HU188274B - Process for producing condensed cycloalifatic derivatives of substituted pyrido (1,2-a)pyrimidones and pharmaceutical compositions containing them as acitve agents - Google Patents

Process for producing condensed cycloalifatic derivatives of substituted pyrido (1,2-a)pyrimidones and pharmaceutical compositions containing them as acitve agents Download PDF

Info

Publication number
HU188274B
HU188274B HU831451A HU145183A HU188274B HU 188274 B HU188274 B HU 188274B HU 831451 A HU831451 A HU 831451A HU 145183 A HU145183 A HU 145183A HU 188274 B HU188274 B HU 188274B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
pyrido
tetrahydro
compound
carboxylic acid
Prior art date
Application number
HU831451A
Other languages
English (en)
Inventor
Gianfederico Dora
Pier P Lovisolo
Ada Buttinoni
Carlo Passarotti
Original Assignee
Farmitalia Carlo Erba Spa,It
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB838309259A external-priority patent/GB8309259D0/en
Application filed by Farmitalia Carlo Erba Spa,It filed Critical Farmitalia Carlo Erba Spa,It
Publication of HU188274B publication Critical patent/HU188274B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

(57) KIVONAT
A találmány tárgya eljárás új, antiallergiás és gyulladás elleni hatású, I általános képletű helyettesített pirido [1,2-a] pirimidinek kondenzált cikloalifás származékainak előállítására, melyek képletében n jelentése 1 vagy 2,
Rí jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 14 szénatomos alkil-,—CN, —CONH2 vagy egy —COORg általános képletű csoport, ahol Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos, helyettesítetlen vagy egy di-[(l-4 szénatomos)-alkilamiflo-csoporttal helyettesített alkilcsoport,
R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, azzal a megszorítással, hogy egyidejűleg csak az egyik jelentése lehet hidrogénatomtól eltérő,
A jelentése vegyértékkötés, vagy ha R3 jelentése —COORg csoport, amelyben R8 jelentése a fent meghatározott, A jelenthet —CH2 — csoportot is,
R jelentése tienil- vagy piridilcsoport, vagy egy B általános képletű csoport, amelyben R5, R6 és R7 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, vagy di(l -4 szénatomos alkil)amino-csoport, vagy Rs, R6 és R7 közül két szomszédos csoport együttesen metiléndioxi-csoportot képez.
Az eljárás során
a) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A jelentése kötés, egy II képletű vegyületet vagy egy sóját egy III képletű aldehiddel reagáltatnak, vagy
-1188 274
b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rj jelentése —COORS csoport és A jelentése —CH2— csoport, egy IV képletű vegyületben vagy egy sójában ciklopropán-gyűrűt alakítanak ki, előnyösen oly módon, hogy a IV képletű vegyületet dimetil-szulfoxonium-metiliddel reagáltatják, és kívánt esetben valamely I képletű vegyületet más I képletű vegyületté alakítanak.
A találmány tárgya eljárás új, helyettesített [1,2-ajpirimidinek kondenzált cikloalifás származékainak előállítására.
A találmány szerinti eljárással olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik állíthatók elő, melyek képletében n jelentése l vagy 2,
Rj jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, —CN, —CONH2 vagy egy —COORg általános képletű csoport, ahol Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos, helyettesítetlen vagy egy di (1-4 szénatomos)-alkilamino-csoporttal helyettesített alkilcsoport,
R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, azzal a megszorítással, hogy egyidejűleg csak az egyik jelentése lehet hidrogénatomtól eltérő,
A jelentése vegyértékkötés, vagy ha R j jelentése —COORg csoport, amelyben Rg jelentése a fent meghatározott, A jelenthet —CH2— csoportot is,
R jelentése tienil- vagy piridilcsoport, vagy egy B általános képletű csoport, amelyben Rs, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, vagy di(l—4 szénatomos alkil)amino-csoport, vagy Rj, Rö és R7 közül két szomszédos csoport együttesen metiléndioxi-csoportot képez.
Az I általános képletű vegyületekben a helyzet azonosítására a hagyományos számozást alkalmazzuk, mint ezt a következő példák mutatják:
A) ha n= 1: la általános képlet;
B) ha n = 2: Ib általános képlet.
Áz A helyettesítő jelentésével kapcsolatban fent megadott meghatározásból nyilvánvaló, hogy Rj jelentésétől függetlenül A mindig jelenthet kötést és ily módon kettőskötés keletkezik a 7. és 8. szénatom között azokban a vegyületekben, amelyekben n jelentése 1, vagy a 8. és 9. szénatom között azokban a vegyületekben,a melyekben n jelentése 2 -, míg ha Rj jelentése — COORg, A nemcsak kötést, hanem—CH2 — csoportot is jelenthet. Az alkil- és alkoxi-csoportok egyenes vagy elágazó láncú csoportok lehetnek.
Ha R, 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, ez előnyösen metilcsoport.
Ha Rg jelentése helyettesítetlen 1-6 szénatomos alkilcsoport, ez előnyösen metil-, etil-, izopropil-, hexil- vagy n-butilcsoportot jelent.
Ha Rj, R2, R3, R4 jelentése halogénatom, ez előnyösen klór- vagy brómatomot jelent.
Ha R5, R6 vagy R7 közül egy vagy több jelentése halogénatom, ez előnyösen fluor- vagy klóratom.
Ha Rs, Re és R7 közül egy vagy több jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ez előnyösen metilvagy etilcsoportot jelent.
Ha Rs, Re és R7 közül egy vagy több jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, ez előnyösen metoxi-, etoxi-, propoxi- és izopropoxicsoportot jelent.
Kitüntetettek azok a találmány szerinti I általános képletű vegyületek, amelyekben a helyettesítők jelentése a következő: R, jelentése hidrogén-, klóratom, karboxil-, metil- vagy 2-N,N-di-(l-2 szénatomos)-alkilamino-csoporttal adott esetben helyettesített 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-csoport; R2 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidrogén-, klóratom, metil- vagy metoxicsoport; R4 jelentése hidrogénatom; A jelentése kötés - és ily módon kettőskötés keletkezik -, vagy ha Rj jelentése szabad karboxi lesöpört, A jelenthet — CH2 — csoportot is és ily módon a piridin gyűrűvel kondenzált ciklopropán gyűrű keletkezik; n jelentése 1 vagy 2; R jelentése, tienil- vagy piridilcsoport vagy egy B. általános képletű csoport, amelyben R5, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, klór-, fluoratom, 1-2 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxi-, dimetilamino- vagy hidroxiesoport vagy közülük két szomszédos csoport együtt egy metiléndioxi-csoportot képez. Ezenkívül kitüntetettek e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói. A gyogyászatilag elfogadható sókra a következő példákat említjük meg: szervetlen bázisokkal - pl. nátrium-, kálium-, kalcium- és alumíniumhidroxiddal képezett sók; szerves bázisokkal amilyen a lizin, trietilamin, trietanolamin, dibenzilamin, metil-benzilamin, di-(2-etil-hexil)-amin, píperidin, N-etil-piperidin, N,N-dietilamino-etilamin, N-etil-morfolin, 2-fenetilamin, N-benzilbeta-fenetilamin, N-benzil-N,N-dimetilamin és más elfogadható szerves amin - képezett sók; valamint a szervetlen savakkal pl. sósavval, hidrogénbromiddal, salétromsavval és kénsavval - és szerves savakkal - amilyen pl. a citromsav, borkősav, maleinsav, almasav, fumársav, metánszulfonsav és etánszulfonsav - alkotott sók. Kitüntetett sók a nátrium- és a káliumsók, valamint a bázisos észterek, pl. a díetilaminoetil- és a dimetilaminoetilészterek hidrokloridjai.
A találmány szerinti különösen kitüntetett vegyületek példái:
3-benzilidén-,l ,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav;
3-(2-metil-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7karbonsav;
3-(2,5-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-Jpirimidin-7karbonsav;
3-(2,3-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro10-oxo-ciklopenta(d)pirido [l,2-a]pirimidin-7- karbonsav;
3-(2-metoxi-3-etoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-cilopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav;
188 274
3-(3-metiI-benziIidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ci klopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7karbonsav;
3-(4-metil-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav;
3-(2-etoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav;
3-(3-aetoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav;
3-(4-metoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-pirimidin(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbon-sav;
3-(4-etoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-pirimidin(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav;
3-(4-etoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro- 10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l ,2-a]pirimidin-7-karbonsav;
3-(2-metoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav;
3- (3-metoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav;
4- benzilidén-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11H-pirido[2,1 -b]-kinazolin-8-karbonsav;
4-(2-metil-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;
4-(3-metil-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-1 lH-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;
4-(4-metil-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazoIin-8-karbohsav;
4-(2-metoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;
4-(3-metoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;
4-(4-metoxi-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;
4-(2-etoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;
4-(3-etoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;
4-(4-etoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;
4-(2,5-dimetil-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-1 lH-pirido[2, l-b]kinazolin-8-karbonsav;
4-(2,3-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav;
4-(2,5-dimetoxi-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;
4-(2,6-diklór-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;
4-(3,4-diklór-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;
4-(3,4-dimetoxi-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;
4-(3,4-metiléndioxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;
4-(4-fluor-benzilÍdén)-l,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-1 lH-pirido(2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;
4-(2-klór-benzilidén-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav;
4-(3-klór-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;
4-(4-klór-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;
4-(2-metoxi-3-etoxi-benzilidén)-l,2,3,4tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-k; rbonsav;
4-(2-tenilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-l 1H-pi rido [2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;
4-(2-piridil-metilén)-l,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;
4-(3-piridil-metilén)-l,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;
4-benzilidén-8,9-metilén-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav;
4-benzilidén-l,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-l 1H-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etilészter;
4-benzilidén-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-11H-pirido[2,1 -b]kinazolin-11 -on és
3-benzilidén-7-metil-1,2,3,10-tetrahidro-ci klopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-10-on, valamint ezek gyógyászati szempontból elfogadható sói, különösen a nátriumsók és a hidrokloridok; bázisos (pl. 2-dietil-amino-etanollal képezett) észterei és 1-6 szénatomos alkilészterei, különösen a metil-, etil-, izopropií, n-butil- és hexilészterek.
A találmány szerinti vegyületek a következő eljárásokkal állíthatók elő:
a) egy II általános képletű vegyületet - amelyben n, Rj, R2, R3 és R4 jelentése a fenti - vagy egy sóját egy III általános képletű aldehiddel reagáltatjuk - amelyben R jelentése a fenti - olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A jelentésé kötés, vagy
b) egy IV általános képletű vegyületben - amelyben n, R, R2, R3, R4 és Rg jelentése a fenti - vagy egy sójában ciklopropán-gyűrűt alakítunk ki, előnyösen oly módon, hogy a IV képletű vegyületet dimetil-szulfoxonium-metiliddel reagáltatjuk, és így olyan I képletű vegyületet állítunk elő, amelyben Rt jelentése —COORg csoport, ahol R8 jelentése a fenti és B jelentése —CH2— csoport, és kívánt esetben valamely I képletű vegyületet, melynél R5, R6 és R7 közül egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxiesoportot jelent, dezéterezéssel olyan I képletű vegyületté alakítunk, ahol Rs, R6 és R7 közül egy vagy több hidroxilcsoportot jelent; és/vagy kívánt esetben valamely I képletű vegyületet, melynél Rj észterezett karboxiesoportot jelent, olyan I képletű vegyületté hidrolizálunk, ahol R, jelentése karboxiesoport; és/vagy kívánt esetben valamely I képletű vegyületet, melynél Rí jelentése karboxiesoport, olyan I képletű vegyületté amidálunk, ahol Rj jelentése karboxiamidcsoport; és/ vagy kívánt esetben valamely I képletű vegyületet, melynél Rt karboxiamidcsoportot jelent, olyan I képletű vegyületté dehidratálunk, ahol R, jelentése cianocsoport; és/vagy kívánt esetben valamely I képletű vegyületet, melynél R, karboxiesoportot jelent, észterezéssel olyan I képletű vegyületté alakítunk, ahol Rj jelentése észtereze.tt karboxiesoport; és/vagy kívánt esetben a kapott I képletű vegyületet sóvá alakítjuk.
188 274
A II általános képletű vegyületek kitüntetett sói pl. a szervetlen bázisokkal képezett, pl. a nátrium-, kálium- és kalciűmsók, valamint a szervetlen savakkal, pl. a sósavval, hidrogénbromiddal és kénsawal képezett sók.
Egy II általános képletű vegyület és egy III általános képletű aldehid reakcióját előnyösen egy bázisos kondenzálószer jelenlétében hajtjuk végre amilyen a nátriumetilát, nátriummetilát, nátriumhidrid, nátriumamid vagy kálium-terc-butilát oldószerben - pl. metanolban, etanolban, dioxánban, terc-butanolban vagy ezek elegyeiben -, előnyösen 0 °C-120 °C hőmérséklet-tartományban.
A IV általános képletű vegyületek kitüntetett sói pl. a szervetlen bázisokkal képezett, pl. a nátrium-, kálium- és kalciumsók.
A IV általános képletű vegyületben a cikjopropán-képzés előnyösen a dimetil-szulfoxónium-metiliddel való reagáltatással végezhető (ennek előállítása pl. a J. Chem. Soc. 1967, 2495 helyén leírt módszer szerint történhet), közömbös szerves oldószerben-pl. dimetilformamidban, dimetilacetamidban, dimetilszulfoxidban vagy dioxánban, vagy ezek elegyeiben dolgozva; a hőmérséklettartomány előnyösen 0 °C-50 °C lehet és a reakcióidő általában 5 óránál, előnyösen 2 óránál rövidebb. AIV általános képletű vegyület 1 móljára számítva előnyösen 1-3 mól, különösen 1-1,5 mól reagenst használunk fel.
Mint már említettük, számos I képletű vegyület ismert módon más I képletű vegyületté átalakítható. Például olyan I képletű vegyület, amelyben R, jelentése észterezett karboxil-csoport, hidrolízissel, pl. bázisos hidrolízissel alakítható át olyan I képletű vegyületté, ameylben R3 jelentése karboxilcsoport, pl. nátrium- vagy káliumhidroxid felhasználásával oldószerben, pl. vízben vagy egy rövidszénláncú alifás alkoholban, szobahőmérséklet és 150 °C közötti hőmérséklet-tartományban dolgozva. Ugyanez a reakció végrehajtható pl. lítiumbromíddal dimetilformamidban 50 °C-nál magasabb hőmérsékleten való kezeléssel vagy sósavval, hidrogénbromiddal, hidrogénjodiddal vagy kénsavval ecetsavban 50 °C-nál magasabb hőmérsékleten végzett kezeléssel.
Olyan ^képletű vegyület, amelyben R, jelentése —COOH csoport, pl. oly módon alakítható át olyan I képletű vegyületté, amelyben R, jelentése —CONH2 csoport, hogy az I képletű vegyületet, amelyben Rj jelentése karboxilcsoport, trietilamin jelenlétében oldószerben - pl. benzolban, toluolban, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy diklóretánban klórhangyasav-etilészterrel reagáltatunk 0 °C-25 °C közötti hőmérsékleten. így a megfelelő vegyes anhidridhez jutunk, amelyet viszont gázalakú ammóniává reagáltatunk ugyanezekben az oldószerekben 0 °C-25 °C közötti hőmérsékleten.
Azok az I képletű vegyületek, amelyekben Rj jelentése —CONH2 csoport, oly módon alakíthatók át olyan I képletű vegyületté, amelyben Rj jelentése —CN csoport, hogy az amidot dehidratáljuk, pl. p-toluol-szulfonil-kloriddal piridinben és dimetilformamidban szobahőmérséklet és 100 °C hőmérséklet-tartományban.
Olyan I képletű vegyület, amelyben R, jelentése karboxilcsoport, a szokásos módszerekkel alakítható át olyan I képletű vegyületté, amelyben Rl jelentése észterezett karboxilcsoport, pl. egy helyet tesítetlen vagy egy rövidszénláncú dialkilaminocsoporttal helyettesített alkoxikarbonilcsoport, pl. a sav egy alkálisójának egy megfelelő alkilhalogeniddel közömbös oldószerben - pl. acetonban, dioxánban, dimetilformamidban vagy hexametil-foszfortriamidban - 0 °C-100 °C hőmérséklet-tartományban végzett reagáltatásával.
Egy másik megoldás szerint egy olyan I képletű vegyület, amelyben R, jelentése karboxilcsoport, oly módon alakítható át egy másik l képletű vegyületté, amelyben Rj jelentése észterezett karboxilcsoport (amelynek meghatározását fentebb adtuk meg), hogy ezt SOCl2-dal reagáltatjuk oldószerben -pl. dioxánban vagy diklóretánban - a visszafolyatás hőmérsékletén, a megfelelő klór-karbonil-származék előállítására, amelyet viszont egy megfelelő alkohollal reagáltatunk oldószerben - pl. benzolban, toluolban, dioxánban, diklóretánban, metilénkloridban vagy kloroformban - 0 °C-50 °C hőmérséklet-tartományban.
A fenilcsoportban helyettesítőként szereplő szabad hidroxil-csoportok pl. észterezhetők, oly módon, hogy a vegyületeket egy megfelelő alkilhalogeniddel reagáltatjuk egy bázis - pl. NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, NaH, NaNH2, nátrium-metilát vagy nátrium-etilát jelenlétében, oldószerben, pl. metanolban, etanolban, dioxánban, acetonban, dimetilformamidban, hexametilfoszfortriamidban, tetrahidrofuránban, vízben vagy ezek elegyeiben, előnyösen 0 °C-150 °C hőmérséklet-tartományban. Továbbá az észterezett hidroxilcsoportok szabad hidroxilcsoportokká alakíthatók át pl. piridin-hidrokloriddal, egy erős savval - pl. HCl,-dal, HBr-dal, Hl-dal, - vagy egy Lewis-savval, pl. AlCl3-dal vagy BBr3-dal végzett kezeléssel.
A fenilcsoportban helyettesítőként szereplő nitrocsoport pl. ón(II)kloriddal tömény sósavban végzett kezeléssel alakítható át aminocsoporttá, kívánt esetben egy szerves társ-oldószer, pl. ecetsav, dioxán, tetrahidrofurán alkalmazásával, szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérséklet-tartományban.
Az I képletű vegyületeknek sóvá alakítása, valamint egy sónak a szabad vegyületté való átalakítása hagyományos módszerekkel végezhető el.
A II általános képletű vegyületek pl. oly módon állíthatók elő, hogy egy V általános képletű vegyületet - amelyben Rn R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott, egy VI általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben n és R8 jelentése az előbbi. Az V és VI általános képletű vegyület reakciója pl. egy savas kondenzálószer - így polifoszforsav (a polifoszforsav 99%-os H3PO4 és P2O5 azonos súlyarányú keverékét jelenti), kénsav, metánszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav - jelenlétében végezhető, 50-150 ’C hőmérsékleten. A reakciót szerves oldószer - pl. dimetilformamid, dimetilacetamid, ecetsav, hangyasav, benzol, toluol, xilol vagy etilénglikol-monometiléter alkalmazásával hajthatjuk végre, de előnyösen oldószer távollétében dolgozunk.
-4!88 274
A IV általános képletű vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy egy VII általános képletű vegyületet - amelyben n, R2, R3, R4 és R, jelentése a fent megadott - egy III általános képletű aldehiddel - amelyben R jelentése az előbbi - reagáltatunk ugyanolyan kísérleti körülmények alkalmazásával, mint amelyeket egy II általános képletű vegyület és egy III általános képletű aldehid reakciójával kapcsolatban az előbbiekben meghatároztunk.
A VII általános képletű vegyületek pl. oly módon állíthatók elő, hogy egy VIII általános képletű vegyületet - amelyben R2, R3, R4 és R8 jelentése a fenti - egy VI általános képletű vegyülettel reagáltatunk - amelyben n és Rs jelentése az előbbi ugyanolyan kísérleti körülmények alkalmazásával, mint amelyeket az előbbiekben az V és VI általános képletű vegyületek reakciójával kapcsolatban meghatároztunk.
AIII, V, VI és VIII általános képletű vegyületek ismertek és a szokásos módszerekkel állíthatók elő; egyes esetekben a kereskedelemben hozzáférhető termékek.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények hasznosak mindazon betegségek megelőzésében és kezelésében, amelyekben gyulladásos és/vagy anafilaxiás komponensek játszanak szerepet; ilyenek pl. az allergiás és a gyulladásos megbetegedések.
így a szóban forgó gyógyszerkészítmények hasznosak pl. az allergiás eredetű nátha, a szénanátha, a csalánkiütés, bőrgyulladás megelőzésében és kezelésében és különösen hatékonyak az allergiás hörgőasztma megelőzésében és kezelésében. Továbbá hasznosak pl. a reumás ízületi gyulladás és a degeneratív ízületi bántalmak kezelésében is.
A találmány szerinti készítmények az alábbiak szerint végzett biológiai vizsgálatokban aktívnak bizonyultak;
in vitro
1. patkány-hashártya sejtekben az A 23187-tel, indukált SRS termelés vizsgálata, Μ. K. Bach és J. Brashler (J. Immunoi. 113, 2040, 1974) szerint;
2. homogenizált tengerimalac-tüdőben az antigénnel indukált SRS képződés vizsgálata W. E. Brocklehurst (J. Physiol. 151, 416, 1960) szerint és in vivő
3. az IgG által továbbított passzív hasnyálmirigy-anafilaxis vizsgálata patkányban H. C. Morse, K. J. Bloch és K. F. Austen (J. Immunoi. 101, 658, 1968) szerint és
4. az IgG által továbbított passzív bőr-anafilaxis vizsgálata (PCA) patkányban, A. M. J. N. Blair (Immunology 16,. 749, 1969) szerint.
Ezeknek a biológiai kísérleteknek az eredményei arra mutatnak, hogy a találmány szerinti vegyületek aktívak pl. egyes mediátorok, pl. a hisztamin emlősejtekben való immunológiai felszabadulásának gátlására, valamint anafílaxiás mediátorok pl. „lassan reagáló anyagok” (SRS) termelésének és/vagy felszabadulásának gátlására a hashártyáian és a tüdő-rendszerben, amelyet egy ionhordo'óval vagy egy antigénnel való reagáltatással váltunk ki.
A hatóanyagok antiallergiás aktivitására kitün5 tetett példaként említhetjük a 4-benzilidén-l,2,3,4tetrahidro-11 -oxo-1 lH-pirido[2,1 -b]kinazolin-8karbonsavat (belső kódja: FCE 21273).
Az I. táblázat az FCE 21273 vegyülettel in vitro elért gátló hatást mutatja patkány hashártya-sejtek 10 és homogenizált tengerimalac-tüdő SRS termelésére.
I. táblázat
Érzékenyített FCE 21273 Az SRS termelés
15 rendszer pg/ml gátlása
patkány hashártya-
sejtek 1 50%
homogenizált ten-
gerimalac-tüdő 10 47%
A találmány szerinti készítmények aktívak in vivő, pl. a fordított passzív Arthus reakció (RPAR) gátlásában is. Ez egy immun-komplex által indukált gyulladásos reakció modellje, amelyet az anti25 gén és az antitest reakciója indít meg és amely a kicsapódó immun-komplex keletkezéséhez vezet. Ezt követi a komplement-rögzítés és a PMN felhalmozódása a góc helyén (D. K. Gemmell, J. Cottney és A. J. Lewis, Agents and Actions 9/1, p. 107,
1979).
A fenti kísérletben, patkányban pl. az FCE 21273 vegyület az RPAR reakció kb. 30%-os gátlását eredményezi orálisan, 100 mg/kg dózisban beadagolva.
A találmány szerinti készítmények aktívak a gyomor-bélrendszer vonatkozásában is, közelebbről fekélyképzödést és savkiválasztást gátló hatással rendelkeznek és ezért hasznosak a terápiában, pl. peptikus (pl. nyombél-, gyomor- és nyelőcső-) feké40 lyek megelőzésében és kezelésében, valamint a gyomorsav-kiválasztás gátlásában. A találmány szerinti készítmények fekélygátló hatását pl. az a tény mutatja, hogy ezek aktívak a fékezett fekélyek patkányokban való gátlására irányuló vizsgálatokban, 45 amelyeket Bonfils et al. (Thérapie 1960, 15, 1096; Jap. J, Pharmac. 1968, 18, 9) módszere szerint végzünk. A következő táblázat pl. a fekélygátló hatás során patkányban megfigyelhető közelítő EDS0 értéket mutatja be, miután egy találmány szerinti 50 vegyületet orálisan beadagoltunk:
Táblázat
Hatóanyag Fekélygátló aktivitás
3-benzilidén55 1,2,3,10-tetrahidro10-oxo-lOH-ciklopenta-(d)pirido[ 1,2a]pirimidin-7karbonsav
EDJ0= 12 mg/kg
A vizsgálat vegyületet per os (p. ο.) 1 órával az immobilizálás előtt adagoljuk.
A kísérlethez 6 Sprague-Dawley hímnemű patkányt (100-120 g) használunk, amelyeket 24 órán 55 át éheztettünk. Az immobilizáláshoz négyzetes,
188 274 hajlékony, kis lyukméretű drótketrecet használunk és 4 órával az immobilizálás után a patkányokat elpusztítjuk, gyomrukat eltávolítjuk és preparáló mikroszkóp alatt megszámláljuk a sérüléseket.
A találmány szerinti vegyületek kiválasztást gátló aktivitással is rendelkeznek. Ezt mutatja az a tény, hogy vékonybélbe való beadagolás után aktívnak bizonyulnak a gyomorsav-kiválasztás gátlására patkányban, H. Shay et al. módszere szerint (Gastroenter. 1945, 43, 5).
Kiválasztást gátló hatással rendelkező kitüntetett hatóanyagok egyike pl. a 3-(2-metil-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-1 OH-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav, amelynek közelítő ED25 értéke az előbbi kísérletben, patkányban, nyombélbe való bevitel után 10 mg/kg. Magas terápiás indexük következtében a találmány szerinti vegyületek biztonságosan használhatók a gyógyászatban. A 3-benzilidén-1,2,3,10-tetrahidro- 10-oxo-ciklopenta(d)pirido( 1,2-a)-pirimidin-7-karbonsav, a 3-(2-metil-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro- 10-oxo-1 OH-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav és a 4-benzilidén-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-1 lH-pirido(2,l-b)kinazolin-8-karbonsav közelítő akut toxicitása (LD50) egérben, növekvő dózisok egyszeri bevitelével meghatározva és a kezelési napot követő 7. napon meghatározva per os 800 mg/kg-nál magasabb. Más, találmány szerinti hatóanyagok esetében is hasonló toxicitási adatokat rögzítettünk.
Az adagolás függ a beteg korától, súlyától, állapotától és a bevitel módjától. Felnőtt betegek esetében pl. az orális bevitelhez alkalmazott adagolás naponta 1-5-ször, kb. 50- kb. 200 mg/dózis értékig terjedhet.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket rendszerint hagyományos eljárásokkal állítjuk elő és gyógyászati szempontból megfelelő formában adagoljuk be, amilyen pl. a vizes vagy olajos oldat vagy szuszpenzió, aeroszol, valamint por, tabletta, pirula, zselatin-kapszula, szirup, csepp, kúp vagy helyi alkalmazáshoz a krém vagy lemosószer.
így orális bevitelhez a gyógyszerkészítmények előnyösen tabletta, pirula vagy zselatin-kapszula alakjába készíthetők ki, amelyek az aktív anyagot hígítókkal (pl. laktóz, dextróz, szacharóz, mannit, szorbit, cellulóz), kenőanyagokkal (amilyen pl. a szilíciumdioxid, talkum, sztearinsav, magnéziumvagy kalciumsztearát) és/vagy polietilénglikolokkal együtt tartalmazzák. Ezek a készítmények tartalmazhatnak kötőanyagokat (amilyenek a keményítők, zselatin, metilcellulóz, karboximetilcellulóz, arabmézga, tragakant, polivinilpirrolidon), szétesést elősegítő anyagokat (pl. keményítőket, alginsavat, alginátokat, nátrium-keményítő-glikolátot), efferveszcens keverékeket, színezőanyagokat, édesítőszereket, nedvesítőszereket (pl. lecitint, poliszorbátokat, laurilszulfonátokat) és általában a gyógyszerkikészítésben használatos nem-toxikus és gyógyászati szempontból inaktív anyagokat.
Az említett gyógyszerkészítmények ismert módon állíthatók elő, pl. keveréssel, granulálással, tablettázással, cukorral való bevonással vagy filmbevonásos eljárásokkal. Az allergiás asztma kezelésére a találmány szerinti vegyületek inhalálással is bevihetők. Az ilyen felhasználás céljából a megfelelő készítmények az aktív komponenst szuszpenzióban vagy oldatban, előnyösen só alakjában tartalmazhatják - amilyen pl. a nátriumsó vagy a trietanolaminnal vagy trisz-(hidroximetil)-aminometánnal képezett sók -, vízben, a szokásos porlasztó segítségével való bevitel céljából.
Egy másik megoldás szerint a készítmények az aktív komponenst egy szokásos cseppfolyósított hajtóanyaggal - amilyen a diklór-difluormetán vagy a diklór-tetrafluoretán - képezett szuszpenzió vagy oldat formájában tartalmazhatják és egy nyomás alatt álló tartályból - azaz egy aeroszol elosztótartályból - adagolhatok. Ha a gyógyszer nem oldható a hajtóanyagban, szükségessé válhat egy oldódást elősegítő anyag (pl. etanol, dipropilénglikol, izopropil-mirisztát) és/vagy felületaktív anyag hozzáadása a keverékhez annak érdekében, hogy a gyógyszert szuszpendáljuk a hajtóanyagot tartalmazó közegben. Ezek a felületaktív anyagok az erre a célra általánosan használt anyagok közül \ kerülhetnek ki; ilyenek pl. a nem-ionos felületaktív anyagok, pl. a lecitin.
A találmány szerinti hatóanyagok bevihetők por alakjában is, megfelelő belégző készülék segítségével. Ebben az esetben az aktív komponens mint finom szemcseméretű por egy hígítóval, pl. laktózzal keverhető.
A találmány szerinti vegyületek továbbá bevihetők intradermális vagy intravénás injekció segítségével, a hagyományos módon is.
A fentieken kívül a találmány szerinti készítmények pl. a bőrgyógyászati kezelések során használható krémek, lemosószerek vagy kenőcsök alakjában is elkészíthetők.
Ilyen készítmények előállítására az aktív komponens a hagyományos olajos vagy emulgeáló kötőanyagokkal keverhető.
A következő példák szemléltetik, de nem korlátozzák a találmányt.
1. példa
3,8 g 2-amino-4-klór-piridint 9,2 g 2-oxo-ciklopentánkarbonsav-etilészterrel reagáltatunk 38 g polifoszforsav jelenlétében (amelyet 18,1 g P2O5ből és 19,9 g 99%-os H3PO4-ből állítunk elő), 100 °C-on, keverés mellett, 1 órán át. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk és 35%-os nátriumhidroxid oldattal pH-ját 6-ra állítjuk be.
A csapadékot szűrjük és etilacetátból kristályosítjuk; így 3,5 g 7-klór-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-10-ont kapunk, o. p. 146-147 °C. Ezt a vegyületet 6,7 g benzaldehid'el reagáltatjuk 140 ml metanolban, 3,38 g nátriummetilát jelenlétében, keverés mellett, a visszafolyatás hőmérsékletén, 68 órán át.
Lehűlés után a csapadékot szűrjük, vízzel semlegesre mossuk és CH2Cl2(aceton elegyből kristályosítjuk. 3,12 g 3-benzilidén-7-klór-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l ,2-a]pirimidin-l 0-ont kapunk, o. p. 212-213 ’C. NMR (CF3COOD), delta (ppm): 3,40 (széles váll) (4H, C-l és C-2 ciklopentán protonok), 7,39 (m) (6H, fenil és metin proto-61
188 274 nők), 8,27 (d) (1H, C-5 proton), 8,50 (d. d) (1H, C-6 proton), 9,47 (d) (1H, C-8 proton).
Hasonló módon eljárva, a megfelelő halogénezett 2-amino-piridinekből kiindulva a következő vegyületeket állítjuk elő:
3-benzilidén-7-bróm-1,2,3,1O-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-on, o. p. 225-226 ’C;
3-benzilídén-5,7-diklór-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-on, o. p. 248-250 ’C és
3-benzilídén-5,7-dibróm-1,2,3,10-tetrahídro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-10-on.
2. példa g, az 1 példa szerint előállított 7-klór-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l ,2-a]pirimidin-10-ont 8,87 g 3,4,5-trimetoxi-benzaldahiddel reagáltatunk 160 ml metanolban, 1,65 g nátriummetilát jelenlétében a visszafolyatás hőmérsékletén, 140 órán át. Lehűlés után a csapadékot szűrjük, vízzel semlegesre mossuk és CH2Cl2/metanol elegyből kristályosítjuk. 4,4 g 7-klór-3-(3,4,5-trimetoxi-benzilidén)-1,2,3, I0-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-ont kapunk, o. p. 222-223 ’C; NMR (CDC13), delta (ppm): 3,13 (széles váll) (4H, ciklopentán protonok), 3,95 (széles váll) (9H, —OCH3), 6,82 (váll) (2H, fenil protonok), 7,42 (széles váll) (íH, =CH—), 7,58 (d) (2H, C-5 és C-6 protonok), 9,02 (t) (1H, C-8 proton).
Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő: „
7-klór-3-(2-metoxi-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahÍdro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-on, o. p. 236-237 'C;
7-klór-3-(3-metoxi-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-10-on, o. p. 206-207 ’C;
7-klór-3-(4-metoxi-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-l0-on, o. p. 257-258 ’C;
7-klór-3-(2,3-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l ,2-a]pirimidin-10-on, o. p. 243-245 ’C;
7-klór-3-(2,5-dimetoxi-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-10-on;
7-klór-3-(3,4-dimetoxi-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-Ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-on;
7-k ló r-3-(3,4-metiléndioxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-10-on;
7-klór-3-(2,3,4-trimetoxi-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-aJpirimidin-10-on, o. p. 222-224 ’C;
7-klór-3-(2-metil-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-l0-on, o. p. 261-262 ’C;
7-klór-3-(4-metil-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-on, o. p. 235-237 ’C;
7-klór-3-(2-metoxi-3-etoxi-benzilidén)-1,2,3,10- tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-10-on;
7-klór-3-(2-etoxi-3-metoxi-benzilidén)-1,2,3,105 -tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-alpirimidin-10-on;
7-bróm-3-(2,3-dimetoxi-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-10-on;
7-klór-3-(2,3-dietoxi-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l ,2-a]pirimidin-10-on;
5.7- diklór-3-(2-metoxi-3-etoxi-benzílidén)-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]piri midin-10-on;
5,7-diklór-3-(2-etoxi-3-metoxi-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahídro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-on;
5.7- diklór-3-(2,3-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-1020 -on és
7-klór-3-(2,4-dimetoxi-benzilidén)-l ,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10on.
3. példa
3,5 g 7-klór-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido(l,2-a)pirimidin-l0-ont - amelyet az 1. példa 30 szerint állítunk elő -, 3,4 g 2-klór-benzaldehiddel reagáltatunk 150 ml metanolban, 1,73 g nátriummetilát jelenlétében, keverés közben, a visszafolyatás hőmérsékletén, 36 órán át.
Lehűlés után a csapadékot szűrjük, vízzel semle35 gesre mossuk és kloroformból kristályosítjuk. 3 g
7-klór-3-(2-klór-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidrociklopenta(d)pirido[l ,2-a]pirimidin-10-ont kapunk, o. p. 249-250 ’C. NMR (CF3COOD), delta (pm,): 3,34 (váll) (4H, C-1 és C-2 proton), 7,45 (m) (3H, 3-, 4- és 5-fenil protonok), 7,70 (m) (1H, 6-fenil proton), 7,91 (m) (1H, =CH—), 8,25 (d) (1H, C-5 proton), 8,50 (d. d) (1H, C-6 proton), 9,48 (d) (1H, C-8 proton).
Hasonló módon eljárva, a megfelelő halogéne45 zett l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-ajpirimidineket a megfelelően helyettesített benzaldechidekkel feagáltatva a következő vegyüleleket állítjuk elő.
7-klór-3-(3-klór-benzilidén)-1,2,3,10- tetrahid ro50 -ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-on, o. p. 270-272 ’C;
7-klór-3-(4-klór-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-on, o. p. 253-256 ’C;
7-klór-3-(2,6-diklór-benzilidén)-l ,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l ,2-a]pirimidin-10on, o. p. 234-236 ’C;
7-klór-3-(2,4-diklór-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pi rimidin-106(1 on, o. p. 298-300 °C;
7-klór-3-(3,4-diklór-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pi rimidin-10on, o. p. 279-280 ’C;
188 274
7-bróm-3-(2-klór-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-10on;
7-bróm-3-(3-klór-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-aípirimidin-10on;
7-bróm-3-(4-klór-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-ajpirimidin-10on;
7-bróm-3-(2,6-diklór-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-ajpirimidin-10on, o. p. 233-234 °C;
7-bróm-3-(2,4-diklór-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l ,2-ajpirimidin-10on;
5.7- diklór-3-(2,6-diklór-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-ajpirimidin-10-on, o. p. 164-166 °C;
5.7- di klór-3-(2-kló r-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10on;
5.7- diklór-3-(3-klór-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l ,2-ajpirimidin-10on;
5.7- diklór-3-(4-klór-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-10on;
7-klór-3-(4-fluor-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-ajpirimidin-10-on;
7-bróm-3-(4-fluor-benziIidén)-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-ajpirimidin-10on;
5.7- diklór-3-(4-fluor-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-10on;
5.7- dibróm-3-(4-fluor-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-10on;
7-klór-3-(4-N,N-dimetilamino-benzilidén)1.2.3.10- tetrahidro-ciklopenta(d)pirído[l ,2-a]piri-midin-10-on;
7-bróm-3-(4-N,N-dimetilamino-benzilidén)1.2.3.10- tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l ,2-a]piri-midin-10-on és
5,7-diklór-3-(4-N,N-dimetilamino-benzilidén)1.2.3.10- tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]piri-midin-10-on.
4. példa
3,3 g l,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav-metilésztert (o. p. 153-154 ’C) 5,52 g 3-metoxi-benzaldehiddel reagáltatunk 145 g metanolban, 2,97 g nátriummetilát jelenlétében, keverés közben, a visszafolyatás hőmérsékletén, 144 órán át. Lehűlés után a csapadékot szűrjük és hangyasavval, majd vízzel kezeljük. A nyers vegyületet szűréssel, kinyerjük, vízzel semlegesre mossuk és CH2Cl2/metanoI elegyből kristályosítjuk. 2,73 g 3-(3-metoxi-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsavat kapunk, o. p. 310-312 ’C. NMR (CF3COOD), delta (ppm): 3,42 (széles), (4H, ciklopentán protonok), 4,11 (váll) (3H, —OCH3),
7,2-7,6 (m) (4H, fenil protonok), 7,61 (széles) (IH, =CH—), 8,41 (d) (IH, C-5 proton), 9,11 (d. d) (IH, C-6 proton), 10,20 (d) (IH, C-8 proton).
Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő:
3-(2-metóxi-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7karbonsav, o. p. 322-324 ’C;
3-(4-metoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-eiklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav, o. p, 368-370 ’C;
3-(2-etoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav;
3-(2,3-dimetoxi-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav: o. p. 309-311 ’C;
3-(3-etoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbon-sav, o. p. 328-332 ’C;
3-(2,5-dimetoxi-benzilidén)-l ,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta[l,2-a]pirimidin-67-karbonsav és
3-(3,4-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav.
5. példa g l,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav-metilésztert
300 ml, 6,45 g nátriummetilátot tartalmazó metanolban 10,9 g benzaldehiddel reagáltatunk keverés közben, a visszafolyatás hőmérsékletén, 96 órán át. Lehűlés és vákuumban kis térfogatra való betöményítés után a csapadékot szűrjük és ecetsavval, majd vízzel kezeljük. A nyers vegyületet szűréssel nyerjük ki, vízzel semlegesre mossuk és CH2C12/ metanol elegyből, majd dioxánból kristályosítjuk. 3,25 g 3-benzilidén-l,2,3,10-tetrahidro-10-oxociklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsavat kapunk, o. p. 309-310 ’C. NMR (CF3COOD), delta (ppm): 2,44 (m) (4H, ciklopentán protonok), 7,68 (m) (6H, =CH— és fenil protonok), 8,44 (d) (IH, C-5 proton), 9,15 (d. d) (IH, C-6 proton), 10,23 (d) (IH, C-8 proton).
Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő:
3-(3-metil-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pírimidin-7-karbonsav;
3-(4-metil-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav;
3-(2,5-dimetil-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav;
3-(2,4-dimetil-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro• 10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7karbonsav;
3-(4-fluor-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav;
188 274
3-(3-klór-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav, o. p. 318-320 ’C;
3-(2-metil-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav, o. p. 300-302 ’C;
3-(2,6-diklór-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav, o. p. 292-295 ’C;
3-(2,4-diklór-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav;
3-(3,4-diklór-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav;
3-(4-N,N -dimetilamino-benzilidén)-1,2,3,10tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-aJpirimidin-7-karbonsav, o. p. 330-340 ’C (bomlás) és
3-(2-klór-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7karbonsav.
6. példa
3,12 g l,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsavat 145 ml metanolban - amely 2,9 g nátriummetilátot tartalmaz 4,86 g 2-metil-benzaldehiddel reagáltatunk keverés közben, a visszafolyatás hőmérsékletén, 144 órán át. Lehűlés és vákuumban kis térfogatra való betöményítés után a csapadékot szüljük és ecetsavval, majd vízzel kezeljük. A nyers vegyületet szűréssel, kinyeijük, vízzel semlegesre mossuk s CH2C12/ metanol elegyből, majd dioxánból kristályosítjuk.
1,9 g 3-(2-metil-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-lÖ-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7karbonsavat kapunk, o. p. 300-302 ’C. NMR (CFjCOOD), delta (ppm): 2,49 (váll) (3H, —CH3), 3,36 (váll) (4H, ciklopentán protonok), 7,42 (m) (3H, fenil protonok), 7,64 (m) (1H, fenil protonok), 7,81 (széles váll) (1H, =CH—), 8,40 (d) (1H, C-5 proton), 9,11 (d. d) (élH, C-6 proton), 10,23 (d) (1H C-8 proton).
Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő:
3-(4-etoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pírido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav;
3-(3,4-metiléndioxi-benzilidén)-l,2,3,10-tetra-hidro- 10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l ,2-ajpirimidin-7-karbonsav és
3-(2,3,4-trimetoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav.
7. példa
2,7 g 3-(3-etoxi-benzüidén)-l,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsavat, amelyet a 4. példa szerint állítunk elő, 54 ml 37%-os HC1 54 ml ecetsavval elkészített oldatával melegítünk, keverés közben, a visszafolyatás hőmérsékletén, 20 órán át. Lehűlés után a csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, majd vizes nátriumacetát oldattal kezeljük kevertetés közben. A csapadékot szűrjük és dimetilformamidból kristályosítjuk. 1,85 g 3-(3-hidroxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro- 10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsavat kapunk, o. p. 320 ’C felett.
8. példa g 7-metil-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-ont 13,2 g benzaldehiddel reagáltatunk 200 ml metanolban 6,8 g nátriummetilát jelenlétében, a visszafolyatás hőmérsékletén, 96 órán át. Lehűlés és vákuumban kis térfogatra való betőményítés után a csapadékot szűrjük és semlegesre mossuk. A CH2Cl2/metanoí elegyből végzett kristályosítással 3-benzilidén-7-metill,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-ont kapunk, o. p. 197-199 ’C. NMR (CDC13), delta (ppm): 2,45 (váll) (3H, — CH3),
3,10 (széles váll) (4H Cl-1 és C-2 protonok), 7,2-7,7 (m) (8H,=CH—, C-5, C-6 és fenil protonok), 8,80 (széles váll) (1H, C-8 proton).
Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő:
3-(3-metoxi-benzilidén)-7-metil-l,2,3,10-tetra-hidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-on,
3-(2-metoxi-benzilidén)-7-metil-1,2,3,10-tetra-hidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-aJpirimidin-10-on,
3-(4-metoxi-benzilidén)-7-metil-1,2,3,10-tetra-hidro-ciklopenta(d)pirido[ l ,2-a]pirimidin-10-on,
3-(2,6-diklór-benzilidén)-7-metil-1,2,3,10-tetra-hidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-on, o. p 210-211’C,
3-(2-metil-benzilidén)-7-metil-1,2,3,10-tetra-hidro-ciklopenta(d)pirido[l ,2-a]pirimidin- 10-on,
3-(3-metil-benzilidén)-7-metil-1,2,3,10-tetra-hidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-on és
3- (4-metil-benzilidén)-7-metil-1,2,3,10-tetra-hid ro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin- 10-on.
9. példa g 5-metoxi-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-ont - o. p. 212-214 ’C - 8 g benzaldehiddel reagáltatunk 150 ml metanolban, 4 g nátriummetilát jelenlétében, a visszafolyatás hőmérsékletén, 150 órán át. Lehűlés és vákuumban kis térfogatra való betőményítés után a csapadékot szűrjük és vízzel semlegesre mossuk. Dioxánból való kristályosítással 2,5 g 3-benzilidén-5-metoxi-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2a]pirimidin-10-ont kapunk, o. p. 229-230 ’C. NMR (DMSO d6), delta (ppm): 3,26 (széles váll) (4H, C-1 és C-2 proton), 4,20 (váll) (3H, — OCH3), 7,5-7,9 (m) (8H, =CH—, C-6 és C-7 és fenil protonok), 8,90 (d. d) (1H, C-8 proton).
Hasonló módon eljárva a kővetkező vegyületeket állítjuk elő:
3-(2-klór-benzilidén)-5-metoxi-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-on és
188 274
3-(2,6-diklór-benzilidén)-5-metoxi-l, 2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidm-10-on, o. p. 247-248 ’C.
10. példa
1,8 g trimetil-szulfoxóniumjodidot 0,39 g 50%-os nátriumhidriddel reagáltatunk 30 ml dimetilformamidban, keverés közben, szobahőmérsékleten, 60 percen át, majd hozzáadjuk 2,49 g 3-benzilidén1,2,3,1O-tetrahidro- 10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav-metilészter 30 ml dimetilformamiddal elkészített oldatát. A komponenseket szobahőmérsékleten 1 órán át reagáltatjuk, majd a keveréket jeges vízzel hígítjuk és ecetsavval semlegesítjük. A csapadékot szűrjük és vízzel mossuk. 2,55 g 3-benzilidén-7,8-metilén-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirído[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav-metilésztert kapunk - o. p. 185-187 ‘C -, amelyet a visszafolyatás hőmérsékletén 15 percen át 90 ml, 95%-os etanollal elkészített 0,5%-os KOH oldattal kezelünk. Lehűlés után a reakcióelegyet ecetsavval megsavanyítjuk és vízzel hígítjuk. A csapadékot szüljük, vízzel semlegesre mossuk és CH2Cl2/metanol elegyből kristályosítjuk, 1,8 g 3-benzilidén-7,8-metilén-l,2,3,10-tetrahidro- 10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsavat kapunk, o. p. 230-240 ’C (bomlás). NMR (CF3COOD), delta (ppm): 1,19 (t) (IH, 7,8-metilén proton), 2,91 (d. d) (IH, 7,8-metilén proton), 3,32 (széles váll) (4H, ciklopentán protonok), 3,51 (d. d) (IH, C-8 proton), 7,01 (d) (IH, C-5 proton), 7,45 (m) (IH, =CH—), 7,58 (széles váll) (5H, fenil protonok), 8,26 (d) (IH, C-6 proton).
Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő:
3-(2-metil-benzilidén)-7,8-metilén-l,2,3,10-tetra-hidro-10-oxo-ciklopenta(d)pírido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav, o. p. 254-256 ’C,
3-(2-metoxi-benzilidén )-7.8-metilén-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]piri-midin-7-karbonsav,
3-(3-metoxi-benzilidén)-7,8-metilén-l,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-cíklopenta(d)pírido[ 1,2-a]piri-midin-7-karbonsav,
3-(4-metoxi-benzilidén)-7,8-metilén-l,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]piri-midin-7-karbonsav,
3-(2,3-dimetoxi-benzilidén)-7,8-metilén-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-kar bonsav,
3-(4-fluor-benzilidén)-7,8-metilén-l,2,3,10-tetra-hidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin7-karbonsav,
3-(3-metil-benzilidén)-7,8-metilén-l,2,3,10-tetra-hidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin7-karbonsav,
3-(4-metil-benzilidén)-7,8-metilén-1,2,3,10-tetra-hidro-10-oxo-cíklopenta(d)pirído[ l ,2-a]pirimidin7-karbonsav és
3-(2-etoxi-benzilidén)-7,8-metilén-1,2,3,10-tetra-hidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l ,2-a]pirimidin7-karbonsav.
11. példa
3,2 g 3-benzilidén-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsavat 70 ml dioxánban szuszpendálunk, 30 ml tetrahidrofurán hozzáadása mellett és 4,05 g trietilamin jelenlétében 4,55 g klórhangyasav-etilészterrel reagáltatjuk, keverés mellett, 15 ’C-on, 2 órán át. Ezután a reakcióelegyet 200 ml, gázalakú ammóniával telített dioxánnal reagáltatjuk, kevertetés közben, 30 percen át. Jeges vízzel való hígítás és HC1val történő semlegesítés után a csapadékot szűrjük és dimetilformamidos mosással tisztítjuk. 2,52 g 3-benzilidén-l,2,3,10-tetrahidro-l0-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karboxamidot kapunk, o. p. 350-357 ’C. NMR (CF3COOD), delta (ppm): 3,40 (széles váll) (4H, C-l és C-2 protonok), 7,80 (m) (6H, =CH— és fenil protonok), 8,42 (d) (IH, C-5 proton), 9,03 (d. d) (IH, C-6 proton), 10,09 (d) (IH, C-8 proton).
12. példa
1,9 g 3-benzilidén-l,2,3,10-tetrahidro-1.»Í u?· -ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karböxamidot 2,28 g p-toluol-szulfonilkloriddal reagáltatunk 80 ml dimetilformamidban 2 ml piridin jelenlétében, keverés közben, szobahőmérsékleten, 24 órán át. Jeges vízzel végzett hígítás csapadék keletkezéséhez vezet, amelyet szűrünk és CH2CI2/izopropiléter elegyből kristályosítunk. 1,25 g 3-benzilidén-7-ciano-1,2,3,10-tetrahidro-cikIopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-10-ont kapunk, o. p. 285-287 ’C. NMR (CF3COOD/CDC13), delta (ppm): 3,34 (széles váll) (4H, C-l és C-2 protonok), 7,52 (széles váll) (6H, =CH— és fenil protonok), 8,45 (m) (2H, C-5 és C-6 protonok), 9,76 (széles váll) (IH, C-8 proton).
13. példa g 3-benzilidén-l,2,3,10-tetrahidro-10-oxociklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsavat 3,75 g etiljodiddal és 3,3 g vízmentes K2CO3-tal reagáltatunk 10 ml dimetilformamidban keverés mellett 100 ’C-on 72 órán át. Lehűlés és jeges vízzel való hígítás után a csapadékot szűrjük és vízzel semlegesre mossuk. 0,9 g 3-benzilidén-l,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-cikíopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav-etilésztert kapunk, o. p. 225-227 ’C.
Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő:
3- (2-metoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7karbonsav-etilészter,
4- (3-metoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-aJpirimidin-7karbonsav-etilészter,
3-(2,3-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,1O-tetrahidro10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7karbonsav-etilészter,
-101
188 274.
3-(4-fluor-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7karbonsav-etilészter,
3-benzilidén7,8-metilén-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l ,2-a]pirimidin-7karbonsav-etilészter,
3-(4-metoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7karbonsav-etilészter és 3-(2-metiI-benziIidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7karbonsav-etilészter.
14. példa
3-Benzilidén-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l ,2-a]pirimidin-7-karbonsavat sztöchiometrikus mennyiségű nátriummetiláttal kezelünk metanolban, 60 ’C-on, 10 percen át.
Vákuumban kis térfogatra való betöményítés után a csapadékot szűrjük és kismennyiségü hideg metanollal, majd hexánnal mossuk. 3-Benzilidén-1,2,3,10-tetrahidro- 10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsavat kapunk nátriumsó alakjában, o. p. 300 ’C felett.
Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő;
3-(2-metoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d()pirido[l,2-a]pirimidin-7karbonsav, nátriumsó,
3-(3-metoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7karbonsav, nátriumsó,
3-(4-metoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7karbonsav, nátriumsó,
3-(4-fluor-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7karbonsav, nátriumsó,
3-benzilidén-7,8-metilén-l,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7karbonsav, nátriumsó,
3-(2-nietil-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7karbonsav, nátriumsó és
3-(2,3-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7karbonsav, nátriumsó.
15. példa g l,2,3,4-tetrahidro-ll-oxo-llH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-metilésztert - o. p. 123-124 ’C - 11 g benzaldehiddel reagáltatunk 250 ml metanolban, 7,3 g nátriummetilát jelenlétében, keverés mellett, a visszafolyatás hőmérsékletén, 140 órán át. Az oldatot lehűlés után vákuumban kis térfogatra töményítjük be. A csapadékot szűrjük, kevés metanollal mossuk és vízben oldjuk.
Áz oldat ecetsavval való megsavanyítása során keletkező csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és acetonban oldjuk. Sztöchiometrikus mennyiségű 37%os sósavval való kezelés hatására a rosszul oldódó
4-benzilidén-l,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-l lH-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-hidroklorid keletkezik - o. p. 300 ’C felett amelyet kiszűréssel kinyerünk és acetonnal alaposan mosunk.
A sót vizet káliumkarbonát oldattal kezeljük a szabad vegyület előállítására, amelyet CH2C12/ metanol elegyből kristályosítunk. 2,9 g 4-benzilidén-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsavat kapunk, o. p. 261-263 ’C. NMR (CF3-COOD), delta (ppm): 2,10 (m) (2H, C-2 .protonok), 3,06 (m) (4H, C-l és C-3 protonok), 7,55 (széles váll) (5H, fenil protonok), 7,76 (széles váll) (1H, =CH—), 8,39 (d) (1H, C-6 proton), 9,06 (d. d) (1H, C-7 p.roton), 10,13 (d) (1 H, C-9 proton).
16. példa
2,5 g l,2,3,4-tetrahidro-ll-oxo-llH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-metilésztert 2,6 g 2-met-oxi-benzaldehiddel reagáltatunk 75 ml terc-butanolban, 4,3 g kálium-terc-butilát jelenlétében, a visszafolyatás hőmérsékletén, 8 órán át. Lehűlés után az oldatot vákuumban kis térfogatra töményítjük be és a csapadékot szűrjük, kevés metanollal mossuk, majd NaHCO3-at tartalmazó vízben oldjuk. Az oldatot 23%-os HCl-val pH 4-re savanyítjuk meg és a csapadékot szüljük, majd vízzel semlegesre mossuk. Ácetonból való kristályosítással 1,1 g 4-(2-metoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro11 -oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsavat kapunk, o. p. 300 ’C (bomlik). NMR (CDClj—CF3COOD), delta (ppm): 1,93 (m) (2H, C-2 protonok), 2,84 (m) (4H, C-l és C-3 protonok), 3,81 (váll) (3H, —OCHj), 6,80-7,50 (m) (4H, fenil protonok), 7,70 (széles váll) (1H, =CH—), 8,17 (d) (1H, C-6 proton), 8,69 (d.d) (1H, C-7 proton), 9,73 (d) (1H, C-p9 proton). ·
17. példa s és 16,
A15. példa szerint eljárva a kővetkező vegyületeket állítjuk elő:
4-(3-metil-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-ll-oxoHH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 281-284’C,
4-(4-metil-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -bJkinazolin-8-karbonsav,
4-(2-metil-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-llH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 295-300 ’C (bomlik),
4-(3-metoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 239-243 ’C,
4-(4-metoxi-benzilidén)-l ,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-11 H-pirido[2, l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 263-267 ’C,
4-(2-etoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-llH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 269-271 ’C,
11’
-11.188 274.
4-(3-etoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-llH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 257-260 ’C,
4-(4-etoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-llH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 285-288 ’C,
4-(2,5-dimetil-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-ll-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 225-227 C,
4-(2,3-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 280-285 ’C (bomlik),
4-(2,5-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 265-268 ’C, 10
4-(3,4-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 266-268 ’C,
4-(3,4-metiléndioxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahid- 2θ ro-11-oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolín-8-karbonsav, o. p. 294-297 ’C,
4-(4-fluor-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 270-274 ’C,
4-(2-klór-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo- 25 -llH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 245-247 ’C,
4-(3-klór-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 284-293 ’C, 30
4-(4-klór-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-ll-oxo-llH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 320-327 ’C,
4-(2-metoxi-3-etoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -bjkinazolin-8-karbonsav, o. p. 210-212 ’C,
4(2-tenili dén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11H -pirido[2,l-b]-kinazolin-8-karbonsav, o. p. 296-299 ’C,
4-(2-piridil-metilén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo- 0
-1 l.H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(3 -piridil-metilén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(4-piridil-metilén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav, 45
4-(2-furfurilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(2,4-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(3,5-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro- 50
-11-oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(2-etoxi-3-metoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro- J1 -oxo-11 Hpirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(2,3,4-trimetoxi-benzÍlidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav, 55 o. p. 225-230 ’C,
4-(3,4,5- trimetoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 257-261 ’C,
4-(2,4,5-trimetoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro- 60
11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(3-hidroxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 Hpirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(4-hidroxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav, 65
4-(2-nitro-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(3-nitro-benzilidénhalogén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2, l-b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(4-nitro-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(4-dimetilamino-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 262-267 ’C,
4-(2,6-diklór-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidró-ll-oxo-1 lH-pirido[2, l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 320-330 ’C (bomlik),
4-(3,4-diklór-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav, o, p. 285-290 ’C,
4-(2,4-diklór-benzilidén)-l ,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 260-265 ’C,
4-(2,4-dimetil-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-ll-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav.
4-(2-izopropoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(3-izopropoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l ÍH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav, 4-(4-izopropoxi-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(2-propoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(3-propoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav és
4-(4-propoxi-benzilidén)-l ,2,3,4-tétrahidro-l 1-oxo-1 lH-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav.
18. példa
A 15. példa szerint eljárva, 1,2,3,10-tetrahidro- 10-oxo-ciklopenta(d)pirido[2,1 -a]pirimidin-7-karbonsav-metilészterből kiindulva és a megfelelő heterociklusos aldehideket használva a következő vegyületeket állítjuk elő:
-(2-tenilidén)-1,2,3,10-tetrahidro- 10-oxo-ciklo-penta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav, o. p. 325-327 ’C,
3-(2-piridil-metilén)-1,2,3,1O-tetrahidro- 10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav,
3-(3-piridil-metilén)-l,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav,
3-(4-piridil-metilén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav és
3-(2-furfurilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxociklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav.
19. példa
A 15. és 16. példa szerint eljárva, a megfelelően helyettesített l,2,3,4-tetrahidro-HH-pirido[2,l-b]kinazolin-l 1-önökből kiindulva a követkekző vegyületeket állítjuk elő:
4-benzilidén-1,2,3,4-tetrahidro-11 H-pirido[2,1 -bjkinazolin-11-on,
4-(2-metil-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro- 11H-pirido[2,l-b]kínazolin-l 1-on, o. p. 130-131 ’C,
-121
188 274
4- (2-ki ó r-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro- 11H-pirido[2,l-b]kinazolin-ll-on, o. p. 145-146 ’C,
4-benzilidén-8-klór-l,2,3,4-tetrahidro-l 1H-pirido[2,1 -b]kinazolin-11 -on,
8-klór-4-(2-metil-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-llH-pirido[2,l-b]kinazoUn-ll-on, o. p. 189-190’C,
8-klór-4-(3-piridil-metilén)-1,2,3,4-tetrahidro-llH-pirido[2,l-b]kinazolin-ll-on, o. p. 201-202’C,
4-benzilidén-8-metil-l ,2,3,4-tetrahidro-l 1H-pirido[2,1 -b]kinazolin-11 -on,
4-benziIidén-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-11H-pirido[2,1 -b]kinazolin-11 -on, ; 4-(2-metoxi-benzilidén)-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-l 1-on,
4-(3-metoxi-benzilidén)-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1 lH-pirido[2,l-b]kinazoíin-l 1-on,
4-(2,6-diklór-benzilidén)-8-metil-l,2,3,4-tetrahidro-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-l 1-on,
4-(4-metoxi-benzilidén)-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-l 1-on,
4-(2,3-dimetoxi-benzilidén)-8-metil-l,2,3,4-tetrahidro-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-l 1-on,
4-(2,5-dimetoxi-benzilidén)-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-l 1-on,
4-(2-metoxi-3-etoxi-benzilidén)-8-metil-l,2,3,4-tetrahidro-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-l 1-on,
4-(2,5-dimetil-benzilidén)-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-11 -on,
8-metil-4-(2-metil-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-l 1-on,
8-metil-4-(3-metil-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-l 1-on,
8-metil-4-(4-metil-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-11 -on,
8-metil-4-(2-tenilidén)-l ,2,3,4-tetrahidro-11H-pirido[2,1 -b]kinazolin-11 -on,
8-metil-4-(2-piridil-metilén)-l,2,3,4-tetrahidro-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-11 -on,
8-metil-4-(3-piridil-metilén)-l ,2,3,4-tetrahidro-1 lH-pirído[2,l-b]kinazolin-l 1-on és
8-metil-4-(4-piridiI-metilén)-l,2,3,4-tetrahidro-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-11 -on.
20. példa g 4-benzilidén-l,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-l 1Hpirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsavat 1,25 g metiljodiddal és 1,15 g vízmentes K2CO3-tal reagáltatunk 40 ml dimetilformamidban keverés közben szobahőmérsékleten, 24 órán át. Jeges vízzel való hígítás hatására csapadék keletkezik, amelyet szűrünk és vízzel semlegesre mosunk. 0,9 g 4-benzilidén-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 b]kinazolin-8-karbonsav-metilésztert kapunk, o. p. 166-168 ’C.
Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő: .
4-benzilidén-l,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-l 1H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-etilészter,
4-(2-metil-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-ll-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-metilészter,
4-(3-metil-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-1 lH-pirido[2, l-b]kinazolin-8-karbonsavmetilészter,
4-(4-metil-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-llH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-metilészter,
4-(2-metoxi-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-ll-oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsavmetilészter,
4-(3-metoxi-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-lloxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsavmetilészter és
4-(4-metoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-metilészter.
21. példa
1,8 g trimetil-szulfoxóniumjodidot 0,39 g 50%-os nátriumhidriddel reagáltatunk 20 ml dimetilformamidban kevertetés közben, szobahőmérsékleten, 60 percen át. Ezután hozáadjuk 2,7 g 4-benzilidén1,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-metiIészter 30 ml dimetilformamiddal elkészített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át reagálni hagyjuk, majd jeges vízzel hígítjuk és ecetsavval semlegesítjük. A csapadékot szűrjük és vízzel mossuk. 2,25 g 4-benzilidén-8,9-metilén-l,2,3,4-tetrahidro-kl 1-oxo-l lH-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-metilésztert kapunk - o. p. 228-230 ’C -, amelyet a visszafolyatás hőmérsékletén 80 ml 95%-os etanolos 0,5%-os KOH oldattal kezelünk, 15 percen át. Lehűlés után a reakcióelegyet ecetsavval megsavanyítjuk és vízzel hígítjuk. A csapadékot szüljük, vízzel semlegesre mossuk és CH2Cl2/metanol elegyből kristályosítjuk. 1,3 g4-benzilidén-8,9-metilén-l,2,3,4-tetrahidro- 11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsavat kapunk, o. p. 240-243 ’C.
Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő:
4-(2-metil-benzilidén)-8,9-metilén-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2, l-b]kinazolin-8karbonsav,
4-(l-metil-benzilidén)-8,9-metilén-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2, l-b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(4-metil-benzilidén)-8,9-metilén-l,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(2-metoxi-benzilidén)-8,9-metilén-l,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(3-metoxi-benzilidén)-8,9-metilén-1,2,3,4-tetrahidro- 11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolín-8•karbonsav,
4-(4-metoxi-benzilidén)-8,9-metilén-1,2,3,4tetrahidro- 11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8karbonsav,
4-(2-etoxi-benzilidén)-8,9-metilén-l,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav,
-134-(3-etoxi-benzilidén)-8,9-metilén-1,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-l lH-pirido[2, l-b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(4-etoxi-benzilidén)-8,9-metilén-l,2,3,4-tetrahídro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(2,5-dimetil-benzilidén)-8,9-metilén-l, 2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-1 lH-pirido[2,1 -b]kínazolin-8-karbonsav,
4-(2,3-dimetoxi-benzilidén)-8,9-metilén-l,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(3,4-dimetoxi-benzilidén)-8,9-metilén-1,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-l lH-piridol2,l-b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(2,3,4-trimetoxi-benzilidén)-8,9-metiIén-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazo!in-8-karbonsav,
4-(3,4,5-trimetoxi-benzilidén)-8,9-metílén-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 .bjkinazolin-8-karbonsav,
4-(3,4-metiléndioxi-benzilidén)-8,9-metilén-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-1 lH-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(4-fluor-benzilidén)-8,9-metilén-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(2-klór-benzilidén)-8,9-metilén-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,t-b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(3-klór-benzilidén)-8,9-metilén-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazoIin-8-karbonsav,
4-(4-klór-benzilidén)-8,9-metilén-l,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(2,6-diklór-benzílidén)-8,9-metilén-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kínazolin-8-karbonsav,
4-(3,4-diklór-benzilídén)-8,9-metílén-l,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazoIin-8-karbonsav,
4-(2-metoxi-3-etoxi-benzilidén)-8,9-metilén-1,2,3,4-tetrahidro-1 í-oxo-1 lH-pirido{2,l-b]kinazo!in-8-karbonsav,
4-(2-tenilidén)-8,9-metilén-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-1 lH-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(2-piridil-metiíén)- 8,9-metilén-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,I-b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(3-piridil-metilén)-8,9-metilén-l, 2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav és
4-(4-piridil-metilén)-8,9-metilén-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pírído[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav.
22. példa
0,5 g 4-benzilidén-l,2,3,4-tetrahidro-ll-oxo-llH-pirido[2,I-b]kinazolin-8-karbonsavat 0,25 g SOCl2-dal reagáltatunk 250 ml dioxánban a visszafolyatás hőmérsékletén, 2 órán át. Lehűlés után a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot 70 ml dioxánban oldjuk, majd keverés közben 20 órán át szobahőmérsékleten 3,5 g 2(N,N-dietilamino)-etanollal reagáltatjuk.
A reakcióelegyet vákuumban kis térfogatra töményítjük be, majd jeges vízzel hígítjuk; a csapadékot kloroformmal extraháljuk és a szerves oldatot vákuumban szárazra pároljuk.
A maradékot CH2Cl2-izopropiléter elegyből kristályosítjuk, így 2,9 g 4-benzilidén-1,2,3,4-tetrahidro-ll-oxo-llH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etilésztert kapunk, o. p. 95-97 ’C.
NMR (CDClj), delta (ppm): 1,08 (t) (6H, —CH2—CH,), 1,84 (m) (2H, C-2 protonok), 2,62 (q) (4H, CH,), 2,85 (m) (6H, C-l és C-3 protonok) F=COOCH2CH2—N=), 4,41 (t) (2H, —COOCH2CH2N=), 735 (m) (5H, fenil protonok), 7,4873) (1H, C-6 proton), 7,98 (d.d) (1H, C-7. proton), 8,12 (széles váll) (1H, =CH—), 9,50 (3) (1H, C-8 proton).
Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő:
4-benzilidén-I,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dimetilimino)-etil-észter,
4-(2-tenilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l 1H-pirido[2,l-b]kinazoíin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etil-észter,
4-(2-pirídiI-metíIén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirído[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N ,N-dietilamino)-etil-észter,
4-(3-piridil-metilén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N ,N -dietilamino)-etil-észter,
4-(2-metil-benzílidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-llH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etil-észter,
4-(3-metil-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etil-észter,
4-(4-metil-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etil-észter,
4-(2-metoxi-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-ll-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N -dietilamino)-etil-észter,
4-(3-metoxi-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-ll-oxo-llH-pirido[2,l-b]kinazolín-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etii-észter,
4-(4-metoxi-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etil-észter,
4-(2-etoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolín-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etil-észter,
4-(3-etoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-1 l-oxo-liH-pirido[2,l-b]kínazolin-8-karbonsav-2-(N,N-d ietilamino)-etil-észter,
4-(4-etoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsa v-2-(N,N-d ietilamino)-etil-észter,
4-(2,5-dimetil-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-o <o-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etil-észter,
-141
188 274
4-(2,3-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etil-észter, <·
4-(2,5-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etil-észter,
4-(3,4-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N -díetilamino)-etil-észter,
4-(2-metoxi-3-etoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etil-észter, . 4-(2-klór-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-ll-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etil-észter,
4-(3-klór-benzílidén)-l,2,3,4-tetrahidro-ll-oxo-1 lH-pirido[2, l-b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etil-észter,
4-(4-klór-benzilidén)-l ,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etil-észter,
4-(2,6-dikíór-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-}lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etil-észter,
4-(3,4-diklór-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etilészter és
4-(2,4-diklór-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-1 lH-pirido[2, l-b]kinazolin-8-karbonsav-2-(N,N-dietilamino)-etil-észter.
23. példa
3,23 g 4-(4-nitro-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolín-8-karbonsav-metilésztert 17 g SnCl22H2O-tal reagáltatunk
12,5 ml 37%-os HC1 és 40 ml ecetsav elegyében keverés közben 60 ’C-on 2 órán át. Lehűlés után a csapadékot - a 4-(4-amino-benzilidén)-1,2,3,4tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8karbonsav-metilésztert szüljük és vízzel mossuk, majd 60 ml dimetilformamidban oldjuk és 15 ml 2N NaOH-dal kezeljük szobahőmérsékleten, 3 órán át. Ecetsavval való megsavanyítás és jeges vízzel való hígítás után a keletkezett csapadékot szűrjük és vízzel mossuk. Dimetilformamidból végzett kristályosítással 2,1 g 4-(4-amino-benzilidén)1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -bjkinazolin-8-karbonsavat kapunk.
Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő:
4-(3-amino-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-11 H-pirido[2, l -b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(2-amino-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-ll-oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav és
4-(4-amino-benzilidén)-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro- 11 H-pirido[2,1 -bjkinazolin-11 -on.
24. példa g 4-(4-amino-benzilidén)-Í,2,3,4-tetrahidro-l 1oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazoIin-8-karbonsavat ml dimetilformamidban 4 ml ecetsavanhidriddel reagáltatunk 8 ml piridin jelenlétében 60 ’C-on, 7 órán át.
Lehűlés és jeges vízzel való hígítás után a csapadékot szűrjük és vízzel mossuk. A dimetilformamid-etanol elegyből végzett kristályosítással 0,7 g 4-(4-acetilamino-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsavat kapunk.
Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő:
4-(3-acetilamino-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(2-acetilamino-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(4-acetoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav,
4-(3-acetoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav és
4-(4-acetilamino-benzilidén)-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-11 -on.
25. példa
4-benzilidén-l,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-l 1H-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsavat sztöchiometrikus mennyiségű nátriummetiláttal kezelünk metanolban, 60 ’C-on, 10 percen át.
Vákuumban kis térfogatra való betöményítés után a csapadékot szűrjük és kismennyiségű hideg metanollal, majd hexánnal mossuk. 4-Benzilidén-1,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-l lH-pirido(2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-nátrimsót kapunk, o. p. 300 ’C felett.
Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő:
4-(2-metoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-nátriumsó,
4-(3-metoxi-benzílidén)-l,2,3,4-tetrahidro-ll-oxo-1 lH-pirido[2, l-b]kinazolin-8-karbonsav-nátriumsó,
4-(4-metoxi-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-nátriumsó,
4-(2,3-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kínazolin-8-karbonsav-nátriumsó,
4-(2-metil-benzilidén)-l ,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-nátrium-só és
4-(2,6-diklór-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-nátriumsó.
26. példa
200 mg súlyú és 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő a következők szerint:
-15188 274 összetétel (10 000 tablettára): 3-benzilidén-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav 1000 g laktóz 710 g kukoricakeményítő 237,5 g talkumpor 37,5 g magnéziumsztearát 15 g összekeverjük a 3-benzílidén-l,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsavat, a laktózt és a kukoricakeményítő felét. A keveréket ezután 0,5 mm nyílás-méretű szitán visszük át. 18 g kukoricakeményítőt 180 ml meleg vízben szuszpendálunk. A kapott pépet használjuk fel a por granulálására. A granulátumokat szárítjuk és 1,4 mm nyílás-méretű szitán dörzsöljük szét. A keverékhez hozzáadjuk a fennmaradt keményítőt, a talkumot és a magnéziumsztearátot, alaposan összekeverjük és 8 mm átmérőjű lyukasztók alkalmazásával tablettákká dolgozzuk fel.
27. példa
200 mg súlyú és 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő a következő módon:
összetétel (10 000 tablettára):
4-benzilidén-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav 1000 g laktóz 710 g kukoricakeményítő 237,5 g talkumpor 37,5 g magnéziumsztearát 15 g összekeverjük a 4-benzilidén-l,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsavat, a laktózt és a kukoricakeményítő felét. A keveréket ezután 0,5 mm nyílás-méretű szitán vezetjük át. 18 g kukoricakeményítőt 180 ml meleg vízben szuszpendálunk. A kapott pépet használjuk fel a por granulálására. A granulátumokat szárítjuk és
1,4 mm nyílás-méretű szitán dörzsöljük szét. Hozzáadjuk a fennmaradt keményítőt, talkumot és magnéziumsztearátot, alaposan összekeverjük és 8 mm átmérőjű bélyegző alkalmazásával tablettákká dolgozzuk fel.
Szabadalmi igénypontok

Claims (5)

1. Eljárás I általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására-e képletben n jelentése 1 vagy 2,
R; jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, —CN, —CONH2 vagy egy —COORg általános képletű csoport, ahol R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos, helyettesítetlen vagy egy di(l—4 szénatomos)-alkilamino-csoporttal helyettesített alkilcsoport,
R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, azzal a megszorítással, hogy egyidejűleg csak az egyik jelentése lehet hidrogénatomtól eltérő,
A jelentése vegyértékkötés, vagy ha R, jelentése —COORg csoport, amelyben Rg jelentése a fent meghatározott, A jelenthet —CH2— csoportot is,
R jelentése tienil- vagy piridilcsoport, vagy egy B általános képletű csoport, amelyben R5, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, vagy di(l—4 szénatomos alkiljamino-csoport, vagy Rs, Rö és R7 közül két szomszédos csoport együttesen metiléndioxi-csoportot képez azzal jellemezve, hogy
a) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A jelentése vegyértékkötés, egy II általános képletű vegyületet - e képletben n, Rl5 R2, R3 és R4 jelentése a fenti vagy egy sóját egy III általános képletű aldehiddel reagáltatjuk - e képletben R jelentése a fenti -, vagy
b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rí jelentése —COORg csoport, ahol R8 jelentése a fenti és A jelentése —CH2 — csoport, egy IV általános képletű vegyületben - e képletben n, R, R2, R3, R4 és R8 jelentése a fenti vagy egy sójában ciklopropán-gyűrűt alakítunk ki, előnyösen oly módon, hogy a IV képletű vegyületet dimetil-szulfoxonium-metiliddel reagáltatjuk, és kívánt esetben valamely I képletű vegyületet, melynél Rj, Re és R7 közül egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, dezéterezéssel olyan í képletű vegyületté alakítunk, ahol R5, Röfés R7 közül egy vagy több hidroxilcsoportot jelent; és/ vagy kívánt esetben valamely I képletű vegyületet, melynél Rx észterezett karboxicsoportot jelent, olyan I képletű vegyületté hidrolizálunk, ahol R, jelentése karboxicsoport; és/vagy kívánt esetben valamely I képletű vegyületet, melynél Rj jelentése karboxicsoport, olyan I képletű vegyületté amidálunk, ahol Rj jelentése karboxiamidcsoport; és/ vagy kívánt esetben valamely I képletű vegyületet, melynél Rx karboxamídcsoportot jelent, olyan I képletű vegyületté dehidratálunk, ahol Rt jelentése cianocsoport; és/vagy kívánt esetben valamely I képletű vegyületet, melynél Rt karboxicsoportot jelent, észterezéssel olyan I képletű vegyületté alakítunk, ahol Rj jelentése észterezett karboxicsoport; és/vagy kívánt esetben a kapott I képletű vegyületet sóvá alakítjuk.
(Elsőbbség: 1983. 04. 27.)
2. Eljárás I általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, ahol a képletben n értéke 1,
Rj jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, —CN, —CONH2 vagy egy —COOR8 általános képletű csoport, ahol R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos, helyettesítetlen vagy egy di(l-4
-16188 274 .
szénatomos)-alkilamino-csoporttal helyettesített alkilcsoport,
R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos karboxicsoport, azzal a megszorítással, hogy egyidejűleg csak az egyik jelentése lehet hidrogénatomtól eltérő, vagy
A jelentése vegyértékkótés, vagy ha R3 jelentése —COORg csoport, amelyben Rg jelentése a fent meghatározott,
A jelenthet —CH2— csoportot is,
R jelentése B általános képletű csoport, amelyben r
Rs, R« és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, 1-4 szén- 15 atomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport, vagy R5, R6 és R7 közül két szomszédos csoport együttesen metiléndioxi-csoportot képez azzal jellemezve, hogy 20
a) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A jelentése vegyértékkötés, egy II általános képletű vegyületet - e képletben n, Rj, R2, R3 és R4 jelentése a fenti vagy egy sóját egy III általános képletű aldehid- 25 dél reagáltatunk - e képletben R jelentése a fenti vagy
b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R3 jelentése —COORg csoport, ahol R8 jelentése fenti és A jelentése —CH2— 30 csoport, egy IV általános képletű vegyületben - e képletben n, R, R2, R3, R4 és Rg jelentése a fenti vagy egy sójában ciklopropán-gyűrűt alakítunk ki, , előnyösen oly módon, hogy a IV képletű vegyületet 35 dimetil-szulfoxonium-metiliddel reagáltatjuk, és kívánt esetben valamely I képletű vegyületet, melynél Rj, R6 és R7 közül egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, dezéterezéssel olyan I képletű vegyületté alakítunk, ahol R3, R6 és R7 40 közül egy vagy több hidroxilcsoportot jelent; és/ vagy kívánt esetben valamely I képletű vegyületet, melynél Rj észterezett karboxicsoportot jelent, olyan I képletű vegyületté hidrolizálunk, ahol R3 jelentése karboxicsoport; és/vagy kívánt esetben 45 valamely I képletű vegyületet, melynél R3 jelentése karboxicsoport, olyan I képletű vegyületté amidálunk, ahol R3 jelentése karboxamidcsoport; és/ vagy kívánt esetben valamely I képletű vegyületet, melynél R3 karboxamidcsoportot jelent, olyan I képletű vegyületté dehidratálunk, ahol R3 jelentése cianocsoport; és/vagy kívánt esetben valamely I képletű vegyületet, melynél Rj karboxicsoportot jelent, észterezéssel olyan I képletű vegyületté alakítunk, ahol R, jelentése észterezett karboxicsoport; és/vagy kívánt esetben a kapott I képletű vegyületet sóvá alakítjuk.
(Elsőbbség: 1982. 04. 29.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, ahol n értéke 1, ha
R jelentése tienil- vagy piridilcsoport, és n értéke 2, ha
R jelentése tienilcsoport, piridilcsoport vagy
B általános képletű csoport, melyben
R5, R6 és R7 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy di(l—4 szénatomos alkil)amino-csoport, vagy Rs, R6 és R7 közül két szomszédos csoport együttesen metilén-dioxi-csoportot képez, és
Rn R2, R3, R4 és A jelentése azl. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1983. 04. 06.)
4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított I általános képletű hatóanyagot, melynek képletében R, Rn R2, R3, R4, A és n jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal és/vagy hígítóval összekeverjük és gyógyászati készítménnyé feldolgozzuk.
(Elsőbbség: 1983. 04. 27.)
5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerinti eljárással előállított I általános képletű hatóanyagot, melynek képletében R, Rj, R2, R3, R4, A és n jelentése a 2. igénypontban megadott, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal és/vagy hígítóval összekeverjük és gyógyászati készítménynyé feldolgozzuk.
(Elsőbbsége: 1982. 04. 29.)
2 oldal rajz
-17188 274
NSZ04: C 07 D 471/04
HU831451A 1982-04-29 1983-04-27 Process for producing condensed cycloalifatic derivatives of substituted pyrido (1,2-a)pyrimidones and pharmaceutical compositions containing them as acitve agents HU188274B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8212429 1982-04-29
GB838309259A GB8309259D0 (en) 1983-04-06 1983-04-06 Condensed cycloaliphatic derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU188274B true HU188274B (en) 1986-03-28

Family

ID=26282687

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU831451A HU188274B (en) 1982-04-29 1983-04-27 Process for producing condensed cycloalifatic derivatives of substituted pyrido (1,2-a)pyrimidones and pharmaceutical compositions containing them as acitve agents

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4521419A (hu)
AT (1) AT384808B (hu)
AU (1) AU557703B2 (hu)
CA (1) CA1192548A (hu)
CH (1) CH660485A5 (hu)
CS (1) CS233748B2 (hu)
DE (1) DE3315299A1 (hu)
DK (1) DK192683A (hu)
ES (1) ES8406476A1 (hu)
FI (1) FI74467C (hu)
FR (1) FR2526020B1 (hu)
GR (1) GR78546B (hu)
HU (1) HU188274B (hu)
IL (1) IL68505A (hu)
IT (1) IT1194215B (hu)
LU (1) LU84775A1 (hu)
NL (1) NL8301505A (hu)
NO (1) NO831503L (hu)
NZ (1) NZ204041A (hu)
PH (1) PH18388A (hu)
PT (1) PT76609B (hu)
SE (1) SE8302411L (hu)
YU (1) YU95583A (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63183581A (ja) * 1985-10-03 1988-07-28 Tokyo Tanabe Co Ltd ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン誘導体、その製造法及びそれを有効成分とするアレルギ−疾患治療薬
CN112321465B (zh) * 2019-07-18 2023-06-06 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 一种含苯基化合物、其中间体、制备方法及应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3965100A (en) * 1975-02-26 1976-06-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2,3-Dihydrocyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-10(1H)-one and its derivatives
US3935197A (en) * 1975-05-16 1976-01-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-Styryl-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-ones
US4033961A (en) * 1975-10-07 1977-07-05 Warner-Lambert Company Pyrido[2-1-b]quinazolin-ones and their methods of preparation
DE2557425C2 (de) * 1975-12-19 1987-03-19 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim 11-Oxo-11-H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-2-carbonsäure und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
HU174693B (hu) * 1976-02-12 1980-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija kondensirovannykh proizvodnykh pirimidina
US4066767A (en) * 1976-11-01 1978-01-03 Warner-Lambert Company 8-(1H-Tetrazol-5-yl)-11H-pyrido[2,1-b]quinazolin-11-ones and method of treating bronchial asthma using them
HU182009B (en) * 1977-08-19 1983-12-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing substituted pirido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidines, pyrrolo-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidines
AU527931B2 (en) * 1979-05-08 1983-03-31 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Substituted pyrido(1,2-a)pyrimidines
AT377586B (de) * 1981-06-30 1985-04-10 Erba Farmitalia Verfahren zur herstellung von substituierten pyrrolo-(2,1-b)-chinazolinen und pyrido(2,1-b)chinazolinen

Also Published As

Publication number Publication date
FI74467C (fi) 1988-02-08
FR2526020B1 (fr) 1986-03-21
US4521419A (en) 1985-06-04
IL68505A (en) 1986-01-31
CH660485A5 (de) 1987-04-30
SE8302411L (sv) 1983-10-30
PT76609B (en) 1986-01-17
ATA154883A (de) 1987-06-15
NZ204041A (en) 1985-02-28
IT1194215B (it) 1988-09-14
PH18388A (en) 1985-06-19
GR78546B (hu) 1984-09-27
AT384808B (de) 1988-01-11
PT76609A (en) 1983-05-01
DE3315299A1 (de) 1983-11-03
SE8302411D0 (sv) 1983-04-28
FI74467B (fi) 1987-10-30
NL8301505A (nl) 1983-11-16
IL68505A0 (en) 1983-07-31
LU84775A1 (fr) 1983-11-17
FI831426L (fi) 1983-10-30
DK192683D0 (da) 1983-04-28
CS233748B2 (en) 1985-03-14
AU1399183A (en) 1983-11-03
FI831426A0 (fi) 1983-04-26
YU95583A (en) 1986-12-31
IT8320779A0 (it) 1983-04-26
ES521739A0 (es) 1984-07-01
CA1192548A (en) 1985-08-27
IT8320779A1 (it) 1984-10-26
NO831503L (no) 1983-10-31
DK192683A (da) 1983-10-30
FR2526020A1 (fr) 1983-11-04
AU557703B2 (en) 1987-01-08
ES8406476A1 (es) 1984-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU656859B2 (en) Aryl group- or aromatic heterocyclic group-substituted aminoquinolone derivatives and anti-HIV agent
RU2136682C1 (ru) Имидазопиридины, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции
US4492702A (en) 1-Phenyl-1,8-naphthridin-2(1H)-ones
US4468400A (en) Antiulcer tricyclic imidazo [1,2-a]pyridines
NO159724B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazo(1,2-a)-pyraziner.
JPH0146514B2 (hu)
HU220066B (hu) Imidazo[1,2-a]piridinek alkoxi-alkil-karbamátjai, alkalmazásuk, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HU191757B (en) Process for producing new tricyclic ethers
JPH0568476B2 (hu)
FI68824B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt effektiva substituerade 2-etenyl-4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidiner
US4816459A (en) Tetrazolyl-substituted pyrido[1,2-a]pyrimidines and use as SRS-A antagonists
HU188274B (en) Process for producing condensed cycloalifatic derivatives of substituted pyrido (1,2-a)pyrimidones and pharmaceutical compositions containing them as acitve agents
KR900004831B1 (ko) 폴리시클릭퀴놀린, 나프티리딘 및 피라지노피리딘 유도체
JPS588082A (ja) 置換されたピロロ〔２，１−ｂ〕キナゾリンおよびピリド〔２，１−ｂ〕キナゾリンおよびそれらの製造法
HU190945B (en) Process for preparing substituted thiazolo/3,2-a/pyrimidine-carb oxylic acid derivatives
GB2119795A (en) Condensed cycloaliphatic derivatives of substituted pyrido [1,2-a] pyrimidines
JPH0386884A (ja) ベンゾピラノピリジン誘導体
JPH10505330A (ja) ハロゲンイミダゾピリジン
US4895956A (en) 3-aroyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo(1,2-c)imidazole-7-carboxylic acid derivatives
HU200768B (en) Process for producing aryl-substituted naphthyridine derivatives an dpharmaceutical compositions comprising same
JPS58194888A (ja) 置換されたピリド〔１．２−ａ〕ピリミジンの縮合環状脂肪族誘導体
HU188929B (en) Process for the production of benzylidene-pyrrolo /2,1-b/ quinazolines and benzylidene-pyrido /2,1-b/ quinazoline amino-derivatives
JPH0428270B2 (hu)
GB2133789A (en) Thiazolo[3,2-a]pyrimidines

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee