JPS6140285A - 環縮合ピラゾロ〔３，４−ｄ〕−ピリジン−３−オン誘導体 - Google Patents

環縮合ピラゾロ〔３，４−ｄ〕−ピリジン−３−オン誘導体

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JPS6140285A
JPS6140285A JP14937885A JP14937885A JPS6140285A JP S6140285 A JPS6140285 A JP S6140285A JP 14937885 A JP14937885 A JP 14937885A JP 14937885 A JP14937885 A JP 14937885A JP S6140285 A JPS6140285 A JP S6140285A
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JP
Japan
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lower alkyl
aryl
ring
substituted
formula
Prior art date
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JP14937885A
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English (en)
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ナオカタ　ヨコヤマ
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Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
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Publication date
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Pending legal-status Critical Current

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、例えば、ベンゾジアゼピン受容体変調剤（ｍ
ｏｄｕｌａｔｏｒ）として有用な、ある種の新規な２−
置換−〔ｂ〕−環縮合ピラゾロ［３，４−ｄ〕ピリジン
−３−オン類、その製法、前記化合物を含む医薬組成物
、および前記化合物および組成物を哺乳動物に投与する
ことによる、例えば神経系の疾患を治療する方法に関す
る。
とくに本発明は、式（ＩＡ）または（ＩＢ）〔式中、Ａ
はそれが結合する２個の炭素原子と一緒になって縮合５
．６もしくは７員の炭素環式もしくは複素環式の環を表
わす置換されていてもよい飽和の２価の基を表わし、前
記環は、（ａ）Ｚクロペンテノ、シクロヘキセノおよび
シクロヘプテノ；缶々はＡ内の炭素原子上で置換されて
いないかあるいは低級アルキル、ヒドロキシ、アシロキ
シ、オキソ、低級アルコキシ、アリール、アリール−低
級アルキルまたはアリール−低級アルコキシにより一置
換もしくは二置換されている；（ｂ）　　ジヒドロチェ
ノ、ジヒドロチオピラノおよびテトラヒドロチェぎノ；
各々はＡ内の炭素原子上で置換されていないかあるいは
低級アルキル、低級フルコキシカルポニル、アリール〕
ｔたはアリール−低級アルキルにより一置換もしくは二
置換されている；あるいは前記環のＳ−モノ−もしくは
ジ−オキソ誘導体； （Ｃ）　　ジヒドロフロ、ジヒドロピラノおよびテトラ
ヒドロオキセピノ；各々はＡ内の炭素原子上で置換され
ていないかあるいは低級アルキル、低級アルコキシカル
？ニル、アリールまたはアリール低級アルキルにより一
置換もしくは二置換されている； （ｄ）　　ジヒドロピロロ、テトラヒドロピリドおよび
テトラヒドロアゼピノ；各々は窒素原子上で置換されて
いないかあるいは低級アルコキシカルＩニル、カルバモ
イル、モノ−もしくはジー低級アルキルカルバモイル、
モノアリールカルバモイル、低級アルキル、アリール低
級アルキル、低級アルカノイル、アロイルまたはアリー
ル−低級アルカノイルにより置換されている；各々はＡ
内の炭素原子上で置換されていないかあるいは低級アル
キル、オキソ、アリールまたはアリール−低級アル。
キルにより一置換もしくは二置換されている；から選択
され； Ｒ１は低級アルキルまたはフェニルを表わし、前記フェ
ニルは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよび
トリフルオロメチルから選択される１個もしくは２個の
基により置換されていてもよい；あるいはＲ１は５員の
不飽和複素環式基を表わし、前記基はイオウ、酸素およ
び非置換もしくは低級アルキル置換アミノ窒素から選択
される１個の異種原子を含有するか、あるいは前記基は
１個のイミノ窒素と非置換もしくは低級アルキル置換ア
ミノ窒素、イオウおよび酸素から選択される１員とから
成る２個の異種原子を含有する；あるいはＲ１は１個も
しくは２個の窒素原子を含有する不飽和の６員の複素環
式基を表わし；あるいはＲ１はイオウ、酸素および非置
換もしくは低級アルキル置換アミン窒素から選択される
１個の異種原子を含有する二環式ベンゾ縮合５員不飽和
複素環式基を表わし；あるいはＲ１は１個のイミノ窒素
と非置換もしくは低級アルキル置換アミノ窒素、酸素お
よびイオウから選択される１員とから成る２個の異種原
子を含有する二環式ベンゾ縮合５員不飽和複素環式基を
表わし；あるいはＲ１は１個もしくは２個の窒素原子を
含有する二環式ベンゾ縮合６員不飽和複素環式基を表わ
し；あるいはＲ１は低級アルコキシ、低級アルキルまた
はハロゲンによシ炭素上で一置換もしくは二置換された
前記複素環式基のいずれかを表わし；　Ｒ２，Ｒ３およ
びＲ１１は独立に水素または低級アルキルを表わす〕 で表わされる化合物、またはその互変異性体、またはそ
の塩、とくに製薬学的に許容されうる塩に関する。
Ｒ４が低級アルキルまたはフェニルを表わし、前記フェ
ニルが低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたは
トリフルオロメチルで置換されていてもよ＜；あるいは
Ｒ１がピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリミジル
およびチアゾリルから選択される芳香族複素環式基を表
わし、あるいは低級アルキル、低級アルコキシまたはハ
ロゲンによ）−置換もしくは二置換された前記複素環式
芳香族基を表わし；そしてＲ２，Ｒ，およびＢ１１が独
立に水素または低級アルキルを表わす式（ＩＡ）または
式（ＩＢ）の前記化合物またはその製薬学的に許容され
うる塩は好ましい。
Ａがそれと結合する２個の炭素原子と一緒になって縮合
環を表わし、前記環が、 （ａ）　　Ａがプロピレン、ブチレンまたはペンチレン
をそれぞれ表わすシクロペンテノ、シクロヘキセノおよ
びシクロヘプテノ；各々はＡ内の炭素原子上で置換され
ていないかあるいは低級アルキル、ヒドロキシ、アシロ
キシ、オキソ、低級アルコキシ、アリール、アリール−
低級アルキルまたはアリール−低級アルコキシにより一
置換もしくは二置換されている； （ｂ）　　ジヒドロ（−３，４−１−２，３−または−
３，２−）チェノ、ジヒドロ（−３，４−または−４，
３−）チオピラノ、テトラヒドロ（−４゜５−１−４，
３−または−３，４−）チェピノ；各環はＡ内の炭素原
子上で置換されていないかあるいは低級アルキル、低級
アルコキシカルブエル、アリールまたはアリール−低級
アルキルにより置換されている；あるいはそのＳ−モノ
−もしくはジ−オキソ誘導体； （ｃ）　　ジヒドロ−３，４−フロ、ジヒドロ（−３゜
４−または−４，３−）ピラノ、テトラヒドロ（−４、
５−１−４，３−または−３，４−）オキセピノ；各環
はＡ内の炭素環上で置換されていないかあるいは低級ア
ルキル、低級アルコキシカルボニル、アリールまたはア
リール−低級アルキルにより一置換もしくは二置換され
ている；（ｄ）　　ジヒドロ−３，４−ｆロロ、テトラ
ヒドロ（−３，４−または−４，３−）ピリド、テトラ
ヒドロ（−４，５−１−４，３−または−３、４−）ア
ゼピノ；各環は窒素上で置換されていないかあるいは低
級アルキル、低級アルコキシカルブエル、カルバモイル
、モノ−もしくはノー低級アルキルカルバモイル、低級
アリキル、アリール−低級アルキル、低級アルカノイル
、アロイルまたはアリール−低級アルカノイルにより置
換されている；あるいは前記環はＡ内の炭素原子上で低
級アルキル、アリールまたはアリール−低級アルキルに
より一置換もしくは二置換されている； から選択され；そして Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ′ｓは上に定義した意味を有
する、 式（ＩＡ）または式（ＩＢ）の前記化合物またはその製
薬学的に許容されうる塩はさらに好ましい。
式ＣＩＡ）または式（ＩＢ）の前記化合物は、Ｒ１−置
換−（ジヒドロシクロペンタ、テトラヒドロシクロヘキ
サ、テトラヒドロシクロへブタ、ジヒドロチェノ、ジヒ
ドロチェノラノ、テトラヒドロチェピノ、ジヒドロフロ
、ジヒドロピラノ、テトラヒドロオキセピノ、ジヒドロ
ピロロ、テトラヒドロピリドおよびテトラヒドロアゼピ
ノ）−（ｂ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリジン−３−
オン誘導体を表わし、前記誘導体はここに定義するよう
に置換されていてもよい。
Ａが上に定義したとおルであり　；　Ｒ２、Ｒ３およＲ
３′が水素であシ；そして （ａ）　　Ｒ４が低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ
ゲンまたはトリフルオロメチルで一置換されていてもよ
いフェニルであシ； （ｂ）　　Ｒ，が２−ピリジル、５−（メチル、メトキ
シまたはクロロ）−２−ピリジル、３−ピリジル、６−
（メチルまたはメトキシ）−３−ピリジルまたは４−ピ
リジルであシ； （ｃ）　　Ｒ１が３−ピリミジル、５−（メチル、メト
キシまたはクロロ）−２−ピリミジル、４−ピリジルま
たは５−ピリミジルであシ； （ｄ）　　Ｒ，が２−チアゾリルまたは５−（メチル、
メトキシまたはクロロ）−２−チアゾリルでアシ；←）
Ｒ，カ２−キノリル、３−キノリルまたは７−クロロ−
４−キノリルであ）； （ｆ）　　Ｒ１が１〜４個の炭素原子の直鎖状アルキル
であシ；あるいは −）Ｒ１が１−イソキノリルである； 式（ＩＡ）または式（ＩＢ）の前記化合物、その互変異
性体またはその製薬学的に許容されうる塩はとくに好ま
しい。
本発明の１つの実施態様は、Ａがそれが結合する２個の
炭素原子と一緒になってジヒドロ−３゜４−ピロロ、テ
トラヒドロ−３，４−ピリド、テトラヒドロ−４，３−
ピリド、テトラヒドロ−４゜５−アゼピノ、テトラヒド
ロ−４，３−アゼピノまたはテトラヒドロ−３，４−ア
ゼピノを表わし、各々が窒素上で置換されていないかあ
るいは低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、カル
バモイル、モノ−もしくはジー低級アルキルカルバモイ
ル、アリール−低級アルキル、低級アルカノイル、アロ
イルまたはアリール−低級アルカノイルにより置換され
ている；あるいは前記環が環炭素原子上で低級アルキル
、アリールまたはアリール−低級アルキルにより一置換
もしくは二置換されているＳＲ，、Ｒ２およびＲ３は上
に定義した意味を有するＲ１−置換（ジヒドロ−３、４
−Ｉｌｌ＃ロロー、テトラヒドロ−３，４−ピリド−、
テトラヒドロ−４，３−ピリド−、テトラヒドロ−４，
５−アゼピノ−テトラヒドロ、テトラヒドロ−４，３−
アゼピノ−、テトラヒドロ−４，５−アゼピノ）−（ｂ
）−ビリラゾロ［：３．４−ｄ）−ピリジン−３−オン
類によシ代表される式（ＩＡ）の化合物、またはその互
変異性体、またはその製薬学的に許容されうる塩に関す
る。
Ａがそれが結合する２個の炭素原子と一緒になってジヒ
ドロ−３，４−ピロロ、テトラヒドロ−４，３−ピリド
、テトラヒドロ−４，５−アゼピノまたはテトラヒドロ
−４，３−アゼピノを表わし、各々が窒素原子上で置換
されていないかあるいは低級アルキル、低級アルコキシ
カルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジー低級ア
ルキルカルバモイル、アリール−低級アルキル、低級ア
ルカイル、アロイルまたはアリール−低級アルカイルで
置換されている；あるいは前記環は環炭素原子上で低級
アルキル、アリールまたはアリール−低級アルキルによ
り一置換もしくは二置換されている；ＲＲおよびＲ３が
上において定義され１）ま た意味を有するＲ１−置換（ジヒドロ−３，４−ピロロ
−、テトラヒドロ−４，３−ピリド、テトラヒドロ−４
，５−アゼピノ−、テトラヒドロ−４゜３−アゼピノ−
（ｂ）−ピラゾロ（３，４−ｄｌ−ピリジン−３−オン
類によシ代表される式ＣＩＡ）の化合物、またはその互
変異性体、または製薬学的に許容されうる塩は好ましい
。
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ［）（式中Ｒ８は水
素、低級アルキル、アリール−低級アルキル、モノアリ
ールカルバモイル、低級アルカノイルまたは低級アルコ
キシカルボニルな表わし；Ｒ４は低級アルキルまたはフ
ェニルを表わし、前記フェニルは低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルにより置
換されていてもよ＜；Ｒ１はピリジル、キノリル、イソ
キノリル、ピリミジルおよびチアゾリルから選択される
芳香族複素環式基を表わすか、あるいは低級アルキル、
低級アルコキシまたはハロゲンにより一置換もしくは二
置換された前記基を表わし；Ｒ４およびＲ５は独立に水
素、低級アルキルまたはアリール−低級アルキルを表わ
す）で表わされるヘキサヒドロピラゾロ（４，３−ｅ）
［１１６］−ナフチリジン−３（５Ｈ）−オン類（また
へキサヒドロピリド（４，３−ｄ：）ピラゾロ（３，４
−ｄ）ピリジン−３（５Ｈ）−オン類と称す）に関する
。
Ｒ１が低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたは
トリフルオロメチルにより一置換もしくは装置されてい
てもよいフェニルを表わし；Ｒ８が低級アルコキシカル
ボニルヲ表ゎＬ　；　Ｒ４およびＲ５が水素を表わす式
（わで表わされる化合物、キの互変異性体またはその製
薬学的に許容しうる塩は好ましい。
Ｒ４がハロゲンまたは低級アルコキシにより　−置換さ
れていてもよいフェニルを表わシ；Ｒｏカ低級アルコキ
シカルボニルを表わし；そしてＲ４およびＲ５が水素を
表わす式（Ｉｆ）の前記化合物またはその製薬学的に許
容されうる塩はさらに好ましい。
他の特定の実施態様は、例えば、式（Ｉ［Ａ）（式中Ｒ
８は低級アルキルアリール−低級アルキルまたは低級ア
ルコキシカルボニルを表わし；Ｒ１は低級アルキルまた
はフェニルを表わし、前記フェニルは低級アルキル、低
級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルによ
り一置換もしくは二置換されていてもよく；あるいはＲ
５はピリゾル、キ・Ｉリル、イソキノリル、ピリミジル
およびチアゾリルから選択される芳香族複素環式基を表
わし、あるいは低級アルキル、低級アルコキシまたはハ
ロゲンにより一置換もしくは二置換された前記基を表わ
し；Ｒ２およびＲＫ　は独立に水素、低級アルキル、ま
たはアリール−低級アルキルを表わす） のオクタヒドロアゼピノ〔４，５−ｂ）ピラゾロ（３，
４−ｄ）ピリジン−３−オン、その互変異性体またはそ
の製薬学的に許容されうる塩によシ代表される。
Ｒ１が低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたは
トリフルオロエチルにより置換されていてもよいフェニ
ルを表わし；Ｒｏが低級アルコキシカルボニルを表わし
；Ｒ１および町が水素を表わす式（ｎＡ）の化合物、そ
の互変異性体またはその製薬学的に許容されうる塩は好
ましい。
本発明の他の特定の実施態様は、式（Ｉ［Ｂ）（式中Ｒ
８は水素、低級アルキル、アリール−低級アルキル、モ
ノアリールカルバモイル、低級アルカノイルまたは低級
アルコキシカルポニルヲ表わし；Ｒ４は低級アルキルま
たはフェニルを表わし、前記フェ三ルは低級アルキル、
低級アルコキシ、ハｅＩダンまたはトリフルオロメチル
により一置換もしくは二置換されていてもよ＜；するい
はＲ１はピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリミジ
ルおよびチアゾリルから選択される芳香族複素環式基を
表わし、あるいは低級アルキル、低級アルコキシまたは
ハロゲンにより一置換もしくは二置換された前記基を表
わし；１は水素、低級アルキルまたはアリール−低級ア
ルキルを表わす）のテトラヒドロ２０口（３，４−ｂ）
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリジン−３（５Ｈ）−オン、
その互変異性体またはその製薬学的に許容されうる塩に
関する。
Ｒ１が低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたは
トリフルオロメチルで一置換もしくは二置換されていて
もよいフェニルを表わし；Ｒｏ　が低級アルコキシカル
ボニルを表わしＳＲ４が水素を表わす式（ＩＱの化合物
、その互変異性体またはその製薬学的に許容されうる塩
は好ましい。
Ｒ１がハロゲンまたは低級アルコキシにより一置換され
ていてもよいフェニルを表わし；Ｒｏ　が低級アルコキ
シカルボニルを表わし；Ｒ−は水素を表わす式（ＩＯの
前記化合物またはその製薬学的に許容されうる塩はさら
に好ましい。
本発明の他の実施態様は、Ａが低級アルキル、ヒドロキ
シ、アシロキシ、オキソ、低級アルコキシ、アリール、
アリール−低級アルキルまたはアリール−低級アルコキ
シによりＣｆロビレン、ゾチレンまたはペンチレン内の
原子上で）−置換もしくは二置換されていてもよい！ロ
ピレン、ブチレンまたはベンチレンをそれぞれ表わし；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が前述の意味を有する式ＣＩＡ）
の（ジヒドロシクロベンター、テトラヒトはシクロヘキ
サ−またはテトラヒドロへブタ）−（ｂ）−ピラゾロ（
３，４−ｄ）−ピリジン−３−オン誘導体、その互変異
性体またはその製薬学的に許容されうる塩に関する。
その特定の態様は、式（２） （式中Ｒ４は低級アルキルまたはフェニルを表わし、前
記フェニルは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン
またはトリフルオロメチルで一置換もしくは二置換され
ていてもよく；あるいはＲ１はピリジル、キノリル、イ
ソキノリル、ビリξジ二ルおよびチアゾリルから選択さ
れる芳香族複素環式基を表わし、あるいは低級アルキル
、低級アルコキシまたはハロゲンにより一置換もしくは
二置換された前記基を表わし；ＲおよびＲ２は独立に水
素、低級アルキル、ヒドロキシ、アシロキシ、低級アル
コキシまたはフェニルを表わし、前記フェニルは低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハログ／ｌたは
トリフルオロメチルにょシー置換もしくは二置換されて
いてもよいものとする） のヘキサヒドロシクロヘキサ〔ｂ〕−ピラゾロ（３，４
−ｄ：ｌピリジン−３（５Ｈ）−オン（またへキサヒド
ロピラゾロ（４，３−ｃ〕キノリン−３（５１（）−オ
ンと称する）、その互変異性体またはその製薬学的に許
容されうる塩によシ代表される。
Ｒ１が低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたは
トリフルオロメチルで一置換もしくは二置換されていて
もよいフェニルを表わしＳＲ６およびＲ７が水素を表わ
す式（至）の化合物、その互変異性体またはその製薬学
的に許容されうる塩は好ましい。
Ｒ４が低級アルコキシまたはハロゲンにより　−置換さ
れていてもよいフェニルを表わし；Ｒ６およびＲ７が水
素を表わす式（至）の前記化合物、またはその製薬学的
に許容されうる塩はさらに好ましい。
他の特定の実施態様は、弐の （式中Ｒ１は低級アルキルまたはフェニルを表わし、前
記フェニルは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン
またはトリフルオロメチルにより一置換もしくは二置換
されていてもよく；あるいはＲ１はピリジル、キノリル
、インキノリル、ピリミジルおよびチアゾリルから選択
される芳香族複素環式基を表わし、あるいは低級アルキ
ル、低級アル；キシまたはハロゲンにより一置換もしく
は二置換された前記基を表わし；町およびＢ／、は独立
に水素、低級アルキル、ヒドロキシ、アシロキシ、低級
アルコキシまたはフェニルを表わし、前記フェニルは低
級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフル
オロメチルにより一置換もしくは二置換されていてもよ
い） のオクタヒドロシクロへブタ−〔ｂ〕−ピラゾロ（３，
４−ｄ）ピリジン−３−オン誘導体、その互変異性体ま
たはその製薬学的に許容されうる塩によシ代表される・ Ｒ４が低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたは
トリフルオロメチルにより一置換もしくは二置換されて
いてもよいフェニルを表わし；Ｒ′６およびＲ２が水素
を表わす式（転）の化合物、その互変異性体またはその
製薬学的に許容されうる塩は好ましい。
Ｒ１がハロゲンまたは低級アルコキシにより一置換され
ていてもよいフェニルを表わす弐〇〇上の化合物、その
互変異性体またはその製薬学的に許容されうる塩はさら
に好ましい。
他の特定の実施態様は、式（ロ） ■ （式中Ｒ４は低級アルキルまたはフェニルを表わし、前
記フェニルは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン
またはトリフルオロメチルで−を換もしくは二置換され
ていてもよく；あるいはＲ１はピリジル、キノリル、イ
ソキノリル、ピリミジルおよびチアゾリルから選択され
る芳香族複素環式基を表わし、あるいは低級アルキル、
低級アルコキシまたはハロゲンにより一置換もしくは二
置換された前記複素環式基を表わしＳＲ８は水素、低級
アルキＡ・、ヒドロキシ、アシロキシ、低級アルコキシ
またはフェニルを表わし、前記フェニルは低級アルキル
、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチル
で一置換もしくは二置換されていてもよいものとする） のヘキサヒドロシクロペンタ〔ｂ〕−ピラゾロ（３，４
−ｄ）ピリジン−３−オン、その互変異性体またはその
製薬学的に許容されうる塩によル代表される。
Ｒ１が低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたは
トリフルオロメチルで一置換もしくは二置換されていて
もよいフェニルを表わし、Ｒ８が水素を表わす式（至）
の化合物、その互変異体またはその製薬学的に許容され
うる塩は好ましい。
Ｒ４がハロゲンまたは低級アルキルにより一置換もしく
は二置換されていてもよいフェニルを嵌木発明の他の実
施態様は、Ａがそれが結合する２個の炭素原子と一緒に
なってジヒドロ−３，４−チェノ、ジヒドロ−３，２−
チエノ、ジヒドロ−２，３−チェノ、ジヒドロ−３，４
−チオピラノ、ジヒドロ−４，３−チオピラノ、テトラ
ヒドロ−４，５−チエピノ、テトラヒドロ−４，３−チ
エピノ、テトラヒドロ−３，４−チエピノを表わし、各
々が低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、カル♂
キシ、アリールｔ７’ｃｉｊ７１Ｊ−ルー低級アルキル
によう前記環を形成するＡ内の炭素原子上で一置換もし
くは二置換されていてもよく；Ｒ，、Ｒ２およびＲ３が
式（ＩＡ）の化合物について上に定義した通りであシ；
あるいはＡが前記環のＳ−モノ−もしくはジ−オキソ誘
導体を表わす、Ｒ，−置換−（ジヒドロ−３，４−チェ
ノジヒドロ−３，２−チェノ、ジヒドロ−２，３−チェ
ノ、ジヒドロ−３，４−チオピラノ、ジヒドロ−４，３
−チオピラノ、テトラヒドロ−４，５−チエピノ、テト
ラヒドロ−４，３−チエピノおよびテトラヒドロ−・３
．４−チエピノ）　−（ｂ〕−ピラゾロ〔３，４−ｂ）
−ピリジン−３−オンによシ代表される式（夏Ａ）の化
合物に関する。
人がそれが結合する２個の炭素原子と一緒になってジヒ
ドロ−３，４−チェノ、ジヒドロ−３，２−チェノ、ジ
ヒドロ−４，３−チオピラノ、テトラヒドロ−４，５−
チエピノ、テトラヒドロ−４，３−チエピノを表わし、
各々が低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、カル
？キシ、アリールまたはアリール−低級アルキルによシ
前記環を形成するＡ内の炭素原子上で一置換もしくは二
置換されていてもよ＜　：　Ｒ１ｒ　Ｒ２およびＲ３が
式（ＩＡ）の化合物について上に定義した意味を有し；
あるいはＡが前記環のＳ−モノ−もしくはジ−オキソ誘
導体を表わす、Ｒ１−置換−（ジヒドロ−３，４−チェ
ノ、ジヒドロ−３，２−チェノ、ジヒドロ−４，３−チ
オピラノ、テトラヒドロ−４，５−チエピノ、テトラヒ
ドロ−４，３−チエピノ−［ｂ）−ピラゾロ［：３．４
−ｄ〕−ピリジン−３−オン、その互変異性体またはそ
の製薬学的に許容されうる塩によシ代表される式（ＩＡ
）の化合物は好ましいＯ 本発明の特定の実施態様は、式（ロ） （式中ｎは０，１または２を表わし；Ｒ１は低級アルキ
ルまたはフェニルを表わし、前記フェニルは低級アルキ
ル、低級アルコキシ、）・ロダンまたはトリフルオロメ
チルにより一置換もしくは二置換されていてもよく；あ
るいはＲ４はピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリ
ミジニルおよびチアゾリルから選択される芳香族複素環
式基を表わし、あるいは低級アルキル、低級アルコキシ
または−へロダンにより一置換もしくは二置換された前
記基を表わし；Ｒ９およびＲ４゜は独立に水素、低級ア
ルキル、低級アルコキシカルボニルまたは了り−ルー低
級アルキルを表わす） のヘキサヒドロチオピラノ［４，３−ｂ］ピラゾロ［３
，４−ｄ）ピリジン−３−オンおよび誘導体、その互変
異性体またはその製薬学的に許容されうる塩によシ代表
される。
Ｒ１が低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたは
トリフルオロメチルで一置換もしくは二置換されていて
もよいフェニルを表わし；ｎが０゜ｌまたは２を表わし
；Ｒ９およびＲ４゜が水素を表わす式（至）の化合物、
その互変異性体またはその製薬学的に許容されうる塩は
好ましい。
次にｎがＯである式（ロ）の化合物は好ましい。
Ｒ１が低級アルコキシまたはハロゲンにより一置換され
ていてもよいフェニルを表わし；Ｒ７およびＲ１゜が水
素である弐Ｍの前記化合物、その互変異性体またはその
裏薬学的に許容されうる塩はさらに好ましい。
他の特定の実施態様は、式（■Ａ） 以下余白 （式中ｎは０．１または２を表わし；Ｒ１は低級アルキ
ルまたはフェニルを表わし、前記フェニルは低級アルキ
ル、低級アルコキシ、）・口ｒンまたはトリフルオロメ
チルにより一置換もしくは置換されていてもよく；ある
いはＲ４はピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリミ
ジルおよびチアゾリルから選択される芳香族複素環式基
を表わし、あるいは低級アルキル、低級アルコキシまた
はノーロダンにより一置換もしくは二置換された前記基
を表わし；Ｒ′、およびＲ′、。は独立に水素、低級ア
ルキル、低級アルコキシカルボニルまたはアリール−低
級アルキルを表わす） のヘキサヒドロチェピノ（４ｓ　ｓ　−ｂ　：）　’　
ラソロ（３，４−ｄ〕ピリジン−３（５Ｈ）−オン、ま
たはその互変異性体またはその製薬学的に許容されうる
塩によシ代表される。
Ｒ４が低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたは
トリフルオロメチルにより一置換もしくは二置換されて
いてもよいフェニルを表わし；ｎが０．１または２を表
わし；Ｒ′、およびＲ′１ｏが水素を表わす式（ＶＩＡ
）の化合物、その互変異性体またはその製薬学的に許容
されうる塩は好ましい。
次にｎがＯである式（ＶＩＡ　）の上の化合物は好まし
い。
Ｒ１が低級アルキルまたは−・ロダンにより一置換され
たフェニルを表わし；Ｒ′、およびＲ／、。が水素を表
わす式（ＶＩＡ）の化合物、その互変異性体またはその
製薬学的に許容されうる塩はさらに好ましい。
他の特定の実施態様は、式（■８） （式中ｎは０，１または２を表わし；Ｒ１は低級アルキ
ルまたはフェニルを表わし、前記フェニルは低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチ
ルにより一置換もしくは二置換されていてもよく；ある
いはＲ５はピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリミ
ジルおよびチアゾリルから選択される芳香族複素環式基
を表わし、あるいは低級アルキル、低級アルコキシまた
はハロゲンにより一置換もしくは二置換され念前記基を
表わし；Ｒ１は水素、低級アルキル、低級アルコキシカ
ルボニルまたはアリール−低級アルキルを表わす、） のテトラヒドロチェノ（：３，４−ｂ）ピラゾロ（３，
ａ−ｄ〕ピリジン−３（５Ｈ）−オン、またはその互変
異性体またはその製薬学的に許容されうる塩によｐ代表
される。
Ｒ４が低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたは
トリフルオロメチルにより一置換もしくは二置換されて
いてもよいフェニルを表わす式（ＶＩＢ　）の化合物、
その互変異性体またはその製薬学的に許容されうる塩は
好ましｂｏ 次にれがＯである式（ＶＩＢ）の上の化合物は好ましい
。
Ｒ７が低級アルコキシまたはハロゲンにょ）−置換され
ていてもよいフェニルであシ、Ｒａが水素原子である式
（ＶｆＢ）の前記化合物、その互変異性体またはその製
薬学的に許容されうる塩はさらに好ましい。
他の特定の実施態様は、式（ＭＣ） ■ （式中ｎは０，１または２を表わし；Ｒ４は低級アルキ
ルまたはフェニルを表わし、前記フェニルは低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチ
ルにより一置換もしくは二置換されていてもよぐ；ある
いはＲ１はビイゾル、キノリル、イソキノリル、ピリミ
ジルおよびチアゾリルから選択される芳香族複素環式基
を表わし、あるいは低級アルキル、低級アルコキシまた
はハロゲンにより一置換もしくは二置換された前記基を
表わしｔ　Ｒ”：　ｋ家水素、低級アルキル、低級アル
コキシカルボニルまたはアリール−低級アルキルを表わ
す） のチトラヒドローチェノ（３，２−ｂ）ピラゾロ（３，
４−ｄ）ピリシン−３（５Ｈ）−オン、またはその互変
異性体またはその製薬学的に許容されうる塩により代表
される。
Ｒ１が低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたは
トリフルオロメチルにより一置換もしくは二置換されて
いてもよいフェニルを表わし；ｎが０．１または２を表
わし；Ｒ馨が水素を表わす式（Ｖｌ）の化合物、その互
変異性体またはその製薬学的に許容されうる塩は好まし
い。
次ＫｎがＯである弐Ｍの上の化合物は好ましい。
Ｒ１が低級アルコキシまたはハロゲンにより一置換され
ていてもよいフェニルであり；Ｒ星が水素テある式（ロ
）の前記化合物、その互変異性体またはその製薬学的に
許容されうる塩はさらに好ましい。
本発明の他の実施態様は、Ａがそれが結合する２個の炭
素原子と一緒になってジヒドロ−３，４−フラノ、ジヒ
ドロ−３，４−ピラノ、ジヒドロ−４，３−ピラノ、テ
トラヒドロ−４，５−オキセピノ、テトラヒドロ−４，
３−オキセピノおよびテトラヒドロ−３，４−オキセピ
ノをそれツレ表わし；各々は前記環を形成するＡ内の炭
素原子上で置換されていないかあるいは低級アルキル、
低級アルコキシカルボニル、アリールまたはアリール−
低級アルキル処よシー置換もしくは二置換されていても
よ＜　：　Ｒ１ａ　Ｒ２およびＲ６は式（ＩＡ）の化合
物について上に定義した意味を有する、Ｒ，−置換−（
ジヒドロ−３，４−フラノ、ジヒドロ−３，４−ピラノ
、ジヒドロ−４，３−ピラノ、テトラヒドロ−４，５−
オキセピノ、テトラヒドロ−４，３−オキセピノおよび
テトラヒドロ−３，４−オキセ♂））−（ｂ〕−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］−ビリジン−３−オン誘導体、その互
変異性体またはその製薬学的に許容されうる塩に関する
。
Ａがそれが結合する２個の炭素原子と一緒になってジヒ
ドロ−３，４−フラノ、ジヒドロ−４，３−ピラノ、テ
トラヒドロ−４，５−オキセピノ、テトラヒドロ−４，
３−オキセピノをそれぞれ表わし；各々は前記環を形成
するＡ内の炭素原子上で置換されていないかあるいは低
級アルキル、低級アルコキシカルボニル、アリールまた
はアリール−低級アルキルにより一置換もしくは二置換
されていてもよ（：　Ｒ４＋　Ｒ２およびＲ５は式（Ｉ
Ａ）の化合物について上に定義した意味を有する、Ｒ，
−置換−（ジヒドロ−３，４−フラノ、ジヒドロ−４，
３−ピラノ、テトラヒドロ−４，５−オキセピノ、テト
ラヒドロ−４，３−オキセピノ−（ｂ）−ピラゾロ（３
，４−ｄ）−ピリジン−３−オン誘導体、その互変異性
体またはその製薬学的に許容されうる塩によシ代表され
る式（ＩＡ）の化合物は好ましい。
本発明の特定の実施態様は、式（■） 以下余白 ／Ｒ１ （式中Ｒ１は低級アルキルまたはフェニルを表わし、前
記フェニルは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン
またはトリフルオロメチルにより一置換もしくは二置換
されていてもよく；あるいはＲ１はピリジル、キノリル
、イソキノリル、ピリミジルおよびチアゾリルから選択
される芳香族複素環式基を表わし、あるいは低級アルキ
ル、低級アルコキシまたはノーロダンにより一置換もし
くは二置換された前記基を表わし；Ｒ１１およびＲ１２
は独立に水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニ
ルまたはアリール−低級アルキルを表わす）のへキサヒ
ドロピラノ（＋、３−ｂ）ピラゾロ（３，４−ｄ）ピリ
ジン−３−オン、その互変異性体またはその製薬学的に
許容されうる塩により代表される。
Ｒが低級アルキル、低級アルコキシ、ノへロダンまたは
トリフルオロメチルにより一置換もしくは二置換されて
いてもよいフェニルを表わし；Ｒ４゜および”１２が水
素を表わす式（至）の化合物、その互変異性体またはそ
の製薬学的に許容されうる塩は好ましい。
Ｒ１がハロゲンまたは低級アルコキシ圧よシー置換され
ていてもよいフェニルを表わす弐〇の上の化合物または
その製薬学的に許容されうる塩はさらに好ましい。
他の特定の実施態様は、式（■Ａ） （式中Ｒ４は低級アルキルまたはフェニルを表わし、前
記フェニルは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン
またはトリフルオロメチルにより一置換もしくは二置換
されていてもよく；するいはピリジル、キノリル、イソ
キノリル、ぎリミジルおよびチアゾリルから選択される
芳香族複素環式基を表わし、あるいは低級アルキル、低
級アルコキシまたはハロゲンにより一置換もしくは二置
換された前記基を表わし；　”１１およびＲ′、２は独
立に水素、低級アルキル、低級アルコキシカルぎニルま
たはアリール−低級アルキルを表わす） のヘキサヒドロオキセピノ（４，５−ｂ）ピラソロ（３
，４−ｄ）ピリジン−３（５Ｈ）−オン、その互変異性
体またはその製薬学的に許容されうる塩によル代表され
る。
Ｒ４が低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたは
トリフルオロメチルにより一置換もしくは二置換されて
いてもよいフェニルを表わＬ　：　Ｒ’１１およびＲ′
、２が水素を表わす式（■Ａ）の化合物、その互変異性
体または七の製薬学的に許容されうる塩は好ましい。
Ｒ１がハロゲンまたは低級アルコキシにより一置換され
ていてもよいフェニルを表わす弐〇臥）の上の化合物ま
たはその製薬学的に許容されうる塩はさらに好ましい。
本明細書で使用する一般的定義は、中間体および出発物
質を包含する、本発明の範囲内の次の意味を有する。
有機基または有機化合物のそれぞれについて「低級」と
は、炭素原子７個以下、好ましくは４個以下、特に有利
には炭素原子１個または２個を有するようなものである
。
ハロゲン原子は弗素原子または塩素原子が好ましいが、
臭素原子または沃素原子でもよい。
低級アルキル基、低級アルコキシ基の低級アルキル部分
または他のアルキル化基は、とシわけメチル基であるが
、エチル基、ｎ−または１−（７゜ロピル、グチル、ぜ
メチル、ヘキシル４Ｌ＜はヘプチル）基、例えば２−メ
チルゾロピルまたは３−メチルグチル基でもよい。カル
力（低級）アルコキシ基は低級アルコキシカル−ニル基
例えばエトキシ−またはメトキシカル＆ニル基を表わす
。
ピリジル基は２−１３−または４−ピリジル基を表わす
。有利には３−ピリゾル基である。
キノリル基は好ましくは２−１３−または４−キノリル
基を表わす。有利には３−キノリル基である。
イソキノリル基は好ましくは１−１３−または４−イソ
キノリル基を表わす。有利には１−イソキノリル基であ
る。
ピリミジル基は２−１４−または５−ピリミジル基を表
わし、特に２−または５−ピリミジル基を表わすのが好
ましい。
チアゾリル基は２−チアゾリル基を表わすのが好ましい
。
アリールは、特記しないかぎシ、好ましくは低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アシロキシ、ハロゲ
ンまたはトリフルオロメチルにより一置換もしくは二置
換されていてもよいフェニルを表わす。アシロキシは好
ましくは低級アルカノイルオキシまたはアロイルオキシ
である。低級アルカノイルオキシは好ましくはアセトキ
シまたはプロピオニルオキシである。アロイルオキシは
好ましくはベンゼン環上で低級アルキル、低級アルコキ
シ、へロダンまたはトリフルオロメチルの１個または２
個によシ置換されていてもよいベンジルオキシである。
アシルは好ましくは低級アルカノイルまたはアロイルで
あり、アロイルは上に定義処した意味を有する。
式中Ｒ３およびＲ／、が水素原子を表わす本発明化合物
は、互変異性構造（ＩＡ）　ｔたは（ＩＢ）のいずれか
によシ、好ましくは（ＩＡ）によシ表わされる１さらに
この３−オキソ化合物は特定の条件下で３−ヒドロキシ
（エノール）互変異性体としても存在する：これら互変
異性体の全ては本発明の範囲内である。上記化合物特に
３−ヒドロキシ化合物の形のものは、強塩基とともに塩
を形成する。この塩は好ましくはアルカリ金属塩で、例
えば１−または５−非置換化合物（Ｒ５およびＲ／、が
水素原子のナトリウムまたはカリウム塩である。
さらに、式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物は酸付加塩
を形成する。特に医薬として許容されうる有機酸または
無機酸との塩が好ましい。このような酸としては、強鉱
酸例えばハロゲン化水素酸例えば塩酸または臭化水素酸
、硫酸、リン酸または硝酸；脂肪族または芳香族カルデ
ン酸またはスルホン酸例えば酢酸、プロピオン酸、コハ
ク酸、グリコール酸、乳酸、すｙプ酸、酒石酸、グルボ
ン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマ
レイン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、４−
アミノ安息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息
香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、ノ４モイッ
ク酸（ｐａｍｏｉｃ　ａｃｉｄ　）、ニンコチン酸；メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸酸、ヒドロキシェタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、　ｐ−トルエンス
ルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸、シ
クロヘキシルスルファミン酸；またはアスコルビン酸で
６る。
本発明化合物は価値ある薬理学的性質、例えば特に哺乳
動物におけるベンゾジアゼピン受容体活性を調整するこ
とによる神経系調節効果を示す。
本発明化合物はしたがって神経系疾患例えばベンゾジア
ゼピン受容体調整に対応する疾患の治療に有効である。
本発明の化合物はベンゾジアゼピン受容体に結合し、例
えば抗不安（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｅ　）作用および（ま
たは）抗ケイレン作用を示すか、またはベンゾジアゼピ
ン薬に対する拮抗作用を示す。この作用は、試験管内お
よび生体内試験において、有利には試験対象物として補
乳動物例えばマウス、ラットまたは猿を用いる試験によ
シ明らかである。
上記化合物は経腸もしくは非経口によシ、有利には経口
によシ、または皮下、静脈内もしくは腹腔内投与により
、例えばゼラチンカプセルでまたはそれぞれ澱粉質懸濁
液もしくは水溶液もしくは懸濁液の形で施用される。投
与量は１日当、！７０．１ないし１０１００ｒｎ９１、
好ましくは約０．１ないし５０〜／ｋｌＪ、有利には約
１ないし２５η／ゆの範囲内である。生体外の適用量は
約１０−５〜１０−１０モル、好ましくは約１０〜１０
　モルの濃度の範囲でちることができる。
これら新規化合物の神経系調節作用を意味するベンゾジ
アゼピン受容体結合特性は、例えばネイチ−ｗ　−（Ｎ
ａｔｕｒｓ＋　）　２６旦、７３２（１９７７）または
プロシーデインダス・オツ・ザ・ナショナル・アカデミ
イー・オツ・サイエンシーズ・オツ・デ・ユナイティド
・ステート・オツ・アメリカ（Ｐｒｏｃ。
Ｎａｔ、　Ａｃａｄ、　Ｓｅｔ　、　ＵＳＡ　）１虹、
３８０５（１９７７）に記載されているように、試験管
内における受容体結合検定法によシ測定される。トリチ
ウムを含むフルニトラゼノ母ム（ｆｌｕｎｉｔｒａｚｅ
ｐａｍ　）を使用した場合、上記受容体と他の薬剤との
相互作用は次のような方法で簡単に評価することができ
る：ラットの前脳のシナゾトソーム膜（ｓｙｌａｐｔｏ
ｓｎａ１ｍ＠ｍｂｒａｎ・）を、緩衝液媒体中で…７．
５に保たれた供試物質の様々な濃度のものおよび０．５
ＨＭ）リチウム化フルニトラゼノ母ムとともに３０分間
０〜５℃にてインキュベーションする。様々な濃度の供
試物質溶液は、ジメチルアセトアミド−エタノール（１
：１０）の４．２ＨＭ保存液をｐＨ７，５の５　Ｑ　ｎ
Ｍ　）リス−塩酸緩衝液で希釈することによシ調製され
る。トリチウム化フルニトラゼパムの種種の量と結合し
ち受容体を含むこの膜をグラスファイバーフィルターを
通して濾過し、次いでこれを液体シンチレーションカウ
ンターで分析する。
０．５ＨＭ）リチウム化フルニトラゼパムの特異的結合
を５０チ阻害するのに必要な本発明の化合物の濃度、す
なわち■Ｃ５ｏはグラフから測定される。
生体内におけるベンゾジアゼピン受容体結合はヨーロ拳
シェイ−７アーマコロ（Ｅｕｒ、　Ｊ。
Ｐｈａｒｍａｅｏｌ、）４８．２１３（１９７８）およ
びネイチャー２７５，５５１（１９７８）に記載された
ようにして実質的に測定される。
トウモロコシ澱粉賦形剤中の供試化合物を、経口または
腹腔内によシマウスまたはラットへ投与スル。３０分後
、３Ｈ−フルニトラゼノ母ム（食塩液中２ｎモル／に９
）を動物の尾部の血管へ注射する。フルニトラゼパム注
射後２０分してからこの動物を解剖する。次いで、受容
体に対する放射性リガンドの結合について液体シンチレ
ーションカウンターを用いて放射能を測定することによ
シ脳を分析する。薬剤処理した動物における３Ｈ−フル
ニトラゼノｆムの結合の減少（賦形剤のみで処理した動
物において見られる結合と比較して）は、試験化合物が
ベンゾジアゼピン受容体と結合していることを意味して
いる＠ 抗不安神経症作用は、例えばクックーデビッドソン（Ｃ
ｏｏｋ−Ｄａｖｉｄｉｏｎ　）のコンフリクト方法にし
たがって、食餌制限によシ体重を正常値の８０チにされ
、ただし水の制限はされていないウィスター（Ｗｉｓｔ
ａｒ　）種の雄ラットを用いて観察する。
これらのう、トは、水槽、室内灯、スピーカーおよび格
子状の床を備え空気調整された部屋へ入れ、部屋の内部
にあるレバーを押すように訓練されている。レバーと格
子の両方は電気ショック発生装置に接続される。また、
この部屋は外部からのいかなる聴覚上の刺激をも防ぐた
めに、試験期間中白色騒音発生装置を働らかせて、音が
なるべく聞こえないようにする。４７分間隔の試験期間
中、それぞれ２つのスケジュールが交互に行なわれる。
最初は３０秒間隔で５分間続く可変間隔（Ｖａｒｉａｂ
ｌｅＩｎｔｅｒｖａｌ　：　Ｖ■）スケジュールである
。このスケジー−ルの間、平均３０秒経過したのちに最
初にレバーを押すと甘くて濃いミルクが補給される。
この行為が薬が原因で減少することが神経学的に欠陥で
あるとみなされる。ＶＩスケジ、−ルののちただちに１
０００Ｈｚの音と光忙よる刺激が開始する。これは２番
目の固定比（はｘ＠ｄ　Ｒａｔｉｏ　：ＦＲ）スケジュ
ールの開始を意味する。このスケジュールは２分間続き
、１０番目の反応ののちただちに足もとの電気的シ譜ツ
クを伴なってミルクが補給され、これによシコンフリク
ト状態が確立される。電気シ、、りの強さは２．０〜３
．６ｍＡの範囲で、試験期間全体にわたってこのスケジ
ー−ルの間約２５〜１００回の反応に調節するようＫ。
各動物によって変化させる。ＦＲ−スケジュール期間中
、行為の薬によシ引起こされる増加は抗不安効果を示す
ものとみなされる。この増加した行為は、それぞれ２分
間続く６回のＦＲ期間の量定もとの電気的シヨ、りの数
が増加することによシ測定される。
抗ケイレン効果は、例えば経口投与されたラットにおけ
る抗ケイレン効果を評価するための標準メトラゾール（
ベンチレンチトラゾール）試験および最大電気ショック
試験で観察される。
ウィスター（Ｗｉｍｔａｒ　）種の雄う、ト（１３０〜
１７５＃）を試験前１８時間絶食させる。ただし水は無
制限に与える。試験化合物を体重１ｋｇにつき１０１１
１Ｏ量で経口挿管法によシトウモロコシ澱粉賦形剤とと
もに投与する。試験化合物投与１時間後、この動物へメ
トラゾール水溶液（２４〜／ｋｇ）の体重１ｋｌＦ当ｆ
ｉ２．５１７となる量を静脈注射（尾部の静脈）によシ
投与する。直ちにプレクシガラス製シリンダー中に動物
を入れ、次の６０秒の間、少なくとも５秒間続く、間代
性ケイレン性発作を観察する。ＥＤ５ｏは、観察期間中
、間代性ケイレン性発作を起こさせるメトラゾールから
動物の半分が保護される量である。
ベンゾジアゼピン拮抗は、う、トのメトラゾール型にお
けるジアゼノ母ムの抗ケイレン作用に拮抗することによ
り測定される。ジアゼパム（５，４ｍｙ／ｋｙ／経口）
および試験化合物をメトラゾール投与１時間前に投与す
る。
ラッ）Ｋおける抗ケイレン効果を評価するための最大電
気ショック法において、前述のメトラゾール試映で記載
したように試験化合物を経口投与してから２時間後Ｋ、
角膜電極から電流１５０ｍＡを０．２秒間を通すことに
よシ発作を起こさせる。ＥＤ５ｏは５秒の観察期間中電
気的ショックで起こる発作から半分の動物を保護する量
である。
以下余白 本発明のベンゾジアゼピン受容体変調剤の薬理学的アｆ
ニストおよび（または）アンタゴニストのプロフィルを
、ラットの脳膜調製物中で、ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡ
ＢＡ　）の存在下または不存在下の３Ｈ−フルニトラゼ
パムの置き換えに関する、またはエタゾレールによる３
■−ムシモール＋１ｉｎの増大に関する、または　Ｓ−
プチルシクロホスホロチオネー）　（ＴＢＰＳ　）の結
合に関するそれらの作用を測定することによっても決定
することができる。
本発明の例示として、実施例４　ｍ　、３　ｍ　、７　
ｍ　＋７ｂ、８ａ、８ｅ、９ｍおよび１２ｃの化合物は
、試験管内のベンゾジアゼピン受容体検定において、そ
れぞれ約０．９　ｎＭ　、　０．３５　ｎＭ　、　０．
５　ｎｍＭ　、　１．５ＨＭ　ｈ　３．５　ｎＭ　ｒ　
１．　ＯｎＭ　Ｉｏ、８　ｎＭおよび０．６ＨＭの工Ｃ
５ｏ　を示す。
本発明の例示として、実施例４ａ＊８ａ＋８ｅ。
および９ａはクツクー！ビッドソン（Ｃｏｏｋ　−Ｄａ
ｖｉｄｇｏｎ　）試験において約１０号勺経口の投与量
で抗不安作用について活性である。
したがって、本発明化合物は神経系活性化剤として、例
えば哺乳動物における不安神経症、ケイレン性状態（て
んかん）および神経衰弱のような神経系疾患または前記
変調に応答性の哺乳動物における他の疾患の治療および
処置におけるベンゾジアゼピン受容体調節剤として有用
である。これらの化合物はまた他の価値ある製品、特に
薬理学的に活性な医薬裏側の製造における有用な中間体
でもある。
本発明化合物、すなわち式（ＩＡ）または式（１Ｂ）で
表わされる化合物およびその塩、誘導体または互変異性
体は、次のような方法によシ有利に製造される。
（ａ）式（ＩＫ） （式中Ａ　、　Ｒ２およびＲ３は上記に定義した意味を
モチ、そしてＹは低級アルコキシである）で表わされる
化合物と、式（■） Ｒ’、−ＮＨ−■−Ｒ１（■） （式中Ｒ１は上に定義した意味を有し、そしてＲ′３は
水素である） で表わされる化合物とを反応させるか、あるいは（ｂ）
式（■ｌ） （式中人およびＲ２は上記に定義した意味を有し、Ｘは
反応性にエーテル化もしくはエステル化されたヒドロキ
シを表わし、セしてＹは低級アルコキシを表わす） で表わされる化合物と、式（■）（式中Ｒ１は上記に定
義した意味を有し、そしてＲ′３は水素または低級アル
キルを表わす）の化合物とを反応させるか、あるいは （Ｃ）上記の式（■ａ）　（式中Ｘは■′３〜■Ｒ１で
あってＹは低級アルコキシまたはヒドロキシであるか、
あるいはＸはヒドロキシ、反応性にエステル化モしくは
エーテル化されたヒドロキシであってＹは−ＮＲ４ＮＨ
Ｒ′３であり、そしてＡ　ａ　Ｒ１ａ　Ｒ２およびＲ／
、は上記に定義した意味を有する）の化合物を環化する
か、あるｂは （ｄ）　　式（ＩＸａ）　　（式中Ｘは低級アルコキシ
アミノまたはアジドであり、Ｙは一■−Ｒ１であり、そ
してＡ　Ｉ　Ｒ１およびＲ２は上記に定義した意味を有
する）の化合物を環化するか、あるいは （、）　　式（至） Ｓ （式中Ｗは水素であり、２は であり、そしてＡ　ｒ　Ｒｌｒ　Ｒ２、ＲｓおよびＢｌ
、　　は上記に定義した意味を有する）の化合物を環化
するか、あるいは （ｆ）　　上記の式（Ｘ）（式中Ｗは またはそのエナミン誘導体であシ、２は水素であり、そ
してＡ　、　Ｒ１１Ｒ２およびＲ３は上記に定義した意
味を有する）の化合物を環化するか、あるい番ｉ （ｇ）　　上記の式（Ｘ）（式中Ｗは であり、２はＲ２Ｃ０−であり、あるいは基Ｒ，−Ｎ−
Ｚはイソシアノであり、そしてＡ　、Ｒ１＊　Ｒ２およ
びＲ３は上記に定義した意味を有する）の化合物金環化
し、そして必要に広して、得られる式（ＩＡ）または式
（ＩＢ）の化合物をその塩に変えるか、あるいほこのよ
うな塩から遊離化合物を得るか、あるいは得られる化合
物を本発明の他の化合物に変換する。
方法（ａ）による縮合は、約５０〜１８０℃の温度範囲
で、有利には不活性溶媒例えば脂肪族または芳香族炭化
水素およびエーテル例えばトルエン、キシレン、ビフェ
ニルおよび（または）ジフェニルエーテルの存在下、有
利には生成するアルカノールおよび水を留去しながらま
たは例えば分子篩のような脱水剤の存在下にて行なうの
が好ましい。
式（資）で表わされる出発物質は公知であるか、または
当該技術分野でよく知られている方法例えば米国特許第
３，４２９，８８７号明細書に開示されている方法およ
び本明細書の実施例に記載された方法によ＃）製造され
る。
式（■）で表わされる出発物質も公知であるかまたは当
該技術分野でよく知られた方法によシ製造される。
方法（ｂ）による縮合は、有利には式（■）で表わされ
る化合物の過剰量または等量を用いて、反応物の性質に
応じて約５０〜２００℃の温度で、好ましくは不活性溶
媒例えば低級アルカノール具体的にはアミルアルコール
、ｎ−ブチルアルコールもしくはエタノール、または脂
肪族もしくは芳香族炭化水素例えばトルエン、キシレン
もしくはビフェニル、芳香族エーテル例えばジフェニル
エーテルまたはこれらの混合物中で行なわれる。
式（Ｋａ）で表わされる出発物質は公知であるか、また
は当該技術分野でよく知られた方法例えば米国特許第３
，７８６，０４３号および本明細書の実施例に記載され
ている方法によりｉ造される。
式（Ｋａ）および下記に示す式（■ｂ）で表わされる出
発物質において、Ｘが反応性エステル化水酸基を表わす
場合には該基はハロゲン原子例えば塩素もしくは臭素原
子を表わすかまたは低級アルカンスルホニルオキシ基例
えばメタンスルホニルオキシ基を表わすのが好ましく、
またＸが反応性エーテル化水酸基を表わす場合には該基
はメトキシ基のような低級アルコキシ基またはフェノキ
シ基のようなアリールオキシ基を表わすのが好まし騒。
方法（ｅ）による式（Ｋａ）で表わされる化合物の閉環
は、約５０〜２００℃の温度範囲で、有利には不活性溶
媒例えば脂肪放電しくは芳香族炭化水素具体的にはトル
エン、キシレンもＬ＜はビフェニル、またはジフェニル
エーテルのようなエーテル類、ｎ−ブタノールのような
アルカノールの存在下に、ＸおよびＹの性質に応じて塩
基（例えばナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属
アルコキシド）、脱水剤（例えば分子篩）または縮合剤
（例えばＮ−エトキシカル前ニルー２−エトキシ−１１
２−ジヒｒロキノリン）を用いてまたは用いずに行なう
のが好ましい。
縮合剤または脱水剤は、式（ＩＫｍ）中Ｙが水酸基を表
わす化合物の閉環に用いるのが有利である。
方法（ｃ＞に用いる式（Ｋａ）で表わされる出発物質、
すなわち式（Ｋａ）中Ｘが−ＮＲ；−ＮＨＲ，を表わし
Ｙが低級アルコキシ基または水酸基を表わす出発物質は
、式（１）（ａ　）中Ｘが反応性にエステル化もしくは
エーテル化された水酸基を表わし、Ｙが低級アルコキシ
基を表わす化合物を式（■）（式中、Ｒ１およびＲ３′
は前記ですでに定義した意味を表わす）で表わされるヒ
ドラジンと、不活性溶媒中、好ましくは約０〜７５℃の
温度範囲にて縮合させ、必要ならば加水分解することに
より梨遺される。
式（ＩＫｍ）中Ｘが水酸基、エステル化またはエーテル
化水酸基を表わし、Ｙが−Ｔ（Ｒ、Ｎ）ＴＲ３’を表わ
すヒドラジド出発物質は１次式（■ｂ） （式中、Ｘはヒドロキシまたはエステル化もしくはエー
テル化ヒドロキシを表わし、　ｃｏｙ’は反応性官能基
で置換されたカルがニル基、例えば酸）・ライドまたは
混合無水物基を表わし、ＡおよびＲ２は前記した意味を
表わす） で表わされる化合物を５式（■）で表わされるヒドラジ
ンまたはそのＮＨＲ３′−アシル化誘導体例えば［Ｒ１
−ＮＲ３′−ＣＯＣＦ、　Ｃ式（■）中ｔｌｌの誘導体
中ＲおよびＲ，／は前記した意味を表わす〕と縮合させ
、続いて得られたアシル置換ヒドラジドを脱アシル化す
ることによシ有利には製造される。
式（Ｋｂ　）で表わされる出発物質のうち好ましいのは
、適当に環縮合し置換された式（Ｋｂ　）　（式中、Ｘ
およびＹ′は塩素原子を表わす）で表わされる化合物で
ある。
方法（ｄ＞による式（ＩＸａ）で表わされる化合物の閉
環は、これら化合物を約１２０〜３００℃好ましくは２
００〜２５０℃の温度まで有利には前記不活性溶媒例え
ば共融ジフェニルエーテル−ビフェニル中にて加熱する
ことＫよジ行うのが好ましい。
方法（ｄ）に用いる式（■ｌ）で表わされる出発物質は
、４−ハローシクロ〔ｂ〕ピリジン−３−カルＭン酸ハ
ライドをＲ１−アミンと、続いて〇−低級アルキルーヒ
ドロキシルアミン（低級アルコキシアミン）またはアル
カリ金属アジドと縮合させることにより得られる。
方法（ｄ）の式（ＩＫａ）の出発物質は、また、式（至
）以下余白 （式中Ａ　、　Ｒ１およびＲ２は式（ＩＡ）の化合物に
ついて前に定義した意味を有する）の化合物またはその
互変異性体から、まず対応する４−ハローシクロ（ｂ）
−ピリジン誘導体に誘導体化し、引き続いてＸが低級ア
ルコキシアミノまたはアジドでありかつＹが−ＮＨＲ１
である式（ＩＸａ）に誘導体化することによっ゛て製造
できる。
式（至）の化合物は、例えば、式■（式中人およびＲ２
は上に定義した意味を有し、Ｘはヒドロキシを表わし、
そしてＹは低級アルコキシを表わす）の化合物を、アミ
ンＲ，−ＮＨ２（式中Ｒ１は上記に定義した意味を有す
る）と、この分野でよく知られたアミツリシス条件下で
、好ましくはトリイソブチルアルミニウムのような塩基
の存在下に、有利にはほぼ室温において、不活性溶媒、
例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレンまたはトリ
エン中で縮合することによって製造される。
式（至）の化合物、そのアカカリ金属塩および式（ＩＡ
）または式（ＩＢ）の化合物の酸付加塩に関連して上記
に記載した無薬学的に許容されうる無機酸または有機酸
から誘導されるその酸付加塩は、ベンゾジアゼピン受容
体変調活性を示し、こうして神経系の病気、例えば、不
安およびケイレンの状態の処置に有用である。ベンゾジ
アゼピン受容体の結合、不安解消、抗ケイレンまたはペ
ンゾジアゼげンアンタゴニストおよび（または）アゴニ
スト活性を、式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物につい
て前述した方法に従い生体外および生体内で決定した。
、　　生体外の受容体結合の検定手順のため、式（至）
の化合物を約１０　モル−約１０　モルの範囲の濃度で
適用する。生体内の試験のため、適用量は約０．１〜２
０　ｏｍｙＡｙ／日、好ましくは約０．５〜５０ｍ９／
ｋｇ／日、有利には約１〜３０　ｍ９／に９／日の範囲
であることができる。
式（至）の４−ヒドロキシ−３−カルバモイル−シクロ
［ｂ）ピリジン化合物の例示として、５Ｈ−７，８−ジ
ヒドロ−４−ヒＰロキシー３−（Ｎ−２−ピリジルカル
バモイル）−チオピラノ［４，３−ｂ］ピリジンはベン
ゾジアゼピン受容体結合検定において約８　ｎＭの工Ｃ
５ｏを有する。
式閲の化合物において、Ａがそれが結合する２個の炭素
原子と一緒になって縮合環を表わし、前記環が、 （ａ）　　シクロペンテノ、シクロヘキセノおよびシク
ロヘキセノ：各々はＡ内の炭素原子上で置換されていな
いかある込は低級アルキル、ヒドロキシ、アシロキシ、
オキソ、低級アルコキシ、アリール、了り−ルー低級ア
ルキルまたは了り−ルー低級アルコキシにより一置換も
しくは二置換されている：（ｂ）　　ジヒドロ（−３，
４−、−２，３−または−３，２−）チェノ、ジヒドロ
（−３，４−または−４，３−）チオピラノ、テトラヒ
ドロ（−４，５−。
−４，３−または−３，４−）チェピノ：各層はＡ内の
炭素原子上で置換されていないかあるいは低級アルキル
、低級アルコキシカル？ニル、了り−ルまたはアリール
低級アルキルにより一置換もしくは二置換されている；
あるいはそのＳ−モノ−もしくはジ−オキソ誘導体： （ｃ）　　ジヒドロ−３，４−フロ、ジヒドロ（−３，
４−ま念は−４，３−）ピラノ、テトラヒドロ（−４，
５−、−，４、３−または−３，４−）オキセピノ：各
々はＡ内の炭素原子上で置換されていないかあルＬｎは
低級アルキル、低級アルコキシカル−ニル、アリールま
たはアリール−低級アルキル忙より一置換もしくは二置
換されている： （ｄ）　　ジヒドロ−３，４−一ロロ、テトラヒドロ（
−３，４−または−４、３−）ピリド）テトラヒドロ（
−４，５−、−４，３−または−３，４−）アゼピノ：
６環は窒素上で置換されてｂないかあるいは低級アルキ
ル、低級アルコキシカルボニル、カルノぐモイル、モノ
−もシ＜ば−、ｔ　−低級アルキルカルバモイル、低級
アルキル、アリール−低級アルキル、低級アルカノイル
、アロイルまたは了り−ルー低級アルカノイルで置換さ
れている；あ石いは前記環はＡ内の炭素原子上で低級ア
ルキル、アリールまたはアリール−低級アルキルにより
一置換もしくは二置換されている：から選択され： Ｒ１は低級アルキルまたはフェニルを表わし、前記フェ
ニルは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたは
トリフルオロメチルにょシー置換もしくは二置換されて
−てもよく：あるいはＲ４はピリジル、キノリル、イソ
キノリル、ピリミジルおよびチアゾリルから選択される
芳香族複素環式基を春わし、あるいは低級アルキル、低
級アルコキシまたはハロゲンにより一置換もしくは二置
換された前記複素環式芳香族基を表わし； Ｒ２は水素または低級アルキルを表わす、前記式（至）
の化合物、その互変異性体またはその製薬学的に許容さ
れうる塩は好まし騒。
Ａがそれと結合する２個の炭素原子と一緒になって縮合
シクロペンテノ、シクロヘプテノ、ジヒドロ−４，３−
チオピラノ、Ｓ−モノ−もしくはジオキソジヒドロ−４
，３−チオピラノ、ジヒドロ−４，３−ピラノ、テトラ
ヒドロ−４，５−オキセピノ、テトラヒト９０−４，５
−チエピノ、またはＳ−モノ−もしくはジオキソ−テト
ラヒドロ−４，５−チエピノを表わしＳＲ，が低級アル
キルまたはフェニルを表わし、前記フェニルが低級アル
キル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメ
チルにより一置換もしくは二置換されていてもよく：あ
るいはＲ１がピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリ
ミジルまたはチアゾリルを表わし：そしてＲ２が水素を
表わす式（至）の化合物またはその製薬学的に許容され
うる塩はさらに好ましい。
式（至）の化合物の他の特定の好ましい具体化例は１、
Ａがそれと結合する２個の炭素原子と一緒になって縮合
シクロヘキセノを表わしＳＲ１が低級アルキルまたはフ
ェニルを表わし、前記フェニルが低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ノ・ロダンまたはトリフルオロメチルにより
一置換もしくは二置換されていてもよく；あるいはＲ１
がピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリミジルまた
はチアゾリルを表わし：そしてＲ２が水素を表わす式（
至）の化合物またはその製薬学的に許容されうる塩にょ
シ代表される。
方法（、）に従う式（３）の化合物の環化は、好ましく
は強い非プロトン性の縮合剤例えばポ１７１Ｊン酸低　
　　　　−級アルキルエステルを使用し、有利には不活
性溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、１．１
１２．２−テトラクロロエタンの存在下に実施する。
方法（ｅ）につ込ては上に定義した式（４）の方法（ｅ
）の出発物質は、既知の方法に従い、例えば、１−アリ
ール−ピラゾリジン−３，５−ジオンを式（資）（式中
Ｗは水素でありかつ２はホルミルである）の出発物質と
縮合させることにより製造できる。
出発物質として有用である前記Ｎ−ホルミレンアミン誘
導体は、例えば、コンシト・レンド（Ｃｏｍｐｔ、　Ｒ
ｅｎｄ、　）　２旦４，３３３（１９６７）に記載され
て込るように製造される。
方法（ｆ）による式■の化合物の環化け、好ましくは普
通のモノキエラーシーブおよび（または）触媒量の酸、
例えば、塩化水素の存在下に実施する。
方法＜ｒ）の変法は、Ｗが式 （式中Ｒ１３は、例えば、ジ低級アルキルアミノ、ピ４
リジノまたはモルホリノを表わし：　Ａ　ｒ　Ｒ１ａＲ
２およびＲ３は上に定義した意味を有し：そして２は水
素を表わす） で表わされるエナミン基である式■の化合物の環化を含
む。
方法（ｆ）の他の変法は、弐〇〇（式中Ｒｓ　および２
はそれらが結合する窒素と一緒になって、例えば、ジ低
級アルキルアミノ、ピイリジノまたはモルホリノを表わ
す）の化合物をアミンＲ３−ＮＨ３と、好ましくはその
酸付加塩、例えば、酸塩塩の存在下Ｋ、好ましくはエタ
ノールのような不醋性溶媒中で縮合させることを含む。
方法（ｆ）について定義した式（１）の適当な３−置換
−ピラゾル−５−オン出発物質は、Ｌａｔマ１　ｊａｓ
ＰＳＲＺ％ｈａｔｎｕ　Ａｋａｄ、Ｖｅｓｔｉｓ　＃　
Ｋｉｍ、Ｓｅｒ。
１９６５（５）、５８７−９２に記載されている方法に
おけるようにして、前記化合物に要求される適当な中間
体を用すて展進できる。
方法（ｇ）による式■の化合物の環化は、塩基性条件下
Ｋ、例えば前記アルカリ金属水酸化物水溶液または第三
有機アミン例えばトリー低級アルキル−アミンの存在下
で行なうのが好ましい。
上記の方法（ｇ）　Ｋついて定義した式■の出発物質は
、例えば、式（Ｘ［Ｉ） Ｒ，０ Ｃ式中Ｒ１４はへロダン、有利にはブロモを表わし；そ
してＡ、ｗａＲ２およびＲ３は上に定義した意味を有す
る） の化合物の脱ハロゲン化によシ製造できる。
次Ｋ、上の弐幡の中間体は、例えば、Ｎ−ブロモホルム
アミＰまたはＮ−プロそ一低級アルキルカルがキシア２
ド〔カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（
Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｃｈ＠ｍ、）　５９　、４３１（１９
８１）Ｋ記載されている〕を対応する（°α。
β−不飽和炭素環式または複素環式）−置換β−ケト酢
酸低級アルキルエステルへ光化学的に付加し、次いでＲ
、ＮＩ（ＮＨ２と縮合するととＫよシ製造できる。
Ｒ２およびＲ３が水素である方法（ｇ）のための式■の
中間体は、必要に応じて、ハロゲン化リンまたはオキシ
ハロゲン化リンで脱水してイソニトリルにすることがで
きる。
このようにして得られた本発明化合物は、公知方法によ
り＜（ｌＡ）または（ＩＢ）で表わされる他の化合物へ
転化されうる。
例えば、式（ＩＡ）または（ＩＢ）中ＲまたはＨ，ｌが
水素原子を表わす化合物は、式（Ｉｎ）で表わされる１
−置換化合物を得るために、Ｒ，−ＯＨと例えば−・ロ
グン化水素酸、脂肪族もしくは芳香族スルホン酸との反
応性エステル、例えばＲ，−（ハライド、スルフェート
、脂肪族または芳香族スルフェート、具体的にはヨウ化
メチル、硫酸ジメチル、メチルメジラードまたはメチル
メジラードにより一置換されてよい。式（ＩＡ）で表わ
される置換化合物は同様にして相当するアルカリ金属塩
例えばナトリウム塩か虻製造される。その際５−置換が
生じる。
金属誘導体中間物は、反応性有機金属化剤例えばリチウ
ムジイソゾロピルアミドを用いて、またはアルカリ金属
アルコキシド例えばナトリウムメトキシド、もしくはタ
リウムエトキシドまたはアルカリ金属水素化物例えば水
素化ナトリウムまたは水素化カリウムで金属化すること
により得られる。
最後に、本発明化合物は適当な場合にはｂつでも遊離形
でまたはその塩として得られる。得られた遊離塩基はｂ
かなるものでも、好ましくは医薬として許容されうる酸
または陰イオン交換剤ヲ用いて、相当する酸付加塩へ転
化することができ、また得られた塩はいかなるものでも
例えば金属水散化物もしくは水散化アンモニウムのよう
な強塩基またはアルカリ金属水酸化物もしくは炭酸塩の
よう々塩基性塩または陽イオン交換剤を用いて、相当す
る遊離塩基へ転化することもできる。上記酸付加塩は、
前述したように医薬として許容されうる有機または無機
酸の塩であるのが好ましい。
Ｒ３またはＲ３′が水素原子である式ＩＡまたはＩＢで
表わされる化合物は、例えばアルカリ金属水酸化物もし
くは炭酸塩またはアルカリ土類金属水酸化物もしくは炭
酸塩で処理することにょシ、相当する金属塩へ転化しう
る。
これら化合物の他の塩例えばピクリン酸塩もま・た得ら
れた塩基の精製に使用される：塩基を塩へ転化し、塩を
分離し、この塩から塩基を遊離する。
遊離化合物およびその塩の形の化合物における密接々関
係の点から、化合物がこれに関連する場合にはいつでも
相当する塩もまたその状況下で可能であり、適当である
と考えられまた供給される。
塩を含む化合物は、水素化物の形でまたは結晶を用−た
他の溶媒を含む形でも得られつる。
上述したいか々る化合物、例えば式（Ｉ）〜（財）で表
わされる化合物のいかなるものでもその異性体温金物の
場合にば、それ自体公知の方法にょシ例えば分別蒸留、
分別結晶および（または）クロマトグラフィーによシ単
一の異性体に分離することができる。ラセミ体生成物は
個々の光学的対掌体に分割することができる。
塩基性のラセミ体の生成物または中間体は、例えば、そ
れらのジアステレオマーの塩を分離することによシ、例
えば、ｄ−または１−（酒石酸塩、ジベンゾイル酒石酸
塩、マンデル酸塩またはシロウノウスルホン酸塩）の分
別結晶化にょシ光学的対掌体に分割することができる。
酸性のラセミ体の生成物または中間体は、例えば、ｄ−
，１１−よびを（α−メチルベンジルアミン、コンコニ
ジン、シンコニン、キニン、キニジン、エフェドリン、
デヒドロアビエチルアミン、ブルシンまたはストリキニ
ン）の塩類の分離により分割することができる。
上述の反応は通常の方法により、好ましくは反応物に対
し不活性でありその溶媒でもある希釈剤の存在もしくは
不存在下、触媒、縮合剤もしくは前述の他の薬剤それぞ
れの存在もしくは不存在下、および（または）不活性雰
囲気の存在もしくは不゛　存在下に、低温、室温または
高めた温度好ましくは使用する溶媒の沸点近くの温度に
て、大気圧下または高圧下にて行なわれる。
本発明はまた本発明方法の様々な変形法を含むものであ
る。例えば帆かなる段階においても得られる中間生成物
を出発物質として使用し、残りの工程を行なったシ、ま
たばｂかなる段階においてもその方法を中止したり、ま
たは出発物質をその反応条件下で形成したシ、または反
応′成分をその塩の形でまたは純粋な異性体の形で使用
したシする方法である。主に、このような出発物質が前
記反応に使用される。これにより、特に有用であるとし
て上記で示した化合物が形成される。
狙下金自 前述の方法で本発明の化合物に転化される出発化合物お
よび中間体において、存在する官能基、例ｔばカルがニ
ル（ホルミルまたはケト）、カルがキシ、了ミノおよび
ヒドロキシ基は、製造有機化学において普通である普通
の保護基により保護することができる。保護されたカル
ボニル、カルブキシ、アミノおよびヒドロキシ基は、お
だやがな条件下で、分子の骨格を破壊しないであるいは
望ましくない副反応を起こさないで、遊離のカルボニル
、カル？キシ、アミンおよびヒドロキシ基に転化するこ
とができる。特定の反応に必要な保護基およびその選択
は、この分野において知られておシ、そして保護すべき
官能基の性質（カルボニル基、カルブキシ基、アミン基
など）、ｆｌ換基が部分を構成する分子の構造および安
定性、および反応条件に依存する。
これらの条件を満足するよく知られた保護基およびそれ
らの導入および除去は、例えば、次の文献に記載されて
いる： Ｊ、Ｆ、Ｗ、？クオミー（ＭｃＯｍｉｅ　）、「有機化
学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐ
ｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）　Ｊゾ
レナム・プレス（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ）　。
ロンドン、ニューヨーク（１９７３）、Ｔ、Ｗ、グリー
ン（Ｇｒ＠ｅｎｅ）・「有機合成における保護基（Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐａ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉ
ｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊウィリー（ｗｎｓｙ）、　
＝　ニーヨーク（１９８１）　、および「ペプチド類（
Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）Ｊ、　Ｖｏｌ、　Ｉ　＃シ
ュレーダー（５ｃｈｒｏｅｄｅｒ）およびルエブケ（Ｌ
ｕｅｂｋｅ）　ｒアカデミツク・プレス（Ａｃａｄｅｍ
ｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）＋ロンドン、ニューヨーク（１９６
５）、ナラヒにノーウベンーペイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗ
ｅｙｌ）＋　ｒ有機化学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄ
ｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ）Ｊ　Ｖ
ｏｌ。
１５／１．ジョージ・チェノ・フェルラーグ（Ｇｅｏｒ
ｇＴｈｌｅｍｅ　Ｖａｒｌａｇ）シュトウットガルト（
Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）（１９７４）。
本発明の薬理学的に活性な化合物は、経口または非経口
投与のいずれかに適する賦形剤と合わせてまたは混合し
て活性化合物の有効量を含む医薬品の製造に適する＠ 好ましいものとしては、有効成分とともに、（ａ）希釈
剤例えばラクトース、デキストロース、シラ糖、マニト
ール、ソルビトール、セルロースオヨび／またはグリシ
ン；（ｂ）滑剤例えばシリカ、メルク、ステアリン酸、
そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩および（また
は）ポリエチレングリコール；錠剤として、ならびに（
ｃ）結合剤例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、澱
粉ペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース
、カルがキシメチルセルロースナトリウムおよび（また
は）ポリビニルピロリドン；所望により（ｄ）崩壊剤例
えば澱粉、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩
、または起泡性混合物；および（または）（ｅ）吸収剤
、着色剤、香料および甘味料を含む錠剤ならびにゼラチ
ンカプセル剤である。
注射製剤としては水性等張液または懸濁液であることが
好ましく、脂肪性エマルジヨンまたは懸濁液から生薬が
有利に調製される。この製剤は殺菌され、および（また
は）助剤例えば保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、
溶解促進剤、浸透圧調節用の塩および（または）緩衝剤
を含んでもよい。
さらに、他の治療上有効な物質を含んでｂてもよい。こ
れら製剤は、それぞれ通常の混合、造粒または被覆法に
したがって製造され、有効成分約０．１ないし７５チ、
好ましくは約１な論し５０チを含有する。
皮膚を通す適用のための適尚な配合物は、有効量の本発
明の薬理学的に活性な化合物と担体とを包含する。有利
な担体は宿主の皮膚の通過を促進する吸収性の薬理学的
に許容されうる溶媒を包含する。特徴的には、皮膚を通
過する装置は、支持構成員、化合物、必要に応じて担体
、必要に応じて延長した時間にわたって調節されかつ前
もって決定された速度で宿主の皮膚へ化合物を解放する
速度調節バリヤーを含有する溜、および皮膚へ装置を固
定する手段からなる包帯の形態である。
さらに詳しくは、本発明は、また、有利には、有効量の
本発明の化合物、例えば、式（１）〜（ＶＩＯまたは（
Ｍ）の化合物、またはこのような化合物の製薬学的に許
容されうる塩を、薬理学的に活性な物質として、好まし
くは上に引用した製薬学的組成物の形態で使用して、哺
乳動物における神経系の疾患、例えば、ベンゾジアゼピ
ン受容体変調剤の作用に応答性の疾患を処置する方法に
関する。
活性化合物の投与量は、温血動物（＠乳動物）の種、体
重、年令および個体の状態、および投与形態に依存する
。体重約５０〜７０に＋＋の哺乳動物の単位投与量は、
約１０〜１００■の活性成分を含有する。
以下の実施例によシ本発明を説明するが、これにより本
発明が限定されるものではない。温度は摂氏度で表わさ
れ、部はすべて重量部である。特記しない限夛、蒸発は
すべて減圧下で、好ましくは約１５ないし１００ｍｍＨ
ｇで行なわれる。液体についての割合は容量部である。
実施例１ （ａ）５００−のトルエン中の１５Ｆの４Ｈ−テトラヒ
ドロチオビラン−４−オンの溶液に、２５ｇのジエチル
メチレンマロネートおよヒｏ、ｓＩＩのＰ−）ルエンス
ルホン酸を加える。生ずる混合物を水分離器を用いて窒
素雰囲気中で４８時間還流させ、次いで蒸発乾固する。
乾燥残留物をシリカダルのカルムのフラッシュクロマト
グラフィーにより精製し、トルエンとトルエン中の５チ
酢酸エチルを溶離剤として使用して、所望生成物のジエ
チルＮ−（２Ｈ−５，６−シヒドロチオピランー４−イ
ル）−アミノメチレンマ四ネートが得られる。２０−の
ジフェニルエーテルとビフェニルとの共融混合物（Ｄｏ
ｗｔｈｅｒｍ）中の２０１ｉの前記ジエチルエステルの
溶液を、２４０℃に１５０−の予熱した前記共融混合物
に窒素雰囲気のもとに加える。この反応混合物を２４０
℃において０．５時間かきまぜ、次いで室温に却起し、
７００−の石油エーテルで希釈する。この混合物を室温
において１時間かきまぜて沈澱を完結する。固体を集め
、石油エーテルで洗浄し、真空炉内で乾燥すると、所望
生成物のエチル５Ｈ−７，８−ジヒドロ−４・−ヒドロ
キシ−チオピラノ［４，３−ｂ）ピリジン−３−カルが
キシレートが得られる。融点２１９〜２２１℃。
１００−のオキシ塩化リン中の１０９の前記ヒドロキシ
ニス−チルの混合物を３時間還流させ、次いで減圧蒸発
乾固する。残留物を氷、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液および酢
酸エチルで処理する。有機相を分離し、水で洗浄し、４
ｓｏ４で乾燥し、蒸発乾固して、所望生成物のエチル５
Ｈ−４−クロロ−７，８−ジヒドロチオピラノ［４、３
−ｂ］ピリジン−３−カルがキシレートが得られる。
（ｂ）　　上の反応順序において４Ｈ−テトラヒドロチ
オピラン−４−オンの代わりに４　Ｈ−１・’ｆ　）ラ
ヒドロビランー４−オンを使用しかつ上の手順に従うと
、エチル５Ｈ−４−クロロ−７，８−ジヒドロピラノＣ
４，３−ｂ）ピリジン−３−カルがキシレートがかっ色
油として得られる。中間体のエチル５Ｈ−７，８−ジヒ
ドロ−４−ヒドロキシピラノ［４，３−ｂ）ピリジン−
３−カルボキシレートは融点１９８〜２００℃を有する
。
（ｃ）　　前記（ａ）における反応順序において４Ｈ−
テトラヒドロチオピラン−４−オンの代わりに１−エト
キシカルブニル−４−ピペリドンを使用しかつ上の手順
に従うと、エチル６−ニトギシカル？ニルー４−クロロ
−５，６，７，８−テトラヒドロ〔１゜６〕ナフチリジ
ン−３−カルがキシレートがかっ色油として得られる。
中間体のエチル６−ニトキシー４−ヒドロキシ−５，６
，７，８−テトラヒドロｌｊ、６］ナフチリジン−３−
カルボキシレートは融点２３１〜２３３℃を有する。
同様な方法において、 （ｄ）４−メチルシクロヘキサノンから出発して、エチ
ル４−ヒドロキシ−６−メチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロキノリン−３−カルがキシレート、融点２２８
〜２３１℃が得られ、これをエチル４−クロロ−６−メ
チル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カ
ルがキシレートに転化する。
（ｅ）４−フェニルシクロヘキサノンから出発して、エ
チル４−クロロ−６−フェニル−５，６，７，８−テト
ラヒドロキノリン−３−カルボキシレートが得られる。
（ｆ）　　エチルＩＨ−へキサヒドロ−４−オキソ−ア
ゼピン−１−カルがキシレート〔ジエイ・メト・ケム（
Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）　２３．８９５　（１９
８０）］から出発して、ジエチル５Ｈ−４−クロロ−６
，７，８，９−テトラヒドロ−アゼピノ（４，５−ｂ）
ピリジン−３゜７−ジカルボキシレートおよびジエチル
５Ｈ−４−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ア
ゼピノ［４，３−ｂ］ピリジン−３，６−ジカルボキシ
レートを得る。
（ｇ）４−オキモノ９ノア　［：　Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ
、　９１．１５８９（１９５８）］から出発して、エチ
ル−クロロ−５，６゜８．９−テトラヒドロ−オキセピ
ノ［：４，５−ｂ］ピリジン−３−カルがキシレートお
よびエチル４−クロロ−５，７，８，９−テトラヒドロ
−オキセピノ〔４゜３−ｂ　）ピリジン−３−カルボキ
シレートが得られる。
（ｈ）　　４−チｚノｆ／ｙ［Ｊ、Ａ、Ｃ，８，７８＋
１９６５（１９５６））から出発して、エチル４−クロ
ロ−５，６，８，９−テトラヒドロ−チエピノ［４，５
−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレートおよびエチル４
−クロロ−５，７，８，９−テトラヒドロチェピノ［４
，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレートが得られる
。
（１）　　１−ベンジルオキシカルダニルー４−一ベリ
ドンから出発して、エチル６−ベンジルオキシカルボニ
ル−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ［
１１６）ナフチリジン−３−カルがキシレートが得られ
る。
実施例２ （ａ３　２．６．９のエチル６．７−ジヒド０−４−ヒ
ドロキシー５Ｈ−シクロペンタ［ｂ）ピリジン−３−カ
ルがキシレート（Ｊ、Ｈｓｔｅｒｏｃｙｃｌｌｅ　Ｃｈ
ｅｍ、　１２゜１２４５　（１９７５）］および１００
−のオキシ塩化リンの混合物を２．５時間還流させる。
次いで、過剰のオキシ塩化リンを減圧蒸発により除去す
る。残留物をクロロホルム中に溶かし、水冷飽和重炭酸
ナトリウム水溶液で洗浄する。クロロホルム層を分離し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、短いシリカゲルのカラム
に通過させ、蒸発乾固すると、エチル４−クロロ−６，
７−シヒドロー５Ｈ−シクロ（ンタ〔ｂ〕ピリジン−３
−カルがキシレートが得られる。
（ｂ）　　上の反応においてエチル６．７−シヒドロー
４−ヒドロキシ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ）ピリジン−
３−カルがキシレートの代わりにエチル４−ヒドロキシ
−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−力ｋｄ
？キシレー）　［Ｊ、　Ｈｅｔｅｒｏａｙｃｌｌｅ　Ｃ
ｈｅｍ。
１２、１２４５　（１９７５）］を使用しかつ上の手順
に従うト、エチル４−クロロ−５，６，７，８−テトラ
ヒドロキノリン−３−カルがキシレートが得られる。
（ｅ）　　上の反応におりてエチル６．７−シヒドロー
４−ヒドロキシ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ〕ピリジン−
３−カルボキシレートの代わりにエチル４−ヒドロキシ
−５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ
［ｂｌピリシン−３−カルホキシレー）　［Ｊ、　Ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｅｌｌｅ　Ｃｈｅｍ、　１２．１２４５　
（１９７５）］を使用すると、エチル４−クロロ−６，
７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕
ピリジン−３−カルボキシレートが得られる。
実施例３ （ａ）７５−のｎ−ブタノール中の１．７ｇのエチル５
Ｈ−４−クロロ−７，８−ジヒドロチオピラノ（４，３
−ｂ）ピリジン−３−カルボキシレート（実施例１ａ）
および１．０．ｉｌ’の０−クロロフェニルヒドラジン
の混合物を還流温度において窒素雰囲気中で２０時間か
きまぜかつ加熱し、次いで冷却する。固体物質を集め、
順次に５−のｎ−ブタノールで、次いで１０ｄのエーテ
ルで洗浄する。
固体を真空炉内で８０℃で２４時間乾燥すると、所望生
成物の２−ｐ−クロロフェニル−２，３，５゜６．７．
９−へキサヒドロ−チオピラノ［４，３−ｂ〕ピラゾロ
（３，４−ｄ〕ピリジン−３−オンが得られる。
融点２９９〜３０１℃。
（ｂ）上の反応においてｐ−クロロフェニルヒドラジン
の代わりにフェニルヒドラジンを使用しかつ上の手順に
従うと、２．３，５．６．７．９−ヘキサヒドロ−２−
フェニル−チオピラノ（４，３−ｂ］ヒラゾロ［３，４
−ｄ）ピリジン−３−オンが得られる。融点３１０℃（
分解）。ＩＲピーク、８９０，８６２゜８２５．７９０
，７６５，７４５および７２５ｃｒＩＬ６実施例４ （ａ）５０−のれ−ブタノール中の１．１ｇのエチル５
Ｈ−４−クロｌｆｆ−７，８−ジヒドロピラノ（：４，
３−ｂ、）ピリジン−３−カルがキシレート（実施例１
ｂ）および０．７Ｆのｐ−クロロフェニルヒドラジンの
混合物を還流温度において窒素雰囲気中で１８時間かき
まぜかつ加熱し、次いで冷却して固体を沈澱させ、これ
を集め、順次にｎ−ブタノールで、次いでエーテルで洗
浄する。固体を８０℃で２４時閾真空炉内で乾燥すると
、２−ｐ−クロロフェニル−２，３，５，６，７，９−
ヘキサヒドロピラノ（：４　＊　３−ｂ　３ピラゾロＣ
３，４−ｄ〕ピリジン−３−オンが得られる。融点３３
５〜３３７℃。
（ｂ）上の反応におりてｐ−クロロフェニルヒドラジン
の代わりに７エニルヒドラジンを使用弁つ上の手順に従
うと、２．３．５，６．７．９−へキサヒドロ−２−７
エニルビラノ（４、３−ｂ〕ピラゾロ（：３．４−ｄ〕
ピリジン−３−オンが得られる。融点３０４〜３０６℃
。
実施例５ （ａ）１００ｔＩｔのｎ−ブタノール中の３Ｉ！のエチ
Ａ／　５−　ｘ　）　キシカルがニル−４−１０ロー５
．６゜７．８−テトラヒドロ［１１６］ナフチリジン−
３−カルボキシレート（実施例ＩＣ）および１．４９の
ｐ−クロロフェニルヒドラジンの混合物を還流温度にお
いて窒素雰囲気中で２０時間かきまぜかつ加熱し、次い
で冷却する。固体を集め、順次にｎ−ブタノールで、次
いでエーテルで洗浄する。固体を次いで真空炉内で８０
℃において２４時間乾燥すると、８−エトキシカルボニ
ル−２−ｐ　−夕日ロフェニル−２，３，６，７，８，
９−へキサヒドロピラノｏ　（４、３−ｃ　ＸＩ　、６
）ナフチリジｙ−３（５Ｈ）−オンが得られる。融点３
５７〜３５９℃。
（ｂ）　　上の反応においてｐ−クロロフェニルヒドラ
ジンの代わりに７エニルヒドラジンを使用しかつ上の手
順に従うと、８−エトキシカルがニル−２，３，６，７
，８，９−ヘキサヒドロ−２−フェニルピラノｏ　（４
，ａ−ｃ、１［ｘ、６〕ナフチリジン−３（５Ｈ）−オ
ンが得られる。融点２３６〜２３８℃。
（ｃ）２−ｐ−クロロフェニル−８−エトキシカルボニ
ル−２，３，６，７，８，９−へキサヒドロピラゾロＣ
４，３−ｃ〕ｃｉ　、６］ナフチリジン−３（５Ｈ）−
オン（実施例５ａ、１．５Ｊｉ’）を３５ｄの氷酢酸中
の３７％ＨＢｒで５０″Ｃにおいて２０時間処理し、次
いで蒸発させる。残留物をＩＯＮのＮａＯＨ中に取り、
濾過し、Ｆ液の声を７に低下させると、固体の２−ｐ−
クロロフェニル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒド
ロピラゾロ［４，３−ｃ］［１１６］ナフチリジン−３
（５Ｈ）−オン１．２５Ｈ２０が得られる。融点１９６
〜１９８℃。
（ｄ）２−ｐ−クロロフェニル−２，３，６，７，８，
９−へキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ）［１１６］ナ
フチリ・シン−３（５Ｈ）−オンを過剰の無水酢酸で加
熱しながら処理すると、８−アセチル−２−ｐ−クロロ
フェニル−２，３，６，７，８，９−へキサヒドロヒラ
ゾロ（４，３−ｅ）ｌ：１．６）ナフチリジン−３（５
Ｈ）−オンが得られる。融点３５０℃以上。ＩＲ：１６
４０゜１６７０ｃＩＩＬ。
（ｅ３　　前記５（ｄ）Ｋおける出発物質を過剰のフェ
ニルインシアネートで１２５℃において４時間処理する
と、２−ｐ−クロロフェニル−８−（ｎ−フェニルカル
バモイル）　−２，３，６，７，８，９〜へキサヒト四
−ビラゾロＣ４，３−ｃ〕［１１６］ナフチリジン−３
（５）Ｉ）−オンが得られる。融点２９３〜２９５℃。
（ｆ）　　前記５（ｄ）における出発物質をトリエチル
アミンとＤＭＦとの混合物中において１モル当量の臭化
フェネチルで処理すると、２−ｐ−クロロフェニル−８
−（２−フェニルエチル）　−２，３，６，７゜８．９
−へキサヒドロピラゾロ［４，３−ｄ：Ｉ〔］、］６〕
−ナフチリジンー３５Ｈ）−オンが得られる。融点２５
６〜２５９℃。
（ｇ）１０−のｎ−ブタノール中のｏ、ｓＩＩのエチル
６−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ［１１６］ナフチリジン−３−カルがキシレートお
よび０．４５．Ｐのｐ−クロロフェニルヒドラジンの混
合物を１８時間還流加熱し、冷却すると、８−ベンジル
−２−ｐ−クロロフェニル−２，３，６゜７．８．９−
ヘキサヒドロピラゾロ−［４，３−ｃ：］［］、６：）
ナフチリジン−３（５Ｈ）−オン塩酸塩の黄色結晶が析
出する。融点３０２〜３０４℃。
出発物質は次のようにして製造する。
エチル６−ベンジルオキシカルがニル−４−ヒドロキシ
−５，６，７，８−テトラヒドロ［１１６］ナフチリジ
ン−３−カルボキシレート（実施例１１）を触媒として
炭素担持・やラジウムの存在下に水素（１てエチル−４
−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１１６
］ナフチリジン−３−カルぎキシレー）を生成し、これ
をトリエチルアミン）　ＤＭＦとの混合物中で臭化ベン
ジルで６０℃において４８時間処理すると、エチル６−
ベンジル−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ［１’、６］ナフチリジン−３−カルボキシレート
が得られる。
この物質を過剰量のオキシ塩化リンで還流温度において
５時間処理すると、要求するエチル６−ベンジル−４−
クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ〔１１６）ナフ
チリジン−３−カルボキシレートが得られる。
実施例６ （ａ）２５ｏ−の酢酸中の０．６．９の２−ｐ−クロロ
フェニル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラ
ノ［４，３−ｂ］ピラゾロ［３，４−ｄ）ピリジン−３
−オンの溶液に、工０１Ｒｔの３０％過醪化水素の水溶
液を室温で加える。この混合物を室温において４８時間
かきまぜる。次いで、過剰の退散化水素をメ２重亜硫酸
す）　ＩＪウムの水溶液の添加により分解し、この混合
物を蒸発乾固する。残留物を５０−の水で処理して有機
固体を沈殿させ、これを集め、乾燥し、メタノール中に
溶解し、ｐ遇する。ｐ液を小さい体積に濃縮し、放置し
て２−ｐ−クロロフェニル−８，８−ジオキソ−２，３
，５，６，７，９−ヘキサヒドロチオピラノ［４，３−
ｂ〕ピピラロｌ：３．４−ｄ〕ピリジン−３−オンを沈
殿させる。融点２３６〜２３８℃（分解）。
（ｂ）　　同様の方法において、２，３．５．Ｕ、７．
９−へキサヒドロ−２−フェニルチオピラノ［４，３−
ｂ）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリジン−３−オンを対応
する２−フェニル−８，８−ジオキン−２，３，５，６
，７，９−ヘキサヒドロチオピラノ（４，３−ｂ〕ピラ
ゾロ〔３゜４−ｄ〕ピリジン−３−オンが得られる。融
点２０９〜２１１℃（分解）。
（ｃ）　　２ｏｏ−のメタノール中の０．３１ｉの２．
３゜５．６，７．９−へキサヒドロ−２−フェニルチオ
ピラノ［４，３−ｂ］ピラゾロ［：３．４−ｄ）ピリジ
ン−３−オンの溶液に、２５−の水中の０．８１のメタ
過ヨウ素酸ナトリウムの溶液を加える。この混合物を室
温において４８時間かきまぜ、次いで蒸発乾固する。残
留物を８０℃で一夜真空乾燥すると、２．３．５，６，
７．９−へキサヒドロ−８−オキソ−２−７エニルチオ
ピラノ［４，３−ｂ〕ピラゾロ［３，４−ｄ）ピリジン
−３−オンが得られる。融点２１８〜２２０℃（分解）
。
（ｄ）　　９．２　ａｔの０．ＩＮの水酸化ナトリウム
水溶液と１５′−の水との混合物中の０．２９ｊＩの２
−ｐ−クロロフェニル−２，３，５，６，７，９−へキ
サヒドロピラノ［４，３−ｄ］ピラゾロ（３，４−ｄ：
ｌピリジン−３−オンの溶液に、０．２１ｉＭのメタ過
ヨウ素酸ナトリウムをかきまぜかつ氷冷しながら加える
。この反応混合物を室温において一夜かきまぜ、この溶
液の声を希塩酸の添加によりほぼ４に調節すると、黄色
固体が沈殿する。固体を集め、水洗し、空気乾燥し、熱
酢酸エチルで粉砕し、８０℃において一夜真空乾燥する
と、２−ｐ−クロロフェニル−２，３，５，６，７，９
−ヘキサヒドロ−８−オキソ−チオピラノ［４，３−ｂ
］ピラゾロ（ａ、４−ｄ〕ピリジン−３−オンが得られ
る。融点２９８〜３００℃（分解）。
実施例７ （ａ）１００−のｎ−ブタノール中の１．１１Ｉのｐ−
クロロフェニルヒドラジンおよび１．９Ｉ！のエチル４
−クロロ−６，７−シヒドロー５Ｈ−シクロペンタ［ｂ
ｌピリジン−３−カルがキシレート（実施例２ａ）の混
合物を、窒素雰囲気中で２４時間還流させる。沈殿を集
め、エタノールから再結晶化すると、２−ｐ−クロロフ
ェニル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロ
ペンタ［ｂ）ピラゾロ［３，４−ｄ〕ピリジン−３−オ
ンが得られる。融点３５０℃以上。ＩＲピーク、９００
，８３５．８０５．７９８゜７６５および７４０ｃｍ−
１゜ （ｂ）　　上の反応においてｐ−クロロフェニルヒドラ
ジンの代わりに７エニルヒドラジンを使用しかつ上の手
順に従うと、２−フェニル−２，３，５，６゜７．８−
へキサヒドロシクロペンタ［ｂ〕ピラゾロ［３，４−ｄ
：］］ピリジンー３−オが得られる。＃Ｉｌ島澗Ｏ℃以
上。ＩＲビーク、８７５．８２５．８００．７５０゜７
２８、および７１０ｃｍ。
実施例８ （ａ）１５０−のｎ−ブタノール中の３．０Ｉのｐ−ク
ロロフェニルヒドラジンおよび４．５Ｉのエテル４−ク
ロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カ
ル？キシレート（実施例２ｂ）の混合物を、Ｎ累算囲気
中で２４時間還流させる。
次いでこの混合物を蒸発乾固し、残留物をエーテルで・
粉砕すると、黄色固体が得られる。この物質を７５０ｄ
の熱エタノール中に溶かし、木炭で脱色し、小さい体積
に濃縮すると、黄色の結晶質固体が沈殿する。この物質
を塩化水素含有エタノールから再結晶化する。結晶を集
め、エーテルで洗浄し、８０℃で一夜真空乾燥すると、
２−ｐ−クロロフェニル−２，３，６，７，８，９−ヘ
キサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ〕キノリン−３（５Ｈ
）−オン塩酸塩が得られる。鮫点２８４℃。
（ｂｊ　　上の反応においてｐ−クロロフェニルヒドラ
ジンの代わりにフェニルヒドラジンを使用しかつ上の手
順に従うと、２．３．６，７，８．９−ヘキサヒドロ−
２−フェニルピラゾロＣ４、３−ｃ〕キノリン−３（５
１）−オン塩酸塩が得られる。
融点２３５℃。
（ｅ）１００−のｎ−ブタノール中の１．２Ｉのｐ−ク
ロロフェニルヒドラジンおよび２．２５１！のエチル４
−クロロ−６−フェニル−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−キノリン−３−カルがキシレート（実施例１ｅ）の
混合物を一夜還流させ、次いで蒸発乾固する。残留物を
エーテルで粉砕し、濾過する。集めた固体をエタノール
中に溶解し、木炭で脱色し、小さい体積に濃縮し、冷却
すると、固体が析出し、これをエタノールから再結晶化
すると、２−ｐ−クロロフェニル−２、３、６、７゜８
．９−へキサヒドロ−８−フェニルヒラソロ［４，４−
ｃ〕キノリン−３（５Ｈ）−オンが得、−一一一 られる。融点３３３−３３５℃。
（ｄ）前記反応（Ｃ）においてｐ−クロロフェニルヒド
ラジンの代わりにフェニルヒドラジンを使用して同じ操
作を繰返す。２，８−ジフェニル−２゜３．６．７．８
．９−ヘキサヒドロピラゾロ〔４゜３−〇〕キノリンー
３（５Ｈ）−オンが得られ、これを塩酸含有エタノール
から再結晶すると塩酸塩が得られる。融点２５７〜２６
２℃。
（ｅ）７５−のキシレン中の１．３７ｆのｐ−クロロフ
ェニルヒドラジンおよびＺ、４ｆのエチル４−クロロ−
６−メチル−５，６，７，８−テトラヒ以下余白 ドロキノリン−３−カルがキシレートの混合物を一夜か
きまぜかつ還流させ１次いで室温に冷却し、濾過する。
集めた固体を熱エタノール中に溶解し、脱色用木炭で処
理し、小さい体積に濃縮すると、固体が析出し、これを
塩化水素含有エタノールから再結晶化すると、２−クロ
ロフェニル−２，３゜６．７，８．９−へキサヒドロ−
８−メチルビラゾｏ（４，３−ｃ）キノリン−３（５Ｈ
）−オン塩酸塩が得られる。融点３３１−３３３℃。
（＋１前記反応（ｅ）においてｐ−クロロフェニルヒド
ラジンの代わりにフェニルヒドラジンを使用して同じ操
作を繰返する　２，３．６．７，８．９−ヘキサヒドロ
−８−メチル−２−フェニルピラゾロ（４，３−ｃ）キ
ノリン−３（５Ｍ）−オン塩酸塩が得られる。融点３３
５〜３３７℃。
（手　５．４４．９のエチル４−クロロ−５，６，７゜
８−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシレートと３
．４５．９の４−メトキシフェニルヒドラジンとの混合
物を、１００−のトルエン中で１８時間還流させる。生
ずる混合物を５０−のｌＮＮａＯＨとともにかきまぜ、
層を分離し、水相を水性塩化ナトリウムで抽出し、濾過
する。生成物を水洗し、乾燥すると、２−（４−メトキ
シフェニル）　−２゜３．６，７，８．９−ヘキサヒド
ロピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリン−３（５Ｈ）−オン
が得られる。
融点２７９〜２８２℃。
実施例９ （ａ）１００−のｎ−ブタノール中の２．６ｇのｐ−／
ロロフェニルヒドラジンおよび３．９ｐのエチル４−ク
ロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘ
プタ［ｂ〕ピリジン−３−カルボキシレート（実施例２
ｃ）の混合物を窒素雰囲気中で一夜かきまぜ、次いで室
温に冷却する。固体の沈殿を集め、エーテルで粉砕し、
熱エタノール中に溶解し、木炭で脱色する。エタノール
溶液を塩化水素で酸性化し、次いで小さい体積に濃縮し
、エーテルで希釈すると黄色固体が沈殿し、これを集め
、エーテルで洗浄し、９０℃で一夜真空乾燥すると、２
−ｐ−クロロフェニル−２，３，５゜６．７．８，９．
１０−オクタヒドロシクロヘプタ（ｂ）ピラゾロ（３，
４−ｄ’）ピリジン−３−オン塩酸塩が得られる。融点
２７２〜２７５℃。
（ｂｌ　　上の反応においてｐ−クロロフェニルヒドラ
ジンの代わシにフェニルヒドラジンを使用し、かつ上の
手順に従うと、２−フェニル−２，３゜５．６．．７，
８，９．１０−オクタヒドロシクロヘグタ〔ｂ〕、ピラ
ゾロ［３，４−ｄ〕ピリジン−３−オン塩酸塩が得られ
る。融点２７４〜２７８℃。
実施例１０ Ｒ１がｐ−クロロフェニルであり、Ｒ２およびＲ３が水
素である式（！ａ）の化合物を、前の実施例に例示した
方法と同様にして製造することができる： 以下余白 実施例　　　　　　　　　　　　　　出発物質１０／ａ
　　テトラヒドロ−４，５−チエピノ　　実施例１ｈ１
０／ｂ　　テトラヒドロ−４，３−チエピノ　　実施例
１ｈ１０／ｅ　　テトラヒドロ−４，５−オキ化〇　実
施例１ｇ１０／ｄ　　テトラヒドロ−４，３−オキ化に
ノ　実施例１ｇ１０／ｅ　　Ｎ−エトキシカルボニル テトラヒドロ−４，５−アゼピノ　　実施例１ｆＩＱ／
ｆ　　Ｎ−エトキシカルボニル テトラヒドロ−４，３−アゼピノ　　実施例１ｆ実施例
１１ Ｒ４およびＲ５が水素を表わす式（［）のへキサヒドロ
［４，３−ｂ）ピラゾロ（３，、４−ｄ　ｍｌピリジン
−３（５Ｈ）−オンは、前の実施例、とくに実施例５に
記載する方法に類似する方法によって製造することがで
きる。
以下余白 出発物質は対応するＲ１−置換ヒドラジンおよび例エバ
エチル６−エトキシカルデニルー４−クロロ５．６，７
．８−テトラヒドロ［：１１６］ナフチリジン−３−カ
ルがキシレートまたは他の適当な化合物、゛例えば、実
施例５による化合物である。
実施例１２ Ｒ６が水素を表わす式（［０のヘキサヒドロシクロヘキ
サ［ｂ）ピラゾロ［３，４−ｄ：ｌピリジン−３（５Ｈ
）−オンは、前の実施例、とくに実施例８に記載する方
法に類似する方法により製造するこ　　・とができる。
以下余白 実施例　　　　Ｒ，Ｒ，融点 ２／＆　　３−ピリジル　　　　　　■■２Ａ　　２−
チアゾリル　　　　Ｈ １２／ｃ　　　ｐ−メトキシフェニル　　　Ｈｚ７’ｒ
〜２８２°Ｃ１２／ｄ　　２−ピリミジル　　　　　　
Ｈ１ｖ＠　　７−クロロ−４−キノリル　　Ｈ１２／ｆ
　　　２−ピリジル　　　　　　８−メチル１２／ｇ　
　　ｐ　−）リル　　　　　　　　Ｈ１２／ｈ　　　ｐ
−フルオロフェニル　　　Ｈ１２／Ｊ　　　２−キノリ
ル　　　　　　Ｈ１２Ａ　　フェニル　　　　　　　　
８−オキソ１２／ｌ　　２−ピリジ＃　　　　　　Ｈ３
１６−３２０℃１２／ｉｎ　　ｎ−ブチル　　　　　　
　Ｈ１８９−１９２℃１２／ｎ　　Ｔｌ−プロピル　　
　　　　Ｈ２２５−２２８℃出発物質は対応するＲ１−
置換ヒドラジンおよびエチル４−クロロ−５，６，７，
８−テトラヒドロキノリン−３−カルがキシレートまた
はエチル６−Ｃメｆルマタハフェニル）−４−クロロ−
５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルがキ
シレートである。
実施例１３ Ｒ′６およびＢ／、が水素を表わす式（ＩＶ）のオクタ
ヒドロヘプタ〔ｂ〕ピラゾロ［３，４−ｄ〕ピリジン−
３−オンは、前の実施例、とくに実施例９に記載する方
法に類似する方法によシ製造することができる。
実施例　　　　　　　　Ｒ４ １３／ａ　　　　　　３−ピリジル １３Ａ　　　　２−チアゾリル １３／ａ　　　　　　２−ピリミジル １３／ｄ　　　　　　６−メチル−３−ピリジル１３／
ｅ　　　　　　３−キノリル １３／ｆ　　　　　ｐ−フルオロフェニル１３／ｇ　　
　　　　ｐ−メトキシフェニル出発物質は対応するＲ１
−置換ヒドラジンおよびエチル４−クロロ−６，７，８
，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ　］］ソ
リジン−３−カル？キシレーである。
実施例１４ Ｒ８が水素を表わす式（■のヘキザヒドロシクロペンタ
〔ｂ〕ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリジン−３−オンは、
前の実施例、とくに実施例７に記載する方法に類似する
方法によシ製造することができる。
１４／ａ　　　　　　３−ピリジル １４／ｂ　　　　　２−チアゾリル １４／ｃ　　　　　　２−ピリミジル １４／ｄ　　　　　６−メチル−３−ピリジル１４／ｅ
　　　　　　３−キノリル １４／ｆ　　　　　　ｐ−メトキシフェニル出発物質は
対応するＲ１−置換ヒドラジンおよびエチル４−クロロ
−６，７−シヒドロー５Ｈ−シクロペンタ［ｂ）ピリジ
ン−３−カルボキシレートである。
実施例１５ ｎがＯであり、Ｒ７およびＲｌｏが水素である式（Ｖｌ
）のへキサヒドロチオピラノ［４，３−ｂ：ｌピラゾロ
［３，４−ｄ：Ｉピリジン−３（５Ｈ）−オンは、前の
実施例、とくに実施例３に記載する方法に類似する方法
により製造できる。
１５／＆　　　　　　３−ピリジリレ １５／ｂ　　　　２−チアゾリル １５／ａ　　　　　２−ピリミジル １５／ｄ　　　　　６−メチル−３−ピリジレ１５／ｇ
　　　　ｐ−メトキシフェニル１５／ｈ　　　　ｐ−フ
ルオロフェニル　　　２９５〜２９７℃１５／１　　　
　ｐ−トリル　　　　　　　　２８９〜２９１℃ｎが１
であり、Ｒ１およびＲｌｏが水素である式（■）のへキ
サヒドロチオピラノ［４，３−ｂ］ピラゾロ［３、４−
ｄ　］］ピリジンー３−５Ｈ）−オンは、前の実施例、
とくに実施例６に記載する方法に類似する方法によシ製
造製造できる：実施例　　　　　Ｒ４融　点 １５／ｊ　　　　Ｐ−フルオロフェニル　２９５〜２９
７℃１５／ｋ　　　　ｐ−）リル　　　　　　２８９〜
２９１℃実施例１６ Ｒ４１および”１２が水素を表わす式（ＶＩＤのへキサ
ヒドロピラノＩ：４．３−ｂ）ピラゾロ［：３，４−ｄ
］ピリジン−３−（５Ｂ）−オンは、前の実施例、とぐ
に実施例４に記載する方法に類似する方法により製造で
きる。
実施例　　　　　Ｒ１融　点 １６／ａ　　　３−ピリジル １６Ａ　　　ｐ−フルオロフェニル　３０４〜３０６℃
１６／ｃ　　２−ピリミジル １６／ｄ　　３−キノリル　　　　　３５５〜３５７℃
（ＨＣｌ塩）１６／ｅ　　　ｐ−メトキシフェニル １６／ｆ　　　ｍ−フルオロフェニル １６／ｇ　　　２−ビリジ／ｖ３３６〜３３８℃（Ｈ（
ｕ、塩）１６／ｈ　　　ｐ−）リル　　　　　　　３３
２〜３３４℃実施例１７ （ｉ）１００−の塩化メチレン中の１１．３ｇのｐ−ク
ロロアニリンの溶液に、３６−のトルエン中のトリイソ
ブチルアルミニウムの２５％溶液を水冷およびかきまぜ
ながら滴下する。得られる混合物を５〜１０℃において
１時間かきまぜ、次いで４．０ｇのエチル４−ヒドロキ
シ−５，６，７，８−アトジヒドロキノリン−３−カル
ボキシレートを少しずつ加える。この反応混合物を室温
に加温し、−夜還流加熱し、次いで蒸発乾固する。残留
物を２Ｎ塩酸で処理し、濾過する。集めた沈殿を５００
−の熱エタノールで抽出する。エタノール抽出液を小さ
い体積に濃縮し、冷却すると、結晶生成物の３−（Ｎ−
ｐ−クロロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−
５，６，７，８−テトラヒドロキノリンが析出する。融
点３００℃以上。
ＩＲピーク、９００，８８０，８３６，７９８，７６０
゜７３０および７１０（１！ＩＩｔ　　。
（ｂ）　　反応（＆）においてエチル４−ヒドロキシ−
５゜６．７．８−テトラヒドロキノリン−３−力／Ｉ／
ｚキシレートの代わりにエチル４−ヒドロキシ−５８−
６，７−シヒドロシクロペンタ［：ｂ］ピリジン−３−
カルがキシレートを使用しかつ上の手順に従うと、３−
（Ｎ−ｐ−クロロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロ
キシ−５Ｈ−６，７−シヒドロシクロインタ〔ｂ〕ビリ
シンが得られる。
融点３００℃以上。ＩＲピーク、８３０　、８２０　。
７８０および７２５儂　。
（ｅ）　　上の反応（＆）においてエチル４−ヒドロキ
シ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カル
がキシレートの代わりにエチル４−ヒトｏ＊シー５）１
−６．７．８．９−テトラヒドロンクロへブタ［ｂ）ピ
リジン−３−カルがキシレートを使用しかつ上の手順に
従うと、３−（Ｎ−ｐ−クロロフェニルカルバモイル）
−４−ヒドロキシ−５Ｈ−６，７，８，９−テトラヒド
ロシクロへブタ［ｂ）ピリジンが得られる。融点２８３
〜２８５℃。
（ｄ）　　同様にｐ−クロロアニリンとエチル５Ｈ−７
，８−ジヒドロ−４−ヒドロキシチオピラノ（４，３−
ｂ）ピリジン−３−カルがキシレートとを上の手順に従
い反応させると、３−（Ｎ−ｐ−クロロフェニルカルバ
モイル）−５Ｈ−７，８−ジヒドロ−４−ヒドロキシチ
オピラノ［４，３−ｂ］−ピリジンが得られる。
（ｓ）　　同様にｎ−ブチルアミンをエチル４−ヒドロ
キシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カ
ルがキシレートを上の手順に従い反応させると、３−（
Ｎ−プチルカルパモイＮ）　−４−ヒドロキシ−５，６
，７，８−テトラヒドロキノリン塩酸塩が得られる。融
点２１７〜２２１℃。
３−（Ｎ−ｆロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−
５，６，７，８−テトラヒドロキノリン塩酸塩が同様に
製造される。融点２１４〜２１７℃。
（ｆ）　　同様にｎ−ブチルアミンをエチル４−ヒドロ
キシ−５Ｈ−６，７−シヒドロシクロペンタ［ｂ）ピリ
ジン−３−カルブキシレートと反応させると、３−（Ｎ
−ブチルカルバモイル→−４−ヒドロキシ−５Ｂ−６，
７−シヒドロキシシクロペンタ［ｂ）ピリジンが得られ
る。
（ｇ）　　同様にエチルアミンをエチル４−ヒドロキシ
−５Ｈ−６、１、８、９−テトラヒドロシクロへブタ［
ｂｌピリジン−３−カルボキシレートと反応させると、
３−（Ｎ−エチルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−５
１−６、１、８、９−テトラヒドロシクロへブタ〔ｂ〕
ピリジンが得られる。
実施例１８ （ａ）１００ｍの塩化メチレン中の６．４ＩＩの２−ア
ミノピリジンの溶液に、２７ゴのトルエン中のトリイソ
ブチルアルミニウムの２８％溶液をかきまぜかつ氷冷し
ながら滴下する。得られる混合物を５〜１０℃で１時間
かきまぜ、次いで３．２５１！のエチル５Ｈ−７，８−
ジヒドロ−４−ヒドロキシチオピラノ（４，３−ｂ）ピ
リジン−３−カルがキシレートを少しずつ加える。この
反応混合物を室温に加温し、−夜這流加熱し、次いで蒸
発乾固する。残留物を２Ｎ塩酸で処理すると、透明溶液
が得られ、次いでこれを炭酸す）　ＩＪウム水溶液で塩
基性とし、濾過して沈殿を集める。乾燥した沈殿を熱エ
タノールで抽出する。エタノール抽出液を枦遇し、小さ
い体積に濃縮し、冷却すると、結晶質生成物の５Ｈ−７
，８−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（Ｎ−２−ピリ
ジルカルバモイル）チオピラノ（４，３−ｂ）ピリジン
が析出する。
融点３００℃以上。ＩＲピーク、８４５，７８５゜７４
０および７１０ｃｌＩＬ−’。
（ｂｌ　　反応（ＩＬ）においてエチル５Ｈ−７，８−
ジヒドロ−４−ヒドロキシチオピラノ［４，３−ｂ］ピ
リジン−３−カルがキシレートの代わシにエチル４−ヒ
ドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３
−カルがキシレートを使用しかつ上の手順に従うと、４
−ヒドロキシ−３−（Ｎ−２−ピリジルカルバモイル）
−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンが得られる。
融点３００℃以上。ＩＲピーク、８９５，８７８，８４
０，８３０゜７９２および７３７　ａｎ−’。
（ａ）　　反応（＆）においてエチル５Ｈ−１、８−ジ
ヒドロ−４−ヒドロキシチオピラノ（４，３−ｂ）ピリ
ジン−３−カルボキシレートの代わりにエチル５Ｈ−７
，８−ジヒドロ−４−ヒドロキシピラノ［４，３−ｂ）
ビリシン−３−カルがキシレートを使用しかつ上の手順
に従うと、５Ｈ−７，８−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−
３−（Ｎ−２−ピリジルカルバモイル）−ピラノ［：４
，３−ｂ：１リジンが得られる。融点３００℃以上。Ｉ
Ｒピーク、７９８，７２３および７００ｃＩＬ。
（ｄｉ　　同様Ｋｎ−プロピルアミンをエチル５Ｈ−７
，８−ジヒドロ−４−ヒドロキシチオピラノ［４，３−
ｂ〕ピリジン−３−カルがキシレートと反応させると、
５Ｈ−７，８−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（Ｎ−
７’ロビルカルパモイル）チオピラノ［４，３−ｂ）ピ
リジンが生成する。
（ｅ）　　同様にｎ−ブチルアミンをエチ／Ｉ／４−ヒ
ドロキシ−５Ｈ−７，８−ジヒドロピラノ〔４，３−ｂ
）ピリジン−３−カルがキシレートト反応すせると、４
−ヒドロキシ−３−（Ｎ−ブチルカルバモイル）−５Ｈ
−７，８−ジヒドロピラノ〔４，３−ｂ）ピリジンが生
成する。
（ｆ）反応（ａ）においてエチル５Ｈ−７，８−ジヒド
ロ−４−ヒドロキシチオピラノ［４、３−ｂ　］］ピリ
ジンー３−カがキシレートの代わりにエチル６−ペンジ
ルオキシカルブニル−４−ヒドロキシ−５，６，７，８
−テトラヒドロ（１１６）ナフチリジン−３−カルボキ
シレートを使用しかつ上の手順に従うと、６−ペンジル
オキジカルブニル−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−
テトラヒトｏ−３−（Ｎ−２−ピリジルカルバモイル）
［１１６］−ナフチリジンが得られる。融点２７２−２
７４℃。
（ｇ）　　氷酢酸中で触媒として炭素担持パラジウムを
用いて（ｆ）の化合物を水素化すると、４−ヒドロキシ
−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−（Ｎ−２−ピリ
ジルカルバモイル）［１１６）ナフチリジンが得られる
。融点３０６〜３０８℃。
（ｈ）５Ｈ−７，８−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−
（Ｎ−１−プロピルカルバモイル）チオビラ／［４，３
−ｂ〕−ピリジンを過剰のｍ−クロロ過安息香酸でジク
ロロメタン中で室温において２４時間反応させると、５
Ｈ−７，８−ジヒドロ−６，６−シオキソー４−ヒドロ
キシ−３−（Ｎ−プロピルカルバモイル）チオピラノ（
４，３−ｂ〕−ピリジンが得られる。融点２３６−２３
９℃。
０）Ｎ−プロピルアミンを６−ニトキシカルがニル−４
−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１１６
）ナフチリジン−３−カルがキシレートト反応させると
、６−ニトキシカルデニル＝４−ヒドロキシ−５，６，
７，８−テトラヒドロ−３−（Ｎ−プロピルカルバモイ
ル）［１１６）−ナフチリジンが得られる。融点１９９
−２０１℃。
以下余白 実施例１９ ０．３１！の４−（０−メチルヒドロキシアミノ）−３
−（Ｎ−ｐ−クロロフェニルカルバモイル）−５，６，
７，８−テトラヒドロキノリンおよび１５ｍｊの共融ジ
フェニルエーテル−ビフェニルの混合物を、２４０℃に
窒素雰囲気中で２時間加熱する。それを室温に冷却し、
高真空下に濃縮し、そして残留物を１０　ＱＩＬｌの石
油エーテルで希釈し、Ｆ遇する。集めた固体を１５縦の
ジエチルエーテルおよび３Ｎの２Ｎの水性酸化ナトリウ
ムとともに１時間かきまぜ、Ｆ遇して不溶性物質を除去
し、Ｆ液の層を分離する。水相を０．３９の塩化アンモ
ニウムで処理すると、黄色沈殿が形成し、これを集め、
塩化水素含有インプロパノールから再結晶化すると、２
−ｐ−クロロフェニル−２，３，６゜７．８．９−ヘキ
サビトロピラゾロ［４，ａ＝ｅ）キノリン−３（５Ｈ）
−オン塩酸塩が得られる。
出発物質は次のようにして製造される。
１．０９の３−（Ｎ−ｐ−クロロフェニルカルバモイル
）−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキ
ノリン（実施例１７’ａ）ｂよび２５−のオキシ塩化リ
ンの混合物を８０℃に３時間加熱すると透明溶液が形成
し、これを蒸発乾固する。
この残留物を４００１の水冷２Ｎ水性水酸化ナトリウム
およびジクロロメタンの１：１混合物で処理する。有機
相を分離し、乾燥し、蒸発させると、４−／クロー３−
　（Ｎ　−ｐ　−クロロフェニルカルバモイル）−５，
６，７，８−テトラヒドロキノリンが得られる。その０
．６．９，１．ＯＦのＯ−メチルヒドロキシアミン塩酸
塩および１．６５ｇのジインプロピルエチルアミンの混
合物を、小型圧力容器内で１００℃に１８゛時間加熱す
る。次いで冷却した混合物を水で粉砕し、テトラヒドロ
フラン中に溶解し、乾燥し、蒸発乾固すると、４−　（
０−メチルヒドロキシルアミノ）−３−（Ｎ−ｐ−クロ
ロフェニルカルバモイル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロキノリンが得られる。
実施例２０ ０．６．９のエチル４−クロロ−５，７−ジヒドロチェ
ノ（３，４−ｂ）ピリジン−３−カルがキシレート、ｐ
−クロロフェニルヒドラジン（０，３５ｙ）および１Ｏ
Ｎｌのｎ−ブタノールの混合物を２４時間還流加熱し、
次いで蒸発乾固する。この残留物に追加のｐ−クロロフ
ェニルヒドラジン（０，３５＃）およびＩＯＭのＮ−メ
チル−２−ピロリドンを加え、この混合物を１５０℃に
１８時間加熱し、次いで蒸発乾固する。残留物を２ＯＮ
の２　Ｎ　ＮａＯ’Ｈおよび４０１ｕのエーテルで処理
する。
アルカリ性層を分離し、−を６．５に調節すると、固体
が析出し、これをメタノール中に溶解させる；この溶液
を木炭で脱色し、濃縮して結晶を析出させる。メタノー
ルから再結晶化すると、２−　（ｐ−クロロフェニル）
−２，３，６，８−テトラヒドロチェノ（３，４−ｂ：
１２２１日（３，４−ｄ）ピリジル−３（５）Ｉ）−オ
ンが得られる。融点〉３３０℃Ｉ　Ｒ（３）　１６００
　、１５７０　。
１．４７０，１０００，９３１１８３５．８３０および
７６２　（Ｒ１＝ｐ−クロロフェニル、Ｒ２およびＲ，
＝Ｈ，そして人が 以下余白 である式（ＴＡ）の化合物である〕。
出発物質は次のようにして製造される。
１０２．１６＃の３−オキソテトラヒドロチオフェン［
Ｒｓｅｕ＊１１旦３．１１６０　（１９６４）に従って
製造］、１８７．２２．９のソエチルアミノメチレンマ
ロネートオよび１ｇのｐ−トルエンスルホン酸−水和物
の１５００１Ｍのトルエン中の溶液を６０時間還流させ
、そして反応において生成する水をディーン・スターク
・トラップ中に集める。冷却後、溶媒を蒸発させ、残留
物を５ｋｇのシリカゲルを通す濾過によシ精製し、ここ
で５７％のヘキサンと４３係の酢酸エチルとの溶媒混合
物を用いる。溶媒を蒸発させると、固体（融点９５−９
６℃）が得られ、これは■分析によるとジエチルＮ−（
２，５−ジヒドロ−３−チェニル）−アミノメチレンマ
ロネートとＮ−（４，５−ジヒドロ−３−チェニル）−
アミノメチレンマロネートとの１：１混合物である。生
成物の混合物（２０，３，９’）を１００ｗＪのダウサ
ーム（Ｄｏｗｔｈｅｒｍ■）中に懸濁させ、２５０℃に
加熱する。２５０℃において２時間後、冷却した溶液を
１ノのエーテルとへキサンとの１：１混合物で希釈し、
生ずる沈殿を済過する。異性体生成物の１＝１混合物を
５ｏｏＩＩのシリカゲルの７ラツシユクロマトグラフイ
ーによ如分離し、ここでジクロロメタンとメタノールと
の９６＝４混合物で溶離すると、エチル４−ヒドロキシ
−６，７−ジヒドロチェノ（：３．２−ｂ）ピリジン−
３−カル２キシレート〔これをＣＨ２Ｃｔ２／ＭｅＯＨ
（９：１）から再結晶化すると、融点は２５２〜２５３
℃〕およびエチル４−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロチ
ェノ（３，４−ｂ）ピリジン−３−カル？キシレート〔
これをＣＨ２ＣＬ２／ＭｅＯＨＣ９：　１　）から再結
晶化すると融点は２５８−２５９℃〕が得られる。
１０ＷＬｔのオキシ塩化リン中の２．２５．９のエチル
４−ヒドロキシ−５、７−ジヒドロチェノ〔３゜４−ｂ
）ピリジン−３−カルがキシレートの溶液を、窒素のも
とに１時間還流させる。冷却後、過剰の試薬を減圧蒸発
させた後、残留物を４０ｇのジクロロメタン中に溶解し
、２０１の２　Ｎ　ＮａＯＨおよび２０１１Ｊの水で洗
浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、有機層を５００■
の木炭とともにかきまぜ、濾過し、蒸発すると、エチル
４−クロロ−５，７−ジヒドロチェノ（３、４−ｂ　）
ピリジン−３−カル？キシレートが得られる。融点８４
−８６℃（エーテル／ペンタンから再結晶化後）。
実施例２１ ４５０■のエチル４−クロロ−６，７−ジヒドロチェノ
（３，２−ｂ）ピリジン−３−カル？キシレー）、５１
０１Ｒｇのｐ−クロロフェニルヒドラソンおよび１５−
のｎ−ブタノールの混合物を２４時間還流させ、次いで
蒸発乾固する。残留物を飽和ＮａＨＣＯｓ水溶液で、次
いでエーテルで粉砕する。固体をメタノール中に溶解し
、木炭で脱色し、濃縮すると、黄色結晶が析出する。こ
の物質をメタノールから再結晶化すると、２−（ｐ−ク
ロロフェ“ニル）　−２＋　３　ｍ　６．７−　テ）　
７ヒトロチエノ（３、２−ｂ　）ピラゾロ（３，４−ｄ
）ピリジン−３（５Ｈ）−オン水和物の汰黄色結晶が得
られる。融点３０４−３０５℃（Ｒ１＝　ｐ−クロロフ
ェニル、Ｒ２およびＲ，＝　Ｈ、そしてＡがを表わす式
（Ｉ’Ａ）の化合物〕。
出発物質は次のようにして製造される。
１０１のオキシ塩化リン中の２．２５Ｉｉのエチル４−
ヒドロキシ−６，７−ジヒドロチェノ〔３゜２−ｂ）ピ
リジン−３−カル？キシレート（実施例２０参照）の溶
液を１時間還流させる。冷却後、過剰の試薬を減圧蒸留
し、残留物を４０１のジクロロメタン中に溶かし、２０
ｄの２　Ｎ　ＮａＯＨ溶液および２０１の水で洗浄する
。硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ液をｓｏｏｍｙの木炭
とともにかきまぜ、濾過し、蒸発乾固する。残留物をエ
ーテル／ペンタンから再結晶化すると、エチル４−クロ
ロ−６，７−２ヒドロチエノ（３，２−ｂ）ビリジノー
３−カルがキシレートが得られる。融点６９〜７０℃。
実施例２２ ７５１のｎ−ブタノール中の７．８３　ＩＩのエチル４
−クロロ−５，７−ジヒドロ−６−メトキシカルポニル
ピロロ（３，４−ｂ）ピｌＪジンー３１フルがキシレー
トおよび４．３１１ｉのｐ−クロロフェニルヒドラジン
の混合物を、６６時間還流加熱する。反応混合物を冷却
し、濾過する。生ずる沈殿をｎ−ブタノールで洗浄し、
ｌＱＱ＋ｕのＩＮ水酸化ナトリウム溶液およびエーテル
で処理し、この混合物を沖過する。メタノール中のこの
固体の溶液を木炭で処理し、シリカダルを通して濾過し
、そして蒸発乾固すると、７−メドキシカルデニルー２
−ｐ−クロロフェニル−２，３，６，８−テトラヒドロ
ピロ四（３，２−ｂ）ピラゾロ〔３゜４−ｄ〕ビリソン
−３（５Ｈ）−オン水和物塩酸塩が得られる。ｌＲ１６
８３，１６１２ｃｍ−’。
出発物質は次のようにして製造される＝２００１ｊのエ
ーテルおよび１００−のトルエン中の２８．６３１！の
Ｎ−メトキシカルボニル−３−オキソ−テトラヒドロピ
ロール［Ｊ、　Ｍａｄ、　Ｃｈｅｍ。
上、　７５２　（１９６２）に従って製造〕および２９
．５＃の無水炭酸カリウムのかきまぜた懸濁液に、０〜
５℃において窒素雰囲気のもとに、ピロリノン（２５ｍ
Ａりをゆっ〈少滴下する。３時間後、この懸濁液を濾過
し、ろ液を減圧蒸発させると、３−ピロリジノ−Ｎ−メ
トキシカルがニル−２，５−ジヒドロピロールが油とし
て得られる。ＮＭＲ（ＣＤＣＡｇ　）　：　４．１２（
ｓ）　、４−０１６ｎ）　、３．６３　（ｓ）　、３．
００（ｍ）。
および１．８５（ＩＴＩ）。
８５０１１Ａの乾燥エーテル中の３９．３　、Ｐ　（０
，２モル）の３−ピロリジノ−Ｎ−メトキシカルブニル
−２，５−ジヒドロピロールの溶液に、トリエチルアミ
ン（２８＋１１７）および２．４１の４−ジメチルアミ
ノピリジンを加える。この反応混合物を水浴中で冷却す
る。８５０１のエーテル中の２５．６１１７のエチルマ
ロニルクロライドの溶液を、内部温度を５℃以下に保ち
なから滴々加える。５℃において１時間および室温にお
いて２時間後、この懸濁液を濾過し、エーテル溶液を１
０係の冷クエン酸および飽和ＮａＨＣＯｓ溶液で洗浄す
る。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、沖過し、蒸発させる
と、３−カル？エトキシアセチルー４−ピロリソノ−Ｎ
−メトキシカルがニル−２，５−ジヒドロピロールが油
として得られる。ＮＭＲ（ＣＤＣ４３）　４．４４（ｓ
）　ｓ　４．３７（ｓ）　　−４，１７（ｑ）、　　３
．７　３（ｓ）、　　３．４　２（ｍ）、　　３．３　
２（ｓ）、　　１．９　　ｏ（ｎＩ）および１．２６　
（ｔ）。
５０１１１１７のシロキサン中の１２．４１．９のＮ−
メトキシカルブニル−３−カルがエトキシアセチル−４
−ピロリジノ−２，５−ジヒドロピロール、９．４１１
ｕのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセクール
および１１０１ｎの尿素の溶液を、窒素雰囲気のもとに
１６時間かきまぜる。溶媒を蒸発させると、Ｎ−メトキ
シカルがニル−３−（２−エトキシカルビニル−３−ツ
メチルアミノアクリロイル）−４−ピロリジノ−２，５
−ジヒドロピロールが油として得られる。
２５０鰹の乾燥エタノール中の１０．９６ＩｉのＮ−メ
トキシカルがニル−３−（２−エトキシカルがニル−３
−ジメチルアミノアクリロイル）−４−ピロリジノ−２
，５−ジヒドロピロールおよび２０．９の酢酸アンモニ
ウムの溶液を９０分間還流させる。この溶液を水浴中で
冷却し、沈殿を濾過すると、エチル４−ヒドロキシ−５
，７−ジヒドロ−６−メトキシカルがニルピロロ［：３
，４−ｂ］ピリジン−３−カルゲキシ、レートカ得られ
る。
融点２７４〜２７６℃（分解）。聴（ＣＦ３ＣＯＯＤ）
：１１．０８（ｇ）、　９．１４（ｓ）、　５．２０（
ｓ）、　５．００（ｇ）、４．６５（ｑ）。
３．９９（＠）および１．５２（ｔ）。
８．４４１１のエチル４−ヒドロキシ−５，７−ジヒド
ロ−６−メトキシカル？ニルピロロ［３，４−ｂ〕ピリ
ジン−３−カルがキシレートおよび５ＱｍＪのオキシ塩
化リンの混合物を４時間還流させ、室温に冷却し、そし
て蒸発乾固する。残留物を塩化メチレン中に取シ、氷の
添加によシ冷却し、１ＯＮの水酸化ナトリウムで塩基性
とする。層を分離し、水相を塩化メチレンで再抽出する
。合わせた有機抽出液を乾燥し、洲過し、蒸発乾固する
と、エチル４−クロロ−５，７−ジヒドロ−６一メトキ
シカル？ニルビＴ：Ｉ口（３，４−ｂ）ピリジン−３−
カルがキシレートが得うレル。
実施例２３ １０　ｎｌの活性成分を各々が含有する錠剤１０．００
０個の製造 処方： ラクトース　　　　　　　　　　　２，５３５゜００Ｉ
Ｉトウモロコシ澱粉　　　　　　　　　１２５．００　
ｇポリエチレングリコール　６，０００　　　　　１５
０．ＯＯ＃ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　
　４０．００　ｇ精製水　　　　　　　　　　　　　　
適　量製法： 粉末全部を目開き０．６箇の篩に通す。次いで薬効成分
、ラクトース、ステアリン酸マグネシウムおよび澱粉の
半量を適当なミキサーで混合する。
澱粉の残シの半分を水６１１７に懸濁させ、この懸濁液
を水２６０ｄ中にポリエチレングリコールが溶解してい
る沸騰液へ加える。このペースト金粉末へ加え造粒する
。必要ならばさらに水を加えてもよい。粒状物を一晩３
５°にて乾燥し、目開き１．２ｍの篩で砕き、圧縮して
凹部を有する穴あき機で、直径６．４−１上面が２等分
された錠剤を作る。
約１０〜２００ｍ９のここに開示しかつ例示した他の化
合物、例えば、式（ＩＡ）または（Ｉｎ）、（ＩＩ）〜
（■および式（ＸＩ）の化合物の１種、例えば、３−（
Ｎ−２−ピリジルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−５
，６，７，８−テトラヒドロキノリンを含有する錠剤を
同様に調製する。
実施例２４ ２５Ｍ９の活性成分を各々が含有するカプセル剤１．０
００個の製造 処方： ラクトース　　　　　　　　　　　　　２０７．ＯＦ変
性澱粉　　　　　　　　　　　　　　ｓ　ｏ、ｏ　ＩＩ
Ｉｔアリン酸マグネシウム　　　　　　　３．０　ＩＩ
部製法 全ての粉末を目開き０．６の篩に通す。次いで、薬効物
質を適当なミキサー中に入れ、最初にステアリン酸マグ
ネシウムと一緒に次いでラクトースとともに均一になる
まで攪拌する。カプセルに、カプセル充填機を使ってそ
れぞれ３１５■の前記混合物を充てんする。
同様にして、約１０〜２００■のここに開示しかつ例示
した化合物、例えば、式（ＩＡ）または（ＩＢ）、（Ｉ
ｔ）〜（■）、および式（ＸＩ）の化合物の１種、例え
ば５Ｈ−７，８−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（Ｎ
−２−ピリジルカルバモイル）チオピラノ（４，３−ｂ
）ピリジンを含有するカプセル剤を製造する。
以下余白

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ）または▲
    数式、化学式、表等があります▼（ I Ｂ） 〔式中、Ａはそれが結合する２個の炭素原子と一緒にな
    って縮合５員、６員もしくは７員の炭素環式もしくは複
    素環式の環を表わし、前記環は、（ａ）シクロペンテノ
    環、シクロヘキセノ環およびシクロヘプテノ環（各々は
    Ａ内の炭素原子上で置換されていないかあるいは低級ア
    ルキル、ヒドロキシ、アシロキシ、オキソ、低級アルコ
    キシ、アリール、アリール−低級アルキルまたはアリー
    ル−低級アルコキシにより一置換もしくは二置換されて
    いるものとする）、 （ｂ）ジヒドロチエノ環、ジヒドロチオピラノ環および
    テトラヒドロチエピノ環（各々はＡ内の炭素原子上で置
    換されていないかあるいは低級アルキル、低級アルコキ
    シカルボニル、アリールまたはアリール−低級アルキル
    により一置換もしくは二置換されているものとする）あ
    るいは前記環の５−モノ−もしくは−ジ−オキソ誘導体
    、 （ｃ）ジヒドロフロ環、ジヒドロピラノ環およびテトラ
    ヒドロオキセピノ環（各々はＡ内の炭素原子上で置換さ
    れていないかあるいは低級アルキル、低級アルコキシカ
    ルボニル、アリールまたはアリール低級アルキルにより
    一置換もしくは二置換されているものとする）、ならび
    に （ｄ）ジヒドロピロロ環、テトラヒドロピリド環および
    テトラヒドロアゼピノ環（各々は窒素原子上で置換され
    ていないかあるいは低級アルコキシカルボニル、カルバ
    モイル、モノ−もしくはジ−低級アルキルカルバモイル
    、モノアリールカルバモイル、低級アルキル、アリール
    低級アルキル、低級アルカノイル、アロイルまたはアリ
    ール−低級アルカノイルにより置換されているものとし
    、そして各々はＡ内の炭素原子上で置換されていないか
    あるいは低級アルキル、オキソ、アリールまたはアリー
    ル−低級アルキルにより一置換もしくは二置換されてい
    るものとする） から選んだものであり、Ｒ＿１は低級アルキルまたはフ
    ェニルを表わし、前記フェニルは低級アルキル、低級ア
    ルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから選ん
    だ１個もしくは２個の基により置換されていてもよいも
    のとし、あるいはＲ＿１は５員の不飽和複素環式基を表
    わし、前記基 はイオウ、酸素および非置換もしくは低級アルキル置換
    アミノ窒素から選んだ１個の異種原子を含有するか、あ
    るいは前記基は１個のイミノ窒素と非置換もしくは低級
    アルキル置換アミノ窒素、イオウおよび酸素から選んだ
    １員とから成る２個の異種原子を含有するものとし、あ
    るいはＲ＿１は１個もしくは２個の窒素原子を含有する
    不飽和の６員の複素環式基を表わし、あるいはＲ＿１は
    イオウ、酸素および非置換もしくは低級アルキル置換ア
    ミノ窒素から選んだ１個の異種原子を含有する二環式ベ
    ンゾ縮合５員不飽和複素環式基を表わし、あるいはＲ＿
    １は１個のイミノ窒素と非置換もしくは低級アルキル置
    換アミノ窒素、酸素およびイオウから選んだ１員とから
    成る２個の異種原子を含有する二環式ベンゾ縮合５員不
    飽和複素環式基を表わし、あるいはＲ＿１は１個もしく
    は２個の窒素原子を含有する二環式ベンゾ縮合６員不飽
    和複素環式基を表わし、あるいはＲ＿１は低級アルコキ
    シ、低級アルキルまたはハロゲンにより炭素上で一置換
    もしくは二置換された前記複素環式基のいずれかを表わ
    し、そしてＲ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿３′は各々独立に
    水素または低級アルキルを表わし、そして上記定義中に
    おいてアリールとは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒ
    ドロキシ、アシロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメ
    チルで一置換もしくは二置換されていてもよいフェニル
    を表わすものとする〕で表わされる化合物または、その
    製薬学的に許容されうる塩。 ２、Ｒ＿１は低級アルキルまたはフェニルを表わし、前
    記フェニルは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン
    またはトリフルオロメチルで置換されていてもよく、あ
    るいはＲ＿１はピリジル、キノリル、イソキノリル、ピ
    リミジルおよびチアゾリルから選んだ芳香族複素環式基
    を表わし、あるいは低級アルキル、低級アルコキシまた
    はハロゲンにより一置換もしくは二置換された前記複素
    環式芳香族基を表わし、そしてＲ＿２、Ｒ＿３およびＲ
    ＿３′は水素であり、Ａおよびアリールは特許請求の範
    囲第１項記載の意味をもつ、特許請求の範囲第１項記載
    の化合物またはその製薬学的に許容されうる塩。 ３、Ａがそれと結合する２個の炭素原子と一緒になって
    縮合環を表わし、前記環は、 （ａ）Ａがプロピレン、ブチレンまたはペンチレンをそ
    れぞれ表わすシクロペンテノ環、シクロヘキセノ環およ
    びシクロヘプテノ環（各々はＡ内の炭素原子上で置換さ
    れていないかあるいは低級アルキル、ヒドロキシ、アシ
    ロキシ、オキソ、低級アルコキシ、アリール、アリール
    −低級アルキルまたはアリール−低級アルコキシにより
    一置換もしくは二置換されているものとする）、 （ｂ）ジヒドロ（−３，４−、−２，３−または、−３
    ，２−）チエノ環、ジヒドロ（−３，４−または−４，
    ３−）チオピラノ環、テトラヒドロ（−４，５−、−４
    ，３−または−３，４−）チエピノ環（各環はＡ内の炭
    素原子上で置換されていないかあるいは低級アルキル、
    低級アルコキシカルボニル、アリールまたはアリール−
    低級アルキルにより置換されているものとする）、ある
    いはそのＳ−モノ−もしくは−ジ−オキソ誘導体、（ｃ
    ）ジヒドロ−３，４−フロ環、ジヒドロ（−３，４−ま
    たは−４，３−）ピラノ環、テトラヒドロ（−４，５−
    、−４，３−または−３，４−）オキセピノ環（各環は
    Ａ内の炭素環上で置換されていないかあるいは低級アル
    キル、低級アルコキシカルボニル、アリールまたはアリ
    ール−低級アルキルにより一置換もしくは二置換されて
    いるものとする）、および （ｄ）ジヒドロ−３，４−ピロロ環、テトラヒドロ（−
    ３，４−または−４，３−）ピリド環、テトラヒドロ（
    −４，５−、−４，３−または−３，４−）アゼピノ環
    （各環は窒素上で置換されていないかあるいは低級アル
    キル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ
    −もしくはジ−低級アルキルカルバモイル、低級アルキ
    ル、アリール−低級アルキル、低級アルカノイル、アロ
    イルまたはアリール−低級アルカノイルにより置換され
    ているものとし、そして前記環はＡ内の炭素原子上で低
    級アルキル、アリールまたはアリール−低級アルキルに
    より一置換もしくは二置換されているものとする） から選んだものであり、そして、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿
    ３およびＲ＿３′は上記に定義した意味をもつ、式（
    I Ａ）または式（ I Ｂ）の特許請求の範囲第２項記載
    の化合物またはその製薬学的に許容されうる塩。 ４、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＿０は水素、低級アルキル、アリール−低級ア
    ルキル、モノアリールカルバモイル、低級アルカノイル
    または低級アルコキシカルボニルを表わし、Ｒ＿１は低
    級アルキルまたはフェニルを表わし、前記フェニルは低
    級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフル
    オロメチルにより置換されていてもよいものとし、ある
    いはＲ＿１はピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリ
    ミジルおよびチアゾリルから選んだ芳香族複素環式基を
    表わすか、あるいは低級アルキル、低級アルコキシまた
    はハロゲンにより一置換もしくは二置換された前記基を
    表わし、そしてＲ＿４およびＲ＿５は各々独立に水素、
    低級アルキルまたはアリール−低級アルキルを表わす） で表わされる特許請求の範囲第３項記載の化合物、その
    互変異性体またはその製薬学的に許容されうる塩。 ５、式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＿１は低級アルキルまたはフェニルを表わし、
    前記フェニルは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
    ンまたはトリフルオロメチルで一置換もしくは二置換さ
    れていてもよいものとし、あるいはＲ＿１はピリジル、
    キノリル、イソキノリル、ピリミジニルおよびチアゾリ
    ルから選んだ芳香族複素環式基を表わし、あるいは低級
    アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより一置換
    もしくは二置換された前記基を表わし、そしてＲ＿６お
    よびＲ＿７は各々独立に水素、低級アルキル、ヒドロキ
    シ、アシロキシ、低級アルコキシまたはフェニルを表わ
    し、前記フェニルは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒ
    ドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルにより一
    置換もしくは二置換されていてもよいものとする） で表わされる特許請求の範囲第３項記載の化合物、その
    互変異性体またはその製薬学的に許容されうる塩。 ６、式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ＿１は低級アルキルまたはフェニルを表わし、
    前記フェニルは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
    ンまたはトリフルオロメチルにより一置換もしくは二置
    換されていてもよいものとし、あるいはＲ＿１はピリジ
    ル、キノリル、イソキノリル、ピリミジルおよびチアゾ
    リルから選んだ芳香族複素環式基を表わし、あるいは低
    級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより一置
    換もしくは二置換された前記基を表わし、そしてＲ＿６
    ′およびＲ＿７′は各々独立に水素、低級アルキル、ヒ
    ドロキシ、アシロキシ、低級アルコキシまたはフェニル
    を表わし、前記フェニルは低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルにより一置換も
    しくは二置換されていてもよいものとする） で表わされる特許請求の範囲第３項記載の化合物、その
    互変異性体またはその製薬学的に許容されうる塩。 ７、式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｒ＿１は低級アルキルまたはフェニルを表わし、
    前記フェニルは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
    ンまたはトリフルオロメチルで一置換もしくは二置換さ
    れていてもよいものとし、あるいはＲ＿１はピリジル、
    キノリル、イソキノリル、ピリミジルおよびチアゾリル
    から選んだ芳香族複素環式基を表わし、あるいは低級ア
    ルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより一置換も
    しくは二置換された前記複素環式基を表わし、そしてＲ
    ＿８は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、アシロキシ、
    低級アルコキシまたはフェニルを表わし、前記フェニル
    は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリ
    フルオロメチルで一置換もしくは二置換されていてもよ
    いものとする） で表わされる特許請求の範囲第３項記載の化合物、その
    互変異性体またはその製薬学的に許容されうる塩。 ８、式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中ｎは０、１または２を表わし、Ｒ＿１は低級アル
    キルまたはフェニルを表わし、前記フェニルは低級アル
    キル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメ
    チルにより一置換もしくは二置換されていてもよいもの
    とし、あるいはＲ＿１はピリジル、キノリル、イソキノ
    リル、ピリミジニルおよびチアゾリルから選んだ芳香族
    複素環式基を表わし、あるいは低級アルキル、低級アル
    コキシまたはハロゲンにより一置換もしくは二置換され
    た前記基を表わし、そしてＲ＿９およびＲ＿１＿０は各
    々独立に水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニ
    ルまたはアリール−低級アルキルを表わす）で表わされ
    る特許請求の範囲第３項記載の化合物、その互変異性体
    またはその製薬学的に許容されうる塩。 ９、式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中Ｒ＿１は低級アルキルまたはフェニルを表わし、
    前記フェニルは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
    ンまたはトリフルオロメチルにより一置換もしくは二置
    換されていてもよいものとし、あるいはＲ＿１はピリジ
    ル、キノリル、イソキノリル、ピリミジルおよびチアゾ
    リルから選んだ芳香族複素環式基を表わし、あるいは低
    級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより一置
    換もしくは二置換された前記基を表わし、そしてＲ＿１
    ＿１およびＲ＿１＿２は各々独立に水素、低級アルキル
    、低級アルコキシカルボニルまたはアリール−低級アル
    キルを表わす） で表わされる特許請求の範囲第３項記載の化合物、その
    互変異性体またはその製薬学的に許容されうる塩。 １０、Ｒ＿１は置換されていないかまたは低級アルキル
    、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチ
    ルにより一置換もしくは二置換されていてもよいフェニ
    ルを表わし、Ｒ＿０は低級アルコキシカルボニルを表わ
    し、そしてＲ＿４およびＲ＿５は水素を表わす特許請求
    の範囲第４項記載の化合物、その互変異性体またはその
    製薬学的に許容されうる塩。 １１、Ｒ＿１は置換されていないかまたは低級アルキル
    、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチ
    ルで一置換もしくは二置換されていてもよいフェニルを
    表わし、Ｒ＿６は水素を表わし、そしてＲ＿７は水素、
    低級アルキルまたはフェニルを表わす特許請求の範囲第
    ５項記載の化合物、その互変異性体またはその製薬学的
    に許容されうる塩。 １２、Ｒ＿１は置換されていないかまたは低級アルキル
    、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチ
    ルにより一置換もしくは二置換されていてもよいフェニ
    ルを表わし、そしてＲ＿６′およびＲ＿７は水素を表わ
    す特許請求の範囲第６項記載の化合物、その互変異性体
    またはその製薬学的に許容されうる塩。 １３、Ｒ＿１は置換されていないかまたは低級アルキル
    、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチ
    ルで一置換もしくは二置換されていてもよいフェニルを
    表わし、Ｒ＿８は水素を表わす特許請求の範囲第７項記
    載の化合物、その互変異性体またはその製薬学的に許容
    されうる塩。 １４、Ｒ＿１は置換されていないかまたは低級アルキル
    、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチ
    ルで一置換もしくは二置換されていてもよいフェニルを
    表わし、ｎは０、１または２を表わし、Ｒ＿９およびＲ
    ＿１＿０は水素を表わす特許請求の範囲第８項記載の化
    合物、その互変異性体またはその製薬学的に許容されう
    る塩。 １５、Ｒ＿１は置換されていないかまたは低級アルキル
    、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチ
    ルにより一置換もしくは二置換されていてもよいフェニ
    ルを表わし、Ｒ＿１＿１およびＲ＿１＿２は水素を表わ
    す特許請求の範囲第９項記載の化合物、その互変異性体
    またはその製薬学的に許容されうる塩。 １６、２−ｐ−クロロフェニル−２，３，５，６，７，
    ８−ヘキサヒドロチオピラノ〔４，３−ｂ〕−ピラゾロ
    〔３，４−ｄ〕ピリジン−３−オンまたはその製薬学的
    に許容されうる塩である特許請求の範囲第８項記載の化
    合物。 １７、２−ｐ−クロロフェニル−２，３，５，６，７，
    ９−ヘキサヒドロピラノ〔４，３−ｂ〕ピラゾロ〔３，
    ４−ｄ〕ピリジン−３−オンまたはその製薬学的に許容
    されうる塩である特許請求の範囲第９項記載の化合物。 １８、８−エトキシカルボニル−２−ｐ−クロロフェニ
    ル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ〔
    ４，３−ｃ〕〔１，６〕ナフチリジン−３（５Ｈ）−オ
    ンまたはその製薬学的に許容されうる塩である特許請求
    の範囲第４項記載の化合物。 １９、２−ｐ−クロロフェニル−８，８−ジオキソ−２
    ，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロチオピラノ〔４，
    ３−ｂ〕ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリジン−３−オンま
    たはその製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範
    囲第８項記載の化合物。 ２０、２−ｐ−クロロフェニル−２，３，５，６，７，
    ８−ヘキサヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピラゾロ〔３，４
    −ｄ〕ピリジン−３−オンまたはその製薬学的に許容さ
    れうる塩である特許請求の範囲第７項記載の化合物。 ２１、２−フェニル−２，３，５，６，７−ヘキサヒド
    ロシクロペンタ〔ｂ〕ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリジン
    −３−オンまたはその製薬学的に許容されうる塩である
    特許請求の範囲第７項記載の化合物。 ２２、２−ｐ−メトキシフェニル−２，３，５，７，８
    ，９−ヘキサヒドロピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリン−
    ３（５Ｈ）−オンまたはその製薬学的に許容されうる塩
    である特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ２３、２−ｐ−クロロフェニル−２，３，６，７，８，
    ９−ヘキサヒドロピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリン−３
    （５Ｈ）−オンまたはその製薬学的に許容されうる塩で
    ある特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ２４、２−ｐ−クロロフェニル−２，３，６，７，８，
    ９−ヘキサヒドロ−８−メチルピラゾロ〔４，３−ｃ〕
    キノリン−３（５Ｈ）−オンまたはその製薬学的に許容
    されうる塩である特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ２５、２−ｐ−クロロフェニル−２，３，５，６，７，
    ８，９，１０−オキサヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピラゾ
    ロ〔３，４−ｄ〕ピリジン−３−オンまたはその製薬学
    的に許容されうる塩である特許請求の範囲第６項記載の
    化合物。 ２６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ）または▲
    数式、化学式、表等があります▼（ I Ｂ） 〔式中、Ａはそれが結合する２個の炭素原子と一緒にな
    って縮合５員、６員もしくは７員の炭素環式もしくは複
    素環式の環を表わし、前記環は、（ａ）シクロペンテノ
    環、シクロヘキセノ環およびシクロヘプテノ環（各々は
    Ａ内の炭素原子上で置換されていないかあるいは低級ア
    ルキル、ヒドロキシ、アシロキシ、オキソ、低級アルコ
    キシ、アリール、アリール−低級アルキルまたはアリー
    ル−低級アルコキシにより一置換もしくは二置換されて
    いるものとする）、 （ｂ）ジヒドロチエノ環、ジヒドロチオピラノ環および
    テトラヒドロチエピノ環（各々はＡ内の炭素原子上で置
    換されていないかあるいは低級アルキル、低級アルコキ
    シカルボニル、アリールまたはアリール−低級アルキル
    により一置換もしくは二置換されているものとする）あ
    るいは前記環のＳ−モノ−もしくは−ジ−オキソ誘導体
    、 （ｃ）ジヒドロフロ環、ジヒドロピラノ環およびテトラ
    ヒドロオキセピノ環（各々はＡ内の炭素原子上で置換さ
    れていないかあるいは低級アルキル、低級アルコキシカ
    ルボニル、アリールまたはアリール低級アルキルにより
    一置換もしくは二置換されているものとする）、ならび
    に （ｄ）ジヒドロピロロ環、テトラヒドロピリド環および
    テトラヒドロアゼピノ環（各々は窒素原子上で置換され
    ていないかあるいは低級アルコキシカルボニル、カルバ
    モイル、モノ−もしくはジ−低級アルキルカルバモイル
    、モノアリールカルバモイル、低級アルキル、アリール
    低級アルキル、低級アルカノイル、アロイルまたはアリ
    ール−低級アルカノイルにより置換されているものとし
    、そして各々はＡ内の炭素原子上で置換されていないか
    あるいは低級アルキル、オキソ、アリールまたはアリー
    ル−低級アルキルにより一置換もしくは二置換されてい
    るものとする） から選んだものであり、Ｒ＿１は低級アルキルまたはフ
    ェニルを表わし、前記フェニルは低級アルキル、低級ア
    ルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから選ん
    だ１個もしくは２個の基により置換されていてもよいも
    のとし、あるいはＲ＿１は５員の不飽和複素環式基を表
    わし、前記基はイオウ、酸素および非置換もしくは低級
    アルキル置換アミノ窒素から選んだ１個の異種原子を含
    有するか、あるいは前記基は１個のイミノ窒素と非置換
    もしくは低級アルキル置換アミノ窒素、イオウおよび酸
    素から選んだ１員とから成る２個の異種原子を含有する
    ものとし、あるいはＲ＿１は１個もしくは２個の窒素原
    子を含有する不飽和の６員の複素環式基を表わし、ある
    いはＲ＿１はイオウ、酸素および非置換もしくは低級ア
    ルキル置換アミノ窒素から選んだ１個の異種原子を含有
    する二環式ベンゾ縮合５員不飽和複素環式基を表わし、
    あるいはＲ＿１は１個のイミノ窒素と非置換もしくは低
    級アルキル置換アミノ窒素、酸素およびイオウから選ん
    だ１員とから成る２個の異種原子を含有する二環式ベン
    ゾ縮合５員不飽和複素環式基を表わし、あるいはＲ＿１
    は１個もしくは２個の窒素原子を含有する二環式ベンゾ
    縮合６員不飽和複素環式基を表わし、あるいはＲ＿１は
    低級アルコキシ、低級アルキルまたはハロゲンにより炭
    素上で一置換もしくは二置換された前記複素環式基のい
    ずれかを表わし、そしてＲ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿３′
    は各々独立に水素または低級アルキルを表わし、そして
    上記定義中においてアリールとは低級アルキル、低級ア
    ルコキシ、ヒドロキシ、アシロキシ、ハロゲンまたはト
    リフルオロメチルで一置換もしくは二置換されていても
    よいフェニルを表わすものとする〕で表わされる化合物
    またはその製薬学的に許容されうる塩および製薬学的に
    許容されうる担体を含んでなることを特徴とする医薬製
    剤。 ２７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ）または▲
    数式、化学式、表等があります▼（ I Ｂ） 〔式中、Ａはそれが結合する２個の炭素原子と一緒にな
    って縮合５員、６員もしくは７員の炭素環式もしくは複
    素環式の環を表わし、前記環は、（ａ）シクロペンテノ
    環、シクロヘキセノ環およびシクロヘプテノ環（各々は
    Ａ内の炭素原子上で置換されていないかあるいは低級ア
    ルキル、ヒドロキシ、アシロキシ、オキソ、低級アルコ
    キシ、アリール、アリール−低級アルキルまたはアリー
    ル−低級アルコキシにより一置換もしくは二置換されて
    いるものとする） （ｂ）ジヒドロチエノ環、ジヒドロチオピラノ環および
    テトラヒドロチエピノ環（各々はＡ内の炭素原子上で置
    換されていないかあるいは低級アルキル、低級アルコキ
    シカルボニル、アリールまたはアリール−低級アルキル
    により一置換もしくは二置換されているものとする）あ
    るいは前記環のＳ−モノ−もしくは−ジ−オキソ誘導体
    、 （ｃ）ジヒドロフロ環、ジヒドロピラノ環およびテトラ
    ヒドロオキセピノ環（各々はＡ内の炭素原子上で置換さ
    れていないかあるいは低級アルキル、低級アルコキシカ
    ルボニル、アリールまたはアリール低級アルキルにより
    一置換もしくは二置換されているものとする）、ならび
    に （ｄ）ジヒドロピロロ環、テトラヒドロピリド環および
    テトラヒドロアゼピノ環（各々は窒素原子上で置換され
    ていないかあるいは低級アルコキシカルボニル、カルバ
    モイル、モノ−もしくはジ−低級アルキルカルバモイル
    、モノアリールカルバモイル、低級アルキル、アリール
    低級アルキル、低級アルカノイル、アロイルまたはアリ
    ール−低級アルカノイルにより置換されているものとし
    、そして各々はＡ内の炭素原子上で置換されていないか
    あるいは低級アルキル、オキソ、アリールまたはアリー
    ル−低級アルキルにより一置換もしくは二置換されてい
    るものとする） から選んだものであり、Ｒ＿１は低級アルキルまたはフ
    ェニルを表わし、前記フェニルは低級アルキル、低級ア
    ルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから選ん
    だ１個もしくは２個の基により置換されていてもよいも
    のとし、あるいはＲ＿１は５員の不飽和複素環式基を表
    わし、前記基はイオウ、酸素および非置換もしくは低級
    アルキル置換アミノ窒素から選んだ１個の異種原子を含
    有するか、あるいは前記基は１個のイミノ窒素と非置換
    もしくは低級アルキル置換アミノ窒素、イオウおよび酸
    素から選んだ１員とから成る２個の異種原子を含有する
    ものとし、あるいはＲ＿１は１個もしくは２個の窒素原
    子を含有する不飽和の６員の複素環式基を表わし、ある
    いはＲ＿１はイオウ、酸素および非置換もしくは低級ア
    ルキル置換アミノ窒素から選んだ１個の異種原子を含有
    する二環式ベンゾ縮合５員不飽和複素環式基を表わし、
    あるいはＲ＿１は１個のイミノ窒素と非置換もしくは低
    級アルキル置換アミノ窒素、酸素およびイオウから選ん
    だ１員とから成る２個の異種原子を含有する二環式ベン
    ゾ縮合５員不飽和複素環式基を表わし、あるいはＲ＿１
    は１個もしくは２個の窒素原子を含有する二環式ベンゾ
    縮合６員不飽和複素環式基を表わし、あるいはＲ＿１は
    低級アルコキシ、低級アルキルまたはハロゲンにより炭
    素上で一置換もしくは二置換された前記複素環式基のい
    ずれかを表わし、そしてＲ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿３′
    は各々独立に水素または低級アルキルを表わし、そして
    上記定義中においてアリールとは低級アルキル、低級ア
    ルコキシ、ヒドロキシ、アシロキシ、ハロゲンまたはト
    リフルオロメチルで一置換もしくは二置換されていても
    よいフェニルを表わすものとする〕 で表わされる化合物またはその製薬学的に許容されうる
    塩を製造するに当り、 （ａ）式（IX） ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （式中Ａ、Ｒ＿２およびＲ＿３は上記に定義した意味を
    もち、そしてＹは低級アルコキシである） で表わされる化合物と、式（VIII） Ｒ＿３′−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ＿１（VIII） （式中Ｒ＿１は上記に定義した意味をもち、そしてＲ＿
    ３′は水素である） で表わされる化合物とを反応させるか、あるいは（ｂ）
    式（IXａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IXＡ） （式中ＡおよびＲ＿２は上記に定義した意味をもち、Ｘ
    は反応性にエーテル化もしくはエステル化されたヒドロ
    キシを表わし、そしてＹは低級アルコキシを表わす） で表わされる化合物と、式（VIII）（式中Ｒ＿１は上記
    に定義した意味をもち、そしてＲ＿３′は水素または低
    級アルキルを表わす）の化合物とを反応させるか、ある
    いは （ｃ）上記の式（IXａ）（式中Ｘが−ＮＲ＿３′−ＮＨ
    Ｒ＿１であってＹが低級アルコキシまたはヒドロキシで
    あるか、あるいはＸがヒドロキシ、反応性にエステル化
    もしくはエーテル化されたヒドロキシであってＹが−Ｎ
    Ｒ＿１ＮＨＲ＿３′であり、そしてＡ、Ｒ＿１、Ｒ＿２
    およびＲ＿３′は上記に定義した意味をもつものとする
    ）で表わされる化合物を環化するか、あるいは （ｄ）式（IXａ）（式中Ｘは低級アルコキシアミノまた
    はアジドであり、Ｙは−ＮＨ−Ｒ＿１であり、そしてＡ
    、Ｒ＿１およびＲ＿２は上記に定義した意味をもつもの
    とする）で表わされる化合物を環化するか、あるいは （ｅ）式　（Ｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） （式中Ｗは水素であり、Ｚは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる基であり、そしてＡ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ
    ＿３およびＲ＿３′は上記に定義した意味をもつ）で表
    わされる化合物を環化するか、あるいは（ｆ）上記の式
    （Ｘ）（式中Ｗは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる基またはそのエナミン誘導体であり、Ｚは
    水素であり、そしてＡ、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は
    上記に定義した意味をもつ） で表わされる化合物を環化するか、あるいは（ｇ）上記
    の式（Ｘ）（式中Ｗは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる基であり、ＺはＲ＿２ＣＯ−であり、ある
    いは基▲数式、化学式、表等があります▼はイソシアノ
    であり、そしてＡ、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は上記
    に定義した意味をもつ）で表わされる化合物を環化し、 そして必要に応じて、得られる式（ I Ａ）または式（
    I Ｂ）で表わされる化合物をその塩に変え、あるいは
    このような塩から遊離化合物を得ることを特徴とする、
    前記式（ I Ａ）もしくは式（ I Ｂ）で表わされる化合
    物またはその製薬学的に許容される塩の製法。 ２８、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） 〔式中Ａはそれが結合する２個の炭素原子と一緒になっ
    て縮合環を表わし、前記環は、 （ａ）シクロペンテノ環、シクロヘキセノ環およびシク
    ロヘプテノ環（各々はＡ内の炭素原子上で置換されてい
    ないかあるいは低級アルキル、ヒドロキシ、アシロキシ
    、オキソ、低級アルコキシ、アリール、アリール−低級
    アルキルまたはアリール−低級アルコキシにより一置換
    もしくは二置換されているものとする）、 （ｂ）ジヒドロ（−３，４−、−２，３−または−３，
    ２−）チエノ環、ジヒドロ（−３，４−または−４，３
    −）チオピラノ環、テトラヒドロ（−４，５−、−４，
    ３−または−３，４−）チエピノ環（各環はＡ内の炭素
    原子上で置換されていないかあるいは低級アルキル、低
    級アルコキシカルボニル、アリールまたはアリール−低
    級アルキルにより一置換もしくは二置換されているもの
    とする）、あるいはそのＳ−モノ−もしくはジ−オキソ
    誘導体、 （ｃ）ジヒドロ−３，４−フロ環、ジヒドロ（−３，４
    −または−４，３−）ピラノ環、テトラヒドロ（−４，
    ５−、−４，３−または−３，４−）オキセピノ環（各
    々はＡ内の炭素原子上で置換されていないかあるいは低
    級アルキル、低級アルコキシカルバミル、アリールまた
    はアリール−低級アルキルにより一置換もしくは二置換
    されているものとする）、または （ｄ）ジヒドロ−３，４−ピロロ環、テトラヒドロ（−
    ３，４−または−４，３−）ピリド環テトラヒドロ（−
    ４，５−、−４，３−または−３，４−）アゼピノ環（
    各環は窒素上で置換されていないかあるいは低級アルキ
    ル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−
    もしくはジ−低級アルキルカルバモイル、低級アルキル
    、アリール−低級アルキル、低級アルカノイル、アロイ
    ルまたはアリール−低級アルカノイルで置換されている
    ものとし、あるいは前記環はＡ内の炭素原子上で低級ア
    ルキル、アリールまたはアリール−低級アルキルにより
    一置換もしくは二置換されているものとする） から選んだものであり、 Ｒ＿１は低級アルキルまたはフェニルを表わし、前記フ
    ェニルは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまた
    はトリフルオロメチルにより一置換もしくは二置換され
    ていてもよく、あるいはＲ＿１はピリジル、キノリル、
    イソキノリル、ピリミジルおよびチアゾリルから選んだ
    芳香族複素環式基を表わし、あるいは低級アルキル、低
    級アルコキシまたはハロゲンにより一置換もしくは二置
    換された前記複素環式芳香族基を表わし、そしてＲ＿２
    は水素または低級アルキルを表わす〕 で表わされる化合物、その互変異性体またはその製薬学
    的に許容されうる塩。 ２９、Ａはそれと結合する２個の炭素原子と一緒になっ
    て縮合シクロペンテノ、シクロヘプテノ、ジヒドロ−４
    ，３−チオピラノ、Ｓ−モノ−もしくはジオキソジヒド
    ロ−４，３−チオピラノ、ジヒドロ−４，３−ピラノ、
    テトラヒドロ−４，５−オキセピノ、テトラヒドロ−４
    ，５−チエピノ、またはＳ−モノ−もしくはジオキソ−
    テトラヒドロ−４，５−チエピノを表わし、Ｒ＿１は低
    級アルキルまたはフェニルを表わし、前記フェニルは低
    級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフル
    オロメチルにより一置換もしくは二置換されていてもよ
    いものとし、あるいはＲ＿１はピリジル、キノリル、イ
    ソキノリル、ピリミジルまたはチアゾリルを表わし、そ
    してＲ＿２は水素を表わす特許請求の範囲第２８項記載
    の化合物またはその製薬学的に許容されうる塩。 ３０、Ａはそれと結合する２個の炭素原子と一緒になっ
    て縮合シクロヘキセノを表わし、Ｒ＿１は低級アルキル
    またはフェニルを表わし、前記フェニルは低級アルキル
    、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチル
    により一置換もしくは二置換されていてもよいものとし
    、あるいはＲ＿１はピリジル、キノリル、イソキノリル
    、ピリミジルまたはチアゾリルを表わし、そしてＲ＿２
    は水素を表わす特許請求の範囲第２８項記載の化合物ま
    たはその製薬学的に許容されうる塩。 ３１、５Ｈ−７，８−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−
    （Ｎ−２−ピリジルカルバモイル）−チオピラノ〔４，
    ３−ｂ〕ピリジンまたは５Ｈ−７，８−ジヒドロ−４−
    ヒドロキシ−３−（Ｎ−２−ピリジルカルバモイル）−
    ピラノ〔４，３−ｂ〕ピリジンまたはそれらの製薬学的
    に許容されうる塩である特許請求の範囲第２９項記載の
    化合物。 ３２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） 〔式中Ａはそれが結合する２個の炭素原子と一緒になっ
    て縮合環を表わし、前記環は、 （ａ）シクロペンテノ環、シクロヘキセノ環およびシク
    ロヘプテノ環（各々はＡ内の炭素原子上で置換されてい
    ないかあるいは低級アルキル、ヒドロキシ、アシロキシ
    、オキソ、低級アルコキシ、アリール、アリール−低級
    アルキルまたはアリール−低級アルコキシにより一置換
    もしくは二置換されているものとする）、 （ｂ）ジヒドロ（−３，４−、−２，３−または−３，
    ２−）チエノ環、ジヒドロ（−３，４−または−４，３
    −）チオピラノ環、テトラヒドロ（−４，５−、−４，
    ３−または−３，４−）チエピノ環（各環はＡ内の炭素
    原子上で置換されていないかあるいは低級アルキル、低
    級アルコキシカルボニル、アリールまたはアリール−低
    級アルキルにより一置換もしくは二置換されているもの
    とする）、あるいはそのＳ−モノ−もしくはジ−オキソ
    誘導体、 （ｃ）ジヒドロ−３，４−フロ環、ジヒドロ（−３，４
    −または−４，３−）ピラノ環、テトラヒドロ（−４，
    ５−、−４，３−または−３，４−）オキセピノ環（各
    々はＡ内の炭素原子上で置換されていないかあるいは低
    級アルキル、低級アルコキシカルバミル、アリールまた
    はアリール−低級アルキルにより一置換もしくは二置換
    されているものとする）、または （ｄ）ジヒドロ−３，４−ピロロ環、テトラヒドロ（−
    ３，４−または−４，３−）ピリド環テトラヒドロ（−
    ４，５−、−４，３−または−３，４−）アゼピノ環（
    各環は窒素上で置換されていないかあるいは低級アルキ
    ル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−
    もしくはジ−低級アルキルカルバモイル、低級アルキル
    、アリール−低級アルキル、低級アルカノイル、アロイ
    ルまたはアリール−低級アルカノイルで置換されている
    ものとし、あるいは前記環はＡ内の炭素原子上で低級ア
    ルキル、アリールまたはアリール−低級アルキルにより
    一置換もしくは二置換されているものとする） から選んだものであり、 Ｒ＿１は低級アルキルまたはフェニルを表わし、前記フ
    ェニルは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまた
    はトリフルオロメチルにより一置換もしくは二置換され
    ていてもよく、あるいはＲ＿１はピリジル、キノリル、
    イソキノリル、ピリミジルおよびチアゾリルから選んだ
    芳香族複素環式基を表わし、あるいは低級アルキル、低
    級アルコキシまたはハロゲンにより一置換もしくは二置
    換された前記複素環式芳香族基を表わし、そしてＲ＿２
    は水素または低級アルキルを表わす〕 で表わされる化合物、その互変異性体またはその製薬学
    的に許容されうる塩の有効量と、製薬学的に許容されう
    る担体１種または２種以上とを含んてなることを特徴と
    する、ベンゾジアゼピン受容体変調剤の作用に応答性の
    神経系の状態を治療するための哺乳動物への経口的また
    は非経口的投与に適する医薬組成物。
JP14937885A 1984-07-09 1985-07-09 環縮合ピラゾロ〔３，４−ｄ〕−ピリジン−３−オン誘導体 Pending JPS6140285A (ja)

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