FI82695C - Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart 9-klor-5,6-dihydro-spiro/imidazolidin-5,7-7h -pyrido(1,2,3-de)kinoxalin/2,3,4-trionderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart 9-klor-5,6-dihydro-spiro/imidazolidin-5,7-7h -pyrido(1,2,3-de)kinoxalin/2,3,4-trionderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82695C FI82695C FI861544A FI861544A FI82695C FI 82695 C FI82695 C FI 82695C FI 861544 A FI861544 A FI 861544A FI 861544 A FI861544 A FI 861544A FI 82695 C FI82695 C FI 82695C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- conh
- formula
- con
- chloro
- imidazolidine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/185—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
1 82695
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 9-kloori-5,6-dihydro-spiro[imidatsolidiini-5,7-7H-pyrido(1,2,3-de)kin-oksaliini]2,3,4-trionij ohdannaisen valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö kelpoisen 9-kloori-5,6-dihydro-spiro[imidatsolidiini-5,7-7H-pyrido( 1,2,3-de )kinoksaliini] 2,3,4-trioni johdannaisen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisesti valmistetut uudet yhdisteet 10 ovat aldoosireduktaasin voimakkaita inhibiittoreita ja niitä voidaan käyttää diabeteskomplikaatioiden hoidossa.
Viime vuosina on tehty lukuisia yrityksiä uusien ja tehokkaampien suun kautta annettavien diabeteslääkkeiden löytämiseksi. Nämä pyrkimykset ovat yleensä käsittäneet 15 uusien orgaanisten yhdisteiden, erityisesti sulfonyyliure- oiden syntetisoinnin ja niiden kyvyn määrittämisen olennaisesti alentaa veren sokeripitoisuutta suun kautta antamisen jälkeen. Kuitenkaan ei tiedetä paljon orgaanisten yhdisteiden kyvystä estää tai lievittää diabetekseen liit-20 tyviä kroonisia komplikaatioita, kuten diabeteksesta joh tuvaa harmaakaihia, neuropatiaa ja retinopatiaa.
- US-patentissa 3 821 383 ilmoitetaan, että aldoosi reduktaasin inhibiittorit, kuten l,3-diokso-lH-bents[d,e]-isokinoliini-2-(3H)-etikkahappo ja sen johdannaiset ovat 25 käyttökelpoisia näiden tautitilojen hoidossa.
Ihmisessä ja eläimissä tällaiset aldoosireduktaasin inhibiittorit estävät aldoosireduktaasientsyymin toiminnan, joka ensisijaisesti säätelee aldoosien, kuten glukoosin ja galaktoosin pelkistymistä vastaaviksi polyoleiksi, 30 kuten sorbitoliksi ja galaktitoliksi. Tällä tavoin pystytään estämään tai vähentämään galaktitolin liikakeräänty-minen galaktoseemisen kohteen mykiöön ja sorbitolin liika-kerääntyminen erilaisten diabeetikkojen mykiöön, perifeeriseen hermorunkoon ja munuaisiin. Siten tällaiset yhdis-35 teet ovat terapeuttisesti arvokkaita aldoosireduktaasin inhibiittoreita hoidettaessa määrättyjä kroonisia diabe- 2 82695 teskomplikaatioita, mm. silmään liittyviä komplikaatioita, koska tekniikan tasolla tiedetään, että polyolit silmämy-kiössä johtavat harmaakaihin syntymiseen ja tämän aiheuttamaan mykiön samentumiseen.
5 US-patentissa 4 130 714 esitetään määrättyjä oi kealle kiertäviä spirohydantoiiniyhdisteitä, jotka ovat terapeuttisesti erityisen käyttökelpoisia aldoosireduktaa-sin inhibiittoreita hoidettaessa dibeetikon potemia kroonisia komplikaatioita. Mainitut yhdisteet ovat kaavan 10 HN-^ 0 0 15 ^
mukaisten asymmetristen spirohydantoiinien oikealle kiertäviä muotoja ja niiden farmakologisesti hyväksyttävien kationien kanssa muodostuvia emässuoloja, jossa kaavassa Y
20 on happi tai rikki. US-patentissa 4 130 714 julkistettuja tyypillisiä yhdisteitä ovat d-6-fluorispiro[kromaani-4,4'-imidatsoliini]-2’,5'-dioni ja vastaavasti d-6’-fluorispi-ro[imidatsoliini-4,4'-tiokromaani]-2,5-dioni. Nämä kaksi erikseen mainittua yhdistettä ovat erittäin tehokkaita al- 25 doosireduktaasin inhibiittoreita sen lisäksi, että ne ovat yhtä tehokkaita vähentämään hyvin merkitsevästi sorbitoli-pitoisuutta diabeetikkojen lonkkahermossa ja mykiössä ja galaktitolipitoisuutta galaktoseemisten kohteiden mykiössä.
30 Myös US-patentissa 4 193 996 esitetään spirokinolo- nihydantoiineja aldoosireduktaasin inhibiittoreina, jotka ovat käyttökelpoisia lääkeaineita estämään tai lievittämään kroonisia diabeteskomplikaatioita. Mainitut hydanto-iiniyhdisteet ovat yhdisteitä, joilla on kaava
II
3 82695
.R
- N
/ \ a «M/''2’· R3y^0
R
10 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä additiosuoloja, jossa kaavassa n on 1 tai 2; R, R3 ja R4 ovat kukin vety ja Ri Ja R2 ovat kumpikin ryhmästä vety, kloori, bromi, fluori, 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli ja 1 - 3 hiiliatomia sisältävä alkoksi.
15 US-patentissa 4 235 911 esitetään määrättyjä tetra- hydrokinoliinispirohydantoiiniyhdisteitä, jotka myös ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia aldoosireduktaasin inhibiittoreina hoidettaessa diabeetikossa määrättyjä kroonisia komplikaatioita. Nämä yhdisteet ovat yhdisteitä, joil-20 la on kaava ™-f0 HN —f°
X oJ^H oX^NH
25 1 ja ί=::;|ί|
R I
R
(I) (II) 30 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuo-loja, joissa kaavoissa X on vety ja X1 on vety, alempi alkoksi, fluori, kloori, bromi tai fenyyli; X ja X1 ovat erikseen kumpikin alempi alkoksi, kloori tai fenyyli ja yhdes-35 sä ne ovat -OCH2(CH2)nO-, jossa n on 0 tai 1, ja R on vety 4 82695 tai alempi alkyyli, sillä varauksella, että R on aina muu kuin vety, kun X1 on vety.
Nyt on havaittu, että määrätyt uudet tetrasykliset spirohydantoiinijohdannaiset ovat hyvin tehokkaita aldoo-5 sireduktaasin inhibiittoreita ja niitä voidaan käyttää diabeteskomplikaatioiden hoidossa.
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen tetrasyklisen spirohydantoiini johdannaisen valmistamiseksi, jolla on yleinen kaava 10
0V
V-NH
n Λ HN 1 j>»0
Cl 15 io*l ___Is· N 4 ' nT 3-1
20 R
ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi, jossa kaavassa R on vety, Cj-Cg-alkyy-li, bentsyyli, pyridyyli, CH3SCH2CH2-, FCH2-, -COOC2H5, fe-nyyli tai fluorilla substituoitu fenyyli, -C0NH2, 25 -CONH(CH2)2OH, -CONH-sykloheksyyli, -CONH-n-Bu, / I /—v -CONH(CH2)3N(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON^_| tai -CON_o.
Erityisen edullinen keksinnön mukaisesti valmistet-30 tu yhdiste on 9'-kloori-5',6'-dihydro-2'-fenyylispiro- [imidatsolidiini-5,7’-7'H-pyrido(1,2,3-de)kinoksaliini]-2,3',4-trioni eli kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on fenyyli.
Keksinnön mukaisesti valmistetun suositeltavan yh-35 disteryhmän muodostavat yhdisteet, joissa R on johdettu 5 82695 luonnossa esiintyvän aminohapon, erityisesti jonkin 9:stä välttämättömästä aminohaposta sivuketjusta. Näitä yhdisteitä voidaan kuvata kaavalla R.CH(NH2)COOH, jossa R on seuraavasti välttämättömän aminohapon sivuketju: 5
R
Leusiini: (CH3 )2CHCH2- (isobutyyli) Väliini: (CH3)2CH- (isopropyyli)
Isoleusiini: CH3CH2CH- (sek.-butyyli) 10 CH3
Fenyylialaniini: C6H5CH2- (bentsyyli)
Metioniini: CH3SCH2CH2- (2-metyylitioetyyli)
Arginiini: H|i H2N-CNHCH2CH2CH2- 15 Histidiini: N_ ^3-CH2-
H
Treoniini: CH3CH(0H)-
20 Tryptofaani: H
oav 1 2 3 4 5 6
Edellä mainituissa yhdisteissä 3 ensimmäistä kuuluu 2 suositeltavaan yhdisteryhmään, jossa R on C^-Cg-alkyyli; 3 muissa tämän ryhmän yhdisteissä R on metyyli, etyyli, n- 4 propyyli, n-butyyli, heksyyli tai heptyyli.
5
Muita luonnossa esiintyviä aminohappoja, joiden 6 sivuketjut ovat johdannaisina keksinnön mukaisesti valmis tettujen yhdisteiden ryhmässä R, ovat seuraavat ei-välttä-mättömät aminohapot: 6 82695
K
Glysiini: H
Asparagiinihappo: HOOCCH2-
Glutamiinihappo: HOOCCH2CH2- 5 Seriini: HOCH2-
Tyrosiini: ^-CH2
Kysteiini: HSCH2- 10
Muissa kaavan I mukaisissa suositeltavissa yhdisteissä R on 4-pyridyyli, 3-pyridyyli, etoksikarbonyyli tai fluorimetyyli.
Kaavan I mukaisten suositeltavien yhdisteiden toi-15 sessa ryhmässä R on -C0NR1R2, jossa R1 ja R2 ovat kumpikin vety tai etyyli, tai R1 on vety ja R2 on n-butyyli, syklo-heksyyli, dimetyyliaminopropyyli tai 2-hydroksietyyli, tai R1 ja R2 muodostavat yhdessä niihin liittyvän typpiatomin kanssa pyrrolidino- tai morfolinorenkaan.
20 Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista,
että annetaan välituoteamiinin, jolla on kaava II
O.
^-NH
25 N ' NH 2 30 reagoida α-ketohapon, esterin tai suolan kanssa, jolla on kaava 0
H
35 R=C-C00M III
7 82695 jossa R on kuten yllä ja M on vety, Cj-C^-alkyyli tai alka-limetalli; happokatalyytin läsnäollessa, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on -COOC2H5 saatetaan reagoimaan asianmukaisen kaavan NHRXR2 mukaisen amii-5 nin kanssa, jossa R1 ja R2 ovat kumpikin vety tai etyyli tai R1 on vety ja R2 on n-butyyli, sykloheksyyli, dimetyy-liaminopropyyli tai 2-hydroksietyyli; tai R1 ja R2 muodostavat yhdessä niihin liittyvän typpiatomin kanssa pyrroli-dino- tai morfolinorenkaan, jolloin saadaan kaavan I mu-10 kainen yhdiste, jossa R on -C0NH2, -C0NH(CH2)20H, -CONH-syk- loheksyyli, -CONH-n-Bu, -C0NH(CH2)3N(CH3)2, -CON(C2H5)2, r~] /-λ -CON_I tai -CON_O.
15 Suositeltava esteri on etyyliesteri ja suositeltava alkalimetallisuola on natriumsuola.
Kaavan II mukainen välituoteamiini voidaan valmistaa vaiheittain määrätyistä hydantoiinilähtöyhdisteistä, joiden valmistus on kuvattu US-patentissa 4 235 911. Seu-20 raava reaktiokaavio A käsittää kaikki vaiheet, joissa mainituista lähtöyhdisteistä päädytään kaavan I mukaisiin yhdisteisiin, joissa R on muu kuin -C0NR1R2.
8 82695
Reaktiokaavio A
Ον 0 .
^ NH S NH
HN L 0 HN )= 0
Cl ">< HNO-. Cl 2XT
Ou w H N02 h (V, κ ,IV>
/NH4OH
Na2S204 0.
^-NH
/ L
HN^>>= 0 w N, iNn2 \r-C-COOM (III) N. HC1
(II) \lC2H5OH
— NH
/ I
HN^J= 0 "γ^°
R
(I) 9 82695
Reaktiokaavion A kuvaamassa menetelmässä kaavan V mukaisena hydantoiinilähtöyhdlsteenä on 6'-kloori-1',2',3',4' -tetrahydrospiro( imidatsolidiini-5,4' -kinolii-nl)-2,4-dlonl, joka voidaan valmistaa US-patentissa 5 4 235 911 kuvatun menetelmän avulla.
Menetelmän ensimmäisessä vaiheessa kaavan V mukaisen lähtöyhdisteen annetaan reagoida väkevän typpihapon kanssa kaavan IV mukaiseksi 8'-nitrojohdannaiseksi.
Sitten annetaan kaavan IV mukaisen yhdisteen rea-10 golda väkevän ammoniumhydroksidin kanssa natriumditionii-tin (Na2S204) läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan II mukainen 8'-aminojohdannainen.
Sitten kaavan II mukaisen välituotteen annetaan reagoida keksinnön menetelmän mukaisesti kaavan III mukai-15 sen (R-substituoidun) α-ketohapon, esterin tai suolan kanssa happokatalyytin läsnäollessa halutuksi kaavan I mukaiseksi tuotteeksi. Happokatalyysissä suositeltavasti käytettävä happo on väkevä kloorivetyhappo, jota mieluiten käytetään reaktiokaavion osoittamalla tavalla etanolin 20 kanssa. Toinen sopiva happo on jääetikka ja tämä happo on erityisen sopiva, kun kaavan III mukainen välituote on natriumsuolan muodossa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on -CONR^2, valmistetaan menetelmän avulla, jota kuvaa seuraava reak-25 tiokaavio B.
Reaktiokaavio B O
- %- NH
HN Lq äo y-r clrY<
HN La 0 J1 J
HNR2R2 |ι Γ yu —’
Il c=o " 35 ^ :* C~0 / X 2
| R1 R
OCH2CH3 (VI) (VII) 10 82695
Reaktiokaavion B kuvaamassa menetelmässä kaavan VI mukaisen 9'-kloori-5', 6 ’-dihydrospiro[imidatsolidiini- 5,7 · -7'H-pyrido( 1,2,3-de)kinoksaliini] -2,3 ’, 4-trioni-2' -karboksyylihappoesterin, jonka vaihtoehtoinen nimi on 9'-5 kloori-5',6'-dihydro-2'-etoksikarbonyylispiro[imidatsoli-diini-5,7' -7'H-pyrido( 1,2,3-de)kinoksaliini] -2,3 ' , 4-tri-oni, annetaan reagoida asianmukaisen, kaavan NHRXR2 mukaisen amiinin kanssa, jossa R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, halutuksi kaavan VII mukaiseksi karboksiamidotuot-10 teeksi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat voidaan helposti valmistaa tavanomaisin menetelmin. Niinpä nämä happoadditiosuolat voidaan valmistaa antamalla yhdisteen emäsmuodon reagoida 15 asianmukaisen mineraali- tai orgaanisen hapon kanssa, joka muodostaa myrkyttömän, farmakologisesti hyväksyttävän an-ionin sisältävän happoadditiosuolan, esim. hydrokloridi-, hydrobromidi-, hydrojodidi-, sulfaatti- tai bisulfaatti-, fosfaatti- tai hapan fosfaatti-, asetaatti-, laktaatti-, 20 maleaatti-, fumaraatti-, sitraatti- tai hapan sitraatti-, tartraatti- tai bitartraatti-, sukkinaatti-, glukonaat-ti-, sakkaraatti-, metaanisulfonaatti-, etaanisulfonaat-ti-, bentseenisulfonaatti- tai p-tolueenisulfonaattisuo-lan. Suolanmuodostusvaihe voidaan suorittaa esim. siten, 25 että käytetään olennaisesti ekvimolaarinen määrä asianmu kaista happoa vedellisessä liuotinväliaineessa tai sopivassa liuottimessa, kuten metanolissa tai etanolissa. Kiinteä suola saadaan helposti haihduttamalla liuotin varovasti .
30 On selvää, että tämän keksinnön mukaisesti valmis tetut spirohydantoiinijohdannaiset sisältävät asymmetria-keskuksen ja muodostavat siten optisia isomeerejä. Edellä kuvatuilla menetelmillä saatu raseeminen spirohydantoiini voidaan haluttaessa erottaa d- ja 1-isomeerimuodoikseen
II
11 82695 tavanomaisin erotusmenetelmin. Voidaan esim. muodostaa additiotuotteita toisesta isomeeristä ja esim. kinkonidii-nistä, brusiinista tai 1-amfetamiinista ja saada vapaa isomeeri näistä additiotuotteista hydrolysoimalla vedelli-5 sellä hapolla. Toinen isomeeri voidaan ottaa talteen emä- liuoksesta edellä kuvatun additiotuotteen poistamisen jälkeen.
Kaavan I mukaiset uudet tetrasykliset spirohydanto-iinijohdannaiset ovat käyttökelpoisia aldoosireduktaasin 10 inhibiittoreita ja sellaisina terapeuttisesti arvokkaita kroonisten diabeteskomplikaatioiden, kuten harmaakaihin, retinopatian ja neuropatian hoidossa. Tässä käytettynä hoidolla tarkoitetaan tällaisten tautitilojen sekä ennaltaehkäisyä että lievittämistä. Yhdisteitä voidaan antaa 15 hoidon tarpeessa olevalle kohteelle erilaisia tavanomaisia antoteitä, mm. suun kautta, parenteraalisesti ja ulkonaisesti. Näiden yhdisteiden päiväannos on yleensä n. 1 - 250 mg/kg potilaan kehonpainoa. Annos voi tietenkin jonkin verran vaihdella potilaan tilasta ja annostuksesta riip-20 puen ja annostuksesta vastuullinen henkilö määrää tietenkin viime kädessä kohteelle annettavan asianmukaisen ja yksilöidyn annoksen.
Yhdisteitä voidaan antaa yksinään tai yhdistettyinä farmaseuttisesti hyväksyttäviin kantajiin joko yhtenä tai 25 useampana annoksena. Sopivia farmaseuttisia kantajia ovat inertit, kiinteät laimennus- tai täyteaineet, steriilit vesiliuokset ja erilaiset orgaaniset liuottimet. Farmaseuttiset koostumukset, jotka on valmistettu yhdistämällä kaavan I mukaiset yhdisteet ja farmaseuttisesti hyväksyt-30 tävät kantajat, voidaan sitten helposti antaa erilaisina annosmuotoina, kuten tabletteina, jauheina, pastilleina, siirappeina tai ruiskeliuoksina. Haluttaessa nämä farma-• - seuttiset koostumukset voivat sisältää muitakin aineosia, kuten maku-, side- tai täyteaineita. Niinpä suun kautta 35 annettavissa tableteissa, jotka sisältävät erilaisia täyteaineita, kuten natriumsitraattia, kalsiumkarbonaattia ja 12 82695 kalsiumfosfaattia, voi myös olla erilaisia hajotusaineita, kuten tärkkelystä, algiinihappoa ja määrättyjä silikaatti-komplekseja sekä sideaineita, kuten polyvinyylipyrrolido-nia, sakkaroosia, gelatiinia ja arabikumia. Tabletoinnin 5 helpottamiseksi voidaan usein lisätä liukastusaineita, kuten magnesiumstearaattia, natriumlauryylisulfaattia ja talkkia. Samantyyppisillä koostumuksilla voidaan myös täyttää pehmeitä ja kovia gelatiinikapseleita. Suositeltavia aineksia ovat tällöin laktoosi eli maitosokeri ja suu-10 rimolekyyliset polyetyleeniglykolit. Haluttaessa antaa suun kautta vedellisiä suspensioita tai eliksiirejä, niiden olennaiseen tehoaineeseen voidaan sekoittaa erilaisia makeutus- tai makuaineita, värjääviä aineita tai väriaineita ja haluttaessa emulgointi- tai suspendointiaineita 15 sekä laimentimia, kuten vettä, etanolia, propyleeniglyko- lia, glyserolia tai näiden yhdistelmiä.
Parenteraaliannoksena voidaan käyttää kaavan I mukaisten yhdisteiden liuoksia seesamöljyssä tai maapähkinäöljyssä tai vedellisessä propyleeniglykolissa, sekä vesi-20 liukoisten suolojen steriilejä vesiliuoksia. Tällaiset ve siliuokset on tarvittaessa puskuroitava asianmukaisesti ja nestelaimennin on tehtävä isotoniseksi riittävällä määrällä keittosuolaliuosta tai glukoosia. Mainitut liuokset sopivat erityisen hyvin ruiskutettaviksi laskimoon, lihak- 25 seen, ihonalaisesti tai vatsaonteloon. Tarvittavat sterii lit vesiväliaineet saadaan helposti ammattimiehen tuntemia menettelyjä käyttäen. On myös mahdollista antaa tetrasyk-liset spirohydantoiinijohdannaiset ulkonaisesti käyttämällä asianmukaista oftalmologista liuosta, joka tiputetaan 30 silmään.
Käsiteltävänä olevan keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden teho lääkeaineena kroonisten diabe-teskomplikaatioiden hoidossa voidaan määrittää useiden biologisten tai farmakologisten standarditestien avulla. 35 Sopivia ovat testit, joissa i3 82695 1) mitataan yhdisteiden kyky estää eristetyn aldoosireduk-taasin entsyymiaktiivisuus, 2) mitataan yhdisteiden kyky vähentää tai estää sorbitolin kerääntyminen akuutisti streptotsotosinoitujen (ts. dia- 5 beettisten) rottien lonkkahermoon, 3) mitataan yhdisteiden kyky kääntää laskuun jo kohonnut sorbitolipitoisuus kroonisten, streptotsotosiinilla indusoitujen diabeettisten rottien lonkkahermossa ja mykiössä, 4) mitataan yhdisteiden kyky ehkäistä tai estää galaktito- 10 Iin muodostus akuutisti galaktoseemisten rottien mykiössä ja 5) mitataan yhdisteiden kyky hidastaa harmaakaihin syntyä ja vähentää mykiön samentumisen vakavuutta kroonisesti ga-laktoseemisissä rotissa.
15 Seuraavissa taulukoissa 1 ja 2 on esitetty US-pa- tentin 4 193 996 mukaisten yhdisteiden ja esillä olevan keksinnön kaavan I mukaisten yhdisteiden fysiologisia tietoja, jotka osoittavat tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden kohonneen aldoosireduktaasi-inhibii-20 tioaktiivisuuden ja/tai sorbitoliakkumulaatio-inhibiition (taulukko 2) verrattuna US-patentin 4 193 996 mukaiseen kahteen edustavaan yhdisteeseen (taulukko 1).
US-patentin 4 193 966 mukaisten yhdisteiden relevantti aldoosireduktaasi-inhibiition IC50 in vitro on noin 25 0,17 (esimerkki 3) tai korkeampi (esimerkki 4), kun sen sijaan tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden potenssi esimerkkejä 3 ja 8 lukuunottamatta on huomattavasti suurempi. Esimerkkien 2 ja 14 mukaiset yhdisteet ovat luokkaa 1 000 kertaa aktiivisempia ja esimerkkien 4, 30 9, 15 ja 19 ovat luokkaa 100 kertaa aktiivisempia. Vaikka esimerkkien 3 ja 8 mukaisilla yhdisteillä on suurin piirtein sama aldoosireduktaasi-inhibiitiovaikutus kuin US-patentin 4 193 996 mukaisilla yhdisteillä, niillä on huomattavasti suurempi sorbitoli-inhibiitiokyky samalla an-35 nostuksella.
i4 82695
Taulukko 1 US-patenttijulkaisun 4 193 966 mukaiset yhdisteet 5 % AR inhibiitio % sorbitoliakkumulaa-
Yhdiste in vitro, 10'6 (* tion inhibiitio _in vivo, 1,5 mg/kg
Esimerkki 3 86 27
Esimerkki 4_94_32_ 10
Huom. *! Nämä aldoosireduktaasi-inhibiitioluvut edustavat IC86 ja IC94 konsentraatiossa ΙΟ'6 μΜ. Esimerkin 3 IC86 vastaa IC50 noin 0,17 tämän keksinnön mukaisesti valmistettuihin yhdisteisiin kohdistuvan taulukon 2 tietoihin käytettyjen 15 kriteerien mukaan.
Taulukko 2 Tätä keksintöä edustavat yhdisteet 20 _
Esim. n:o IC50 (μΜ) (** SMS % inhib. l*# _annos (mg/kg)_ 2 0,005 0,75 47 3 0,13 1,50 71 25 4 0,0051 8 0,20 1,50 64 9 0,0062 14 0,0006 0,75 33 15 0,0077 0,75 15 30 19_0,0084_1,50_8_ *e> Ihmisen istukan aldoosireduktaasin IC50 in vitro **#) Sorbitoliakkumulaatio-inhibiitio prosentteina sokeritautia sairastavien rottien hermossa. Esimerkkien 4 35 ja 9 mukaisia yhdisteitä ei testattu.
n is 82695
Seuraavat esimerkit valaisevat suositeltavien yhdisteiden valmistusta.
Esimerkki 1 (a) 6 * -kloori-8 * -nitro-1 ^2^3^41 -tetrahydrospi- 5 ro(imidatsolidiini-5,4'-kinoliini)-2,4-dionin val mistus (kaava IV) 5.00 g (0,0199 mol) 6'-kloori-1',2',3',4'-tetrahyd-rospiro(imidatsolidiini-5,4'-kinoliini)-2,4-dionia (kaava V), joka valmistettiin US-patentissa 4 235 911 kuvatulla 10 tavalla, lisättiin 500 ml:aan väkevää typpihappoa, joka oli ennalta jäähdytetty 7 °C:seen mitattuna sisälämpötilana. 1 minuutin kuluttua reaktioseos kaadettiin 4 litraan jäävettä ja uutettiin 2x1 litralla etyyliasetaattia.
Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin 1 litralla 15 vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin keltaiseksi kiintoaineeksi. Kiintoaine luetettiin eetterin ja heksaanin seokseen (1:3), suodatettiin ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 5,8 g (98 %) ot-sikkoyhdistettä; sp. 271 - 274 °C (hajosi).
20 (b) 81-amino-6'-kloori-11,21,31,41-tetrahydrospi- ro(imldatsolidiini-5,41-kinoliini)-2,4-dionin valmistus (kaava lii) 7.0 g vaiheessa a) valmistettua, kaavan IV mukaista 8'-nitrojohdannaista suspendoitiin seokseen, jossa oli 80 25 ml vettä ja 40 ml väkevää ammoniumhydroksidia, kuumennettiin lämpötilassa 90 °C ja annettiin reagoida 18,15 g:n (0,113 mol) kanssa natriumditioniittia (Na2S304) lisättynä 2 g:n annoksina joka toinen minuutti.
30 minuutin kuluttua reaktioseos jäähdytettiin, 30 konsentroitiin puoleen tilavuuteen vakuumissa ja pH säädettiin arvoon 7 IN kloorivetyhapolla. Muodostuneet kiin-tohiukkaset eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin yön yli 60 °C:ssa, jolloin saatiin 3,92 g (61 %) otsikkoyhdistettä; sp. 250 - 253 °C (hajosi).
ie 82695 (c) 9'-kloori-5', 6'-dlhydro-2'-fenyylispiro[imid- atsolidiini-5,7' -7,H-pyrido(l/2/3-de)kinoksaliini]-2,3*,4-trionin valmistus (kaava I) 0,19 g (0,71 mmol) valheessa b) valmistettua kaavan 5 II mukaista 8'-aminojohdannaista lisättiin liuokseen, jossa oli 0,15 g (1,0 mmol) fenyyliglyoksaalihappoa (kaava III) ja 1,50 ml (18 mmol) väkevää kloorivetyhappoa 6 ml:ssa etanolia, ja seosta sekoitettiin tunti huoneen lämpötilassa.
10 Muodostunut sakka eristettiin suodattamalla, pes tiin etanolilla ja eetterillä ja kuivattiin ilmassa. Näin saatiin 192,0 mg (71 %) otsikkoyhdistettä; sp. 285,5 - 289,0 °C.
Analyysi C19H1303N4C1 .(0,5 H20) 15 Laskettu: C 58,54 H 3,62 N 14,37 %
Saatu: C 58,55 H 3,71 N 14,34 %.
Esimerkki 2 0 0 ^— nh H II / 20 J~T ^YC-C0H C1 ,-U YY] YT I <VIII) T H C2H5OH N^o ; 25 NH2 HC1 Jv (II) ,IX)
F
(a) 4-fluorifenyyliglyoksaalihapon valmistus 30 (kaava VIII) 2,01 g (10,29 mmol) 5-(4-fluorifenyyli)oksatsoli-diini-2,3-dionia, joka valmistettiin US-patentissa 4 367 234 kuvatulla tavalla, hydrolysoitiin 12 ml:ssa absoluuttista etanolia 1,0 ml:11a 6N Na0H:a 2 tuntia palau-35 tuslämpötilassa. Reaktioseos konsentroitiin valkoiseksi I: 17 82695 jauheeksi ja annettiin jakaantua etyyliasetaattiin ja veteen. Vesikerros hapotettiin IN kloorivetyhapolla ja uutettiin 2 x 20 ml:11a etyyliasetaattia. Nämä orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin 30 ml:11a keittosuolaliuosta, 5 kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja konsentroitiin vakuu- missa valkoiseksi kiintoaineeksi; 1,70 g (97 %); sp. 124 -125 °C.
p-fluorimantelihappo esteröitiin 20 ml:ssa absoluuttista etanolia käyttäen 1 ml väkevää rikkihappoa kata-10 lyyttinä 18 tuntia 40 °C:ssa. Neutraloimalla tämä reaktio- seos natriumbikarbonaatilla ja uuttamalla 150 ml:11a etyyliasetaattia saatiin esteri hienojakoisena valkoisena jauheena vakuumissa haihduttamisen jälkeen; sp. 44 - 47 °C.
Sekoitettiin 1,00 g (5,046 mmol) tätä p-fluoriman-15 delaattia 1 ml:ssa vettä samalla lisäten liuos, jossa oli 220 mg natriumhydroksidia 1 ml:ssa vettä. Tämän seoksen tultua homogeeniseksi se jäähdytettiin 0 °C:seen ja lisättiin 550 mg (3,48 mmol) hienoksi jauhettua kaliumpermanganaattia. 1 1/2 tunnin kuluttua purppuranvärinen suspensio 20 suodatettiin Celite'n läpi ja suodatuskakku pestiin 25 ml:11a vettä. Yhdistetyt vesifaasit hapotettiin IN kloorivetyhapolla, jolloin muodostui hienojakoinen, valkoinen, kiteinen sakka; 0,71 g (89 %); sp. 67 °C.
Osoittautui, että tässä 4-fluorifenyyliglyoksaali-25 happonäytteessä oli epäpuhtautena n. 10 % p-fluorimanteli- happoa, mutta se käytettiin lisäpuhdistamatta. (Optimaali-sempi valmistusmenetelmä saattaisi eliminoida esteröinti-vaiheen.) (b) 9 *-kloori-5',6'-dihydro-2 * -(4-fluorlfenyyli)-30 spiro[imidatsolidiini-5,71-7'H-pyrido(l,2,3-de)kin- oksaliini]-2,3',4-trionin valmistus (kaava IX) Lisättiin 266,3 mg (0,998 mmol) kaavan II mukaista 8'-aminojohdannaista 0,5 ml:aan (6,0 mmol) väkevää kloori-vetyhappoa 5,01 ml:ssa etanolia, jolloin saatiin ruskea 35 liuos, jossa oli pieni määrä nahanväristä, liukenematonta kiintoainesta. Liukenematon aines poistettiin suodattamalla ja kirkas liuos lisättiin sekoittaen 257,7 mg:aan ie 82695 (1,533 mmol) edellä valheessa a) saatua 4-fluorifenyyli-glyoksaalihappoa.
Kun oli sekoitettu 15 minuuttia, muodostui vaaleankeltainen kiintoaine. Kiintoaine eristettiin suodattamalla 5 ja pestiin etanolilla ja eetterillä. Saanto oli 294,0 mg (74 %) otsikkoyhdistettä; sp. yli 300 °C.
Analyysi C19H1203N4C1F
Laskettu: C 57,22 H 3,03 N 14,05 %
Saatu: C 57,05 H 3,32 N 13,88 %.
10 Esimerkit 3-6 Lähtien kaavan II mukaisesta 8'-amiinijohdannaisesta seuraten esimerkin 1 c) menetelmää ja käyttäen seuraa-vasta taulukosta 3 ilmenevää asianmukaista a-ketohappoa (valmistaja merkitty), happokatalyysiä ja reaktioaikaa, 15 valmistettiin mainitut kaavan I mukaiset yhdisteet.
Taulukko 3
Esim. R α-ketohappo Reaktio- Reaktio- Sp. Saan-20 n: o (valmistaja) kata- aika (°C) to lyytti (h) (%) __(ekv. )_
O
H
3 CH3CH2- CH3CH2C-COOH HC1 0,3 242 74 25 (Aldrich) (20)
CH3 O
\ * 4 CHCH2- (CH3)2CHCH2CCOOH HC1 1,0 253 43 CHj (Valmistus A) (6,3) 30
O
μ 5 CH3(CH2)5- CH3( CH2 )5-C-COOH HC1 1,0 219 32 (Sigma) (15) 35 0 „ Il 6 CH3(CH2)6- CH3(CH2)6C-COOH HC1 1,0 193 39 (Sigma) (20) li 19 82695
Esimerkkien 3-6 tuotteet ovat vastaavasti: Esimerkki 3: 9'-kloori-51,6'-dihydro-2'-etyylispiro[imid-atsolidiini-5, 7' -7 'H-pyrido( 1,2,3-de)kinoksaliini] -2,3 ', 4-trioni.
5 Esimerkki 4: 9'-kloori-5',6'-dihydro-2'isobutyylispiro- [imidatsolidiini-5,7 ' -7 ' H-pyrido( 1,2,3-de )kinoksaliini] -2,3',4-trioni.
Esimerkki 5: 9'-kloori-5’,6’-dihydro-2'-heksyylispiro-[imidatsolidiini-5,7'-7' H-pyrido( 1,2,3-de )kinoksaliini ] - 10 2,3',4-trioni.
Esimerkki 6: 9'-kloori-5',6'-dihydro-2’-heptyylispiro-[imidatsolidiini-5, 7' -7 ’H-pyrido( 1,2,3-de)kinoksaliini] -2,3',4-trioni.
Esimerkki 7 15 100 mg (0,37 mmol) kaavan II mukaista 8'-aminojoh dannaista, 60,0 mg (0,46 mmol) butyyliglyoksalaattia (Pfalty & Bauer), 1,0 ml (12 mmol) väkevää kloorivetyhap-poa ja 3,0 ml etanolia sekoitettiin yhdessä tunti huoneen lämpötilassa.
20 Muodostunut keltainen kiintoaine eristettiin suo dattamalla, pestiin etanolilla ja eetterillä; kuivattiin vakuumissa 120 °C:ssa, jolloin saatiin 50,54 mg (49 %) tuotetta, 9'-kloori-5',6'-dihydrospiro[imidatsolidiini-5,7'-7'H-pyrido(1,2,3-de)kinoksaliini]-2,3',4-trionia (kaava I; 25 R - H; sp. yli 300 °C).
Esimerkit 8-12 Lähtien kaavan II mukaisesta 8'-aminojohdannaisesta seuraten esimerkin 7 menetelmää ja käyttäen seuraavasta taulukosta 4 ilmenevää asianmukaista α-ketoesteriä (val- 30 mistäja merkitty), happokatalyysiä ja reaktioaikaa, val mistettiin mainitut kaavan I mukaiset yhdisteet.
20 8 2 6 9 5
Taulukko 4
Esim. R α-ketohappo Reaktio- Reaktio- Sp. Saan- 5 n:o (valmistaja) kata- aika (°C) to lyytti (h) (%) ___(ekv.)_ 0
II
8 CH3- CH3C-COOC2H5 HC1 0,75 253 66 10 (Pfalty & Bauer) (7) (85°C:ssa) CH3 CH3 0
\ v H
9 CH- CH-C-C00C,Hc HC1 2,0 219 24 / 2 5 CH3 CH3 (Aldrich) (7) 15 0
II
C-COOC2H5 10 ΓπΤ I CH3C00H 1,5 >300 88 N^J (60) 20 (Valmistus B) 0 ^^C-C00C2H5 : „ “ Θ' COJ 3C00H 1,5 >300 79 (Valmistus C) 0 0 0 0 li n h n 12 CH3CH20C- H5C20-C-C-C-0C2H5 HC1 2,0 190 65 30 (Aldrich) (36) (haj.)
Esimerkkien 8-12 tuotteet ovat vastaavasti: Esimerkki 8: 9'-kloori-5',6'-dihydro-2'-metyylispiro[imid-35 atsolidiini-5,7 ’ -7'H-pyrido( 1,2,3-de )kinoksaliini] -2,3' , 4- trioni.
Il 21 82695
Esimerkki 9: 9'-kloori-5', 6'-dihydro-2'-isopropyylispiro-[imidatsolidiini-5,7' -7' H-pyrido( 1,2,3-de )kinoksaliini] -2,3',4-trioni.
Esimerkki 10: 9’-kloori-5', 6'-dihydro-2'-pyrid-4-yylispi-5 ro [imidat solidiini-5,7' -7 'H-pyrido( 1,2,3-de )kinoksaliini] - 2,3',4-trioni.
Esimerkki 11: 9'-kloori-5',6'-dihydro-2'-pyrid-3-yylispi-ro[imidatsolidiini-5,7' -7' H-pyrido( 1,2,3-de )kinoksaliini ] -2,3',4-trioni.
10 Esimerkki 12: 9'-kloori-5',6'-dihydrospiro[imidatsolidii- ni-5,7 ' -7 ’H-pyrido( 1,2,3-de )kinoksaliini] -2,3 ' , 4-trioni-2'-karboksyylihappoetyyliesteri.
Esimerkki 13 500 mg (1,87 nunol) kaavan II mukaista 8'-amiinijoh-15 dannaista, 350 mg (2,40 mmol) fluoripalorypälehapon nat-riumsuolaa (Aldrich), 27 ml etanolia ja 6,8 ml jääetikkaa sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Pieni määrä liukenematta jäänyttä kiintoainesta poistettiin suodattamalla ja emäliuos konsentroitiin vakuumissa ruskeaksi öl-20 jyksi. Kun etikkahappotähteet oli poistettu tislaamalla atseotrooppisesti 4 x 100 ml:n kanssa heksaania, muodostuneen ruskean kiintoaineen annettiin jakaantua 100 ml:aan etyyliasetaattia ja 100 ml:aan vettä. Orgaaninen kerros pestiin keittosuolaliuoksella, kuivattiin (MgS06), suoda-25 tettiin ja haihdutettiin vakuumissa nahanväriseksi kiinto aineeksi; saatiin 541 mg (94 %) tuotetta, 9’-kloori-56'-dihydro-2'-fluorimetyylispiro[imidatsolidiini-5,7'-7Ή-pyrido(l,2,3-de)kinoksaliini]-2,3',4-trionia (kaava I; R = FCH2); sp. 259 - 264 °C (hajosi).
30 Esimerkit 14 - 18 Lähtien kaavan II mukaisesta 8'-amiinijohdannaisesta seuraten esimerkin 13 menetelmää ja käyttäen taulukosta 5 ilmenevää asianmukaista α-ketohapon natriumsuolaa (valmistaja merkitty), happokatalyysiä ja reaktioaikaa, val-35 mistettiin mainitut kaavan I mukaiset yhdisteet.
22 82695
Taulukko 5
Esim. R α-ketohappo- Happo- Aika Sp. Saan- 5 n:o suola kata- (h) (°C) to (valmistaja) lyytti (%) _(ekv.)_
0 0 H II
14 CH3(CH2)2- CH3(CH2)2-C-C-ONa HC1 2 237 18 10 (Aldrich) (11)
0 O
Il li 15 CH3(CH2)3- CH3( CH2)3-C-C0Na HC1 3 259 59 (Sigma) (11) 15 O 0 16 CH3-CH2CH(CH3)- CH3CH2CH( CH3) -C-C-ONa HC1 16 >300 9 (Aldrich) (8) 20 CH2- 0 0 17 for for CH2-C-C-0Na HC1 1 >300 34 (Chemalog) (22) 25
0 O Il H
18 CH3S(CH2)2- CH3S (CH2) 2-C-C-0Na (Sigma) HC1 1 231 7 (11) (haj.) 30 _
Esimerkkien 14 - 18 tuotteet ovat vastaavasti: Esimerkki 14: 9'-kloori-5',6’-dihydro-2'-propyylispiro- [imidatsolidiini-5, 7' -7'H-pyrido(1,2,3-de )kinoksaliini] -35 2,3’,4-trioni.
23 8 2 6 9 5
Esimerkki 15: 2'-butyyli-9'-kloori-5' , 6'-dihydrospiro- [imidatsolidiini-5,7' -7 ' H-pyrido( 1,2,3-de )kinoksaliini] -2,3',4-trioni.
Esimerkki 16: 9'-kloori-5',6'-dihydro-2'-(1-metyylipropyy-5 li)spiro[imidatsolidiini-5,7' -7'H-pyrido( 1,2,3-de)kinoksa-liini]-2,3',4-trioni.
Esimerkki 17: 2'-bentsyyli-9'-kloori-5',6'-dihydrospiro- [imidatsolidiini-5,7' -7 'H-pyrido( 1,2,3-de )kinoksaliini] -2,3',4-trioni.
10 Esimerkki 18: 9'-kloori-5',6'-dihydro-2'-(2-metyylitio- etyyli )spiro[imidatsolidiini-5,7' -7'H-pyrido( 1,2,3-de)kin-oksaliini]-2,3',4-trioni.
Esimerkki 19 150 mg (0,4 mmol) esimerkissä 12 valmistettua 9'-15 kloori-5', 6' -dihydrospiro[imidatsolidiini-5,7 ' -7 ' H-pyrido- (1,2,3-de)kinoksaliini] -2,3' -4-trioni-2 ' -karboksyylihappo-etyyliesteriä (kaava VI) suspendoitiin 3 ml:aan syklohek-syyliamiinia. Seosta lämmitettiin liukenemisen edistämiseksi ja annettiin sitten jäähtyä huoneen lämpötilaan ja 20 sekoitettiin 30 minuuttia. Reaktioseos laimennettiin 15 ml:11a 10-%:ista HCl:a ja muodostunut kiintoaine eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin vakuu-missa, jolloin saatiin 160 mg (87 %) 9'-kloori-N-syklohek-syyli 5',6'-dihydrospiro[imidatsolidiini-5,7'-7'H-pyrido-25 (1,2,3-de)kinoksaliini]-2,3',4-trioni-2'-karboksamidia; sp. yli 300 °C.
Esimerkit 20 - 26 Lähtien esimerkissä 12 valmistetusta kaavan VI mukaisesta etyyliesteristä seuraten esimerkin 19 menetelmää 30 ja käyttäen seuraavasta taulukosta 6 ilmenevää asianmu kaista kaavan NHRJR2 mukaista amiinia, lämpötilaa ja aikaa, valmistettiin mainitut kaavan VII mukaiset yhdisteet.
24 82695
Taulukko 6 0 Reak- Reak-
Esim. R = -C-NR1R2 Ainiini tio- tio- Sp. Saan-5 n: o lämpö- aika (°C) to tila (h) (%) _CC)_ 0
H
20 CH3(CH2)3NHC- CH3(CH2)3-NH2 20 0,25 >300 84 10 0 »1 21 (CH3)2N(CH2)3-NHC- 20 1,0 227 55 (CH3)2N(CH2)3NH2 15 0
II
22 HO(CH2)2NHC- HO(CH2)2-NH2 20 1,0 >300 8 (kro-mato-grafi- 20 0 sesti) I) 23 (CH3CH2)2NC- (CH3CH2)2NH 20 24,0 150 78 (haj.)
O
U
24 NH2-C- NH40H 20 0,5 300 90 25 25 N-C- NH 20 72 285 21 (haj.) 30 /~\ H / \ 26 0 N-C- O N-H 20 240 236 62 N ^ ^ / (haj. ) 25 82695
Esimerkkien 20 - 26 tuotteet ovat vastaavasti: Esimerkki 20: N-butyyli-9'-kloori-5',6'-dihydrospiro[imid-atsolidiini-5,7'-7'H-pyrido(1,2,3-de)kinoksaliini]-2,3',4-trioni-2'-karboksamidi.
5 Esimerkki 21: 9'-kloori-5',6’-dihydro-N-(3-dimetyyliamino- propyyli)spiro[imidatsolidiini-5,7'-7'H-pyrido(1,2,3-de)-kinoksaliini]-2,3',4-trioni-2'-karboksamidi.
Esimerkki 22: 9'-kloori-5',6'-dihydro-N-(2-hydroksietyy- li)spiro[imidatsolidiini-5,7' -7 ' H-pyrido( 1,2,3-de)kinok-10 saliini]-2,3 *,4-trioni-2'-karboksamidi.
Esimerkki 23: 9'-kloori-N,N-dietyyli-5',6'-dihydrospiro- [imidatsolidiini-5,7'-7'H-pyrido(1,2,3-de)kinoksaliini]-2,3',4-trioni-2'-karboksamidi.
Esimerkki 24: 9'-kloori-5',6'-dihydrospiro[imidatsolidii-15 ni-5,7 ' -7 ' H-pyrido( 1,2,3-de) kinoksaliini] -2,3' , 4-trioni- 2'-karboksamidi.
Esimerkki 25: 9'-kloori-5',6'-dihydrospiro[imidatsolidii-ni-5,71 -7 ' H-pyrido( 1,2,3-de )kinoksaliini] -2,3 ', 4-trioni-2'-karboksyylihappopyrrolidiiniamidi.
20 Esimerkki 26: 9'-kloori-56'-dihydrospiro[imidatsolidii- ni-5,7' - 7' H-pyrido( 1,2,3-de) kinoksaliini] -2,3' , 4-trioni-2'-karboksyylihappomorfoliiniamidi.
Seuraavat valmistukset A, B ja C kuvaavat vastaavasti esimerkin 4 yhdisteen lähtöaineena käytettävien 25 o-ketosesterien valmistusta.
Valmistus A
5-ketoisokapronihappo
Hapetettiin 1,00 g (7,57 mmol) 5-hydroksi-isokapro-nihappoa 0,82 g:11a (5,22 mmol) kaliumpermanganaattia ve-30 dellisessä emäksessä Carson et al.:n [Org. Syn. Col. Voi.
1, (1941), s. 241] menetelmän mukaan, öljymäinen tuote, joka epäpuhtautena sisälsi hieman lähtöainetta, karakterisoitiin NMR:llä ja käytettiin lisäpuhdistamatta.
26 82695
Valmistus B
4-pyrldyyliglyoksaalihappo 15,0 g (0,095 mmol) 4-bromipyridiiniä 7 ml:ssa kuivaa tetrahydrofyraania lisättiin tiputtaen -70 °C:ssa 10 5 minuutin aikana liuokseen, jossa oli 60,9 ml (1,6 M; 0,098 mol) butyylilitiumia 120 ml:ssa kuivaa THF:a.
Muodostunutta tumman purppuranväristä seosta sekoitettiin 30 minuuttia -70 °C:ssa, ja siirrettiin sitten nai-lonletkulla typpipaineen avulla 0 °C:ssa sekoitettuun 10 liuokseen, jossa oli 55,2 g (0,38 mol) etyylioksalaattia 90 ml:ssa kuivaa THF:a. Liuosta sekoitettiin 45 minuuttia 0 °C:ssa ja sitten reaktio keskeytettiin lisäämällä 65 ml jääetikkaa. Liuos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja kaadettiin 500 ml:aan vettä, jonka pH oli säädetty arvoon 7,0 15 konsentroidulla natriumbikarbonaatilla, ja uutettiin 3 x 200 ml:11a etyyliasetaattia.
Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin keittosuolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin ruskeaksi öljyksi. Tämä öljy pyl-20 väskromatografoitiin silikageelillä eluoiden etyyliase- taatti/heksaanilla (1:2). Saatiin 5,8 g (34 %) viskoosia, keltaista öljyä; m/e 179; spektriarvot vastasivat otsikko-yhdisteen rakennetta.
Valmistus C
25 3-pyridyyliglyoksaallhappo 10 g (0,063 mol) 3-bromipyridiiniä 80 ml:ssa kuivaa THF:a lisättiin tiputtaen 20 minuutin aikana -70 °C:seen jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 40,6 ml (1,6 M; 0,065 mol) butyylilitiumia 120 ml:ssa kuivaa THF:a.
30 Muodostunutta ruskeata liuosta sekoitettiin 30 mi nuuttia -70 °C:ssa ja siirrettiin sitten nailonletkulla typpipaineen avulla 0 °C:ssa sekoitettuun liuokseen, jossa oli 36,8 g (0,25 mol) etyylioksalaattia 60 ml:ssa kuivaa THF:a. Liuosta sekoitettiin 45 minuuttia 0 °C:ssa ja sitten 35 reaktio keskeytettiin lisäämällä 50 ml jääetikkaa, lämmi tettiin huoneen lämpötilaan ja kaadettiin 500 ml:aan vet- li 27 8 2 6 9 5 tä, jonka pH oli säädetty arvoon 7,0 750 ml:11a konsentroitua natriumbikarbonaattia ja uutettiin 2 x 500 ml:11a etyyliasetaattia.
Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin keittosuo-5 laliuoksella, kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja konsent roitiin vakuumissa ruskeaksi öljyksi; 24,7 g. Tämä öljy pylväskromatografoitiin silikageelillä eluoiden etyyliase-taatti/heksaanilla (1:2). Saatiin 1,56 g viskoosia, keltaista öljyä; m/e 179; spektriarvot vastasivat otsikkoyh-10 disteen rakennetta.
Claims (9)
- 28 82695 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 9-kloo-ri-5,6-dihydro-spiro[imidatsolidiini-5,7-7H-pyrido(1,2,3-5 de)kinoksaliini]2,3,4-trionijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on yleinen kaava I °y— NH HN L0
- 10 C1 Vo
- 15 R ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi, jossa R on vety, C^-Cg-alkyyli, bentsyyli, pyridyyli,
- 20 CH3SCH2CH2-, FCH2-, -COOC2H5, fenyyli tai fluorilla substitu- oitu fenyyli, -C0NH2, -C0NH(CH2)20H, -CONH-sykloheksyyli, -CONH-n-Bu, -CONH(CH2)3N(CH3)2, -CON(C2H5)2, a/ \ tai -CON 0 tunnettu siitä, että annetaan välituoteamiinin, jolla on kaava II 0. 30 y-NH HN is o N ^ 35 nh2 li 29 82695 reagoida α-ketohapon, esterin tai suolan kanssa, jolla on kaava O II
- 5 R=C-COOM III jossa R on kuten yllä ja M on vety, Ci-C^-alkyyli tai alka-liroetalli; happokatalyytin läsnäollessa, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on -COOC2H5 saate-10 taan reagoimaan asianmukaisen kaavan NHR1R2 mukaisen amii nin kanssa, jossa R1 ja R2 ovat kumpikin vety tai etyyli tai R1 on vety ja R2 on n-butyyli, sykloheksyyli, dimetyy-liaminopropyyli tai 2-hydroksietyyli; tai R1 ja R2 muodostavat yhdessä niihin liittyvän typpiatomin kanssa pyrroli-15 dino- tai morfolinorenkaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on -C0NH2, -C0NH(CH2 )20H, -CONH-syk-loheksyyli, -CONH-n-Bu, -CONH(CH2)3N(CH3)2, -CON(C2H5)2, /—< /—V -CON tai -CON O. 1 N 1 'S—/ 30 8 2 6 9 5 Förfarande för framställning av ett terapeutiskt användbart 9-klor-5,6-dihydro-spiro[imidazolidin-5,7-7H-5 pyrido(l,2,3-de)kinoxalin]2,3,4-trionderivat med den all- männa formeIn I °y-m HN JL o C1 10. ii Ί I IL J i N R 15 och av farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, varvid R är väte, Cx-C9-alkyl, bensyl, pyridyl, CH3SCH2CH2-, FCHj-, -COOC2H5, fenyl eller med fluor substltuerad fenyl, -C0NH2, -CONH(CH2)2OH, -CONH-syklohexyl, -CONH-n-Bu,
- 20. I r-\ -CONH(CH2)3N(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON_I eller -C0N_O, kännetecknat därav, att man omsätter en mel- lanproduktsamln med formeln II
- 25 O. >-NH HN JU o ^ II
- 30 V"h nh2 med en o-ketosyra, en ester eller ett sait med formeln 0 K
- 35 R=C-COOM III li 31 82695 väri R har ovannämnda betydelse och M är väte, -alkyl eller en alkalimetall, i närvaro av en syrakatalysator och om sä önskas, omsätter man den erhällna föreningen med formeln I där R är -CONH2, -CONH(CH2)2OH, -CONH-syklohexyl, 5 _ -CONH-n-Bu, -CONH(CH2)3N(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON eller -CON V
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8401290 | 1984-08-14 | ||
PCT/US1984/001290 WO1986001107A1 (en) | 1984-08-14 | 1984-08-14 | Tetracyclic spiro-hydantoin aldose reductase inhibitors, compositions and methods of making |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI861544A0 FI861544A0 (fi) | 1986-04-11 |
FI861544A FI861544A (fi) | 1986-04-11 |
FI82695B FI82695B (fi) | 1990-12-31 |
FI82695C true FI82695C (fi) | 1991-04-10 |
Family
ID=22182231
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI861544A FI82695C (fi) | 1984-08-14 | 1986-04-11 | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart 9-klor-5,6-dihydro-spiro/imidazolidin-5,7-7h -pyrido(1,2,3-de)kinoxalin/2,3,4-trionderivat. |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4656169A (fi) |
EP (1) | EP0173497B1 (fi) |
JP (1) | JPS6147486A (fi) |
KR (1) | KR870000624B1 (fi) |
AT (1) | ATE46162T1 (fi) |
AU (1) | AU553699B2 (fi) |
CA (1) | CA1255304A (fi) |
DD (1) | DD236529A5 (fi) |
DE (1) | DE3572818D1 (fi) |
DK (1) | DK366685A (fi) |
ES (2) | ES8704495A1 (fi) |
FI (1) | FI82695C (fi) |
GR (1) | GR851968B (fi) |
IE (1) | IE58123B1 (fi) |
IL (1) | IL76076A0 (fi) |
IN (2) | IN166581B (fi) |
NO (1) | NO164101C (fi) |
NZ (1) | NZ213085A (fi) |
PH (1) | PH22910A (fi) |
PL (2) | PL147875B1 (fi) |
PT (1) | PT80940B (fi) |
WO (1) | WO1986001107A1 (fi) |
YU (1) | YU44894B (fi) |
ZA (1) | ZA856102B (fi) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5202339A (en) * | 1987-08-28 | 1993-04-13 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Hydantoin derivatives |
US5004751A (en) * | 1987-08-28 | 1991-04-02 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Hydantoin derivatives |
AU623676B2 (en) * | 1988-08-24 | 1992-05-21 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Hydantoin derivatives |
TW202450B (fi) * | 1991-06-26 | 1993-03-21 | Dainippon Pharmaceutical Co |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3821383A (en) * | 1972-07-10 | 1974-06-28 | Ayerst Mckenna & Harrison | Compositions for and a method of treating diabetic complications |
US4130714A (en) * | 1977-05-23 | 1978-12-19 | Pfizer Inc. | Hydantoin therapeutic agents |
US4193996A (en) * | 1979-04-04 | 1980-03-18 | Pfizer Inc. | Spiro-quinolone hydantoins |
US4235911A (en) * | 1979-06-13 | 1980-11-25 | Pfizer Inc. | Hydantoin derivatives |
-
1984
- 1984-08-14 US US06/854,588 patent/US4656169A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-08-14 WO PCT/US1984/001290 patent/WO1986001107A1/en active IP Right Grant
-
1985
- 1985-07-15 IN IN552/DEL/85A patent/IN166581B/en unknown
- 1985-08-08 DE DE8585305636T patent/DE3572818D1/de not_active Expired
- 1985-08-08 AT AT85305636T patent/ATE46162T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-08 EP EP85305636A patent/EP0173497B1/en not_active Expired
- 1985-08-12 GR GR851968A patent/GR851968B/el unknown
- 1985-08-12 CA CA000488544A patent/CA1255304A/en not_active Expired
- 1985-08-12 IL IL76076A patent/IL76076A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-08-12 JP JP60177463A patent/JPS6147486A/ja active Granted
- 1985-08-12 ES ES546093A patent/ES8704495A1/es not_active Expired
- 1985-08-12 PT PT80940A patent/PT80940B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-08-12 DD DD85279599A patent/DD236529A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-13 ZA ZA856102A patent/ZA856102B/xx unknown
- 1985-08-13 PL PL1985261413A patent/PL147875B1/pl unknown
- 1985-08-13 YU YU1290/85A patent/YU44894B/xx unknown
- 1985-08-13 IE IE199185A patent/IE58123B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-08-13 NZ NZ213085A patent/NZ213085A/en unknown
- 1985-08-13 AU AU46126/85A patent/AU553699B2/en not_active Ceased
- 1985-08-13 DK DK366685A patent/DK366685A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-08-13 PL PL1985254960A patent/PL145221B1/pl unknown
- 1985-08-13 KR KR1019850005822A patent/KR870000624B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-08-14 PH PH32632A patent/PH22910A/en unknown
-
1986
- 1986-02-13 ES ES551963A patent/ES8801831A1/es not_active Expired
- 1986-04-11 FI FI861544A patent/FI82695C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-04-11 NO NO86861425A patent/NO164101C/no unknown
-
1987
- 1987-06-17 IN IN522/DEL/87A patent/IN166590B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1373219A1 (fr) | Thiohydantoines et leur utilisation dans le traitement du diabete | |
AU2004255191A1 (en) | Phenylcarboxylate beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease | |
EP1142885B1 (en) | 2-(n-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives | |
JPH0242053A (ja) | アミノグアニジン誘導体およびそれらを有効成分として含有するメイラード反応阻害剤 | |
FI82695C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart 9-klor-5,6-dihydro-spiro/imidazolidin-5,7-7h -pyrido(1,2,3-de)kinoxalin/2,3,4-trionderivat. | |
US4134991A (en) | Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid | |
US4900739A (en) | Novel spirosuccinimides as aldose reductase inhibitors and antihyperglycemic agents | |
US4604406A (en) | N-[6-methoxy-5-(perfluoroalkyl)-1-naphtholyl]-N-methylglycines and their thionaphthoyl analogs | |
US5654323A (en) | Heterocyclic compounds | |
AU638878B2 (en) | New benzoselenazolinone compounds, process for preparing these and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0143461B1 (en) | Rhodanine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
JP4658512B2 (ja) | クマリン誘導体及び該誘導体を含有するメイラード反応阻害剤 | |
US4612317A (en) | Tetrahydro-β-carboline dithioic acid derivatives and treatment of liver diseases | |
US4337265A (en) | Cyclohepta[b]pyrrole derivatives | |
EP0136143B1 (en) | Spiro-succinimides for treatment of diabetes complications | |
DE69101937T2 (de) | Antiallergische und antiinflammatorische Mittel auf der Basis von Benzoquinon. | |
US4013673A (en) | 2,3-dihydro-3-(2-pyridinyl)-4h-1-benzopyran-4-one n-oxides | |
EP0168181A1 (en) | Cyclic amides | |
FI80037B (fi) | Vid vaord av diabeteskomplikationer tillaempade spiroimidazoler. | |
NO792590L (no) | Alfa-aminofenyleddiksyrederivater. | |
JPS5976075A (ja) | ナフタレニルチアゾ−ル誘導体 | |
CN113651767A (zh) | 一种苯并异噁唑类杂环化合物及其制备方法和应用 | |
KR840001286B1 (ko) | 2-이미다졸린 유도체류의 제조방법 | |
EP0568540A1 (en) | 2,4-DIOXO-PYRIDO 2,3-d]PYRIMIDINE-3-ACETIC ACIDS AND ESTERS AND SALTS THEREOF | |
JPS61236773A (ja) | ビス―ベンゾフラン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |