KR20040017289A - 구리 함유 아민 옥시다제의 카보사이클릭 하이드라지노억제제 - Google Patents
구리 함유 아민 옥시다제의 카보사이클릭 하이드라지노억제제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 혈관 접착 단백질-1(VAP-1)로서 공지된 사람 SSAO를 포함하여 통상적으로 세미카브아지드 민감성 아민 옥시다제(SSAO)로서 공지된 구리 함유 아민 옥시다제의 억제제로서 작용하는 카보사이클릭 하이드라지노 화합물에 관한 것이다. 이러한 SSAO 억제제는 다수의 염증 상태 및 질환(특히 만성 염증 상태, 예를 들어 만성 관절염, 염증성 장 질환 및 만성 피부병), 탄수화물 대사 관련 및 지방세포 분화 또는 기능 및 평활근 세포 기능의 이상과 관련된 질환 및 혈관 질환을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 상태 및 질환을 치료하기 위한 약물로서의 치료학적 유용성을 갖는다. 신규한 화합물은 하기 화학식 I에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 용매화물, 수화물 또는 염이다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
R1내지 R11은 본원에서 정의한 바와 같다.
Description
VAP-1은 기타 염증 관련 접착 분자로부터 구별되는 몇몇 독특한 특성을 갖는 사람 내피 세포 접착 분자이다. 이는 독특하고 제한된 발현 패턴을 갖고, 혈관 내피에 대한 림프구 결합을 조정한다[참조: Salmi, M., 및 Jalkanen, S., Science 257:1407-1409(1992)]. 염증은 피부, 소화관 및 자극된 활액으로 들어가는 혈관 내피 세포 조절 백혈구 표면에서 VAP-1의 조절 증가를 유도한다[참조: Salmi, M.,및 Jalkanen, S., Science 257: 1407-1409(1992); Salmi, M., et al., J. Exp. Med 178:2255-2260(1993); Arvillomi, A., et al., Eur. J. Immunol. 26:825-833(1996); Salmi, M., et al., J. Clin. Invest. 99: 2165-2172(1997); (Salmi, M., 및 Jalkanen, S., J. Exp. Med. 183:569-579(1996); J. Exp. Med. 186:589-600(1997)]. 가장 흥미로운 VAP-1의 특징 중의 하나는 모노아민 옥사다제 활성을 함유하는 촉매적 세포외 도메인이다[참조: Smith, D. J., et al., J. Exp. Med. 188:17-27(1998)].
사람 VAP-1 cDNA의 클론화 및 서열은 사람 VAP-1 cDNA가 동족 관계의 트랜스멤브레인 단백질을 구리 함유 아민 옥시다제(E. C. 1.4. 3.6)라 칭명되는 효소 그룹에 암호화한다는 것을 나타낸다. 효소 검정은 VAP-1이 단백질의 세포외 도메인에 존재하는 모노아민 옥시다제(MAO) 활성을 포함한다는 것을 보여준다[참조: Smith, D. J., et al., J. Exp. Med. 188:17-27(1998)]. 따라서, VAP-1은 엑토-효소이다. VAP-1 MAO 활성에 대한 분석은 VAP-1이 세미카브아지드 민감성 아민 옥시다제(SSAO)라 칭명되는 멤브레인 결합된 MAO의 부류에 속한다는 것을 보여준다. 이들은 아미노산 서열, 보조 인자, 기질 특이성 및 특정 억제제에 대한 민감도에 의해 광범위하게 분포된 미토콘드리아 MAO-A 및 B 황색단백질과 구별된다. 그러나, 특정 기질 및 억제제는 SSAO 및 MAO 활성 둘다에 공통적이다. 포유류 SSAO는 식이 또는 이물질로서 내생적으로 생성되거나 흡수된 각종 모노아민을 대사시킬 수 있다. 이들은 주로 메틸아민 또는 벤질아민과 같은 1급 지방족 또는 방향족 모노아민에 대해 작용한다[참조: Lyles, G. A., Int. J. Biochem. Cell Biol. 28:259-274(1996)]. 따라서, 혈관 내피 세포 표면에 위치된 VAP-1은 다음과 같은 반응 경로에 따라 순환성 1급 모노아민에 대해 작용할 수 있다.
RNH2+ O2+ H2O → RCHO + H2O2+ NH3
사람에게서 VAP-1 SSAO의 생리학적 기질은 명백하게 확인되지 않았지만, 메틸아민은 VAP-1 SSAO에 대한 우수한 기질이다. 메틸아민은 크레아티닌, 사르코신 및 아드레날린을 분해하기 위한 각종 사람 생화학적 경로의 생성물이고, 각종 포유류 조직 및 혈액에서 발견된다. 이는 또한 식이 요법 전구체의 소화관 세균성 분해로 식이로부터 유도될 수 있다. 혈액 중의 메틸아민의 농도는 또는 당뇨병과 같은 특정 생리학적 및 병리학적 상황에서 증가될 수 있다. 다른 강력한 생리학적 기질은 아미노아세톤이다.
VAP-1 SSAO 활성은 백혈구의 표면에서 발현된 VAP-1 리간드 위에 존재하는 아민 기질과의 직접 상호작용에 관련되는 신규한 메카니즘에 의해 내피 세포에 대한 백혈구 접착 경로에 직접 관련되는 것으로 제시되었다[참조: Salmi et al. Immunity,(2001)]. 이 공보에는 백혈구의 내피에 대한 접착 과정에서 VAP-1 SSAO 활성이 직접적인 관련이 있음이 기술되어 있다. 따라서, VAP-1 SSAO 활성 억제제는 염증 부위에서 백혈구 접착력을 감소시킴으로써 자극된 영역에서 및 따라서 염증 과정 그 자체에서 왕래하는 백혈구를 감소시킬 것을 기대할 수 있다.
사람 임상 조직 샘플에서, VAP-1의 발현은 염증 위치에서 유도된다. 이러한 증가된 VAP-1의 수준은 혈액 내에 존재하는 모노아민 상에서의 VAP-1 SSAO 세포외도메인의 작용으로부터 생성되는 H2O2의 생성을 증가시킬 수 있다. 내피 세포의 편재된 환경에서 이러한 H2O2의 생성은 기타 세포 작용을 개시할 수 있다. H2O2는 기타 접착 분자를 조절증가시킬 수 있는 공지된 신호화 분자이고, 이러한 증가된 접착 분자 발현은 VAP-1이 발현되는 영역에서 왕래하는 백혈구를 증가시킬 수 있다. 이는 또한 VAP-1 SSAO 반응의 기타 생성물이 염증 과정에 또한 기여할 수 있는 생물학적 효과를 가질 수 있다는 것일 수 있다. 따라서, VAP-1 SSAO 활성 생성물은 특이적 SSAO 억제제에 의해 차단될 수 있는 염증 과정의 확대에 관련될 수 있다.
VAP-1 SSAO는 VAP-1 SSAO의 순환성 아민 기질의 증가된 수준과 관련되는 다수의 기타 병리학적 상태에 관련될 수 있다. 이들 기질의 산화적 탈아민화는 세포를 손상시켜 혈관 손상을 유도할 수 있는 내피 세포의 국소적 환경에서 독성 알데히드 및 산소 라디칼의 수준을 증가시킬 수 있다. 메틸아민 및 아미노아세톤의 증가된 수준은 유형 I 및 유형 II 당뇨병을 앓고 있는 환자에게서 보고되었고, 이는 말기 단계의 당뇨병에서 나타나는 망막증, 신경 장애 및 신증과 같은 혈관병이 특이한 SSAO 활성 억제제에 의해 치료될 수 있다는 것이 제안되었다.
VAP-1 활성을 조절하는 특이적 VAP-1 SSAO 억제제의 개발은 급성 및 만성 염증 상태 또는 질환, 예를 들어 만성 관절염, 염증성 장 질환 및 피부염 뿐만 아니라 탄수화물 대사 관련 질환(당뇨병 및 당뇨병으로부터의 합병증 포함)을 치료하는 데 유용할 것이다. 또한, 지방세포 분화 또는 기능 및 평활근 세포 기능의 이상(특히, 아테롬성동맥경화증) 및 각종 혈관 질환은 VAP-1 SSAO 억제제로 치료하는 데적합할 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 대략적으로 화학식 I의 신규한 카보사이클릭 하이드라지노 화합물 뿐만 아니라 혈관 접착 단백질-1(VAP-1)로서 공지된 사람 SSAO를 포함하여 세미카브아지드 민감성 아민 옥시다제(SSAO)로서 공지된 구리 함유 아민 옥시다제 부류의 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다. VAP-1 SSAO 억제제로서, 본 발명의 화합물은 SSAO 활성을 통해 조정된 백혈구 접착 작용 뿐만 아니라 기타 VAP-1 SSAO의 기능을 억제하도록 작용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 만성 관절염, 염증성 장 질환 및 만성 피부염을 포함하여, 결체조직, 피부 및 위장관, 중추신경계 및 폐계의 다수의 염증 상태 및 질환을 치료하는 데 유용하다. 당해 화합물은 또한 탄수화물 대사 관련 질환(예: 당뇨병), 지방세포 분화 또는 기능 또는 평활근 세포 기능의 이상과 관련된 질환(예: 아테롬성동맥경화증 및 비만증) 및 각종 혈관 질환(예: 죽종성 및 비죽종성 동맥경화증, 허혈성 심질환 및 말초 동맥 폐색증)을 치료하는 데 유용하다.
본 발명의 추가의 국면은 SSAO 활성의 감소에 반응하는 질환을 치료하는 데 유용한, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와의 혼합물로서 화학식 I의 화합물의 유효량을 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 양태는 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 국면은 화학식 I의 화합물 또는 이의 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 용매화물, 수화물 또는 염에 관한 것이다:
상기 화학식 I에서,
R1은 수소, (C1-C4)알킬, 아르알킬, (C2-C5)알카노일, 아로일 또는 헤테로아로일이고,
R2는 수소, 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 또는 임의로 치환된 아르알킬이고,
R3내지 R5및 R10은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 임의로 치환된 (C1-C4)알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고,
R3및 R10은 시스 또는 트랜스로 배열되고,
R11은 수소, (C1-C4)알킬, (C2-C5)알카노일 또는 아르알킬이고,
R6내지 R9는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 임의로 치환된 (C1-C4)알킬, 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시, 임의로 치환된 아르알킬옥시 또는 (C1-C4)알킬아미노이고,
n은 1, 2 또는 3이고, 단 R2가 메틸이고 n이 1이고 R3내지 R11이 수소일 경우 R1은 메틸이 아니다.
본 발명은 의약품화학 분야이고, 카보사이클릭 하이드라지노 화합물 및 구리 함유 아민 옥시다제(E.C. 1.4.3.6) 및 이와 상당히 동일한 효소의 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은, 이에 제한되지는 않지만, 염증 질환을 포함하는 질환을 치료하기 위한 약물로서의 치료학적 유용성을 갖는다. 특히, 급성 및 만성 염증 상태 또는 질환, 예를 들어 만성 관절염, 염증성 장 질환 및 피부병 뿐만 아니라, 탄수화물 대사 관련 질환 및 지방세포 분화 또는 기능 및 평활근 세포 기능의 이상과 관련된 질환은 당해 화합물로 치료될 수 있다.
설명에서, 알킬 그룹의 의미로서, 또는 알콕시, 알카노일 또는 알킬 아미노 그룹의 일부로서의 "(C1-C4)알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급 부틸, 3급 부틸 및 이소부틸일 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 용어 "(C2-C5)"-알카노일"은 상기한 C1-C4알킬 그룹 중의 하나와 같이 알킬 그룹에 결합된 카보닐 잔기를 의미한다. 예를 들어, 이러한 용어에는 에탄오일, 프로판오일, 부탄오일, 2-메틸 프로판오일이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 그 자체로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 의미하고, 염소가 바람직하다.
용어 "치환된"은 본원에서 특별히 다르게 제공되지 않는 한, 생성되는 화합물이 안정한 한, 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, 할로(C1-C4)알킬, 아르(C1-C4)알킬, 아릴, 니트로, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹을 의미한다. 바람직한 임의의 치환체에는 할로, (C1-C4)알킬, 하이드록시 및 (C1-C4)알콕시 및 디(C1-C4)알킬 아미노가 포함된다.
"치환된(C1-C4)알킬 그룹"의 예에는 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2-디클로로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시에틸, 3-(디메틸아미노)프로필 및 2-메톡시에틸이 포함된다.
아로일은 카보닐 그룹에 결합된 아릴 그룹을 의미한다. 이러한 아릴은 환 부분의 탄소수가 6 내지 12, 바람직하게는 6 내지 10인 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 그룹, 예를 들어 페닐, 나프틸 또는 테트라하이드로나프틸일 수 있다. 바람직한 아릴 그룹은 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 페닐이다. 바람직한 치환체는 저급 알킬(즉, C1-C4알킬), 특히 메틸, 또는 할로겐 또는 저급 알콕시, 예를 들어 메톡시, 또는 니트로이다. 특히 바람직한 양태는 벤질, p-메틸벤질, p-클로로벤질, 2-페닐에틸 및 3-페닐프로필을 언급할 수 있다.
본원에 사용된, 또는 아르알킬옥시 그룹의 일부로서의 용어 "아르알킬"은 상기 언급된 바와 같은, 탄소수 1 내지 6의 쇄이고, 또한 직쇄 또는 측쇄일 수 있는, 알킬에 결합된 아릴로서 해석되어야 한다. 바람직하게는, 쇄는 탄소원자 1 내지 3개를 함유한다. 바람직한 아릴 그룹은 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 페닐이다. 바람직한 치환체 및 양태는 아릴에 대해 상기한 바와 같다.
"치환된 페닐 그룹"의 예는 o-톨릴, m-톨릴, p-톨릴, p-플루오로페닐, p-클로로페닐이다.
본원에 사용된 또는 헤테로아로일의 일부로서의 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 환 원자를 갖고 탄소원자 및 1, 2 또는 3개의 산소, 질소 또는 황 헤테로원자를 함유하는 그룹을 의미한다(여기서, 헤테로아릴 그룹의 예에는 티에닐, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 크로메닐, 크산테닐, 페녹스아티닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4αH-카바졸릴, 카바졸릴, β-카볼리닐, 펜안트리디닐, 아크리디닐, 퍼이미디닐, 펜안트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 이속사졸릴, 푸라자닐 및 페녹사지닐 그룹이 있다).
예시적이고 바람직한 "헤테로아릴 그룹"은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸릴, 3-푸릴, 1-티에닐, 2-티에닐이다.
바람직한 양태에 따라서, 화학식 I의 화합물에서, n은 1이다.
추가의 양태에서 따라서, 화학식 I의 화합물에서, R1은 수소이다.
또 하나의 바람직한 양태에 따라서, 화학식 I의 화합물에서, R2는 치환되지 않은 알킬, 예를 들어 메틸이다.
또 하나의 바람직한 양태에 따라서, 화학식 I의 화합물에서, R11은 수소이다.
또 하나의 바람직한 양태에 따라서, 화학식 I의 화합물에서, R3은 수소이다.
또 하나의 바람직한 양태에 따라서, 화학식 I의 화합물에서, R4, R5및 R10은 수소이다.
또 하나의 바람직한 양태에 따라서, 화학식 I의 화합물에서, R6, R7, R8및 R9는 수소이다.
제2 국면에 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 화학식 II의 아미노 알콜로부터 출발하여 화학식 III의 N-니트로소 유도체 또는 화학식 IV의 옥사디아진을 경유하여 합성된다. 화학식 III의 니트로소 화합물은 아질산나트륨(참조: A. A. Potekhin, A. O. Safronov, Zhur. Org. Khim.,1981, 17, 379-386; H. Takahashi, T. Senda, K. Higashiyama, Chem. Pharm. Bull.,1991, 39, 836-842; J-K. Shen, H. Katayama, N. Takatsu, I. Shiro, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1993, 2087-2097)을 사용하여 또는 기타 익히 공지된 N-니트로화 방법(참조: M. A. Zolfigol, M. H. Zebarjadian, G. Chehardoli, H. Keypour, S. Salehzadeh, M. Shamsipur, J. Org. Chem.,2000, 66, 3619-3620)을 사용하여 약산성 수용액 중의 화학식 II의 아미노 알콜로부터 수득된다. 화학식 III의 니트로소 화합물의 환원은 테트라하이드로푸란 중에서 수소화리튬알루미늄(참조: H. Takahashi, T. Senda, K. Higashiyama, Chem. Pharm. Bull.,1991, 39, 836-842)을 사용하여 또는 수성 아세트산 중에서 아연 분진(참조: D. L. Trepanier, V. Sprancmanis, K. G. Wiggs, J. Org. Chem.,1964, 29, 668-672)을 사용하여 수행한다. 화학식 II의 아미노 알콜 및 화학식 V의 옥사지리딘(참조: E. Schmitz, S. Schramm, Cs. Szantay, Zs. Kardos, Liebigs Ann. Chem.,1983, 1043-1046)으로부터 수득된 화학식 IV의 옥사디아진(R12및 R13은(C1-C4)알킬 그룹이거나, 함께 5 내지 7원 포화 카보사이클을 나타낸다)을 산성 가수분해하여 화학식 I의 하이드라지노 알콜을 수득한다. 수득된 화학식 I의 화합물에서, 그룹 R11및 R1은 수소이다. 이들 그룹은, 예를 들어 공지된 알킬화 및 아실화 방법을 사용하여 다른 그룹 R11및 R1로 전환시킬 수 있다.
화학식 I
화학식 II의 아미노 알콜은 단일 부분입체이성체로서 사용된다. 화학식 I의 화합물의 거울상이성체의 합성은 화학식 II의 거울상이성체적으로 순수한 아미노 알콜로부터 출발한다. 주목할 만한 라세미화 없이 전환된다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 산 부가염의 형태로 유용하다. "약제학적으로 허용되는 산 부가염"이란 표현은 화학식 I의 염기성 화합물의 무독성 유기 및 무기 산 부가염에도 적용하고자 한다. 적합한 염을 형성하는 무기산의 예에는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산이 포함된다. 적합한 염을 형성하는 유기산의 예에는 아세트산, 락트산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 메탄설폰산및 살리실산이 포함된다.
추가의 국면에 따라서, 본 발명은 아민 옥시다제를 억제 유효량의 화학식 I'의 화합물 또는 이의 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 용매화물, 수화물 또는 염과 접촉시킴을 포함하여, 구리 함유 아민 옥시다제를 억제하는 방법에 관한 것이다:
상기 화학식 I'에서,
R1은 수소, (C1-C4)알킬, 아르알킬, (C2-C5)알카노일, 아로일 또는 헤테로아로일이고,
R2는 수소, 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 또는 임의로 치환된 아르알킬이고,
R3내지 R5및 R10은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 임의로 치환된 (C1-C4)알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고,
R3및 R10은 시스 또는 트랜스로 배열되고,
R11은 수소, (C1-C4)알킬, (C2-C5)알카노일 또는 아르알킬이고,
R6내지 R9는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 임의로 치환된 (C1-C4)알킬, 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시, 임의로 치환된 아르알킬옥시 또는 (C1-C4)알킬아미노이고,
n은 1, 2 또는 3이다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 결체조직 염증 상태 및 질환을 치료하거나 예방하는 데 사용된다. 특히, 당해 화합물은 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 건선성 관절염 및 골관절염과 같은 상태 또는 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다.
또 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 위장관 염증 상태 및 질환, 특히 크론병, 궤양성 대장염 및 과민성 대장 증후군을 치료하거나 예방하는 데 사용된다.
또 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 다발성 경화증, 알츠하이머병 및 허혈성 뇌졸증과 관련된 허혈-재관류 손상을 포함하는 중추신경계 염증 상태 및 질환을 치료하는 데 사용된다.
또 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 폐 염증 상태 및 질환을 치료하거나 예방하는 데 사용된다. 특히, 당해 화합물은 천식 및 성인성 호흡 곤란 증후군과 같은 상태 또는 질환을 치료하거나 예방하는 데 사용될 수 있다.
또 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 만성 염증성 피부 상태, 특히 건선, 알레르기성 병변, 편평 태선 및 장미색 비강진과 같은 염증성 피부 상태를 치료하거나 예방하는 데 사용된다.
또 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 탄수화물 대사 관련 질환 및 이의 합병증, 예를 들어 당뇨병 및 당뇨병으로부터의 합병증, 미세혈관 및 대혈관 질환, 예를 들어 아테롬성동맥경화증, 혈관 망막증, 신증 및 신경병증, 예를 들어 다발성신경병증, 단발성신경병증 및 자율신경병증을 치료하거나 예방하는 데 사용된다.
또 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 지방세포 분화 또는 기능의 이상과 관련되거나 이로 인해 유발되는 질환, 예를 들어 아테롬성동맥경화증 또는 비만증을 치료하거나 예방하는 데 사용된다.
또 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 평활근 세포 기능의 이상과 관련되거나 이로 인해 유발되는 질환, 예를 들어 아테롬성동맥경화증을 치료하거나 예방하는 데 사용된다.
또 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 혈관 질환, 예를 들어 죽종성 및 비죽종성 동맥경화증, 허혈성 심질환 및 레이노병 및 현상을 치료하거나 예방하는 데 사용된다.
본 발명은 또한 이들 화학식 I의 신규한 화합물의 약제학적 조성물 및 이러한 조성물의 제조방법에 관한 것이기도 하다.
본원에 기재되어 있는 화합물 중 일부는 하나 이상의 비대칭성 중심을 함유할 수 있고, 따라서 본 발명에 모두 포함되는 거울상이성체, 부분입체이성체 및 기타 입체이성체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 또한 라세미 혼합물, 분해된 형태 및 이의 혼합물 뿐만 아니라 당해 기술 분야의 숙련가들에게 익히 공지된 방법에 따라서 분리될 수 있는 개개의 거울상이성체를 포함한다. 본원에 기술된 당해 화합물이 올레핀성 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 함유할 경우, 특별히 다르게 기술되지 않는 한, 이는 E 및 Z 기하학적 이성체를 모두 포함한다.
본원에 사용된 용어 "입체이성체"는 공간에서 이들 원자 배향만 상이한 개개 분자의 모든 이성체에 대한 일반 명칭이다. 이는 거울상이성체 및 서로의 거울상이 아닌 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물의 이성체(부분입체이성체)를 포함한다.
용어 "비대칭 중심" 또는 "키랄 중심"은 4개의 상이한 그룹이 부착된 탄소원자를 의미한다.
용어 "거울상이성체" 또는 "거울상이성체성"은 이의 거울상으로 중첩되지 않고, 따라서 거울상이성체가 한 방향으로 편광면을 회전하고, 이의 거울상이 반대 방향으로 편광면을 회전하는 광학 활성인 분자를 의미한다.
용어 "라세미체"는 광학적으로 불활성인 거울상이성체의 동일 부분의 혼합물을 의미한다.
용어 "분해"는 분자의 2개의 거울상이성체 형태 중의 하나의 분리 또는 집중 또는 고갈을 의미한다. "거울상이성체성 과량"이라는 절은 하나의 거울상이성체가 이의 거울상 분자보다 훨씬 큰 농도로 존재하는 혼합물을 의미한다.
변수가 성분 또는 화학식 I의 화합물에서 1회 이상 발생할 경우, 각각의 발생에 있어서 이의 정의는 모든 다른 발생에서의 이의 정의와는 무관하다. 또한, 치환체 및/또는 변수들의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성할 경우에만 허용된다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 부류로부터 선택된 치료학적 유효량의 화합물을 이를 필요로 하는 동물에게 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 무독성 담체 및/또는 희석제 및/또는 조제 및, 경우에 따라 기타 활성 성분과 함께 투여함을 포함하여, VAP-1 SSAO 활성을 선택적으로 억제함으로써 VAP-1이 역할을 하는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 이에 제한되지는 않지만, 결체조직 염증 상태 및 질환, 예를 들어 강직성 척추염, 라이터 증후군, 건선성 관절염, 골관절염 또는 퇴행성 관절 질환, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 베체트 증후군, 재발성 다발 연골염, 전신성 홍반성 루프스, 원판상 홍반성 루프스, 전신성 경화증, 호산성 근막염, 다발성 근염 및 피부 근염, 다발성 류마티스성 근육통, 혈관염, 측두 동맥염, 결절 다발성 동맥염, 베게너 육아종증, 복합 교원성 질환 및 연소기 류마토이드 관절염; 위장관 염증 상태 및 질환, 예를 들어 크론병, 궤양성 대장염, 과민성 대장 증후군(경련성 결장), 간의 섬유조직 상태, 구강 점막 염증(구내염) 및 재발성 아프타성 구내염; 중추신경계 염증 상태 및 질환, 예를 들어 다발성 경화증, 알츠하이머병 및 허혈성 뇌졸증과 관련된 허혈-재관류 손상; 폐 염증 상태 및 질환, 예를 들어 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 및 성인성 호흡 곤란 증후군; 및 피부 염증 상태 및 질환, 예를 들어 접촉 피부염, 아토피성 피부염, 건선, 장미색 비강진, 편평 태선 및 모공성 홍색 비강진을 포함하는 염증 상태 및 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 탄수화물 대사 관련 질환 및 이의 합병증, 예를 들어 당뇨병 및 이에 제한되지는 않지만, 미세혈관 및 대혈관 질환, 예를 들어 아테롬성동맥경화증, 혈관 망막증, 망막증, 신증 및 신증후군, 신경병증, 예를 들어 다발성 신경병증, 단발성 신경병증 및 자율신경병증, 및 족부궤양 및 관절 문제 뿐만 아니라, 증가된 감염 위험성을 포함하는 당뇨병의 합병증; 지방세포 분화 및 기능 이상과 관련되거나 이로 인해 유발되는 질환, 예를 들어 아테롬성동맥경화증 및 비만증; 및 혈관 질환, 예를 들어 죽종성 및 비죽종성 동맥경화증, 심근 경색증을 포함하는 허혈성 심질환, 말초 동맥 폐색증, 폐색성혈전맥관염(버거씨병) 및 레이노병 및 현상을 치료하는 데 사용될 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 아테롬성동맥경화증을 치료하는 데 사용될 수 있다. VAP-1이 지방세포, 평활근 세포, 내피 세포에서 발현되고, 염증에 관련된다는 것이 공지되었다. 아테롬성동맥경화반은 축적된 세포내 및 세포외 지질, 평활근 세포, 결체조직 및 글리코사미노글리칸으로 이루어진다. 가장 최초로 검출가능한 아테롬성동맥경화증 병변은 (혈액 순환으로부터 단핵세포로서 동맥내막의 내피하층으로 이동하는 대식세포인 지방적재 발포체 세포로 이루어진) 지방 선조이고, 이는 이후에 (결체조직 및 세포내 및 세포외 지질로 둘러싸인 동맥내막 평활근 세포로 이루어진) 섬유반으로 진화된다.
"염증을 치료하는"이란 용어는 치료할 대상에게 본 발명의 화합물을 투여함을 포함하고, 이는 염증 상태 또는 질환을 예방, 경감, 방지 또는 치료함을 포함할 수 있다. 이러한 치료법은 염증 상태 또는 질환을 완전히 경감시킬 필요는 없다. 또한, 이러한 치료법은 당해 기술 분야의 숙련가들에게 익히 공지된 염증 상태를 저하시키는 기타 통상의 치료법과 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 체중 1kg당 약 0.1㎍ 내지 약 300mg, 바람직하게는 1.0㎍ 내지 10mg의 투여 범위내에서 유효량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 1일 단일량으로 투여될 수 있거나, 1일 총 투여량을 2회, 3회 또는 4회 분할 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물의 유리한 효과를 경험할 수 있는 모든 동물에게 투여될 수 있다. 이러한 동물 중에서 가장 중요한 것은 사람이지만, 본 발명을 그렇게 제한하고자 하는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물은 이들의 의도된 목적을 달성하는 수단에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 비경구, 피하, 정맥내, 관절내, 척수강내, 근육내, 복강내 또는 피내 주입에 의해, 또는 경피, 볼, 구강점막, 안구 경로로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 교대로, 또는 동시에 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여가 특히 바람직하다. 투여량은 수용자의 나이, 건강 및 체중, 공동 치료법 종류, 경우에 따라 치료 빈도수 및 목적하는 효과의 특성에 좌우된다.
약리학적 활성 화합물 외에, 당해 화합물의 약제학적 제제는 활성 화합물의 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로의 처리를 촉진시키는 부형제 및 조제를 포함하는 적합한 약제학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 본 발명의 약제학적제제는 그 자체로 공지된 방식, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 당의정 제조, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 따라서, 경구용 약제학적 제제는 활성 화합물을 고체 부형제와 합하고, 임의로 생성된 혼합물을 과립화하고, 과립의 혼합물을 처리하고, 적합한 조제를 가한 후에, 경우에 따라 또는 필요에 따라, 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 수득할 수 있다.
적합한 부형제는, 특히 충전제, 예를 들어 삭카라이드, 예를 들어 락토즈 또느 슈크로즈, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로즈 제제 및/또는 인산칼슘, 예를 들어 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘 뿐만 아니라, 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가간트, 메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐 피롤리돈을 사용하는 전분 페이스트와 같은 결합제이다. 경우에 따라, 상기한 전분 및 또한 카복시메틸-전분, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 이의 염, 예를 들어 나트륨 알기네이트와 같은 붕해제를 가할 수 있다. 조제는, 특히 유동 조절제 및 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산 또는 이의 염, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 당의정 코어는, 경우에 따라 위액에 내성인 적합한 피복물과 함께 제공된다. 이러한 목적으로, 임의로 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 래커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있는 진한 삭카라이드 용액을 사용할 수 있다. 위액에 내성인 피복물을 제조하기 위해, 적합한 셀룰로즈 제제의 용액, 예를 들어 아세틸셀룰로즈 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트가 사용된다. 서방성 및 연장 방출성 제형이 특별한 부형제, 예를 들어 메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체 및 메타크릴산-메틸 메틸아크릴레이트 공중합체와 함께 사용될 수 있다. 염료 또는 안료를 정제 또는 당의정 피복물에, 예를 들어 활성 화합물 투여량 배합물을 확인하거나 특성화하기 위해 가할 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 기타 약제학적 제제는 젤라틴으로 제조된 푸시-핏트(push-fit) 캡슐 뿐만 아니라, 젤라틴으로 제조된 연질의 밀봉 캡슐 및 가소제, 예를 들어 글리세롤 또는 소르비톨을 포함한다. 푸시-핏트 캡슐은 활성 화합물을 충전제, 예를 들어 락토즈, 결합제, 예를 들어 전분, 및/또는 윤활제, 예를 들어 활석 또는 마그네슘 스테아레이트 및, 임의로 안정화제와 혼합될 수 있는 과립 형태로 함유할 수 있다. 연질 캡슐의 경우, 활성 화합물은 바람직하게는, 예를 들어 지방 오일과 같은 적합한 액체 또는 액체 파라핀에 용해시키거나 현탁시킨다.
비경구 투여용으로 적합한 제형은 활성 화합물의 수용액을 수가용성 형태, 예를 들어 수가용성 염 또는 알칼리 용액으로 포함한다. 말레에이트, 푸마레이트, 석시네이트, S,S 타르트레이트, R,R 타르트레이트가 특히 바람직한 염이다. 또한, 적합한 오일성 주입 현탁액으로서 활성 화합물의 현탁액을 투여할 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예를 들어 참기름, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들어 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리콜-400(당해 화합물은 PEG-400에 가용성이다)을 포함한다. 수성 주입 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들어 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 소르비톨 및/또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 안정화제를 함유할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 본 발명의 방법 및 조성물을 예시한다. 당해 기술 분야의 숙련가들이 일반적으로 직면하고 이들에게 자명한 기타 적합한 변형물 및 각종 조건 및 파라미터의 채택안이 본 발명의 취지 및 범위 내에 포함된다.
실시예 1
(1S,2S)-2-(1-메틸하이드라지노)-1-인단올 하이드로겐말레에이트(1)
H2O(80ml) 중의 NaN02(11.25g, 163mmol) 용액을 H2O(150ml) 중의 (1S,2S)-2-메틸아미노-l-인단올(13.30g, 81.5mmol)의 현탁액에 빙냉욕 상에서 격렬하게 교반하면서 적가한 다음, AcOH(7.39g, 123mmol)를 적가한다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, EtOAc(4 x 150ml)로 추출한다. 합한 유기상을 건조시키고(건조제 Na2SO4), 감압하에 증발시켜 N-니트로소 유도체를 결정성 생성물로서 14.35g 수득하여 다음 단계에 추가로 정제하지 않고 사용한다.
THF(80ml) 중의 (1S,2S)-2-메틸아미노-N-니트로소-l-인단올(10.00g, 52.0mmol)의 용액을 THF(200ml) 중의 LiAlH4(3.95g, 104mmol)의 교반된 빙냉 현탁액에 적가하고, 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한다. 과량의 LiAlH4를 H2O(8ml) 및 THF(50ml)의 혼합물로 분해하고, 생성되는 침전물을 여과하고 EtOAc(4 x 100ml)로 세척한다. 합한 여과물 및 세척물을 건조시키고(건조제 Na2S04), 감압하에 증발시킨다. 결정성 잔사를 EtOH 및 Et2O의 혼합물 중의 동량의 말레산으로 처리하여 결정성 하이드로겐말레에이트 염을 수득하여 여과하고 재결정화한다.
1H-NMR(400 MHz, D20) δ(ppm): 3.08(4H, om, CHCH2, NCH3), 3.43(1H, m, CHCH2), 3.87(1H, m, NCH), 5.47(1H, d, J=6.6Hz, OCH), 6.29(2H, s, CHCOOH), 7.34(1H, m, C6H4), 7.39(3H, m, C6H4).
실시예 2
(1R*,2R*)-2-(1-에틸하이드라지노)-1-인단올 하이드로겐말레에이트(2)
H2O(10ml) 중의 NaN02(1.38g, 20mmol) 용액을 H2O(50ml) 중의 (1R*,2R*)-2-에틸아미노-1-인단올(1.77g, 10mmol)의 현탁액에 빙냉욕 상에서 격렬하게 교반하면서 적가한 다음, AcOH(0.90g, 15mmol)를 적가한다. 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반한 다음, EtOAc(4 x 50ml)로 추출한다. 합한 유기상을 건조시키고(건조제 Na2SO4), 감압하에 증발시켜 N-니트로소 유도체를 결정성 생성물로서 1.95g 수득하여 다음 단계에 추가로 정제하지 않고 사용한다.
THF(20ml) 중의 (1R*,2R*)-2-에틸아미노-N-니트로소-1-인단올(1.95g, 9.5mmol)의 용액을 THF(50ml) 중의 LiAlH4(0.72g, 19.0mmol)의 교반된 현탁액에 적가하고, 혼합물을 교반하고, 2시간 동안 환류시킨다. 과량의 LiAlH4를 H2O(1.5ml) 및 THF(20ml)의 혼합물로 분해하고, 생성되는 침전물을 여과하고 EtOAc(2 x 75ml)로 세척한다. 합한 여과물을 건조시키고(건조제 Na2S04), 감압하에 증발시킨다. 오일성 잔사를 EtOH 및 Et2O의 혼합물 중의 동량의 말레산으로 처리하여 결정성 하이드로겐말레에이트 염을 수득하여 여과하고 재결정화한다.
1H-NMR(400 MHz, D20) δ(ppm): 1.41(3H, t, J= 7.2Hz, CH3), 3,14(1H, dd, J= 16.2, 8.3Hz, CHCH2), 3.47(3H, om, CHCH2, NCH2), 4.04(1H, m, NCH), 5.46(1H, d, J= 6.4, OCH), 6.29(2H, s, CHCOOH), 7.30-7.45(4H, om, C6H4).
실시예 3
(1R*,2R*)-2-(1-에틸하이드라지노)-1-인단올 하이드로겐말레에이트(2)
에테르(20ml) 중의 1-옥사-2-아자스피로[2.5]옥탄(1.12g, 9.9mmol)의 용액에 THF(25ml) 중의 (lR*,2R*)-2-에틸아미노-1-인단올(1.75g, 9.9mmol)의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 다음, 건고 증발시킨다. 5% 염산(50ml)을 잔사에 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 Et20(2 x 30ml)로 세척하고, 빙냉하에 Na2C03로 알칼리성으로 하여 EtOAc(3 x 50ml)로 추출한다. 합한 EtOAc 추출물을 건조시키고(건조제 Na2S04), 감압하에 증발시킨다. 오일성 잔사를 EtOH 및 Et2O의 혼합물 중의 동량의 말레산으로 처리하여 결정성 하이드로겐말레에이트 염을 수득하고, 이를 여과하여 재결정화한다.
1H-NMR(400 MHz, D20): 실시예 2 참조
실시예 4
(lR*,2R*)-2-(1-메틸하이드라지노)-1-인단올 하이드로겐말레에이트(4)
H2O(10ml) 중의 아연 분진(2.62g, 40mmol)의 빙냉의 교반 현탁액에 AcOH(18ml) 중의 (1R*,2R*)-2-메틸아미노-N-니트로소-1-인단올(1.92g, 10mmol, 실시예 1에 따라 (lR*,2R*)-2-메틸아미노-1-인단올로부터 제조됨)의 용액을 45분 동안 적가한다. 첨가하는 동안, 반응 혼합물의 온도를 외부 냉각에 의해 20 내지 25℃로 유지한다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 흡인 여과하고, 아연 잔사를 H20(15ml) 및 AcOH(5ml)의 혼합물로 세척한다. 합한 여과물 및 세척물을 진공하에서 약 10ml로 농축시킨다. 빙냉 용액을 NaOH 용액으로염기성화하고, Et20(4 x 50ml)로 추출한다. 합한 에테르성 추출물을 건조시키고(건조제 Na2SO4), 감압하에 증발시킨다. 결정성 잔사를 EtOH 및 Et20의 혼합물 중의 동량의 말레산으로 처리하여 결정성 하이드로겐말레에이트 염을 수득하여 여과하고 재결정화한다.
1H-NMR(400MHz, D20) δ(ppm): 3.05(1H, m, CHCH2), 3.11(3H, s, NCH3), 3.43(1H, m, CHCH2), 3.86(1H, m, NCH), 5.47(1H, d, J= 6.6Hz, OCH), 6.28(2H, s, CHCOOH), 7.34(1H, m, C6H4), 7.39(3H, m, C6H4).
실시예 5
(1R*,2R*)-2-(1-에틸하이드라지노)-1-인단올 하이드로겐말레에이트(2)
(1R*,2R*)-2-에틸아미노-N-니트로소-l-인단올(1.94g, 9.4mmol, 실시예 2에 따라 (1R*,2R*)-2-에틸아미노-1-인단올(1.77g, 10mmol)로부터 제조됨), 아연 분진(2.46g, 37.6mmol) 및 H20(15ml)의 교반된 현탁액에 빙초산(3.00g, 50mmol)을 1시간 동안 적가한다. 적가하는 동안, 반응 혼합물의 온도를 외부 냉각에 의해 25 내지 30℃로 유지시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하여 냉각시키고, 과량의 아연 분진을 흡인 여과하고, H2O(15ml)로 세척한다. 합한 여과물 및 세척물을 NaOH 수용액으로 염기성화하고, CHCl3(4 x 50ml)로 추출한다. 합한 유기 상을 건조시키고(건조제 Na2SO4), 감압하에 증발시킨다. 오일성 잔사를 EtOH 및 Et2O의 혼합물 중의 동량의 말레산으로 처리하여 결정성 하이드로겐말레에이트 염을 수득하여 여과하고 재결정화한다.
1H-NMR(400MHz, D20): 실시예 2 참조
실시예 6
(lR,2R)-2-(1-메틸하이드라지노)-1-인단올 하이드로겐말레에이트(6)
(lR,2R)-2-(1-메틸하이드라지노)-1-인단올(1.45g, 8.1mmol, 실시예 1에 따라 (lR,2R)-2-메틸아미노-1-인단올(1.63g,10mmol)로부터 제조됨)을 EtOH 및 Et20의 혼합물 중의 동량의 말레산으로 처리하여 결정성 하이드로겐말레에이트 염을 수득하여 여과하고 재결정화한다.
1H-NMR(400MHz, D20) δ(ppm) : 실시예 1에서 (1S,2S)-거울상이성체의 경우와 동일.
실시예 7
(1S,2S)-2-(l-메틸하이드라지노)-l-인단올 푸마레이트(7)
(1S,2S)-2-(1-메틸하이드라지노)-1-인단올(1.43g, 8mmol, 실시예 1에 따라 (1S,2S)-2-메틸아미노-1-인단올로부터 제조됨)을 EtOH 및 Et2O의 혼합물 중의 푸마르산(0.47g, 4mmol)으로 처리하여 결정성 푸마레이트 염을 수득하고, 여과하여 재결정화한다.
1H-NMR(400MHz, D20) δ(ppm): 3.05(2 x 4H, om, CHCH2, NCH3), 3.42(2 x 1H, m, CHCH2), 3.83(2 x 1H, m, NCH), 5.46(2 x 1H, d, J= 6.6Hz, OCH), 6.50(2H, s, HOOCCH=CHCOOH), 7.34(2 x 1H, m, C6H4), 7.40(2 x 3H, m, C6H4).
실시예 8
(lR,2R)-2-(1-메틸하이드라지노)-1-인단올 푸마레이트(8)
(1R,2R)-2-(1-메틸하이드라지노)-1-인단올(1.43g, 8mmol, 실시예 1에 따라 (lR,2R)-2-메틸아미노-1-인단올로부터 제조됨)을 EtOH 및 Et2O의 혼합물 중의 푸마르산(0.47g, 4mmol)으로 처리하여 결정성 푸마레이트 염을 수득하여 여과하고 재결정화한다.
1H-NMR(400MHz, D20) δ(ppm): 실시예 7에서 (1S,2S)-거울상이성체의 경우와 동일함.
실시예 9
(1S,2S)-2-(1-메틸하이드라지노)-1-인단올 석시네이트(9)
(1S,2S)-2-(1-메틸하이드라지노)-1-인단올(1.43g, 8mmol, 실시예 1에 따라 (1S,2S)-2-메틸아미노-1-인단올로부터 제조됨)을 EtOH 및 Et2O의 혼합물 중의 석신산(0.48g, 4mmol)으로 처리하여 결정성 석시네이트 염을 수득하여 여과하고 재결정화한다.
1H-NMR(400MHz, D20) δ(ppm): 2.45(4H, s, HOOCCH2CH2COOH), 3.04(2 x 4H, om, CHCH2, NCH3), 3.39(2 x 1H, m, CHCH2), 3.73(2 x 1H, m, NCH), 5.43(2 x 1H, d, J= 6.5Hz, OCH), 7.30-7.45(2 x 4H, om, C6H4).
실시예 10
(1R,2R)-2-(1-메틸하이드라지노)-1-인단올 석시네이트(10)
(1R,2R)-2-(1-메틸하이드라지노)-1-인단올(1.43g, 8mmol, 실시예 1에 따라 (lR,2R)-2-메틸아미노-l-인단올로부터 제조됨)을 EtOH 및 Et2O의 혼합물 중의 석신산(0.48g, 4mmol)으로 처리하여 결정성 석시네이트 염을 수득하여 여과하고 재결정화한다.
1H-NMR(400 MHz, D20) δ(ppm) : 실시예 9에서 (1S,2S)-거울상이성체의 경우와 동일.
실시예 11
(1S,2S)-2-(1-메틸하이드라지노)-1-인단올 (S,S)-타르트레이트(11)
(1S,2S)-2-(1-메틸하이드라지노)-1-인단올(1.43g, 8mmol, 실시예 1에 따라 (1S,2S)-2-메틸아미노-1-인단올로부터 제조됨)을 EtOH 중의 (S,S)-타르타르산(0.60g, 4mmol)으로 처리하여 결정성 (S,S)-타르트레이트 염을 수득하여 여과하고 재결정화한다.
1H-NMR(400MHz, D20) δ(ppm): 3.06(2 x 4H, om, CHCH2, NCH3), 3.42(2 x 1H, m, CHCH2), 3.84(2 x 1H, m, NCH), 4.34(2H, s, HOOCCHOHCHOHCOOH), 5.47(2 x 1H, d, J= 6.5Hz, OCH), 7.30-7.45(2 x 4H, om, C6H4).
실시예 12
(1R,2R)-2-(1-메틸하이드라지노)-1-인단올(S,S)-타르트레이트(12)
(1R,2R)-2-(1-메틸하이드라지노)-1-인단올(1.43g, 8mmol, 실시예 1에 따라 (1R,2R)-2-메틸아미노-1-인단올로부터 제조됨)을 EtOH 및 EtOAc의 혼합물 중의 (S,S)-타르타르산(0.60g, 4mmol)으로 처리하여 결정성 (S,S)-타르트레이트 염을 수득하여 여과하고 재결정화한다.
1H-NMR(400MHz, D2O) δ(ppm): 3.06(2 x 4H, om, CHCH2, NCH3), 3.43(2 x 1H, m, CHCH2), 3.84(2 x 1H, m, NCH), 4.34(2H, s, HOOCCHOHCHOHCOOH), 5.47(2 x 1H, d, J= 6.5Hz, OCH), 7.30-7.45(2 x 4H, om, C6H4).
실시예 13
(1S,2S)-2-(1-메틸하이드라지노)-1-인단올(R,R)-타르트레이트(13)
(1R,2R)-2-(1-메틸하이드라지노)-1-인단올(1.43g, 8mmol, 실시예 1에 따라 (lR,2R)-2-메틸아미노-1-인단올로부터 제조됨)을 EtOH 및 EtOAc의 혼합물 중의 (R,R)-타르타르산(0.60g, 4mmol)으로 처리하여 결정성 (R,R)-타르트레이트 염을 수득하여 여과하고 재결정화한다.
1H-NMR(400MHz, D20) δ(ppm): 실시예 12에서 (1R,2R)-2-(1-메틸하이드라지노)-l-인단올 (S,S)-타르트레이트의 경우와 동일함.
실시예 14
(lR,2R)-2-(1-메틸하이드라지노)-1-인단올 (R,R)-타르트레이트(14)
(1S,2S)-2-(1-메틸하이드라지노)-1-인단올(1.43g, 8mmol, 실시예 1에 따라 (lS,2S)-2-메틸아미노-1-인단올로부터 제조됨)을 EtOH 중의 (R,R)-타르타르산(0.60g, 4mmol)으로 처리하여 결정성 (R,R)-타르트레이트 염을 수득하여 여과하고 재결정화한다.
1H-NMR(400MHz, D20) δ(ppm): 실시예 11에서 (1S,2S)-2-(1-메틸하이드라지노)-l-인단올 (S,S)-타르트레이트의 경우와 동일함.
실시예 19
(1S,2S)-2-(1-메틸하이드라지노)-1-메톡시인단 하이드로겐말레에이트(19)
55% 수소화나트륨 현탁액(2.00g, 45.9mmol)을 n-헥산으로 세척하고, THF(50ml)에 현탁시킨다. THF(90ml) 중의 실시예 1에 따라 제조된 (1S,2S)-2-메틸아미노-N-니트로소-1-인단올(2.88g, 15mmol)의 용액을 N2플러슁으로 탈기시키고, 교반하고 연속적으로 N2슬러슁하면서 0℃에서 1시간 동안 NaH 현탁액에 적가한다. 0℃에서 2시간 동안 계속 교반한 다음, THF(30ml) 중의 MeI(3.40g, 24.0mmol)의 용액을 0℃에서 교반된 현탁액에 적가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 과량의 NaH를 MeOH를 첨가하여 분해한다. 용액을 건조 증발시키고, 잔사를 H20(50ml)에 용해시키고, Et20(3 x 50ml)로 추출한다. 합한 에테르성 추출물을 H20(50ml)로 세척한 다음, 건조시키고(Na2S04) 감압하에 증발시켜, 진한 황색 오일 2.6g을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
THF(30ml) 중의 (1S,2S)-2-메틸아미노-N-니트로소-1-메톡시인단(2.47g,12.0mmol)의 용액을 THF(90ml) 중의 LiAlH4(1.80g, 47.4mmol)의 교반된 빙냉 현탁액에 적가한다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온한다. 과량의 LiAlH4를 H20(3.6ml) 및 THF(25ml)의 혼합물로 분해하고, 생성되는 침전물을 여과하여 EtOAc(2 x 75ml)로 추출한다. 합한 여과물을 건조시키고(건조제 Na2SO4), 감압하에 증발시킨다. 잔사를 EtOH 및 Et2O의 혼합물 중의 동량의 말레산으로 처리하여 결정성 하이드로겐말레에이트 염을 수득하고, 이를 여과하여 재결정화한다.
1H-NMR(400MHz, D20) δ(ppm): 3.01(3H, s NCH3), 3.14(1H, dd, J= 5.8, 17.1Hz, CHCH2), 3.48(1H, dd, J= 8.3, 17.1Hz, CHCH2), 3.55(3H, s OCH3), 4.11(1H, m, NCH), 5.33(1H, d, J= 4.5Hz, OCH), 6.29(2H, s, CHCOOH), 7.36-7. 52(4H, m, C6H4).
실시예 A
(1S,2S)-2-(l-메틸하이드라지노)-1-인단올(SZE 5298)
THF(20ml) 중의 (1S,2S)-2-메틸아미노-N-니트로소-l-인단올(1.92g, 10.0mmol)의 용액을 THF(50ml) 중의 LiAlH4(0.76g, 20mmol)의 교반된 빙냉 용액에 적가하고, 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한다. 과량의 LiAlH4를 H20(1.5ml) 및 THF(20ml)의 혼합물로 분해하고, 생성되는 침전물을 여과하고 EtOAc(4 x 50ml)로 세척한다. 합한 여과물 및 세척물을 건조시키고(건조제 Na2S04), 감압하에 증발시킨다. 결정성 잔사를 여과하고 Et20로 세척한다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.59(3H, s, NCH3), 2.69(1H, m, CHCH2), 2.89(1H, m, CHCH2), 2.99(1H, m, NCH), 3.48(3H, br s, OH, NH2), 5.22(1H, d, J= 7.1Hz, OCH), 7.12-7.28(3H, om, C6H4), 7.38(1H, d, J= 6.9Hz, C6H4).
실시예 B/1
(lR,2S)-2-(1-메틸하이드라지노)-1-인단올(SZE 0000)
H20(2ml) 중의 NaN02(0.17g, 2.46mmol)의 용액을 빙냉욕 상에서 격렬하게 교반하면서 H2O(5ml) 중의 (lR,2S)-2-메틸아미노-l-인단올(0.2g, 1.23mmol)의 현탁액에 적가한 다음, AcOH(0.11g, 1.83mmol)를 적가한다. 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반한 다음, EtOAc(4 x 10ml)로 추출한다. 합한 유기 상을 건조시키고(건조제 Na2SO4), 감압하에 증발시켜 N-니트로소 유도체를 결정성 생성물로서 0.20g 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
THF(2ml) 중의 (lR,2S)-2-메틸아미노-N-니트로소-l-인단올(0.20g, 1.04mmol)의 용액을 THF(10ml) 중의 LiAlH4(0.20g, 5.27mmol)의 교반된 빙냉 현탁액에 적가하고, 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한다. 과량의 LiAlH4를 H20(0.4ml) 및 THF(10ml)의 혼합물로 분해하고, 생성되는 침전물을 여과하여 EtOAc(4 x 15ml)로 세척한다. 합한 여과물 및 세척물을 건조시키고(건조제 Na2S04), 감압하에 증발시킨다. 결정성 잔사를 여과하고, Et20로 세척한다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ(ppm): 2.66(3H, s, NCH3), 2.84-3.07(3H, om, CHCH2NCH), 3.20(3H, br s, OH, NH2), 5.04(1H, d, J= 5.1Hz, OCH), 7.25(3H, m, C6H4), 7.46(lH, m, C6H4).
실시예 B/2
(lR,2S)-2-(l-메틸하이드라지노)-1-인단올 하이드로겐말레에이트(SZE 5302)
(lR,2S)-2-메틸아미노-1-인단올(0.2g, 1.23mmol)을 실시예 B/1에 기술된 절차에 따라 상응하는 하이드라지노 알콜로 전환시킨다. 결정성 잔사를 MeOH 및 Et2O의 혼합물 중의 동량의 말레산으로 처리하여, 결정성 하이드로겐말레에이트 염을 수득하고, 여과하여 재결정화한다.
1H-NMR(400MHz, D20) δ(ppm): 3.19(3H, s, NCH3), 3.28(1H, dd, J = 15.6, 9.0Hz, CHCH2), 3.37(1H, dd, J= 15.6, 7.7Hz, CHCH2), 4.06(1H, m, NCH), 5.32(1H, d, J= 5.4Hz, OCH), 6.29(2H, s, CHCOOH), 7.32-7.52(4H, om, C6H4).
실시예 C
(lR*,2S*)-2-(l-메틸하이드라지노)-1-인단올 하이드로겐말레에이트(SZE 5303)
(lR*,2S*)-2-메틸아미노-1-인단올(0.2g, 1.23mmol)을 실시예 B/2에 기술된 절차에 따라 상응하는 하이드라지노 알콜 하이드로겐말레에이트로 전환시킨다.
1H-NMR(400MHz, D20) δ(ppm): (1R,2S) 동족체의 스펙트럼과 동일함.
실시예 D
(lR*,2R*)-5-메틸-2-(l-메틸하이드라지노)-1-인단올 하이드로겐말레에이트(SZE 5283)
H2O(10ml) 중의 NaN02(1.38g, 20mmol)의 용액을 빙냉욕 상에서 격렬하게 교반하면서 H20(25ml) 중의 (lR*,2R*)-5-메틸-2-메틸아미노-1-인단올(1.77g, 10mmol)의 현탁액에 적가한 다음, AcOH(0.90g, 15mmol)를 적가한다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, EtOAc(4 x 40ml)로 추출한다. 합한 유기 상을 건조시키고(건조제 Na2S04), 감압하여 증발시켜 N-니트로소 유도체를 오일로서 1.58g 수득하여 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
THF(25ml) 중의 (1S,2S)-5-메틸-2-메틸아미노-N-니트로소-1-인단올(1.58g, 7.7mmol)의 용액을 THF(40ml) 중의 LiAlH4(0.60g, 15.8mmol)의 교반된 빙냉 현탁액에 적가하고, 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한다. 과량의 LiAlH4를 H20(1.2ml) 및 THF(20ml)의 혼합물로 분해하고, 생성되는 침전물을 여과하여 EtOAc(4 x 50ml)로 세척한다. 합한 여과물 및 세척물을 건조시키고(건조제 Na2SO4), 감압하게 증발시킨다. 오일성 잔사를 EtOH 및 Et20의 혼합물 중의 동량의 말레산으로 처리하여 결정성 하이드로겐말레에이트 염을 수득하고, 여과하여 재결정화한다.
1H-NMR(400MHz, D20) δ(ppm): 2.34(3H, s, CCH3), 2.96-3.13(4H, om, CHCH2, NCH3), 3.39(1H, dd, J = 16.1, 8.1Hz, CHCH2), 3.85(1H, m, NCH), 5.43(lH, d, J = 6.3Hz, OCH), 6.29(2H, s, CHCOOH), 7.16(1H, s, C6H3), 7.21(1H, d, J= 7.8Hz,C6H3), 7.30(1H, d, J= 7.7Hz, C6H3).
실시예 E
(lR*,2R*)-6-메틸-2-(1-메틸하이드라지노)-1-인단올 하이드로겐말레에이트(SZE 5272)
(lR*,2S*)-6-메틸-2-메틸아미노-l-인단올(1.77g, 10mmol)을 실시예 D에 기술된 절차에 따라 상응하는 하이드라지노 알콜 하이드로겐말레에이트로 전환시킨다.
1H-NMR(500MHz, D20) δ(ppm): 2.35(3H, s, CCH3), 3.00(1H, dd, J= 15.8, 8.4Hz, CHCH2), 3.08(3H, s, NCH3), 3.38(1H, dd, J= 15.8, 8.3Hz, CHCH2), 3.83(1H, m, NCH), 5.42(1H, d, J= 6.5Hz, OCH), 6.30(2H, s, CHCOOH), 7.24(3H, m, C6H3).
실시예 F
(lR*,2R*)-6-메톡시-2-(1-메틸하이드라지노)-1-인단올 하이드로겐말레에이트(SZE 5282)
(lR*,2S*)-6-메톡시-2-메틸아미노-l-인단올(0.77g, 4mmol)을 실시예 D에 기술된 절차에 따라 상응하는 하이드라지노 알콜 하이드로겐말레에이트로 전환시킨다.
1H-NMR(400MHz, D20) δ(ppm): 2.99-3.12(4H, om, CHCH2, NCH3), 3.40(1H, dd, J= 16.3, 8.4Hz, CHCH2), 3.78-3.89(4H, om, NCH, OCH3), 5.41(1H, d, J= 6.1Hz, OCH), 6.28(2H, s, CHCOOH), 6.94(2H, m, C6H3), 7.33(1H, d, J= 8.4Hz, C6H3).
실시예 15
VAP-1 SSAO 활성의 시험관내 억제
VAP-1 SSAO 활성은 모노아민 옥시다제 및 관련 효소에 대해 기술된 바와 같이(참조: Holt, A., et al., Anal. Biochem. 244: 384-392(1997)) 본질적으로 커플링된 비색법을 사용하여 측정한다. 중국산 햄스터 난소(CHO)에서 발현된 재조합 사람 VAP-1 SSAO는 활성 측정용 VAP-1 SSAO의 공급원으로서 사용된다. 토착 CHO 세포는 무시할 만한 SSAO 활성을 갖는다. 이러한 세포 및 이들의 배양물은 이미 문헌[참조: Smith, D. J., et al., J. Exp. Med. 188: 17-27(1998)]에 기재되어 있다. 세포 융해체는 25ml의 융해 완충제(150mM NaCl, 10mM 트리스-염기 pH 7.2, 1.5mM MgCl2, 1% NP40)에 약 3.6 x 108개 세포를 현탁시키고, 회전 테이블 상에서 4℃에서 밤새 배양함으로써 제조된다. 융해체를 실온에서 5분 동안 18000g에서 원심분리하여 정제하고, 상청액을 검정에 직접 사용한다. VAP-1 SSAO 검정은 다음과 같이 96 구멍판에서 수행한다. 필요할 경우, 각 웰에 소정량의 억제제를 가한다. 각 검정에서 억제제의 양은 가변적이지만, 일반적으로 최종 농도가 1nM 내지 50μM이다. 대조군은 억제제가 결여된다. 억제제는 물에 총 용적 20:1로 존재한다. 이어서, 다음 시약을 가한다. pH 7.6의 0.2M 인산칼륨 완충제를 전체 반응 용적 200㎕까지, 1mM 2,4-디클로로페놀, 500μM 4-아미노안티피린 및 4U/ml 서양 고추냉이 퍼옥시다제를 함유하는 새로 제조된 색원체성 용액 45㎕ 및 시간당 0.6 A490의 변화를 일으키는 VAP-1 SSAO를 함유하는 CHO 세포 융해체의 양. 이는 검정의 선형반응 범위내이다. 판을 37℃에서 30분 동안 배양하고, 배경 흡수도를 윌락 빅터 II 다수라벨 계수기(Wallac Victor II multilabel counter)를 사용하여 490㎚에서 측정한다. 효소 반응을 개시하기 위해, 20㎕의 10mM 벤질아민(최종 농도= 1mM)을 가하고, 판을 37℃에서 1시간 동안 배양한다. VAP-1 SSAO 활성을 반영하는 흡수도의 증가를 490㎚에서 측정한다. 억제율은 배경 흡수도에 대해 보정한 후 대조군과 비교한 억제율(%)로서 제공되고, IC50값은 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)을 사용하여 계산한다.
실시예 16
VAP-1 SSAO 활성 대 총 래트 MAO 활성의 비교
래트 MAO는 1g의 간 샘플을 모든 혈액을 제거하기 위해 14ml의 KCl-EDTA-용액으로 수회 세정함으로써 래트 간으로부터 제조한다. 이어서, 1g 간 샘플을 울트라-튀렉스(Ultra-Turrax) 균질화기(11 000rpm으로 셋팅, 4 x 10s)를 사용하여 4ml 빙냉 인산칼륨 완충제(0.1M, pH 7.4)로 균질화한다. 500g으로 10분 동안 4℃에서 원심분리한 후, 상청액을 조심스럽게 회수하고, 12300g으로 4℃에서 15분 동안 원심분리한다. 상청액을 배출하고, 침전된 미토콘드리아를 4ml의 새로운 인산염 완충제에 재현탁시키고, 이전과 같이 원심분리한다. 미토콘드리아를 4ml의 인산염 완충제에 현탁시키고, 울트라-튀렉스 균질화기(11 000rpm으로 셋팅, 2 x 10s)를 사용하여 균질화시킨다. 미토콘드리아 예비물을 분액화하여 -70℃에 저장한다. 총MAO 활성은 2,4-디클로로페놀을 1mM 바닐산으로 대체하는 것 이외에는 VAP-1 SSAO와 유사한 방식으로 측정한다. 경우에 따라, 각 웰에 소정량의 억제제를 가한다. 각 검정에서 억제제의 양은 가변적이지만, 일반적으로 최종 농도가 10nM 내지 800μM이다. 대조군은 억제제가 결여된다. 억제제는 물에 총 용적 20:1로 존재한다. 이어서, 다음 시약을 가한다. pH 7.6의 0.2M 인산칼륨 완충제를 전체 반응 용적 300㎕까지, 새로 제조된 색원체성 용액(상기한 바와 같음) 50㎕ 및 MAO 제제 50㎕. 판을 37℃에서 30분 동안 배양하고, 배경 흡수도를 윌락 빅터 II 다수라벨 계수기를 사용하여 490㎚에서 측정한다. 효소 반응을 개시하기 위해, 20㎕의 5mM 티라민(최종 농도= 0.5mM)을 가하고, 판을 37℃에서 1시간 동안 배양한다. MAO 활성을 반영하는 흡수도의 증가를 490㎚에서 측정한다. 억제율은 배경 흡수도에 대해 보정한 후 대조군과 비교한 억제율(%)로서 제공되고, IC50값은 그래프패드 프리즘을 사용하여 계산한다. 클로르길린 및 파르길린(각각 MAO-A 및 MAO-B의 억제제)을 0.5μM에서 MAO 억제용 양성 대조군으로서 몇몇 웰에 가한다.
래트 MAO에 대한 VAP-1 SSAO의 특이성과 함께 VAP-1 SSAO 활성을 억제하는 실시예 1 내지 14의 화합물능을 표 5에 나타낸다. 당해 결과는 본 발명의 화합물이 사람 VAP-1 SSAO 활성의 특이적 억제제임을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 사람 접착 분자 VAP-1의 SSAO 활성이 역할을 하는 질환 및 상태를 치료하는 데 치료학적 유용성을 가질 것으로 기대된다.
| 실시예 화합물 | VAP-1 SSAO 억제 활성IC50(μM) | 총 MAO 억제 활성IC50(μM) | MAO에 대한 VAP-1 SSAO의 선택도 |
| 4 | 0.66 | 21 | 32 |
| 2 | 5.30 | 19 | 4 |
| 1 | 0.70 | 22 | 31 |
| 6 | 0.65 | 19 | 29 |
| 7 | 0.47 | 13 | 28 |
| 8 | 0.56 | 12 | 21 |
| 9 | 0.62 | 16 | 26 |
| 10 | 0.66 | 15 | 23 |
| 12 | 0.66 | 20 | 30 |
| 14 | 0.71 | 20 | 28 |
| 11 | 0.71 | 22 | 31 |
| 13 | 0.66 | 19 | 29 |
| 19 | 4.32 | 14 | 3 |
실시예 17
카라기난 유도된 래트 발 부종의 억제
문헌에서의 모델:
카라기난 유도된 래트 발 부종은 각종 화합물의 소염 효과를 평가하는 데 광범위하게 사용되었고, 이는 급성 염증을 경감시키는 화합물의 효능을 평가하는 데 유용하다[참조: Whiteley PE 및 Dalrymple SA(1998) Models of inflammation: carrageenan-induced paw edema in the rat, in Current Protocols in Pharmacology(Enna SJ, Williams M, Ferkany JW, Kenakin T, Porsolt RE and Sullivan JP eds) pp 5.4.1-5.4.3, John Wiley & Sons, New York]. 부종은 이상이다[참조: Vinegar et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 166:96-103(1969)]. 첫번째 상은 사이클로옥시게나제 억제제로 용이하게 억제되지 않지만, 후자 상은억제된다[참조: Seibert et al., Proc. Natl Acad. Sc(USA). 91:12013-12017(1994)]. 부종의 완전한 전개는 또한 호중구 의존성인 것으로 입증되었다[참조: Salvemini et al., Br. J. Pharmacol. 118:829-838. (1996)].
사용된 모델의 설명:
암컷 스프라그 다울리 래트를 사용하고, 화합물 4를 3개의 상이한 투여량 10, 32 및 100mg/kg으로 카라기난 노출 15분 전에 복강내 주입한다. 발의 부종을 오른쪽 발뒤 패드에 27-G 침 피하로 염수 중의 0.5% 카라기난 용액(참조: Type IV Lambda, Sigma) 0.05ml를 주입함으로써 상기한 바와 같이 유도한다[참조: Whiteley PE 및 Dalrymple SA(1998) Models of inflammation: carrageenan-induced paw edema in the rat, in Current Protocols in Pharmacology(Enna SJ, Williams M, Ferkany JW, Kenakin T, Porsolt RE 및 Sullivan JP eds) pp 5.4.1-5.4.3, John Wiley & Sons, New York)]. 각 동물의 시험된 발의 크기를 부종 유도 전, 카라기난 주입한 지 60분 및 180분 경과 후 체적변화유량계를 사용하여 체적측정적으로 측정한다[참조: Ugo Basile, Cat. No. 1750]. 카라기난 주입한지 3시간 후에, 동물을 CO2대기하에 희생시킨다. 두개의 뒷발을 족근골경골 관절에서 절단함으로써 분리하고, 이들을 0.0001g까지의 스케일 정확도를 사용하여 즉시 칭량한다.
결과:
100mg/kg의 투여량이 60분[p < 0. 05, 편차 분석에 따르는 던넷시험(Dunnett's test following analysis of variance)] 및 부종이 거의 완전히 억제되는(p < 0.001, 편차 분석에 따르는 던넷 시험) 180분에 발 팽윤도를 명백하고 상당히 감소시킨다(도 1).
실시예 18
마우스의 콜라겐 유도된 관절염의 억제
문헌에서의 모델:
마우스 콜라겐 유도된 관절염(CIA)이 자가면역 관절염의 기본적 메카니즘을 연구하는 데 및 잠재적인 항관절염제의 효능을 평가하는 데 흔히 사용되는 모델이다[참조: van den Berg 및 Joosten, 1999 in In Vivo Models of Inflammation(Morgan DW 및 Marshall LA eds) pp 51-75, Birkhauser Verlag, Basel]. 각종 메카니즘을 통해 작용하는 화합물은 모델로 유효한 것으로 입증되었고, 이들은 사이클로옥시게나제 억제제, 인터류킨 4 및 10, 류코트리엔 합성 억제제 및 항-TNF 항체를 포함한다[참조: Joosten et al., A. Immunol. 159:4094-4102. 1997; van den Berg 및 Joosten, 1999 in In Vivo Models of Inflammation(Morgan DW 및 Marshall LA eds) pp 51-75, Birkhauser Verlag, Basel)].
사용된 모델의 설명:
연구는 통계적으로 합당한 결과를 수득하기 위해 14마리의 마우스 그룹으로 수행한다. 관절염을 유도하기 위해, DBA/1 마우스(수컷, 연령: 10 내지 12주, 체중 약 25g)를 등에 4개의 피하 주입에 의해 프로인드 완전 애주번트(Freund's complete adjuvant)로 유화된 소 유형 II 콜라겐(100㎍)으로 면역성을 부여한다. 21일째에, PBS로 희석된 100㎍의 콜라겐 유형 II를 복강내 주입하여 효능을 촉진시킨다. 이 균주는 소 유형 II 콜라겐으로 유도된 CIA에 매우 민감하다. 2차 면역성 부여 후, 다발성 관절염이 1 내지 2주 내에 전개되기 시작하고, 38일째에 질환 발생률은 약 80%이다[참조: Joosten et al., J. Iimmunol. 159:4094-4102. 1997]. 관절염 현상은 21일 후로부터 등급화한다. 동물을 2차 효능 촉진 후, 관절염 개시 전(23일째)으로부터 출발하여 2.5주 동안 처리한다. 화합물 4에 의한 복강내 투약(1일 2회 10 또는 50mg/kg)을 23일째에 개시하고, 37일째까지 계속한다.
결과:
최종 관절염 등급(크루스칼-발리스 시험(Kruskal-Wallis test)에 따르는 던 시험에 의한 투여량의 경우, p < 0.05) 및 누적 등급(크루스칼-발리스 시험에 따르는 던 시험에 의한 투여량 10mg/kg의 경우, p < 0.05 및 투여량 50mg/kg의 경우, p < 0.01)의 감소가 검출된다(도 2). 1차 관절염 신호에 선행하는 지연 시간에 대한 통계학적으로 중요한 효과는 없다.
본 발명을 완전히 기술함으로써, 당해 분야의 숙련가들에게 본 발명의 범위 및 이의 양태에 영향을 미치지 않고 광범위하고 등가 범위의 조건, 제형 및 기타 변수 내에서 본 발명을 수행할 수 있는 것으로 이해된다. 본원에 인용된 모든 특허 문헌 및 공보는 전반적으로 이의 전문이 참조로 인용되었다.
Claims (36)
- 화학식 I의 화합물 또는 이의 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 용매화물, 수화물 또는 염.화학식 I상기 화학식 I에서,R1은 수소, (C1-C4)알킬, 아르알킬, (C2-C5)알카노일, 아로일 또는 헤테로아로일이고,R2는 수소, 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 또는 임의로 치환된 아르알킬이고,R3내지 R5및 R10은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 임의로 치환된 (C1-C4)알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고,R3및 R10은 시스 또는 트랜스로 배열되고,R11은 수소, (C1-C4)알킬, (C2-C5)알카노일 또는 아르알킬이고,R6내지 R9는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 임의로 치환된 (C1-C4)알킬, 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시, 임의로 치환된 아르알킬옥시 또는 (C1-C4)알킬아미노이고,n은 1, 2 또는 3이고, 단 R2가 메틸이고 n이 1이고 R3내지 R11이 수소일 경우 R1은 메틸이 아니다.
- 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, n이 1인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R1이 수소인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R2가 치환되지 않은 알킬, 바람직하게는 메틸인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R11이 수소인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R3이 수소인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R4, R5및 R10이 수소인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R6, R7, R8및 R9가 수소인 화합물.
- 아민 옥시다제를 억제 유효량의 화학식 I'의 화합물 또는 이의 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 용매화물, 수화물 또는 염과 접촉시킴을 포함하여, 구리 함유 아민 옥시다제를 억제하는 방법.화학식 I'상기 화학식 I'에서,R1은 수소, (C1-C4)알킬, 아르알킬, (C2-C5)알카노일, 아로일 또는 헤테로아로일이고,R2는 수소, 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 또는 임의로 치환된 아르알킬이고,R3내지 R5및 R10은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 임의로 치환된 (C1-C4)알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고,R3및 R10은 시스 또는 트랜스로 배열되고,R11은 수소, (C1-C4)알킬, (C2-C5)알카노일 또는 아르알킬이고,R6내지 R9는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 임의로 치환된 (C1-C4)알킬, 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시, 임의로 치환된 아르알킬옥시 또는 (C1-C4)알킬아미노이고,n은 1, 2 또는 3이다.
- 제9항에 있어서, 접촉이 시험관내에서 발생하는 방법.
- 제9항에 있어서, 접촉이 생체내에서 발생하는 방법.
- 화학식 I'의 화합물 또는 이의 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 용매화물, 수화물 또는 염의 유효량을 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물에게 투여함을 포함하여, 염증 질환 또는 상태, 탄수화물 대사 관련 질환, 지방세포 분화 또는 기능 또는 평활근 세포 기능 이상에 관련되는 질환 또는 혈관 질환을 치료하는 방법.화학식 I'상기 화학식 I'에서,R1은 수소, (C1-C4)알킬, 아르알킬, (C2-C5)알카노일, 아로일 또는 헤테로아로일이고,R2는 수소, 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 또는 임의로 치환된 아르알킬이고,R3내지 R5및 R10은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 임의로 치환된 (C1-C4)알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고,R3및 R10은 시스 또는 트랜스로 배열되고,R11은 수소, (C1-C4)알킬, (C2-C5)알카노일 또는 아르알킬이고,R6내지 R9는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 임의로 치환된 (C1-C4)알킬, 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시, 임의로 치환된 아르알킬옥시 또는 (C1-C4)알킬아미노이고,n은 1, 2 또는 3이다.
- 제12항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, n이 1인 방법.
- 제12항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R1이 수소인 방법.
- 제12항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R2가 치환되지 않은 알킬, 바람직하게는 메틸인 방법.
- 제12항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R11이 수소인 방법.
- 제12항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R3이 수소인 방법.
- 제12항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R4, R5및 R10이 수소인 방법.
- 제12항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R6, R7, R8및 R9가 수소인 방법.
- 제12항에 있어서, 염증 질환 또는 상태가 결체조직 염증 질환 또는 상태인 방법.
- 제20항에 있어서, 결체조직 염증 질환 또는 상태가 강직성 척추염, 라이터 증후군, 건선성 관절염, 골관절염 또는 퇴행성 관절 질환, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 베체트 증후군, 재발성 다발 연골염, 전신성 홍반성 루프스, 원판상 홍반성 루프스, 전신성 경화증, 호산성 근막염, 다발성 근염 및 피부 근염, 다발성 류마티스성 근육통, 혈관염, 측두 동맥염, 결절 다발성 동맥염, 베게너 육아종증, 혼합 결합조직법 및 연소기 류마토이드 관절염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제12항에 있어서, 염증 질환 또는 상태가 위장관 염증 질환 또는 상태인 방법.
- 제22항에 있어서, 위장관 염증 질환 또는 상태가 크론병, 궤양성 대장염, 과민성 대장 증후군(경련성 결장), 간의 섬유조직 상태, 구강 점막 염증(구내염) 및 재발성 아프타성 구내염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제12항에 있어서, 염증 질환 또는 상태가 중추신경계 염증 질환 또는 상태인 방법.
- 제24항에 있어서, 중추신경계 염증 질환 또는 상태가 다발성 경화증, 알츠하이머병 및 허혈성 뇌졸증과 관련된 허혈-재관류 손상으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제12항에 있어서, 염증 질환 또는 상태가 폐 염증 질환 또는 상태인 방법.
- 제26항에 있어서, 폐 염증 질환 또는 상태가 천식, 만성 폐색성 폐 질환 및 성인성 호흡 곤란 증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제12항에 있어서, 염증 질환 또는 상태가 피부 염증 질환 또는 상태인 방법.
- 제28항에 있어서, 피부 염증 질환 또는 상태가 접촉 피부염, 아토피성 피부염, 건선, 장미색 비강진, 편평 태선 및 모공성 홍색 비강진으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제12항에 있어서, 탄수화물 대사 관련 질환이 당뇨병, 아테롬성동맥경화증, 혈관 망막증, 망막증, 신증, 신증후군, 다발성 신경병증, 단발성 신경병증, 자율신경병증, 족부궤양, 관절 문제 및 증가된 감염 위험성으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제12항에 있어서, 지방세포 분화 또는 기능 이상 또는 평활근 세포 기능 이상과 관련되는 질환이 아테롬성동맥경화증 및 비만증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제12항에 있어서, 혈관 질환이 죽종성 동맥경화증, 비죽종성 동맥경화증, 허혈성 심질환, 말초 동맥 폐색증, 폐색성혈전맥관염(버거씨병) 및 레이노병 및 현상으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제12항에 있어서, 화합물이 (1S,2S)-2-(1-메틸하이드라지노)-l-인단올 하이드로겐말레에이트, (1R*,2R*)-2-(1-메틸하이드라지노)-l-인단올 하이드로겐말레에이트, (1R*,2R*)-2-(l-에틸하이드라지노)-l-인단올 하이드로겐말레에이트, (lR,2R)-2-(l-메틸하이드라지노)-l-인단올 하이드로겐말레에이트, (1S,2S)-2-(l-메틸하이드라지노)-l-인단올 하이드로겐말레에이트, (1S,2S)-2-(l-메틸하이드라지노)-l-인단올 푸마레이트, (1R,2R)-2-(1-메틸하이드라지노)-1-인단올 푸마레이트, (lS,2S)-2-(l-메틸하이드라지노)-l-인단올 석시네이트, (lR,2R)-2-(1-메틸하이드라지노)-1-인단올 석시네이트, (lR,2R)-2-(l-메틸하이드라지노)-1-인단올 (S,S)-타르트레이트, (lR,2R)-2-(l-메틸하이드라지노)-l-인단올 (R,R)-타르트레이트, (1S,2S)-2-(l-메틸하이드라지노)-l-인단올 (S,S)-타르트레이트, (1S,2S)-2-(1-메틸하이드라지노)-l-인단올 (R,R)-타르트레이트 및 이의 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 용매화물, 수화물 또는 염으로부터 선택되는 방법.
- 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 및 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 화학식 II의 아미노 알콜을 N-니트로소화에 적용하여 화학식 III의 화합물을 형성시킨 다음, 이를 환원시켜 R1내지 R11이 제1항에서 정의한 바와 같은 목적하는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 이성체 또는 용매화물, 수화물 또는 염을 수득함을 포함하는, 제1항에 따르는 화합물의 제조방법.화학식 II화학식 III
- 화학식 II의 아미노 알콜을 화학식 V의 옥사지리딘과 반응시켜 화학식 IV의 옥사디아진을 수득하고, 이를 가부순해하여 R11및 R1이 수소인 목적하는 화학식 I의 하이드라진 알콜을 형성시키고, 경우에 따라, 수득된 화합물을 R11및 R1이 수소 이외에 제1항에서 정의된 바와 같은 의미를 갖고, R2내지 R10이 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물로 전환시킴을 포함하는, 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조방법.화학식 II화학식 V화학식 IV상기 화학식 V 및 IV에서,R11은 수소이고,R12및 R13은 (C1-C4)알킬 그룹이거나, 함께 5 내지 7원 포화 카보사이클을 나타낸다.
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