NL8301505A - Gecondenseerde cycloalifatische derivaten van gesubstitueerde pyrido-1,2-a pyrimidinen, werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten. - Google Patents

Description

f x*' > · ' / N.0. 31.754 1

Gecondenseerde cycloalifatische derivaten van gesubstitueerde pyrido-[1,2-a]pyrimidinen, werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten._

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe gecondenseerde cycloali-fatische derivaten van gesubstitueerde pyrido[1,2-a]pyrimidinen, op een werkwijze voor de bereiding ervan en op farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten.

5 De uitvinding betreft verbindingen met de algemene formule 1, waarin η 1 of 2 is; R]_ een waterstof- of halogeenatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstof atomen, een -CN-groep, een -C0NH2~groep of een -COORg-groep 10 voorstelt, waarbij Rg een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 -6 koolstofatomen, die al dan niet is gesubstitueerd door één of meer dialkylaminogroepen, waarbij de alkylgroepen 1-4 koolstofatomen bevatten, voorstelt; S-2, Kg en R4 onafhankelijk van elkaar een waterstof- of een halo-15 geenatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen of een alkenyl oxygroep met 3 of 4 koolstofatomen voorstellen; A een binding vormt, waarbij een dubbele binding wordt verschaft of, wanneer Ri -CQORg voorstelt, waarbij Rg de boven gedefinieerde 20 betekenis heeft, A ook een -CH2**SroeP ka*1 voorstellen, waarbij een aan de pyridoring gecondenseerde cyclopropaanring wordt verschaft; R a) een furyl-, thiënyl- of pyridylgroep of b) een groep met de formule 2 voorstelt, waarin R5, Rg en R7 onafhankelijk van elkaar een waterstof- of halogeen-25 atoom, een hydroxyl-, formyloxy-, alkanoyloxygroep met 2-8 koolstofatomen, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een alkoxygroep met 1 - 4 koolstofatomen, een nitrogroep of de groep met de formule 3 voorstellen, waarin Rg en R^q onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een formylgroep of een 30 alkanoylgroep met 2-8 koolstofatomen voorstellen, of naast elkaar liggende groepen, voorgesteld door twee van de symbolen R5, Rg en R7 samen een alkyleendioxygroep met 1-3 koolstofatomen vormen, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan.

Tot het gebied van de onderhavige uitvinding behoren ook alle mo-35 gelijke isomeren, bijvoorbeeld stereoïsomeren en optische isomeren en de mengsels ervan, en de metabolieten en de metabolische voorprodukten 8301505 ft

i* 'V

2 van de verbindingen met de formule 1.

De voor het identificeren van de plaats in de verbindingen met de formule 1 gebruikte nummering is de gebruikelijke nummering, zoals wordt aangegeven in de volgende voorbeelden: 5 A) wanneer n=*l: de struktuur met de formule 4, B) wanneer n=2: de struktuur met de formule 5.

Uit de bovenstaande definitie van de betekenissen van het symbool A is het duidelijk dat, welke de betekenissen van ook zijn, A altijd een binding kan vormen, waarbij een dubbele binding wordt ver- 10 schaft tussen de kool stof atomen op de plaatsen 7 en 8 in de verbindingen, waarin n êên is, of tussen de koolstofatomén op de plaatsen 8 en 9 in de verbindingen, waarin n twee is, terwijl, wanneer -COORg voorstelt, A niet alleen een binding kan vormen maar ook een -CH2-groep kan voorstellen.

15 De alkyl-, alkoxy-, alkanoyl- en alkanoylgroepen kunnen groepen met een rechte of vertakte keten zijn.

Wanneer êên of meer van de symbolen R]_, R2, R3 en R4 een alkylgroep met 1-4 koolstofatomén voorstelt, is deze bij voorkeur een methylgroep.

20 Wanneer Rg een ongesubstitueerde alkylgroep met 1-6 koolstof- atomen voorstelt, is deze bij voorkeur een methyl-, ethyl-, isopropyl-, hexyl-, n-butylgroep.

Wanneer één of meer van de symbolen Ri, R2, R3, R4 een ha-logeenatoom voorstelt, is dit bij voorkeur een chloor- of broomatoom.

25 Wanneer êên of meer van de symbolen R5, Rg en R7 een halo- geenatoom voorstelt, is dit bij voorkeur een fluor- of chlooratoom.

Wanneer êên of meer van de symbolen R5, Rg en R7 een alkylgroep met 1-4 koolstofatomén voorstelt, is deze bij voorkeur een methyl- of ethylgroep.

30 Wanneer één of meer van de symbolen R5, Rg en R7 een alkoxy- groep met 1-4 koolstofatomén voorstelt, is deze bij voorkeur een me-thoxy-, ethoxy-, propoxy- en isopropoxygroep.

Wanneer één van de symbolen Rg en R^g of beide een alkylgroep met 1-4 koolstofatomén voorstellen, is deze bij voorkeur een 35 methyl- of ethylgroep.

Een alkanoyloxygroep is bij voorkeur een acetoxy- en propionyloxy-groep.

Een alkanoylgroep is bij voorkeur een acetyl- en propionylgroep.

Voorkeursverbindingen volgens de uitvinding zijn verbindingen met 40 de formule 1, waarin Rj_ een waterstof-, chlooratoom, een carboxyl-, 8301505 % > / * * s 3 methyl- of alkoxycarbonylgroep voorstelt, waarbij de alkoxygroepen 1 -4 koolstofatomen, bevatten, die al dan niet is gesubstitueerd door een 2-N,N-dialkylaminogroep, waarbij de alkylgroepen 1 of 2 koolstofatomen bevatten; 1¾ een waterstofatoom voorstelt; R3 een waterstof-, 5 chlooratoom, een methyl- of methoxygroep voorstelt; R4 een waterstofatoom voorstelt; A een binding vormt, waarbij een dubbele binding wordt verschaft, of wanneer R^ een vrije carboxylgroep is, A ook een -CH2~groep kan voorstellen, waarbij een aan de pyridoring gecondenseerde cyclopropaanring wordt verschaft; η 1 of 2 betekent; R a) een 10 furyl-, thi’ényl- of pyridylgroep of b) een groep met de formule 2 voorstelt, waarin R5, Rg en R7 onafhankelijk van elkaar een waterstof-, chloor-, fluoratoom, een alkylgroep met 1 of 2 koolstofatomen, een alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen, een amino-, dimethylamino-, hydroxylgroep voorstelt of naast elkaar liggende groepen, voorgesteld 15 door twee van de symbolen R5, Rg en R7, samen een methyleendioxy-groep vormen, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan.

Voorbeelden van farmaceutisch aanvaardbare zouten zij dergelijke zouten met anorganische basen, zoals natrium-, kalium-, calcium- en aluminiumhydroxiden of met organische basen, zoals lysine, triëthylami-20 ne, triëthanolamine, dibenzylamine, methylbenzylamine, di-(2-ethyl-hexyl)-amine, piperidine, N-ethylpiperidine, N,N-diëthylaminoëthylami-ne, N-ethylmorfoline, 2-fenethylamine, N-benzyl-β-ίenethylamine, ïf-ben-zyl-N,N-dimethylamine en de andere aanvaardbare organische aminen, alsmede de zouten met anorganische zuren, bijvoorbeeld chloorwaterstof-25 zuur, broomwaterstofzuur, salpeterzuur en zwavelzuur en met organische zuren, bijvoorbeeld citroenzuur, wijnsteenzuur, malelnezuur, appelzuur, fumaarzuur, methaansulfonzuur en ethaansulfonzuur. De natrium- en de kaliumzouten zijn de zouten die de voorkeur verdienen, alsmede de hy-drochloriden van de basische esters, bijvoorbeeld de diëthylaminoëthyl-30 en dimethylaminoëthylesters*

Voorbeelden van verbindingen volgens de uitvinding, die bijzondere voorkeur verdienen, zijn: 3-benzylideen-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]-pyrimidine-7-carbonzuur; 35 3-(2-methyl-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 3-(2,5-dimethoxy-benzylideen)-1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[ d ] -pyrimidine-7-carbonzuur; 3-(2,3-dimethoxy-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]-40 pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 8301505 i 4 3-( 2-methoxy-3-ethoxy-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclo-penta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 3-(3-methyl-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]— pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 5 3-(4-methyl-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cydopenta[ d]- pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 3-(2-ethoxy-benzylideen)—1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 3-(3-ethoxy-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]-10 pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 3-( 4-methoxy-benzylideen)-1,2,3,lO-tetrahydro-10-oxo-cydopenta[d] — pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 3-(4-ethoxy-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 15 3-(2-methoxy-benzylideen)-l,2,3,lO-tetrahydro-10-oxo-cydopenta[d]- pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 3-(3-methoxy-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]-pyrido [ 1,2-a] pyrimidine-7-carbonzuur; 3-benzylideen-7,8-methyleen-l ,2,3, lO-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta [ d ] -20 pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 3- (2-methyl-benzylideen)-7,8-methyleen-l,2,3,lO-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 4- benzylideen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]chinazoline- 8-carbonzuur; 25 4-( 2-methyl-benzylideen)-l ,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido [ 2,1-b] - chinazoline-8-carbonzuur; 4-( 3-methyl-benzylideen)-l ,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido [ 2,1-b] -chinazoline-8-carbonzuur; 4-(4-methyl-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-30 chinazoline-8-carbonzuur; 4-(2-methoxy-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b] -chinazoline-8-carbonzuur; 4-(3-methoxy-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-chinazoline-8-carbonzuur; 35 4-(4-methoxy-benzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]- chinazoline-8-carbonzuur; 4-(2-ethoxy-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b] -chinazoline-8-carbonzuur; 4-( 3-ethoxy-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-40 chinazoline-8-carbonzuur; 8301505 * ,Λ ' - 5 4-( 4-ethoxy-beazylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido [ 2,1-b] -chiaazoliae-8-carboazuur; 4-(2,5-dimethyl-benzylideea)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]chinazoline-8-carbonzuur; 5 4-(2,3-dimethoxy-beazylideea)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[ 2,1-b] chinazoline-8-carbon.zuur; 4-( 2,5-dimethoxy-beazylideea)-l ,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]chiaazoliae-8-carboazuur; 4-(2,6-dichloor-benzylideea)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-10 [2,1-b]chiaazoliae-8-carboazuur; 4-(3,4-dichloor-benzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]chinazoline-8-carbonzuur; 4-(3,4-dimethoxy-benzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]chiaazoliae-8-carboazuur; 15 4-(3,4-methyleeadioxy-beazylideea)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]chinazoliae-8-carbonzuur; 4-(4-fluor-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-chiaazoliae-8-carboazuur; 4-(2-chloor-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b] -20 chinazoline-8-carbonzuur; 4-(3-chloor-benzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-chinazoline-8-carbonzuur; 4-(4-chloor-benzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-chinazoline-8-carbonzuur; 25 4-(2-methoxy-3-ethoxy-benzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH- pyrido[2,1-b]chinazoline-8-carbonzuur; 4-(2-thenylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]chinazo-line-8-carboazuur; 4-[(2-pyridyl)-methyleen]-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-30 chinazoline-8-carbonzuur; 4-[(3-pyridyl)-methyleen]-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-chinazoline-8-carbonzuur; 4-benzylideen-8,9-methyleen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo—HH-pyrido[2,1-]-chinazoline-8-carbonzuur.; 35 4-beazylideen.-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]chinazoline-8-carboazuur, 2-( N, N-di'étbylamiao) ethylester; 4-beazylideea-8-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chiaazoliae-11-oa; ea 3-beazylideea-7-methyl-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta[d]pyrldo[1,2-a]-40 pyrimidiae-10-oa; 8301505 fc ν' * \ 6 y en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan, in het bijzonder de na-triumzouten en de hydrochloriden, de basische esters (bijvoorbeeld die met 2-diëthylamino-ethanol) en de alkylesters ervan, waarbij de alkyl-groepen 1-6 koolstofatomen bevatten, in het bijzonder de methyl-, 5 ethyl-, isopropyl-, n-butyl- en hexylesters.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden bereid volgens een werkwijze, waarbij a) een verbinding met de formule 6, waarin n, Ri, R2, R3 en R4 de boven gedefinieerde betekenis bezitten, of een zout ervan, wordt om- 10 gezet met een aldehyd met de formule 7, waarin R de boven gedefinieerde betekenis bezit, waarbij verbindingen met de formule 1 wordt verkregen, waarin A een binding voorstelt, of b) een verbinding met de formule 8, waarin n, R, R2, R3, R4 en

Rg de boven gedefinieerde betekenis bezitten, of een zout ervan in de 15 cyclopropaanvorm wordt omgezet, waarbij verbindingen met de formule 1 worden verkregen, waarin Ri de groep -COORg voorstelt, waarin Rg de boven gedefinieerde betekenis heeft, en A een -CH2~groep voorstelt; en/of desgewenst een verbinding met de formule 1 wordt omgezet in een andere verbinding met de formule 1 en/of desgewenst een verbin-20 ding met de formule 1 wordt omgezet in een farmaceutisch aanvaardbaar zout en/of desgewenst een zout wordt omgezet in een vrije verbinding en/of desgewenst een mengsel van isomeren in de afzonderlijke isomeren wordt gescheiden.

Zouten van een verbinding met de formule 6, die de voorkeur ver-25 dienen, zijn bijvoorbeeld dergelijke zouten met anorganische basen zoals natrium-, kalium- en calciumzouten, alsmede de zouten met anorganische zuren, zoals chloorwaterstofzuur, broomwaterstofzuur en zwavelzuur .

De omzetting van een verbinding met de formule 6 met een aldehyd 30 met de formule 7 wordt bij voorkeur uitgevoerd bij aanwezigheid van basische condensatiemiddelen zoals natriumethanolaat, natriummethanolaat, natriumhydride, natriumamide of kalium-tert.butanolaat in een oplosmiddel zoals methanol, ethanol, dioxaan, tert.butanol of mengsels ervan bij een temperatuur die bij voorkeur ligt in het gebied van ongeveer 35 0°C tot ongeveer 120°C.

Zouten van een verbinding met de formule 8, die de voorkeur verdienen, zijn bijvoorbeeld dergelijke zouten met anorganische basen zoals natrium-, kalium- en calciumzouten.

De omzetting in de cyclopropaanvorm van een verbinding met de for-40 mule 8 kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd door omzetting met dimethyl- 8301505 φ* * / * + 7 sulfoxoniummethylide (bijvoorbeeld bereid volgens de in J. Chem. Soc., 1967, 2495 beschreven methode), waarbij wordt gewerkt in een inert organisch oplosmiddel zoals dimethylformamide, dimethylaceetamide, dime- thylsulfoxide of dioxaan of mengsels ervan; de temperatuur ligt bij 5 voorkeur in het gebied van 0°C tot 50°C en de reactieduur bedraagt in het algemeen minder dan 5 uren, bij voorkeur minder dan 2 uren. Bij voorkeur worden 1-3 mol, in het bijzonder 1-1,5 mol van het reagens gebruikt voor 1 mol van de verbinding met de formule 8.

Zoals boven is vermeld kan een verbinding met de formule 1 volgens 10 bekende methoden in een andere verbinding met de formule 1 worden omgezet; de verbinding met de formule 1, waarin een veresterde car-boxylgroep voorstelt kan bijvoorbeeld door hydrolyse worden omgezet in een verbinding met de formule 1, waarin R^ een carboxylgroep voorstelt, bijvoorbeeld basische hydrolyse, onder toepassing van bijvoor-15 beeld natrium- of kaliumhydroxide in een oplosmiddel zoals water of een kleinmoleculige alifatische alcohol, waarbij wordt gewerkt bij een temperatuur in het gebied van kamertemperatuur tot 150°C; dezelfde reactie kan bijvoorbeeld ook worden uitgevoerd door behandeling met lithiumbro-mide in dimethylformamide bij een temperatuur boven 50°C of door behan-20 deling met chloorwaterstofzuur of broomwaterstofzuur of joodwaterstof-zuur of zwavelzuur in azijnzuur bij een temperatuur boven 50°C.

Een verbinding met de formule 1, waarin R]_ een -COOH-groep voorstelt, kan worden omgezet in een verbinding met de formule 1, waarin R]_ een -C0NH2~groep voorstelt, bijvoorbeeld door omzetting van de 25 verbinding met de formule 1, waarin een carboxylgroep voor stelt, met ethylchloorcarbonaat bij aanwezigheid van tri'éthylamine in een oplosmiddel zoals benzeen, tolueen, dioxaan, tetrahydrofuran of dichloor-ethaan bij een temperatuur in het gebied van 0°C tot 25°C, waarbij het overeenkomstige gemengde anhydride wordt verkregen, dat zelf weer wordt 30 omgezet met gasvormige ammoniak in dezelfde oplosmiddelen bij een temperatuur in het gebied van ongeveer 0°C tot ongeveer 25°C.

Een verbinding met de formule 1, waarin een -C0NH2~groep voorstelt, kan worden omgezet in een verbinding met de formule 1, waarin Rj_ een -CN-groep voorstelt, door dehydratatie van het amide, bijv.

35 met behulp van p-tolueensulfonylchloride in pyridine en dimethylformamide bij een temperatuur in het gebied van kamertemperatuur tot ongeveer 100°C.

Een verbinding met de formule 1, waarin R]_ een carboxylgroep voorstelt, kan volgens gebruikelijke methoden worden omgezet in een 40 verbinding met de formule 1, waarin R]_ een veresterde carboxylgroep 8301505

' V V

8 voorstelt» bijvoorbeeld een al dan niet door een kleine dialkylamino-groep gesubstitueerde carbalkoxygroep, bijvoorbeeld door omzetting van een alkalimetaalzout van het zuur met een geschikt alkylhalogenide in een inert oplosmiddel, zoals aceton, dioxaan, dimethylformamide of 5 hexamethylfosfortriamide bij een temperatuur in het gebied van ongeveer 0°C tot ongeveer 100°C.

Anderzijds kan een verbinding met de formule 1, waarin een carboxylgroep voorstelt, worden omgezet in een verbinding met de formule 1, waarin R]_ een op de boven gedefinieerde wijze veresterde carlo boxylgroep voorstelt, door reactie met SOCI2 in een oplosmiddel zoals dioxaan of dichloorethaan bij de terugvloeitemperatuur, waarbij het overeenkomstige chloorcarbonylderivaat wordt verkregen, dat zelf weer wordt omgezet met een geschikte alkylalcohol in een oplosmiddel zoals benzeen, tolueen, dioxaan, dichloorethaan, dichloormethaan, chloroform, 15 bij een temperatuur in het gebied van ongeveer 0 - 50° C.

Vrije hydroxylgroepen, als substituenten in de fenylring, kunnen bijvoorbeeld worden veretherd door omzetting met een geschikt alkylhalogenide bij aanwezigheid van een base zoals NaOH, KOH, Na£C03, K2CO3, NaH, NaNH2, natriummethanolaat of natriumethanolaat, in 20 een oplosmiddel zoals methanol, ethanol, dioxaan, aceton, dimethylformamide, hexamethylfosfortriamide, tetrahydrofuran of water of mengsels ervan, bij voorkeur bij een temperatuur in het gebied van ongeveer 0 -150°C.

Verder kunnen de veretherde hydroxylgroepen in vrije hydroxylgroe-25 pen worden omgezet, bijvoorbeeld door behandeling met pyridinehydro-chloride of met een sterk zuur zoals HC1, HBr of HI of met een Lewis-zuur, zoals AICI3 of BBr3.

Verder kan een vrije hydroxyl- of aminogroep bijvoorbeeld worden omgezet in een alkanoyloxygroep met 2-8 koolstofatomen respectieve-30 lijk een alkanoylaminogroep met 2-8 koolstofatomen onder toepassing van in de organische chemie gebruikelijke methoden.

Een nitrogroep als substituent aan de fenylring kan worden omgezet in een aminogroep door behandeling met bijvoorbeeld tin(II)chloride in geconcentreerd zoutzuur, indien nodig onder toepassing van een orga-35 nisch hulpoplosmiddel, zoals azijnzuur, dioxaan, tetrahydrofuran, bij een temperatuur in het gebied tussen kamertemperatuur en ongeveer 100°C.

Ook de eventuele zoutvorming van een verbinding met de formule 1 alsmede de omzetting van een zout in de vrije verbinding en de schei-40 ding van een mengsel van isomeren in de afzonderlijke isomeren kunnen 8301505 . * * 9 worden uitgevoerd volgens gebruikelijke methoden.

Be scheiding van een mengsel van optische isomeren in de afzonderlijke isomeren kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd door zoutvorming met een optisch actieve base en daarop volgende gefraktioneerde kristalli-5 satie.

Be verbindingen met de formule 6 kunnen bijvoorbeeld worden bereid door omzetting van een verbinding met de formule 9, waarin R^, R2, R3 en R4 de boven gedefinieerde betekenis bezitten, met een verbinding met de formule 10, 10 waarin n en Rg de boven gedefinieerde betekenis bezitten. Be omzetting van een verbinding met de formule 9 en een verbinding met de formule 10 kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een zuur condensatiemiddel, zoals polyfosforzuur (polyfosforzuur betekent een mengsel van gelijke gewichtsdelen 99-%’s H3PO4 en P2O5), 15 zwavelzuur, methaansulfonzuur, p-tolueensulfonzuur, bij een temperatuur van 50°C tot 150°C; de omzetting kan worden uitgevoerd in een organisch oplosmiddel zoals dimethylformamide, dimethylaceetamide, azijnzuur, mierezuur, benzeen, tolueen, xyleen of ethyleenglycolmonomethylether, maar wordt bij voorkeur uitgevoerd bij afwezigheid van een oplosmid-20 del.

Be verbindingen met de formule 8 kunnen bijvoorbeeld worden bereid door omzetting van een verbinding met de formule 11, waarin n, R£, R3, R4 en Rg de boven gedefinieerde betekenis bezitten, en een aldehyd met de formule 7, onder toepassing van dezelfde 25 experimentele omstandigheden als in het bovenstaande zijn gedefinieerd voor de omzetting van een verbinding met de formule 6 en een aldehyd met de formule 7.

Be verbindingen met de formule 11 kunnen bijvoorbeeld worden bereid door omzetting van een verbinding met de formule 12, 30 waarin R2, R3, 84 en Rg de boven gedefinieerde betekenis bezitten, met een verbinding met de formule 10, onder toepassing van dezelfde experimentele omstandigheden als in het bovenstaande zijn gedefinieerd voor de omzetting van een verbinding met de formule 9 en een verbinding met de formule 10.

35 Be verbindingen met de formules 7, 9, 10 en 12 zijn bekende ver bindingen en kunnen volgens gebruikelijke methoden worden bereid: in een aantal gevallen zijn het in de handel verkrijgbare produkten.

Be verbindingen volgens de uitvinding zijn nuttig voor de preventie en de behandeling van alle ziekten, waarbij ontstekings- en/of ana-40 fylactische mediatoren betrokken zijn, bijvoorbeeld de allergische aan- 8301505 *

) V

10 doeningen en de ontstekingsziekten.

Derhalve zijn de verbindingen volgens de uitvinding nuttig bij de preventie en behandeling van bijvoorbeeld allergische rhinitis, hooikoorts, urticaria, dermatitis en zijn ze in het bijzonder effektief bij 5 de preventie en behandeling van allergische bronchiale astma.

Verder zijn de verbindingen volgens de uitvinding ook nuttig bij de behandeling van bijvoorbeeld gewrichtsreumatiek en osteo-arthrosis.

De werkzaamheid van de verbindingen volgens de uitvinding wordt bijvoorbeeld aangetoond door het feit dat ze actief zijn bij de volgen-10 de biologische proeven: in vitro 1) proef betreffende door A 23187 geïnduceerde SRS-vorming uit perito-neale cellen van de rat volgens M.K. Bach en J.R. Brashler (J. Immunol., 113, 2040, 1974); 15 2) proef betreffende door antigen geïnduceerde SRS-vorming uit fijn ge maakte cavialong volgens W.E. Brocklehurst (J. Physiol., 151, 416, 1960); in vivo 3) proef betreffende de passieve peritoneale anafylaxie bij de rat, 20 waarbij IgG een rol speelt, volgens H.C. Morse, K.J. Bloch en K.F.

Austen (Journal Immunology, 101, 658, 1968); 4) proef betreffende de passieve cutane anafylaxie (PCA) bij de rat, waarbij IgE een rol speelt, volgens A.M.J.N. Blair (Immunology, 16, 749, 1969).

25 De resultaten van deze biologische proeven laten zien dat de ver bindingen volgens de uitvinding bijvoorbeeld werkzaam zijn als middelen voor het tegengaan van het immunologische vrijkomen van mediatoren, bijvoorbeeld histamine, uit de mast-cellen en als middelen voor het tegengaan van de vorming en/of het vrijkomen van anafylactische mediato-30 ren, zoals "slow reacting substances” (SRS) in het peritoneale en in het pulmonale systeem, geïnduceerd door middel van een ionofoor of een antigen.

Als voorkeur verdienend voorbeeld van een verbinding met anti-al-lergische activiteit kan de volgende verbinding worden genoemd: 35 4-benzylideen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]chinazoline-8-carbonzuur (interne code FCE 21273).

De volgende tabel A laat bijvoorbeeld de remming in vitro zien van de SRS-vorming uit peritoneale cellen en uit fijngemaakte cavia-long, verkregen met de verbinding FCE 21273.

8301505 11

Tabel A.

Gesensibiliseerd systeem FCE 21273 Remming van de yg/ml SRS-vorming peritoneale cellen van de rat 1 50% 5 fijngemaakte cavia-long 10 47%

Verder zijn de verbindingen volgens de uitvinding in vivo werkzaam, bijvoorbeeld bij het tegengaan van de "Reversed Passive Arthus Reaction" (RPAR), die een model is voor de door immuno-complex geïnduceerde ontstekingsreactie, die wordt geïnitieerd door de interaktie van 10 antigen en antilichaam, wat de vorming van precipiterend immuno-complex tot gevolg heeft, gevolgd door aanvullende fixatie en accumulatie van PMN op de focale plaats (D.K. Gemmell, J.Cottney en A.J.Lewis, Agents and Actions 9/1 bladzijde 107, 1979).

Bij de boven beschreven proef bij de rat geeft de verbinding FCE 15 21273 bijvoorbeeld ongeveer een remming van 30% van de RPARr-reactie, wanneer deze verbinding in een dosering van 100 mg/kg oraal wordt toegediend.

Verder zijn de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding werkzaam met betrekking tot het maagdarmsysteem, 'ze bezitten in het 20 bijzonder anti-ulcerogene en anti-afscheidingsactiviteit en zijn derhalve toepasbaar in de therapie, bijvoorbeeld bij de preventie en behandeling van peptische zweren, bijvoorbeeld zweren van de twaalfvinge-rige darm, de maag en de slokdarm, en voor het tegengaan van de afscheiding van maagzuur. De anti-ulcerogene werkzaamheid van de verbin-25 dingen volgens de uitvinding wordt bijvoorbeeld aangetoond door het feit dat ze werkzaam zijn bij de proef van het tegengaan van gedwongen zweren bij ratten volgens de methode van Bonfils c.s., (Therapie, 1960, 15, 1096; Jap. J.Pharmac. 1968, 18, 9).

Tabel B toont bijvoorbeeld de benaderde ED5Q-waarde van de an-30 ti-ulcerogene activiteit bij de rat, verkregen voor êên van de verbindingen volgens de uitvinding na orale toediening:

Tabel B.

Verbinding Anti-ulcerogene activiteit 3-benzylideen-l,2,3,10-tetrahy- 35 dro-10-oxo-10H-cyclopenta[d]- ED50 a 12 mg/kg pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur 8301505 12

De beproefde verbinding werd per os (p.o.) éên uur voor de immobi-lisatie toegediend·

Zes mannelijke ratten van het Sprague-Dawley-type (100-120 g), die 24 uren hadden gevast, werden voor het experiment gebruikt: een vier-5 kant, buigzaam draadgaas met kleine zeefopeningen werd voor de immobi-lisatie gebruikt en 4 uren na de immobilisatie werden de ratten opgeofferd, werden hun magen verwijderd en werden de letsels geteld onder een ontledingsmicroscoop.

De verbindingen volgens de uitvinding bezitten eveneens een anti-10 afscheidingsactiviteit, zoals bijvoorbeeld wordt aangetoond door het feit, dat zij actief blijken te zijn na intraduodenale toediening bij het remmen van de maagzuurafscheiding bij ratten volgens de methode van H.Shay c.s. (Gastroenter., 1945, 43, 5).

Eên van de voorkeursverbindingen volgens de uitvinding met anti-15 afscheidingsactiviteit is bijvoorbeeld de verbinding 3-(2-methyl-benzy-lideen)-l ,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-10H-cyclopenta[d] pyrido[ 1,2-a] pyri-midine-7-carbonzuur, dat een benaderde ED25~waarde van 10 mg/kg bij de boven beschreven proef bij de rat na intraduodenale toediening bezit.

20 Met het oog op hun hoge therapeutische index kunnen de verbindin gen volgens de uitvinding veilig in de geneeskunde worden gebruikt. Bijvoorbeeld is de benaderde acute toxiciteit (LD50) van de verbindingen 3-benzylideen-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]pyrido-[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, 3-(2-methyl-benzylideen-l,2,3,10-tetra-25 hydro-10-oxo-10H-cyclopenta[d] pyrido[ 1,2-a] pyrimidine-7-carbonzuur en 4-benzylideen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]chinazoline-8-carbonzuur bij de muis, bepaald met afzonderlijke toediening van toenemende doses en gemeten op de zevende dag van de behandeling, per os groter dan 800 mg/kg. Voor de andere verbindingen volgens de uitvinding 30 zijn analoge toxiciteitsgegevens gevonden.

De dosering is afhankelijk van de leeftijd, het gewicht, de toestand van de patiënt en de toedieningsweg; de dosering varieert bijvoorbeeld voor orale toediening bij volwassenen van ongeveer 50 tot ongeveer 200 mg per dosis, 1 tot 5 maal per dag.

35 De uitvinding omvat farmaceutische samenstellingen, die een ver binding volgens de uitvinding in combinatie met een farmaceutisch aanvaardbaar excipiënts (dat een drager of een verdunningsmiddel kan zijn) bevatten.

De farmaceutische samenstellingen, die de verbindingen volgens de 40 uitvinding bevatten, worden gewoonlijk volgens gebruikelijke werkwijzen 83 0 1 50 5 13 bereid en worden in een farmaceutisch geschikte vorm toegediend, bijvoorbeeld in de vorm van water of olie bevattende oplossingen of suspensies, aerosolen alsmede poeders, tabletten, pillen, gelatinecapsu-les, siropen, druppels, of crèmes, of lotions voor topische toepas-5 sing.

Zo zijn de farmaceutische samenstellingen, die de verbindingen volgens de uitvinding bevatten, voor orale toediening bij voorkeur tabletten, pillen of gelatinecapsules, welke de werkzame stof samen met verdunningsmiddelen bevatten, zoals lactose, dextrose, sucrose, manni-10 tol, sorbitol, cellulose; glijmiddelen, bijvoorbeeld siliciumdioxide, talk, stearinezuur, magnesium- of calciumstearaat, en/of polyethyleen-glycolen; of ze kunnen ook bindmiddelen bevatten, zoals zetmeelsoorten, gelatine, methylcellulose, carboxymethylcellulose, arabische gom, tra-gacant, polyvinylpyrrolidon; middelen voor het uiteen vallen, zoals 15 zetmeelsoorten, alginezuur, alginaten of natriumzetmeelglycolaat; bruismengsels; kleurstoffen; zoetstoffen; bevochtigingsmiddelen zoals lecithine, polysorbaten, laurylsulfaten en in het algemeen niet-toxi-sche en farmacologisch inactieve stoffen, die in farmaceutische formuleringen worden gebruikt.

20 Dergelijke farmaceutische preparaten kunnen op bekende wijze wor den bereid, bijvoorbeeld door mengen, granuleren, tabletteren, met suiker bekleden of met een film bekleden.

Voor de behandeling van allergische astma worden de verbindingen volgens de uitvinding ook door inhalatie toegediend. Voor een dergelij-25 ke toepassing kunnen geschikte samenstellingen bestaan uit een suspensie of oplossing van het werkzame bestanddeel, bij voorkeur in de vorm van een zout, zoals het natriumzout of het zout met tri’éthanolamine of met tris-(hydroxymethyl)-aminomethaan, in water, voor toediening door middel van een gebruikelijke nebulisator.

30 Anderzijds kunnen de samenstellingen bestaan uit een suspensie of een oplossing van het werkzame bestanddeel in een gebruikelijk vloeibaar gemaakt stuwmiddel, zoals diehloordifluormethaan of dichloortetra-fluorethaan, waarbij de toediening plaats vindt uit een zich onder druk bevindende houder, bijvoorbeeld een spuitbus. Wanneer het geneesmiddel 35 niet oplosbaar is in het stuwmiddel, kan het noodzakelijk zijn aan de samenstelling een hulpoplosmiddel, zoals ethanol, dipropyleenglycol, isopropylmyristaat en/of een oppervlak-actief middel toe te voegen teneinde het geneesmiddel in het stuwmiddel te suspenderen en dergelijke oppervlak-actieve middelen kunnen de voor dit doel gebruikelijke midde-40 len zijn, zoals niet-ionogene oppervlak-actieve middelen, bijvoorbeeld 8301505 t v 14 \ lecithlne.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook in dé vorm van poeders worden toegediend met behulp van een geschikte inblaasinrich-ting en in dit geval kunnen de uit fijne deeltjes bestaande poeders van 5 de werkzame bestanddelen worden gemengd met een verdunningsmiddel zoals lactose.

Verder kunnen de verbindingen volgens de uitvinding ook op gebruikelijke wijze door intradermale of intraveneuze injektie worden toegediend .

10 Naast de inwendige toediening kunnen de verbindingen volgens de uitvinding worden toegepast in samenstellingen voor topische toepassing, bijvoorbeeld als crèmes, lotions of pasta's voor toepassing bij dermatologische behandelingen.

Voor deze samenstellingen kan het werkzame bestanddeel worden ge-15 mengd met gebruikelijke olieachtige of emulgerende excipiëntia.

In de volgende niet-beperkende voorbeelden wordt de uitvinding nader toegelicht.

Voorbeeld I.

2-amino-5-chloor-pyridine (3,8 g) werd onder roeren bij 100°C ge-20 durende tên uur omgezet met ethyl-2-oxo-cyclopentaancarboxylaat (9,2 g) bij aanwezigheid van polyfosforzuur (38 g, verkregen uit 18,1 g P2O5 en 19,9 g 99-%’s H3PO4). Na koelen werd het reactiemengsel verdund in ijswater en geneutraliseerd tot pH = 6 met behulp van 35-gew.%’s natriumhydroxide.

25 Het precipitaat werd gefiltreerd en gekristalliseerd uit ethylace- taat, wat 7-chloor-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyri-midine-10-on, smeltpunt 146-147°C (3,5 g) gaf dat onder roeren bij te-rugvloeitemperatuur gedurende 68 uren werd omgezet met benzaldehyd (6,7 g) in methanol (140 ml) bij aanwezigheid van natriummethanolaat (3,38 30 g).

Na koelen werd het precipitaat gefiltreerd, gewassen met water totdat de wasvloeistof neutraal reageerde en gekristalliseerd uit CH2Cl2/aceton, wat 3,12 g 3-benzylideen-7-chloor-l,2,3,10-tetrahy-dro-cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-on, smeltpunt 212-213° C, 35 gaf; NMR (CF3COOD) £ dpm: 3,40 (br s) (4H, C-l en C-2 cyclopentaan-protonen), 7,39 (m) (6H, fenyl- en methineprotonen), 8,27 (d) (1H, C-5 proton), 8,50 (d.d) (1H, C-6 proton), 9,47 (d) (1H, C-8 proton).

Uitgaande van geschikte gehalogeneerde 2-aminopyridinen werden op analoge wijze de volgende verbindingen bereid: 40 3-benzylideen-7-broom-l ,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta[ d] pyrido [ 1,2-a] - 8301505 15 pyrimidine-10-on, smeltpunt 225-226°C; 3-benzylideen-5,7-dichloor-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopentafd]pyrido-[l,2-a]pyrimidine-10-on, smeltpunt 248-250°C; en 3-benzylideen-5,7-dibroom-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta[d]pyrido-5 [l,2-a]pyrimidine-10-on.

Voorbeeld II» 7-chloor-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-on (4 g), bereid volgens voorbeeld I, werd bij terugvloeitemperatuur gedurende 140 uren omgezet met 3,4,5-trimethoxy-benzaldehyd (8,87 g) In 10 methanol (160 ml) bij aanwezigheid van natriunmiethanolaat (1,65 g). Na koelen werd het precipitaat gefiltreerd, gewassen met water totdat de wasvloeistof neutraal reageerde en gekristalliseerd uit CH2CI2/methanol, wat 4,4 g 7-chloor-3-(3,4,5-trimethoxy-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclo- 15 penta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-on gaf, smeltpunt 222-223°C, NMR (CDCI3) $ dpm: 3,13 (br s) (4H, cyclopentaanprotonen), 3,95 (br s) (9H, -OGH3), 6,82 (s) (2H, fenylprotonen), 7,42 (br s) (1H, *CH-), 7,58 (d) (2H, C-5 en C-6 protonen), 9,02 (t) (1H, C-8 proton).

Op analoge wijze werden de volgende verbindingen bereid: 20 7-chloor-3-(2-methoxy-benzylideen)-l,2,3 ,10-tetrahydro-cyclopenta[d]-pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-on, smeltpunt 236-237°C; 7-chloor-3-(3-methoxy-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta[d]-pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-on, smeltpunt 206-207°C; 7-chloor-3-(4-methoxy-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta[d]-25 pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-on, smeltpunt 257-258°C; 7-chloor-3-(2,3-dimethoxy-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-cydopenta-[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-on, smeltpunt 243-245°C; 7-chloor-3-(2,5-dimethoxy-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-cydopenta-[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-on; 30 7-chloor-3-(3,4-dimethoxy-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-on; 7-chloor-3-(3,4-methyleendioxy-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclo-penta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-on; 7-chloor-3-(2,3,4-trimethoxy-benzylideen)-l,2,3,10-te trahydro-cydo-35 penta[d]pyrido[l,2-a]pyrimidine-10-on, smeltpunt 222-224“C; 7-chloor-3-(2-methyl-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta[d]-pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-on, smeltpunt 261-262°C; 7-chloor-3-(4-methyl-benzylideen)-1,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta[d]-pyrido[l,2-a]pyrimidine-10-on, smeltpunt 235-237°C; 40 7-chloor-3-(2-methoxy-3-ethoxy-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclo- 8301505

V

16 penta[d]pyrido[l,2-a]pyrimidine-10-on; 7-chloor-3-(2-ethoxy-3-methoxy-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclo-penta[ d] pyrido [ 1,2-a] pyrimidine-10-on; 7-broom-3-( 2,3-dimethoxy-benzylideen)-l ,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-5 [d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-on; 7-chloor-3-( 2,3-diëthoxy-benzylideen) -1,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-on; 5.7- dichloor-3-( 2-methoxy-3-ethoxy-benzylideen)-l ,2,3,10-tetrahydro-cydopenta[ d] pyrido [ 1,2-a] pyrimidine-10-on; 10 5,7-dichloor-3-( 2-ethoxy-3-methoxy—benzylideen) -1,2,3,10-tetrahydro- cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-on; 5.7- dichloor-3-( 2,3-dimethoxy-benzylideen)-l ,2,3,10-tetrahydro-cydo-penta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-on; en 7-ehloor-3-(2,4-dimethoxy-benzylideen)-l ,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-15 [d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-on.

Voorbeeld III.

Volgens voorbeeld I bereid 7-chloor-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopen-ta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-on (3,5 g), werd gedurende 36 uren onder roeren bij terugvloeitemperatuur omgezet met 2-chloorbenzaldehyd 20 (3,4 g) in methanol (150 ml) bij aanwezigheid van natriummethanolaat (1,73 g).

Na koelen werd het precipitaat gefiltreerd, gewassen met water totdat de wasvloeistof neutraal reageerde en gekristalliseerd uit chloroform, wat 3 g 7-chloor-3-(2-chloor-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-25 cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-on gaf, smeltpunt 249-250°C, NMR (CF3COOD) dpm: 3,34 (s) (4H, C-l en C-2 protonen), 7,45 (m) (3H, 3-, 4- en 5-fenylprotonen), 7,70 (m) (1H, 6-fenylproton), 7,91 (m) (1H, =CH-), 8,25 (d) (1H, C-5 proton), 8,50 (d.d) (1H, C-6 proton), 9,48 (d) (1H, C-8 proton).

30 Op analoge wijze werden door omzetting van geschikte gehalogeneer- de l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta[d]pyrido[l,2-a]pyrimidinen met geschikte gesubstitueerde benzaldehyden de volgende verbindingen bereid: 7-chloor-3-(3-chloor-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta[d]-pyrido[l,2-a]pyrimidine-10-on, smeltpunt 270-272°C; 35 7-chloor-3-(4-chloor-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta[d]-pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-on, smeltpunt 253-256° C; 7-chloor-3-( 2,6-dichloor-benzylideen)-l ,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-on, smeltpunt 234-236°C; 7-chloor-3-( 2,4-dichloor-benzylideen)-l ,2,3,10-te trahydro-cyclopenta-40 [d]pyrido[l,2-a]pyrimidine-10-on, smeltpunt 298-300°C; 8301505 » % 17 7-chloor-3-(3,4-dichloor-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-on, smeltpunt 279-280“C; 7-broom-3-(2-chloor-benzylideen)-l ,2,3,10-te trahyd ro-cydopenta[ d] -pyrido[1,2-a]pyr imidine-10-on; 5 7-broom-3-(3-chloor-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta]d]-pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-on; 7-broom-3-(4-chloor-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta[ d] -pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-onj 7-broom-3-(2,6-dichloor-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta[ d] -10 pyrido[1,2-a]pyrlmidine-10-on, smeltpunt 233-234°C; 7-broom-3-(2,4-dichloor-benzylldeen)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta[d]-pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-on; 5.7- dichloor-3-(2,6-dichloor-benzylideen)-1,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta] d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-on, smeltpunt 164-166° C; 15 5,7-dichloor-3-(2-chloor-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[ d] pyrido [ 1,2-a] pyrimidine-10-οη; 5.7- dichloor-3-(3-chloor-benzylideen)-l,2,3,lQ-tetrahydro-cyclopenta-[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-on; 5.7- dichloor-3-(4-chloor-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta- 20 [d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-on; 7-chloor-3-(4-fluor-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta[d]-pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-on; 7-broom-3-(4-fluor-benzylideen)-l ,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta[ 1,2-a] -_ pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-on; 25 5,7-dichloor-3-(4-fluor-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta[d]-pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-on; 5.7- dibroom-3-(4-fluor-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta[d]-pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-on; 7-chloor-3-(4-N,N-dimethylamino-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclo-30 penta[d]pyrido[l,2-a]pyrimidine-10-on; 7-broom-3-(4-N,N-dimethylamino-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-cydo-penta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-on; en 5.7- dichloor-3-(4-N,N-dimethylamino-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-on.

35 Voorbeeld IV.

1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuurmethylester, smeltpunt 153-154°C (3,3 g) werd gedurende 144 uren bij terugvloeitemperatuur onder roeren omgezet met 3-methoxybenz-aldehyd (5,52 g) in methanol (145 g) bij aanwezigheid van natriummetha-40 nolaat (2,97 g). Na koelen werd het precipitaat gefiltreerd en behan- 8301505 18 deld met mierezuur en vervolgens met water: de ruwe verbinding werd gewonnen door filtratie, gewassen met water totdat de wasvloeistof neutraal reageerde en gekristalliseerd uit CH2CI2Methanol, wat 2,73 g

3-(3-methoxy-benzylideen)-l ,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[ d] pyri-5 do[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur gaf, smeltpunt 310-312°C, NMR

(CF3COOD) ζ dpm: 3,42 (br) (4H, cyclopentaanprotonen), 4,11 (s) (3H, OCH3), 7,2-7,6 (m) (4H, fenylprotonen), 7,61 (br) (1H, =CH-), 8,41 (d) (1H, C-5 proton), 9,11 (d.d) (1H, C-6 proton), 10,20 (d) (1H, C-8 proton).

10 Op analoge wijze werden de volgende verbindingen bereid: 3-(2-methoxy-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 322-324°C; 3-(4-methoxy-benzylideen)-l ,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cydopenta[ d] -pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, 368-370“C; 15 3-(2-ethoxy-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 3-( 2,3-dimethoxy-benzylideen)-l ,2,3,10-tetrahydro—10-oxo-cyclopenta[ d] -pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 309-311°C; 3-(3-ethoxy-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]-20 pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 328-332°C; 3-(2,5-dimethoxy-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[ d]-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; en 3—(3,4-dimethoxy-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[ d] -pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur.

25 Voorbeeld V.

1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuurmethylester, smeltpunt 153-154“C (5 g) werd gedurende 96 uren onder roeren bij terugvloeitemperatuur omgezet met 10,9 g benzaldehyd in 6,45 g natriummethanolaat bevattende methanol (300 ml). Na koelen en 30 concentreren onder verminderde druk tot een klein volume werd het pre-cipitaat gefiltreerd en behandeld met azijnzuur en vervolgens mét water; de ruwe verbinding werd gewonnen door filtratie, gewassen met water totdat de wasvloeistof neutraal reageerde en gekristalliseerd uit CH2CI2Methanol en vervolgens uit dioxaan, wat 3,25 g 3-benzyli-35 deen-1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyri midine-7-carbonzuur gaf, smeltpunt 309-310°C, NMR (CF3COOD) £ dpm: 3,44 (m) (4H, cyclopentaanprotonen), 7,68 (m) (6H, =CH- en fenylprotonen), 8,44 (d) (1H, C-5 proton), 9,15 (d.d) (1H, C-6 proton), 10,23 (d) (1H, C-8 proton).

40 Op analoge wijze werden de volgende verbindingen bereid: 83 0 1 50 5 19 3-(3-methyl-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 3-(4-methyl-benzylideen)-l ,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cydopenta[ d] -pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 5 3-(2,5-dimethyl-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]- pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 3-(2,4-dimethyl-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cydopenta[ d] -pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 3-(4-fluor-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]pyrido-10 [1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur j 3-(3-chloor-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 318-320°C; 3-(2-methyl-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]-pyrido[l,2-a]pyrlmidine-7-carbonzuur, smeltpunt 300-302°G; 15 3-(2,6-dichloor-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]- pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 292-295°C; 3-(2,4-dichloor-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 3-(3,4-dichloor-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]-20 pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 3-(4-N,N-dimethylamino-benzylideen)-1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclo-penta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 330-340°C ontl.; en 3-(2-chloor-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]-25 pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur.

83 0 1 50 5 20

Voorbeeld VI» 1,2,3,lO-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur (3,12 g) werd gedurende 144 uren onder roeren bij terugvloeitemperatuur omgezet met 4,86 g 2-methylbenzaldehyd in 2,9 g natri-5 ummethanolaat bevattende methanol (145 ml). Na koelen en concentreren onder verminderde druk tot een klein volume werd het precipitaat gefiltreerd en behandeld met azijnzuur en vervolgens met water: de ruwe verbinding werd gewonnen door filtratie, gewassen met water totdat de wasvloeistof neutraal reageerde en gekristalliseerd uit CH2Cl2/metha-10 nol en vervolgens uit dioxaan, wat 1,9 g 3-(2-methyl-benzylideen)- 1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-car-bonzuur gaf, smeltpunt 300-302°C, NMR (CF3COOD) dpm: 2,49 (s) (3H, -CH3), 3,36 (s) (4H, cyclopentaanprotonen), 7,42 (m) (3H, fenylprotonen), 7,64 (m) (1H, fenylproton), 7,81 (bs) (1H, “CH-), 8,40 (d) (1H, 15 C-5 proton), 9,11 (d d) (1H, C-6 proton), 10,23 (d) (1H, C-8 proton).

Op analoge wijze werden de volgende verbindingen bereid: 3-(4-ethoxy-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 3-(3,4-methyleendioxy-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclo-20 penta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; en 3-( 2,3,4-trimethoxy-benzylideen)-l ,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur.

Voorbeeld VII.

Volgens voorbeeld IV bereid 3-(3-ethoxy-benzylideen)-l,2,3,10-25 tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur (2,7 g) werd gedurende 20 uren bij terugvloeitemperatuur onder roeren verhit met 37-gew.Z's HC1 (54 ml) in azijnzuur (54 ml). Na koelen werd het precipitaat gefiltreerd, gewassen met water en vervolgens onder roeren behandeld met natriumacetaat in water: filtratie en kristallisa-30 tie van het precipitaat uit dimethylformamide gaf 1,85 g 3-(3-hydroxy-benzylideen)-l ,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[ d] pyrido (1,2-a] py-rimidine-7-carbonzuur, smeltpunt >320°C.

Voorbeeld VIII.

7-methyl-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-35 10-on (5 g) werd gedurende 96 uren bij terugvloeitemperatuur omgezet met benzaldehyd (13,2 g) in methanol (200 ml) bij aanwezigheid van na-triummethanolaat (6,8 g). Na koelen en concentreren onder verminderde druk tot een klein volume werd het precipitaat gefiltreerd en gewassen met water totdat de wasvloeistof neutraal reageerde; kristallisatie uit 40 CH2Cl2/methanol gaf 3-benzylideen-7-methyl-l,2,3,10-tetrahydro-cy- 8301505 * ~ 21 clopenta[d] pyrido [1,2-a] pyrimidine-10-on, smeltpunt 197-199°C, NMR (CDCI3) J dpm: 2,45 (s) (3H, CH3), 3,10 (bs) (4H, C-l en C-2 protonen), 7,2-7,7 (m) (8H, =CH- en C-5 en C-6 en fenylprotonen), 8,80 (bs) (1H, 08 proton).

5 Op analoge mijze werden de volgende verbindingen bereid: 3-(3-methoxy-benzylideen)-7-methyl-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta[d]-pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-on; 3-(2-methoxy-benzylideen)-7-methyl-l,2,3,10-tetrahydro-eyclopenta[ d] -pyrido [ 1,2-a] pyr lmidine-10-on; 10 3-(4-methoxy-benzylideen)-7-methyl-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta[ d] - pyrldo[1,2-a]pyrimidine-10-on; 3-(2,6-dichloor-benzylldeen)-7-methyl-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-on, smeltpunt 210-211°C; 3-(2-methyl-benzylideen)-7-methyl-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta[d]-15 pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-on; 3-(3-methyl-benzylideen)-7-methyl-l,2,3,10-tetrahydro-cyclppenta[d]-pyrido[l,2-a]pyrimidine-10-on; en 3-(4-methyl-benzylideen)-7-methyl-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta[d]-pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-on.

20 Voorbeeld IX.

5-methoxy-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimi-dine-10-on, smeltpunt 212-214°C, (4 g) werd gedurende 150 uren bij te-rugvloeitemperatuur omgezet met benzaldehyd (8 g) in methanol (150 ml) bij aanwezigheid van natriummethanolaat (4 g). Na koelen en concentre-25 ren onder verminderde druk tot een kleine volume werd het precipitaat gefiltreerd en gewassen met water totdat de wasvloeistof neutraal reageerde: kristallisatie uit dioxaan gaf 2,5 g 3-benzylideen-5-methoxy- l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta[d]pyrido[l,2-a]p yrimidine-10-on, smeltpunt 229-230°C, NMR (DMSO d6) £ dpm: 3,26 (bs) (4H, C-l en C-2 proto-30 nen), 4,20 (s) (3H, OCH3), 7,5-7,9 (m) (8H, =CH, C-6 en C-7 en fenyl-protonen), 8,90 (d.d) (1H, C-8 proton).

Op analoge wijze werden de volgende verbindingen bereid: 3-(2-chloorbenzylideen)-5-methoxy-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta[d]-pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-on; en 35 3-(2,6-dichloorbenzylideen)-5-methoxy-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta- [d]pyrido[l,2-a]pyrimidine-10-on, smeltpunt 247-248°C.

Voorbeeld 10.

Trimethyl-sulfoxonitmijodide (1,8 g) werd gedurende 60 minuten onder roeren bij kamertemperatuur omgezet met 50-gew.%'s natriumhydride 40 (0,39 g) in dimethylformamide (30 ml), vervolgens werd een oplossing 8301505 22 van 3-benzylideen-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]pyrido-[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuurmethylester, smeltpunt 248-250°C, (2,49 g) In dimethylformamide (30 ml) toegevoegd. Men liet het mengsel gedurende êên uur bij kamertemperatuur reageren en vervolgens werd het ver-5 dund met ijswater en geneutraliseerd met azijnzuur. Het precipitaat werd gefiltreerd en gewassen met water, wat 2,55 g 3-benzylideen-7,8-methyleen-1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[ d] pyrido [ 1,2-a] pyrimi-dine-7-carbonzuurmethylester gaf, smeltpunt 185-187°G, die gedurende 15 minuten bij terugvloeitemperatuur werd behandeld met 0,5-gew.%’s KOH in 10 95-gew.Z’s ethanoloplossing (90 ml). Na koelen werd het reactiemengsel aangezuurd met azijnzuur en verdund met water: het precipitaat werd gefiltreerd, gewassen met water totdat de wasvloeistof neutraal reageerde en gekristalliseerd uit CH2Cl2/methanol, wat 1,8 g 3-benzylideen- 7,8-methyleen-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]pyrido[1,2-a] py-15 rimidine-7-carbonzuur gaf, smeltpunt 230-240°C ontl., NMR (CF3COOD) dpm: 1,19 (t) (1H, 7,8-methyleenproton), 2,91 (d d) (1H, 7,8-methy-leenproton), 3,32 (br s) (4H, cyclopentaanprotonen), 3,51 (d.d.) (1H, C-8 proton), 7,01 (d) (1H, C-5 proton), 7,45 (m) (1H, “CH-), 7,58 (br s) (5H, fenylprotonen), 8,26 (d) (1H, C-6 proton).

20 Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbin dingen bereid: 3-(2-methyl-benzylideen)-7,8-methyleen-l,2,3,lO-tetrahydro-10-oxo— cydopenta[ d] pyrido [ 1,2-a] pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 254-256°C; 25 3-(2-methoxy-benzylideen)-7,8-methyleen-l,2,3,lO-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[ d] pyrido [ 1,2-a] pyrimidine-7-carbonzuur; 3-( 3-methoxy-benzylideen)-7,8-methyleen-l ,2,3,10-te trahyd ro-10-oxo-„ cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; .

3-(4-methoxy-benzylideen)-7,8-methyleen-l,2,3,lO-tetrahydro-10-oxo-30 cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 3-( 2,3-dimethoxy-benzylideen)-7,8-methyleen-l ,2,3, lO-tetrahydro-10-oxo-cyclopentafd]pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 3-(4-fluor-benzylideen)-7,8-methyleen-l,2,3,lO-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 3 5 3-(3-methyl-benzylideen)-7,8-methyleen-l,2,3,lO-tetrahydro-10-oxo- cydopenta[ d] pyrido [ 1,2-a] pyrimidine-7-carbonzuur; 3-( 4-methyl-benzylideen)-7,8-methyleen-l ,2,3, lO-tetrahydro-10-oxo-cydopenta[ d] pyrido [ 1,2-a] pyrimidine-7-carbonzuur; en 3-(2-ethoxy-benzylideen)-7,8-methyleen-l,2,3,lO-tetrahydro-10-oxo-40 cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur.

83 0 1 5 0 5

* ' - A

23

Voorbeeld XI.

Ia dioxaan (70 ml) en tetrahydrofuran (30 ml) gesuspendeerd 3-benzylideen-1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyri-midine-7-carbonzuur (3,2 g) werd gedurende 2 uren onder roeren bij 15eC 5 omgezet met ethylchloorcarbonaat (4,55 g) bij aanwezigheid van trië-thylamine (4,05 g). Vervolgens werd het reactiemengsel gedurende 30 minuten onder roeren behandeld met met gasvormige ammoniak verzadigde dioxaan (200 ml). Na verdunnen met ijswater en neutraliseren met HC1 werd het precipitaat gefiltreerd en gezuiverd door wassen met dimethylform-10 amide, wat 2,52 g 3-benzylideen-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonamide gaf, smeltpunt 350-357°C, NMR (CF3COOD) £ dpm: 3,40 (bs) (4H, C-l en C-2 protonen), 7,60 (m) (6H, *CH- en fenylprotonen), 8,42 (d) (1H, C-5 proton), 9,03 (d d) (1H, C-6 proton), 10,09 (d) (1H, C-8 proton).

15 Voorbeeld XII.

3-benzylideen-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]pyrido-[l,2-a]pyrimidine-7-carbonamide (1,9 g) werd gedurende 24 uren onder roeren bij kamertemperatuur omgezet met p-tolueensulfonylchloride (2,28 g) in dimethylformamide (80 ml) bij aanwezigheid van pyridine (2 ml).

20 Verdunnen met ijswater gaf een precipitaat, dat werd gefiltreerd en gekristalliseerd met CH2CI2 (isopropylether) wat 1,25 g 3-benzyli-deen-7-cyaan-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyr imidine-10-on gaf, smeltpunt 285-287°C, NMR (CF3COOD/CDCI3) $ dpm: 3,34 (bs) (4H, C-l en C-2 protonen), 7,52 (bs) (6H, =*CH- en f enylprotonen), 25 8,45 (m) (2H, C-5 en C-6 protonen), 9,76 (bs) (1H, C-8 proton).

Voorbeeld XIII.

3-benzylideen-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]pyrido-[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur (1 g) werd gedurende 72 uren onder roeren bij 100°C omgezet met ethyljodide (3,75 g) en watervrij K2CO3 30 (3,3 g) in dimethylformamide (10 ml). Na koelen en verdunnen met ijswa ter werd het precipitaat gefiltreerd en gewassen met water totdat de wasvloeistof neutraal reageerde: er werd 0,9 g 3-benzylideen-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur-ethylester, smeltpunt 225-227°C verkregen.

35 Op analoge wijze werden de volgende verbindingen bereid: 3- (2-methoxy-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d] -pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuurethylester; 4- (3-methoxy-benzylideen)-l ,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[ d] -pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuurethylester; 40 3-(2,3-dimethoxy-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]- 8301505 24 pyridof1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuurethylester; 3-( 4-fluor-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d] pyrido-[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuurethylester; 3-benzylideen-7,8-methyleen-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]-5 pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuurethylester; 3-(4-methoxy-benzylideen)-l ,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta [ d] -pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuurethylester; en , 3-(2-methyl-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuurethylester.

10 Voorbeeld XIV.

3-benzylideen-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]pyrido-[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur werd gedurende 10 minuten bij 60°C behandeld met de stoechiometrische hoeveelheid natriummethanolaat in methanol.

15 Na concentratie onder verminderde druk tot een klein volume werd het precipitaat gefiltreerd en gewassen met een kleine hoeveelheid koude methanol en vervolgens met hexaan: het natriumzout van 3-benzylideen-l ,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt y300°C, werd verkregen.

20 Op analoge wijze werden de volgende verbindingen bereid: het natriumzout van 3-(2-methoxy-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; het natriumzout van 3-(3-methoxy-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 25 het natriumzout van 3-(4-methoxy-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; het natriumzout van 3-(4-fluor-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; het natriumzout van 3-benzylideen-7,8-methyleen-l,2,3,10-tetrahydro-10- 30 oxo-cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; het natriumzout van 3-(2-methyl-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur j en het natriumzout van 3-(2,3-dimethoxy-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur.

35 Voorbeeld XV.

1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]chinazoline-8-carbon-zuurmethylester, smeltpunt 123-124°C, (9 g), werd gedurende 140 uren onder roeren bij terugvloeitemperatuur omgezet met benzaldehyd. (11 g) in methanol (250 ml) bij aanwezigheid van natriummethanolaat (7,3 g).

40 Na koelen werd de oplossing onder verminderde druk tot een klein volume 83 0 1 50 5 % .* 25 geconcentreerd: het precipitaat werd gefiltreerd en gewassen met een kleine hoeveelheid methanol en vervolgens opgelost in water.

Aanzuren met azijnzuur gaf een precipitaat, dat werd gefiltreerd, gewassen met water en opgelost in aceton: door behandelen met de stoe-5 chiometrische hoeveelheid 37-gew.%’s HC1 werd het weinig oplosbare 4-benzylideen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]chinazoline-8-carbonzuur-hydrochloride, smeltpunt J 300°C, gevormd, dat werd gewonnen door filtratie en grondig werd gewassen met aceton.

Behandelen met kaliumcarbonaat in water, waarbij de vrije verbin-10 ding werd verkregen, en vervolgens kristallisatie uit CH2Cl2”metha- nol gaf 2,9 g 4-benylideen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]-chinazoline-8-carbonzuur, smeltpunt 261-263°C, NMR (CF3COOD) ζ dpm: 2,10 (m) (2H, C-2 protonen), 3,06 (m) (4H, C-l en C-3 protonen), 7,55 (bs) (5H, fenylprotonen), 7,76 (bs) (1H, =CH-), 8,39 (d) (1H, C-6 pro-15 ton), 9,06 (dd) (1H, C-7 proton), 10,13 (d) (1H, C-9 proton).

Voorbeeld XVI.

1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]chinazoline-8-carbon- zuurmethylester (2,5 g) werd gedurende 8 uren onder roeren bij terug-vloeitemperatuur omgezet met 2-methoxy-benzaldehyd (2,6 g) in tert.bu-20 tanol (75 ml) bij aanwezigheid van kalium-tert.butanolaat (4,3 g). Na koelen werd de oplossing onder verminderde druk tot een klein volume geconcentreerd en het precipitaat werd gefiltreerd en gewassen met een kleine hoeveelheid methanol en vervolgens opgelost in NaHC03 bevattend water: de oplossing werd aangezuurd met 23-gew.%’s HQ tot pH 4 en 25 het precipitaat werd gefiltreerd en gewassen met water totdat de wasvloeistof neutraal reageerde. Kristallisatie uit aceton gaf 1,1 g 4-(2-methoxy-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]china-zoline-8-carbonzuur, smeltpunt 300°C (ontl.), NMR (CDCI3-CF3COOD) ^ dpm: 1,93 (m) (2H,C-2 protonen), 2,84 (m) (4H, C-l en C-3 protonen), 30 3,81 (s) (3H, -OCH3), 6,80-7,50 (m) (4H, fenylprotonen), 7,70 (bs) (1H, =*CH-), 8,17 (d) (1H, C-6 proton), 8,69 (dd) (1H, C-7 proton), 9,73 (d) (lH,C-9 proton).

Voorbeeld XVII.

Volgens de werkwijze van voorbeelden XV en XVI werden de volgende 35 verbindingen bereid: 4-(3-methyl-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-chinazoline-8-carbonzuur, smeltpunt 281-284°C; 4-(4-methyl-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-chinazoline-8-carbonzuur; 40 4-(2-methyl-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]- 8301505 * * 26 chinazoline-8-carbonzuur, smeltpunt 295-300°C ontl.; 4-(3-methoxy-benzyiideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b] -chinazoline-8-carbonzuur, smeltpunt 239-243°C; 4-(4-methoxy-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-5 chinazoline-8-carbonzuur, smeltpunt 263-267°C; 4-( 2-ethoxy-benzylideen)-l ,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido [ 2,1-b] -chinazoline-8-carbonzuur, smeltpunt 269-271°C; 4-(3-ethoxy-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-chinazoline-8-carbonzuur, smeltpunt 257-260°C; 10 4-( 4-ethoxy-benzylideen)-l ,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido [ 2,1-b] - • chinazoline-8-carbonzuur, smeltpunt 285-288°C; 4—(2,5-dimethyl-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]chinazoline-8-carbonzuur, smeltpunt 225-227° C; 4-( 2,3-dimethoxy-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-15 [2,l-b]chinazoline-8-carbonzuur, smeltpunt 280-5°C ontl.; 4-( 2,5-dimethoxy-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]chinazoline-8-carbonzuur, smeltpunt 265-8°C; 4-(3,4-dimethoxy-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]chinazoline-8-carbonzuur, smeltpunt 266-8°C; 20 4-( 3,4-methyleendioxy-benzylideen)-l ,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH- pyrido[2,l-b]chinazoline-8-carbonzuur, smeltpunt 294-297°C.

4-(4-fluor-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-chinazollne-8-carbonzuur, smeltpunt 270-274°C.

4-(2-chloor-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-25 chinazoline-8-carbonzuur, smeltpunt 245-247°C; 4-(3-chloor-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b] -chinazoline-8-carbonzuur, smeltpunt 285-293°C; 4-( 4-chloor-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-chinazoline-8-carbonzuur, smeltpunt 320-327°C; 30 4-(2-methoxy-3-ethoxy-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH- pyrido[2,l-b]chinazollne-8-carbonzuur, smeltpunt 210-212°C; 4-( 2-thenylideen)-l ,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido [ 2,1-b] chinazo-line-8-carbonzuur, smeltpunt 296-299°C; 4-[(2-pyridyl)-methyleen]-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-35 chinazoline-8-carbonzuur; 4-[ (3-pyridyl)-methyleen]-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-chinazoline-8-carbonzuur; 4-[(4-pyridyl)-methyleen]-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b] -chinazoline-8-carbonzuur; 40 4-(2-furfurylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]china- 8301505 * ' 27 zoline-8-carbonzuur; 4-(2,4-dimethoxy-benzylideen)—1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1—b]chinazoline-8-carbonzuur; 4-(3,5-dimethoxy-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-5 [2,1-b]chinazoline-8-carbonzuur; 4-(2-ethoxy-3-methoxy-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]chinazoline-8-carbonzuur; 4-(2,3,4-trimethoxy-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-11H-pyrido-[2,1-b]chinazoline-8-carbonzuur, smeltpunt 225-230°C (ontl.); 10 4-(3,4,5-trimethoxy-benzylideen)-l, 2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]chinazoline-8-carbonzuur, smeltpunt 259-261°C; 4-(2,4,5-trimethoxy-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]chinazoline-8-carbonzuur; 4-(3-hydroxy-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-15 chinazoline-8-carbonzuur; 4-(4-hydroxy-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-chlnazoline-8-carbonzuur; 4-(2-nitro-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-chinazoline-8-carbonzuur; 20 4-(3-nitro-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-chinazoline-8-carbonzuur; 4-(4-nitro-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-chinazoline-8-carbonzuur; 4-(4-dlmethylamino-benzylldeen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-25 [2,l-bJchinazoline-8-carbonzuur, smeltpunt 262-267°C; 4-(2,6-dichloor-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]chinazoline-8-carbonzuur, smeltpunt 320-330°C, ontl.; 4-(3,4-dichloor-benzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]chinazoline-8-carbonzuur, smeltpunt 285-290°C (ontl.); 30 4-(2,4-dichloor-benzylideen)-l, 2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido- [2,l-b]chinazoline-8-carbonzuur, smeltpunt 260-265°C (ontl.); 4-(2,4-dimethyl-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]chinazollne-8-carbonzuur; 4-(2-isopropoxy-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-35 [2,1-b]chinazoline-8-carbonzuur; 4-(3-isopropoxy-benzylldeen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]chinazoline-8-carbonzuur; 4-(4-isopropoxy-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]chinazoline-8-carbonzuur; 40 4-(2-propoxy-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-p3rrido[2,1-b]- 8301505 Λ *· 28 chinazoline-8-carbonzuur; 4-(3-propoxy-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b] -chinazoline-8-carbonzuur; en 4-( 4-propoxy-benzylideen)-l, 2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido [ 2,1-b] -5 china zoline-8-carbonzuur.

Voorbeeld XVIII.

Volgens de werkwijze van voorbeeld XV werden uitgaande van 1,2,3,10- tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[ d] pyrido [ 1,2-a] pyrimidine-7-car-bonzuurmethylester en onder toepassing van geschikte heterocyclische 10 aldehyden de volgende verbindingen bereid: 3-(2-thenylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]pyrido-[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, smeltpunt 325-327°C; 3-[(2-pyridyl)-methyleen]-1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 15 3-[ (3-pyridyl)-methyleen]-1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]- pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 3-[(4-pyridyl)-methyleen]-1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; en 3- (2-furfurylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]pyrido-20 [l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur.

Voorbeeld XIX»

Volgens de werkwijze van voorbeelden XV en XVI werden uit de geschikte gesubstitueerde l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido[2,l-b]chinazo-line-ll-onen de volgende verbindingen bereid: 25 4-benzylideen-l ,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido [ 2,1-b.] chinazoline-ll-on; 4- (2-methyl-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazoline-ll-on, smeltpunt 130-131°C; 4-( 2-chloor-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazoline-ll-on, smeltpunt 145-146°C; 30 4-benzylideen-8-chloor-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido[2,l-b]chinazo-lin e-ll-on; 8-chloor-4-(2-methyl-benzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-1ΙΗ-pyrido[2,1-b]-chinazoline-ll-on, smeltpunt 189-190°C; 8-chloor-4-[(3-pyridyl)-methyleen]-1,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido-35 [2,1-b]chinazoline-ll-on, smeltpunt 201-202“C; 4-benzylideen-8-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazoline-ll-on; 4-benzylideen-7-methyl-l ,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido[ 2,1-b] chinazoline-ll-on; 40 4-( 2-methoxy-benzyl ideen)-8-methyl-l ,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido- 8301505 29 [ 2,1-b] chinazoline-ll-on; 4-(3-methoxy-benzylideen)-8-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazoline-ll-on; 4-(2,6-dichloor-benzylideen) -8-methyl-l, 2,3,4-tetrahydro—HH-pyrido— 5 [2,1-b]chinazoline-ll-on; 4-(4-methoxy-benzylideen)-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido-[2,1-b]chinazoline-ll-on; 4-(2,3-dimethoxy-benzylideen)-8-methyl-l, 2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido-[2,1-b]chinazoline-ll-on; 10 4-(2,5-dimethoxy-benzylideen)-8-methyl-l, 2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido-[2,1-b]chinazoline-ll-on; 4-(2-methoxy-3-ethoxy-benzylideen)-8-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazoline-ll-on; 4-(2,5-dimethyl-benzylideen) -8-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-1lH-pyrido-15 [2,1-b]chinazoline-ll-on; 8-methyl-4-(2-methyl-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]-chinazoline-ll-on; 8-methyl-4-(3-methyl-benzylideen)-l, 2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido [ 2,1-b] -chinazoline-ll-on; 20 8-methyl-4-(4-methyl-benzylideen)-l, 2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido [ 2,1-b] -chinazoline-ll-on; 8-methyl-4-(2-thenylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido]2,1-b]chinazoline-ll-on; 8-methyl-4-[(2-pyridyl)-methyleen]-1,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido-25 [2,1-b]chinazoline-ll-on; 8-methyl-4-[(3-pyridyl)-methyleen]-1,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido-[2,1-b]chinazoline-ll-on; en 8-methyl-4-[(4-pyridyl)-methyleen]-1,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido-[ 2,1-b] chinazoline-ll-on.

30 Voorbeeld XX.

4-benzylideen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]chinazo-line-8-carbonzuur (1 g) werd gedurende 24 uren onder roeren bij kamertemperatuur omgezet met methyl jodide (1,25 g) en watervrij K2CO3 (1,15 g) in dimethylformamide (40 ml). Verdunnen met water gaf een pre-35 cipitaat, dat werd gefiltreerd en gewassen totdat de wasvloeistof neur traal reageerde: er werd 0,9 g 4-benzylideen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]chinazoline-8-carbonzuurmethylester verkregen, smeltpunt 166-168°C.

Op analoge wijze werden de volgende verbindingen bereid: 40 4-benzylideen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]chinazoline-8- 8301505 30 carbonzuurethylester; 4-( 2-methyl-benzylideen)-l ,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido [2,1-b] -chinazoline-8-carbonzuurmethylester; 4-(3-methyl-benzylideen)-l ,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[ 2,1-b] -5 china zoline-8-c arbonzuurmethyle ster; 4-( 4-methyl-benzylideen)-l ,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido [ 2,1-b] -china zoline-8-carbonzuurmethylester; 4-( 2-methoxy-benzylideen)-l ,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido [ 2,1-b] -china zoline-8-carbonzuurmethylester; 10 4-( 3-methoxy-benzylideen)-l ,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[ 2,1-b] - chinazoline-8-carbonzuurmethylester; en 4-(4-methoxy-benzylideen)-l ,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[ 2,1-b] -china zoline-8-carbonzuume thyle s t er.

Voorbeeld XXI.

15 Trimethyl-sulfoxoniumjodide (1,8 g) werd gedurende 60 minuten on der roeren bij kamertemperatuur omgezet met 50-gew.Z's natriumhydride (0,39 g) in dimethylformamide (20 ml), vervolgens werd een oplossing van 4-benzylideen-l ,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido [ 2,1-b] chinazoli-ne-8-carbonzuurmethylester (2,7 g) in dimethyl formamide (30 ml) toege-20 voegd. Men liet het mengsel gedurende êên uur bij kamertemperatuur staan en vervolgens werd het verdund met ijswater en geconcentreerd met azijnzuur. Het precipitaat werd gefiltreerd en gewassen met water, wat 2,25 g 4-benzylideen-8,9-methyleen-l ,2,3,4-te trahydro-11-oxo-1lH-pyri-do[2,l-b]chinazoline-8-carbonzuurmethylester gaf, smeltpunt 228-230°C, 25 dat gedurende 15 minuten bij terugvloeitemperatuur werd behandeld met 0,5-gew.Z's Κ0Η in 95-gew.%'s ethanoloplossing (80 ml). Na koelen werd het reactiemengsel aangezuurd met azijnzuur en verdund met water: het precipitaat werd gefiltreerd, gewassen met water totdat de wasvloeistof neutraal reageerde en gekristalliseerd uit CH2Cl2/methanol, wat 1,3 30 g 4-benzylideen-8,9-methyleen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]chinazoline-8-carbonzuur gaf, smeltpunt 240-243°C.

Op analoge wijze werden de volgende verbindingen bereid: 4-( 2-methyl-benzylideen)-8,9-methyleen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]chinazoline-8-carbonzuur; 35 4-(3-methyl-benzylideen)-8,9-methyleen-l ,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]chinazoline-8-carbonzuur; 4-(4-methyl-benzylideen)-3,9-methyleen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]chinazoline-8-carbonzuur; 4-(2-methoxy-benzylideen)-8,9-methyleen-l, 2,3,4-te trahydro-ll-oxo-llH-40 pyrido[2,1-b]chinazoline-8-carbonzuur; 8301505 » 31 4-(3-methoxy-benzylideen)-8,9-methyleen—1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[ 2,1—'b]chinazoline-8-carbonzuur; 4-(4-methoxy-benzylideen) -8,9-methyleen-l ,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]ehinazoline-8-carbonzuur; 5 4-(2-ethoxy-benzylideen)-8,9-methyleen-l,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-11H- pyrido[2,l-b]chinazoline-8-carbonzuur; 4-(3-ethoxy-benzylIdeen)-8,9-methyleen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrldo[2,l-b]chinazoline-8-carbonzuur; 4-(4-ethoxy-benzylideen)-8,9-methyleen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-10 pyrido[2,l-b]chinazoline-8-carbonzuur; 4-(2,5-dimethyl-benzylideen)-8,9-methyleen-l ,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-HH-pyrido[2,l-b]chinazoline-8-carbonzuur; 4-(2,3-dimethoxy-benzylideen)-8,9-methyleen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-HH-pyrido [ 2, l-b] chinazoline-8-carbonzuur; 15 4-(2,5-dimethoxy-benzylideen)-8,9-methyleen-l ,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-1ΙΗ-pyrido[2,l-b]chinazoline-8-carbonzuur; 4-(3,4-dimethoxy-benzylideen)-8,9-methyleen-l ,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-HH-pyrido[2,l-b]chinazoline-8-carbonzuur; 4-(2,3,4-trimethoxy-benzylideen)-8,9-methyleen-l ,2,3,4-tetrahydro-ll-20 oxo-1lH-pyrido[2,l-b]chinazoline-8-carbonzuur; 4-(3,4,5-trimethoxy-benzylideen)-8,9-methyleen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-1 lH-pyrido[2,l-b]chinazoline-8-carbonzuur; 4-(3,4-methyleendioxy-benzylideen)-8,9-methyleen-l ,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-1 ΙΗ-pyrido[2,l-b]chinazoline-8-carbonzuur; 25 4-(4-fluor-benzylideen)-8,9-methyleen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llS-pyrido[2,l-b]chinazoline-8-carbonzuur; 4-(2-chloor-benzylideen)-8,9-methyleen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]chinazoline-8-carbonzuur; 4-(3-chloor-benzylideen)-8,9-methyleen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-3 O pyrido[2,l-b]chinazoline-8-carbonzuur; 4-(4-chloor-benzylideen)-8,9-methyleen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]chinazoline-8-carbonzuur; 4-(2,6-dichloor-benzylideen)-8,9-methyleen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-1lH-pyrido[2,l-b]chinazoline-8-carbonzuur; 35 4-(3,4-dichloor-benzylideen)-8,9-methyleen-l,2;3,4-tetrahydro-11-oxo- 1IH-pyrido[2,l-b]chinazoline-8-carbonzuur; 4-(2-methoxy-3-ethoxy-benzylideen)-8,9-methyleen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-1ΙΗ-pyrido[2,l-b]chinazoline-8-carbonzuurj 4-(2-thenylideen)-8,9-methyleen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-40 [2,l-b]chinazoline-8-carbonzuur; 8301505 •f -» 32 4-[ (2-pyridyl)-methyleen] -8,9-methyleen-l ,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]chinazoline-8-carbonzuur; 4-[ (3-pyridyl)-methyl een]-8,9-methyleen-l ,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]chinazoline-8-carbonzuur; en 5 4-[ (4-pyridyl)-methyleen] -8,9-methyleen-l ,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH- pyrido[2,1-b]chinazoline-8-carbonzuur.

Voorbeeld XXII.

4-benzylideen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]chinazo-line-8-carbonzuur (0,5 g) werd gedurende 2 uren bij terugvloeitempera-10 tuur omgezet met SOCI2 (0,25 g) in dioxaan (250 ml). Na koelen werd het reactiemengsel onder verminderde druk ingedampt tot droog en werd het residu opgelost in dioxaan (70 ml) en gedurende 20 uren onder roeren bij kamertemperatuur omgezet met 2-(N,N-diëthylamino)-ethanol (3,5 g)· 15 Het reactiemengsel werd onder verminderde druk tot een klein volu me geconcentreerd en vervolgens verdund met ijswater: het precipitaat werd geëxtraheerd met chloroform en de organische oplossing werd onder verminderde druk ingedampt tot droog.

Kristallisatie van het residu uit CH2Cl2_isopropylether gaf 20 2,9 g 4-benzylideen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]chinazo- line-8-carbonzuur-2-(N, N-di'êthylamino)-ethylester, smeltpunt 95-97 0 C, NMR (CDCI3) 5 dpm: 1,08 (t) (6H, -CH2-CH3), 1,84 (m) (2H, C-2 protonen), 2,62 (q) (4H, -CH2-CH3), 2,85 (m) (6H; C-l en C-3 protonen; -COOCH2CH2-N¢), 4,41 (t) (2H, -COOCH2CH2N <), 7,35 (m) 25 (5H, fenylprotonen), 7,48 (d) (1H, C-6 proton), 7,98 (dd) (1H, C-7 pro ton), 8,12 (bs) (1H, =CH-), 9,50 (d) (1H, C-9 proton).

Op analoge wijze werden de volgende verbindingen bereid: 4-benzylideen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]chinazoline- 8-carbonzuur-2-(N,N-dimethylamino)-ethylester; 3 0 4-( 2-thenylideen)-l ,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido [ 2,1-b] chinazo-line-8-carbonzuur-2-(N,N-diëthylamino)-ethylester; 4-[ (2-pyridyl)-methyleen]-l ,2,3,4-tetrahydro-il-oxo-llH-pyrido[2,1—b] — chinazoline-8-carbonzuur-2-(N,N-diëthylamino)-ethylester; 4-[ (3-pyridyl)-methyleen] -1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[ 2,1-b] -35 chinazoline-8-carbonzuur-2-(N,N-diëthylamino)-ethylester; 4-(2-methyl-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b] -chinazoline-8-carbonzuur-2-(N,N-di'éthylamino)-ethylester; 4-( 3-methyl-benzylideen)-l ,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido [ 2,1-b] -chinazoline-8-carbonzuur-2-(N,N-di’éthylamino)-ethylester; 40 4-( 4-methyl-benzylideen)-l ,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[ 2,1-b] - 8301505 33 chinazoline-8-carbonzuur-2-(N,N-di*éthylamino)-ethylester; 4-(2-methoxy-benzylideen)-l ,2,3,4-te trahyd ro-11 -oxo-1IH-pyrido [ 2,1-b] -chinazoline-8-carbonzuur-2-(N,N-diëthylamino)-ethylester; 4-(3-methoxy-benzylideen)-l, 2,3, 4-te trahyd ro-ll-oxo-HH-pyrido[ 2,1-b] -5 chinazoline-8-carbonzuur-2-(N,N-di'éthylamino)-ethylester; 4-(4-methoxy-benzylideen) -1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,i-b]-chinazoline-8-carbonzuur-2-(N,N-diëthylamino)-ethylester; 4-( 2-ethoxy-benzylideen)-l ,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido [ 2,1-b] -chinazoline-8-carbonzuur-2-(N,N-d réthylamino)-ethylester j 10 4-(3-ethoxy-benzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-chinazoline-8-carbonzuur-2-(N,N-di'éthylamino)-ethylester; 4-(4-ethoxy-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrldo[2,1-b]-china zoline-8-carbonzuur-2-(N,N-di‘éthylamino)-ethyles ter; 4-(2,5-dimethyl-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-11H-pyrido-15 [2,1-b] chinazoline-8-carbonzuur-2-(N,N-di‘éthylamino)-ethylester; 4-(2,3-dimethoxy-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]chinazoline-8-carbonzuur-2-(N,N-diëthylamino)-ethylester; 4-(2»5-dimethoxy-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]chinazoline-8-carbonzuur-2-(N, ïïhdiëthylamino)-ethylester; 20 4-(3,4-dimethoxy-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[ 2,1-b] chinazoline-8-carbonzuur-2-(N,N-di’éthylamino)-ethylester; 4-(2-raethoxy-3-ethoxy-benzylideen)-l, 2,3,4-te trahydro-ll-oxo-llH-pyrido [ 2,1-b] chinazoline-8-carbonzuur-2-(N,N-di‘éthylamino)-ethylester; 4-(2-chloor-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-25 chinazoline-8-carbonzuur-2- ( N, N-di'éthylamino ) -ethyle ster; 4-(3-chloor-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-chinazoline-8-carbonzuur-2-(N, N-di-éthylamino)-ethylester; 4-(4-chloor-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-chinazoline-8-carbonzuur-2-(N,N-diëthylamino)-ethylester; 30 4-(2,6-dichloor-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido- [2,l-b]chinazoline-8-carbonzuur-2-(N,N-di'éthylaniino)-ethylester; 4-(3,4-dichloor-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]chinazoline-8-carbonzuur-2-(N,If-diëthylamino)-ethylester; en 4-(2,4-dichloor-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-35 [ 2,1-b] chinazoline-8-carbonzuur-2-( N,N-di‘éthylamino)-ethylester.

Voorbeeld XXIII.

4-(4-nitro-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-p3rrido-[2,l-b]chinazoline-8-carbonzuunnethylester (3,23 g) werd gedurende 2 uren onder roeren bij 60eC omgezet met SnCl2*2H20 (17 g) in 40 37-gew.Z’s HC1 (12,5 ml) en azijnzuur (40 ml). Na koelen werd het pre- 8301505 -» «s 34 cipitaat, 4-(4-amino-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[ 2,1-b] chinazoline-8-carbonzuumethylester, gefiltreerd en gewassen met water en vervolgens opgelost in dimethylformamide (60 ml) en gedurende 3 uren bij kamertemperatuur behandeld met 2N NaOH (15 ml). Na aanzuren 5 met azijnzuur en verdunnen met ijswater werd het gevormde precipitaat gefiltreerd en gewassen met water: kristallisatie uit dimethylformamide gaf 2,1 g 4-(4-amino-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]chinazoline-8-carbonzuur.

Op analoge wijze werden de volgende verbindingen bereid: 10 4- ( 3-amino-benzylideen)-l ,2,3,4- tetrahydro-ll-oxo-1 ΙΗ-pyrido [ 2,1-b ] - chinazoline-8-carbonzuur; 4-(2-amino-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-chinazoline-8-carbonzuur; en 4-( 4-amino-benzylideen)-8-methyl-l ,2,3,4-tetrahydro-l lH-pyrido[ 2,1-b] -15 chinazoline-ll-on.

Voorbeeld XXIV.

4-(4-amino-benzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]chinazoline-8-carbonzuur (1 g) in dimethylformamide (40 ml) werd gedurende 7 uren bij 60° C omgezet met azijnzuuranhydride (4 ml) bij 20 aanwezigheid van pyridine (8 ml). Na koelen en verdunnen met ijswater werd het precipitaat gefiltreerd en gewassen met water: kristallisatie uit dimethylformamide-ethanol gaf 0,7 g 4-(4-acetylamino-benzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-l 1-oxo-llH-pyrido [ 2,1-b] chinazoline-8-carbonzuur.

Op analoge wijze werden de volgende verbindingen bereid: 25 4-( 3-acetylamino-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]chinazoline-8-carbonzuur; 4-( 2-acetylamino-benzylideen)-l ,2,3,4-tetrabydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]chinazoline-8-carbonzuur; 4-(4-acetoxy-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-30 chinazoline-8-carbonzuur; 4-(3-acetoxy-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-chinazoline-8-carbonzuur; en 4-(4-acetylamino-benzylideen)-8-methyl-l ,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido-[2,1-b]chinazoline-ll-on.

35 Voorbeeld XXV.

4-benzylideen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]china-zoline-8-carbonzuur werd gedurende 10 minuten bij 60°C behandeld met de stoechiometrische hoeveelheid natriummethanolaat.

Na concentratie onder verminderde druk tot een klein volume werd 40 het precipitaat gefiltreerd en gewassen met een kleine hoeveelheid kou- 8301505 35 de methanol en vervolgens met hexaan: natriumzout van 4-benzylideen-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]chinazoline-8-carbonzuur, smeltpunt > 300° C.

Op analoge wijze werden de volgende verbindingen bereid: 5 natriumzout van 4-(2-methoxy-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-HH-pyrido[2,1-b]chinazoline-8-carbonzuur j natriumzout van 4-(3-methoxy-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]chinazoline-8-carbonzuur; natriumzout van 4-(4-methoxy-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-10 HH-pyrido[2,1-b]chinazoline-8-carbonzuur; natriumzout van 4-(2,3-dimethoxy-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]chinazoline-8-carbonzuur; natriumzout van 4-(2-methyl-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-lIH-pyrido[2,1-b]chinazoline-8-carbonzuur; en 15 natriumzout van 4-(2»6-dichloor-benzylideen)-l,2,3,4~tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]chinazoline-8-carbonzuur.

Voorbeeld XXVI.

Tabletten, elk met een gewicht van 200 mg, die 100 mg van de werkzame stof bevatten, werden als volgt vervaardigd: 20 Samenstelling (voor 10.000 tabletten) 3-benzylideen-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur 1000 g lactose 710 g maïszetmeel 237,5 g 25 talkpoeder 37,5 g magnesiumstearaat 0,15 g.

Het 3-benzylideen-l ,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cydopenta[ d] pyrido-[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur, lactose en de helft van het maïszetmeel werden gemengd. Het mengsel werd vervolgens door een zeef met openingen 30 van 0,5 mm gedreven. Maïszetmeel (18 g) werd gesuspendeerd in warm water (180 ml). De verkregen pasta werd gebruikt voor het granuleren van het poeder. De korrels werden gedroogd en fijn gemaakt met behulp van een zeef met openingen van 1,4 mm. Het overblijvende zetmeel, talk en magnesiumstearaat werden toegevoegd, voorzichtig gemengd en tot tablet-35 ten verwerkt onder toepassing van stempels met een diameter van 8 m. Voorbeeld XXVII.

Tabletten, elk met een gewicht van 200 mg, die 100 mg van de werkzame stof bevatten, werden als volgt bereid:

Samenstelling (voor 10.000 tabletten) 40 4-benzylideen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]- 8301505 4 **.

36 < chinazoline-8-carbonzuur _ 1000 g lactose 710 g maïszetmeel 237,5 g talkpoeder 37,5 g 5 magnesiumstearaat 15 g·

Het 4-benzylideen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]-chinazoline-8-carbonzuur ,· lactose en de helft van het maïszetmeel werden gemengd. Het mengsel werd vervolgens door een zeef met openingen van 0,5 mm gedreven. Maïszetmeel (18 g) werd gesuspendeerd in warm wa-10 ter (180 ml). De verkregen pasta werd gebruikt voor het granuleren van het poeder. De korrels werden gedroogd en fijn gemaakt met behulp van een zeef met openingen van 1,4 mm. Het overblijvende zetmeel, talk en magnesiumstearaat worden toegevoegd, voorzichtig gemengd en verwerkt tot tabletten onder toepassing van stempels met een diameter van 8 mm.

8301505

Claims (6)

10 R2, R3 en R4 onafhankelijk van elkaar een waterstof- of een halo geenatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen of een alkenyloxygroep met 3 of 4 koolstofatomen voorstellen; A een binding vormt, waarbij een dubbele binding wordt verschaft of, 15 wanneer R]_ de groep -COORg voorstelt, waarbij Rg de boven gedefinieerde betekenis bezit, A ook een -CH2“groep kan voorstellen, waarbij een aan de pyridoring gecondenseerde cyclopropaanring wordt verschaft; R a) een furyl-, thiënyl- of pyridylgroep of 20 b) een groep met de formule 2 voorstelt, waarin R5, Rg en R7 onafhankelijk van elkaar een waterstof- of een halogeenatoom, hydroxylgroep, formyloxygroep, alkanoyloxygroep met 2-8 koolstofatomen, alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, alkoxygroep met 1 - 4 koolstofatomen, nitrogroep of een groep met de formule 3 voorstel-25 len, waarin Rg en R^q onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een formylgroep of een alkanoylgroep met 2-8 koolstofatomen voorstellen, of naast elkaar liggende groepen, voorgesteld door twee van de symbolen R5, Rg en R7, samen een al-30 kyleendioxygroep met 1-3 koolstofatomen vormen; en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan.

2. Verbinding met de formule 1 volgens conclusie 1, waarin Rl een waterstofatoom, chlooratoom, carboxylgroep, methylgroep, al dan niet door een 2-N,N-dialkylaminogroep, waarin de alkylgroepen 1 of 35 2 koolstofatomen bevatten, gesubstitueerde alkoxycarbonylgroep met 1 - 4 koolstofatomen voorstelt; R2 een waterstofatoom voorstelt; R3 een waterstof-, chlooratoom, methyl- of methoxygroep voorstelt; R4 een waterstofatoom voorstelt; 40. een binding vormt, waarbij een dubbele binding wordt verschaft, of 8301505 »* •S ·κ wanneer R]_ een vrije carboxylgroep voorstelt, A ook een -CH2~groep kan voorstellen, waarbij een aan de pyridoring gecondenseerde cyclopro-paanring wordt verschaft; η 1 of 2 betekent;

3. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze 4-benzylideen-l ,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido [ 2,1-b] chinazoline- 15 8-carbonzuur of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan is.

4. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze 3-benzylideen-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]pyrido[l,2-a] -pyr imid ine-7-c arbonzuur; 3-(2-methyl-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]-20 pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 3-( 2,5-dimethoxy-benzylideen)-l ,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cydopenta[ d] -pyr imidine-7-carbonzuur; 3-(2,3-dimethoxy-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 25 3-(2rmethoxy-3-ethoxy-benzylideen)-l,2,3,lO-tetrahydro-10-oxo-cyclo-penta[d]pyrido[1,2-a]pyr imidine-7-carbonzuur; 3-( 3-methyl-benzylideen)-l ,2,3,10-te.trahydro-lO-oxo-cyclopenta [ d] -pyrido [ 1,2-a] pyrimidine-7-carbonzuur; 3-(4-methyl-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]-30 pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 3-( 2-ethoxy-benzylideen)-l ,2,3,10-te trahyd ro-10-oxo-cyclopenta[ d] -pyrido [ 1,2-a] pyrimidine-7-carbonzuur; 3-(3-ethoxy-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 35 3-(4-methoxy-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 3-(4-ethoxy-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 3-(2-methoxy-benzylideen)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]-40 pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 830 1 50 5 3-(3-methoxy-benzylideen)-l,2,3,lO-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]-pyrido[ 1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 3- benzylideen-7,8-methyleen-l,2,3»10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[ d] -pyrido [ 1,2-a] pyrimidine-7-carbonzuur; 5 3-( 2-methyl-benzylideeii)-7,8-methyleen-l ,2,3, lO-tetrahydro-10-oxo- cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carbonzuur; 4- (2-methyl-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-chinazoline-8-carbonzuur; 4-(3-methyl-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-10 chinazoline-8-carbonzuur; 4-( 4-methyl-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-chinazoline-8-carbonzuur; 4-(2-methoxy-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-chinazoline-8-carbonzuur; 15 4-(3-methoxy-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-chinazoline-8-carbonzuur; 4-(4-methoxy-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-chInazoline-8-carbonzuur; 4-(2-ethoxy-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-20 chinazoline-8-carbonzuur; 4-(3-ethoxy-benzylideen)-l ,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido [ 2,1-b] -chinazoline-8-carbonzuur; 4-(4-ethoxy-benzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-chinazoline-8-carbonzuur; 25 4-(2,5-dimethyl-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido- [2,1-b]chinazoline-8-carbonzuur; 4-(2,3-dimethoxy-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]chinazoline-8-carbonzuur; 4-(2,5-dimethoxy-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-30 [2,1-b]chinazoline-8-carbonzuur; 4-(2,6-dichloor-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]chinazoline-8-carbonzuur; 4—(3,4-dichloor-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]chinazoline-8-carbonzuur; 35 4-(3,4-dimethoxy-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido- [2,1-b]chinazoline-8-carbonzuur; 4-(3,4-methyleendioxy-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]chinazoline-8-carbonzuur; 4-(4-fluor-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-40 chinazoline-8-carbonzuur; 8301505 / *·' * 4-( 2-chloor-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-chinazoline-8-carbonzuur; 4-( 3-chloor-benzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-chinazoline-8-carbonzuur; 5 4-(4-chloor-benzylideen)-l, 2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b] -chinazollne-8-carbonzuur; 4-(2-methoxy-3-ethoxy-benzylideen)-l, 2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]chinazoline-8-carbonzuur; 4-(2-thenylideen)-l, 2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[ 2,1-b] chinazo-10 line-8-carbonzuur; 4-[ ( 2-pyridyl)-methyleen] -1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b] -chinazoline-8-carbonzuur; 4-[ (3-pyridyl)-methyleen]-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-chinazoline-8-carbonzuur; 15 4-benzylideen-8,9-methyleen-l, 2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[ 2,1-]-chinazoline-8-carbonzuur; 4-benzylideen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]chinazoline- 8-carbonzuur-2-(N,N-diëthylamino)ethylester; 4-benzylideen-8-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazoline-20 11-on; en 3-benzylideen-7-methyl-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta[d]pyrido[l,2-a] -pyrimidine-10-on; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan is.

5. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding met de formule 1 25 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men a) een verbinding met de formule 6, waarin n, R]_, R.2, R3, R4 de in conclusie 1 gedefinieerde betekenis bezitten, of een zout ervan, omzet met een aldehyd met de formule 7, waarin R de in conclusie 1 gedefinieerde betekenis bezit, waarbij verbindingen met de formule 1 worden 30 verkregen, waarin A een binding is; of b) een verbinding met de formule 8, waarin n, R, R2, R3, R4 en Rg de in conclusie 1 gedefinieerde betekenis bezitten, of een zout ervan, in de cyclopropaanvorm brengt, waarbij verbindingen met de formule 1 worden verkregen, waarin R^ de groep -COORg voorstelt, waar-35 in Rg de in conclusie 1 gedefinieerde betekenis bezit en A een -CH2_groep voorstelt; en/of desgewenst een verbinding met de formule 1 omzet in een andere verbinding met de formule 1 en/of desgewenst een verbinding met de formule 1 omzet in een farmaceutisch aanvaardbaar zout en/of desgewenst een zout omzet in een vrije verbinding en/of des-40 gewenst een mengsel van isomeren in de afzonderlijke isomeren scheidt. 8301505

5 Ra) een furyl-, thi'ényl- of pyridylgroep of b) een groep met de formule 2 voorstelt, waarin R5, Rg en R7 onafhankelijk van elkaar een waterstof-, chloor-, fluoratoom, een alkylgroep met 1 of 2 koolstofatomen, een alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen, een amino-, dimethylamino-, hydroxylgroep 10 voorstellen of naast elkaar liggende groepen, voorgesteld door twee van de symbolen R5, Rg en R7, samen een methyleendioxygroep vormen; en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan.

6. Farmaceutische samenstelling, gekenmerkt door een gehalte aan een verbinding met de formule 1 volgens conclusie 1 respectievelijk een volgens de werkwijze van conclusie 5 verkregen verbinding, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. ******** 830 1 50 5 •y * i L 3 R4 ' Y^iCs -"Φ k_ Ji_ 8[^'ν^ι/Ν2 VS'V’ 'M^s-v1 ^R \R L 8. R4 0 Rl‘^ri^N'^sY/\ R-CH0 f4 M I 11 (cH2) * RgOOC— '!"V " s^.IrV" JL 3 ^ R4 ja h-r'n . /—{yn -ΛΑ»* V-^J 'j ® 11. iL R, R o |4 1*1^ R800SA RQOOC_f<^N'^N/\ Ir ff1 I >»,) p AA . AïAh-^/ 2 T^NH2 r3 8301505