NL9100941A - Pyrrolopyridine-derivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan en therapeutische preparaten die ze bevatten. - Google Patents
Pyrrolopyridine-derivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan en therapeutische preparaten die ze bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL9100941A NL9100941A NL9100941A NL9100941A NL9100941A NL 9100941 A NL9100941 A NL 9100941A NL 9100941 A NL9100941 A NL 9100941A NL 9100941 A NL9100941 A NL 9100941A NL 9100941 A NL9100941 A NL 9100941A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- hydroxy
- formula
- methyl
- pyridine
- tms
- Prior art date
Links
- 150000005255 pyrrolopyridines Chemical class 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 5
- -1 carboxy, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- JHKDTHSEZFJAMJ-UHFFFAOYSA-N 4,5-bis(bromomethyl)-2-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=NC=C(CBr)C(CBr)=C1O JHKDTHSEZFJAMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 31
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 30
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 30
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 25
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 25
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- NLIPSONPDQDEDO-UHFFFAOYSA-N 4,5-bis(bromomethyl)-2-methylpyridin-1-ium-3-ol;bromide Chemical compound Br.CC1=NC=C(CBr)C(CBr)=C1O NLIPSONPDQDEDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2h-pyrazolo[3,4-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2C(I)=NNC2=C1 BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZHYQTLBTGNDKW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(7-hydroxy-6-methyl-1,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1N1CC2=C(O)C(C)=NC=C2C1 UZHYQTLBTGNDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONINOGBAGYRUKK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(7-hydroxy-6-methyl-1,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)phenyl]propan-1-one Chemical compound C1=CC(C(=O)CC)=CC=C1N1CC2=C(O)C(C)=NC=C2C1 ONINOGBAGYRUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- WPJSBMIWVQCUTF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-6-methyl-1,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound C1C2=C(O)C(C)=NC=C2CN1C1=CC=C(F)C=C1F WPJSBMIWVQCUTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAOXORLLMIPZTH-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-1,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1N1CC2=C(O)C(C)=NC=C2C1 NAOXORLLMIPZTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRRBOOSQPIYANZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichlorophenyl)-6-methyl-1,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound C1C2=C(O)C(C)=NC=C2CN1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl QRRBOOSQPIYANZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMNKPDKRAMGVOB-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-1,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1N1CC2=C(O)C(C)=NC=C2C1 OMNKPDKRAMGVOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEEAZUBQKXNUSK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxyphenyl)-6-methyl-1,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound C1C2=C(O)C(C)=NC=C2CN1C1=CC=CC(O)=C1 YEEAZUBQKXNUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWQWVLUMWVXWRL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-6-methyl-1,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound COC1=CC=CC(N2CC3=C(O)C(C)=NC=C3C2)=C1 OWQWVLUMWVXWRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDILAJUNANMKCA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethoxyphenyl)-6-methyl-1,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1N1CC2=C(O)C(C)=NC=C2C1 CDILAJUNANMKCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFOHIIJKCCGGLP-UHFFFAOYSA-N 2-(7-hydroxy-6-methyl-1,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)benzene-1,3,5-triol Chemical compound C1C2=C(O)C(C)=NC=C2CN1C1=C(O)C=C(O)C=C1O YFOHIIJKCCGGLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- MNXGKYLTRGRKNW-UHFFFAOYSA-N 3-(7-hydroxy-6-methyl-1,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)benzoic acid Chemical compound C1C2=C(O)C(C)=NC=C2CN1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 MNXGKYLTRGRKNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRRJHDCUCNPNQG-UHFFFAOYSA-N 3-(7-hydroxy-6-methyl-1,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)benzonitrile Chemical compound C1C2=C(O)C(C)=NC=C2CN1C1=CC=CC(C#N)=C1 PRRJHDCUCNPNQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- MIHHUOQZRVCNRG-UHFFFAOYSA-N 4-(7-hydroxy-6-methyl-1,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)benzene-1,3-diol Chemical compound C1C2=C(O)C(C)=NC=C2CN1C1=CC=C(O)C=C1O MIHHUOQZRVCNRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOOVEDZHJUJXQR-UHFFFAOYSA-N 4-(7-hydroxy-6-methyl-1,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)benzoic acid Chemical compound C1C2=C(O)C(C)=NC=C2CN1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QOOVEDZHJUJXQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLCZOLXBMLMABA-UHFFFAOYSA-N 4-(7-hydroxy-6-methyl-1,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)benzonitrile Chemical compound C1C2=C(O)C(C)=NC=C2CN1C1=CC=C(C#N)C=C1 ZLCZOLXBMLMABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DDJJKQXVGWCZGO-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(N2CC3=C(O)C(C)=NC=C3C2)=C1 DDJJKQXVGWCZGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IORVPEQOQDWQNM-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-(3-methylphenyl)-1,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound CC1=CC=CC(N2CC3=C(O)C(C)=NC=C3C2)=C1 IORVPEQOQDWQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWLQIRVURDJSBT-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-(4-propan-2-ylphenyl)-1,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1N1CC2=C(O)C(C)=NC=C2C1 MWLQIRVURDJSBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRBXFLXJZUWCTC-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-phenyl-1,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound C1C2=C(O)C(C)=NC=C2CN1C1=CC=CC=C1 RRBXFLXJZUWCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- PRDRBQRFNWXHTH-UHFFFAOYSA-N C1C2=C(O)C(C)=NC=C2CN1C1=CCC(=CC#N)C=C1 Chemical compound C1C2=C(O)C(C)=NC=C2CN1C1=CCC(=CC#N)C=C1 PRDRBQRFNWXHTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZNJDSSAVRDHKF-UHFFFAOYSA-N C1C2=C(O)C(C)=NC=C2CN1C1=CCC(=CC(O)=O)C=C1 Chemical compound C1C2=C(O)C(C)=NC=C2CN1C1=CCC(=CC(O)=O)C=C1 LZNJDSSAVRDHKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 206010053262 Skin swelling Diseases 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCVOXMLIHFIUBG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(7-hydroxy-6-methyl-1,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1N1CC2=C(O)C(C)=NC=C2C1 WCVOXMLIHFIUBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000645 histamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- MUAGGIRDXFIOTL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(7-hydroxy-6-methyl-1,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1N1CC2=C(O)C(C)=NC=C2C1 MUAGGIRDXFIOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004172 pyridoxine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019171 pyridoxine hydrochloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011764 pyridoxine hydrochloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Uittreksel
Deze uitvinding betreft zekere pyrrolopyridine-derivaten met aan het stikstofatoom van de vijfring een eventueel gesubstitueerde fenyl-groep, alsmede de bereiding van deze tricyclische derivaten door reactie van het 2-methyl-3-hydroxy-4,5-di (broommethyl)pyridine in een protisch oplosmiddel met het daartoe geëigende amine, en ook preparaten die ze bevatten.
Ze werken tegen allergiën en overtreffen daarin ketotifen.
Pyrrolopyridine-derivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan en therapeutische preparaten die ze bevatten.
Deze uitvinding betreft pyrrolopyridine-derivaten, een werkwijze voor de bereiding daarvan en therapeutische preparaten die ze bevatten.
Meer in het bijzonder betreft deze uitvinding pyrrolopyridine-derivaten volgens formule 1, waarin R een fenyl-groep is, eventueel gesubstitueerd met één of meer chloor- of fluoratomen of met carboxy-, hydroxy- of cyaan-groepen en/of met al dan niet vertakte alkyl-groepen met tot 10 koolstofatomen en/of met alkylcarbonyl- of alkoxy-carbonyl-groepen met tot 8 koolstofatomen, alsmede de therapeutisch aanvaardbare zouten daarvan.
De uitvinding betreft ook een werkwijze voor de bereiding van pyrrolopyridine-derivaten volgens formule 1 zoals hierboven gedefinieerd, bij welke werkwijze men onder inerte atmosfeer het 2-methyl-3-hydroxy-4,5-di(broomme-thyl)pyridine in een protisch oplosmiddel bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en het kookpunt van het reactiemengsel laat reageren met een overmaat aan verbinding volgens de formule NH2-R, waarin R de hierboven gegeven definitie heeft.
Het als uitgangsstof bij deze werkwijze gebruikte 2-methyl-3-hydroxy-4,5-di(broommethyl)pyridine-hydrobromide kan gemakkelijk als volgt bereid worden: in een twee liter reactor, voorzien van geëigende hulpmiddelen en onder stik-stofcirculatieH brengt men 33 g (0,16 mol) pyridoxine- hydrochloride en 460 ml 47 % broomwater stof zuur. Dat mengsel wordt langzaam tot koken verhit en 15 minuten kokende gehouden. Na afkoelen tot kamertemperatuur wordt de ontstane stof afgefiltreerd, driemaal met ijswater en éénmaal met aceton gewassen en onder verlaagde druk boven zwavelzuur gedroogd, wat 43,8 g (72,6 % opbrengst) aan 2-methyl-3-hydroxy-4,5-di(broommethyl)pyridine-hydrobromide geeft.
6-methy1-2-(gesubstitueerd fenyl)pyrrolo-[3,4-c]pyridines zijn bekend uit Glas 39 (1983) 9. De daar genoemde verbindingen hebben diverse substituenten op de 7-plaats maar als substituent van de 2-fenyl-groep alleen de trifluormethyl-groep. Die werken tegen microben. Daarentegen hebben de verbindingen volgens de uitvinding, zoals hierboven gedefinieerd, op de 7-plaats een hydroxy-substi-tuent en geen trifluormethyl-substituent aan de 2-fenyl-groep. Bovendien werken ze tegen allergieën en niet tegen microben.
Heden ten dage zijn er tegen allergie werkzame verbindingen in twee gebieden: symptomatische stoffen en stoffen die mechanismen in de eerste fasen van de allergische reactie blokkeren; de in die categorie voornamelijk gebruikte verbindingen zijn natriumcromoglycaat (Lomusol®) dat alleen als aerosol en niet oraal toegediend kan worden, en ketotifen (Zaditen®) dat oraal toegediend kan worden maar, doordat het niet specifiek genoeg is, bijwerkingen vertoontvwelke in sommige gevallen onaanvaardbaar zijn.
De verbindingen volgens deze uitvinding hebben antiallergische werkingen vertoond: farmacologische proeven (zoals de in het hoofdstuk "Farmacologie" beschreven Passieve HuidAnafylaxie- of PCA-proef) hebben ze remming van de degranulatie vertoond en aanvullend onderzoek heeft laten zien dat ze, in tegenstelling tot ketotifen, tegen PAF, tegen leukotrieen, tegen histamine en tegen colinergie geen noemenswaardig effect hebben en dus niet als overbrengers werken; deze uitkomsten leidden er toe dat ze boven de genoemde stoffen werken, dus bij het begin van de allergische reactie, en dus in een vroeger stadium dan de meeste antiallergica.
Verder betreft deze uitvinding therapeutische preparaten die een pyrrolopyridine-derivaat volgens formule 1, zoals hierboven gedefinieerd, of een therapeutisch aanvaardbaar zout daarvan gemengd met een therapeutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of drager bevatten.
De uitvinding wordt beter begrepen uit de volgende voorbeelden.
Voorbeeld l 2-fenyl-6-methyl-7-hydroxy-l,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridi- ne, R = fenyl
In een twee-liter•-reactöj? met de geëigende hulpstukken en onder uitspoelen met stikstof bracht men 37,6 g (0,10 mol) 2-methyl-3-hydroxy-4,5-di(broommethyl)pyridine-hydrobromide, 21,4 g (0,23 mol) aniline en 500 ml tolueen* Het mengsel werd langzaam tot kooktemperatuur verhit en er werd 2 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Daarna werd de suspensie overnacht geroerd. De aldus verkregen verbinding werd afgefiltreerd, met diëthylether uitgewassen en dan met 500 ml water/diëthylether 80:20 behandeld. Daarna werd 100 ml 5 M NaOH-oplossing toegevoegd en werd de pH door het toevoegen van azijnzuur op 5 ingesteld. Na affiltreren werd de gewonnen stof achtereenvolgens met water, met ethanol en met diëthylether uitgewassen en gedroogd. Het daarna verkregen residu werd met 300 ml methanol/chloroform 2:1 behandeld, en dat mengsel werd onder terugvloeikoeling gekookt. Na afkoelen werd de ontstane stof afgefiltreerd en met diëthylether uitgewassen.
De opbrengst was 16,6 g (73,4 %) van een beige poeder met smp. 270°C (Tottoli). De element-analyse stemde goed overeen met de formule ει4Η14Ν20 (molecuulgewicht 226,28).
1H-NMR (CF3COOD/TMS): δ = 2,90 (S, CH3) , 560 (s, CH2), 5,68 (s, CH2) , 7,70 (s, 5H), 8,43 (S, 1H).
De volgende verbindingen werden verkregen zoals beschreven in voorbeeld 1, uitgaande van het geëigende reagens R-NH2.
Voorbeeld 2 2-(3-methylfenyl)-6-methyl-7-hydroxy-l,3-dihydropyrrolo-[3,4-c]pyridine, R = 3-methylfenyl
Roomwit poeder dat bij 268-270°C smelt (Tottoli). Element-analyse stemde goed overeen met de formule C15H16N2° (molecuulgewicht 240,30).
1H-NMR (CF3COOD/TMS): S = 2,8 (S, CH3), 3,1 (S, CH3), 5,7 (s, 2CH2), 7,6 (s, 4H), 8,2 (1H).
Voorbeeld 3 2- (4-isopropylfenyl)-6-methyl-7-hydroxy-l,3-dihydropyrrolo-[3,4-c]pyridine, R = 4-isopropylfenyl
Geef poeder dat boven 300°C smelt (Tottoli). De element-analyse stemde goed overeen met de formule C17H20N2O (molecuulgewicht 268,36).
1H-NMR (DMSO/TMS): S = 1,2 (d, 2CH3), 2,7 (s, CH3) , 3,4 (m, 1H) , 5,4 (s, 2CH2), 7,4 (S, 4H), 8,2 (s, 1H).
Voorbeeld 4 2- (4-terbutylf enyl) -6-methyl-7-hydroxy-1.3-dihydropyrrolo-[3,4-c]pyridine, R = 4-tert-butylfenyl
Geel poeder dat 270°C smolt (Tottoli). De element-analyse stemde goed overeen met de formule Ci8H22N2O.HC1 (molecuulgewicht 318,85).
1H-NMR (DMSO/TMS): S = 1,26 (S, 3CH3) , 2,43 (s, CH3) ; 4,57 (s, 2CH2) , 6,54-6,63 (d, 2H), 7,25-7,33 (d, 2H), 8,1 (s, 1H).
Voorbeeld 5 2- (3-hydroxyethyleenfenyl) -6-methyl-7-hydroxy-l,3-dihydro-pyrrolo[3,4-c]pyridine, R = 3-hydroxyethyleenfenyl
Geel poeder dat bij 256-257°C smolt (Tottoli). De element-analyse was goed in overeenstemming met de formule C16H18N2°2*HC1 (molecuulgewicht 306,80).
^-NMR (CF3COOD/TMS) : 6 = 2,8 (S, CH3), 3,1 (d, CH2), 4,1 (t, CH2) , 5,3 (s, 2 CH2), 7,2-7,5 (Itl, 4 H) , 8,3 (s, 1H) .
Voorbeeld 6 2-(4-cyaanmethyleenfenyl)-6-methyl-7-hydroxy-l,3-dihydro-pyrrolo[3.4-c]pyridine R = 4-cyaanmethyleenfenyl
Geel poeder dat bij 211-212°C smelt (Tottoli). De element-analyse was goed in overeenstemming met de formule C16H15N3O (molecuulgewicht 265,32).
1H-NMR (DMSO/TMS): δ = 2,8 (s, CH3), 3,9 (S, CH2), 5,2 (s, 2 CH2) , 7,3 (s, 4 H) , 8,3 (s, 1 H) .
Voorbeeld 7 2-(4-carboxymethyleenfenyl)-6-methyl-7-hydroxy-l,3-dihydro-pyrrolo[3,4-c]pyridine R = 4-carboxymethyleenfenyl
Beige poeder dat bij 261-264°C smelt (Tottoli). De element-analyse was in goede overeenstemming met die vaor c15h16n2°2 (raolecuulgewicht 284,32).
^•H-NMR (DMSO/TMS) : δ = 2,4 (S, CH3), 3,9 (S, CH2), 5,1 (s, 2 CH2), 7,2-7,3 (m, 4 H) , 8,2 (s, 1 H) .
Voorbeeld 8 2-(3-methoxyfenyl)-6-methyl-7-hydroxy-l,3-dihydropyrro-lo[3,4-c]pyridine R = 3-methoxyfenyl
Geel poeder dat bij 251-252°C smolt (Tottoli). De element-analyse was goed in overeenstemming met de formule c15h16n2°2 (molecuulgewicht 256,31).
1H-NMR (DMSO/TMS): δ = 2,9 (S, CH3), 4,1 (S, 0CH3) , 6,2 (s, 2 CH2) , 7,1-7,5 (m, 4 H) , 8,0 (S, 1 H) .
Voorbeeld 9 2-(4-ethoxyfenyl) -6-methyl-7-hydroxy-l,3-dihydropyrro-lo[3,4-c]pyridine R = 4-ethoxyfenyl
Bleek beige poeder dat bij 243-244°C smelt (Totto-li). De element-analyse was goed in overeenstemming met die van de formule C16H18N202.HC1 (molecuulgewicht 306,79).
^•H-NMR (DMSO/TMS) : S = 1,2 (t, CH3), 2,5 (s, CH3), 4,1 (q, CH2) , 5,6 (s, 2 CH2), 7,6 (s, 4 H), 8,22 (s, 1 H).
Voorbeeld 10 2- (2,4-dimethoxyfenyl)-6-methyl-7-hydroxy-l,3-dihydropyrro-lo[3,4-c]pyridine R = 2,4-dimethoxyfenyl
Beide poeder dat bij 216°C smelt (Tottoli). De element-analyse was goed in overeenstemming met die voor ci6Hi8N2°3 (molecuulgewicht 286,33).
^-NMR (DMSO/TMS) : S - 2,35 (s, CH3), 3,7 (s, 0CH3) , 3,8 (s, 0CH3), 4,48 (s, 2 CH2), 6,3-6,8 (m, 3H), 7,93 (s, 1H).
Voorbeeld 11 2- (3,4-dimethoxyfenyl)-6-methyl-7-hydroxy-l,3-dihydropyrro- lo[3,4-c]pyridine R = 3,4-dimethoxyfenyl
Geel poeder dat bij 265°C smelt (Tottoli). De element-analyse was goed in overeenstemming met die voor cl6Hl8N2°3*HBr (molecuulgewicht 367,24) .
1H-NMR (CF3C00D/TMS): 8 - 2,9 (s, CH3) , 4,0 (S, 2 0CH3), 5,5-6,5 (d, 2 CH2) , 7,15-7,55 (m, 3H), 8,45 (s, 1H).
Voorbeeld 12 2- (3,4,5-tr imethoxyfeny1)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydro-pyrrolo[3,4-c]pyridine R = 3,4,5-trimethoxyfenyl
Geel poeder dat bij 220°C smelt (Tottoli). De element-analyse was goed in overeenstemming met die vqö^* c17h20n2°4 (raolecuulgewicht 316,36).
1H-NMR (CDCI3/TMS): δ = 2,4 (S, CH3) , 3,67 (S, OCH3), 3,73 (s, 2 OCH3) , 4,55 (S, 2 CH2), 5,72 (s, 3 H), 8,0 (s, 1H).
Voorbeeld 13 2- (4-chloorf enyl) -e-methyl^-hydroxy-l, 3-dihydropyrro-lo[3,4-c]pyridine R = 4-chloorfenyl
Roomwit poeder dat bij 256-258°C smolt (Tottoli). De element-analyse was goed in overeenstemming met die vaor de formule C14H13C1N20 (molecuulgewicht 260,72).
1H-NMR (DMSO/TMS): S = 2,8 (S, CH3) , 5,2 (S, 2 CH2), 7,3 (s, 4 H) , 8,3 (S, 1 H).
Voorbeeld 14 2 - (2,4-d ifluorfeny1)-6-methy1-7-hydroxy-1,3-dihydropyrro-lo[3,4-c]pyridine R = 2,4-difluorfenyl
Bleek beige poeder dat bij 279°C smelt (Tottoli). De element-analyse was goed in overeenstemming met die voor formule C14H12F2N20 (molecuulgewicht 262,26).
1H-NMR (DMSO/TMS) : δ = 2,6 (s, CH3) , 4,83 (s, 2 CH2) , 6,8-7,2 (m, 3 H) , 8,45 (1 H).
Voorbeeld 15 2- (2,6-dichloorf enyl) -6-methyl-7-hydroxy-l, 3-dihydropyrro-lo[3.4-c]pyridine R = 2,6-dichloorfenyl
Roomwit poeder dat bij 262°C smelt (Tottoli). De element-analyse was goed in overeenstemming met die voor formule C14H12C12N20 (molecuulgewicht 295,17).
1H-NMR (CF3COOD/TMS): δ = 2,92 (s, CH3), 5,9 (S, 2 CH2) , 7,72 (s, 3H) , 8,45 (s, 1H) .
Voorbeeld 16 2- (3-hydroxyfenyl)-6-methyl-7-hydroxy-l,3-dihydropyrro-lo[3.4-c]pyridine R = 3-hydroxyfenyl
Geel poeder dat bij 306°C smelt (Tottoli). De element-analyse was goed in overeenstemming met die voor formule C14H14N202.HBr (molecuulgewicht 323,19).
^H-NMR (DMSO/TMS) : δ = 2,65 (s, CH3), 4,72 (s, 2 CH2), 6,0-6,4 (m, 3 H), 6,9- 7,3 (m, 1 H), 8,51 (s, 1 H).
Voorbeeld 17 3- (4-hydroxyfenyl)-6-methyl-7-hydroxy-l,3-dihydropyrro-lo[3,4-c]pyridine R = 4-hydroxyfenyl
Geel poeder dat boven 260°C smelt. De element-analyse was goed in overeenstemming met die voor formule ci4Hi4N2°2*HBr (molecuulgewicht 323,19).
1H-NMR (DMSO/TMS): S = 2,57 (s, CH3), 4,68 (s, 2 CH2) , 6,3-6,8 (m, 4 H), 8,38 (s, 1 H) .
Voorbeeld 18 2-(2,4-dihydroxyfenyl)-6-methyl-7-hydroxy-l,3-dihydropyrro-lo[3,4-c]pyridine R = 2,4-dihydroxyfenyl
Groengeel poeder dat bij 260°C smelt (Tottoli). De element-analyse was goed in overeenstemming met die voor formule C14H14N203 (molecuulgewicht 258,27).
1H-NMR (DMSO/TMS): δ = 2,38 (S, CH3), 4,43 (s, 2 CH2) , 6,1-6,8 (m, 3 H), 7,92 (s, 1 H).
Voorbeeld 19 2-(2,4,6-trihydroxyfenyl)-6-methyl-7-hydroxy-l,3-dihydro-pyrrolo[3,4-c]pyridine R = 2,4,6-trihydroxyfenyl
Geel poeder dat bij 290-291°C smelt. De element-analyse was in goede overeenstemming met die voor de formule C14H14N204 (molecuulgewicht 274,27).
1H-NMR (DMSO/TMS): S = 2,2 (S, CH3) , 5,1 (s, 2 CH2), 6,2 (s, 1 H) , 6,7 (s, 1 H), 8,1 (S, 1 H).
Voorbeeld 20 2- (4-hydroxy-2-methoxyfeny1)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihy-dropyrrolo[3,4-c]pyridine R = 4-hydroxy-2-methoxyfenyl
Geel poeder dat boven 260°C smelt (Tottoli). De element-analyse was in goede overeenstemming met die voor formule C15H16N2010.HC1 (molecuulgewicht 308,76) .
1H-NMR (DMSO/TMS): S = 2,6 (S, CH3) , 3,7 (s, 0CH3), 4,1-4,3 (m, 2 CH2) , 6,3-6,9 (m, 3 H), 8,27 (s, 1 H) .
Voorbeeld 21 2- (4-hydroxy-2-ethoxyfenyl)-6-methyl-7-hydroxy-l,3-dihydro- pyrrolo[3,4-c]pyridine R = 4-hydroxy-2-ethoxyfenyl
Wit poeder dat bij 269-270°C smelt (Tottoli). De element-analyse was in goede overeenstemming met die voor de formule C16H18N203.HC1 (molecuulgewicht 322,79).
XH-NMR (CF3COOD/TMS): δ = 1,3 (t, CH3), 2,5 (s, CH3), 4,1 (q, CH2), 5,6 (s, CH2), 7,2-7,6 (m, 3 H), 8,2 (s, 1 H).
Voorbeeld 22 2-(3-carboxyfenyl)-6-methyl-7-hydroxy-l,3-dihydropyrro-lo[3,4-c]pyridine R = 3-carboxyfenyl
Geel poeder dat bij 286°C smelt (Tottoli). De element-analyse was goed in overeenstemming met die voor formule C15H14N2O3.HC10,5H20 (molecuulgewicht 315,75).
1H-NMR (DMSO/TMS): δ - 2,61 (S, CH3), 4,3-4,6 (m, COOH), 4,73 (m, 2 CH2), 6,8- 7,4 (m, 4H), 8,3 (S, 1 H).
Voorbeeld 23 2-(4-carboxyfenyl)-6-methyl-7-hydroxy-l,3-dihydropyrro-lo[3,4-c]pyridine R = 4-carboxyfenyl
Geel. poeder dat boven 300°C smelt (Tottoli) . De element-analyse was goed in overeenstemming met die voor de formule C15H14N203.HC1 (molecuulgewicht 306,75).
1H-NMR (CF3COOD/TMS): δ = 2,9 (S, CH3) , 5,35 (m, 2 CH2) , 7,4 (s, 1 H) , 8,2-8,5 (m, 4 H).
Voorbeeld 24 2-(2-methoxy-5-carboxyfenyl)-6-methyl-7-hydroxy-l,3-dihy-dropyrrolo[ 3,4-c]pyridine R = 2-methoxy-5-carboxyfenyl
Geel poeder dat bij 277°C smelt (Tottoli). De element-analyse was in goede overeenstemming met die voor de formule C16H16N204.HBr (molecuulgewicht 381,22).
1H-NMR (DMSO/TMS): δ = 2,62 (s, CH3) , 3,93 (s, OCH3), 4,74 (s, 2 CH2), 7,0-7,5 (m, 3 H) , 8,4 (s, 1 H) .
Voorbeeld 25 2-(3-cyaanfenyl)-6-methyl-7-hydroxy-l,3-dihydropyrrolo-[3,4-c]pyridine r = 3-cyaanfenyl
Roomwit poeder dat boven 310°C smelt (Tottoli). De element-analyse was in goede overeenstemming met die voor formule C15H13N30 (molecuulgewicht 251,29).
1H-NMR (CF3COOD/TMS): δ = 2,87 (s, CH3) , 5,1-5,3 (m, 2 CH2) , 7,2-7,6 (m, 4 H) , 8,32 (s, 1 H).
Voorbeeld 26 2-(4-cyaanfenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-d ihydropyrrolo-[3,4-c]pyridine R = 4-cyaanfenyl
Bleek beige poeder dat boven 310°C smelt (Tottoli). De element-analyse was goed in overeenstemming met die voor de formule C15H13N30 (molecuulgewicht 251,29).
1H-NMR (CF3COOD/TMS): δ = 2,9 (s, CH3) , 5,2 (m, 2 CH2), 7,3-7,6 (m, 4 H), 8,2 (s, 1 H) .
Voorbeeld 27 2-(4-methylcarbonylfenyl)-6-methyl-7-hydroxy-l,3-dihydro-pyrrolo[3,4-c]pyridine R = 4-methylcarbonylfenyl
Bleekgeel poeder dat bij 247-249°C smelt (Totto-li). De element-analyse was in goede overeenstemming met die voor formule C16H16N202.HCl (molecuulgewicht 304,78). 1H-NMR (DMSO/TMS): S = 2,7 (S, CH3), 3,8 (S, CH3), 5,1 (S, 2 CH2), 7,1-7,4 (m, 4 H), 8,1 (S, 1 H).
Voorbeeld 28 2- (4-ethylcarbonylfenyl)-6-methyl-7-hydroxy-l,3-dihydropyr- rolo[3,4-c]pyridine R = 4-ethylcarbonylfenyl
Geel poeder dat bij 288-289°C smelt (Tottoli). De element-analyse toonde een goede overeenstemming met die voor de formule C17H18N202 (molecuulgewicht 282,34).
1H-NMR (DMSO/TMS): δ = 1,2 (t, CH3), 2,7 (S, CH3), 4,1 (q, CH2) , 5,2 (s, 2 CH2), 7,3 (S, 4 H), 8,1 (s, 1 H).
Voorbeeld 29 2- (4-methoxycarbonylf enyl) -6-methyl-7-hydroxy-l,3-dihydro-pyrrolo[3,4-c]pyridine R = methoxycarbonylfenyl
Beige poeder dat bij 233-235°C smelt (Tottoli). De element-analyse was in goede overeenstemming met die voor formule C16H16N203 (molecuulgewicht 284,31).
1H-NMR (DMSO/TMS): δ = 2,8 (s, CH3), 3,6 (s, CH3), 5,1 (s, 2 CH2), 7,1-7,5 (m, 4 H) , 8,2 (s, 1 H) .
Voorbeeld 30 2-(4-ethoxycarbonylfenyl)-6-methyl-7-hydroxy-l,3-dihydro-pyrrolo[3,4-c]pyridine R = 4-ethoxycarbonylfenyl
Bleek beige poeder dat bij 226-227QC smelt (Totto-li) . De element-analyse was in goede overeenstemming met die voor formule C17H18N203 (molecuulgewicht 298,34).
1H-NMR (DMSO/TMS) : S = 1,3 (t, CH3), 2,8 (s, CH3), 4,3 (q, CH2) , 5,2 (s, 2 CH2), 7,1-7,4 (m, 4 H), 8,4 (s, 1 H).
Toxiciteit
Bij geen van de verbindingen volgens de uitvinding leidde een orale toediening van 1000 mg/kg aan muizen tot de dood.
Farmacologie
Met de volgende farmaceutische proeven werd het farmaceutische belang van de verbindingen volgens deze uitvinding vastgesteld, vergeleken met ketotifen als vergelijkingsverbinding: De Passieve HuidAnafylaxie-proef (PCA-proef) aan de rat, geassocieerd met hyperpermeabili-. teit voor histamine;
Deze proef werd uitgevoerd zoals beschreven in Fiche Technique nr. 48 in J. Pharm. Paris 10 (1) (1979) blz. 69-72 (aanpassing van de methode van E. Bitteau en F. Hertz. De werkwijze kan als volgt samengevat worden:
Er werden twaalf groepen van acht mannelijke Sprague-Dawley-ratten van 180-200 gram ingezet - één als blanco, één met de vergelijkingsstof in een dosis van 1 mg/kg, en één voor iedere voorbeeldverbinding, in een dosis van 50 mg/kg.
De ratten werden op twee plaatsen op de rug schoongescho-ren, en daar kregen ze twee injecties, elk van 0,1 ml, met homoloog immuunserum die tot een vierde verdund was.
48 uur later kregen de ratten door intraveneuze injectie 1 ml fysiologisch serum met 0,5 % ovalbumine en 0,5 % Evans-blauw. Tengevolge daarvan lokte de vorming van het anti-geen-antilichaam-complex tot de exudatie van plasmaeiwitten en de vorming van huidzwellingen; dat verschijnsel werd gekwantificeerd door het oppervlak en de kleuring daarvan te meten (na 24 uur extractie met formamide van 65°C): de optische dichtheid van de bovenstaande vloeistof werd in een spectrofotometer bij 620 nm gemeten.
De dieren liet men 18 uur voor de injectie met antigeen vasten. De produkten werden oraal 1 uur voor de toediening van een kleurstof gegeven.
Vlak voor de intraveneuze injectie van de kleurstof kregen alle dieren twee intradermale injecties, op de geschoren plekken op de rug, van 50 μg histamine-hydrochloride in 0,1 ml, net tegenover de injecties van het immuunserum.
30 minuten later werden de uitgelokte huidbobbels behandeld als de met immuumserum verkregen bobbels.
De uitkomsten van deze proeven zijn in de volgende tabel samengevat.
Posologie
Bij mensentherapie zijn de gebruikelijke doseringen 1 tot 10 mg per dag, in tabletten, capsules of in suspensies, ten minste een maand lang toe te dienen. Bij intraveneuze toediening zijn de gebruikelijke doses 0,5 tot. 2 mg per dag.
Immuïïn-serumbulten Histamine-bulten
Oppervlak Kleur Oppervlak Kleur _mm2_(DO)_mm2_(DO)_
Blanco_113,2 ± 8.47 0,634 ± 0.0774 125.2 ± 6.87 0.959 ± 0.0858
Ketotifen 73,8 ± 7,51 0,347 ± 0,0646 78,6 ± 6,67 0,333 ± 0,0672 __-34.8***_-45,3***_-37.2***_-65.3***_
Vb. 1 58,6 ± 4,15 0,314 ± 0,0348 103,2 ± 4,18 0,777 ± 0,0677 _-48.2***_ -50.5***_-17.6 NS_-19 NS_
Vb. 4 70,2 ± 8,9 0,353 ± 0,0694 110 ± 5,75 0,975 ± 0,1151 _-38***_-44.3***_-12,1 NS_+1.7 NS_
Vb. 9 58,8 ± 6,2 0,304 ± 0,0436 116,2 ± 5,66 0,868 ± 0,0884 _-48.1***_ -52***_-7 NS_-9.5 NS_
Vb. 11 53,8 ± 3,3 0,284 ± 0,0421 117,7 ± 6,23 0,826 ± 0,0912
_-52.5***_-55.2***_-6 NS_-13.9 NS
Vb. 15 79,3 ± 7,54 0,391 ± 0,059 118,8 ± 9,35 0,791 ± 0,093 _-30**_-38.3***_-5 NS_-18 NS_
Vb. 17 62,2 ± 5,77 0,337 ± 0,0412 109,8 ± 6,39 0,820 ± 0,095
_-45**_-47**_-12 NS_-14.5 NS
Vb. 20 67,8 ± 7,38 0,391 ± 0,0723 125,1 ± 6,95 0,912 ± 0,078
_-40**_-38.3**_0 NS_-5 NS
Vb. 22 71,3 ± 4,91 0,398 ± 0,0269 121,2 ± 7,17 0,854 ± 0,092
_-37***_-37.2***_-3 NS_-11 NS
Vervolg van tabel
Vb. 26 64,7 ± 5,6 0,384 ± 0,065 119,2 ± 5,53 0,803 ± 0,106
_-43**_-39**_-5 NS_-16 NS
Vb. 29 73,6 ± 7,1 0,398 ± 0,044 112,7 ± 7,26 0,896 ± 0,835
_-35**_-37**_-10 NS_-6.5 NS
NS : niet significant ** : zeer significant * : significant *** : in hoge mate significant
Claims (4)
1. Pyrrolopyridine-derivaten volgens formule 1, waarin R een eventueel met één of meer chloor- of fluoratomen of met carboxy-, hydroxy- of cyaan-groepen vertakte of onvertakte alkyl-groepen met tot 10 koolstofatomen gesubstitueerde fenyl-groep is, al dan niet gesubstitueerd met één of meer hydroxy-, cyaan- en/of carboxy-groepen, of een alkoxy-groep met tot 10 koolstofatomen, een alkylcarbonyl-groep met tot 8 koolstofatomen of een alkoxycarbonyl-groep met tot 8 koolstofatomen, en de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditie-zouten daarvan.
2. Pyrrolopyridine-derivaten volgens de algemene formule 1, waarin R een eventueel met één of meer chloor- of fluoratomen, carboxy-, hydroxy- of cyaan-groepen en/of al dan niet vertakte alkyl-groepen gesubstitueerde fenyl-groep is, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
3. Werkwijze voor de bereiding van pyrrolopyridine-derivaten volgens conclusie 1 of 2, waartoe men 2-methyl-3-hydroxy-4,5-di(broommethyl)pyridine in een pro-tisch oplosmiddel bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en het kookpunt van het reactiemengsel laat reageren met een overmaat verbinding volgens de formule NH2-R, waarin R de hierboven gegeven betekenissen heeft.
4. Therapeutische preparaten die een pyrrolopyri-dine-derivaat volgens conclusie 1 of 2 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan in combinatie met een therapeutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of drager bevatten.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9012926 | 1990-06-09 | ||
| GB909012926A GB9012926D0 (en) | 1990-06-09 | 1990-06-09 | Pyrrolo-pyridine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9100941A true NL9100941A (nl) | 1992-01-02 |
Family
ID=10677383
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9100941A NL9100941A (nl) | 1990-06-09 | 1991-05-31 | Pyrrolopyridine-derivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan en therapeutische preparaten die ze bevatten. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5168098A (nl) |
| JP (1) | JPH04243880A (nl) |
| BE (1) | BE1004762A3 (nl) |
| CA (1) | CA2043860C (nl) |
| CH (1) | CH682234A5 (nl) |
| DE (1) | DE4118817C2 (nl) |
| ES (1) | ES2035777B1 (nl) |
| FR (2) | FR2662941B1 (nl) |
| GB (1) | GB9012926D0 (nl) |
| HK (1) | HK33394A (nl) |
| IE (1) | IE65892B1 (nl) |
| IT (1) | IT1247983B (nl) |
| LU (1) | LU87947A1 (nl) |
| NL (1) | NL9100941A (nl) |
| ZA (1) | ZA914167B (nl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2383222C (en) * | 1999-09-13 | 2008-11-18 | Bridge Pharma, Inc. | Optically active isomers of ketotifen and therapeutically active metabolites thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2767191A (en) * | 1953-12-31 | 1956-10-16 | American Cyanamid Co | Dihydropyrrolo-pyridines |
| DE2711655A1 (de) * | 1977-03-17 | 1978-09-21 | Basf Ag | Pyridinyl-aminoalkylaether |
| JPH01238527A (ja) * | 1988-03-17 | 1989-09-22 | Momotani Jiyuntenkan:Kk | ヒアルロニダーゼ阻害剤 |
-
1990
- 1990-06-09 GB GB909012926A patent/GB9012926D0/en active Pending
-
1991
- 1991-05-28 CH CH1578/91A patent/CH682234A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1991-05-30 ZA ZA914167A patent/ZA914167B/xx unknown
- 1991-05-30 BE BE9100525A patent/BE1004762A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1991-05-31 NL NL9100941A patent/NL9100941A/nl not_active Application Discontinuation
- 1991-05-31 US US07/708,675 patent/US5168098A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-04 CA CA002043860A patent/CA2043860C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-05 IT ITMI911535A patent/IT1247983B/it active IP Right Grant
- 1991-06-06 JP JP3134876A patent/JPH04243880A/ja active Pending
- 1991-06-06 LU LU87947A patent/LU87947A1/fr unknown
- 1991-06-07 ES ES9101378A patent/ES2035777B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-07 DE DE4118817A patent/DE4118817C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-07 IE IE195191A patent/IE65892B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-10 FR FR919107006A patent/FR2662941B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-10 FR FR919107005A patent/FR2663031B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-04-14 HK HK33394A patent/HK33394A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB9012926D0 (en) | 1990-08-01 |
| US5168098A (en) | 1992-12-01 |
| HK33394A (en) | 1994-04-22 |
| DE4118817C2 (de) | 2001-11-15 |
| FR2663031B1 (fr) | 1993-01-15 |
| FR2662941A1 (fr) | 1991-12-13 |
| BE1004762A3 (fr) | 1993-01-26 |
| LU87947A1 (fr) | 1992-03-03 |
| IT1247983B (it) | 1995-01-05 |
| ITMI911535A0 (it) | 1991-06-05 |
| ITMI911535A1 (it) | 1992-12-05 |
| FR2662941B1 (fr) | 1993-01-15 |
| FR2663031A1 (fr) | 1991-12-13 |
| CH682234A5 (nl) | 1993-08-13 |
| CA2043860A1 (en) | 1991-12-10 |
| ES2035777B1 (es) | 1994-02-01 |
| CA2043860C (en) | 1996-05-21 |
| ZA914167B (en) | 1992-03-25 |
| IE911951A1 (en) | 1991-12-18 |
| IE65892B1 (en) | 1995-11-29 |
| DE4118817A1 (de) | 1991-12-12 |
| JPH04243880A (ja) | 1992-08-31 |
| ES2035777A1 (es) | 1993-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU778735B2 (en) | Fused azepinone cyclin dependent kinase inhibitors | |
| US4062858A (en) | Derivatives of 5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-ones and 11(1H)-imines | |
| EP0258755B1 (en) | Alpha-alkyl-4-amino-3-quinoline-methanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl) alkanones, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US3732225A (en) | Pyrazolo(3,4-d)pyrimidine derivatives | |
| US3563981A (en) | Alkylidene aromatic-aminomethylene-malonates and their preparation | |
| NZ203955A (en) | Imidazo(1,2,-a)pyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| NL7905956A (nl) | Nieuwe imidazochinoxalinen en zouten daarvan, werkwijze voor hun bereiding, hun toepassing als geneesmiddelen en farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten. | |
| HU192052B (en) | Process for preparing new beta-carboline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS236680B2 (en) | Manufacturing process of imidazoazepine,oxazepine,or thiazepine derivatives | |
| US5401749A (en) | 9-amino-1,4ethano-1,2,3,4-tetrahydroacridine and related compounds | |
| NL9100941A (nl) | Pyrrolopyridine-derivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan en therapeutische preparaten die ze bevatten. | |
| EP0287977B1 (en) | Fused heteroalkylene quinolinamines, a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments | |
| US3736326A (en) | Isoxazolopyridine carboxylic acids and esters | |
| US4511569A (en) | Tricyclic lactams and derivatives useful in increasing cardiac contractility | |
| US3887570A (en) | Derivatives of pyrazolo(3,4-b)thieno(2,3-d)pyridine-2-carboxylic acids | |
| US4077955A (en) | Amino derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-2-oxopyrido[2,2-b]-pyrazine carboxylic acids and esters | |
| Kökösi et al. | Nitrogen bridgehead compounds. Part 19. Synthesis of polymethylenepyrimidin‐4‐ones | |
| EP0285018B1 (en) | Substituted 9-Amino-Spiro [cycloalkyl[b]quinoline-2,1'cycloalkanes], a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments | |
| US4123532A (en) | Method for treatment of asthma | |
| FI74467B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyklopenta/d/pyrido/1,2-a/pyrimidin- och 1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-11h-pyrido/2,1-b/kinazolinderivat. | |
| US3912737A (en) | Isoxazolopyridine carboxylic acids and esters | |
| GB2244707A (en) | Pyrrolo-pyridine derivatives, process and compositions | |
| US3835144A (en) | Amino derivatives of (4,3-c pyrazolopyridine cabroxylic acids and esters | |
| US5075322A (en) | Selenophen derivatives, a preparation process of the same and therapeutical compositions containing them | |
| NL8502324A (nl) | Werkwijze voor het bereiden van 6-gesubstitueerde furo-(3,4-c)-pyridinederivaten. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BI | The patent application has been withdrawn |