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Beschreibung Neue 4 Aminoderivate von Pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carboxamide
Die Erfindung betrifft neue 4-Aminoderivate von Pyrazolo(3,4-b)-pyridin-5-carboxamiden
mit deren Salzen, geeignete Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzlleimittel
mit einem -Gehalt daran aufgrund ihrer ataractischen, analgetischen und hypotensiven
Wirkung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gekennzeichnet durch die allgemeine
Formel I
worin R1 Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl, Phenylniedrigalkyl oder Cycloalkyl;
R2 Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Phenyl; R3 und R4 jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl,
Niedrigalkenyl, Niedrigalkanoyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Phenylniedrigalkyl,
Di-Niedrigalkylaminoniedrigalkyl,
Benzoyl1 substituiertes Benzoyl, Phenylniedrigalkanoyl, substituiertes Phenylniedrigalkanoyl,
Alkansulfonyl, Benzolsulfonyl oder substituiertes Benzolsulfonyl mit den Substituionsgruppen
von einem oder mehreren Niedrigalkylgruppen, Halogen, Trifuormethylgruppen, Aminogruppen
und Carboxygruppen für die substituierten Phenyl-, Benzoyl- und Benzolsulfonylgruppen;
R3 und R4 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom auch ein 3- bis 6-gliedriges
heterocyclisches Ringsystem; R5 und R6 jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl, Alkoxyniedrigalkyl
oder Di-Niedrigalkylaminoniedrigalkyl, R5 und R6 zusammen mit dem sie tragenden
Stickstoffatom aber auch ein 5- bis 7-gliedriges heterocyclisches Ringsystem und
R7 Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Phenyl bedeuten, sowie physiologisch verträgliche
Säureadditionssalze davon.
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Diese erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich herstellen durch
die Umsetzung einer Verbindung der Formel II
worin X und Y jeweils Halogen oder die Gruppe -O-Alkyl sind und RI, R2 und R7 die
vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Aminen der Formeln
worin R3, R4, R5 und R6 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen. Bei der
vorstehenden Angabe der Bedeutungen für die Symbole handelt es sich bei den Niedrigalkylen
und den Niedrigalkenylgruppen um gerad-oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppen
mit eins bis acht Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Gruppen sind Methyl, Äthyl,
Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl und dergleichen, sowie die entsprechenden Verbindungen
mit einer Doppelbindung.
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Bei den Niedrigalkanoylgruppen handelt es sich um Acylradikale von
Säuren mit der Formel CnH2nlCOOHa worin n die Zahl 7 oder eine niedrigere Zahl bedeutet.
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Bei den Cycloalkylgruppen handelt es sich um alicyclische Gruppen
mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, also beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl und Cycloheptyl. Die 5- und 6 gliedrigen Ringe sind bevorzugt.
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Bei den substituierten Phenyl Benzoyl- und Benzolsulfonylgruppen handelt
es sich um solche Gruppen, die oder ein oder zwei einfache Substituenten tragen
wie Niedrigalkyl, Halogen (F, C1, Br oder J; vorzugsweise Cl oder Br>, Trifluormethyl,
Amino oder Carboxy.
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Bevorzugte Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen
den folgenden Bedingungen: R1 ist dabei Wasserstoff oder Niedrigalkyl, insbesondere
Wasserstoff oder Äthyl; R2 ist Wasserstoff oder Niedrigalkyl, insbesondere Wasserstoff
oder Methyl; R3 ist Niedrigalkyl, insbesondere Butyl und R4 ist Wasserstoff.
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Es können aber auch R3 und R4 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom.einex,
5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring darstellen, wie beispielsweise Pyrrolidino,
Piperidino, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Thiodiazinyl, Oxadiazinyl oder
Thiazolyl; am meisten bevorzugt sind diejenigen 5- und 6-gliedrigen Ringe mit den
Bezeichnungen Pyrrolidino, Piperidino und Piperazino.
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R5 ist vorzugsweise Niedrigalkyl, insbesonder Methyl.
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R6 ist vorzugsweise Wasserstoff oder Niedrigalkyl, insbesondere Wasserstoff
oder Ethyl.
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Andererseits können aber auch R5 und R6 zusammen mit dem sie tragenden
Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring darstellen, wobei
die 5- und 6-gliedrigen Ringe mit den Bezeichnungen Pyrrolidino und Piperidino bevorzugt
sind.
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R7 ist vorzugsweise Wasserstoff oder Niedrigalkyl, insbesondere Wasserstoff
oder Methyl In solchen Fällen, bei denen R1 nicht Wasserstoff ist, kann eine Verbindung
der Formel I ausgehend von Verbindungen der Formel II
oder der Formel III
oder von Verbindungen der Formel IV
hergestellt werden, worin X Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom oder -O-Alkyl
darstellt und Y die Gruppe -O-Alkyl ist.
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Die Verbindungen der Formeln II, III, IV werden durch folgende Serien
von Reaktionen hergestellt. Die Symbole in den nachfolgenden Strukturformeln haben
die gleichen Bedeutungen, wie sie vorstehend angegeben sind.
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Man stellt zunächst ein 5-Aminopyrazol der Formel V
her entsprechend der Verfahrensweise, wie sie beschrieben ist in Z.F.Chemie 10,
Seiten 386 bis 388 (1970) und setzt diese Verbindung um mit einem Alkoxymethylenmalonsäureester
der Formel VI
durch Erhitzen auf eine Temperatur von etwa 1200C.
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Die dabei entstehende Verbindung der Formel II
welche einer Cyclisierung in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Diphenyläther
bei etwa 2300C bis. 2600C unterworfen wird, wobei der sich bildende Alkohol abdestilliert
wird; es entsteht eine Verbindung der Formel VIII
und der Durchführung der Cyclysierung in einem inerten organischen Lösungsmittel
bei etwa 2300C bis 2600C wie vorstehend beschrieben, ein solches Produkt der Formel
VII auch einer Cyclisierung durch Behandlung mit Phosphoroxychlorid unterworfen,
wobei das entsprechende gechlorte Produkt der Formel IX
entsteht.
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Die Verbindungen der Formeln VIII und IX werden mit Hilfe von Natrium-
oder Raliumhydroxid bei Zimmertemperatur verseift; dabei erhält man die entsprechenden
freien Säuren, welche ihrerseits durch Kochen am Rückfluß mit Thionylchlorid in
das Zwischenprodukt der Formel II umgewandelt werden, bei dem X Chlor bedeutet.
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Das Produkt der Formel I wird dann aus einer Verbindung der Formel
II hergestellt durch Umsetzen mit dem geeiqneten binären oder sekundären Amin der
Formel X
oder der Formel XI
Die Reaktion der Einführung der Aminogruppe in die 4-Stellung und auch der Carboxamidhälfte
in die 5-Stellung kann bewirkt werden in einer einstufigen oder in einer zweistufigen
Verfahrensweise. Bevorzugt ist jedoch die zweistufige Verfahrensweise, weil sie
es erlaubt, solche Derivate der Formel 1 herzustellen, welche verschiedene Aminogruppen
in der 4-Stellung und in der Carboxamidhälfte aufweisen. Bei verhältnismäßig niedrigen
Temperaturen, d.h. im Bereich von O bis- 100C, reagiert die Verbindung der Formel
II mit dem Amin der Formel X unter Ausbildung eines Zwischenproduktes der Formei
IV, welches seinerseits mit Verbindungen der Formel XI bei Zimmertemperatur derart
reagiert, daß die Aminoderivate von Pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carboxamide der Formel
I entstehen.
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Man kann aber auch anstelle der Verseifung der Verbindung gemäß Formel
IX, wie vorstehend beschrieben ist, dieses Produkt in die Verbindung der Formel
XII überführen
durch Umsetzen mit dem Amin der Formel XI. Die nachfolgende Verseifung des Esters
der Formel XII ergibt die freie Säure, welche ihrerseits überführt wird in das Säurechlorid
der Formel III.
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Aminolyse mit Aminen der Formel X ergehen däs Aminoderivat von Pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carboxamid
der Formel I. In einigen Fällen ist die direkte Umwandlung des Esters in das Carboxamid
möglich und auch vorteilhaft.
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Gemäß einer Abwandlung der vorstehend beschriebenen Verfahrensweise
wird das Produkt der Formel I, sofern der Rest R1Wasserstoff
ist,
hergestellt, und zwar in der Weise, daß man ein 5-Aminopyrazol der Formel V mit
der Bedeutung einer Arylmethylgruppe für R1 oder auch einer Heteromethylgruppe benutzt.
Dieses Ausgangsmaterial hat die Formel XIII
worin R8 einen aromatischen oder auch einen heterocyclischen Ring'wie Phenyl, Naphthyl,
Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl oder dergleichen -darstellt.
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Dieses Material wird umgesetzt, wie es vorstehend beschrieben ist
anhand der Reaktion mit dem Alkoxymethylenmalonsäureester der Formel VI, nachfolgende
Cyclisierung des Produktes entsprechend der Formel VII unter Ausbildung einer Verbindung
der Formel VIII, mit einer Hydroxygruppe in der 4-Stellung, worauf dann alkyliert
wird, um eine Verbindung der Formel XIV
zu gewinnen.
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An dieser Stelle wird die Verbindung der Formel XIV mit einem R8-CH2-Substituenten
in der l-Stellung mit einem Oxidationsmittel wie Selendioxid in einem hochsiedenden
Lösungsmittel wie Diäthylenglycoldimethyläther bei etwa 1600C oxidiert; man erhält
die Verbindung der Formel XV
mit der Bedeutung von Wasserstoff für R1.
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Die nachfolgende Behandlung des Esters der Formal XV mit dem Amin
der Formel XI ergibt die Verbindung der Formel XII, welche ihrerseits umgewandelt
wird über die Säure und das Säurechlorid in das Aminoderivat des Pyrazolo (3 ,4-b)pyridin-5-carboxamid
der Formel I. Manchmal kann es zweckmäßig sein, den Ester der Formel XII direkt
umzuwandeln in eine Verbindung der Formel I, und zwar mit Hilfe der Reaktion der
Estergruppe mit dem Amin der Formel X bei erhöhten Temperaturen.
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Die Verbindungen der~Formel I bilden Salze, welche ebenfalls Teil
der Erfindung sind. Bei den Salzen handelt es sich um Säureadditionssalze, insbesondere
um die nicht-toxischen, physiologisch verträglichen Vertreter. Die Basen der Formel
I bilden die Säureadditionssalze durch Reaktion mit einer Vielzahl von anorganischen
und organischen Säuren. Beispiele der Säureadditionssalze sind Halogenwasserstoffsalze
(insbe-sonderediejenigen der Chlorwasserstoffsäure), Sulfate, Nitrate, Phosphate,
Oxalate, Tartrate, Malate, Citrate, Acetate, Ascorbate, Succinate, Benzolsulfonate,
Toluolsulfonate, Cyclohexansulfonate, Cyclohexansulfamate usw.
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Die Säureadditionssalze stellen häufig auch bequeme Mittel zur Isolierung
des Produktes dar, beispielsweise durch Ausbildung und -fällung eines Salzes in
einem geeigneten Medium, in welchem das Salz nicht löslich ist, danach.Abtrennung
des Salzes, Neutralisierung mit einer Base wie Bariumhydroxid oder Natriumhydroxid,
wobei man die freie Base der Formel I wieder zurückgewinnt. Danach können andere
Salze mit den gewünschten Säuren gebildet werden durch Umsatz mit einem Äquivalent
dieser Säure.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zentralnervensystemberuhigende
Wirkstoffe und deshalb als ataractische Mittel nützlich.
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Sie finden weitere Gebrauchs fähigkeit als Analgetika und auch als
hypotensive Mittel. Sie können benutzt-werden, beispielsweise, bei Mäusen, Katzen,
Ratten, Hunden und anderen Säugern. Für diesen Zweck wird eine Verbindung oder ein
Gemisch von Verbindungen der Formel I oder ein nicht-toxisches, physiologisch vertngliches
Salz davon, oral oder parenteral in einer konventionellen Dosierungsform wie Tabletten,
Kapseln, Injektionen oder dergleichen angewendet. Eine Einzeldosis, vorzugsweise
unterteilt in zwei bis vier tägliche Teildosierungen, kann auf Basis von etwa 1
bis 50 mg pro Kilogramm pro Tag hergestellt werden, und zwar vorzugsweise mit etwa
2 bis 15 mg/kg/Tag. Diese Menge kann wie üblich formuliert werden in eine orale
oder parenterale Dosierungsform durch Verarbeiten mit etwa 10- bis 25 mg pro Einheit
der Dosierung mit üblichen Trägerstoffen, Exzipientien, Bindemitteln, haltbarkeitserhöhende
Mittel, Geschmacksmittel oder dergleichen, wie sie in der pharmazeutischen Praxis
sich bewährt haben.
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Die folgenden Beispiele sind bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung.
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Beispiel 1 4-Butylamino-l-äthy5-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-(N-butyl)-carboxamidhydrochlorid
a) <<(1-Äthyl-5-pyrazoly) amino) methylen) malonsäurediäthylester 245 g 1-0thyl-5-aminopyrazol
(2,2 Mol) und 476 g Lthoxymethylenmalonsäurediäthylester (2,2 Mol) werden auf 1200C
(Badtemperatur) während 2 Stunden unter Rühren erhitzt. Das sich dabei bildende
Äthanol wird mit Hilfe einer Wasserabscheidungsapparatur entfernt. Durch Vakuumdestillation
(,p,0,1 mm 154 bis 160°C) ergibt 520 g (84 % der Theorie) an einem schnell kristailisierenden
Öl, welches sich als der oben angegebene Ester erweist, Schmelzpunkt 50 bis 530C.
Die Verbindung wird aus N-Hexan umkristallisiert und hat dann einen Schmelzpunkt
von 55 bis 570C.
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b) 1-Äthyl-4-hydroxy-III-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäure äthylester
253 g (((1-Äthyl-5-pyrazolyl)amino)methylen)malonsäurediäthylester (0,9 Mol) werden
in 770 g Diphenyläther aufgelöst.
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Die Reaktionsmischung wird auf 235 bis 2500C (Badtemperatur) erhitzt
und bei dieser Temperatur während 1 bis 2 Stunden zur Reaktion gebracht, wobei der
entstehende Äthylalkohol kontinudenlich abdestilliert wurde. Das zurückbleibende
alkoholische Produkt wurde mit Hilfe eines Wasserabscheiders entfernt. Der Diphenyläther
wird durch Destillation in einer Fraktionierkolonne im Vakuum abdestilliert. Das
gewonnene l-Äthyl-4-hydroxy-1H-pyrazolo(3,4-b-pyridincarboxylsäureäthylesterprodukt
wird mit einem Siedepunkt bei 0,05 mm von 115 bis 1200C gewonnen, und zwar in einer
Ausbeute von 195 g = 92 % d.Th.; Schmelzpunkt 85 bis 870C. Die Verbindung wird aus
Ligroin (90 bis 1000C) umkristallisiert und hat dann einen Schmelzpunkt von 87 bis
890C.
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c) 1-Äthyl-4-hydroxy-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäure 47 g
1-Äthyl-4-hydroxy-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carboxylsäureäthylester (0,2 Mol)
werden mit Hilfe von 400 m einer wässrigen Natriumhydroxidlösung (2,5 N) durch Kochen
am Rückfluß während 1 1/2 Stunden verseift. Nach dem Abkühlen der filtrierten Lösung
und Auflösen mit 300 mm Wasser wird mit Eisessig angesäuert. Die ausgeschiedene
1-Äthyl-4-hydroxy-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäire wird unter Absaugen filtriert,
mittels Wasser gewaschen und beid 120°C getrocknet. Ausbeute 37 g (89 % d.Th.);
umkristallisiert aus Essigester besitzt die Substanz eine Schmelzpunkt von 201 bis
202°C.
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d) ' 4-Chlor-1-äthyl-lH-pyrazolo (3 ,4-b) pyridin-5-carbonylchlorid
Ein Gemisch aus 31 g l-Äthyl-4-hydroxy-1H-pyrazolo(3,4-b)-pyridin-5-carbonsäure
(0,15 Mol) und 125 ml Thionylchlorid wird unter Rückfluß während 4 Stunden erhitzt.
Danach wird das Thionylchlorid im Vakuum vollständig abgedampft; der ölige Rückstand
(33 g) kristallisiert schnell durch und wird ohne Reinigung für die nächste Reaktionsstufe
benutzt.
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e) 5-Butylamino-1-äthyl-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-(N-butyl)-carboxamidhydrochlorid
Zu einer Lösung von 24,4 g des 4-Chlor-l-äthyl-lH-pyrazolo-(3,4-b)pyridin-5-carbonylchlorides
(0,1 Mol) in 75 ml trockenem Benzol gibt man 32 g n-Butylamin (0,44 Mol), aufgelöst
in 75 ml Benzol. Die Zugabe erfolgt langsam unter Kühlen. Das Reaktionsgemisch wird
dann während Zimmertemperatur unter Rühren während 6 Stunden gehalten, während dieser
Zeit scheidet sich eine Fällung aus.
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Das Gemisch wird im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wird mit Wasser gewaschen, unter Saugen abfiltriert und in einem Exikator über Phosphorpentoxid
getrocknet. 4-Butylaminol-äthyl-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-(N-butyl)carboxamid
(26 g = 82 % d.Th.) wird aus Ligroin umkristallisiert und hat dann einen Schmelzpunkt
von 98 bis 99 0C. Das Hydrochlorid bildet sich durch Hinzufügen von einer Ätherlösung
von Chlorwasserstoff zu einer gekühlten Lösung des Carboxamides in Essigester. Die
Ausscheidung wird aus absolutem Alkohol umkristallisiert und hat dann einen schmelzpunkt
von 236 bis 237°C unter Zersetzung.
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Beispiel 2 1-Äthyl-3-methyl-4-(1-piperiodin)-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-(N-piperidyl)-carboxyamid
a) (((1-Äthyl-3-methyl-5-pyrazolyl)amino)methylen)malonsäurediäthylester 12,5 g
1-Äthyl-3-methyl-5-aminopyrazol (0,1 Mol) und 21,6 g Äthoxymethylenmalonsäurediäthylester
(0,1 Mol) werden auf 120°C (Badtemperatur) während 2 Stunden unter Rühren erhitzt.
Das sich dabei bildende Äthanol wird durch einen Wasserabscheider entfernt.
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Eine Vakuumdestillation (k.p. 0,05 mm 152 bis 1530C) ergibt 24,0 g
(81,5 % d.Th.) eines schnell kristallisierenden öles, namlich (((1-Äthyl-3-methyl-5-pyrazolyl)-amino)methylen)malonsäurediäthylester;
Schmelzpunkt 60 bis 670C. Das Produkt besitzt nach Umkristallisieren aus Ligroin
(90 bis 1000C) einen Schmelzpunkt von 69 bis 700C.
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b) 1-Äthyl-4-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazolo(3,4b)pyridin-5-carbonsäure
und deren Äthylester 14,8 g (((1-Äthyl-3-methyl-5-pyrazoly)amino0methylen)-ma~lonsäurediäthylester
(0,05 Mol) werden in 50 g Diphenyläther aufgelöst Das Reaktionsgemisch wird auf
235 bis 2500C (Badtemperatur) erhitzt und bei dieser Temperatur während fortwährendem
Abdestillieren des entstehenden Äthanols zur Reaktion gebracht. Der letzte Anteil
des Alkohols wird mit Hilfe eines Wasserabscheiders entfernt. Der Diphenyläther
wird durch Destillation mit einer Fraktionierkolonne im Vakurm gereinigt. Der 1-Äthyl-4-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthylester
wird bei einem Siedepunkt bei 0,1 bis 0,5 mm Hg von 125 bis 129° erhalten; Ausbeute
10,7 g = 86 % d.Th.; Schmelzpunkt 91 bis 93°C. Die Verbindung wird aus Ligroin (90
bis 100°C) umkristallisiert und schmilzt dann bei 93 bis 94 0C. Durch Hydrolyse
dieses Produktes mit wässriger Natriumhydroxidlösung erhält man 1-Äthyl;-4-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazolo-(3,4-b)pyridin-5-carbonsäure
mit-einem Schmelzpunkt von 212 bis 213°C.
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c) 4-Chlor-1-äthyl-3-methyl-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonylchlorid
22 g 1-Rthyl-4-hydroxy-3-methyl-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäure (0,1 Mol)
und 75 ml Thionylchlorid werden während 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Die klare
Thionylchloridlösung wird bis zur Trockne im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wiegt
24 g (93 % d.Th.) und enthält das rohe 4-Chlor-1-äthyl-3-methyl-1H-pyrazolo(3,4,-b)pyridin-5-carbonylchlorid,
welches ohne eine weitere Reinigung für den nächsten Verfahrensschritt verwendet
werden kann. Eine Probe des Produktes schmilzt nach Umkristallisieren aus Cyclohexan
bei 68 bis 7Ö0C.
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d) 1-Äthyl-3-methyl-4-(1-piperidino)-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-(N-piperidyl)-carboxamid
Man gibt zu einer Lösung von 7,7 g 4-Chlor-l-äthyl-3-methyl-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonyichlo
(0,03 Mol) in 100 ml trockenem Benzol eine Menge von 11,2 g Piperidin (0,144 Mol)
tropfenweise hinzu. Das Gemisch wird bei 500C (Badtemperatur)
während
3 Stunden gerührt. Nach dem Abfiltrieren einer Ausscheidung von Piperidinhydrochlorid
unter Saugen wird das Benzolfiltrat im Vakuum eingedampft und das zurückbleibende
öl mit Wasser behandelt und danach mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird
über Natriumsulfat getrocknet und abfiltriert. Durch Hinzufügen Von ätherischer
Chlonzasserstofflösuna scheidet sich das Hydrorid des 1-Äthyl-3-methyl-4-(1-piperidino)-1H-pyrazolo-(3,4-b)pyridin-5-(N-piperidyl)-carboxamides
aus, welches unter Saugen abfiltriert wird und dann aus einem Gemisch von Essigester
mit absolutem Alkohol (1:1) umkristallisiert wird. Ausbeute 9,2 g (78,6 % d.Th.),
Schmelzpunkt 197 bis 1990C unter Zersetzung.
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Beispiel 3 4-Amino-l-äthyl-3-methyl-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-(N-2,2-diäthoxyäthyl)-carboxamid
a) 4-Chlor-)-äthyl-3-methyl-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-(N-2,2-diäthoxyäthyl)carboxyamid
15,5 g 4-Chlor-l-äthyl-3-methyl-lH-pyrazolof3,4-b)pyridin-5-carbonylchlorid (0,06
Mol) werden in 200 ml trockenem Äther aufgelöst und auf eine Temperatur von -2°C
abgekühlt. Durch Hinzufügen einer Lösung von 16 g Aminoacetaldehyd-diäthylacetal
(0,12 Mol) in 75 ml trockenem Äther, und zwar tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch
während rühren, erhöht sich die Innentemperautr des Gemisches auf 18°C innerhalb
von 20 Minuten. Das Rühren wird fortgesetzt während weiteren 20 Plinuten bei Zimmertemperatur.
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Die Ausscheidung wird unter Saugen abfiltriert, mit Äther gewaschen
und in etwa 125 ml Wasser suspendiert. Nach heftigem Rühren wird das rohe Produkt
wiederum unter Saugen abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentotid
in einem Exikator getrocknet. Die Ausbeute beträgt 15,5 g (73 % d.Th.), Schmelzpunkt
12L bis 123 0C. Durch Umkristallisieren des 4-Chlor-l-äthyl-3-jmethyl-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-(N-2,2-diäthyoxyäthyl)carboxamides
erhält man eine Verbindung mit einem Schmelzpunkt von -123 bis 1250C. Eine weitere
Menge von 3 g wird durch Aufarbeiten der Mutterlauge gewonnen.
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b) 4-Amino-1-äthyl-3-methyl-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-(N-2,2-diäthoxyäthyl)caboxamid
3¢5 g 4-Chlor-l-äthyl-3-methyl-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-(N-2,2-diäthoxyäthyl)carboxamid
(0,01 Mol) und 60 ml allkoholisches Ammoniak (etwa 65 g/l) werden auf 125 bis 1300C
(Badtemperatur) in einem Autoklaven während 7 Stunden erhitzt. Anschließend wird
der Alkohol im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Wasser behandelt, unter Absaugen
filtriert und über Phosphorpentoxid in einem Exikator getrocknet. 2,7 g (80,6 %
d.Th.) an 4-Amino-1-äthyl-3-methyl-1H0-pyrzolo(3,4-b)pyridin-5-(N-2,2-diäthoxyäthyl)-carboxamid
werden auf diese Weise erhalten; Schmelzpunkt 151 bis 153°C. Durch Umkristallisieren
aus Benzol steigt der Schmelzpunkt auf 155 bis 1570C.
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Beispiel 4 4-Butylamino-1-äthyl-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-(N-pyrrolidyl)-carboxamidhydrochlorid
a) 4-Chlor-1-äthyl-1H0-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthylester Ein Gemisch
aus 12, g (((1-Äthyl-5-pyrazolyl)amino)methylen)-malonsäurediäthylester (0,043 Mol)
hergestellt wie in Beispiel la, und 70 ml Phosphoroxychlorid werden während 10 Stunden
am Rückfluß gekocht. Der Uberschuß an Phosphoroxichlorid wird im Vakuum abgedampft
ur'd der ölige Rückstand mit 50 ml Wasser behandelt, wodurch das öl kristallinisch
wird. Der feste Rückstand wird unter Absaugen filtriert und in einem Exikator getrocknet:
Ausbeute 8,5 = 79 % d.Th Der 4-Chlor-1-äthyl-1H-pyrazolo(3,4-b)-pyridin-5-carbonsäureäthylester
wird aus N-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt 62°C.
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b) 4-Butylamino-1-äthyl-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthylester
Man gibt zu einer Lösung von 5a08 g 4-Chlor-1-äthyl-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthylester
(0,02 Mol) in 20 ml Benzol eine Menge von 2t92 g n-Butylamin (0,04 Mol). Dieses
Gemisch wird während 3 Tagen bei Zimmertemperatur gehalten. Nach dieser Zeit wird
das entstandene Butylaminhydrochlorid unter
Saugen abfiltriert,
das Filtrat wird im Vakuum bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand, der aus
dem oben angegebenen Ester besteht, aus Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt 82
bis 830C.
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Die Gesamtausbeute beträgt 5,3 g = 91,5 t d,Th.
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c) 4-Butylamino-1-ätghyl-1H-pyrazolo(3,4-blpyridin-5-carbonsäure 29
g 4-Butylamino-l-äthyl-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridS n-6-carbonsäureäthylester (0,1 Mol)
wird mit 600 ml einer wässrigen Natriumhydroxidlösung (0,8 N) bei 60 bis 700C (Badtemperatur)
unter Rühren während 14 SLunden hydrolisiert. Nach dem Ansäuern mit Chlorwasserstoff
scheiden sich 25,5 g der oben angegebenen Substanz mit einem Schmelzpunkt von 208
bis 210°C (Ausbeute 97 % d.Th.> aus. Die Verbindung wird aus Äthanol umkristallisiert
und hat dann einen Schmelzpunkt von 213 bis 214°C.
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d) 4-Butylamino-1-äthyl-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonylchlorid
26,2 g 4-Butylamino-1-äthyl-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäure (0,1 Mol) und
100 ml Thionylchlorid werden am Rückfluß während 4 Stunden gekocht. Das Thionylchlorid
wird mit Hilfe eines Wasserabscheiders entfernt. Der Rückstand, welcher das Rohprodukt
der oben angegebenen Substanz enthält, wird aus Benzol umkristallisiert und hat
dann einen Schmelzpunkt von 142 bis 1450C; Ausbeute 23,5 g = 84 t d.Th.
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e) 4-Butylamino-1-äthyl-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-(N-pyrrolidyl)-carboxamidhydrochlorid
22,4 g 4-Butylamino-l-äthyl-lH-pyrazolo(3,4-b)pyoldin-5-carbonylchlorid (0,08 Mol)
werden in 100 ml trockenem Chloroform aufgelöst. Zu dieser Lösung wird zunächst
8,0 g Triäthylamin und dann anschließend unter Rühren 12,5 g Pyrrolidin in 50 ml
Chloroform Tropfen für Tropfen hinzugesetzt. Das Rühren wird bei Zimmertemperatur
während 2 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Vakuum bis zur
Trockne eingedampft und der Rückstand mit 150 ml Wasser behandelt. Das zurückbleibende
ö1 wird mit 150 ml Äther extrahiert, die ätherische Lösung wird zweimal mit Wasser
gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Die Hinzufügung von einer ätherischen
Chlorwasserstofflösung zu der getrockneten
und filtrierten Lösung
führt zu einer Ausscheidung der oben angegebenen Substanz, welche nach dem Abfiltrieren
unter Saugen umkriställisiert wird aus einem Gemisch aus Essigester und absolutem
Alkohol (6:1). Ausbeute 19,7 g (70,3 % d.Th.); Schmelzpunkt 170 bis 172°C.
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Beispiele. 5 bis 8 Die nachfol.genden Verbindungen der Formel
werden so hergestellt, wie es mit Hilfe der vorstehend beschriebenen Verfahrensweisen
möglich ist.
Verfahrensweise |
Beispiel gemäß R2 R3 R4 R5 R6 R7 m.p. |
Beispiel Nr. °C |
5 2 CH3 -CH2-CH2-CH2-CH2- -CH2-CH2-CH2-CH2- H 116-117 |
(R3&R4 bilden ein (R5&R6 bilden ein |
heterocyclisches heterocyclisches |
Ringsystem mit N) Ringsystem mit N) Hydro- |
6 4 H CH3-CH2-CH2-CH2- H -CH2-CH2-CH2-CH2- H chlorid |
(R5&R6 bilden ein 149-152 |
(heterocyclisches dec. |
Ringsystem mit N) |
7 4 H CH3-CH2-CH2-CH2- H (OC2H5)2CH-CH2 H H 117-119 |
8 4 H CH3-CH2-CH2-CH2- H H H H 114-145 |
Beispiel 9 4-Butylamino-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-N,N-diäthyl-carboxamida)
(((1-(2-Furyl)methyl-5-pyrazolyl)amino)methylen)malonsäurediäthylester 163 g l-(2-Furyl)methyl-5-aminopyrazo
(1 Mol) und 216 g Äthoxymethylenmalonsäurediäthylester (1 Mol) werden auf 1300C
(Badtemperatur) erhitzt, bis die theoretische Menge an Alkohol abdestilliert ist.
Das zurückbleibende öl, die oben unter a) angegebene Substanz, wird aus Methanol
umkristallisierte; Ausbeute 280 g (84 % d.Th.), Schmelzpunkt 84 bis 860C.
-
b) 4-Hydroxy-1-(2-furyl)methyl-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureä.thylester
250 g (((1-(2-Furyl)methyl-5-pyrazolyl)amino)methylen)-manonsäurediäthylester (0,75
Mol) werden 1 Liter Diphengläther aufgelöst und während 2 Stunden auf 240°C erhitzt.
Der sich dabei bildende Äthylalkohol'wird kontinuierlich abdestilliert. Das Lösungsmittel
wird im Vakuum entfernt. Die oben angegebene Substanz bleibt zurück und wird aus
Methanol unkristallisiert: Ausbeute 248 g (86 % d.Th.), Schmelzpunkt 103 bis 1060C.
-
c) 4-Äthoxy-1- (2-furyl) methyl-lH-pyrazolo 3, 4-b) pyridin-5-carbonsäureäthylester
300 g 4-Hydroxy-l-(-furyl)methyl-iH-pyrazolo(3#4-b)pyridin-5-Carboxylsäureäthylester
(1,05 Mol) werden in 1 Liter Dimethylformamid aufgelöst. 210-g Kaliumcarbonat (1,5
Mol) und 233 g Xthyliodid werden hinzugefügt. Dieses Gemisch wird während dauerndem
Umrühren während 10 Stunden auf 600C erhitzt Das Uberschüssige Kaliumcarbonat wird
abfiltriert. Nach Hinzufügen von 500 ml Wasser scheidet sich der oben angegebene
Ester aus und wird in Methanol umkristallisiert: Ausbeute 280 g (85 * d.Th.) mit
Schmelzpunkt 93 bis 969C.
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4-Äthoxy-1H-pyrazolo(4,3-b)pyridincarbonsäureäthylester 31,5 g 4-Äthoxy-1-(2-furyl)methyl-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthylester
(0,1 Mol) und 20 g Selendioxid (0,18 Mol) werden in 100 ml Diäthylenglycoldimethyläther
suspendiert. Das
Gemisch wird unter Rühren auf 1600C erhitzt und
es werden einiae Tropfen Wasser hinzugefügt. Die Temperatur lezird ständig während
einer Zeitdauer von 1,5 Stunden aufrecht erhalten. Nach dem Abkühlen werden 100
ml Wasser hinzuge£Ggt und das Gemisch wird mit einer verdünnten Lösung von wässrigem
Ammoniak neutralisiert.
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Man erhält gelbe Kristalle, welche nach Umkristallisieren aus Methanol
15,8 g der oben angegebenen Substanz (67 % d.Th.) mit einem Schmelzpunkt von 180°C
ergeben.
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e) 4-Butylamino-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthylester
2,35 g 4-Rthoxy-lH-pyrazol 3t4-b)pyridin-5-carbonsäureäthylester (0,01 Mol) werden
mit 2,2 g Butylamin (0,03 Mol) auf 900C während 1 Stunde erhitzt. Nach dieser Zeitdauer
wird das Gemisch abgekühlt und mit 20 ml Wasser verdünnt; es scheidet sich eine
weiße kristallinische Masse aus, welche abfiltriert wird. Durch Umkristallisieren
aus Diäthyläther erhält man 1,7 g 4-Butylamino-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthylester
(72 % d.Th.) mit Schmelzpunkt 1815C.
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f) 4-Butylamino-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäure 2,6 g 4-Butylamino-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthylester
-(0,01 Mol) werden mit 1,1 g Natriumhydroxid in 30 ml Äthanol während 20 Stunden
bei Zimmertemperatur behandelt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und
der Rückstand in 10 ml Wasser aufgelöst. Nach Ansäuern mit Essigsäure erhält man
die oben angegebene Säure, welche abfiltriert wird. Das Produkt wird durch Umkristallisieren
aus Essigsäure gereinigt; Ausbeute 1,9 g (82 % d.Th.). Schmelzpunkt 2250C.
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g) 4Butylamino-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5N,N-diäthylcarboxamid 2,3
g 4-Butylamino-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carboxylsaure (0,01 Mol) werden mit 10
ml Thionylchlorid während 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dieser Zeit wird der
ueberschuß an Thionylchlorid im Vakuum abgedampft, der Rückstand wird in 20 ml trockenem
Tetrahydrofuran aufgelöst und 2 g Diäthylamin unter Kühlen hinzugefügt. Das Gemisch
läßt man während 24 Stunden stehen und
dampft dann das Lösungsmittel
bis zur Trockne ab, worauf 20 ml Wasser hinzugefügt werden, Der kristallinische
Rückstand, das oben angegebene Carboxamid, wird abfiltriert und aus Essigsäureäthylester
umkristallisiert; Ausbeute 2,1 g (70 % d.Th.), Schmelzpunkt 130°C.
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Beispiel 10 4-Butylamino-1H-pyrzaolo(3,4-b)pyridin-5-N-butylcarboxamid
a) (((1-4-Picolyl)-5-pyrazolyl)amino)methylen)malonsäurediäthyles ter 174 g 1-(4-Picolyl)-5-aminopyrazol
und 216 g Äthoxymethylenmalonsäurediäthylester werden unter Rühren auf 1400C erhitzt,
bis die theoretische Menge an Alkohol abdestilliert ist. Das Reaktionsgemisch kristallisiert
nach dem Abkühlen. Durch Umkristallisieren aus Essigester erhält man 220 g (((1-(4-Picolyl)-5-pyrazolyl)=
amino)methylen)malonsäuredi)thylester (65 % d.Th.), Schmelzpunkt 95 bis 97°C.
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b) 4-Hydroxy-1-(4-picolyl)-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthylester
86 g (((1-(4-Picolyl)-5-pyrazolyl)amino)methylen)malonsäurediäthylester (0,25 Mol)
werden auf 24000 während 15 Minuten erhitzt. Das dunkle 51 wird abgekühlt und mit
200 ml Methanol versetzt. Der oben angegebene Ester Kristallisiert nach Stehen aus;
Ausbeute 33 q (44 % d.Th.), Schmelzpunkt 140°C.
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c) 4-Hydroxy-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthylester 3 g
4-Hydroxy-1-(4-picolyl-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthylester (0,01 Mol)
werden in 20 ml Essigsäure aufgelöst. 2,2- g Selendioxid (0.02 Mol) und 2 bis 3
Tropfen Wasser werden hinzugefügt. Das Gemisch wird während 30 Minuten am Rück--fluß
gekocht und dann abfiltziert. Nach Abkühlen scheidet sich der oben angegebene Ester
aus. Durch Umkristàllisi-eren aus -Essigsäure erhält man 1,8 g (87 % d.Th.) mit
einem Schmel-zpunkt von 275°C.
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d) 4-Äthoxy-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthylester 4,1
g 4-Hydroxy-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthylester (0,02 Mol), 5,6 g
Kaliumcarbonat (0,04 Mol) und 3,9 9 Äthyl0 iodid (0,022. Mol) werden in 30 ml Dimethylformamid
unter rühren während 10 Stunden bei 60°C gehalten. Nach dieser zeit wrid der Überschuß
an Kaliumcarbonat abt tariert und 30 mi Wasser werden hinzugefügt. Es scheidet sich
der oben angegebene Ester aus und wird aus Methanol umkristallisiert: Ausbeute 2
g (42,5 i d.Th.), Schmelzpunkt 1800C.
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e) 4-Butylamino-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthylester
4-Äthoxy-lH-pyrazolo (3 4-b) pyridin-5-carbonsäureäthylester werden mit Butylamin
bei 90°C während 1 Stunden behandelt Nach dieser Zeitdauer wird das Gemisch abgekühlt,
mit Wasser verdinrt und das ausgeschiedene weiße Kristallisat abfiltriert. Du Umkristallisieren
aus Diäthyläther erhält man den oben angegebefen Ester.
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f) 4-Butylamino-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäure 4-Butylamino-lH-pyrazolo
(3 ,4-b) pyridin-5-carbonsäureäth1-ester wird mit Natriumhydroxid in Äthanol während
20 Stunden bei Zimmertemperatur behandelt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft
und der Rückstand in Wasser aufgelöst. Nach Ansäuern mit Essigsäure scheidet sich
die oben angegebene Säure aus und wird abfiltriert. Das Produkt wird durch Umkristallisieren
aus Essigsäure gereinigt.
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g) 4-Butylamino-1H-pyrazolo(4,3-b)pyridin-5-N-butylcarboxyamid 4,6
g 4-Butylamino-1H-pyrazolo (3,4-b)pyridin-5-carbonsäure (0,02 Mol) werden unter
Rückfluß mit 20 ml Thionylchlorid während 5 Stunden gekocht. Der Überschuß an Thionylchlorid
wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran aufgelöst.
Danach werden 3 g n-sutylamin hinzugefügt, und zwar tropfenweise unter Kühlen und
Rühren bei Zimmertemperatur während 24 Stunden. Dann wird das Lösungsmittel abgedampft
und 20 ml Wasser hinzugefügt. Der kristallinische Rückstand, das oben angegebene
Produkt,
wird abfiltriert und aus Methylalkohol umkristallisiert: Ausbeute 4,2 g (73 % d.Th.)
mit Schmelzpunkt 227 bis 228°C.
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Beispiele 11 bis 41 Die nachfolgenden Verbindungen der Formel
werden hergestellt wie oben angegeben.
Beispiel R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 |
11 H H CH3-CH2-CH2-CH2- H CH3-CH2- CH3-CH2- -CH3 |
CH3 |
12 H H CH3-CH2- H -CH2-CH2-N-CH2-CH2- H |
(R5&R6 bilden einen |
heterocyclischen |
CH3 Ring mit N) |
13 H -CH3 -CH2-CH2-N-CH2-CH2- CH3-CH2-CH2- H H |
(R3&R4 bilden einen |
heterocyclischen |
Ring mit N) |
14 -CH3 -CH3 CH3-CH2-CH2-CH2-CH2- H -CH-N-CH-CH- H |
(R5&R6 bilden einen |
heterocyclischen |
Ring mit N) |
15 -# -CH3 -N=CH-CH=CH- -CH2-S-CH=CH- -CH3 |
(R3&R4 bilden einen (R5&R6 bilden einen |
heterocyclischen heterocyclischen |
Ring mit N) Ring mit N) |
16 #-CH2- H -CH3 H -CH2-N=CH-CH-CH- H |
(R5&R6 bilden einen |
heterocyclischen |
Ring mit N) |
Beispiel R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 |
17 CH3-CH2-CH2- CH3-CH2- CH3-CH2- CH3-CH2- -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-
CH3 |
(R5&R6 bilden einen |
heterocyclischen |
Ring mit N) |
18 CH3-CH2- H (CH3)2N-CH2-CH2- H CH3-CH2- CH3-CH2- H |
19 # H # H -# H H |
20 -C2H5 H # H H H H |
21 H H -CH2-CH2O-CH2-CH2- -CH3 H H |
(R3&R4 bilden einen |
heterocyclischen |
Ring mit N) |
22 H H (CH3)2N-CH2-CH2-CH2- H # H H |
Beispiel R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 |
23 # H # H -CH2-CH2-CH2-CH2- H |
(R5&R6 bilden einen |
heterocyclischen |
Ring mit N) |
C2H5 |
24 # H -CH2-CH2-N-CH2-CH2- -CH3 -CH2-CH2-CH2-CH3 H |
(R3&R4 bilden einen |
heterocyclischen |
Ring mit N) |
25 H # -C2H5 H -CH3 H H |
26 -C2H5 H -CH2CH=CH2 H -C2H5 -C2H5 H |
27 H H -C2H5 H -C2H5 H -# |
28 H H CH3CH2C- H CH3-CH2- CH3-CH2- H |
# |
Beispiel R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 |
29 -C2H5 H #-C- H -C4H9 H H |
O |
30 -C2H5 H # H -C4H9 H H |
31 -C2H5 H #-CH2CH2- H -C4H9 H H |
32 -C2H5 H #-CH2CH2C- H -C4H9 H H |
O |
33 -C2H5 H # H -C4H9 H H |
34 -C2H5 H CH3CH2CH2# H -C4H9 H H |
35 -C2H5 H -#-Cl H -C4H9 H H |
Beispiel R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 |
36 -C2H5 H #-CH2(CH2)3CH2- H -C4H9 H H |
37 -C2H5 H H H CH3CH2-O-(CH2)3-CH2 H H |
38 -C2H5 H -C4H9 H (CH3)2N-CH2-CH2- H H |
39 H -C3H7 -C4H9 H -C4H9 H H |
40 H H -CH2-CH2- -C4H9 H H |
(R3&R4 bilden einen |
heterocyclischen |
Ring mit N) |
41 H H -CH2-CH2-CH2- -C4H9 H H |
(R3&R4 bilden einen |
heterocyclischen |
Ring mit N) |