HU198929B - Process for producing condensed pyrrolo/3,4-d/pyridin-3-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing condensed pyrrolo/3,4-d/pyridin-3-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU198929B
HU198929B HU852640A HU264085A HU198929B HU 198929 B HU198929 B HU 198929B HU 852640 A HU852640 A HU 852640A HU 264085 A HU264085 A HU 264085A HU 198929 B HU198929 B HU 198929B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
formula
alkyl
compounds
process according
Prior art date
Application number
HU852640A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT38632A (en
Inventor
Naokata Yokoyama
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of HUT38632A publication Critical patent/HUT38632A/hu
Publication of HU198929B publication Critical patent/HU198929B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D493/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

A leírás terjedelme: 21 oldal, 2 ábra
HU 198929 Β
A találmány tárgya eljárás új, pl. benzodiazepin receptor modulátorként használható 2-helyettesíteti-(b)-gyűrű-kondenzált pirazolo[3,4-dJpiridin-3-onok és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Közelebbről a találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek vagy ezek tautomeriei, vagy savaddiciós sói előállítására; a képletekben
A jelentése a két szénatommal együtt — amelyekhez kapcsolódik —
i) ciklopenleno-, (A jelentése propilén-), ciklohexeno-, (A jelentése butilén-) vagy ciklohepteno- (A jelentése pentilén-)-csoport; ezek nem tartalmaznak helyettesítőt vagy a ciklohexenocsoport az A csoporton belüli 8. helyzetű szénatomján 1 — 4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal lehet helyettesítve; és
R| jelentése 1-4 szénatomos alkil-, fenil-, piridil-csoporl vagy 1—4 szénatomos alkil-, 1 — 4 szénatomos alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal helyetesített fenil-csoport;
ii) dihidro-44,3-liopirano-csoport és
Rj jelentése piridil- vagy kinolil-csoport vagy 1 — 4 szénatomos alkil-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil-csoport, vagy ennek
S-mono- vagy dioxo-származéka, vagy dihidro3,4-tieno- vagy dihidro-3,2-tieno-csoport és
Rj jelentése fenil- 1-4 szénatomos alkil-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport;
iii) dihidro-4,3-pirano-csoport; és
Rj jelentése fenil- piridil- vagy kinolil-csoport vagy 1 — 4 szénatomos alkil-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil-csoport;
iv) dihidro-3,4-pirrolo- vagy tetrahidro-4,3-pirido-csoport; ezek nem tartalmaznak helyettesítőt vagy a nitrogénatomon (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1 — 4 szénatomos alkoxi)-fenil-karbamoil-, fenil-karbamoil-, fenil-(l —4 szénatomos alkil)- vagy acetil-csoporttal lehetnek helyettesítve; és
Rí jelentése fenil-csoport vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport.
Kitüntetettek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képviselői az Rj-helyettesítetl -(dihidro-pirrolo[3,4-5j vagy tetrahidro-pirido[4,3-5j-pirazolo[3,4-dJpiridin-3-onok, amelyekben az A csoport a két szénatommal együtt — amelyekhez kapcsolódik — dihidro-3,4-pirrolo- vagy tetrahidro-4,3-pirido-csoportot jelent és ezek helyettesítőt nem tartalmaznak vagy a nitrogénatomon (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1 — 4 szénatomos alkoxi)-fenil-karbamoil-, fenil-karbamoil-, fenil(l —4 szénatomos alkil)vagy acetilcsoporttal lehetnek helyettesítve és
Rj jelentése az előbbiekben megadott. Ide tartoznak e vegyületek tautomerjei vagy gyógyászati szempontból is elfogadható sói is.
A találmány egyik konkrét foganatosítást módja (II) általános képletű hexahidro-pirazoloJ4,3-cJ|l,6]-naftridÍn-3(H)-onok (ezeket hexahidro-pirÍdo[4,3-d]pirazolo[3,4-d]piridin-3(5H)onoknak is nevezik), taulomerjeik, vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik előállítására irányul, amelyekben
Ro jelentése hidrogénatom, fenil(l —4 szénatomos alkil)-, fenil-karbamoil-, (1 — 4 szénatomos alkoxi)-fenil-karbamoil-, acetil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, és
Rj jelentése helyettesítetlen vagy halogénalommal egyszeresen helyettesített fenilcsoport.
Kitüntettek azok a (II) általános képletű vegyületek - és ezek tautomerjei vagy gyógyászati szempontból elfogadható sói -, amelyekben Rj jelentése fenilcsoport vagy halogénatommal egyszeresen helyettesített fenilcsoport, és
Ro jelentése (1 -4 szénatomos alkoxi)-karbonil csoport.
A találmány szerinti eljárás egy másik konkrét foganatosítást módja a (IIB) általános képletű tetrahidro-pirrolo[3,4-b]piridin-3(5H)onok, tautomerjeik és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik előállítására irányul;
e képletben
Ro jelentése hidrogénatom, fenil-(l — 4 szénatomos alkil)-, fenil-karbamoil-, acetil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy (1 — 4 szénatomos alkoxi)-fenil-karbamoil-csoport;
Rj jelentése helyettesítetlen vagy halogénatommal egyszeresen helyettesített fenilcsoport.
Az említett (IIB) általános képletű vegyületek közül továbbá kitüntetettek azok a vegyületek vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik, amelyekben Rt jelentése fenilcsoport, vagy halogénatommal egyszeresen helyettesített fenilcsoport és Ro jelentése (1 — 4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport.
A találmány egy másik foganatosítást módja olyan (I) általános képletű (dihidro-ciklopenta-, tetrahidro-ciklohexa- vagy tetrahidro-ciklohepta)(b)pirazolo[3,4-d]-piridin-3-on származékok, taulomerjeik és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik előállítására irányul, amelyekben A jelentése propilén-m butilén- vagy pentiléncsoport, és ez az A csoport helyettesítőt nem tartalmaz vagy ciklohexeno-csoport, amely a 8. helyzetű szénatomon 1 - 4 szénatomos alkil-, vagy fenilcsoporttal helyettesített és Rj jelentése az előbbi i) pontban megadott.
A találmány szerinti eljárás egy konkrét foganatosítási módja (III) általános képletű hexahidro-ciklohexa(b)pirazolo[3,4-d]piridin-3(5H)onok (amelyeket hexahidro-pirazolo[4,3-c]kinolin-3(5H)-onoknak is neveznek), tautomerjeik és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik előállítására irányul. E képletben
Rj jelentése 1—4 szénatomos alkil-, helyettesítetlen vagy 1 — 4 szénatomos alkil-, 1 — 4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen helyettesített fenilcsoport vagy piridil-csoport és
R6 jelentése hidrogénatom, 1 — 4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport.
Kitüntetettek továbbá az előbbiek közül azok a (III) általános képletű vegyületek, tautomerjcik és gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sóik, amelyekben Rj jelentése helyettesítetlen vagy 1 — 4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen helyettesített fenil-21 csoport és R6 jelentése hidrogénatom.
A találmány szerinti eljárás egy további konkrét foganatosításimódja (IV) általános képletű oktahidro-ciklohepta(b)pirazolo[3,4-d]piridin3-on származékok, tautomerjeik és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására irányul. E képletben
Rj jelentése 1—4 szénatomos alkil-, helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen helyettesített fenilcsoport, vagy piridil-csoport.
Az előbbiekben említett (IV) általános képletű vegyületek közül kitüntetettek továbbá azok, valamint az ilyenek tautomerjei és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói, amelyekben R] jelentése helyettesítetlen vagy halogénatommal vagy 1-4 szénatomos aikoxicsoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoport.
A találmány szerinti eljárás egyik további konkrét foganatosítást módja (V) általános képletű hexahidro-ciklopenta(b) pirazolo[3,4-d]piridin-3-onok, tautomerjeik és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására irányul. A képletben
Rj jelentése 1—4 szénatomos alkil-, helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1 — 4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen helyettesített fenilcsoport, vagy piridilcsoport.
Kitüntettek azok az (V) általános képletű vegyületek, amelyekben Rj jelentése helyettesítetlen vagy 1 — 4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen helyettesített fenilcsoport. Ide tartoznak e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói és tautomerjei is.
Az előbbiekben említettek közül kitüntetettek továbbá azok az (V) általános képletű vegyületek, amelyekben R] jelentése helyettesítetlen vagy halogénatommal vagy 1 — 4 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoport.
Kitüntetettek azok az (I) általános képletű Rj-helyettesített-(dihidro-tiopirano- vagy tetrahidro-ticpino)-J4,3-5Jpirazolo[3,4-d]piridin-3onok, amelyekbe A — a két szénatommal együtt, amelyekhez kapcsolódik - dihidro-4,3-tiopirano- vagy tetrahidro-4,3-tiepino-.csoportot jelent, és Rj az (I) általános képletű vgyületek vonatkozásában az előbbiekben megadott jelentésű. Ide tartoznak az említett gyűrűk S-mono vagy -dioxiszármazékait tartalmazó vegyületek, valamint mindezek tautomerjei és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói is.
A találmány szerinti eljárás egyik konkrét foganatosítási módja szerint (VI) általános képletű hexahidro-tiopirano[4,3-b]pirazolo[3,4-dlpiridin-3-onok, ezek származékai, tautomerjeik és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik állíthatók elő, amelyekben n jelentése 0,
Rj jelentése helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkil-csoporttal vagy halogénatommal egyszeresen helyettesített fenilc^oprot vagy
R] jelentése piridil- vagy kinolil-csoport.
Kitüntetettek az olyan (VI) általános képletű vegyületek, amelyekben Rj jelentése helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkil-csoporttal vagy halogénatommal egyszeresen helyettesített fenilcsoport és n értéke 0,1 vagy 2. Ide tartoznak e vegyületek tautomerjei és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói is.
Az előbbi (VI) általános képletű vegyületek közül kitüntetettek továbbá azok, amelyekben n értéke 0.
Ugyancsak kitüntetettek az előbbiekben meghatározott (VI) általános képletű vegyületek közül azok, amelyekben R( jelentése helyettesítetlen vagy halogénalommal egyszeresen helyettesített fenilcsoport. Ide tartoznak e vegyületek tautomerjei és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói is.
A találmány szerinti eljárás egy további konkrét foganatosítási módja (VIB) általános képletű tetrahidro-tieno[3,4b]pÍrazolo[3,4-d]pÍridin-3(5H)-onok, tautomerjeik és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására irányul. E képletben n értéke 0,1 vagy 2, és
R[ jelentése helyettesítetlen vagy halogénatommal egyszeresen helyettesített fenilcsoport.
Kitüntetettek azok a (VIB) általános képletű vegyületek, tautomerjeik és gyógyászati szemponiból elfogadható savaddíciós sóik, amelyekben Rj jelentése helyettesítetlen vagy halogénatommal egyszeresen helyettesített fenilcsoport és n értéke 0, 1 vagy 2.
Az előbbi (VIB) általános képletű vegyületek közül továbbá kitüntetettek azok, amelyekben n értéke 0.
Kitüntetettek továbbá az előbbi (VIB) általános képletű vegyületek közül azok, illetőleg ezek tautomerjei és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói, amelyekben Rj jelentése halogénatommal egyszeresen helyettesített fenilcsoport.
A találmány szerinti eljárás egy további foganatosítást módja olyan (1) általános képletű Rjhelycttesített hexabidro-3-pireno[4,3-b]pirazolo[3,4-d]piridin-3-on-származékok előállítására irányul, amelyekben A a két szénatommal együtt, amelyekhez kapcsolódik, dihidro-4,3-pirano-csoportot képez; és R| jelentése az előbbiekben az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban megadott. Ide tartoznak e vegyületek tautomerjei és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sói is.
A találmány egyik konkrét foganatosítási módja (VII) általános képletű hexahidro-pirano[4,3-b)pirazolo[3,4-d]piridin-3-onok, tautomerjeik és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására irányul.
E képletben
Rt jelentése helyettesítetlen vagy 1 — 4 szénatomos alkil-csoporttal vagy halogénatommal egyszeresen helyettesített fenilcsoport vagy
Rí jelentése piridil- vagy kipolil-csoport.
Az előbbiek közül kitüntetettek azok a (VII) általános képletű vegyületek, amelyekben Rj je-31
HU 198929 Β leütése fenilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen helyettesített fenilcsoport, továbbá ezeknek a vegyületeknek a tautomerjei és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sói.
Kitüntetettek továbbá azok a (VII) általános képletű vegyületek, az előbbiek közül, amelyekben R) jelentése helyettesítetlen vagy halogénatommal egyszeresen helyettesített fenilcsoport, valamint ezek tautomerjei és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói.
A leírásban alkalmazott általános képletű meghatározások a találmány vonatkozásában ideértve a közti termékeket és kiindulási anyagokat is — a következő jelentésűek.
A rövidszénláncú kifejezés, amelyet az előbbiekben és a következőkben szerves csoportokkal, illetőleg vegyületekkel kapcsolatban használunk, max. 4 szénatomos (ideértve a 4 szénatomos csoportokat, illetőleg vegyületeket is) és előnyösen egy vagy két szénatomos láncot jelent.
A halogénatom kifejezés előnyösen fluorvagy klóratomot jelöl, de jelenthet brómot és jódot is.
Egy 1 ->A szénatomso alkilcsoport — vagy egy ilyen csoport, ha egy említett 1—4 szénatomos alkoxi-csoportban vagy más alkilezett csoportban fordul elő - elsősorban metilcsoport, de jelenthet etil-, n- vagy i-propil-, illetőleg n- vagy ibutil-csoportot is. Ilyen például a 2-metil-propilcsoport.
A piridil kifejezés 2-, 3- vagy 4-piridil-csoportot, előnyösen 2-piridilcsoportot jelent.
A találmány szerinti vegyületek az (I) képletnek megfelelő bármelyik tautomer szerkezettel jellemezhetők.
Továbbá: a találmány szerinti 3-oxo-vegyületek bizonyos körülmények között 3-hidroxi(enol)-tautomerekként is előfordulhatnak. Valamennyi ilyen tautomer előállítása a találmány oltalmi körébe tartozik. Az említett vegyületek, különösen a 3-hidroxi-vegyületek alakjában, erős bázisokkal sót képeznek. A sók előnyösen az 1vagy 5-helyettesítetlen vegyületek alkálifém-sói, pl. nátrium- vagy káliumsók. Ezek előállítása azonban nem képezik a találmány tárgyát.
Az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sókat is képeznek. Ezek előnyösen gyógyászati szempontból elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal képezhetők, amilyenek az erős ásványi savak- pl. a hidrogén-halogenidek, pl. a sósav vagy a hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav vagy salétromsav —; az alifás vagy aromás karbonsavak vagy szulfonsavak, pl. ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, glukonsav, citromsav, maleinsav, fumársav, hidroxi-almasav, piroszőlősav, fenil-ecetsav, benzoesav, 4-amino-benzoesav, antranilsav, 4-hidroxi-bcnzocsav, szalicilsav, 4-amino-szalicilsav, 4,4’-metilén-bisz(3-hidroxi-2-naftalÍnkarbonsav), nikotinsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, -p-toluol-szulfonsav, naftalinszulfonsav, szulfanilsav, ciklohcxilszulfamilsav vagy aszkorbinsav.
A találmány szerinti vegyülitek értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak; ilyen pl. az idegrendszer szabályozásával összefüggő hatás, egyebek között a benzodiazepin receptor aktivitás modulálása révén, emlősökben. A vegyületek Ílymódon hasznosak bizonyos idegrendszeri rendellenességek (pl. a benzodiazepin receptor modulálására reagáló betegségek) kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek a beozodiazepin receptorhoz kötődnek és pl. anxiolitikus és/vagy görcsoldó hatást mutatnak vagy a benzodiazepin gyógyszerek hatásával szemben antagonistaként hatnak.
Ezek a hatások in vitro és in vivő kísérletekkel mutathatók ki, kísérleti objektumként előnyösen emlősök, pl. egér, patkány vagy majom felhasználásával. Ezek a vegyületek enterálisan vagy parenterálisan vihetők be, pl. előnyösen orálisan vagy szubkután, intravénásán vagy intraperitoneálisan, pl. zselatin kapszulákban vagy vizes oldatok, illetőleg szuszpenziók alakjában. Az alkalmazott dózis-tartomány kb. 0,1 —100 mg/kg/nap között, előnyösen 0,5 - 50 mg/kg/nap között, előnyösebben kb. 1 — 25 mg/kg/nap között választható meg. Az in vitro alkalmazott dózis kb 10'5 —10‘10M, előnyösen 10'7—10'9M tartományban helyezkedhet el.
A benzodiazepin receptor kötő tulajdonságokat, amelyek az említett új vegyületek idegrendszeri szabályozó hatására mutatnak, az in vitro receptor kötő próbával határozzuk meg, hasonlóan a Natúré 266, 732. oldal (1977) vagy a Proc.Natl.Acad.Sci.USA 74, 3865. oldal (1977) helyen leírt módszerhez. Ha triciummal jelzett flunitrazepamot használunk, ily módon könnyen kimutatható más gyógyszereknek az említett receptorra kifejlett hatása. Patkányok előagyából nyert synapsis membránokat 0 — 5 °C-on 30 percen át 0,5 nM triciummal jelzett flunitrazepammal és a kísérleti anyag különböző koncentrációi mellett pH 7,5-en stabilizált puffer közegben inkubálunk. A vizsgálandó anyag különböző koncentrációjú oldatait úgy készítjük el, hogy 1:10 dimetilacelamid:etanol eleggyel előállítottt 4,2 nM koncentrációjú törzsoldatokat 50 nM koncentrációjú, pH 7,5 trisz-HCl pufferrel hígítunk. A membránokat, amelyek a triciummal jelzett flunitrazepamot különböző mennyiségben hordozó receptorokat tartalmazzák, üvegszálas szűrőkön szűrjük, majd a szűrőket folyadék-szcintillációs számlálóban elemezzük. Grafikusan határozzuk meg a találmány szerinti vegyületek azon koncentrációját, amely a 0,5 nM, triciummal jelzett flunitrazepam fajlagos kötődésének 50%-os gátlásához szükséges (ez az ICjo érték).
Az in vivő benzodiazepin receptor kötődést lényegében az EurJ.Pharmacol. 48, 213 (1978) és a Natúré 275, 551 (1978) helyen leírt módon határozzuk meg.
A vizsgálandó vegyületeket, kukoricakeményítő vivőanyagban, orálisan vagy intraperitoneálisan visszük be egereknek vagy patkányoknak. 30 perc elteltével ^H-flunitrazepam-ot (2 nmól/kg, sóoldatban) injektálunk a farokvénába és az állatokat 20 perccel a flunitrazepam bevitele után leőljük. Eztuán megvizsgáljuk az állatok agyát oly módon, hogy folyadék-szcintillációs számlálóban meghatározzuk a radioaktivitást, és ennek segítségével a radioaktív ligandumnak a receptorhoz való kötődését. A 3H-flunitrazepam kötődésének a gyógyszerrel kezelt állatokban való csökkenése (az egyedül a hordozóanyaggal kezelt állatokban megfigyelhető kötődéshez képest) arra mutat, hogy a vizsgálandó vegyület kötődik a benzodiazepin receptorhoz.
Az anxiolitikus hatást pl. a Cook-Davidson konfliktus eljárás szerint határozzuk meg, hímnemű Wistar patkányok felhasználásával, amelyeket diéta segítségével normális testúlyuk 80%-ára állítunk be, de vízkorlátozást nem alkalmazzuk. Ezeket megtanítjuk arra, hogy egy kondicionáló kamrán belül — amely egy folyadék-merítőt, egy fényforrást, hangszórót is tartalmaz és burkolt padlózattal van ellátva - megnyomjanak egy emelőkart. Mind az emelő, mind a padló elektromos sokk forráshoz van kötve és a kamra egy hangszigetelt szobában helyezkedik el, amelyben a vizsgálat alatt egy fehér hangforrást aktiválunk, a külső, hallószervi ingerek elfedésére. az egyes vizsgálatokat - amelyek időtartama 47 perc — két, váltakozó séma szerint hajtjuk végre. Az első egy 5 percen át tartó, 30 másodperces, változtatható időtartamú Üzemmód, (VI), amelynek során az emelőrúd első lenyomását követően, átlagosan 30 másodperc elteltével édesített kondenzált tejet adagolunk és ennek a teljesítménynek a gyógyszer hatására bekövetkező csökkenését idegi eredetű hiányosság jelének tekintjük. A Vl-üzemmódot közvetlenül követően egyidejűleg aktiválunk egy 1000 Hz-es hangforrást és egy fény-ingert, amely egy második, rögzített arányú (FR) üzemmód kezdetét jelzi. Ez 2 percig tart, amikoris a tej-adagolás egyidejűleg történik egy elektromos láb-sokkal, a tizedik reakciót közvetlenül követve. Ezzel konfliktus-helyzetet idézünk elő. Az említett sokk intenzitása 2,00 — 3,6 mA, állatonként váltakozva. Ez arra szolgál, hogy hozzászoktassuk az állatok kb. 25 -100 reakcióhoz ezen üzemmód keretében, a teljes vizsgálat időtartama alatt. A teljesítmények az FR üzemmód keretében gyógyszer hatására fellépő növekedését az anxiolitikus hatás jelének tekintjük. Ezt a megnövekedett teljesítményt az elektromos sokkok számának növekedése alapján mérjük, amelyeket az állat hat, 2 — 3 percen át tartó FR vizsgálat során elszenvedi.
A görcsoldó h tást pl. az ilyen aktivitás meghatározására szolgáló standard metrazol (pentilén-tetrazol) teszt és a maximális elektrosokk teszt segítségével állapítjuk meg, a gyógyszereknek pl. orálisan, patkányba való bevitele után.
Hímnemű Wistar patkányokat (130-175 g) 18 órán át koplaltatunk vizsgálat előtt, de vízfelvételüket korlátlanul megengedjük. A vizsgálandó vegyületet kukoricakeményítő hordozóban orális intubálás segítségével visszük be, 10 ml/testsúly-kg mennyiségben. Egy órával a-vizsgálandó vegyület bevitele után az állatoknak intravénásán (farkvégi véna) vizes oldat alakjában 24 mg/kg mctrazolt adagolunk, 2,5 ml/testsúly-kg mennyiségben. A patkányokat azonnal plexiüveg hengerekbe helyezzük és a következő 60 másodperc során legalább 5 másodpercig tartó rángógörcsök számát meghatározzuk. Az ED50 az a dózis, amely mellett az állatok fele megvédhető a meírazollal indukált rángógörcsöktől, a megfigyelési időtartam alatt.
A benzodiazepin antagonizmust úgy mérjük, mint a diazepam görcsoldó hatásának ellensúlyozását, a patkány-metrazol modellben. A diazepamot (5,4 mg/kg), pcrorálisan és a vizsgálandó vegyületet 1 órával a metrazol adagolást megelőzően visszük be.
A maximális elektrosokk eljárás esetében — amelyet patkányokban a görcsoldó aktivitás meghatározására használunk - görcsöket indukálunk, 150 mA erősségű elektromos áramnak 0,2 másodpercen át szaruhártya-elektródokon keresztül való alkalmazásával, 2 órával azt követően, hogy a vizsgálandó vegyületet az előbbi metrazol próbában leírtak szerint orálisan bevittük Az ED5Ü az a dózis, amely mellett az állatok fele megvédhető az elektrosokk által indukált rángógörcsöktől az 5 másodperces megfigyelési időtartam alatt.
A találmány szerinti benzodiazepin receptor modulátorok farmakológiai agonista és/vagy antagonista profilja ugyancsak meghatározható, oly módon, hogy megmérjük hatásukat patkány agy membrán készítményben a 3H-flunitrazepam kiszorításra, gamma-aminovajsav (GABA) jelenlétében vagy távollétében, a 3H-muszcimol kötődésnek az etazolát által kiváltott fokozódására, vagy' a 3íS-butil-biciklo-foszforotionát (TBPS) megkötésére.
A találmány jellegzetes vegyületei közül a 4a, 3a, 7a, 7b, 8a, 8e, 9a és 12c példa termékének IC50 értéke kb. 0,9 nM, 0,35 nM, 0,5 Nm, 1,5 Nm, 3,5 nM, 1,0 nM, 0,8 nM, illetőleg 0,6 nM az in vítro benzodiazepin receptor vizsgálatban.
A találmány szerinti jellegzetes vegyületek közül a 4a, 8a, 8e és 9a példa terméke az anxiolitikus hatás meghatározására vonatkozó Cook-Davidson próbában kb. 10 mg-kg (perorálisan) dózisban aktív.
Az előbbieknek megfelelően a találmány szerinti vegyületek hasznosak, mint az idegrendszerre ható szerek Ü pl. benzodiazepin receptor modulátorok —, pl. idegrendszeri rendellenességek (pl. szorongás, görcsös állapotok, így epilepszia vagy más rendellenességek) kezelésében vagy rendezésében, olyan emlősök esetében, amelyek reagálnak erre a modulálásra. Ugyancsak használhatók más értékes termékek, különösen gyógyászati hatás szempontjából aktfv gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti vegyületeket - azaz az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat vagy tautomerjeiket — előnyösen olyan eljárások segítségével állítjuk elő, amelyek önmagukban ismert kémiai reakciókat használnak fel. Ilyenek a következő eljárások:
a) egy (IXa) általános képletű vegyületet — e képletben A jelentése az előbbiekben meghatározott, X jelentése reakcióképcs, élerczett vagy
-5HU 198929 B észterezett hidroxicsoport, úgymint halogénatom, és Y jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport - egy (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — e képletben Rt jelentése az előbbiekben meghatározott —, vagy
b) gyűrűzárási reakciónak vetünk alá egy előbbi (IXa) általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése -NH-NHR|és Y jelentése 1 — 4 szénatomos alkoxi- vagy hidroxicsoport, vagy X jelentése hidroxi-, reakcióképes észterezelt vagy étcrezelt hidroxicsoport és Y jelentése -NRr NH2 és ahol A és Rj jelentése az előbbiekben meghatározott vagy
c) gyűrűzárási reakciónak vetünk alá egy (IXa) általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése rövidszénláncú alkoxi-amino-csoport és Y jelentése -NH-Rj, és
A és R, jelentése az előbbiekben meghatározott, vagy
d) gyűrűzárási reakciónak vetünk alá egy (X) általános képletű vegyületet — e képletben W jelentése hidrogénatom, Z jelentése (Xa) általános képletű csoport és A és Rí jelentése az előbbiekben meghatározott - vagy
e) gyűrűzárási reakciónak vetünk alá egy előbbi (X) általános képletű vegyületet, amelyben W jelentése (Xd) általános képletű enamin csoport, amelyben Rj3 jelentése di-(rövidszénláncú)-alkil-amino-csoport és Z jelentése az = NH csoforttal együtt -NH2 vagy di-(rövidszénláncú)-alil-aminocsoport és A és R( jelentése az előbbiekben megadott, vagy
f) gyűrűzárási reakciónak vetünk alá egy előbbi (X) általános képletű vegyületet, amelyben W jelentése (Xc) általános képletű csoport, Z jelentése HCO- vagy H-N-Z jelentése izocianocsoport és A és Rj jelentése az előbbiekben meghatározott, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet — amelyben A a nitrogénatomon egy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített — hidrolízissel átalakítunk olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben A a nitrogénatomon nem helyettesített vagy kívánt esetben egy kapott (1) általános képletű vegyületet — amelyben A a nitrogénatomon nem helyettesített — ecetsav-anhidriddel való kezeléssel olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, amelyben A a nitrogénatomon acetil-csoporttal helyettesített, vagy kívánt esetben egy kapott (1) általános képletű vegyületet, amelyben A a nitrogénatomon acetilcsoporttal helyettesített, fenil-izocianáttal való kezeléssel olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, amelyben A a nitrogénatomon fenil-karbamoil-csoporttal helyettesített, vagy fenil(rövidszénláncú)-alkil-bromiddal való kezeléssel olyan (1) általános képletű vegyületté alakítunk át, amelyben A a nitrogénatomon fenil(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal helyettesített, vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben A jelentése dihidro-4,3tiopirano-csoport, az S-mono- vagy -dioxo-származékká alakítunk át, és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíeiós sójává alakítunk át.
Az előbbi a) eljárás szerinti kondenzációt egy (VIII) általános képletű vegyület feleslegével vagy egyenértéknyi mennyiségével hajtjuk végre, előnyösen — és a reagensek minőségétől függően — kb. 50 °C és 200 °C közötti hőmérsékletűn és előnyösen közömbös oldószerben, pl. egy rövidszénláncú alkanolban (így amilalkoholban, nbutil-alkoholban vagy etanolban), alifás vagy aromás szénhidrogénben (így toluolban, xilolban vagy bifenilben), vagy egy aromás éterben (így difenil-éterben) vagy az előbbiek keverékeiben.
A (IXa) általános képletű kiindulási anyagok ismertek vagy a szakember számára jól ismert módszerekkel — pl. a 3 786 043 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és az abban foglalt példák szerint - előállithatók.
A (IXa) és a (következő) (IXb) általános képletű kiindulási anyagokban, ha X jelentése reakcióképes észterezett hidroxicsoport, ez a csoport előnyösen halogénatom — így klór- vagy brómatom —, vagy rövidszénláncú alkán-szulfonil-oxicsoport (így metán-szulfoniloxi-csoport), ez a csoport előnyösen rövidszénláncú alkoxicsoportol - így metoxiesoportot — vagy ariloxicsoportot - így fenoxiesoportot - jelent.
A (IXa) általános képletű vegyületekben a gyűrűzárási - ab) eljárás szerint - előnyösen a kb. 50°C — 200°C hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre, előnyösen közömbös oldószerek jelenlétében, amilyenek az alifás vagy aromás szénhidrogének (így a toluol, xilol vagy a bifenil), éterek (pl. a difenil-éter), alkanolok (pl. a n-butanol), adott esetben bázisok (pl. alkálifémalkoholát, pl. nálrium-etilát), dehidratálószerek (pl. molekulasziták) vagy kondenzáltatószerek (pl. N-etoxikarbonil-2-etoxi-l,2-dihtdro-kinolin) alkalmazásával, X és Y természete függvényében.
Előnyösen kondenzálható vagy dehidratáló szereket alkalmazunk a gyűrűzáráshoz az olyan (IXa) általános képletű vegyületek esetében, amelyekben Y jelentése hidroxicsoport.
A b) eljárás (IXa) általános képletű kiindulási anyagát, amelyben X jelentése -NH3-NHRj és Y jelentése rövidszénláncú alkoxi- vagy hidroxicsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IXa) általános képletű vegyületet — e képletben X jelentése reakcióképes éterezett vagy észterezelt hidroxicsoport és Y jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport — kondenzáltatunk egy (VIII) általános képletű hidrazinnal — e képletben Rj jelentése az előbbiekben meghatározott —, közömbös oldószerben, előnyösen a kb 0°C — 75°C hőmérséklet-tartományban és szükség esetén hidrolízist végzünk.
A (IXa) általános képletű hidrazid kiindulási anyagokat, amelyekben X jelentése hidroxicsoport, éterezeti vagy észterezett hidroxicsoport és Y jelentése -NRrNH, előnyösen úgy állítjuk elő, hogy (IXb) általános képletű. vegyületeket — e képletben X jelentése hidroxi-, ész.terezett vagy éterezett hidroxicsoport, -COY’ jelentése reak-61
HU 198929 Β cióképes, funkcionálisan átalakított karboxi-csoport (pl. savhalogenid vagy vegyes anhidrid) és A jelentése az előbbiekben megadott, kondenzáltatunk egy (VIII) általános képletű hidrazinnal vagy -NH-acilezett származékával (ilyen pl. az NHRj-NHj — COOFj származék) — amelyben Rj jelentése az előbbiekben meghatározott —, majd a kapott acilcsoporttal helyettesített hidrazidot deacilezzük.
Kitüntetett (IXb) általános képletű kiindulási anyag az olyan, megfelelően kondenzált és helyettesített (IXb) általános képletű vegyület, amelyben X és Y* jelentése klóratom.
A (IXa) általános képletű vegyületekben a gyűrözárást, a c) eljárás szerint, előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy ezeket kb. 120 °C és 300 ’C, előnyösen 200 °C és 250 °C közötti hőmérsékletre melegítjük, célszerűen ugyancsak az előbbiekben említett közömbös oldószerek jelenlétében, pl. difelniléter-bifenil eutektikumban.
A c) eljárás kiindulási anyagaiként szolgáló (IXa) általános képletű vegyületeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy 4-halogén-ciklo(b)piridin3-karbonsav-halogenidcket Rj-aminokkal kondenzáltatunk, majd a terméket egy 0-(rövidszénláncú)-alkil(-hidroxil-aminnal) egy rövidszénláncú alkoxi-aminnal vagy egy alkálifém-aziddal kondcnzállatjuk.
A c) eljárás (IXa) általános képletű kiindulási anyagai előállíthatók a (XI) általános képletű vegyietekből vagy tautomerjeikből is. E képletben A és Rj jelentése az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban az előbbiekben megadott. Ezeket a vegyijeiteket először a megfelelő 4-halogén-ciklo(b)piridin-származékokká alakítjuk át, majd az olyan (IXa) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, amelyekben X jelentése rövidszénláncú alkoxi-amino- vagy -azido-csoport és Y jelentése -NHRj.
A (XI) általános képletű vegyieteket azután pl. úgy állítjuk elő, hogy a (IXa) általános képletű vegyületeket — amelyekben A jelentése az előbbiekben megadott, X jelentése hidroxiesoport és Y jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport — Rj-NH2 általános képletű aminokkal kondenzáltatjuk — e képletben Rj jelentése az előbbiekben megadott —, a szakember számára jól Ismert aminolitikus körülmények között, előnyösen egy bázis (pl. tri-izobutil-alumínium) jelenlétében, célszerűen körülbelül szobahőmérsékleten, közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban, metilén-kloridban vagy toluolban.
A (XI) általános képletű vegyűletek, alkálifémsóik és savaddíciós sóik, amelyeket az előbbiekben az (I) általános képletű vegyűletek savaddiciós sóival kapcsolatban említett, gyógyászati szempontból elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal állíthatunk elő — melyek azonban nem tartoznak a találmány körébe — benzodiazepin receptor moduláló aktivitást mutatnak, így hasznosak idegrendszeri megbetegedések, pl. szorongás és görcsös állapotok kezelésére. A benzixlidzepín receptorhoz való kötődést, az anxioliiikus, görcsellenes vagy benzodiazepin antagonsita és,'vagy agonista aktivitást in vitro és in vivő a metodikát alkalmazva határozzuk meg, amelyet az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban leírtunk.
Az in vitro receptor-kötődési vizsálati eljárás esetében a (XI) általános képletű vegyületeket kb. 1O'5M - kb. 1ü'9M tartományba eső koncentrációban alkalmazzuk. Az in vivő vizsgálatok esetében az alkalmazott dózis kb. 0,1 és 200 mg/kg/nap, előnyösen kb. 0,5 - 50 mg/kg/nap, célszerűtn kb. 1 -30 mg/kg/nap között változhat.
A (XI) általános képletű 4-hidroxi-3-karbamoil ciklo(b)piridin vegyűletek egy jellegzetes képviselője, az 5H-7,8-dihidro-4-hidroxi-3-(N-2pir dil karbamoil)-tipirane|4,3-b]pindin IC50 értéke körülbelül 8 nM a benzodiazepin receptorhoz való kötődést vizsgáló tesztben.
Kitüntetettek azok a (XI) általános képletű vegyűletek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik, amelyekben
A a két szénatommal együtt, amelyekhez kapcsolódik, kondenzált ciklopenleno-, ciklohepteno-, dihidro-4,3-tiopirano-, S-mono- vagy -dioxodthídro-4,3-tipirano-, dihidro-4,3-pÍrano-, tetrahidro-4,5-liepino- vagy S-mono- vagy -dioxi-tetrah:dro-4,5-licpino-csoporlot jelent,
Rí jelentése 1-4 szénatomos alkil-, helyettesítő len vagy 1 -4 szénatomos alkil-, 1 — 4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen helyettesített fenilcsoportot vagy piridií- vagy kinolil-csoportot jelent.
A (XI) általános képletű vegyűletek közül kitüntetettek továbbá azok — és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik —, amelyekben
A jelentése a két szánatommal együtt, amelyekhez kapcsolódik, kondenzált ciklohexenocsoport,
R | jelentése 1 — 4 szénalomos alkil-, helyeltesítetlcn vagy 1 -4 szénatomos alkil-, 1 — 4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen helyettesített fenilcsoport vagy piridil- ' agy kinolil-csoport.
A (X) általános képletű vegyűletek ciklizálását, a d) eljárás szerint, előnyösen erős aprotikus kondenzállatószerekkel hajtjuk végre - amilyen pl. a polifoszforsav-(rövidszénláncú)-alkilészter, — előnyösen közömbös oldószerek — pl. halogénezett alifás szénhidrogének, pl. 1,1,2,2-tetraklór etán - jelenlétében.
A d) eljárás (X) általános képletű kiindulási anyagait — amelyeket a d) eljárással kapcsolatban meghatároztunk Ü ismert módszerek szerint állíthatjuk elő, pl. oly módon, hogy egy 1aril-pirazolidin-3,5-diont egy (X) általános képletű kiindulási anyaggal kondenzáltatunk, amelyben W jelentése hidrogénatom és Z jelentése formdesoport. A kiindulási anyagként használható említett N-formílén-amin-származékokat pl. a Compt.Rend. 264, 333. oldal, (1967) helyen írtak szerint állíthatjuk elő.
A (X) általános képletű vegyűletek ciklizálását, az e) eljárás szerint, előnyösen szokásos molekulasziták és/vagy katalitikus mennyiségű sav, pl. sósav jelenlétében hajtjuk végre.
A megfelelő (X) általános képletű 3-helyette-7HU 198929 B sített-pirazol-5-on kiindulási anyagok — amit ezeket az e) eljárás vonatkozásában meghatároztuk — a Latvijas PSR Zinnatnu Akad. Vestis, Kb.Scr. 1965, (5), 587-592. oldalain leírt eljárással analóg módon állíthatók elő, az említett vegyületek esetében szükséges, megfelelő közti termékek felhasználásával.
A (X) általános képletű vegyületekben a gyűrűzárást — az f) eljárás szerint — előnyösen lúgos körülmények között hajtjuk végre, pl. alkálifém-hidroxidok vagy tercier szerves aminok, pl. tri-(rövidszénláncú alkil)-aminok jelenlétében.
A (X) általános képletű kiindulási anyagok — amint ezeket az előbbi b) eljárással kapcsolatban meghatároztuk — pl. (XII) általános képletű vegyületek dehalogénezésével állíthatók elő; e képletben R14 jelentése halogénatom, előnyösen brómatom és A és W jelentése az előbbi.
Az előbbi (ΧΠ) általános képletű közti termékek ezután úgy állíthatók elő, hogy pl. N-brómformamidot vagy N-bróm-(rövidszénláncú alkil)karboxamidot fotokémiai úton (a Can-J-Chem. 59, 431. oldalán (1981) leírt módon) addicionáltunk a megfelelő (alfa,béta-telítetlen karbociklusos vagy heterociklusos)-helyettesítetl beta-ketoecetsav-(rövidszénláncú alkil)-észterre, majd a terméket kondenzáltatjuk egy Rj-NH-NH2 általános képletű aminnal.
Az f) eljárás esetében a (X) általános képletű közti termékeket kívánt esetben foszfor-halogenidek vagy foszfor-oxihalogenidek segítségével izonitrilekké dehidratálhatjuk.
Az ily módon előállított, találmány szerinti vegyületek ismert módon átalakíthatók más, (I) általános képletű vegyületekké.
A találmány szerinti vegyületeket végül vagy a szabad alakban, vagy adott esetben sóként nyerjük ki. Egy kapott szabad bázis átalakítható a megfelelő savaddiciós sóvá — előnyösen egy gyógyászati szempontból elfogadható sav vagy egy anioncserélő anyag felhasználásával -, vagy egy kapott só átalakítható a megfeleld szabad bázissá, pl. egy erősebb bázis alkalmazásával, amilyen egy fém- vagy ammónium-hidroxid, vagy egy bázisos só, pl. egy alkálifém-hidroxid vagy -karbonát, vagy egy kationcseréld anyag. Az említett savaddiciós sók előnyösen az előbbiekben leírt szervetlen vagy szerves, gyógyászati szempontból elfogadható savakkal képezhetők.
Az (1) általános képletű vegyületek alkálivagy alkáliföldfém-hidroxidokkal vagy -karbonátokkal való kezeléssel is átalakíthatók a megfelelő fémsókká.
Ezek és más sók, pl. pikrátok, ugyancsak felhasználhatók a.kapott bázisok tisztítására: a bázisokat átalakítjuk a sókká, a sókat elkülönítjük és a sókból felszabadítjuk a bázisokat.
A szabad vegyületek és a vegyületek só-alakja közötti szoros kapcsolatra tekintettel a leírásban, ha egy vegyületre hivatkozunk, a megfelelő sót is értjük, feltéve, hogy ez lehetséges vagy a körülmények között reális.
A vegyületek — ideértve sóikat is - előállíthatók hidrátjaik alakjában is vagy bezárhatnak mis, a kristályosításhoz használt oldószereket is.
Abban az esetben, ha az előbbi vegyületeket izomerkeverék alakjában állítjuk elő, ezeket ismert eljárásokkal — amilyen pl. a frakcionált desztilláció, kristályosítás és/vagy kromatográfia
- választhatjuk szét az egyes izomerekre. Bármely racém termék reszolválható az egyes optikai antipódokra; ez az eljárás azonban nem képezi a találmány tárgyát.
A bázisos racém termékek vagy közti termékek pl. a diasztereomer sók szétválasztásával — pl. a d- vagy 1- (tartarát, dibenzoiltartarát, mandulasav-só vagy kámforszulfonát) frakcionált kristályosításával reszolválhatók az optikai antipódokká.
Valamely savas racém termék vagy közti termék pl. a d- és az l-(omega-metil-benzilamin, cinkonidin, kinin, kinidin, ededrin, dehidroabielilamin. brucin vagy sztrichnin)-só szétválasztása segítségével reszolválható.
Az előbbiekben említett reakciókat ismert módszerekkel hajtjuk vétgre, pl. adott esetben hígítók jelenlétében (előnyösen olyanokat alkalmazva, amelyek a reagensekre nézve közömbösek és azok oldószerei), katalizátorok, kondenzáltató vagy egyéb említett reagensek alkalmazásával és/vagy közömbös atmoszférában, alacsony hőmérsékleten, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontja közelében, atmoszféranyomáson vagy ennél magasabb nyomáson.
A találmány ezenkívül kiterjed a jelen eljárás bármely változatára, amely szerint kiindulási anyagként egy valamelyik fázisban előállítható közti terméket használunk fel és a fennmaradó lépéseket hajtjuk végre vagy az eljárást bármely fázisban megszakítjuk vagy a kiindulási anyagot a reakció körülkményei között képezzük vagy a reagáló komponenseket sóik vagy tiszta izomerek alakjában alkalmazzuk. Az említett reakcióban főként azokat a kiindulási anyagokat célszerű alkalmaznunk, amelyek az előbbiekben különösen értékesnek feltüntetett vegyületek keletkezéséhez vezetnek.
Ha a kiindulási anyagokban és közti termékekben, amelyeket az előbbiekben leírt módon a találmány szerinti vegyületekké alakítunk át, funkciós csoportok - pl. karbonil- (formil- vagy keto-), karboxi-, amino- vagy hidroxi-csoportok — vannak jelen, ezek a preparatív szerves kémiában szokásosan alkalmazott, hagyományos védőcsoportokkal védhetők. Védett karbonil-, karboxi-, amino- vagy hidroxi-csoportoknak azokat a csoportokat tekintjük, amelyek enyhe körülmények között átalakíthatók szabad karbonil-, karboxi-, amino- vagy hidroxi-csoporttá, anélkül, hogy a molekulaszerkezet károsodna vagy más nem kívánt mellékreakció menne végbe. Egy adott reakció esetében a védőcsoport szükségességének megítélése és kiválasztása a szakember tudásához tartozik és a következő tényezők függvénye: a védeni kívánt funkciós csoportjellege (karbonil-, karboxi-, amino- stb. csoport), annak a molakulának a szerkezete és stabilitása, amelynek a helyettesítő részét képezi, valamint a reakciókörülmények.
-8HU 198929 B
Az előbbi feltételeket kielégítő jólismert védőcsoportokat, valamint bevitelük és eltávolításuk módját írják le pl. a következő helyeken:
J.P.W. McOmie, Protective Groups in Orgaic Chcmistry, Plcnum Press, London, New York, 1973;
T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1981, valamint
The Peptides, Vol. L, Schroeder és Luebke, Academic Press, London, New York, 1965 és
Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chcmie,, Vol. 15/1, Georg Theime Verlag, Stuttgart, 1974.
A találmány szerinti, gyógyászati szempontból elfogadható aktív vegyületek felhasználhatók gyógyászati készítmények előállítására, amelyek az aktív anyag hatásos mennyiségét tartalmazzák az enterális, parenterális vagy transzdermális bevitelhez megfelelő hígítókkal együtt.
Kitüntetettek a tabletták és a zselatin kapszulák, amelyek az aktív komponens mellett a következő anyagokat tartalmazzák:
a) hígítók, pl. laktóz, dextróz, szacharóz, manóit, szorbit, cellulóz és/vagy glicin,
b) kenőanyagok, pl. szilíciumdioxid, (alkum, sztearinsav, ennek magnézium- vagy kalcium-sója és/vagy polietilénglikol, valamint tabletták esetében
c) kötőanyagok, pl. magnézium-alumíniumszilikát, keményítőpép, zselatin, tragakanta, metilcellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz és/vagy polivinilpirrolidon;
kívánt esetben
d) szétesést elősegítő szerek, pl. keményítő, agar, alginsav vagy nátriumsója, vagy habzókeverékek, és/vagy
e) abszorbensek, színezőanyagok, ízanyagok, és édesítők.
Az injektálható keverékek előnyösen vizes izotóniás oldatok vagy szuszpenziók; a kúpokat előnyösen zsíros emulziókból vagy szuszpenziókból állítjuk elő. Ezek a keverékek sterilizálhatók és/vagy adjuvánsként - ily tartósító, stabilizáló, nedvesítő vagy emulgeáló szereket, oldódást elősegítő anyagokat, az ozmózisnyomás szabályozására sókat és/vagy puffereket tartalmaznak. Ezenkívül tartalmazhatnak más, gyógyászati szempontból értékes a hatóanyaggal színergetikus kombinációt nem képező anyagokat is. Ezeket a készítményeket a szokásos keverési, granulálási vagy bevonási eljárásokkal állítjuk elő; a készítmények 0,1-75%, előnyösen kb. 1-50% aktív komponenst tartalmaznak. A transzdermális bevitelre szánt megfelelő keverékek egy találmány szerinti, gyógyászati szempontból aktív vegyületet — hatásos mennyiségben és egy vivőanyagot tartalmaznak. Az előnyösen alkalmazható vivóanyagok abszorbeálható, gyógyászati szempontból elfogadható oldószereket jelentenek, amelyek elősegítik a beteg bőrén való áthaladást. A transzdermális készítmények jellegzetes képviselője egy kötés, amely a következő elemekből áll: egy támasztó elem, egy tartály amely a vegyületet tartalmazza, adott esetben vivőanyagokkal együtt előnyösen egy sebességmeghatározó eszköz — amely e vegyületet ellenőrzött, előre beállított sebességgel továbbítja a beteg bőrére, hosszabb időn át —, és eszköz a készítménynek a bőrön való rögzítésére.
A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó készítmények emlősök idegrendszeri rendellenességeinek kezelésére használhatók. Ilyen rendellenességek pl. azok, amelyek reagálnak a benzodiazepin receptor modulátor hatására. A kezeléshez a találmány szerinti vegyület - pl. egy (I)-(VII) általános képletü vegyület — vagy ilyen vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói hatásos mennyiségét alkalmazzuk gyógyászati szempontból aktív anyagként, előnyösen az előbbiekben említett gyógyszerkészítmények alakjában. A bevitt aktív vegyület menynyisége függ a melegvérű állat (emlős) fajtájától, a testsúlytól, kortól és egyedi körülményektől, valamint az adagolás módjától.
Az egység-adag kb. 50 — 70 kg súlyú emlős esetében az aktív komponenst kb. 10-100 mg mennyiségben tartalmazhatja.
A következő példák a találmány szemléltetésére szolgálnak és nem értelmezhetők oly módon, hogy korlátozzák a találmányt. A hőmérsékletet 0 ’C-ban adjuk meg. Ha másként nem jelezzük, a bepárlásokat csökkentett nyomáson, előnyösen kb. 15 — 100 Hgmm-en végezzük. A példák szerinti eljárást követve a találmány szerinti vegyületeket 20 — 90% kitermeléssel kapjuk.
1. példa
a) 15 g 4H-tetrahidro-tiopirán-4-ont 500 ml toluolban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 25 g aminoetilén-malonsav-dietilésztert és 0,8 g ptoluol-szulfonsavat. A kapott keveréket 48 órán át vízleválasztóval, nitrogén atmoszférában forraljuk, majd szárazra pároljuk. A száraz maradékot szilikagél oszlopon pillanatkromatográfiának vetjük alá, eluálószerként toluolt és 5% etilacctátot tartalmazó toluolt használva. így a kívánt terméket, az N-(2H-5,6-dihidro-tiopiran-4il) aminometilén-malonsav-dietilésztert kapjuk. 20 g említett dietilésztert 20 ml eutektikus keverékben oldunk, amely difeniléterből és bifenilből (DowthermR) áll, és az oldatot hozzáadjuk 150 ml Dowtherm-hez, amelyet előzetesen nitrogén atmoszférában 240 ’C-ra melegítettünk fel. A reakcióelegyet 0,5 órán át 240 ’C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 700 ml petroléterrel hígítjuk. A kicsapódás teljessé tételére az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, A szilárd anyagot összegyűjtjük, petroléterre! mossuk és vákuumkemencében szárítjuk. így a kívánt terméket, az 5H-7,8-dihidro-4-hidroxitiopirano[4,3-b]piridin-3-karbonsav-etilésztert kapjuk, o.p. 219 — 221 ’C.
g ilyen hidroxi-észtert 100 ml foszforoxikloridban szuszpendálunk és a keveréket 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot jéggel, telített Na2COj oldattal és etilacetáttal kezeljük. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes MgSÜ4 felett szárítjuk és szá-9HU 198929 Β razra pároljuk. így a kívánt terméket, az 5H-4ldórr7,8-dihidro-tÍopirano]4,3-b]-pindin-3-karbonsav-ctilésztert kapjuk.
b) Ha az előbbi reakció-sorozatban a 4H-tetrahidro-tiopiran-4-ont 4H-tetrahidro-piran-4onnal helyettesítjük, és az előbbi eljárást követjük, barna olaj alakjában 5H-4-klór-7,8-dihidro-pirano{4,3-b|piridin-3-karbonsav-etilésztert kapunk. A közli termék 5H-7,8-dihidro-4-hidroxi-pirano[4,3-b|piridin-3-karbonsav-etilészter o.p.-ja 198 — 200’C.
c) Ha az a) eljárás szerinti reakció-sorozatban a 4H-telrahidrobidro-tÍopinra-4-ont 1-etoxikarbonil-4-piperidonnal helyettesítjük és az előbbi eljárást követjük, barna olaj alakjában 6-etoxikarbonil-4-klór-5,6,7,8-tetrahidro(l,6)naftiridin3-karbonsav-etilésztert kapunk. A közti termék, a 6-etoxi-karbonil-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro(l,6)naftiridin-3-karbonsav-etilészler o.p.-ja 231-233 ’C.
Hasonló módon
d) 4-metil-ciklohexanonból kiindulva 4-hidroxi-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-3-karbonsav-etilésztert — o.p. 228 — 231 ’C — kapunk, amelyet 4-klór-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-3-karbonsav-etilészterré alakítunk át;
e) 4-fenil-ciklohexanonból kiindulva 4-klór-6fenil-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk;
f) 1 H-hexahidro-4-oxo-azepin- 1-karbonsavetilészterből [J-Med-Chem. 23, 895 (1980)] kiindulva 5H-4-klór-6,7,8,9-tetrahidro-azepino|4,5b]piridin-3-,7-dikarbonsav-dietilésztert és 5H-4klór-6,7,8,9-tetrahidro-azepino[4,3-b]piridin3,6-dikarbonsav-diet ilésztert kapunk;
g) 4-oxepanonból [Chem.Ber. 91, 1589 (1958)Jkiindulva 5-klór-5,6,7,8-tetrahidro-oxepino[4,5-b]piridin-3-karbonsav-etilésztert és 4klór-5,7,8,9-tetrahidro-oxepino(4,3-bJpiridin-3karbonsav-etilésztert kapunk;
h) 4-tiepanonból [J.A.C.S. 78, 1965 (1956)] kiindulva 4-klór-$,6,7,8-tetrahidro-tiepino[4,5bjpiridin-3-karbonsav-etilésztert és 4-klór5,7,8,9-tetrahidro-tiepino[4,3-b]piridin-3-karbonsav-etilésztert és
i) l-benzoiloxikarbonil-4-piperidonból kiindulva 6-benziloxi-karbonil-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro(l,6]naftiridin-3-karbonsav-etilésZtert kapunk.
2. példa
a) 2,6 g 6,7-dihidro-4-hidroxi-5H-ciklopenta(b)pÍridin-3-karbonsav-etilészter [J. Heterocyclic Chem. 12, 1245 (1975)] 100 ml foszforoxikloridban szuszpendálunk és a keveréket 2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A fölös foszforoxikloridot ezután csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk. A maradékot kloroformban oldjuk és jéghideg telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. A kloroformos réteget elkülönítjük, vízmentes ma^néziumszulfáton szárítjuk, átengedjük egy rövid szilikagél oszlopon és szárazra pároljuk. így 4-klór-6,7-dihidro-5H-ciklopenta(b)piridin-3-karbonsav-etÍlésztcrt kapunk,
b) Ha az előbbi reakcióban a 6,7-dihidro-4-hidroxi-5H-cÍklopenta(b)piridin-3-karbonsav-etilészterl 4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-3-karbonsav-etílészterrel helyettesítjük (J.Heterocyclic Chem. 12,1245 (1975)] és az előbbi eljárást követjük, 4-klór-5,6,7,8-letrahidro-3-karbonsav-elilésztert kapunk.
c) Ha az alábbi reakcióban a 6,7-dihdiro-4-hidroxi-5H-ciklopenta(b)piridin-3-karbonsav-etilésztert 4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-5H-cÍklopenta(b)piridin-3-karbonsav-etiIészterrel helyettesítjük [J. Heterocyclic Chem. 12, 1245 (1975)] és az előbbi eljárást követjük, 4-klór-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta(b)piridin-3-karbonsav-etilésztert kapunk.
3. példa
a) 1,7 g 5H-4-klór-7,8-dihidro-tiopirano[4,3b]piridin-3-karbonsav-etilésztert (la. példa) és 1,00 g alfa-klór-fenilhidrazint 75 ml etanolban nitrogén atmoszférában kevertünk és visszafolyató hűtő alatt forralunk 20 órán át, majd lehűtjük a reakcióelegyet. A szilárd anyagot összegyűjtjük és egymás után 5 ml n-butanollal, majd 10 ml éterrel mossuk. A szilárd anyagot 80 ’C-on 24 órán át vákuumkemencében szárítjuk; így a keresett terméket, a 2-p-klór-fenil-2,3,5,6,7,9-hexahidro-tiopirano[4,3-b]pirazolo[3,4-b]piridin-3-ont kapjuk, o.p. 299 — 301 ’C.
b) Ha az előbbi reakcióban a p-klór-fenilhidrazint fenilhidrazinnal helyettesítjük és az előbbi eljárást követjük, 2,3,5,6,7,9-hexahidro-2-fenil-tiopirano[4,3-b]pirazolo]3,4-d]piridin-3-on kapunk, o.p. 310 ’C (bomlik). A termék IR csúcsokat mutat 890, 862, 825, 790, 765, 745 és 725 cm'-n.
4. példa
a) 1,1 g 5H-4-klór-7,8- dibidro-pirano[4,3-b]-3-karbonsav-etilésztert (lb. példa) és 0,7 g p-klór-fenilhidrazint 50 ml n-butanolban nitrogén atmoszférában 18 órán át kevertetünk és visszafolyató hűtő alatt forralunk, majd lehűtjük a reakcióelegyet. Szilárd anyag csapódik ki, amelyet összegyűjtünk és egymás után n-butanollal, majd éterrel mosunk. A szilárd anyagot vákuumkemencében szárítjuk, 80 “C-on, 24 órán át. így 2-p-klór-fenil-2,3,5,6,7,9-hexahidro-pirano(4,3b]pirazolo(3,4-b]piridin-3-ont kapunk, o.p. 335-337 ’C.
b) Ha az előbbi reakcióban a p-klór-fenilhidrazint fenilhidrazinnal helyettesítjük és az előbbi eljárást követjük, 2,3,5,6,7,9-hexahidro-2-fenil-pirano]4,3-b]pirazolo[3,4-b]piridin-3-ont kapunk, o.p. 304 - 306 ’C.
5. példa
a) 3 g 6-etoxikarbonil-4-klór-5,6,7,8-tetrahidro]l,6]naftiridin-3-karbonsav-etilésztert (le. példa) és 1,4 g p-klór-fenilhidrazint 100 ml n-butanolban nitrogén atmoszférában 20 órán át kevertünk és visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük. A szilárd anyagot összegyűjtjük és egymás után n-butanollal, majd éterrel mossuk. A szilárd anyagot vákuum10
-10HU 198929 B kemencében szárítjuk, 80 ’C-on, 24 órán át. így 8-etoxikarbonil-2-p-klór-fenil-2,3,5,6,7,8,9-hexahidro-pirazolo[4,3-c][l,6)naftiridin-3(5H)-ont kapunk, o.p. 357 - 359 ’C.
b) Ha az előbbi reakcióban a p-klór-fenilhidrazint fenilhidrazinnal helyettesítjük és az előbbi eljárást követjük, 8-etoxikarbonil-2,3,5,6,7,8,9hexahidro-2-fenil-pirazolo[4,3-c][l,6]nafliridin-3(5H)-ont kapunk, o.p. 236 - 238 ’C.
c) 2-p-Klór-fenil-8-etoxikarbonil-2„3,6,7,8,9-hexahidro-pirazolo[4,3-c][l,6]naftiridin-3(5H)ont (5a. példa, 1,5 g) 35 ml 37%-os HBr-ban 50 ’C-on 20 órán át állni hagyunk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot ION NaOHban felvesszük, az elegyet szűrjük és a szűrlet pH-ját 7-re állítjuk be. Sárga szilárd anyag alakjában a 2-p-klór-fenil-2,3,5,6,7,8,9-hexahidro-pirazolo[4,3-c]ll,6]naftiridin-3(5H)-on. 1,25 H2O válik ki, o.p. 196-198 ’C.
d) 2-p-Klór-fenil-2,3,6,7,8,9-hexahidro-pirazolo(4,3-c]| l,6]naftiridin-3(5H)-ont fölös menynyiségű ecetsavanhidriddel kezelünk. így 8-acetil-2-p-klór-fenil-2,3,6,7,8,9-hexahidro-pirazolo|4,3-e]Jl,6]naftiridin-3(5H)-ont kapunk, o.p. 250 ’C fölött. IR: 1640,1670 cm.v
e) Az 5d. szerinti kiindulási anyagot fölös mennyiségű fenil-izoeianáttal kezeljük 125 ’C-on 4 órán át. így 2-p-klór-fenil-8-(N-fenil-karbamoil)-2,3,6,7,8,9-hexahidro-pirazolo[4,3-c][l,6]naftiridin3(5H)-ont kapunk, o.p. 293 — 295 ’C.
f) Az 5d. szerinti kiindulási anyagot 1 mólegyenértéknyi fenetilbromiddal reagáltatjuk trietilamin és DMF keverékében. így 2-p-klór-fenil-8-((2-fenetil)-2,3,6,7,8,9-hexahidro-pirazolo[4,3-cj[l,6]naftiridin-3(5H)-on kapunk, o.p. 256-259 ’C.
g) 0,8 g 6-benzil-4-klór-5,6,7,8-tetrahidro[1.6] naftiridin-3-karbonsav-etilészter és 0,45 g p-klór-fenilhidrazin keverékét 10 ml n-butanolban 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után sárga kristályok alakjában válik ki a 8-benzil-2-p-klór-fenil-2,3,6,7,8,9-hexahídro-pirazolo[4,3-c][ 1,6]naftiridin-3(5H)-on-hidroklorid; o.p. 302-304 ’C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
6-Benziloxikarbonil-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro(l,6]naftiridin-3-karbonsav-etilésztert (li. példa) katalizátorként palládium-szénnel hidrogénezünk jégecetben. így 4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro( l,6]naftiridin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, amelyet li._tilamin-DMF keverékben oldott benzilbromiddal kezelünk 60 ’C-on, 48 órán át. így 6 benzil-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro(1.6] naftiridin-3-karbonsav-etilésztert kapunk. Ezt az anyagot foszforoxikloriddal — amelyet feleslegben vettünk - kezeljük visszafolyató hűtő alatt való forralás közben, 5 órán át. A keresett 6-bcnzÍl-4-klór-5,6,7,8-tetrahidro[l,6]naftirÍdÍn-3-karbonsav-etilésztert kapjuk.
6. példa
a) 0,6 g 2-p-klór-fenil-2,3,5,6,7,8-hexahidro•tiopirano[4,3-bJpirazolo[3,4-d|pirídin-3-ont 250 ml eceuavban oldunk és az oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 10 ml 30%-os vizes hidrogénperoxidot. Az elegyet 48 órán át szobahőmérsékelten kevertetjük. Ezután a hidrogénperoxid felesleget telített vizes nátrium-metabiszulfit oldat hozzáadásával elbontjuk és a keveréket szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml vízzel kezeljük. így narancsszínű szilárd anyag csapódik ki, amelyet összegyűjtünk, szárítunk, metanolban oldunk és az oldatot szűrjük. A szűrletet kisebb térfogatra töményítjük be és állni hagyjuk. A 2-p-klór-fenil-8,8-dioxo-2,3,5,6,7,9-hexahidro-tiopirano[4,3-b]pirazolo[3,4-d]pirÍdin 3-on csapódik ki, o.p. 236-238 ’C (bomlik).
1) Hasonló módon a 2,3,5,6,7,9-hexahidro-2-fenil-tiopirano[4,3-b]pÍrayolo[3,4-d]piridin-3-onná, o.p. 209 — 211 ’C (bomlik).
t) 0,3 g 2,3,5,6,7,9-hexahidro-2-fenil-tiopÍrano[4,3-blpirazolo[3,4-d]piridÍn-3-onl 200 ml metanolban oldunk és ehhez az oldathoz hozzáadjuk 0,8 g nátrium-melaperjodát 25 ml vízzel elkészített oldalát. Az elegyet 48 órán át szobahőmérsékelten keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml vízzel mossuk, szűrjük és a szilárd terméket vákuumkemencében egy éjjelen át, 80 ’C-on szárítjuk. így 2,3,5,6,7,9-hexahidro-8-oxo-2-fenil-tiopirano[4,3-b]pirazolo[3,4-d]piridin 3-on kapunk, o.p. 218 — 220 ’C (bomlik).
d) 0,29 g 2-p-klór-fenil-2,3,5,6,7,8-hexahidro-tÍfipirano[4,3-b|pirazolo[3,4-d]piridin-3-ont 9,2 ml 0,lM vizes nátrium-hidroxid oldat és 15 ml víz elegyében oldunk és az oldathoz — kevertetés és jéggel való hűtés közben — 0,215 g nátrium metaperjodálot adunk. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, és az oldat pH-ját kb. 4-re állítjuk be híg sósav hozzáadásával. így sárgaszínű szilárd anyag csapódik ki, amelyet összegyűjtünk, vízzel mosunk, levegős szárítunk, forró et ilace tát tál eldörzsölünk és egy éjjelen át vákuumkemencében 80 ’C-on szárítunk. így 2-p-klór-fenil-2,3,5,6,7,9-hexahidro-8-oxo-tiopirano[4,3-b]pÍrazolo[3,4-d]piridin-3-on kapunk, o.p. 298 — 300 ’C (bomlik).
7. példa
a) 1,1 g p-klór-fenilhidrazin és 1,9 g 4-klór-6,7-dihidro-5H-ciklopenta(b)piridin-3-karbonsav-etilészter (2a. példa) keverékét 100 ml n-butanolban 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, nitrogén atmoszférában. A csapadékot összegyűjtjük és etanolból át kristályosítjuk. így 2-p-klór-fenil-2,3,5,6,7,8-hexahidro-ciklopenta(b)pirazolo[3,4-d]piridin-3-ont kapunk — o.p. 350 ’C felett —, amely ÍR csúcsokat mutat 900, 835, 805, 798, 765 és 740 cm-'-nél.
b) Ha az előbbi reakcióban a p-klór-fenilhidrazint fenilhidrazinnal helyettesítjük és az előbbi eljárást követjük, 2-fenil-2,3,5,6,7,8-hexahidro-ciklopenta(b)pirazolo[3,4-djpiridin-3-ont kapunk — o.p. 350 ’C felett —, amely ÍR csúcsokat mutat 875, 825, 800, 750, 728 és 710 cm-’-nél.
8. példa
a) 3,0 g p-klór-fenilhidrazin és 4,5 g 4-klór-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-3-karbonsav-etilésztcr (2b. példa) keverékét 150 ml n-butanolban
-111
HU 198929 Β órán át nitrogén atmoszférában visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A keveréket ezután szárazra pároljuk és a maradékot éterrel dörzsöljük el. így sárgaszínű szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot 750 ml forró etanolban oldjuk, az oldatot aktív szénnel derítjük, majd kisebb térfogatra töményítjük be. Ekkor sárgaszínű kristályos szilárd anyag csapódik ki. Ezt az anyagot sósavat tartalmazó etanolból átkristályosítjuk. A kristályokat összegyűjtjük, éterrel mossuk és vákuumkemencében egy éjszakán át 80 °C-on szárítjuk. ÍGY 2-p-kl6r-fenil-2,3,6,7,8,9-bexahidro-pirazolo(4,3-c]kinolin-3(5H)-on-hidroklorÍdot kapunk, o.p. 284 °C.
b) Ha az előbbi reakcióban a p-klór-fenilhidrazint fenilhidrazinnal helyettesítjük és az előbbi eljárást követjük, 2-fenil-2,3,6,7,8,9-hexahidro-pirazolo[4,3-c]kinolin-3(5H)-on-hidrokloridot kapunk, o.p. 235 “C.
c) 1,2 g p-klór-fenilhidrazin és 2,25 g 4-klór-6-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-3-karbonsav-etilészter (le. példa) keverékét 100 ml n-butanolban egy éjjelen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékot éterrel dörzsöljük el és szűrjük. Az összegyűjtött szilárd anyagot etanolban oldjuk, az oldatot aktív szénnel derítjük, kisebb térfogatra töményítjük be és lehűtjük. Szilárd anyag válik ki, amelyet etanolból átkristályosítunk. így 2-p-klór-fenil-2,3,5,6,7,8,9-hexahidro-8-fenil-pirazolo(4,3-c]kinolin-3(5H)-ont kapunk, o.p. 333-335 °C.
d) Ha az előbbi reakcióben a p-klór-fenilhidrazint fenilhidrazinnal helyettesítjük és az előbbi eljárást követjük, 2,8-difenil-2,3,5,6,7,8,9-hexahidro-pirazolo[4,3-c]kinoiin-3(5H)-ont kapunk, amelyből — sósavat tartalmazó etanolból való átkristályosítással — a hidrokloridot állítjuk elő; o.p. 257 - 262 °C.
e) 1,37 g p-klór-fenilhidrazin és 2,4 g 4-klór-metil-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-3-karbonsav-etilészter keverékét 75 ml xilolban egy éjjelen át keverjük és visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékeltre lehűtjük a reakcióelegyet és szűrjük. Az összegyűjtött szilárd anyagot forró etanolban oldjuk, az oldatot derítő aktfv szénnel kezeljük és kisebb térfogatra töményítjük be. így szilárd anyag válik ki, amelyet sósavat tartalmazó etanolból átkristályosítunk. így 2-p-klór-fenil-2,3,6,7,8,9-hexahidro-8-metil-pirazolo[4,3-c]kinolon-3(5H)-on-hidrokloridot kapunk, o.p. 331 —333 °C.
fj Ha az előbbi reakcióban a p-klór-fenilhidrazint fenilhidrazinnal helyettesítjük és az előbbi eljárást követjük, 2,3,6,7,8,9-hexahidro-8-metil-2-fenil-pirazolo[4,3-c]kinolin-3(5H)-on-hidrokloridot kapunk, o.p. 335 — 337 °C.
g) 5,44 g 4-klór-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-3-karbonsav-etilészter és 3,45 g 4-metoxi-fenilhidrazin keverékét 18 órán át 100 ml toluolban viszszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott reakcióelegyet 50 ml IN NaOH-dal keverjük, a rétegeket szétválasztjuk és a vizes fázist kétszer extrabáljuk éterrel. A vizes réteget ezután vizes ammóniumkloriddal semlegesítjük és szűrjük. A terméket vízzel mossuk és szárítjuk. így 2-(4metoxi-fenil)-2,3,6,7,8,9-hexahidro-pirazolo|4,3cjkinolin-3(5H)-ont kapunk, o.p. 279 — 282 eC.
9. példa
a) 2,6 g p-klór-fenilhidrazin és 3,9 4-klór-7,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta(b)piridin-3karbonsav-etilészter (2c. példa) keverékét 100 ml n-butanolban egy éjjelen át nitrogén atmoszférában visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük le. A kivált szilárd anyagot összegyűjtjük, éterrel eldörzsöljük, forró etanolban oldjuk és aktív szénnel derítjük. Az etanolos oldatot sósavval megsavanyítjuk, majd kisebb térfogatra töményítjük be és éterrel hígítjuk. Sárgaszínű szilárd anyag csapódik ki, amelyet összegyűjtünk, éterrel mosunk és egy éjjelen át 90 °C-on vákuumban szárítunk, így 2-p-klór-fenil-2,3,5,6,7,8,9,10-oktahidro-ciklohepta(b)pirazolo|3,4-dJpirÍdin-3-on-hidrokloridot kapunk, o.p. 272 — 273 “C.
b) Ha az előbbi reakcióban a p-klór-fenilhidraz.int fenilhidrazinnal helyettesítjük és az előbbi eljárást követjük, 2-fenil-2,3,5,6,7,8,9,10-oktahidro-ciklohepta(b)pirazolo[3,4-d]pindín-3-on-hidrokloridot kapunk, o.p. 274 — 278 °C.
10. példa (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rj jelentése ρ-klór-fenil-, amelyek az előző példákban bemutatott módszerekhez hasonló eljárásokkal állíthatók elő:
példa kiindulási anyag (példa)
10/a tetrahidro-4,5-tíepíno 1 hl
10/b tetrahidro-4,3-tiepino 1 h)
10/c tetrahidro-4,5-oxepino 1 gl
10/d tetrahidro-4,3-oxepino 1 g)
10/e N-etoxikarbonil-letra hidro-4,5-azepino 1 f)
10/f N-etoxikarbonil-tetrahidro-4,3-azepino 1 f)
11. példa
A (II) általános képletű hexahidro-pirido[4,3b]pirazoIo(3,4-d)piridin-3(5H)-onok, az előző példákban, különösen az 5. példában lefrt eljárásokkal analóg módon állíthatók elő:
pld. Rt Ro o.p.
lUa 3-piridil etoxikarbonil
11/b 2-tiazolil etoxikarbonil
11/c 6-metil-3-piridil etoxikarbonil
11/d 3-kinolil etoxikarbonil
lUe 2-pirimidil etoxikarbonil
ÍVf 1-izokinolil etoxikarbonil
11/R 7-kIór-4-kinolil etoxikarbonil
11/h p-metoxi-fenil hidrogén
11/i p- klór-fen il fenil metil
íft benzil
p-fluor-fenil - etoxikarbonil 358-360 *C
1U1 p-bróm-fenil 344-346 *C (boml.)
11/m fenil hidrogén 306-308 eC
-121
pld. Rt Ro o.p.
11/n fenil fenil-karbamoil
302-303 ’C
lVo fenil acclil
IR: 1670 cm1 5
lVp p-klór-fenil N-(p-metoxi-fenil)- -karbamoil
312-314 ’C
14, példa
Az (V) általános képletű hexahidro-ciklopenta(b)pirazolo[3,4-d[piridin-3-onok, az előző példákban, különösen a 7. példában leírtakkal analóg módon állíthatók elő:
14/b
14/c
14/d
14/e
14/f
A kiindulási anyagok a megfelelő Rrhelyettesített hidrazinok és pl. a 6-etoxikarboníl-4-klór-5,6,7,8-tetrahidro[1,6]naftiridin-3-karbonsavetilészter vagy más megfelelő vegyületek, pl. az 5. példa szerint.
12. példa
A (III) általános képetű hexahidro-ciklohexa(b)pirazolo(3,4-d[piridin-3(5H)-onok, az előző példákban, különösen a 8. példában leírt eljárásokkal analóg módon állíthatók elő:
3-pindil
2- tiazolil 2-pirimidil
6-metil-3-piridil
3- kinolil p-metoxi-fenil
A kiindulási anyagok a megfelelő Rj-helyettesített hidrazinok és a 4-klór-6,7-dihidro-5H-ciklopenta(b)piridin-3-karbonsav-etilészter.
példa Rt R6 o.p
12/a 3-piridil H
12/b 2-tiazolil H
12/c p-metoxi-fen ü H 279-2
12/d 2-pirimidil H
12/e 7-klór-4-kinolil H
12/f 2-piridil 8-m etil
12/g p-tolil H
12/h p-fluo-fenil H
12/i o-fluor-fenil H 312- 315 ’C
15. példa
A (VI) általános képletű hexahidro-tiopirano(4,3-b)pirazoIo[3,4-dúpiridin-3(5H)-onokat, amelyekben n értéke nulla, az előző példákban, különösen a 3. példában leírtakkal analóg módon állíthatjuk elő:
példa R | o.p.
15/á- Tpiridil
15/b 2-tiazolil
15/c 2-pirimidil
15/d 6-melil-3-piridil
15/e 3-kinolil 344-346’C
15/f (klórhidrát)
12/j 2-kinolil H
11/k fenil 8-oxo
12/1 2-piridil H 316-320 ’C
12/m n-butil H 189-192 ’C
12/n n-propil H 225-228 ’C
15/c
15/h
15/i
2-piridil 306-308 ’C p-metoxi-fenil p-fluo-fenil 295-297’C p-tolil 289-291 ’C
A kiindulási anyagok a megfelelő R]-helyettesített hidrazinok és a 4-klór-5,6,7,8-tetrahidro-kiinolin-3-karbonsav-etilészter vagy a 6-(metilvagy fenil)-4-klór-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-3-karbonsav-etilészter.
A (VI) általános képletű hexahidro-tiopirano[4,3 b]pirazolo[3,4-d]piridin-3(5H)-onokat, amelyekben n értéke 1, az előző példában, különösen a 6. példában leírtakkal analóg módon állíthatjuk elő:
példa Rí o.p.
Τ57Γ p-uuo-fenil 29S-297 ’C
15Λ P-tolil 289-291’C
13. példa 45
A (IV) általános képletű oktahidro-hepta(b)Eirazolo[3,4-d]piridin-3-onok, az előző példákan, különösen a 9. példában leírt eljárásokkal analóg módon állíthatók elő:
példa R| O.p.
13/a 3-piridil 13/b 2-tíazolil 13/c 2-pirimidil
13/d 6-metil-3-piridil 55
13/e 3-kinolil
13/f p-fluor-fenil
13/g p-metoxi-fenil 253-258*
A kiindulási anyagok a megfelelő Rj-helyettesített hidrazinok és a 4-klór-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta(b)piridin-3-karbonsav-etilészler,
16. példa
A (VII) általános képletű hexahidro-pirano[4,3-b]pirazolo[3,4-d]piridin-3(5H)-onok az lőző példákban, különösen a 4. példában leírtakkal analóg módon állíthatók elő:
példa T57T Ri . ^piridil
16/b p-lluor-fenil 304-306’C
1/c 16/d 2- pirimidil 3- kinolil p-metoxi-fenil 335-337’C (klórhidrát)
16/e
16/f m-fluor-fenil
16/g 2-piridil 336-338’C
16/h p-tolil (klórhidrát) 332-334’C
17. példa
a) 11,3 g p-klór-anilint 100 ml metilénklorid-
bán oldunk és az oldathoz csepegtetve, jéggel va13
-131 ló hűtés és keverés közben hozzáadunk 36 ml 25%-os toluolos triizobutil-alumínium oldatot. A kapott elegyet 1 órán át 5 —10 ’C-on kevertetjük, majd kis részletekben hozzáadunk 4,0 g 4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-3-karbonsav-etilésztert. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, egy éjjelen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 2N sósavval kezeljük és a keveréket szűrjük. Az összegyűjtött cspadékot 500 ml forró etanollal extraháljuk. Az etanolos kivonatot kisebb térfogatra löményftjük be és lehűtjük. Kristályos termék alakjában a 3-(n-pklór-fenil-karbamoil)-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-kinolÍn válik ki; o.p. 300 ’C felett, IR csúcsok 900, 880, 836, 798, 760, 730 és 710 cm ’-nél.
b) Ha az előző pont szerinti reakcióban a 4-hidroxi-5,6,7,8-telrahidro-kinolin(3-karbonsav-etilésztert 4-hidroxi-5H-6,7-dihidro-ciklopenta(b)piridin-3-karbonsav-etilészterrel helyettesítjük és az előbbi eljárást követjük, a 3-(n-p-klór-fenil-karbamoil)-4-hidroxi-5H-6,7-dihidro-ciklopenta(b)piridint kapjuk; o.p. 300 ’C felett, IR csúcsok 830,820, 780 és 725 cm'l-nél.
c) Ha az előbbi a) reakcióban a 4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-3-karbonsav-etilésztert 4-hidroxi-5H-6,7,8,9-tetrahidro-ciklohepta(b)piridin-3-karbonsav-etilészterrel helyettesítjük és az előbbi eljárást követjük, 3-(N-pklór-fenil-karbamoil)-4-hidroxi-5H-6,7,8,9-tetrahidro-ciklohepta(b)piridint kapunk, o.p. 283-285 ’C.
d) Az előbbi eljáráshoz hasonlóan a p-klór-anilin reakciója 5H-7,8-dihidro-4-hidroxi-tiopirano(4,3-b)piridin-3-karbonsav-etilészterrel 3-(N-p-klór-fenil-karbamoil)-5H-7,8-dihidro-4-hidroxi-tiopirano[4,3-b]piridint szolgáltat.
e) Az előbbi eljáráshoz hasonlóan a n-butilamln reakciója 4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-3-karbonsav-etilészterrel 3-(N-butil-karbamoil)-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-hidrokloridot eredményez, o.p. 217 — 221 ’C. Hasonlóan állítjuk elő a 3-(N-propil-karbamoil)-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-hidrokloridot, o.p. 214-217’C.
f) Az előbb leírt eljárásokhoz hasonlóan a n-butilamin reakciója 4-hidroxi-5H-6,7-dihidro-ciklopenta(b)piridin-3-karbonsav-elilészterrel -3-(N-butil-karbamoil)-4-hidroxi-5H-6,7-dihidro-ciklopenta(b)piridint szolgákat.
g) Hasonlóképpen az etilamin reakciója 4-hidroxi-5H-6,7,8,9-tetrahidro-ciklohepta(b)piridin-3-karbonsav-etilészterrel 3-(N-etil-karbamoil)-4-hidroxi-5H-6,7,8,9-tetrahidro-ciklohepta(b)piridint eredményez.
18. példa
a) 6,4 g 2-amino-piridint 100 ml metilénkloridban oldunk és az oldathoz hozzáadunk, csepegtetve, kevertetés és jéggel való hűtés közben, 27 ml 28%-os toluolos triizobutil-alumíniumot. A kapott elegyet 1 órán át kevertetjük 5-10 ’Con, majd kis részletekben hozzáadunk 3,25 g 5H-7,8-dihidro-4-hidroxi-tÍopirano[4,3-bJpiridin-3karbonsav-etilésztert. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, egy éjjelen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 2N sósavval kezeljük; így tiszta oldatot kapunk, amelyet vizes nátriumkarbonát oldattal meglúgosítunk és szűrünk, a csapadék összegyűjtésére. A szárított csapadékot forró etanollal extraháljuk. Az etanolos kivonatot szűrjük, kisebb térfogatra töményítjük be és lehűtjük; kristályos termék, az 5H-7,8-dihidro-4-hidroxi-3-(N-2-piridil-karbamoil)-tiopirano[4,3-b]piridin válik ki. O.p. 300 ’C fölött; IR csúcsok 845, 785, 740 és 710 cm‘1-en.
b) Ha az a) szerinti reakcióban az 5H-7,8-dihidro-4-hidroxi-tiopirano|4,3-b]piridin-3-karbonsav-etilésztert 4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-3-karbonsav-etilészterrel helyettesítjük és az előbbi eljárást követjük, 4-hidroxi-3-(N-2-piridil-karbamoil)-5,6,7,8-tetrahidro-kinolint kapunk. O.p. 300 °C felett; a termék ÍR csúcsokat mutat 895, 878, 840, 830,792 és 737 cm4-en.
c) Ha az a) szerinti reakcióban az 5H-7,8-dihidro-4-hidroxi-tiopirano[4,3-bJpiridin-3-karbonsav-etilésztert 5H-7,8-dihidro-4-hidroxi-pirano[4,3-bJpiridin-3-karbonsav-etilészterrel helyettesítjük és az előbbi eljárást követjük, 5H-7,8-dihidro-4-hidroxi-3-(N-2-piridil-karbamoil)-pirano[4,3-b|piridint kapunk, o.p. 300 ’C felett. A termék IR csúcsokat mutat 798, 723 és 700cm'’-en.
d) Az n-propilamin reakciója 5H-7,8-dihidro-4-hidroxi-tiopirano|4,3-b]piridin-3-karbonsav-etilészterrel, amelyet hasonló módon hajtunk végre, 5H-7,8-dihidro-4-hidroxi-3-(N-propil-karbamoil)-tiopirano[4,3-b|piridin eredményez.
e) Az n-butilamin reakciója 4-hidroxi-5H-7,8-dihidro-pirano(4,3-bJpiridin-3-karbonsav-etilészterrel, amelyet hasonló módon hajtunk végre, -4-hidroxi-3-(N-bulil-karbamoil)-5H-7,8-dihidro pirano[4,3-b]piridÍn eredményez.
f) Ha az a) szerinti reakcióban az 5H-7,8-dihidro-4-hidroxi-tiopirano[4,3-blpiridin-3-karbonsav-etilésztert 6-benziloxikarbonil-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro(l,6]naftiridin-3-karbonsav-etilészterrel helyettesítjük és az előbbi eljárást követjük, 6-benziloxikarbonil-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-3-(N-2-pirÍdil-karbamoil)[l,6]naftir id int kapunk, o.p. 272 — 274 ’C·
g) Az f) szerint kapott vegyületet katalizátorként palládium-szénnel jégecetben hidrogénezzük. így 4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-3-(N-2-piridil-karbamoil)[1,6|naftiridint kapunk, o.p. 306-308’C.
h) Az 5H-7,8-dihidro-4-hidroxi-3-(N-propil-karbamoil)-tiopirano[4,3-b]piridint m-klór-perbenzoesav feleslegével diklórmetánban szobahőmérsékeken 24 órán át oxidáljuk. így 5H-7,8-dihidro-6,6-dioxo-4-hidroxi-3-(N-propil-karbamoil)-tiopirano|4,3-b|piridint kapunk, o.p. 236 - 239’C.
i) Az n-propilamint 6-etoxikarbonil-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro[l,6]naftiridin-3-karbonsav-etilészterrel reagáltatjuk; így 6-etoxikarbonil-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-3-(N-propil-karbamoil)[l,6]naftiridint kapunk, o.p. 199 — 201 ’C.
-141
19. példa
0,3 g 4-(0-metil-hidroxilamino)-3-(N-p-klórfenil-karbamoil)-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin és 15 ml euteklikus difeniléter-bifenil elegy keverékét 2 órán át nitrogén atmoszférában 240 °C-on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, nagyvákuumban betöményitjük és a maradékot 100 ml petroléterrcl hígítjuk, majd szűrjük. Az összegyűjtött szilárd anyagot 15 ml dieliléter és 3 ml 2N vizes nátriumhidroxid elegyével keverjük 1 órán át, az oldhatatlan anyag eltávolítására a keveréket szűrjük és a szűrlet rétegeit szétválasztjuk. A vizes fázist 0,3 g ammóniumkloriddal kezeljük; így sárga csapadékot kapunk, amelyet összegyűjtünk és sósavat tartalmazó izopropanolból átkristályosítunk. így 2-p-klór-fenil-2,3,5,6,7,8,9-hexahidro-pirazolo[4,3-c]kinolin-3(5H)-on-hidrokloridot kapunk; o.p. 284 ’C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
1,0 g 3-(N-p-klór-fenil-karbamoil)-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin (17a. példa) és 25 ml -fos/foroxiklorid keverékét 3 órán át 80 °C-on tartjuk; így tiszta oldatot kapunk, amelyet szárazra párolunk. A maradékot 400 ml, jéghideg, 2N vizes nátriumhidroxidot és diklórmetánt 1:1 arányban tartalmazó eleggyel kezeljük. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk; így 4-klór^3-(N-p-klór-fenil-karbamoil)-5,6,7,8-tetrahidro-kinolint kapunk. Ebből 0,6 g, 1,0 g 0-metil-hidroxilamin-hidroklorid és 1,65 g diizopropil-etilamin keverékét kisnyomású edényben 18 órán át 100 ’C-on tartjuk. A lehűtött keveréket vízzel eldörzsöljük, tetrahidrofuránban oldjuk, szárítjuk és bepároljuk. így a 4-(0-metil-hidroxilamino)-3-(N-p-klór-fenil-karbamoil)-5,6,7,8-teirahidro-kinolint kapjuk.
20. példa
0,6 g 4-klór-5,7-dihidro-tieno[3,4-b]piridin-3-karbonsav-etilészter, 0ü,35 g p-klór-íenilhidrazin és 10 ml n-butanol keverékét 24 órán át viszszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot további 0,35 g p-klór-fenilhidrazint és 10 ml N-metil-2-pirroIidont adunk és a keveréket 18 órán át 150 ’C-on tartjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml 2N NaOH-dal és 40 ml éterrel kezeljük. A lúgos réteget elkülönítjük és a pH-t 6,5-re állítjuk be; ekkor szilárd anyag válik ki, amelyet metanolban oldunk. Az oldatot aktív szénnel derítjük és betöményítjük, ekkor kristályos anyag válik ki. Metanolból való átkristályosítással 2-(p-klór-fenil)-2,3,6,8-tetrahidro-tieno[3,4-b]pirazolo[3,4-d]piridin-3(5H)-ont kapunk. O.p. 330 °C felett; ÍR (cm-1): 1600, 1570, 1470, 1000, 931, 835, 830 és 762. Ez olyan (I) általános képletű vegyületnek felel meg, amelyben Rí » p-klór-fenil-csoport és A jelentése, a két kapcsolódó szénatommal együtt, -CH2-S-CH2-csoport.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 102,16 g 3-oxo-tetrahidro-tiofén (amelyet a Recueil 83, p. 1160, 1964 szerint állítottunk elő), 187,22 g aminometilénmalonsav-dietilészter, 1 g p-toluolszulfonsavmonohidrát keverékét 1500 ml toluolban oldjuk és az oldatot 60 órán át visszafolyató hűtő alatt forialjuk, a reakció során keletkezett vizet Dean-Stark csapdába gyűjtve össze. Lehűlés után az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot oly módon tisztítjuk, hogy 5 kg szilikagélen szűrjük ál, 57% hexán-43% etilacetát oldószereleggyel. Az oldószer ledesztillálása után szilárd anyagot (o.p. 95 — 96 ’C) kapunk, amely NMR analízis segítségével N-(2,5-dihidro-3-tienil)-aminometilén-malonsav-dietilészter és N-(4,5-dihidro-3-tienil)-aminometilén-malonsav dietilészter 1:1 arányú keverékeként azonosítható. A termék-elegyből 20,3 g-ot 100 ml Dowlherm11 A-ban szuszpendálunk és a szuszpenziót 250 °C-ra melegítjük. 2 órán át 250 ’Con való állás után a lehűlt oldatot 1 liter 1:1 éterhexán eleggyel hígítjuk és a kapott csapadékot szűréssel eltávolítjuk. Az izomer termékek 1:1 keverékét pillanat-kromatográfiával választjuk szét, 800 g szilikagélen. Az eluálást 96:4 dik!órnietán:nie.tanol eleggyel végezzük. így 4hidroxi-6,7-dihidro-lieno|3,2-b]piridin-3-karbonsav-etil-észtert kapunk, amelynek o.p.-ja 9:1 metilénklorid-metanol elegyből átkristályosítva 252 — 253 ’C, és 4-hidroxi-5,7-dihidro-tieno[3,4b)piridin-3-karbonsav-etilésztert, amelynek o.p.ja ugyancsak 9:1 metilénklorid-metanol elegyből való átkristályositás után 258 — 259 ’C.
2,25 g 4-hidroxi-5,7-dihidro-tieno|3,4-b]piridir-3-karbonsav-etilészlert 10 m foszforoxiklóridban oldunk és az oldatot 1 órán ál nitrogén atmoszférában visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után a reagens feleslegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 40 ml diklórmetánban oldjuk és 20 ml 2N NaOH oldattal, majd 20 ml vízzel mossuk. Vízmentes magnéziumszulfát felelt való szárítás után a szerves réteget 500 mg aktív szénnel kevertetjűk, szűrjük és bepároljuk. így 4-klór-5,7-dihidro-tieno[3,4b]piridin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, o.p. 84-86 ’C (éterpentán elegyből átkristályosítva).
példa
450 mg 4-klór-6,7-dihidro-tieno[3,2-b]piridin-3 karbonsav-etilészter, 510 mg p-klór-fenilhidrazin és 15 ml n-butanol keverékét 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot telített vizes NaHCO3 oldattal, majd éterrel dörzsöljük el. A szilárd anyagot metanolban oldjuk, aktív szénnel derítjük és betöményitjük; ekkor kristályok válnak ki. Ezt az anyagot metanolból átkristályosítjuk, így világossárga kristályok alakjában a 2-(p-klór-fenil)-2,3,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-b]pirazolo[3,4-d]piridin-3(5H)-on-hidrátol kapjuk, o.p. 304 — 305 ’C (olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R, jelentése p-klór-fenil-csoport és A jelentése S-CH2-CH2-csoport).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
2,25 g 4-hidroxi-6,7-dihidro-tieno[3,2-b]piridin-3-karbonsav-etilésztert (l.a 20. példát) 10 ml foszforoxikloridban oldunk és az oldatot 1
-151 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után a fölösleges reagenst csökkentett nyomás alatt ledesztilláljuk és a maradékot 40 ml diklórmctánban oldjuk, majd 20 ml 2N NaOH oldattal és 20 ml vízzel mossuk. Vízmentes magnéziumszulfát felett való szárítás után a szűrletet 500 mg aktív szénnel keverjük össze, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot éter/pentán elegyből átkristályosítjuk. így 4-klór-6,7-dihidro-tieno[3,2-b]piridin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, o.p. 69 — 70 °C.
22. példa
7,83 g 4-klór-5,7-dihidro-6-metoxikarbonil-pirrolo[3,4-b]piridin-3-karbonsav-etilészter és 4,31 g p-klór-fenilhidrazin keverékét 75 ml n-butanolban 66 órán át visszafolyató hűlő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és szűrjük. A kapott csapadékot n-butanollal mossuk, 100 ml IN nátriumhidroxid oldattal és éterrel kezeljük, majd a keveréket szűrjük. A vizes fázist ammóniumklorid-oldattal kezeljük. Egy éjjelen át tartó állás után kicsapódik a hidroklorid. A szilárd anyagot metanolban oldjuk és az oldatot aktív szénnel kezeljük, szilikagélen szűrjük és szárazra pároljuk a szűrletet. így 7-metoxikarbonil-2-p-klór-fenil-2,3,6,8-tetrahidro-pirrolo[3,2-b]pirazolo[3,4-d]piridin-3-(5H)-on-hidrát-hidrokloridot kapunk. IR: 1683, 1612 cm'1.
A kiindulási anyagot a következők szerint állítjuk elő:
28,63 g N-metoxikarbonil-3-oxo-tetrahidro-pirrolt (előállítva a J.Med.Chem. 5, 752, 1962 szerint) és 29,5 g vízmentes káliumkarbonátot 200 ml éter és 100 ml toluol elegyében szuszpendálunk és a kevertetett szuszpenzióhoz 0 —5 °C nitrogén atmoszférában lassan, csepegtetve hozzáadunk 25 ml pirrolidint. 3 óra elteltével a szuszpenziói szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így olaj alakjában 3-pirrolidino-N-metoxikarbonil-2,5-dihidro-pirrolt kapunk.
NMR (CDC13): 4,12 (s), 4,01 (m), 3,63 (s), 3,00 (m) és 1,85 (m).
39,3 g (0,2 mól) 3-pirrolidin-N-metoxikarbonil-2,5-dihidro-pirrolt 850 ml vízmentes éterben oldunk és az oldathoz hozzáadunk 28 ml trietilamint és 2,4 g 4-dimetilamino-piridint. A reakcióelegyet jégfürdűben hűtjük. A belső hőmérsékletet 5 °C alatt tartva csepegtetve beadagoljuk 25,6 ml etil-malonil-klorid 850 ml éterrel elkészített oldatát. 1 óra elteltével — 5 °C-on — és 2 óra elteltével, szobahőmérsékleten, a szuszpenziót szűrjük és az éteres oldatot 10%-os jéghideg citrom&av-oldattal és telített NaHCO3 oldattal mossuk. A szerves réteget vízmentes MgSO4 fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Olaj alakjában 3-karbetoxi-acetil-4-pirrolidino-N-metoxi-karbonil-2,5-dihidro-pirrolt kapunk; NMR (CDC13): 4,44 (s), 4,37 (s), 4,17 (q), 3,73 (s), 3,42 (m), 3,32 (s), 1.90 (m), 1,26 (t).
12,41 g N-metoxi-karbonil-3-karbetoxhacetil-4-pirrolidino-2,5-dihidro-pirrol, 9,64 ml N,N-dimetilformamid-dimetilacetál és 10 mg karbamid 50 ml dioxánnal elkészített,oldatát nitrogén atmoszférában 16 órán át keverjük. Az oldószer ledesztillálása után olaj alakjában N-metoxi-karbonil-3-(2-etoxi-karbonil-3-dimetilamino-akriloil)-4-pirrolidino-2,5-dihidro-pirrolt kapunk.
10,96 g N-meloxi-karbonil-3-(2-etoxi-karbonil-3-dimetilamino-akriloil)-4-pirrolÍdino-2,5-dihidro-pirrolt és 20 g ammóniumacetátot 250 ml száraz etanolban oldunk és az oldatot 90 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot jégfürdőben lehűtjük és a csapadékot szűrjük, így 4-hidroxi-5,7-dihidro-6-metoxi-karbonil-pirrolo[3,4-b]piridin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, o.p. 274-276 °C (bomlik). NMR (CF3COOD); 11,08 (s), 9,14 (s), 5,20 (s), 5,00 (s), 4,65 (q), 3,99 (s) és 1,52 (t).
8,44 g 4-hidroxi-5,7-dihidro-6-metoxi-karbonil-pirrolo[3,4-b]piridin-3-karbonsav-etilészter és 50 ml foszforoxiklorid keverékét 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük le és szárazra pároljuk. A maradékot felvesszük metilénkloridban, jég hozzáadásával lehűljük és ION nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes fázist újra extraháljuk metilénkloriddal. Az egyesített szerves kivonatol szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. így 4-klór-5,7-dihidro-6metoxi-karbonil-pirrolo[3,4-b]piridin-3karbonsav-elilésztert kapunk.
23. példa
10.000 tablettát állítunk elő, amelyek 10 — 10 mg aktív komponenst tartalmaznak.
Összetétel:
2-(p-klór-fenilV2,3,6,7,8,9-hexahidro-nidroklorid 100.00 g
Iaktóz 2535.00 g kukoricakeményítő 125.00 g polietilénglikol 6.000 150.00 g magnéziumsztearát 40,00 g tisztított víz q.s.
Eljárás:
Valamennyi port 0,6 mm nyílású szitán vezetjük át. Ezután a gyógyhatású anyagot, a laktózt, a magnéziumsztearátot és a keményítő felét megfelelő keverőben összekeverjük. A keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót hozzáadjuk a polietilénglikol 260 ml vízzel elkészített forró oldatához. A keletkezett pépet hozzáadjuk a porokhoz, amelyeket szükséges esetben további mennyiségű víz hozzáadása mellett granulálunk. A granulátumot egy éjjelen át 35 °C-on szárítjuk, 1,2 mm nyílású szilán törjük át és konkáv — felül két részre osztott - bélyegző alkalmazásával tablettákká sajtoljuk.
Hasonló módon állítunk elő tablettákat, amelyek kb. 10 - 200 mg valamely más vegyületet tartalmaznak az előbbiekben tárgyalt és példákkal szemléltetett vegyületek közül, ideértve az (IA) vagy (IB), (1I)-(V1I) és (XI) általános képletű vegyületeket, pl. a 3-(N-2-piridil-karbamoiol)-4hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-kinolint is.
-161
HU 198929 Β
24. példa
1000 kapszulát állítunk elő, amelyek mindegyike 25 mg aktív komponenst tartalmaz.
összetétel
2-(p-klór-fenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidro tiopirano[4,3-b]pirazolo[3,4-d] piridin-3-on 25,0 g laktóz 207,0 g módosított keményítő 80,0 g magnéziumsztearát 3,0 g
Eljárás:
Valamennyi port 0,6 mm nyílású szitán vezetjük át. Ezután a gyógyhatású anyagot megfelelő mixerbe adagoljuk és először a magnéziumsztearáltal, majd a lektózzal és a keményítővel keverjük össze, amíg homogén elegyet nem kapuk. 315 mg ilyen keverékkel kemény zselatin kapszulákat töltünk meg, kapszulatöltő berendezés segítségével.
Hasonló módon kapszulákat állítunk elő, amelyek az előbbiekben tárgyalt és példával szemléltetett más vegyületekből - ideértve az (IA) vagy (1B), (II)-(VII) és a (XI) általános képletű vegyületeket is — 10 — 200 mg-ot tartalmaznak. Egy ilyen vegyület pl. az 5H-7,8dihidro-4-hidroxi-3-(N-2-piridil-karbamoil)tiopirano[4,3-b]piridin.
25. példa
1,5 g 4-klór-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-3-(N-p-klór-fenil-N-trifluor-acetmido)-karboxamidot minimális mennyiségű 50%-os tetrahidrofuránban oldunk és az oldat pH-ját lítiumhidroxid hozzáadásával 10-re állítjuk be. Az elegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük, a tetrahidrofurán zömének eltávolítására betöményítjük, a maradékot diklórmetánnal mossuk és híg sósav hozzáadásával pH 3-ra állítjuk be. A képződött csapadékot szívatással összegyűjtjük és preparatív vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk, szilikagélen, kifejlesztő oldószerként 70:30:3 toluohetanohcc. ammóniumhidroxid elegyet alkalmazva. így 2-p-klór-feil-2,3,6,7,8,9-hexahidro-pirazolo[4,3-c]kinolin-3(5H)-ont kapunk, o.p. 308 - 310 °C (8a) példa - szabad bázis).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
1,8 g béta-triíluor-acetil-p-klói-fenil-hidrazint 100 ml tetrahidrofuránban oldunk és jéggel való hűtés közben ho. áadunk 0,06 g lítiumhidroxidot. Az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük; így oldat képződik. Egy másik edényben 1,9 g 4-klór-3-klór-karbonil-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-hidrokloridot 100 ml tetrahidrofuránban oldunk, hozzáadunk 0,06 g lítiumhidridet a nedvesség kizárása mellett, 1 perc alatt, 10 °C-on és ezt az oldatot 10 ml-es részletekben hozzáad; iuk az előbbi oldathoz. Az elegyet 18 órán át tí jbahőmérsékleten keverjük, majd 8 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. így 4-klór-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-3-(N-p-k)ór-fenil-N-trifluor-acetamido)-karboxamidot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
26. példa
1,0 g l-(p-klór-fenil)-4-[(l-cikloheptenil)-amino-metilén]-pirazolidin-3,5-dion, 3,0 g etilpolifoszfát és 14 ml 1,1,2,2-tetraklór-etán keverékét 18 órán ál visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot 15 ml IN vizes nátriumhidroxid oldalra öntjük és a szerves réteget preparatív szilikagél lapokon kromatografáljuk, eluálószerként 80:20:1 toluohetanohcc. ammóniumhidroxid oldat alkalmazásával. így 2-p-klór-fenil2,3,5,6,7,8,9,1O-oktahidro-ciklohepta(b) pirazolo[3,4-d)piridin-3-ont kapunk, amelyet etanolos sósav-oldatból való át kristályosítással hidrokloriddá alakítunk. O.p. 272-275 “C (9a/ példa).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
2,0 g l-(p-klór-fenil)-pirazolidin-3,5-dion (N. Yokoyama, 4,312,870 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 1982), 2,8 g ortohangyasav-trietilészter és 1,15 g 1-cikloheptenil-ltmin [O.N. Chupakin et al., Zh.Org.Khim. 16, 1064 (1980)] keverékét 30 ml etanolban 15 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot lehűtjük, szűrjük és mossuk. így l-(p-klór-fenil)-4-[(l-cikloheptenil)-amino-metilidén]-pirazolidin-3,5-diont kapunk.
27. példa
0,35 g l-(p-klór-fenil)-3-(2-dietil-amino-5-metil-l-ciklohexenil)-4-(dimetiI-amino-metilén)-4,5-dihidro-pirazolo-5-ont és 2,7 g száraz ammóniumacetátot 25 ml absz. etanolban oldunk és az oldatot 18 órán át kevertetve visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Szobahőmérsékletre való hűtés során a reakcióelegyből sárgaszínű szilárd anyag válik ki, amelyet összegyűjtünk és etanolos sósavból átkristályosítunk. így 2-p-klórfenil-8-metil-2,3,6,7,8,9-hexahidro-pirazolo[4,3c]kinolin-3(5H)-on-hidrokloridot kapunk, o.p. 331-333 °C (8. példa).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
Egy 4-metil-ciklohexanonból és dietil-aminból előállított enamint etil-malonil-kloriddal reagáltatunk, az irodalomban leírt módszer szerint ÍR.F. Abdulla et ah, Syn.Comm. 7, 313 (1977)]. Így 2-(etil-malonil)-l-dietil-amino-4-metil-l-cik* lohexént kapunk. 2,9 g ilyen vegyületet és 1,5 g p-klór-fenil-hidrazint 40 ml toluolban oldunk és az oldatot 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, vízleválasztó alkalmazása mellett. A keveréket bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálőszerként 2% metanolt tartalmazó diklórmetán alkalmazásával. így 1-(p-klór-fenil)-3-(2-dietil-amino-5-metil-l-ciklohexenil)-4,5-dihidro-pirazol-5-ont kapunk.
Ebből az anyagból 1,2 g-ot 15 ml djmetilformamid-dimetilacetálban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A sötétszínű reakcióelegyet jeges vízre öntjük, a csapadékot vákuumban szívatással szűrve összegyűjtjük, etilacetátban felvesszük, vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Cserszlnű szilárd
-171 anyag alakjában az l-(p-klór-fenil)-3-(2-dietil-amíno-5-metil-l-ciklohexenil)-4-dimetil-amino-metilén-4,5-dihidropÍrazol-5-on marad vissza.
28. példa
0,1 g ]-fenil-3-(2-formil-amino-l-ciklopentenil)-4,5-dihidropirazol-5-ont 20 ml diklórmetánban oldunk és az oldatot bepároljuk oly módon, hogy vékony film maradjon vissza a lombik falán. Ezt enyhe nitrogénatomban 30 percen át 190 - 200 °C-on tartjuk. A reakcióterméket szilikagélen preparatív vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként 70:30:3 toluol'.etanol:cc. ammóniumhidroxid elegyet alkalmazva, így 2-fenil-2,3,5,6,7,8-hexahidro-ciklopenta(b)pirazolo]3,4-d]piridin-3-ont kapunk (7b/ példa).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő.
g malonsav-monoetilészter, 25 mg 2,2-bipiridil (indikátor) és 300 ml tetrahidrofurán elegyét (-70 °C)-ra hűljük, majd lassan, nitrogén atmoszférában, keverés közben hozzáadunk 150 ml 1,97M n-butil-lílium oldatot, amelyet hexánnal készítettünk el. Az adagolás végén, miután az indikátor piros színe tartóssá válik, a hőmérsékletet hagyjuk kb. (-5 °C)-ra emelkedni. Az oldatot ismét lehűtjük (-65 °C)-ra és csepegtetve, 10 perc alatt hozzáadunk egy oldatot, amely 11,2 g 1-ciklopentén-l-karbonsav-kloridot [J.P. Marino el al., J.O.C. 46, 3696 (1981)] tartalmaz 25 ml tetrahidrofuránban. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd ráöntjük 325 ml IN sósav és 500 ml dietiléter elegyére. A szerves réteget elkülönítjük, egymás után 175 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, 200 ml vízzel és 100 ml sóoldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Olaj alakjában l-(etil-malonil)-l-ciklopentént kapunk. Ebből az etil-malonát származékból 3,64 g-ot szobahőmérsékleten, 4 órán át 0,8 g N-klór-formamiddal reagáltatunk 200 ml dikíór-metánban, UV fénynyel való besugárzás mellett [J. Lessard ei al., CanJ.Chem. 59, 431 (1981)]. így 2-formil-amino-l-klór-l-(etil-malonil)-ciklopentánt kapunk. A terméket további tisztítás nélkül dehidroklórozásnak vetjük alá egy, az irodalomban ismert módszer szerint [P. deMayo et.al., CanJ.Chem. 51, 1724 (1973)]DBN-nel, tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten, 18 órán át. A nyers terméket szilikagélen pillanat-oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként 10% etil-acetátot tartalmazó toluollal. Habszerű szilárd anyag alakjában l-(etil-malonil)-2-formil-amino-l-ciklopentént kapunk.
Ebből 4,5 g-ot és 2,2 g fenil-hidrazint 100 ml toluolban oldunk és az oldatot 6 órán át visszafolyató bűlő alatt forraljuk, vízleválasztó alkalmazása mellett. A keveréket bepároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon pillanat-kromatográftának vetjük alá, eluálószerként 15% etilacetátot tartalmazó toluol alkalmazásával. így 1-fenil-3-(2-formil-amino-l-ciklopentil)-4,5-dihidro-pirazol-5-ont kapunk.

Claims (27)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, ezek tautomerjei és savaddiciós sói előállítására; e képletben
    A jelentése a két szénatommal együtt - amelyekhez kapcsolódik —
    i) cikloepnteno-, (A jelentése propilén-), ciklohexeno , (A jelentése butilén-) vagy ciklohepteno- (A jelentése penti!én-)-csoport; ezek nem tartalmaznak helyettesítőt vagy a ciklohexenoCíoport az A csoporton belüli 8. helyzetű szénatomján 1- 4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal lehet helyettesítve; és
    Rj jelentése 1-4 szénatomos alkil-, fenil-, piridil-csoport vagy 1 — 4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil-csoport;
    ii) dihidro-4,3-tiopirano-csoport és
    Rj jelentése fenil-, piridil- vagy kinolil-csoport, vagy 1 -4 szénatomos alkil-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil-csoport, vagy ennek S-mono- vagy dioxo-származéka, vagy dihidro-3,4-tieno- vagy dihidro-3,2-tienocsoport és
    Rj jelentése fenil- vagy 1 — 4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil-csoport;
    iii) dihidro-4,3-pirano-csoport; és
    Rj jelentése fenil-, piridil- vagy kinolil-csoport vagy 1—4 szénatomos alkil-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil-csoport;
    iv) dihidro-3,4 pirrolo- vagy tetrahidro-4,3-pii ido-csoport; ezek nem tartalmaznak helyettesítőt vagy a nitrogénatomon (1 — 4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1 — 4 szénatomos alkoxi)-fenil-karbamoil-, fenil-karbamoil-, fenil-(í —4 szénatomos alkil)- vagy acetilcsoporttal lehetnek helyettesítve; és
    Rj jelentése fenilcsoport vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (IXa) általános képletű vegyületet - e képletben A jelentése a tárgyi körben meghatározott, X jelentése reakcióképes éterezett vagy észterezett hidroxiesoport, úgymint halogénatom, és Y jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport - egy (Vili) általános képletű vegyülettel — e képletben Rj jelentése a tárgyi körben meghatározott - reagáltatunk, vagy
    b) egy (IXa) általános képletű vegyületet - e képletben X jelentése -NH-NHRj és Y jelentése 1-4 szénatomos alkoxi- vagy hidroxiesoport vagy X jelentése hidroxi-, reakcióképes észterezett vagy éterezett hidroxiesoport és Y jelentése -NRj-NH2 csoport és A és Rj jelentése a tárgyi körben meghatározott - gyűrűzárási reakciónak vetünk alá, vagy
    c) egy (IXa) általános képletű vegyületet - e képletben X jelentése rövidszénláncú alkoxiamino-csoporl és Y jelentése -NH-Rj általános képletű csoport és A és Rj jelentése a tárgyi körben meghatározott — gyűrűzárási reakciónak
    -181 vetünk alá, vagy
    d) egy (X) általános képletű vegyületet — e képletben W jelentése hidrogénatom, Z jelenléte (Xa) általános képletű csoport és A és Rí jelentése a tárgyi körben meghatározott — gyűrűzárási reakciónak vetünk alá, vagy
    e) egy (X) általános képletű vegyületet - e képletben W jelentése (Xd) általános képletű enaminocsoport, amelyben Rjj jelentése di-(rövidszénláncú)-alkil-amino-csoport és Z jelentése az =NH csoporttal együtt -NH2 vagy di-(rövidszénláncú)-alkil-amino-csoport és A és Rj jelentése a térgyi körben meghatározott - gyűrűzárási reakciónak vetünk alá, vagy
    f) egy (X) általános képletű vegyületet — e képletben W jelentése (Xc) általános képletű csoport, Z jelentése HCO- csoport vagy H-N-Z jelentése izocianocsoport és A és R! jelentése a tárgyi körben meghatározott - gyűrű/árási reakciónak vetünk alá, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet — amelyben A nitrogénatomon egy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített — hidrolizálunk, így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben A a nitrogénatomon nem helyettesített vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet — amelyben A a nitrogénatomon nem helyettesített — ecetsav-anhidriddel acilezünk, így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben A a nitrogénatomon acetilcsoporttal helyettesített, vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben A a nitrogénatomon acetilcsoporttal helyettesített, fenil-izocianáttal reagáltatunk, így olyan (1) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben A a nilrognatomon fenil-karbamoil-csoporttal helyettesített, vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkil-bromiddal reagáltatunk, így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben A a nitrogénatomon fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal helyettesített, vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben A jelentése dihidro-4,3tiopirano-csoport, az S-mono- vagy -dioxo-származékká alakítunk, és/vagy kívánt esetben egy kapott (1) általános képletű vegyületet savaddíeiós sójává alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (II) általános képletű vegyületek, tautomerjeik és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíeiós sóik előállítására - e képletben
    Ro jelentése hidrogénatom, fenil-(l —4 szénatomos alkil)-, (1 — 4 szénatomos alkoxi)-fenilkarbamoil-, fenil-karbamoil-, acetilcsoport, vagy (1 — 4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport,
    Rj jelentése fenil-csoport vagy halogénatomnul helyettesített fenilcsoport —, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (III) általános képletű vegyületek, tautomerjeik és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik előállítására — e képletben
    R, jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy 1 — 4 szénatomos alkil-, 1 — 4 szénatomos alkoxicsoportlal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, vagy fenil- vagy piridil-csoport és
    R6 jelentése hidrogénatom, 1 — 4 szénatomos alkil-vagy fenilcsoport —, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (IV) általános képletű vegyületek, tautomerjeik és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik előállítására — e képletben
    Rj jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1 — 4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogéatommal helyettesített fenilcsoport, vagy fenil-piridil-csoport —, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (V) általános képletű vegyületek, tautomerjeik és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik előállítására — e képletben
    Rí jelentése 1 — 4 szénatomos alkil-csoport, vagy 1 — 4 szénatomos alkil-, 1 — 4 szénatomos alkoxicsoporltal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, vagy fenil-, piridil-csoport —, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (VI) általános képletű vegyületek, tautomerjeik és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik előállítására — e képletben n értéke 0,
    Rí jelentése fenil-csoport vagy 1 — 4 szénatomos alkil-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, vagy piridil- vagy kinolil-csoport —, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (VII) általános képletű vegyületek, tautomerjeik és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik előállítására — e képletben
    R; jelentése 1 — 4 szénatomos alkil-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, vagy fenil-, piridil- vagy kinolil-csoport —, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (II) általános képletű vegyületek, valamint tautomerjeik és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik előállítására - e vegyületekben
    Rí jelentése fenilcsoport vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, és
    Ro jelentése (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport —,
    -191 azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituilt kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlelő vegyületek körébe tartozó (III) általános képletű vegyületek, tautomerjeik és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik előállítására — e képletekben
    Rj jelentése fenilcsoport vagy Γ—4 szénatomos alkil-, 1 — 4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen helyettesített fenilcsoport, vagy
    R1 jelentése piridil-csoport és jelentése hidrogénatom, 1 — 4 szénatomos alkil- vagy fenil-csoport —, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyüleket alkalmazunk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (IV) általános képletű vegyületek, tautomerjeik és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik előállítására — e képletben
    Rj jelentése 1—4 szénatomos alkil-, 1 — 4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport vagy fenil-, piridil-csoport —, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (V) általános képletű vegyületek, tautomerjeik és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik előállítására Ü e képletben
    Rí jelentése fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1 — 4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport »
    azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (1) általános képletű vegyületek körébe tartozó (VI) általános képletű vegyületek, tautomerjeik és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik előállítására — e képletben
    Rí jelentése fenilcsoport vagy 1 — 4 szénatomos alkil-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, n értéke 0,1 vagy 2-, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (VII) általános képletű vegyületek, tautomerjeik és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik előállítására — e képletben
    Rí jelentése. fenilcsoport vagy 1 — 4 szénatomos alkil-, csoporttal vagy halogénatommal egyszeresen helyettesített fenilcsoport azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(p-klór-fenil)-2,3,5,6,7,9-nexahidro-tíopirano|4,3-bJpirazolo[3,4-d]piridin-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(p-klórfenil)-2,3,5,6,7,8-hexahidro-pirano[3,4-b]pirazolo[4,3-dJpiridin-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületekel alkalmazunk.
  16. 16. Az 1. igénypont szeriti eljárás 8-(etoxi-karbonil)-2-(p-klór-fenil)-2,3,6,7,8,9-hexahidro-pirazolo(4,3-c]naftridin-3(5H)-on előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(p-klór-fenil)-8,8-dioxo-2,3,5,6,7,9-hexahidro-tiopirano[4,3-bJpirazolo[4,3-d]piridin-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(p-klór-fenil)-2,3,5,6,7,8-hexahidro-ciklopenta(b)pirazolo(3,4-d]piridÍn-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  19. 19. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-fenil-2,3,5,6,7,8-hexahidro-ciklopenta(b)pirazolo[3,4djpiridin-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  20. 20. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(p-metoxi-fenil)-2,3,5,7,8,y-hexahÍdro-pirazolo[4,3c]kinolin-3(5H)-o előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  21. 21. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(p-klórfenil)-2,3,6,7,8,9-hexahidro-pirazolo[4,3-c]kinolin-3(5H)-on vagy egy gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sója előállítására, azzal jellemezve, hgoy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  22. 22. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(2-piridil)-2,3,6,7,8,9-hexahÍdro-pirazolo[4,3-c]kinolin3(5H)-on előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyűleteket alkalmazunk.
  23. 23. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(p-klór-fenil)-2,3,6,7,8,9-hexahidro-8-metil-pirazolo[4,3-c]kinolin-3(5H0-on vagy egy gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  24. 24. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(p-klór-fenil)-2,3,6,7,8,9-hexahidro-ciklohexa(b)pirazolo[3,4-d]piridin-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  25. 25. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(p-klór-fenil)-2,3,5,6,7,8,9,10-oktahidro-ciklohepta(b)pirazolo[3,4-d]piridin-3-o vagy egy gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  26. 26. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(p-metoxi-fenil)-2,3,5,6,7,8,9,10-oktahidro-ciklohepta(b)pirazolo[3,4-a]piridin-3-on vagy egy gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalma20
    -201 zunk.
  27. 27. Eljárás emlősöknek való orális vagy parenterális bevitelre alkalmas, a benzodiazepin receptor modulátor hatására reagáló idegrendszeri rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyszer- 5 készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyület — amelyben A és Rí helyettesítők jelentése az 1. igénypontban meghatározott és amelyet az 1. igénypont szerinti eljárások állítottunk elő — hatásos mennyiségét egy vagy több, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal keverünk össze, és gyógyszerkészítménnyé kiszereljük.
HU852640A 1984-07-09 1985-07-08 Process for producing condensed pyrrolo/3,4-d/pyridin-3-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HU198929B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62870384A 1984-07-09 1984-07-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT38632A HUT38632A (en) 1986-06-30
HU198929B true HU198929B (en) 1989-12-28

Family

ID=24519969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU852640A HU198929B (en) 1984-07-09 1985-07-08 Process for producing condensed pyrrolo/3,4-d/pyridin-3-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0168350B1 (hu)
JP (1) JPS6140285A (hu)
AT (1) ATE75744T1 (hu)
AU (1) AU584906B2 (hu)
CA (1) CA1263651A (hu)
DD (1) DD238235A5 (hu)
DE (1) DE3585973D1 (hu)
DK (1) DK168952B1 (hu)
ES (2) ES8703462A1 (hu)
FI (1) FI80695C (hu)
GR (1) GR851685B (hu)
HU (1) HU198929B (hu)
IE (1) IE58743B1 (hu)
IL (1) IL75745A (hu)
NO (1) NO163056C (hu)
NZ (1) NZ212669A (hu)
PT (1) PT80777B (hu)
ZA (1) ZA855126B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2566405B1 (fr) * 1984-06-25 1986-09-26 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2 par une fonction aminee, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les intermediaires nouveaux obtenus
CA1306260C (en) * 1985-10-18 1992-08-11 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
ATE79621T1 (de) * 1986-11-25 1992-09-15 Ciba Geigy Ag Einige cycloalka(b>pyrazolo(3,4-d>pyridin-3-onderivate.
EP0362216A1 (en) * 1987-04-09 1990-04-11 E.I. Du Pont De Nemours And Company Insecticidal substituted indazoles
US5378848A (en) * 1992-02-12 1995-01-03 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
GB9713707D0 (en) 1997-06-27 1997-09-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AR127972A1 (es) * 2021-12-17 2024-03-13 Pi Industries Ltd Novedosos compuestos de piridina carboxamida bicíclica sustituida fusionada para combatir hongos fitopatogénicos

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CY1357A (en) * 1979-06-21 1987-08-07 Ciba Geigy Ag Pyrazolo-quinolines, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their therapeutical use
US4524146A (en) * 1982-12-08 1985-06-18 Ciba-Geigy Corporation Certain -2-heterocycle substituted pyrazoloquinolines
US4479955A (en) * 1983-01-10 1984-10-30 Ciba-Geigy Corporation Heterocycle-fused pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-ones as benzodiazepine receptor modulators
EP0126970A3 (en) * 1983-04-27 1985-11-06 Beecham Group Plc Anxiolytic and anti-depressant thienopyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6140285A (ja) 1986-02-26
PT80777A (en) 1985-08-01
NO163056C (no) 1990-03-28
NZ212669A (en) 1989-04-26
EP0168350A3 (en) 1987-09-09
DK310785A (da) 1986-01-10
ATE75744T1 (de) 1992-05-15
EP0168350B1 (en) 1992-05-06
AU584906B2 (en) 1989-06-08
ES8706674A1 (es) 1987-07-01
GR851685B (hu) 1985-11-26
FI80695C (fi) 1990-07-10
DE3585973D1 (de) 1992-06-11
NO163056B (no) 1989-12-18
IE58743B1 (en) 1993-11-03
IE851712L (en) 1986-01-09
DK168952B1 (da) 1994-07-18
ZA855126B (en) 1987-03-25
PT80777B (pt) 1987-10-20
EP0168350A2 (en) 1986-01-15
ES544954A0 (es) 1987-02-16
IL75745A0 (en) 1985-11-29
FI80695B (fi) 1990-03-30
AU4467585A (en) 1986-01-16
IL75745A (en) 1989-05-15
FI852672L (fi) 1986-01-10
ES551992A0 (es) 1987-07-01
NO852747L (no) 1986-01-10
CA1263651A (en) 1989-12-05
FI852672A0 (fi) 1985-07-05
DD238235A5 (de) 1986-08-13
DK310785D0 (da) 1985-07-08
HUT38632A (en) 1986-06-30
ES8703462A1 (es) 1987-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4790703B2 (ja) 環式化合物
JP2648793B2 (ja) ８ａ，９−ジヒドロ−１Ｈ−ジイミダゾ〔１，５−ａ：４′，５′−ｄ〕ピリジン誘導体
HU218950B (hu) Kondenzált imidazo-piridin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
DE69732090T2 (de) Indol-2,3-dione-3-oxim derivate
DK164868B (da) Imidazooe4,5-baaquinolin-2-on-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse
US5466692A (en) Substituted pyridopyrimidines and antihypertensives
US4479955A (en) Heterocycle-fused pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-ones as benzodiazepine receptor modulators
JP2002507208A (ja) Ｇａｂａ−ａ受容体リガンドとしての三環ピラゾロ−ピリダジノン類似体
US4602014A (en) Ring-fused pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-one derivatives as benzodiazepine receptor modulators
JP3279633B2 (ja) ピリダジンジオン化合物
HU198929B (en) Process for producing condensed pyrrolo/3,4-d/pyridin-3-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US4647566A (en) Certain ring-fused pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-one derivatives in treating anxiety
WO2024046370A1 (zh) 作为kras抑制剂的杂环化合物，及其制备和治疗用途
US4814450A (en) Certain ring-fused pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-one derivatives
EP1066037B1 (en) Use of indole-2,3-dione-3-oxime derivatives as ampa antagonists
US4560689A (en) Heterocyclic-fused pyrazolo-[3,4-d]pyridin-3-ones as benzodiazepine receptor modulators
US4740512A (en) Treating anxiety with certain ring-fused pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-one derivatives
US4705793A (en) Pyrazolo[3,4-b]pyrrolo[3,4-e]pyridine-5(1H)-one and 1-H-pyrazolo[3,4-b][1,6]naphthyridine-5(6H)-one derivations, useful as anti-anxiety agents
JP3275389B2 (ja) ４−アミノ（アルキル）シクロヘキサン−１−カルボン酸アミド化合物
JP2003502335A (ja) ジチエピノ［６，５−ｂ］ピリジンおよび関連組成物および方法
HU176315B (en) Process for producing substituted aminocarbonyloxy-isoindolinone-, -pyrrolo-pyridine-, pyrrolo-pyrasine and oxathiino-pyrrole derivatives
CA2119692A1 (en) Substituted pyridopyrimidines as antihypertensives
JPH0546347B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee