HU188274B - Process for producing condensed cycloalifatic derivatives of substituted pyrido (1,2-a)pyrimidones and pharmaceutical compositions containing them as acitve agents - Google Patents
Process for producing condensed cycloalifatic derivatives of substituted pyrido (1,2-a)pyrimidones and pharmaceutical compositions containing them as acitve agents Download PDFInfo
- Publication number
- HU188274B HU188274B HU831451A HU145183A HU188274B HU 188274 B HU188274 B HU 188274B HU 831451 A HU831451 A HU 831451A HU 145183 A HU145183 A HU 145183A HU 188274 B HU188274 B HU 188274B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- pyrido
- tetrahydro
- compound
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 title claims description 11
- FNKRSSCRFSZXBE-UHFFFAOYSA-N pyrido[1,2-a]pyrimidin-2-one Chemical class C1=CC=CC2=NC(=O)C=CN21 FNKRSSCRFSZXBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 hydroxy, formyloxy Chemical group 0.000 claims abstract description 144
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 125
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 claims description 3
- DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl-methylidene-oxo-$l^{6}-sulfane Chemical compound C[S+](C)([CH2-])=O DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N Monoamide-Oxalic acid Natural products NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims 2
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 12
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 3
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 abstract 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 abstract 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 29
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 16
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 14
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 10
- KRNUKLBBDTUZTB-UHFFFAOYSA-N 3-benzylidene-1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylic acid Chemical compound C1CC=2C(=O)N3C=C(C(=O)O)C=CC3=NC=2C1=CC1=CC=CC=C1 KRNUKLBBDTUZTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- LBMGFLVZIOZDHZ-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylic acid Chemical compound C1C=CN=C2C=CC(C(=O)O)=CN21 LBMGFLVZIOZDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UPGZAERNNNZSPM-UHFFFAOYSA-N quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound N1=CN=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 UPGZAERNNNZSPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- QHRQUMBXAYKEMS-UHFFFAOYSA-N 4-benzylidene-11-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCC=2C(=O)N3C=C(C(=O)O)C=CC3=NC=2C1=CC1=CC=CC=C1 QHRQUMBXAYKEMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=O PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QWUNOVHGZTXJEZ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methyl-benzylidene)-1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=C(C=C2)C(O)=O)C2=O)=C2CC1 QWUNOVHGZTXJEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCBJPAJKWKCWHJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxy-benzylidene)-1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=C2C3=C(C(N4C=C(C=CC4=N3)C(O)=O)=O)CC2)=C1 SCBJPAJKWKCWHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBFVPBOTRXXBTR-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chlorophenyl)methylidene]-11-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCC=2C(=O)N3C=C(C(=O)O)C=CC3=NC=2C1=CC1=CC=C(Cl)C=C1 VBFVPBOTRXXBTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUTXTHGSFTULJT-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methoxyphenyl)methylidene]-11-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=C(C=C2)C(O)=O)C2=O)=C2CCC1 OUTXTHGSFTULJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VCHKEIMBROKRIH-UHFFFAOYSA-N 6-[(2,3-dimethoxyphenyl)methylidene]-2-oxo-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraene-12-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=C2C3=C(C(N4C=C(C=CC4=N3)C(O)=O)=O)CC2)=C1OC VCHKEIMBROKRIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AADABAOQXSLRGV-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-one Chemical compound O=C1N2C=C(Cl)C=CC2=NC2=C1CCC2 AADABAOQXSLRGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- DLEKPPJSDIKZAN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrocyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-10 -one Chemical compound N1=C2C=CC=CN2C(=O)C2=C1CCC2 DLEKPPJSDIKZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- BQDHJIPFPPPMPA-UHFFFAOYSA-N 11-oxo-4-(pyridin-3-ylmethylidene)-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCC=2C(=O)N3C=C(C(=O)O)C=CC3=NC=2C1=CC1=CC=CN=C1 BQDHJIPFPPPMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZSLLMQNITWHRP-UHFFFAOYSA-N 3-(3-ethoxy-benzylidene)-1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=C2C3=C(C(N4C=C(C=CC4=N3)C(O)=O)=O)CC2)=C1 TZSLLMQNITWHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFCCSWMUIIBUOV-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,5-dimethoxyphenyl)methylidene]-11-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C=C2C3=C(C(N4C=C(C=CC4=N3)C(O)=O)=O)CCC2)=C1 IFCCSWMUIIBUOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMXLLKVGVZWJIL-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-ethoxyphenyl)methylidene]-11-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=C(C=C2)C(O)=O)C2=O)=C2CCC1 HMXLLKVGVZWJIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCQKKWEFALERK-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methoxyphenyl)methylidene]-11-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=C(C=C2)C(O)=O)C2=O)=C2CCC1 LXCQKKWEFALERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYPZGKADMRNZIS-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylphenyl)methylidene]-11-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=C(C=C2)C(O)=O)C2=O)=C2CCC1 IYPZGKADMRNZIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHVVMCYCHDANHJ-UHFFFAOYSA-N 4-[(3,4-dichlorophenyl)methylidene]-11-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCC=2C(=O)N3C=C(C(=O)O)C=CC3=NC=2C1=CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 KHVVMCYCHDANHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACDGPSFNSGPUJE-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-ethoxyphenyl)methylidene]-11-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=C2C3=C(C(N4C=C(C=CC4=N3)C(O)=O)=O)CCC2)=C1 ACDGPSFNSGPUJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGIGFMCNYPQGIC-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-methoxyphenyl)methylidene]-11-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=C2C3=C(C(N4C=C(C=CC4=N3)C(O)=O)=O)CCC2)=C1 XGIGFMCNYPQGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPMRRQPOABVGQI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-ethoxyphenyl)methylidene]-11-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=C(C=C2)C(O)=O)C2=O)=C2CCC1 YPMRRQPOABVGQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXHUNPZLNBSDEW-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methylphenyl)methylidene]-11-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=C(C=C2)C(O)=O)C2=O)=C2CCC1 KXHUNPZLNBSDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRKWNGZVLMLTBZ-UHFFFAOYSA-N 6-[(3-methylphenyl)methylidene]-2-oxo-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraene-12-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C=C2C3=C(C(N4C=C(C=CC4=N3)C(O)=O)=O)CC2)=C1 PRKWNGZVLMLTBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDNJLQJITIAGLI-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-methoxyphenyl)methylidene]-2-oxo-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraene-12-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=C(C=C2)C(O)=O)C2=O)=C2CC1 LDNJLQJITIAGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNDQKOHKXQFUTG-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-1,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-one Chemical compound O=C1N2C=C(C)C=CC2=NC2=C1CCC2 MNDQKOHKXQFUTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N o-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC=C1C=O BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- UPRFGIZYNARKEU-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylic acid methyl ester Chemical compound O=C1N2C=C(C(=O)OC)C=CC2=NC2=C1CCC2 UPRFGIZYNARKEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XASJTZQZXNUQJO-UHFFFAOYSA-N 1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraene Chemical class N1=C2C=CC=CN2CC2=C1CCC2 XASJTZQZXNUQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAUZGVAAUMYXMO-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-oxocyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound CCC1(C(O)=O)CCCC1=O IAUZGVAAUMYXMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPHFCIJSRWKXHC-UHFFFAOYSA-N 11-oxo-1,2-dihydropyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound O=C1N2C(=NC=3C=CCCC1=3)C=CC(=C2)C(=O)O JPHFCIJSRWKXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIVKBIFBXSHGMX-UHFFFAOYSA-N 11-oxo-4-(3h-thiophen-2-ylidene)-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCC=2C(=O)N3C=C(C(=O)O)C=CC3=NC=2C1=C1CC=CS1 HIVKBIFBXSHGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLKLPUYYQQGZGG-UHFFFAOYSA-N 11-oxo-4-(pyridin-2-ylmethylidene)-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCC=2C(=O)N3C=C(C(=O)O)C=CC3=NC=2C1=CC1=CC=CC=N1 QLKLPUYYQQGZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSHAVIHSWMYIIN-UHFFFAOYSA-N 11-oxo-4-(pyridin-4-ylmethylidene)-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCC=2C(=O)N3C=C(C(=O)O)C=CC3=NC=2C1=CC1=CC=NC=C1 BSHAVIHSWMYIIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPJRBYDVCNFKQR-UHFFFAOYSA-N 11-oxo-4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methylidene]-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=C(C=C2)C(O)=O)C2=O)=C2CCC1 CPJRBYDVCNFKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXBSUHWCWFMUCV-UHFFFAOYSA-N 11-oxo-4-[(2-propoxyphenyl)methylidene]-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=C(C=C2)C(O)=O)C2=O)=C2CCC1 OXBSUHWCWFMUCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFRVZADHQHPSEY-UHFFFAOYSA-N 12-bromo-6-[(2,3-dimethoxyphenyl)methylidene]-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraen-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=C2C3=C(C(N4C=C(Br)C=CC4=N3)=O)CC2)=C1OC OFRVZADHQHPSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHSUNYHMGQTCJC-UHFFFAOYSA-N 12-bromo-6-[(2,4-dichlorophenyl)methylidene]-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraen-2-one Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=C(Br)C=C2)C2=O)=C2CC1 HHSUNYHMGQTCJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXQWHTBPWGPBFQ-UHFFFAOYSA-N 12-bromo-6-[(2,6-dichlorophenyl)methylidene]-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraen-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C=C1C(N=C2N(C=C(Br)C=C2)C2=O)=C2CC1 CXQWHTBPWGPBFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHPVRAQSAYTDJV-UHFFFAOYSA-N 12-bromo-6-[(2-chlorophenyl)methylidene]-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraen-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=C(Br)C=C2)C2=O)=C2CC1 MHPVRAQSAYTDJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGMBMMPSMASNAU-UHFFFAOYSA-N 12-bromo-6-[(4-chlorophenyl)methylidene]-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraen-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=C(Br)C=C2)C2=O)=C2CC1 JGMBMMPSMASNAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAMLQLDGCXNZCB-UHFFFAOYSA-N 12-chloro-6-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methylidene]-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraen-2-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=C(Cl)C=C2)C2=O)=C2CC1 WAMLQLDGCXNZCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOCYKXPIZWGOAF-UHFFFAOYSA-N 12-chloro-6-[(2,3-diethoxyphenyl)methylidene]-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraen-2-one Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=C2C3=C(C(N4C=C(Cl)C=CC4=N3)=O)CC2)=C1OCC QOCYKXPIZWGOAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUQDHQNWUFRXLF-UHFFFAOYSA-N 12-chloro-6-[(2,3-dimethoxyphenyl)methylidene]-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraen-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=C2C3=C(C(N4C=C(Cl)C=CC4=N3)=O)CC2)=C1OC QUQDHQNWUFRXLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDHIPJTVUKBCAB-UHFFFAOYSA-N 12-chloro-6-[(2,4-dimethoxyphenyl)methylidene]-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraen-2-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=C(Cl)C=C2)C2=O)=C2CC1 YDHIPJTVUKBCAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFSKSNYMWIGOMI-UHFFFAOYSA-N 12-chloro-6-[(2,5-dimethoxyphenyl)methylidene]-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraen-2-one Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C=C2C3=C(C(N4C=C(Cl)C=CC4=N3)=O)CC2)=C1 XFSKSNYMWIGOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBCHXISRCDTTRL-UHFFFAOYSA-N 12-chloro-6-[(2,6-dichlorophenyl)methylidene]-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraen-2-one Chemical compound C1CC=2C(=O)N3C=C(Cl)C=CC3=NC=2C1=CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl RBCHXISRCDTTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTWGPTSTWWJHPZ-UHFFFAOYSA-N 12-chloro-6-[(2-chlorophenyl)methylidene]-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraen-2-one Chemical compound C1CC=2C(=O)N3C=C(Cl)C=CC3=NC=2C1=CC1=CC=CC=C1Cl NTWGPTSTWWJHPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMWIPOAGDOUNIX-UHFFFAOYSA-N 12-chloro-6-[(2-methoxyphenyl)methylidene]-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraen-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=C(Cl)C=C2)C2=O)=C2CC1 AMWIPOAGDOUNIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAPDMJGIXDHEQV-UHFFFAOYSA-N 12-chloro-6-[(2-methylphenyl)methylidene]-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraen-2-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=C(Cl)C=C2)C2=O)=C2CC1 GAPDMJGIXDHEQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAFMITCPYCDUPM-UHFFFAOYSA-N 12-chloro-6-[(3,4-dichlorophenyl)methylidene]-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraen-2-one Chemical compound C1CC=2C(=O)N3C=C(Cl)C=CC3=NC=2C1=CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 LAFMITCPYCDUPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLZDDEPOMVJIRI-UHFFFAOYSA-N 12-chloro-6-[(3-ethoxy-2-methoxyphenyl)methylidene]-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraen-2-one Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=C2C3=C(C(N4C=C(Cl)C=CC4=N3)=O)CC2)=C1OC OLZDDEPOMVJIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTPZINDNYUJDQH-UHFFFAOYSA-N 12-chloro-6-[(3-methoxyphenyl)methylidene]-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraen-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=C2C3=C(C(N4C=C(Cl)C=CC4=N3)=O)CC2)=C1 RTPZINDNYUJDQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLVUBKLIGTZCBF-UHFFFAOYSA-N 12-chloro-6-[(4-chlorophenyl)methylidene]-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraen-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=C(Cl)C=C2)C2=O)=C2CC1 WLVUBKLIGTZCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOCVMWHFOAMADD-UHFFFAOYSA-N 12-chloro-6-[(4-fluorophenyl)methylidene]-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraen-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=C(Cl)C=C2)C2=O)=C2CC1 OOCVMWHFOAMADD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDXXCLHZSQLDDQ-UHFFFAOYSA-N 12-chloro-6-[(4-methoxyphenyl)methylidene]-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraen-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=C(Cl)C=C2)C2=O)=C2CC1 SDXXCLHZSQLDDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUTMYXDYGYVOQA-UHFFFAOYSA-N 12-chloro-6-[(4-methylphenyl)methylidene]-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraen-2-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=C(Cl)C=C2)C2=O)=C2CC1 GUTMYXDYGYVOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQOEXQXFFMUOE-UHFFFAOYSA-N 12-methyl-6-[(2-methylphenyl)methylidene]-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraen-2-one Chemical compound C1CC=2C(=O)N3C=C(C)C=CC3=NC=2C1=CC1=CC=CC=C1C BPQOEXQXFFMUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FESSICYANYUMKF-UHFFFAOYSA-N 12-methyl-6-[(3-methylphenyl)methylidene]-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraen-2-one Chemical compound CC1=CC=CC(C=C2C3=C(C(N4C=C(C)C=CC4=N3)=O)CC2)=C1 FESSICYANYUMKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNZMICGACAABPN-UHFFFAOYSA-N 12-methyl-6-[(4-methylphenyl)methylidene]-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraen-2-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=C(C)C=C2)C2=O)=C2CC1 YNZMICGACAABPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQVWMIXYCJXOCN-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1C2=CN3C(=NC2=CC=C1)C=CC(=C3)C(=O)O AQVWMIXYCJXOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYIFOIUTIBJJDB-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl quinazoline-8-carboxylate Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=C2N=CN=CC2=CC=C1 TYIFOIUTIBJJDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003930 2-aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000001431 2-methylbenzaldehyde Substances 0.000 description 1
- XMBBFXBWKRCFCT-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-6-(pyridin-4-ylmethylidene)-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraene-12-carboxylic acid Chemical compound C1CC=2C(=O)N3C=C(C(=O)O)C=CC3=NC=2C1=CC1=CC=NC=C1 XMBBFXBWKRCFCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJYPOOQIFXTDLJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-hydroxy-benzylidene)-1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylic acid Chemical compound C1CC=2C(=O)N3C=C(C(=O)O)C=CC3=NC=2C1=CC1=CC=CC(O)=C1 UJYPOOQIFXTDLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIQXFYNFUQRLMY-UHFFFAOYSA-N 3-benzylidene-1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1CC=2C(=O)N3C=C(C(=O)N)C=CC3=NC=2C1=CC1=CC=CC=C1 UIQXFYNFUQRLMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTQPILPPIDNQQX-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylidene)-11-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(C=C2C=3N=C4C=CC(=CN4C(=O)C=3CCC2)C(=O)O)=C1 MTQPILPPIDNQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLESJLOTERFIMR-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,3-dimethoxyphenyl)methylidene]-11-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=C2C3=C(C(N4C=C(C=CC4=N3)C(O)=O)=O)CCC2)=C1OC FLESJLOTERFIMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEFJFKXWWTVDHA-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,3-dimethoxyphenyl)methylidene]-8-oxo-2,9-diazatetracyclo[7.5.0.03,7.010,12]tetradeca-1,3(7),13-triene-12-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=C2C3=C(C(N4C5CC5(C=CC4=N3)C(O)=O)=O)CC2)=C1OC WEFJFKXWWTVDHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZPIAWRECUJCGF-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,4-dichlorophenyl)methylidene]-11-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCC=2C(=O)N3C=C(C(=O)O)C=CC3=NC=2C1=CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl NZPIAWRECUJCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNRVWUWYNQBPFF-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,4-dimethylphenyl)methylidene]-11-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=C(C=C2)C(O)=O)C2=O)=C2CCC1 VNRVWUWYNQBPFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQQPWSKHNMAURX-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,5-dimethylphenyl)methylidene]-11-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C(C)C(C=C2C3=C(C(N4C=C(C=CC4=N3)C(O)=O)=O)CCC2)=C1 PQQPWSKHNMAURX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSKVMKULDOBLNO-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,5-dimethylphenyl)methylidene]-8-methyl-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,1-b]quinazolin-11-one Chemical compound CC1=CC=C(C)C(C=C2C3=C(C(N4C=C(C)C=CC4=N3)=O)CCC2)=C1 SSKVMKULDOBLNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNHJBGDEZYIZGN-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,6-dichlorophenyl)methylidene]-11-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCC=2C(=O)N3C=C(C(=O)O)C=CC3=NC=2C1=CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl ZNHJBGDEZYIZGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGGNHOBUOJSACV-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-chlorophenyl)methylidene]-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazolin-11-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=CC=C2)C2=O)=C2CCC1 JGGNHOBUOJSACV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOZYMIPUVRSGLT-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylphenyl)methylidene]-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazolin-11-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=CC=C2)C2=O)=C2CCC1 QOZYMIPUVRSGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQQCYDHSLAYALC-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylphenyl)methylidene]-8-oxo-2,9-diazatetracyclo[7.5.0.03,7.010,12]tetradeca-1,3(7),13-triene-12-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C=C1C(N=C2N(C3CC3(C=C2)C(O)=O)C2=O)=C2CC1 LQQCYDHSLAYALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BORPHRRHFATQHI-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-nitrophenyl)methylidene]-11-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCC=2C(=O)N3C=C(C(=O)O)C=CC3=NC=2C1=CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O BORPHRRHFATQHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHYAJVADERPWHO-UHFFFAOYSA-N 4-[(3,4-dimethoxyphenyl)methylidene]-11-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=C(C=C2)C(O)=O)C2=O)=C2CCC1 HHYAJVADERPWHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDWMBPLQSIEPQH-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-aminophenyl)methylidene]-11-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound NC1=CC=CC(C=C2C3=C(C(N4C=C(C=CC4=N3)C(O)=O)=O)CCC2)=C1 PDWMBPLQSIEPQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQHFJNMSCYEPD-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-chlorophenyl)methylidene]-11-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCC=2C(=O)N3C=C(C(=O)O)C=CC3=NC=2C1=CC1=CC=CC(Cl)=C1 LFQHFJNMSCYEPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSADGQJCNUPMIA-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-ethoxy-2-methoxyphenyl)methylidene]-11-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=C2C3=C(C(N4C=C(C=CC4=N3)C(O)=O)=O)CCC2)=C1OC FSADGQJCNUPMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYBMJXCTMBLPBB-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-hydroxyphenyl)methylidene]-11-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCC=2C(=O)N3C=C(C(=O)O)C=CC3=NC=2C1=CC1=CC=CC(O)=C1 DYBMJXCTMBLPBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGEVNRHAIPFVHC-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-acetamidophenyl)methylidene]-11-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=C(C=C2)C(O)=O)C2=O)=C2CCC1 NGEVNRHAIPFVHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISZPLXJYYVDYOJ-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-aminophenyl)methylidene]-11-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=C(C=C2)C(O)=O)C2=O)=C2CCC1 ISZPLXJYYVDYOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIICAXIDWOOALO-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-aminophenyl)methylidene]-8-methyl-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazolin-11-one Chemical compound C1CCC=2C(=O)N3C=C(C)C=CC3=NC=2C1=CC1=CC=C(N)C=C1 VIICAXIDWOOALO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCFKRPTVELAGOA-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-ethoxyphenyl)methylidene]-9-oxo-2,10-diazatetracyclo[8.5.0.03,8.011,13]pentadeca-1,3(8),14-triene-13-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C=C1C(N=C2N(C3CC3(C=C2)C(O)=O)C2=O)=C2CCC1 XCFKRPTVELAGOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZQHLHXXVZYXRM-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-hydroxyphenyl)methylidene]-11-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCC=2C(=O)N3C=C(C(=O)O)C=CC3=NC=2C1=CC1=CC=C(O)C=C1 CZQHLHXXVZYXRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGAHNAGBLZXGLC-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methoxyphenyl)methylidene]-9-oxo-2,10-diazatetracyclo[8.5.0.03,8.011,13]pentadeca-1,3(8),14-triene-13-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C=C1C(N=C2N(C3CC3(C=C2)C(O)=O)C2=O)=C2CCC1 NGAHNAGBLZXGLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICSWYMANNLRTKJ-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methylphenyl)methylidene]-8-oxo-2,9-diazatetracyclo[7.5.0.03,7.010,12]tetradeca-1,3(7),13-triene-12-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C=C1C(N=C2N(C3CC3(C=C2)C(O)=O)C2=O)=C2CC1 ICSWYMANNLRTKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYTXIERHICQZJM-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methylphenyl)methylidene]-9-oxo-2,10-diazatetracyclo[8.5.0.03,8.011,13]pentadeca-1,3(8),14-triene-13-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C=C1C(N=C2N(C3CC3(C=C2)C(O)=O)C2=O)=C2CCC1 JYTXIERHICQZJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDHSBNGEMHULPX-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-nitrophenyl)methylidene]-11-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCC=2C(=O)N3C=C(C(=O)O)C=CC3=NC=2C1=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KDHSBNGEMHULPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXYGMYHYCPGJLY-UHFFFAOYSA-N 4-benzylidene-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazolin-11-one Chemical compound C1=2N=C3C=CC=CN3C(=O)C=2CCCC1=CC1=CC=CC=C1 OXYGMYHYCPGJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKDBGIRHHVCRRG-UHFFFAOYSA-N 4-benzylidene-7-methyl-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazolin-11-one Chemical compound C1=C(C)C=CN(C(C=2CCC3)=O)C1=NC=2C3=CC1=CC=CC=C1 GKDBGIRHHVCRRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RELCONTUWUCMFU-UHFFFAOYSA-N 4-benzylidene-8-methyl-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazolin-11-one Chemical compound C1CCC=2C(=O)N3C=C(C)C=CC3=NC=2C1=CC1=CC=CC=C1 RELCONTUWUCMFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APQMTCKETULICB-UHFFFAOYSA-N 4-benzylidene-8-oxo-2,9-diazatetracyclo[7.5.0.03,7.010,12]tetradeca-1,3(7),13-triene-12-carboxylic acid Chemical compound C1=CC2(C(=O)O)CC2N(C(C=2CC3)=O)C1=NC=2C3=CC1=CC=CC=C1 APQMTCKETULICB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBKXNUHXVLFCII-UHFFFAOYSA-N 4-benzylidene-9-oxo-2,10-diazatetracyclo[8.5.0.03,8.011,13]pentadeca-1,3(8),14-triene-13-carboxylic acid Chemical compound C1=CC2(C(=O)O)CC2N(C(C=2CCC3)=O)C1=NC=2C3=CC1=CC=CC=C1 DBKXNUHXVLFCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=N1 RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBNYPWSXYHJXSC-UHFFFAOYSA-N 4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N1=C2N(CC=C1)C=C(C=C2)C(=O)N MBNYPWSXYHJXSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFMCUTPRJLZEEW-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrido[1,2-a]pyrimidine Chemical class C1=CC=CN2CC=CN=C21 VFMCUTPRJLZEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGFJCEXIYJPMDN-UHFFFAOYSA-N 6-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylidene)-12-chloro-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraen-2-one Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(C=C2C=3N=C4C=CC(=CN4C(=O)C=3CC2)Cl)=C1 GGFJCEXIYJPMDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFFFKMUSALLXMM-UHFFFAOYSA-N 6-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylidene)-2-oxo-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraene-12-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(C=C2C=3N=C4C=CC(=CN4C(=O)C=3CC2)C(=O)O)=C1 BFFFKMUSALLXMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUPLQBFFJIMFJQ-UHFFFAOYSA-N 6-[(2,4-dichlorophenyl)methylidene]-2-oxo-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraene-12-carboxylic acid Chemical compound C1CC=2C(=O)N3C=C(C(=O)O)C=CC3=NC=2C1=CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl XUPLQBFFJIMFJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQWAKILUKBKVOG-UHFFFAOYSA-N 6-[(2,4-dimethylphenyl)methylidene]-2-oxo-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraene-12-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=C(C=C2)C(O)=O)C2=O)=C2CC1 CQWAKILUKBKVOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVVPWRNVQLRQRQ-UHFFFAOYSA-N 6-[(2,6-dichlorophenyl)methylidene]-10-methoxy-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraen-2-one Chemical compound COC1=CC=CN(C(C=2CC3)=O)C1=NC=2C3=CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl NVVPWRNVQLRQRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRNFHSYEYQULPO-UHFFFAOYSA-N 6-[(2,6-dichlorophenyl)methylidene]-12-methyl-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraen-2-one Chemical compound C1CC=2C(=O)N3C=C(C)C=CC3=NC=2C1=CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl YRNFHSYEYQULPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXKBFLKRNDZNIX-UHFFFAOYSA-N 6-[(2,6-dichlorophenyl)methylidene]-2-oxo-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraene-12-carboxylic acid Chemical compound C1CC=2C(=O)N3C=C(C(=O)O)C=CC3=NC=2C1=CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl IXKBFLKRNDZNIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXHZECGPALWGNK-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-chlorophenyl)methylidene]-10-methoxy-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraen-2-one Chemical compound COC1=CC=CN(C(C=2CC3)=O)C1=NC=2C3=CC1=CC=CC=C1Cl TXHZECGPALWGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPYBHWSSLNUMQQ-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-chlorophenyl)methylidene]-2-oxo-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraene-12-carboxylic acid Chemical compound C1CC=2C(=O)N3C=C(C(=O)O)C=CC3=NC=2C1=CC1=CC=CC=C1Cl JPYBHWSSLNUMQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLCNBBIMOLNUPB-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-ethoxyphenyl)methylidene]-2-oxo-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraene-12-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=C(C=C2)C(O)=O)C2=O)=C2CC1 HLCNBBIMOLNUPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STUQRBVWERYQKF-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-methoxyphenyl)methylidene]-12-methyl-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraen-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=C(C)C=C2)C2=O)=C2CC1 STUQRBVWERYQKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANLQZIGVAWGAEV-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-methoxyphenyl)methylidene]-2-oxo-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraene-12-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=C(C=C2)C(O)=O)C2=O)=C2CC1 ANLQZIGVAWGAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRHUZEDZFSQYNE-UHFFFAOYSA-N 6-[(3,4-dichlorophenyl)methylidene]-2-oxo-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraene-12-carboxylic acid Chemical compound C1CC=2C(=O)N3C=C(C(=O)O)C=CC3=NC=2C1=CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VRHUZEDZFSQYNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSZXRXAGYGVFLN-UHFFFAOYSA-N 6-[(3-chlorophenyl)methylidene]-2-oxo-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraene-12-carboxylic acid Chemical compound C1CC=2C(=O)N3C=C(C(=O)O)C=CC3=NC=2C1=CC1=CC=CC(Cl)=C1 FSZXRXAGYGVFLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYALGXCLEWIOEZ-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-ethoxyphenyl)methylidene]-2-oxo-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraene-12-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=C(C=C2)C(O)=O)C2=O)=C2CC1 IYALGXCLEWIOEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGVXUWSAJIYXCM-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-fluorophenyl)methylidene]-2-oxo-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraene-12-carboxylic acid Chemical compound C1CC=2C(=O)N3C=C(C(=O)O)C=CC3=NC=2C1=CC1=CC=C(F)C=C1 AGVXUWSAJIYXCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONMGYOQGCYPXOU-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-methoxyphenyl)methylidene]-12-methyl-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraen-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=C(C)C=C2)C2=O)=C2CC1 ONMGYOQGCYPXOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLMUOWJZIAEMHS-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-methylphenyl)methylidene]-2-oxo-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraene-12-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=C(C=C2)C(O)=O)C2=O)=C2CC1 DLMUOWJZIAEMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBLHSBJTLODTGL-UHFFFAOYSA-N 6-benzylidene-10,12-dibromo-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraen-2-one Chemical compound C1CC=2C(=O)N3C=C(Br)C=C(Br)C3=NC=2C1=CC1=CC=CC=C1 GBLHSBJTLODTGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNLJKQJZTLFBBG-UHFFFAOYSA-N 6-benzylidene-10,12-dichloro-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraen-2-one Chemical compound C1CC=2C(=O)N3C=C(Cl)C=C(Cl)C3=NC=2C1=CC1=CC=CC=C1 CNLJKQJZTLFBBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOEDRESVXYAKCK-UHFFFAOYSA-N 6-benzylidene-12-bromo-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraen-2-one Chemical compound C1CC=2C(=O)N3C=C(Br)C=CC3=NC=2C1=CC1=CC=CC=C1 YOEDRESVXYAKCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQGMKXIPKHIDAJ-UHFFFAOYSA-N 6-benzylidene-12-chloro-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraen-2-one Chemical compound C1CC=2C(=O)N3C=C(Cl)C=CC3=NC=2C1=CC1=CC=CC=C1 NQGMKXIPKHIDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQGFRQSRLRMVRM-UHFFFAOYSA-N 6-benzylidene-2-oxo-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraene-12-carbonitrile Chemical compound C1=2N=C3C=CC(C#N)=CN3C(=O)C=2CCC1=CC1=CC=CC=C1 WQGFRQSRLRMVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBHHSRJCDBQEBM-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-(3,4,5-trimethoxy-benzylidene)-1,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C=C2C3=C(C(N4C=C(Cl)C=CC4=N3)=O)CC2)=C1 NBHHSRJCDBQEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USYRHTQSYBBCSD-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-(pyridin-3-ylmethylidene)-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazolin-11-one Chemical compound C1CCC=2C(=O)N3C=C(Cl)C=CC3=NC=2C1=CC1=CC=CN=C1 USYRHTQSYBBCSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIYVHTWLGFQDHG-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-[(2-methylphenyl)methylidene]-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazolin-11-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=C(Cl)C=C2)C2=O)=C2CCC1 UIYVHTWLGFQDHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXSKSNNREHMMES-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-4-(pyridin-2-ylmethylidene)-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazolin-11-one Chemical compound C1CCC=2C(=O)N3C=C(C)C=CC3=NC=2C1=CC1=CC=CC=N1 TXSKSNNREHMMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGMBDCCWWHVDSI-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-4-(pyridin-4-ylmethylidene)-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazolin-11-one Chemical compound C1CCC=2C(=O)N3C=C(C)C=CC3=NC=2C1=CC1=CC=NC=C1 IGMBDCCWWHVDSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTSXCGHLAZPIKB-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-4-[(4-methylphenyl)methylidene]-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,1-b]quinazolin-11-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=C(C)C=C2)C2=O)=C2CCC1 YTSXCGHLAZPIKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACGFUWIDNKDJDD-UHFFFAOYSA-N 9-oxo-4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methylidene]-2,10-diazatetracyclo[8.5.0.03,8.011,13]pentadeca-1,3(8),14-triene-13-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1C=C1C(N=C2N(C3CC3(C=C2)C(O)=O)C2=O)=C2CCC1 ACGFUWIDNKDJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VENRQQORTDABIG-UHFFFAOYSA-N 9-oxo-4-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methylidene]-2,10-diazatetracyclo[8.5.0.03,8.011,13]pentadeca-1,3(8),14-triene-13-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C=C2C3=C(C(N4C5CC5(C=CC4=N3)C(O)=O)=O)CCC2)=C1 VENRQQORTDABIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000104 Arthus reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- SAIKULLUBZKPDA-UHFFFAOYSA-N Bis(2-ethylhexyl) amine Chemical compound CCCCC(CC)CNCC(CC)CCCC SAIKULLUBZKPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUXRLVHRIPARJY-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C=1C=CC=2N(C(C3=C(N2)C(CC3)=CC3=CC=C(C=C3)OC)=O)C1 Chemical compound C(C)OC(=O)C=1C=CC=2N(C(C3=C(N2)C(CC3)=CC3=CC=C(C=C3)OC)=O)C1 GUXRLVHRIPARJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFNTZWVJMCFK-UHFFFAOYSA-N C1=CC2(C(=O)O)CC2N(C(C=2CC3)=O)C1=NC=2C3=CC1=CC=C(F)C=C1 Chemical compound C1=CC2(C(=O)O)CC2N(C(C=2CC3)=O)C1=NC=2C3=CC1=CC=C(F)C=C1 XNWFNTZWVJMCFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQNPYCDNOLLMFQ-UHFFFAOYSA-N C1=CC2(C(=O)O)CC2N(C(C=2CCC3)=O)C1=NC=2C3=CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 Chemical compound C1=CC2(C(=O)O)CC2N(C(C=2CCC3)=O)C1=NC=2C3=CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ZQNPYCDNOLLMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDRUQULGELSHII-UHFFFAOYSA-N CCOC1=CC=CC=C1C=C1C(N=C2N(C3CC3(C=C2)C(O)=O)C2=O)=C2CC1 Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C=C1C(N=C2N(C3CC3(C=C2)C(O)=O)C2=O)=C2CC1 UDRUQULGELSHII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOQGUZNPRYUFGP-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=CC(C=C2C3=C(C(N4C5CC5(C=CC4=N3)C(O)=O)=O)CC2)=C1 Chemical compound COC1=CC=CC(C=C2C3=C(C(N4C5CC5(C=CC4=N3)C(O)=O)=O)CC2)=C1 HOQGUZNPRYUFGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBVQATJTMRRLTG-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=CC=C1C=C1C(N=C2N(C3CC3(C=C2)C(O)=O)C2=O)=C2CC1 Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=C1C(N=C2N(C3CC3(C=C2)C(O)=O)C2=O)=C2CC1 BBVQATJTMRRLTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical class NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010053614 Type III immune complex mediated reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- ADGSLKNSDCJMNW-UHFFFAOYSA-M [Na+].ClC1=C(C=C2CCCC=3C(N4C(=NC23)C=CC(=C4)C(=O)[O-])=O)C(=CC=C1)Cl Chemical compound [Na+].ClC1=C(C=C2CCCC=3C(N4C(=NC23)C=CC(=C4)C(=O)[O-])=O)C(=CC=C1)Cl ADGSLKNSDCJMNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical class CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- VIXFLVPILXCRME-UHFFFAOYSA-N methyl 11-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylate Chemical compound C1CCCC2=C1N=C1C=CC(C(=O)OC)=CN1C2=O VIXFLVPILXCRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNYHJEJITHQBJT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-benzylidene-8-oxo-2,9-diazatetracyclo[7.5.0.03,7.010,12]tetradeca-1,3(7),13-triene-12-carboxylate Chemical compound C1=CC2(C(=O)OC)CC2N(C(C=2CC3)=O)C1=NC=2C3=CC1=CC=CC=C1 MNYHJEJITHQBJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSEAHCGXXNZUKX-UHFFFAOYSA-N methyl 4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=CC=2N(CC=CN2)C1 KSEAHCGXXNZUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DORROBMBVJXJHA-UHFFFAOYSA-N methyl quinazoline-8-carboxylate Chemical compound N1=CN=C2C(C(=O)OC)=CC=CC2=C1 DORROBMBVJXJHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(ethylamino)ethanamine Chemical compound CCNN(CC)NCC YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethanol Chemical compound CCO.CN(C)C=O QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDPWQLZRUPLEHZ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(8-methyl-11-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazolin-4-ylidene)methyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=C(C)C=C2)C2=O)=C2CCC1 WDPWQLZRUPLEHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000024717 negative regulation of secretion Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000001175 peptic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Substances ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
(57) KIVONAT
A találmány tárgya eljárás új, antiallergiás és gyulladás elleni hatású, I általános képletű helyettesített pirido [1,2-a] pirimidinek kondenzált cikloalifás származékainak előállítására, melyek képletében n jelentése 1 vagy 2,
Rí jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 14 szénatomos alkil-,—CN, —CONH2 vagy egy —COORg általános képletű csoport, ahol Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos, helyettesítetlen vagy egy di-[(l-4 szénatomos)-alkilamiflo-csoporttal helyettesített alkilcsoport,
R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, azzal a megszorítással, hogy egyidejűleg csak az egyik jelentése lehet hidrogénatomtól eltérő,
A jelentése vegyértékkötés, vagy ha R3 jelentése —COORg csoport, amelyben R8 jelentése a fent meghatározott, A jelenthet —CH2 — csoportot is,
R jelentése tienil- vagy piridilcsoport, vagy egy B általános képletű csoport, amelyben R5, R6 és R7 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, vagy di(l -4 szénatomos alkil)amino-csoport, vagy Rs, R6 és R7 közül két szomszédos csoport együttesen metiléndioxi-csoportot képez.
Az eljárás során
a) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A jelentése kötés, egy II képletű vegyületet vagy egy sóját egy III képletű aldehiddel reagáltatnak, vagy
-1188 274
b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rj jelentése —COORS csoport és A jelentése —CH2— csoport, egy IV képletű vegyületben vagy egy sójában ciklopropán-gyűrűt alakítanak ki, előnyösen oly módon, hogy a IV képletű vegyületet dimetil-szulfoxonium-metiliddel reagáltatják, és kívánt esetben valamely I képletű vegyületet más I képletű vegyületté alakítanak.
A találmány tárgya eljárás új, helyettesített [1,2-ajpirimidinek kondenzált cikloalifás származékainak előállítására.
A találmány szerinti eljárással olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik állíthatók elő, melyek képletében n jelentése l vagy 2,
Rj jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, —CN, —CONH2 vagy egy —COORg általános képletű csoport, ahol Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos, helyettesítetlen vagy egy di (1-4 szénatomos)-alkilamino-csoporttal helyettesített alkilcsoport,
R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, azzal a megszorítással, hogy egyidejűleg csak az egyik jelentése lehet hidrogénatomtól eltérő,
A jelentése vegyértékkötés, vagy ha R j jelentése —COORg csoport, amelyben Rg jelentése a fent meghatározott, A jelenthet —CH2— csoportot is,
R jelentése tienil- vagy piridilcsoport, vagy egy B általános képletű csoport, amelyben Rs, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, vagy di(l—4 szénatomos alkil)amino-csoport, vagy Rj, Rö és R7 közül két szomszédos csoport együttesen metiléndioxi-csoportot képez.
Az I általános képletű vegyületekben a helyzet azonosítására a hagyományos számozást alkalmazzuk, mint ezt a következő példák mutatják:
A) ha n= 1: la általános képlet;
B) ha n = 2: Ib általános képlet.
Áz A helyettesítő jelentésével kapcsolatban fent megadott meghatározásból nyilvánvaló, hogy Rj jelentésétől függetlenül A mindig jelenthet kötést és ily módon kettőskötés keletkezik a 7. és 8. szénatom között azokban a vegyületekben, amelyekben n jelentése 1, vagy a 8. és 9. szénatom között azokban a vegyületekben,a melyekben n jelentése 2 -, míg ha Rj jelentése — COORg, A nemcsak kötést, hanem—CH2 — csoportot is jelenthet. Az alkil- és alkoxi-csoportok egyenes vagy elágazó láncú csoportok lehetnek.
Ha R, 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, ez előnyösen metilcsoport.
Ha Rg jelentése helyettesítetlen 1-6 szénatomos alkilcsoport, ez előnyösen metil-, etil-, izopropil-, hexil- vagy n-butilcsoportot jelent.
Ha Rj, R2, R3, R4 jelentése halogénatom, ez előnyösen klór- vagy brómatomot jelent.
Ha R5, R6 vagy R7 közül egy vagy több jelentése halogénatom, ez előnyösen fluor- vagy klóratom.
Ha Rs, Re és R7 közül egy vagy több jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ez előnyösen metilvagy etilcsoportot jelent.
Ha Rs, Re és R7 közül egy vagy több jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, ez előnyösen metoxi-, etoxi-, propoxi- és izopropoxicsoportot jelent.
Kitüntetettek azok a találmány szerinti I általános képletű vegyületek, amelyekben a helyettesítők jelentése a következő: R, jelentése hidrogén-, klóratom, karboxil-, metil- vagy 2-N,N-di-(l-2 szénatomos)-alkilamino-csoporttal adott esetben helyettesített 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-csoport; R2 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidrogén-, klóratom, metil- vagy metoxicsoport; R4 jelentése hidrogénatom; A jelentése kötés - és ily módon kettőskötés keletkezik -, vagy ha Rj jelentése szabad karboxi lesöpört, A jelenthet — CH2 — csoportot is és ily módon a piridin gyűrűvel kondenzált ciklopropán gyűrű keletkezik; n jelentése 1 vagy 2; R jelentése, tienil- vagy piridilcsoport vagy egy B. általános képletű csoport, amelyben R5, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, klór-, fluoratom, 1-2 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxi-, dimetilamino- vagy hidroxiesoport vagy közülük két szomszédos csoport együtt egy metiléndioxi-csoportot képez. Ezenkívül kitüntetettek e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói. A gyogyászatilag elfogadható sókra a következő példákat említjük meg: szervetlen bázisokkal - pl. nátrium-, kálium-, kalcium- és alumíniumhidroxiddal képezett sók; szerves bázisokkal amilyen a lizin, trietilamin, trietanolamin, dibenzilamin, metil-benzilamin, di-(2-etil-hexil)-amin, píperidin, N-etil-piperidin, N,N-dietilamino-etilamin, N-etil-morfolin, 2-fenetilamin, N-benzilbeta-fenetilamin, N-benzil-N,N-dimetilamin és más elfogadható szerves amin - képezett sók; valamint a szervetlen savakkal pl. sósavval, hidrogénbromiddal, salétromsavval és kénsavval - és szerves savakkal - amilyen pl. a citromsav, borkősav, maleinsav, almasav, fumársav, metánszulfonsav és etánszulfonsav - alkotott sók. Kitüntetett sók a nátrium- és a káliumsók, valamint a bázisos észterek, pl. a díetilaminoetil- és a dimetilaminoetilészterek hidrokloridjai.
A találmány szerinti különösen kitüntetett vegyületek példái:
3-benzilidén-,l ,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav;
3-(2-metil-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7karbonsav;
3-(2,5-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-Jpirimidin-7karbonsav;
3-(2,3-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro10-oxo-ciklopenta(d)pirido [l,2-a]pirimidin-7- karbonsav;
3-(2-metoxi-3-etoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-cilopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav;
188 274
3-(3-metiI-benziIidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ci klopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7karbonsav;
3-(4-metil-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav;
3-(2-etoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav;
3-(3-aetoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav;
3-(4-metoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-pirimidin(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbon-sav;
3-(4-etoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-pirimidin(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav;
3-(4-etoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro- 10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l ,2-a]pirimidin-7-karbonsav;
3-(2-metoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav;
3- (3-metoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav;
4- benzilidén-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11H-pirido[2,1 -b]-kinazolin-8-karbonsav;
4-(2-metil-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;
4-(3-metil-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-1 lH-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;
4-(4-metil-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazoIin-8-karbohsav;
4-(2-metoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;
4-(3-metoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;
4-(4-metoxi-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;
4-(2-etoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;
4-(3-etoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;
4-(4-etoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;
4-(2,5-dimetil-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-1 lH-pirido[2, l-b]kinazolin-8-karbonsav;
4-(2,3-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav;
4-(2,5-dimetoxi-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;
4-(2,6-diklór-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;
4-(3,4-diklór-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;
4-(3,4-dimetoxi-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;
4-(3,4-metiléndioxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;
4-(4-fluor-benzilÍdén)-l,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-1 lH-pirido(2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;
4-(2-klór-benzilidén-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav;
4-(3-klór-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;
4-(4-klór-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;
4-(2-metoxi-3-etoxi-benzilidén)-l,2,3,4tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-k; rbonsav;
4-(2-tenilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-l 1H-pi rido [2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;
4-(2-piridil-metilén)-l,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;
4-(3-piridil-metilén)-l,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;
4-benzilidén-8,9-metilén-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;
4-benzilidén-l,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-l 1H-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etilészter;
4-benzilidén-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-11H-pirido[2,1 -b]kinazolin-11 -on és
3-benzilidén-7-metil-1,2,3,10-tetrahidro-ci klopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-10-on, valamint ezek gyógyászati szempontból elfogadható sói, különösen a nátriumsók és a hidrokloridok; bázisos (pl. 2-dietil-amino-etanollal képezett) észterei és 1-6 szénatomos alkilészterei, különösen a metil-, etil-, izopropií, n-butil- és hexilészterek.
A találmány szerinti vegyületek a következő eljárásokkal állíthatók elő:
a) egy II általános képletű vegyületet - amelyben n, Rj, R2, R3 és R4 jelentése a fenti - vagy egy sóját egy III általános képletű aldehiddel reagáltatjuk - amelyben R jelentése a fenti - olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A jelentésé kötés, vagy
b) egy IV általános képletű vegyületben - amelyben n, R, R2, R3, R4 és Rg jelentése a fenti - vagy egy sójában ciklopropán-gyűrűt alakítunk ki, előnyösen oly módon, hogy a IV képletű vegyületet dimetil-szulfoxonium-metiliddel reagáltatjuk, és így olyan I képletű vegyületet állítunk elő, amelyben Rt jelentése —COORg csoport, ahol R8 jelentése a fenti és B jelentése —CH2— csoport, és kívánt esetben valamely I képletű vegyületet, melynél R5, R6 és R7 közül egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxiesoportot jelent, dezéterezéssel olyan I képletű vegyületté alakítunk, ahol Rs, R6 és R7 közül egy vagy több hidroxilcsoportot jelent; és/vagy kívánt esetben valamely I képletű vegyületet, melynél Rj észterezett karboxiesoportot jelent, olyan I képletű vegyületté hidrolizálunk, ahol R, jelentése karboxiesoport; és/vagy kívánt esetben valamely I képletű vegyületet, melynél Rí jelentése karboxiesoport, olyan I képletű vegyületté amidálunk, ahol Rj jelentése karboxiamidcsoport; és/ vagy kívánt esetben valamely I képletű vegyületet, melynél Rt karboxiamidcsoportot jelent, olyan I képletű vegyületté dehidratálunk, ahol R, jelentése cianocsoport; és/vagy kívánt esetben valamely I képletű vegyületet, melynél R, karboxiesoportot jelent, észterezéssel olyan I képletű vegyületté alakítunk, ahol Rj jelentése észtereze.tt karboxiesoport; és/vagy kívánt esetben a kapott I képletű vegyületet sóvá alakítjuk.
188 274
A II általános képletű vegyületek kitüntetett sói pl. a szervetlen bázisokkal képezett, pl. a nátrium-, kálium- és kalciűmsók, valamint a szervetlen savakkal, pl. a sósavval, hidrogénbromiddal és kénsawal képezett sók.
Egy II általános képletű vegyület és egy III általános képletű aldehid reakcióját előnyösen egy bázisos kondenzálószer jelenlétében hajtjuk végre amilyen a nátriumetilát, nátriummetilát, nátriumhidrid, nátriumamid vagy kálium-terc-butilát oldószerben - pl. metanolban, etanolban, dioxánban, terc-butanolban vagy ezek elegyeiben -, előnyösen 0 °C-120 °C hőmérséklet-tartományban.
A IV általános képletű vegyületek kitüntetett sói pl. a szervetlen bázisokkal képezett, pl. a nátrium-, kálium- és kalciumsók.
A IV általános képletű vegyületben a cikjopropán-képzés előnyösen a dimetil-szulfoxónium-metiliddel való reagáltatással végezhető (ennek előállítása pl. a J. Chem. Soc. 1967, 2495 helyén leírt módszer szerint történhet), közömbös szerves oldószerben-pl. dimetilformamidban, dimetilacetamidban, dimetilszulfoxidban vagy dioxánban, vagy ezek elegyeiben dolgozva; a hőmérséklettartomány előnyösen 0 °C-50 °C lehet és a reakcióidő általában 5 óránál, előnyösen 2 óránál rövidebb. AIV általános képletű vegyület 1 móljára számítva előnyösen 1-3 mól, különösen 1-1,5 mól reagenst használunk fel.
Mint már említettük, számos I képletű vegyület ismert módon más I képletű vegyületté átalakítható. Például olyan I képletű vegyület, amelyben R, jelentése észterezett karboxil-csoport, hidrolízissel, pl. bázisos hidrolízissel alakítható át olyan I képletű vegyületté, ameylben R3 jelentése karboxilcsoport, pl. nátrium- vagy káliumhidroxid felhasználásával oldószerben, pl. vízben vagy egy rövidszénláncú alifás alkoholban, szobahőmérséklet és 150 °C közötti hőmérséklet-tartományban dolgozva. Ugyanez a reakció végrehajtható pl. lítiumbromíddal dimetilformamidban 50 °C-nál magasabb hőmérsékleten való kezeléssel vagy sósavval, hidrogénbromiddal, hidrogénjodiddal vagy kénsavval ecetsavban 50 °C-nál magasabb hőmérsékleten végzett kezeléssel.
Olyan ^képletű vegyület, amelyben R, jelentése —COOH csoport, pl. oly módon alakítható át olyan I képletű vegyületté, amelyben R, jelentése —CONH2 csoport, hogy az I képletű vegyületet, amelyben Rj jelentése karboxilcsoport, trietilamin jelenlétében oldószerben - pl. benzolban, toluolban, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy diklóretánban klórhangyasav-etilészterrel reagáltatunk 0 °C-25 °C közötti hőmérsékleten. így a megfelelő vegyes anhidridhez jutunk, amelyet viszont gázalakú ammóniává reagáltatunk ugyanezekben az oldószerekben 0 °C-25 °C közötti hőmérsékleten.
Azok az I képletű vegyületek, amelyekben Rj jelentése —CONH2 csoport, oly módon alakíthatók át olyan I képletű vegyületté, amelyben Rj jelentése —CN csoport, hogy az amidot dehidratáljuk, pl. p-toluol-szulfonil-kloriddal piridinben és dimetilformamidban szobahőmérséklet és 100 °C hőmérséklet-tartományban.
Olyan I képletű vegyület, amelyben R, jelentése karboxilcsoport, a szokásos módszerekkel alakítható át olyan I képletű vegyületté, amelyben Rl jelentése észterezett karboxilcsoport, pl. egy helyet tesítetlen vagy egy rövidszénláncú dialkilaminocsoporttal helyettesített alkoxikarbonilcsoport, pl. a sav egy alkálisójának egy megfelelő alkilhalogeniddel közömbös oldószerben - pl. acetonban, dioxánban, dimetilformamidban vagy hexametil-foszfortriamidban - 0 °C-100 °C hőmérséklet-tartományban végzett reagáltatásával.
Egy másik megoldás szerint egy olyan I képletű vegyület, amelyben R, jelentése karboxilcsoport, oly módon alakítható át egy másik l képletű vegyületté, amelyben Rj jelentése észterezett karboxilcsoport (amelynek meghatározását fentebb adtuk meg), hogy ezt SOCl2-dal reagáltatjuk oldószerben -pl. dioxánban vagy diklóretánban - a visszafolyatás hőmérsékletén, a megfelelő klór-karbonil-származék előállítására, amelyet viszont egy megfelelő alkohollal reagáltatunk oldószerben - pl. benzolban, toluolban, dioxánban, diklóretánban, metilénkloridban vagy kloroformban - 0 °C-50 °C hőmérséklet-tartományban.
A fenilcsoportban helyettesítőként szereplő szabad hidroxil-csoportok pl. észterezhetők, oly módon, hogy a vegyületeket egy megfelelő alkilhalogeniddel reagáltatjuk egy bázis - pl. NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, NaH, NaNH2, nátrium-metilát vagy nátrium-etilát jelenlétében, oldószerben, pl. metanolban, etanolban, dioxánban, acetonban, dimetilformamidban, hexametilfoszfortriamidban, tetrahidrofuránban, vízben vagy ezek elegyeiben, előnyösen 0 °C-150 °C hőmérséklet-tartományban. Továbbá az észterezett hidroxilcsoportok szabad hidroxilcsoportokká alakíthatók át pl. piridin-hidrokloriddal, egy erős savval - pl. HCl,-dal, HBr-dal, Hl-dal, - vagy egy Lewis-savval, pl. AlCl3-dal vagy BBr3-dal végzett kezeléssel.
A fenilcsoportban helyettesítőként szereplő nitrocsoport pl. ón(II)kloriddal tömény sósavban végzett kezeléssel alakítható át aminocsoporttá, kívánt esetben egy szerves társ-oldószer, pl. ecetsav, dioxán, tetrahidrofurán alkalmazásával, szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérséklet-tartományban.
Az I képletű vegyületeknek sóvá alakítása, valamint egy sónak a szabad vegyületté való átalakítása hagyományos módszerekkel végezhető el.
A II általános képletű vegyületek pl. oly módon állíthatók elő, hogy egy V általános képletű vegyületet - amelyben Rn R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott, egy VI általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben n és R8 jelentése az előbbi. Az V és VI általános képletű vegyület reakciója pl. egy savas kondenzálószer - így polifoszforsav (a polifoszforsav 99%-os H3PO4 és P2O5 azonos súlyarányú keverékét jelenti), kénsav, metánszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav - jelenlétében végezhető, 50-150 ’C hőmérsékleten. A reakciót szerves oldószer - pl. dimetilformamid, dimetilacetamid, ecetsav, hangyasav, benzol, toluol, xilol vagy etilénglikol-monometiléter alkalmazásával hajthatjuk végre, de előnyösen oldószer távollétében dolgozunk.
-4!88 274
A IV általános képletű vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy egy VII általános képletű vegyületet - amelyben n, R2, R3, R4 és R, jelentése a fent megadott - egy III általános képletű aldehiddel - amelyben R jelentése az előbbi - reagáltatunk ugyanolyan kísérleti körülmények alkalmazásával, mint amelyeket egy II általános képletű vegyület és egy III általános képletű aldehid reakciójával kapcsolatban az előbbiekben meghatároztunk.
A VII általános képletű vegyületek pl. oly módon állíthatók elő, hogy egy VIII általános képletű vegyületet - amelyben R2, R3, R4 és R8 jelentése a fenti - egy VI általános képletű vegyülettel reagáltatunk - amelyben n és Rs jelentése az előbbi ugyanolyan kísérleti körülmények alkalmazásával, mint amelyeket az előbbiekben az V és VI általános képletű vegyületek reakciójával kapcsolatban meghatároztunk.
AIII, V, VI és VIII általános képletű vegyületek ismertek és a szokásos módszerekkel állíthatók elő; egyes esetekben a kereskedelemben hozzáférhető termékek.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények hasznosak mindazon betegségek megelőzésében és kezelésében, amelyekben gyulladásos és/vagy anafilaxiás komponensek játszanak szerepet; ilyenek pl. az allergiás és a gyulladásos megbetegedések.
így a szóban forgó gyógyszerkészítmények hasznosak pl. az allergiás eredetű nátha, a szénanátha, a csalánkiütés, bőrgyulladás megelőzésében és kezelésében és különösen hatékonyak az allergiás hörgőasztma megelőzésében és kezelésében. Továbbá hasznosak pl. a reumás ízületi gyulladás és a degeneratív ízületi bántalmak kezelésében is.
A találmány szerinti készítmények az alábbiak szerint végzett biológiai vizsgálatokban aktívnak bizonyultak;
in vitro
1. patkány-hashártya sejtekben az A 23187-tel, indukált SRS termelés vizsgálata, Μ. K. Bach és J. Brashler (J. Immunoi. 113, 2040, 1974) szerint;
2. homogenizált tengerimalac-tüdőben az antigénnel indukált SRS képződés vizsgálata W. E. Brocklehurst (J. Physiol. 151, 416, 1960) szerint és in vivő
3. az IgG által továbbított passzív hasnyálmirigy-anafilaxis vizsgálata patkányban H. C. Morse, K. J. Bloch és K. F. Austen (J. Immunoi. 101, 658, 1968) szerint és
4. az IgG által továbbított passzív bőr-anafilaxis vizsgálata (PCA) patkányban, A. M. J. N. Blair (Immunology 16,. 749, 1969) szerint.
Ezeknek a biológiai kísérleteknek az eredményei arra mutatnak, hogy a találmány szerinti vegyületek aktívak pl. egyes mediátorok, pl. a hisztamin emlősejtekben való immunológiai felszabadulásának gátlására, valamint anafílaxiás mediátorok pl. „lassan reagáló anyagok” (SRS) termelésének és/vagy felszabadulásának gátlására a hashártyáian és a tüdő-rendszerben, amelyet egy ionhordo'óval vagy egy antigénnel való reagáltatással váltunk ki.
A hatóanyagok antiallergiás aktivitására kitün5 tetett példaként említhetjük a 4-benzilidén-l,2,3,4tetrahidro-11 -oxo-1 lH-pirido[2,1 -b]kinazolin-8karbonsavat (belső kódja: FCE 21273).
Az I. táblázat az FCE 21273 vegyülettel in vitro elért gátló hatást mutatja patkány hashártya-sejtek 10 és homogenizált tengerimalac-tüdő SRS termelésére.
I. táblázat
Érzékenyített | FCE 21273 | Az SRS termelés |
15 rendszer | pg/ml | gátlása |
patkány hashártya- | ||
sejtek | 1 | 50% |
homogenizált ten- | ||
gerimalac-tüdő | 10 | 47% |
A találmány szerinti készítmények aktívak in vivő, pl. a fordított passzív Arthus reakció (RPAR) gátlásában is. Ez egy immun-komplex által indukált gyulladásos reakció modellje, amelyet az anti25 gén és az antitest reakciója indít meg és amely a kicsapódó immun-komplex keletkezéséhez vezet. Ezt követi a komplement-rögzítés és a PMN felhalmozódása a góc helyén (D. K. Gemmell, J. Cottney és A. J. Lewis, Agents and Actions 9/1, p. 107,
1979).
A fenti kísérletben, patkányban pl. az FCE 21273 vegyület az RPAR reakció kb. 30%-os gátlását eredményezi orálisan, 100 mg/kg dózisban beadagolva.
A találmány szerinti készítmények aktívak a gyomor-bélrendszer vonatkozásában is, közelebbről fekélyképzödést és savkiválasztást gátló hatással rendelkeznek és ezért hasznosak a terápiában, pl. peptikus (pl. nyombél-, gyomor- és nyelőcső-) feké40 lyek megelőzésében és kezelésében, valamint a gyomorsav-kiválasztás gátlásában. A találmány szerinti készítmények fekélygátló hatását pl. az a tény mutatja, hogy ezek aktívak a fékezett fekélyek patkányokban való gátlására irányuló vizsgálatokban, 45 amelyeket Bonfils et al. (Thérapie 1960, 15, 1096; Jap. J, Pharmac. 1968, 18, 9) módszere szerint végzünk. A következő táblázat pl. a fekélygátló hatás során patkányban megfigyelhető közelítő EDS0 értéket mutatja be, miután egy találmány szerinti 50 vegyületet orálisan beadagoltunk:
Táblázat
Hatóanyag Fekélygátló aktivitás
3-benzilidén55 1,2,3,10-tetrahidro10-oxo-lOH-ciklopenta-(d)pirido[ 1,2a]pirimidin-7karbonsav
EDJ0= 12 mg/kg
A vizsgálat vegyületet per os (p. ο.) 1 órával az immobilizálás előtt adagoljuk.
A kísérlethez 6 Sprague-Dawley hímnemű patkányt (100-120 g) használunk, amelyeket 24 órán 55 át éheztettünk. Az immobilizáláshoz négyzetes,
188 274 hajlékony, kis lyukméretű drótketrecet használunk és 4 órával az immobilizálás után a patkányokat elpusztítjuk, gyomrukat eltávolítjuk és preparáló mikroszkóp alatt megszámláljuk a sérüléseket.
A találmány szerinti vegyületek kiválasztást gátló aktivitással is rendelkeznek. Ezt mutatja az a tény, hogy vékonybélbe való beadagolás után aktívnak bizonyulnak a gyomorsav-kiválasztás gátlására patkányban, H. Shay et al. módszere szerint (Gastroenter. 1945, 43, 5).
Kiválasztást gátló hatással rendelkező kitüntetett hatóanyagok egyike pl. a 3-(2-metil-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-1 OH-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav, amelynek közelítő ED25 értéke az előbbi kísérletben, patkányban, nyombélbe való bevitel után 10 mg/kg. Magas terápiás indexük következtében a találmány szerinti vegyületek biztonságosan használhatók a gyógyászatban. A 3-benzilidén-1,2,3,10-tetrahidro- 10-oxo-ciklopenta(d)pirido( 1,2-a)-pirimidin-7-karbonsav, a 3-(2-metil-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro- 10-oxo-1 OH-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav és a 4-benzilidén-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-1 lH-pirido(2,l-b)kinazolin-8-karbonsav közelítő akut toxicitása (LD50) egérben, növekvő dózisok egyszeri bevitelével meghatározva és a kezelési napot követő 7. napon meghatározva per os 800 mg/kg-nál magasabb. Más, találmány szerinti hatóanyagok esetében is hasonló toxicitási adatokat rögzítettünk.
Az adagolás függ a beteg korától, súlyától, állapotától és a bevitel módjától. Felnőtt betegek esetében pl. az orális bevitelhez alkalmazott adagolás naponta 1-5-ször, kb. 50- kb. 200 mg/dózis értékig terjedhet.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket rendszerint hagyományos eljárásokkal állítjuk elő és gyógyászati szempontból megfelelő formában adagoljuk be, amilyen pl. a vizes vagy olajos oldat vagy szuszpenzió, aeroszol, valamint por, tabletta, pirula, zselatin-kapszula, szirup, csepp, kúp vagy helyi alkalmazáshoz a krém vagy lemosószer.
így orális bevitelhez a gyógyszerkészítmények előnyösen tabletta, pirula vagy zselatin-kapszula alakjába készíthetők ki, amelyek az aktív anyagot hígítókkal (pl. laktóz, dextróz, szacharóz, mannit, szorbit, cellulóz), kenőanyagokkal (amilyen pl. a szilíciumdioxid, talkum, sztearinsav, magnéziumvagy kalciumsztearát) és/vagy polietilénglikolokkal együtt tartalmazzák. Ezek a készítmények tartalmazhatnak kötőanyagokat (amilyenek a keményítők, zselatin, metilcellulóz, karboximetilcellulóz, arabmézga, tragakant, polivinilpirrolidon), szétesést elősegítő anyagokat (pl. keményítőket, alginsavat, alginátokat, nátrium-keményítő-glikolátot), efferveszcens keverékeket, színezőanyagokat, édesítőszereket, nedvesítőszereket (pl. lecitint, poliszorbátokat, laurilszulfonátokat) és általában a gyógyszerkikészítésben használatos nem-toxikus és gyógyászati szempontból inaktív anyagokat.
Az említett gyógyszerkészítmények ismert módon állíthatók elő, pl. keveréssel, granulálással, tablettázással, cukorral való bevonással vagy filmbevonásos eljárásokkal. Az allergiás asztma kezelésére a találmány szerinti vegyületek inhalálással is bevihetők. Az ilyen felhasználás céljából a megfelelő készítmények az aktív komponenst szuszpenzióban vagy oldatban, előnyösen só alakjában tartalmazhatják - amilyen pl. a nátriumsó vagy a trietanolaminnal vagy trisz-(hidroximetil)-aminometánnal képezett sók -, vízben, a szokásos porlasztó segítségével való bevitel céljából.
Egy másik megoldás szerint a készítmények az aktív komponenst egy szokásos cseppfolyósított hajtóanyaggal - amilyen a diklór-difluormetán vagy a diklór-tetrafluoretán - képezett szuszpenzió vagy oldat formájában tartalmazhatják és egy nyomás alatt álló tartályból - azaz egy aeroszol elosztótartályból - adagolhatok. Ha a gyógyszer nem oldható a hajtóanyagban, szükségessé válhat egy oldódást elősegítő anyag (pl. etanol, dipropilénglikol, izopropil-mirisztát) és/vagy felületaktív anyag hozzáadása a keverékhez annak érdekében, hogy a gyógyszert szuszpendáljuk a hajtóanyagot tartalmazó közegben. Ezek a felületaktív anyagok az erre a célra általánosan használt anyagok közül \ kerülhetnek ki; ilyenek pl. a nem-ionos felületaktív anyagok, pl. a lecitin.
A találmány szerinti hatóanyagok bevihetők por alakjában is, megfelelő belégző készülék segítségével. Ebben az esetben az aktív komponens mint finom szemcseméretű por egy hígítóval, pl. laktózzal keverhető.
A találmány szerinti vegyületek továbbá bevihetők intradermális vagy intravénás injekció segítségével, a hagyományos módon is.
A fentieken kívül a találmány szerinti készítmények pl. a bőrgyógyászati kezelések során használható krémek, lemosószerek vagy kenőcsök alakjában is elkészíthetők.
Ilyen készítmények előállítására az aktív komponens a hagyományos olajos vagy emulgeáló kötőanyagokkal keverhető.
A következő példák szemléltetik, de nem korlátozzák a találmányt.
1. példa
3,8 g 2-amino-4-klór-piridint 9,2 g 2-oxo-ciklopentánkarbonsav-etilészterrel reagáltatunk 38 g polifoszforsav jelenlétében (amelyet 18,1 g P2O5ből és 19,9 g 99%-os H3PO4-ből állítunk elő), 100 °C-on, keverés mellett, 1 órán át. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk és 35%-os nátriumhidroxid oldattal pH-ját 6-ra állítjuk be.
A csapadékot szűrjük és etilacetátból kristályosítjuk; így 3,5 g 7-klór-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-10-ont kapunk, o. p. 146-147 °C. Ezt a vegyületet 6,7 g benzaldehid'el reagáltatjuk 140 ml metanolban, 3,38 g nátriummetilát jelenlétében, keverés mellett, a visszafolyatás hőmérsékletén, 68 órán át.
Lehűlés után a csapadékot szűrjük, vízzel semlegesre mossuk és CH2Cl2(aceton elegyből kristályosítjuk. 3,12 g 3-benzilidén-7-klór-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l ,2-a]pirimidin-l 0-ont kapunk, o. p. 212-213 ’C. NMR (CF3COOD), delta (ppm): 3,40 (széles váll) (4H, C-l és C-2 ciklopentán protonok), 7,39 (m) (6H, fenil és metin proto-61
188 274 nők), 8,27 (d) (1H, C-5 proton), 8,50 (d. d) (1H, C-6 proton), 9,47 (d) (1H, C-8 proton).
Hasonló módon eljárva, a megfelelő halogénezett 2-amino-piridinekből kiindulva a következő vegyületeket állítjuk elő:
3-benzilidén-7-bróm-1,2,3,1O-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-on, o. p. 225-226 ’C;
3-benzilídén-5,7-diklór-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-on, o. p. 248-250 ’C és
3-benzilídén-5,7-dibróm-1,2,3,10-tetrahídro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-10-on.
2. példa g, az 1 példa szerint előállított 7-klór-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l ,2-a]pirimidin-10-ont 8,87 g 3,4,5-trimetoxi-benzaldahiddel reagáltatunk 160 ml metanolban, 1,65 g nátriummetilát jelenlétében a visszafolyatás hőmérsékletén, 140 órán át. Lehűlés után a csapadékot szűrjük, vízzel semlegesre mossuk és CH2Cl2/metanol elegyből kristályosítjuk. 4,4 g 7-klór-3-(3,4,5-trimetoxi-benzilidén)-1,2,3, I0-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-ont kapunk, o. p. 222-223 ’C; NMR (CDC13), delta (ppm): 3,13 (széles váll) (4H, ciklopentán protonok), 3,95 (széles váll) (9H, —OCH3), 6,82 (váll) (2H, fenil protonok), 7,42 (széles váll) (íH, =CH—), 7,58 (d) (2H, C-5 és C-6 protonok), 9,02 (t) (1H, C-8 proton).
Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő: „
7-klór-3-(2-metoxi-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahÍdro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-on, o. p. 236-237 'C;
7-klór-3-(3-metoxi-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-10-on, o. p. 206-207 ’C;
7-klór-3-(4-metoxi-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-l0-on, o. p. 257-258 ’C;
7-klór-3-(2,3-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l ,2-a]pirimidin-10-on, o. p. 243-245 ’C;
7-klór-3-(2,5-dimetoxi-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-10-on;
7-klór-3-(3,4-dimetoxi-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-Ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-on;
7-k ló r-3-(3,4-metiléndioxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-10-on;
7-klór-3-(2,3,4-trimetoxi-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-aJpirimidin-10-on, o. p. 222-224 ’C;
7-klór-3-(2-metil-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-l0-on, o. p. 261-262 ’C;
7-klór-3-(4-metil-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-on, o. p. 235-237 ’C;
7-klór-3-(2-metoxi-3-etoxi-benzilidén)-1,2,3,10- tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-10-on;
7-klór-3-(2-etoxi-3-metoxi-benzilidén)-1,2,3,105 -tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-alpirimidin-10-on;
7-bróm-3-(2,3-dimetoxi-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-10-on;
7-klór-3-(2,3-dietoxi-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l ,2-a]pirimidin-10-on;
5.7- diklór-3-(2-metoxi-3-etoxi-benzílidén)-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]piri midin-10-on;
5,7-diklór-3-(2-etoxi-3-metoxi-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahídro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-on;
5.7- diklór-3-(2,3-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-1020 -on és
7-klór-3-(2,4-dimetoxi-benzilidén)-l ,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10on.
3. példa
3,5 g 7-klór-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido(l,2-a)pirimidin-l0-ont - amelyet az 1. példa 30 szerint állítunk elő -, 3,4 g 2-klór-benzaldehiddel reagáltatunk 150 ml metanolban, 1,73 g nátriummetilát jelenlétében, keverés közben, a visszafolyatás hőmérsékletén, 36 órán át.
Lehűlés után a csapadékot szűrjük, vízzel semle35 gesre mossuk és kloroformból kristályosítjuk. 3 g
7-klór-3-(2-klór-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidrociklopenta(d)pirido[l ,2-a]pirimidin-10-ont kapunk, o. p. 249-250 ’C. NMR (CF3COOD), delta (pm,): 3,34 (váll) (4H, C-1 és C-2 proton), 7,45 (m) (3H, 3-, 4- és 5-fenil protonok), 7,70 (m) (1H, 6-fenil proton), 7,91 (m) (1H, =CH—), 8,25 (d) (1H, C-5 proton), 8,50 (d. d) (1H, C-6 proton), 9,48 (d) (1H, C-8 proton).
Hasonló módon eljárva, a megfelelő halogéne45 zett l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-ajpirimidineket a megfelelően helyettesített benzaldechidekkel feagáltatva a következő vegyüleleket állítjuk elő.
7-klór-3-(3-klór-benzilidén)-1,2,3,10- tetrahid ro50 -ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-on, o. p. 270-272 ’C;
7-klór-3-(4-klór-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-on, o. p. 253-256 ’C;
7-klór-3-(2,6-diklór-benzilidén)-l ,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l ,2-a]pirimidin-10on, o. p. 234-236 ’C;
7-klór-3-(2,4-diklór-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pi rimidin-106(1 on, o. p. 298-300 °C;
7-klór-3-(3,4-diklór-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pi rimidin-10on, o. p. 279-280 ’C;
188 274
7-bróm-3-(2-klór-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-10on;
7-bróm-3-(3-klór-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-aípirimidin-10on;
7-bróm-3-(4-klór-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-ajpirimidin-10on;
7-bróm-3-(2,6-diklór-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-ajpirimidin-10on, o. p. 233-234 °C;
7-bróm-3-(2,4-diklór-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l ,2-ajpirimidin-10on;
5.7- diklór-3-(2,6-diklór-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-ajpirimidin-10-on, o. p. 164-166 °C;
5.7- di klór-3-(2-kló r-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10on;
5.7- diklór-3-(3-klór-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l ,2-ajpirimidin-10on;
5.7- diklór-3-(4-klór-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-10on;
7-klór-3-(4-fluor-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-ajpirimidin-10-on;
7-bróm-3-(4-fluor-benziIidén)-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-ajpirimidin-10on;
5.7- diklór-3-(4-fluor-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-10on;
5.7- dibróm-3-(4-fluor-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-10on;
7-klór-3-(4-N,N-dimetilamino-benzilidén)1.2.3.10- tetrahidro-ciklopenta(d)pirído[l ,2-a]piri-midin-10-on;
7-bróm-3-(4-N,N-dimetilamino-benzilidén)1.2.3.10- tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l ,2-a]piri-midin-10-on és
5,7-diklór-3-(4-N,N-dimetilamino-benzilidén)1.2.3.10- tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]piri-midin-10-on.
4. példa
3,3 g l,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav-metilésztert (o. p. 153-154 ’C) 5,52 g 3-metoxi-benzaldehiddel reagáltatunk 145 g metanolban, 2,97 g nátriummetilát jelenlétében, keverés közben, a visszafolyatás hőmérsékletén, 144 órán át. Lehűlés után a csapadékot szűrjük és hangyasavval, majd vízzel kezeljük. A nyers vegyületet szűréssel, kinyerjük, vízzel semlegesre mossuk és CH2Cl2/metanoI elegyből kristályosítjuk. 2,73 g 3-(3-metoxi-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsavat kapunk, o. p. 310-312 ’C. NMR (CF3COOD), delta (ppm): 3,42 (széles), (4H, ciklopentán protonok), 4,11 (váll) (3H, —OCH3),
7,2-7,6 (m) (4H, fenil protonok), 7,61 (széles) (IH, =CH—), 8,41 (d) (IH, C-5 proton), 9,11 (d. d) (IH, C-6 proton), 10,20 (d) (IH, C-8 proton).
Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő:
3-(2-metóxi-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7karbonsav, o. p. 322-324 ’C;
3-(4-metoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-eiklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav, o. p, 368-370 ’C;
3-(2-etoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav;
3-(2,3-dimetoxi-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav: o. p. 309-311 ’C;
3-(3-etoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbon-sav, o. p. 328-332 ’C;
3-(2,5-dimetoxi-benzilidén)-l ,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta[l,2-a]pirimidin-67-karbonsav és
3-(3,4-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav.
5. példa g l,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav-metilésztert
300 ml, 6,45 g nátriummetilátot tartalmazó metanolban 10,9 g benzaldehiddel reagáltatunk keverés közben, a visszafolyatás hőmérsékletén, 96 órán át. Lehűlés és vákuumban kis térfogatra való betöményítés után a csapadékot szűrjük és ecetsavval, majd vízzel kezeljük. A nyers vegyületet szűréssel nyerjük ki, vízzel semlegesre mossuk és CH2C12/ metanol elegyből, majd dioxánból kristályosítjuk. 3,25 g 3-benzilidén-l,2,3,10-tetrahidro-10-oxociklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsavat kapunk, o. p. 309-310 ’C. NMR (CF3COOD), delta (ppm): 2,44 (m) (4H, ciklopentán protonok), 7,68 (m) (6H, =CH— és fenil protonok), 8,44 (d) (IH, C-5 proton), 9,15 (d. d) (IH, C-6 proton), 10,23 (d) (IH, C-8 proton).
Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő:
3-(3-metil-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pírimidin-7-karbonsav;
3-(4-metil-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav;
3-(2,5-dimetil-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav;
3-(2,4-dimetil-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro• 10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7karbonsav;
3-(4-fluor-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav;
188 274
3-(3-klór-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav, o. p. 318-320 ’C;
3-(2-metil-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav, o. p. 300-302 ’C;
3-(2,6-diklór-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav, o. p. 292-295 ’C;
3-(2,4-diklór-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav;
3-(3,4-diklór-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav;
3-(4-N,N -dimetilamino-benzilidén)-1,2,3,10tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-aJpirimidin-7-karbonsav, o. p. 330-340 ’C (bomlás) és
3-(2-klór-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7karbonsav.
6. példa
3,12 g l,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsavat 145 ml metanolban - amely 2,9 g nátriummetilátot tartalmaz 4,86 g 2-metil-benzaldehiddel reagáltatunk keverés közben, a visszafolyatás hőmérsékletén, 144 órán át. Lehűlés és vákuumban kis térfogatra való betöményítés után a csapadékot szüljük és ecetsavval, majd vízzel kezeljük. A nyers vegyületet szűréssel, kinyeijük, vízzel semlegesre mossuk s CH2C12/ metanol elegyből, majd dioxánból kristályosítjuk.
1,9 g 3-(2-metil-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-lÖ-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7karbonsavat kapunk, o. p. 300-302 ’C. NMR (CFjCOOD), delta (ppm): 2,49 (váll) (3H, —CH3), 3,36 (váll) (4H, ciklopentán protonok), 7,42 (m) (3H, fenil protonok), 7,64 (m) (1H, fenil protonok), 7,81 (széles váll) (1H, =CH—), 8,40 (d) (1H, C-5 proton), 9,11 (d. d) (élH, C-6 proton), 10,23 (d) (1H C-8 proton).
Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő:
3-(4-etoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pírido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav;
3-(3,4-metiléndioxi-benzilidén)-l,2,3,10-tetra-hidro- 10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l ,2-ajpirimidin-7-karbonsav és
3-(2,3,4-trimetoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav.
7. példa
2,7 g 3-(3-etoxi-benzüidén)-l,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsavat, amelyet a 4. példa szerint állítunk elő, 54 ml 37%-os HC1 54 ml ecetsavval elkészített oldatával melegítünk, keverés közben, a visszafolyatás hőmérsékletén, 20 órán át. Lehűlés után a csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, majd vizes nátriumacetát oldattal kezeljük kevertetés közben. A csapadékot szűrjük és dimetilformamidból kristályosítjuk. 1,85 g 3-(3-hidroxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro- 10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsavat kapunk, o. p. 320 ’C felett.
8. példa g 7-metil-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-ont 13,2 g benzaldehiddel reagáltatunk 200 ml metanolban 6,8 g nátriummetilát jelenlétében, a visszafolyatás hőmérsékletén, 96 órán át. Lehűlés és vákuumban kis térfogatra való betőményítés után a csapadékot szűrjük és semlegesre mossuk. A CH2Cl2/metanoí elegyből végzett kristályosítással 3-benzilidén-7-metill,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-ont kapunk, o. p. 197-199 ’C. NMR (CDC13), delta (ppm): 2,45 (váll) (3H, — CH3),
3,10 (széles váll) (4H Cl-1 és C-2 protonok), 7,2-7,7 (m) (8H,=CH—, C-5, C-6 és fenil protonok), 8,80 (széles váll) (1H, C-8 proton).
Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő:
3-(3-metoxi-benzilidén)-7-metil-l,2,3,10-tetra-hidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-on,
3-(2-metoxi-benzilidén)-7-metil-1,2,3,10-tetra-hidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-aJpirimidin-10-on,
3-(4-metoxi-benzilidén)-7-metil-1,2,3,10-tetra-hidro-ciklopenta(d)pirido[ l ,2-a]pirimidin-10-on,
3-(2,6-diklór-benzilidén)-7-metil-1,2,3,10-tetra-hidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-on, o. p 210-211’C,
3-(2-metil-benzilidén)-7-metil-1,2,3,10-tetra-hidro-ciklopenta(d)pirido[l ,2-a]pirimidin- 10-on,
3-(3-metil-benzilidén)-7-metil-1,2,3,10-tetra-hidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-on és
3- (4-metil-benzilidén)-7-metil-1,2,3,10-tetra-hid ro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin- 10-on.
9. példa g 5-metoxi-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-ont - o. p. 212-214 ’C - 8 g benzaldehiddel reagáltatunk 150 ml metanolban, 4 g nátriummetilát jelenlétében, a visszafolyatás hőmérsékletén, 150 órán át. Lehűlés és vákuumban kis térfogatra való betőményítés után a csapadékot szűrjük és vízzel semlegesre mossuk. Dioxánból való kristályosítással 2,5 g 3-benzilidén-5-metoxi-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2a]pirimidin-10-ont kapunk, o. p. 229-230 ’C. NMR (DMSO d6), delta (ppm): 3,26 (széles váll) (4H, C-1 és C-2 proton), 4,20 (váll) (3H, — OCH3), 7,5-7,9 (m) (8H, =CH—, C-6 és C-7 és fenil protonok), 8,90 (d. d) (1H, C-8 proton).
Hasonló módon eljárva a kővetkező vegyületeket állítjuk elő:
3-(2-klór-benzilidén)-5-metoxi-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-on és
188 274
3-(2,6-diklór-benzilidén)-5-metoxi-l, 2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidm-10-on, o. p. 247-248 ’C.
10. példa
1,8 g trimetil-szulfoxóniumjodidot 0,39 g 50%-os nátriumhidriddel reagáltatunk 30 ml dimetilformamidban, keverés közben, szobahőmérsékleten, 60 percen át, majd hozzáadjuk 2,49 g 3-benzilidén1,2,3,1O-tetrahidro- 10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav-metilészter 30 ml dimetilformamiddal elkészített oldatát. A komponenseket szobahőmérsékleten 1 órán át reagáltatjuk, majd a keveréket jeges vízzel hígítjuk és ecetsavval semlegesítjük. A csapadékot szűrjük és vízzel mossuk. 2,55 g 3-benzilidén-7,8-metilén-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirído[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav-metilésztert kapunk - o. p. 185-187 ‘C -, amelyet a visszafolyatás hőmérsékletén 15 percen át 90 ml, 95%-os etanollal elkészített 0,5%-os KOH oldattal kezelünk. Lehűlés után a reakcióelegyet ecetsavval megsavanyítjuk és vízzel hígítjuk. A csapadékot szüljük, vízzel semlegesre mossuk és CH2Cl2/metanol elegyből kristályosítjuk, 1,8 g 3-benzilidén-7,8-metilén-l,2,3,10-tetrahidro- 10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsavat kapunk, o. p. 230-240 ’C (bomlás). NMR (CF3COOD), delta (ppm): 1,19 (t) (IH, 7,8-metilén proton), 2,91 (d. d) (IH, 7,8-metilén proton), 3,32 (széles váll) (4H, ciklopentán protonok), 3,51 (d. d) (IH, C-8 proton), 7,01 (d) (IH, C-5 proton), 7,45 (m) (IH, =CH—), 7,58 (széles váll) (5H, fenil protonok), 8,26 (d) (IH, C-6 proton).
Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő:
3-(2-metil-benzilidén)-7,8-metilén-l,2,3,10-tetra-hidro-10-oxo-ciklopenta(d)pírido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav, o. p. 254-256 ’C,
3-(2-metoxi-benzilidén )-7.8-metilén-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]piri-midin-7-karbonsav,
3-(3-metoxi-benzilidén)-7,8-metilén-l,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-cíklopenta(d)pírido[ 1,2-a]piri-midin-7-karbonsav,
3-(4-metoxi-benzilidén)-7,8-metilén-l,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]piri-midin-7-karbonsav,
3-(2,3-dimetoxi-benzilidén)-7,8-metilén-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-kar bonsav,
3-(4-fluor-benzilidén)-7,8-metilén-l,2,3,10-tetra-hidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin7-karbonsav,
3-(3-metil-benzilidén)-7,8-metilén-l,2,3,10-tetra-hidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin7-karbonsav,
3-(4-metil-benzilidén)-7,8-metilén-1,2,3,10-tetra-hidro-10-oxo-cíklopenta(d)pirído[ l ,2-a]pirimidin7-karbonsav és
3-(2-etoxi-benzilidén)-7,8-metilén-1,2,3,10-tetra-hidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l ,2-a]pirimidin7-karbonsav.
11. példa
3,2 g 3-benzilidén-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsavat 70 ml dioxánban szuszpendálunk, 30 ml tetrahidrofurán hozzáadása mellett és 4,05 g trietilamin jelenlétében 4,55 g klórhangyasav-etilészterrel reagáltatjuk, keverés mellett, 15 ’C-on, 2 órán át. Ezután a reakcióelegyet 200 ml, gázalakú ammóniával telített dioxánnal reagáltatjuk, kevertetés közben, 30 percen át. Jeges vízzel való hígítás és HC1val történő semlegesítés után a csapadékot szűrjük és dimetilformamidos mosással tisztítjuk. 2,52 g 3-benzilidén-l,2,3,10-tetrahidro-l0-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karboxamidot kapunk, o. p. 350-357 ’C. NMR (CF3COOD), delta (ppm): 3,40 (széles váll) (4H, C-l és C-2 protonok), 7,80 (m) (6H, =CH— és fenil protonok), 8,42 (d) (IH, C-5 proton), 9,03 (d. d) (IH, C-6 proton), 10,09 (d) (IH, C-8 proton).
12. példa
1,9 g 3-benzilidén-l,2,3,10-tetrahidro-1.»Í u?· -ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karböxamidot 2,28 g p-toluol-szulfonilkloriddal reagáltatunk 80 ml dimetilformamidban 2 ml piridin jelenlétében, keverés közben, szobahőmérsékleten, 24 órán át. Jeges vízzel végzett hígítás csapadék keletkezéséhez vezet, amelyet szűrünk és CH2CI2/izopropiléter elegyből kristályosítunk. 1,25 g 3-benzilidén-7-ciano-1,2,3,10-tetrahidro-cikIopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-10-ont kapunk, o. p. 285-287 ’C. NMR (CF3COOD/CDC13), delta (ppm): 3,34 (széles váll) (4H, C-l és C-2 protonok), 7,52 (széles váll) (6H, =CH— és fenil protonok), 8,45 (m) (2H, C-5 és C-6 protonok), 9,76 (széles váll) (IH, C-8 proton).
13. példa g 3-benzilidén-l,2,3,10-tetrahidro-10-oxociklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsavat 3,75 g etiljodiddal és 3,3 g vízmentes K2CO3-tal reagáltatunk 10 ml dimetilformamidban keverés mellett 100 ’C-on 72 órán át. Lehűlés és jeges vízzel való hígítás után a csapadékot szűrjük és vízzel semlegesre mossuk. 0,9 g 3-benzilidén-l,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-cikíopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav-etilésztert kapunk, o. p. 225-227 ’C.
Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő:
3- (2-metoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7karbonsav-etilészter,
4- (3-metoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-aJpirimidin-7karbonsav-etilészter,
3-(2,3-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,1O-tetrahidro10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7karbonsav-etilészter,
-101
188 274.
3-(4-fluor-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7karbonsav-etilészter,
3-benzilidén7,8-metilén-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l ,2-a]pirimidin-7karbonsav-etilészter,
3-(4-metoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7karbonsav-etilészter és 3-(2-metiI-benziIidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7karbonsav-etilészter.
14. példa
3-Benzilidén-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l ,2-a]pirimidin-7-karbonsavat sztöchiometrikus mennyiségű nátriummetiláttal kezelünk metanolban, 60 ’C-on, 10 percen át.
Vákuumban kis térfogatra való betöményítés után a csapadékot szűrjük és kismennyiségü hideg metanollal, majd hexánnal mossuk. 3-Benzilidén-1,2,3,10-tetrahidro- 10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsavat kapunk nátriumsó alakjában, o. p. 300 ’C felett.
Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő;
3-(2-metoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d()pirido[l,2-a]pirimidin-7karbonsav, nátriumsó,
3-(3-metoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7karbonsav, nátriumsó,
3-(4-metoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7karbonsav, nátriumsó,
3-(4-fluor-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7karbonsav, nátriumsó,
3-benzilidén-7,8-metilén-l,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7karbonsav, nátriumsó,
3-(2-nietil-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7karbonsav, nátriumsó és
3-(2,3-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7karbonsav, nátriumsó.
15. példa g l,2,3,4-tetrahidro-ll-oxo-llH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-metilésztert - o. p. 123-124 ’C - 11 g benzaldehiddel reagáltatunk 250 ml metanolban, 7,3 g nátriummetilát jelenlétében, keverés mellett, a visszafolyatás hőmérsékletén, 140 órán át. Az oldatot lehűlés után vákuumban kis térfogatra töményítjük be. A csapadékot szűrjük, kevés metanollal mossuk és vízben oldjuk.
Áz oldat ecetsavval való megsavanyítása során keletkező csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és acetonban oldjuk. Sztöchiometrikus mennyiségű 37%os sósavval való kezelés hatására a rosszul oldódó
4-benzilidén-l,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-l lH-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-hidroklorid keletkezik - o. p. 300 ’C felett amelyet kiszűréssel kinyerünk és acetonnal alaposan mosunk.
A sót vizet káliumkarbonát oldattal kezeljük a szabad vegyület előállítására, amelyet CH2C12/ metanol elegyből kristályosítunk. 2,9 g 4-benzilidén-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsavat kapunk, o. p. 261-263 ’C. NMR (CF3-COOD), delta (ppm): 2,10 (m) (2H, C-2 .protonok), 3,06 (m) (4H, C-l és C-3 protonok), 7,55 (széles váll) (5H, fenil protonok), 7,76 (széles váll) (1H, =CH—), 8,39 (d) (1H, C-6 proton), 9,06 (d. d) (1H, C-7 p.roton), 10,13 (d) (1 H, C-9 proton).
16. példa
2,5 g l,2,3,4-tetrahidro-ll-oxo-llH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-metilésztert 2,6 g 2-met-oxi-benzaldehiddel reagáltatunk 75 ml terc-butanolban, 4,3 g kálium-terc-butilát jelenlétében, a visszafolyatás hőmérsékletén, 8 órán át. Lehűlés után az oldatot vákuumban kis térfogatra töményítjük be és a csapadékot szűrjük, kevés metanollal mossuk, majd NaHCO3-at tartalmazó vízben oldjuk. Az oldatot 23%-os HCl-val pH 4-re savanyítjuk meg és a csapadékot szüljük, majd vízzel semlegesre mossuk. Ácetonból való kristályosítással 1,1 g 4-(2-metoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro11 -oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsavat kapunk, o. p. 300 ’C (bomlik). NMR (CDClj—CF3COOD), delta (ppm): 1,93 (m) (2H, C-2 protonok), 2,84 (m) (4H, C-l és C-3 protonok), 3,81 (váll) (3H, —OCHj), 6,80-7,50 (m) (4H, fenil protonok), 7,70 (széles váll) (1H, =CH—), 8,17 (d) (1H, C-6 proton), 8,69 (d.d) (1H, C-7 proton), 9,73 (d) (1H, C-p9 proton). ·
17. példa s és 16,
A15. példa szerint eljárva a kővetkező vegyületeket állítjuk elő:
4-(3-metil-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-ll-oxoHH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 281-284’C,
4-(4-metil-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -bJkinazolin-8-karbonsav,
4-(2-metil-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-llH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 295-300 ’C (bomlik),
4-(3-metoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 239-243 ’C,
4-(4-metoxi-benzilidén)-l ,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-11 H-pirido[2, l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 263-267 ’C,
4-(2-etoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-llH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 269-271 ’C,
11’
-11.188 274.
4-(3-etoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-llH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 257-260 ’C,
4-(4-etoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-llH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 285-288 ’C,
4-(2,5-dimetil-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-ll-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 225-227 C,
4-(2,3-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 280-285 ’C (bomlik),
4-(2,5-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 265-268 ’C, 10
4-(3,4-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 266-268 ’C,
4-(3,4-metiléndioxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahid- 2θ ro-11-oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolín-8-karbonsav, o. p. 294-297 ’C,
4-(4-fluor-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 270-274 ’C,
4-(2-klór-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo- 25 -llH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 245-247 ’C,
4-(3-klór-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 284-293 ’C, 30
4-(4-klór-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-ll-oxo-llH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 320-327 ’C,
4-(2-metoxi-3-etoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -bjkinazolin-8-karbonsav, o. p. 210-212 ’C,
4(2-tenili dén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11H -pirido[2,l-b]-kinazolin-8-karbonsav, o. p. 296-299 ’C,
4-(2-piridil-metilén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo- 0
-1 l.H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(3 -piridil-metilén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(4-piridil-metilén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav, 45
4-(2-furfurilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(2,4-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(3,5-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro- 50
-11-oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(2-etoxi-3-metoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro- J1 -oxo-11 Hpirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(2,3,4-trimetoxi-benzÍlidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav, 55 o. p. 225-230 ’C,
4-(3,4,5- trimetoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 257-261 ’C,
4-(2,4,5-trimetoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro- 60
11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(3-hidroxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 Hpirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(4-hidroxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav, 65
4-(2-nitro-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(3-nitro-benzilidénhalogén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2, l-b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(4-nitro-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(4-dimetilamino-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 262-267 ’C,
4-(2,6-diklór-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidró-ll-oxo-1 lH-pirido[2, l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 320-330 ’C (bomlik),
4-(3,4-diklór-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav, o, p. 285-290 ’C,
4-(2,4-diklór-benzilidén)-l ,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 260-265 ’C,
4-(2,4-dimetil-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-ll-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav.
4-(2-izopropoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(3-izopropoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l ÍH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav, 4-(4-izopropoxi-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(2-propoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(3-propoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav és
4-(4-propoxi-benzilidén)-l ,2,3,4-tétrahidro-l 1-oxo-1 lH-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav.
18. példa
A 15. példa szerint eljárva, 1,2,3,10-tetrahidro- 10-oxo-ciklopenta(d)pirido[2,1 -a]pirimidin-7-karbonsav-metilészterből kiindulva és a megfelelő heterociklusos aldehideket használva a következő vegyületeket állítjuk elő:
-(2-tenilidén)-1,2,3,10-tetrahidro- 10-oxo-ciklo-penta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav, o. p. 325-327 ’C,
3-(2-piridil-metilén)-1,2,3,1O-tetrahidro- 10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav,
3-(3-piridil-metilén)-l,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav,
3-(4-piridil-metilén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav és
3-(2-furfurilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxociklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav.
19. példa
A 15. és 16. példa szerint eljárva, a megfelelően helyettesített l,2,3,4-tetrahidro-HH-pirido[2,l-b]kinazolin-l 1-önökből kiindulva a követkekző vegyületeket állítjuk elő:
4-benzilidén-1,2,3,4-tetrahidro-11 H-pirido[2,1 -bjkinazolin-11-on,
4-(2-metil-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro- 11H-pirido[2,l-b]kínazolin-l 1-on, o. p. 130-131 ’C,
-121
188 274
4- (2-ki ó r-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro- 11H-pirido[2,l-b]kinazolin-ll-on, o. p. 145-146 ’C,
4-benzilidén-8-klór-l,2,3,4-tetrahidro-l 1H-pirido[2,1 -b]kinazolin-11 -on,
8-klór-4-(2-metil-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-llH-pirido[2,l-b]kinazoUn-ll-on, o. p. 189-190’C,
8-klór-4-(3-piridil-metilén)-1,2,3,4-tetrahidro-llH-pirido[2,l-b]kinazolin-ll-on, o. p. 201-202’C,
4-benzilidén-8-metil-l ,2,3,4-tetrahidro-l 1H-pirido[2,1 -b]kinazolin-11 -on,
4-benziIidén-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-11H-pirido[2,1 -b]kinazolin-11 -on, ; 4-(2-metoxi-benzilidén)-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-l 1-on,
4-(3-metoxi-benzilidén)-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1 lH-pirido[2,l-b]kinazoíin-l 1-on,
4-(2,6-diklór-benzilidén)-8-metil-l,2,3,4-tetrahidro-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-l 1-on,
4-(4-metoxi-benzilidén)-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-l 1-on,
4-(2,3-dimetoxi-benzilidén)-8-metil-l,2,3,4-tetrahidro-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-l 1-on,
4-(2,5-dimetoxi-benzilidén)-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-l 1-on,
4-(2-metoxi-3-etoxi-benzilidén)-8-metil-l,2,3,4-tetrahidro-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-l 1-on,
4-(2,5-dimetil-benzilidén)-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-11 -on,
8-metil-4-(2-metil-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-l 1-on,
8-metil-4-(3-metil-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-l 1-on,
8-metil-4-(4-metil-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-11 -on,
8-metil-4-(2-tenilidén)-l ,2,3,4-tetrahidro-11H-pirido[2,1 -b]kinazolin-11 -on,
8-metil-4-(2-piridil-metilén)-l,2,3,4-tetrahidro-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-11 -on,
8-metil-4-(3-piridil-metilén)-l ,2,3,4-tetrahidro-1 lH-pirído[2,l-b]kinazolin-l 1-on és
8-metil-4-(4-piridiI-metilén)-l,2,3,4-tetrahidro-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-11 -on.
20. példa g 4-benzilidén-l,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-l 1Hpirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsavat 1,25 g metiljodiddal és 1,15 g vízmentes K2CO3-tal reagáltatunk 40 ml dimetilformamidban keverés közben szobahőmérsékleten, 24 órán át. Jeges vízzel való hígítás hatására csapadék keletkezik, amelyet szűrünk és vízzel semlegesre mosunk. 0,9 g 4-benzilidén-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 b]kinazolin-8-karbonsav-metilésztert kapunk, o. p. 166-168 ’C.
Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő: .
4-benzilidén-l,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-l 1H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-etilészter,
4-(2-metil-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-ll-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-metilészter,
4-(3-metil-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-1 lH-pirido[2, l-b]kinazolin-8-karbonsavmetilészter,
4-(4-metil-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-llH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-metilészter,
4-(2-metoxi-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-ll-oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsavmetilészter,
4-(3-metoxi-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-lloxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsavmetilészter és
4-(4-metoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-metilészter.
21. példa
1,8 g trimetil-szulfoxóniumjodidot 0,39 g 50%-os nátriumhidriddel reagáltatunk 20 ml dimetilformamidban kevertetés közben, szobahőmérsékleten, 60 percen át. Ezután hozáadjuk 2,7 g 4-benzilidén1,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-metiIészter 30 ml dimetilformamiddal elkészített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át reagálni hagyjuk, majd jeges vízzel hígítjuk és ecetsavval semlegesítjük. A csapadékot szűrjük és vízzel mossuk. 2,25 g 4-benzilidén-8,9-metilén-l,2,3,4-tetrahidro-kl 1-oxo-l lH-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-metilésztert kapunk - o. p. 228-230 ’C -, amelyet a visszafolyatás hőmérsékletén 80 ml 95%-os etanolos 0,5%-os KOH oldattal kezelünk, 15 percen át. Lehűlés után a reakcióelegyet ecetsavval megsavanyítjuk és vízzel hígítjuk. A csapadékot szüljük, vízzel semlegesre mossuk és CH2Cl2/metanol elegyből kristályosítjuk. 1,3 g4-benzilidén-8,9-metilén-l,2,3,4-tetrahidro- 11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsavat kapunk, o. p. 240-243 ’C.
Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő:
4-(2-metil-benzilidén)-8,9-metilén-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2, l-b]kinazolin-8karbonsav,
4-(l-metil-benzilidén)-8,9-metilén-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2, l-b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(4-metil-benzilidén)-8,9-metilén-l,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(2-metoxi-benzilidén)-8,9-metilén-l,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(3-metoxi-benzilidén)-8,9-metilén-1,2,3,4-tetrahidro- 11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolín-8•karbonsav,
4-(4-metoxi-benzilidén)-8,9-metilén-1,2,3,4tetrahidro- 11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8karbonsav,
4-(2-etoxi-benzilidén)-8,9-metilén-l,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav,
-134-(3-etoxi-benzilidén)-8,9-metilén-1,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-l lH-pirido[2, l-b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(4-etoxi-benzilidén)-8,9-metilén-l,2,3,4-tetrahídro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(2,5-dimetil-benzilidén)-8,9-metilén-l, 2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-1 lH-pirido[2,1 -b]kínazolin-8-karbonsav,
4-(2,3-dimetoxi-benzilidén)-8,9-metilén-l,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(3,4-dimetoxi-benzilidén)-8,9-metilén-1,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-l lH-piridol2,l-b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(2,3,4-trimetoxi-benzilidén)-8,9-metiIén-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazo!in-8-karbonsav,
4-(3,4,5-trimetoxi-benzilidén)-8,9-metílén-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 .bjkinazolin-8-karbonsav,
4-(3,4-metiléndioxi-benzilidén)-8,9-metilén-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-1 lH-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(4-fluor-benzilidén)-8,9-metilén-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(2-klór-benzilidén)-8,9-metilén-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,t-b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(3-klór-benzilidén)-8,9-metilén-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazoIin-8-karbonsav,
4-(4-klór-benzilidén)-8,9-metilén-l,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(2,6-diklór-benzílidén)-8,9-metilén-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kínazolin-8-karbonsav,
4-(3,4-diklór-benzilídén)-8,9-metílén-l,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazoIin-8-karbonsav,
4-(2-metoxi-3-etoxi-benzilidén)-8,9-metilén-1,2,3,4-tetrahidro-1 í-oxo-1 lH-pirido{2,l-b]kinazo!in-8-karbonsav,
4-(2-tenilidén)-8,9-metilén-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-1 lH-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(2-piridil-metiíén)- 8,9-metilén-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,I-b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(3-piridil-metilén)-8,9-metilén-l, 2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav és
4-(4-piridil-metilén)-8,9-metilén-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pírído[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav.
22. példa
0,5 g 4-benzilidén-l,2,3,4-tetrahidro-ll-oxo-llH-pirido[2,I-b]kinazolin-8-karbonsavat 0,25 g SOCl2-dal reagáltatunk 250 ml dioxánban a visszafolyatás hőmérsékletén, 2 órán át. Lehűlés után a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot 70 ml dioxánban oldjuk, majd keverés közben 20 órán át szobahőmérsékleten 3,5 g 2(N,N-dietilamino)-etanollal reagáltatjuk.
A reakcióelegyet vákuumban kis térfogatra töményítjük be, majd jeges vízzel hígítjuk; a csapadékot kloroformmal extraháljuk és a szerves oldatot vákuumban szárazra pároljuk.
A maradékot CH2Cl2-izopropiléter elegyből kristályosítjuk, így 2,9 g 4-benzilidén-1,2,3,4-tetrahidro-ll-oxo-llH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etilésztert kapunk, o. p. 95-97 ’C.
NMR (CDClj), delta (ppm): 1,08 (t) (6H, —CH2—CH,), 1,84 (m) (2H, C-2 protonok), 2,62 (q) (4H, CH,), 2,85 (m) (6H, C-l és C-3 protonok) F=COOCH2CH2—N=), 4,41 (t) (2H, —COOCH2CH2N=), 735 (m) (5H, fenil protonok), 7,4873) (1H, C-6 proton), 7,98 (d.d) (1H, C-7. proton), 8,12 (széles váll) (1H, =CH—), 9,50 (3) (1H, C-8 proton).
Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő:
4-benzilidén-I,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dimetilimino)-etil-észter,
4-(2-tenilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l 1H-pirido[2,l-b]kinazoíin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etil-észter,
4-(2-pirídiI-metíIén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirído[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N ,N-dietilamino)-etil-észter,
4-(3-piridil-metilén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N ,N -dietilamino)-etil-észter,
4-(2-metil-benzílidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-llH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etil-észter,
4-(3-metil-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etil-észter,
4-(4-metil-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etil-észter,
4-(2-metoxi-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-ll-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N -dietilamino)-etil-észter,
4-(3-metoxi-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-ll-oxo-llH-pirido[2,l-b]kinazolín-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etii-észter,
4-(4-metoxi-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etil-észter,
4-(2-etoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolín-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etil-észter,
4-(3-etoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-1 l-oxo-liH-pirido[2,l-b]kínazolin-8-karbonsav-2-(N,N-d ietilamino)-etil-észter,
4-(4-etoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsa v-2-(N,N-d ietilamino)-etil-észter,
4-(2,5-dimetil-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-o <o-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etil-észter,
-141
188 274
4-(2,3-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etil-észter, <·
4-(2,5-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etil-észter,
4-(3,4-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N -díetilamino)-etil-észter,
4-(2-metoxi-3-etoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etil-észter, . 4-(2-klór-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-ll-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etil-észter,
4-(3-klór-benzílidén)-l,2,3,4-tetrahidro-ll-oxo-1 lH-pirido[2, l-b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etil-észter,
4-(4-klór-benzilidén)-l ,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etil-észter,
4-(2,6-dikíór-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-}lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etil-észter,
4-(3,4-diklór-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etilészter és
4-(2,4-diklór-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-1 lH-pirido[2, l-b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etil-észter.
23. példa
3,23 g 4-(4-nitro-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolín-8-karbonsav-metilésztert 17 g SnCl22H2O-tal reagáltatunk
12,5 ml 37%-os HC1 és 40 ml ecetsav elegyében keverés közben 60 ’C-on 2 órán át. Lehűlés után a csapadékot - a 4-(4-amino-benzilidén)-1,2,3,4tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8karbonsav-metilésztert szüljük és vízzel mossuk, majd 60 ml dimetilformamidban oldjuk és 15 ml 2N NaOH-dal kezeljük szobahőmérsékleten, 3 órán át. Ecetsavval való megsavanyítás és jeges vízzel való hígítás után a keletkezett csapadékot szűrjük és vízzel mossuk. Dimetilformamidból végzett kristályosítással 2,1 g 4-(4-amino-benzilidén)1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -bjkinazolin-8-karbonsavat kapunk.
Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő:
4-(3-amino-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-11 H-pirido[2, l -b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(2-amino-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-ll-oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav és
4-(4-amino-benzilidén)-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro- 11 H-pirido[2,1 -bjkinazolin-11 -on.
24. példa g 4-(4-amino-benzilidén)-Í,2,3,4-tetrahidro-l 1oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazoIin-8-karbonsavat ml dimetilformamidban 4 ml ecetsavanhidriddel reagáltatunk 8 ml piridin jelenlétében 60 ’C-on, 7 órán át.
Lehűlés és jeges vízzel való hígítás után a csapadékot szűrjük és vízzel mossuk. A dimetilformamid-etanol elegyből végzett kristályosítással 0,7 g 4-(4-acetilamino-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsavat kapunk.
Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő:
4-(3-acetilamino-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(2-acetilamino-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(4-acetoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(3-acetoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav és
4-(4-acetilamino-benzilidén)-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-11 -on.
25. példa
4-benzilidén-l,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-l 1H-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsavat sztöchiometrikus mennyiségű nátriummetiláttal kezelünk metanolban, 60 ’C-on, 10 percen át.
Vákuumban kis térfogatra való betöményítés után a csapadékot szűrjük és kismennyiségű hideg metanollal, majd hexánnal mossuk. 4-Benzilidén-1,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-l lH-pirido(2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-nátrimsót kapunk, o. p. 300 ’C felett.
Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő:
4-(2-metoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-nátriumsó,
4-(3-metoxi-benzílidén)-l,2,3,4-tetrahidro-ll-oxo-1 lH-pirido[2, l-b]kinazolin-8-karbonsav-nátriumsó,
4-(4-metoxi-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-nátriumsó,
4-(2,3-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kínazolin-8-karbonsav-nátriumsó,
4-(2-metil-benzilidén)-l ,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-nátrium-só és
4-(2,6-diklór-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-nátriumsó.
26. példa
200 mg súlyú és 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő a következők szerint:
-15188 274 összetétel (10 000 tablettára): 3-benzilidén-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav 1000 g laktóz 710 g kukoricakeményítő 237,5 g talkumpor 37,5 g magnéziumsztearát 15 g összekeverjük a 3-benzílidén-l,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsavat, a laktózt és a kukoricakeményítő felét. A keveréket ezután 0,5 mm nyílás-méretű szitán visszük át. 18 g kukoricakeményítőt 180 ml meleg vízben szuszpendálunk. A kapott pépet használjuk fel a por granulálására. A granulátumokat szárítjuk és 1,4 mm nyílás-méretű szitán dörzsöljük szét. A keverékhez hozzáadjuk a fennmaradt keményítőt, a talkumot és a magnéziumsztearátot, alaposan összekeverjük és 8 mm átmérőjű lyukasztók alkalmazásával tablettákká dolgozzuk fel.
27. példa
200 mg súlyú és 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő a következő módon:
összetétel (10 000 tablettára):
4-benzilidén-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav 1000 g laktóz 710 g kukoricakeményítő 237,5 g talkumpor 37,5 g magnéziumsztearát 15 g összekeverjük a 4-benzilidén-l,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsavat, a laktózt és a kukoricakeményítő felét. A keveréket ezután 0,5 mm nyílás-méretű szitán vezetjük át. 18 g kukoricakeményítőt 180 ml meleg vízben szuszpendálunk. A kapott pépet használjuk fel a por granulálására. A granulátumokat szárítjuk és
1,4 mm nyílás-méretű szitán dörzsöljük szét. Hozzáadjuk a fennmaradt keményítőt, talkumot és magnéziumsztearátot, alaposan összekeverjük és 8 mm átmérőjű bélyegző alkalmazásával tablettákká dolgozzuk fel.
Szabadalmi igénypontok
Claims (5)
1. Eljárás I általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására-e képletben n jelentése 1 vagy 2,
R; jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, —CN, —CONH2 vagy egy —COORg általános képletű csoport, ahol R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos, helyettesítetlen vagy egy di(l—4 szénatomos)-alkilamino-csoporttal helyettesített alkilcsoport,
R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, azzal a megszorítással, hogy egyidejűleg csak az egyik jelentése lehet hidrogénatomtól eltérő,
A jelentése vegyértékkötés, vagy ha R, jelentése —COORg csoport, amelyben Rg jelentése a fent meghatározott, A jelenthet —CH2— csoportot is,
R jelentése tienil- vagy piridilcsoport, vagy egy B általános képletű csoport, amelyben R5, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, vagy di(l—4 szénatomos alkiljamino-csoport, vagy Rs, Rö és R7 közül két szomszédos csoport együttesen metiléndioxi-csoportot képez azzal jellemezve, hogy
a) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A jelentése vegyértékkötés, egy II általános képletű vegyületet - e képletben n, Rl5 R2, R3 és R4 jelentése a fenti vagy egy sóját egy III általános képletű aldehiddel reagáltatjuk - e képletben R jelentése a fenti -, vagy
b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rí jelentése —COORg csoport, ahol R8 jelentése a fenti és A jelentése —CH2 — csoport, egy IV általános képletű vegyületben - e képletben n, R, R2, R3, R4 és R8 jelentése a fenti vagy egy sójában ciklopropán-gyűrűt alakítunk ki, előnyösen oly módon, hogy a IV képletű vegyületet dimetil-szulfoxonium-metiliddel reagáltatjuk, és kívánt esetben valamely I képletű vegyületet, melynél Rj, Re és R7 közül egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, dezéterezéssel olyan í képletű vegyületté alakítunk, ahol R5, Röfés R7 közül egy vagy több hidroxilcsoportot jelent; és/ vagy kívánt esetben valamely I képletű vegyületet, melynél Rx észterezett karboxicsoportot jelent, olyan I képletű vegyületté hidrolizálunk, ahol R, jelentése karboxicsoport; és/vagy kívánt esetben valamely I képletű vegyületet, melynél Rj jelentése karboxicsoport, olyan I képletű vegyületté amidálunk, ahol Rj jelentése karboxiamidcsoport; és/ vagy kívánt esetben valamely I képletű vegyületet, melynél Rx karboxamídcsoportot jelent, olyan I képletű vegyületté dehidratálunk, ahol Rt jelentése cianocsoport; és/vagy kívánt esetben valamely I képletű vegyületet, melynél Rt karboxicsoportot jelent, észterezéssel olyan I képletű vegyületté alakítunk, ahol Rj jelentése észterezett karboxicsoport; és/vagy kívánt esetben a kapott I képletű vegyületet sóvá alakítjuk.
(Elsőbbség: 1983. 04. 27.)
2. Eljárás I általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, ahol a képletben n értéke 1,
Rj jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, —CN, —CONH2 vagy egy —COOR8 általános képletű csoport, ahol R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos, helyettesítetlen vagy egy di(l-4
-16188 274 .
szénatomos)-alkilamino-csoporttal helyettesített alkilcsoport,
R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos karboxicsoport, azzal a megszorítással, hogy egyidejűleg csak az egyik jelentése lehet hidrogénatomtól eltérő, vagy
A jelentése vegyértékkótés, vagy ha R3 jelentése —COORg csoport, amelyben Rg jelentése a fent meghatározott,
A jelenthet —CH2— csoportot is,
R jelentése B általános képletű csoport, amelyben r
Rs, R« és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, 1-4 szén- 15 atomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport, vagy R5, R6 és R7 közül két szomszédos csoport együttesen metiléndioxi-csoportot képez azzal jellemezve, hogy 20
a) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A jelentése vegyértékkötés, egy II általános képletű vegyületet - e képletben n, Rj, R2, R3 és R4 jelentése a fenti vagy egy sóját egy III általános képletű aldehid- 25 dél reagáltatunk - e képletben R jelentése a fenti vagy
b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R3 jelentése —COORg csoport, ahol R8 jelentése fenti és A jelentése —CH2— 30 csoport, egy IV általános képletű vegyületben - e képletben n, R, R2, R3, R4 és Rg jelentése a fenti vagy egy sójában ciklopropán-gyűrűt alakítunk ki, , előnyösen oly módon, hogy a IV képletű vegyületet 35 dimetil-szulfoxonium-metiliddel reagáltatjuk, és kívánt esetben valamely I képletű vegyületet, melynél Rj, R6 és R7 közül egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, dezéterezéssel olyan I képletű vegyületté alakítunk, ahol R3, R6 és R7 40 közül egy vagy több hidroxilcsoportot jelent; és/ vagy kívánt esetben valamely I képletű vegyületet, melynél Rj észterezett karboxicsoportot jelent, olyan I képletű vegyületté hidrolizálunk, ahol R3 jelentése karboxicsoport; és/vagy kívánt esetben 45 valamely I képletű vegyületet, melynél R3 jelentése karboxicsoport, olyan I képletű vegyületté amidálunk, ahol R3 jelentése karboxamidcsoport; és/ vagy kívánt esetben valamely I képletű vegyületet, melynél R3 karboxamidcsoportot jelent, olyan I képletű vegyületté dehidratálunk, ahol R3 jelentése cianocsoport; és/vagy kívánt esetben valamely I képletű vegyületet, melynél Rj karboxicsoportot jelent, észterezéssel olyan I képletű vegyületté alakítunk, ahol R, jelentése észterezett karboxicsoport; és/vagy kívánt esetben a kapott I képletű vegyületet sóvá alakítjuk.
(Elsőbbség: 1982. 04. 29.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, ahol n értéke 1, ha
R jelentése tienil- vagy piridilcsoport, és n értéke 2, ha
R jelentése tienilcsoport, piridilcsoport vagy
B általános képletű csoport, melyben
R5, R6 és R7 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy di(l—4 szénatomos alkil)amino-csoport, vagy Rs, R6 és R7 közül két szomszédos csoport együttesen metilén-dioxi-csoportot képez, és
Rn R2, R3, R4 és A jelentése azl. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1983. 04. 06.)
4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított I általános képletű hatóanyagot, melynek képletében R, Rn R2, R3, R4, A és n jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal és/vagy hígítóval összekeverjük és gyógyászati készítménnyé feldolgozzuk.
(Elsőbbség: 1983. 04. 27.)
5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerinti eljárással előállított I általános képletű hatóanyagot, melynek képletében R, Rj, R2, R3, R4, A és n jelentése a 2. igénypontban megadott, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal és/vagy hígítóval összekeverjük és gyógyászati készítménynyé feldolgozzuk.
(Elsőbbsége: 1982. 04. 29.)
2 oldal rajz
-17188 274
NSZ04: C 07 D 471/04
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8212429 | 1982-04-29 | ||
GB838309259A GB8309259D0 (en) | 1983-04-06 | 1983-04-06 | Condensed cycloaliphatic derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU188274B true HU188274B (en) | 1986-03-28 |
Family
ID=26282687
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU831451A HU188274B (en) | 1982-04-29 | 1983-04-27 | Process for producing condensed cycloalifatic derivatives of substituted pyrido (1,2-a)pyrimidones and pharmaceutical compositions containing them as acitve agents |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4521419A (hu) |
AT (1) | AT384808B (hu) |
AU (1) | AU557703B2 (hu) |
CA (1) | CA1192548A (hu) |
CH (1) | CH660485A5 (hu) |
CS (1) | CS233748B2 (hu) |
DE (1) | DE3315299A1 (hu) |
DK (1) | DK192683A (hu) |
ES (1) | ES8406476A1 (hu) |
FI (1) | FI74467C (hu) |
FR (1) | FR2526020B1 (hu) |
GR (1) | GR78546B (hu) |
HU (1) | HU188274B (hu) |
IL (1) | IL68505A (hu) |
IT (1) | IT1194215B (hu) |
LU (1) | LU84775A1 (hu) |
NL (1) | NL8301505A (hu) |
NO (1) | NO831503L (hu) |
NZ (1) | NZ204041A (hu) |
PH (1) | PH18388A (hu) |
PT (1) | PT76609B (hu) |
SE (1) | SE8302411L (hu) |
YU (1) | YU95583A (hu) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63183581A (ja) * | 1985-10-03 | 1988-07-28 | Tokyo Tanabe Co Ltd | ピリド〔1,2−a〕ピリミジン誘導体、その製造法及びそれを有効成分とするアレルギ−疾患治療薬 |
CN112321465B (zh) * | 2019-07-18 | 2023-06-06 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | 一种含苯基化合物、其中间体、制备方法及应用 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3965100A (en) * | 1975-02-26 | 1976-06-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2,3-Dihydrocyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-10(1H)-one and its derivatives |
US3935197A (en) * | 1975-05-16 | 1976-01-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-Styryl-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-ones |
US4033961A (en) * | 1975-10-07 | 1977-07-05 | Warner-Lambert Company | Pyrido[2-1-b]quinazolin-ones and their methods of preparation |
DE2557425C2 (de) * | 1975-12-19 | 1987-03-19 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 11-Oxo-11-H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-2-carbonsäure und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
HU174693B (hu) * | 1976-02-12 | 1980-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sposob poluchenija kondensirovannykh proizvodnykh pirimidina |
US4066767A (en) * | 1976-11-01 | 1978-01-03 | Warner-Lambert Company | 8-(1H-Tetrazol-5-yl)-11H-pyrido[2,1-b]quinazolin-11-ones and method of treating bronchial asthma using them |
HU182009B (en) * | 1977-08-19 | 1983-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing substituted pirido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidines, pyrrolo-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidines |
AU527931B2 (en) * | 1979-05-08 | 1983-03-31 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Substituted pyrido(1,2-a)pyrimidines |
AT377586B (de) * | 1981-06-30 | 1985-04-10 | Erba Farmitalia | Verfahren zur herstellung von substituierten pyrrolo-(2,1-b)-chinazolinen und pyrido(2,1-b)chinazolinen |
-
1983
- 1983-04-22 ES ES521739A patent/ES8406476A1/es not_active Expired
- 1983-04-26 GR GR71210A patent/GR78546B/el unknown
- 1983-04-26 IT IT20779/83A patent/IT1194215B/it active
- 1983-04-26 FI FI831426A patent/FI74467C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-04-27 HU HU831451A patent/HU188274B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-04-27 LU LU84775A patent/LU84775A1/fr unknown
- 1983-04-27 DE DE19833315299 patent/DE3315299A1/de not_active Withdrawn
- 1983-04-27 PH PH28824A patent/PH18388A/en unknown
- 1983-04-27 YU YU00955/83A patent/YU95583A/xx unknown
- 1983-04-27 IL IL68505A patent/IL68505A/xx unknown
- 1983-04-27 AU AU13991/83A patent/AU557703B2/en not_active Ceased
- 1983-04-27 US US06/489,057 patent/US4521419A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-04-28 PT PT76609A patent/PT76609B/pt unknown
- 1983-04-28 NO NO831503A patent/NO831503L/no unknown
- 1983-04-28 CH CH2286/83A patent/CH660485A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-04-28 SE SE8302411A patent/SE8302411L/xx not_active Application Discontinuation
- 1983-04-28 NZ NZ204041A patent/NZ204041A/en unknown
- 1983-04-28 NL NL8301505A patent/NL8301505A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-04-28 DK DK192683A patent/DK192683A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-04-28 FR FR8307052A patent/FR2526020B1/fr not_active Expired
- 1983-04-28 CA CA000426896A patent/CA1192548A/en not_active Expired
- 1983-04-28 CS CS833005A patent/CS233748B2/cs unknown
- 1983-04-28 AT AT0154883A patent/AT384808B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI74467C (fi) | 1988-02-08 |
FR2526020B1 (fr) | 1986-03-21 |
US4521419A (en) | 1985-06-04 |
IL68505A (en) | 1986-01-31 |
CH660485A5 (de) | 1987-04-30 |
SE8302411L (sv) | 1983-10-30 |
PT76609B (en) | 1986-01-17 |
ATA154883A (de) | 1987-06-15 |
NZ204041A (en) | 1985-02-28 |
IT1194215B (it) | 1988-09-14 |
PH18388A (en) | 1985-06-19 |
GR78546B (hu) | 1984-09-27 |
AT384808B (de) | 1988-01-11 |
PT76609A (en) | 1983-05-01 |
DE3315299A1 (de) | 1983-11-03 |
SE8302411D0 (sv) | 1983-04-28 |
FI74467B (fi) | 1987-10-30 |
NL8301505A (nl) | 1983-11-16 |
IL68505A0 (en) | 1983-07-31 |
LU84775A1 (fr) | 1983-11-17 |
FI831426L (fi) | 1983-10-30 |
DK192683D0 (da) | 1983-04-28 |
CS233748B2 (en) | 1985-03-14 |
AU1399183A (en) | 1983-11-03 |
FI831426A0 (fi) | 1983-04-26 |
YU95583A (en) | 1986-12-31 |
IT8320779A0 (it) | 1983-04-26 |
ES521739A0 (es) | 1984-07-01 |
CA1192548A (en) | 1985-08-27 |
IT8320779A1 (it) | 1984-10-26 |
NO831503L (no) | 1983-10-31 |
DK192683A (da) | 1983-10-30 |
FR2526020A1 (fr) | 1983-11-04 |
AU557703B2 (en) | 1987-01-08 |
ES8406476A1 (es) | 1984-07-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU656859B2 (en) | Aryl group- or aromatic heterocyclic group-substituted aminoquinolone derivatives and anti-HIV agent | |
RU2136682C1 (ru) | Имидазопиридины, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции | |
US4492702A (en) | 1-Phenyl-1,8-naphthridin-2(1H)-ones | |
US4468400A (en) | Antiulcer tricyclic imidazo [1,2-a]pyridines | |
NO159724B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazo(1,2-a)-pyraziner. | |
JPH0146514B2 (hu) | ||
HU220066B (hu) | Imidazo[1,2-a]piridinek alkoxi-alkil-karbamátjai, alkalmazásuk, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
HU191757B (en) | Process for producing new tricyclic ethers | |
JPH0568476B2 (hu) | ||
FI68824B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt effektiva substituerade 2-etenyl-4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidiner | |
US4816459A (en) | Tetrazolyl-substituted pyrido[1,2-a]pyrimidines and use as SRS-A antagonists | |
HU188274B (en) | Process for producing condensed cycloalifatic derivatives of substituted pyrido (1,2-a)pyrimidones and pharmaceutical compositions containing them as acitve agents | |
KR900004831B1 (ko) | 폴리시클릭퀴놀린, 나프티리딘 및 피라지노피리딘 유도체 | |
JPS588082A (ja) | 置換されたピロロ〔2,1−b〕キナゾリンおよびピリド〔2,1−b〕キナゾリンおよびそれらの製造法 | |
HU190945B (en) | Process for preparing substituted thiazolo/3,2-a/pyrimidine-carb oxylic acid derivatives | |
GB2119795A (en) | Condensed cycloaliphatic derivatives of substituted pyrido [1,2-a] pyrimidines | |
JPH0386884A (ja) | ベンゾピラノピリジン誘導体 | |
JPH10505330A (ja) | ハロゲンイミダゾピリジン | |
US4895956A (en) | 3-aroyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo(1,2-c)imidazole-7-carboxylic acid derivatives | |
HU200768B (en) | Process for producing aryl-substituted naphthyridine derivatives an dpharmaceutical compositions comprising same | |
JPS58194888A (ja) | 置換されたピリド〔1.2−a〕ピリミジンの縮合環状脂肪族誘導体 | |
HU188929B (en) | Process for the production of benzylidene-pyrrolo /2,1-b/ quinazolines and benzylidene-pyrido /2,1-b/ quinazoline amino-derivatives | |
JPH0428270B2 (hu) | ||
GB2133789A (en) | Thiazolo[3,2-a]pyrimidines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |