DD236529A5 - Verfahren zur herstellung eines biologisch aktiven, tetracyclischen spirohydantoin-derivats - Google Patents
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Abstract
Neue, biologisch aktive, tetracyclische Spirohydantoin-Derivate, die starke Inhibitoren von Aldose-Reduktase und zur Behandlung diabetischer Komplikationen brauchbar sind, werden offenbart. Die neuen Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ein Verfahren zum Behandeln chronischer diabetischer Komplikationen werden auch offenbart. Eine bevorzugte Verbindung ist 9-Chlor-5,6-dihydro-2-phenyl-spiro(imidazolidin-5,7-7H-pyrido(1,2,3-de)chinoxalin)2,3,4-trion.
Description
Verfahren zur Herstellung eines biologisch aktiven, tetracycIisehen Spirohydantoin-Derivats
Diese Erfindung bezieht sich auf neue,biologisch aktive, tetracyclische Spirohydantoin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und die neuen Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Die neuen Verbindungen der Erfindung sind starke Inhibitoren von Aldose-Reduktase und zur Behandlung diabetischer Komplikationen brauchbar. Daher ist die Erfindung auch mit einer Methode zur Behandlung chronischer diabetischer Komplikationen befaßt.
' : Ί /.. Q Π
In der Vergangenheit sind verschiedene Versuche unternommen worden, neue und wirksamere orale Antidiabetes-Mittel zu erhalten. Im allgemeinen gehörte zu diesen Bemühungen die Synthese neuer organischer Verbindungen, besonderer Sulfonylharnstoffe, und die Ermittlung ihrer Fähigkeit, Blutzukkergehalte beträchtlich zu senken, wenn oral verabreicht. Doch ist wenig bekannt zur Wirkung organischer Verbindungen •bei der Verhinderung oder Linderung chronischer Komplikationen von Diabetes, wie diabetischer Katarakte, Neuropathie und Retinopathie. Die US-PS 3 821 383 offenbart Aldose-Reduktase-Inhibitoren, wie 1 ,3-Dioxo-1H-benz/d ,e_/-isochinolin-2 (3H)-essigsäure und deren Derivate als brauchbar zur Behandlung dieser Zustände. Solche Aldose-Reduktase-Inhibitoren wirken durch Hemmung der Aktivität des Enzyms Aldose-Reduktase, das hauptsächlich verantwortlich ist für die Regulierung der Reduktion von Aldosen, wie Glucose und Galactose, zu den entsprechenden Polyolen, wie Sorbit und Galactit, in Menschen und anderen Tieren. So werden unerwünschte Ansammlungen von Galactit in der Linse galactosamischer Personen und von Sorbit in der Linse, dem peripheren Nervenstrang und der Niere verschiedener diabetischer Personen verhindert oder verringert. Somit sind solche Verbindungen von therapeutischem Wert als Aldose-Reduktase-Inhibitoren zur Steuerung bestimmter chronischer diabetischer Komplikationen, einschließlich solcher, die mit dem Auge zusammenhängen, da auf dem Fachgebiet bekannt ist, daß die Gegenwart von Polyolen in der Linse des Auges zu Katarakt-Bildung führt, mit gleichzeitigem Verlust der Linsenklarheit.
Die US-PS 4 130 714 offenbart bestimmte rechtsdrehende Spirohydantoin-Verbindungen, die bei Verwendung in der Therapie äußerst brauchbar sind als Aldose-Reduktase-Inhibitoren zur Steuerung chronischer, in einem Diabetiker entstehender Komplikationen. Die Verbindungen sind rechtsdrehende Formen asymmetrischer Spiro-hydantoine der Formel
und deren Basensalze mit pharmakologisch akzeptablen Kationen, worin Y Sauerstoff oder Schwefel ist. Typische in der US-PS 4 130 714 offenbarte Verbindungen umfassen d-6-Fluor-spiro-/chroman-4,4'-imidazolidin/-2',5'-dion bzw. d-6'-Fluor-spiro-/imidazolidin-4,4'-thiochroman/-2,5-dion. Diese beiden speziellen Verbindungen sind beide extrem stark hinsichtlich ihrer Aldose-Reduktase-Hemmaktivität, daneben gleich wirksam bei der Senkung von Sorbit-Gehalten im Ischiasnerv und der Linse von Diabetikern und der Galactit-Gehalte in der Linse galactosämischer Personen in sehr erheblichem Ausmaß.
Die US-PS 4 193 996 offenbart auch Spirochinolonhydantoine, die'Aldose-Reduktase-Inhibitoren sind, brauchbar als therapeutische Mittel zur Verhinderung oder Linderung chronischer Diabeteskomplikationen. Die Hydantoin-Verbindungen haben die Formel
und deren pharmazeutisch akzeptable Additionssalze, worin η 1 oder 2 ist; R, R3 und R4 sind jeweils Wasserstoff, und R- und R- sind jeweils ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen .
Die US-PS 4 235 911 offenbarte bestimmte Tetrahydrochinolinspirohydantoin-Verbindungen, die auch brauchbar sind, wenn in der Therapie als Aldosereduktase-Inhibitoren zur Steuerung gewisser chronischer, in einem Diabetiker auftretender Komplikationen verwendet. Diese Verbindungen sind von der Formel ·
und
und deren pharmazeutisch akzeptable Säureadditxonssalze, worin X Wasserstoff und X Wasserstoff, Niederalkoxy, Fluor, Chlor, Brom oder Phenyl ist; X und X , wenn separat genommen, jeweils Niederalkoxy, Chlor oder Phenyl sind, und wenn zusammengenommen -OCH2(CH2)n0- sind, worin η 0 oder 1 ist, und R ist Wasserstoff oder Niederalkyl, mit der Maßgabe, daß R stets eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, wenn X Wasserstoff ist.
Es ist jetzt gefunden worden, daß gewisse neue tetracyclische Spirohydantoin-Derivate sehr starke Inhibitoren von Aldosereduktase und bei der Behandlung diabetischer Kompli-
kationen brauchbar sind.
Erfindungsgemäß wird ein biologisch aktives tetracyclisches Spirohydantoin-Derivat der allgemeinen Formel
(D
und deren pharmazeutisch akzeptable Säureaddibionssalze zur Verfügung gestellt, worin
X Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl und R Wasserstoff, (C1-C9) Alkyl, (C2-C9) Alkenyl, (C5-C7)Cycloalkyl, Benzyl, 4-Hydroxybenzyl, Pyridyl, HSCH2-, CH3SCH2-, CH3SCH2CH2-, FCH2-, HOCH2-, CH3CH(OH)-, CH3CH(OH)CH2-, HOOCCH2-, HOOCCH2-CH2-, H2NCOCH2-, H2NCOCH2CH2-, H
NH H2NCNH-CH2CH2CH2-,
/y
-COOC2H5,
-CONH0, -CONH(CH1J9OH, -CONH cyclohexyl, -CONH-nBu,
2' 2
-CONH(CH2)3 N(CH3J2, -CON(C2H5)2,
-CON
-CON O \ /
Phenyl oder substituiertes Phenyl, worin der Substituent Chlor, Fluor, Brom, Hydroxy, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, -COCH3, -N(CH3)2, -SCH3, -SOCH3, -SO2CH3, -COOH, -CONH2, -COOCH3 oder -CON Alk, worin Alk ein Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatmen ist, ist.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind jene der Formel (I), worin X Chlor ist.
Die Erfindung liefert auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Diabetes-Komplikationen, umfassend eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) im Gemisch mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Die Erfindung liefert ferner ein Verfahren zur Behandlung von Diabetes-Komplikationen in einem Wirt, das das Verabreichen einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) dem Wirt umfaßt.
Eine besonders bevorzugte Verbindung gemäß der Erfindung ist 9'-Chlor-5',6'-dihydro-2'-phenyl-spiro/lmidazolidin-5,7 '-7 'H-pyrido- (1 ,2,3-de)chinoxalin/-2,3 ' ,4-tr ion, d.h. die Verbindung der Formel (I), worin X Chlor ist und R Phenyl ist.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen, die erfindungsgemäß bereitgestellt werden, ist die, bei der X Chlor ist und R sich von der Seitenkette einer natürlich vorkommenden Aminosäure ableitet, insbesondere einer der neun essentiellen Aminosäuren.. Diese Verbindungen können durch die allgemeine Formel R.CH(NH„)COOH dargestellt werden, worin R die Seitenkette einer essentiellen Aminosäure, wie folgt,
darstellt: | R | (isobutyl) | > |
(CH3)2CHCH2- | (isopropyl) | -CH2- | |
Leucin : | (CH3J2CH- | (sec-butyl) | |
Valin : | CH3CH CH- | (benzyl) | |
Isoleucin : | : C,HCCHO- | (2-methylthioethyl) | |
Phenylalanin | CH3SCH2CH2- | ||
Methionin : | HN Il | 4 >—CH 2- H | |
Arginin | CH CH(OH)- H | ||
Histidin | |||
Threonin | |||
Tryptophan | |||
Die ersten drei der obigen Verbindungen fallen in die bevorzugte Klasse von Verbindungen, worin R (C1-Cg)Alkyl ist; und weitere bevorzugte Verbindungen innerhalb dieser Klasse sind jene, worin R Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Hexyl oder Heptyl ist.
Weitere natürlich vorkommende Aminosäuren, deren Seitenketten Derivate für die Gruppe R in den erfindungsgemäßen Verbindungen sind, sind die folgenden nicht-essentiellen Aminosäuren :
Glycin
Asparaginsäure Glutaminsäure Serin
Tyrosin
HOOCCH2-HOOCCH2CH2-HOCH2-
Cystein
HSCH2-
Weitere erfindungsgemäß zur Verfügung gestellte bevorzugte Verbindungen sind jene der Formel (I), worin X Chlor ist und R 4-Pyridyl, 3-Pyridyl, Ethoxycarbonyl oder Fluormethyl ist.
Eine noch weitere Gruppe bevorzugter Verbindungen ist die
1 2 der Formel (I), worin X Chlor ist und R -CONR R ist, worin
2 1
und R beide Wasserstoff oder Ethyl sind oder R. Wasserstoff ist und R η-Butyl, Cyclohexyl, Dimethylaminopropyl
1 2
oder 2-Hydroxyethyl ist; oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen Pyrrolidino- oder Morpholinoring bilden.
Die Verbindungen der Formel (I), worin R eine andere Bedeu-
1 2 tung als eine Carboxamidogruppe der Formel -CONR R hat, können nach einem Verfahren hergestellt werden, das das Umsetzen eines Zwischenstufen-Amins der Formel
(ID
worin X Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl, vorzugsweise Chlor, ist, mit einer o<:-Keto säure, -ester oder Salz .der For
R-C-COOM
(III)
worin R wie oben'definiert ist, anders als -CONR R , und M Wasserstoff, (C--C4) Alkyl oder ein Alkalimetall ist, in Gegenwart eines sauren Katalysators umfaßt. Der bevorzugte Ester ist der Ethylester, und das bevorzugte Alkalimetallsalz ist das Natriumsalz.
Die Verbindungen der Formel (I) , worin R eine Carboxamido-'
12 12
gruppe der Formel -CONR R ist, worin R und R wie oben definiert 'sind, können nach einem Verfahren hergestellt werden, das das Umsetzen einer Verbindung der Formel (I), worin R Ethoxycarbonyl ist, d.h. die Verbindung der Formel
CZL 0
C=O
OCH2CH3
(I1)
worin X wie oben definiert ist, mit einem geeigneten Amin
2 und R wie oben definiert sind,
12 1 der Formel HNR R , worin R
umfaßt.
Das Zwischenstufen-Amin der obigen Formel (II) kann nach einer Reihe von Stufen aus bestimmten Hydantoin-Ausgangsverbindungen hergestellt werden, deren Herstellung in der US-PS 4 235 911 beschrieben ist, und die volle Stufenfolge, die von den Ausgangsverbindungen zu den Verbindungen der
1 2
Formel (I) führt, worin X Chlor und R anders als -CONR R ist, ist in dem folgenden Reaktionsschema A veranschaulicht:
Reaktionsschema A
NH4OH NaJs2O4
=. 0
R-C-COOM HCl
C2H5OH
zz ο
Bei der im Reaktionsschema A veranschaulichten Arbeitsweise ist die Hydantoin-Ausgangsverbindung der Formel (V) 6'-Chlor-1 ' , 2 ' , 3 ' , 4 '-tetrahydro-spiro(imidazolidin-5,4'-chinolin)-2,4-dion, das nach dem in der US-PS 4 235 911 beschriebenen Verfahren hergestellt werden kann.
In der ersten Stufe der Arbeitsweise wird die Ausgangsverbindung der Formel (V) mit konzentrierter Salpetersäure zur Bildung des 8'-Nitro-Derivats der Formel (IV) umgesetzt.
Die Verbindung der Formel (IV) wird dann mit konzentriertem Ammoniumhydroxid in Gegenwart von Natriumdithionit (Na2S2O^) umgesetzt, um das 8'-Amino-Derivat der Formel (II) zu liefern.
Die Zwischenstufe der Formel (II) ' wird dann nach dem erfindungsgemäßen Verfahren mit einer (R-substituierten) o<:-Ketosäure, -ester· oder Salz der Formel (III) in Gegenwart eines sauren Katalysators zur Bildung des gewünschten Produkts der Formel (I) umgesetzt. Die bei der sauren Katalyse verwendete bevorzugte Säure ist konzentrierte Salzsäure, die vorzugsweise mit Ethanol eingesetzt wird, wie im Reaktionsschema veranschaulicht. Eine weitere geeignete Säure ist Eisessig, und diese Säure eignet sich insbesondere, wenn die Zwischenstufe der Formel (III) in Form des Natriumsalzes ist.
1 2
Die Verbindungen der Formel (I), worin R -CONR R ist und X Chlor ist, werden nach dem im folgenden Reaktionsschema B veranschaulichten Verfahren hergestellt:
Reaktionsschema B
HNR1R2
(VI )
(YIl
In der im Reaktionsschema B veranschaulichten Arbeitsweise wird 9'-Chlor-5',6'-dihydro-spiro/imidazolidin-5, 7'-71H-pyrido (1,2, 3-de) chinoxalinJ7-2 , 3 ' , 4-trion-2 ' -carbonsäureethylester der Formel (VI), der alternativ als 9'-Chlor-51, 6'1 -dihydro-2 ' -ethoxycarbonyl-spiro/imidazolidin-S^'-^'B-pyrido-(1,2,3-de)-chinoxalin7~2,3',4-trion bezeichnet werden kann,
1 2
mit einem geeigneten Amin der Formel HNR R umgesetzt, wo-
1 2
rin R und R wie oben definiert sind, um das gewünschte Carboxamido-Produkt der Formel (VII) zu liefern.
Pharmazeutisc h akzeptable Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) können leicht nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden. So können diese Säureadditionssalze durch Umsetzen der Basenform der Verbindung mit einer geeigneten Mineral- oder organischen Säure hergestellt werden, die ein nicht-toxisches Säureadditionssalz mit einem pharmakologisch akzeptablen Anion bildet, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid-, Hydrojodid, Sulfat oder Bisulf at, Phosphat oder saure Phosphat, Acetat, Lactat, Maleat, Fumarat, Citrat oder saure Citrat, Tartrat oder Bitartrat, Succinat, Gluconat, Saccharat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat oder p-Toluolsulfonat. Beispielsweise kann die Salzbildungsstufe durch Verwendung einer praktisch äquimolaren Menge der geeigneten Säure in einem wässrigen Lösungsmittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, durchgeführt werden. Nach sorgfältigem Abdampfen des Lösungsmittels wird das feste Salz leicht erhalten.
Man wird erkennen, daß die neuen Spirohydantoin-Derivate dieser Erfindung ein AsymmetrieZentrum enthalten und somit optische Isomerie zeigen werden. Wenn gewünscht, kann das nach den zuvor beschriebenen Methoden gebildete Spirohydantoin in die d- und 1-Isomerenformen durch Anwendung herkömmlicher Spaltungs- oder Trennmethoden getrennt werden. Beispielsweise können Addukte eines Isomers mit z.B. Cinchonidin, Brucin oder 1-Amphetamin gebildet und das freie Isomer aus solchen Addukten durch Hydrolyse mit wässriger Säure erhalten werden. Das andere Isomer kann aus der Mutterlauge nach Entfernen des oben beschriebenen Addukts gewonnen werden.
Die neuen tetracyclischen Spirohydantoin-Derivate der Formel (I) sind brauchbar als Aldosereduktase-Inhibitoren und sind als solche von therapeutischem Wert bei der Behandlung chronischer Komplikationen von Diabetes, wie Katarakten, Retinopathie und Neuropathie. Wie hier verwendet, soll Behandlung
sowohl Vorbeugung als auch Linderung solcher Zustände bedeuten. Die Verbindungen können einer Person, die Behandlung benötigt, nach einer Vielzahl herkömmlicher Verabreichungswege, einschließlich oral, parenteral und topisch, verabreicht werden. Im allgemeinen werden diese Verbindungen in Dosierungen zwischen etwa 1 und 250 mg/kg Körpergewicht der zu behandelnden Person pro Tag verabreicht. Doch wird eine gewisse Schwankung in der Dosierung notwendigerweise in Abhängigkeit vom Zustand des zu behandelnden Patienten eintreten, und die für die Verabreichung verantwortliche Person wird in jedem Falle die geeignete Dosis für den Einzelpatienten bestimmen.
Die Verbindungen können alleine oder in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern, entweder in Einzel- oder Mehrfachdosen, verabreicht werden. Geeignete pharmazeutische Träger umfassen inerte feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Lösungen und verschiedene organische Lösungsmittel. Die durch Kombinieren der neuen Verbindungen der Formel (I) und der pharmazeutisch akzeptablen Träger gebildeten pharmazeutischen Zusammensetzungen werden dann in einer Vielzahl von Dosierungsformen, wie Tabletten, Pulvern, Pastillen, Sirups oder Injektionslösungen, verabreicht. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können, wenn gewünscht, zusätzliche Bestandteile, wie Aromatisierungsmittel, Bindemittel oder Exzipientien, enthalten. So können für Zwecke oraler Verabreichung Tabletten, die verschiedene Exzipientien, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat, enthalten, zusammen mit verschiedenen den Zerfall fördernden Mitteln, wie Stärke, Alginsäure und bestimmten komplexen Silicaten, zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akazienharz, verwendet werden. Außerdem sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, häufig für Tablettierungszwecke brauchbar. Feste Zusammensetzungen ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in weichen oder harten gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden. Bevor-
zugte Materialien hierfür umfassen Lactose oder Milchzucker und hochmolekulare Polyethylenglykole. Wenn wässrige Suspensionen oder Elixiere für orale Verabreichung gewünscht werden, kann der essentielle aktive Bestandteil darin mit verschiedenen Süßungs- oder Aromatisierungsmitteln, färbendem Material oder Farbstoffen und, wenn gewünscht, emulgierenden oder suspendierenden Mitteln kombiniert werden, zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin oder Kombinationen hiervon.
Für parenterale Verabreichung können Lösungen der Verbindungen der Formel (I) in Sesamöl oder Erdnußöl oder in wässrigem Propylenglykol verwendet werden, sowie sterile wässrige Lösungen der wasserlöslichen Salze. Solche wässrigen Lösungen sollten, wenn nötig, geeignet gepuffert sein und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst mit genügend Salzlösung oder Glucose isotonisch gemacht werden. Diese besonderen wässrigen Lösungen sind insbesondere.geeignet für intravenöse, intramuskuläre, subkutane und intraperitoneale Verabreichung. Inp diesem Zusammenhang sind die verwendeten sterilen wässrigen Medien alle leicht nach Standardtechniken, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind, verfügbar.. Außerdem ist es auch möglich', die tetracyclischen Spirohydantoin-Derivate topisch durch Verwendung einer geeigneten ophthalmischen Lösung, die dann tropfenweise dem Auge verabreicht werden kann, zu verabreichen.
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als Mittel zur Steuerung chronischer Diabetes-Komplikationen kann nach einer Reihe von biologischen oder pharmakologischen Standardtests bestimmt werden. Geeignete Tests umfassen (1) die Messung ihrer Fähigkeit zur Hemmung der Enzymaktivität isolierter Aldosereduktase; (2) die Messung ihres Vermögens zur Verringerung oder Hemmung der Sorbit-Ansammlung im Ischiasnerv akut streptozotozinisierter (d.h. diabetischer) Ratten; (3) die Messung ihrer Fähigkeit zur Umkehr bereits erhöhter Sorbit-Gehalte im Ischiasnerv und in der Linse chronisch
Streptozotocin-induzierter diabetischer Ratten; (4) die Messung ihrer Fähigkeit zur Verhinderung der Hemmung der Galactit-Bildung in der Linse akut galactosämischer Ratten; und (5) die Messung ihrer Fähigkeit zur Verzögerung der Katarakt-Bildung und Reduktion der Schwere von Linsentrübungen in chronisch galactosämischen Ratten.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung bevorzugter Verbindungen gemäß der Erfindung.
(a) Herstellung von 6'-Chlor-8'-nitro-1',2',3',4'-tetrahydrospiro/imidazolidin-5,4'-chinolin7-2,4-dion (Formel IV)
5,00g (0,0199 Mol) 6'-Chlor-1',2',3',4'-tetrahydro-spiro-(imidazolidin-5,4'-chinolin)-2,4-dion, Formel (V), hergestellt,wie in der US-PS 4 235 911 beschrieben, wurden zu 500 ml konzentrierter Salpetersäure, vorgekühlt auf 7°C, intern gemessen, gegeben. Nach einer Minute wurde das Reaktionsgemisch in 4 1 Eiswasser gegossen und mit 2x11 Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 1 1 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem gelben Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde in Ether/Hexan (1/3) aufgeschlämmt, filtriert und im Vakuum getrocknet, um 5,8 g (98 %) des Titelprodukts, Schmp. 271°C, Zers., zu liefern.
(b) Herstellung von 8'-Amino-6'-chlor-1',2',3',4'-tetrahydrospiro/imidazolidin-5,4'-chinolin7-2,4-dion (Formel II)
7,0 g (0,024 Mol) des 8'-Nitro-Derivats der Formel (IV), hergestellt in Stufe (a), wurde in einem Gemisch aus 80 ml Wasser und 40 ml konzentrierten Ammoniumhydroxids suspendiert, auf eine Temperatur von 90°C erwärmt und mit 18,15 g
(0,113 Mol) Natriumthionit (Na^S2O4) umgesetzt, das alle 2min in 2 g-Portionen zugesetzt wurde.
Nach 30 min wurde das Reaktionsgemisch gekühlt, im Vakuum auf das halbe Volumen eingeengt und mit 1 η Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Die anfallenden festen Teilchen wurden filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Nacht bei 60 C getrocknet, um 3,92 g (61 %) des Titelprodukts, Schmp. 250 bis 253°C, Zers., zu liefern.
(c) Herstellung von 9'-Chlor-5',6'-dihydro-2'-phenyl-spiro-/imidazolidin-5,7'-7'H-pyrido-(1,2,3-de)chinoxalin7~2,3'-4 -trion (Formel (I))
0,19 g (0,71 mMol) des 8'-Amino-Derivats der Formel (II), hergestellt in Stufe (b), wurde zu einer Lösung gegeben, die 0,15 g (1,0 mMol) Phenyl-glyoxylsäure, Formel (III) und 1.,50 ml (18 mMol) konzentrierter Salzsäure in 6 ml Ethanol umfaßte, und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt.
Der anfallende Niederschlag wurde filtriert, in Ethanol und Ether gewaschen und luftgetrocknet. Dies lieferte 192,0 mg (71 %) des Titelprodukts, Schmp. 285,5 bis 289,0°C.
Analyse für CL gH 3O3N4Cl(0,5H2O) , %
ber.: C 58,54 H 3,62 N 14,37 gef.: C 58,55 H 3,71 N 14,34
{it)
(a) Herstellung von 4-Fluorpheny!glyoxylsäure (Formel VIII)
2,01 g (10,29 mMol) 5-(4-Fluorphenyl)oxazolidin-2,3-dion, hergestellt, wie in der US-PS 4 367 234 beschrieben, wurde in 12 ml absolutem Ethanol mit 6 η NaOH (1,0 ml) 2h bei Rückfluß hydrolysiert. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem weißen Pulver eingeengt und zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Wasserschicht wurde mit 1 η Salzsäure angesäuert und mit 2 χ 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die letzteren organischen Phasen wurden zusammengegeben, mit 3Ό ml Salzlösung gewaschen, (über MgSO.) getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem weißen Feststoff eingeengt; 1,70 g (97 %) Schmp. 124 bis 125°C. Die p-Fluormandelsäure wurde in 20 ml absolutem Ethanol mit 1 ml konzentrierter Schwefel säure als Katalysator 18h bei 40 C verestert. Neutralisieren dieses Reaktionsgemischs mit Natriumbicarbonat und Extrahieren mit Ethylacetat (150 ml) lieferte den Ester als
feines weißes Pulver nach Vakuümeindampfen Schmp. 4 4 bis. 47°C. 1,00 g dieses Ethyl-p-fluormandelats (5,046 mMol) wurde in 1 ml Wasser gerührt, wenn eine Lösung von 220 mg Natriumhydroxid in 1 ml Wasser zugesetzt wurde. Nachdem dieses Gemisch homogen war, wurde es auf O0C gekühlt, und 550 mg (3,48 mMol) fein zerkleinertes Kaliumpermanganat wurde zugegeben. Nach 1,5 h wurde die purpurfarbene Suspension durch Celite filtriert und der Filterkuchen mit 25 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit 1 η Salzsäure angesäuert, und ein feiner weißer kristalliner Feststoff schied sich ab; 0,71 g (89 %) Schmp. 67°C. Diese Probe von 4-Fluorpheny!glyoxylsäure war, wie gezeigt wurde, mit etwa 10 % p-Fluormandelsäure verunreinigt, wurde aber ohne weitere Reinigung eingesetzt (eine optimalere Arbeitsweise für die Herstellung mag die Veresterungsstufe beseitigen) .
(b) Herstellung von 9'-Chlor-5',6'-dihydro-2'-(4-fluorphenyl)-spiro/"imidazolin -5 ,7 '-7'H-pyrido (1,2,3 -de) chinoxalin/-2,3',4-trion (Formel IX)
266,3 mg (0,998 mMol) des 8'-Amino-Derivats der Formel (II) wurde zu 0,5 ml (6,0 mMol) konzentrierter Salzsäure in 5,01ml Ethanol gegeben, um eine braune Lösung mit einer geringen Menge eines gelbbraunen, unlöslichen Feststoffs zu ergeben. Die unlöslichen Anteile wurden abfiltriert und die klare Lösung unter Rühren zu 257,7 mg (1,533 mMol) 4-Fluorphenylglyoxylsäure, wie in der obigen Stufe (a) hergestellt, gegeben.
Nach 15 min Rühren bildete sich ein hellgelber Feststoff. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Ethanol und Ether gewaschen. Die Ausbeute war 294,0 mg (74 %) des Titelprodukts; Schmp. 300°C.
Analyse für
ber.: C 57,22 H 3,03 N 14,05 gef.: C 57,05 H 3,32 N 13,88
Ausgehend von dem 8'-Amino-Derivat der Formel (II) und nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 (c) unter Verwendung der geeigneten c^-Ketosäure (Quelle angegeben), Säurekatalyse und Reaktionszeit, wie in.der folgenden Tabelle T angegeben, wurdendie bezeichneten Verbindungen der Formel (I) hergestellt:
Bei- R o^-Ketosäure Reaktions- Reak- Schmp. Ausspiel' (Quelle) katalysa- tions- (0C) beute
tor(Äquiv.) zeit . (%) (h)
3 | CH3CH2- | O CH3CH2C-CCOH (Aldrich) ... | HCl (20) | 0, | 3 | 242° Zers. | 74 |
4 | CH ^. CHCH2- | 0 ((Ή.) nCHCH^CCOOH | HCl | 1, | 0 | 253° | 43 |
CH3 | (Herstellung A) | (6,3) | |||||
0 ti |
5 CH3(CH2) 5- CH3(CH2J5-C-COOH HCl 1,0 ' 219° 32
(Sigma) . (15)
6 CH3 (CH2) 6~ CH3 (CH2) 6C-CCOH HCl 1,0 193° 39
(Sigma) (20)
Die Produkte der Beispiele 3 bis 6 sind " jeweils'f,folgende:
Beispiel 3: 9'-Chlor-5' , 6 '-dihydro-2'-ethyl-spiro/imidazolidin-5,7' -7'H-pyrido(1,2,3-de)chinoxalin/-2,3',4-trion.
Beispiel 4: 9'-Chlor-5' , 6 '-dihydro-2'-isobutyl-spiro/lmidazolidin-5,7'-7'H-pyrido(1,2,3-de)chinoxalin/-2,3',4-trion.
Beispiel 5; 9'-Chlor-5' , 6 '-dihydro-2'-hexyl-spiro/imidazolidin-5,7 V-7'H-pyrido(1,2,3-de)chinoxalin/-2,3',4-trion.
Beispiel 6: 9'-Chlor-5',6'-dihydro-2'-heptyl-spiro/lmidazolidin-5,7'-7'H-pyrido(1,2,3-de)chinoxalin/-2,3',4-trion.
100 mg (0,37 mMol) des 8'-Amino-Derivats der Formel (II), 60,0 mg (0,-46 m Mol) Butylglyoxylat (Pfalty und Bauer) , · 1,0 ml (12 mMol) konz. Salzsäure und 3,0 ml Ethanol wurden 1 h bei Raumtemperatur zusammen gerührt.
Der anfallende gelbe Feststoff wurde filtriert, mit Ethanol und Ether gewaschen und im Vakuum bei 120°C getrocknet, um 50,54 mg (49 %) des Produkts, 9'-Chlor-5',6'-dihydro-spiro-/imidazolidin-5,7'-7'H-pyrido(1,2,3-de)chinoxalin/-2,3',4-trion (Formel I; R=H); Schmp. >300°C, zu ergeben.
Ausgehend von dem 8'-Amino-Derivat der Formel (II) und nach der Arbeitsweise von Beispiel 7 unter Verwendung des geeigneten od-Ketoesters (Quelle angegeben), Säurekatalyse und Reaktionszeit, wie in der folgenden Tabelle 2 angegeben, wurden die bezeichneten Verbindungen der Formel (I) hergestellt.
Bei- R
spiel ^^
-Ketoester (Quelle) Reaktionska- Reaktions- Schmp. Ausbeute talysator(Äquiv.) zeit (h) (0C) (%)
(Pfalty «. Bauer)
HCl (7)
0.75 253e
(bei 85eC)
66
9 CH.
'v.
CH:
CH-
CH.
CH-
(Aldrich)
0 C-COOC2H5
(Herstellung D)
(Herstellung c)
HCl (7)
CH3COOII (60)
CHjCOOH (60-)
2.0
219*Zers. 24
1.5 >300# 88
1.5 >300e
79
CH3CIl2OC-
0 0 0
M I« H
H5C2O-C-C-C-OC2II1. (AldriclO
MCl (3G)
2.0
190° Zers. 65
Die Produkte der Beispiele 8 bis 12 sind jeweils wie folgt:
Beispiel 8: 9'-Chlor-5' , 6 '-dihydro-2'-methyl-spiro/imidazolidin-5,7'-7'H-pyrido-(1,2,3-de)chinoxalin/-2,3',4-trion.
Beispiel 9: 9'-Chlor-5' , 6'-dihydro-2'-isopropyl-spiro/Imidazolidin-5,7'-7'H-pyrido-(1,2,3-de)chinoxalin/-2,3',4-trion.
Beispiel 10: 9'-Chlor-5' , 6 '-dihydro-2'-pyrido-4-yl-spiro-/lmidazolidin-5,7 '-7 'H-pyrido- (1 ,2, 3-de) chinoxalin72 , 3 ' ,4-trion.
Beispiel 11: 9'-Chlor-5' , 6'-dihydro-2'-pyrid-3-yl-spiro/imidazolidin-5,7'-7'H-pyrido-(1,2,3-de)chinoxalin72,3',4-trion.
Beispiel 12: 9'-Chlor-5' , 6 '-dihydro-spiro/lmidazolidin-S,7'-7'H-pyrido-(1,2,3-de)chinoxalin/2,3',4-trion-2'-carbonsäureethylester.
500 mg (1,87 mMol) des .8'-Amino-Derivats der Formel(II), 350 mg (2,40 mMol) Fluorbrenztraubensäure-Natriumsalz (Aldrich), 27 ml Ethanol und 6,8 ml Eisessig wurden 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Eine kleine Menge anorganischer Feststoffe wurde filtriert und die Mutterlauge im Vakuum zu einem braunen Öl eingeengt. Nach dem azeotropen Entfernen von Spuren von Essigsäure mit 4 χ 100 ml Hexan wurde der anfallende braune Feststoff zwischen Ethylacetat und Wasser, jeweils 100 ml, verteilt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, (über MgSO^) getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem gelbbraunen Feststoff eingedampft; lieferte 541 mg (94 %) des Produkts, 9'-Chlor-5' , 6 '-dihydro-2'-fluormethyl-spiro/imidazolidin-5,7'-7'H-pyrido-(1,2,3-de)chinoxaliny-2,3',4-trion
(Formel 1,R= FCH2-); Schmp. 259°-264°C Zers.
Beispiele'14 bis 18 . .,\
Ausgehend von dem 8'-Amino-Derivat der Formel (II) und nach der Arbeitsweise von Beispiel 13 unter Verwendung des geeigneten: Natriumsalzes der o6-Ketosäure (Quelle angegeben) , Säurekatalyse und Reaktionszeit, wie in Tabelle 3 angegeben, wurden die bezeichneten Verbindungen der Formel (I) hergestellt.
Bei- R
CH1(CH9),-
CIU(CH0),-
οί-Ketosäuresalz (Quelle
Säurekatalysator(Äquiv
Zeit Schmp. Ausbeute
(h)
CII3-CH2CII(CH3)-
OO CIU(CfU)7-C-C-OMa
(AldrLch)
0
M H
CIU(CII..) ,-C-CONa (Siqma)
0
t» μ
CH3CII2CH (CII3)-C-C-ONn HCl
Uldrich)
237
259
>300
18
59
[or
CH3S (CH2 )2-
CH2-C-C-ONa (Chemalog)
0
ClI3S (CII2J2-C-C-ONa (Sigma)
HCl (2U)
HCl (Π)>300β
34
231β Zers. 7
Die Produkte der Beispiele 14 bis 18 sind jeweils wie folgt:
Beispiel 14: 9'-Chlor-5' , 6 '-dihydro-2'-propyl-spiro/imidazolidin-5,7'-7'H-pyrido(1,2,3-de)chinoxalin/-2,3',4-trion.
Beispeil 15: 2'-Butyl-9'-chlor-5' , 6 '-dihydrospiro/imidazolin-5,7 '-7'H-pyrido (1,2,3-de)chinoxaliny-2,3',4-trion.
Beispiel 16: 9'-Chlor-5',6'-dihydro-2'-(1-methylpropy1)-spiro/imidazolidin-5,7'-7'h-pyrido(1,2,3-de)chinoxalin/-2,3',4-trion.
Beispiel 17: 2'-Benzyl-9'-chlor-5',6'-dihydro-spiro/imidazolidin-5,7'-7'H-pyrido(1,2,3-de)chinoxaliny-2,3',4-trion.
Beispiel 18: 9'-Chlor-5',6'-dihydro-2'-(2-methylthioethyl)-spiro/imidazolidin-5,7'-7'H-pyrido(1,2,3-de)chinoxalin/-2,3',4-trion.
150mg (0,4 mMol) 9'-Chlor-5',6'-dihydro-spiro/lmidazolidin-5,7'-7'H-pyrido-(1,2,3-de)chinoxaÜn/-2,3',4-trion-2'-carbonsäureethylester (Formel VI), wie in Beispiel 12 hergestellt, wurden in 3 ml Cyclohexylamin suspendiert. Das Gemisch wurde erwärmt, um Lösung zu bewirken, konnte sich dann auf Raumtemperatur abkühlen und wurde 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 15 ml 10% HCl verdünnt und der anfallende Feststoff filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet; lieferte 160mg (87 %) 9'-Chlor-N-cyclohexyl-S',6'-dihydro-spiro/imidazolidin-5,7'-7'H-pyrido(1,2,3-de)chinoxalin/2,3',4-trion-2'-carboxamid; Schmp. > 300 C.
Ausgehend von dem Ethylester der Formel (VI), hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 12 und nach der Arbeitsweise von Beispiel 19 unter Verwendung des geeigneten Amins der
1 2
Formel HNR R , Temperatur und Zeit wie in der folgenden Tabelle 4 angegeben, wurden die bezeichneten Verbindungen der Formel (VII) hergestellt.
Beispiel
R= 0~
" 12 -C-NR R
Amin Reaktionstem- Reaktions- Schmp
peratur( C) zeit (h) (0C)
Ausbeute
20 CII3(CH2J3NHC-
CII3 (CIi2) 3- Z0
°*25
Θ4
O 21 (CH3J2N(CH2J3-NHC- (CII.20
1.0 227° Zers. 55
22 HO (CII
O 23 (CH3CH2J2NC-
HO(CH2J2-NH2
(CH3CH2J2NH 20
20
1.0 >300 8
(lt. Chromatographie
24. 150° Zers. 78
NH4OH20
0.5 300
90
N-C-
N-II 20
72 285* Zers. 2I
O N-C
O M-Il
20
240 236Pzers. 62
Die Produkte der Beispiele 20 bis 26 sind jeweils wie folgt:
Beispiel 20; N-Butyl-9'-chlor-5',6'-dihydro-spiro/imidazolidin-5,7'-7'H-pyrido(1,2,3-de)chinoxalin7~2,3',4-trion-2'-carboxamid.
Beispiel 21: 9'-Chlor-5' , 6 '-dihydro-N-(3-dimethylaminopropyl)-spiro/"imidazolidin-5,7 ' -7 ' H-pyrido- (1,2 ,3-de) chinoxaliri/-2,3',4-trion-2'-carboxamid.
Beispiel 22: 9'-Chlor-51,6'-dihydro-N-(2-hydroxyethyl)-spiro_7imidazolidin-5 , 7 ' -7 'H-pyrido- (1,2, 3-de) chinoxalin./-2,3',4-trion-2'-carboxamid.
Beispiel 23: 9 ' -Chlbr-N^-diethyl-S ' , 6 ' -dihydrospiro/Imidazolidin-5',7'-7'H-pyrido-(1,2,3-de)chinoxalin/2,3',4-trion-2'-carboxamid.
Beispiel 24: 9'-Chlor-5',6'-dihydrospiro/xmidazolidin-5',7-7'H-pyrido(1,2,3-de)chinoxalin/2,3',4-trion-2'-carboxamid.
Beispiel 25: 9'-Chlor-5',6'-dihydro-spiro/imidazolidin-5',7-7'H-pyrido(1,2,3-de)chinoxalin72,3',4-trion-2'-carbonsäurepyrrolidinamid.
Beispiel 26: 9'-Chlor-5',6'-dihydro-spiro/xmidazolidin-5',7-7"H-pyrido (1,2, 3-de) chinoxalin/2 , 3 ' , 4-trion-2 ' -carbonsäuremorpholinamid.
Die Herstellung der Ausgangs-i<-Ketosäure für die Verbindung von Beispiel 4 und die Herstellung der Ausgangs-o<-Ketoester für die Verbindungen der Beispiele 10 und 11 sind in den folgenden Herstellungen A, Bbzw. C veranschaulicht.
Herstellung A 5-Keto-isocapronsäure
1,00 g (7,57 mMol) 5-Hydroxy-isocapronsäure wurde mit 0,82 g (5,22 mMol) Kaliumpermanganat in einer wässrigen Base nach der Arbeitsweise von Carson et al., Org. Syn. CoI. Band 1, 241 (1941) oxidiert. Das mit einer Mindermenge Ausgangsmaterial kontaminierte ölige Produkt wurde durch NMR charakterisiert und ohne weitere Reinigung eingesetzt.
Herstellung B 4-Pyridy!-glyoxylsäure
15,0 g (0,09 5 Mol) 4-Brompyridin in 7 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) wurde bei -70°C zu einer Lösung von Butyllithium (1,6 m, 60,9 ml, 0,098 Mol), gelöst· in 120 ml getrocknetem THF, über 10 min getropft. Das anfallende, sehr tief purpurfarbene Gemisch wurde 30 min bei -700C gerührt und dann durch ein Nylonrohr unter positivem Stickstoffdruck in eine gerührte Lösung von Ethyloxalat (55,2 g, 0,3 8 Mol) in 90 ml trockenem THF von 0 C übergeführt. Die Lösung wurde 45 min bei 0 C gerührt und dann durch Zugabe von 6 5 ml Eisessig abgeschreckt. Dies wurde auf Raumtemperatur erwärmt und in 500 ml Wasser gegossen, mit gesättigtem Natriumbicarbonat auf pH 7,0 eingestellt und mit 3 χ 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Maqnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem braunen Öl eingeengt. Dieses Öl wurde an Siliciumdioxidgel blitzchromatographiert, mit 1:2 Ethylacetat/Hexan eluiert. Ein viskoses gelbes Öl wurde erhalten; 5,8 g (34%), m/e 179, Spektraldaten in Übereinstimmung mit der Struktur des Titelprodukts.
Herstellung C 3-Pyridy!-glyoxylsäure
10 g (0,06 3 Mol) 3-Brompyridin in 80 ml trockenem THF wurden zu einer Lösung von Butyllithium (1,6 m, 40,6 ml, 0,065 Mol) gelöst in 120 ml trockenem THF bei -70°C über 20 min getropft. Die anfallende braune Lösung wurde 30 min bei -70 C gerührt und dann durch ein Nylonrohr unter positivem Stickstoff druck in eine gerührte Lösung von Ethyloxalat (36,8 g, 0,2 5 Mol) in 6Q ml trockenem THF bei O0C übergeführt. Die Lösung wurde 45 min bei 00C gerührt, durch Zugabe von 50 ml Eisessig abgeschreckt, auf Raumtemperatur erwärmt und in 500 ml Wasser gegossen, mit 750 ml gesättigtem Natriumbicarbonat auf pH 7,0 eingestellt und mit 2 χ 500 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, (über MgSO4) getrocknet, filtriert und·im Vakuum zu einem braunen Öl eingeengt; 24,7 g. Dieses Öl wurde an Siliciumdioxidgel blitzchromatographiert, mit 1:2 Ethylacetat/Hexan eluiert. Ein viskoses gelbes Öl wurde erhalten; 1,56 g, m/e 179, Spektraldaten in Übereinstimmung mit der Struktur des Titelprodukts.
Claims (2)
- Erfindungsanspruch1. Verfahren zur Herstellung eines biologisch aktiven tetracyclischen Spirohydantoin-Derivats der allgemeinen FormelNH(Dund der pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze hiervon, worin X Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl ist und R ausgewählt ist unter (a) Wasserstoff, (C1 -Cg) Alkyl, (C2-C9) Alkenyl, (C5-C7) Cycloalkyl, Benzyl, 4-Hydroxybenzyl, Pyridyl, HSCH2-, CH3SCH2-, CH3SCH2CH2-, FCH2-, HOCH2-, CH3CH(OH)-, CH3CH(OH)CH2-, HOOCCH2-, HOOCCH2CH2-, H2NCOCH2-, H2NCOCH2CH2-, HNHH2NCNH-CH2CH2CH2-,-32 -COOC2H5,Phenyl oder subst. Phenyl, worin der Substituent Chlor, Fluor, Brom, Hydroxy, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, -COCH3, -N(CH3)2, -SCH3, -SOCH3, -SO2CH3, -COOH, -CONH2, -COOCH3 oder -CON Alk, worin Alk Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, ist oder(b) -CONH2, -CONH(CH2)20H, -CONH-Cyclohexyl, -CONH-nBu, -CONH(CH2)3N(CH3)2, -CON (C3H5)2,-CON'oder _CONP ,gekennzeichnet dadurch, daß(i) wenn R (a) ist, ein Zwischenstufen-Amin. der Formel(IDworin X wie oben definiert ist, mit einer oC-Ketosäure,-.33 --ester oder-Salz der FormelR-C-COOM(III)worin R (a) ist, wie oben definiert, und M Wasserstoff, (C1-C4)AIkYl oder ein Alkalimetall ist, in Gegenwart eines, sauren Katalysators umgesetzt wird oder(ii) wenn R (b) ist, ein Ethylester der FormelC=OOCH2CH3(I1)worin X wie oben definiert ist, mit einem geeigneten Aminund R beide Was-12 1der Formel HNR R umgesetzt wird, worin R1 2serstoff oder Ethyl sind oder R Wasserstoff und R n-Butyl, Cyclohexyl, Dimethylaminopropyl oder 2-Hydroxyethyl ist;1 2
oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen Pyrrolidino- oder Morpholinoring bilden, umgesetzt wird. - 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß der in Stufe (i) verwendete saure Katalysator konzentrierte Salzsäure oder Eisessig ist.
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