DE1695478A1

DE1695478A1 - Sulfonamidotryptamine

Info

Publication number: DE1695478A1
Application number: DE19671695478
Authority: DE
Inventors: Gould William A; Larsen Aubrey A
Original assignee: Mead Johnson and Co LLC
Current assignee: Mead Johnson and Co LLC
Priority date: 1966-08-29
Filing date: 1967-08-25
Publication date: 1972-01-20
Also published as: FR1601070A; US3472870A; FR6605M; GB1198128A

Description

Tryptamin ist seit Jahren bekannt als ein biologisches Produkt, das in den intermediären Stoffwechsel von Eiweißstoffen, insbesondere der Aminosäure Tryptophan, verwickelt ist. Eine der identifizierten Funktionen des Tryptamine ist seine Funktion als Zwischenprodukt bei der Bildung von biologisch aktiven hydroxylierten Derivaten, z.B. Serotonin , durch den tierischen Organismus. Die vorliegende Erfindung schlägt eine neuartige Gruppe von biologisch aktiven Verbindungen mit tryptaminähnlichen Strukturen vor.

Die Verbindungen der Erfindung werden durch die unten angegebene Formel I dargestellt. Di· SuIfonamid-Funktion, wiedergegeben durch E SO₂N-S , besetzt eine der Stellungen

4, 5» 6 oder 7f R bedeutet Wasserstoff, Benzyl oder einen

ο niederen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen| R bedeutet Wasserstoff, einen niederen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder die Carboxylgruppe«

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Das Symbol -N bezieht sich auf eine N-substi-

tuierte heterocyclische Gruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, eine N-substituierte heteropolycyclische Gruppe mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen, oder eine Aminogruppe, in der R und R die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben ) können. Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin, Tetrahydrochinolin und Tetrahydrochinazolin sind Beispiele für heterocyclische und heteropolycyclische Gruppen. R bedeutet Wasserstoff, Benzyl oder einen niederen Alkylrest, oder einen niederen Alkenylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen. R bedeutet Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkenyl, Cycloalkyl, CycIoalkylalkyl, Cycloalkenylalkyl, Polycycloalkyl, Polycycloalkenyl, Polycycloalkylalkyl, Polycycloalkenylalkyl, Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aryloxyalkyl, einen heterocyclischen Rest, Heterocycloalkyl, einen heteropolycyclischen Rest oder Heteropolycycloalkyl, -wobei jede der Gruppen bis zu 12 Kohlenstoffatome enthält, und bis zu 2 Substituenten, die Hydroxyl, Carboxyl, Amino, ein niederer Alkoxyrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, ein niederer Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Methylen-

dioxy sein können, aufweist.

R^ bedeutet Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, jeweils mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenylalkyl, Naphthyl, substituiertes Phenyl, substituier-

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tes Phenylalkyl,οder substituiertes Haphthyl, wobei dieser Substituent Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Benzyloxy sein kann. R bedeutet Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen.

Alk bedeutet eine Alkylen-G-ruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei mindestens 2 Kohlenstoff atome den Indol-

ring und den Aminostickstoff-Substituenten R

-N

voneinander trennen. Alk kann geradkettig oder verzweigt sein.

Die Verbindungen gemäß Formel I besitzen eine biologische Aktivität, die in mancher Hinsicht Serotonin ähnelt, und sich in anderer Hinsicht von diesem unterscheidet. Als Klasse besitzen sie hypotensive, auf das Zentralnervensystem depressiv, und auf verschiedene glatte Muskeln depressiv und stimulierend wirkende Eigenschaften. Sie sind verhältnismäßig nichttoxisch mit akuten Toxizitäten für Mäuse im Bereich von 250 bis über 2000 mg/kg bei intraperitonealer und oraler Verabreichung. Ihre pharmakologischen Wirkungen werden jedoch mit Dosen unter der Toxizitätsgrenze und im Bereich von unter 100 mg/kg bis zu 250 mg/kg erzielt. Sie werden bevorzugt auf parenteralem Wege verabreicht, obgleich auch ihre Absorption aus dem Verdauungskanal nc-'i oraler oder rektaler Verabreichung möglich ist.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der For-

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mel I tunfaßt das spezielle Merkmal der Reduktion oder Hydrolyse einer funktioneilen Seitenkette in Stellung 3 eines Indole, das eine Sulfonamidgruppe (R⁵SO₂N-R ) in einer der Stellungen 4, 5» 6 oder 7 enthält. Die funktioneile Seitenkette in Stellung 3 ist so beschaffen, daß eine

Aminoalkylgruppe AIk-N

, wie sie in Formel I gezeigt

wird, bei der Reduktion mit chemischen oder katalytischen Mitteln oder bei der Hydrolyse entsteht. Zu den reduzierbaren Seitenketten gehören z.B. Cyanoalkyl, Nitroalkenylox— amyl und Acylalkyl. Carboxamidoalkyl-Seitenketten werden für die Verwendung bei der Hydrolyse-Variation in Betracht gezogen. Das Verfahren wird durch das folgende Umsetzungsschema dargestellt:
Allgemeines Umsetzungsschema;

R⁵SO₂N

AIk-Y

R⁵SO₂N-

AIk-N

Formel II

Formel I

In der Formel II hat -AIk-Y die Bedeutung -CH₂CN ,

,4

-CH-C-NO₉ , -COCON^ , -AIkCO oder -AIkN-COOR, wobei I ^d ^Χ _π3 Ι

R ^R R

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E ein niederer Alkylrest ist und die anderen Symbole die bereits angegebenen Bedeutungen haben.

Bei denjenigen Ausführungsformen des Verfahrens, wo die Cyanoalkyl-, Nitroalkylenyl- oder Oxamyl-Zwischenprodukte verwendet werden, können die zur Umwandlung von Nitrilen, Nitroverbindungen und Carboxjfamiden in Amine bekannten katalytischen Reduktionsverfahren angewendet werden. Bei den katalytischen Verfahren werden entweder f Edelmetall- oder Raney-Nickelkatalysatoren verwendet. Ein Platinoxidkatalysator ist für Niederdruck-Hydrierungen (1,05 bis 4,2 kg/cm ) gut geeignet. Im Falle von Acylalkyl-Zwischenprodukten wird eine katalytische Reduktion mit vorzugsweise einem Platinkatalysator angewendet, und das Verfahren wird in Gegenwart eines primären Amins unter den gewöhnlich für die Herstellung von sekundären Aminen miitels reduktiver Alkylierungen angewendeten Bedingungen durchgeführt. Bei den chemischen Reduktionsver- λ fahren kann eine Vielzahl von Mitteln, die in der Technik zu diesem Zweck bekannt sind, verwendet werden, jedoch sind Hydride wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid und Diboran die geeignetsten Mittel für Arbeiten im kleinen Maßatab.

Zur vereinfachten Erläuterung wird die Beschreibung der Synthese bestimmter erfindungsgemäßer Verbindungen gemäß dem für die Synthese der Zwischenprodukte der Formel II verwendeten Verfahren unterteilt. Fünf allgemeine Verfah-

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ren werden zur Herstellung der Zwischenprodukte verwendet. Diese Verfahren werden unten schematisch gezeigt und durch nachfolgende besondere Arbeitsbeispiele erläutert. Es handelt sich um die Gramin-Synthese (Umsetzungen 1-6), die Vilsmeier-Aldehydsynthese (Umsetzungen 7-10), das

Oxamyl-Verfahren (Umsetzungen 11-15), die reduktive

en
Alkylierung (Umsetzung¹ 16-19) und die Fisher-Indolsynthese

(Umsetzungen 20-25). Die ersten 4 Verfahren umfassen Abwandlungen der Reduktion von dem allgemeinen Schema. Bei der Fisher-Synthese wird eine hydrolytische Endstufe verwendet.

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Gramin-Synthese (Umsetzungen 1-6)

ο CO 00 00

CO 00

Formel I

(6)

R¹

CH₂CH₂NH₂

CH₂CN

CO

cn

Vilsmeier Aldehyd-Synthese (Umsetzungen 7-10)

	N 111	I	r5s(	*iff*
R^SO₂NX-		V	(7)
	R¹

O CD OO OO -Ε

OH=C-NO₂

Oxamyl-Synthese (Umsetzungen 11-15)

COCON

CH₂CHNH₂

« R

Pormel I

^X R³ NH₂-

(13) .

cocon:

.R
■R³

Pormel I

(15)

COCON

cn co

cn

co

O CD OO GO ■C-

Reduktive Alkylierung (Umsetzungen 16-19)

CH₂CHNH₂

(18)

Aldehyd oder Keton, Ir CH₂-CO
R

λ⁽⁷>
AmIn., R

CH₂CHNHR

(19)

Formel I

Fischer-Synthese (Umsetzungen 20-25)

NO,

(20)

(21)

r5so₂n

Formel I

CD CD

cn

CSO

In den vorstehenden Umsetzungs-Schemata sind die Umsetzungen 5, 9_f 15 und 17 Beispiele für Reduktionsverfahren, die dem verallgemeinerten Umsetzungsschema, welches das erfindungsgemäße Verfahrensmerkmal darstellt, entsprechen. Umsetzung 24 stellt ein hydrolytisches Verfahren dar. Die Umsetzungen 6, 10, 18, 19 und 25 sind alternative Zusatzstufen zur Umwandlung der erfindungsgemäßen primären oder sekundären Amine (Formel I₁ worin R und/oder R Wasserstoff sind ) in sekundäre oder tertiäre Amine durch |

reduktive Alkylierung (Umsetzung 18) oder Umsetzung mit

3 4-einem geeigneten Halogenid R oder R oder einem anderen

umsetzungsfähigen Ester, der geeignet ist, andere Gruppen R⁵ und R⁴ , wie sie für Formel I definiert worden sind, entsprechend bekannten Verfahren zur Alkylierung von Aminen einzuführen. Die folgenden Beispiele werden zur speziellen Beschreibung der Verfahren der vorstehenden Umsetzungs-Schemata angegeben.

Gramin-Synthese - Beispiele 1-25 Vilsmeier Aldehyd-Synthese - Beispiel 26 Oxamyl-Synthese - Beispie₍e 27-43 Reduktive Alkylierung - Beispiele 44-74 Fischer-Synthese - Beispiele 75-83

1 ü S 8 3 4 / 1 7 9 8

Beispiel 1

3- (2' -Aminoäthyl) -5-methansulf onamidoindolmethansulf onat.

a) 5-^ethsnsulfonamidoindolacetonitril.

5-Aminoindol-3-acetonitril wird hergestellt durch die Umsetzungsfolge 5-Nitroindol, 5-Nitrogramin, 5-Nitro-

indol~3-acetonitril und anschließende Hydrierung einer lösung von 13,7 g (0,068 Mol) der letztgenannten Verbin-

^ dung in 150 ml Äthanol bei Raumtemperatur über 0,2 g

Platinoxidkatalysator bei 4,2 kg/cm². 5-Aminoindol-3-acetonitril wird mit 88#iger Ausbeute und einem Schmelzpunkt von 129-135⁰C erhalten. Zu einer gekühlten Lösung von 13,2 g (0,077 Mol) von 5-Aminoindol-3-acetonitril in 25 ml Pyridin werden tropfenweise unter Rühren 8,9 g (0,077 Mol) Methansulfonylchlorid hinzugefügt. Das TSasetzungsgemisoh wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt und dann 15 Minuten lang auf 65-70°C erhitzt. Das Produkt wird durch Eingießen des TSasetzungsgemisches

" in 500 ml Eiswasser und Sammeln des Niederschlages auf einem Filter gewonnen. Es wird mit Wasser gewaschen, in iO#igem wässrigem Natriumhydroxid gelöst und durch Ansäuern mit Salzsäure umgefällt j Ausbeutet 10,8 g (57%), F· 157-158⁰O. Eine analytische Probe, hergestellt durch Umkristallisation aus Isopropanol, zeigte einen Schmelzpunkt von 157-159⁰G.

Analyse, berechnet für C₁₁H₁₁N₃O₂Si C 53,001 Η 4,45t

N 16»85f S 12,86 Gefunden ι C 52,94| H 4,68j

N 16,61| S 12,91 109884/1798

b) Hydrid-Reduktion

Eine Lösung von 5 g (0,02 Mol) 5-Methansulfonamidoindol-3-acetonitril in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer gerührten Mischung von 2,3 g (0,06 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 75 ml trockenem Tetrahydrofuran hinzugefügt. Die Mischung wird 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird eine Lösung von 4,6 ml Wasser und 10 ml Tetrahydrofuran zur Zersetzung des überschüssigen Lithium- f aluminiumhydrides und des Umsetzungskomplexes hinzugefügt. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat durch Verdampfen bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in siedendem Äthanol gelöst, das unlösliche Material abfiltriert und das Piltrat bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird weiter gereinigt mittels Zerreiben mit Isopropyläther, wobei das Produkt mit einem Gewicht von 5 g, P. 77-95⁰C erhalten wird. Dieses Material wird in Methanol gelöst und mit Methansulfonsäure angesäuert, wobei 2,4 g (35$) des Methansulfonatsalzes des erwünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 229-235⁰C (Zers.) erhalten wurden. Dieses Material wird aus heißem Methanol, der mit Methansulfonsäure angesäuert wird, umkristallisiert j F. 235-237⁰C (Zers.) Analyse, berechnet für C^H₁₅N₅O₂S · CH₃SO₃H :

C 41,25» H 5,48| N 12,02» S 18,35 Gefunden» C 41,18» H 5,71» N 11,79» S 18,06

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Beispiel 2

3-( 2' -Jüainoäthyl) -6HBethansulf onamidoindblhydro chlorid DaB Verfahren von Beispiel 1 (a) wird unter Verwendung von 6-Nitroindol durchgeführt, wobei 6-Methansulfonamidoindolaoetonitril mit einer Ausbeute von 60#, P.132-134⁰C, nach Itokristallisation aus Isopropylalkohol, erhalten wird. Analyse, berechnet für Cj₁H...JM)₂S :

C 53,OO| H 4,45| N I6,86j S 12,86 I Gefunden: C 52,92| H 4,68f N 16,81 j S 13,05

Dieses Material wird dann wie in Beispiel 1(b) beschrieben zu 3-(2'-Aminoäthyl)-6-methansulfonamidoindol reduziert. In diesem Falle wird das Salzsäuresalz hergestellt durch Behandlung des rohen Produktes mit einer äthanolischen Lösung von Chlorwasserstoff. Das Produkt wird mit einer Ausbeute von 51^ erhalten und wird zur Analyse durch ^kristallisation aus einem Methanol-Isopropyläther-Gemisch

gereinigt? P. 218-220⁰C.

Analyse, berechnet für C.^H..JS^O₂S·HCl :

C 45,59| H 5,57| S 11,06 Gefunden: C 45,72| H 5,68j S 11,30

Bei diesem Präparat kann das Zwischenprodukt 6-Nitrogramin auch alternativ durch Gramin-Nitrierung nach dem Verfahren von Hester, J.Org.Chem. _2£, 1158 (1964) hergestellt werden. Naoh dieser Nitrier-Methode wird auch 4-Nitrogramin erhalten·

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Beispiel 3

3-(2' -Aminoäthyl)-4-methansulfonamidoindolhydroChlorid

4-Nitrogramin wird nach dem Verfahren von Hester, loc.cit., hergestellt, in 4-Nitroindol-3-acetonitril umgewandelt, und anschließend hydriert und mesyliert, wie in Beispiel 1 (a) beschrieben worden ist, wobei 4-Methansulfonamidoindolacetonitril mit einer Ausbeute von 699ε und einem Schmelzpunkt von 210-214⁰C (Zers.) erhalten wird. Dieses Material wird dann .wie in Beispiel 1(b) reduziert, wobei das gewünschte Produkt mit einer Ausbeute von 16# und einem Schmelzpunkt von 234-236⁰C (Zers.) nach !^kristallisation aus Methanol-Isopropyläther erhalten wird. Analyse, berechnet für C₁-H-CHaOoS

C 45,591 H 5,57f N 14,49! S 10,82 Gefunden: C 45,85| H 5,73$ N 14,24f S 10,82

Beispiele 4-9

Das Verfahren von Beispiel 1(a) wird unter Verwendung der folgenden Nitroindole durchgeführt, um nach Reduktion der entsprechenden Methansulfonamidoindolaeetonitril-Zwischenprodukte nach Beispiel 1(b) die in der folgenden Tabelle aufgeführten 3-(2^l-Aminoäthyl)-substituierten Indolprodukte zu erhalten.

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Tabelle I

3-(2'-Aminoäthyl)-substituierte Indole

Beispiel

Nr. Ausgangeaiaterial

Produkt substituent en

7-Witroindol

7 -M e thansulf onamido-

2-Methyl-6-nitroindol ö-Methansulfonamido-^-methyl-

2-Methyl-5-nitroindol 5-Methansulfonamido-2-aiethyl~

2-Methyl-7-nitroindol 7-Metllansulfonaaιido-2-^netJlyl-

2-(n-Butyl)-5-nitro- 2-(n-Butyl)-5HaetJaansulfonamidoindol

2-(n-Propyl)-6-nitro- 6-Methansulfonamido-2-(n-propyl)· indol

Beispiele 10 - 24

Das Verfahren von Beispiel 1(a) wird wiederholt, wobei das in diesem Beispiel angegebene Methansulfonylchlorid durch verschiedene Sulfonylhalogenide und -anhydride E^ ersetzt wird. Die entstehenden 5-R -Sulfonamidoindolacetonitrile werden dann nach dem Verfahren von Beispiel 1(b) zu den entsprechenden 3-(2'-Aminoäthyl)-5-R⁵-eulfonamidoindolen (Formel I), die in der Tabelle aufgeführt sind, reduziert.

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Tabelle II

	3-(2'-Aminoäthyl)-5-R⁵-sulfonamidoindol	R⁵-Substituent des Produktes
Beispiel Nr.	Ausgangsmat erial	Hexyl
10	Hexansulfonylchlorid	Phenyl
11	Benzolsulfonylchlorid	p-TοIyI
12	p-Toluolsulfonylchlorid	ο-Ohiorpheny1
13	o-Chlorbenzolsulfonylchlorid	m-Bromphenyl
14	m-Brombenzolsulfonylbromid	p-Pluo r phenyl
15	p-Fluorbenzolsulfonylchlorid	p-M e thoxyphenyl
16	p-Methoxybenzolsulfonylchlorid	a-Naphthyl
17	a-Naphthylensulfonylchlorid	2-M ethoxy-7-naühthv:
18	2-Methoxynaphthylen-7-sulfonyl chlorid

19 2,5-Dimethylbenzolsulf onylchlorid

20 2,5-Dichlorbenzolsulfonylchlorid

21 Methansulfonsäureanhydrid

22 m-Benzyloxybenzolsulfonylbrofflid

23 p-ÄthylbenzolBulfonylchlorid

24 Cyolohexansulfonylchlorid

2,5-Dimethylphenyl

2,5-Dichlorphenyl Methyl

m-Benzyloxyphenyl p-Äthylphenyl Cyclohexyl

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Beispiel 25

3- ( 2' -Aminoäthyl) -5- (N-methylmethansulf onamido ) -indol.

S^iethansulfonamidoindol^-acetonitril, 7_f8 g (0,031 Mol), wird in äthanolischer Natriumhydroxidlösung, hergestellt durch Verdünnen von 3,5 ml 9,15n Natriumhydroxid mit 250 ml Äthanol, gelöst. Eine Lösung von 4,0 ml (0,062 Mol) Methyljodid in 25 ml Äthanol wird dann tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur hinzugefügt. Die Mischung wird 4 Stunden lang hei Raumtemperatur gerührt und anschließend das Lösungsmittel durch Destillation bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser zerrieben und das feste Produkt, 5-(N-Methylmethansulfonamido)-indol-3-acetonitril, wird gewonnen; Ausbeute 6,5 g (80$). Dieses Material wird zweimal aus Isopropanol umkristallisiert, wobei das gereinigte Zwischenprodukt mit einem Schmelzpunkt von 144-146⁰C gewonnen wird. Analyse, berechnet für C^pH^N^OpS:

C 54,73| H 4,98f N 15,96» S 12,18 Gefunden: C 54,54| H 5,28j N 16,02j S 12,39

Dieses Material wird dann mit Lithiumaluminiumhydrid entsprechend dem Verfahren 1 (b) reduziert, wobei das erwünschte Produkt erhalten wird.

Ersetzt man das Methyljodid in Beispiel 25 durch Diäthylsulfat, n-Propylchlorid oder n-Butylbroml^d, werden die entsprechenden 3-(2*-Aminoäthyl)-5-[N-(äthyl, n-propyl oder n-butyl)-methaneulfon«»ido]-indol6 erhalten.

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Beispiel 26

5-(2* -imino pro pyl)-5Hnethansulfonamidoindo !hydro Chlorid

a) 5-Methansulfonamidoindol-3-carl)oxaldehyd

Das Vilsmeier-Reagens wird hergestellt, indem 20 ml Dimethylformamid in einem Eis-Salzbad gekühlt werden, und dann 5_t0 ml (0,054 Mol) Phosphoroxychlorid tropfenweise unter Rühren während eines Zeitraumes von 15 Minuten hinzugefügt werden. Eine Lösung von 10,0 g (0,048 Mol) ^ 5-Methansulfonamidöindol in 15 ml Dimethylformamid wird dnn tropfenweise über einen Zeitraum von einer Stunde hinzugegeben. Das überschüssige Reagens und der ■Umsetzungskomplex werden dann durch Behandlung mit einer lösung von 22 g (0,054 Mol) Natriumhydroxid in 50 ml Wasser nach der Zugabe von zerkleinertem Eis zu dem Umsetzungsgemisch hydrolysiert. Die entstehende Lösung wird zum Sieden erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlte, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und der entstehende Niederschlag auf einem Filter gesammelt und mit Wasser gewaschen; I Ausbeute 8,4 g (66#), P. 215-217⁰C (Zers.). Ein zur Analyse aus Äthanol umkristallisierter Anteil schmolz bei 219-221⁰G (Zers.).
Analyse, berechnet für C₁₀H₁₀N₂O₃S:

C 50,411 H 4,23$ N 11,76f S 13,46 Gefunden» C 50,69* H 4,5Of N 11,6Of S 13,31.

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b) 5-Metliansulfonainido~3-(2^l-nitro-1^l-propenyl)-indol

6,4 g (0,027 Mol) 5-Methansulfonainidoindol-3-carl)oxaldehyd werden mit 75 ml Nitroäthan, enthaltend 0,5 g Ammoniumacetat, gemischt und 16 Stunden lang auf 95⁰C erhitzt. Das verhältnismäßig unlösliche Carboxaldehyd löst sich allmählich, wobei sich ein homogenes ümsetzungsgemisch ergibt. Anschließend beginnt das gewünschte Produkt auszufallen. Am Ende des Erhitzens am Rückfluß wird das Umsetzungsgemisch gekühlt und das ausgefallene Produkt durch Filtration gewonnen; Ausbeute 6,2 g (78$), P. 268-270⁰C (Zers.), nach Waschen mit Isopropanol und Trocknen. Ein zur Analyse aus Methanol umkristallisierter Anteil wies einen Schmelzpunkt von 273-275⁰C auf (Zers.).

Analyse, berechnet für Cj₂H₁^H₅O₄S:

C 48,80; H 4,44; N 14,23; S 10,86 Gefunden: C 48,91} H 4,66; N 14,05; S 10,92.

c) Hydrid-Reduktion

Eine Mischung von 10,0 g (0,034 Mol) 5-M ethansulfonamidoindol-3-(2'-nitro-1^t-propenyl)-indol und 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wird anteilweise zu einer gerührten Suspension von 5,4 g (0,14 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran hinzugefügt. Die Mischung wird 24 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, abgekühlt, und sodann eine Lösung von 11 ml Wasser in 25 al Tetrahydro-

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furan tropfenweise hinzugefügt. Die Mischung wird anschließend zusätzliche 30 Minuten lang gerührt und das unlösliche Material abfiltriert. Das Produkt wird aus dem Filterkuchen durch Extraktion mit drei 400 ml-Anteilen von siedendem Äthanol gewonnen. Die vereinigten äthanolischen Extrakte werden mit äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuert und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der nach Verdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird mit Isopropanol verrieben, gesammelt und ge- ™

250-255_o trocknetf Ausbeute 3*5 g (34$), P. 43§-45§> C (Zers.).

Dieses Material wird aus einem Methanol-Isopropyläther-Gemisch umkristallisiert, wobei 3-(2'~Aminopropyl)-5-methansulfonamidoindolhydrochlorid erhalten wird, P 261-263°C (Zers.).

Analyee, berechnet für C..JEL₇N₅OpS^HCl :

C 47,44| H 5,97i N 13,83f S 10,55 Gefunden: C 47,46j H 6,21i N 14,13! S 10,52.

Das Verfahren von Beispiel 26(a) ist in gleicher Weise auf andere Methansulfonamidindole anwendbar, wobei die entsprechenden Aldehyde entstehen. Z.B. können 6-Methansulfonamidoindol-3-carboxaldehyd, 7-Methansulfonamidoindol-3-carboxaldehyd und 5-(N-Methylmethansulfonamido)-indol-3-carboxaldehyd auf ähnliche Art und Weise hergestellt werden. Diese Aldehyde können mit Nitroäthan wie in Beispiel {26(b) kondensiert werden, wobei die ent-

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sprechenden 3-( 2' -Aminopro pyl) -methansulfonamido indole erhalten v/erden. In einigen Fällen kann die Reduktion besser mit katalytischen Mitteln, z.B. Platinoxidkatalysator, als durch Lithiumaluminiumhydrid-Reduktion, wie in Beispiel 26(c) angegeben, durchgeführt werden. Wird bei einem Versuchs ans at ζ gemäß dem Lithiumaluminiumhydrid-Verfahren das Ausgangsmaterial unumgesetzt wiedergefunden,

^ ist dieses Verfahren vermutlich nicht anwendbar. Das wiedergewonnene Nitropropenyl-Ausgangsmaterial wird dann katalytisch zu dem erwünschten Produkt reduziert. Eine Vielzahl von Methansulfonamidoindolen, die gemäß diesem Verfahren verwendet werden können, sind in der schwebenden Anmeldung M 71 147 IVd/12p (M 2105) beschrieben. Nitromethan, 1-Nitropropan und 1-Hitrobutan können ersatzweise bei dem Verfahren von Beispiel 26(b) verwendet werden, um die 3-IndoIylnitrovinyl-, -nitrobutenyl- und -nitropentenyl-Zwischenprodukte zu erhalten, welche in die entsprechenden

™ 3-Indolylaminoalkyl-Verbindungen durch Reduktion umgewandelt werden können.

Beispiel 27 N-Benzyl-H-methyl-5-methanaulfonamidoindol-3-oxalylamid

a) N-Benzyl-Nnnethyl-S-nitroindol-S-oxalylamid

15,0 g (0,0925 Mol) 5-Nitroindol werden in 450 ml wasserfreiem Xther gelöst und bei O⁰C mit 25,0 g (0,20 Mol) Oxalylchlorid, gelöst in 50,0 ml Xther, behandelt. Die Behand-

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lung wird durch tropfenweise Zugabe während eines Zeitraumes von einer Stunde durchgeführt, und das Gemisch danach während eines Zeitraumes von 18 Stunden bei Raumtemperatur zur Vervollständigung der Umsetzung belassen. Der gelbe Niederschlag, der aus 5-Nitroindol-3-oxalylchlorid-besteht, wird dann durch Filtration gewonnen, mit 250 ml Tetrahydrofuran gemischtund tropfenweise mit 45,0 g (0,37 Mol) Benzylmethylamin, gelöst in 50,0 ml Tetrahydrofuran, behandelt. Die Mischung wird über Nacht gerührt. d Als Nebenprodukt entstandenes Benzylmethylaminhydrochlorid wird durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wird bis zur Trockne konzentriert, und der Rückstand zuerst mit Äther und dann mit Wasser gewaschen und anschließend aus Äthanol umkrietallisierti Ausbeute 10,5 g (34$), F. 215-216⁰C. Analyse, berechnet für C₁₈H₁₁-N₅O-

C 64,O9i H 4,48j N 12,46 Gefunden: C 64,32? H 4,73; N 12,34

b) N-Benzyl-N-methyl-5~aminoindol-3-oxalylamid

3,6 g (0,0106 Mol) des vorstehend in (a) beschriebenen Oxalylamid-Derivates werden in 150 ml Äthanol gelöst und über 0,2 g Platinoxid-Katalysator hydriert, bis 0,0318 Mole Wasserstoff durch die Umsetzung absorbiert worden sind. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat zu einem gelben öl konzentriert, welches ohne Reinigung für die nächste Stufe verwendet wird.

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c) N-Benzyl-N-methyl-5-methansulf onamidoindol-3-oxalylainid

Das vorstehend unter (b) als gelbes öl hergestellte Aminoindol, 0,0106 Mol, wird in 25 ml Pyridin mit 1,2 g (0,0106 Mol) Methansulfonylchlorid unter Rühren "behandelt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und dann auf 60-70⁰C erhitzt. Sie wird dann in Eiswasser gegossen. Das Produkt scheidet sich als ein öl ab. Die wässrige' Schicht wird dekantiert und das öl in 10#igem wässrigem Natriumhydroxid gelöst. Die Lösung wird filtriert und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das Produkt wird wiederum als ein öl erhalten, welches durch Kochen mit Benzol in ein Pulver übergeführt wird. Das Pulver wird aus heißem Äthanol kristallisiert} Ausbeute 0,9 g , F.170-172⁰C.
Analyse, berechnet für C-qH-qN^O.S:

C 59,21; H 4,97; N 10,90; S 8,32 Gefunden C 59,14; H 5,24; N 10,79; S 8,47.

Das Produkt von Beispiel 27 (c) wird dann zu 3-[2-(N-Benzyl-N-methylamino)-äthyl]-5-methansulfonamidoindol durch ein Reduktionsmittel wie z.B. Natrium, Propanol, einem Metallhydrid, oder katalytisch bei einem Druck von 1-4 Atmosphären reduziert, und zwar unter Verwendung eines Katalysators aus 5$ Palladium auf Bariumsulfat unter sauren Bedingungen. Unter den letztgenannten Bedingungen wird die N-Benzyl-Gruppe unter Bildung von 3-(2-Methylaminoäthyl)-5-methan-

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sulfonamidoindol durch hydrierende Spaltung abgetrennt.

Dieses Verfahren ist geeignet zur Herstellung der Verbindungen der Formel I mit einer Vielzahl von Substituenten R und R , indem man einfach Benzylmethylamin bei dem Verfahren von Beispiel 27(a) durch verschiedene Amine ersetzt. Es ist besonders geeignet für die N-substituierten heterocyclischen und heteropolycyclisehen Typen und für diese Gruppen unter Bedingungen der Hydrierung und hydrierenden Spaltung. Unter Verwendung dieses Verfahrens und der in Tabelle III aufgeführten Amine werden verschiedene 3-[2-(R ,R -amino)-äthyl]-5-methansulfonamidoindole erhalten.

Tabelle III

3-(2-R ,R -Aminoäthyl)-5-methansulfonamidoindole

Beispiele 28 - 43

R⁴

Beispiel _N^ Substituent des Produktes _d

Nr. Amm \ „3 m

28 Diäthylamin -N(C₂H₅)₂

29 Indolin

30 N-Methylpiperazin N ^r-CH₃

31 N-Benzylpiperazin N NH

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-26-Tabelle III (Portsetzung)

Beispiel

Nr. Amin

32 33

39

40 41 42 43

Pyrrolidin

Piperidin

Perhydroisochinolin

Cyclohex-3-enylamin

Benzylamin

1695A78

Substituent des Produktes

-N

-O

34	Hexamethylenimin	/"Λ *-\J*
35	Thiamorpholin	-N S
36	Morpholin	-O
37	Styrylamin	-NHCH=CHC₆H₅
38	Nortropan

-OD

-NHCH,

C.

-o

N-Acetyläthylendiamin -NHCHgCHgNHC,

H fi-Naphthylattin

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Beispiel 44

5-Methan3ulf onamido-3-[ 2-(phenäthylamino )-propyl] -indolhydrochlorid

a) 5-Methansulfonamidoindol-3-aeeton

Eine Mischung von 10,0 g (0,034 Mol) 5-Methansu-lfonamido-3-(2'-nitro-1-propenyl)-indol, 20 g Eisenpulver, 1,0 g Eisen-III-chlorid und 200 ml Wasser wird am Rückfluß erhitzt und tropfenweise mit 13,0 ml konzentrierter Salzsäure g behandelt.Die Mischung wird 5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, filtriert, und das Filtrat zur Kristallisation des ausgefallenen Materials gekühlt. Der Niederschlag wird auf einem Filter gesammelt und das Piltrat konzentriert, um eine zweite Materialfraktion und somit eine 63#ige Ausbeute des gewünschten Produktes zu erhalten, wobei das Produkt nach Timkristallisierung aus Äthanol-Isopropanol einen Schmelzpunkt von 140 - 141⁰C aufweist.

Analyse, berechnet für C₁₂H₁₄N₂O₃S :

C 54,12? H 5,29ί Ν 10,52; Gefunden: C 53,81j H 5,68? N 10,36.

b) Reduktive Alkylierung

Eine Mischung aus 3,5 g (0,013 Mol) 5-Methansulfonamidoindol-3-aceton, 3,1 g (0,026 Mol) Phenäthylamin, 0,8 g (0,013 Mol) Essigsäure und 0,2 g Platinoxid in 150 ml

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Äthanol wird bei 4,2 kg/cm² hydriert, bis 0,013 Mol
Wasserstoff absorbiert worden sind. Der Katalysator wird abfiltriert, das Mltrat mit-konzentrierter Salzsäure angesäuert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der
Rückstand nach Entfernung des Lösungsmittels wird mit
Isopropanol verrieben und ergibt 3,6 g (68$) 5-Methansulf onami do-3-[2-( phenäthylamino) pro pyl ] -indo lhydro chlo rid, welches aus Isopropanol umkristallisiert wird (Behandlung ™ mit Aktivkohle), P. 188-19O⁰C.

Analyse, berechnet für O₂₀Hp₅N₅O₂S^HCl :

C 58,88; H 6,41 J N 10,30; S 7,86
Gefunden: C 58,98; H 6,43? N 10,02; S 7,88.

Beispiele 45-73

Die folgenden Amine werden anstelle von Phenäthylamin in chemisch äquivalenten Mengen gemäß dem Verfahren von
Beispiel 44(b) verwendet. Die in der Tabelle aufgeführten Produkte werden auf analoge Weise durch reduktive Alkylierung entsprechend dem Verfahren von Beispiel 44(b) erhalten.

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Tabelle IV

5-Methansulfonamido-3-(2-R -aminopropyl)-indole durch reduktive

Alkylierung

Beispiel

Nr. Amin

45 1-(4-Methoxyphenyl)-2-propylamin

46 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-propylamin

47 Isopropylamin

48 i-Methyl-3-phenylpropylamin

49 1-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-propylamin

50 2-(4-Tolyl)-äthylamin

51 1-Phenoxy-2-propylamin

52 2-Aminoindan

53 2-Aminobicyclo-[2_f2_>1]-o et an

54 2-Aminomethylbicyclo-[2,2,1]-octan R -Substituent des Produktes 1-(4-Methoxyphenyl)-2-propyl

1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-propyl

Isopropyl
1-Methyl-3-phenylpropyl-

1 -(314-M ethyl endioxyphenyl )· 2-propyl

2-(4-Tolyl)-äthyl 1-Phenoxy-2-propyl 2-Indanyl
Bicyclo-[2,2,1]-octan-2-yl

2-Bioyclo-[2,2,1]-octylmethyl

55	Cyclohexylamin	Cyclohexyl
56	a-Aminoisobuttersäure	1-(1-Carboxy-2Hnethyl)propyl
57	2-Phenylcyclopropylamin	2-Phenylcyclopropyl
58	Cyclopentylmethylamin	Cyclopentylmethyl
59	Cyclopropylamin	Cyclopropyl
60	1.3-Dimethvlbutvlamin '	1.3~Dimethvlbutvl

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Tabelle IV (Fortsetzung)

Beispiel Nr.	Amin
61	1,4-Dimethylpentylamin
62	2,2-Diphenyläthylamin
63	3-Methoxypropylamin
64	Anilin
65	1-Naphthylamin
66	2-Aminopyridin
67	Cyelohexylmethylamin
68	1-Aminoadamantan
69	2-Amino-2-niethyl-1- propanol

70 3-Aminoazabicyclo-[2,2,2]octan

71 1-(2-Aminoäthyl)pyrrol

72 1-Naphthylmetiiylamin

73 2-Dimethylaminoäthyl-

amin

4.
R -Substituent des Produktes 1,4-Dimethylpentyl 2,2-Diphenyläthyl 3-ilethoxypropyl

Phenyl

1-Naphthyl

2-Pyridyl

Cyclohexylmethyl

1-Adamant anyI

1-Hydroxy-2-methyl-2-propyl

Azabicyclo[2,2,2]oct-3-yl

1-(2-Aminoäthyl)-pyrrolidin 1-Naphthylmethyl
2-Dimethylaminoäthyl

Beispiel 74

5-Methansulfonamido-3-(2-isopropylaminoäthyl)-indol

5»0 g (0,0198 Mol) 3-(2-Aminoäthyl)-5-methansulfonamidoindol werden in 100 ml absolutem Äthanol gelöst. 3,5 g (0,06 Mol) Aceton werden hinzugefügt. Die Lösung wird dann bei Raumtemperatur und einem Druck von 2 Atmosphären unter Verwendung eines Platinoxid-Katalysators katalytisch hydriert. Die berechnete Menge Wasserstoff (0,0198 Mol) wird im Ver-

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laufe von 1 bis 2 Stunden absorbiert. Das Produkt wird durch Abtrennung des Katalysators und Konzentrierung der IthanoIisehen Lösung im Vakuum isoliert.

Beispiel 75

3- (2-Aminoäthyl)-5-methansulfonamidoindol-2-carbonsäure hydrochlorid

a) 2,3-DiQXQpiperidin-3-p-nitrophenylhydrazon

25,0 g (0,147 Mol) 3-Carbäthoxy-2-piperidon werden über

Nacht mit einer Lösung von 8,8 g Kaliumhydroxid in 450 ml

Wasser gehalten. Eine Lösung von p-Nitrobenzoldiazonium-

chlorid wird dann hergestellt, indem 22,4 g 4-Nitroanilin

in 450 ml heißem, 37,5 g Chlorwasserstoff enthaltendem Wasser gelöst und 12,5 g Natriumnitrit, gelöst in 75 ml

Wasser, hinzugegeben werden. Diese Lösung wird dann durch Filtrieren geklärt und zu der Piperidonlösung hinzugefügt,

während man die Temperatur bei 5-10⁰C hält. Die Mischung

wird 4 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt. Zu diesem ' Zeitpunkt hat die Entwicklung von Kohlendioxid aufgehört.

Das ausgefallene Produkt wird durch Filtrieren gesammelt,

mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 28,1 g

(77$), Schmelzpunkt 230-235°C

b) 6-Nitro-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido-[3,4b]-indol-1-on

Eine Mischung von 60 g Polyphosphorsäure und 10,0 g

(0,04 Mol) 2,3-Dioxopiperidin-3-p-nitrophenylhydrazon wird

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auf 11O⁰C erhitzt, bis die Gasentwicklung beendet ist. Die Mischung wird dann mit 500 ml Eiswasser gemischt und der feste Niederschlag auf einem Filter gesammelt. E^r wird aus Essigsäure-Wasser (9:1) umkristallisiert und dann mit Isopropanol gewaschen; Ausbeute: 6,4 g, schmilzt bis 300⁰C nicht.

c) 6-Am>no-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido-[3,4b]-indol-1-on ι

6,0 g (0,026 Mol) des Produktes des vorstehenden Versuches (b) werden über 0,5 g Platinoxid-Katalysator unter Verwendung von 200 ml absolutem Äthanol als Umsetzungsmedium hydriert. Die Hydrierung wird bei 4,2 kg/cm solange durchgeführt, bis 0,078 Mol Wasserstoff verbraucht worden sind. Das Umsetzungsgemisch wird dann zum Sieden erhitzt und mit soviel Äthanol verdünnt, daß sich das gefällte organische Material auflöst. Der Katalysator wird sodann durch Ml- * trieren entfernt und das Piltrat abkühlen gelassen, wobei ψ das Produkt auskristallisiert. Ausbeute 2,5 g? F. 279 281⁰C (Zers.). Das Mitrat wird konzentriert, wodurch weitere Materialausbeuten erhalten werden, sodaß sich eine Gesamtausbeute von 6,3 g (84$) ergibt.

d)· 6-Methaneulfonamido-1,2_t3,4-tetrahydro-9H-pyrido-[3,4b]-indol-1-on :

6,5 g (0,0325 Mol) 6-Amino-1 ^^^-tetrahydro-gH-pyrido-[3,4b]-indol-1-on werden in 50 ml Pyridin gelöst und tropfen-

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weise mit 3,8 g (0,0325 MoI) Methansulfonylchlorid behandelt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt, 15 Minuten lang auf 65-7O⁰C erhitzt, und dann in 500 ml Eiswasser gegossen. Das Produkt wird auf einem Filter gesammelt und durch Auflösung in wässrigem 2n Natriumhydroxid und erneute Fällung durch Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure gereinigt. Das Produkt wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 7,7 g (85$), F.279-281⁰C (Zers.). Dieses Material wird aus Essigsäure-Wasser umkristallisiert j F 282-283⁰C (Zers.).

Analyse, berechnet für C ..pH* ^,O₅S:

C51,60| H 4,69* N 15,04J S 11,48 Gefunden: C 51,68$ H 4,85» N 15,01f S 11,29.

e) Hydrolyse;

2,8 g (0,01 Mol) des Produktes des vorstehenden Versuches (d) werden über Nacht mit einer Lösung von 10 g Kaliumhydroxid in 40 ml Wasser und 60 ml Äthanol am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird gekühlt, filtriert und das FiItrat mit 300 ml Wasser verdünnt. Durch Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure wird 3-(2-Aminoäthyl)-5-methansulfonamidoindol-2-carbonsäure-hydrochlorid ausgefällt $ Ausbeute 2,7 g (78#), F.282-283⁰C (Zers.). Dieses Material wird aus Methanol-Isopropyläther umkristallisiert j F. 271,5-272⁰C (Zers.).

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Analyse, berechnet für C^H N rKS

C 43,18; H 4,83? N 12,59* 'S 9,60 Gefunden: C 43,27; H 4,92; N 12,60; S 9,52.

Beispiel 76
3-(2-Aminoäthyl)-5-methansulfonamido-1-methylindol-2-

carbonsäurehydrochlorid ;

a) 6-Hitro-9Hnethyl-1,2,3,4-t etrahydro-9H-pyrido-[3,4b]-indol-1-on:

2,0 g (0,0087MoI) 6-Nitro-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido-[3,4b]-indol-1-on von Beispiel 75(b) werden in 40 ml Aceton, das 6 ml 20#iges wässriges Kaliumhydroxid enthält, gelöst, am Rückfluß erhitzt und 3,2 ml Dimethylsulfat hinzugefügt. Das Produkt ergibt sich als ein gelber Niederschlag, der nach Verdünnung des IMsetzungegemisches mit Wasser gesammelt wird. Er wird mit Wasser und anschließend mit kaltem Alkohol gewaschen. Ausbeute: 2,3 g, F.287-288⁰O (Zers.).

b) 6-Amino-9-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido~[3,4b]-.indol-1-on:

13,3 g (0,054 Mol) des Produktes des vorstehenden Versuches (a) werden über 0,5 g Platinoxid bei 4,2 kg/cm unter Verwendung von 250 ml absolutem Äthanol als Umsetzungsmedium hydriert. Nach erfolgter Absorption von 0,162 Mol Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und der Rückstand

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durch Abdestillation des Lösungsmittels konzentriert.

Der Rückstand wird mit Isopropanol verrieten und filtriert.

Ausbeute 9,6 g (82$), F. 158-161⁰C.

c) 6-Methansulfonamido-9-methyl-i,2,3,4-tetrahydro-9H-pyri do-[3,4b]-indo1-1-on:

3.8 g (0,0175 Mol) des Produktes des vorstehenden Versuches

(b) werden in 35 ml Pyridin gelöst und tropfenweise mit j 2,1 g (0,0175 Mol) Methansulfonylchlorid behandelt. Die Mischung wird 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und sodann 10 Minuten lang auf 60-7O⁰C erhitzt. Das Produkt wird gewonnen, indem die Mischung in 500 ml Eiswasser gegossen und filtriert wird. Es ist ein hell-purpurfarbener fester Stoff, der in verdünntem wässrigem Natriumhydroxid gelöst, filtriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert wird. Der Niederschlag wird gesammelt und mit Wasser gewaschen; Ausbeute 4,0 g (79$), F. 265-268⁰C (Zers.), erhalten nach Umkristallisation aus Essigsäure-Wasser. *

Analyse, bereohnet für C₁₅H₁₅N₅O₅S:

C 53,23| H 5,15t N 14,33j S 10,93 Gefunden: C 53,47j H 5,32j N 14,19| S 11,00.

d) Hydrolyse:

2.9 g (0,01 Mol) des Produktes des vorstehenden Versuches

(c) werden über Nacht mit einer Lösung von 10 g Kalium-

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hydroxid in 40 ml Wasser und 60 ml Äthanol am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird dann abgekühlt, filtriert und mit Wasser zu 300 ml verdünnte Das PiItrat wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, das ausfallende 3-(2-Aminoäthyl)-5Hßethansulfonamido-1-methylindol-2-carbonsäurehydrochlorid wird auf einem Filter gesammelt, mit Salzsäure gewaschen und getrocknet; Ausbeute 3,1 g (89$), 1'.253-255⁰C (Zers.). Dieses Material wird aus Methanol-Isopropyläther umkristallisiert j P.243,5⁰C (Zers.)

V.

Analyse, "berechnet für C^H-yN,O.S:

C 44,89$ H 5,21} N 1.2,Oj S 9,22 Gefunden: C 45,03? H 5,38; N 11,96; S 9,34.

Beispiel 77

3-(2-Aminoäthyl)-5-(N-methylmethansulf onamido )-indol-2-

carbonsäure:

a) 6-(N-Methy lmethansulfonamido)-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido-[3,4b]-inaol-1-on :

8,4 g (0,03 Mol, Beispiel 75(d)) 6-Methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3y4b]-indol-1-on werden in 200 ml, 0,031 Mol Natriumhydroxid enthaltendem Äthanol gelöst. Eine Lösung von 4,0 ml Methyljodid in 25 ml Äthanol wird dann vorsichtig hinzugefügt. Die Mischung wird 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, der Pilter-

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kuchen mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 7»4 gf F.265-273⁰C Dieses Material wird mit einer kleinen Menge wässrigem 2n Natriumhydroxid verrieben, filtriert und getrocknet. Ausbeute 3,2 g, F.217-22O⁰C. Annähernd 3,7 g nicht umgesetztes Ausgangsmaterial werden durch Ansäuern des Natriumhydroxid-Filtrates gewonnen. Das Produkt wird aus Acetonitril umkristallisiert, wobei das gereinigte Material mit einem Schmelzpunkt von 226,5-228°C erhalten wird.
Analyse, berechnet für σ-,Η^ΪΓ,Ο,ε:

C 53,23» H 5,15f N 14,33* S 10,93 Gefunden: C 53,49? H 5,38; Ii 14,55; S 10,93.

b) Hydrolyse:

Das Produkt des vorstehenden Versuches (a) wird, wie in Beispiel 75(e) beschrieben, mit alkoholischem Kaliumhydroxid hydrolysiert und das gewünschte Produkt auf die dort beschriebene Art und Weise erhalten.

Beispiele 78 - 83

Die folgenden Sulfonylhalogenide R werden anstelle von Methansulfonylchlorid bei dem Verfahren von Beispiel 75(d) verwendet. Das entstandene Produkt wird dann gemäß dem Verfahren von 75(e) hydrolysiert, wobei sich verschiedene 3-(2-Aminoäthyl)-5-R -sulfonamidoindol-2-carbonsäuren ergeben. In Tabelle V sind verschiedene verwendbare Sulfonyl halogenide aufgeführt und das sich aus diesem Verfahren er

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gebende Produkt aufgezeigt.

Tabelle V 3-(2-Aminoäthyl-5-R -sulfonamidoindol-2-carbonsäuren

Beispiel R -Substituent

Nr. SuIfonylhalogenid des Produktes

78 Vinylsulfonylchlorid CH₂=CH-

79 Prop-2-enylsulfonylchlorid CH₂=CHCH₂-

80 Styrylsulfonylchlorid C₆H₅CH=CH-

81 Cyclohex-3-enylsulfonylchlorid //

82 2,5-Methylencyclohex-3- // J\ enylsulfonylchlorid

83 Benzylsulfonylchlorid

Die Verbindungen gemäß Formel I sind amphotere Substanzenj sie bilden Salze sowohl mit Säuren als auch mit Basen. Diese Salze werden ebenfalls als Teil der Erfindung angesehen/ und es werden nicht nur die pharmazeutisch annehmbaren Salze mit den oben angegebenen physiologischen Anwendungsmöglichkeiten, sondern auch andere Salze erfindungsgemäß beansprucht, da solche Salze als Zwischenprodukte bei der Herstellung pharmazeutisch bevorzugter Formen der erfindungsgemäßen Produkte einschließlich der freien Base verwendbar sind. Z.B. sind Säureadditionssalze mit optisch aktiven Säuren wie z.B. D-Camphersulfonsäure,

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L- oder D-Weinsäure brauchbar zur Trennung enantiomorpher Paare der erfindungsgemäßen Verbindungen, und werden als Teil der Erfindung angesehen.

Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Acetate,
Propionate, Phosphate, Nitrate, Succinate, Gluconate,
Mucate, Sulfate, Methansulfonate, Äthansulfonate, p-Toluolsulfonate, usw.. Zu pharmazeutisch annehmbaren Metallsalzen ä gehören z.B. die Natrium-, Kalium-, Lithium- ₉ Magnesium-, Calcium-, Barium-, Zink- und Aluminiumsalze. Die freien Sulfonanilid-Basen gemäß Formel I sind ebenfalls pharmazeutisch annehmbare Formen.

Die erfindungsgemäßen Salze können auf übliche Art und Weise hergestellt werden durch Behandlung einer der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer Säure oder Base. Zur Herstellung der Salze mit einbasischen Säuren und einsäurigen Basen ist die Verwendung von äquimolaren Mengen geeignet. λ Bei der Bildung von Salzen mehrwertiger Säuren und Basen ist es angebracht, den molekularen Anteil der Säure oder Base zu vermindern, sodaß nur ein chemisches Äquivalent davon verwendet wird.

- Patentansprüche -

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Claims

-40-Patentansprüche:

1. SuIfonamidotryptamin der Formel

ι .,'s ·ν Alk—N'

R⁵SO₉N —ί- !■ T~ \J5 Formel I

I T)

R¹

sowie seine Säureadditions- und Metallsalze, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R⁵SO₂N in einer der Stel-

i⁶

lungen 4, 5, 6 oder 7 des Indolringes gebunden ist, und Alk eine Alkylengruppe mit 2-6 Kohlenstoffen, wobei

mindestens 2 Kohlenstoffatome den Ring und das Stickstoffatom voneinander trennen;

R Wasserstoff, Benzyl, oder eine Alky!gruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen;

R Wasserstoff, Carboxyl oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; und

eine N-substituierte heterocyclische Gruppe mit

bis zu 7 Kohlenstoffatomen, eine N-substituierte heteropolycyclische Gruppe mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen, oder eine Aminogruppe bedeutet, wobei R⁵ Wasserstoff, Benzyl oder eine Alkyl- oder Alkylengruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,

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R Wasserstoff oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenyl alkyl-, Polycycloalkyl-, PoIycycloalkenyl-, PoIyeyeIoalkylalkyl-, Polycycloalkenylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Aryloxyalkyl-, heterocyclische, HeteroeyeIoalkyl-, heteropolycyclische, oder Heteropolycycloalkylgruppe, wobei jede Gruppe bis zu 12 Kohlenstoffatome enthält und bis zu 2 Hydroxyl-, Carboxyl-, Amino-, Alkoxy-, Alkyl- oder Methylendioxy- j Substituenten aufweist?

5
R eine Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Polycycloalkyl-, oder Polycycloalkenyl-Gruppe, von denen jede bis zu 10 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine Phenyl-, Pheny1alkyl-, Phenylalkenyl-, Naphthyl-, substituierte Phenyl-, substituierte Phenylalkyl- oder substituierte Naphthyl-Gruppe, wobei der Substituent Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Halogen oder Benzyloxy ist; und ™

R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

2. Sulfonamidotryptamin nach Anspruch 1, dadurch

gekennzeichnet, daß Alk Äthylen ist und R , R , R , R⁴" und

5

R Wasserstoff und R die Methylgruppe bedeuten.

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-42-

3. Sulfonamidotryptamin nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent R SOpN-R in Stellung gebunden ist, wobei diese Verbindung unter der chemischen Bezeichnung 3-(2-Aminoäthyl)-4-methansulfonamidoindol bekannt ist.

4. Sulfonamidotryptamin nach Anspruch 2, dadurch

5 6 ·

gekennzeichnet, daß R^SO₂N-R in Stellung 5 gebundenst» wobei diese Verbindung unter der chemischen Bezeichnung 3-(2-Aminoäthyl)-5-methansulfonamidoindol bekannt ist.

5. Sulfonamidotryptamin nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R SOpN-R in Stellung 6 gebunden ist, wohei diese Verbindung unter der chemischen Bezeichnung 3-(2-Aminoäthyl)-6-methansulfonamidoindol bekannt ist.

6. Sulfonamidotryptamin nach Anspruch 1, dadurch

12 3 gekennzeichnet, daß Alk Propylen ist, und R , R , R , R

6 5

und R Wasserstoff und R Methyl bedeuten.

7. Sulfonamidotryptamin nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R^SO₂N-R in Stellung 5 gebunden ist, wobei diese Verbindung unter der chemischen Bezeichnung 3-(2-Aminopropyl)-5-methansulfonamidoindol bekannt ist.

8. Sulfonamidotryptamin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R , R², R³ und R Wasserstoff, R⁵ Methyl, R^4- Phenäthyl und Alk Propylen bedeuten·

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Iz.

9. Sulfonamidotryptamin nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R⁵SO₂N-R in Stellung 5 gebunden ist, wobei diese Verbindung unter der chemischen Bezeichnung 5-Methansulfonamido-3-[2-(phenäthylamino)-propyl]-indol bekannt ist.

10. Verfahren zur Herstellung eines Sulfonamidetryptamine gemäß Formel I in Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Zwischenprodukt der Formel

Τ™ AIk-Y

Formel II

«lpe C.

worin R , R , R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und AIk-Y eine funktionelle Gruppe ist, die bei Reduktion oder Hydrolyse umgewandelt wird in

R⁴ ^

-Alk-lr , worin Alk und -N die in Anspruch 1 ange

V Ni'

gebene Bedeutung haben, reduziert oder hydrolysiert.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Zwischenprodukt gemäß Formel II, worin AIk-Y eine Cyanoalkyl-, Nitroalkenyl- oder Oxamylgruppe ist, chemisch oder katalytisch reduziert.

12. 109884/1798

12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Zwischenprodukt gemäß Formel II, worin AIk-Y die Gruppe -CH₂-CN-bedeutet, mit Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels reduziert.

13. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Zwischenprodukt gemäß Formel II,

fc worin AIk-Y eine Nitroalkenylgruppe ist, mit Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels reduziert.

14. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzebhnet, daß man ein Zwischenprodukt gemäß Formel II, worin AIk-Y eine Nitroalkenylgruppe ist, mit Wasserstoff über Platinoxid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels reduziert.

15· Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch ™ gekennzeichnet, daß man ein Zwischenprodukt gemäß Formel II,

Λ\ -C:OC:ON ist, wobei

worin AIk-Y die Gruppe Λ\

A 5
R und H die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,

mit Natrium und einem Alkanol oder mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.

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16. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Zwischenprodukt gemäß Formel II,

worin AIk-Y die Gruppe -CzOCtOlTf ist, mit Wasserstoff

über einem Palladiumkatalysator in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels katalytisch reduziert.

17. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Zwischenprodukt gemäß Formel II, worin AIk-Y eine Acylalkyl-Gruppe ist, in Gegenwart eines Amins der

π⁴

AR

Formel H-N' , worin R und R die in Anspruch 1 ange-H⁵

gebene Bedeutung haben, über einem Edelmetall-, Edelmetalloxid- oder Raney-Nickel-Katalysator in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels katalytisch hydriert.

18. Verfahren nach Anspruch 10 oder 17» dadurch gekennzeichnet, daß man ein Zwischenprodukt gemäß Formel II, worin AIk-Y die Gruppe -CH_oC«0 ist, in Gegenwart eines

R⁴
Amins der Formel H-N< , wobei R, R* und R^ die in

Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, über Flatinoxid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels katalytisch hydriert.

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19· Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,

ρ daß man ein Zwischenprodukt gemäß Formel II, worin R eine

R⁴

/

Carboxylgruppe, Y in AIk-Y die Gruppe —N' , worin B

die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und Ir Wasser-

P
stoff bedeutet, und worin R und AIk-Y zusammen einen Lactamring bilden.

20. Verfahren nach Anspruch 10 oder 19, dadurch ge-™ kennzeichnet, daß man ein 6-Alkylsulfonamido-1,2,3-trihydro-4-R -H-pyrido-[3,4b]-indol-1-on, worin R⁴ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in wässrigem alkoholisch em Alkali hydrolys i ert·

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene Sulfonamidotryptamin mit einer Säure oder Base umsetzt, um entsprechend ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditions- oder Metallsalz desselben zu erhalten.

22. Verfahren zur Herstellung eines Sulfonamidotryptamins der Formel I in Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es im wesentlichen nach der vorstehenden Beschreibung unter besonderer Bezugnahme auf die Beispiele hergestellt wird.

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