DE3315299A1 - Kondensierte cycloaliphatische derivate von substituierten pyrido-(1,2-a)-pyrimidinen - Google Patents

Description

HOFFMANN · EtTLE &'PARTNER

PAT E N TANWALTE

DR. ING. E. HOFFMANN (1930-1976) . Dl PL.-I NG. W. EITLE · D R. R ER. NAT. K. H O FFMAN N · DI PL.-1 N G. W. LEHN

DIPL.-ING. K.FOCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELLASTRASSE 4 . D-8000 MD NCH EN 81 · TELEFON (089) 911087 · TELEX 05-29619 [PATHE)

38 575 u/wa

FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A., MAILAND/ITALIEN

Kondensierte cycloaliphatische Derivate von substituierten Pyrido-/TjJ2-a7-pyrimidinen

* * » Φ <♦· It Alt » " fc«

»a ip**«t )»* $

o 9 · ti a o i»«« · * « ι

ι. λ ι» β -ϊΐ 0. λ η -TR *Φ

_ Q —

Kondensierte cycloaliphatische Derivate von substituierten Pyrido- [l,2-a]-pyrimidinen

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue kondensierte cycloaliphatische Derivate von substituierten Pyrido-[l,2-a]-pyrimidinen, auf ein Verfahren zu deren Herstellung und auf pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten.

Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel:

.(CH₂)_n

(D

worin

η für 1 oder 2 steht,

R, Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Alky!gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der Formel -CN, eine Gruppe der Formel -CONHp oder eine Gruppe der Formel -COORg bedeutet, wobei Rg Wasserstoff oder eine Alky!gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, die unsubstituiert oder durch Dialkylamino mit je 1 bis H Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe substituiert ist,

R₂, R_ und Rw, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4.Kohlenstoffatomen oder eine Alkenyloxygruppe mit 3

• Ο * «β «AttO

• * 4 · β «

- ίο -

oder 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,

A eine Bindung vervollständigt, so dass sich eine Doppelbindung ergibt, oder A, falls R. für -COORg steht, worin Ro die obige Bedeutung hat, auch eine Gruppe der Formel -CHp- darstellt, wodurch sich ein an den Pyridoring kondensierter Cyclopropanring ergibt, und

R für

a) Furyl, Thienyl oder Pyridyl oder b) eine Gruppe der Formel:

' steht, worin Rj-, Rg und R₇, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, ein Halogenatom, Hydroxyl, Formyloxy, Alkanoyloxy'mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro oder eine Gruppe der Formel:

^R10
bedeuten, wobei Rq und R₁₀J die gleich oc°r verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Formyl oder Alkanoyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder benachbarte Gruppen, die durch zwei der Symbole R , Rg und R₇ dargestellt werden, zusammen eine Alkylendioxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bilden,
und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.

Der Schutzbereich der Erfindung umfasst auch alle möglichen Isomeren, z.B. Stereoiscmere und optische Isomere und deren Gemische, und die Stoffwechselprodukte und die Stoffwechselvorstufen der Verbindungen der Formel I.

- 11 -

Die zur Identifizierung der Stellungen in den Verbindungen der Formel I verwendete Numerierung ist die übliche, wie die beiden folgenden Beispiele zeigen: A) wenn η = 1:

B) wenn η = 2:

Aus der obigen Definition der Bedeutungen des Symbols A ist ersichtlich, dass A ohne Rücksicht auf die Bedeutungen von R, immer eine Bindung vervollständigen kann, so dass sich eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 7 und 8 in den Verbindungen, worin η für 1 steht, bzw. zwischen den Kohlenstoffatomen 8 und 9 in den Verbindungen, worin η für 2 steht, ergibt, während A, wenn R₁ für -COORg steht, nicht nur eine Bindung vervollständigen kann, sondern auch eine Gruppe der Formel -CHp- darstellen kann.

Die Alkyl-, Alkoxy-, Alkanoyl- und Alkanoyloxy· gruppen können verzweigte oder unverzweigte Gruppen sein

Wenn eines oder mehrere der Symbole R₁, R2J R-z und R₁₁ für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, handelt es sich vorzugsweise um eine Methylgruppe.

Wenn Rg eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1

■ W ti. * *

- 12 -

bis β Kohlenstoffatomen bedeutet, ist es vorzugsweise Methyl, Ethyl, Isopropyl, Hexyl oder n-Butyl.

Wenn eines oder mehrere der Symbole R , R₃₅ R_ und Rn ein Halogenatom bedeutet, ist es vorzugsweise Chlor oder Brom.

Wenn eines oder mehrere der Symbole R₁-, Rg und R₇ für Kalogen steht, ist es vorzugsweise Fluor oder Chlor.

Wenn eines oder mehrere der Symbole Rj-, Rg und R₇ für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, ist es vorzugsweise Methyl oder Ethyl.

Wenn eines oder mehrere d'er Symbole R₁-, Rg und R₇ für Alkoxy mit 1 bis A Kohlenstoffatomen steht, ist es vorzugsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Isopropoxy,

Wenn Rg und/oder R-_Q für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, ist es vorzugsweise Methyl oder Ethyl.

Bevorzugte Alkanoyloxygruppen sind Acetoxy und Propionyloxy.

Bevorzugte Alkanoy!gruppen sind Acetyl und Propionyl.

Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, worin

R Wasserstoff, Chlor, Carboxyl, Methyl oder Alkoxycarbonyl mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, das unsubstituiert oder durch eine 2-N,N-Dialkylaminogruppe mit jeweils 1 oder 2 Kohlenstoff-

• Λ

- 13 -

atomen in jedem Alkylrest substituiert ist, bedeutet,

R₂ für Wasserstoff steht,

R₅ für Wasserstoff, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, R₁J für Wasserstoff steht,

A eine Bindung vervollständigt, wodurch sich eine Doppelbindung ergibt," oder A, falls R. eine freie Carboxylgruppe bedeutet, auch eine Gruppe der Formel -CHp- darstellt, so dass sich ein an den Pyridoring kondensierter Cyclopropanring ergibt, η für 1 oder 2 steht und

R für ■

a) Furyl, Thienyl oder Pyridyl oder

b) eine Gruppe der Formel:

steht, worin R₁-, Rg und R₇, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Chlor, Fluor, Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Amino, Dimethylamino oder Hydroxyl bedeuten oder benachbarte Gruppen,'die durch zwei der Symbole R_, Rg und R₇ dargestellt werden, zusammen eine Methylendioxygruppe bilden, und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.

Beispiele von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen sind entweder Salze mit anorganischen Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid und Aluminiumhydroxid, oder mit organischen Basen, wie Lysin, Triethylamin, Triethanolamin, Dibenzylamin, Methylbenzylamin, Di-(2-ethyl-hexyl)-amin, Piperidin, N-Ethylpiperidin, N,N-Diethylaminoethylamin, N-Ethylmorpholin, 2-Phenylethylamin, N-Benzyl-3-phenylethylamin, N-Benzyl-M,N-dimethylamin und die anderen unbedenk·

• · «· β Φ « it 0 · U β

• · · * e to··

- 14 -

lichen organischen Amine, sowie Salze mit anorganischen Säuren, z.3. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure, sowie mit organischen Säuren, z.B. Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Aepfelsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure und Ethansulfonsäure. Bevorzugte Salze sind die Natriumsalze und die Kaliumsalze sowie die Hydrochloride der basischen Ester, z.B. der Diethylaminoethylester und der Dimethylaminoethylester.

Beispiele von besonders bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen sind

3-Benzyliden-l,2,3,lO-tetrahydro-lO-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin^-carbonsäure

3-(2-Methyl-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

3-(2,5-Dimethoxy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-oxocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

3-(2,3-Dimethoxy-benzyliden)-1,2,3 ₃ 10-tetrahydro-10-oxocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

3-(2-Methoxy-3-ethoxy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

• 3-(3-Methyl-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

3-(4-Methy1-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

3-(2-Ethoxy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimiain-7-carbonsäure

3-(3-Ethoxy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-.[.l, 2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

3~(ⁱt-Methoxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

* ♦ * β ΟΑΦΟΟββΑ

• " · m a t & - * β ~ *

- 15 -

3-(4-Ethoxy-benzyliden)-1,2,3,lO-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l^-al-pyrimidin-T-carbonsäure

3-(2-Methoxy-benzyliden)-1,2,3 >10-tetrahydro-lO-oxocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

3-(3-Methoxy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-oxocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

3-Benzyliden-7,8-methylen-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxocyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyriraidin-7-carbonsäure

3-(2-Methy1-benzyliden)-7,8-methylen-l,2,3,10-tetrahydro-lO-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin- 7-carbonsäure

4-Benzyliden-l, 2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-HH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(2-Methyl-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(3-Methy1-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carbonsäure

4-(4-Methyl-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(2-Methoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carbonsäure

4-(3-Methoxy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carbonsäure

4- (4-Methoxy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-.25 pyrido- [2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(2-Ethoxy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(3-Ethoxy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(4-Ethoxy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure

- 16 -

^-(2,5-Dimethyl-benzyliden)-l,2,3,ⁱt-tetrahydro-ll-oxollH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carbonsäure

4-(2_i3-Dimethoxy-benzyliden)-l_J2₃3j²*-tetrahydro-ll-oxollH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carbonsäure

4-(2,5-Dimethoxy-benzyliden)-1,2 ₃ 3 _s 4-tetrahydro-11-oxollH-pyrido-[2₃l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(2,6-Dichlor-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carbonsäure

4-(3,ⁱl-Dichlor-benzy liden) -1,2,3,4-tetrahy dro-11-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carbonsäure

4-(3,4-Dimethoxy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxollK-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carbonsäure

¹I- (3 j 4-Methylendioxy-benzyliden) -1,2,3 _s 4-tetrahydro-lloxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carbonsäure

4-(4-Fluor-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(2-Chlor-benzyliden)-l,2,3,ⁱt-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(3-Chlor-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(it-Chlor-benzyliden)-l,2,3,^-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(2-Methoxy-3-ethoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-lloxo-llK-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(2-Thenyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyriao-[2,1-b]-chinazolin-S-carbonsäure

¹^- [(2-Pyridyl) -methylen] -1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llE-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure

^-[(3-Pyridyl)-methylen]-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llK-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

pyrido-[2,1-b]-chinasolin-S-carbonsäure

4-Benzyliden-l,2,3,^-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2_Jl-b]-chinazolin-8-carbonsäure-2-(N,N-diethylamino)

ethylester

[2,1-bl-chinazolin-ll-on und

3-Benzyliden-7-methy1-1,2,3 _s10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2,a]-pyrimidin-10-on

und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon, insbesondere die Natriumsalze und die Hydrochloride der basischen Ester (z.B. der Ester mit 2-Diethylaminoethanol), und die Alkylester mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, insbesondere die Methyl-, Ethyl-j Isopropyl-, η-Butyl- und Hexylester.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können mittels eines Verfahrens hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man
a) eine Verbindung der Formel:

R.

Ri

(ID

worin n, FL, R₂, R-, und R^ die obigen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einem Aldehyd der Formel:

R-CHO

(III)

worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt, so dass man Verbindungen der Formel I, worin A eine Bindung ist, erhält, oder

- 18 -

b) eine Verbindung der Formel:

RgOOC

(IV)

worin n, R₃ R₂, R-? ₉ R^ und Rg die obigen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon cyclopropaniert, so dass man Verbindungen der Formel I erhält, worin R für -COORg steht, wobei Rg die obige Bedeutung hat, und A eine Gruppe der Formel -CK₂- ist,

und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I überführt und/ oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt und/ oder gewünschtenfalls ein Salz in eine freie Verbindung überführt und/oder gewünschtenfalls ein Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

Bevorzugte Salze von Verbindungen der Formel II sind z.B. diejenigen mit anorganischen Basen, wie Natrium-, Kalium- und Calciumsalze, sowie die Salze mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Aldehyd der Formel III wird vorzugsweise in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln, wie Natriumethylat, Natriurnmethylat, Natriumhydrid, Natriumamid oder Kalium-tert.-butylat, in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Dioxan, tert.-Butanol oder deren Gemischen, bei einer Temperatur, die vorzugsweise im Bereich von ca. 0 bis ca. 120 ^CC liegt, ausgeführt.

* · eesff 4*

O * · · «OCR«·· 4

- 19 -

Bevorzugte Salze einer Verbindung der Formel IV sind z.B. diejenigen mit anorganischen Basen, wie Natrium-, Kalium- und Calciu: -alze.

Die Cyclopropanierung einer Verbindung der Formel IV kann z.B. ausgeführt werden durch Umsetzung mit Dimethylsulfoxoniummethylid (hergestellt z.B. gemäss dem in J. Chem. Soc. 1967, 2495 beschriebenen Verfahren), wobei man in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder Dioxari- oder deren Gemischen, arbeitet; die Temperatur liegt vorzugsweise im Bereich von 0 bis 50 ⁰C, und die Reaktionsdauer ist im allgemeinen kürzer als 5 Stunden, vorzugsweise kürzer als 2 Stunden. Vorzugsweise werden 1 bis 3 Mol, insbesondere 1 bis 1,5 Mol, des Reagens pro Mol der Verbindung der Formel IV verwendet.

Wie oben angegeben, kann eine Verbindung der Formel I nach bekannten Methoden in eine andere Verbindung der Formel I übergeführt werden; z.B. kann eine Verbindung der Formel I, worin R₁ eine veresterte Carboxylgruppe ist, in eine Verbindung der Formel I, worin R, Carboxyl ist, übergeführt werden durch Hydrolyse, z.B. basische Hydrolyse, z.B. unter Verwendung von Natrium- oder Kaliumhydroxid in einem Lösungsmittel, wie Wasser oder einem niederen aliphatischen Alkohol, wobei man bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 150 ⁰C arbeitet; die gleiche Reaktion kann z.B. auch ausgeführt werden durch Behandlung mit Lithiumbromid in Dimethylformamid bei einer Temperatur über 50 ⁰C oder durch Behandlung mit Salzsäure oder Bromwasserstoff säure oder Iodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure in Essigsäure bei einer Temperatur über 50 ⁰C.

Eine Verbindung der Formel I, worin R_n eine

Gruppe der Formel -COOH ist, kann in eine Verbindung der Formel I, worin R₁ eine Gruppe der Formel -CONHp ist, übergeführt werden, z.B. durch Umsetzung der Verbindung der Formel I, worin R, Carboxyl ist, mit Chlorkohlensäureethylester in Gegenwart von Triethylamin in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dichlorethan, bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 25 ⁰C, so dass man das entsprechende gemischte Anhydrid erhält, das seinerseits in den gleichen Lösungsmitteln bei einer Temperatur von ca. 0 bis ca. 25 ⁰C mit gasförmigem Ammoniak umgesetzt wird.

Eine Verbindung der Formel I, worin R₁ eine •Gruppe der Formel -CONH₂ ist, kann in eine Verbindung der Formel I, worin R₁ eine Gruppe der Formel -CN ist, übergeführt werden durch Wasserabspaltung aus dem Amid, z.B. mit Hilfe von p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin und Dimethylformamid bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis ca. 100 ⁰C.

Eine Verbindung der Formel I, worin R₁ Carboxyl ist, kann nach herkömmlichen Methoden in eine Verbindung der Formel I, worin R, eine veresterte Carboxylgruppe ist, z.B. eine Carbalkoxygruppe, die unsubstituiert oder durch eine Diniederalkylaminogruppe substituiert ist, übergeführt werden, z.B. durch Umsetzen eines Alkalimetallsalzes der Säure mit einem geeigneten Alkylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton, Dioxan, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, bei einer Temperatur im Bereich von ca. 0 bis ca. 100 ⁰C.

Eine Verbindung der Formel I, worin R Carboxyl ist, kann aber auch in eine Verbindung der Formel I, worin R₁ eine wie oben definierte veresterte Carboxyl-

. . ·. ::.:. ..·\_β ·. 33Ί 5299

gruppe ist, übergeführt werden durch Umsetzung mit SOCIp in einem Lösungsmittel, wie Dioxan oder Dichlorethan, bei Rü-ckflusstemperatur, so dass man das entsprechende Chlorcarbony!derivat erhält, das seinerseits in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Dioxan, Dichlorethan, Methylenchlorid oder Chloroform, bei einer Temperatur im Bereich von O bis ca. 50 ⁰C mit einem geeigneten Alkylalkohol umgesetzt wird.

Freie Hydroxylgruppen als Substituenten in dem Phenylring können beispielsweise verethert werden durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base, wie NaOH, KOH, Na₂CO,, K₂CO^, NaH, NaNH₂, Natriummethylat oder Natriumethylat, in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Dioxan, Aceton, Dimethylformamid, Hexameth'ylphosphorsäuretriamid, Tetrahydrofuran oder Wasser oder deren Gemischen, bei einer Temperatur, die vorzugsweise im Bereich von 0 bis ca. 150 ⁰C liegt.

Ferner können die veretherten Hydroxylgruppen in freie Hydroxylgruppen übergeführt werden, z.B. durch Behandlung mit Pyridin-hydrochlorid oder mit einer starken Säure, wie HCl, HBr oder HI, oder mit einer Lewissäure, wie AlCl, oder BBr-.

Ferner kann eine freie Hydroxyl- oder Aminogruppe beispielsweise unter Anwendung herkömmlicher Methoden, die in der organischen Chemie wohlbekannt sind, in eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bzw. eine Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen übergeführt werden.

Eine Nitrogruppe als Substituent an dem Phenylring kann in eine Aminogruppe übergeführt werden, bei-

spielsweise durch Behandlung mit Stannochlorid in konzentrierter Salzsäure, wobei man erforderlichenfalls ein organisches Colösungsmittel, wie Essigsäure, Dioxan oder Tetrahydrofuran, verwendet und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und ca. 100 "C arbeitet.

Auch die fakultative Salzbildung aus einer Verbindung der Formel I sowie die Ueberführung eines Salzes in die freie Verbindung und die Auftrennung eines Isomerengemisches in die einzelnen Isomeren können nach herkömmlichen Methoden ausgeführt werden.

Beispielsweise kann die Trennung eines Gemisches von optischen Isomeren in die einzelnen Isomeren ausgeführt werden durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Base und anschliessende fraktionierte Kristallisation.

Die Verbindungen der Formel II können z.B. hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:

worin R ,

(V)

die obigen Bedeutungen haben, mit

einer Verbindung der Formel:

RgOOC

(CH₂)_n

(VI)

worin η und Rg die obigen Bedeutungen haben. Die Um-Setzung zwischen einer Verbindung der Formel V und eine:

Verbindung der Formel VI kann z.B. ausgeführt werden in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wie PoIyphosphorsäure (Polyphosphorsäure bedeutet ein Gemisch von gleichen Gewichtsmengen 99$iger H-POn und P₂Oj-), Schwefelsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, bei einer Temperatur von 50 bis 150 ⁰C; die Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetarnid, Essigsäure, Ameisensäure, Benzol, Toluol, Xylol oder Ethylenglycolmonomethylether, ausgeführt werden, wird aber vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt;

Die Verbindungen der Formel IV können z.B. her gestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:

RgOOC

(VII)

worin n, R,, R,, R^ und Rg die obigen Bedeutungen haben, mit einem Aldehyd der Formel III, wobei man die gleichen experimentellen Bedingungen anwendet, wie sie oben für die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel II und einem Aldehyd der Formel III definiert wurden.

Die Verbindungen der Formel ViI können z.B. hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel: Hi|

RgOOC

(VIII)

- 24 -

worin R_n, FU, Rh und Rg die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel VI, wobei man die gleichen experimentellen Bedingungen anwendet, wie sie oben für die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel V und einer Verbindung der Formel VI definiert wurden.

Die Verbindungen der Formel III, V, VI und VIII sind bekannte Verbindungen und können mittels herkömmlicher Methoden hergestellt werden; in einigen Fällen sind sie im Handel erhältliche Produkte.

Die erfindungsgemassen Verbindungen sind brauchbar für die Prophylaxe und die Behandlung aller Krankheiten, bei denen inf laminat or is ehe und/oder anaphylaktische Mediatoren eine Rolle spielen, z.B. die allergischen Affektionen und die entzündlichen Krankheiten.

Daher sind die erfindungsgemassen Verbindungen brauchbar für die Prophylaxe und Behandlung von z.B. allergischer Rhinitis, Heuschnupfen, Urticaria, Dermatitis, und sie sind insbesondere wirksam für die Prophy- · laxe und Behandlung von allergischem Bronchialasthma.

Ferner sind die erfindungsgemassen Verbindungen auch brauchbar für die Behandlung von z.B. rheumatoider Arthritis und Osteoarthrose.

Die Aktivität der erfindungsgemassen Verbindungn wird s.3. durch die Tatsache gezeigt, dass sie in den folgenden biologischen Tests wirksam sind:

in vitro

1) Test der durch A 23187 ausgelösten SRS-Produktion aus peritonealen Rattenzellen gemäss M.K. Bach und J.R. Brashler (J. Immunol. 113, 20^0,

Ö · · I

« » em

β · · « » em

- 25 -

2) Test der durch Antigen ausgelösten SRS-Produktion aus zerkleinerter Meerschweinchenlunge gemäss W.E. Brocklehurst (J. Physiol. 151, 4l6, I960); und

in vivo

3) Test der durch IgC- vermittelten passiven peritonealen Anaphylaxie bei der Ratte gemäss H.C. Morse, K.J. Blech und K.F. Austen (Journal Immunology 101, 658, 1968); und

4) Test der durch IgE vermittelten passiven cutanen Anaphylaxie (PCA) bei der Ratte gemäss A.M.J.N. Blair (Immunology l6.> 7^9, 1969).

Die Resultate dieser biologischen Tests zeigen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen z.B. wirksam sind als Inhibitoren der immunologischen Freisetzung von Mediatoren, z.B. Histamin, aus den Mastzellen und als Inhibitoren der Erzeugung und/oder Freisetzung von anaphylaktischen Mediatoren, wie "slow reacting substances" (SRS), in dem peritonealen und in dom pulmonalen System, ausgelöst durch Challenge mit einem Ionophor oder mit einem Antigen.

Als bevorzugtes Beispiel einer Verbindung mit antiallergischer Aktivität kann die folgende genannt werden: 4-Benzyliden-1,2,3,^-tetrahydro-11-oxö-llH-pyrido-[2₃l-b]-chinazolin-8-carbonsäure (interne Bezeichnung FCE 21273).

Die folgende Tabelle I zeigt z.B. die mit der Verbindung FCE 21273 erhaltene in vitro-Hemmung der SRS-Produktion aus peritonealen Rattenzellen und aus zerkleinerter Meerschweinchenlunge.

Tabelle I

Sensibilisiertes System	FCE 21273 ug/ml	Hemmung der SRS-Produktion
Feritoneale Rattenzellen Zerkleinerte Meerschwein chenlunge	1 10	50 % 47 %

Ferner sind die erfindungsgemässen Verbindungen in vivo wirksam, z.B. zur Hemmung der umgekehrten passiven Arthus-Reaktion (RPAR), die ein Modell der durch einen Immunkomplex ausgelösten entzündlichen Reaktion ist, die durch die Wechselwirkung von Antigen und Antikörper eingeleitet wird und zur Bildung von präzipitierendem Immunkomplex führt, gefolgt von Komplementfixierung und ·· Akkumulation von polymorphkernigen Leukozyten im Brennpunkt (D.K.· Gemme 11, J. Cottney und A.J. Lewis, Agents and Actions 9/1, Seite 107, 1979).

Z.B. ergibt die Verbindung FCE 21273 in dem obigen Test bei der Ratte eine ca. 30$ige Hemmung der RPAR, wenn sie oral in-einer Dosierung von 100 mg/kg .verabreicht wird.

Ferner wirken die erfindungsgemässen Verbindungen auf den Magen-Darm-Trakt; insbesondere haben sie antihelkogene und antisekretorische Wirkung und sind daher in der Therapie brauchbar, z.B. zur Prophylaxe und Behandlung von Ulcus pepticum, beispielsweise Ulcus duodeni, ventriculi und oesophagi, und zur Hemmung der Magensäuresekretion. Die antihelkogene Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wird z.B. durch die Tatsache bewiesen,

»««•Aft

♦ β * β · β ·

- 27 -

»β

dass sie in dem Test der Hemmung von durch Beschränkung der Bewegungsfreiheit von Ratten hervorgerufenen Geschwüren nach der Methode von Bonfils et al [Therapie (I960), 15,-1096; Jap. J. Pharmac. (1968), i£> 9] wirksam sind. 5

Die folgende Tabelle II zeigt z.B. die angenäher-• ten EDj-Q-Werte der antihelkogenen Aktivität bei Ratten, die für eine der erfindungsgemässen Verbindungen nach oraler Verabreichung bestimmt wurden: 10

Tabelle II

Verbindung	Antihelkogene Aktivität
3-3enzyliden-l,2,3,10-tetra- hydro-10-oxo-lOH-cyclopenta- [d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin- 7-carbonsäure	ED50 '= 12 mg/kg

Die getestete Verbindung wurde eine Stunde vor • der Immobilisierung per os (p.o.) verabreicht. Sechs männ-. liehe Sprague-Dawley-Ratten'ClOO bis 120 g), die 24 Stunden 25' lang nichts gefressen hatten, wurden für den Versuch verwendet. Ein quadratisches flexibles kleinmaschiges Drahtnetz wurde für die Immobilisierung verwendet, und k Stunden nach der Immobilisierung wurden die Ratten getötet, ihre Mägen entfernt und die Läsionen unter einem Präpa-' riermikroskop gezählt.

Die erfindungsgemässen Verbindungen haben auch antisekretorische Wirkung, wie z.B. durch die Tatsache bewiesen, dass sie sich nach intraduodenaler Verabreichung bei der Hemmung der Magensaftsekretion bei Ratten nach

der Methode von K. Shay et al [Gastroenter. (19^5), ^3_Λ 5] als wirksam erwiesen.

Eine der bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen mit antisekretorischer Aktivität ist z.B. die Verbindung 3-(2-Methyl-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-■lO-oxo-10H-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure, die in dem obigen Test.bei der Ratte nach intraduodenaler Verabreichung einen angenäherten EDp₁--VJert von 10 mg/kg hat.

Im Hinblick auf ihren hohen therapeutischen Index können die erfindungsgemässen Verbindungen ohne Risiko in der Medizin verwendet werden. Z.B. ist die angenäherte akute Toxizität. (LD₅₀) der Verbindungen

3-3enzyliden-l,2,3»10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure, 3-(2-Methy1-benzyliden)-l,2₃3jl0-tetrahydro-10-oxo-10H-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure und 4-Benzyliden-1,2,3 >4-tetrahyQro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure bei der Maus, bestimmt mit einer einzigen Verabreichung bei zunehmenden Dosen und gemessen am 7. Tag nach dem Tag der Behandlung, per os ■ höher als 800 mg/kg. Analoge Toxizitätsdaten wurden auch für die anderen erfindungsgemässen Verbindungen gefunden.

Die Dosierung hängt von dem Alter, dem Gewicht, dem Zustand des Patienten und dem Weg der Verabreichung ab; z.3. kann die für die orale Verabreichung an Erwachsene gewählte Dosierung im Bereich von ca. 50 bis ca. 200 mg pro Dosis, und zwar 1- bis 5-mal täglich, liegen.

Die Erfindung umfasst pharmazeutische Präparate, die eine erfindungsgemässe Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Excipiens (das ein

β 9 m & r ppoti · ι ι

- 29 -

Träger oder ein Verdünnungsmittel sein kann) enthalten.

Die pharmazeutischen Präparate, die die erfindungsgeinässen Verbindungen enthalten, werden gewöhnlieh nach herkömmlichen Methoden hergestellt und in einer pharmazeutisch geeigneten Form, z.B. in Form von wässrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Aerosolen sowie Pulvern, Tabletten, Pillen, Gelatinekapseln, Sirupen, Tropfen, Suppositorien oder Cremes oder Lotionen für die topische Anwendung, verabreicht.

Somit sind die· pharmazeutischen Präparate für die orale Verabreichung, die die erfindungsgeinässen Verbindungen enthalten, vorzugsweise Tabletten, Pillen oder Gelatinekapseln, die die Wirksubstanz zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit oder Cellulose, Gleitmitteln, z.B. Siliciumdioxid, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglycole, oder auch Bindemitteln, wie Stärken, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Gummiarabikum, Tragantgummi oder Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln, wie Stärken, Alginsäure, Alginate oder Natriumstärkeglycolat, schäumenden Gemischen, Farbstoffen, Süssungsmitteln, Netzmitteln, wie Lecithin, Polysorbate oder Laurylsulfate, und allgemein nicht toxischen und pharmakologisch inaktiven Substanzen, die in pharmazeutischen. Formulierungen verwendet werden, enthalten.

Die genannten pharmazeutischen Präparate können in bekannter Weise hergestellt werden, z.B. durch Misch-, Granulier-, Tablettier-, Zuckerbeschichtungs- oder Filmbe Schichtungsprozesse.

Für die Behandlung von allergischem Asthma

- 30 -

werden die erfindungsgemässen Verbindungen auch durch Inhalation verabreicht. Für eine derartige Verwendung geeignete Präparate können aus einer Suspension oder Lösung des aktiven Bestandteils, vorzugsweise in Form eines Salzes, wie des Natriumsalzes oder des Salzes mit Triethanolamin oder mit Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, • in Wasser für die Verabreichung mit Hilfe eines herkömmlichen Zerstäubers bestehen.

Die Präparate können aber auch aus einer Suspension oder Lösung des aktiven Bestandteils in einem herkömmlichen verflüssigten Treibmittel, wie Dichlordifluormethan oder Dichlortetrafluorethan, bestehen, die aus einem Druckbehälter, d.h. einem Aerosolzerstäuber, verabreicht werden sollen. Wenn das Medikament in dem Treibmittel nicht löslich ist, kann es erforderlich sein, ein Colösungsmittel, wie Ethanol, Dipropylenglycol und Isopropylmyristat, und/oder ein oberflächenaktives Mittel zu dem Präparat zuzusetzen, um das Medikament in dem Treibmittelmedium zu suspendieren; derartige oberflächenaktive Mittel können beliebige oberflächenaktive Mittel sein, die gewöhnlich für diesen Zweck verwendet ' werden, wie nicht ionogene oberflächenaktive Mittel, z.B. • Lecithin.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch in Form von Pulvern mit Hilfe eines geeigneten Einblaseapparates verabreicht werden, und in diesem Falle können die feinteiligen Pulver der aktiven Bestandteile mit einem Verdünnungsmittel, wie Lactose, gemischt werden.

Ferner können die erfindungsgemässen Verbindungen auch durch intradermale oder intravenöse Injektion in herkömmlicher Weise verabreicht werden. 35

• » *«m 9

- 31 -

Die erfindur.gsgemässen Verbindungen können nicht nur bei der innerlichen Verabreichung, sondern auch in Präparaten für die tcpische Anwendung, z.B. als Cremes, Lotionen oder Pasten für die Verwendung bei dermatologisehen Behandlungen, Anwendung finden. Für diese Präparate kann der aktive Bestandteil mit herkömmlichen Öligen oder • emulgierenden Excipientien gemischt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, sollen sie aber nicht einschränken.

Beispiel 1

3,8 g 2-Amino-5-chior-pyridin wurden in Gegenwart von 38 g Polyphosphorsäure (erhalten aus 18,1 g P₂O₅ und 19,9 g 99$iger H-PO₄) unter Rühren bei 100 ^CC eine Stunde lang mit 9,2g 2-Oxo-cyclopentancarbonsäureethylester umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verdünnt und mit 35#igem Natriumhydroxid bis pH = 6 neutralisiert. 20

Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Ethylacetat kristallisiert und ergab 3,5 g 7-Chlor-• 1,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimi-. din-10-on vom Schmelzpunkt 146 bis 1^7 ⁰C, die in Gegenwart von 3,38 g Natriummethylat unter Rühren bei Rückflusstemperatur 68 Stunden lang mit 6,7 g Benzaldehyd in 140 ml Methanol umgesetzt wurden. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert, mit V/asser neutral gewaschen und aus CHpCl₂/Aceton kristallisiert, wobei 3,12 g 3-Benzyliden-7-chlor-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on vom Schmelzpunkt 212 bis 213 ⁰C erhalten wurden.
NMR (CF-COOD), $, ppm:

3,^0 (br s) (JJH, C-I- und C-2-Cyclopentanprotonen), 7,39 (iff) (6h, Phenyl- und Methinprotonen),

8,27 (d) (IH, C-5-Proton),
8,50 (d.d) (IH, C-6-Proton),
9,H7 (d) (IH, C-8-Proton).

In analoger Weise wurden, ausgehend von geeigneten halogenieren 2-Amino-pyridinen, die folgenden Verbindungen hergestellt:

3-Benzyliden-7-tirom-l, 2,3, lO-tetrahydro-cyclopenta- [d] pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on, Smp. 225-226 ⁰C

3-Benzyliden-5,7-dichlor-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on, Smp. 248-250 ⁰C und

3-Benzyliden-5,7-dibrom-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on.

Beispiel 2

k g 7-Chlor— 1,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on, hergestellt gemäss Beispiel 1, wurden in Gegenwart von 1,65 g Natriummethylat bei Rückflusstemperatur l40 Stunden lang mit 8,87 g 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd in I60 ml Methanol umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde der'Niederschlag abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und aus CHpClp/Methanol kristallisiert, wobei 4,Ag 7-Chlor-3-(3,ⁱ*,5-trimethoxy-benzyli-¹ den)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on vom Schmelzpunkt 222 bis 223 ⁰C erhalten wurden.

NMR (CDCl₃), S, ppm:

3,13 (br s) (4H, Cyclopentanprotonen), 3,95 (br s) (9H, -OCH₃),
6,82 (s) (2H, Phenylprotonen), 7,^2 (br s) (IH, =CH-),
7,58 (d) (2H, C-5- und C-6-Protonen), 9,02 (t) (IH, C-8-Proton).

In analoger V/eise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

7-Chlor-3-(2-methoxy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydrocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on, Snip. 236-237· ⁰C

7-Chlor~3-(3-methoxy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydrocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on, Smp. 206-207 ⁰C

7-Chlor-3-(4-methoxy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydrocyclopenta-[d]-pyrido-[I₃ 2-a]-pyrimidin-10-on, Snip. 257-258

⁰C

7-Chlor-3-(2,3-dimethoxy-benzyliden)-1j 2,3,10-tetrahydrocyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-10-on, Smp. 243-245

⁰C

7- Chlor - 3 -(2_s5-dimethoxy-benzyliden)-l,2,3'jl0-tetrahydro-eyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-10-on

7-Chlor-3- (3, iJ-dimethoxy-benzy liden) -1,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on

7-Chlor-3-(3,4-methylendioxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-tdl-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on

• 7-Chlor-3-(2,3,4-trimethoxy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on, Smp. 222-224 ⁰C

7-Chlor-3-(2-methyl-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydrocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on, Smp. 26l-262 ⁰C

7-Chlor-3-(4-methyl-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydrocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on, Smp, 235-237 ⁰C

7-Chlor-3-(2-methoxy-3-ethoxy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on

7-Chlor-3-(2-ethoxy-3-methoxy-bensyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on

7-Brom-3-(2,3-dimethoxy-benzyliden)-1,2,3 j10-tetrahydrocyclopenta-[d]-pyrido-[I₅ 2-a]-pyrimidin-10-on

7-Chlor-3-(2,3-öiethoxy-benzyliden)-l,2_J3,10-tetrahydro-. cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on

5,7-Dichlor-3-(2-methoxy-3-ethoxy-benzyliden)-1j 2,3s10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on

5_J7-Dichlor-3-(2-ethoxy-3-methoxy-benzyliden)-l_J2,3_a10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on

5,7-Dichlor-3-(2_J3-d.imethoxy-benzyliden)-l₅2_s3_J10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on und

7-Chlor-3~(2,4-dimethoxy-bensyliden)-l,2,3,10-tetrahydrocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on.

Beispiel 3

3*5 S 7-Chlor-lJ2J3JlO-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-lO-on, hergestellt gemäss Beispiel 1, wurden in Gegenwart von 1,73 g Natriummethylat unter Rühren bei Rückflusstemperatur 36 Stunden lang mit 3,4 g 2-Chlor-benzaldehyd in 150 ml Methanol umgesetzt.

Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und aus Chloroform kristallisiert, wobei 3 g 7-Chlor-3-(2-chlor-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimi- din-10-on vom Schmelzpunkt 249 bis 250 ⁰C erhalten wurden.

NMR (CP₃COOD), ζ, ppm:
3,34 (s) (HH, C-I- und C-2-Protonen), 7,45 (m) (3H, 3-, 4- und 5-Phenylprotonen), 7,70 (m) (IH, 6-Phenylproton), 7,91 (m) (IH, =CH-),

- 35 -

8,25 (d) (IK, C-5-Proton),
8,50 (d.d) (IH, C-6-Proton),
9,48 (d) (IH, C-8-Proton).

In analoger Weise wurden durch Umsetzung von geeigneten halogenierten l,2,3_s10~Tetrahydro-cyclopenta-[d]· ' pyrido-[1,2-a]-pyrimidine!! mit geeigneten substituierten Benzaldehyden die folgenden Verbindungen hergestellt:

7-Chlor-3-(3-chlor-benzyliden)-I₃ 2,3,10-tetrahydrocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on, Smp. 270-272 ⁰C

7-Chlor-3-(4-chlor-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydrocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on, Smp. -253-256 ⁰C

7-Chlor-3-(2,6-dichlor-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydrocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on, Smp. 23^- 236 ^pc

7-Chlor-3-(2,4-dichlor-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydrocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]·pyrimidin-10-on, Smp. 298-300 ⁰C

, cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-oyrimidin-10-on, Smp. 279-' 280 ⁰C

7-Brom-3-(2-chlor-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on

7-Brom-3-(3-chlor-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on

7-Brom-3-(ⁱl-chlor-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on

7-Brom-3-(2,6-dichlor-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydrocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on, Smp. 233-234 ⁰C

7-Brom-3~(2,4-dichlor-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydrocyclcpenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on

5,7-Dichlor-3-(2,β-dichlor-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on, Smp. 164-166 ⁰C

5,7-Dichlor-3-(2-chlor-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydrocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on

5,7-Dichlor-3-(3-chlor-bensyliden)-l,.2,3jlO-tetrahydrocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on

5,7-Dicihlor-3-(4-chlor-benzyliden)-l,2,3jlO-tetrahydrocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on

7-Chlor-3-(4-flupr-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydrocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on

7-Brom-3-(4-fluor-benzyliden)-1,2,3 _s 10-tetrahydrocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on

5,7-Dichlor-3-(4-fluor-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydrocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on

5,7-Dibrora-3-(^-fluor-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydrocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on

ZO 7-Chlor-3-(H-NjN-dimethylamino-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on

7-Brom-3-(4-N,N-dimethylamino-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on und

5,7-Dichlor-3-(4-N,N-dimethylamino-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on..

Beispiel 4

3,3 g 1,2,3,10-Tetrahydro-lO-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 153 bis 15^ ⁰C wurden in Gegenwart von

* n ·· β » ft * * · ♦ k β

* β ββ« *β·*

- 37 -

2,97 g Natriummethylat unter Rühren bei Rückflusstemperatur 14-4 Stunden lang mit 5,52 g 3-Methoxy-benzaldehyd in l45.g Methanol umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Ameisensäure und dann mit Wasser behandelt; die roh'e Verbindung wurde durch Filtration gewonnen, mit Wasser neutral gewaschen und aus CHpClp/Methanol kris-tallisiert, wobei 2,73 -g 3-(3-Methoxy-benzyliden)-l_s2,3,10-tetrahydro-10-oxocyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-'a]-pyrimidin-7-carbonsäure vom Schmelzpunkt 310 bis 312 ⁰C erhalten wurden. NMR (CF₃COOD), S₃ ppm:
3,42 (br) (4h, Cyclopentanprotonen), 4,11 (s) (3H, OCH₃),
7,2-7,6 (m) (MH, Phenylprotonen), 7,61 (br) (IH, =CH-),

8,41 (d) (IH, C-5-Proton),
9,11 (d.d) (IH, C-6-Proton), 10,20 (d) (IH, C-8-Proton).

In analoger V/eise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

3-(2-Methoxy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-oxocy clopent a- [d]-pyrido- [1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 32-2-324 ⁰C

3-(4-Methoxy-b-enzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 368-370 ⁰C

3-(2-Ethoxy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

3-(2,3-Dimethoxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-lO-oxocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 309-3II ⁰C

3-(3-Ethoxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 328-332 ⁰C

3-(2,5-Dimethoxy-benzyliden)-l,2,3^ LO-tetrahydro-10-oxocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure und

3-(3,4-Dimethoxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure.

' ■ Beispiel 5

5 g 1,2,3,10-Tetrahydro-lO-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 153 bis 154 ⁰C wurden in 300 ml Methanol, die 6,45 g Natriummetjhylat enthielten, unter Rühren bei Rückflusstemperatur 96 Stunden lang mit 10,9 g Benzaldehyd umgesetzt. Nach dem Abkühlen und Einengen im Vakuum auf ein kleines Volumen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Essigsäure und dann mit Wasser behandelt; die rohe Verbindung wurde durch Filtration gewonnen, mit Wasser neutral gewaschen und aus CHpCl₂/Methanol und dann aus Dioxan kristallisiert, wobei 3,25 g 3-Benzyliden-

1,2,3,10-tetrahydro-lO-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-, pyrimidin-7-carbonsäure vom Schmelzpunkt 309 bis 310 ⁰C erhalten wurden.

NMR (CF₃COOD), ξ, ppm:
3,44 (m) (4H, Cyclopentanprotonen),

7,68 (m) (6h, =CH- und Phenylprotonen), 8,44 (d) (IH, C-5-Proton),
9,15 (d.d) (IH, C-6-Proton), 10,23 (d) (IH, C-8-Proton).
30

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

3-(3-Methy1-bensyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-oxocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

A · · ♦ ■ ·

^:./*":"·\.^:\.^: 33Ί 5299

- 39 -

3-(4-Methyl-benzyliden)-1,2,3,lO-tetrahydro-10-οχο-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

3-(2,5-Dimethy1-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-lO-oxocyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonäure

3-(2,4-Dimethyl-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-oxocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

3-(4-Fluor-benzyliden)-1,2,3,lD-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

3-(3-Chlor-benzyliden)-l,2_i3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 318-320 ⁰C

3- (2-Methyl-.benzy liden) -1,2,3,10-tetrahydro-lO-oxocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 300-302 ⁰C

3-(2,6-Dichlor-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-oxocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 292-295 ⁰C

3-(2,4-Dichlor-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-oxocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

3-(3,ⁱ*-Dichlor-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

3- (4-N,N-Dimethy lamino-benzy liden) -1,2,3,10-tetrahydro.-10»oxo-cyclopenta-'[d] -pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbon- säure, Smp. 330-3^0 ⁰C (Zers.) und

3-(2-Chlor-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-oxocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure.

Beispiel 6

3,12 g 1,2,3,10-Tetrahydro-lO-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure wurden in 145 ml Methanol, die 2,9 g Natriummethylat enthielten, unter Rühren bei Rückflusstemperatur 144 Stunden lang

mit 4,66 g 2-Methyl-bensalcehyd umgesetzt. Nach dem Abkühlen und dem Einengen im Vakuum auf ein kleines Volumen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Essigsäure und dann mit Wasser behandelt; die rohe Verbindung wurde durch Filtration gewonnen, mit Wasser neutral gewaschen und aus CKpClp/Methanol und dann aus Dioxan kristallisiert, wobei I₃9 g 3-(2-Methyl-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin· 7-carbonsäure vom-Schmelzpunkt 300 bis 302 ⁰C erhalten wurden.

NMR (CP₃COOD), S, ppm:
2,49 (s) (3H_a -CH₃),
3j36 (s) (4H₃ Cyclopentanprotonen), 7,^2 (m) (3K, Phenylprotonen), 7,64 (m) (IH, Phenylproton),
7,81 (bs) (IH₅, =CH-),
8,40 (d) (IH, C-5-Proton),
9,11 (d.d) (IH, C-6-Proton),
10,23 (d) (IH, C-8-Proton).
20

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

■ 3-(4-Ethoxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxocyclopenta-[d]-pyrido- [1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

3-(3,4-Methylendioxy-bensyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure und

3-(2,3,4-Trimethoxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure.

Beispiel 7

2j7 g 3-(3-Ethoxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-

carbonsäure, hergestellt gemäss Beispiel 4, wurden unter Rühren mit 54 ml 37?°iger KCl in 54 ml Essigsäure 20 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann unter Rühren mit wässrigem Natriumacetat behandelt; durch Abfiltrieren und Kristallisation des Niederschlages aus Dimethylformamid erhielt man 1,85 g 3-(3-Kydrcxy-benzyliden) -1,2,3,10-tetrahydro-10-oxocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure vom Schmelzpunkt über 320 ⁰C.

■ ■ ■ ' ' ^Bej-spiel 8

5 g 7-Methy1-1,2,3_a10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on wurden in Gegenwart von 6,8 g Natriummethylat bei Rückflusstemperatur 96 Stunden lang mit 13,2 g Benzaldehyd in 200 ml Methanol umgesetzt. Nach dem Abkühlen und dem Einengen im Vakuum auf ein kleines Volumen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen; durch Kristallisation aus OH₂C1₂/Methanol wurde 3-3enzyliden-7-methyl-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a] -pyrimidin-10-on vom Schmelzpunkt 197 bis 199 ⁰C erhalten. NMR (CDCl₃), %_t ppm:
2,45 (s) (3H, CH₃),
3,10 (bs) (4H, C-I- und C-2-Protonen), 7,2-7,7 (m) (8h, =CH- und C-5- und C-6- und Phenyl-

protonen),
8,80 (bs) (IH₃ C-8-Proton).

■ . In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

3-(3-Methoxy-benzyliden)-7-methyl-l,2,3,10-tetrahydrocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on

* - it ν « »V44 · f q ι

- 42 -

3- (2-Methoxy-benzyliden) -7-methyl-l ,2,3,10-tetrahydrocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on

3-(4-Methoxy-benzyliden)-7-methyl-l,2,3,10-tetrahydrocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on

3-(2,6-Dichlor-benzyliden)-7-methyl-l,2,3,10-tetrahydrocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on, Smp. 210-211 ⁰C

3-(2-Methyl-benzyliden)-7-methyl-l,2,3,10-tetrahydrocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on

3-(3-Methyl-benzyliden)-7-methyl-l,2,3,10-tetrahydrocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on und

3- (ii-Methy l-benzyliden)-7-methy 1-1,2,3,10-tetrahydrocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on.

Beispiel 9

. 4 g S-Methoxy-l^^jlO-tetrahydro-cyclopenta-[d-]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on vom Schmelzpunkt bis 214 ⁰C wurden in Gegenwart von 4 g Natriummethylat bei Rückflusstemperatur 150 Stunden lang mit 8 g Benzaldehyd in 150 ml Methanol umgesetzt. Nach dem Abkühlen , und dem Einengen im Vakuum auf ein kleines Volumen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen; durch Kristallisation aus Dioxan erhielt man 2,5 g 3-Benzyliden-5-methoxy-l,2,3_J10-tetrahydro-cyclo~ penta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on vom Schmelzpunkt 229 bis 230 ⁰C.

NMR (DMSO d6), 6, ppm:
3,26 (bs) (4H, C-I- und C-2-Protonen), 4,20 (s) (3H, OCH₃),
7,5-7,9 (m) (8H, =CK- und C-6- und C-7- und Phenyl-

protonen),
8,90 (d.d) (IH, C-8-Proton).

» Ir * I

β · «β

- 43 -

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

3-(2-Chior-benzyliden)-5-methoxy-l,2,3,10-tetrahydrocyclopenta-[d]-pyridc-[1,2-a]-pyrimidin-10-on und

3- (2,6-Dichlor-benzyliden)-5-methoxy-l,2,3,10-tetrahydrocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on, Smp. 247-⁰C.

Beispiel 10

'Ij8 g Trimethyl-sulfoxoniumiodid wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 60 Minuten lang mit 0,39 g 50/oigem Natriumhydrid in 30 ml Dimethylformamid umgesetzt; dann wurde eine Lösung von 2,49 g 3-Benzyliden-1,2,3jlO-tetrahydro-lO-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a] pyrimidin-7-carbonsäuremethy!ester vom Schmelzpunkt 248 bis 250 ⁰C in 30 ml Dimethylformamid zugesetzt. Man liess das Gemisch bei Raumtemperatur eine Stunde lang reagieren; dann wurde es mit Eiswasser verdünnt und mit Essigsäure neutralisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen und »rgab 2,55 g 3-Benzyliden- !,S-methylen-l^^jlO-tetrahydro-lO-Oxo-cyclopenta- [d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt I85 bis 187 °C· Dieser wurde bei Rückflusstemperatur 15 Minuten lang mit 90 ml einer 0,5#igen Lösung von KOH in 95^igem Ethanol behandelt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäure angesäuert und mit Wasser verdünnt; der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und aus CHgCl^/Methanol kristallisiert, wobei 1,8 g 3-Benzyliden

7,8-methylen-1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure vom Schmelzpunkt 23Ο bis 240 ⁰C unter Zersetzung erhalten wurden. NMR (CP₃COOD), S_s ppm:
1,19 (t) (IH, 7,8-Methylenproton),

2,91 (d.d) (IH, 7,8-Methylenproton),

3,32 (br s) (¹IK, Cyclopentanprotonen),

3,51 (d.d) (IK, C-8-Proton),

7,01 (d) (IH, C-5-Proton),

7,45 (m) (IH, =CH-),

7,58 (br s) (5H, Pheny!protonen),

' 8,26 (d) (IH, C-6-Proton).

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindüngen hergestellt':

3-(2-Methyl-benzyliden)-7 >8-raethylen-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyriraidin-7-carbonsäure, Smp. 25^-256 ⁰C

3-(2-Methoxy-benzyliden)-7,8-methylen-1,2,3,10-tetrahydro-lO-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin- 7-carbonsäure

3-(3-Methoxy-benzyliden)-7,8-methylen-1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

3- (Jl-Methoxy-benzy liden) -7,8-methy len-1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

3-(2,3-Dimethoxy-benzyliden)-7,8-methylen-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

3-(4-Pluor-benzyliden)-7,8-methylen-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

3-(3-Methyl-benzyliden)-7,8-methylen-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclcpenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin- 7-carbonsäure

ο · O a · β ·»

- 45 -

3- (4-Methyl-benzyliden) -7,8-rnethylen-l, 2 , 3,10-tetrahydro-10-cxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure und

3-(2-Ethoxy-benzyliden)-7,8-methylen-l,2,3,10-tetrahydro-lO-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin- 7-carbonsäure

Beispiel 11

Eine Suspension von 3>2 g 3-Benz.yliden-l,2,3₉10-tetrahydro-lO-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin- 7-carbonsäure in 70 ml Dioxan und 30 ml Tetrahydrofuran wurde in Gegenwart von 4,05 g Triethylamin unter Rühren bei 15 ⁰C 2 Stunden lang mit 4,55 g Chlorkohlensäureethylester umgesetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren 30 Minuten lang mit 200 ml Dioxan, die mit gasförmigem Ammoniak gesättigt waren, behandelt. Nach dem Verdünnen mit Eiswasser und der Neutralisation mit HCl wurde der Niederschlag abfiltriert und durch Waschen mit Dimethylformamid gereinigt, wobei 2,52 g 3~3enzyliden- !^,SjlO-tetrahydro-lO-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carboxamid vom Schmelzpunkt 350 bis 357 ⁰C erhalten wurden.

NMR (CF-XOOD), £, ppm:

3>4O (bs) (4H, C-I- und C-2-Protonen), · 2-5 7,60 (m) (6H,' =CH- und Phenylprotonen), 8,42 (d) (IH, C-5-Proton),
9,03 (d.d.) (IH, C-6-Proton), 10,09 (d) (IH, C-8-Proton).

Beispiel 12

1,9 g 3-Benzyliden-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxocyclopenta-[d]-pyrido- [l,2-a]-pyrimidin-7-carboxamid wurden in Gegenwart von 2 ml Pyridin unter Rühren bei Raumtemperatur 24 Stunden lang mit 2,28 g p-Toluolsulfonyl-Chlorid in 80 ml Dimethylformamid umgesetzt. Durch Ver-

dünnen mit Eiswasser erhielt man einen Niederschlag, der abfiltriert und mit CHgClj/Isopropylether kristallisiert wurde, wobei 1,25 g 3-Benzyliden-7-cyano-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on vom Schmelzpunkt 285 bis 287 ⁰C erhalten v.T—ien.

NMR (CF-zCOOD/CDClO, %, ppm:
3,34 (bs) (4H, C-I- und C-2-Protonen), 7,52 (bs) (6h, =CH- und Pheny!protonen) _s 8,45 Cm) (2H, C-5- und C-6-Protonen), 9,76 (bs) (IH, C-8-Proton).

Beispiel 13 '

1 g 3-Benzyliden-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure wurde unter Rühren bei 100 ⁰C 72 Stunden lang mit 3,75 g Ethyliodid und 3,5 g wasserfreiem K^CO, in 10 ml Dimethylformamid umgesetzt. Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit Eiswasser wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen; es wurden 0,9 g 3-Benzyliden-l,2,3₃10~ tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin 7-carbcnsäureethylester vom Schmelzpunkt 225 bis 227 ⁰C erhalten.

In analoger Weise wurden die folgenden Verbin-■25 düngen hergestellt:

3-(2-Methoxy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-oxocyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäureethylester

4-(3-Methoxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure- ethylester

3-(2,3-Dimethoxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäureethylester

<t Κ 9 · · η* O « · ·■

- 47 -

>- ( 4-Flucr-benzyliden) -1,2,3,1^;0-tetrahydro-10-οχο-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäureethylester

3-Benzyliden-7 ₃ 8-methylen-l,2,3,10-tetrahydro-lO-oxocyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyriip.idin-7-carbonsäure- ethylester

3-(4-Methoxy-benzyliden)-1,2,3>10-tetrahydro-lO-oxocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäureethylester und

3-(2-Methyl-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-oxocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäureethylester.

Beispiel 14

3-5enzyliden-1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyriraidin-7-carbonsäure wurde bei 60 ⁰C 10 Minuten lang mit der stöchiometrischen Menge Natriummethylat in Methanol behandelt.

Nach Einengen im Vakuum auf ein kleines Volumen wurde der Niederschlag abfilt-riert und mit einer kleinen Menge kaltem Methanol und dann mit Hexan gewaschen; es wurde das Natriumsalz von 3-Benzyliden-l,2,3»10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin- 7-carbonsäure vom Schmelzpunkt über 300 ⁰C erhalten.

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Natrium-3-(2-methoxy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carboxylat

Natrium-3-(3-methoxy-benzyliden)-I₃ 2,3,10-tetrahydro-lO-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carboxylat

* B β ♦

- 48 -

Natriu^₁-3-(ⁱ<-methoxy-benzylider0-1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a >-pyrimiäin-7-carboxylat

Natrium-3-(4-fluor-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-10-oxocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carboxylat

Natrium-3-benzyliden-7,8-methylen-l,2,3,10-tetrahydro-lO-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carboxylat

Natrium-3- (2-methyl-benzyliden) -1,2,3,10-tetrahydro-lO-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l₅2-a]-pyrimidin-7-carboxylat und

Natrium-3-(2,3-dimethoxy-benzyliden)-1 ,-2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-.[l,2-a]-pyrimidin-7-carboxylat.

Beispiel 15

9 g l,2,3j4-Tetrahydro-ll-oxo-HH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 123 bis 124 ⁰C wurden in Gegenwart von 7,3 g Natriummethylat unter Rühren bei Rückflusstemperatur 140 Stunden lang mit 11 g Benzaldehyd in 250 ml Methanol umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt; der Niederschlag wurde abfiltriert

' und mit wenig Methanol gewaschen und dann in Wasser gelöst.

Durch Ansäuern mit Essigsäure erhielt man einen Niederschlag, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Aceton gelöst wurde; durch Behandlung mit der stöchiometrischen Menge 37#iger HCl bildete sich das schwach lösliche 4-Benzyliden-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carbonsäure-hydrochlorid vom Schmelzpunkt über 300 ⁰C, das durch Filtration gewonnen und gründlich mit Aceton gewaschen wurde.

Durch Behandlung mit wässrigem Kaliumcarbonat,

- 49 -

um die freie Verbindung su erhalten, und anschliessende Kristallisation aus CHpCl₂/Methanol erhielt man 2,9 g 4-Benzyliden-l,2,3,4-tetrahyro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazoÜn-8-carbonsäure vom Schmelzpunkt 2β1 bis 263 ⁰C. NMR (CF₃COOD), 5, ppm:

2,10 (m) (2H, C-2-Protonen), 3,06 (m) (JiH, C-I- und C-3-Protonen), 7,55 (bs) (5H, Pheny!protonen), 7,76 (bs) (IH, =CH->,
-8,39.(0) (IK, C-6-Proton),

9,06 (dd) (IH, C-7-Proton),
10,13 (d) (IH, C-9-Proton).

Beispiel l6

2,5 g 1,2,3,4-Tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäuremethylester wurden in Gegenwart von 4,3 g Xalium-tert.-butylat unter Rühren bei Rückflusstemperatur 8 Stunden lang mit 2,6 g 2-Methöxy-benzaldehyd in 75 nil tert.-Butanol umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösung im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und der Nieaerschlag abfiltriert und mit wenig Methanol gewaschen und dann in Wasser, das • NaHCO-. enthielt, gelöst; die Lösung wurde mit 23#iger . HCl bis pH = 4 angesäuert, und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen. Durch Kristallisation aus Aceton erhielt man 1,1 g 4-(2-Methoxybenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b] chinazolin-8-carbonsäure vom Schmelzpunkt 300 ⁰C unter Zersetzung.

NMR (CDCl-CP₃COOD), g, ppm: 1,93 (m) (2Ή, C-2-Protonen), ■2,84 (m) (4H, C-I- und C-3-Protonen),

3,81 (s) (3H, -OCH₃),
6,80-7,50 (m) (4h, Pheny!protonen), 7,70 (bs) (IH, sCH-),

8,17 (d) (IH, C-6-Proton), 8,69 (dd) (IH, C-7-Proton), 9,73 (d) (IH, C-9-Proton).

· Beispiel 17

Durch Arbeiten nach Beispiel 15 und 16 wurden 'die folgenden Verbindungen hergestellt:

4-(3-Methyl-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinäzolin-S-carbonsäure, Smp* 281-284 ⁰C

4-(4-Methyl-benzyliden)-l,2,3,ⁱi-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(2-Methyl-benzyliden)-l,2,3₃4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure, Smp. 295-300 ⁰C (Zers.)

4-(3-Methoxy-ber.zyliden)-l,2,3j4-tetrahydro-ll-oxo-llH-'pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure, Smp. 239-243 ⁰C

4-(4-Methoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure, Smp. 263-267 ⁰C

4- (2-Ethoxy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbcnsäure, Smp. 269-271 ⁰C

4- (3-Ethoxy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-• pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carbonsäure, Smp. 257-260 ⁰C

4-(4-Ethoxy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure, Smp. 285-288 ⁰C

4-(2,5-Dimethyl-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxollH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure, Smp. 225-227 ⁰C

4~(2,3-Dimethoxy.-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxollH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure, Smp. 280-285 ⁰C (Zers. )

4-(2,5-Dimethoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxollH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure, Smp. 265-268

- 51 -

4-(3,4-Dini-ethoxy-benzyliden)-1,2,3, 4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carbonsäure, Smp. 266-268 ⁰C

4-(3,4-Methylendioxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxollH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure_i Smp. 294-297 ⁰C

ⁱl-(4-Pluor-benzyliden)-l₃2,3_i ⁱi-tetrahydro-ll-oxo-llH-.pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure, Smp. 270-274 ⁰C

4-(2-Chlor-benzyliden) -1,2, 3.,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinasolin-8-carbonsäure, Smp. 245-247 ⁰C

4-(3-Chlor-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-llH-pyrido-[2_al-b]-chinazolin-8-carbonsäure, Smp. 285-293 ⁰C

4-(4-Chlor-benzyliden)-l,2,3_i ¹i-tetrahydiO-ll-oxo-llH-pyrido-[2_il-b]-chinazolin-8-carbonsäure, Smp. 320-327 ⁰C

4-(2-r-lethoxy-3-ethoxy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-HH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carbonsäure, Snp. 210-212⁰C

4-(2-Thenyliden)-1 ₃ 2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäur^>e_J Smp. 296-299 ⁰C

4-[(2-Pyridy1)-methylen]-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carbonsäure

^-[(3-Pyridyl)-methylen]-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-UH-pyrido-[2,l-b]-ehinazolin-8-carbonsäure

. 4-[(4-Pyridyl)-methylen]-1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carbonsäure

'4- (2-Furf uryliden) -1,2,3,4-t etrahydr o-11-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(2,4-Dimethoxy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxollH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure

²^- (3,5-Dimethoxy-benzyliden) -1,2,3 > 4-t etrahydro-11-oxollH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carbonsäure

4-(2-Ethoxy-3-methoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-llK-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carbonsäure

4-(2,3,4-Trimethoxy-benzyliden)-l,2,3₃4-tetrahydro-lloxo-lLH-pyrido-[2₃i-b]-chinazolin-8-carbonsäure₅ Snp. 225-230 ⁰C (Zers.)

4-(3,4,5-Trimethoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-lloxc-llK-pyrido-^jl-bJ-chiriazolin-S-carbonsäiire, Srap. 259-261 ⁰C

4-(2,4,5-Trimethoxy-benzyliden)-I,2,3,^-tetrahydro-11-. oxo-llH-py-rido- [2 ,l-b] -chinazolin-S-carbonsäure

ⁱl-(3-Hydroxy-benzyliden)-l₃2_s3,ⁱ'-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-S-carbonsäure

n-(4-Hydröxy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-S-carbonsäure

A-(2-Nitro-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-S-carbonsäure

¹J-(3-Nitro-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-S-carbonsäure

¹M 4-Nitro-benzyliden)-l,2,3_S 4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-S-carbonsäure

4-(^-Dimethylamino-benzyliden)-1,2,3,^-tetrahydro-lloxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-S-carbonsäure, 3πρ.2β2-2β7 ⁰C

ⁱ}-(2,6-Dichlpr-benzyliden)-l,2,3j¹i-tetrahydro-ll-oxo-2C HH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-S-carbonsäure, Smp. 320-• 330 ⁰C (Zers.)

4-0,4-Dichlor-benzyliden)-1,2,3 ^-tetrahydro-ll-oxo-HH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure. Snp. 2&5-29Ο ⁰C (Zers.)

4-(2,4-Dichlor-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxollK-pyrido-[2,1-b] -chinazolin-S-carbonsäure,Srrp. 260-265⁰C (Zers.)

4-(2,4-Dimethyl-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxollH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(2-Isopropoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxollH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure

^-(3-Iscpropoxy-berisyliden)-l,2₃ 3, ¹^-tetrahydro- 11-oxo-HH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carbonsäure

¹I-(4-Isopropoxy-benzyliden)-1,2,3 j^-tetrahydro-11-oxo-HH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carbonsäure

ⁱi-(2-Propoxy-benzyliden)-l_s2,3_i^-tetrahydro-ll-oxo-llK-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carbonsäure

4-(3-Propoxy-benzyliden)-l,2,3,M-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carbonsäure und

ⁱt-(4-Propöxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure.

Beispiel 18

Durch Arbeiten gemäss Eeispiel 16, ausgehend von 1,2,3,lO-Tetrahydro-lO-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l^-al-pyridimidin-T-carbonsäuremethylester und unter Verwendung geeigneter heterocyclischer Aldehyde, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

3- (2-Thenyliden) -1,2,3 > 10-tetrahydro-lO-oxo-cy clopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 325-327 ⁰C

• 3-[(2-Pyridyl)-methylen]-1,2,3,10-tetrahydro-lO-oxocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

3-[(3-Pyridyl)-methylen]-1,2,3,10-tetrahydro-lO-oxocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyridimin-7-carbonsäure

3-[(^-Pyridyl)-methylen]-1,2,3,10-tetrahydro-lO-oxocyclopenta-td]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure und

3-(2-Furfuryliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure. 30

Beispiel 19 Durch Arbeiten gemäss Beispielen 15 und 16,

ausgehend von geeigneten substituierten 1,2,3,4-Tetrahydro-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-11-onen, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

4-Benzyliden-l, 2,3, 4-tetrahydro-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-ll-on

4-(2-Methy1-benzyliden) -1,2,3,^-tetrahydro-llH-pyrido-• [2,l-b]-chinazolin-ll-cn, Smp. 130-131 ⁰C

4- (2-Chlor-benzyliden)-l, 2,3, ^-tetrahydro-HH-pyrido-[2₃l-b]-chinazolin^ll-on₃ Smp. 1^5-146 ⁰C

^-Benzyliden-S-chlor-l^^j^-tetrahydro-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-11-on

8-Chlor-^l-(2-methyl-benzyliden)-l_J2_J3₃ ⁱl-tetrahydro-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-11-on, Smp. 189-190 ⁰C

8-Chlor-4-[(3-pyfidyl)-methylen]-1,2,3,4-tetrahydrollH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-11-on, Smp. 201-202 ⁰C

4-Benzyliden-8-methy1-1 j 2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-11-on

¹l-Benzyliden-7-niethyl-l,2,3j¹i-tetrahydro-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-11-on

4-(2-Methoxy-benzyliden)-8-methy1-1,2,3,4-tetrahydrollH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-11-on

4-(3-Methoxy-benzyliden)-8-methyl-l,2_J3_;) ⁱl-tetrahydrollH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-11-on

4-(2,6-Dichlor-benzylid-en)-8-nethyl-l_a2,3s^-tetrahydrollH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-11-on

4-(*i-Methoxy-benzyliden)-8-methyl-l,2,3,4-tetrahydrollH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-11-on

4-(2,3-Dimethoxy-benzyliden)-8-methyl-l,2,3,^-tetrahydro-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-11-on

4-(2,5-Dimethoxy-benzyliden)-8-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-11-on

4-(2-Meihcxy-3-ethoxy-benzyliden)-δ-methy1-1,2,3,4 -tetrahydro-HH-pyrido-[2,l-b]-chinasolin-ll-cn

4-(2 j5-Dimethyl-benzyliden)-8-methy1-1,2,3,4-tetrahydrollH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-11-on

8-Methyl-4-(2-methyl-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-11-on

8-Methyl-4-(3-methy1-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-11-on

8-Methyl-4-(4-methy1-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido-{2,1-b]-chinazolin-11-on

8-Methy1-4-(2-thenyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-11-on

8-Methy1-4- [(2-pyridy1)-methylen]-1,2,3,4-tetrahydro-HH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-11-on

8-Methyl-4-[(3-pyridyl)-methylen]-1,2,3,4-tetrahydro-HH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-11-on und

8-Methy1-4- [ (4-pyridyl)-methylen]-1,2,3,4-tetrahydrollH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-11-on.

2p Beispiel 20

1 g 4-3enzyliden-l,2,3j4-tetrahydro-ll-oxollH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure wurde unter Rühren bei Raumtemperatur 24 Stunden lang mit 1,25 g Methyliodid und 1,15 g wasserfreiem KpCO, in 40 ml Dimethylformamid umgesetzt. Durch Verdünnen mit Eiswasser bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen wurde; es wurden 0,9 g 4-Benzyliden-1,2,3 ^-tetrahydro-ll-oxo-HH-pyrido- [2,1-b] chinazolin-S-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 166 bis 168 ⁰C erhalten.

In analoger Weise wurden die folgenden Verbin-

- 56 -

düngen hergestellt:

A-Benzyliden-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llK-pyrido-[2 j1-b]-chinazolin-S-carbonsäureethylester

4-(2-Methyl-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-llK-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carbonsäuremethylester

M3-Methyl-benzyliden)-l,2_J3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäuremethylester

' 4- (Ij-Methyl-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäuremethylester

H"(2-Methoxy-benzyliden)-I₉2,3,A-tetrahydro-11-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carbonsäuremethylester

4-(3-Methoxy-benzyliden)-l₃2_s3,ⁱ4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carbonsäuremethylester und

ü_ (ij-Methoxy-benzyliden) -1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carbonsäuremethylester.

Beispiel 21

1,8 g Trimethyl-sulfoxoniumiodid wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 60 Minuten lang mit 0,39 g

2.0 50/£igem Natriumhydrid in 20 ml Dimethylformamid umgesetzt; dann wurde eine Lösung von 2,7 g 4-Benzyliden-. 1 j 2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäuremethylester in 30 ml Dimethylformamid zugesetzt. Man liess das Gemisch bei Raumtemperatur eine Stunde lang reagieren; dann wurde es mit Eiswasser verdünnt und mit Essigsäure neutralisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen und ergab 2,25 g it-Benzyliden-S^-methylen-l^öjit-tetrahydro-11-cxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsauremethyl- ester vom Schmelzpunkt 228 bis 230 ⁰C, der bei Rückflusstemperatur 15 Minuten lang mit 80 ml einer 0,5#igen Lösung von XOH in 95£igem Ethanol behandelt wurde. Nach

• · 9 ft ft N «fr *. _# 0 * * « f •β «ft * ft «* (

• ••ta· on 4 n* _# «ι

- 57 -

dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäure angesäuert und mit Wasser verdünnt; der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und aus CH₂Clp/Methanol kristallisiert, wobei 1,3 g 4-Benzyliden-8,9-methylen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]- chinazolin-8-carbonsäure vom Schmelzpunkt 240 bis 243 ⁰C erhalten wurden.

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindüngen hergestellt:

4-(2-Methy1-benzyliden)-8,9-methylen-1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(3-Methy1-benzyliden)-8,9-methylen-l,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-llK-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(4-Methyl-benzyliden)-8,9-methylen-l,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-llK-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(2-Methoxy-benzyliden)-8,9-methylen-l,2,3,4-tetrahydro-11-oxc-llK-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(3-Methoxy-benzyliden)-8,9-methylen-l,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carbonsäure

4-(4-Methoxy-benzyliden)-8,9-methylen-l,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(2-Ethoxy-benzyliden)-8,9-methylen-1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazclin-8-carbonsäure

4-(3-Ethoxy-benzyliden)-8,9-methylen-1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(4-Ethoxy-benzyliden)-8,9-methylen-l,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(2,5-Dimethy1-benzyliden)-8,9-methylen-1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(2,3-Dimethoxy-benzyliden)-8,9-methylen-l_s2,3,4-tetrahydro-11-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(2,5-Dimethoxy-benzyliden)-8,9-methylen-l, 2,3,4-tetrahydro-11-oxo-llK-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-( 3,4-Dimethoxy-benzyliden)-8,9-methylen-1,2,3, 4-tetrahydro-11-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carbonsäure

4-(2,3,4-Trimethoxy-benzyliden)-8,9-nethylen-l,2,3₃4-tetrahydro-11-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carbon

4-(3,4,5-Trimethoxy-benzyliden)-8,9-methylen-l,2,3_J4-tetrahydro-ll-oxo-HK-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbon säure

4-(3, il-Methylendioxy-benzy liden)-8,9-methylen-l j 2,3 j 4-tetrahydro-11-cxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carbon säure

4-(4-Fluor-benzyliden)-8_J9-methylen-l₃2_J3_J ^J4-tetrahydro-11-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(2-Chlor-benzyliden)-8,9-methylen-1,2 ₃ 3,4-tetrahydro-11-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carbonsäure

h-(3-Chlor-benzyliden)-8,9-methylen-1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(4-Chlor-benzyliden)-8,9-methylen-1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carbonsäure

JJ-(2,6-Dichlor-benzyliden)-8,9-methylen-1,2,3j^-tetrahydro-11-oxo-llK-pyrido-[2,1-b] -chinazolin-S-carbonsäure

4-(3,4-Dichlor-benzyliden)-8,9-methylen-l,2,3_J4-tetrahydro-11-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(2-Methoxy-3-ethoxy-benzyliden)-8,9-methylen-1,2,3,4-tetrahydro-11-cxo-llK-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carbon 4-(2-Thenyliden)-8,9-methylen-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-HH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-C(2-?yridyl)-methylen]-8,9-methylen-l,2,3, 4-tetrahydro-11-oxo-llK-pyrido-[2,1-b]-chinasolin-S-carbonsäure

4_ [(3-?yridyl)-methylen]-8,9-methylen-l,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carbonsäure und

4- [(4-Pyridyl)-methylen]-8,9-methylen-l,2,3,^-tetrahydro-11-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carbonsäure.

Beispiel 22

0,5 g JJ-Benzyliden-l^^j^-tetrahydro-ll-oxollH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure wurden bei Rückflusstemperatur 2 Stunden lang mit 0,25 g SOCIp in 250 ml Dioxan umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde das - Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 70 ml Dioxan gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur 20 Stunden lang mit 3_S5 g 2-(N,N-Diethylamino)-ethanol umgesetzt.

Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und dann mit Eiswasser verdünnt; der Niederschlag wurde mit Chloroform extrahiert und die organische Lösung im Vakuum zur Trockene einge- _#dampft. Durch-Kristallisation des Rückstandes aus CHpCIp/ Jsopropylether erhielt man 2,9 g 4-Benzyliden-l,2,3»**- . tetrahydrO-ll-oxo-llH-pyrido-[2₉l-b]-china2olin-8-carbonsäure-2-(N,N-diethylamino)-ethylester vom Schmelzpunkt 95 bis 97 ⁰C.

NMR (CDCl₃), S₃ ppm:
1,08 (t) (βΗ, -CH₂-CH₃),

1.84 (m) (2H, C-2-Protonen), 2,62 (q) (4H, -CH₂-CH₃),

2.85 (m) (6H₉ C^ und C-3-Protonen und 4,41 (t). (2H, -COOCH₂CH₂NO, 7,35 (m) (5H, Phenylprotonen), 7,48 (d) (IH, C-6-Proton),

7,98 (dd) (IH₃ C-7-Proton)₉
8,12 (bs) (IH, =CH-),
9,50 (d) (IH₃ C-9-Proton).

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

4-Benzyliden-l,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure-2-(N,N-dimethylaraino)-ethylester

4-(2-Thenyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure-2-(N,N-diethylamino)- ethylester

¹A- [ (2-Pyridyl) -methylen] -1,2,3, 4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure-2-(N,N-diethylamino)-ethylester

4-[(3-Pyridy1)-methylen]-1,2,3,M-tetrahydro-11-oxo-llK-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure-2-(N_JN-diethylamino)-ethylester

H-(2-Methyl-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure-2-(N,N-diethylamino)-ethylester

A-(3-Methyl-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure-2-(N,N-diethylamino)-ethylester

4-(A-Methyl-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure-2-(N,N-diethy1- amino)-ethy!ester

4-(2-Methoxy-benzyliden)-1,2,3,A-tetrahydro-11-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure-2-(N,N-diethy1-amino)-ethylester

ⁱt-(3-Methoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure-2-(N,N-diethylamino)-ethy!ester

• * * ΛΒ

— 61 —

ij-(4-Hethoxy-benzyliden)-l,2_i3,¹<-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure-2-(N,N-diethylamino)-ethy!ester

4-(2-Ethoxy-benzyliden)-l_i2₃3,^-tetrahydro-ll-cxo-llH- · pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure-2-(N,N-diethylamino)-ethylester

k-(3-Ethoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,I-b]-chinazolin-8-carbonsäure-2-(N,N-diethylamino)-ethylester

ii-(4-Ethoxy-benzyliden)-l,2_J3_J4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carbonsäure·^-(N,N-diethylamino)-ethylester

'4- (2,5-Dimethy 1-benzy liden) -1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-HH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure-2-(N,N-diethylamino)-ethylester

4-(2,3-Dimethoxy-benzyliden)-1, .2,3,4-tetrahydro-ll-oxollH-pyrido-[2,1-b] -chin-azolin-S-carbonsäure-2-(N,N-diethy!amino)-ethylester

4-(2,5-Dimethoxy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-HH-pyrido-[.2,1-b] -chinazolin-8-carbonsäure-2-(N,N-diethylamino)-ethylester

ⁱ*-(3,ⁱ*-Oimethoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-HH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carbonsäure-2-(N,N-diethy!amino)-ethylester

4-(2-Methoxy-3-ethoxy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-lloxo-HK-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure-2-(N,N-diethylamino)-ethylester

4-(2-Chlor-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carbonsäure-2-(N,N-diethylamino)-ethy!ester

• a

• · • *

- 62 -

4-(3-Chlcr-benzyliden)-l_J2,3,¹t-tetrahydro-ll-oxo-llK-pyrido-[2₃l-b]-chinazolin-8-carbonsäure-2-(N,N-diethylamino)-ethylester

i|-(^-Chlor-benzyliden)-l₃2_J3₃ ⁱi-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure-2-(N,N-diethyl- amino)-ethylester

4-(2_J6-Dichlor-benzyliden)-l,2,3,²l-tetrahydro-ll-oxollK-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure-2-(N_JN-diethy!amino)-ethylester

4-(3, ii-Dichlor-benzyliden)-l₃2_s3,4-tetrahydro-ll-oxo-HK-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carbonsaure-^-(N_sN-diethylaruino)-ethylester und

k- (2,4-Dichlor-benzy liden) -1,2 _s 3, ii-tetrahdro-ll-oxo-HH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure-2-(N,N-diethylamino)-ethylester.

Beispiel 23

3,23 g 4-(l!-Nitro-benzyliden)-l_s2₃3_}4-tetrahydro-ll-oxo-HH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carbonsäuremethylester wurden unter Rühren bei 60 ⁰C 2 Stunden lang mit 17 g SnCIp-2H₂O in 12,5 ml 37?»iger HCl und 40 ml

• CL C.

Essigsäure umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag, nämlich 4-(4-Amino-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure- methylester, abfiltriert und mit Wasser gewaschen und dann in 60 ml Dimethylformamid gelöst und bei Raumtemperatur 3 Stunden lang mit 15 ml 2-normaler NaOH behandelt. Nach dem Ansäuern mit Essigsäure und dem Verdünnen mit Eiswasser wurde der Niederschlag, der sich bildete, abfiltriert und mit Wasser gewaschen; durch Kristallisation aus Dimethylformamid erhielt man 2,1 g 4-(4-Aminobenzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure.

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

4-(3-Amino-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinasolin-8-carbonsäure

4-(2-Amino-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure und

4-(4-Amino-benzyliden)-8-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-ll-on.

Beispiel 24

Ig 4-(4-Amino-benzyliden)-l,2,3>4-tetrahydro-11-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure in

. 40 ml Dimethylformamid würde in Gegenwart von 8 ml Pyridin bei 60 ⁰C 7 Stunden lang mit 4 ml Essigsäureanhydrid umgesetzt. Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit Eiswasser wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen; durch Kristallisation aus Dimethylformamid/ Ethanol erhielt man 0,7 g 4-(4-Acetylamino-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin- 8-carbonsäure.

In analoger Weise wurden die' folgenden Verbindungen hergestellt:

• 4-(3-Acetylaminö-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxollH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbcnsäure

4-(2-Acetylamino-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxollH-pyrido-[2,1-b] -chinazolin-8-carbcnsäure

4-(4-Acetoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(3-Acetoxy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llK-pyrido-[2,1-b] -chinazolin-8-carbonsäure und

4-(4-Acetylamino-benzyliden)-8-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-11-on.

Beispiel 25

^-Benzyliden-1,2,3,^-tetrahydro-ll-oxo-11H- ^; pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carbonsäure wurde bei 60 ^CC 10 Minuten lang mit der stöchiometrischen Menge Natriummethylat in Methanol behandelt.

Nach dem Einengen im Vakuum auf ein kleines Volumen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit einer kleinen Menge kaltem Methanol und dann mit Hexan gewasehen; es wurde das Natriumsalz von 4-Benzyliden-l,2,3_s4-tetrahydro-11-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure vom Schmelzpunkt über 300 ⁰C erhalten.

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindüngen hergestellt:

Natrium-4-(2-methoxy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-lloxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carboxylat

Natrium-4-(3-methoxy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-lloxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carboxylat

Natrium-^-(4-methoxy-benzyliden)-1,2,3 _s 4-tetrahydro-11-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carboxylat

Natrium-ⁱ(-(2,3-dimethoxy-benzyliden)-l,2,3_J ⁱi-tetrahydro-11-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carboxylat

Natrium-4-(2-methyl-benzyliden)-l,2,3,4^tetrahydro-lloxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinasolin-8-carbOxylat

Natrium-4-(2,β-dichlor-benzyliden)-1,2,3» 4-tetrahydro-11-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carboxylat.

Beispiel 26

Tabletten, die je 200 mg wogen und 100 mg der Wirksubstanz enthielten, wurden folgendermassen hergestellt:

O «

— 65 —

Zusammensetzung (für 10¹OOO Tabletten)

3-3enzyliden-1,2,3,10-tetrahydro-lO-oxocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-1000 g - carbonsäure

Lactose 710 g

Maisstärke 237,5 g

Talkumpulver 37,5 g

Magnesiumstearat 15 g

. Die 3-Benzyliden-l,2,3ilO-tetrahydro-10-oxocyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäurej die Lactose und die Hälfte der Maisstärke wurden gemischt. Das Gemisch wurde dann durch ein Sieb mit 0,5 Oeffnungen gepresst. 18 g Maisstärke wurden in 180 ml warmem Wasser suspendiert. Die resultierende Paste wurde verwendet, um das Pulver zu granulieren. Das Granulat wurde getrocknet und auf einem Sieb mit 1,4 mm-Oeffnungen zerkleinert. Die restliche Stärke, das Talkum und das Magnesiumstearat wurden zugesetzt, sorgfältig gemischt und unter Verwendung von Stempeln mit 8 mm Durchmesser zu Tabletten verarbeitet.

Beispiel 27

: ' Tabletten, die je 200 mg wogen und 100 mg Wirksubstanz enthielten, wurden folgendermassen hergestellt:

Zusammensetzung (für 10¹OOO Tabletten)

4-Benzyliden-1,2,3,4-teträhydro-ll-oxollH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure

Lactose 710 g

Maisstärke . 237,5 g

Talkumpulver 37,5 g

Magnesiumstearat 15 g

«· 4i

\ - 66 -

Die ii-Benzyliden-l^o^-tetrahydro-ll-oxo-llK-pyrido-[2,i-b]-chinazolin-S-carbonsäure, die Lactose und die Hälfte der Maisstärke wurden gemischt. Das Gemisch wurde dann durch ein Sieb mit 0,5 mm-Oeffnungen gepresst.

18 g Maisstärke wurden in 180 ml warmem Wasser suspendiert Die resultierende Paste wurde verwendet, um das Pulver zu . granulieren. Das Granulat wurde getrocknet und auf einem Sieb mit 1,4 mm-Oeffnungen zerkleinert. Die restliche Stärke, das Talkum und das Magnesiumstearat wurden zugegeben, sorgfältig gemischt und unter Verwendung von Stempeln mit 8 mm Durchmesser zu Tabletten verarbeitet.

15

20

30

35

Claims (1)

1. ο β ο Λ · · ·

   m Φ ft «ft · ·

   Patent a.n Sprüche

   1. Verbindungen der Formel:

   .(CH₂)_n (I)

   worin

   η für 1 oder 2 steht,

   R Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der Formel -CN, eine Gruppe der Formel -CONH₂ oder eine Gruppe der Formel -COORg bedeutet, wobei Rg Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, die unsubstituiert oder durch Dialkylamino mit je 1 bis 4

   Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe substituiert ist, R₂, R-z und Rn, die gleich oder verschieden sind, jeweils . Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenyloxygruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,

   A eine Bindung vervollständigt, wodurch sich eine Doppelbindung ergibt, oder A auch eine Gruppe der Formel -CH₂-darstellt, wodurch sich ein an den Pyridoring kondensierter Cyclopropanring ergibt, wenn R. für -COORg

   steht, worin Rg die obige Bedeutung hat, und R für

   a) Furyl, Thienyl oder Pyridyl oder B) eine Gruppe der Formel:

   steht, worin R-, Rg und .R₇, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, ein Halogenatom, Hydroxyl, Formyloxy, Alkanoyloxy mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro oder eine Gruppe der Formel:

   '

   bedeuten, wobei Rg und R₁₀, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Formyl oder Alkanoyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder benachbarte Gruppen, die durch zwei der Symbole R₁-, Rg und R dargestellt werden, zusammen eine Alkylendioxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bilden,

   und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.

   2.' Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass

   R. Wasserstoff, Chlor, Carboxyl, Methyl oder Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, das unsubstituiert ist oder durch eine 2-N,N-Dialkylaminogruppe mit jeweils 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe substituiert ist, bedeutet, R₂ für Wasserstoff steht,

   R, -für Wasserstoff, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, Rjj für Wasserstoff steht,

   A eine Bindung vervollständigt, wodurch sich eine Doppelbindung ergibt, oder A auch eine Gruppe der Formel -CH_?- darstellt, wodurch sich ein an den Pyridoring kondensierter Cyclopropanring ergibt, wenn R₁ eine freie Carboxyl-

   gruppe ist,

   η für 1 oder 2 steht und
   R für

   a) Furyl, Thienyl oder Pyridyl oder b) eine Gruppe der Formel:

   steht, worin R-, Rg und R₇, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Chlor, Fluor, Alkyl mit 1 oder·.2 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Amino, Dimethylamine oder Hydroxyl bedeuten oder benachbarte Gruppen, die durch zwei der Symbole Rr, Rg und R_. dargestellt werden, zusammen eine

   Methylendioxygruppe bilden, und
   die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.

   3· Als Verbindung nach Anspruch 1 :

   ²i-Benzyliden-l,2,3_a ^zJ-tetrahydrO-ll-oxo-llK-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure
   und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   H. Als Verbindungen nach Anspruch 1:

   3-Benzyliden-l,2,3ilO-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta- [d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

   3-(2-Methyl-benzyliden)-l,2,3_a10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

   3-(2,5-Dimethoxy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-oxocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

   3-(2_s3-Dimethoxy-benzyliden)-l,2,3_i10-tetrahydro-10-oxoclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

   3-(2-Methoxy-3-ethoxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbon- 5 a" ure

   • ♦ ♦

   3-(3-Methyl-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

   3-(4-Methyl-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-oxocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

   3-(2-Ethoxy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-oxo-' cyclopenta- [d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

   3-(3-Ethoxy-benzyliden)-1,2,3 _s10-tetrahydro-lO-oxocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

   3-(4-Methoxy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-oxocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

   3-(^-Ethoxy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-oxocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

   3-(2-Methoxy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-oxocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

   3-(3-Methoxy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-oxocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

   3-Benzyliden-7,8-methylen-l,2,3,10-tetrahydro-lO-oxocyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

   ' 3-(2-Methyl-benzyliden)-7,8-methylen-1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbon- 'säure

   "k-(2-Methyl-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carbonsäure

   4-(3-Methyl-benzyliden)-l,2,3,ⁱ!-tetrahydro-ll-oxo-llK-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

   4-(4-Methyl-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure

   M-(2-Methoxy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure

   4-(3-Methoxy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure

   β· *·ο· «ο β

   Λ · · O Λ I

   4-(4-Methoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llK-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure

   4-(2-Sthoxy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure

   4-(3-Ethoxy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure

   pyrido-[2,1-b]-chinäzolin-S-carbonsäure

   4-(2,5-Dimethyl-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxollH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carbonsäure

   4-(2,3-Dimethoxy-benzyliden)-l,2,3_}^-tetrahydro-ll-oxollH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

   4-(2,5-Dimethoxy-benzyliden)-lj 2,3,4-tetrahydro-ll-oxollH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbdnsäure

   ^-(2,6-Dichlor-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

   1}- (3 _s il-Dichlor-benzyliden) -1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

   4-(3,4-Dimethoxy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-11-H-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carbonsäure

   4-(3,4-Methylendioxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-lloxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carbonsäure

   4-(4-Fluor-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure

   4-(2-Chlor-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure

   4-(3-Chlor-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

   4-(4-Chlor-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

   4-(2-Methoxy-3-ethoxy-benzyliden)-1,2,3,^-tetrahydro-11-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carbonsäure

   4-(2-Thenyliden)-1,2,3,4-tetrahy^Jro-ll-oxo-HH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carbonsäure

   4-[(2-Pyridy1)-methylen]-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-S-carbonsäure

   4-[(3-Pyridyl)-methylen]-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure

   Jj-Benzyliden-8,9-methylen-l,2,3,^-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-r [2,1-b] -chinazolin-S-carbonsäure

   4-Benzyliden-1,2,3,^-tetrahydro-ll-oxo-HH-pyrido-[2 _s1-b]-chinazolin-8-carbonsäure-2-(N₃N-diethy!amino)-ethylester

   iJ-Benzyliden-S-methyl-l ,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-ll-on und

   3-Benzyliden-7-methyl-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.

   5· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
   a) eine Verbindung der Formel:

   R, 25

   (II)

   worin n, R-, Rp, R, und R^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einem Aldehyd der Formel:

   «sea * *

   R-CKO

   (III)

   worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt, so dass man Verbindungen der Formel I erhält, worin A eine Bindung ist, oder
   b) eine Verbindung der Formel:

   RgOOC

   worin n, R, R₂, R„, R^ und Rg die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon cyclopropaniert, so dass man Verbindungen der Formel I erhält, worin R₁ für rCOORg steht, wobei Rg die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und A eine- Gruppe der Formel -CHp- ist, und/oder gewünschtenfalls eine -Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I 'überführt und/oder gewünschtenfalls eine Verbind¹..¹ ng der Formel I in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt und/oder gewünsch tenfalls ein Salz in eine freie Verbindung überführt und/ oder gewünschtenfalls ein Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

   6. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es einen geeigneten Träger und/oder ein geeignetes Verdünnungsmittel sowie als- wirksames Prinzip eine Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis li oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon enthält.