DE4118817C2 - Pyrrolopyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Pyrrolopyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Zusammensetzungen

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Description

Die Erfindung betrifft Pyrrolopyridinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Zu­ sammensetzungen.
Insbesondere betrifft die Erfindung Pyrrolopyridinderivate der Formel:
worin R eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere aus Chlor- oder Fluoratomen, Carboxy-, Hy­ droxy- oder Cyanogruppen, geradkettigen oder verzweigten Al­ kylgruppen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder durch eine oder mehrere Hydroxy- und/oder Cyano- und/oder Carboxygruppen substituiert sind, Alkoxygruppen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkylcarbonylgruppen mit bis zu 8 Kohlen­ stoffatomen und Alkoxycarbonylgruppen mit bis zu 8 Kohlenstoff­ atomen ausgewählte Gruppen, darstellt, sowie therapeutisch an­ nehmbare Salze davon.
Strukturell ähnliche Verbindungen sind aus Farm. Glas. (1983), 39(9), 265-274 (CA 101: 72638) bekannt. Diese Verbindungen sind jedoch, im Gegensatz zu den erfindungsgemäßen Pyrrolopyridin­ derivaten, antibakterielle bzw. antiseptische Mittel.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Pyrrolopyridinderivaten der Formel (I), wie oben definiert, wobei das Verfahren die Umsetzung, in einer inerten Atmosphäre, von 2-Methyl-3-hydroxy-4,5-dibrommethylpyridin mit einem stöchiometrischen Überschuß einer Verbindung der Formel NH2-R, worin R wie oben definiert ist, in einem protischen Lösungsmit­ tel bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung umfaßt.
Das als Ausgangsverbindung verwandte 2-Methyl-3-hydroxy-4,5- dibrommethylpyridinhydrobromid kann einfach wie folgt herge­ stellt werden: in einen geeignet ausgestatteten und mit einer Stickstoffzirkulation versehenen 2 Liter-Reaktor wurden 33 g (0,16 Mol) Pyridoxinhydrochlorid und 460 ml Bromwasserstoff­ säure (47 Vol.-%) gegeben. Die Mischung wurde langsam auf Rück­ flußtemperatur erwärmt und etwa 15 Min. refluxiert. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die resultierende Verbindung abfiltriert, dreimal mit Eiswasser gewaschen, danach einmal mit Aceton, und unter vermindertem Druck über Schwefelsäure getrocknet, wobei 43,8 g (72,6%) 2-Methyl-3-hydroxy-4,5-di­ brommethylpyridinhydrobromid erhalten wurden.
6-Methyl-2-(substituiertes Phenyl)-pyrrolo-[3,4-c]pyridine sind aus Form Glas., 1983, 39 (9) bekannt. Die dort beschriebenen Verbindungen haben verschiedene Substituenten in der 7-Stellung, jedoch nur die Trifluormethylgruppe als Substituent der 2-Phe­ nylgruppe. Sie haben antimikrobielle Wirksamkeit. Im Gegensatz dazu haben die erfindungsgemäßen Verbindungen, wie hier defi­ niert, einen 7-Hydroxysubstituenten und keinen Trifluormethyl­ substituenten an der 2-Phenylgruppe. Weiterhin haben sie anti­ allergische Wirksamkeit, jedoch keine antimikrobielle Aktivi­ tät.
Bis heute sind auf dem Allergiegebiet zwei Typen von antialler­ gischen Verbindungen zu finden: Symptomatische Verbindungen und Verbindungen, die Mechanismen in den ersten Stufen der Aller­ giereaktion blockieren; die hauptsächlich verwandten Verbindun­ gen dieser Kategorie sind Natriumcromoglykat (LomusolR), das nur als Aerosol und nicht P. O. verabreicht werden kann, im Ge­ gensatz zu Ketotifen (ZaditenR), das P. O. verabreicht werden kann, jedoch wegen seiner Unspezifität Nebenwirkungen besitzt, die in einigen Fällen nicht akzeptiert werden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben antiallergische Wirk­ samkeit gezeigt: Pharmakologische Experimente (wie der passi­ ve kutane Anaphylaxie-Test - PCA-Test - wie er im pharmakolo­ gischen Teil beschrieben ist) haben gezeigt, daß sie die De­ granulation inhibieren, und komplementäre Studien haben wei­ terhin gezeigt, daß sie im Gegensatz zu Ketotifen keine signi­ fikante Anti-PAF-, Antileukotrien-, Antihistamin- oder Anti­ cholinerginwirksamkeit haben, so daß sie nicht auf Mediatoren wirken; diese Ergebnisse lassen vermuten, daß sie vor der Stufe wirksam sind, in der Mediatoren involviert sind, d. h. zu Beginn der allergischen Reaktion, und in einem Stadium wirken, das vor dem Stadium liegt, in dem gewöhnliche Antiallergika wirken.
Die Erfindung betrifft ferner therapeutische Zusammensetzun­ gen, die ein Pyrrolopyridinderivat der Formel (I), wie oben definiert, oder therapeutisch annehmbare Salze davon in Mi­ schung mit einem therapeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.
Die Erfindung erschließt sich näher aus der Beschreibung der folgenden Beispiele.
Beispiel 1 2-(Phenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrrolo-[3,4-c]pyri­ din
R = Phenyl
In einen geeignet ausgestatteten und mit einer Stickstoffzir­ kulation versehenen 2 Liter-Reaktor wurden 37,6 g (0,10 Mol) 2-Methyl-3-hydroxy-4,5-dibrommethylpyridinhydrobromid, 21,4 g (0,23 Mol) Anilin und 500 ml Toluol gegeben. Die Mischung wurde langsam auf Rückflußtemperatur erwärmt und 2 Stunden refluxiert. Danach wurde die Suspension über Nacht gerührt. Die so erhal­ tene Verbindung wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und dann mit 500 ml einer Mischung aus Wasser/Diethylether (80/20 nach Volumen) behandelt. Danach wurden 100 ml einer 5 M Natriumhydroxidlösung hinzugefügt und der pH-Wert dann durch Ansäuern mit Essigsäure auf pH 5 gebracht. Nach der Filtration wurde die gewonnene Verbindung nacheinander mit Wasser, Etha­ nol, Diethylether gewaschen und getrocknet. Der so erhaltene Rückstand wurde mit 300 ml einer Methanol/Chloroform-Mischung (2/1 nach Volumen) behandelt und die Mischung refluxiert. Nach dem Abkühlen wurde die resultierende Verbindung abfiltriert und mit Diethylether gewaschen.
Die Ausbeute war 16,6 g (73,4%) eines beigefarbenen Pulvers, das bei 270°C schmolz (Tottoli). Die Elementaranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Formel C14H14N2O (Molekular­ gewicht 226,28).
1H-NMR (CF3COOD/TMS) δ:
2,90 (s, CH3), 5,60 (s, CHs), 5,68 (s, CH2), 7,70 (s, 5H), 8,43 (s, 1H)
Die folgenden Verbindungen wurden hergestellt, wie in Bei­ spiel 1 beschrieben, wobei das geeignete NH2-R-Reagens ver­ wandt wurde.
Beispiel 2 2-(3-Methylphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrrolo- [3,4-c]pyridin
R = 3-Methylphenyl
Bei 268-270°C (Tottoli) schmelzendes creme-weißes Pulver. Sei­ ne Elementaranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Formel C15H16N2O (Molekulargewicht 240,30).
1H-NMR (CF3COOD/TMS) δ:
2,8 (s, CH3), 3,1 (s, CH3), 5,7 (s, 2CH2), 7,6 (s, 4H), 8,2 (s, 1H)
Beispiel 3 2-(4-Isopropylphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrrolo- [3,4-c]pyridin
R = 4-Isopropylphenyl
Bei einer Temperatur von über 300°C (Tottoli) schmelzendes gel­ bes Pulver. Seine Elementaranalyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C17H20N2O (Molekulargewicht 268,36).
1H-NMR (DMSO/TMS) δ:
1,2 (d, 2CH3), 2,7 (s, CH3), 3,4 (m, 1H), 5,4 (s, 2CH2), 7,4 (s, 4H), 8,2 (s, 1H)
Beisipiel 4 2-(4-tert.-Butylphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrrolo- [3,4-c]pyridin
R = 4-tert.-Butylphenyl
Bei 270°C (Tottoli) schmelzendes gelbes Pulver. Seine Elemen­ taranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Formel C18H22N2O . HCl (Molekulargewicht 318,85).
1H-NMR (DMSO/TMS) δ:
1,26 (s, 3CH3), 2,43 (s, CH3), 4,57 (s, 2CH2), 6,54-6,63 (d, 2H) 7,25-7,33 (d, 2H), 8,1 (s, 1H)
Beispiel 5 2-(3-Hydroxyethylenphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrro­ lo-[3,4-c]pyridin
R = 3-Hydroxyethylenphenyl
Bei 256-257°C (Tottoli) schmelzendes blaß-gelbes Pulver. Seine Elementaranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der For­ mel C16H18N2O2 . HCl (Molekulargewicht 306,80).
1H-NMR (CF3COOD/TMS) δ:
2,8 (s, CH3), 3,1 (d, CH2), 4,1 (t, CH2), 5,3 (s, 2CH2), 7,2- 7,5 (m, 4H), 8,3 (s, 1H)
Beispiel 6 2-(4-Cyanomethylenphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrro­ lo-[3,4-c]pyridin
R = 4-Cyanomethylenphenyl
Bei 211-212°C (Tottoli) schmelzendes gelbes Pulver. Seine Ele­ mentaranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Formel C16H15N3O (Molekulargewicht 265,32).
1H-NMR (DMSO/TMS) δ:
2,8 (s, CH3), 3,9 (s, CH2), 5,2 (s, 2CH2), 7,3 (s, 4H), 8,3 (s, 1H)
Beispiel 7 2-(4-Carboxymethylenphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydro­ pyrrolo-[3,4-c]pyridin
R = 4-Carboxymethylenphenyl
Bei 261-264°C (Tottoli) schmelzendes beige-farbenes Pulver. Seine Elementaranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Formel C16H16N2O3 (Molekulargewicht 284,32).
1H-NMR (DMSO/TMS) δ:
2,4 (s, CH3), 3,9 (s, CH2), 5,1 (s, 2CH2), 7,2-7,3 (m, 4H), 8,2 (s, 1H).
Beispiel 8 2-(3-Methoxyphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrrolo- [3,4-c]pyridin
R = 3-Methoxyphenyl
Bei 251-252°C (Tottoli) schmelzendes blaß-gelbes Pulver. Seine Elementaranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der For­ mel C15H16N2O2 (Molekulargewicht 256,31).
1H-NMR (DMSO/TMS) δ:
2,8 (s, CH3), 4,1 (s, OCH3), 6,2 (s, 2CH2), 7,1-7,5 (m, 4H), 8,0 (s, 1H)
Beispiel 9 2-(4-Ethoxyphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrrolo-/ [3,4-c]pyridin
R = 4-Ethoxyphenyl
Bei 243-244°C (Tottoli) schmelzendes blaß beige-farbenes Pul­ ver. Die Elementaranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Formel C16H18N2O2 . HCl (Molekulargewicht 306,79)
1H-NMR (DMSO/TMS) δ:
1,2 (t, CH3), 2,5 (s, CH3), 4,1 (q, CH2), 5,6 (s, 2CH2), 7,6 (s, 4H), 8,22 (s, 1H)
Beispiel 10 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrrolo- [3,4-c]pyridin
R = 2,4-Dimethoxyphenyl
Bei 216°C (Tottoli) schmelzendes beige-farbenes Pulver. Seine Elementaranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der For­ mel C16H18N2O3 (Molekulargewicht 286,33).
1H-NMR (DMSO/TMS) δ:
2,35 (s, CH3), 3,7 (s, OCH3), 3,8 (s, OCH3), 4,48 (s, 2CH2), 6,3-6,8 (m, 3H), 7,93 (s, 1H)
Beispiel 11 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrrolo- [3,4-c]pyridin
R = 3,4-Dimethoxyphenyl
Bei 265°C (Tottoli) schmelzendes gelbes Pulver. Seine Elemen­ taranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Formel C16H18N2O3 . HBr (Molekulargewicht 367,24).
1H-NMR (CF3COOD/TMS) δ:
2,9 (s, CH3), 4,0 (s, 2OCH3), 5,5-6,5 (d, 2CH2), 7,15-7,55 (m, 3H), 8,45 (s, 1H)
Beispiel 12 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrro­ lo-[3,4-c]pyridin
R = 3,4,5-Trimethoxyphenyl
Bei 220°C (Tottoli) schmelzendes gelbes Pulver. Seine Elemen­ taranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Formel C17H20N2O4 (Molekulargewicht 316,36).
1H-NMR (CDCl3/TMS) δ:
2,4 (s, CH3), 3,67 (s, OCH3), 3,73 (s, 2OCH3), 4,55 (s, 2CH2), 5,72 (s, 3H), 8,0 (s, 1H)
Beispiel 13 2-(4-Chlorphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrrolo- [3,4-c]pyridin
R = 4-Chlorphenyl
Bei 256-258°C (Tottoli) schmelzendes creme-weißes Pulver. Seine Elementaranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Formel C14H13ClN2O (Molekulargewicht 260,72).
1H-NMR (DMSO/TMS) δ:
2,8 (s, CH3), 5,2 (s, 2CH2), 7,3 (s, 4H), 8,3 (s, 1H)
Beispiel 14 2-(2,4-Difluorphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrrolo- [3,4-c]pyridin
R = 2,4-Difluorphenyl
Bei 279°C (Tottoli) schmelzendes blaß beige-farbenes Pulver. Seine Elementaranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Formel C14H12F2N2O (Molekulargewicht 262,26).
1H-NMR (DMSO/TMS) δ:
2,6 (s, CH3), 4,83 (s, 2CH2), 6,8-7,2 (m, 3H), 8,45 (s, 1H)
Beispiel 15 2-(2, 6-Dichlorphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrrolo- [3,4-c]pyridin
R = 2,6-Dichlorphenyl
Bei 262°C (Tottoli) schmelzendes creme-weißes Pulver. Seine Elementaranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der For­ mel C14H12Cl2N2O (Molekulargewicht 295,17).
1H-NMR (CF3COOD/TMS) δ:
2,92 (s, CH3), 5,9 (s, 2CH2), 7,72 (s, 3H), 8,45 (s, 1H)
Beispiel 16 2-(3-Hydroxyphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrrolo- [3,4-c]pyridin
R = 3-Hydroxyphenyl
Bei 306°C (Tottoli) schmelzendes gelbes Pulver. Seine Elemen­ taranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Formel C14H14N2O2 . HBr (Molekulargewicht 323,19).
1H-NMR (DMSO/TMS) δ:
2,65 (s, CH3), 4,72 (s, 2CH2), 6,0-6,4 (m, 3H), 6,9-7,3 (m, 1H), 8,51 (s, 1H)
Beispiel 17 2-(4-Hydroxyphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrrolo- [3,4-c]pyridin
R = 4-Hydroxyphenyl
Bei einer Temperatur von mehr als 260°C schmelzendes gelbes Pulver. Seine Elementaranalyse zeigte eine gute Übereinstim­ mung mit der Formel C14H14N2O2 . HBr (Molekulargewicht 323,19).
1H-NMR (DMSO/TMS) δ:
2,57 (s, CH3), 4,68 (s, 2CH2), 6,3-6,8 (m, 4H), 8,38 (s, 1H)
Beispiel 18 2-(2,4-Dihydroxyphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrro­ lo-[3,4-c]pyridin
R = 2,4-Dihydroxyphenyl
Bei einer Temperatur von mehr als 260°C (Tottoli) schmelzen­ des grün-gelbes Pulver. Seine Elementaranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Formel C14H14N2O3 (Molekularge­ wicht 258,27)
1H-NMR (DMSO/TMS) δ:
2,38 (s, CH3), 4,43 (s, 2CH2), 6,1-6,8 (m, 3H), 7,92 (s, 1H)
Beispiel 19 2-(2,4,6-Trihydroxyphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydro­ pyrrolo-[3,4-c]pyridin
R = 2,4,6-Trihydroxyphenyl
Bei 290-291°C schmelzendes gelbes Pulver. Seine Elementarana­ lyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Formel C14H14N2O4 (Molekulargewicht 274,27).
1H-NMR (DMSO/TMS) δ:
2,2 (s, CH3), 5,1 (s, 2CH2), 6,2 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 8,1 (s, 1H)
Beispiel 20 2-[(4-Hydroxy-2-methoxy)phenyl]-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydro­ pyrrolo-[3,4-c]pyridin
R = (4-Hydroxy-2-metho-y)phenyl
Bei einer Temperatur von mehr als 260°C (Tottoli) schmelzendes gelbes Pulver. Seine Elementaranalyse zeigte eine gute Über­ einstimmung mit der Formel C15H16N2O10 . HCl (Molekulargewicht 308,76).
1H-NMR (DMSO/TMS) δ:
2,62 (s, CH3), 3,7 (s, OCH3), 4,1-4,3 (m, 2CH2), 6,3-6,9 (m, 3H), 8,27 (s, 1H)
Beispiel 21 2-[(4-Hydroxy-2-ethoxy)phenyl]-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydro­ pyrrolo-[3,4-c]pyridin
R = (4-Hydroxy-2-ethoxy)phenyl
Bei 269-270°C (Tottoli) schmelzendes weißes Pulver. Seine Ele­ mentaranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Formel C16H18N2O3 . HCl (Molekulargewicht 322,79).
1H-NMR (CF3COOD/TMS) δ:
1,3 (t, CH3), 2,5 (s, CH3), 4,1 (q, CH2), 5,6 (s, CH2), 7,2-7,6 (m, 3H), 8,2 (s, 1H)
Beispiel 22 2-(3-Carboxyphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrrolo- [3,4-c]pyridin
R = 3-Carboxyphenyl
Bei 286°C (Tottoli) schmelzendes gelbes Pulver. Seine Elemen­ taranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Formel C15H14N2O3 . HCl0,5H2O (Molekulargewicht 315,75).
1H-NMR (DMSO/TMS) δ:
2,61 (s, CH3), 4,3-4,6 (m, COOH), 4,73 (m, 2CH2), 6,8-7,4 (m, 4H), 8,3 (s, 1H)
Beispiel 23 2-(4-Carboxyphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrrolo- [3,4-c]pyridin
R = 4-Carboxyphenyl
Bei einer Temperatur von mehr als 300°C (Tottoli) schmelzendes gelbes Pulver. Seine Elementaranalyse zeigte eine gute Überein­ stimmung mit der Formel C15H14N2O3 . HCl (Molekulargewicht 306,75).
1H-NMR (CF3COOD/TMS) δ:
2,9 (s, CH3), 5,35 (m, 2CH2), 7,4 (s, 1H), 8,2-8,5 (m, 4H)
Beispiel 24 2-[(2-Methoxy-5-carboxy)phenyl]-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydro­ pyrrolo-[3,4-c]pyridin
R = (2-Methoxy-5-carboxy)phenyl
Bei 277°C (Tottoli) schmelzendes gelbes Pulver. Seine Elemen­ taranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Formel C16H16N2O4 . HBr (Molekulargewicht 381,22).
1H-NMR (DMSO/TMS) δ:
2,62 (s, CH3), 3,93 (s, OCH3), 4,74 (s, 2CH2), 7,0-7,5 (m, 3H), 8,4 (s, 1H)
Beispiel 25 2-(3-Cyanophenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrrolo- [3,4-c]pyridin
R = 3-Cyanophenyl
Bei einer Temperatur von mehr als 310°C (Tottoli) schmelzendes creme-weißes Pulver. Seine Elementaranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Formel C15H13N3O (Molekulargewicht 251,29).
1H-NMR (CF3COOD/TMS) δ:
2,87 (s, CH3), 5,1-5,3 (m, 2CH2), 7,2-7,6 (m, 4H), 8,32 (s, 1H)
Beispiel 26 2-(4-Cyanophenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrrolo- [3,4-c]pyridin
R = 4-Cyanophenyl
Bei einer Temperatur von mehr als 310°C (Tottoli) schmelzendes blaß beige-farbenes Pulver. Seine Elementaranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Formel C15H13N3O (Molekularge­ wicht 251,29).
1H-NMR (CF3COOD/TMS) δ:
2,9 (s, CH3), 5,2 (m, 2CH2), 7,3-7,6 (m, 4H), 8,2 (s, 1H)
Beispiel 27 2-(4-Methylcarbonylphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydro­ pyrrolo-[3,4-c]pyridin
R = 4-Methylcarbonylphenyl
Bei 247-249°C (Tottoli) schmelzendes blaß-gelbes Pulver. Seine Elementaranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der For­ mel C16H16N2O2 . HCl (Molekulargewicht 304,78).
1H-NMR (DMSO/TMS) δ:
2,7 (s, CH3), 3,8 (s, CH3), 5,1 (s, 2CH2), 7,1-7,4 (m, 4H), 8,1 (s, 1H)
Beispiel 28 2-(4-Ethylcarbonylphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrro- lo-[3,4-c]pyridin
R = 4-Ethylcarbonylphenyl
Bei 288-289°C (Tottoli) schmelzendes gelbes Pulver. Seine Ele­ mentaranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Formel C17H18N2O2 (Molekulargewicht 282,34).
1H-NMR (DMSO/TMS) δ:
1,2 (t, CH3) 2,7 (s, CH3), 4,1 (q, CH2), 5,2 (s, 2CH2), 7,3 (s, 4H), 8,1 (s, 1H)
Beispiel 29 2-(4-Methoxycarbonylphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydro­ pyrrolo-[3,4-c]pyridin
R = 4-Methoxycarbonylphenyl
Bei 233-235°C (Tottoli) schmelzendes beige-farbenes Pulver. Seine Elementaranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Formel C16H16N2O3 (Molekulargewicht 284,31).
1H-NMR (DMSO/TMS) δ:
2,8 (s, CH3), 3,6 (s, CH3), 5,1 (s, 2CH2), 7,1-7,5 (m, 4H), 8,2 (s, 1H)
Beispiel 30 2-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydro­ pyrrolo-[3,4-c]pyridin
R = 4-Ethoxycarbonylphenyl
Bei 226-227°C (Tottoli) schmelzendes blaß beige-farbenes Pulver. Seine Elementaranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Formel C17H18N2O3 (Molekulargewicht 298,34).
1H-NMR (DMSO/TMS) δ:
1,3 (t, CH3), 2,8 (s, CH3), 4,3 (q, CH2), 5,2 (s, 2CH2), 7,1- 7,4 (m, 4H), 8,4 (s, 1H)
Toxizität
Keine der erfindungsgemäßen Verbindungen führte bei der Ver­ abreichung von 1000 mg/kg an Mäuse per os zu einem Todesfall.
Pharmakologie
Das pharmazeutische Interesse der erfindungsgemäßen Verbindun­ gen wurde, mit Ketotifen als Referenzverbindung, durch die folgenden pharmazeutischen Experimente gezeigt: Test auf pas­ sive kutane Anaphylaxie (PCA) an der Ratte in Verbindung mit Hyperpermeabilität auf Histamin:
Dieses Experiment wurde durchgeführt, wie im Technischen Blatt Nr. 48 der J. Pharm. Paris 1979, 10 (1), Seiten 69-72 beschrie­ ben (Anpassung der Methode von E. Bitteau und F. Hertz). Die Methode ist wie folgt zusammenzufassen:
Zwölf Gruppen von jeweils 8 männlichen Sprague Dawley-Ratten (180-200 g) - eine zur Kontrolle, eine für die Referenzverbin­ dung mit einer Dosis von 1 mg/kg und eine für jede beispiel­ hafte Verbindung mit einer Dosis von 50 mg/kg - wurden ver­ wandt.
An zwei zuvor rasierten Stellen des Rückens wurden zwei Injek­ tionen eines homologen Immunserums (0,1 ml), auf ein Viertel verdünnt, gemacht.
48 Stunden später empfingen die Ratten eine intravenöse Injek­ tion von 1 ml einer Mischung von Ovalbumin (0,5%) und Evans Blau (0,5%) in physiologischem Serum. Als Folge induzierte die Bildung des Antigen-Antikörperkomplexes die Ausscheidung von plasmatischen Proteinen und die Bildung von Hautquaddeln, wobei dieses Phänomen durch Messung der Oberfläche und der Fär­ bung quantifiziert wurde (nach Extraktion über 24 Stunden in eine Formamidlösung bei 65°C): Die optische Dichte des Über­ stehenden wurde mit einem Spektrophotometer bei 620 nm bestimmt.
Die Tiere wurden 18 Stunden vor der Injektion des Antigens fasten gelassen. Die Produkte wurde eine Stunde vor der Verabreichung des Färbemittels PO verabreicht.
Unmittelbar vor der IV-Injektion des Färbemittels erhielten alle Tiere zwei intradermale Injektionen von Histaminchlor­ hydrat (50 mcg/0,1 ml) an zwei Stellen des Rückens gegenüber den Injektionen des Immunserums.
30 Min. später wurden die induzierten Quaddeln so behandelt wie die mit Immunserum behandelten Quaddeln.
Die experimentellen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
Posologie
In der Humantherapie sind übliche Dosen bei der Verabreichung per os 1 bis 10 mg pro Tag in Tabletten, Gelatinekapseln oder in Suspension über wenigstens einen Monat. Für den IV-Weg sind gewöhnliche Dosen solche von 0,5 bis 2 mg pro Tag über wenig­ stens einen Monat.

Claims (3)

1. Pyrrolopyridinderivate der Formel
worin R eine Phenylgruppe darstellt, gegebenenfalls durch eine oder mehrere aus Chlor- oder Fluoratomen, Carboxy-, Hydroxy- oder Cyanogruppen, geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, die unsub­ stituiert oder durch eine oder mehrere Hydroxy- und/oder Cyano- und/oder Carboxygruppen substituiert sind, Alkoxy­ gruppen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkylcarbonyl­ gruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und Alkoxycarbonyl­ gruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ausgewählten Grup­ pen substituiert sowie therapeutisch annehmbare Salze da­ von.
2. Verfahren zur Herstellung von Pyrrolopyridinderivaten nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Umsetzung, in einer inerten Atmosphäre, von 2-Methyl-3-hydroxy-4,5-dibrommethyl­ pyridin mit einem stöchiometrischen Überschuß der Verbin­ dung der Formel NH2-R, worin R wie oben definiert ist, in einem protischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
3. Therapeutische Zusammensetzungen, die ein Pyrrolopyridin­ derivate nach Anspruch 1 oder therapeutisch annehmbare Salze einer solchen Verbindung in Mischung mit einem thera­ peutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt.
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