DE2354086A1

DE2354086A1 - Pyrrolo eckige klammer auf 1,2-c eckige klammer zu imidazoldione

Info

Publication number: DE2354086A1
Application number: DE19732354086
Authority: DE
Inventors: Luigi Fontanella
Original assignee: Lepetit SpA
Current assignee: Gruppo Lepetit SpA
Priority date: 1972-11-03
Filing date: 1973-10-29
Publication date: 1974-05-16
Also published as: JPS4993389A; NL7314666A; AR201011A1; FR2205322B1; FR2205322A1; GB1408339A; BE806826A

Description

24 328

Gruppo Lepetit S.p.Α., Mailand (Italien) Pyrrolo/ 1 ^-c^J

Die Erfindung bezieht sich auf die Diketo-tetrahydropyrrolo/~1,2-c_7iniidazole. Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf neue 5,6,7,7a-Tetrahydro-1H-pyrrolo^ 1,2-c__7 imidazol-1,3(2H)-dione der Formel I

H. C

¹N-

COR,

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und auf Verfahren zu ihrer Herstellung. In der Formel I stellt R Phenyl, substituiertes Phenyl oder Cyclohexyl dar; X ist Sauerstoff oder Schwefel und R₁ bedeutet Hydroxy, Niedrigalkoxy, Di-niedrigalkylamino-niedrigalkoxy, einen Rest -NR2R-,, worin R₂ und R₃ jeweils unabhängig Wasserstoff, Niedrigalkyl, Hydroxyniedrigalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Benzyl bedeuten oder R2 und R, zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Pyrrolidino-,Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-Gruppe darstellen. In der Beschreibung und den Ansprüchen bezeichnet der Begriff "substituiertes Phenyl" eine Benzolgruppe mit einem oder mehreren Substituenten, die unter Chlor-, Brom-, Fluor-, Niedrigalkyl-, Nitro-, Niedrigalkoxy-, Cyano-, Trifluormethyl-, Carboxy-, Amino-, Niedrigacylamino-Substituenten und dergleichen ausgewählt sind. Die Bezeichnungen "Niedrigalkyl" und "Niedrigalkoxy" beziehen sich auf aliphatische Gruppen mit 1 bis 6 Kohlendoffatomen. Der Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- und Piperazinring kann auch Substituenten, wie Niedrigalkyl-, Phenyl-, Benzyl-, niedrigaliphatische Acyl-Substituenten und dergleichen tragen. .

Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt die Verbindungen der Formel I, worin R Phenyl oder substituiertes Phenyl darstellt, X Sauerstoff bedeutet und R₁ eine Gruppe -NR₃R₃ ist, worin R₂ und R₃ unabhängig voneinander unter Wasserstoff und Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Zentralnervensystem(C.N.S.)Depressoren und insbesondere als Beruhigungsmittel und anxiolytische Mittel verwendbar. Die Verbindungen der Formel I besitzen zwei Asymmetriezentren, d.h. die Kohlenstoffatome in der Stellung 5 und 7a, weshalb vier Isomeren theoretisch möglich sind. Wenn ein Gemisch der isomeren Verbindungen tatsächlich erhalten wird, so können zwei Diastereoisomeren (hier als

-3-

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öl- und ß -Formen bezeichnet) durch fraktionierte Kristallisation, fraktionierte Destillation oder chromatografische Techniken ge-· trennt werden. In einigen Fällen ist es jedoch möglich, direkt
eines der beiden Diastereoisomeren zu erhalten, da das Ausgangsmaterial eine vorbestimmte sterische Conformation aufweist. Jedes der beiden Diastereoxsomeren stellt wiederum ein racemisches Gemisch der optischen. Isomeren (Enantiomeren) dar, die in optisch aktive Formen nach herkömmlichen Verfahren wie beispielsweise
Bildung von Salzen oder Estern mit optisch aktiven Substanzen
auftrennbar sind. Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht im wesentlichen in der Cyclisierung
von Pyrrolidin-dicarbonsäureniedrigalkylestern der Formel II
gemäß dem folgenden Schema;

^OONiedr igalky1 N-CXNH-R -

COONiedrigalkyl

CQ —-N-R

V ¹I

_N cx+HO-Niedrigalky1

COONiedrigalkyl

II

III

Die Cyclisierung wird durch Erhitzen der Verbindung II während
1 bis 3 Stunden bei einer Temperatur von etwa 180 bis etwa 260oc durchgeführt. Die Ester der Formel III können leicht in. die entsprechenden Carbonsäuren durch Hydrolyse mit wäßrigen Basen oder Säuren übergeführt werden„ Insbesondere werden wäßrige Alkalicarbonate oder -bicarbonate, Alkylihydroxide oder starke Mineralsäuren mit Vorteil angewandt= Die Verbindung II kann auch direkt zu der Carbonsäure cyclisiert werden, die bei Hydrolyse des
Esters III bei Rückfluß in konzentrierten Halogenwasserstoffsäuren resultiert.

Die Carbonsäuren können wiederum in Amide oder Di-niedrig^ alkylamino-niedrigalky!ester durch herkömmliche Verfahren, wie

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-4-

beispielsweise Reaktion eines vorgegebenen Amins der Formel HNR₂Ro ι worin R₃ und R₃ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oder eines Di-niedrigaikylamino-niedrigalkanols .mit dem entsprechenden Säurehalogenid oder gemischten Säureanhydrid der Formel

Il

C N — R

COZ

übergeführt werden, worin R und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Z Chlor, Brom oder die -0-COO-niedrigalkyl-Gruppe bedeutet.

Die Gewinnung der Endverbindungen aus den Reaktionsgemischen kann nach den in der präparativen organischen Chemie üblichen Verfahren erfolgen.

In einigen Fällen ist es möglich, aus einem Gemisch der diastereoisomeren Säuren der Formel I durch das vorstehend angegebene Reaktionsschema_;beispielsweise bei jenem das die Anwendung gemischter Anhydride umfaßt-, die Endamidverbindungen in lediglich einer der zwei diastereoisomeren Formen zu erhalten. Dies ist im allgemeinen das et -Isomere, da die Säuren der/3-Form schwierig unter Erhalt der gemischten Anhydride reagieren, die für die Umwandlung der gleichen Säuren in die entsprechenden Amide erforderlich sind. Die Ausgangsmaterialien II zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch Addition-der Isocyanate RNCX, wenn X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, an Pyrrolidin-2,5-dicarbonsäureniedrigalkylester erhalten. Im allgemeinen werden die Pyrrolidine II nicht als reine Verbindungen isoliert, sondern direkt für die Cyclisierung zu Pyrroloimidazoldionen verwendet. In den Fällen, wo es möglich ist, reine eis- oder

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trans-Pyrrolidindicarbonsäureniedrigalkylester zu verwenden, besitzt die Endpyrroliimidazolverbindung, die aus der Cyclisierung eines Pyrrolidins II^ worin die Carbonylgruppen cis-Konfigurationen haben, resultiert die β-Form während jene, die von der Ausgang sver bindung mit trans-Konfiguration resultiert, als et-Form bezeichnet wird. In den anderen Fällen, in denen ein Gemisch der -CL- undβ -Isomeren erhalten wird,' wird die Trennung mit Vorteil durch fraktionierte Kristallisation der Carbonsäuren durchgeführt, die aus den Estern III abgeleitet sind.

Gemäß der Erfindung können Verbindungen der Formel I, worin R eine Nitropheny!gruppe ist, weiter durch Reduktion zu. den entsprechenden Amxnophenylderivaten umgewandelt'werden, welche wiederum mit niedrigen aliphatischen Säureanhydriden oder -Chloriden acyliert werden können.

Die neuen Verbindungen der Formel I sind Feststoffe oder Flüssigkeiten, die in den meisten üblichen organischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise niedrigen Alkanolen, Dioxan, Aceton und Chloroform löslich sind. Die Depressorwirkung der neuen Pyrroloimidazoldione auf das Zentralnervensystem (C.If.S.) wird durch Prüfung der Verbindungen an Mäusen nach dem Irwin-Verfahren bewiesen.

Die beruhigende und anxyolytische·Aktivität wird auf Grundlage der sekundär angewöhnten bzw, konditionieren Reaktion in Ratten bestimmt. Die wirksame Dosis der repräsentativen Verbindungen, die an den Tieren geprüft wurden, bewegte sich von etwa 10 bis etwa 200 mg/kg i.p. Die Toxizität der neuen Verbindungen ist sehr niedrig, da die LDc-j-Werte in Mäusen im allgemeinen höher als 500 mg/kg i.p. sind.

Beispielsweise wurden in repräsentativen Versuchen an Mäusen mit βί,-2- (o-Chlorphenyl) -5,6 ,7 ,7a-tetrahydro-1 ,3 (2H) ■*· dioxo-1H-pyrrolo/~~1 ,2-c_7iniidazolo-5<:arbonsäure die folgenden

4098207 1 142- ^⁶"

ED₅ -Werte für Parameter des Irwin-Testes bestimmt, die mit den sedativen und hypnotischen Wirkungen in Beziehung stehen.

Parameter

Aufstellreflex Schädigung der motorischen Coordination Spontane Aktivität Minimale hypnotische Dosis

Die LD_g der Verbindung in Mäusen beträgt etwa 7OO mg/kg i.p.

Die Verbindungen der Beispiele 12, 13, 14, 21, 22 und 37 wurden bezüglich der Inhibierung der sekundär bedingten Reaktion untersucht, welche mit den ^anxyolytisehen und beruhigenden Eigenschaften in Beziehung steht (Cook et al., Ann.N.Y. Acad.Sci., 66, 74O, 1957; Maffii G., J. Pharm. Pharmacol., Y\_, 129, 1959) wobei sich die folgenden Ergebnisse bei Ratten ergaben:.

	^ED50·	i.p.
80	mg/kg	i.p.
100	mg/kg	i.p.
100	mg/kg	i.p.
200	mg/kg

Verbindung des Bei	Dosen mg/kg	nicht mehr bedingt/
spiels Nr.	i.p.	bedingt
12	6O	8/1O
13	60	7/1O
14	60	7/10
21	6O	7/1O
22	60	6/10
37	60	1O/1O

Diese Dosishöhen beeinflussen die nicht-bedingte Reaktion und die primär bedingte Reaktion nicht.

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Die folgenden Beispiele beschreiben einige der erfindungsgemäßen Verbindungen und die Verfahren zu deren Herstellung im Detail.

Beispiel 1

a) 2-Phenyl-5,6,7,7a-tetrahydro-1,3(2H)-dioxo-1H-pyrrolo
■/_ 1 ,2-c_7imidazol-5-carbonsäure (Gemisch der^A- und ß-

Isomeren) ~

b) '^-Isomeres

c) />-Isomeres

a) 2,5.^Dicarbäthoxypyrrolidin (200 g) wird in 2500 ml Diäthyläther aufgelöst. Zu dieser Lösung werden bei OoC 115 ml Phenylisocyanat in 1200 ml Diäthyläther hinzugegeben und das Gemisch allmählich auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das'Erhitzen wird während etwa 20 Minuten fortgesetzt und die Lösung zur Trockene
eingedampft. Der Rückstand stellt rohes 2^5-Dicarbäthyoxy-1 -phenylcarbamyl-pyrrolidin dar/ welches während 45 Minuten
in 3400 ml 22 %iger Chlorwasserstoffsäure gekocht wird. Nach
Abkühlung wird das Reaktionsgemisch in vacuo auf die Hälfte
des Volumens konzentriert und der ausgefallene Feststoff durch Filtration gewonnen. Ausbeute 209 g (86 %). Das Isomerengemisch schmilzt bei 205 bis 15°C.

b, c) Die Trennung der zwei Diastereoisomeren wird durch fraktionierte Kristallisation aus Äthanol durchgeführt. Die weniger löslichen Fraktionen enthalten das Λ-Isomere, welches bei 232
bis 34°C schmilzt, .und die besser löslichen Fraktionen enthalten das ß-Isomere, welches bei 217 bis 22O°C schmilzt. Nach
vier Kristallisationen aus Äthanol werden 108 g. reines <*>-Isomeres und 60 g reines Z³-Isomeres erhalten. Das reine ><*-Isomere und ß -Isomere werden auch durch direkte Synthese unter Anwendung

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ies gleichen Verfahrens wie zuvor jedoch unter Verwendung von jeweils reinem trans-2,5-Dicarbäthoxypyrrolidin und reinem cis-2,5-Dicarbäthoxypyrrolidin (G. Cignarella et al., Gazz. Chim. Italiana j^2, 1093, 1962) als Ausgangsverbindungen erhalten.

Beispiel 2 2-Cyclohexyl-5, 6,7,7a-tetrahydro-1 ,3 (2H) -dioxo-IH-pyrrolo

Die Verbindung wird nach der gleichen Methodik, die in Abschnitt a) des Beispiels 1 beschrieben wurde, unter Verwendung von 2,5-Dicarbäthoxypyrrolidin und Cyclohexylisocyanat als Ausgangsverbindungen erhalten. Die Titelverbindung schmilzt bei 17O-2°C.

Beispiel 3

2-Phenyl-5,6,7,7a-tetrahydro-1,3(2H)-dioxo-1H-pyrrolo/~1 ,2-c_7 imidazol-5-carbonsäureäthy!ester

1-Phenylcarbamyl-2,5,-dicarbäthoxypyrrolidin (20 g) , die aus 2,5-Dicarbäthoxypyrrolidin und Phenylisocyanat erzeugt wurden, werden unter Stickstoffatmosphäre bei 23 5 bis 245°C während zwei bis drei Stunden erhitzt. Das rohe Reaktionsprodukt wird durch Säulenchromatografie durch Silicagel unter Verwendung von Benzol:Diäthyläther 9O:1O als Eluierungsmittel gereinigt. Die Titelverbindung siedet bei 202 bis 204°C/0.4 mm Hg. Ausbeute 16 g.

Beispiele 4 bis 6

Gemäß dem Verfahren des Beispiels 3 und unter Verwendung von 2,5-Dicarbäthoxypyrrolidin und eines vorgegebenen Isocyanates als Äusgangsmaterialien werden die folgenden Endverbindungen erhalten. 409820/1142

CD CO OO

Beispiel Nr	, Isocyanat	Endverbindung	Schmelzpunkt ⁰C Kp,⁰C/mm Hg	198-200/0.5
■ : , 5:.' -■■ 6:	Phenylisothiocyanat (p^Chlorphenyl) *· isocyanat (m-Chlorphenyl)- isocyanat	2«Phenylr5 ,6 ,7,7a^tetrahydror-1 - όχοτ-3 (2H)-rthiono-IH-pyrrolo Γ~λ* ,2-c_7 imidäzol-5-carbonsäure'- äthylester ^: 2*-(p<rChlorphenyl)r.5.,6,7,7aT.tetra<? hydro"r>l ,3 (2H)-rdioxo^iH-pyrrolo / 1,2-c 7imidazol~5-carbonsäure- äthylester . . 2- (m-Chlorphenyi) -5, 6 ,1,7a-tetra- tlYdro-1 >3 (2H) Tdioxo^i H-pyrrolo / 1,2-c_7imidazol^5-carbpnsäure- athy!ester . . .	139-41 89-91

O 00 cn

Beispiel 7

2-(m-Chlorphenyl)5,6,7,7a-tetrahydro-1,3-(2H)-dioxo-1H-pyrrolo/~1,2-c_/imidazol-5-carbonsäure '

5Og 2-(m-Chlorphenyl)-5,6,7,7a-tetrahydro-1,3(2H)-dioxo-1 H-pyrrolo/ 1 , 2-c_/imidazol-5-carbonsäureäthylester werden während 2 Stunden in 500 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in vacuo auf etwa das halbe Volumen konzentriert und nach Abkühlung wird der ausgefallene Feststoff durch Filtration gewonnen. Ausbeute 40 g.
Nach Kristallisation aus Äthanol schmilzt die Titelverbindung
bei 154-56°C.

Beispiel 8

2-(p-Chlorphenyl)-5,6,7,7a-tetrahydro-1,3(2H)-dioxo-1H-pyrrolo
/ 1,2-c /imidazol-5-carbonsäure

11 g 2-(p-Chlorphenyl)-5,6,7,7a-tetrahydro-1,3(2H)-dioxo-1H-pyrrolo/ 1,2-c_7imidazol-5-carbonsäureäthylester werden während 4 Stunden in einer Lösung von 3.5 g Natriumbicarbonat in
350 ml Wasser gekocht. Nach Abkühlung wird das- Reaktionsgemisch mit Diäthyläther extrahiert und sodann auf etwa 70 ml konzentiert. Durch Ansäuerung auf pH 2 mit konzentrierter Salzsäure ergibt sich ein Niederschlag, der durch Filtration gewonnen wird. Es werden 7 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 246 bis 47°C (Äthanol) erhalten.

Beispiel 9

2-Phenyl-5,6,7,7a-tetrahydro-1 -oxo-3-thioxo-iH-pyrrolo/~1 ,2-c_J imidazol-5-carbonsäure

-11-

409820/1U2

Zu einer Lösung von 1.5 g 2-Phenyl-5,6,7,7a-tetrahydro-1-oxo-3-thioxo-1H-pyrrolo/ 1,2-c_/imidazol-5-carbonsäureäthylester in 10 ml Methanol, werden 5 ml 1n-Natriumhydroxid in .10 ml Wasser hinzugefügt. Das Gemisch wird während 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und sodann Methanol in vacuo verdampft. Die rückständige Lösung wird mit Diäthyläther extrahiert

und sodann -angesäuert und auf ein. kleines Volumen konzentriert. Beim Stehen über Nacht kristallisieren 0.7 g der Titelverbindung aus. Schmelzpunkt 23O°C (Methanol).

Beispiel 10

a) cL (+) -Phenyl-5,6,7 ,7a-tetrahydro-1 ,3 (2H) -dioxo-IH-pyrrol /~~1,2-c 7imidazol-5-carbonsäure

b) _lq(-)-2-Phenyl-5,6,7,7a-tetrahydro-1 ,3 (2H) -dioxo-IH-pyrrol /~1,2-c /imidazol-S-carbonsäure

12 g -2-Phenyl-5,6,7,7 a-tetr ahyd.ro-1 ,3 (2H) -dioxo-IH-pyrrol/ 1,2-c_7imidazol-5-carbonsäure (vergleiche Beispiel 1) und 12 g Chinin werden in 840 ml trockenem Äthanol beim Sieden aufgelöst. Nach Filtration wird die Lösung auf etwa 480 ml konzentriert und während 2 Tagen bei Raumtemperatur stehengelassen. Der durch Filtration gewonnene Niederschlag wird nacheinander dreimal aus trockenem Äthanol unter Erhalt eines Chininsalzes kristallisiert, das bei 240 bis 42°C schmilzt und / a-_/ -6. 2 (C=O.01 g/ml in Benzylalkohol) aufweist. Durch Ansäuern einer konzentrierten wäßrigen Lösung der Chininsalze mit verdünnter Salzsäure wird die reine α (+)-2-Phenyl-5,6,7,7atetrahydrö-1,3(2H)-dioxo-1H-pyrrol/~1,2-c /imidazol-S-carbonsäure erhalten. Schmelzpunkt 273· bis 75°C , /"⁰L/ η ¹⁹² (C=O₀OI g/ml in Pyridin). Die Mutterlaugen der Kristallisationen

4.0 9 8 2 0 / 1 1 A 2

der Chiriinsalze werden vereinigt und sodann angesäuert. Der
rohe Niederschlag (1.6 g) wird mit 1 g Ephedrin in 120 ml
kochendem Aceton aufgelöst. Die Lösung wird auf etwa 60 ml
konzentriert und sodann während 2 Tagen unter Erhalt eines
Ephedrinsalzes stehengelassen, welches nach 3 weiteren Kristall!- sationen aus Aceton bei 203 bis 5°C schmilzt und / OL ~J t -91.4 (C=O.01 ,g/ml) in Äthanol) aufweist. Durch Ansäuern einer konzentrierten Lösung des Ephedrinsalzes mit verdünnter Salzsäure wird die reinea(-) -2-Phenyl-5 ,6 ,7 ,7a-tetrahydro-1 ,3 (2H)-dioxo-1H-pyrrol/~~1 ,2~c_7imidazol-5-carbonsäure erhalten. Schmelzpunkt 275-77°C; /~O_7q⁵-185.7 (C=O.O1 g/ml in Pyridin).

Beispiel 11

-5-Dimethylcarbamyl-2-phenyl-5,6,7,7a-tetrahydro-1H-pyrrolo
/~1,2-c 7imidazol-1,3(2H)-dion

Zu einem Gemisch von 50 ml Diäthyläther und.50 ml Benzol , welches 3.3 g Triäthylamin enthält, werden 7.8 g cc-2-Phenyl-5,6,7,7a-tetrahydro-1,3-(2H)-dioxo-1H-pyrrolo/~1 ,2-c_7imidazol-5-carbonsäure hinzugefügt und sodann wird bei Kühlung auf etwa 0⁰C eine Lösung von 3.3 g Äthylchlorcarbonat in ein Gemisch von 30 ml Diäthyläther und 30 ml Benzol in das Reaktbnsgefäß getropft. Nach Rührung während 40 Minuten werden 1.5 g Dimethylamin in ml Diäthyläther und 10 ml Benzol bei Raumtemperatur zugegeben. Die Rührung wird während 1 Stunde fortgesetzt und sodann das Gemisch während etwa 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird das Triäthylaminhydrochlorid durch Zugabe von etwa 200 ml Diäthyläther ausgefällt und sodann abfiltriert. Die organische Lösung, wird nach Waschen mit wäßrige^r Natriumcarbonatlösung,
getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton aufgelöst und sodann durch Zugabe von Diäthyläther ausgefällt. Ausbeute 3.5 g.Schmelzpunkt 17²-4°C.

-13-

4Q9820/1U2

Beispiele 12 bis 22

Gemäß dem Verfahren des Beispiels >11 und unter Verwendung der geeigneten Ausgangscarbonsäure und eines vorbestimmten Amin- oder Aikoholderivates werden die folgenden /~1,2-c_7imidazoldione erhalten. ' -

-14-

409 820/1U2

Beispiel	Ausgangsmaterialien	3(2H)- _7±mi"	Amin'- oder Al- koholderivat	Endverbindung	Schmelz
Nr.	-5,6,7 , 7a-"Tetrahydro-l , dioxo-1H-pyrrolo? 1,2-c dazol-5-carbonsäure		Diäthylamin	-5,6,7 ,7a^Tetrahy,dro-1H- pyrrolo/ 1,2**c yiniidazol" 1 ,3(2H)<-dione "	punkt ⁰C
12	α-2-Phenyl-		Diäthylamin	oi^5-Diäthylcarbainyl-2- phenyl-	120-2
13	<* -2- (m-Chlor phenyl) ^		Äthylamin	d -5'-Diäthylcarbamyl-2- (m-chlorphenyl) -	108
■14	oi-2r-Phenyl-		Dipropylamin	o( -S-Äthylcarbamyl^- phenyl	122-4
15	σΙ-2-Phenyl-		Dibutylamin	o<--5«-Dipropylcarbamyl- 2-phenyl	98
16	<*-2-Phenyl-		Pyrrolidin	σί-5-Dibutylcarbamyl— 2- phenyl-	77-8
17	α-2-Phenyl		Piperidin	^-2-Phenyl-5-pyrrolidin- carbonyl-	178-180
18	OL -2-Phenyl-		N-Me thy 1 anilin	■^-2-Phenyl-5-piperidin- carbonyl-	135-7
19	<X -2-Phenyl»		4-Methylpipera- 2 in	oL-5- (N-Methyl-N-phenyl) - carbaitiyl-2-phenyl-	122-4
•20	o( -2-Phenyl-		Diäthylamin	oU5- (4-Methyl-l'-pipera- zinyl)-carbonyl-2-phenyl"	126-8
21	ol (+) -2-Phenyl-		Diäthylamin	oi.(+) -5-Diäthylcarbamyl-2- phenyl-	100-2
22	d(-)-2-Phenyl-	<λ(-) -5-DiäthylcarbaInyl-2- phenylT·	103-5

Beispiele 23 bis 37

Durch Anwendung der Methodik des Beispiels T1 und unter Verwendung eines Gemisches der Diastereoisomeren ' J- - und /5 - , Formen werden lediglich die Endamidkomponenten der <X -Form erhalten, da die Säure der P-Form nicht mit Äthylchlorcarbonat
unter Bildung des Anhydridzwischenproduktes reagiert. Die unumgesetzte Säure wird aus der organischen Endlösung durch Waschen mit wäßrigem Natriumcarbonat entfernt.

-J 6-.

409 8 20/ 1 1k2

	I -O I	Bei	Ausgangsraaterialien	Schmelz*- punkt ⁰C	Amin oder Aiko holderivat	Endverbindunq Schmelzpunkt	^UC
	spiel Nr.	-5,6,7,7a~Tetrahydro-l ,3 (2H)-dioxo-IH-pyrrolo / 1,2-c /ijmidazol-5-car-		Diäthylamin p-Chloranilin	-5,6,7,7 a^-Te tr ahydr o- IH-pyrrolo/ 1,2~c 7 imidazol-l ,3 (2H) -dion
		bonsäure		2~Diäthylamin- äthanol		iO2-4 1 9O-200
	23 24	2-Cyclohexyl 2-(p-Chlorphenyl)-		p-Chloranilin	öL-2-Cyclohexyl-5-di- äthylcarbamyl- <X-2- (p-Chlorphenyl) -5- (p-chlorphenylcarbamyl)-	145-8 (Hy- drochlo- rid)
	25	2-Phenyl		3-Chlor-4-methy1- anilin	Λ-2-(2-Diäthylaminoäthoxy) carbonyl-2-phenyl-	123-6
860	26	2-(m-Chlorphenyl)-		p-Tpluidin	<*-2- (m-Chlorphenyl) -5- (p- chlorphenylcarbamyl) -	105-10
20/1	27	2-(m-Chlorphenyl)-		m-Chloranilin	<*-2- (m-Chlorphenyl) -5- (3- chlor-4-methyl-phenyl) - carbamyl-	198-200
i to	28	2-(p-Chlorphenyl)-		Diäthylamin	o(-2- (p-Chlorphenyl) -5- (p- tolyl-carbamyl)-	156-8
	29	2-Phenyl-		Diäthylamin ^;	^Λ-5-(m-Chlorphenylcarbamyl) -- 2-phenyl-	92-4
	30	2-(p-Chlorphenyl)-	248-50	Diäthylamin	0.-2- (p-Chlorphenyl) -5-di- Mthyl-carbamyl)-	88-90
	31	2- (p-Methoxyphehyl) -		-5-(Diäthylcarbamyl) -2- (p-methoxyphenyl)-	87-89^₀ CO cn
32	2-(o-Tolyl)-	250	-S-Diäthylcarbamyl^- (o- tolyl)-

σ co co NJ O

KJ

Bei	Ausgangsmaterialien .	1,3 ar-	SchmelZ^lAmin- oder Aiko*· punkt ⁰C/ holderivat	Diäthylämin	Ehdverbindung	Schmelz- ö
spiel Nf.	-5,6,7,7 a-Tetr ahydro-' (2H) -dioxo-lH-pyrrolo / 1,2-c /imidäzol-5-c bonsäure		159-60	Diäthylaiiiin ';	5,6,7,7ä"Tetrahydro^iH^py- rfolo/ 1,2-c /imidazol'-i ,3 (2H)-dioh	punkt "C
33	2- (ö-Chlörphenyl) -		158-61	Diäthyiaitiin	-2- (ö-ehlorphenyi) -5--di- äthyleafbainyl'-	122-4
34	2- (ö-Mtethbxyphenyl) -		250-2	Diäthylamiri	"S-Diat-hylcarbajmyl-^«· (ö- methoxyphenyl)-	148^50
35	2-(P-ToIyI)--		193-S	Diäthylamiri	■-5-Diäthylcarbamyi-2'- (p- tolyl)-	118-20
36	2-(m^Tölyl)-		169-71	-5-Diäthylcaf bainyl-2-(m- tolyl) - . ;■■	93-5
37	2- (iti-Tfif iubritiothyl) phenyl	-5-Diäthylcarbamyl-2-(m- trif luorinethyi) -phenyl-	79-81 ■

OO

<Λ cn

O CO σ>

Beispiel 38

β-S-Dimethylcarbamyl-2-phenyl-5,6,7,7a-tetrahydro-1H-pyrrolo /~1,2-c /imidazo!-!,3(2H)-dion

Zu einer Lösung von 7 ml SOCl₂ in 60 ml Dioxan werden 4 g /3-2-Phenyl-5,6,7,7a-tetrahydro-1 ,3(2H)-dioxo-1H-pyrrolo-/ 1 ,2-c_7imidazol-5-carbonsäure bei etwa 5°C hinzugefügt. Nach Zugabe von 0.5 ml Dimethylformamid wird das Reaktionsgemisch über Nacht stehengelassen und sodann in vacuo bei 20 bis 30°C verdampft. Das erhaltene rohe Acylchlorid (4.2 g) wird in 35 ml Dioxan aufgelöst und sodann bei etwa 0°C einer Lösung von 6 g Dimethlyamin in 100 ml wasserfreiem Diäthyläther hinzugegeben. Nach Rührung während einer Stunde bei Raumtemperatur wird das Gemisch am Rückfluß während einer Stunde erhitzt und das Dimethylaminohydrochlorid abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Wasser aufgenommen und sodann mit Chloroform extrahiert. Die Verdampfung der organischen Lösung ergibt 4.1 g eines Feststoffs, der nach Kristallisation aus Methanol bei 162 bis 63°C schmilzt.

Beispiele 3 9 bis 42 ■

Gemäß dem Verfahren des Beispiels 38 werden die folgenden Pyrrolo/"~1,2-c_7imidazol-diohe erzeugt.

-19-

409 820/1142

O CD oo ro

Bei spiel Nr.	Ausgangsmaterialien	Amin- oder Alko- holderivat	Endverbindung	Schmelz punkt^ oder Kp C/mm Hg
39 . 40 41 42	-^,e^^a-Tetrahydro-l ,3- (2H)-dioxo-iH-pyrrolo/ 1,2-c7 imidazol-5-carbonsäure ^v	Diäthylamin Dipropylamin Dibutylamin Benzylamin	-5,6,7,7a«-Tetrahydro«1 H- pyrrolo/ 1^"cyimidazol- 1 ,3(2H)^dIOn	92-4 108 250/0.8 170-2
0-2-Phenyl- ^-2-Phenyl- /J-2-Phenyl- f-2-Phenyl-	β-5-Diäthylcarbamyl-2- phenyl- /3 -S-Dipropylcarbamyl^- phenyl- /3 -S-Dibutylcarbamyl-S- phenyl- ß -5-BenzylGarbaInyl-2- phenyl'-

O OD CD

to

N) O

Weitere Verbindungen, die gemäß dem Verfahren der vorstehenden Beispiele erzeugt werden können, sind die folgenden:

2-Phenyl-5-diäthylcarbamyl-1-oxo- 3(2H) -thioxo-5,6,7,7a-tetrahydro-1H-pyrrolo/~1, 2-c_7imidazol

2-Phenyl-5-phenylcarbamyl-l,3-(2H)-dioxo-5,6,7,7a-tetrahydro-1H-pyrrolo/^ 1 ,2-c_7imidazol

2-(m-Carboxyphenyl-5-diäthyrcarbamyl-i,3(2H)-dioxo-5,6,7,7atetrahydro-1H-pyrrolo/~l,2-c_7imidazol

2- (m-Fluorpheny])-5-diäthylcarbamyl-1,3 (2H) -dioxo-5,6,7,7a-tetrahydro-iH-pyrrolo/ 1,2-c_7imidazol

2- (p-Fluorphenyl) -5-diäthylcarbamyl-i ,3 (2H) -dioxo-5,6,7^^,7a-tetrahydro-1 Hr-pyrrolo/~1 ,2-c_7imidazol

2-(m-Bromphenyl)-5-diäthylcarbamyl-l _f3(2H)-dioxo-5,6,7,7a-tetrahydro-1H-pyrrolo/~1,2-c_/imidazol

2-(m-Cyanophenyl)-5-diäthylcarbamyl-l,3(2H)-dioxo-5,6,7,7a-tetrahydro-1H-pyrrolo/~1,2-c_7imidazol

2-(m-Nitrophenyl)-5-diäthylcarbamyl-l,3(2H)-dioxo-5,6,7,7a-tetrahydro-1H-pyrrolo/~1,2-c_7imidazol

2-(m-Aminophenyl)-5-diäthylcarbamyl-l,3(2H)-dioxo-5,6,7,7a-tetrahydro-1H-pyrrolo/~l,2-c_7imidazol durch katalytische Hydrierung der vorhergehenden Verbindung

2-(m-Acetylaminophenyl)-5-diäthylcarbamyl-l,3(2H)-dioxo-5,6,7,7atetrahydro-iH-pyrrolo/~1,2-c__7imidazol durch Acetylierung der vorstehenden Verbindung mit Essigsäureanhydrid.

409820/1-1 kl

-21-

Claims

Patentansprüche

worin R Phenyl, substituiertes Phenyl oder Cyclohexyl bedeutetγ X Sauerstoff oder Schwefel ist und R₁ Hydroxy, Niedrigalkoxy, Di-niedrigalkylamino-niedrigalkoxy, einen'-NR₃R₃-ReSt bedeutet, worin R₂ und R₃ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, NIe drigalkyl, Hydroxy-niedrigalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Benzyl darstellen Oder R₂ und R₃ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Pyrrolidin'-, Piperidin-, Morphölin- oder Piperazin-Gruppe bedeuten. ■ ■

2. Pyrrolo/~"1 ,2-c^7imidazoldion der Formel I

. 0

"N—G.

COR.

worin R Phenyl oder substituiertes Phenyl darstellt, X Sauerstoff ist und .R-j. eine NR₃R₃-Gruppe bedeutet, worin R₂ und R₃ unabhängig voneinander unter Wasserstoff und Alkyl mit 'C-- bis C. ausgewählt

409820/1 142

-22-

3. Pyrrolo/ 1,2-c /imidazoldion der Formel I

H
c

N R

N-

worin R Phenyl oder substituiertes Phenyl darstellt, X Sauerstoff ist und R- Hydroxy bedeutet.

4. Verfahren zur Herstellung eines Pyrrolo/^ 1,2-c_7imidazoldions der Formel I

Il

C-

N-

COR

-R

worin R Phenyl, substituiertes Phenyl oder Cyclohexyl darstellt; X Sauerstoff oder Schwefel ist und R^ Hydroxy, Niedrigalkoxy, Di-niedrigalkylamino-niedrigalkoxy, einen -^2R₃-ReSt bedeutet, worin R2 und R^, jeweils unabhängig Wasserstoff, Niedrigalkyl, Hydroxy-niedrigalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Benzyl bedeuten, oder R₂ und R₃ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholine-, Piperazino-Gruppe bilden, dadurch gekennz eichnet, daß· man einen Pyfrolidin-2,5-dicarbonsäureniedrigalk-ylester mit einem Isocyanatderivat der Formel R-CNX umsetzt, worin X und R die vor-

-23-

4098 2 0/1U2

stehenden Bedeutungen besitzen, die erhaltene Verbindung der Formel II

COONiedrigalkyl

COONiedrigalkyl '

worin R und X die vorstehenden Bedeutungen besitzen, unter Erhalt der Endverbindung I cyclisiert, worin R und X die vorstehenden Bedeutungen besitzen und R₁ Niedrigalkoxy oder Hydroxy darstellt, und dieses Derivat in die Verbindung der Formel I umwandelt, worin R₁ Di-niedrigalkylamino-niedrigalkoxy oder einen -NR2R3-Rest darstellt, worin R, und R^ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.

•5. Verfahren nach Anspruch 4 worin die Endverbindung I, R und X die vorstehenden Bedeutungen besitzen und R^ eine Niedrigalkoxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II - .

COONiedrigalkyl

N-CX-NH-R ' COONiedrigalkyl

durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen etwa 18O⁰C und etwa

-24-

26O⁰C cyclisiert.

409820/1U2

- 24- 2354088 .

6. Verfahren nach Anspruch ⁴, worin die Endverbindung I, R und X die vorstehenden Bedeutungen besitzen und R₁ eine Hydroxygruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II

COQNiedrigalkyl

N-CX-NHR

CQONiedrigalkyl

durch Erhitzen zum Rückfluß in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure cyclisiert.

7. Verfahren nach Anspruch 4 _f worin die Endverbindung I, R und X die vorstehenden Bedeutungen besitzen und R₁ eine Hydroxygruppe darstellt, dadurch gekennz eichnet, daß man die entsprechenden Niedrigalkylester von 5,6,7,7a-Tetrahydro-1,3(2H)-dioxo-1H-pyrrolo/~~1,2-c_7iniidazol-5-carbonsäure hydrolytisch spaltet.

8. Verfahren nach Anspruch 4 , worin R₁ Di-niedrigalkylamino-niedrigalkoxy darstellt oder einen -NR₃R₃-ReSt bedeutet, worin R₂ und R₃ die vorstehende Bedeutung aufweisen, dadurch gekennz ei c h net, daß man ein Säurehalogenid oder ein gemischtes Säureanhydrid der Formel IV

IV

-25t

worin R.j und X die vorstehende Bedeutung besitzen und % Chlor,. Brom oder die -O-COO-niedrigalkylgruppe bedeutet, mit einem Diniedrigälkylamino-niedrigalkanol oder einem Ämin der Formel HNE^J worin IR2 und R₃ die vorstehende Bedeutung besitzen , in Gegenwart eines Säureakzeptors umsetzt.