HU188274B - Process for producing condensed cycloalifatic derivatives of substituted pyrido (1,2-a)pyrimidones and pharmaceutical compositions containing them as acitve agents - Google Patents

Description

(57) KIVONAT

A találmány tárgya eljárás új, antiallergiás és gyulladás elleni hatású, I általános képletű helyettesített pirido [1,2-a] pirimidinek kondenzált cikloalifás származékainak előállítására, melyek képletében n jelentése 1 vagy 2,

Rí jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 14 szénatomos alkil-,—CN, —CONH₂ vagy egy —COORg általános képletű csoport, ahol R_g jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos, helyettesítetlen vagy egy di-[(l-4 szénatomos)-alkilamiflo-csoporttal helyettesített alkilcsoport,

R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, azzal a megszorítással, hogy egyidejűleg csak az egyik jelentése lehet hidrogénatomtól eltérő,

A jelentése vegyértékkötés, vagy ha R₃ jelentése —COORg csoport, amelyben R₈ jelentése a fent meghatározott, A jelenthet —CH₂ — csoportot is,

R jelentése tienil- vagy piridilcsoport, vagy egy B általános képletű csoport, amelyben R₅, R₆ és R₇ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, vagy di(l -4 szénatomos alkil)amino-csoport, vagy R_s, R₆ és R₇ közül két szomszédos csoport együttesen metiléndioxi-csoportot képez.

Az eljárás során

a) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A jelentése kötés, egy II képletű vegyületet vagy egy sóját egy III képletű aldehiddel reagáltatnak, vagy

-1188 274

b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rj jelentése —COOR_S csoport és A jelentése —CH₂— csoport, egy IV képletű vegyületben vagy egy sójában ciklopropán-gyűrűt alakítanak ki, előnyösen oly módon, hogy a IV képletű vegyületet dimetil-szulfoxonium-metiliddel reagáltatják, és kívánt esetben valamely I képletű vegyületet más I képletű vegyületté alakítanak.

A találmány tárgya eljárás új, helyettesített [1,2-ajpirimidinek kondenzált cikloalifás származékainak előállítására.

A találmány szerinti eljárással olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik állíthatók elő, melyek képletében n jelentése l vagy 2,

Rj jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, —CN, —CONH₂ vagy egy —COORg általános képletű csoport, ahol R_g jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos, helyettesítetlen vagy egy di (1-4 szénatomos)-alkilamino-csoporttal helyettesített alkilcsoport,

R₂, R₃ és R₄ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, azzal a megszorítással, hogy egyidejűleg csak az egyik jelentése lehet hidrogénatomtól eltérő,

A jelentése vegyértékkötés, vagy ha R j jelentése —COORg csoport, amelyben R_g jelentése a fent meghatározott, A jelenthet —CH₂— csoportot is,

R jelentése tienil- vagy piridilcsoport, vagy egy B általános képletű csoport, amelyben R_s, R₆ és R₇ jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, vagy di(l—4 szénatomos alkil)amino-csoport, vagy Rj, R_ö és R₇ közül két szomszédos csoport együttesen metiléndioxi-csoportot képez.

Az I általános képletű vegyületekben a helyzet azonosítására a hagyományos számozást alkalmazzuk, mint ezt a következő példák mutatják:

A) ha n= 1: la általános képlet;

B) ha n = 2: Ib általános képlet.

Áz A helyettesítő jelentésével kapcsolatban fent megadott meghatározásból nyilvánvaló, hogy Rj jelentésétől függetlenül A mindig jelenthet kötést és ily módon kettőskötés keletkezik a 7. és 8. szénatom között azokban a vegyületekben, amelyekben n jelentése 1, vagy a 8. és 9. szénatom között azokban a vegyületekben,a melyekben n jelentése 2 -, míg ha Rj jelentése — COORg, A nemcsak kötést, hanem—CH₂ — csoportot is jelenthet. Az alkil- és alkoxi-csoportok egyenes vagy elágazó láncú csoportok lehetnek.

Ha R, 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, ez előnyösen metilcsoport.

Ha Rg jelentése helyettesítetlen 1-6 szénatomos alkilcsoport, ez előnyösen metil-, etil-, izopropil-, hexil- vagy n-butilcsoportot jelent.

Ha Rj, R₂, R₃, R₄ jelentése halogénatom, ez előnyösen klór- vagy brómatomot jelent.

Ha R₅, R₆ vagy R₇ közül egy vagy több jelentése halogénatom, ez előnyösen fluor- vagy klóratom.

Ha R_s, R_e és R₇ közül egy vagy több jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ez előnyösen metilvagy etilcsoportot jelent.

Ha R_s, R_e és R₇ közül egy vagy több jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, ez előnyösen metoxi-, etoxi-, propoxi- és izopropoxicsoportot jelent.

Kitüntetettek azok a találmány szerinti I általános képletű vegyületek, amelyekben a helyettesítők jelentése a következő: R, jelentése hidrogén-, klóratom, karboxil-, metil- vagy 2-N,N-di-(l-2 szénatomos)-alkilamino-csoporttal adott esetben helyettesített 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-csoport; R₂ jelentése hidrogénatom; R₃ jelentése hidrogén-, klóratom, metil- vagy metoxicsoport; R₄ jelentése hidrogénatom; A jelentése kötés - és ily módon kettőskötés keletkezik -, vagy ha Rj jelentése szabad karboxi lesöpört, A jelenthet — CH₂ — csoportot is és ily módon a piridin gyűrűvel kondenzált ciklopropán gyűrű keletkezik; n jelentése 1 vagy 2; R jelentése, tienil- vagy piridilcsoport vagy egy B. általános képletű csoport, amelyben R₅, R₆ és R₇ jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, klór-, fluoratom, 1-2 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxi-, dimetilamino- vagy hidroxiesoport vagy közülük két szomszédos csoport együtt egy metiléndioxi-csoportot képez. Ezenkívül kitüntetettek e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói. A gyogyászatilag elfogadható sókra a következő példákat említjük meg: szervetlen bázisokkal - pl. nátrium-, kálium-, kalcium- és alumíniumhidroxiddal képezett sók; szerves bázisokkal amilyen a lizin, trietilamin, trietanolamin, dibenzilamin, metil-benzilamin, di-(2-etil-hexil)-amin, píperidin, N-etil-piperidin, N,N-dietilamino-etilamin, N-etil-morfolin, 2-fenetilamin, N-benzilbeta-fenetilamin, N-benzil-N,N-dimetilamin és más elfogadható szerves amin - képezett sók; valamint a szervetlen savakkal pl. sósavval, hidrogénbromiddal, salétromsavval és kénsavval - és szerves savakkal - amilyen pl. a citromsav, borkősav, maleinsav, almasav, fumársav, metánszulfonsav és etánszulfonsav - alkotott sók. Kitüntetett sók a nátrium- és a káliumsók, valamint a bázisos észterek, pl. a díetilaminoetil- és a dimetilaminoetilészterek hidrokloridjai.

A találmány szerinti különösen kitüntetett vegyületek példái:

3-benzilidén-,l ,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav;

3-(2-metil-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7karbonsav;

3-(2,5-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-Jpirimidin-7karbonsav;

3-(2,3-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro10-oxo-ciklopenta(d)pirido [l,2-a]pirimidin-7- karbonsav;

3-(2-metoxi-3-etoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-cilopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav;

188 274

3-(3-metiI-benziIidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ci klopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7karbonsav;

3-(4-metil-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav;

3-(2-etoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav;

3-(3-aetoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav;

3-(4-metoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-pirimidin(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbon-sav;

3-(4-etoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-pirimidin(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav;

3-(4-etoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro- 10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l ,2-a]pirimidin-7-karbonsav;

3-(2-metoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav;

3- (3-metoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav;

4- benzilidén-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11H-pirido[2,1 -b]-kinazolin-8-karbonsav;

4-(2-metil-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;

4-(3-metil-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-1 lH-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;

4-(4-metil-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazoIin-8-karbohsav;

4-(2-metoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;

4-(3-metoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;

4-(4-metoxi-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;

4-(2-etoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;

4-(3-etoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;

4-(4-etoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;

4-(2,5-dimetil-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-1 lH-pirido[2, l-b]kinazolin-8-karbonsav;

4-(2,3-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav;

4-(2,5-dimetoxi-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;

4-(2,6-diklór-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;

4-(3,4-diklór-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;

4-(3,4-dimetoxi-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;

4-(3,4-metiléndioxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;

4-(4-fluor-benzilÍdén)-l,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-1 lH-pirido(2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;

4-(2-klór-benzilidén-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav;

4-(3-klór-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;

4-(4-klór-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;

4-(2-metoxi-3-etoxi-benzilidén)-l,2,3,4tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-k; rbonsav;

4-(2-tenilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-l 1H-pi rido [2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;

4-(2-piridil-metilén)-l,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;

4-(3-piridil-metilén)-l,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;

4-benzilidén-8,9-metilén-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;

4-benzilidén-l,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-l 1H-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etilészter;

4-benzilidén-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-11H-pirido[2,1 -b]kinazolin-11 -on és

3-benzilidén-7-metil-1,2,3,10-tetrahidro-ci klopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-10-on, valamint ezek gyógyászati szempontból elfogadható sói, különösen a nátriumsók és a hidrokloridok; bázisos (pl. 2-dietil-amino-etanollal képezett) észterei és 1-6 szénatomos alkilészterei, különösen a metil-, etil-, izopropií, n-butil- és hexilészterek.

A találmány szerinti vegyületek a következő eljárásokkal állíthatók elő:

a) egy II általános képletű vegyületet - amelyben n, Rj, R₂, R₃ és R₄ jelentése a fenti - vagy egy sóját egy III általános képletű aldehiddel reagáltatjuk - amelyben R jelentése a fenti - olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A jelentésé kötés, vagy

b) egy IV általános képletű vegyületben - amelyben n, R, R₂, R₃, R₄ és R_g jelentése a fenti - vagy egy sójában ciklopropán-gyűrűt alakítunk ki, előnyösen oly módon, hogy a IV képletű vegyületet dimetil-szulfoxonium-metiliddel reagáltatjuk, és így olyan I képletű vegyületet állítunk elő, amelyben R_t jelentése —COORg csoport, ahol R₈ jelentése a fenti és B jelentése —CH₂— csoport, és kívánt esetben valamely I képletű vegyületet, melynél R₅, R₆ és R₇ közül egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxiesoportot jelent, dezéterezéssel olyan I képletű vegyületté alakítunk, ahol R_s, R₆ és R₇ közül egy vagy több hidroxilcsoportot jelent; és/vagy kívánt esetben valamely I képletű vegyületet, melynél Rj észterezett karboxiesoportot jelent, olyan I képletű vegyületté hidrolizálunk, ahol R, jelentése karboxiesoport; és/vagy kívánt esetben valamely I képletű vegyületet, melynél Rí jelentése karboxiesoport, olyan I képletű vegyületté amidálunk, ahol Rj jelentése karboxiamidcsoport; és/ vagy kívánt esetben valamely I képletű vegyületet, melynél R_t karboxiamidcsoportot jelent, olyan I képletű vegyületté dehidratálunk, ahol R, jelentése cianocsoport; és/vagy kívánt esetben valamely I képletű vegyületet, melynél R, karboxiesoportot jelent, észterezéssel olyan I képletű vegyületté alakítunk, ahol Rj jelentése észtereze.tt karboxiesoport; és/vagy kívánt esetben a kapott I képletű vegyületet sóvá alakítjuk.

188 274

A II általános képletű vegyületek kitüntetett sói pl. a szervetlen bázisokkal képezett, pl. a nátrium-, kálium- és kalciűmsók, valamint a szervetlen savakkal, pl. a sósavval, hidrogénbromiddal és kénsawal képezett sók.

Egy II általános képletű vegyület és egy III általános képletű aldehid reakcióját előnyösen egy bázisos kondenzálószer jelenlétében hajtjuk végre amilyen a nátriumetilát, nátriummetilát, nátriumhidrid, nátriumamid vagy kálium-terc-butilát oldószerben - pl. metanolban, etanolban, dioxánban, terc-butanolban vagy ezek elegyeiben -, előnyösen 0 °C-120 °C hőmérséklet-tartományban.

A IV általános képletű vegyületek kitüntetett sói pl. a szervetlen bázisokkal képezett, pl. a nátrium-, kálium- és kalciumsók.

A IV általános képletű vegyületben a cikjopropán-képzés előnyösen a dimetil-szulfoxónium-metiliddel való reagáltatással végezhető (ennek előállítása pl. a J. Chem. Soc. 1967, 2495 helyén leírt módszer szerint történhet), közömbös szerves oldószerben-pl. dimetilformamidban, dimetilacetamidban, dimetilszulfoxidban vagy dioxánban, vagy ezek elegyeiben dolgozva; a hőmérséklettartomány előnyösen 0 °C-50 °C lehet és a reakcióidő általában 5 óránál, előnyösen 2 óránál rövidebb. AIV általános képletű vegyület 1 móljára számítva előnyösen 1-3 mól, különösen 1-1,5 mól reagenst használunk fel.

Mint már említettük, számos I képletű vegyület ismert módon más I képletű vegyületté átalakítható. Például olyan I képletű vegyület, amelyben R, jelentése észterezett karboxil-csoport, hidrolízissel, pl. bázisos hidrolízissel alakítható át olyan I képletű vegyületté, ameylben R₃ jelentése karboxilcsoport, pl. nátrium- vagy káliumhidroxid felhasználásával oldószerben, pl. vízben vagy egy rövidszénláncú alifás alkoholban, szobahőmérséklet és 150 °C közötti hőmérséklet-tartományban dolgozva. Ugyanez a reakció végrehajtható pl. lítiumbromíddal dimetilformamidban 50 °C-nál magasabb hőmérsékleten való kezeléssel vagy sósavval, hidrogénbromiddal, hidrogénjodiddal vagy kénsavval ecetsavban 50 °C-nál magasabb hőmérsékleten végzett kezeléssel.

Olyan ^képletű vegyület, amelyben R, jelentése —COOH csoport, pl. oly módon alakítható át olyan I képletű vegyületté, amelyben R, jelentése —CONH₂ csoport, hogy az I képletű vegyületet, amelyben Rj jelentése karboxilcsoport, trietilamin jelenlétében oldószerben - pl. benzolban, toluolban, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy diklóretánban klórhangyasav-etilészterrel reagáltatunk 0 °C-25 °C közötti hőmérsékleten. így a megfelelő vegyes anhidridhez jutunk, amelyet viszont gázalakú ammóniává reagáltatunk ugyanezekben az oldószerekben 0 °C-25 °C közötti hőmérsékleten.

Azok az I képletű vegyületek, amelyekben Rj jelentése —CONH₂ csoport, oly módon alakíthatók át olyan I képletű vegyületté, amelyben Rj jelentése —CN csoport, hogy az amidot dehidratáljuk, pl. p-toluol-szulfonil-kloriddal piridinben és dimetilformamidban szobahőmérséklet és 100 °C hőmérséklet-tartományban.

Olyan I képletű vegyület, amelyben R, jelentése karboxilcsoport, a szokásos módszerekkel alakítható át olyan I képletű vegyületté, amelyben Rl jelentése észterezett karboxilcsoport, pl. egy helyet tesítetlen vagy egy rövidszénláncú dialkilaminocsoporttal helyettesített alkoxikarbonilcsoport, pl. a sav egy alkálisójának egy megfelelő alkilhalogeniddel közömbös oldószerben - pl. acetonban, dioxánban, dimetilformamidban vagy hexametil-foszfortriamidban - 0 °C-100 °C hőmérséklet-tartományban végzett reagáltatásával.

Egy másik megoldás szerint egy olyan I képletű vegyület, amelyben R, jelentése karboxilcsoport, oly módon alakítható át egy másik l képletű vegyületté, amelyben Rj jelentése észterezett karboxilcsoport (amelynek meghatározását fentebb adtuk meg), hogy ezt SOCl₂-dal reagáltatjuk oldószerben -pl. dioxánban vagy diklóretánban - a visszafolyatás hőmérsékletén, a megfelelő klór-karbonil-származék előállítására, amelyet viszont egy megfelelő alkohollal reagáltatunk oldószerben - pl. benzolban, toluolban, dioxánban, diklóretánban, metilénkloridban vagy kloroformban - 0 °C-50 °C hőmérséklet-tartományban.

A fenilcsoportban helyettesítőként szereplő szabad hidroxil-csoportok pl. észterezhetők, oly módon, hogy a vegyületeket egy megfelelő alkilhalogeniddel reagáltatjuk egy bázis - pl. NaOH, KOH, Na₂CO₃, K₂CO₃, NaH, NaNH₂, nátrium-metilát vagy nátrium-etilát jelenlétében, oldószerben, pl. metanolban, etanolban, dioxánban, acetonban, dimetilformamidban, hexametilfoszfortriamidban, tetrahidrofuránban, vízben vagy ezek elegyeiben, előnyösen 0 °C-150 °C hőmérséklet-tartományban. Továbbá az észterezett hidroxilcsoportok szabad hidroxilcsoportokká alakíthatók át pl. piridin-hidrokloriddal, egy erős savval - pl. HCl,-dal, HBr-dal, Hl-dal, - vagy egy Lewis-savval, pl. AlCl₃-dal vagy BBr₃-dal végzett kezeléssel.

A fenilcsoportban helyettesítőként szereplő nitrocsoport pl. ón(II)kloriddal tömény sósavban végzett kezeléssel alakítható át aminocsoporttá, kívánt esetben egy szerves társ-oldószer, pl. ecetsav, dioxán, tetrahidrofurán alkalmazásával, szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérséklet-tartományban.

Az I képletű vegyületeknek sóvá alakítása, valamint egy sónak a szabad vegyületté való átalakítása hagyományos módszerekkel végezhető el.

A II általános képletű vegyületek pl. oly módon állíthatók elő, hogy egy V általános képletű vegyületet - amelyben R_n R₂, R₃ és R₄ jelentése a fent megadott, egy VI általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben n és R₈ jelentése az előbbi. Az V és VI általános képletű vegyület reakciója pl. egy savas kondenzálószer - így polifoszforsav (a polifoszforsav 99%-os H₃PO₄ és P₂O₅ azonos súlyarányú keverékét jelenti), kénsav, metánszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav - jelenlétében végezhető, 50-150 ’C hőmérsékleten. A reakciót szerves oldószer - pl. dimetilformamid, dimetilacetamid, ecetsav, hangyasav, benzol, toluol, xilol vagy etilénglikol-monometiléter alkalmazásával hajthatjuk végre, de előnyösen oldószer távollétében dolgozunk.

-4!88 274

A IV általános képletű vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy egy VII általános képletű vegyületet - amelyben n, R₂, R₃, R₄ és R, jelentése a fent megadott - egy III általános képletű aldehiddel - amelyben R jelentése az előbbi - reagáltatunk ugyanolyan kísérleti körülmények alkalmazásával, mint amelyeket egy II általános képletű vegyület és egy III általános képletű aldehid reakciójával kapcsolatban az előbbiekben meghatároztunk.

A VII általános képletű vegyületek pl. oly módon állíthatók elő, hogy egy VIII általános képletű vegyületet - amelyben R₂, R₃, R₄ és R₈ jelentése a fenti - egy VI általános képletű vegyülettel reagáltatunk - amelyben n és R_s jelentése az előbbi ugyanolyan kísérleti körülmények alkalmazásával, mint amelyeket az előbbiekben az V és VI általános képletű vegyületek reakciójával kapcsolatban meghatároztunk.

AIII, V, VI és VIII általános képletű vegyületek ismertek és a szokásos módszerekkel állíthatók elő; egyes esetekben a kereskedelemben hozzáférhető termékek.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények hasznosak mindazon betegségek megelőzésében és kezelésében, amelyekben gyulladásos és/vagy anafilaxiás komponensek játszanak szerepet; ilyenek pl. az allergiás és a gyulladásos megbetegedések.

így a szóban forgó gyógyszerkészítmények hasznosak pl. az allergiás eredetű nátha, a szénanátha, a csalánkiütés, bőrgyulladás megelőzésében és kezelésében és különösen hatékonyak az allergiás hörgőasztma megelőzésében és kezelésében. Továbbá hasznosak pl. a reumás ízületi gyulladás és a degeneratív ízületi bántalmak kezelésében is.

A találmány szerinti készítmények az alábbiak szerint végzett biológiai vizsgálatokban aktívnak bizonyultak;

in vitro

1. patkány-hashártya sejtekben az A 23187-tel, indukált SRS termelés vizsgálata, Μ. K. Bach és J. Brashler (J. Immunoi. 113, 2040, 1974) szerint;

2. homogenizált tengerimalac-tüdőben az antigénnel indukált SRS képződés vizsgálata W. E. Brocklehurst (J. Physiol. 151, 416, 1960) szerint és in vivő

3. az IgG által továbbított passzív hasnyálmirigy-anafilaxis vizsgálata patkányban H. C. Morse, K. J. Bloch és K. F. Austen (J. Immunoi. 101, 658, 1968) szerint és

4. az IgG által továbbított passzív bőr-anafilaxis vizsgálata (PCA) patkányban, A. M. J. N. Blair (Immunology 16,. 749, 1969) szerint.

Ezeknek a biológiai kísérleteknek az eredményei arra mutatnak, hogy a találmány szerinti vegyületek aktívak pl. egyes mediátorok, pl. a hisztamin emlősejtekben való immunológiai felszabadulásának gátlására, valamint anafílaxiás mediátorok pl. „lassan reagáló anyagok” (SRS) termelésének és/vagy felszabadulásának gátlására a hashártyáian és a tüdő-rendszerben, amelyet egy ionhordo'óval vagy egy antigénnel való reagáltatással váltunk ki.

A hatóanyagok antiallergiás aktivitására kitün⁵ tetett példaként említhetjük a 4-benzilidén-l,2,3,4tetrahidro-11 -oxo-1 lH-pirido[2,1 -b]kinazolin-8karbonsavat (belső kódja: FCE 21273).

Az I. táblázat az FCE 21273 vegyülettel in vitro elért gátló hatást mutatja patkány hashártya-sejtek ¹⁰ és homogenizált tengerimalac-tüdő SRS termelésére.

I. táblázat

Érzékenyített	FCE 21273	Az SRS termelés
15 rendszer	pg/ml	gátlása

patkány hashártya-
sejtek	1	50%
homogenizált ten-
gerimalac-tüdő	10	47%

A találmány szerinti készítmények aktívak in vivő, pl. a fordított passzív Arthus reakció (RPAR) gátlásában is. Ez egy immun-komplex által indukált gyulladásos reakció modellje, amelyet az anti25 gén és az antitest reakciója indít meg és amely a kicsapódó immun-komplex keletkezéséhez vezet. Ezt követi a komplement-rögzítés és a PMN felhalmozódása a góc helyén (D. K. Gemmell, J. Cottney és A. J. Lewis, Agents and Actions 9/1, p. 107,

1979).

A fenti kísérletben, patkányban pl. az FCE 21273 vegyület az RPAR reakció kb. 30%-os gátlását eredményezi orálisan, 100 mg/kg dózisban beadagolva.

A találmány szerinti készítmények aktívak a gyomor-bélrendszer vonatkozásában is, közelebbről fekélyképzödést és savkiválasztást gátló hatással rendelkeznek és ezért hasznosak a terápiában, pl. peptikus (pl. nyombél-, gyomor- és nyelőcső-) feké40 lyek megelőzésében és kezelésében, valamint a gyomorsav-kiválasztás gátlásában. A találmány szerinti készítmények fekélygátló hatását pl. az a tény mutatja, hogy ezek aktívak a fékezett fekélyek patkányokban való gátlására irányuló vizsgálatokban, ₄₅ amelyeket Bonfils et al. (Thérapie 1960, 15, 1096; Jap. J, Pharmac. 1968, 18, 9) módszere szerint végzünk. A következő táblázat pl. a fekélygátló hatás során patkányban megfigyelhető közelítő ED_S0 értéket mutatja be, miután egy találmány szerinti ₅₀ vegyületet orálisan beadagoltunk:

Táblázat

Hatóanyag Fekélygátló aktivitás

3-benzilidén55 1,2,3,10-tetrahidro10-oxo-lOH-ciklopenta-(d)pirido[ 1,2a]pirimidin-7karbonsav

ED_J0= 12 mg/kg

A vizsgálat vegyületet per os (p. ο.) 1 órával az immobilizálás előtt adagoljuk.

A kísérlethez 6 Sprague-Dawley hímnemű patkányt (100-120 g) használunk, amelyeket 24 órán 55 át éheztettünk. Az immobilizáláshoz négyzetes,

188 274 hajlékony, kis lyukméretű drótketrecet használunk és 4 órával az immobilizálás után a patkányokat elpusztítjuk, gyomrukat eltávolítjuk és preparáló mikroszkóp alatt megszámláljuk a sérüléseket.

A találmány szerinti vegyületek kiválasztást gátló aktivitással is rendelkeznek. Ezt mutatja az a tény, hogy vékonybélbe való beadagolás után aktívnak bizonyulnak a gyomorsav-kiválasztás gátlására patkányban, H. Shay et al. módszere szerint (Gastroenter. 1945, 43, 5).

Kiválasztást gátló hatással rendelkező kitüntetett hatóanyagok egyike pl. a 3-(2-metil-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-1 OH-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav, amelynek közelítő ED₂₅ értéke az előbbi kísérletben, patkányban, nyombélbe való bevitel után 10 mg/kg. Magas terápiás indexük következtében a találmány szerinti vegyületek biztonságosan használhatók a gyógyászatban. A 3-benzilidén-1,2,3,10-tetrahidro- 10-oxo-ciklopenta(d)pirido( 1,2-a)-pirimidin-7-karbonsav, a 3-(2-metil-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro- 10-oxo-1 OH-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav és a 4-benzilidén-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-1 lH-pirido(2,l-b)kinazolin-8-karbonsav közelítő akut toxicitása (LD₅₀) egérben, növekvő dózisok egyszeri bevitelével meghatározva és a kezelési napot követő 7. napon meghatározva per os 800 mg/kg-nál magasabb. Más, találmány szerinti hatóanyagok esetében is hasonló toxicitási adatokat rögzítettünk.

Az adagolás függ a beteg korától, súlyától, állapotától és a bevitel módjától. Felnőtt betegek esetében pl. az orális bevitelhez alkalmazott adagolás naponta 1-5-ször, kb. 50- kb. 200 mg/dózis értékig terjedhet.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket rendszerint hagyományos eljárásokkal állítjuk elő és gyógyászati szempontból megfelelő formában adagoljuk be, amilyen pl. a vizes vagy olajos oldat vagy szuszpenzió, aeroszol, valamint por, tabletta, pirula, zselatin-kapszula, szirup, csepp, kúp vagy helyi alkalmazáshoz a krém vagy lemosószer.

így orális bevitelhez a gyógyszerkészítmények előnyösen tabletta, pirula vagy zselatin-kapszula alakjába készíthetők ki, amelyek az aktív anyagot hígítókkal (pl. laktóz, dextróz, szacharóz, mannit, szorbit, cellulóz), kenőanyagokkal (amilyen pl. a szilíciumdioxid, talkum, sztearinsav, magnéziumvagy kalciumsztearát) és/vagy polietilénglikolokkal együtt tartalmazzák. Ezek a készítmények tartalmazhatnak kötőanyagokat (amilyenek a keményítők, zselatin, metilcellulóz, karboximetilcellulóz, arabmézga, tragakant, polivinilpirrolidon), szétesést elősegítő anyagokat (pl. keményítőket, alginsavat, alginátokat, nátrium-keményítő-glikolátot), efferveszcens keverékeket, színezőanyagokat, édesítőszereket, nedvesítőszereket (pl. lecitint, poliszorbátokat, laurilszulfonátokat) és általában a gyógyszerkikészítésben használatos nem-toxikus és gyógyászati szempontból inaktív anyagokat.

Az említett gyógyszerkészítmények ismert módon állíthatók elő, pl. keveréssel, granulálással, tablettázással, cukorral való bevonással vagy filmbevonásos eljárásokkal. Az allergiás asztma kezelésére a találmány szerinti vegyületek inhalálással is bevihetők. Az ilyen felhasználás céljából a megfelelő készítmények az aktív komponenst szuszpenzióban vagy oldatban, előnyösen só alakjában tartalmazhatják - amilyen pl. a nátriumsó vagy a trietanolaminnal vagy trisz-(hidroximetil)-aminometánnal képezett sók -, vízben, a szokásos porlasztó segítségével való bevitel céljából.

Egy másik megoldás szerint a készítmények az aktív komponenst egy szokásos cseppfolyósított hajtóanyaggal - amilyen a diklór-difluormetán vagy a diklór-tetrafluoretán - képezett szuszpenzió vagy oldat formájában tartalmazhatják és egy nyomás alatt álló tartályból - azaz egy aeroszol elosztótartályból - adagolhatok. Ha a gyógyszer nem oldható a hajtóanyagban, szükségessé válhat egy oldódást elősegítő anyag (pl. etanol, dipropilénglikol, izopropil-mirisztát) és/vagy felületaktív anyag hozzáadása a keverékhez annak érdekében, hogy a gyógyszert szuszpendáljuk a hajtóanyagot tartalmazó közegben. Ezek a felületaktív anyagok az erre a célra általánosan használt anyagok közül \ kerülhetnek ki; ilyenek pl. a nem-ionos felületaktív anyagok, pl. a lecitin.

A találmány szerinti hatóanyagok bevihetők por alakjában is, megfelelő belégző készülék segítségével. Ebben az esetben az aktív komponens mint finom szemcseméretű por egy hígítóval, pl. laktózzal keverhető.

A találmány szerinti vegyületek továbbá bevihetők intradermális vagy intravénás injekció segítségével, a hagyományos módon is.

A fentieken kívül a találmány szerinti készítmények pl. a bőrgyógyászati kezelések során használható krémek, lemosószerek vagy kenőcsök alakjában is elkészíthetők.

Ilyen készítmények előállítására az aktív komponens a hagyományos olajos vagy emulgeáló kötőanyagokkal keverhető.

A következő példák szemléltetik, de nem korlátozzák a találmányt.

1. példa

3,8 g 2-amino-4-klór-piridint 9,2 g 2-oxo-ciklopentánkarbonsav-etilészterrel reagáltatunk 38 g polifoszforsav jelenlétében (amelyet 18,1 g P₂O₅ből és 19,9 g 99%-os H₃PO₄-ből állítunk elő), 100 °C-on, keverés mellett, 1 órán át. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk és 35%-os nátriumhidroxid oldattal pH-ját 6-ra állítjuk be.

A csapadékot szűrjük és etilacetátból kristályosítjuk; így 3,5 g 7-klór-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-10-ont kapunk, o. p. 146-147 °C. Ezt a vegyületet 6,7 g benzaldehid'el reagáltatjuk 140 ml metanolban, 3,38 g nátriummetilát jelenlétében, keverés mellett, a visszafolyatás hőmérsékletén, 68 órán át.

Lehűlés után a csapadékot szűrjük, vízzel semlegesre mossuk és CH₂Cl₂(aceton elegyből kristályosítjuk. 3,12 g 3-benzilidén-7-klór-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l ,2-a]pirimidin-l 0-ont kapunk, o. p. 212-213 ’C. NMR (CF₃COOD), delta (ppm): 3,40 (széles váll) (4H, C-l és C-2 ciklopentán protonok), 7,39 (m) (6H, fenil és metin proto-61

188 274 nők), 8,27 (d) (1H, C-5 proton), 8,50 (d. d) (1H, C-6 proton), 9,47 (d) (1H, C-8 proton).

Hasonló módon eljárva, a megfelelő halogénezett 2-amino-piridinekből kiindulva a következő vegyületeket állítjuk elő:

3-benzilidén-7-bróm-1,2,3,1O-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-on, o. p. 225-226 ’C;

3-benzilídén-5,7-diklór-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-on, o. p. 248-250 ’C és

3-benzilídén-5,7-dibróm-1,2,3,10-tetrahídro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-10-on.

2. példa g, az 1 példa szerint előállított 7-klór-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l ,2-a]pirimidin-10-ont 8,87 g 3,4,5-trimetoxi-benzaldahiddel reagáltatunk 160 ml metanolban, 1,65 g nátriummetilát jelenlétében a visszafolyatás hőmérsékletén, 140 órán át. Lehűlés után a csapadékot szűrjük, vízzel semlegesre mossuk és CH₂Cl₂/metanol elegyből kristályosítjuk. 4,4 g 7-klór-3-(3,4,5-trimetoxi-benzilidén)-1,2,3, I0-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-ont kapunk, o. p. 222-223 ’C; NMR (CDC1₃), delta (ppm): 3,13 (széles váll) (4H, ciklopentán protonok), 3,95 (széles váll) (9H, —OCH₃), 6,82 (váll) (2H, fenil protonok), 7,42 (széles váll) (íH, =CH—), 7,58 (d) (2H, C-5 és C-6 protonok), 9,02 (t) (1H, C-8 proton).

Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő: „

7-klór-3-(2-metoxi-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahÍdro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-on, o. p. 236-237 'C;

7-klór-3-(3-metoxi-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-10-on, o. p. 206-207 ’C;

7-klór-3-(4-metoxi-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-l0-on, o. p. 257-258 ’C;

7-klór-3-(2,3-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l ,2-a]pirimidin-10-on, o. p. 243-245 ’C;

7-klór-3-(2,5-dimetoxi-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-10-on;

7-klór-3-(3,4-dimetoxi-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-Ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-on;

7-k ló r-3-(3,4-metiléndioxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-10-on;

7-klór-3-(2,3,4-trimetoxi-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-aJpirimidin-10-on, o. p. 222-224 ’C;

7-klór-3-(2-metil-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-l0-on, o. p. 261-262 ’C;

7-klór-3-(4-metil-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-on, o. p. 235-237 ’C;

7-klór-3-(2-metoxi-3-etoxi-benzilidén)-1,2,3,10- tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-10-on;

7-klór-3-(2-etoxi-3-metoxi-benzilidén)-1,2,3,105 -tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-alpirimidin-10-on;

7-bróm-3-(2,3-dimetoxi-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-10-on;

7-klór-3-(2,3-dietoxi-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l ,2-a]pirimidin-10-on;

5.7- diklór-3-(2-metoxi-3-etoxi-benzílidén)-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]piri midin-10-on;

5,7-diklór-3-(2-etoxi-3-metoxi-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahídro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-on;

5.7- diklór-3-(2,3-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-1020 -on és

7-klór-3-(2,4-dimetoxi-benzilidén)-l ,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10on.

3. példa

3,5 g 7-klór-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido(l,2-a)pirimidin-l0-ont - amelyet az 1. példa 30 szerint állítunk elő -, 3,4 g 2-klór-benzaldehiddel reagáltatunk 150 ml metanolban, 1,73 g nátriummetilát jelenlétében, keverés közben, a visszafolyatás hőmérsékletén, 36 órán át.

Lehűlés után a csapadékot szűrjük, vízzel semle35 gesre mossuk és kloroformból kristályosítjuk. 3 g

7-klór-3-(2-klór-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidrociklopenta(d)pirido[l ,2-a]pirimidin-10-ont kapunk, o. p. 249-250 ’C. NMR (CF₃COOD), delta (pm,): 3,34 (váll) (4H, C-1 és C-2 proton), 7,45 (m) (3H, 3-, 4- és 5-fenil protonok), 7,70 (m) (1H, 6-fenil proton), 7,91 (m) (1H, =CH—), 8,25 (d) (1H, C-5 proton), 8,50 (d. d) (1H, C-6 proton), 9,48 (d) (1H, C-8 proton).

Hasonló módon eljárva, a megfelelő halogéne45 zett l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-ajpirimidineket a megfelelően helyettesített benzaldechidekkel feagáltatva a következő vegyüleleket állítjuk elő.

7-klór-3-(3-klór-benzilidén)-1,2,3,10- tetrahid ro50 -ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-on, o. p. 270-272 ’C;

7-klór-3-(4-klór-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-on, o. p. 253-256 ’C;

7-klór-3-(2,6-diklór-benzilidén)-l ,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l ,2-a]pirimidin-10on, o. p. 234-236 ’C;

7-klór-3-(2,4-diklór-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pi rimidin-10₆₍₁ on, o. p. 298-300 °C;

7-klór-3-(3,4-diklór-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pi rimidin-10on, o. p. 279-280 ’C;

188 274

7-bróm-3-(2-klór-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-10on;

7-bróm-3-(3-klór-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-aípirimidin-10on;

7-bróm-3-(4-klór-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-ajpirimidin-10on;

7-bróm-3-(2,6-diklór-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-ajpirimidin-10on, o. p. 233-234 °C;

7-bróm-3-(2,4-diklór-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l ,2-ajpirimidin-10on;

5.7- diklór-3-(2,6-diklór-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-ajpirimidin-10-on, o. p. 164-166 °C;

5.7- di klór-3-(2-kló r-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10on;

5.7- diklór-3-(3-klór-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l ,2-ajpirimidin-10on;

5.7- diklór-3-(4-klór-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-10on;

7-klór-3-(4-fluor-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-ajpirimidin-10-on;

7-bróm-3-(4-fluor-benziIidén)-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-ajpirimidin-10on;

5.7- diklór-3-(4-fluor-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-10on;

5.7- dibróm-3-(4-fluor-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-10on;

7-klór-3-(4-N,N-dimetilamino-benzilidén)1.2.3.10- tetrahidro-ciklopenta(d)pirído[l ,2-a]piri-midin-10-on;

7-bróm-3-(4-N,N-dimetilamino-benzilidén)1.2.3.10- tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l ,2-a]piri-midin-10-on és

5,7-diklór-3-(4-N,N-dimetilamino-benzilidén)1.2.3.10- tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]piri-midin-10-on.

4. példa

3,3 g l,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav-metilésztert (o. p. 153-154 ’C) 5,52 g 3-metoxi-benzaldehiddel reagáltatunk 145 g metanolban, 2,97 g nátriummetilát jelenlétében, keverés közben, a visszafolyatás hőmérsékletén, 144 órán át. Lehűlés után a csapadékot szűrjük és hangyasavval, majd vízzel kezeljük. A nyers vegyületet szűréssel, kinyerjük, vízzel semlegesre mossuk és CH₂Cl₂/metanoI elegyből kristályosítjuk. 2,73 g 3-(3-metoxi-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsavat kapunk, o. p. 310-312 ’C. NMR (CF₃COOD), delta (ppm): 3,42 (széles), (4H, ciklopentán protonok), 4,11 (váll) (3H, —OCH₃),

7,2-7,6 (m) (4H, fenil protonok), 7,61 (széles) (IH, =CH—), 8,41 (d) (IH, C-5 proton), 9,11 (d. d) (IH, C-6 proton), 10,20 (d) (IH, C-8 proton).

Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő:

3-(2-metóxi-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7karbonsav, o. p. 322-324 ’C;

3-(4-metoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-eiklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav, o. p, 368-370 ’C;

3-(2-etoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav;

3-(2,3-dimetoxi-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav: o. p. 309-311 ’C;

3-(3-etoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbon-sav, o. p. 328-332 ’C;

3-(2,5-dimetoxi-benzilidén)-l ,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta[l,2-a]pirimidin-67-karbonsav és

3-(3,4-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav.

5. példa g l,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav-metilésztert

300 ml, 6,45 g nátriummetilátot tartalmazó metanolban 10,9 g benzaldehiddel reagáltatunk keverés közben, a visszafolyatás hőmérsékletén, 96 órán át. Lehűlés és vákuumban kis térfogatra való betöményítés után a csapadékot szűrjük és ecetsavval, majd vízzel kezeljük. A nyers vegyületet szűréssel nyerjük ki, vízzel semlegesre mossuk és CH₂C1₂/ metanol elegyből, majd dioxánból kristályosítjuk. 3,25 g 3-benzilidén-l,2,3,10-tetrahidro-10-oxociklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsavat kapunk, o. p. 309-310 ’C. NMR (CF₃COOD), delta (ppm): 2,44 (m) (4H, ciklopentán protonok), 7,68 (m) (6H, =CH— és fenil protonok), 8,44 (d) (IH, C-5 proton), 9,15 (d. d) (IH, C-6 proton), 10,23 (d) (IH, C-8 proton).

Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő:

3-(3-metil-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pírimidin-7-karbonsav;

3-(4-metil-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav;

3-(2,5-dimetil-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav;

3-(2,4-dimetil-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro• 10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7karbonsav;

3-(4-fluor-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav;

188 274

3-(3-klór-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav, o. p. 318-320 ’C;

3-(2-metil-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav, o. p. 300-302 ’C;

3-(2,6-diklór-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav, o. p. 292-295 ’C;

3-(2,4-diklór-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav;

3-(3,4-diklór-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav;

3-(4-N,N -dimetilamino-benzilidén)-1,2,3,10tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-aJpirimidin-7-karbonsav, o. p. 330-340 ’C (bomlás) és

3-(2-klór-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7karbonsav.

6. példa

3,12 g l,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsavat 145 ml metanolban - amely 2,9 g nátriummetilátot tartalmaz 4,86 g 2-metil-benzaldehiddel reagáltatunk keverés közben, a visszafolyatás hőmérsékletén, 144 órán át. Lehűlés és vákuumban kis térfogatra való betöményítés után a csapadékot szüljük és ecetsavval, majd vízzel kezeljük. A nyers vegyületet szűréssel, kinyeijük, vízzel semlegesre mossuk s CH₂C1₂/ metanol elegyből, majd dioxánból kristályosítjuk.

1,9 g 3-(2-metil-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-lÖ-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7karbonsavat kapunk, o. p. 300-302 ’C. NMR (CFjCOOD), delta (ppm): 2,49 (váll) (3H, —CH₃), 3,36 (váll) (4H, ciklopentán protonok), 7,42 (m) (3H, fenil protonok), 7,64 (m) (1H, fenil protonok), 7,81 (széles váll) (1H, =CH—), 8,40 (d) (1H, C-5 proton), 9,11 (d. d) (élH, C-6 proton), 10,23 (d) (1H C-8 proton).

Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő:

3-(4-etoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pírido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav;

3-(3,4-metiléndioxi-benzilidén)-l,2,3,10-tetra-hidro- 10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l ,2-ajpirimidin-7-karbonsav és

3-(2,3,4-trimetoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav.

7. példa

2,7 g 3-(3-etoxi-benzüidén)-l,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsavat, amelyet a 4. példa szerint állítunk elő, 54 ml 37%-os HC1 54 ml ecetsavval elkészített oldatával melegítünk, keverés közben, a visszafolyatás hőmérsékletén, 20 órán át. Lehűlés után a csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, majd vizes nátriumacetát oldattal kezeljük kevertetés közben. A csapadékot szűrjük és dimetilformamidból kristályosítjuk. 1,85 g 3-(3-hidroxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro- 10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsavat kapunk, o. p. 320 ’C felett.

8. példa g 7-metil-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-ont 13,2 g benzaldehiddel reagáltatunk 200 ml metanolban 6,8 g nátriummetilát jelenlétében, a visszafolyatás hőmérsékletén, 96 órán át. Lehűlés és vákuumban kis térfogatra való betőményítés után a csapadékot szűrjük és semlegesre mossuk. A CH₂Cl₂/metanoí elegyből végzett kristályosítással 3-benzilidén-7-metill,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-ont kapunk, o. p. 197-199 ’C. NMR (CDC1₃), delta (ppm): 2,45 (váll) (3H, — CH₃),

3,10 (széles váll) (4H Cl-1 és C-2 protonok), 7,2-7,7 (m) (8H,=CH—, C-5, C-6 és fenil protonok), 8,80 (széles váll) (1H, C-8 proton).

Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő:

3-(3-metoxi-benzilidén)-7-metil-l,2,3,10-tetra-hidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-on,

3-(2-metoxi-benzilidén)-7-metil-1,2,3,10-tetra-hidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-aJpirimidin-10-on,

3-(4-metoxi-benzilidén)-7-metil-1,2,3,10-tetra-hidro-ciklopenta(d)pirido[ l ,2-a]pirimidin-10-on,

3-(2,6-diklór-benzilidén)-7-metil-1,2,3,10-tetra-hidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-on, o. p 210-211’C,

3-(2-metil-benzilidén)-7-metil-1,2,3,10-tetra-hidro-ciklopenta(d)pirido[l ,2-a]pirimidin- 10-on,

3-(3-metil-benzilidén)-7-metil-1,2,3,10-tetra-hidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-on és

3- (4-metil-benzilidén)-7-metil-1,2,3,10-tetra-hid ro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin- 10-on.

9. példa g 5-metoxi-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-ont - o. p. 212-214 ’C - 8 g benzaldehiddel reagáltatunk 150 ml metanolban, 4 g nátriummetilát jelenlétében, a visszafolyatás hőmérsékletén, 150 órán át. Lehűlés és vákuumban kis térfogatra való betőményítés után a csapadékot szűrjük és vízzel semlegesre mossuk. Dioxánból való kristályosítással 2,5 g 3-benzilidén-5-metoxi-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2a]pirimidin-10-ont kapunk, o. p. 229-230 ’C. NMR (DMSO d6), delta (ppm): 3,26 (széles váll) (4H, C-1 és C-2 proton), 4,20 (váll) (3H, — OCH₃), 7,5-7,9 (m) (8H, =CH—, C-6 és C-7 és fenil protonok), 8,90 (d. d) (1H, C-8 proton).

Hasonló módon eljárva a kővetkező vegyületeket állítjuk elő:

3-(2-klór-benzilidén)-5-metoxi-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-on és

188 274

3-(2,6-diklór-benzilidén)-5-metoxi-l, 2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidm-10-on, o. p. 247-248 ’C.

10. példa

1,8 g trimetil-szulfoxóniumjodidot 0,39 g 50%-os nátriumhidriddel reagáltatunk 30 ml dimetilformamidban, keverés közben, szobahőmérsékleten, 60 percen át, majd hozzáadjuk 2,49 g 3-benzilidén1,2,3,1O-tetrahidro- 10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav-metilészter 30 ml dimetilformamiddal elkészített oldatát. A komponenseket szobahőmérsékleten 1 órán át reagáltatjuk, majd a keveréket jeges vízzel hígítjuk és ecetsavval semlegesítjük. A csapadékot szűrjük és vízzel mossuk. 2,55 g 3-benzilidén-7,8-metilén-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirído[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav-metilésztert kapunk - o. p. 185-187 ‘C -, amelyet a visszafolyatás hőmérsékletén 15 percen át 90 ml, 95%-os etanollal elkészített 0,5%-os KOH oldattal kezelünk. Lehűlés után a reakcióelegyet ecetsavval megsavanyítjuk és vízzel hígítjuk. A csapadékot szüljük, vízzel semlegesre mossuk és CH₂Cl₂/metanol elegyből kristályosítjuk, 1,8 g 3-benzilidén-7,8-metilén-l,2,3,10-tetrahidro- 10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsavat kapunk, o. p. 230-240 ’C (bomlás). NMR (CF₃COOD), delta (ppm): 1,19 (t) (IH, 7,8-metilén proton), 2,91 (d. d) (IH, 7,8-metilén proton), 3,32 (széles váll) (4H, ciklopentán protonok), 3,51 (d. d) (IH, C-8 proton), 7,01 (d) (IH, C-5 proton), 7,45 (m) (IH, =CH—), 7,58 (széles váll) (5H, fenil protonok), 8,26 (d) (IH, C-6 proton).

Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő:

3-(2-metil-benzilidén)-7,8-metilén-l,2,3,10-tetra-hidro-10-oxo-ciklopenta(d)pírido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav, o. p. 254-256 ’C,

3-(2-metoxi-benzilidén )-7.8-metilén-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]piri-midin-7-karbonsav,

3-(3-metoxi-benzilidén)-7,8-metilén-l,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-cíklopenta(d)pírido[ 1,2-a]piri-midin-7-karbonsav,

3-(4-metoxi-benzilidén)-7,8-metilén-l,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]piri-midin-7-karbonsav,

3-(2,3-dimetoxi-benzilidén)-7,8-metilén-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-kar bonsav,

3-(4-fluor-benzilidén)-7,8-metilén-l,2,3,10-tetra-hidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin7-karbonsav,

3-(3-metil-benzilidén)-7,8-metilén-l,2,3,10-tetra-hidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin7-karbonsav,

3-(4-metil-benzilidén)-7,8-metilén-1,2,3,10-tetra-hidro-10-oxo-cíklopenta(d)pirído[ l ,2-a]pirimidin7-karbonsav és

3-(2-etoxi-benzilidén)-7,8-metilén-1,2,3,10-tetra-hidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l ,2-a]pirimidin7-karbonsav.

11. példa

3,2 g 3-benzilidén-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsavat 70 ml dioxánban szuszpendálunk, 30 ml tetrahidrofurán hozzáadása mellett és 4,05 g trietilamin jelenlétében 4,55 g klórhangyasav-etilészterrel reagáltatjuk, keverés mellett, 15 ’C-on, 2 órán át. Ezután a reakcióelegyet 200 ml, gázalakú ammóniával telített dioxánnal reagáltatjuk, kevertetés közben, 30 percen át. Jeges vízzel való hígítás és HC1val történő semlegesítés után a csapadékot szűrjük és dimetilformamidos mosással tisztítjuk. 2,52 g 3-benzilidén-l,2,3,10-tetrahidro-l0-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karboxamidot kapunk, o. p. 350-357 ’C. NMR (CF₃COOD), delta (ppm): 3,40 (széles váll) (4H, C-l és C-2 protonok), 7,80 (m) (6H, =CH— és fenil protonok), 8,42 (d) (IH, C-5 proton), 9,03 (d. d) (IH, C-6 proton), 10,09 (d) (IH, C-8 proton).

12. példa

1,9 g 3-benzilidén-l,2,3,10-tetrahidro-1.»Í u?· -ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karböxamidot 2,28 g p-toluol-szulfonilkloriddal reagáltatunk 80 ml dimetilformamidban 2 ml piridin jelenlétében, keverés közben, szobahőmérsékleten, 24 órán át. Jeges vízzel végzett hígítás csapadék keletkezéséhez vezet, amelyet szűrünk és CH₂CI₂/izopropiléter elegyből kristályosítunk. 1,25 g 3-benzilidén-7-ciano-1,2,3,10-tetrahidro-cikIopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-10-ont kapunk, o. p. 285-287 ’C. NMR (CF₃COOD/CDC1₃), delta (ppm): 3,34 (széles váll) (4H, C-l és C-2 protonok), 7,52 (széles váll) (6H, =CH— és fenil protonok), 8,45 (m) (2H, C-5 és C-6 protonok), 9,76 (széles váll) (IH, C-8 proton).

13. példa g 3-benzilidén-l,2,3,10-tetrahidro-10-oxociklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsavat 3,75 g etiljodiddal és 3,3 g vízmentes K₂CO₃-tal reagáltatunk 10 ml dimetilformamidban keverés mellett 100 ’C-on 72 órán át. Lehűlés és jeges vízzel való hígítás után a csapadékot szűrjük és vízzel semlegesre mossuk. 0,9 g 3-benzilidén-l,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-cikíopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav-etilésztert kapunk, o. p. 225-227 ’C.

Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő:

3- (2-metoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7karbonsav-etilészter,

4- (3-metoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-aJpirimidin-7karbonsav-etilészter,

3-(2,3-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,1O-tetrahidro10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7karbonsav-etilészter,

-101

188 274.

3-(4-fluor-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7karbonsav-etilészter,

3-benzilidén7,8-metilén-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l ,2-a]pirimidin-7karbonsav-etilészter,

3-(4-metoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7karbonsav-etilészter és 3-(2-metiI-benziIidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7karbonsav-etilészter.

14. példa

3-Benzilidén-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l ,2-a]pirimidin-7-karbonsavat sztöchiometrikus mennyiségű nátriummetiláttal kezelünk metanolban, 60 ’C-on, 10 percen át.

Vákuumban kis térfogatra való betöményítés után a csapadékot szűrjük és kismennyiségü hideg metanollal, majd hexánnal mossuk. 3-Benzilidén-1,2,3,10-tetrahidro- 10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsavat kapunk nátriumsó alakjában, o. p. 300 ’C felett.

Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő;

3-(2-metoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d()pirido[l,2-a]pirimidin-7karbonsav, nátriumsó,

3-(3-metoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7karbonsav, nátriumsó,

3-(4-metoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7karbonsav, nátriumsó,

3-(4-fluor-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7karbonsav, nátriumsó,

3-benzilidén-7,8-metilén-l,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7karbonsav, nátriumsó,

3-(2-nietil-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7karbonsav, nátriumsó és

3-(2,3-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7karbonsav, nátriumsó.

15. példa g l,2,3,4-tetrahidro-ll-oxo-llH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-metilésztert - o. p. 123-124 ’C - 11 g benzaldehiddel reagáltatunk 250 ml metanolban, 7,3 g nátriummetilát jelenlétében, keverés mellett, a visszafolyatás hőmérsékletén, 140 órán át. Az oldatot lehűlés után vákuumban kis térfogatra töményítjük be. A csapadékot szűrjük, kevés metanollal mossuk és vízben oldjuk.

Áz oldat ecetsavval való megsavanyítása során keletkező csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és acetonban oldjuk. Sztöchiometrikus mennyiségű 37%os sósavval való kezelés hatására a rosszul oldódó

4-benzilidén-l,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-l lH-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-hidroklorid keletkezik - o. p. 300 ’C felett amelyet kiszűréssel kinyerünk és acetonnal alaposan mosunk.

A sót vizet káliumkarbonát oldattal kezeljük a szabad vegyület előállítására, amelyet CH₂C1₂/ metanol elegyből kristályosítunk. 2,9 g 4-benzilidén-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsavat kapunk, o. p. 261-263 ’C. NMR (CF3-COOD), delta (ppm): 2,10 (m) (2H, C-2 .protonok), 3,06 (m) (4H, C-l és C-3 protonok), 7,55 (széles váll) (5H, fenil protonok), 7,76 (széles váll) (1H, =CH—), 8,39 (d) (1H, C-6 proton), 9,06 (d. d) (1H, C-7 p.roton), 10,13 (d) (1 H, C-9 proton).

16. példa

2,5 g l,2,3,4-tetrahidro-ll-oxo-llH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-metilésztert 2,6 g 2-met-oxi-benzaldehiddel reagáltatunk 75 ml terc-butanolban, 4,3 g kálium-terc-butilát jelenlétében, a visszafolyatás hőmérsékletén, 8 órán át. Lehűlés után az oldatot vákuumban kis térfogatra töményítjük be és a csapadékot szűrjük, kevés metanollal mossuk, majd NaHCO₃-at tartalmazó vízben oldjuk. Az oldatot 23%-os HCl-val pH 4-re savanyítjuk meg és a csapadékot szüljük, majd vízzel semlegesre mossuk. Ácetonból való kristályosítással 1,1 g 4-(2-metoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro11 -oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsavat kapunk, o. p. 300 ’C (bomlik). NMR (CDClj—CF3COOD), delta (ppm): 1,93 (m) (2H, C-2 protonok), 2,84 (m) (4H, C-l és C-3 protonok), 3,81 (váll) (3H, —OCHj), 6,80-7,50 (m) (4H, fenil protonok), 7,70 (széles váll) (1H, =CH—), 8,17 (d) (1H, C-6 proton), 8,69 (d.d) (1H, C-7 proton), 9,73 (d) (1H, C-p9 proton). ·

17. példa s és 16,

A15. példa szerint eljárva a kővetkező vegyületeket állítjuk elő:

4-(3-metil-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-ll-oxoHH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 281-284’C,

4-(4-metil-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -bJkinazolin-8-karbonsav,

4-(2-metil-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-llH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 295-300 ’C (bomlik),

4-(3-metoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 239-243 ’C,

4-(4-metoxi-benzilidén)-l ,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-11 H-pirido[2, l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 263-267 ’C,

4-(2-etoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-llH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 269-271 ’C,

11’

-11.188 274.

4-(3-etoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-llH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 257-260 ’C,

4-(4-etoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-llH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 285-288 ’C,

4-(2,5-dimetil-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-ll-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 225-227 C,

4-(2,3-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 280-285 ’C (bomlik),

4-(2,5-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 265-268 ’C, ¹⁰

4-(3,4-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 266-268 ’C,

4-(3,4-metiléndioxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahid- _2θ ro-11-oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolín-8-karbonsav, o. p. 294-297 ’C,

4-(4-fluor-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 270-274 ’C,

4-(2-klór-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo- ²⁵ -llH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 245-247 ’C,

4-(3-klór-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 284-293 ’C, ³⁰

4-(4-klór-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-ll-oxo-llH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 320-327 ’C,

4-(2-metoxi-3-etoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -bjkinazolin-8-karbonsav, o. p. 210-212 ’C,

4(2-tenili dén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11H -pirido[2,l-b]-kinazolin-8-karbonsav, o. p. 296-299 ’C,

4-(2-piridil-metilén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo- ⁰

-1 l.H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav,

4-(3 -piridil-metilén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav,

4-(4-piridil-metilén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav, ⁴⁵

4-(2-furfurilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav,

4-(2,4-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav,

4-(3,5-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro- ⁵⁰

-11-oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav,

4-(2-etoxi-3-metoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro- J1 -oxo-11 Hpirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav,

4-(2,3,4-trimetoxi-benzÍlidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav, ⁵⁵ o. p. 225-230 ’C,

4-(3,4,5- trimetoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 257-261 ’C,

4-(2,4,5-trimetoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro- 60

11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav,

4-(3-hidroxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 Hpirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav,

4-(4-hidroxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav, 65

4-(2-nitro-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav,

4-(3-nitro-benzilidénhalogén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2, l-b]kinazolin-8-karbonsav,

4-(4-nitro-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav,

4-(4-dimetilamino-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 262-267 ’C,

4-(2,6-diklór-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidró-ll-oxo-1 lH-pirido[2, l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 320-330 ’C (bomlik),

4-(3,4-diklór-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav, o, p. 285-290 ’C,

4-(2,4-diklór-benzilidén)-l ,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 260-265 ’C,

4-(2,4-dimetil-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-ll-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav.

4-(2-izopropoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav,

4-(3-izopropoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l ÍH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav, 4-(4-izopropoxi-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav,

4-(2-propoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav,

4-(3-propoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav és

4-(4-propoxi-benzilidén)-l ,2,3,4-tétrahidro-l 1-oxo-1 lH-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav.

18. példa

A 15. példa szerint eljárva, 1,2,3,10-tetrahidro- 10-oxo-ciklopenta(d)pirido[2,1 -a]pirimidin-7-karbonsav-metilészterből kiindulva és a megfelelő heterociklusos aldehideket használva a következő vegyületeket állítjuk elő:

-(2-tenilidén)-1,2,3,10-tetrahidro- 10-oxo-ciklo-penta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav, o. p. 325-327 ’C,

3-(2-piridil-metilén)-1,2,3,1O-tetrahidro- 10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav,

3-(3-piridil-metilén)-l,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav,

3-(4-piridil-metilén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav és

3-(2-furfurilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxociklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav.

19. példa

A 15. és 16. példa szerint eljárva, a megfelelően helyettesített l,2,3,4-tetrahidro-HH-pirido[2,l-b]kinazolin-l 1-önökből kiindulva a követkekző vegyületeket állítjuk elő:

4-benzilidén-1,2,3,4-tetrahidro-11 H-pirido[2,1 -bjkinazolin-11-on,

4-(2-metil-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro- 11H-pirido[2,l-b]kínazolin-l 1-on, o. p. 130-131 ’C,

-121

188 274

4- (2-ki ó r-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro- 11H-pirido[2,l-b]kinazolin-ll-on, o. p. 145-146 ’C,

4-benzilidén-8-klór-l,2,3,4-tetrahidro-l 1H-pirido[2,1 -b]kinazolin-11 -on,

8-klór-4-(2-metil-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-llH-pirido[2,l-b]kinazoUn-ll-on, o. p. 189-190’C,

8-klór-4-(3-piridil-metilén)-1,2,3,4-tetrahidro-llH-pirido[2,l-b]kinazolin-ll-on, o. p. 201-202’C,

4-benzilidén-8-metil-l ,2,3,4-tetrahidro-l 1H-pirido[2,1 -b]kinazolin-11 -on,

4-benziIidén-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-11H-pirido[2,1 -b]kinazolin-11 -on, ; 4-(2-metoxi-benzilidén)-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-l 1-on,

4-(3-metoxi-benzilidén)-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1 lH-pirido[2,l-b]kinazoíin-l 1-on,

4-(2,6-diklór-benzilidén)-8-metil-l,2,3,4-tetrahidro-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-l 1-on,

4-(4-metoxi-benzilidén)-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-l 1-on,

4-(2,3-dimetoxi-benzilidén)-8-metil-l,2,3,4-tetrahidro-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-l 1-on,

4-(2,5-dimetoxi-benzilidén)-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-l 1-on,

4-(2-metoxi-3-etoxi-benzilidén)-8-metil-l,2,3,4-tetrahidro-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-l 1-on,

4-(2,5-dimetil-benzilidén)-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-11 -on,

8-metil-4-(2-metil-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-l 1-on,

8-metil-4-(3-metil-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-l 1-on,

8-metil-4-(4-metil-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-11 -on,

8-metil-4-(2-tenilidén)-l ,2,3,4-tetrahidro-11H-pirido[2,1 -b]kinazolin-11 -on,

8-metil-4-(2-piridil-metilén)-l,2,3,4-tetrahidro-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-11 -on,

8-metil-4-(3-piridil-metilén)-l ,2,3,4-tetrahidro-1 lH-pirído[2,l-b]kinazolin-l 1-on és

8-metil-4-(4-piridiI-metilén)-l,2,3,4-tetrahidro-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-11 -on.

20. példa g 4-benzilidén-l,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-l 1Hpirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsavat 1,25 g metiljodiddal és 1,15 g vízmentes K₂CO₃-tal reagáltatunk 40 ml dimetilformamidban keverés közben szobahőmérsékleten, 24 órán át. Jeges vízzel való hígítás hatására csapadék keletkezik, amelyet szűrünk és vízzel semlegesre mosunk. 0,9 g 4-benzilidén-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 b]kinazolin-8-karbonsav-metilésztert kapunk, o. p. 166-168 ’C.

Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő: .

4-benzilidén-l,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-l 1H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-etilészter,

4-(2-metil-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-ll-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-metilészter,

4-(3-metil-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-1 lH-pirido[2, l-b]kinazolin-8-karbonsavmetilészter,

4-(4-metil-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-llH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-metilészter,

4-(2-metoxi-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-ll-oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsavmetilészter,

4-(3-metoxi-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-lloxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsavmetilészter és

4-(4-metoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-metilészter.

21. példa

1,8 g trimetil-szulfoxóniumjodidot 0,39 g 50%-os nátriumhidriddel reagáltatunk 20 ml dimetilformamidban kevertetés közben, szobahőmérsékleten, 60 percen át. Ezután hozáadjuk 2,7 g 4-benzilidén1,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-metiIészter 30 ml dimetilformamiddal elkészített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át reagálni hagyjuk, majd jeges vízzel hígítjuk és ecetsavval semlegesítjük. A csapadékot szűrjük és vízzel mossuk. 2,25 g 4-benzilidén-8,9-metilén-l,2,3,4-tetrahidro-kl 1-oxo-l lH-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-metilésztert kapunk - o. p. 228-230 ’C -, amelyet a visszafolyatás hőmérsékletén 80 ml 95%-os etanolos 0,5%-os KOH oldattal kezelünk, 15 percen át. Lehűlés után a reakcióelegyet ecetsavval megsavanyítjuk és vízzel hígítjuk. A csapadékot szüljük, vízzel semlegesre mossuk és CH₂Cl₂/metanol elegyből kristályosítjuk. 1,3 g4-benzilidén-8,9-metilén-l,2,3,4-tetrahidro- 11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsavat kapunk, o. p. 240-243 ’C.

Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő:

4-(2-metil-benzilidén)-8,9-metilén-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2, l-b]kinazolin-8karbonsav,

4-(l-metil-benzilidén)-8,9-metilén-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2, l-b]kinazolin-8-karbonsav,

4-(4-metil-benzilidén)-8,9-metilén-l,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav,

4-(2-metoxi-benzilidén)-8,9-metilén-l,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav,

4-(3-metoxi-benzilidén)-8,9-metilén-1,2,3,4-tetrahidro- 11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolín-8•karbonsav,

4-(4-metoxi-benzilidén)-8,9-metilén-1,2,3,4tetrahidro- 11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8karbonsav,

4-(2-etoxi-benzilidén)-8,9-metilén-l,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav,

-134-(3-etoxi-benzilidén)-8,9-metilén-1,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-l lH-pirido[2, l-b]kinazolin-8-karbonsav,

4-(4-etoxi-benzilidén)-8,9-metilén-l,2,3,4-tetrahídro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav,

4-(2,5-dimetil-benzilidén)-8,9-metilén-l, 2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-1 lH-pirido[2,1 -b]kínazolin-8-karbonsav,

4-(2,3-dimetoxi-benzilidén)-8,9-metilén-l,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav,

4-(3,4-dimetoxi-benzilidén)-8,9-metilén-1,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-l lH-piridol2,l-b]kinazolin-8-karbonsav,

4-(2,3,4-trimetoxi-benzilidén)-8,9-metiIén-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazo!in-8-karbonsav,

4-(3,4,5-trimetoxi-benzilidén)-8,9-metílén-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 .bjkinazolin-8-karbonsav,

4-(3,4-metiléndioxi-benzilidén)-8,9-metilén-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-1 lH-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav,

4-(4-fluor-benzilidén)-8,9-metilén-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav,

4-(2-klór-benzilidén)-8,9-metilén-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,t-b]kinazolin-8-karbonsav,

4-(3-klór-benzilidén)-8,9-metilén-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazoIin-8-karbonsav,

4-(4-klór-benzilidén)-8,9-metilén-l,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav,

4-(2,6-diklór-benzílidén)-8,9-metilén-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kínazolin-8-karbonsav,

4-(3,4-diklór-benzilídén)-8,9-metílén-l,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazoIin-8-karbonsav,

4-(2-metoxi-3-etoxi-benzilidén)-8,9-metilén-1,2,3,4-tetrahidro-1 í-oxo-1 lH-pirido{2,l-b]kinazo!in-8-karbonsav,

4-(2-tenilidén)-8,9-metilén-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-1 lH-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav,

4-(2-piridil-metiíén)- 8,9-metilén-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,I-b]kinazolin-8-karbonsav,

4-(3-piridil-metilén)-8,9-metilén-l, 2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav és

4-(4-piridil-metilén)-8,9-metilén-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pírído[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav.

22. példa

0,5 g 4-benzilidén-l,2,3,4-tetrahidro-ll-oxo-llH-pirido[2,I-b]kinazolin-8-karbonsavat 0,25 g SOCl₂-dal reagáltatunk 250 ml dioxánban a visszafolyatás hőmérsékletén, 2 órán át. Lehűlés után a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot 70 ml dioxánban oldjuk, majd keverés közben 20 órán át szobahőmérsékleten 3,5 g 2(N,N-dietilamino)-etanollal reagáltatjuk.

A reakcióelegyet vákuumban kis térfogatra töményítjük be, majd jeges vízzel hígítjuk; a csapadékot kloroformmal extraháljuk és a szerves oldatot vákuumban szárazra pároljuk.

A maradékot CH₂Cl₂-izopropiléter elegyből kristályosítjuk, így 2,9 g 4-benzilidén-1,2,3,4-tetrahidro-ll-oxo-llH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etilésztert kapunk, o. p. 95-97 ’C.

NMR (CDClj), delta (ppm): 1,08 (t) (6H, —CH₂—CH,), 1,84 (m) (2H, C-2 protonok), 2,62 (q) (4H, CH,), 2,85 (m) (6H, C-l és C-3 protonok) F=COOCH₂CH₂—N=), 4,41 (t) (2H, —COOCH₂CH₂N=), 735 (m) (5H, fenil protonok), 7,4873) (1H, C-6 proton), 7,98 (d.d) (1H, C-7. proton), 8,12 (széles váll) (1H, =CH—), 9,50 (3) (1H, C-8 proton).

Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő:

4-benzilidén-I,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dimetilimino)-etil-észter,

4-(2-tenilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l 1H-pirido[2,l-b]kinazoíin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etil-észter,

4-(2-pirídiI-metíIén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirído[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N ,N-dietilamino)-etil-észter,

4-(3-piridil-metilén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N ,N -dietilamino)-etil-észter,

4-(2-metil-benzílidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-llH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etil-észter,

4-(3-metil-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etil-észter,

4-(4-metil-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etil-észter,

4-(2-metoxi-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-ll-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N -dietilamino)-etil-észter,

4-(3-metoxi-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-ll-oxo-llH-pirido[2,l-b]kinazolín-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etii-észter,

4-(4-metoxi-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etil-észter,

4-(2-etoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolín-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etil-észter,

4-(3-etoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-1 l-oxo-liH-pirido[2,l-b]kínazolin-8-karbonsav-2-(N,N-d ietilamino)-etil-észter,

4-(4-etoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsa v-2-(N,N-d ietilamino)-etil-észter,

4-(2,5-dimetil-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-o <o-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etil-észter,

-141

188 274

4-(2,3-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etil-észter, <·

4-(2,5-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etil-észter,

4-(3,4-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N -díetilamino)-etil-észter,

4-(2-metoxi-3-etoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etil-észter, . 4-(2-klór-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-ll-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etil-észter,

4-(3-klór-benzílidén)-l,2,3,4-tetrahidro-ll-oxo-1 lH-pirido[2, l-b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etil-észter,

4-(4-klór-benzilidén)-l ,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etil-észter,

4-(2,6-dikíór-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-}lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etil-észter,

4-(3,4-diklór-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etilészter és

4-(2,4-diklór-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-1 lH-pirido[2, l-b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etil-észter.

23. példa

3,23 g 4-(4-nitro-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolín-8-karbonsav-metilésztert 17 g SnCl₂2H₂O-tal reagáltatunk

12,5 ml 37%-os HC1 és 40 ml ecetsav elegyében keverés közben 60 ’C-on 2 órán át. Lehűlés után a csapadékot - a 4-(4-amino-benzilidén)-1,2,3,4tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8karbonsav-metilésztert szüljük és vízzel mossuk, majd 60 ml dimetilformamidban oldjuk és 15 ml 2N NaOH-dal kezeljük szobahőmérsékleten, 3 órán át. Ecetsavval való megsavanyítás és jeges vízzel való hígítás után a keletkezett csapadékot szűrjük és vízzel mossuk. Dimetilformamidból végzett kristályosítással 2,1 g 4-(4-amino-benzilidén)1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -bjkinazolin-8-karbonsavat kapunk.

Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő:

4-(3-amino-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-11 H-pirido[2, l -b]kinazolin-8-karbonsav,

4-(2-amino-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-ll-oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav és

4-(4-amino-benzilidén)-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro- 11 H-pirido[2,1 -bjkinazolin-11 -on.

24. példa g 4-(4-amino-benzilidén)-Í,2,3,4-tetrahidro-l 1oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazoIin-8-karbonsavat ml dimetilformamidban 4 ml ecetsavanhidriddel reagáltatunk 8 ml piridin jelenlétében 60 ’C-on, 7 órán át.

Lehűlés és jeges vízzel való hígítás után a csapadékot szűrjük és vízzel mossuk. A dimetilformamid-etanol elegyből végzett kristályosítással 0,7 g 4-(4-acetilamino-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsavat kapunk.

Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő:

4-(3-acetilamino-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav,

4-(2-acetilamino-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav,

4-(4-acetoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav,

4-(3-acetoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav és

4-(4-acetilamino-benzilidén)-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-11 -on.

25. példa

4-benzilidén-l,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-l 1H-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsavat sztöchiometrikus mennyiségű nátriummetiláttal kezelünk metanolban, 60 ’C-on, 10 percen át.

Vákuumban kis térfogatra való betöményítés után a csapadékot szűrjük és kismennyiségű hideg metanollal, majd hexánnal mossuk. 4-Benzilidén-1,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-l lH-pirido(2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-nátrimsót kapunk, o. p. 300 ’C felett.

Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő:

4-(2-metoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-nátriumsó,

4-(3-metoxi-benzílidén)-l,2,3,4-tetrahidro-ll-oxo-1 lH-pirido[2, l-b]kinazolin-8-karbonsav-nátriumsó,

4-(4-metoxi-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-nátriumsó,

4-(2,3-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kínazolin-8-karbonsav-nátriumsó,

4-(2-metil-benzilidén)-l ,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-nátrium-só és

4-(2,6-diklór-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-nátriumsó.

26. példa

200 mg súlyú és 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő a következők szerint:

-15188 274 összetétel (10 000 tablettára): 3-benzilidén-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav 1000 g laktóz 710 g kukoricakeményítő 237,5 g talkumpor 37,5 g magnéziumsztearát 15 g összekeverjük a 3-benzílidén-l,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsavat, a laktózt és a kukoricakeményítő felét. A keveréket ezután 0,5 mm nyílás-méretű szitán visszük át. 18 g kukoricakeményítőt 180 ml meleg vízben szuszpendálunk. A kapott pépet használjuk fel a por granulálására. A granulátumokat szárítjuk és 1,4 mm nyílás-méretű szitán dörzsöljük szét. A keverékhez hozzáadjuk a fennmaradt keményítőt, a talkumot és a magnéziumsztearátot, alaposan összekeverjük és 8 mm átmérőjű lyukasztók alkalmazásával tablettákká dolgozzuk fel.

27. példa

200 mg súlyú és 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő a következő módon:

összetétel (10 000 tablettára):

4-benzilidén-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav 1000 g laktóz 710 g kukoricakeményítő 237,5 g talkumpor 37,5 g magnéziumsztearát 15 g összekeverjük a 4-benzilidén-l,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsavat, a laktózt és a kukoricakeményítő felét. A keveréket ezután 0,5 mm nyílás-méretű szitán vezetjük át. 18 g kukoricakeményítőt 180 ml meleg vízben szuszpendálunk. A kapott pépet használjuk fel a por granulálására. A granulátumokat szárítjuk és

1,4 mm nyílás-méretű szitán dörzsöljük szét. Hozzáadjuk a fennmaradt keményítőt, talkumot és magnéziumsztearátot, alaposan összekeverjük és 8 mm átmérőjű bélyegző alkalmazásával tablettákká dolgozzuk fel.

Szabadalmi igénypontok

Claims (5)

1. Eljárás I általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására-e képletben n jelentése 1 vagy 2,

R_; jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, —CN, —CONH₂ vagy egy —COORg általános képletű csoport, ahol R₈ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos, helyettesítetlen vagy egy di(l—4 szénatomos)-alkilamino-csoporttal helyettesített alkilcsoport,

R₂, R₃ és R₄ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, azzal a megszorítással, hogy egyidejűleg csak az egyik jelentése lehet hidrogénatomtól eltérő,

A jelentése vegyértékkötés, vagy ha R, jelentése —COORg csoport, amelyben R_g jelentése a fent meghatározott, A jelenthet —CH₂— csoportot is,

R jelentése tienil- vagy piridilcsoport, vagy egy B általános képletű csoport, amelyben R₅, R₆ és R₇ jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, vagy di(l—4 szénatomos alkiljamino-csoport, vagy R_s, R_ö és R₇ közül két szomszédos csoport együttesen metiléndioxi-csoportot képez azzal jellemezve, hogy

a) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A jelentése vegyértékkötés, egy II általános képletű vegyületet - e képletben n, R_l5 R₂, R₃ és R₄ jelentése a fenti vagy egy sóját egy III általános képletű aldehiddel reagáltatjuk - e képletben R jelentése a fenti -, vagy

b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rí jelentése —COORg csoport, ahol R₈ jelentése a fenti és A jelentése —CH₂ — csoport, egy IV általános képletű vegyületben - e képletben n, R, R₂, R₃, R₄ és R₈ jelentése a fenti vagy egy sójában ciklopropán-gyűrűt alakítunk ki, előnyösen oly módon, hogy a IV képletű vegyületet dimetil-szulfoxonium-metiliddel reagáltatjuk, és kívánt esetben valamely I képletű vegyületet, melynél Rj, R_e és R₇ közül egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, dezéterezéssel olyan í képletű vegyületté alakítunk, ahol R₅, R_öfés R₇ közül egy vagy több hidroxilcsoportot jelent; és/ vagy kívánt esetben valamely I képletű vegyületet, melynél R_x észterezett karboxicsoportot jelent, olyan I képletű vegyületté hidrolizálunk, ahol R, jelentése karboxicsoport; és/vagy kívánt esetben valamely I képletű vegyületet, melynél Rj jelentése karboxicsoport, olyan I képletű vegyületté amidálunk, ahol Rj jelentése karboxiamidcsoport; és/ vagy kívánt esetben valamely I képletű vegyületet, melynél R_x karboxamídcsoportot jelent, olyan I képletű vegyületté dehidratálunk, ahol R_t jelentése cianocsoport; és/vagy kívánt esetben valamely I képletű vegyületet, melynél R_t karboxicsoportot jelent, észterezéssel olyan I képletű vegyületté alakítunk, ahol Rj jelentése észterezett karboxicsoport; és/vagy kívánt esetben a kapott I képletű vegyületet sóvá alakítjuk.

(Elsőbbség: 1983. 04. 27.)

2. Eljárás I általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, ahol a képletben n értéke 1,

Rj jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, —CN, —CONH₂ vagy egy —COOR₈ általános képletű csoport, ahol R₈ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos, helyettesítetlen vagy egy di(l-4

-16188 274 .

szénatomos)-alkilamino-csoporttal helyettesített alkilcsoport,

R₂, R₃ és R₄ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos karboxicsoport, azzal a megszorítással, hogy egyidejűleg csak az egyik jelentése lehet hidrogénatomtól eltérő, vagy

A jelentése vegyértékkótés, vagy ha R₃ jelentése —COORg csoport, amelyben R_g jelentése a fent meghatározott,

A jelenthet —CH₂— csoportot is,

R jelentése B általános képletű csoport, amelyben _r

Rs, R« és R₇ jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, 1-4 szén- 15 atomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport, vagy R₅, R₆ és R₇ közül két szomszédos csoport együttesen metiléndioxi-csoportot képez azzal jellemezve, hogy ²⁰

a) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A jelentése vegyértékkötés, egy II általános képletű vegyületet - e képletben n, Rj, R₂, R₃ és R₄ jelentése a fenti vagy egy sóját egy III általános képletű aldehid- ²⁵ dél reagáltatunk - e képletben R jelentése a fenti vagy

b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R₃ jelentése —COORg csoport, ahol R₈ jelentése fenti és A jelentése —CH₂— ³⁰ csoport, egy IV általános képletű vegyületben - e képletben n, R, R₂, R₃, R₄ és Rg jelentése a fenti vagy egy sójában ciklopropán-gyűrűt alakítunk ki, , előnyösen oly módon, hogy a IV képletű vegyületet ³⁵ dimetil-szulfoxonium-metiliddel reagáltatjuk, és kívánt esetben valamely I képletű vegyületet, melynél Rj, R₆ és R₇ közül egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, dezéterezéssel olyan I képletű vegyületté alakítunk, ahol R₃, R₆ és R₇ 40 közül egy vagy több hidroxilcsoportot jelent; és/ vagy kívánt esetben valamely I képletű vegyületet, melynél Rj észterezett karboxicsoportot jelent, olyan I képletű vegyületté hidrolizálunk, ahol R₃ jelentése karboxicsoport; és/vagy kívánt esetben 45 valamely I képletű vegyületet, melynél R₃ jelentése karboxicsoport, olyan I képletű vegyületté amidálunk, ahol R₃ jelentése karboxamidcsoport; és/ vagy kívánt esetben valamely I képletű vegyületet, melynél R₃ karboxamidcsoportot jelent, olyan I képletű vegyületté dehidratálunk, ahol R₃ jelentése cianocsoport; és/vagy kívánt esetben valamely I képletű vegyületet, melynél Rj karboxicsoportot jelent, észterezéssel olyan I képletű vegyületté alakítunk, ahol R, jelentése észterezett karboxicsoport; és/vagy kívánt esetben a kapott I képletű vegyületet sóvá alakítjuk.

(Elsőbbség: 1982. 04. 29.)

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, ahol n értéke 1, ha

R jelentése tienil- vagy piridilcsoport, és n értéke 2, ha

R jelentése tienilcsoport, piridilcsoport vagy

B általános képletű csoport, melyben

R₅, R₆ és R₇ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy di(l—4 szénatomos alkil)amino-csoport, vagy R_s, R₆ és R₇ közül két szomszédos csoport együttesen metilén-dioxi-csoportot képez, és

R_n R₂, R₃, R₄ és A jelentése azl. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1983. 04. 06.)

4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított I általános képletű hatóanyagot, melynek képletében R, R_n R₂, R₃, R₄, A és n jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal és/vagy hígítóval összekeverjük és gyógyászati készítménnyé feldolgozzuk.

(Elsőbbség: 1983. 04. 27.)

5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerinti eljárással előállított I általános képletű hatóanyagot, melynek képletében R, Rj, R₂, R₃, R₄, A és n jelentése a 2. igénypontban megadott, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal és/vagy hígítóval összekeverjük és gyógyászati készítménynyé feldolgozzuk.

(Elsőbbsége: 1982. 04. 29.)

2 oldal rajz

-17188 274

NSZ0₄: C 07 D 471/04