CS233748B2 - Processing of substituted pyrido (1,2-a)-pyrimidin - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu přípravy substituovaných pyrido/ 1,2-e_7 pyrimidinů obecného vzorce I

(I), kde znamená číšlo 1 nebo 2, atom vodíku nebo atom halogenu, C^-C^-alkylovou skupinu, -CN skupinu, -CONHg skupinu nebo skupinu obecného vzorce -COORg, kde Rq znamená atom vodíku nebo Cj-Cg -alkylovou skupinu, která je popřípadě substituována di/C^-C^alkyl/aminoskupinou, atom vodíku nebo atom halogenu nebo C^-C^-alkoxyskupinu, thienylovou nebo pyridylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce

kde znamená R^, Rg, Ry na sobě nezávisle vždy atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, C₁-C^-alkylovou skupinu, C₁-C^-alkoxyskupinu nebo di/C^C^-alkyl/aminoskupinu, nebo sousedící dvě skupiny R^, Rg a Ry tvoří společně C^-C^-alkylendioxyskupinu, a jejich farmaceuticky vhodných solí.

Vynález se také týká způsobu přípravy všech možných isomerů, to je stereoisomerů, optických isomerů a jejich směsí, metabolitů a metabolických prekursorů sloučenin obecného vzorce I.

К identifikaci poloh ve sloučeninách obecného vzorce I je použito obvyklého číslování, jak je uvedeno dále v příkladech A a B:

A) n = 1

^B) n =s 2

Alkylové skupiny, alkoxyskupiny, alkanoylové skupiny a alkanoyloxyskupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec.

Když je alespoň jeden ze substituentů R₁ a Rj C^-C^-alkylové skupina, je to s výhodou methylová skupina.

Představuje-li Rq nesubstituovanou CpCg alkylovou skupinu, je to s výhodou methylová, ethylová, isopropylová, hexylová nebo n-butylová skupina.

Představuje-li alespoň jeden ze substituentů R_f a Rj atom halogenu, je to s výhodou atom chloru nebo atom bromu.

Představuje-li alespoň jeden ze substituentů R^, Rg_aa Ry atom halogenu, je to s výhodou atom fluoru nebo atom chloru.

Představuje-li alespoň jeden ze substituentů R^, Rg a Ry C^C^-alkylovou skupinu, je to s výhodou methylová nebo ethylová skupina.

Představuje-li alespoň jeden ze substituentů R^, Rg a Ry C^-Сд-alkoxyskupinu, je to s výhodou methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina a isopropoxyskupina.

Výhodnými sloučeninami, připravenými způsobem podle vynálezu, jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R^ atom vodíku, atom chloru, karboxyskupinu, methylovou skupinu nebo (C₁ -C^-alkoxykarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou ^-Κ,Ν-di/Cj-C^-alkyl/aminoskupinou, R^ atom vodíku, atom chloru, methylovou skupinu nebo methoxy skupinu, n číslo 1 nebo 2 a R thienylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce

Kde znamenají R^, Rg а Лу ne sobě nezávisle vždy atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, C₁-Cg-alkylovou skupinu, C^-G^-alkoxyskupinu, eminoskupinu, dimethylaminoskupinu, hydroxyskupinu nebo sousedící skupiny představované dvěma ze symbolů R^, Rg a Ry tvoří společně methylendioxyskupinu, a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Jako příklady farmaceuticky přijatelných solí lze uvést buJ soli s anorganickými bázemi, jako jsou hydroxid sodný, draselný, vápenatý a hlinitý nebo soli s organickými bázemi, jako jsou lysin, triethylamin, triethenolamin, dibenzylemin, methylbenzylamin, di/2-ethylhexyl/amin, piperidin, N-ethylpiperidin, Ν,Ν-diethylaminoěthylamin, N-ethylmorfolin,

2-fenethylamin, N-benzyl-beta-fenethylamin, N-benzyl-N,N-dimethylamin a jiné vhodné organické aminy a rovněž soli s anorganickými kyselinami, například 8 kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, dusičnou a sírovou, a s organickými kyselinami, například 8 kyselinou citrónovou, vinnou, maléinovou, jablečnou, fumarovou, methansulfonovou a ethansulfonovou.

Výhodné soli jsou soli sodné a draselné a rovněž hydrochloridy bazických esterů, například diethylaminoethyl- a dimethylaminoethylesterů.

Příklady zvláště výhodných sloučenin připravených způsobem podle vynálezu:

3-benzyliden-1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyklopenta/d7pyrido ,1-a7pyrimidin-7-karbo- xylová kyselina,

3-/2-methylbenzyliden/-1,2,3,1O-tetrahydro-10-oxo-cyklopentafdJpyrido/Ί ,2-a7pyrimidin-7-karboxylová kyselina,

3-/2,5-dimethoxybenzyliden/-1,2,3»10-tetrahydro-10-oxo-cyklopentefdJpyrido/,2-a7pyrimidin-7-karboxylová kyselina,

3-/2,3-dimethoxybenzyliden/-1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyklopenta/ď Jpyrido/+,2-a7pyrimidin-7-karboxylová kyselina,

3-/2-methoxy-3-ethoxybenzyliden/-1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyklopenta/d /pyrido/V,2-a7~ pyrimidin-7-kerboxylová kyselina,

З’/З-methylbenzyliden/-1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyklopenta/d7pyridoZ+,2-a7pyrimidin-7-karboxylová kyselina,

3-/4-methylbenzyliden/-l ,2,3, Ю-tetrahydro- I0-oxo-cyklopentafd7pyridofl ,2-a7pyrimidin-7-karboxylová kyselina,

3-/2-ethoxybenzyliden/-1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyklopentafd7pyridof 1,2-a7pyrimidin-7-karboxylová kyselina,

3-/3-ethoxybenzyliden/-!,2,3,10-tetrahydro-1O-oxo-cyklopentafd/pyrido/1,2-a7pyrimidin-7-karboxylová kyselina,

3-/4-methoxybenzyliden/-1,2,3,10-tetrahydro-1O-oxo-cyklopenta/ď/pyrido/ 1,2-aJpyrimidin-7-karboxylová kyselina,

3-/4-ethoxybenzyliden/-1,2,3, Ю-tetrahydro- 10-oxo-cyklopenta/d7pyrido/l,2-a7pyrimidin-7-karboxylová kyselina

3-/2-methoxybenzyliden/-1;2,3,10-tetrahydro- 10-oxo-cyklopenta/d 7pyrido/~1, 2-a7pyrimidin- . -7-karboxylová kyselina,

3- /3-methoxybenzyliden/-1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyklopenta/d7pyridofl, 2-a7pyrimidin-7-karboxylová kyselina,

4- benzyliden-1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-11H-pyrido/2,1-b7chinazolin-8-karboxylová kyselina, 4-/2-methylbenzyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-11H-pyrido/2,1-b7chinazolin-8-karboxy- lová kyselina,

-karboxylová kyselina,

4V4-meítylbbnzyliden/-1,2_t3_l4-tetrahydiOoi 1-0000I iH^pyrido/zj-b/chinezoOln-e-karboxylová kyselina,

4-/²-methoJ0rУennylidonn/12,3,4-tetIahyOJi--11 -oxo- 11 H-pyriOo /2, 1 -h7chinasooi/-8-kerboxylová kyselina,

- 4-/3-methojxrlen/yliden/-112,3,4-tetrahyOro-11-oxo-11H-pyrideO²,1-b7chhn/noOin-8-kerboxylová kyselina, ^A-metbD^tbn/yMdenA 1„²,3,4- tet^i^a^h^<^]^(^-1¹ -ox^^^{11 Η}-ρ^ρχΊάο/^{2, 1} -b7<^]^l^i^f^a^o^^OlL^-8

-kerboxylová kyselina,

4-/2“eth/oyben/ollder/-112,3,4-tetrEhyOzr)-11-oxo-l 1 Н-ругТО/²,1-bJchinazoOin-8-karb/xyl/vá kyselina, ^^-ethoxytenz^MeinM ¹²,3,⁴-^tetra^hr0ro-¹1-oxo-1 ^,1-b.7cH±neao^OíLn—⁸—

-kвre(oχy1/▼á tyselina,

4-/Ч-et^h-o^yeenz^yyidelⁿ-1 ^²,³, И -oxo-¹¹ ^pyrito /^{2 ,1} ^Τ^ΜηββοΗ/-⁸-karb/χll/vá tyselina,

4-/2 5-dime^ttyl^een/^olieer^//-¹,²,3,4-te^tia^hydIi)o 1¹-o/o-1¹ ^ρ^^ο^, 1 -e7chimazo^Oi/-⁸

-karb/χll/vá tyselina,

4-/²,³-⁰ⁱme^etlo/^oren/ylidoeL^//¹,²,3, 4-^tetra^hyOir)-¹¹ -oxo-^{11 H}—p^y x^r.<0o/^/2^,1 -^0111/820^/-⁸ -karboxylová kyselina,

4-/²,5-^0dmβi^tlO^^χren/ylidon^//1^,3, ^^tratyOir)-¹¹ -oxo-1^{1 H}-p^yridof 2,¹ -b7cW.nazo^oin-⁸-karboxylová kyse^yina,

4-/^2, e-^icMortointyHiten/-¹,² ,3,4-^etretyOro-11 -oxo-^{11 ,}1 -b^^/nzoH/-⁸ . ^ka^box^^lová kyselin®, ⁴“^/3,4-⁰ic^hloi^eenzy^yi⁰el/^/-1 ^^Atetr/tyOro-^11H-p^yrⁱdo//, i-b^hinazolin-⁸-kerboxylová kyselina,

4-/3,⁴-dimethoo^yben/ollden/-1,2,3,4-tetiahyOro-11-oxo-i1H-pyyido/^{2 *},1-e7chi/azoOi/-8-kei^,eoorl/vá kyselina,

4-/3,⁴-metirlen0io:oyben/oУlden/-1,2,3,4-tetrahyOro-1 1-oxo-l 1H -yyridoo*², 1^7^/βζο11/^-karboxylová kyselina,

4-^/4-fluoi^eenz^oli⁰en^/-1 ^^^-tetratydro-t ¹-ox0o¹1^H-p^yτⁱdo^O2^,1-e⁷chinaao^Oin-⁸-karboxylová kyselin®,

4-^/2-c^il-i^eenz^oyi^Oenⁿ-1 ^^^-tetratytoo-¹1-oxo-¹11^Hp^yrⁱdo^O2,1-e7c^iL/azo^yi/-^e-kareooy^y/vá kyselina,

4“^/3-c^ilOi^een/^oyi0el'n'-1,²,3,4-totratyOro-¹¹ -oxc^^^11H pyrⁱ<⁰o^—2,¹ -b7cⁱinazo^-in-^e-karboxy^yová kyseHina,

1¹² ^^-tetratyOro-H -oxo-1 Ш- ругЮо^^2,1 -b7chi/azo^yin-⁸ -karb^^^ová kyselina,

4-/2-metⁱox^oyЗ-etⁱoэ^χr^y)enny^yidonⁿ/¹,² j^-tetratytoo-¹¹ -oxí^- П ^H·p^yУⁱdo-²,¹ -b^hi/azoHn-8-karboxylová kyselina, ^/^Men^MenA¹,²,3,⁴-^tetгei^y0гo-¹¹-ooo-¹1^Hp^yrⁱdoO'^2,1-b⁷cⁱinazo^yin-⁸-kaг^eoo^rlov^á kyselina, ^fA-^^tyVmet.tylen⁷-¹,2,3,4- teUatytoO-¹¹-oxo^-11H-p^yУⁱdo^/2,1-e7h^hinazo^yin-⁸ -karb^:x^:iová kyselina,

4-/7³-^pyri^Oyl/me^thyleⁿ⁷-^{1 ,2},3^,4-^tetra^hyOro-11 -oxo-1 ^1H-p^yУⁱdo^-2²¹ ^7/1^//20^1/-⁸ -karboxylová kyselina,

2- ^/N^,N-die^ti^yyeminn^//t^tiye8tei ^^/83^.1^/-^{1 ,2,}3^,4-^te^tia^hyd]r)-11-o/o-^{11 -}-pyriOo^/2,1-bJ-cilnaoolin-б-kaгeoχllové kyseliny,

4-^eβnz^oyi⁰en-8-me^ethy-Γ^,2,3^,4-teⁱail^y0i--1^1HP^yУⁱdo/^/,,-e7chinθZ0^Oi/-¹¹--n^,

3- ee/z^yldOen-7-mettirУ-1 ,2,3110tetiri^yydг--crklc)yenta/d7y^yгi0o/ϊ ,2-a77yriLDid0/-10-on a farmaceuticky přijatelné soli uvnOe/ých sloučenin, zejména soO/é soli a hldrochiori0y, bazické estery /nayřfklaO s ²-0det1yr^yθmL.//etiano1ew' a Cj-Cc-aekkyestery, zvláště menty!-, ethyl, ís^opíopy.-, n-buly!- a hezxrlestery.

Sloučeniny podle vynálezu je možno připravovat tak, že se uvádí v reakci sloučenina obecného vzorce II

(II), kde n, R, a R^ máj u obecného vzorce I uvedený význam, nebo její sůl, a aldehydem obecného vzorce III

R - CHO (III), kde R má u obecného vzorce I uvedený význam, a popřípadě se převádí sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R^ Cj-C^-alkoxykarbornrt-ovou skupinu popřípadě substituovanou di/^-Cg-alkyVarninoskupinou na sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená Rj skupinu -COOH, nebo se popřípadě převádí sloučenina obecného vzorce I, kde znamená'R^ skupinu -COOH na sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená R, skupinu -CONH2, nebo se popřípadě převádí sloučenina - obecného vzorce I, kde znamená R, skupinu -CONHg na ' sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená R, skupinu -CN, nebo se popřípadě převádí sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R! skupinu -COOH ne sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená R^ C-Cc-alkoxykartoinyLovou skupinu' popřípadě substituovanou di/C^-C^-alkyiaaminoskupinou, nebo se popřípadě převádí sloučenina obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze symbolů R^, Rg e R? znamená Cj-C^-alkoxyskupinu - na sloučeninu obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze symbolů.Rj, Rg a R? znamená hydroxyskupinu nebo.se popřípadě převádí sloučenina obecného vzorce I na farmaceuticky vhodnou sůl, nebo se popřípadě převádí sůl 'S sloučeniny obecného vzorce.I na volnou sloučeninu obecného vzorce I.

Výhodnými solemi sloučeniny obecného vzorce II jsou například soli s anorganickými zásadami, jako jsou sodné, draselné a vápenaté soli, a rovněž soli s anorganickými kysseinami, jako jsou -kyselina chlorovodíková, bromovodíková a sírová.

Reakce sloučeniny obecného vzorce II s aldehydem obecného vzorce III se provádí s výhodou v přítoшlOIti bázických kondenzačních činidel, jako je například ethoxid sodný, methoxid sodný, hydrid sodný, amid sodný nebo terciární butoxid draselný, v гozpouttědle, jako je methanol, ethenol, dioxan, terciární butanol nebo jako jsou - jejich smsi., při teplotě s výtodou 0 e^ž 120 °^C.

Jak je shora uvedeno, je možno převádět sloučeninu obecného vzorce I ne jinou sloučeninu obecného vzorce I: používá se přitom známých způsobů: například sloučeninu obecného vzorce I·, kde R, znamená este^i^ovanou karboxylovou skupinu, je možno ' převést na sloučeninu obecného.vzorce I, kde R( znamená karbonátovou skupinu, hydrolýzou, například bázickou hydrolýzou, s použitím například hydroxidu sodného nebo draselného, v prostředí - rozpouštědla, jako vody, nebo nižšího alifatického alkoholu, při teplotách v rozmezí od teploty matnosti do ^⁰ °^C. ^Stejnou ^- reakci je ^- možno uskutečnit například p^ůsobením lihhtmlbroшid^u v dimettylfomamMu při teploto vyšší ne^{ž 50} °C ne^bo p^ůso^bením fyseltoy i^hlorooodí^kooé^, bromovvddlcové, jodovodíkové nebo sírové v prostředí kyseliny octové při teplotě vyšší než 50 °C.

Sloučeninu obecného - vzorce I, kde R, značí karbonátovou skupinu, . je možno převést na sloučeninu obecného vzorce I, kde R^ je -CONHg skupina, například reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde R, značí karboχyskupiou, s ethylesterem kyseliny chtoomravenčí v přítoшlOdti toieh^ylemiot v rozpou^ěd^, jako je benzen, toluen, dioxan, tetrahydrdfurao nebo ЭД^Моet^han při teploto v rozmezí ⁰ a^ž 25 °^C, ^přičem^ž se ztoM odpoo^djící směsný ari^hydrid^, kteoý se potom nechá reagovat s plynným amoniakem ve stejných rozpouštědlech při teplotě v oozmezí asi 0 a^{ž 25} °^C.

Sloučeninu obecného vzorce I, kde R, znečí -CONHg skupinu, je možno přeměnit na sloučeninu obecného vzorce I, kde R^ je -CN skupina, dehydratací amidu, například pomocí p-toluensulfonylchloridu v pyridinu e dimethylformemidu při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty asi Ю0 °C. Sloučeninu obecného vzorce I, kde R₁ značí kerboxylovou skupinu, je možno převést na sloučeninu obecného vzorce I, kde R, znamená esterifikovanou karboxylovou skupinu, například kerbalkoxyskupinu nesubstituovanou nebo substituovanou nižší dialkyaminoskupinou, běžnými způsoby, například reakcí alkalické soli kyseliny s vhodným alkylhalogenidem v prostředí inertního rozpouštědla, jako je aceton, dioxan, dimethylformamid nebo hexamethylfosfortriamid, při teplotě v rozmezí asi 0 °C až 100 °C.

Alternativně je možno sloučeninu obecného vzorce X, kde R^ je karboxylová skupina, převést na sloučeninu obecného vzorce X, kde R^ je esterifikovaná karboxylová skupina, jak je definována výše, reakcí 8 SOC1₂ v prostředí rozpouštědla, jako je dioxan nebo dichlorethaxL, při refluxní teplotě za vzniku odpovídajícího chlorkarbonylového derivátu, který se potom nechá reagovat s vhodným alkylalkoholem v prostředí rozpouštědla, jako je benzen, toluen, dioxan, dichlorethan, methylenchlorid, chloroform, při teplotě v rozmezí od 0 asi do 50 °C.

Volné hydroxylové skupiny, jako substituenty na fenylovém kruhu, mohou být například etherifikovány reakcí в vhodným alkylharlogenidem v přítomnosti báze, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrid sodný, amid sodný, methoxid sodný nebo ethoxid sodný, v prostředí rozpouštědla, jako je methanol, ethanol, dioxan, aceton, dimethylformamid, hexamethylfosfortriamid, tetrahydrofuran, voda nebo jejich směsi, při teplotě β výhodou v rozmezí od 0 asi do 150 °C.

. Etherifikovené hydroxyskupiny mohou být dále převedeny na volné hydroxyskupiny například působením pyridinhydrochloridu nebo silnými kyselinami, jako jsou kyselina chlorovodíková, bromovodíková nebo jodovodíková, nebo Lewisovými kyselinami, jako jsou chlorid hlinitý nebo bromid boritý.

Dále například volná hydroxyskupina nebo aminoskupina může být popřípadě převedena na C₂ až Cg-elkanoyloxyakupinu nebo Cg až C_Q-alkanoylaminoskupinu použitím běžných způsobů, známých v organické chemii.

Nitroskupinu, jako substituent na fenylovém kruhu, je možno přeměnit na aminoskupinu například působením chloridu cínatého v prostředí koncentrované kyseliny chlorovodíkové, popřípadě s použitím organického korozpouštědla, jako je kyselina octová, dioxan a tetrahydrofuran, při teplotě pohybující se v rozmezí teploty místnosti až asi 100 °C.

Případné převedení sloučeniny výše uvedeného vzorce X na její sůl a rovněž konverzi soli na příslušnou sloučeninu ve volné formě a dělení směsi isomerů na jednotlivé isomery je možno provádět konvenčními způsoby·

Například dělení směsi optických isomerů na jednotlivé isomery je možno provádět jejich převedením ne sůl в opticky aktivní bází a následnou frakční krystalizací.

Sloučeniny výše uvedeného vzorce II lze napříkled připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce V _n (V), kde

R, R₂, R3 e R4 mají výše . uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VI r₈ooc-A^J !l (ví), o

kde n a Rg mm jí výše uvedený význam.

Reakci sloučeniny uvedeného vzorce V se sloučeninou uvedeného vzorce VI je možno převádět například v přítcmioosi kyselého kondenzačního činidla, jako je k^seXine polyfosforečná (to je směs stejných hmoOnootních dílů 99% H^FO^ a kyselina sírová, kyselina methirnmul^fonová, kyselina p-tolueosu^ooová, při te^plotě 50 až ¹5° °C. ^Reakci je možno ^provádět v organickém rozpouštědle, jako je dimethylforaamid, dimetthylacetamid, kyselina octová, kyselina mrnavemí, benzen, toluen, xylen nebo m^nn^mm^lthyl^l^í^iBr ethylenglykolu, ale výhodně se reakce provádí v nepřítomnoti rozpouštědla.

Sloučeniny obecných vzorců III, V a.VI jsou známými sloučeninami a lze je připravit běžnými způsoby; v některých případech jde o obchodně dostupné produkty.

Sloučeniny, připravené způsobem podle vynálezu, jsou použžteloé k prevenci a léčení všech nemoc, při nichž se účastní meddátory zántlivosti a/nebo anafylaktické meedátory, například alergických chorob a zónětlivých nonmonn0n0. Proto jsou uvedené sloučeniny obecného vzorce I poušitnloé k prevenci a léčení například alergické rhhnOtis, senné rýmy, kopřivky, dermatttidy a zvláště jsou účinné při prevenci a léčení alergického bronchiálního astmatu. Déle jsou sloučeniny, připravené způsobem podle vynálezu, použžteloé při léčení například theumatoidní artritidy. t cslnntrthrosy.

Akt vitu sloučenin obecného vzorce I, připravených způsobem podle vynálezu, dokládá například skutečnost, že jsou účinné v dále uvedených biologických testech:

In vitro

1/ test pomooí A 23'87 indukované tvorby látek s pomalou reaktivitou /SRS-, slow retctiog substtnces/ z krysích peritnonáloích buněk podle Μ. K. Bocht t J. R. Brashlert /J. . Immnoll, 113, 2040, 1974/,

2/ test pomooí tntigeou indukované tvorby látek SRS z reservovaného plicoího laloku morrete podle W. E. Brocklehursta /J. Hiíssío., 151, 426, 1960/ t in' . .vivo

3/ test pomocí Igp zprostředkované pasivní peritnoeáloí.anafylaxe u krys podle H. C. Moosea, K. J. Blocht t K. ' F. Austena /Journal Iшnanonocgs, Ю1, 658, 1968/ t

4/ test pomocí IgE zprostředkované pasivní kožní antylaxe /PCA/ u krys podle A. M. J. N. Bltirt /Iamшlonogy, 16, 749, 1969/.

Z výsledků výše.uvedených biologických testů je zřejmé, že sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu jsou účinné například jako inhibitory imunologického uvolnění meddátorů, například histam inu, z kmenových buněk t jako inhibitory tvorby a/nebo uvolnění αηεΜ^Ιβ^Ιοkých m^e^dť^torů, jako jsou výše uvedené látky SPS, v peritoneálním t v pulmonárním systému, indukovaných podnětem s ionoforem nebo tntigenem.

Jako výhodnou sloučeninu s tntitle·^^!^ účinkem je možno uvést 4-benzzSiden-1,2,3,4-tetehlSydro-l ^l-oxo-1'^H-^pyri^do^/22,1-b⁷chiotzolin-8-karbnxylovnu tyseHou ^/dále s kódový označením FCE 21273/.

23374а

V dále uvedené tabulce I je zahrnuta inhibice tvorby látek SES z krysích peritoneálních buněk a z resekvovaného plicního laloku morčete» získaná s použitím sloučenin ГСЕ 21273 in vitro:

Tabulka I

Senzibilovaný	ГСЕ 21273	Inhibice tvorby
systém	/ug/ml	látek SRS
Krysí peritoneální buňky	1	50 %
Resekvovaný plicní lalok morčete	10	M %

Dále jsou sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu účinné in vivo, například při inhibici vratné pasivní reakce podle Arthuse (RPAR-Reveraed Passive Arthus Reection), která je modelem imunitního komplexu indukovaného zánětlivou reakcí» která je iniciována interakcí antigenu a protilátky za tvorby srážecího imunitního komplexu s následnou dodatečnou fixací a akumulací HíN v místě ložiska (D. K. Gemmell, J. Cottney a A· J. Lewis, Agents and Actions 9/1 str. 107, 1979).

Například při výše uvedeném testu na kryse prokázala sloučenina FCE 21273 asi 30% inhibici reakce RPAR při orálním podávání v dávce 100 mg/kg.

Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu jsou dále aktivní vůči gastroenterálnímu systému, zvláště se vyznačují antiulcerogenním a antisekrečním účinkem a jsou proto použitelné v therepii, například při prevenci a léčení peptických, například duodenálních, žaludečních a esofageálních, vředů a jako inhibitory vylučování žaludeční kyseliny. Antiulcerogenní aktivitu sloučenin podle vynálezu prokazuje například fakt, že tyto sloučeniny jsou účinné při testu inhibice restringujících vředů u krys podle metody Bonfila a kol. (Thérepie, 1960, 15, 1096; Jep. J. Pharmac., 1966, 18, 9). Dále uváděná tabulka obsahuje přibližnou hodnotu ED 5Q antiulcerogenního účinku u krysy, získanou po orálním podání jedné ze sloučenin připravené způsobem podle vynálezu:

Sloučenina

Antiulcerogenní účinek

3-benzyliden-1,2,3,lO-tetrahydro-10-oxo-10H-cyklopenta/’ijpyridol/f, 2-íJpyrimidin-7-karboxylová kyselina ED^q = 12 ah/kg

Testovaná sloučenina byla podávána per os /р.е/ jednu hodinu před imobilizací.

Pro pokus se použilo 6 samců krys Sprague-Dawley o hmotnosti 100 až 120 g, znehybněných po dobu 24 hodin: pro imobilizaci bylo použito drátěného pletiva s drátem čtvercového průřezu a s malými oky, 4 hodiny po imobilizaci byly krysy usmrceny, jejich žaludky byly vyjmuty a pod disekčním mikroskopem zjiělován počet zjizvení.

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu vykazují také antisekreční účinek, o čemž svědčí fakt, že po intreduodenálním podání působí jako aktivní inhibitory žaludeční sekrece u krys podle metody H. Shaye aj. (Oastroenter., 1945, 43, 5).

Jedna z výhodných sloučenin připravených způsobem podle vynálezu в antisekrečním účinkem je například 3-/2-methylbenzyliden/“| ,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-lOH-cyklopenta/d7pyrido /í,2-aJpyrimidin-7-karboxylová kyselina, která má přibližnou hodnotu EDg^ Ю mg/kg podle výše uvedeného testu u krys po intraduodenálním podání.

Vzhledem к jejich vysokému therapeutickému indexu je možno sloučenin podle vynálezu bezpečné používat v medicíně. Například hodnota přibližné akutní toxicity (LD^q ) u sloučenin 3-benzyliden-t,2,3,10-tetrahydro-tO-oxo-cyklopenta/dJpyrido ,2-a7pyrimidin-7-karboxylová kyselina, 3-/2-methylbénzyliden/-1,2,3,1O-tetrahydro-10-oxo-1OH-cyklopenta/ďJpyrido /i ,2-a7pyrimidin-7-karboxylová kyselina a 4-benzyliden-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-1lH-pyrido/2,1-bJ7chinazolin-8-karboxylová kyselina, při jednotlivém podávání zvyšujících se dávek myším a stanovená 7· dne po dnu začátku léčení, je per os vyšší než 600 mg/kg. Analogická data toxicity byla zjištěna pro jiné sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu.

Dávkování závisí na věku, hmotnosti, stavu pacinta a způsobu podávání; například dávkování vhodné pro orální podávání dospělým lidem se může pohybovat v rozmezí asi 50 až 200 mg na jednu dávku 1 až 5x denně. Vynález se týká také farmaceutických přípravků, obsahujících sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu spolu s farmaceuticky přijatelným excipientem /nosičem nebo ředidlem/.

Farmaceutické přípravky obsahující sloučeniny podle vynálezu se obvykle připravují dále uvedenými konvenčními způsoby a jsou podávány ve farmaceuticky vhodné formě, například jako vodné nebo olejovité roztoky, nebo suspenze, aerosoly, prášky, tablety, pilulky, želatinové kapsle, sirupy, kapky, Čípky nebo krémy nebo lotiony pro místní aplikaci·

Pro orální podávání farmaceutických přípravků obsahujících sloučeniny podle vynálezu jsou výhodné tablety, pilulky, nebo želatinové kapsle, které obsahují aktivní substanci spolu 8 ředidly, jako je laktóza, dextróza, sacharóza, mannit, sorbit a celulóza, mazivy, jako je například kysličník křemičitý, talek, kyselina stearová, stearát hořečnatý nebo vápenatý a/nebo polyethylenglykoly; nebo mohou obsahovat také pojivá, jako škroby, želatinu, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu, arabskou gumu, tragant, pólyvinylpyrrolidon, disagregační činidla, jako jsou škroby, kyselina alginová, algináty, edukt glykolátu sodného se Škrobem, šumivé směsi, barviva, sladidla, smáčedla, jako je lecithin, polysorbáty, 1aury1sulfáty, a obecně netoxické a farmakologicky inaktivní látky používané při formulaci farmaceutických přípravků.

Uvedené farmaceutické přípravky je možno vyrábět známými způsoby, například míšením, granulací, tabletováním, nanášením povlaku z cukru, nebo nanášením povlaku filmovou technikou.

Při léčení alergického asthmatu se sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu podávají inhalačně. К tomuto účelu vhodné přípravky mohou zahrnovat suspenze nebo roztoky aktivní složky ve vodě, s výhodou ve formě soli, jako sodné soli nebo soli s triethanolaminem nebo s tris-/hydroxymethyl/aminomethanem, pro podávání pomocí vhodného rozprašovače.

Alternativně mohou přípravky zahrnovat suspenze nebo roztoky aktivní látky v běžných zkapalněných propelentech, jako jsou dichlordifluormethan nebo dichlortetrefluorethen, pro podávání z tlakových zásobníků, tj. aerosolových dávkovačů. Není-li léčivo rozpustné v propelentu, je nutné přidat коrozpouštědlo, jako je ethanol, dipropylenglykol, isopropylmiristát a/nebo povrchově aktivní látku, к přípravku, aby se léčivo mohlo suspendovat v propelentu. Tyto povrchově aktivní látky mohou být běžným typem pro tento účel, jako jsou neionogenní povrchově aktivní látky, například lecithin.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat ve formě prášku pomocí vhodného zařízení pro vdechování. V tomto případě prášky aktivních složek ve formě jemných částic je možno mísit s ředidly, jako je laktóza.

Dále je možno sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu podávat injekčně, a to intradermálně nebo intravenózně běžným způsobem·

Kromě vnitřního podávání je možno sloučeniny podle vynálezu používat v přípravcích pro lokální aplikaci, například jako krémy, lotiony nebo pasty pro použití při léčení v dermatologické praxi. Pro tyto přípravky je možno aktivní látku mísit s běžnými olejovítými a emulgačními excipienty.

Dále uvedené příklady provedení vynález ilustrují, ale nijak neomezují.

Příklad 1

3,8 g 2-amino-5-chlorpyridinu se nechalo reagovat 8 9,2 g ethylesteru 2-oxocyklopentankarboxylové kyseliny v přítomnosti polyfosforečné kyseliny /38 g/, připravené z 18, i g P₂0^ a 19,9 g 99% H^PO^, za míchání při teplotě 1OO °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení byla reakční 8mě8 rozředěna vodou s ledem a neutralizována na pH 6 pomocí 35% hydroxidu sodného.

Sraženina se odfiltrovala a podrobila krystelizaci z ethylacetátu. Získalo se 3,5 g 7-chÍor-1,2,3»lO-tetrahydro-cyklopenta/dJpyrido/Ί ,2-a7pyrimidin-l0-onu a teplotou tání 146 až 147 °C. Produkt se nechal reagovat s 6,7 g benzeldehydu ve 140 ml methanolu v přítomnosti 3,38 g methoxidu sodného ze míchání při refluxní teplotě po dobu 68 hodin.

Po ochlazení se sraženina odfiltrovala, promyla vodou do neutrální reakce a krystalizovala ze směsi dichlormethanu a acetonu· Získalo se 3,12 g 3-benzyliden-7-chlor-l,2,3,l0-tetrahydro-cyklopenta/d/pyrido/i ,2-a/pyrimidin-l0-onu s teplotou tání 212 až 213 °C.

NMR /CF^COOD/δ-ppm: 3,40 /br s/4H, C-1 a C-2 cyklopentanové protony/у 7,39 /ш/ /6Н, f©hýlové a methinové protony/, 8,27 /d/ 1H, C-5 proton/, 8,50 /d.d/ /1Н, C-6 proton/, 9,47 /d/ /1Н, C-8 proton/·

Analogickým postupem e použitím vhodných halogenovaných 2-aminopyridinů jako výchozích látek byly připraveny tyto sloučeniny:

3-benzyliden-7-brom-l,2,3,lO-tetrahydro-cyklopenta/d/pyrido/l ,2-a7pyrimidin-l0-on, teplota tání 225 až 226 °C,

3-benzyliden-5,7-dichlor-1,2,3,lO-tetrahydro-eyklopenta/dJpyridof 1,2-a? pyrimldin-10-on, feplota tání 248 až 260 °C a

3-benzyliden-5_t7-dibrozn-l,2,3,lO-tetrahydro-cyklopenta/dýpyrido/l ,2-a/pyrimidin-lO-on. Příklad 2 g 7-chlor-1,2,3, lO-tetrahydro-cyklopenta/dJpyrido/i ,2-o7pyriniidin-10-onu, připraveného podle příkladu 1, se nechalo zreagovat s 8,87 g 3,4,5-trimethoxybenzaldehydu ve 160 ml methanolu v přítomnosti 1,65 g methoxidu sodného při refluxní teplotě po dobu 140 hodin. Po ochlazení se sraženina odfiltrovala, promyla vodou do neutrální reakce a po krystalizaci ze směsi dlohlomethanu a methanolu se získal ve výtěžku 4,4 g 7-chlor-3-/3,4-5-trimethoxybenzylidem/-1,2,3,10-tetrahydro-cyklopenta/dJpyrido/i,2-a7pyridin-l0-on в teplotou tání 222 až 223 °C.

NMR (CDCl^/ δ ppm: 3,13 /br э/ /4Н, cyklopentanové protony/, 3,95 /br s/ /9Н, -OCH^/,

6,82 /з/ /2Н, fenylové protony/, 7,42 /br з/ /1Н, =CH-/, 7,58 /d/ /2Н, C-5 a C-6 protony/, 9,02 /t/ /1Н, C-8 proton/.

Analogickým postupem byly připraveny tyto sloučeniny:

7-chlor-3-/2-methoxybenzyliden/-J,2,3,lO-tetrahydro-cyklopenta/dJpyridofl ,2-aJpyrimidin-i0-on, teplota tání 23⁶ až 237 °C,

7-chLor-3-^,/;j-methox^1^e^r^zyli(^e^r^/-1,2,3 > I0“tetrihtydro-cyklopenteď7pyrido' /1,2-§7pyri.midin-10-on, teplota “tání 206 až 207 °C, ^^l^^-A-^t.toxyt^n^Hdť^-i ,2,3» W-tetratytoo-c^^pentajfaypyrido^· ,2-e_7)yy^rmidin-i0-on, teplota tání 257 až 258 °C,

7-chlor-3-/2,3-dimethoxylennyliddnn-1,2,3,1 O-tetrahyddOocylkoppnneaddpyiidd , 2-Q7pyriiidin-1⁰-on, taptata ^tání 243 až 245 °C» ⁷-^chlor-3-/²,5-^dimethojty^n^liddnA133,1⁰-tntra^hydro-c^ykioynnta^/A^d7^yyr^ido ’, ^aT^rimidin-10-on,

7-chlor-3-/3,4-dimethoχrЪeenyli^ddnZ-1,2,3,10-tetr8hydгo-cykloynnta/dPyyrddo [1, ^^p^iml-din“ -10-on, ,

7Clh.or-3“/3,4-mβnthrlenZdO5χlenz^ylid¢n/-1,2,3,1 O-tetrahydro-cyklopenta /d7py:oddo f1,2-appyrimidin-10-on, ^^^^З-ХЗ^^^гЬ^^оху^п/уМ^^-! ,33 ^-tetraty^o-c^lo^nt^d^^^do^íl ,2-a7^pyrdmidin-10-on, teptata tání 222 až 224 °C,

7-chloo-3-/2-iethУ.eenzyliden/-1,2,3,10-tetoahyddOoccУkiOУnZa/</d/ylOdoO/ ^-g/pyrimidin-iOteplota taní 2⁶1 až ²⁶² °C,

7-c^hlor-3-/4-iethУ^ieenz^yyl^ddϊ/'-1,2,3( ta-tetratydro-cyklopenna/iVp^iclo/l ^-a^yrimidin-l⁰-oⁿ te^plota taní 235 a^ž 237 °C

7-chloo-3“/3-iethoэqy3-etho:χ1)ee/y1idin/-1,3310-tetrahydгo-cyklope/ta/^d7yyrido /d ,2-aJ-pyrimidin-10-on, ’ ⁷-chloo-3-/2-tthoxy-3-iethoχybenzy¹ⁱddn^/-1^,33i⁰-tntra^hydrocyklo^penta/^dP^pyiddo/í ,2-a^ppyrimidin-10-on, * ⁷-^eoom-З^з/2,3-ⁱⁱmethoз^^χlenzyli^dinⁿ-Ί ,2,^3, ^-tetrafy^o-c^lo^nta/^^rtao ^[ ^-a^^taidin-10-on,

7-chloo-3-/33-diethox^1eenzyliien/-1,33 1⁰“tn^toah^l<ⁱro^o¢yk^ko^pyntaa<ď^/yУⁱⁱⁱZ^/ ^-eJp^JLmidin-10-on,

5.7- iic^hioo-3-/2-met^ho^χy-3-nt^ho^χybenz^yliden^z-1₁,2^,3^,1⁰-te^Oг^hl^ydro^c^lkloyn/taf^dp^rtao [ >2^-aJpyriiidin-10-on,

5.7- dic^hioo-3-/2nttho:^yr-3-me^tho^χlbenz^ylidin^/-1,2^,3^,1^0-tetdah^yioo-c^ykloy<nzta^^dJ^yyriⁱo^{fi ,2} -a/pyriiidin-10-on,

5.7- dichlor-3-/2,3^зiimethoxy¹enzylidin^/- 1 ^^^-teratí^ro-cyklopentaplji^rtao . , ^aj^yiimidin-10-on a 7-chlor-3-/2^,4-iⁱmithoxylenz^yli^din^/-13,3^,1⁰-ta^toah^liroocykl.o^yyntafd7p^yl^idi /*1^, 2-a^ppyrimidin-10-on.

Příklad 3

3,^{5 g 7}-c^hlor^-l,33,10ⁿtitrah^dOгocl^kilynzntad^pPp^yolⁱoiз^-apyl^yriiiⁱln-1⁰-onu, ^př^ipraveného podle příkladu 1, se uvadlo v reakci s 3,4 g 3-chlorbe/yald«hydu vn 150 ml iethanolu v přítomoti 1,73 g mithoxddu sodného za míchání při refluxní teplotě po dobu 36 hodin.

Po ochlazení se sraženina odfiltrovala, promlia vodou do neutrální reakce a nechala sn krystalizovat z chloroformu. Získaly sn 3 g 7-chlo:o-3-/3-chiooeenzyУiier/-1,2,3,10·tteOaa^yioo-^klo^nta/d/KTrtaoH^-a^vrimidin-^-onu s tapotau taní ²⁴⁹ a^ž 2⁵⁰ °C.

NMR/CF^COOD/S ppm: 3,34 /а/ /4H, C-1 a C-2 protoinr/, 7,45 /m/ /3H, 3-,4- a 5-fenylové protony/, 7,70 /i/ /1H, 6-fenyiový protoml 7,91 /W /1H, =CH-/, 8,25 /&/ /1H, C-5 protom/, 8,50 /d.d/ /1H, C-6 protoin', 9,48 /d/ /1H, C-8 protun/.

Aialogiclýi postupem, při němž- se nechaly reagovat příslušné halogenované 1,2,3,10-teOre^^lrⁱro-cyklo^pe/ta^ďd7^plrⁱⁱo^£1,3-J^rimtaJLn¹ s o^dpooí<^dej:^íc^íml su^tituovin^i ^benzal^dehydy, byly připraveny tyto sloučeniny:

7-chlor-3’/3-chlorbenzyliden/-1,2,3, Ю-tetrahydro-cyklopenta/dJpyrido/l ^-ajpyrimidin- 10-on 8 teplotou tání 270 až 272 °C, 7-chlor-3-/4-chlorbenzyliden/-1,2,3,10-tetrahydro-cyklopenta/ďJpyridofl ,2-aJpyrimidin-lO-on s teplotou tání 253 až 256 °C, 7-chlor-3-/2,6-dichlorbenzyliden/-1,2,3,1O-tetrahydro-cyklopentafdJpyrido £l ,2-a/pyrimidin-Ю-on s teplotou tání 234 až 236 °C,

7-chlor-3-/2_l4-dichlorbenzyliden/-1,2,3,lO-tetrahydro-cyklopenta/d/pyrido ,2-e7pyrimidin10-on s teplotou tání 298 až 300 °C,

7-chlor-3-/3,4-dichlorbenzyliden/-1,2,3,1O-tetrahydró-cyklopenta/dJpyrido/i ,2-a7pyrimidin10-on s teplotou tání 279 až 280 °C,

7-brom-3-/2-chlorbenzyliden/-l,2,3,10-tetrahydro-cyklopenta/žjpyrido £l ,2-aJpyrimidin-lO-on, 7-brom-3-/3-chlorbenzyliden/-1,2,3,1O-tetrehydro-cyklopente fdj pyrido £l ,2-aJpyrimidin-lO-on, 7-brom-3-/4-chlorl,enzyliden/-l ,2,3» 1O-tetrahydro-cyklopenta/dJpyrido ,2-aJpýrimidin-lO-on, 7-brom-3-/2,6-dichlorbenzyliden/-1 ,2,3,Ю-tetrehydro-cyklopenta/dJpyrido [\ ,2-a7pýrimidin-10-on s teplotou tání 233 až 234 °C,

7-brom-3-/2,4-dichlorbenzyliden/-1,2,3,1O-tetrahydro-cyklopenta/ďJpyrido/l,2-aJpyrimidin-lO-on,

5.7- dichlor-3-/2,6-dlchlorbenzyllden/-1,2,3,1O-tetrahydro-cyklopenta/dJpyrido [\ ,2-aJpyrimidin-Ю-оп s teplotou tání 164 až 166 °C,

5.7- dichlor-3-/2-chlorbenzyliden/-1,2,3, 10-tetrahydro-cyklopenta fdjpyridop ,2-aJpyrimidin-10-on,

5.7- dichlor-3-/3-chlorbenzyliden/-l,2,3,10-tetrahydro-cyklopentafdJpyridofl,2-a7pyrimidin-10-on,

5.7- dichlor-3-/4-chlorbenzyliden/-1,2,3,I O-tetrahydro-cyklopenta fdj pyrido £l ,2-aJpyrimidin-10-on,

7-chlor-3-/4-fluorbenzyliden/-1,2,3,10-tetrahydro-cyklopenta fdj pyrido [i j2-Q]pyrimidin-lO-on, 7-brom-3-/4-fluorbenzyliden/-1,2,3,1O-tetrahydro-cyklopente Д]pyrido [i,2-eJpyrimidin-10-on,

5.7- dichlor-3-/4-fluorbenzyliden/-1,2,3,Ю-tetrahydro-cyklopentafdjpyrido f ,2-a7pyrimldin-10-on,

5.7- dibrom-3-/4-fluorbenzyllden/-1,2,3,10-tetrahydro-cyklopentafd]pyrido [í, 2-aJpyrimidin-10-on,

7~chlor-3-/4-N,N-dimethylaniinobenzyliden/-1,2,3, 10~tetrahydro-cyklopentafdjpyrido [í ,2-aJpyrimidin-10-on, 7-brom-3-/4-N,N-dimethylaminobenzyliden/-l ,2,3, Ю-te trahydro-cyklopentafdj pyrido jfl ,2-aJpyrimidin-lO-on,

5.7- dichlor-3-/4-N,N-dimethylaminobenzyliden/-1,2,3, Ю-tetrahydro-cyklopentaJdJpyrido£l ,2-eJpyrimidin-10-on.

Příklad 4

3,3 g methylesteru 1,2,3, Ю-tetrahydro-10-oxo-cyklopentafdjpyrido fl,2-aJpyrlmidin-7-karboxylové kyseliny /teplota tání 153 až 154 °C/ se nechalo reagovat s 5,52 g 3-methoxybenzaldehydu ve 145 g methanolu v přítomnosti 2,97 g methoxidu sodného za míchání při refluxní teplotě po dobu 144 hodin· Po ochlazení se sraženina odfiltrovala a zpracovala působením kyseliny mravenčí a potom vody: surová sloučenina se regenerovala filtrací, promyla vodou do neutrální reakce a nechala krystalizovat ze směsi dichlormethanu a methanolu· Získalo se 2,73 g 3-/3-methoxybenzyliden/-! ,2,3, |0-tetrahydro-10-oxo-cyklopentafdjpyrido [i ,2-afpyrimidin-7-karboxylové kyseliny s teplotou tání 31^ až 312 °C.

NMR /CF^COOD/δ ppm: 3,42 /Ьг/ /4Н, cyklopentanové protony/, 4,11 /з/ /ЗН, OCH^/, 7,2-7,6 /ш/ /4Н, fenylové protony/, 7,61 /Ьг/ /1Н, =CH-/, 8,41 /d/ /1Н, C-5 proton/, 9,11 /d.d/ /1Н,C-6 proton/, 10,20 /d/ /1Н, C-8 proton/.

Analogickým postupem byly připraveny tyto sloučeniny:

1233748

3-/2-methoxybenzyliden/-1 ,2,3,10-tetrahydro-lO-oxo-cyklopentaJdJpyrido Ji ,2-8jpyrimidin-7-kerboxylová kyselina s teplotou tání 322 až 324 °C,

3-/4-methoxybenzyliden/-1,2,3,10-tetrahydro-10-oxO.cyklopenta [djpyrido Jí, 2-aJpyrimidin-7-karboxylová kyselina s teplotou tání 368 až 370 3-/2-ethoxybenzyliden/-1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyklopenta/djpyrido Ji,2-aJpyrimidin-7-karboxylová kyselina, 3-/2,3-dimethoxybenzyliden/-1,2,3,10-tetrah/dro-10-oxo-cyklopenta/djpyrido Ji,2-aJpyrimidin-7-kerboxylová kyselina s teplotou tání 309 až 311 °C, 3-/3-ethoxybenzyliden/-l,2,3,10-oxo-cyklopenta/djpyrido[\ ,2-aJpyrimidin-7-karboxylová kyselina s teplotou tání 328 až 332 °C,

3-/2,5-dimethoxybenzyliden/-1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyklopenta[djpyrido [\,2-a/pyrimidin-7-karboxylová kyselina a

3-/3,4-dimethoxybenzyliden/-1,2,3,tO-tetrahydro-10-oxo-cyklopenta [djpyrido /i ,2-aJpyrimidin-7-karboxylová kyselina.

Příklad 5 g methylesteru 1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyklopentafdjpyrido[\ ,2-a/pyrimidin-7-karboxylové kyseliny /teplota tání 153 až 154 °C/ ve 300 ml methanolu obsahujícího 6,45 g methoxidu sodného se nechalo reagovat s 10,9 g benzaldehydu za míchání při refluxní teplotě po dobu 96 hodin. Po ochlazení reakční směsi a odpaření za sníženého tlaku na malý objem se odfiltrovala sraženina a zpracovala působením kyseliny octové a potom vody: surová sloučenina se regenerovala filtrací, promyla vodou do neutrální reakce a podrobila krystalizaci ze směsi dichlormethynu a methanolu a potom z dioxanu. Získalo se 3,25 g 3-benzyliden-1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyklopenta/djpyrido/í ,2-aJpyrimidin-7-karboxylové kyseliny s teplotou tání 309 až ЗЮ °C.

NMR /CPjCOOD/ δppm: 3,44 /т/ /4Н, cyklopentenové protony/, 7,68 /ш/ /6Н, =CH- a fenylové protony/, 8,44 /d/ /1Н, C-5 proton/, 9,15 /d.d /1Н, C-6 proton/, 10,23 /d/ /1Н, C-8 proton/.

Analogickým postupem byly připraveny tyto sloučeniny:

3-/3-methylbenzyliden/-1,2,3,10-tetrahydro-Ю-oxo-cyklopentajdjpyrido[i ,2-eJpyrimidin-7-karboxylová kyselina,

3-/4-methylbenzyliden/-1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyklopenta /dj pyrido Ji,2-aJpyrimidin-7-karboxylová kyselina,

3-/2,5-dimethylbenzylidén/-1,2,3,Ю-tetrahydro-l0-oxo-cyklopenta/dJpyrido/í,2-eJpyrimidin-7-karboxylová kyselina,

3-/2,4-dimethylbenzyliden/-1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyklopenta/djpyrido [i ,2-aJpyrimidin-7-karboxylová kyselina,

3-/4-fluorbenzyliden/-1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyklopent© [djpyrido [í,2-aJpyrimidin - 7-karboxylová kyselina,

3-/3-chlorbenzyliden/-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyklopenta[djpyrido /i ,2-aJpyrimidin-7-karboxylová kyselina s teplotou tání 318 až 320 °C,

3-/2-methylbenzyliden/-7,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyklopenta [djpyrido J,2-bJpyrimidin-7-karboxylová kyselina a teplotou tání 300 až 302 °C,

3-/2,6-dichlorbenzyliden/-1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyklopenta[djpyridofl ,2-a?pyriiaidin-7-karboxylová kyselina s teplotou tání 292 až 295 °C,

3-/2,4-dichlorbenzyliden/-1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyklopentafdjpyrido ,2-aJpyrimidin-7-karboxylová kyselina,

3-/3,4-dichlorbenzyliden/-1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyklopenta[djpyrido [i ,2-aJpyrimidin-7-karboxylová kyselina,

3-/4-N,N-dimethylaminobenzyliden/-1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyklopenta/djpyrido Ji ,2-aJpyrimidin-7-karboxylová kyselina s teplotou tání 330 až 340 °C /rozklad/ a 3-/2-chlorbenzyliden/-1,2,3,Ю-tetrahydro-10-oxo-cyklópenta [djpyrido Jí ,2-aJpyrimidin-7-karboxylová kyselina.

Příklad 6

3»12 ^g 1,2,3^0-tetrahydro-lO-oxo-cyklopenteiďVpyr¹·⁰⁰^ ,²-a7pyrimidiň-7- karboxylové kyseliny ve 145 ml methanolu, obsahujícího 2,9 g methoxidu sodného, se nechalo zreagovat s 4,86 g 2-meťhclbenzeldehydu zt míchání při reflúoní teplotě po - dobu 144 - hodin. Po ochlazení reakční směsi a odj^i^i^c^i^zí za sníženého tlaku na malý objem, se odfiltrovala sraženina a zpracovala působením kyseliny octové a - potom vody: surová sloučenina se regenerovala filtrací, promyle vodou do neutrální reakce a podrobila se krctalizaci ze směsi dichlormethenu a methanolu a potom z diooanu. Získalo se 1,9 g 3-/2-шethaCbino^yliddnO-1,2,3,10-tetrt^aydro-l0-oxo-c^yklopentt/dJp^pУ^ddo^Ί ^,2-e^7pyrⁱmi^din^-7-^ktrⁱoo^ylov^{é ky}selⁱn^y s teplotou tání 300 až 302 °C.

NMR /CF^COOD/ δ ppm: 2,49 /s/ /3H, -CH}/, 3,36 /в/ /4H, cyklopentanové protony/, 7,42 /ш/ /3H, fenylové protony/, 7,81 /bs/ /1H, =CH-/,. 8,40 /d/ /1H, C-5 proton/, 9,11 /d d/ /1H, C-6 protop, 10,23 /d/ /1H, C-8 proton/.

Analogickým postupem - byly připraveny tyto sloučeniny:

3-^/4-et^aoo^yienz^yCiden/-1 1^0-te^dt^hyddO-1⁰-ooo^-c^yk1opeott/^ďJ pyrito β to-^pyrimidin-?-karboxylová kyselina,

3-/3,4-met^aylendioo^ybinz^yCiddnA1^,2^,3^,10-tetrta^ydro-1⁰-ooo-c^yklo^pentt Д/pyrido0^-aJpyrimidin-7-ktriooylová- kyselina a

3-/²,3,4^-trimet^ao:^orbinz^yCiddn/-1 ^^JO-tetratydro-1 ^ooo^řtopento/dj ^pyri^do p»2-aJ pyri midin^-karbooylová kyselina.

Příklad 7 ^{2,7 g} 3-^/3-et^aoo^yidnz^yCi^ddn/-1^,2,3^,10-^te^třt^aadro-1^O-oχo-cy^klopen^ot^tdJp^yridd⁰1,²-^pyyiшidin-7-ktri)Oo^ylové kysaliny, připravené podle příkladu 4, se zahřívalo ve směsi 54 ml 37% kyseliny chlorovodíkové a 54 ml kyseliny octové za míchání při reflúoní teplotě po dobu 20 hodin. Po ochlazení se odfiltrovala sraženina, projíš vodou a potom se ze míchání zpracovala s vodným roztokem octanu sodného. Po filtraci a k^yta^-izaci sraženiny z dimethylforaamidu se získalo 1,85 g 3-/3-ayddOχybinzyCiddn/-1,2,3,10-tetdtaydro-10-ooo-cyklopente/^J^rido [i tZ-eJpyrlTnidte-l-kerboxylové kyse^ny s te^plotou tání^>32⁰ °C.

Příklad 8 ^g 7-meeh^aУ-1,2,3,10-tetraa^ydro-c^yklo^penttfdJ^pyrⁱdo£ⁱ ,2-J^pyrimidin-1⁰-onu se nechalo reagovat s 13,2 benzaldehydu ve 200 mL methanolu v přítomnooti 6,8 g methoxidu sodného - při reflúoní teplotě po dobu 96 hodin. Po ochlazení reakční směsi a odpaření za sníženého . tlaku na malý objem se odfiltrovala sraženina a prom^y.a vodou do neutrální reakce. Křesal.izací ze směsi dichloraetanu e methanolu se získal 3-ienz^yliden-7-metthC1‘1,2,3,?0-tetríhyddO-cřlopentafdjpyrido[i ^-aJarámidin-to-on s teplotou rán^ . 197 a^ž 199 °C.

NMR /CDCI3/ a ppm: 2,45 /s/ /3H, - CHj 3,10 /bs/ /4H, C-1 a C-2 proton/, 7,2-7,7 /m/ /8H, =CH- a C-5 a C-6 a fenylové protony/, 8,80 /bs/ /1H, C-8 proton/.

Analogickým postupem - byly připraveny tyto sloučeniny:

3-/3-metao:^ocbino^yCiddI^o-7-meth^hC-1,2^ l^tetratydro-cřlo^nte ^[$] pyrtoo ^{[ ,} 2-q] pyrimidin-10-on, 3-/2-met^aoз^orbinoy^ciden/-7-mee^thC-1,2,3,1^O-tetrt^hydro-c^yklo^pentt/^á7^pyrⁱdo ⁵,2-θJp^ydimidio -10-on, .

3-^/4-шet^aoxybinoy^ci^den^o-7-met^thy-1 ^,3,10-tetratoydro-cřlo^entafdJ^rádo [í ^,2-e^Jpyrimidin-10-on, '

3-/2,6-dichlorbenzy^en/-7-^011^-1^,2,3,1^O-^tetrt^aydro-c^yklo^pentt[dJp^yr^ido _^β ^-aj^rimtoin-1^0-on s teplotou tání ²Ю ei ²11 °^

3-/2-methylbenzyliden/-7-methyl-l ,2,3,10-tetrehydro-cyklopenta Mpyridop ^,2-l]p^yгimidie-10-on, , ²,3,1°-tetгah^ydt8-c^ykl8^peetl/^ď/p^yrid8 β ^-^p^^idin-10-on a

3-/⁴-me^eh^ylЪben^yliddeⁿ-⁷-me^eeyl-1,2^,3^,1°-tetrahydr8-cy^klo^peeta[á]pptidoβ _t2^-a]^pyrimidin-. -10-on.

P^ríklad 9 ^{4 g} 5-mmthoxy-1^,2,3, lO-^etral^to-c^k^ppen^fd/p^^o ^β ^-‘eJp^^iď^W-onu ^(ee^ploea eáhí 212 až ²1⁴ °C) se nechalo reagovat s ^{8 g} ^nzalčleh^u ve 1⁵⁰ ml methienolu v přítomwoti 4 g methoxidu sodného při tefluxní teplotě po dobu 150 hodin. Po ochlazení reakční směsi a odpaření za sníženého tlaku na malý objem se odfiltrovala sraženina a prom^la ee vodou do neutrální reakce. Krfitelizací z dioxanu se získalo 2,5 g 3-beneyliden-5-methoзqy·1,²,3,10-tetrah^ydto-c^ykl8^peeel^fd^/pyrⁱd8 ^j ^-a^^Jl.midto-lO-onu s tepoeou eání 229 a^ž 23⁰ °C.

NMR /INSO d6/ δ ppm: 3,26 /bs/ /4H, .C-1 i C-2 protony/, 4,20 /s/ /3H, OCH₃/, 7,5-7,9 /m/ /8H, =CH-/, C-6 a C-7 i fenylové protop/, 8,90 /d.d/ /iH, C-8 proton/.

Analogickýfa postupem byly připraveny eyeo sloučeniny:

3-/2-cЫor^beez^ylidee/-5-met^t8x^y-1,2,3,10-tetrah^ydt8-c^ykl8peeea fa] ^pyrido [1, 2-e/pyrimidin-10-on a

3-/2,⁶-^dich^l8t^beez^yl^idee/~5-meeh8x^y-1^,2^,3,10-tetrl^tydt8c^yk18^pentθfd^]pridop ^-aJp^JLmidin-1⁰-o— s eepl-oeou eání 247 ^až 24⁸ °^C.

Příklad 10

Ethyí.est.er 3“^benzy3.iden-1^,2^,3^,1 ^eetratydro-1 ⁰-oxo-c^yklo^penea^[d/pyrWo β ^, 2-a^] pyrimidin-^7-ker^b8x^yl8v^{é ky}8elⁱe^y o -teplotě téní 225 a^ž 2²⁷ °^C v rn^ství ^2,55 ^g se zpracoval ⁰,5% roztoleem hydroxidu draselného v 95% d^molovém rozloku /90 ml/. v průběhu 15 minut při eeploeě zpělného loku pod zpětrýta chladičem. Po ochlazení se reakční směs o^yseila kyselinou oceovou i zředila se vodou; sraženina .se odfiltrovala, promyla . se vodou . až do neutrální reakce vody a překi^ štelovala' se z ^^Ιο^ο^ι^ ve směsi s methanolem, čímž se z^tata ^1,7 g 3-^bene^yllden-1,2,^3,1°^-tetгаl^ydto-^O-oxo^-c^yklo^péetа]^ď]pyy^tdojΓ1^,2-а] ^rimidin-^7-klr^boxylov^é ^βεί^ o tepl8e^ě eání 3⁰9 a^ž 31⁰ °^C·

Příklad 11 ^3,2 g S-benzj^iden-¹,2^,3,1°-tetra^tydt8^-10-8x8^-c^ykl8peete^fd^]pytido/^{Ϊ ,}2-^a]pyrimidin-7-karboxylové ' kyseliny, suspendované v 70 ml dioxanu a 30 ml tetrθhydtΌfurαnu se nechalo reagovat s 4,55 g o^y^see™ kyseliny chlorraravenčí v přítomnoti 4,05 g efiethyaaminu za míchání při ^eeplo^eě 15 °^C po doto ² hodin. ^potom se reakSní směs zpracovala působením 2⁰⁰ ml dioxanu nasyceného plynným amoniakem po dobu 30 minut za Po zředění vodou s ledem a neutrea-izaci kyselinou chlorovodíkovou se odfiltrovala sraženina a čis^la promýváním dimelhyformnamidem. Získalo se 2,52 g amidu 3-benzyyiden-1,²,3,1°-eetrltydro-1°-8x8-cy^kl8^pen^ea /ď/yrdí-op ,²-]^pyrimidin-^7-ker^b8xyl8V^é Ι^©!^¹ s leploí^ou eání 35⁰ a^ž 357 °C.

NMR /CF/COOD/ δ ppm: 3,40 /bs/ /4H, C-1 a C-2 protony/, 7,60 /W /6H, =CH- a fenylové prolony/, 8,42 /d/ /fH, C-5 proton/, 9,03 /d d/ /1H, C-6 pro102^, 10,09 /d/ /1H, C-8 proton/.

Příklad 12

1,^{9 g} amidu 3-tenny¹ iden-1,2,3,1O-leeratydro-l ^O-oxo-c^yklopenta/d]p^yrido β ,2-]p^yrim^(^in-7-karbox^:lové kyseliny se nechalo reagovat s 2,28 g p-e8lteetulf8eylctl8tidt v 80 al dimethylforaamídu v přítomnost 2 ml pyridinu za míchání při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Ředěním vodou s ledem vypadla sraženina, kteoá se odfiltrovala a podrofila koyatalizaci'ze směsi dichloímethanu a isopoopyletheou. Získalo se t,25 g 3-ienzyliden-7-kvano-1,2,3,10-ettaaVydrocvy^opentafdJp^l.do [\ ^-^^o^idin-i ^O-onu s tepotou tání 2⁸5 až 2⁸7 . °C.

NMR /CF3COOD/CDCI3/ s ppm: 3,34 /is/ /4H, C-1 a C-2 protoiO’/, 7,52 . /is/ /6H, =CH- a fenylové pro torny/, 8,45 /m/ /2H, C-5 a C-6 protony/, 9,76 /is/ /1H,

C-8 proton/.

Příklad 13 ^g S-bennyliden-l ,2,3, lO-tetoehydro-lO^xo-cVklopente/ypyrido/l ,²-a^Jpyrimidin-⁷-kaoboxylové kyseliny se uvedl v oeakci s 3,75 g ethyljódidu a 3,3 g bezvodého rihLiěitaou doaselného v 1° ml ^dimeth^ylforaamidu za míchání ^při tepot^ě 1°° °C ^po dobu 72 ^hodin. ^po ochlazení . . a ředění vodou s ledem se vyloučená soaženina odfiltrovala a poomyle vodou do neutoální oeakce. Získalo se 0,9 g ethylesteou 3-ienoyliden~1,2,3,10-teteθ^vdrs-10-sχs-clkls^penta flj^rido/í ,2-e_J^pyoimidⁱo-7-^kerⁱsχ^ylsv^é tysel^ s tep-otou “tání ²²⁵ až ²²⁷ °C.

Analogickém postupem byly přippaveny tyto sloučeniny:

ethlester 3-/2-met^hox^ybeno^ylideo^/-1 ,2,3,1⁰-^tetrah^ydrs-²⁰-oxo-c^vkls^pen^tefdJ^pyrⁱds ^[i ^,2-aJ p^yrimidin-7-karbox^ylové·kyseliny, eth^ie8^teo 4-^/3-nethsx^lЪeno^zlideI^o-1,2,3,1 ^tetrah^ro-1 ^oKO-c^lopenta^p^i-do p , 2-aJ pyrimidin^-kaoboxylové kyseliny, ettyles^o 3-/2,3-dimet^yso^ybieo^yl-den⁰-1,2^,3^,1⁰-^tetre^yldro-1^O-oχo-c^yklooentej^ďJp^yгi^do^o

J, ²-eJ^pyrⁱmidin-⁷-keoboχylov^é tyselio¹» ethyLesteo 3-/A-f^-usrⁱeno^zli^den/-1,2,3, ^-tetoah^oo-^-oxo-c^lo^ntejfaJpjrrido^ ,2-8^P^zrimidin-7-kerboχ^zlové tyselioy, ethUesteo 3-/4-metho>χV)inozll^denO-1,2,3,10-tetгahydrs-10-oχo-cyklspentefdJp^yгido p ,2-Jp^imidin^-kaoboxyLové kyseliny a 3-^/2-metl^hгlЪeno^yli^denA 12^,3^,1 ^tetratydío)-1⁰-oxo-c^vklo^pentefd7^pyo^ids p ^, 2-^1^1^^10^-kaobOKilové kyseliny.

PříkledU ’

3-bei0i^yli^den-1,²,3,1⁰-te^rra^^vr^dro-1⁰-oxs-c^yklo^pen^tef^dJ p^yri^do ^{/í ,}2^-e7^pyrⁱmi^dio^o7-^kao^bo^o xylová kyselina se nechala oeagovat se stechiometrcckta možstvím methoxidu sodného v methanolu ^při tepotě ⁶⁰ °C ^po dobu 1° . miniult.

Po od^paření ze sníženého tlaku na malý objem se odfiltrovala soažeoina a · prol¾rle malým množstvím chladného methrnoolu a potom hexanem. Získala se sodná sůl 3-b^r^ozll^(^c^r^-l1»^,»^,LO-tetoeУvdro-LO-oχo-cyklopentafdJ^pzrido/1 ^-a/pyrimidio-Akarboxylové kyseliny 8 teplotou tá°í >300 °C. .

Analogickým postupem byly připlaveny tyto sloučeniny:

sodné sůl 3-^/2-met^hoэ^χlieoy^lider0'-1,2,3,1⁰-tera^yvrdrs^-1^0-sxo-c^yklspeo^te Й? pyrido p ^,2-^a7^pyrimidin-7-Cerboχvlové kyseliny, áodná sto 3“/3-met^yOJý^y)ieo^ylidern'-1,2^,3^,1 ⁰-oxo-c^lClopentef^djp^yrⁱdo β ^-^p^ oimidio-7-kaoboxylové kyseliny, sodná _ sto 3-/4-met^yo^χyieo^ylidee⁰-1^,2,3^,1⁰-^tetrв^hvdos-1^0-sχo-c^vklopente ^fd?p^yrido ^p^-aJpyoimidin-7-C:eoboxvlové kyseliny, sodná sŮL 3-/4-fUusrieoz^yliden/-1,2,3, LO-tetoeУydro-10-oχo-cvklopeota fdjpyoido f, 2-jpyoimidio-7-kerbox^ylové kyseliny, sodn s^ůl 3^2-^8^1^0^1400,-1,2,3,1^--tetr^^no-OO-oxcciy&oeontafdJp^ido ^fl ^,2-eJp^yoimidin^-kaoboxylové kyseliny a sodná sůl 3-/2,3“dimethoxybenzyliden/-1,2,3 jO-tetretydro- lO-oxo-cyklópenta^ďJpyrido°ri^, 2-a/pyrimidin-7-karboxylové kyseliny. ·

Pi_klad 15 g meⁿ^h^l.e8tnru 1 „ 2,3,^tetrah^ro-11 ^-oxo-11 H-pyyido [i^, 1 -bJcMnazolin-e-karboxyLové k^yselln^y /teplota taní 1²3 až ¹²⁴ °C/ sn uvedelo v reakci . ·s ' 11 ^g tenzalfotydu.. .ve _ .250 ml methrnnolu v přítomnost 7,3 . . g · meth^ylátu sodného za míchání pH .refluxnt teplotě yo dobu 140 hodin. Po ochlazení se roztok odpařil . za sníženého tlaku na malý objem, sraženina se odiltrovaLa a prošla malým mužstvím ' methanolu a potom se rozpussila ve vodě.

Po okyselení kyselinou octovou se vytvořila sraženina, která se odfiltrovala, prošla vodou a rozpuusila v acetonu. Působením stechiometrického množtví 37% kyseliny chlorovodíkové vznikl mírně rozpustný hydrochlorid 4-eenz^ylirez-12,3,4teetnУr^0ro-11-xxo-1H-p^yrirob-b}y^^o-in-^⁸^-^k^8^T^^bo^x^^^lov^é tyselln¹/ teplota ^tání · . 3⁰⁰ °^CA který se regeneroval filtrací a důkladně·promyl acetonem.

Působením vodného roztoku uiičUanu · draselného na uvedený hy^r^cilorid /pro získání sloučeniny ve volné form^/a potom kapitalizací ze směsi dichlormethanu a se připravilo 2^,9 g ^^^^18611-12,3,4-1п1о8Ьу8го-1 i-oxo-11 ^pyridof^{2 2}1 -^kar^eo:^χllov^{é k}yselln^y s teplotou tání 2⁶l ež 263 °C.

NMR /CP^COOD/S ppm: 2,10 /m/ /2H, C-2 protony/, 3,06 /ш/ /4H,C-1 a C-3 protony/ 7,55 /bs/ /5H, fenylové protony/, 7,76 ·/bs/ /1H, =CH-/, 8,39 /d/ /1H, C-6 proton', 9,06 /Ted/ /1H, C-7 proton/, 10,13 /d/ /1H, C-9 proton/.

Příklad 16

2^,5 ^g me^ytesteru 12,3,4-tetra^hyroo-1l-oxo-11 H-^rido fa, 1-b7c^hiшшzzlin-⁸-^kar^eOJ^χflové kyseliny se nechalo reagovat s 2,6 g 2-metho:xyЪenzelrnh1ru v ' 75 ml terč.butanolu v přítomnsti 4,3 g tnoc.estlláts draselného za míchání při onfluxzí teplotě po dobu 8 hodin. Po ochlazení se roztok odppail za sníženého tlaku na malý objem, sraženina se odfiltrovala, promyla malým. mužstvím a potom se rozp^sila ve vodě obsahující' hydrooennUliδ^ztan sodný· Roztok se olkiseil 23% kyselinou chlorovodíkovou na pH 4, vzniklá sraženina sé oddiltrovala a promyla vodou do neutrální reakce. Krrisalizacl z acetonu se získalo.1,1 g ⁴-/2-шethox^ybenz^yllden^z-1 ,2²3,⁴“tetrah^yrro-11-oxo-11^H-pyri^ro^£2, l-e7chizazolⁱn-8-^kao^eo:^χylové ^зеИл¹ s teplotou tání ³⁰⁰ °C /'rozklad/.

NMR /CDCI3 - CFjCOOD/ δ ppm: 1,93 /ш/ /2H, C-2 proton^y/, 2,84 /m/ /4H, C-1 a C-3 protony/, 3,8+/8/ /3H, -OC^/, 6,80-7,50 /ш/ /4H, fenylové protony/, 7,70 /bs/ /1H, =CH-/, 8,17 /d/ /1H, C-6 proton/. 8,69 /ГГ/ /1H, C-7 proton/, 9,73 /d/ /1H, C-9 proton/. .

Příklad 17 ,

Postupem podle příkladů 15 a 16 byly připraveny tyto sloučeniny:

12,3, ^tetrah^ro-11 -oxo-11 ^j^rtao ^22,1 -bJchimaaolln-^iartox^c^ kyselina a š teplotou taní 281 a^ž 264 °C ^A-metUtoenzyltaenA 1,2,3,^--totre^lr0ro-i1 -oxo-11 H-]¹rr^rdoj²²¹1^eb7ch^znazol^zn-8-kar^eox^ylov^á kyselina,

4^-/2-me ,2^,3,4-tetгah^yrro-1l-oxo-11^--p^y1^odr⁰2²l-e7ch^zzazolⁿ-ⁿB-^karbox^ylová k^y Bělina· s teplotou ^tání 295 až 3⁰⁰ °^C /rozklaď²

1,2,3^-te0a^h1rro-11-oxo-1· 1^H-pyrldo /2, l-b/chlnazolh-ee-karbox^ová ^selína s te^plotou tóní 239 až 243 °C

4-/4-methoxybenzyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-l1-oxo-liH-pyrido 2,1-b chinazolin-8-karboxyloyá kyselina e teplotou tání 263 až 267 °C,

4-/2-ethoxybenzyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-1l-oxo-11H-pyrido/2,1-b/chinezolin-8-karboxylová kyselina s teplotou tání 269 až 271 °C,

4-/3-etoxybenzyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-l1-oxo-1lH-pyrido/2,1-b7chinazolin-8-karboxylová kyselina s teplotou tání 257 až 260 °C,

4-/4-ethoxybenzyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-11 -oxo-11 H-pyrido /2,1 -b/chinazplln-e-karboxylová kyselina s teplotou tání 285 až 288 °C, _

4-/2,5-dimethylbenzyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-l1-oxo-l1H-pyrido/2,1-b chinazolin-8-karboxylová kyselina s teplotou tání 225 až 227 °C,

4-/2,3-dimethoxybenzyliden/-1 ,2,3,4-tetrahydro-l 1-oxo-J lH-pyrido/2, 1-b/cKlnazolin-8- karboxylo.yá kyselina 8 teplotou tání 280 až 285 °C /rozklad/,

4-/2,5-dimethoxybenzyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-l1-oxo-l1H-pyrido/2,1-b7chinazolin-8-karboxylová kyselina a teplotou tání 265 až 268 °C,

4-/3,4-dimethoxybenzyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-l1-0x0-1lH-pyrido/2,1-b7chimazolin-8-karboxylová kyselina s teplotou tání 266 až 268 °C,

4-/3,4-methylendioxybenzyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-l1-oxo-l1H-pyrido/2,1-b7chinazolin-8-karboxylová kyselina s teplotou tání 294 sž 297 °C,

4-/4-fluorbenzyliden/-1,2,3,4-tetráhydro-11-oxo-l1H pyrido/2,1-b/chinazolin-e-karboxylová kyselina s teplotou tání 270 až 274 °C,

4-/2-chlorbenzyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-1lH-pyrido/2,l-b/chinazolin-e-karboxylová kyselina s teplotou tání 245 až 247 °C,

4-/3-chlorbenzyliden/-l,2,3,4-tetrahydro-l1-oxo-11H-pyrido 2,1-b chinazolin-8-karboxylová kyselina s teplotou tání 285 až 293 °C,

4-/4-chlorbenzyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-l1-οχο-11H-pyrido/2,l-b/chinazolin-e-karboxylová kyselina s teplotou tání 320 až 327 °C,

4-/2-methoxy-3-ethoxybenzyliden/-1,2_r3,4-tetrahydro-11 -oxo-1 lH-pyrido/2,1 -b7chinazolin-8-karboxylová kyselina 8 teplotou tání 2Ю až 212 °C,

4-/2-thenyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-1IH-pyrido/2,1-bJchinezolin-8-karboxylová kyselina s teplotou tání 296 až 299 °C,

4-Z^2-pyridyl/niethyleJi7-1,2,3,4-tetrahydro-11 -oxo-11 H-pyrido-/2,1 -b chinazolin-8-karboxylová kyselina,

4-/73-p_yridyl/methylen7*1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-11H-pyrido/2, l-t/chinazolin-e-karboxylová kyselina,

4-Z/4-pyridyl/methylen7-1 ,2,3,4-tetrahydro-l 1-oxo-l 1 H-pyrido/2,1-b/ehinazolin-8-karboxylůvá kyselina,

4-/2-furfuryliden/-1,2,3,4-tetrahydro-l1-oxo-liH-pyrido/2,1-b/chinazolin-e-karboxylová kyselina,

4-/2,4-dimethoxybenzyliden/-1,2,3,4-tetral^ydro-1 l-oxo-1 lH-pyrido/2,1-t$7 chinazolin-8-karboxylová kyselina,

4-/3,5-dimethoxybenzyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-11H-pyrido [2,1-b7chinazolin-8-karboxylová kyselina,

4-/2-ethoxy-3-methoxybenzyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-11H-pyrido [2,1-b7ehinazolin-8-karboxylová kyselina,

4-/2,3,4-trimethoxybenzyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-11H-pyrido/2,1-t/ chinazolin-8-karboxylová kyselina a teplotou tání 225 až 230 °C /rozklad/,

4-/3_>4,5-trimethoxybenzyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-11H-pyrido/2,l-b/chinazolin-8-karboxylová kyselina s teplotou tání 259 až 261 °C,

4-/2,4,5-trimethoxybenzyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-11H-pyrido [2,1-b/chinazolin-8karboxylová kyselina,

4-/3-hydroxybenzyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-11H-pyrido /2,1-b/chinazolin-8-karboxylová kyselina,

4-/4-hydroxybenzyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b7chinazolin-8-karboxylová ‘ kyselina,

4-/2-ni trobenzyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-i 1 -oxo-11H-pyrido/2,1 -b/chinazolin-e-karboxylová ‘ kyselina,

4-/3-nitrobehzyliden/-l,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-11H-pyrido/2,1-b/chinazolin-8-karboxylová kyselina,

4-/4-nitrobenzyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-11H-pyrido/2,1-b/chinazolin-8-karboxylová kyselina,

4-/4-dimethylaminobenzyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-1l-oxo-11H-pyrido/2,1-b/chinazolin-8rkarboxylová kyselina s teplotou tání 262 až 267 °C,

4-/2,6-dichlorbenzyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-l1-oxo-11H-pyrido/2,1-h7chinazolin-8-karboxylová kyselina s teplotou tání 320 až 330 °C /rozklad/,

4-/3,4-dichlorbenzyliden/-1 ,2,3,4-tetrahydro-1l-oxo-11H-pyrido/2,1-b7chinazolin-8-karboxylová kyselina s teplotou tání 285 až 290 °C /rozklad/,

4-/2,4-dichlorbenzyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-1lH-pyrido/2,1-b/chinazolin-8-karboxylová kyselina s teplotou tání 260 až 265 °C /rozklad/,

4-/2,4-dimethylbenzyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-11H-pyrido^2,1-b/chinazolin-8-karboxylová kyselina,

4-/2-isopropoxybenzyliden/-1 ,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-1 1H-pyrido/2,1-b/chinazolin-8-karboxylová kyselina,

4-/3-isopropoxybenzyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-11H-pyrido/2,1-b/chinazolin-8-karboxylová kyselina,

4-/4-isopropoxybenzyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-1l-oxo-11H-pyrido/2,1-býchinazolin-e-karboxylová kyselina,

4-/2-propoxybenzyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-1l-oxo-11H-pyrido/2,1-b/chinazolin-8-karboxylová kyselina,

4-/3-propoxybenzyliden/-l,2,3,4-tetrahydro-1l-oxo-1lH-pyrido ^2,l-bJchinezolin-S-karboxylová kyselina a

4-/4-propoxybenzyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-11H-pyrido/2,1-b7chinazolin-8-karboxylová kyselina.

Příklad 18

Postupem podle příkladu 15 s použitím methylesteru 1,2,3,10-tetrahydro-lO-oxo-cyklopenta/djpyrido/ΐ ,2-a7pyrimidin-7-karboxylové kyseliny a odpovídajících heterocyklických aldehydů jako výchozích látek byly připraveny tyto sloučeniny:

3-/2-thenyliden/-l,2,3,lO-tetrahydro-lO-oxo-cyklopenta/dJ pyrido ,2-aJ pyrimidin-7-karboxylová kyselina s teplotou tání 325 až 327 °C,

3-Z/2-pyridyl/methylen7-1,2,3,Ю-tetrahydro-10-oxo-cyklopenta/ďj pyrido J,2-a/pyrimidin-7-karboxylová kyselina,

3-Z/4-pyridyl/methylert7-1,2,3,Ю-te trahydro-10-oxo-cyklopenta/dJpyrido ,2-a/pyrimidin-7-karboxylová kyselina a

3- /2-furfuryliden/-1,2,3, Ю-tetrahydro-l О-oxo-cyklopenta/d/pyrido /i ,2-aJpyrimidin-7-karboxylová kyselina.

Příklad 19

Postupem podle příkladů 15 a 16 s použitím odpovídajících substituovaných 1,2,3,4-tetrahydro-1 1H-pyrido/2,1-b/chinazolin-11-onů jako výchozích látek byly připraveny tyto sloučeniny:

4- benzyliden-1,2,3,4-tetrahydro-11H-pyrido/2,1-b/chinazolin-11-on, 4-/2-methylbenzyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-11H-pyrido/2,1-bjchinazolin-11-on s teplotou tání 130 až 131 °C,

4-/2-chlorbenzyliden/-l,2,3,4-tetrahydro-1lH-pyrido/2,l-b^chinazolin-l1-on s teplotou tání 145 až 146 °C,

4-benzyliden-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-l1H-pyrido/2,1-bJchinazolin-11-on, 8-chlor-4-/2-methylbenzyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-11H-pyrido/2,1-b7chinazolin-11-on 3 teplotou tání 189 až 190 °C,

8-chlor-4-Z^3-pyridyl/methylen71>2,3,4-tetrahydro-11H-pyrido/2,1-b7chinazolin-11-on s teplotou tání 201 až 202 °C,

4-benzyliden-8-methyl-1,2,3,4-tetral|ydro-1 1H-pyrido/2,1-bjchinazolin-|1-on, 4-benzyliden-7-methyl-l ,2,3,4-tetrahydro-1 1H-pyrido/2,1-bjchinazolin-11 -on, 4-/2-methoxybenzyliden/-8-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-11 H-pyrido £2,1 -bjchinazolin-11-on, 4-/3-methoxybenzyliden/-8-methyl-1,2,3, 4-tetrahydro-11 H-pyrido [2,1 -bj chinazolin-11 -on, 4-/2,6-dichlorbenzyliden/-8-methyl-1,2,3,4-tetrehydro-11 H-pyrido /2,1 -bjchinazolin- í 1-on, 4-/4-methoxybenzyliden/-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-l 1 H-pyrido/2,1-bjchinazolin-11-on, 4-/2,3-dimethoxybenzyllden/-8-methyl-1,2,3,4- te trahydro-11 H-pyrido/2,1-bjchinazolin-11-on, 4-/2,5-dimethoxybenzyliden/-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1 lH-pyrido/2,1-b7chinazolin-11-on, 4-/2-methoxy-3-ethoxybenzyliden/-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-11H-pyrido [2,1-b? chinazolin-11-on,

4-/2,5-dimethylbenzyliden/-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-цH-pyrido/2,1-^7chinazolin-11-on, 8-methyl-4-/2-methylbenzyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-11H-pyrido/2,1-bjchinazolin-11-on, 8-methyl-4-/3-methylbenzyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-11H-pyrido [2,1-bjchinazolin-11-on, 8-methyl-4-/4-methylbenzyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-11 H-pyrido/2,1-bjchinazolin-11-on, 8-methyl-4-/2-thenyliden/-1 ,2,3,4-tetrahydro-11 H-pyrido/2,1 -bjchinazolin-11-on, 8-methyl-4-Z72-pyridyl/methylen7-1,2,3,4-tetrahydro-1 lH-pyrido/2,1 -bjchinazolin-11-on, 8-methyl-4-/73-pyi*i<tyl/methylen/-1 2,3,4-tetrahydro-1 lH-pyrido/2,1 -h/chimazolin-11 -on a 8-methyl-4/74-pyridyl/methylen7-1,2,3,4-tetrahydro-11 H-pyrido [2,1 -bj chinazol in-11 -on. Příklad 20 g 4-benzyliden-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-1lH-pyrido/2,1-bJchinazolin-8-karboxylové ' kyseliny se nechalo zreagovat s 1,25 g methyljodidu a 1,15 g bezvodého uhličitanu draselného ve 40 ml dimethylformamidu za míchání při teplotě místnosti po dobu 24 hodin· Po zředění vodou s ledem se vyloučila sraženina, která se odfiltrovala a promyla se vodou do neutrální reakce. Získalo se 0,9 g methylesteru 4-benzyliden-1 ,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-karboxylové kyseliny s teplotou tání 166 až 168 °C.

Analogickým postupem byly připraveny tyto sloučeniny:

ethyleeter 4-benzyliden-1,2,3,4-tetrahydro-1l-oxo-11H-pyrido/2,1-b/chinazolin-8-karboxylové kyseliny, methylester 4-/2-methylbenzyliden/-i,2,3,4-tetrahydro-11 -oxo-11H-pyrido/2,1-bjchinazolin-8-karboxylové kyseliny, methylester 4-/3-methylbenzyliden/-i,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-1lH-pyrido/2,1-bJchinazolin-8-karboxylové kyseliny, methylester 4-/4-methylbenzyliden/-l,2,3,4-tetrahydro-1l-oxo-11H-pyrido/2,1-bjchinazolín-8-karboxylové kyseliny, methylester 4-/2-methoxybenzyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-1 l-oxo-11 H-pyrido/2,1-bJchinazolin-8-karboxylové kyseliny, methylester 4-/3-methoxybenzyliden/-t,2,3,4-tetrahydro-1l-oxo-11H-pyrido[2,1-bjchinazolin-8-karboxylové kyseliny a methylester 4-/4-methoxybenzyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-1l-oxo-1iH-pyrido /2,1-bJchinazolín-8-karboxylové kyseliny.

Příklad 21

4-benzyliden-1,2,3,4-tetrahydro-t1-oxo-f1H-pyrido/2,1-bJchinazolin-8-karboxylová kyselina se uvedla v reakci se stechiometrickým množstvím methoxidu sodného v methanolu při teplotě 60 °C po dobu 10 minut.

Po zahuštění za sníženého tlaku na malý objem se sraženina odfiltrovala, promyla malým množstvím chladného methanolu a potom hexanem. Získala se sodná sůl 4-benzyliden-1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-11H-pyrido-/2,1-bJchinazolin-8-karboxylové kyseliny s teplotou tání vyšší než 300 °C.

Analogickým způsobem byly připraveny tyto sloučeniny:

sodná sůl 4-/2-methoxybenzyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-l1-oxo-JlH-pyrido/2,l-bjchlnazolin-8-karboxylové kyseliny, sodná sůl 4-/3-methoxybenzyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-l1-oxo-1lH-pyrido/2,1-bJchinazolin-8-karbonylové kyseliny, sodná sůl 4-/4-methoxybenzyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-l1-oxo-1tH-pyrido/2,1-bj chinazolin-8-karboxylové kyseliny, sodná sůl 4-/2,3-dimethoxybenzyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-l1-oxo-1lH-pyrido/2,1-bJchinazolin-8-karboxylové kyseliny, sodná sůl 4-/2-methylbenzyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-1lH-pyrido/2,1-bJchinazolin-8-karboxylové kyseliny a sodná sůl 4-/2,6-dÍchlorbenzyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-1lH-pyrido/2,1-bJchinazolin-8-karboxylové kyseliny.

Příklad 22

0,5 g 4-benzyliden-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-1iH-pyrido[ž^1-bJchinazolin-8-karboxylové kyseliny ce nechalo reagovat s 0,25 g SOCl^ ve 250 ml dioxanu při refluxní teplotě po dobu 2 hodin. Po ochlazení se reakční směs odpařila za sníženého tlaku к suchu, zbytek se rozpustil v 70 ml dioxanu a uvedl se v reakci s 3,5 g 2-/N,N-diethylamlno/ethanolu za míchání při teplotě místnosti po dobu 20 hodin.

Reakční směs se zahustila za sníženého tlaku na malý objem a potom se zředila vodou a ledem. Vytvořená sraženina se extrahovala chloroformem a organická fáze se odpařila za sníženého tlaku к suchu. Krystalizací zbytku ze směsi dichlormethanu a isopropyletheru se získalo 2,9 g 2-/N,N-diethylamino/ethylesteru 4-benzyliden-1,2,3,4-tetrahydro-1|-oxo-11H-pyrido/2,1-tý chinazolin-8-karboxylové kyseliny s teplotou tání 95 ež 97 °C.

NMR /CDC1₃/ δ ppm: 1,08 /t/ /6Н, -CH₂ -С1Ц/, 1,84 /т/ /2Н, C-2 protony/, 2,62 /q/ /4Н, -CH₂-CH₃Z, 2,85 /т/ /6Н, C-1 a C-3 protony, -COOCHgCHg-Nč/, 4,41 /t/ /2Й; -COOCH^CH^c /, 7,35 /т/ /5Н, fenylové pro tony 774,48⁴ /d/ /1Н, C-6 proton/, 7,98 /dd/ /1Н, C-7 proton/, 8,12 /bs/ /1Н, =CH-/, 9,50 /а/ /1Н, C-9 proton/.

Analogickým postupem byly připraveny tyto sloučeniny:

2-/N,N-dimethylamino/ethylester 4-benzyliden-l,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-1lH-pyrido/2,l-b/chinazolln-8-karboxylové kyseliny,

2-/N,N-diethylamino/ethylester 4-/2-thenyliden/-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-1IH-pyrido/2,1-bJchinazolin-8-kerboxylové kyseliny,

2-/N,N-diethylamino/ethylester 4-Z/2-pyridyl/methylenJ-1,2,3,4-tetrahydro-l1-oxo-1iH-pyrido /2,1-b7chinazolin-8-karboxylové kyseliny,

2-/N,N-diethylamino/ethylester 4-Z/3-pyrÍdyl/methylenZ-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-1iH-pyrido/2,1-b7chinazolin-8-karboxylové kyseliny,

2-/N,N-diethylamino/ethylester 4-/2-methylbenzyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-1lH-pyrido/2,1-bZchinazolin-8-karboxylové kyseliny,

2-/N,N-diethylamino/ethylester 4-/3-methylbenzyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-1iH-pyrido/2,1-b7chinazolin-8-karboxylové kyseliny,

2-/N,N-diethylamino/ethylester 4-/4-methylbenzyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-11H-pyrido/2,1-b7chinazolin-8-karboxylové kyseliny,

2-/N,N-diethylamino/ethylester 4-/2-methoxybenzyliden/-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-1iH-pyridoZ2,1-lýchinazolin-8-karboxylové kyseliny,

2-/N,N-diethylamino/ethylester 4-/3-methoxybenzyliden/-1,2,3,4'tetrahydřo-1l-oxo-1iH-pyrido/2,1-b/chinazolin-8-karboxylové kyseliny,

2-/Ν!Ν-(11θ1^/1θΕ1ηο/βtihle³^θΓ 4-/4^metho>hbenzyliden/-] ,2j^3,^^-tetraly^dro-1 1-/:00-11-^701do °2^,1 -b7chioazolⁿo-8-krrb/xyl/vé tyselí-oy,

2-/NjN-dieehylmino/etlhle8ter 4-/2-eth/xybenmyliden0-1,2,3,4-tet:rakydr/-1l-ox/-1 H-pyríd//2,-b7chinaro/io-8 kerb/xyl/vé kyseliny,

2-/NjN-dieehylrmino//ehhye3ter 4-/3“ethQxybenooyiden/-l,2,3,4-eetrihydrQ-1l-o/o-ΉH-pyridc^[2,1-bZchinazolín-⁸-tartoo^/vé ^kyselⁿo^y,

2“/N_>N-ůieeiylrInlno/θehhleseer 4-/4-etiooyЪeeoolinen0-1 ,2j3,.4-eetrriydro-’ 1-/)0/-1 lH-pyri+ do/^2,1-b7chlneo/lin-8-kвr^bc^χyl/v^é kyseliny,

2“/N,N-dieehylrlmino/eehhlestet ^/З^-Зеое^уТЪепоуИдеп/-^ ^^,,-Ι.^ίΓαΙ^ΓΟ-ΐ 1-/0/-1 Ή^pyгido^/2,1-h⁷c^hnoroolin-8-kaг^booylov^é - ^kyselⁿo^y,

2-/N,N-dieeh^ylrmino/eehhleseet 4-/2,3-dimeehox^yУenoylindn0-112,3,4-tetrθhydto-1i-oxo-11H-догИ//²,1-b7ih⁰nazol⁰n^eθ-ktbboo^ylov^é tyseHo^ ,

2-/N,N-dieei^ylrmlno/ethhye8ter 4-/2,5“diieehO}xyeno^yliddn0-1 ^^^-eerrihydra-ll-oxo-IlH-^ρ^^/ζ£\ 1-b7chinrool⁰n-8.-krr^booyl/v^é tyseHoy,

2-eN,N-dieeh^ylrmino/etlhrleseer 4-/3,4-diletio}χrУenooOiden/-112,3,4-tetгaiydгo-11-coo-1-Ή-p^yrido£2,1-b7chioroolin-8-kaгbooy1cvé kyselioy,

2-eN,N-dieeiylrInino/etlhгУe8ter 4-/2-me Ш/о-Ззе thi/χУenz^yliden0-112,3»4-eetraiydro-11-ooo-1-H-p^yyidof2,--bJchiorzolin-8-krгbox-1ové kyselnoy,

2зeN,N-dieehylrlino/et}h-Le8ter 4-e2зcilorbenzylndno/-1,2,3,4-eetri^-rdtoз11-00/-11H-p-tn0Q £>11eb7chinrool0n-8-karboo-lové kyseli-oy,

2-/N,N-^dietiylrmino/eehi-ester 4з/3-chlcrbenoo-iden0-1,2,3,4-tetrihydro·з1 1-/00-11 H-pyrlda Λ,1-^b7chinazolⁿoз6-^krr^b/o^-lov^{é k}yselⁿo^y,

2з/N,N-dieehylrmino/et^h-.e8ter 4-/4-chloteenoo-iden0e1 ^^^-eetrriydro-l 1зoχoз11H-pyridc/2,- - — chiorzolno-EЗз^karboo-1/vé kyselnoy,

2-/N,N-dleeh^ylrmino/eelhrУester 4-/2,б-dichloгbeooylidno/-1 ,2,3,4-nttoi^-r0tQз1 1-00/-11-pyríd/ [2,1 -b7chiorzolno-“8-krrbox-1/vé -tyselíoy,

2-eN,N-dieeh-lrliino/eehh-θster 4-/3,4зdnci1oreenoo-iden/-1,2,3>4eeetrih^ydroзf|-o/o-1Ш-fl^o/²,1-b^echⁿonιool⁰n-8kkar^box^-lov^é k^^ž3elⁱ^o^y r

2з/N,N-dieeh-laInino/eelh—ester 4-/2,4-dichlcrbenoo-iden0-1,2,3»4-ettril-dtΌ-1 1-ooq-HHзp-tndo 2,1-b chiorzolin-8-^karbooy1ové kyselnoy.

♦

Příklsd 23 . 3^,23 ^g lemty-testeru 4-^e4зoⁿtro^enozy^-idnn/-1^,2^,3>4-ⁿe^tri^^—dto-11/(0/)-1 Ш-ру^йо/г,1 -bj chionoolin-8-krгbox-lové kyseli-oy ‘se oechal/ - rerg/vrt s.e 17 g βη012·2 HgO ve silsi. 12,5 ml 37% kyэelin^- chl/r/v/dík/vé r 40 ml ^βοΙ^^- /ct/vé or míchámC ^{- p}řl ee^уloes 60 °C p/ tobu 2 hodino» P/ /сМ-гопшС se srržeonor mettihyesteru 4-e4-Emin/benoy-i^dоn0e112,3,4-tetгah-drQ-11-Qχo-11H-^pуytdоQe,1-^b7chioroQlin-8-kaгbQx-1Qvé kyseli-oy /О^Ио/ув!/, pr/myle se v/d/u r p/tom se r/^i^u^st^i.lr v 60 ml оnmeth^ylforaamiOu. Rozt/k se уQtom oechal rerg/vat s 25 ml 2 N NrOH při tepl/ts p/ d/bu 3 hodio. P/ /kyselemí kyselio/u ' /ct/v/u r zředění v/d/u - s ledem se vytv/řeMá sražeonoa /dfiltr/vrls r pr/myte v/d/u. Kr-ttliorc:í o ΟΙ^Ώ^τΙΓοιιβιΙΟπ se oístal/ 2,1 g 4-^/4-alino^/enoyli^dоn/-1¹2,3>4-^ee^trah^-ddt^Q11-/xc/^-W-pyoi⁰/^, Нй⁷chiono/lin-8-krreQo^ylQvé kyseli-oy. *

Anal/gickýfa уQэtupem byly příуrnveo- tyt/ s1oučeono-:

4-/3-elino^/enoylidоn/-1,2^,3,4-^te^etai^-ddtQ11-oxOQ1 ^-pyri⁰/^, 1-^b7chinazolⁿo-8-krг^eQxy¹QV^á kyselior,

4-/2-all!0/^Qenoyllⁿоn⁰-1,2,3^,4-tetda^i-drQ-1 1-00(/- Ш-ругЮ/^, 1-^b7chinazolⁿoз⁸-^krt^bQx^y1Qv^á kyselior в

4з/4-nioo^beno^oyiden/-⁸зlenh^i--1,2,3,4-tetra^i-0ro-11^H-pyri^dQ^e2,1-^b7 chioθno^Qin-11-Q0.

Příklad 24 ^g 4“/4-^^βηζ^ζ1ίύβη/-1,2,3,4-ΙβίΓΒΗ^ράΓθ-11-οχθ-1 ^-pyrido^ ,1-b7chinezolin-⁸-karboxylové ýyseli/у vn 40 ml dimetiylfrraamidu se /ncial zreagovat se 4 ml a/hydridu kyseli/y octové v přítomooti ⁸ ml pyrWi/u při teplotě ⁶⁰ °C po dobu 7 todi/. ^po ochlazení a zřekni vo^dou a ledem se vznifctá sraže/toa octflltrovala a prošla se votou. Ki^ytalizací ze směsi dimethylfrmamidu a etia/olu se získalo 0,7 g ^A-acetylml/obenoyyider//-1,2,3,4-te^rn^hydro-l1-oxo-1lH-pyri^do/2,1-b⁷chi/azolⁱ/-⁸-^klr^box^ylov^é kyselí./^

Analogický postupem byly připraven tyto slouče/i/y:

4-/3-lcetylfmi:nobenoyliⁱen^/-1¹2,3,4-tetгl^hydгo-1¹-oχo-11H-p^prido-/2,1-b^rcii/azolio-⁸-karboxylová kyseli/a,

4“/2-acetylEзmioobeno^ρliienO-1 i2,3,4-tetraiydro-11-oxo-l lH-pyrido/2,1-b7chinazoli/-8-klrboxylová kyseli/a, e

4-·/4-acetsxylenoy1ideyO-1,2,3,4-teΓahydгs-11-oxo-1lH-pyyrdo/2,1 -b/7hinoez0in-8-kerbo:χУ.ová kyseli/a,

4-/3-acetsxybeУoy1idon0^p1,2,3,4-terraiyOro-1 1-oxo-l 1H-p^yrido/2,1-l7chi/azoldo-8-klгlsχylová kyseli/a a ⁴-/⁴-acety^lад^d/^obeno^yyl^oen/^p8pmet^h^{y^}1 í^^-^retyďro-llfr-pyrito/^l -b/chin/az^n-ll-o/.

Příklad 25

Tablety o hnoon/oti 200 mg a ’ s obsahem 100 mg úči—é látky byly vyrobe/y takto:

Slože/Í soOsí (pro 10 . 000 tabletek)

3-beУ1^y0idгy-1,2,3,10-tetгlhy0гo-10poxo-cykloyentaf(Vp;yгido /1, 2-a_7p^yгioiOi/p7pklrlsχy1ová kyseli/a ' . · . 1 000 g laktóza . ‘ 710 g kukitfiě/ý Škrob . 23*7,5 g práškový talek . 37,5 g ooagloeiwnoteerát 15 g

Byla p^prave/a směs 3-^^/^11^^^,3, ^-t e^toytoo-lO-oxo-cyklopenta/d^ r i^do/!,2paJy^yrioidiOp7pkarboxylové ^^^ι^ΙΙ^/ι, laktózy a polovič/ího m/oství kUk.U^ςiδného škrobu. Směs se potom protlačovala sítem s .otvory průměru 0,5 mm. Ve 180 ml teplé vody se luspe/dovalo 18 g škrobu. Vzniklá pasta te použila ke granula c i. prášku. Gm/ule byly vytuše/y a rozetře/y rn sítě s otvory průměru 1,4 mm. Potom te přidal zbytek škrobu, talku a oalgloniuootearátu a po pečlivém promís-í te tmět zpracovala ya tablety t použitím řez/íků o průměru 8 mm.

Příklad 26

Tablety o hmoti/sti 200 mg a s obsahem 100 mg úči—é látky byly vyrobe/y ’ takto:

Slože/Í směsi (pro . 10 000 tablet) >.

4pboУ1ylidop-1,3,4,4-tetilOr<l^ro-^1-sxoH Трастуazo—n-e

-karboxylová kyseli/a 1 000 g laktóza 7Ю g kukuřič/ý . škrob 237,5 g práškový talek ' 37,5 g oaagoei^,шmtearát . 15 g

Byla připravena směs 4-benzyliden-1,2,3,4-tetrehydro-11-oxo-1IH-pyrido22,1-b7chinazolin-8-kerboxylové kyseliny, laktózy a polovičního množství kukuřičného Škrobu. Směs ee potom protlačovala sítem s otvory 0,5 mm. Ve 180 ml teplé vody se suspendovalo 18 g kukuřičného škrobu. Vzniklá pasta se použila ke granulaci prášku. Granule byly vysušeny a rozetřeny na sítě s otvory 1,4 mm. Potom se přidal zbytek Škrobu, talku a magnesiumstearátu a po pečlivém promísení se směs zpracovala na tablety s použitím razníků o průměru 8 mm.

Claims (3)

1. Způsob přípravy substituovaných pyrido/l ,2-aJpyrimidinů obecného vzorce I kde znamená n

(X)>

číslo 1 nebo 2,

R^ atom vodíku nebo atom halogenu, СЦ-Сд-alkylovou skupinu, -CN skupinu, -CONHg skupinu nebo skupinu obecného vzorce -COORg, kde Rg znamená atom vodíku nebo C^-Cg-alkylovou skupinu, která je popřípadě substituována di/C^-C^/alkylaminoskupinou, ^R3 atom vodíku nebo atom halogenu nebo С^-Сд-alkoxyskupinu, thienylovou nebo pyridylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce kde znamená R^, Rg, R? ne sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, C^-C4-alkylovou skupinu, C^-C^-alkoxyskupinu nebo di/C-C^-alkylaminoskupinu, nebo sousedící dvě skupiny R^, Rg a Ry tvoří společně -C^-alkylendloxy skupinu, a jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II (II), kde n, a R^ mají shora uvedený význam, nebo její sůl, s aldehydem obecného vzorce III

R - CHO kde R má shora uvedený význam (III), a popřípadě se převádí sloučenina obecného vzorce I, kde znamená RpC^-Cg-alkoxykarbonylovou skupinu popřípadě substituovanou di/C^-Cg-alkyl/aminoskupinou na sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená R^ skupinu -COOH, nebo se popřípadě převádí sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R₁ skupinu -COOH na sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená R^ skupinu -C0NH₂, nebo se popřípadě převádí sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R| skupinu -CONH^ na sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená R^ skupinu -CN, nebo se popři-₄ pádě převádí sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R^ skupinu -COOH na sloučeninu, obecného vzorce I, kde znamená R^ C^Cg-alkoxykarbonylovou skupinu popřípadě substituovanou di/Cj-C^-alkyl/eminoskupinou, nebo se popřípadě převádí sloučenina obecného vzorce I, kde elespon jeden ze symbolů R₅, Rg a Ry znamená C^C^-alkoxy skupinu na sloučeninu obecného угогсе I, kde alespoň jeden ze symbolů R^, Rg a Ry znamená hydroxyskupinu nebo se popřípadě převádí sloučenina obecného vzorce I na farmaceuticky vhodnou sůl nebo se popřípadě převádí sůl sloučeniny obecného vzorce I na volnou sloučeninu obecného vzorce I.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se póužijí odpovídající výchozí látky obecných vzorců II а III ze vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde n znamená Číslo 1, R₁ e R^ mají význam uvedený v bodu 1 a R znamená skupinu obecného vzorce kde R, Rg a R? mají význam uvedený v bodu 1 a jejich farmaceuticky vhodných solí.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se použijí odpovídající výchozí látky obecných vzorců II а III za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R a R^ máji význam uvedený v bodu 1, a jestliže n znamená číslo 1, pak R znamená thienylovou nebo pyřidylovou skupinu nebo jestliže n znamená Číslo 2, pak R znamená thienylovou nebo pyřidylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce kde R^, Rg a R? mají význam uvedený v bodu 1 a jejích farmaceuticky vhodných solí.