JP2003528879A - 三環式イミダゾピリジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 置換基が明細書に記載の意味を有する式（１）の化合物は、胃腸障害の予防および治療に有用である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の属する技術分野 本発明は、製薬産業において、医薬品を製造するための活性化合物として使用
される新規化合物に関する。

【０００２】 従来技術 ＵＳ４４６８４００には、イミダゾピリジン骨格に結合する種々の環系を有す
る三環式イミダゾ[１,２−ａ]ピリジンが記載され、この化合物は消化性潰瘍疾
患の治療に好適であると述べられている。ＷＯ９５２７７１４には、胃酸分泌阻
害特性を示す特定の８,９−ジヒドロピラノ[２,３−ｃ]イミダゾ[１,２−ａ]ピ
リジンが記載されている。ＷＯ９８４２７０７およびＷＯ９８５４１８８には、
非常に特殊な置換パターンを示す三環式イミダゾピリジン誘導体が記載され、こ
の化合物も同様に胃腸性疾患の治療に適すると述べられている。

【０００３】 発明の詳細な説明 本発明は、式１：

【０００４】

【化３】

【０００５】 [式中、 Ｒ１は、メチルまたはヒドロキシメチルであり、 置換基Ｒ２ａおよびＲ２ｂの片方が水素であり、他方がヒドロキシル、メトキシ
、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メトキシエトキシまたは
メトキシプロポキシであり、 置換基Ｒ３ａおよびＲ３ｂの片方が水素であり、他方が水素、ヒドロキシル、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メトキシエトキシ
またはメトキシプロポキシであり、 Ｒ４は、ハロゲン、カルボキシル、−ＣＯ−１〜４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシ
−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ
−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル、フルオロ−１〜４
Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキルまたは基−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６であり、 ここで、 Ｒ５は、水素、１〜７Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキルまたは１
〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキルであり、 Ｒ６は、水素、１〜７Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキルまたは１
〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキルであるかまたは Ｒ５およびＲ６は、双方が結合している窒素原子と一緒になった、ピロリジノ、
ピペリジノまたはモルホリノ基であり、 Ｘは、Ｏ（酸素）またはＮＨである]の化合物およびその塩を提供する、ただし
、Ｒ２ａまたはＲ２ｂがヒドロキシルでありかつ同時に置換基Ｒ３ａおよびＲ３
ｂの片方が水素またはヒドロキシルである場合に、Ｒ４が塩素または臭素である
化合物を除く。

【０００６】 本発明において、ハロゲンは臭素、塩素またはフッ素である。

【０００７】 １〜４Ｃ−アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアル
キル基を表す。言及すべき例は、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、
ｔｅｒｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基およびメチル基で
ある。

【０００８】 １〜４Ｃ−アルコキシは、酸素原子に加えて、１〜４個の炭素原子を有する直鎖
または分枝鎖のアルキル基を含む基を表す。言及すべき例は、ブトキシ基、イソ
ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、プロポキシ基、イソ
プロポキシ基および有利にはエトキシ基およびメトキシ基である。

【０００９】 ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキルは、ヒドロキシル基で置換された前記１〜４
Ｃ−アルキル基を表す。言及すべき例は、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシ
エチル基および３−ヒドロキシプロピル基である。

【００１０】 １〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキルは、前記１〜４Ｃ−アルコキシ基
の１つで置換された前記１〜４Ｃ−アルキル基の１種を表す。言及すべき例は、
メトキシメチル基、メトキシエチル基およびブトキシエチル基である。

【００１１】 １〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキルは、前記
１〜４Ｃ−アルコキシ基の１種で置換された前記１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４
Ｃ−アルキル基の１種を表す。言及すべき例は、メトキシエトキシメチル基であ
る。

【００１２】 フルオロ−１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキルは、フルオロ−１〜４Ｃ
−アルコキシ基で置換された前記１〜４Ｃ−アルキル基の１種を表す。この際、
フルオロ−１〜４Ｃ−アルコキシは、フッ素で完全にまたは部分的に置換した前
記１〜４Ｃ−アルコキシ基の１種を表す。フッ素で完全にまたは部分的に置換さ
れた１〜４−アルコキシの言及すべき例は、１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオ
ロ−２−プロポキシ基、２−トリフルオロメチル−２−プロポキシ基、１,１,１
−トリフルオロ−２−プロポキシ基、ペルフルオロ−ｔｅｒｔ−ブトキシ基、２
,２,３,３,４,４,４−ヘプタフルオロ−１−ブトキシ基、４,４,４−トリフルオ
ロ−１−ブトキシ基、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ基、ペルフル
オロエトキシ基、１,２,２−トリフルオロエトキシ基、特に１,１,２,２−テト
ラフルオロエトキシ基、２,２,２−トリフルオロエトキシ基、トリフルオロメト
キシ基および有利にはジフルオロメトキシ基である。

【００１３】 １〜７Ｃアルキルは、１〜７個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキ
ル基を表す。言及すべき例は、ヘプチル、イソヘプチル（５−メチルヘキシル）
、ヘキシル基、イソヘキシル基（４−メチルペンチル基）、ネオヘキシル基（３
,３−ジメチルブチル基）、ペンチル基、イソペンチル基（３−メチルブチル基
）、ネオペンチル基（２,２−ジメチルプロピル基）、ブチル基、イソブチル基
、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチ
ル基およびメチル基である。

【００１４】 式Ｉの化合物の可能な塩は、特に全ての酸付加塩である。特に言及すべきは、
調剤中に常用される無機および有機酸の製薬学的に認容性の塩である。好適であ
るのは、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコ
ン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサ
リチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸
、酒石酸、エンボン酸（embonic acid）、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、
メタンスルホン酸または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸等の酸を有する水溶性
および水不溶性の酸付加塩であり、ここで酸は−モノ塩基酸であるかまたは多塩
基酸であるかあるいはどのような塩が所望されるかに依存して−等モル量である
いは異なる量で塩の製造時に使用される。

【００１５】 本発明の化合物を工業規模で製造する際に例えば方法生成物として最初に得ら
れる製薬学的に使用不能な塩は、当業者に公知の方法で製薬学的に使用可能な塩
へ変換することができる。

【００１６】 本発明の化合物およびその塩が、例えば結晶形で単離されるのであれば、種々
の量の溶剤を含有してよいことは当業者に公知である。従って本発明は、式１の
化合物の全ての溶媒和物、特に全ての水和物および式１の化合物の塩の全ての溶
媒和物および特に全ての水和物を含む。

【００１７】 式１の化合物は少なくとも２つのキラル中心を有する。本発明は、本発明の好
適な態様である、純粋なエナンチオマーを含め、双方が任意の所望の混合率で存
在する全ての予測可能な立体異性体に関する。

【００１８】 本発明の１つの形態（形態ａ）は、Ｒ４がハロゲンである式１の化合物である
。

【００１９】 本発明の別の形態（形態ｂ）は、Ｒ４が、カルボキシル、−ＣＯ−１〜４Ｃ−
アルコキシ、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４
Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アル
キル、フルオロ−１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキルまたは基−ＣＯ−
ＮＲ５Ｒ６である、式１の化合物である。

【００２０】 強調すべきであるのは式１＊：

【００２１】

【化４】

【００２２】 [式中、 Ｒ１は、メチルまたはヒドロキシメチルであり、 置換基Ｒ２ａおよびＲ２ｂの片方が水素であり、他方がヒドロキシル、メトキシ
、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メトキシエトキシまたは
メトキシプロポキシであり、 置換基Ｒ３ａおよびＲ３ｂの片方が水素であり、他方が水素、ヒドロキシル、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メトキシエトキシ
またはメトキシプロポキシであり、 Ｒ４は、ハロゲン、カルボキシル、−ＣＯ−１〜４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシ
−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ
−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル、フルオロ−１〜４
Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキルまたは基−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６であり、 ここで Ｒ５は、水素、１〜７Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキルまたは１
〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキルであり、 Ｒ６は、水素、１〜７Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキルまたは１
〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキルであるかまたは Ｒ５およびＲ６は、双方が結合している窒素原子と一緒になった、ピロリジノ、
ピペリジノまたはモルホリノ基であり、 Ｘは、Ｏ（酸素）またはＮＨである]の化合物およびその塩であるが、ただし、
Ｒ２ａが水素でありかつＲ２ｂがヒドロキシルであり同時にＲ３ａが水素または
ヒドロキシルでありかつＲ３ｂが水素である場合にＲ４が塩素または臭素である
化合物を除く。

【００２３】 強調すべき本発明の形態ａの化合物は、Ｒ４がハロゲンである式１＊の化合物
である。

【００２４】 強調すべき本発明の形態ｂの化合物は、Ｒ４がカルボキシル、−ＣＯ−１〜４
Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−１
〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−
アルキル、フルオロ−１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキルまたは基−Ｃ
Ｏ−ＮＲ５Ｒ６である、式１＊の化合物である。

【００２５】 特に強調すべきは、 Ｒ１が、メチルであり、 置換基Ｒ２ａおよびＲ２ｂの片方が水素であり、他方がメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メトキシエトキシまたはメトキシプロポ
キシであり、 置換基Ｒ３ａおよびＲ３ｂの片方が水素であり、他方が水素またはヒドロキシル
であり、 Ｒ４が、フッ素、塩素、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メトキシエトキシ
メチル、ジフルオロメトキシメチルまたは基−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６であり、 ここで、 Ｒ５が、水素、メチル、エチル、プロピル、２−ヒドロキシエチルまたは２−メ
トキシエチルであり、 Ｒ６が、水素、メチルまたはエチルであり、 Ｘが、Ｏ（酸素）またはＮＨである、式１＊の化合物およびその塩である。

【００２６】 特に強調すべき本発明の形態ａの化合物は、Ｒ４がフッ素または塩素である式
１＊の化合物である。

【００２７】 特に強調すべき本発明の形態ｂの化合物は、Ｒ４が、ヒドロキシメチル、メト
キシメチル、メトキシエトキシメチル、ジフルオロメトキシメチルまたは基−Ｃ
Ｏ−ＮＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５が水素、メチル、エチル、プロピル、２−ヒ
ドロキシエチルまたは２−メトキシエチルおよびＲ６が水素、メチルまたはエチ
ルである式１＊の化合物である。

【００２８】 式１＊の全化合物の中で有利であるのは、Ｒ３ａがヒドロキシルの化合物であ
る。以下の実施例では、Ｒ３ａがヒドロキシルである式１＊の化合物で、両８位
および９位の絶対配置“Ｒ”が成り立っている。

【００２９】 以下の本発明の典型的に有利な化合物は、一般式１＊を用いて特定され、置換
基Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＸは以下の表１の意味を
有する化合物およびその塩である。

【００３０】 表１

【００３１】

【表１】

【００３２】

【表２】

【００３３】

【表３】

【００３４】

【表４】

【００３５】 本発明の化合物は従って、例えば以下の実施例のようにして、または相当の出
発化合物から類似の方法を用いて製造することができる（ＷＯ９８４２７０７、
ＷＯ９８５４１８８、ＥＰ−Ａ−２９９４７０またはKaminski et al., J. Med.
Chem, 1985, 28, 876〜892およびAngew. Chem. 1996, 108, 589〜591参照）。
出発化合物は公知であるかまたは公知の化合物から類似の方法で製造できる。本
発明の化合物は、例えば以下の反応スキームにより製造できる。

【００３６】 スキーム１ 以下のスキームにおいて、Ｒ１＝ＣＨ_３、Ｒ２ａまたはＲ２ｂおよびＲ３ａま
たはＲ３ｂ＝ヒドロキシルおよびＸ＝Ｏ（酸素）の本発明の式１の化合物の製造
を典型的な方法で概要する；

【００３７】

【化５】

【００３８】 上記スキーム１において、本発明の７,８−ジオール（それぞれＲ２ａまたは
Ｒ２ｂおよびＲ３ａまたはＲ３ｂがヒドロキシル）のエナンチオ選択的合成が典
型的な方法で示されている；所望であれば引き続き好適な方法でエーテル化して
もよい。

【００３９】 前記化合物３の基Ｙは好適な脱離基、例えばハロゲン原子、有利には塩素であ
る。当業者に公知の方法でアシル化を実施し、脱離基が塩素原子である場合、有
利にはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメ
チルシリル）アミドを使用する。

【００４０】 アシル化後の酸化は、酸化剤であるクロラニル、周囲酸素または二酸化マンガ
ンを使用して、一般的な条件下に同様に実施される。次いで保護基を除去し環化
を実施するには、使用すべき補助酸が特定の条件をみたさなければならない。

【００４１】 ジオールへの還元は同様に標準条件で実施され（例えばＷＯ９８５４１８８参
照）、この際、例えば水素化硼素ナトリウムを還元剤として使用し、その使用に
より目的の７,８−トランスジオールが９０％を上回るジアステレオ純度で得ら
れる。所望に応じて引き続き実施されるエーテル化（同様に自体習慣的な方法で
実施する）は、Ｒ２ａおよびＲ３ａが水素である式１＊の化合物を誘導する。

【００４２】 Ｒ３ａおよびＲ３ｂが水素である式１の化合物の製造では、Ｙが（前記スキー
ムと同様に）好適な脱離基である３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸誘
導体（ヒドロキシル基が適当に保護されている）を化合物３の代わりに出発材料
として使用する。

【００４３】 スキーム２ 以下のスキームにおいて、式２の化合物（スキーム１参照）を出発物質とする
式１の化合物（式中、Ｒ１＝ＣＨ_３、Ｒ２ａまたはＲ２ｂ＝ヒドロキシルおよび
Ｘ＝ＮＨである）の製造を、典型的に概要する：

【００４４】

【化６】

【００４５】 スキーム２も典型的にエナンチオ選択的な合成である。Ｙは同様に好適な脱離
基であり、例えばメトキシ基である。基Ｇは−Ｒ３ａおよびＲ３ｂ＝水素である
化合物またはＲ３ａまたはＲ３ｂ＝ヒドロキシルである化合物のどれが所望され
るかに応じて、水素またはヒドロキシル基のいずれかである（例えば好適なシリ
ル基で保護される）。

【００４６】 環化後の水素化硼素ナトリウムによるケト基の還元は−Ｇがヒドロキシル基で
ある場合−９０％を上回るジアステレオマー純度で７,８−トランスジオールを
誘導する。その後のエーテル化を公知の方法で実施し、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが水
素である式１＊の最終生成物へ誘導する。７,８−トランス化合物の分離後に残
留した母液から、クロマトグラフィーによる精製で、相当の７,８−シス化合物
を得る。

【００４７】 本発明の物質の単離精製を、例えば減圧下での溶液の蒸留および好適な溶剤か
ら得られる残留物の再結晶化またはそれを好適な固定相を有するカラムクロマト
グラフィー等の常用の精製法へ課すといった自体公知の方法で実施する。

【００４８】 遊離化合物を好適な溶剤、例えば塩素化した炭化水素、例えば塩化メチレンま
たはクロロホルム、所望の酸を含有する低分子量脂肪族アルコール（エタノール
、イソプロパノール）に溶解するかまたはそこに所望の酸を添加することにより
塩が得られる。濾過、再析出、付加塩の非溶剤を用いた析出によりまたは溶剤の
蒸発により塩を製造する。得られる塩をアルカリ化または酸化により遊離化合物
へ変換し、次いでこれから塩を得ることもできる。これにより、薬理学的に使用
不能な塩を薬理学的に使用可能な塩へと変換できる。

【００４９】 純粋なエナンチオマー、特に本発明の有利な形態である式１＊の純粋なエナン
チオマーを当業者に公知の方法で、例えばエナンチオ選択的な合成により（例と
してスキームを参照のこと）、キラル分離カラムでのクロマトグラフィー選択に
より、キラル助剤による導出と後続のジアステレオマー分離およびキラル補助基
の除去により、キラル酸による塩の形成と後続の塩の分解および所望化合物の塩
からの遊離により、または好適な溶剤からの（分別）結晶化により、実施できる
。

【００５０】 エーテル化によって得られたトランス生成物（例えばＲ２ａおよびＲ３ｂ＝水
素である化合物１＊）を、−少なくとも部分的に−相当のシス生成物（例えばＲ
２ｂおよびＲ３ｂ＝水素）へ、生成物を相当のアルコールＲ２ａ−ＯＨ中で酸性
条件下（例えば硫酸等の酸２等量）に放置することにより変換できる。同様に、
シス生成物を相当のトランス生成物へ変換できる。シスおよびトランス生成物を
例えばクロマトグラフィーまたは結晶化により分離する。

【００５１】 式２の出発化合物を、文献から公知の化合物から出発するかまたは文献から公
知の方法（例えばKaminski et al., J. Med. Chem. 1985, 28, 876〜892）を同
様に利用することにより、例えば以下のスキーム３のようにして製造できる。

【００５２】 以下のスキームはＲ４＝−ＣＯＯＣ_２Ｈ_５またはＲ４＝−ＣＨ_２ＯＣＨ_３であ
る出発化合物２の製造を典型的に概要したものである。

【００５３】 スキーム３

【００５４】

【化７】

【００５５】 化合物４への変換を当業者に公知の方法で実施する。４から５への変換は様々
な経路、例えばヘッケ反応（Ｐｄ（ＩＩ）、一酸化炭素およびエタノールを使用
）または６位の金属反応（リチウムまたはマグネシウム）および後続のグリニャ
ール反応により実施できる。金属反応でも、フッ素、塩素またはカルボキシル基
等の他の所望の基Ｒ４を６位に導入できる。エステルから出発して、所望の基Ｒ
４、例えば１〜４Ｃ−アルキル基（特にヒドロキシメチル基）を、水素化リチウ
ムアルミニウムでエステル基を還元することにより６位に導入でき、または１〜
４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル基（特に１〜４Ｃ−アルコキシメチル基
）をスキーム３に続いてエーテル化することにより導入できる。

【００５６】 化合物５および６の脱ベンジル化／還元を同様に自体公知の方法、例えば水素
／Ｐｄ（０）を使用して実施する。Ｒ４＝−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６である化合物が必
要であるならば、自体公知の方法（エステルのアミドへの変換）で化合物５の段
階または脱ベンジル化／還元の後またはアシロインの段階で相当の導出を実施し
てよい（スキーム１および２参照）。

【００５７】 以下の実施例は本発明を詳細するものであるが、限定するものではない。同様
に、ここには明記されていない式１の別の化合物も類似の方法または常用の方法
技術を使用した当業者に自体公知の方法により製造できる。略号ｍｉｎは分、ｈ
は時間、およびｅｅはエナンチオ過剰を表す。いくつかの連続した例では、ジア
ステレオ異性体対の製造が記載される。７Ｒ,８Ｒ,９Ｒ／７Ｓ,８Ｒ,９Ｒの場合
、ジアステレオ異性体をカラムクロマトグラフィーで分離でき、その際、７Ｓ,
８Ｒ,９Ｒジアステレオ異性体は最初のフラクションに含有され、７Ｒ,８Ｒ,９
Ｒジアステレオ異性体は第２の主要フラクションに含有される。

【００５８】 実施例 １. ６,８−ジブロモ−２,３−ジメチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン ２−アミノ−３,５−ジブロモピリジン３１.８ｇ、３−ブロモ−２−ブタノン
２２ｇおよびテトラヒドロフラン３５０ｍｌから成る混合物を還流下に９日間加
熱し、形成された沈殿物を濾別し、真空中で乾燥させる。次いで水１ｌ中に懸濁
し、懸濁液を６ｍｏｌａｒの水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ８に調節する
。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄する。９０℃を上回る融点（焼成）を有す
る表題化合物２８ｇを得る。

【００５９】 ２. ８−ベンジルオキシ−６−ブロモ−２,３−ジメチルイミダゾ[１,２−ａ]
ピリジン ベンジルアルコール３４.８ｍｌを、氷冷しながら、ジメチルホルムアミド５
１０ｍｌ中の水素化ナトリウム（パラフィン中の６０％濃度懸濁液）１３.５ｇ
懸濁液へと滴加し、混合物を気体の発生が終了するまで１ｈ攪拌する。次いで６
,８−ジブロモ−２,３−ジメチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン５１.２ｇを少量
づつ導入し、混合物を室温で４０ｈ攪拌する。次に、氷水１ｌ上へ注入し、ジク
ロロメタン各１００ｍｌで３回抽出し、合した有機抽出物を飽和塩化アンモニウ
ム水溶液でおよび水２回で洗浄し、真空中で乾燥するまで濃縮し、残留物を少量
の酢酸エチルと攪拌する。ここで得られた沈殿物を濾別し、真空中で乾燥する。
１５１〜３℃の融点（酢酸エチル）を有する表題化合物４３.２ｇを得る。

【００６０】 ３. ８−ベンジルオキシ−６−エトキシカルボニル−２,３−ジメチルイミダゾ
[１,２−ａ]ピリジン ８−ベンジルオキシ−６−ブロモ−２,３−ジメチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリ
ジン４ｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）０.４ｇ、トリフェニルホスフィン１.３３ｇ
、トリエチルアミン１０ｍｌおよびエタノール５０ｍｌから成る混合物をオート
クレーブ中で一酸化炭素雰囲気下（５ｂａｒ）に１６ｈ加熱し、揮発性部を真空
中で除き、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する（溶離液：酢酸エチ
ル）。融点１４０〜１℃（ジエチルエーテル）の表題化合物２.４ｇを得る。

【００６１】 ４. ６−エトキシカルボニル−２,３−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ
イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−オン ８−ベンジルオキシ−６−エトキシカルボニル−２,３−ジメチルイミダゾ[１
,２−ａ]ピリジン３ｇをエタノール５０ｍｌに懸濁したものを、１０％濃度のパ
ラジウム／活性炭０.５ｇで処理し、５０ｂａｒの水素圧力下に７５℃の油浴温
度で２０時間水素化する。冷却後、触媒を濾別し、濾液を真空中で１／５の体積
になるまで濃縮し、ここで形成された無色の沈殿物を濾別する。沈殿物由来の濾
液を乾燥するまで濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフ処理する（溶離液：塩
化メチレン／メタノール１００／３）。６−エトキシカルボニル−８−ヒドロキ
シ−２,３−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジ
ン０.３２ｇを得る。表題化合物へ変換するため、これをクロロホルムへ溶解し
、二酸化マンガン１.６ｇで処理し、室温で２０ｈ攪拌する。その後濾別し、濾
液を真空中で乾燥するまで濃縮し、得られた残留物をシリカゲル上で精製する（
溶離液：塩化メチレン／メタノール１３／１）。融点１３８〜４０℃（ジエチル
エーテル）の表題化合物０.２ｇを得る。

【００６２】 ５. ８−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシメチル−２,３−ジメチルイミダゾ[
１,２−ａ]ピリジン テトラヒドロフラン２０ｍｌ中の８−ベンジルオキシ−６−エトキシカルボニ
ル−２,３−ジメチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン１.２ｇ溶液を水素化リチウ
ムアルミニウム０.２ｇで少量づつ室温で処理し、１時間攪拌し、水０.２ｍｌお
よび６ｍｏｌａｒの水酸化ナトリウム溶液０.２ｍｌおよび水０.６ｍｌで連続し
て処理する。次いで塩化メチレン（各５０ｍｌ）で２回抽出し、合した有機相を
真空中で乾燥するまで濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製する（溶離液：塩化
メチレン／メタノール１３／１）。融点２１３〜５℃（アセトン）の表題化合物
０.４ｇを得る。

【００６３】 ６. ６−ヒドロキシメチル−２,３−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロイ
ミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−オン 実施例４と同様に、８−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシメチル−２,３−ジ
メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジンを出発物質として、パラジウム／活性炭で
脱ベンジル化／水素化することにより表題化合物を得る。

【００６４】 ７. ２,３−ジメチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
−８−オン ａ）８−アミノ−２,３−ジメチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン（ＥＰ−Ａ−
２９９４７０参照）５００ｇ（２．３５ｍｏｌ）および活性炭上のパラジウム（
１０％Ｐｄ）１５０ｇを６Ｎの塩酸５.０ｌ に懸濁し、１０ｂａｒの水素圧力
下に５０℃で２４ｈ攪拌する。触媒を濾別し、反応混合物を真空中で２.０ｌ
まで濃縮する。得られる溶液をジクロロメタンで抽出する。濃アンモニア溶液で
水相をｐＨ４.８〜５.０に調節し、ジクロロメタンで再度抽出する。方法を１０
回反復する。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。粗生成物を
イソプロパノールから結晶化する。表題化合物３３４.１ｇを１７８.５℃の融点
（イソプロパノール）を有する淡褐色結晶の形で得る。

【００６５】 また、表題化合物を以下のようにして製造できる： ｂ）メタノール５００ｍｌ中の８−ベンジルオキシ２,３−ジメチルイミダゾ[１
,２−ａ]ピリジン２５２ｇ、炭酸水素ナトリウム８４ｇおよびパラジウム／炭素
触媒（１０％濃度）２７ｇから成る混合物を最初にオートクレーブ中で水素（５
ｂａｒ）により４０℃で水素化する（２０ｈ）。次いで温度を２０℃に降下させ
、水素圧力を２ｂａｒに落とし、水素の吸収が終了するまで水素化を継続する（
約１０ｈ、ＴＬＣで確認）。次に触媒を濾別し、フィルターケーキをメタノール
２００ｍｌで洗浄し、濾液を真空中で乾燥するまで濃縮し、残留物をクロロホル
ム２００ｍｌといっしょに攪拌し、不溶性物質を濾別する。フィルターケーキを
クロロホルム１５０ｍｌでしっかりと洗浄し、濾液を真空中で乾燥するまで濃縮
する。融点１７８〜９℃（２−プロパノール）の表題化合物１４２ｇを得る。

【００６６】 ８. ３−ホルミル−２−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ
]ピリジン−８−オン 実施例７ａと同様に、ＥＰ−Ａ−２９９４７０に記載される化合物８−アミノ
−３−ホルミル−２−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジンを出発物質として表
題化合物を得る。

【００６７】 ９. ６−クロロ−３−ホルミル−２−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダ
ゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−オン 実施例４と同様に、８−ベンジルオキシ−６−クロロ−３−ホルミル−２−メ
チルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン（ＥＰ−Ａ−２９９４７０）を出発物質とし
て、パラジウム／活性炭を用いた脱ベンジル化／水素化により表題化合物を得る
。

【００６８】 １０. ８−ベンジルオキシ−６−メトキシメチル−２,３−ジメチルイミダゾ[
１,２−ａ]ピリジン 不活性ガス雰囲気下に、ジメチルホルムアミド１２ｍｌ中の８−ベンジルオキ
シ−６−ヒドロキシメチル−２,３−ジメチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン１.
２ｇをパラフィン中の６０％濃度水素化ナトリウム０.３６ｇと混合し、気体の
発生が停止するまで混合物を室温で３０分攪拌し、次いで室温でヨウ化メチル０
.５６ｍｌと混合する。１時間の反応時間の後、混合物を氷水１００ｍｌ中に注
入し、酢酸エチル各１００ｍｌで３回抽出する。有機相を合し、水で洗浄する。
溶剤を真空中で除去し、油性残分をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する（移
動層：塩化メチレン／メタノール＝１００／１）。これにより融点１０７℃（ジ
エチルエーテル）の表題化合物０.３４ｇを得る。

【００６９】 １１. ６−メトキシメチル−２,３−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロイ
ミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−オン メタノール１００ｍｌ中に溶解した８−ベンジルオキシ−６−メトキシメチル
−２,３−ジメチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン１９.２ｇをパラジウム（炭素
上１０％、Ｍｅｒｃｋ社製）１.９ｇと混合し、８０℃で５０ｂａｒの圧力を用
いて水素により水素化する。水素の取り込みが終了した後、触媒を濾別し、メタ
ノールおよび塩化メチレンで洗浄し、合した濾液を真空中で乾燥するまで濃縮す
る。シリカゲル上での精製（移動層：塩化メチレン／メタノール＝１３／１）に
より融点１０３〜１０４℃の表題化合物７.６ｇを得る。

【００７０】 １２. （８Ｒ,９Ｒ）−８−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−メトキ
シメチル−２,３−ジメチル−９−フェニル−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒド
ロイミダゾ[１,２−ｈ][１,７]ナフチリジン−７−オン 水分離装置を用いて、６−メトキシメチル−２,３−ジメチル−５,６,７,８−
テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−オン２.６６ｇ、エチル（２Ｒ
,３Ｒ）−３−アミノ−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−フェニ
ルプロピオネート４.２７ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸７０ｍｇおよびトルエン
１５ｍｌを還流して１.５ｈ沸騰させる。冷却後、テトラヒドロフラン１５ｍｌ
を添加する。アルゴンの導入により、混合物を−２５℃の内部温度まで低下させ
る。市販の２ｍｏｌａｒのリチウムジイソプロピルアミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）１
５.４ｍｌを添加する。溶液を−２５℃で３０分攪拌する。次いで溶液を室温ま
で温めてよく（３０分）、飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍｌに注入し、混合
物を酢酸エチル各２０ｍｌで３回抽出し、合した抽出物を真空中で乾燥するまで
濃縮する。シリカゲル上での精製（移動相：塩化メチレン／メタノール＝１００
／３）により、黄色い非晶質の固体として表題化合物５.２ｇを得る。

【００７１】

【外１】

【００７２】 １３. （８Ｒ,９Ｒ）−８−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−メトキ
シメチル−２,３−ジメチル−９−フェニル−７,８,９,１０−テトラヒドロイミ
ダゾ[１,２−ｈ][１,７]ナフチリジン−７−オン クロロホルム１６０ｍｌ中の（８Ｒ,９Ｒ）−８−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−６−メトキシメチル−２,３−ジメチル−９−フェニル−５,６,７,
８,９,１０−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ｈ][１,７]ナフチリジン−７−オン
８.３５ｇおよび二酸化マンガン５０ｇから成る混合物を、還流して１６時間加
熱し、更に二酸化マンガン４０ｇと混合し、還流して更に２４時間沸騰させる。
冷却後、固体成分を濾別し、塩化メチレンで洗浄し、合した濾液を真空中で乾燥
するまで濃縮する。シリカゲル上での精製（移動相：塩化メチレン／メタノール
＝１００／１）により、非晶質の固体として表題化合物０.８５ｇを得る。

【００７３】

【外２】

【００７４】 １４. （８Ｒ,９Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−メトキシメチル−２,３−ジメチ
ル−９−フェニル−７,８,９,１０−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ｈ][１,７]
ナフチリジン−７−オン テトラヒドロフラン８ｍｌ中の（８Ｒ,９Ｒ）−８−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−６−メトキシメチル−２,３−ジメチル−９−フェニル−７,８,
９,１０−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ｈ][１,７]ナフチリジン−７−オン０.
８ｇの溶液をＴＨＦ中の市販のフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ 溶液）
２ｍｌと混合し、室温で３時間攪拌し、次いで炭酸水素ナトリウム溶液５０ｍｌ
（水中での飽和）と混合し、酢酸エチル各５０ｍｌで３回抽出し、合した有機相
を真空中で乾燥するまで濃縮し、残留した固体をシリカゲル上で精製する（移動
相：酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）。融点２０６〜２０８℃の表題化合物
０.４１ｇを得る。

【００７５】 １５. （７Ｓ,８Ｒ,９Ｒ）−７,８−ジヒドロキシ−６−メトキシメチル−２,
３−ジメチル−９−フェニル−７,８,９,１０−テトラヒドロイミダゾ[１,２−
ｈ][１,７]ナフチリジン 水素化硼素ナトリウム０.２ｇを少量づつ（８Ｒ,９Ｒ）−８−ヒドロキシ−６
−メトキシメチル−２,３−ジメチル−９−フェニル−７,８,９,１０−テトラヒ
ドロイミダゾ[１,２−ｈ][１,７]ナフチリジン−７−オン０.４ｇへ室温で添加
し、メタノール２０ｍｌ中に溶解し、混合物を室温で２時間攪拌する。溶剤を減
圧下に除去し、残留物を水と混合し、塩化メチレンで３回抽出する。有機相を合
し、真空中で乾燥するまで濃縮する。シリカゲル上での精製（移動相：塩化メチ
レン／メタノール＝１００／３）により、融点１８２〜３℃（分解）の表題化合
物[Ｒｆ＝０.５４（塩化メチレン／メタノール＝１３／１）]８０ｍｇを得る。

【００７６】 １６. （７Ｒ,８Ｒ,９Ｒ）−７,８−ジヒドロキシ−６−メトキシメチル−２,
３−ジメチル−９−フェニル−７,８,９,１０−テトラヒドロイミダゾ[１,２−
ｈ][１,７]ナフチリジン 実施例１５と同様に、（８Ｒ,９Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−メトキシメチル
−２,３−ジメチル−９−フェニル−７,８,９,１０−テトラヒドロイミダゾ[１,
２−ｈ][１,７]ナフチリジン−７−オン０.４ｇを水素化硼素ナトリウムと反応
させる。シリカゲル上での精製後（移動相：塩化メチレン／メタノール＝１００
／３）、融点２０２〜５℃（分解）の表題化合物[Ｒｆ＝０.４４（塩化メチレン
／メタノール＝１３／１）]を得る。

【００７７】 １７. （７Ｓ,８Ｒ,９Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−６−メトキシメ
チル−２,３−ジメチル−９−フェニル−７,８,９,１０−テトラヒドロイミダゾ
[１,２−ｈ][１,７]ナフチリジン メタノール１０ｍｌに溶解した（７Ｒ,８Ｒ,９Ｒ）−７,８−ジヒドロキシ−
６−メトキシメチル−２,３−ジメチル−９−フェニル−７,８,９,１０−テトラ
ヒドロイミダゾ[１,２−ｈ][１,７]ナフチリジン１８０ｍｇを濃硫酸１１０ｍｇ
と混合し、室温で１６時間放置する。次いで混合物を水１００ｍｌで希釈し、１
Ｎの水酸化ナトリウム溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてｐＨ８
に調節し、塩化メチレン各５０ｍｌで３回抽出する。合した有機相を真空中で乾
燥するまで蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（移
動相：塩化メチレン／メタノール＝１３／１）。融点１２６〜９℃（分解）の表
題化合物１００ｍｇ[Ｒｆ＝０.６２（塩化メチレン／メタノール＝１３／１）]
を得る。

【００７８】 １８. （７Ｒ,８Ｒ,９Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−６−メトキシメ
チル−２,３−ジメチル−９−フェニル−７,８,９,１０−テトラヒドロイミダゾ
[１,２−ｈ][１,７]ナフチリジン 実施例１７と同様に、（７Ｒ,８Ｒ,９Ｒ）−７,８−ジヒドロキシ−６−メト
キシメチル−２,３−ジメチル−９−フェニル−７,８,９,１０−テトラヒドロイ
ミダゾ[１,２−ｈ][１,７]ナフチリジンを硫酸およびメタノールと反応させ、シ
リカゲル上で精製して（移動相：塩化メチレン／メタノール＝１００／３）、融
点１８１〜３℃（分解）の表題化合物[Ｒｆ＝０.５２（塩化メチレン／メタノー
ル＝１３／１）]３０ｍｇを得る。

【００７９】 １９. （７Ｒ,８Ｒ,９Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）
−６−メトキシメチル−２,３−ジメチル−９−フェニル−７,８,９,１０−テト
ラヒドロイミダゾ[１,２−ｈ][１,７]ナフチリジン 実施例１５と同様にして、（７Ｒ,８Ｒ,９Ｒ）−７,８−ジヒドロキシ−６−
メトキシメチル−２,３−ジメチル−９−フェニル−７,８,９,１０−テトラヒド
ロイミダゾ[１,２−ｈ][１,７]ナフチリジンを２−メトキシエタノールと反応さ
せ、シリカゲル上で精製することにより（移動相：塩化メチレン／メタノール＝
１００／３）、表題化合物[Ｒｆ＝０.４５（塩化メチレン／メタノール＝１３／
１）]２５０ｇを得る。

【００８０】 ２０. （７Ｓ,８Ｒ,９Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）
−６−メトキシメチル−２,３−ジメチル−９−フェニル−７,８,９,１０−テト
ラヒドロイミダゾ[１,２−ｈ][１,７]ナフチリジン 実施例１５と同様にして、（７Ｒ,８Ｒ,９Ｒ）−７,８−ジヒドロキシ−６−
メトキシメチル−２,３−ジメチル−９−フェニル−７,８,９,１０−テトラヒド
ロイミダゾ[１,２−ｈ][１,７]ナフチリジンを２−メトキシエタノールと反応さ
せ、シリカゲル上で精製することにより（移動相：塩化メチレン／メタノール＝
１００／３）、表題化合物[Ｒｆ＝０.６０（塩化メチレン／メタノール＝１３／
１）]４４０ｍｇを得る。

【００８１】 ２１. （７Ｒ,８Ｒ,９Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−エトキシ−６−メトキシメ
チル−２,３−ジメチル−９−フェニル−７,８,９,１０−テトラヒドロイミダゾ
[１,２−ｈ][１,７]ナフチリジン 実施例１５と同様にして、（７Ｒ,８Ｒ,９Ｒ）−７,８−ジヒドロキシ−６−
メトキシメチル−２,３−ジメチル−９−フェニル−７,８,９,１０−テトラヒド
ロイミダゾ[１,２−ｈ][１,７]ナフチリジンとエタノールを反応させ、シリカゲ
ル上で精製することにより（移動相：塩化メチレン／メタノール＝１００／３）
、融点１８４〜６℃（分解）の表題化合物[Ｒｆ＝０.４５（塩化メチレン／メタ
ノール＝１３／１）]３５０ｍｇを得る。

【００８２】 ２２. （７Ｓ,８Ｒ,９Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−エトキシ−６−メトキシメ
チル−２,３−ジメチル−９−フェニル−７,８,９,１０−テトラヒドロイミダゾ
[１,２−ｈ][１,７]ナフチリジン 実施例１５と同様にして、（７Ｒ,８Ｒ,９Ｒ）−７,８−ジヒドロキシ−６−
メトキシメチル−２,３−ジメチル−９−フェニル−７,８,９,１０−テトラヒド
ロイミダゾ[１,２−ｈ][１,７]ナフチリジン７００ｍｇとエタノールを反応させ
、シリカゲル上で精製することにより（移動相：塩化メチレン／メタノール＝１
００／３）、融点１６３〜４℃（分解）の表題化合物[Ｒｆ＝０.６０（塩化メチ
レン／メタノール＝１３／１）]２３０ｍｇを得る。

【００８３】 商業的用途 式１の化合物およびそれらの塩は、商用的に利用可能にする重要な薬理学的特
性を有する。特に、これらは、温血動物、特にヒトにおいて胃酸分泌の著しい阻
害、かつ優れた胃腸管保護作用を示す。これに関連して、本発明の化合物は、高
い選択性、優れた作用持続性、特に良好な腸内活性、著しい副作用の不在および
広い治療域により傑出している。

【００８４】 ここで、“胃腸管保護”とは、胃腸管疾患、特に、ヒトを含めた哺乳類におい
て、例えば微生物（例えば、ヘリコバターピロリ）、細菌毒素、医薬品（例えば
、一定の抗炎症および抗リウマチ薬）、化学物質（例えば、エタノール）、胃酸
またはストレス状態が原因で引き起こされる胃腸管炎症疾患および損傷、および
胃酸関連疾患（例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、胃酸過多または医薬品関
連機能性胃疾患、逆流性食道炎、ゾリンガー・エリソン症候群、胸焼け）の予防
および治療を意味すると解釈される。

【００８５】 その優れた特性に関し、抗潰瘍発生特性のおよび抗分泌特性を示す種々のモデ
ルにおいて、本発明の化合物が先行技術から公知の化合物よりも著しく優れてい
ることが判明した。これらの特性により、式１の化合物およびそれらの薬理学的
に認容性の塩は、人への使用およびこれらが使用される獣医学医薬品への使用、
特に胃および／または腸の疾患の治療および／または予防のための使用に非常に
適している。

【００８６】 従って、さらに本発明は、上記の疾患の治療および／または予防において使用
するための本発明の化合物に関する。

【００８７】 同様に本発明は、上記の疾患の治療および／または予防に使用される医薬品製
造用の本発明の化合物の使用を含む。

【００８８】 さらに、本発明は、上記の疾患の治療および／または予防するための、本発明
の化合物の使用を含む。

【００８９】 さらに、本発明は、式１の１種以上の化合物および／またはそれらの薬理学的
に認容性の塩を含有する医薬品に関する。

【００９０】 医薬品は、自体公知かつ当業者に周知の方法により製造される。医薬品として
は、本発明の薬理学的に活性な化合物（＝活性化合物）が、そのまま使用される
かまたは有利には好適な製薬学的助剤または添加剤と組み合わされ、錠剤、被覆
錠剤、カプセル、坐剤、パッチ（例えば、ＴＴＳとして）、エマルション、懸濁
液または溶液の形で使用され、活性化合物含量は、有利には０．１〜９５％であ
り、かつ添加剤およびビヒクルを適切に選択することにより、該活性化合物およ
び／または所望の作用の発現および／または作用の持続時間を正確に調整した製
剤学的投与形（例えば、遅延放出性または腸溶性）を得ることができる。

【００９１】 当業者は、その専門知識に基づき、どの助剤および添加剤が所望の製剤学的調
製物に適切であるかを理解している。溶剤、ゲル形成剤、坐剤基剤、錠剤用添加
剤および他の活性化合物添加剤の他に、例えば、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、
消泡剤、フレーバー、矯味矯臭剤、保存剤、可溶化剤、着色剤、または特に浸透
促進剤および錯化剤（例えば、シクロデキストリン）を使用することができる。

【００９２】 活性化合物は、経口、非経口的または経皮的に投与することができる。

【００９３】 一般的に、ヒト医薬品では、経口投与の場合には活性化合物を、体重１ｋｇあ
たり約０．０１〜約２０、有利には０．０５〜５、特に０．１〜１．５ｍｇの日
用量で投与し、場合により所望の結果を得るために、単回量を複数回、有利には
１〜４回投与する形態が有利であることが判明した。非経口的治療の場合には、
同じくまたは（特に、活性化合物を静脈投与する場合）、原則として、より少な
い用量を使用することができる。当業者はいずれもその専門知識に基づき、最適
な用量およびそれぞれの場合に必要な活性化合物の投与方法を容易に決定するこ
とができる。

【００９４】 本発明による化合物および／またはその塩が、上記の疾患の治療のために使用
される場合には、この製剤学的調製物は、別の医薬品グループの１種以上の薬理
学的活性成分を含有することもできる。以下の例を挙げることができる：精神安
定剤（例えば、ベンゾジアゼピン類、例えば、ジアゼパム）、鎮痙薬（例えば、
ビエタミヴェリン（bietamiverine）またはカミロフィン）、抗コリン作用薬（
例えば、オキシフェンサイクリミンまたはフェンカルバミド）、局所麻酔薬（例
えば、テトラカインまたはプロカイン）場合により、酵素、ビタミンまたはアミ
ノ酸。

【００９５】 これの関連して特に強調すべきとは、本発明の化合物と酸分泌を阻害する薬剤
、例えば、Ｈ_２遮断薬（例えば、シメチジン、ラニチジン）、Ｈ^＋／Ｋ^＋ＡＴＰ
アーゼ阻害剤（例えば、オメプラゾール、パントプラゾール）との、または更に
いわゆる末梢性抗コリン作用薬（例えば、ピレンゼピン、テレンゼピン）との組
合せ、および付加的または極付加的な意味で主要作用を強化しかつ／または副作
用を除去または低下させる目的での胃拮抗薬との組合せ、さらには、ヘリコバク
ターピロリを制御するための抗菌活性物質（例えば、セファロスポリン、テトラ
サイクリン、ペニシリン、マクロライド、ニトロイミダゾールまたはビスマス塩
）との組合せである。挙げることのできる抗菌活性組合せ成分の例は、メズロシ
リン、アンピシリン、アモキシリン、セファロチン、セフォキシチン、セフォタ
キシム、イミペネム、ゲンタマイシン、アミカシン、エリスロマイシン、シプロ
フロキサシン、メトロニダゾル、クラリスロマイシン、アジスロマイシンおよび
これらの組合せ（例えば、クラリスロマイシン＋メトロニダゾル）である。

【００９６】 薬理学 本発明の化合物の優れた胃保護作用および胃酸分泌阻害作用は、動物実験モデ
ルにおける調査で証明できる。下記のモデルを用いて調査した本発明の化合物は
、実施例中のこれらの化合物の番号と同一の番号を付与されている。

【００９７】 潅流させたラットの胃における分泌阻害作用の試験 以下の表Ａ中には、ラットの灌流胃をペンタガストリンで刺激した際の酸分泌
に対する、本発明による化合物の静脈内投与後の影響が示されている。

【００９８】

【表５】

【００９９】 方法論 麻酔されたラット（ＣＤラット、メス、２００〜２５０ｇ；筋肉内投与ウレタ
ン１.５ｇ／ｋｇ）の腹部を正中上腹部切開術により気道切開した後に開き、か
つＰＶＣカテーテルを経口により食道内に固定し、さらにもう１つを管の末端が
胃管腔中に突き出るように幽門により固定した。幽門から誘導されたカテーテル
を、右の腹壁の側部開口を介して外側へ導いた。

【０１００】 徹底的に注いだ後に（約５０〜１００ｍｌ）、温めた（３７℃）生理的ＮａＣ
ｌ溶液（０．５ｍｌ／分、ｐＨ６．８〜６．９；Braun-Unital I）を３７℃で胃
に連続的に通過させた。新たに調製された０．０１Ｎ ＮａＯＨ溶液でｐＨ７ま
で滴定することにより（Dosimat 665 Metrohm）、ｐＨを測定し（pH meter 632,
ガラス電極 EA 147; 直径＝５ｍｍ、Metrohm）、それぞれの場合に１５分間の
間隔で回収した流出液中の分泌ＨＣｌを測定した。

【０１０１】 胃酸分泌は、ペンタガストリン（左の大腿静脈）１μｇ／ｋｇ（＝１．６５ｍ
ｌ／ｈ）の連続的な静脈内点滴により、手術終了後に約３０分間、刺激された（
すなわち、２回のプレリミナリーフラクションの測定後）。試験物質を、ペンタ
ガストリンの連続的な点滴の開始から６０後に、液体体積１ｍｌ／ｋｇで静脈内
投与した。

【０１０２】 動物の体温は、赤外放射線照射と加熱パッド（直腸温度センサーによるオート
マティック、ステップフリーコントロール）を用いて、一定して３７．８〜３８
℃に保持された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 １００ ３９ ６８９．５ (32)優先日 平成12年８月14日(2000．8．14) (33)優先権主張国 ドイツ（ＤＥ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＯ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ Ｎ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ラインハルト フーバー ドイツ連邦共和国 アレンスバッハ エー ムトヴィーゼンヴェーク 10 (72)発明者 エルンスト シュトゥルム ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ボール シュトラーセ ９ (72)発明者 ヴォルフガング−アレクサンダー ジーモ ン ドイツ連邦共和国 コンスタンツ シュー ベルトシュトラーセ 17 (72)発明者 シュテファン ポスティウス ドイツ連邦共和国 コンスタンツ アウシ ュトラーセ ４ベー (72)発明者 ヴォルフガング クローマー ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ヒンタ ーハウザーシュトラーセ ５ Ｆターム(参考） 4C065 AA04 BB09 CC02 DD03 EE03 HH02 HH04 JJ03 JJ04 JJ05 KK02 KK04 LL01 PP03 4C086 AA01 AA02 AA03 CB09 MA01 MA04 NA14 ZA66 ZA68

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式１： 【化１】 [式中、 Ｒ１は、メチルまたはヒドロキシメチルであり、 置換基Ｒ２ａおよびＲ２ｂの片方が水素であり、他方がヒドロキシル、メトキシ
   、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メトキシエトキシまたは
   メトキシプロポキシであり、 置換基Ｒ３ａおよびＲ３ｂの片方が水素であり、他方が水素、ヒドロキシル、メ
   トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メトキシエトキシ
   またはメトキシプロポキシであり、 Ｒ４は、ハロゲン、カルボキシル、−ＣＯ−１〜４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシ
   −１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ
   −アルコキシ−１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル、フルオロ−１〜４
   Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキルまたは基−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６であり、 ここで、 Ｒ５は、水素、１〜７Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキルまたは１
   〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキルであり、 Ｒ６は、水素、１〜７Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキルまたは１
   〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキルであるかまたは Ｒ５およびＲ６は、双方が結合している窒素原子と一緒になった、ピロリジノ、
   ピペリジノまたはモルホリノ基であり、 Ｘは、Ｏ（酸素）またはＮＨである]の化合物およびその塩、ただし、Ｒ２ａま
   たはＲ２ｂがヒドロキシルでありかつ同時にＲ３ａまたはＲ３ｂが水素またはヒ
   ドロキシルである場合に、Ｒ４が塩素または臭素である化合物を除く。
2. 【請求項２】 式１＊： 【化２】 [式中、 Ｒ１は、メチルまたはヒドロキシメチルであり、 置換基Ｒ２ａおよびＲ２ｂの片方が水素であり、他方がヒドロキシル、メトキシ
   、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メトキシエトキシまたは
   メトキシプロポキシであり、 置換基Ｒ３ａおよびＲ３ｂの片方が水素であり、他方が水素、ヒドロキシル、メ
   トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メトキシエトキシ
   またはメトキシプロポキシであり、 Ｒ４は、ハロゲン、カルボキシル、−ＣＯ−１〜４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシ
   −１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ
   −アルコキシ−１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル、フルオロ−１〜４
   Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキルまたは基−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６であり、 ここで Ｒ５は、水素、１〜７Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキルまたは１
   〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキルであり、 Ｒ６は、水素、１〜７Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキルまたは１
   〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキルであるかまたは Ｒ５およびＲ６は、双方が結合している窒素原子と一緒になった、ピロリジノ、
   ピペリジノまたはモルホリノ基であり、 Ｘは、Ｏ（酸素）またはＮＨである]で表される、請求項１に記載の化合物およ
   びその塩、ただし、Ｒ２ｂがヒドロキシルでありかつ同時にＲ３ａが水素または
   ヒドロキシルである場合にＲ４が塩素または臭素である化合物を除く。
3. 【請求項３】 Ｒ１が、メチルであり、 置換基Ｒ２ａおよびＲ２ｂの片方が水素であり、他方がメトキシ、エトキシ、プ
   ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メトキシエトキシまたはメトキシプロポ
   キシであり、 置換基Ｒ３ａおよびＲ３ｂの片方が水素であり、他方が水素またはヒドロキシル
   であり、 Ｒ４が、フッ素、塩素、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メトキシエトキシ
   メチル、ジフルオロメトキシメチルまたは基−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６であり、 ここで、 Ｒ５が、水素、メチル、エチル、プロピル、２−ヒドロキシエチルまたは２−メ
   トキシエチルであり、 Ｒ６が、水素、メチルまたはエチルであり、 Ｘが、Ｏ（酸素）またはＮＨであることを特徴とする、請求項２に記載の式１＊
   の化合物およびその塩。
4. 【請求項４】 Ｒ１が、メチルであり、 置換基Ｒ２ａおよびＲ２ｂの片方が水素であり、他方がヒドロキシル、メトキシ
   、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メトキシエトキシまたは
   メトキシプロポキシであり、 Ｒ３ａが、ヒドロキシルであり、 Ｒ３ｂが、水素であり、 Ｒ４が、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキルであり、 Ｘが、Ｏ（酸素）またはＮＨであることを特徴とする、請求項２に記載の式１＊
   の化合物およびその塩。
5. 【請求項５】 Ｒ１が、メチルであり、 置換基Ｒ２ａおよびＲ２ｂの片方が水素であり、他方がメトキシ、エトキシ、プ
   ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メトキシエトキシまたはメトキシプロポ
   キシであり、 Ｒ３ａが、ヒドロキシルであり、 Ｒ３ｂが、水素であり、 Ｒ４が、メトキシメチルであり、 Ｘが、ＮＨであることを特徴とする、請求項２に記載の式１＊の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ４が、フッ素または塩素であることを特徴とする、請求項
   ３に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ４が、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メトキシエト
   キシメチルまたはジフルオロメトキシメチルであることを特徴とする、請求項３
   に記載の化合物。
8. 【請求項８】 請求項１に記載の化合物および／またはその薬理学的に使用
   可能な塩を、常用の製薬学的助剤および／または添加剤と一緒に含有することを
   特徴とする、医薬品。
9. 【請求項９】 請求項１に記載の化合物をおよびその薬理学的に使用可能な
   塩の、胃腸障害を予防および治療するための、使用。