FI74467B - Foerfarande foer framstaellning av 1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyklopenta/d/pyrido/1,2-a/pyrimidin- och 1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-11h-pyrido/2,1-b/kinazolinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyklopenta/d/pyrido/1,2-a/pyrimidin- och 1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-11h-pyrido/2,1-b/kinazolinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74467B FI74467B FI831426A FI831426A FI74467B FI 74467 B FI74467 B FI 74467B FI 831426 A FI831426 A FI 831426A FI 831426 A FI831426 A FI 831426A FI 74467 B FI74467 B FI 74467B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- pyrido
- tetrahydro
- group
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
74467
MENETELMÄ 1,2,3,10-TETRAHYDR0-10-0KS0-SYKL0PENTA [dJPYRIDO-[l ,2-a]PYRIMIDIINI- JA 1,2,3,4-TETRAHYDRO-11-OKSO-11H-PYRI-DO [2,1-b]KINATSOLIINIJOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI - FÖRFA-RANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV 1,2,3,IO-TETRAHYDRO-IO-OXO-CYKLO-PENTA [djPYRIDO [l ,2-a]PYRIMIDIN- OCH 1,2,3,4-TETRAHYDR0-11-OXO-11H-PYRIDO [2,1-b]KlNAZOLINDERIVAT
Keksintö koskee menetelmää uusien yleisen kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti vaikuttavien 1,2,3,10-tetrahydro-10-ok-so-syklopenta[d]pyrido[l,2-a]pyrimidiini- ja 1,2,3,4-tetra-hydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-b]kinatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi R |^\ CH ) n / 2 Π LV\/ (I)
»3 kR
·'. jossa kaavassa . : n on 1 tai 2; R^ on vety, halogeeni, alempi alkyyli, syano, tai -CONH^ tai -COOR -ryhmä, jossa R on vety tai alempi a1kyy 1iryhmä, * · · 8 o joka on substituoimaton tai substituoitu di(alempi alkyyli )aminoryhmällä; R^ on vety, halogeeni tai alempi alkoksi; R on a) tienyyli tai pyridyyli tai ’ b) ryhmä, jonka kaava on S*5 jossa kukin ryhmistä R_, R_ ja R_ voi toinen toisestaan . D D 7 riippumatta olla vety, halogeeni, hydroksi, alkyyli, alempi alkoksi, di(alempi alkyyl i ) amino, nitro, amino, alempi 2 74467 alkanoyyliamino, tai ryhmistä Rg, Rg ja R7 voi kaksi vierekkäistä ryhmää muodostaa yhdessä alemman alkyleenidioksiryh-män; sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Keksintö kattaa myös kaikki mahdolliset isomeerit, so. stereoisomeerit ja optiset isomeerit ja niiden seokset, ja kaavan (I) mukaisten yhdisteiden metaboliitit ja metaboliset prekursorit.
Aseman identifioinnissa käytetty numerointi kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä on seuraavien esimerkkien mukainen: A) kun n = 1 q JL Jlio i ^ΛνΛ/ 5 4 T3
^R
B) kun n = 2: 0 9 In 1 7k^NiLJ3
o 5 T4 ^ R
Alkyyli-, alkoksi-, alkanoyyli- ja alkanoyylioksiryhmät voivat olla suora- tai haaraketjuisia ryhmiä.
Kun R^ on C^-C^-alkyy1iryhmä, kyseessä on mielellään metyy- : 1i ryhmä.
Kun R on substituoimaton C -Cft-alkyyliryhmä, se on mielel-lään metyyli, etyyli, isopropyyli, heksyyli tai n-butyyli.
Kun yksi tai useampi ryhmistä R ja R_ on halogeeniatomi, kyseeseen tulevat mielellään kloori tai bromi.
3 74467
Kun yksi tai useampi ryhmistä R_, R_ ja R_ on halogeeni, 5 o / kyseeseen tulevat mielellään fluori tai kloori.
Kun yksi tai useampi ryhmistä R_, R_ ja R_ on C -C -alkyyli,
D D / IA
kyseeseen tulevat mielellään metyyli tai etyyli.
Kun yksi tai useampi ryhmistä R_, R_ ja R_ on C -C -alkoksi,
D D / IA
kyseeseen tulevat mielellään metoksi, etoksi, propoksi tai i sopropoksi.
Edullisia aikanoyy1ioksiryhmiä ovat asetoksi ja propionyyli-oks i .
Edullisia alkanoyyliryhmiä ovat asetyyli ja propionyyli.
Edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R^ on vety, kloori, karboksi, metyyli tai (C^-C^)alkoksi-karbonyyli, joka voi olla substi-tuoimaton tai substituoitu 2N,N-di(C^-C^ )-alkyyliaminoryh-mällä; R on vety, kloori tai metoksi; n on 1 tai 2; R on a) <•3
tienyyli tai pyridyyli; tai b) seuraavan kaavan mukainen . : ryhmä R
5 ··: %—"e jossa kukin ryhmistä R_, R- ja R_ voi toinen toisestaan riippumatta olla vety, kloori, fluori, C^-C^-alkyyli , C-C -alkoksi, amino, dimetyyliamino, hydroksi tai ryhmistä
X O
R , R ja R kaksi vierekkäistä ryhmää voi yhdessä muodostaa 5 6 7 metyleenidioksiryhmän; sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Esimerkkejä farmaseuttisesti hyväksyttävisät suoloista ovat epäorgaanisten emästen, kuten natrium-, kalium-, kalsium- ja \‘ · alumiinihydroksidin, kanssa muodostuneet tai orgaanisten emästen, kuten lysiinin, trietyyliamiinin, trietano1iamii- 74467 nin, dibentsyy1iamiinin, metyy1ibentsyy1iamiinin , di-(2- etyy1iheksyy1i)-amiinin, piperidiinin, N-etyy1 ipiperidiinin, N , N-dietyy1iaminoetyy1iamiinin, N-etyy1imorfo1iinin, 2-fene-tyy1iamiinin, N-bentsyyli-fl-fenetyy1iamiinin, N-bentsyyli-N,N-dimetyyliamiinin tai muiden hyväksyttävien orgaanisten amiinien kanssa muodostuneet, sekä epäorgaanisten happojen, kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon, typpihapon tai rikkihapon, kanssa muodostuneet suolat tai orgaanisten happojen, kuten sitruunahapon, viinihapon, maleiinihapon, hydroksime-ripihkahapon, fumaarihapon, metaanisulfonihapon tai etaani-su1 fonihapon, kanssa muodostuneet suolat. Etusijalle asetettavia suoloja ovat natrium- ja kaliumsuolat sekä emäksisten esterien, esim. di etyy1iaminoetyy1i- ja dimetyy1iaminoetyy-liesterien, hydrok1 oridit.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa menetelmällä, jossa a) kaavan (II) mukainen yhdiste tai sen suola R3 jossa n, R ja R^ ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen aldehydin kanssa » R-CHO (III) : jossa : R on edellä määritelty, jolloin saadaan kaavan(I) mukainen yhdiste, ja haluttaessa muunnetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on alempi alkoksikarbonyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu di(alempi alkyyli)amino-ryhmällä, toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa - R^ on vapaa karboksiryhmä, tai haluttaessa muunnetaan kaa- 5 74467 van (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on vapaa karboksiryhmä, toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on -CONH^i tai haluttaessa muunnetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on -CONH2> toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on -CN, tai haluttaessa muunnetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on vapaa karboksiryh-mä, toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on alempi alkoksikarbonyyli, joka on substituoimaton tai subs-tituoitu alemmalla di(alempi alkyy1i)aminoryhmä11ä, tai haluttaessa muunnetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa yksi tai useampia ryhmistä R_, R_ ja R on alempi alkoksi-ryhmä, toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa yksi tai useampia ryhmistä R_, R_ ja R on hydroksi, tai haluttaessa muunnetaan kaavan (I) mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen tai haluttaessa muunnetaan suola vapaaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi tai haluttaessa jaetaan isomeeriseos yksittäisksi isomeereiksi .
Edullisia kaavan (II) mukaisen yhdisteen suoloja ovat esim. epäorgaanisten emästen kanssa muodostuneet suolat, kuten natrium, kalium- ja kalsiumsuolat, sekä epäorgaanisten happojen, kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon ja rikkihapon, kanssa muodostuneet suolat.
Kaavan (II) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (III) mukaisen *.· aldehydin kanssa on edullista suorittaa emäksisen konden- t sointiaineen, kuten natriumetoksidin, natriummetoksidin, natriumhydridin, natriumamidin tai kaiiumtert.-butoksidin , läsnäollessa 1iuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, dioksaanissa, tert.-butanolissa tai näiden seoksessa lämpö-.-. tilassa, joka on mielellään välillä noin 0°C - noin 120°C.
: : Kuten edellä on mainittu, voidaan kaavan (I) mukainen yhdis te muuntaa toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi tunne-: tuilla menetelmillä; esim. kaavan (I) mukainen yhdiste, : jossa R on esteröity karboksiryhmä, voidaan muuntaa kaa- 6 74467 van (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on karboksi suorittamalla hydrolyysi, esim. emäshydrolyysi käyttämällä esim. natrium- tai kaliumhydroksidia liuottimessa, kuten vedessä tai alemmassa a1ifaattisessa alkoholissa, käyttämällä lämpötilaa, joka on huoneenlämpötilan ja 150°C välillä; sama reaktio voidaan myös suorittaa esim. käsittelemällä litium-bromidilla dimetyy1iformamidissa lämpötilassa, joka on yli 50°C, tai käsittlemällä kloorivety-, bromivety- tai jodive-ty- tai rikkihapolla etikkahapossa lämpötilassa, joka on yli 50 ° C .
Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on ryhmä -C00H, voidaan muuntaa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on ryhmä -CONH^, esim. saattamalla kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on karboksi, reagoimaan etyylikloorikarbonaatin kanssa trietyy1iamiinin läsnäollessa liuottimessa, kuten bentseenissä, tolueenissa, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa tai dikloorietaanissa, lämpötilassa, joka on välillä 0-25°C, jolloin saadaan vastaava seka-anhydridi, joka puolestaan saatetaan reagoimaan kaasumaisen ammoniakin kanssa samassa liuottimessa lämpötilassa, joka on välillä noin 0-2 5 ° C.
Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on -CONH^» voidaan muuntaa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on ryhmä -CN, esim. käyttämällä p-tolueenisulfonyylikloridia pyridiinissä tai dimetyyliformamidissa lämpötilassa, joka on j huoneenlämpötilan ja noin 100°C välillä.
Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R.^ on karboksi, voidaan muuntaa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on esteröity karboksiryhmä, esim. karbalkoksiryhmä, joka voi olla substituoimaton tai substituoitu alemmalla dialkyyli-aminoryhmällä, käyttämällä tavanomaisia menetelmiä, kuten saattamalla hapon alkalisuola reagoimaan sopivan alkyyli-halogenidin kanssa inertissä liuottimessa, kuten asetonissa, dioksaanissa, dimetyyliformamidissa tai heksametyylifosfor- 7 74467 triamidissa lämpötilassa, joka on noin 0°C ja noin 100°C välillä.
Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on karboksi, muuntaa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on esteröity karboksiryhmä, joka on määritelty edellä, suorittamalla reaktio S0Cl2:n kanssa liuottimessa, kuten dioksaanissa tai dikloorietaanissa, palautus 1ämpöti-iässä, jolloin saadaan vastaava kloorikarbonyylijohdannainen, joka vuorostaan saatetaan reagoimaan sopivan alkoholin kanssa liuottimessa, kuten bentseenis sä, tolueenissa, di-kloorimetaanissa, metyleenikloridissä tai kloroformissa, lämpötilassa, joka on välillä 0 - noin 50°C.
Vapaat hydroksiryhmät, jotka ovat substituentteina fenyyli-renkaassa, voidaan ensin eetteröidä reaktiolla sopivan alkyy-lihalogenidin kanssa emäksen, kuten natriumhydroksidin, kaiiumhydroksidin, natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin, natriumhydridin, NaNH^n, natriummetoksidin tai natriumetok-sidin, läsnäollessa liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, dioksaanissa, dimetyyliformamidissa, heksametyy1ifos-fortriamidissa, tetrahydrofuraanissa tai vedessä tai jossakin näiden seoksessa, lämpötilassa, joka on mielellään välillä 0 - noin 150°C.
Lisäksi voidaan eetteröidyt hydroksiryhmät muuntaa vapaiksi hydroksiryhmiksi esim. käsittelemällä pyridi inihydrok lori- dilla tai vahvalla hapolla, kuten HC1, HBr tai HI, tai Lewis-hapolla, kuten AlClg tai BBr^.
Lisäksi voidaan vapaa hydroksi- tai aminoryhmä esim. muuntaa vastaavasti C0-C -alkanoyylioksi- tai C -C -alkanoyy1iamino-ryhmäksi käyttämällä tavallisia, orgaanisessa kemiassa hyvin tunnettuja menetelmiä.
Nitroryhmä, joka on substi tuenttina fenyylirenkaassa, voidaan muuntaa aminoryhmäksi käsittelemällä esim. tina(2)klo- 8 74467 ridilla väkevässä kloorivetyhapossa käyttämällä tarvittaessa orgaanista liuotinta, kuten etikkahappoa, dioksaania tai tetrahydrofuraania, lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja noin 100°C välillä.
Myös mahdollinen kaavan (I) mukaisen yhdisteen suolan muodostaminen sekä suolan muuntaminen vapaaksi yhdisteeksi ja isomeeriseoksen erottaminen yksittäisiksi isomeereiksi voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillä.
Esimerkiksi optisten isomeerien erottaminen yksittäisiksi isomeereiksi voidaan suorittaa muodostamalla suola optisesti aktiivisen emäksen kanssa ja sen jälkeen suorittamalla fraktionasiinen kiteytys.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim. saattamalla kaavan (V) mukainen yhdiste R3 jossa R^ ja R3 ovat edellämääriteltyjä, reagoimaan kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa ^-<CH2>„ R800C_—\ (VI) jossa n ja R ovat edellämääriteltyjä. Reaktio kaavan (V)
O
mukaisen yhdisteen ja kaavan (VI) mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa esim. kondensointihapon läsnäollessa, joita ovat esim. polyfosforihappo (polyfosforihappo tarkoittaa seosta, jossa on painon mukaan yhtä suuret määrät 99 % H3P04 ja P_0_), rikkihappo, metaanisulfonihappo tai p-tolueeni- 2 b sulfonihappo, lämpötilassa, joka on välillä 50-150°C; reaktio voidaan suorittaa orgaanisessa liuottimessa, kuten 74467 dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa, etikkahapossa, muurahaishapossa, bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä tai etyleeniglykolin monometyy1ieetterissä, mutta mielellään se suoritetaan ilman liuotinta.
Kaavojen (III), (V) ja (VI) mukaiset yhdisteet ovat ennestään tunnettuja yhdisteitä ja ne voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä ja joissakin tapauksissa ne ovat markkinoilla olevia tuotteita.
Ennestään tunnetaan lukuisia yhdisteitä, joilla on samankaltaisia terapeuttisia käyttömahdollisuuksia kuin keksinnön mukaisesti valmistettavilla yhdisteillä (selostettu jäljempänä). Esim. Fl-patenttihakemuksessa 822329 on esitetty 1.2.3.9- tetrahydro-pyrrolo^2,l-b]kinatsoliini-9-oni- ja 6.7.8.9- tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-b3kinatsoliinijoh- dannaisia, joilla on mahahaavan syntymistä ja mahanesteen erittymistä estävä vaikutus, ja FI-patenttijulkaisussa 68824 on esitetty pyrido £l,2-aJpyrimi diinijohdnnais ia, joilla on erityisesti allergiaa torjuva ja mahahaavan syntymistä . estävä vaikutus. Kuitenkin näiden tunnettujen yhdisteiden » kemialliset rakenteet eroavat selvästi esillä olevan keksin-non mukaisesti valmistettavien yhdisteiden rakenteesta. US-patenttijulkaisussa 3 965 100 on esitetty eräitä yhdis-• teitä, joiden rakenne on samankaltainen kuin keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä, eroavuutena kuitenkin :: se, että 3-aseman fenyyli- tai heteroaryyli-metyleenisubs- tituentti puuttuu. Kyseisillä yhdisteillä on kuitenkin keksinnöstä poiketen keskushermostoa rauhoittava vaikutus. Edelleen FI-patenttijulkaisussa 67547 on esitetty yhdisteitä, jotka ovat rakenteeltaan lähellä US-patenttijulkaisussa " 3 965 100 esitettyjä ja jotka vaikuttavat terapeuttisesti useilla eri tavoilla; niillä on esim. puuduttava, morfiinin ; vaikutusta tehostava, keskushermostoa rauhoittava, tulehduk- siä ehkäisevä ja kuumetta alentava vaikutus.
i.. Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä kaikkien 74467 10 sellaisten sairauksien hoidossa, joissa inflammatoriset ja/tai anafylaktiset välittäjät ovat mukana, kuten esim. allergisissa ja tulehduksellisissa sairauksissa.
Näin ollen tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä ehkäistäessä ja hoidettaessa esim. allergista nuhaa, heinänuhaa, urtikariaa ja ihottumia ja erityisen tehokkaita ne ovat ehkäistäessä ja hoidettaessa allergista bronkiaalis-ta astmaa.
Lisäksi tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä hoidettaessa esim. nivelreunaa ja osteoartroosia.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutus on osoitettu esim. sillä, että ne ovat aktiivisia seuraavissa biologisissa kokeissa: in vitro 1) Koe, joka koskee A 23187:n SRS-tuotantoa rotan vatsakal-vosoluissa menetelmällä M.K. Bach and J.R. Brashler (J. Immunol., 113, 2040, 1974); 2) koe, joka koskee antigeenin indusoimaa SRS-tuotantoa leikellyissä marsun keuhkoissa menetelmällä W.E. Brockle-hurst (J. Physiol., 151, 416, 1960); ja in vivo 3) koe, joka koskee IgG:n välittämää passiivista vatsakalvon herkistymistä rotilla menetelmällä H.C. Morse, K.J. Bloch and K.F. Austen (Journal Immunology, 101, 658, 1969); ja 4) koe, joka koskee IgE:n välittämää passiivista ihon herkistymistä (PCA) rotilla menetelmällä A.M.J.N. Blair (Immunology, 16, 749, 1969).
Näiden biologisten kokeiden tulokset osoittavat, että keksinnön mukaiset yhdisteet ovat aktiivisia esim. syöttöso-- luista vapautuvien välittäjäaineiden, esim. histamiinin, • immunologisina inhibiittoreina sekä inhiboivat herkistymisen välittäjäaineiden, kuten SRS-aineiden ("slow reacting subs-. tances") tuotantoa ja/tai vapautumista vatsakalvo- ja keuh- 11 74467 kojärjestelmässä, kun indusoituminen tapahtuu ionoforilla tai antigeenillä.
Esimerkkinä edullisista yhdisteistä, joilla on antiallergi-nen vaikutus, voidaan mainita seuraava: 4-bentsy1ideeni- 1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-bJkinatsoliini-8-karboksyylihappo (sisäinen koodi FCE 21273).
Esimerkiksi seuraavassa taulukossa I on esitetty in vitro kokeissa yhdisteelle FCE 21273 saadut inhibiitiotulokset, jotka koskevat SRS-tuotantoa rotan vatsaontelosoluissa ja leikellyissä marsun keuhkoissa.
_Taulukko I__
Herkistetty systeemi FCE 21273 SRS-tuotannon _______mcg/ml__inhibointi
Rotan vatsaontelon solut 1 50 %
Leikellyt marsun keuhkot__10__47 % . : Seuraavassa taulukossa II on esitetty vastaavasti suorite- tuissa kokeissa saadut inhibi itiotulokset koskien SRS-tuo-• tantoa rotan vatasaontelosuluissa. Kokeisssa on verrattu . . keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä kahteen Fl-pa- . ] tenttijulkaisusta 67547 tunnettuun yhdisteeseen ja osoitettu ' * ensinmainittujen voimakkaampi inhibiitiovaikutus, so. parem- muus tulehduksien ja allergian ehkäisijänä.
74467 12
I Taulukko II
Yhdiste Konsentraatio % Inhibiitio _____ mcg/ml ____ FCE 23750 vertailu- 10 8 % FCE 23708 yhdisteet 10 16 % FCE 21029 1 29 % FCE 21297 1 17 % FCE 21398 1 36 % FCE 22003 1 42 % FCE 22008 1 32 % FCE 21932 1 15 * FCE 21273 1 50 % FCE 21270 1 43 % FCE 23261 1 30 % FCE 23264 1 40 % FCE 23265 1 18 % FCE 23282 1 19 % FCE 23285 1 17 % FCE 23283 1 33 % : FCE 23284 1 27 % ; FCE 23288 1 22 % FCE 23321 1 14 % : FCE 23322 1 15 % FCE 23326 1 27 % FCE 23329 1 12 % FCE 21399 10 43 % FCE 21400_ 10_I 46 % FCE 23750 (vertailuyhdiste) = 1,2,3,lO-tetrahydro-10-okso-; syklopenta [dj pyrido [l, 2-a] py- : rimidiini-7-karboksyy1ihappo; FCE 23708 (vertailuyhdiste) = 1,2,3,4-tetrahydro-l1-okso-l1H- pyrido£2,1-b] kinatsoliini-8-karboksyylihappo; : FCE 21029 = 3-bentsylideeni-1,2,3,10-tetrahydro-10-okso-syk lopenta [d] pyrido£l,2-aJpyrimidiini-7-karboksyyli- 13 74467 happo; FCE 21297 = 3-(4-N,N-dimetyy1iamino-bentsy1ideeni)-1,2,3,10-tetrahydro-10-okso-syklopenta[djpyrido [l,2-ajpy-rimidiini-7-karboksyylihappo; FCE 21398 = 3-(3-kloro-bentsy1ideeni)-1,2,3,10-tetrahydro-10-okso-syklopenta [dj pyrido[l,2-aJpyrimidiini-7-kar-boksyylihappo; FCE 22003 = 3-(3-etoksi-bentsy1ideeni)-1t2,3,10-tehtrahydro-10-okso-syklopenta [dj pyrido [l,2-aJpyrimidiini-7-karboksyylihappo; FCE 22008 = 3-(4-metoksi-bentsy1ideeni)-1,2,3,10-tetrahaydro- 10- okso-syklopenta [dj pyrido[l,2-aJpyrimidiini-7-karboksyy1ihappo; FCE 21932 = 3-bentsy1ideeni-7-metyy1i-1,2,3,10-tetrahydro-syk lopen ta [dj pyrido [l, 2-aJ pyrimidiini-10-oni ; FCE 21273 = 4-bentsy1ideeni-1,2,3,4-tetrahydro-11-okso-11H-pyrido[2,l-bJkinatsoliini-8-karboksyylihappo; FCE 21270 = 4-(2,6-dikloro-bentsy1ideeni)-1,2,3,4-tetrahyd-ro-ll-okso-HH-pyrido[2,l-bJkinatsoliini-8-kar-boksyylihappo; FCE 23261 = 4-(2-metyyli~bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-. : 11-okso-llH-pyrido[2,1-bJ kinatso1iini-8-karbok- syylihappo; FCE 23264 = 4-( 3-metyyl i-bentsylideeni )-1,2,3,4-te trahydro- 11- okso-llH-pyridofjB.l-bJkinatsoliini-e-karbok- ; syylihappo; FCE 23265 = 4-(3-metoksi-bentsylideeni)l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-bJkinatsoliini-8-karboksyyli-happo; FCE 23282 = 4-(2,5-dimetoksi-bentsy1ideeni)-1,2,3,4-tetrahyd-: : ro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-bJ kinatsoliini-8-kar- : boksyylihappo; FCE 23285 = 4-(3-kloro-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-py ridoQ2,l-bJ kinatsoli ini-8-karboksyyli-happo; : FCE 23283 = 4-(2-kloro-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll- okso-llH-pyrido[2fl-bJkinatsoliini-8-karboksyyli- 74467 14 happo; FCE 23284 = 4-(2-etoksi-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-HH-pyrido[2,l-bJkinatsoliini-8-karboksyyli-happo; FCE 23288 = 4-(4-etoksi-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-b^kinatsoliini-8-karboksyyli-happo; FCE 23321 = 4-(3,4-metyleenidioksi-bentsylideeni)-l,2,3,4- tetrahydro-ll-okso-llH-pyridoQ2,l-bJkinatsoliini- 8-karboksyylihappo; FCE 23322 = 4-(4-dimetyyliamino-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetra-hydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-bJkinatsoliini-8-karboksyylihappo; FCE 23326 = 4-(4-fluoro-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido^2fl-bJkinatsoliini-8-karboksyyli-happo; FCE 23329 = 4-(2,3,4-trimetyy1ioksi-bentsy1ideeni)-1,2,3,4- tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido [j2,l-bJkinatsoliini- 8-karboksyylihappo; FCE 21399 = 4-(2-metyyli-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-HH-pyrido[j2,l-bJkinatsoliini-ll-oni; FCE 21400 = 8-kloro-4-(2-metyy1i-bentsy1ideeni)-1,2,3,4-tetra hydro-HH-pyridoQj.l-b^kinatsoliini-ll-oni;
Lisäksi tämän keksinnön mukaiset yhdisteet inhiboivat in vivo esim. käänteistä passiivista arthus-reaktiota (reversed passive arthus reaction, RPAR), joka on malli immuunikomp- leksin indusoimalle inflammatoriselle reaktiolle, joka alkaa antigeenin ja vasta-aineen vuorovaikutuksella ja johtaa saostuvan immuunikompleksin muodostumiseen, jonka jälkeen seuraa komplementin kiinnitys ja PMN:n akkumulointi fokaali-kohtaan (D.K. Gemmel, J. Cottney and A.J. Lewis, Agents and Actions 9/1, s. 107, 1979).
Esimerkiksi yhdiste FCE 21273 antaa edellämainitussa kokeessa rotilla noin 30 % inhibition RPAR-reaktiolle suun kautta annoksena 100 mlg/kg annettaessa.
15 74467
Lisäksi tämän keksinnön mukaiset yhdisteet vaikuttavat maha-suolijärjestelmään ja erityisesti niillä on mahahaavan syntymistä ja mahanesteen erittymistä hillitsevä vaikutus ja näinollen ne ovat hyödyllisiä esim. ehkäistäessä ja hoidettaessa peptisiä haavoja, esim. pohjukaissuolen, mahalaukun ja ruokatorven haavoja, ja estettäessä mahanesteen erittymistä. keksinnön mukaisten yhdisteiden mahahaavan syntymistä hillitsevä vaikutus on osoitettu esim. sillä, että ne inhiboivat kokeessa rasituksen aiheuttamia haavoja rotilla, kun on käytetty menetelmää Bonfils et ai (Therapie, 1960, 15, 1096; Jap. J. Pharmac. 1968, lj3, 9). Seuraavassa taulukossa on esitetty esim. mahahaavan syntymistä hillitsevän vaikutuksen approksimatiivinen ED_.-arvo rotilla yhdelle keksinnön 50 mukaiselle yhdisteelle suun kautta annettuna: _Taulukko III _
Yhdiste Mahahaavan syntymistä hil- _______litsevä vaikutus_ 3-bentsylideeni-l,2,3,10-tet- rahydro-10-okso-syklopenta[dl - ED__ = 12 mg/kg 1.' bu pyrido [l, 2-a]] pyrimidi ini-7-karboksyylihappo_
Koeyhdiste annettiin suun kautta (p.o.) tuntia ennen liikku-* misen estämistä.
J
Kokeessa käytettiin kuutta koiraspuolista Sprague-Dawley rottaa (100-120 g), joita oli pidetty paastolla 24 tuntia; liikkumisen estämisessä käytettiin taipuisaa pienireikäistä ;: lankaverkkoa ja 4 tunnin kuluttua liikkumisen estämisestä rotat surmattiin, niiden mahat poistettiin ja vammat laskettiin leikemikroskoopin avulla.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on myös mahanesteen eritty-mistä hillitsevä vaikutus, joka voitiin osoittaa sillä seikalla, että ne inhiboivat pohjukaissuolensisäisesti 16 74467 annettuina mahanesteen erittymistä, kun käytettiin menetelmää H. Shay et ai (Gastroenter., 1945, 43, 5).
Yksi edullisista tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä, joilla on mahanesteen erittymistä hillitsevä vaikutus on esim. 3-(2-metyyli-bentsylideeni)-l,2,3,10-tetrahydro-10-ok- so-syklopenta QdJ -pyridoQ.,2-a3pyrimidiini-7-karboksyylihappo, jonka approksimatiivinen ED„_-arvo oli 10 mg/kg edellämai- Z 5 nitussa kokeessa rotilla vatsaontelonsisäisesti annettuna.
Korkean terapeuttisen indeksinsä vuoksi tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lääkityksessä turvallisesti. Esimerkiksi yhdisteiden 3-bentsylideeni-l,2,3,10-tet-rahydro-10-okso-syklopenta fd]pyrido£l,2-aJpyrimidiini-7-kar-boksyylihappo, 3-(2-metyyli-bentsylideeni)-1,2,3,4-tetrahyd-ro-10-okso-syklopenta (Jd] pyri do £l, 2-a] pyrimi di ini-7-karbok-syylihappo ja 4-bentsylideeni-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-HH-pyrido[2,l-b3 kinatsoliini-8-karboksyy li happo approksimatiivinen akuutti myrkyllisyys (LD-.) hiirillä määritettynä 50 antamalla yhdet suuruudeltaan nousevat annokset ja mittaamalla seitsemäntenä päivänä antamisesta lukien on suun kautta annettuna yli 800 mg/ka. Vastaavia myrkyllisyystulok-sia on saatu muille kekninnön mukaislle yhdisteille.
Annostus riippuu potilaan iästä, painosta ja tilasta ja antotavasta; esimerkiksi aikuisille ihmisille suun kautta annettava annos voi olla noin 50 - noin 200 mg 1-5 kertaa vuorokaudessa. Keksintö kattaa farmaseuttiset seokset, jotka sisältävät keksinnön mukaista yhdistettä sekä farmaseuttisesti hyväksyttävää jatkoainetta (joka voi olla kantaja-aine tai laimennusaine).
Farmaseuttiset seokset, jotka sisältävät keksinnön mukaisia yhdisteitä, valmistetaan yleensä tavanomaisilla menetelmillä ja annetaan farmaseuttisesti sopivassa muodossa, esim. veteen tai öljyyn tehtyinä liuoksina tai suspensioina, aerosoleina tai jauheina, tabletteina, pillereinä, liivate- 74467 kapseleina, siirappeina, tippoina, peräpuikkoina tai voiteina tai nesteinä paikallista käyttöä varten.
Näin ollen suun kautta antoa varten ovat keksinnön mukaisia yhdisteitä sisältävät seokset mielellään tabletteja, pillereitä tai liivatekapseleita, jotka sisältävät vaikuttavaa ainetta sekä laimennusaineita, kuten laktoosia, dekstroosia, sakkaroosia, mannitolia, sorbitolia tai selluloosaa; liuku-aineita, kuten piidioksidia, talkkia, s teariinihappoa, magnesium- tai kalsiumstearaattia ja/tai polyetyleeniglyko-leja; tai ne voivat myös sisältää sideaineita, kuten tärkkelyksiä, liivatetta, metyyliselluloosaa, karboksimetyylisel-luloosaa, arabikumia, traganttia, polyvinyylipyrrolidonia; hajotusaineita, kuten tärkkelyksiä, algiinihappoa, alginaat-teja, natriumtärkkelysglykolaattia; poreiluseoksia; väriaineita; makeutusaineita; kostutusaineita, kuten lesitiiniä, polysorbaatteja, lauryylisulfaatteja; ja myrkkyvaikutuksettomia ja farmakologisesti inaktiivisia aineita, joita käytetään farmaseuttisissa formulaatioissa.
.·. Maintut farmaseuttiset valmisteet voidaan valmistaa tunne- ; tulla tavalla, esim. sekoittamalla, granuloimalla, tabletoi- malla ja päällystämällä sokerilla tai kalvolla.
Allergisen astman hoitamiseksi keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa myös sisäänhengittämäl1ä. Tällaista käyttöä varten voivat sopivat seokset sisältää vaikuttavan aineen t suspension tai liuoksen mielellään siten, että vaikuttava aine on suolan muodosssa, kuten natriumsuolana tai trietano-liamiinin tai tris-(hydroksimetyyli)-amino-metaanin kanssa muodostuneena suolana, vedessä annettavaksi tavanomaisen sumuttimen välityksellä.
: : Vaihtoehtoisesti voivat seokset olla vaikuttavan aineen suspensioina tai liuoksina tavanomaisesa ponneaineessa, kuten diklooridif luor imetaanissa tai dikloori tetraf luori-etaanissa, annettaviksi paineastiasta, so. aerosolisumutti- 18 74467 mesta. Jos lääke ei liukene ponneaineeseen, voi olla tarpeen lisätä apuliuotinta, kuten etanolia, dipropyleeniglykolia, isopropyylimyristaattia ja/tai pinta-aktiivista ainetta lääkkeen suspendoimiseksi ponneaineeseen ja tällaiset pin-ta-aktiiviset aineet voivat olla mitä tahansa tähän tarkoitukseen tavanomaisesti käytettyjä, kuten ionoitumattomia pinta-aktiivisia aineita, esim. lesitiiniä.
Keksinnön mukaiset aineet voidaan myös antaa jauheina sopivan sisäänpuhalluslaitteen avulla ja tässä tapauksessa hienojakoisen jauheen muodossa oleva vaikuttava aine voidaan sekoittaa laimennusaineeseen, kuten laktoosiin.
Lisäksi keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa ihonsisäisesti tai laskimonsisäisesti ruiskeina tavalliseen tapaan.
Paitsi sisäisesti käytettyinä voidaan keksinnön mukaisia yhdisteitä käyttää ihon hoidossa paikallisesti levitettävinä voiteina, nesteinä tai tahnoina.
: Näitä seoksia varten voidaan vaikuttava aine sekoittaa tavanomaisiin öljymäisiin tai emulgoituviin jatkoaineisiin.
Keksintöä valaistaan, mutta ei rajoiteta seuraavilla esimerkeillä.
Esimerkki 1 3-bentsylideeni-7-kloori-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta[dQ py-: rido[l,2-ajpyrimidiini-10-oni 2-amino-5-kloori-pyridiini (3,8 g) saatettiin reagoimaan etyyli-2-okso-syklopentaanikarboksylaatin (9,2 g) kanssa polyfosforihapon (38 g; 18,1 g P-0_ ja 19,9 g 99 % H_PO.) c, Ό 3 4 : kanssa sekoittamalla 1 tunnin ajan 100°C:ssa. Jäähdytyksen ; jälkeen reaktioseos laimennettiin jäävedellä ja neutraloi- 74467 tiin pH-arvoon 6 käyttämällä 35-prosenttista natriumhydrok-sidia.
Sakka suodatettiin ja kiteytettiin etyy1ieetteristä, jolloin saatiin 7-kloori-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta[dj pyrido-[l, 2-aJ] pyrimidiini-10-oni , sp. 146-147°C (3,5 g), joka saatettiin reagoimaan bentsaldehydin (6,7 g) kanssa metano-lissa (140 ml) natriummetoksidin (3,38 g) läsnäollessa sekoittamalla palautuslämpötilassa 68 tuntia.
Seos jäähdytettiin, sakka suodatettiin, pestiin vedellä neutraaliksi ja kiteytettiin CH2Cl2-asetoniseoksesta, jolloin saatiin 3,12 g 3-bentsylideeni-7-kloori-1,2,3,10-tetra-hydro-syklopenta [dj pyri do Q.,2-aJpyrimidiini-10-onia, sp.
212-213°C, NMR (CF^OOD) £ ppm; 3,40 (leveä s) (4H, C-l ja C-2 syklopentaaniprotonit), 7,39 (m) (6H, fenyyli- ja metii-niprotonit), 8,27 (d) (1H, C-5 protoni), 8,50 (d.d) (1H, C-6 protoni), 9,47 (d) (1H, C-8 protoni).
Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla lähtemällä sopivista halogenoiduista 2-amino-pyridiineistä: 3-bentsylideeni-7-bromi-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta [[dj pyrido [l , 2-aJ pyrimidi ini-10-oni , sp. 225-226°C; 3-bentsylideeni-5,7-dikloori-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta-[JdJ pyrido p., 2-aJ pyrimidi ini-10-oni , sp. 248-250°C.
Esimerkki 2 7-kloori-3-(3,4,5-trimetoksi-bentsylideeni)-l,2,3,10-tetra-hydro-syklopenta QdJ pyrido [Ϊ, 2-aJ pyrimidiini-10-oni 7-kloori-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta[dj pyrido[l,2-aJpyri-:: midiini-10-oni (4 g), joka oli valmistettu esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, saatettiin reagoimaan 3,4,5-trimetoksi-bentsaldehydin (8,87 g) kanssa metanolissa (160 ml) ammo-niummetoksidin (1,65 g) läsnäollessa palautuslämpötilassa 20 74467 140 tunnin ajan. Jäähdytyksen jälkeen sakka suodatettiin, pestiin vedellä neutraaliksi ja kiteytettiin CH^Cl^j-metano-liseoksesta niin, että saatiin 4,4 g 7-kloori-3-(3,4,5-tri-metoksi-bentsylideeni)-l,2,3,10-te trahydro-syklopenta [d]pyri-do £l ,2~a]pyrimidiini-10-onia, sp. 222-223°C, NMR (CDC13) <$ppm: 3,13 (leveä s) (4H, syklopentaaniprotoni t) , 3,95 (leveä s) (9H, -OCH^), 6,82 (s) (2H, fenyy1iprotonit), 7,42 (leveä s) (1H, =CH~), 7,58 (d) (2H, C-5 ja C-6 protonit), 9,02 (t) (1H, C-8 protoni).
Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla: 7-kloori-3-(2-metoksi-bentsylideeni)-l,2,3,10-tetrahydro-syk-lopenta jjd] pyrido [l , 2-a] pyrimidiini-10-oni , sp. 236-237°C; 7-kloori-3-(3-metoksi-bentsylideeni)-l,2,3,10-tetrahydro-syk-lopenta Qi] pyrido Ql, 2-aJ pyrimidi ini-10-oni , sp . 206-207°C; 7-kloori-3-(4-metoksi-bentsylideeni)-l,2,3,10-tetrahydro-syk-lopenta £dj pyrido Q., 2-a2pyrimidiini-10-oni , sp. 257-258°C; 7-kloori-3-(2,3-dimetoksi-bentsylideeni)-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta £d]| pyrido [l, 2-a^ pyrimidiini-10-oni , sp. 243-245°C; 7-kloori-3-(2,3,4-trimetoksi-bentsylideeni)-l,2,3,10-tetra-j hydro-syklopenta QdJpyrido [l,2-a]pyrimidiini-10-oni, sp.
222-224°C; ; 7-kloori-3-(2-metyyli-bentsylideeni)-l,2,3,10-tetrahydro-syk- lopenta [d] pyrido £l , 2-a] pyrimidiini-10-oni , sp. 261-262°C; 7-kloori-3-(4-metyyli-bentsylideeni)-l,2,3,10-tetrahydro-syk- lopenta£d] pyrido[l,2-a]pyrimidiini-10-oni, sp. 235-237°C.
»
Esimerkki 3 7-kloori-3-(2-kloori-bentsylideeni)-l,2,3,10-tetrahydro-syklopen ta £cQ pyrido Q,2-aJpyrimidiini-lO-oni 7-kloori-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta[d^ pyrido[l,2-aj pyrimidi ini-10-oni (3,5 g), joka oli valmistettu esimerkin 1 mukaisesti, saatettiin reagoimaan 2-kloori-bentsaldehydin (3,4 g) kanssa metanolissa (150 ml) matriummetoksidin 74467 (1,73 g) läsnäollessa sekoittamalla 36 tuntia palautus lämpötilassa.
Jäähdytyksen jälkeen sakka suodatettiin, pestiin vedellä neutraaliksi ja kiteytettiin kloroformista, jolloin saatiin 3 g 7-kloori-3-(2-kloori-bentsy1ideeni)-1,2,3,10-tetrahyd-ro-syklopenta QdQ pyrido[l,2-a]]pyrimidiini-10-onia, sp.
249-2 500 C, NMR (CF^OOD) $ ppm: 3,34 (s) (4H, C-l ja C-2 protonit), 7,45 (m) (3H, 3-, 4- ja 5-fenyy1iprotonit) , 7,70 (m) (1H, 6-fenyyliprotoni), 7,91 (m) (1H, =CH-), 7,25 (d) (1H, C-5 protoni), 8,50 (d.d) (1H, C-6 protoni), 9,48 (1H, C-8 protoni ) .
Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavasti saattamalla sopivat halogenoidut 1,2,3,10-tetrahydro-syklopenta[d]pyri-dop.^.-ajpyrimidiinit reagoimaan sopivien substituoitujen bentsaldehydien kanssa: 7-kloori-3-(3-kloori-bentsylideeni)-l,2,3,10-tetrahydro-syk-lopenta[d]pyrido£l,2-aJpyrimidiini-10-oni, sp. 270-272°C; 7-kloori-3-(4-kloori-bentsylideeni)-1,2,3,10-tetrahydro-syk-lopenta [d^ pyrido [l , 2-a^] pyrimidi ini-10-oni , sp. 253-256°C; 7-kloori-3-(2,6-dikloori-bentsylideeni)-1,2,3,10-tetrahydro-syklopenta [d] pyrido ,2-aJ pyrimidi ini-10-oni , sp . 234-236°C; .. 7-kloori-3-(2,4-dikloori-bentsylideeni)-1,2,3,10-tetrahydro- . ] syklopenta [d]pyrido Q. ,2-a^pyrimidiini-10-oni, sp. 298-300°C; ’ 7-kloori-3-(3,4-dikloori-bentsylideeni)-l,2,3,10-tetrahydro- syklopenta[d]pyrido £l,2-aJpyrimidiini-10-oni, sp. 279-280°C; 7-bromi-3-(2,6-dikloori-bentsylideeni)-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta £d]pyrido[l,2-aJpyrimidiini-10-oni , sp. 233-234°C; 5,7-dikloori-3-(2,6-dikloori-bentsylideeni)-l,2,3,10-tetra-:: hydro-syklopenta [d] pyrido [l,2-aJ pyrimidi ini- 10-oni , sp.
\ 164-166°C.
Esimerkki 4 : 3-(3-metoksi-bentsylideeni)-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta- 22 7 4 4 6 7 [dj pyrido [l,2-aJpyrimidiini-7-karboksyylihappo 1,2,3,10-tetrahydro-syklopenta [dj pyrido [l,2-aJpyrimidiini-7-karboksyy1ihapon metyyliesteri, sp. 153-154°C, (3,3 g) saa tettiin reagoimaan 3-metoksibentsaldehydin (5,52 g) kanssa metanolissa (145 ml) natriummetoksidin (2,79 g) läsnäollessa sekoittamalla pa1autus 1ämpöti1assa 144 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen sakka suodatettiin ja käsiteltiin muurahaishapolla ja sen jälkeen vedellä ja suodattamalla saatu epäpuhdas tuote pestiin vedellä neutraaliksi ja kiteytettiin CH^-C 1 ^-nie tano 1 i s eokse s ta , jolloin saatiin 2,73 g 3-(3-me-toksi-bentsylideeni)-1,2,3,10-tetrahydro-syklopenta [djpyrido-[l,2-aJpyrimidiini-7-karboksyylihappoa, sp. 310-312°C, NMR (CF^COOD) £ ppm: 3,42 (leveä) (4H, syklopentaaniprotonit), 4,11 (s) (3H, 0CH3), 7,2-7,6 (m) (4H, fenyy1ipro tonit) , 7,61 (leveä) (1H, =CH-), 8,41 (d) (1H, C-5 protoni), 9,11 (d.d) (1H, C-6 protoni), 10,20 (d) (1H, C-8 protoni).
Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla: 3-(2-metoksi-bentsylideeni)-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta-• [d] pyri do [l, 2-aJ pyri midi in i-7-karboksyyl ihappo , sp.
322-324°C; ; 3-(4-metoksi-bentsylideeni)-1,2,3,10-tetrahydro-syklopenta-
LdJ pyrido [l , 2-aJ pyrimidi ini-7-karb0ksyy 1 ihappo , sp.
368-370 0 C; 3 - (2,3-dimetoksi-bentsylideeni)-1,2,3,10-tetrahydro-syklopen- f ta [dj pyrido [l,2-aJpyrimidiini-7-karboksyylihappo, sp.
309-311°C; 3-(3-etoksi-bentsylideeni)-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta[dj -- pyrido[l,2-aJ pyrimidiini-7-karboksyylihappo, sp. 328-332°C.
Esimerkki 5 3-bentsylideeni-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta[dj pyrido- : [l, 2-aJ pyrimidiini-7-karboksyylihappo 23 74467
Seos, jossa oli 1,2,3,10-tetrahydro-okso-syklopenta [jdQ pyri-dop-.S-a^pyrimidiini^-karboksyylihapon metyyliesteriä, sp. 153-154°C (5 g) metanolissa (300 ml), ja jossa oli 6,45 g natriummetoksidia, saatettiin reagoimaan bentsaldehydin (10,9 g) kanssa sekoittamalla 96 tuntia palautus lämpötiIässä. Seos jäähdytettiin ja haihdutettiin vakuumissa pieneen tilavuuteen ja sakka suodatettiin ja käsiteltiin ensin etikkahapolla ja sen jälkeen vedellä ja suodattamalla saatu epäpuhdas tuote pestiin vedellä neutraaliksi ja kiteytettiin CH^Cl^-metanoiiseoksesta ja sen jälkeen dioksaanista, jolloin saatiin 3,25 g 3-bentsylideeni-1,2,3,10-tetrahydro-syk-1 op en ta [[dj pyrido £l,2-aj pyrimidi ini-7-karboksyy 1 i happoa , sp .
309-310°C, NMR (CF^COOD) & ppm: 3,44 (m) (4H, syklopentaani- protonit), 7,68 (m) (6H, =CH- ja fenyyliprotonit), 8,44 (d) (1H, C-5 protoni), 9,15 (d.d) (1H, C-6 protoni), 10,23 (d) (1H, C-8 protoni).
Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla: 3-(3-kloori-bentsylideeni)-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta QiJ-·. ; pyrido Q. ,2-a]pyrim idiini-7-karboksyylihappo, sp. 318-320°C; 3-(2-metyyli-bentsy1ideeni)-1,2,3,10-tetrahydro-syklopenta- [d]pyrido p.,2-a}pyrimidiini-7-karboksyy1ihappo , sp.
300-302°C; *’ 3-(2,6-dikloori-bentsylideeni)-l,2,3,10-tetrahydro-syklopen- ·'·' ta fd] pyri do Q., 2-a] pyrimidi i n i-7-karboksyy 1 ihappo , sp.
292-295°C; 3-(4-N,N-dimetyyliamino-bentsylideeni)-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta £d^ pyrido [l, 2-a]] pyrimidi ini-7-karboksyyl ihappo, sp.
330-340 haj . .
Esimerkki 6 ; 3-(2-metyyli-bentsy1ideeni)-1,2,3,10-tetrahydro-syklopenta- * : CdJ pyrido £l, 2-aJ pyrimidi ini-7-karboksyy 1 ihappo 24 74467
Seos, jossa oli 1,2,3,lO-tetrahydro-10-okso-syklopenta [d]py-rido p.,2-a]pyrimidiini-7-karboksyy1ihappoa (3,12 g) metano-lissa (145 ml), ja jossa oli 2,9 g natriummetoksidia, saatettiin reagoimaan 2-metyyli-bentsaldehydin (4,86 g) kanssa sekoittamalla palautuslämpötilassa 144 tuntia. Seos jäähdytettiin ja haihdutettiin vakuumissa pieneen tilavuuteen ja sakka suodatettiin ja käsiteltiin ensin etikkahapolla ja sen jälkeen vedellä ja suodattamalla saatu epäpuhdas tuote pestiin vedellä neutraaliksi ja kiteytettiin ensin CH2Cl2-metan°liseoksesta ja sen jälkeen dioksaanista, jolloin saatiin, 1,9 g 3-(2-metyy1i-bentsy1ideeni)-1,2,3,10-tetrahydro-syklopenta Qd] pyridoQl,2-a]pyrimidiini-7-karboksyy-lihappoa, sp. 300-302°C, NMR (CF^COOD) &ppm: 2,49 (s) (3H, -CH3), 3,36 (s) (4H, syklopentaaniprotonit) , 7,42 (m) (3H, fenyyliprotonit), 7,64 (m) (1H, fenyy1iprotöni), 7,81 (leveä) (1H, =CH-), 8,40 (d) (1H, C-5 protoni), 9,11 (d.d) (1H, C-5 protoni), 10,23 (d) (1H, C-8 protoni).
Esimerkki 7 ; 3-(3-hydroksi-bentsylideeni)-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta- [d] pyrido Q. , 2-a] pyrimidi ini-7-karboksyylihappo : 3-(3-etoksi-bentsylideeni)-l,2,3,10-te trahy dro-syk lopen ta [d] - : pyrido£l,2-a]pyrimidiini-7-karboksyylihappoa (2,7 g), joka oli valmistettu esimerkin 4 mukaisesti*, kuumennettiin 37-prosenttisen suolahapon (54 ml) kanssa etikkahapossa (54 ml) sekoittamalla 20 tuntia palautuslämpötilassa. Seos jäähdytettiin, sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja käsiteltiin sen jälkeen natriumasetaatin vesiliuoksella samalla sekoittaen ja kun sakka suodatettiin talteen ja kiteytettiin : dimetyy1iformamidisa, saatiin 1,85 g 3-(3-hydroksi-bentsy1i- : deeni)-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta Qd]pyrido Ql,2-a]pyrimi- diini-7-karboksyylihappoa, sp. >320°C.
25 74467
Esimerkki 8 3-bentsy1ideeni-7-metyyli-1,2,3,10-tetrahydro-syklopenta M -pyrido[jl,2-ajpyrimidiini-10-oni 7-m e tyyl i-1,2,3,10-tetrahydro-syklopenta [_dj pyri do Q ,2-a] pyri-midiini-10-oni (5 g) saatettiin reagoimaan bentsaldehydin (13,2 g) kanssa metanolissa (200 ml) natriummetoksidin (6,8 g) läsnäollessa palautuslämpötilassa 96 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin ja väkevöitiin vakuumissa pieneen tilavuuteen ja sakka suodatettiin ja pestiin vedellä neutraaliksi ja kiteytettiin CHgCl^-metanoliseoksesta, jolloin saatiin
3-bentsylideeni-7-metyy 1 i-1,2,3,10-tetrahydro-syklopenta ["dj -pyrido[l,2-aJpyrimi di ini-10-onia, sp. 197-199°C, NMR
(CDC13), & ppm: 2,45 (s) (3H, Ch3), 3,10 (leveä) (4H, C-l ja C-2 protonit), 7,2-7,7 (m) (8H, = CH- ja C-5 ja C-6 ja fenyyliprotonit), 8,80 (leveä) (1H, C-8-protoni).
Seuraava yhdiste valmistettiin vastaavalla tavalla: 3-(2,6-dikloori-bentsylideeni)-7-metyy1i-l,2,3,10-tetrahydro-\ ; syklopenta[djpyrido fl,2-aJpyrimidiini-10-oni, sp. 210-211°C.
'Esimerkki 9 3-bentsylideeni-5-metoksi-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta [dj-- pyrido [l, 2-aJpyrimidiini-10-oni 5-metoksi-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta[djpyrido[l,2-aJpyri-midiini-10-oni, sp. 212-214°C (4 g) saatettiin reagoimaan bentsaldehydin (8 g) kanssa metanolissa (150 ml) natriumme-toksidin (4 g) länsäollessa palautuslämpötilassa 150 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin ja haihdutettiin vakuumissa pieneen : tilavuuteen ja sakka suodatettiin ja pestiin vedellä neut- raaliksi ja kiteytettiin dioksaanissa, jolloin saatiin 2,5 g
3-bentsylideeni-5-metoksi-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta[dj -pyrido [1,2-aJpyrimidiini-10-onia, sp. 229-230°C, NMR (DMSO
26 74467 d6) ^ppm: 3,26 (bs) (4H, C-l ja C-2 protonit), 4,20 (s) (3H, OCH^), 7,5-7,9 (m) (8H, =CH-, C-6 ja C-7 ja fenyylipro- tonit), 8,90 (d.d) (1H, C-8 protoni).
Seuraava yhdiste valmistettiin vastaavalla tavalla: 3-(2-dikloori-bentsylideeni)-5-metoksi-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta [dj pyr ido Q., 2-aJ py r imid i ini-10-on i , sp. 247-248°C.
Esimerkki 10 3-bentsylideeni-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta [dj pyrido-[l,2-aJpyrimidiini-7-karboksiamidi 3-bentsylideeni-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta [dj pyrido-[l, 2-aJ] pyr i m i d i i n i-7-kar boksyy 1 i happo (3,2 g), joka oli suspendoitu dioksaanin (70 ml) ja tetrahydrofuraanin (30 ml) seokseen, saatettiin reagoimaan etyylikloorikarbonaatin (4,55 g) kanssa trietyy1iamiinin (4,05 g) läsnäollessa sekoittamalla 2 tuntia 15°C:ssa. Sitten reaktioseosta käsiteltiin kaasumaisella ammoniakilla kyllästetyllä dioksaanil-la (200 ml) 20 minuuttia samalla sekoittaen. Kun oli laimennettu jäävedellä ja neutraloitu suolahapolla, sakka suodatettiin ja puhdistettiin pesemällä dimetyy1iformamidi1 la, jolloin saatiin 3,52 g 3-bentsy1ideeni-1,2,3,10-tetrahydro-syklopenta [dj pyrido[l,2-aJpyrimidiini-7-karboksiamidia, sp. 350-357°C, NMR (CF C00D) <$ ppm : 3,40 (bs) (4H, C-l ja C-2 protonit), 7,60 (m) (6H, =CH- ja fenyy1ipro tonit) , 8,42 (d) (1H, C-5 protoni), 9,03 (d d) (1H, C-6 protoni), 10,09 (d) (1H, C-8 protoni ) .
Esimerkki 11 3-bentsylideeni-7-syano-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta [dj py- rido [l, 2-aJ pyrimidi ini-10-oni 27 74467 3-bentsylideeni-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta [dj pyrido-[l,2-aJpyrimidiini-7-karboksiamidi (1,9 g) saatettiin reagoimaan p-tolueenisulfonyylikloridin (2,28 g) kanssa dime-tyyliformamidissa (80 ml) pyridiinin (2 ml) läsnäollessa sekoittamalla 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Kun laimennettiin jäävedellä, saatiin sakka, joka suodatettiin ja kiteytettiin CH^Cl2~isopropyy1ieetteriseoksesta, jolloin saatiin 1,25 g 3-bentsylideeni-7-syano-l,2,3,10-tetrahydro-syklopen-ta []dj pyrido Ql , 2-aJ-pyrimidi ini-lO-onia , sp. 285-287°C, NMR (CF3C00D/CDC13) £ ppm; 3,34 (bs) (4H, C-l ja C-2 protonit), 7,52 (bs) (6H, = CH- ja fenyyliprotonit), 8,45 (m) (2H, C-5 ja C-6 protonit), 9,76 (bs) (1H, C-8 protoni).
Esimerkki 12 3-bentsylideeni-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta[dj pyrido-[1,2-aJpyrimidiini-karboksyylihapon etyyliesteri 3-bentsylideeni-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta [dj pyrido-[Ϊ,2-aJ pyri midiini-7-karboksyyli happo (1 g) saatettiin reagoimaan etyylijodidin (3,75 g) ja vedettömän Κ^003:n (3,3 g) kanssa dimetyy1iformamidissa (10 ml) sekoittamalla .: 100°C:ssa 72 tuntia. Seos jäähdytettiin ja laimennettiin jäävedellä ja sakka suodatettiin ja pestiin vedellä neutraa-: liksi, jolloin saatiin, 0,9 g 3-bentsylideeni-1,2,3,10-tet- rahydro-syklopenta [dj pyrido[l,2-aJpyrimidiini-karboksyyliha- i pon etyyliesteriä, sp. 225-227°C.
Esimerkki 13 '1 3-bentsy1ideeni-1,2,3,10-tetrahydro-syklopenta[dj pyrido- [l,2-aJ pyrimidiini-7-karboksyylihapon natriumsuola 3-bentsylideeni-1,2,3,10-tetrahydro-syklopenta [dj pyrido- [Ϊ ,2-aJpyrimidiini-karboksyy1ihappoa käsiteltiin stokiomet- 28 74467 risellä määrällä natriummetoksidia metanolissa 10 minuutin ajan 60 0 C:ssa.
Seos haihdutettiin vakuumissa pieneen tilavuuteen ja sakka suodatettiin talteen ja pestiin pienellä määrällä kylmää metanolia ja sen jälkeen heksaanilla, jolloin saatiin 3- bentsylideeni-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta[dj pyrido- JJI , 2-aJ) pyrimidi in i - k arboksyy lihapon natriumsuolaa, sp. > 300 0 C.
Esimerkki 14 4- bentsylideeni-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-lH-pyrido[2,l-aJ-kinatsoliini-8-karboksyylihapon hydrokloridi l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-HH-pyrido[2,l-bJkinatsoliini-8-karboksiyy1ihapon metyylihapon metyyliesteri, sp. 123-124°C (9 g) saatettiin reagoimaan bentsaldehydin (11 g) kanssa metanolissa (250 ml) natirummetylaatin (7,3 g) läsnäollessa sekoittamalla palautuslämpötilassa 140 tuntia. Seos jäähdytettiin ja haihdutettiin vakuumissa pieneen tilavuuteen ja sakka suodatettiin ja pestiin pienellä määrällä metanolia ja liuotettiin sen jälkeen veteen.
Kun liuos tehtiin happamaksi etikkahapolla, saatiin sakka, joka suodatettiin talteen, pestiin vedellä ja liuotettiin asetoniin ja käsittelemällä stoikiometrisellä määrällä i 37-prosenttista suolahappoa saatiin vähäisessä määrin liukeneva 4-bentsylideeni-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-lH-pyrido-[2, l-a_]kinatsoliini-8-karboksyylihapon hydrokloridi, sp. >300°C, joka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin perusteellisesti asetonilla.
Kun käsiteltiin kaliumkarbonaatin vesiliuoksella, saatiin vapaa yhdiste ja kiteytys CHgCl^-metano1iseoksesta antoi
2,9 g 4-bentsylideeni-1,2,3,4-tetrahydro-11-okso-lH-pyrido-Ijii.l-äJkinatsoliini-S-karboksyylihappoa, sp. 261-263°C, NMR
29 74467 (CF3COOD) & ppm: 2,10 (m) (2H, C-2 protonit), 3,06 (m) (4H, C-l ja C-3 protonit), 7,55 (bs) (5H, fenyyliprotonit), 7,76 (bs) (1H, =CH-), 8,39 (d) (1H, C-6 protoni), 9,06 (dd) (1H, C-7 protoni), 10,13 (d) (1H, C-9 protoni).
Mene11e 1emä1lä analogisesti ja käyttäen 2-formyy1i-tiofeeniä tai 3-pyridiinikarboksia 1dehydiä saatiin seuraava yhdiste: 3- (2-tenylideeni)-l,2,3,10-tetrahydro-10-okso-syklopenta[dj -pyrido [l ,2-aJpyrimidiini-7-karboksyy1ihappo, sp. 325-327°C.
Esimerkki 15 4- (2-metoksi-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-lH-py-rido[2,l-aJkinatsoliini-8-karboksyylihappo 1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido [2,1-bJ kinatsoliini-8-karboksyy1ihapon metyyliesteri (2,5 g) saatettiin reagoimaan 2-metoksi-bentsaldehydin (2,6 g) kanssa tert.-butano1issa (75 ml) kaiium-tert.-butylaatin (4,3 g) läsnäollessa sekoittamalla 8 tuntia palautuslämpötilassa. Seos jäähdytettiin ja haihdutettiin vakuumissa pieneen tilavuuteen ja sakka suoda-tettiin ja pestiin pienellä määrällä metanolia ja liuotettiin sen jälkeen veteen, jossa oli NaC03:a ja seuraavaksi liuos tehtiin happamaksi 23-prosenttisella suolahapolla (pH 4) ja sakka suodatettiin ja pestiin vedellä neutraaliksi. Kun kiteytettiin asetonista, saatiin 1,1 g 4-(2-metok- si-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-lH-pyrido- Q>,1-aJkinatsoliini-8-karboksyylihappoa, sp. 300°C (hajoaa), NMR (CDC1 -CF COOD) ^ ppm: 1,93 (m) (2H, C-2 protonit), 2,84 O o (m) (4H, C-l ja C-3 protonit), 3,81 (s) (3H, -0CH3), 6,80-7,50 (m) (4H, fenyyliprotonit), 7,70 (bs) (1H, =CH-), 8,17 (d) (1H, C-6 protoni), 8,69 (dd) (1H, C-7 protoni), 9,73 (d) (1H, C-9 protoni).
Menettelemällä analogisesti ja käyttäen 1,2,3,4-tetrahydro-HH-pyrido [2,1-bJ kinatosol i ini-ll-onia tai 8-klocr i-1,2,3,4- 30 74467 tetrahydro-1ΙΗ-pyrido £2,1-bJ kinatsoliini-11-onia sekä sopivaa bentsaldehydiä tai 3-pyridyynikarboksia 1dehydiä saatiin seuraavat yhdisteet: 4-(2-metyyli-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-H-pyrido-[2,l-b]kinatsoliini-ll-oni, sp. 130-131°C; 4-(2-kloori-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-H-pyrido-r2,l-b3kinatsoliini-ll-oni, sp.l45-146°C; 8-kloori-4-(2-metyyli-bentsylideeni)-1,2,3,4-tetrahydro-l1H-pyrido[2tl-tT]kinatsoliini-ll-oni, sp. 189-190°C; 8-kloori-4-Q3-pyridyyli)-metyleeniJ-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido [2,1-bJ kinatsoliini-11-oni, sp. 201-202°C.
Esimerkki 16
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkkien 14 ja 15 mukaisesti: 4-(3-metyy1i-bentsy1ideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-HH-pyrido^2,l-bJkinatsoliini-8-karboksyylihappo, sp. 281-284°C; 4-(2-metyy1i-bentsy1ideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-bJkinatsoliini-8-karboksyylihappo, sp. 295-300°C haj . ; 4-(3-metoksi-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyridop.l-bjkinatsoliini-e-karboksyylihappo, sp. 239-243°C; 4-(4-metoksi-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-bJ kinatsoliini-8-karboksyylihappo , sp. 263-267°C; 4-(2-etoksi-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-py-rido [2,1-b]kinatsoliini-8-karboksyylihappo, sp. 269-271°C; 4-(3-etoksi-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-py-rido [2,1-bJkinatso1iini-8-karboksyy1ihappo, sp. 257-260°C; 4-(4-etoksi-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-py-rido[2,l-b3kinatsoliini-8-karboksyylihappo, sp. 285-288°C; 4-(2,5-dimetyyli-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-1lH-pyrido [2,1-bJ kinatsoliini-8-karboksyy1ihappo, sp.
225-227 °C; 4-(2,3-dimetoksi-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso- 31 74467 HH-pyrido£2,l-b3kinatsoliini-8-karboksyylihappo, sp.
280-28 50C haj . ; 4-(2,5-dimetoksi-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-HH-pyrido[2,l-b3kinatsoliini-8-karboksyylihappo, sp.
265- 268°C; 4-(3,4-dimetoksi-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-HH-pyrido£2,l-b]kinatsoliini-8-karboksyylihappo, sp.
266- 268 ° C; 4-(3,4-metyleenidioksi-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-HH-pyrido£2,l-bJkinatsoliini-8-karboksyylihappo, sp. 294-297 0 C; 4-(4-fluori-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-py-rido [2,1-b] kinatsoli ini-8-karboksyy1ihap po, sp. 270-274°C; 4-(2-kloori-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-py-rido £2,1-bJkinatsoliini-8-karboksyylihappo, sp. 245-247°C; 4-(3-kloori-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-py-rido£2,1-bJ kinatsoliini-8-karboksyylihappo, sp. 285-293°C; 4-(4-kloori-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-py-ri do £2,1 — b£] k inatsol i ini-8-karboksyy 1 ihappo , sp. 320-327°C; 4-(2-metoksi-3-etoksi-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido£2,l-b]kinatsoliini-8-karboksyylihappo, sp. 210-212°C; 4-(2-tenylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido£2,l- b] kinatsoli ini-8-karboksyyl ihappo , sp. 296-299°C; 4-(2,3,4-trimetoksi-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-ok-so-1 ΙΗ-pyr i do £2,1-bj k inat so 1 i i n i-8-karboksyy 1 i happo , sp.
.-. 225-230°C haj . ; * 4 4-(3,4,5-trimetoksi-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-ok-so-HH-pyrido£2,l-bJkinatsoliini-8-karboksyylihappo, sp.
2 59-2610 C; 4-(4-dimetyyliamino-bentsy1ideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-ok-so-1lH-pyrido£2,1-b]kinatsoliini-8-karboksyylihappo, sp.
262-2670C ; 4-(2,6-dikloori-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-1IH-pyrido £2,l-bJkinatsoliini-8-karboksyylihappo, sp.
320-330°C haj.; 4-(3,4-dikloori-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso- 32 7 4 4 6 7 HH-pyrido[2,l-b]kinatsoliini-8-karboksyylihappo, sp.
285-290 0 C (haj. ); 4-(2,4-dikloori-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyridof2,1-bJ k inat so 1 i ini-8-karboksyy 1 i happo , sp .
2 60-2 6 5 0 C, haj. .
Esimerkki 17 4-bentsylideeni-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-bJ-kinatsoli ini-8-karboksyylihapon metyyli esteri 4-bentsylideeni-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido £2,1- b] -kinatsoliini-8-karboksyylihappo (1 g) saatettiin reagoimaan metyy 1 i j odidin (1,25 g) ja vedettömän K^CO^n (1,15 g) kanssa di metyy1iformamidissa (40 ml) sekoittamalla huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Kun laimennettiin jäävedellä, saatiin sakka, joka suodatettiin ja pestiin vedellä neutraaliksi, jolloin saatiin 0,9 g 4-bentsylideeni-l,2,3,4-tetrahyd-ro-ll-okso-HH-pyrido[2,l-b]kinatsoliini-8-karboksyylihapon metyyliesteriä, sp. 166-168°C.
Esimerkki 18 4-bentsylideeni-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyridojj2,l-bJ-kinatsoliini-8-karboksyylihapon 2-(N,N-dietyy1iamino)-etyy1i-esteri 4-bentsylideeni-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-lH-pyrido [2,1-aJ-kinatso1iini-8-karboksyy1ihappo (0,5 g) saatettiin reagoimaan SOCl^in (0,25 g) kanssa dioksaanissa (250 ml) palautus-lämpötilassa 2 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin ja haihdutet-: tiin kuiviin vakuumissa ja jäännös liuotettiin dioksaaniin (70 ml) ja saatettiin reagoimaan 2-(N,N-dietyyliamino)-etanolin (3,5 g) kanssa sekoittamalla huoneenlämpötilassa 20 tuntia.
e
Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa pieneen tilavuuteen ja 74467 sen jälkeen laimennettiin jäävedellä ja sakka uutettiin kloroformilla ja orgaaninen liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa.
Kun jäännös kiteytettiin CH2Cl2~isopropyy1ieetteriseoksesta, saatiin 2,9 g 4-bentsy1ideeni-1,2,3,4-tetrahydro-11-okso-HH-pyrido [2,1-tfj k inatsol i ini-8-karboksyy 1 i hapon 2-(N,N-di-etyyliamino)-etyyliesteriä, sp. 95-97°C, NMR (CDC13) ^ ppm: 1,08 (t) (6H, -CH2-CH3), 1,84 (m) (2H, C-2 protonit), 2,62 (q) (4H, -CH2-CH3), 2,85 (m) (6H, C-l ja C-3 protonit; -C00CH2CH2-N^ ), 4,41 (t) (2H, -C00CH2CH2N£ ), 7,35 (m) (5H, fenyyliprotonit), 7,48 (d) (1H, C-6 protoni), 7,98 (dd) (1H, C-7 protoni), 8,12 (bs) (1H, =CH-)f 9,50 (d) (1H, C-9 pro toni ) .
Esimerkki 19 4-(4-amino-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-py- ridoQ2,l-b3kinatsoliini-8-karboksyylihappo 4-(4-nitro-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-l1-okso-llH-py-:.· rido [2,1-b] kinatsoliini-8-karboksyylihapon metyyliesteri (3,23 g) saatettiin reagoimaan SnCl2-2H20:n (17 g) kanssa 37-prosentti sen suolahapon (12,5 ml) ja etikkahapon (40 ml) seoksessa sekoittamalla 2 tuntia 60°C: ssa. Seos jäähdytettiin ja muodostunut sakka, joka oli 4-(4-amino-bentsylidee-ni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido£2,l-b]kinatsoliini- 8-karboksyylihapon metyyliesteriä, suodatettiin talteen ja pestiin vedellä ja liuotettiin sen jälkeen dimetyy1iformami-diin (60 ml) ja käsiteltiin 2N natriumhydroksidi1la (15 ml) huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Kun oli tehty happamaksi etikkahapolla ja laimennettu jäävedellä, muodostunut sakka suodatettiin ja pestiin vedellä ja kiteytettiin dimetyyli-formamidista, jolloin saatiin 2,1 g 4-(4-amino-bentsylidee-ni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-HH-pyrido[2,l-b]kinatsoliini- 8-karboksyylihappoa.
34 74467
Esimerkki 20 4-(4-asetyyliamino-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido£2,l-fcf] k ina tsol i ini-8-karboksyy 1 i happo
Seos, jossa oli 4-(4-amino-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahyd-ro-ll-okso-HH-pyrido[2,l-bJkinatsoliini-8-karboksyylihappoa (1 g) dimetyyliformamidissa (40 ml), saatettiin reagoimaan etikkahappoanhydridin (4 ml) kanssa pyridiinin (8 ml) läsnäollessa 60°C:ssa 7 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin ja laimennettiin jäävedellä ja muodostunut sakka suodatettiin ja pestiin vedellä ja kiteytettiin dimetyy1iformamidi-etano1i-seoksesta, jolloin saatiin 0,7 g 4-(4-asetyyliamino-bentsy-lideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-HH-pyrido£2,l-b]kinatso-liini-8-karboksyylihappoa.
Esimerkki 21 4-bentsylideeni-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-b]]-kinatsoliini-8-karboksyylihapon natriumsuola 4-bentsylideeni-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-bJ-kinatsoliini-8-karboksyylihappo käsiteltiin stoikiometrisel-lä määrällä natriummetoksidia metanolissa 60°C:ssa 10 minuutin a j an .
Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa pieneen tilavuuteen, sakka suodatettiin ja pestiin pienellä* määrällä kylmää metanolia ja sen jälkeen heksaanilla, jolloin saatiin 4-bentsylideeni-l,2,3,4-tetrahydro-l1-okso-llH-pyrido[2,1-b] -kinatsoliini-8-karboksyylihapon natriumsuolaa, sp. 300°C.
Esimerkki 22 3-bentsylideeni-l,2,3,10-tetrahydro-10-okso-syklopenta £dj py-rido[l,2-a3pyrimidiini-7-karboksyylihappo 35 74467 2,55 g 3-bentsylideeni-l,2,3,lO-tetrahydro-10-okso-syklopen-ta [[dj pyri do [l ,2-ä] pyrimidi ini-7-karboksyy 1 i hapon etyylieste-riä, sp. 225-227°C, käsiteltiin 0,5 % KOHrlla 95 % etanoli-liuoksessa (90 ml) palautusjäähdytyslämpötilassa 15 minuuttia. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos tehtiin happamaksi etikkahapolla ja laimennettiin vedellä; saostuma suodatettiin, pestiin vedellä neutraaliksi ja kiteytettiin CH^Cl^rn ja metanolin seoksesta niin, että saatiin 1,7 g 3-bentsyli-deeni-l,2,3,10-tetrahydro-10-okso-syklopenta [d]-pyrido-[l,2-aJpyri midiini-7-karboksyylihappoa, sp. 309-310°C.
. - »
Claims (2)
1. Förfarande för framställning av terapeutiskt verkande 1,2,3,I0-tetrahydro-10-oxo-cyklopenta[d]pyrido[l,2-a] pyrimid- och 1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b] kinazolinderivat enligt den generella formeln (I) i vilken formel j 11 n är 1 eller
2; R Rt är väte, en halogen, en lägre alkyl, cyano, eller en -CONHst eller en COOR*-grupp, där R« är väte eller en lägre alkylgrupp, som är osubstituerad eller som är substiturad med en di(lägre alkyl)aminogrupp; Rs är väte, e.n halogen eller en lägre alkox; R är a) tienyl eller pyridyl eller b) en grupp, vars formel är Ό:'· .. där var och en av grupperna Re, RÄ och R^ oberoende av var-\ . andra kan vara väte, en halogen, en hydrox, en alkyl, en *·/’ lägre alkox, en di(lägre alkyl)aminogrupp, nitro, amino, en : lägre alkanoylamino, eller av grupperna Re, Re och R-, kan tvä bredvidliggande grupper tillsammans bilda en lägre al-kylendioxgrupp; samt för tillverkning av farmsceutiskt ^ acceptabla salter av dessa föreningar, känneteck - n a t darav, att en fcrcning enligt formeln (II) eller dess sait 39 74467 o I v<CHi*n (II) där n, R» och R3 är ovan definierade, bringas att reagera med en aldehyd enligt formeln (III) R - CHO (III) där R är ovan definierad, varvid en förening enligt formeln (I) erhälles, och dä sd önskas förändras en förening enligt formeln (I), där R* är en lägre alkoxkarbonyl, som är en o-substituerad eller substituerad med en di(lägre alkyl)amino-grupp, tili en annan förening enligt formeln (I), där R* är : en fri karboxgrupp, eller dä sä önskas förändras en förening •|* enligt formeln (I), där R* är en fri karboxgrupp, tili en • annan förening enligt formeln (I), där Ri är -CONH*, eller dä sä önskas förändras en förening enligt formeln (I), där Ri är en -CONHa, tili en annan förening enligt formeln (I), där Ri är -CN, eller dä sä önskas förändras en förening enligt formeln (I), där R» är en fri karboxgrupp, tili en annan förening enligt formeln (I), där Ri är en lägre alkoxkarbonyl, som är osubstituerad eller substituerad med en di(lägre alkyl)aminogrupp, eller dä sä önskas förändras en förening enligt formeln (I), där en eller flere av grupperna : Re, Re eller R-*· är en lägre alkoxgrupp, tili en annan före- ning enligt formeln (I), där en eller flere av grupperna Ro, R<* eller R-? är hydrox, eller dä sä önskas förändras en före-: *· ning enligt formeln (I), till sitt farmaceutiskt acceptable • · salt, ellei dä sä önskas förändras altet tili en fri for o ning enligt formeln (I) eller dä sä Önskas uppdeles bland-ningen av isomerer till tili enskilda isomerer.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8212429 | 1982-04-29 | ||
| GB8212429 | 1982-04-29 | ||
| GB838309259A GB8309259D0 (en) | 1983-04-06 | 1983-04-06 | Condensed cycloaliphatic derivatives |
| GB8309259 | 1983-04-06 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI831426A0 FI831426A0 (fi) | 1983-04-26 |
| FI831426L FI831426L (fi) | 1983-10-30 |
| FI74467B true FI74467B (fi) | 1987-10-30 |
| FI74467C FI74467C (fi) | 1988-02-08 |
Family
ID=26282687
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI831426A FI74467C (fi) | 1982-04-29 | 1983-04-26 | Foerfarande foer framstaellning av 1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyklopenta/d/pyrido/1,2-a/pyrimidin- och 1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-11h-pyrido/2,1-b/kinazolinderivat. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4521419A (fi) |
| AT (1) | AT384808B (fi) |
| AU (1) | AU557703B2 (fi) |
| CA (1) | CA1192548A (fi) |
| CH (1) | CH660485A5 (fi) |
| CS (1) | CS233748B2 (fi) |
| DE (1) | DE3315299A1 (fi) |
| DK (1) | DK192683A (fi) |
| ES (1) | ES8406476A1 (fi) |
| FI (1) | FI74467C (fi) |
| FR (1) | FR2526020B1 (fi) |
| GR (1) | GR78546B (fi) |
| HU (1) | HU188274B (fi) |
| IL (1) | IL68505A (fi) |
| IT (1) | IT1194215B (fi) |
| LU (1) | LU84775A1 (fi) |
| NL (1) | NL8301505A (fi) |
| NO (1) | NO831503L (fi) |
| NZ (1) | NZ204041A (fi) |
| PH (1) | PH18388A (fi) |
| PT (1) | PT76609B (fi) |
| SE (1) | SE8302411L (fi) |
| YU (1) | YU95583A (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63183581A (ja) * | 1985-10-03 | 1988-07-28 | Tokyo Tanabe Co Ltd | ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン誘導体、その製造法及びそれを有効成分とするアレルギ−疾患治療薬 |
| CN112321465B (zh) * | 2019-07-18 | 2023-06-06 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | 一种含苯基化合物、其中间体、制备方法及应用 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3965100A (en) * | 1975-02-26 | 1976-06-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2,3-Dihydrocyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-10(1H)-one and its derivatives |
| US3935197A (en) * | 1975-05-16 | 1976-01-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-Styryl-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-ones |
| US4033961A (en) * | 1975-10-07 | 1977-07-05 | Warner-Lambert Company | Pyrido[2-1-b]quinazolin-ones and their methods of preparation |
| DE2557425A1 (de) * | 1975-12-19 | 1977-06-30 | Boehringer Sohn Ingelheim | Chinazolonderivate |
| HU174693B (hu) * | 1976-02-12 | 1980-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sposob poluchenija kondensirovannykh proizvodnykh pirimidina |
| US4066767A (en) * | 1976-11-01 | 1978-01-03 | Warner-Lambert Company | 8-(1H-Tetrazol-5-yl)-11H-pyrido[2,1-b]quinazolin-11-ones and method of treating bronchial asthma using them |
| HU182009B (en) * | 1977-08-19 | 1983-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing substituted pirido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidines, pyrrolo-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidines |
| IL59802A (en) * | 1979-05-08 | 1983-07-31 | Erba Farmitalia | Substituted pyrido(1,2-a)pyrimidine carboxylic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| AT377586B (de) * | 1981-06-30 | 1985-04-10 | Erba Farmitalia | Verfahren zur herstellung von substituierten pyrrolo-(2,1-b)-chinazolinen und pyrido(2,1-b)chinazolinen |
-
1983
- 1983-04-22 ES ES521739A patent/ES8406476A1/es not_active Expired
- 1983-04-26 IT IT20779/83A patent/IT1194215B/it active
- 1983-04-26 FI FI831426A patent/FI74467C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-04-26 GR GR71210A patent/GR78546B/el unknown
- 1983-04-27 AU AU13991/83A patent/AU557703B2/en not_active Ceased
- 1983-04-27 US US06/489,057 patent/US4521419A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-04-27 IL IL68505A patent/IL68505A/xx unknown
- 1983-04-27 HU HU831451A patent/HU188274B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-04-27 LU LU84775A patent/LU84775A1/fr unknown
- 1983-04-27 DE DE19833315299 patent/DE3315299A1/de not_active Withdrawn
- 1983-04-27 YU YU00955/83A patent/YU95583A/xx unknown
- 1983-04-27 PH PH28824A patent/PH18388A/en unknown
- 1983-04-28 FR FR8307052A patent/FR2526020B1/fr not_active Expired
- 1983-04-28 CH CH2286/83A patent/CH660485A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-04-28 NZ NZ204041A patent/NZ204041A/en unknown
- 1983-04-28 NL NL8301505A patent/NL8301505A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-04-28 SE SE8302411A patent/SE8302411L/xx not_active Application Discontinuation
- 1983-04-28 PT PT76609A patent/PT76609B/pt unknown
- 1983-04-28 CS CS833005A patent/CS233748B2/cs unknown
- 1983-04-28 DK DK192683A patent/DK192683A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-04-28 CA CA000426896A patent/CA1192548A/en not_active Expired
- 1983-04-28 AT AT0154883A patent/AT384808B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-04-28 NO NO831503A patent/NO831503L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU188274B (en) | 1986-03-28 |
| PT76609A (en) | 1983-05-01 |
| PT76609B (en) | 1986-01-17 |
| AU557703B2 (en) | 1987-01-08 |
| IT1194215B (it) | 1988-09-14 |
| GR78546B (fi) | 1984-09-27 |
| FI831426A0 (fi) | 1983-04-26 |
| FI831426L (fi) | 1983-10-30 |
| NO831503L (no) | 1983-10-31 |
| NZ204041A (en) | 1985-02-28 |
| LU84775A1 (fr) | 1983-11-17 |
| YU95583A (en) | 1986-12-31 |
| ES521739A0 (es) | 1984-07-01 |
| AT384808B (de) | 1988-01-11 |
| IT8320779A1 (it) | 1984-10-26 |
| SE8302411D0 (sv) | 1983-04-28 |
| IL68505A0 (en) | 1983-07-31 |
| CA1192548A (en) | 1985-08-27 |
| US4521419A (en) | 1985-06-04 |
| IL68505A (en) | 1986-01-31 |
| CS233748B2 (en) | 1985-03-14 |
| AU1399183A (en) | 1983-11-03 |
| PH18388A (en) | 1985-06-19 |
| ES8406476A1 (es) | 1984-07-01 |
| DK192683D0 (da) | 1983-04-28 |
| DE3315299A1 (de) | 1983-11-03 |
| SE8302411L (sv) | 1983-10-30 |
| CH660485A5 (de) | 1987-04-30 |
| FR2526020A1 (fr) | 1983-11-04 |
| FI74467C (fi) | 1988-02-08 |
| IT8320779A0 (it) | 1983-04-26 |
| ATA154883A (de) | 1987-06-15 |
| NL8301505A (nl) | 1983-11-16 |
| FR2526020B1 (fr) | 1986-03-21 |
| DK192683A (da) | 1983-10-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5428040A (en) | Carbocyclic fused-ring quinolinecarboxylic acids useful as immunosuppressive agents | |
| US4675319A (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use | |
| DK160557B (da) | 1,8-naphthyridinforbindelser og farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne | |
| PL175932B1 (pl) | Nowe imidazopirydyny, sposób wytwarzania nowych imidazopirydyn i środek leczniczy zawierający nowe imidazopirydyny | |
| CN102015711A (zh) | 用于治疗寄生虫病的螺-吲哚衍生物 | |
| JPH0366311B2 (fi) | ||
| JPH09301958A (ja) | 新規ピリミジン化合物及び抗ロタウイルス剤 | |
| US4013665A (en) | Antiviral, substituted 1,3-dimethyl-1h-pyrazolo(3,4b)quinolines | |
| PL190803B1 (pl) | Związki tetrahydropirydylowe, środki farmaceutyczne zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków | |
| US4565815A (en) | Pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines | |
| US4239887A (en) | Pyridothienotriazines | |
| FI74467B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyklopenta/d/pyrido/1,2-a/pyrimidin- och 1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-11h-pyrido/2,1-b/kinazolinderivat. | |
| US3992380A (en) | 5,8-Dihydro-5-oxo-2-(4-or 3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acids and esters | |
| US4310526A (en) | Substituted 6,7-methylene pyrido[1,2-a]pyrimidines useful as anti-allergic and anti-ulcer agents | |
| SK197A3 (en) | Imidazopyridine-azolidinones, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing same and their use | |
| US4447361A (en) | Aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines | |
| KR900004831B1 (ko) | 폴리시클릭퀴놀린, 나프티리딘 및 피라지노피리딘 유도체 | |
| FI74470C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 5-pyridyletenylderivat av 1h-pyrazolo/1,5-a/pyrimidiner. | |
| JP2531678B2 (ja) | トリアゾロピリダジン誘導体 | |
| JPH0386884A (ja) | ベンゾピラノピリジン誘導体 | |
| JPH04502475A (ja) | １，２―ジヒドロ―２―オキソキノキサリンの新規誘導体、その製造および治療への該化合物の適用 | |
| GB2119795A (en) | Condensed cycloaliphatic derivatives of substituted pyrido [1,2-a] pyrimidines | |
| SU1340587A3 (ru) | Способ получени производных конденсированных бензопиронов или их фармацевтически приемлемых солей | |
| EP0076017B1 (en) | Phenyl substituted pyrido(1,4)benzodiazepines and intermediates therefor | |
| KR890000764B1 (ko) | 페닐 치환된 피리도[1,4]벤조디아제핀 및 이의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.P.A |