FI80695B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-substituerade /b/-ringfusionerade pyratzolo/3,4-d/-pyridin-3-onderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-substituerade /b/-ringfusionerade pyratzolo/3,4-d/-pyridin-3-onderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI80695B
FI80695B FI852672A FI852672A FI80695B FI 80695 B FI80695 B FI 80695B FI 852672 A FI852672 A FI 852672A FI 852672 A FI852672 A FI 852672A FI 80695 B FI80695 B FI 80695B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
compounds
phenyl
pyridin
Prior art date
Application number
FI852672A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI80695C (fi
FI852672L (fi
FI852672A0 (fi
Inventor
Naokata Yokoyama
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of FI852672A0 publication Critical patent/FI852672A0/fi
Publication of FI852672L publication Critical patent/FI852672L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI80695B publication Critical patent/FI80695B/fi
Publication of FI80695C publication Critical patent/FI80695C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D493/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

80695
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-substituoitujen [b]-rengasfuusioituneiden pyratsolo[3,4-d]-pyridin-3-oni-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 2-substituerade [b]-ringfusionerade pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-onderivat US-patentissa n:o 4,312,870 kuvataan 2-aryyli-pyratsolo-[4,3-c]kinolin-3-oneja, jotka ovat käyttökelpoisia tuskaisuuden ja depression hoidossa nisäkkäillä.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien 2-substituoitu-jen [b]-rengasfuusioituneiden pyratsolof3,4-d]pyridin-3-onien valmistamiseksi, jotka yhdisteet ovat käyttökelpoisia bent-sodiatsepiinireseptori-modulaattoreina (agonisteina tai antagonisteina) mainitulle modulaatiolle herkkien hermoston sairauksien hoitoon. Keksinnön mukaisesti valmistettavia uusia yhdisteitä voidaan antaa yksinään tai yhdistelminä nisäkkäille esim. hermostosairauksien, kuten tuskaisuuden ja kouristustilojen (epilepsian) hoitoon.
Erityisesti keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi h* A M «4 (I) w V i ja niiden tautomeerien tai farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa A merkitsee yhdessä kahden hiiliatomin kanssa, joihin se on kiinnittynyt, fuusioitunutta 5-, 6- tai 7-jäsenistä karbo-syklistä rengasta, joka on syklopenteno, syklohekseno tai syklohepteno, joissa A tarkoittaa propyleeniä, butyleeniä 2 80695 tai vastaavasti pentyleeniä, ja joista jokainen on substitu-oimaton tai monosubstituoitu renkaan A 8-asemassa C-j^-al-kyylillä tai fenyylillä, tarkoittaa C1-C4-alkyyliä, fenyyliä tai fenyyliä, joka on monosubstituoitu C-L-C^-alkyylillä, C1-C4-alkoksilla tai halogeenilla tai R-l merkitsee pyridyyliä.
Yleisillä tässä käytetyillä määritelmillä on seuraavat merkitykset esillä olevan keksinnön puitteissa mukaanlukien välituotteet ja lähtöaineet.
Halogeeni on mieluummin fluori tai kloori, mutta se voi olla myös bromi tai jodi.
C -C -alkyyliryhmä tai C1-C4-alkoksissa tai muissa alkyloi-duissa ryhmissä esiintyvä C1-C4-alkyyliryhmä on ennen kaikkea metyyli, mutta se voi olla myös etyyli, n- tai i-(propyy-li, butyyli), tai esim. 2-metyylipropyyli.
Pyridyyli merkitsee 2-, 3- tai 4-pyridyyliä, etenkin 2-pyri-dyyliä.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan esittää tautomeerisellä rakenteella I; edelleen mainitut 3-okso-yhdisteet voivat esiintyä määrätyissä olosuhteissa myös 3-hydroksi-(enoli)-tautomeereinä; kaikki nämä tautomeerit ovat esillä olevaan keksintöön kuuluvia. Mainitut yhdisteet muodostavat, etenkin 3-hydroksi-yhdisteiden muodossa, suoloja vahvojen emästen kanssa ja suolat ovat mieluummin 1- tai 5-substituoimatto-mien yhdisteiden alkalimetalli-, esim. natrium- tai kalium-suoloja.
II
3 80695
Edelleen kaavan I mukaiset yhdisteet muodostavat happoaddi-tiosuoloja, jotka ovat mieluummin farmaseuttisesti sopivien epäorgaanisten tai orgaanisten happojen, kuten vahvojen mi-neraalihappojen, esim. halogeenivety-, esim. kloorivety- tai bromivetyhapon, rikki-, fosfori- tai typpihapon, alifaattis-ten tai aromaattisten karboksyyli- tai sulfonihappojen, esim. etikka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, viini-, glukoni-, sitruuna-, maleiini-, fumaari-, hydroksi-maleiini-, palorypäle-, fenyylietikka-, bentsoe-, 4-amino-bentsoe-, antraniili-, 4-hydroksibentsoe-, salisyyli-, 4-ami-nosalisyyli-, pamoe-, nikotiini-, metaanisulfoni-, etaani-sulfoni-, hydroksietaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, p-tolu-eenisulfoni-, naftaleenisulfoni-, sulfaniili-, sykloheksyy-lisulfamiinihapon tai askorbiinihapon suoloja.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, esim. hermostoa sääteleviä vaikutuksia, jolloin ne moduloivat mm. bentsodiatsepiinireseptoriaktiivi-suutta nisäkkäissä. Yhdisteet ovat siten käyttökelpoisia hermoston sairauksien, esim. sellaisten hoitamiseksi, jotka reagoivat bentsodiatsepiinireseptorimodulaatioon.
Keksinnön mukaiset yhdisteet sitoutuvat bentsodiatsepiinire-septoriin ja niillä on esim. anksiolyyttinen ja/tai antikon-vulsiivinen vaikutus tai antagonistinen vaikutus verrattuna bentsodiatsepiinilääkkeiden vaikutuksiin. Mainitut vaikutukset voidaan esittää in vitro- ja iji vivo-testeissä käyttämällä edullisesti nisäkkäitä, esim. hiiriä, rottia tai apinoita testikohteina. Mainitut yhdisteet voidaan antaa ente-raalisesti tai parenteraalisesti, edullisesti oraalisesti tai subkutaanisesti, intravenöösisesti tai intraperitoneaa-lisesti esimerkiksi gelatiinikapseleissa tai vast, vesipitoisten liuosten tai suspensioiden muodossa. Käytetty annostus voi olla noin 0,1 - 100 mg/kg/päivä, mielummin noin 0,5 - 50 mg/kg/päivä, edullisesti noin 1-25 mg/kg/päivä. in vitro-käytetyn annostuksen konsentraatio voi olla noin 10-5 - 10“10M, mieluummin noin 10-7 - 10_9M.
4 80695
Bentsodiatsepiinireseptorin sitomisominaisuudet, jotka osoittavat uusien yhdisteiden hermostoa säätelevän aktiivisuuden, määritetään reseptorin sitomistestissä in vitro, esim. samoin kuin julkaisussa Nature 266, 732 (977) tai Proc. Nat. Acad. Sei. USA 74, 3805 (1977) on esitetty. Kun käytetään tritiumilla (tritiated) käsiteltyä flunitratsepaamia, voidaan selvittää muiden lääkkeiden vuorovaikutus mainitun reseptorin kanssa; Synaptosnal-kalvoja, jotka olivat peräisin rotan etuaivoista, inkuboitiin 0-5°:ssa 30 minuutin ajan 0,5 nM:llä tritiumilla käsiteltyä flunitratsepaamia ja erilaisilla testiaineen konsentraatioilla puskuriväliaineessa, joka pidettiin pH-arvossa 7,5. Testiaineen eriväkevyiset liuokset valmistettiin laimentamalla 4,2 nM dimetyyliasetamidi-etanolissa (1:10) oleva varastoliuos 50 nM:llä tris-HCl-puskuria, pH 7,5. Kalvot, jotka sisälsivät reseptorit erilaisten määrien kanssa tritiumilla käsiteltyä flunitratsepaamia, suodatetaan lasikuitusuodattimilla, jotka analysoidaan sitten nestetuikelaskimessa. Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden konsentraatio, joka vaaditaan estämään tritiumilla käsitellyn flunitratsepaamin 0,5 nM:n ominaissitoutu-minen 50%:11a, IC50, määritetään graafisesti.
In vivo bentsodiatsepiinireseptorin sitoutuminen määritetään olennaisesti julkaisussa Eur.J. Pharmacol. 48, 213 (1978) ja Nature 275, 551 (1978) esitetyllä tavalla.
Testiyhdisteitä, jotka ovat maissitärkkelysapuaineessa, annetaan oraalisesti tai intraperitoneaalisesti hiirille tai rotille. 30 minuuttia myöhemmin 3H-flunitratsepamia (2 nmoolia/ kg suolaliuoksessa) injektoidaan häntälaskimoon ja eläimet tapetaan 20 minuutin kuluttua flunitratsepaami-injektion jälkeen. Aivot analysoidaan sitten määrittämällä radioaktiivisuus nestetuikelaskimella radioligandin reseptoreihin tapahtuneen sitoutumisen suhteen. Lasku 3H-flunitratsepaamin sitoutumisessa lääkkeellä käsitellyissä eläimissä (verrattuna sitoutumiseen, joka havaitaan pelkästään apuaineella käsi-
II
s 80695 tellyissä eläimissä) osoittaa bentsodiatsepiinireseptorin sitoutumisen testiyhdisteen ansiosta.
Anksiolyyttisiä vaikutuksia tutkitaan esimerkiksi Cook-Davidson-konfliktimenetelmän avulla käyttämällä koiraspuoli-sia Wistar-rottia, jotka pidettiin 80 %:ssa normaalista ruumiin painosta dieettillä, mutta niiden vedensaantia ei rajoitettu. Niitä harjoitettiin painamaan vipua ilmastoidussa kammiossa, joka sisälsi myös nesteastian, sisävalon, kaiut-timen ja ritilälattian. Sekä vipu että ritilä kytketään säh-köshokkilähteeseen ja kammio sijaitsee äänivaimennetussa tilassa, jossa valkoinen melulähde aktivoidaan testauksen aikana ulkopuolisten kuulohavaintojen naamioimiseksi. Jokainen istunto, joka kestää 47 minuuttia, koostuu kahdesta vuorot-televasta ohjelmasta. Ensimmäinen on 30 sekunnin variable Interval-ohjelma (VI), joka kestää 5 minuuttia, jonka aikana rotille annetaan makeutettua, kondensoitua maitoa kun ensimmäisestä vivunpainalluksesta on kulunut keskimäärin 30 sekuntia, ja tämän suorituksen lääkkeen aiheuttama lasku otetaan osoitukseksi neurologisesta puutteesta. Välittömästi VI-ohjelman jälkeen aktivoidaan sekä 1000 Hz:n ääni että valomerkki, jotka osoittavat toisen Fixed Ration-ohjelman (FR) alkamisen, joka kestää 2 minuuttia, jolloin maitoa annetaan yhdessä sähköisen jalkashokin kanssa, joka seuraa välittömästi kymmenettä reaktiota ja saa aikaan konfliktitilanteen. Mainitun shokin teho on 2,0 - 3,6 mA ja se vaihtelee jokaisen eläimen kohdalla niiden säätämiseksi 25-100 reaktioon tämän ohjelman aikana koko istunnon ajaksi. Lääkkeen aiheuttama suorituskyvyn parannus FR-ohjelman aikana tutkitaan osoitukseksi antianksiolyyttisistä vaikutuksista. Tämä lisääntynyt suorituskyky mitataan sähköshokkien kasvaneesta määrästä, jotka on otettu kuuden FR-istunnon aikana, joista kukin kestää 2 minuuttia.
6 80695
Koeselostus A. Farmakologiset ominaisuudet: Tuskaisuutta poistavat (antianxiety) vaikutukset edellä esitetyn Cook-Davidson-konfliktitestin mukaisesti.
B. Vertailtavat yhdisteet: 9—¥—( • · · «S· / v v N) (n I II II ' ' • · ·
N/Y
joka on tämän keksinnön esimerkin 9 mukainen yhdiste; ja 9—9--( _ /\ /\ λ · , , i ii il ^ (n) •v * · νγ joka on FI-patentin 68827 yhdiste n:o 10.
Yhdiste Annos (mg/kg p.o.) %:inen nousu _FR-vasteessa I (tämä keksintö) 3 255 % I " 10 415 % II (FI 68827) 3 125 % II " 10 159 %
Antikonvulsiivisiä vaikutuksia tutkitaan esimerkiksi vakiossa Metrazole- (pentyleenitetratsoli) ja maksimaalisen sähkö-shokin testeissä antikonvulsiivisen aktiivisuuden analysoimiseksi esim. oraalisesti rotilla.
Koiraspuolisten Wistar-rottien (130-175 g) annetaan paastota 18 tunnin ajan, mutta niille sallitaan vesi halutulla taval- il 7 80695 la ennen testaamista. Testiyhdiste annetaan maissitärkkelys-apuaineessa oraalisen intuboinnin avulla io ml/kg:n määreinä. Tunnin kuluttua testiyhdisteen antamisesta eläimille annetaan intravenöösisesti (kaudaaliseen laskimoon) 24 mg/kg vedessä olevaa Metrazolea 2,5 ml/kg:n määränä. Rotat sijoitetaan välittömästi pleksilasisylintereihin ja niitä tutkitaan vähintään 5 sekuntia kestävien kloonisten kohtausten suhteen seuraavien 60 sekunnin kuluessa. ED50 on annos, jolla puolet eläimistä on suojattu Metrazolen aiheuttamilta kloonisilta kohtauksilta tarkkailujaksojen kuluessa.
Betsodiatsepiini-antagonismi osoitetaan diatsepaamin anti-konvulsiivisen aktiivisuuden antagonismilla rotan Metrazole-mallissa. Diatsepaamia (5,4 mg/kg) ja testiyhdistettä annetaan tunti ennen Metrazole-koetta.
Maksimaalisessa sähköshokkimenetelmässä antikonvulsiivisen aktiivisuuden määrittämiseksi rotissa kohtaukset aiheutetaan kohdistamalla 150 mA:n sähkövirta 0,2 sekunnin ajan sarveis-kalvoelektrodeilla kahden tunnin kuluttua testiyhdisteen antamisesta, kuten on esitetty yllä Metrazole-testissä. ED50 on se annos, jolla puolet eläimistä suojataan sähköshokilla aiheutetuilta kohtauksilta 5 sekunnin tarkkailujakson aikana.
Keksinnön mukaisten bentsodiatsepiinireseptoreiden modulaat-toreiden farmakologinen agonistinen ja/tai antagonistinen profiili voidaan määrittää myös mittaamalla niiden vaikutus rotan aivokalvovalmisteella 3H-flunitratsepaamin siirtymisen suhteen gamma-aminovoihapon (GABA) läsnäollessa tai ilman sitä, 3H-muskimolin sitoutumisen paranemisen suhteen etatso-laatin ansiosta tai 35S-butyyli-bisyklofosforitionaatin (TBPS) sitoutumisen suhteen.
** Keksintöä havainnollistavana esimerkkien l, 2, 3, 7, 10 ja 12a mukaisten yhdisteiden IC50 on noin 0,5 nM, 1,5 nM, 3,5 8 80695 nM, 1,0 nM, 0,8 nM ja vastaavasti 0,6 nM in vitro bentsodi-atsepiinireseptoritestissä.
Keksintöä havainnollistavana esimerkkien 3, 5 ja 10 yhdisteet ovat aktiivisia Cook-Davidson-testissä, jossa tutkitaan antianksiolyyttistä vaikutusta, noin 10 mg/kg p.o.-annoksella.
Siten keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia hermoston suhteen aktiivisia aineita, esim. bentsodiatsepiini-reseptorimodulaattoreina esimerkiksi käsiteltäessä tai hoidettaessa hermoston sairauksia, kuten pelkotiloja, konvul-siivisiä tiloja (epilepsia) tai muita nisäkkäissä esiintyviä sairauksia, jotka reagoivat mainittuun modulointiin. Ne ovat myös käyttökelpoisia valmistettaessa muita arvokkaita tuotteita, etenkin farmakologisesti aktiivisia koostumuksia.
Keksinnön mukaiset yhdisteet, s.o. kaavan I mukaiset yhdisteet ja suolat tai niiden tautomeerit valmistetaan edullisesti käyttämällä sinänsä tunnettuja kemiallisia reaktioita seuraavien menetelmien mukaisesti: a) kaavan IXa
X
-A/01 A Η I (IXa) mukainen yhdiste, jossa tähteillä A ja R2 on edellä määritelty merkitys, X merkitsee halogeenia ja Y merkitsee C^-C^-alkoksia, saatetaan reagoimaan kaavan H-NH-NH-R^ (Vili) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa tähteellä Rj^ on edellä määritelty merkitys, tai b) syklisoidaan yllä esitetyn kaavan IXa mukainen yhdiste, jossa X on halogeeni ja Y on -NR^NHCOCFg, ja jossa tähteillä A ja R^ on edellä esitetty merkitys, tai
II
9 80695
c) syklisoidaan kaavan IXa mukainen yhdiste, jossa X on C1-C4-alkoksiamino ja Y on -NH-R^ ja tähteillä A
ja R1 on edellä esitetty merkitys, tai
d) syklisoidaan kaavan X
/ f (X)
'· CON-H
r\ok-Rl mukainen yhdiste, jossa tähteillä A ja R1 on edellä määritelty merkitys, tai e) syklisoidaan kaavan Xa mukainen yhdiste, rs*1 / \ / (j H” -R13 (Xa)
Y
tai sen enamiinijohdannainen, jossa A ja z yhdessä -NH- ryhmän kanssa ovat -nh2 tai di-C1-C4-alkyyliamino R^llä on edellä määritelty merkitys, ja R13 tarkoittaa di-C1-C4-al-kyyliamioa, tai f) syklisoidaan kaavanXb mukainen yhdiste, n-N-R, Λ > a(| (xb)
^-COH
10 80695 jossa tähteillä A ja Rj on edellä määritelty merkitys, ja haluttaessa muunnetaan muodostuva kaavan I mukainen yhdiste sen suolaksi tai vapautetaan vapaa yhdiste suolasta tai muunnetaan muodostuvat yhdiste joksikin toiseksi keksinnön mukaiseksi yhdisteeksi.
Kaavan VIII mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tekniikan tasosta hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Menetelmän a) mukainen kondensointi suoritetaan kaavan VIII mukaisen yhdisteen ylimäärän tai ekvivalenttisen määrän kanssa edullisesti ja riippuen reaktioaineiden laadusta noin 50 - 200°:n lämpötiloissa ja mieluummin inertissä liuottimessa, esim. alempialkanolissa, kuten amyylialkoholissa, n-butyyli-alkoholissa tai etanolissa, alifaattisessa tai aromaattisessa hiilivedyssä, kuten tolueenissa, ksyleenissä tai bifenyy-lissä, aromaattisessa eetterissä, kuten difenyylieetterissä tai näiden seoksessa.
Kaavan IXa mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tekniikan tasosta hyvin tunnetuilla menetelmillä, esim. US-patentin 3,786,043 ja tässä esitettyjen esimerkkien mukaisesti.
Kaavan IXa ja IXb (alla) mukaisissa lähtöaineissa, kun X merkitsee reaktiivista esteröityä hydroksia, tämä ryhmä on mieluummin halogeeni, kuten kloori tai bromi, tai alempial-kaanisulfonyylioksi, kuten metaanisulfonyylioksi, tai kun X merkitsee reaktiivista eetteröityä hydroksia, mainittu ryhmä U 80695 on mieluummin alempialkoksi, kuten metoksi, tai aryylioksi, kuten fenoksi.
Kaavan IXa mukaisten yhdisteiden menetelmän b) mukainen syk-lisointi suoritetaan mieluiten noin 50 - 200 e:n lämpötilassa, edullisesti inerttien liuottimien, kuten alifaattisten tai aromaattisten hiilivetyjen, kuten tolueenin, ksyleenin tai bifenyylin, eettereiden, kuten difenyylieetterin, alka-nolien, kuten n-butanolin läsnäollessa, emäksen (kuten alka-limetallialkoksidin, esim. natriumetoksidin), dehydrausai-neen (kuten molekyyliseulan) tai kondensointiaineen (kuten N-etoksikarbonyyli-2-etoksi-l,2-dihydrokinoliinin) kanssa tai ilman näitä riippuen tähteen X ja Y luonteesta.
Kaavan IXa mukaiset hydratsidi-lähtöaineet, joissa X on hyd-roksi, eetteröity tai esteröity hydroksi ja Y on -NR^NHH, valmistetaan edullisesti kondensoimalla kaavan IXb
X
A /C0Y’ A (IXb)
V
mukainen yhdiste, jossa X merkitsee hydroksia, esteröityä tai eetteröityä hydroksia, COY' merkitsee reaktiivista funk-tionalisoitua karboksiryhmää (kuten happohalidi- tai seka-anhydridiryhmää) ja tähteellä A on edellä määritelty merkitys, kaavan Vili mukaisen hydratsiinin ja sen NHH-asyloidun johdannaisen (kuten HNI^-NH-COOFj) kanssa, jossa tähteellä on edellä määritelty merkitys, ja deasyloidaan tämän jälkeen muodostuva asyyli-substituoitu hydratsidi.
Parhaimpina pidettyjä kaavan IXb mukaisia lähtöaineita ovat sopivasti rengasfuusioitunut ja substituoitu kaavan IXb mukainen yhdiste, jossa X ja Y' merkitsevät klooria.
i2 80695
Menetelmän c) mukainen kaavan IXa mukaisten yhdisteiden syk-lisointi suoritetaan mieluummin kuumentamalla ne noin 120 -300 °:n, mieluummin 200 - 250 0:n lämpötiloihin, edullisesti myös yllä esitettyjen inerttien liuottimien, esim. eutekti-sen difenyylieetteri-bifenyylin läsnäollessa.
Menetelmän c) kaavan IXa mukaiset lähtöaineet saadaan mieluummin kondensoimalla 4-halo-syklo[b]-pyridiini-3-karbok-syylihappohalidit R^amiinin kanssa, ja tämän jälkeen O-alem-pialkyyli-hydroksyyliamiinin (alempialkoksiamiini) tai alka-limetalliatsidin kanssa.
Menetelmän c) kaavan IXa mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa myös kaavan XI
OH
✓—'n /% A pCONHRj (XI)
'“'Y
mukaisista yhdisteistä tai niiden tautomeereistä, joissa tähteillä A ja Rj on edellä kaavan I mukaisten yhdisteiden yhteydessä esitetty merkitys, johtamalla ensin vastaaviin 4-halo-syklo[b]-pyridiinijohdannaisiin ja tämän jälkeen kaavan IXa mukaisiin yhdisteisiin, joissa X on alempialkoksi-amino tai atsido ja Y on -NHR^.
Kaavan XI mukaiset yhdisteet valmistetaan puolestaan esim. kondensoimalla kaavan IX mukaiset yhdisteet, joissa tähteellä A on edellä määritelty merkitys, X merkitsee hydroksia ja Y merkitsee alempialkoksia, amiinin R1-NH2 kanssa, jossa tähteellä R-l on edellä määritelty merkitys, tekniikan tasosta hyvin tunnetuissa aminolyysiolosuhteissa, mieluimmin emäksen, kuten tri-isobutyylialuminiumin läsnäollessa, edullisesti huoneen lämpötilassa inertissä liuottimessa, kuten tet-rahydrofuraanissa, metyleenikloridissa tai tolueenissa.
Il 13 80695
Kaavan XI mukaiset yhdisteet, niiden alkalimetallisuolat ja happoadditiosuolat, jotka on johdettu farmaseuttisesti sopivista epäorgaanisista tai orgaanisista hapoista, jotka esitettiin yllä kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuo-lojen yhteydessä, omaavat bentsodiatsepiinireseptoreita moduloivan aktiivisuuden ja siten ne ovat käyttökelpoisia hoidettaessa hermostosairauksia, kuten pelkotiloja ja konvul-siivisia tiloja. Bentsodiatsepiinireseptoreita sitova, ank-siolyyttinen, antikonvulsiivinen tai bentsodiatsepiini-anta-gonistinen ja/tai agonistinen aktiivisuus määritetään in vivo ja in vitro käyttämällä yllä kaavan I yhteydessä esitettyjä menetelmiä.
In vitro reseptorin sitoutumistestimenetelmiä varten kaavan XI mukaisia yhdisteitä käytetään noin 10~^M - 10-9m konsent-raatioissa. In vivo-testejä varten käytetty annos voi olla noin 0,1 - 200 mg/kg/päivä, mieluummin noin 0,5 - 50 mg/kg/ päivä, edullisesti noin 1-30 mg/kg/päivä.
Esimerkkinä kaavan XI mukaisten 4-hydroksi-3-karbamoyyli-syklo[b]pyridiini-yhdisteistä 5H-7,8-dihydro-4-hydroksi-3-(N-2-pyridyylikarbamoyyli)-tiopyrano[4,3-b]pyridiinin ICgg on noin 8 nM bentsodiatsepiinireseptorin sitoutumistestissä.
Kaavan X mukaisten yhdisteiden syklisointi menetelmän d) mukaisesti suoritetaan mieluummin vahvoilla aproottisilla kon-densointiaineilla, kuten polyfosforihappo-alempialkyylieste-reillä, edullisesti inerttien liuottimien, kuten halogenoi-tujen, alifaattisten hiilivetyjen, esim. 1,1,2,2-tetrakloo-rietaanin läsnäollessa.
Menetelmän d) kaavan X mukaiset lähtöaineet, jotka on määritelty yllä menetelmän d) yhteydessä, voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti, esim. kondensoimalla l-aryy-li-pyratsolidiini-3,5-dioni kaavan X mukaisen lähtöaineen kanssa, jossa W on vety ja Z on formyyli. Mainitut N-formy- i4 80695 leeniamiini-johdannaiset, jotka ovat käyttökelpoisia lähtöaineina, voidaan valmistaa esim. julkaisussa Compt. Rend. 264, 333 (1967) esitetyllä tavalla.
Kaavan X mukaisten yhdisteiden syklisointi menetelmän e) mukaisesti suoritetaan mieluimmin tavanomaisen molekyyliseulan ja/tai hapon, esim. vetykloridin katalyyttisen määrän läsnäollessa.
Menetelmän e) muunnelmassa syklisoidaan kaavan X mukainen yhdiste, jossa W merkitsee enamiiniryhmää f< C=C-H Rj-N-Ci) R13 jossa R13 merkitsee esim. di-alempialkyyliaminoa, piperidi-noa tai morfolinoa, tähteillä A ja R^ on edellä määritellyt merkitykset ja z merkitsee vetyä.
Eräässä toisessa menetelmän e) muunnelmassa kondensoidaan kaavan X mukainen yhdiste, jossa Z merkitsee yhdessä typen kanssa, johon se on kiinnittynyt, esim. dialempialkyyliami-noa, piperidinoa tai morfolinoa ja W merkitsee yllä mainittua enamiiniryhmää, amiinin H-NH2 kanssa mieluummin happoad-ditiosuolan, kuten etikkahapposuolan läsnäollessa mieluummin inertissä liuottimessa, kuten etanolissa.
Sopivat kaavan X mukaiset 3-substituoidut pyratsol-5-oni-lähtöaineet, jotka on määritelty menetelmän e) yhteydessä, voidaan valmistaa menetelmän mukaisesti, joka on esitetty julkaisussa Latvijas PSR Zinatnu Akad. Vestis, Kim. Ser.
1965 (5) 587-92 käyttämällä sopivia mainituille yhdisteille vaadittavia väliaineita.
Kaavan X mukaisten yhdisteiden syklisointi menetelmän f) mukaisesti suoritetaan mieluimmin emäksisissä olosuhteissa, i5 80695 esim. alkalimetallihydroksidien tai tertiääristen orgaanisten amiinien, kuten tri-alempialkyyliamiinien läsnäollessa.
Kaavan X mukaiset lähtöaineet, jotka on määritelty yllä menetelmän f) yhteydessä, voidaan valmistaa esim. dehalogenoi-malla kaavan XII
v I (xii)
V
"Ni-C-H I II H 0 mukainen yhdiste, jossa R14 merkitsee halogeenia, edullisesti bromia ja tähteillä A ja W on yllä määritellyt merkitykset.
Yllä olevat kaavan XII mukaiset välituotteet voidaan puolestaan valmistaa lisäämällä fotokemiallisesti esim. N-bromi-formamidia tai N-bromi-alempialkyyli-karboksamidia [kuten on esitetty julkaisussa Can. J. Chem. 59, 431 (1981)] vastaavaan (a,β-tyydyttymättömään karbosykliseen tai heterosykli-seen)-substituoituun g-ketoetikkahappoalempialkyyliesteriin ja kondensoimalla tämän jälkeen yhdisteen R^-NHNI^ kanssa.
Kaavan X mukaiset menetelmän f) lähtöaineet voidaan haluttaessa dehydrata isonitriileiksi fosforihalideilla tai fosfo- rioksihalideilla.
Näin saadut keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa toisiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Lopuksi keksinnön mukaiset yhdisteet saadaan joko vapaassa muodossa tai milloin soveliasta suolan muodossa. Muodostuva vapaa emäs voidaan muuntaa vastaavaksi happoadditiosuolaksi.
ie 80695 mieluummin käyttämällä farmaseuttisesti sopivaa happoa tai anioninvaihtovalmistetta, ja saatava suola voidaan muuntaa vastaavaksi vapaaksi emäkseksi esim. käyttämällä vahvempaa emästä, kuten metalli- tai ammoniumhydroksidia tai emäksistä suolaa, esim. alkalimetallihydroksidia tai -karbonaattia, tai kationinvaihtohartsia. Mainitut happoadditiosuolat ovat mieluummin edellä esitettyjen farmaseuttisesti sopivien epäorgaanisten tai orgaanisten happojen suoloja.
Kaava I voidaan muuntaa myös vastaaviksi metallisuoloiksi esim. käsittelemällä alkali- tai maa-alkalimetallihydroksi-deilla tai -karbonaateilla.
Johtuen vapaiden yhdisteiden ja suolojen muodossa esiintyvien yhdisteiden läheisestä suhteesta tarkoitetaan, milloin yhdisteeseen viitataan tässä yhteydessä, myös vastaavaa suolaa, edellyttäen että se on mahdollista tai tarkoituksenmukaista niissä olosuhteissa.
Yhdisteet mukaanlukien niiden suolat voidaan saada myös niiden hydraattien muodossa tai ne voivat sisältää muita kite-yttämiseen käytettyjä liuottimia.
Kun saadaan jonkin yllä mainitun yhdisteen isomeerien seoksia, nämä voidaan erottaa yksittäisiksi isomeereiksi sinänsä : tunnetuilla menetelmillä, esim. jakotislauksen, kiteytyksen ja/tai kromatografian avulla. Raseemiset tuotteet voidaan hajottaa yksittäisiksi optisiksi antipodeiksi.
Emäksiset raseemiset tuotteet tai välituotteet voidaan hajottaa optisiksi antipodeiksi, esim. erottamalla niistä dia-stereomeeriset suolat esim. jakokiteyttämällä d- tai 1-tartraatti-, dibentsoyylitartraatti-, mandelaatti- tai kamferisulfonaatti)-suolat.
Välituotteiden happamet raseemiset tuotteet voidaan hajottaa erottamalla esim. d- ja l-(a-metyylibentsyyliamiini-,
II
i7 80695 konkonidiini-, kinkoniini-, kiniini-, kinidiini-, efedriini-, dehydroabietyyliamiini-, brusiini- tai strykniini-)-suolat.
Yllä mainitut reaktiot voidaan suorittaa vakiomenetelmien mukaisesti laimentimien, mieluimmin sellaisten laimentimien läsnäollessa, jotka ovat inerttejä lähtöaineiden suhteen ja ovat niiden liuottimia, katalysaattoreiden, kondensointi-tai vastaavasti mainittujen muiden aineiden läsnäollessa tai ilman näitä aineita ja/tai inertissä atmosfäärissä, alhaisissa lämpötiloissa, huoneen lämpötiloissa tai korotetuissa lämpötiloissa, mieluummin lähellä käytettyjen liuottimien kiehumispistettä, atmosfäärisessä tai superatmosfäärisessä paineessa.
Keksintö sisältää esillä olevien menetelmien muunnelmat, joissa jossakin menetelmän vaiheessa saatava välituote käytetään lähtöaineena ja suoritetaan jäljellä olevat vaiheet, tai menetelmä katkaistaan jossakin sen vaiheessa tai joissa lähtöaineet muodostetaan reaktio-olosuhteissa tai joissa re-aktiokomponentit käytetään niiden suolojen tai puhtaiden isomeerien muodossa. Pääasiassa tulisi käyttää sellaisia lähtöaineita reaktioissa, jotka johtavat sellaisten yhdisteiden muodostumiseen, jotka on esitetty yllä erityisen ar-vokkaiksi.
Lähtöyhdisteissä ja välituotteissa, jotka muunnetaan keksinnön mukaisiksi yhdisteiksi yllä esitetyllä tavalla, läsnä olevat funktionaaliset, kuten karbonyyli- (formyyli- tai keto-), karboksi-, amino- ja hydroksiryhmät voi olla suojattu tavanomaisilla suojaryhmillä, jotka ovat yleisiä pre-paratiivisessä orgaanisessa kemiassa. Suojattuja karbonyyli-, karboksi-, amino- ja hydroksiryhmiä ovat sellaiset, jotka voidaan muuntaa miedoissa olosuhteissa vapaiksi karbonyyli-, karboksi-, amino- ja hydroksiryhmiksi ilman että molekyyli-• runkoa hajotetaan tai tapahtuu muita ei-toivottuja sivureak- ie 80695 tioita. Tekniikan tason tuntevat tietävät erityisen reaktion suojaryhmien tarpeen ja valinnan ja ne riippuvat suojattavan funktionaalisen ryhmän (karbonyyliryhmä, karboksiryhmä, ami-noryhmä jne.) luonteesta, molekyylin rakenteesta ja stabiliteetista, jonka osa substituentti on, ja reaktio-olosuhteista .
Hyvin tunnettuja suojaryhmiä, jotka täyttävät nämä vaatimukset, niiden liitäntää ja lohkaisua on esitetty esimerkiksi julkaisuissa J. F. w. McOmie "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Lontoo, New York 1973 ja T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley & Sons, New York 1981 ja myös julkaisuissa "The Peptides", voi. I, Schroeder ja Luebke, Academic Press, Lontoo, New York 1965 samoin kuin Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", osa 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974.
Keksinnön mukaiset farmakologisesti aktiiviset yhdisteet ovat käyttökelpoisia farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi, jotka sisältävät tehokkaan määrän niitä yhdessä tai . : sekoitettuna täyteaineiden kanssa, jotka ovat sopivia ente- raaliseen, parenteraaliseen tai transdermaaliseen käyttöön.
» · ·** Keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat edulli sia nisäkkäiden hermostosairauksien hoitamiseksi, esim. sel-: - laisten sairauksien, jotka reagoivat bentsodiatsepiiniresep- torimodulaattorin toimintaan, käyttämällä tehokasta määrää keksinnön, esim. kaavojen I tai XI mukaista yhdistettä tai tällaisten yhdisteiden farmaseuttisesti sopivaa suolaa farmakologisesti aktiivisina aineina, mieluummin yllä mainittu-jen farmaseuttisten koostumusten muodossa. Annettu aktiivisen yhdisteen annostus riippuu lämminverisen (nisäkkään) lajista, ruumiin painosta ja yksilöllisestä tilasta ja antotavasta.
Noin 50 - 70 kg painavan nisäkkään yksikköannos voi sisältää noin 10 - 100 mg aktiivista aineosaa.
Il i9 80695
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä rajoittamatta sitä kuitenkaan millään tavoin. Lämpötilat on esitetty Celsius-asteina. Mikäli toisin ei ole mainittu, kaikki haihdutukset suoritetaan alennetussa paineessa, mieluummin noin 15 - 100 mm/Hg:ssä.
Esimerkki 1: 2-p-kloorifenyyli-2,3,5,6,7,8-heksahydrosyklopenta[b]pyrat-solo[3,4-d]pyridin-3-oni
Seosta, jossa on 1,1 g p-kloorifenyylihydratsiinia ja 1,9 g etyyli-4-kloori-6,7-dihydro-5H-syklopenta[b]pyridiini-3-kar-boksylaattia 100 ml:ssa n-butanolia, kuumennetaan palautus-jäähdyttäen 24 tunnin ajan typpiatmosfäärissä. Sakka kerätään ja kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan 2-p-kloorifenyyli-2,3,5,6,7,8-heksahydrosyklopenta[b]pyrat-solo[3,4-d]pyridin-3-onia, sp. yli 350 e, IR-piikit 900, 835, 835, 805, 798, 765 ja 740 cm_1:ssä.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:
Seosta, jossa on 2,6 g etyyli-6,7-dihydro-4-hydroksi-5H-syk-lopenta[b]pyridiini-3-karboksylaattia [J. Heterocyclic Chem. 12, 1245 (1975)] ja 100 ml fosforioksikloridia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2,5 tunnin ajan. Ylimääräinen fosforiok-sikloridi poistetaan sitten haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan kloroformiin ja pestään jääkylmällä kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaattiliuok-sella. Kloroformikerros erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, lasketaan lyhyen silikageelipylvään läpi ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan etyyli-4-kloori-6,7-dihydro-5H-syklopenta[b]pyridiini-3-karboksylaatti.
Esimerkki 2: 2-fenyyli-2,3,5,6,7,8-heksahydrosyklopenta[b]pyratsolo[3,4- d]pyridin-3-oni 2o 80 695
Korvaamalla p-kloorifenyylihydratsiini esimerkissä 1 esitetyssä reaktiossa fenyylihydratsiinilla ja noudattamalla siinä esitettyä menetelmää saadaan 2-fenyyli-2,3,5,6,7,8-heksa-hydrosyklopenta[b]pyratsolo[3,4-d]pyridin-3-oni, sp. yli 350 °, IR-piikit 875, 825, 800, 750, 728 ja 710 cm-1.
Esimerkki 3: 2-kloorifenyyli-2,3,6,7,8,9-heksahydropyratsolo[4,3-c]kino-lin-3(5H)-oni-hydrokloridi
Seosta, jossa on 3,0 g p-kloorifenyylihydratsiinia ja 4,5 g etyyli-4-kloori-5,6,7,8-tetrahydrokinoliini-3-karboksylaat-tia 150 ml:ssa n-butanolia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 24 tunnin ajan typpiatmosfäärissä. Seos haihdutetaan sitten kuiviin ja jäännös trituroidaan eetterillä, jolloin saadaan keltainen kiintoaine. Tämä aine liuotetaan 750 ml:aan kuumaa etanolia, siitä poistetaan väri hiilellä ja konsentroidaan pieneen tilavuuteen keltaisen kiteisen kiintoaineen saosta-miseksi. Tämä aine kiteytetään uudelleen etanolista, joka sisältää vetykloridia. Kiteet kerätään, pestään eetterillä ja kuivataan tyhjöuunissa 80 °:ssa yön yli, jolloin saadaan 2-kloorifenyyli-2,3,6,7,8,9-heksahydropyratsolo[4,3-c]kino-lin3(5H)-oni-hydrokloridi, sp. 284 °.
Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla:
Korvaamalla etyyli-6,7-dihydro-4-hydroksi-5H-syklopenta-[b]-pyridiini-3-karboksylaatti esimerkissä la mainitussa reaktiossa etyyli-4-hydroksi-5,6,7,8-tetrahydrokinoliini-3-karbok-sylaatilla [J. Heterocyclic Chem. 12, 1245 (1975)] ja noudattamalla yllä esitettyä menetelmää saadaan etyyli-4-kloori- 5,6,7,8-tetrahydrokinoliini-3-karboksylaatti.
Il
Esimerkki 4: 2-fenyyli-2,3,6,7,8,9-heksahydro-pyratsolo[4,3-c]kinolin- 3(5H)-oni-hydrokloridi 2i 80695
Korvaamalla p-kloorifenyylihydratsiini esimerkissä 3 esitetyssä reaktiossa fenyylihydratsiinilla ja noudattamalla siinä esitettyä menetelmää saadaan 2-fenyyli-2,3,6,7,8,9-heksa-hydro-pyratsolo[4,3-c]kinolin-3(5H)-oni-hydrokloridi, sp.
235 °.
Esimerkki 5: 2-p-kloorifenyyli-2,3,6,7,8,9-heksahydro-8-fenyylipyratsolo-[4,3-c]-kinolin-3(5H)-oni
Seosta, jossa on 1,2 g p-kloorifenyylihydratsiinia ja 2,25 g etyyli-4-kloori-6-fenyyli-5,6,7,8-tetrahydrokinoliini-3-kar-boksylaattia 100 ml:ssa n-butanolia, kuumennetaan palautus-jäähdyttäen yön yli, sitten se haihdutetaan kuiviin. Jäännös trituroidaan eetterillä ja suodatetaan. Kerätty kiintoaine liuotetaan etanoliin, siitä poistetaan väri hiilellä, konsentroidaan pienempään tilavuuteen ja jäähdytetään kiintoaineen saostamiseksi, joka kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan 2-p-kloorifenyyli2,3,6,7,8,9-heksahydro-8-fenyylipyratsolo[4,3-c]-kinolin-3(5H)-oni, sp. 333-335 °.
Esimerkki 6: 2,8-difenyyli-2,3,6,7,8,9-heksahydropyratsolo[4,3-c]kinolin-3(5H)-oni-hydrokloridi
Korvaamalla p-kloorifenyylihydratsiini esimerkissä 5 esitetyssä reaktiossa fenyylihydratsiinilla ja noudattamalla siinä esitettyä menetelmää saadaan 2,8-difenyyli-2,3,6,7,8,9-hek-sahydropyratsolo[4,3-c]kinolin-3(5H)-oni, joka kiteytettäessä uudelleen kloorivetyä sisältävästä etanolista tuottaa hydrokloridisuolan, sp. 257-262 e.
Esimerkki 7: 2-p-kloorifenyyli-2,3,6,7,8,9-heksahydro-8-metyylipyratsolo- (4,3-c]kinolin-3(5H)-oni-hydrokloridi 22 80695
Seosta, jossa on 1,37 g p-kloorifenyylihydratsiiniä ja 2,4 g etyyli-4-kloori-6-metyyli-5,6,7,8-tetrahydrokinoliini-3-kar-boksylaattia 75 mltssa ksyleeniä, sekoitetaan ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen yön yli, sitten se jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja suodatetaan. Kerätty kiintoaine liuotetaan kuumaan etanoliin, käsitellään värinpoistavalla hiilellä, ja konsentroidaan pienempään tilavuuteen kiintoaineen saostamiseksi, joka kiteytetään uudelleen kloorivetyä sisältävästä etanolista, jolloin saadaan 2-p-kloorifenyyli- 2,3,6,7,8,9-heksahydro-8-metyylipyratsolo-(4,3-c]kinolin-3(5H)-oni-hydrokloridi, sp. 331-333 0.
Esimerkki 8; 2-fenyyli-2,3,6,7,8,9-heksahydro-8-metyyli-pyratsolo[4,3-c]-kinolin-3(5H)-oni-hydrokloridi
Korvaamalla p-kloorifenyylihydratsiini esimerkissä 7 esitetyssä reaktiossa fenyylihydratsiinilla ja noudattamalla siinä esitettyä menetelmää saadaan 2-fenyyli-2,3,6,7,8,9-heksahyd-ro-8-metyyli-pyratsolo[4,3-c]kinolin-3(5H)-onihydrokloridi, sp. 335-337 °.
Esimerkki 9; 2-(4-metoksifenyyli)-2,3,6,7,8,9-heksahydropyratsolo[4,3-c]-kinolin-3(5H)-oni
Seosta, jossa on 5,44 g etyyli-4-kloori-5,6,7,8-tetrahydro-kinoliini-3-karboksylaattia ja 3,45 g 4-metoksifenyylihyd-ratsiinia kuumennetaan palautusjäähdyttäen 18 tunnin ajan 100 ml:ssa tolueenia. Muodostuvaa seosta sekoitetaan 50 ml:n kanssa IN NaOH:ia, kerrokset erotetaan ja vesipitoinen faasi uutetaan kaksi kertaa eetterillä. Vesipitoinen kerros neut-
II
23 80695 raloidaan sitten vesipitoisella ammoniumkloridilla ja suodatetaan. Tuote pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan 2-(4-metoksifenyyli)-2,3,6,7,8,9-heksahydropyratsolo[4,3-c]-kinolin-3(5H)-oni, sp. 279-282 °.
Esimerkki 10; 2-p-kloorifenyyli-2,3,5,6,7,8,9,10-oktahydrosyklohepta[b]-pyratsolof 3,4-d]pyridin-3-oni-hydrokloridi
Seosta, jossa on 2,6 g p-kloorifenyylihydratsiinia ja 3,9 g etyyli-4-kloori-6,7,8,9-tetrahydro-5H-syklohepta[b]pyridii-ni-3-karboksylaattia 100 mlrssa n-butanolia kuumennetaan palautus jäähdyttäen yön yli typpiatmosfäärissä, sitten se jäähdytetään huoneen lämpötilaan. Kiinteä sakka kerätään, tritu-roidaan eetterillä, liuotetaan kuumaan etanoliin ja väri poistetaan hiilellä. Etanolinen liuos tehdään happameksi kloorivedyllä, sitten se konsentroidaan pienempään tilavuuteen ja laimennetaan eetterillä keltaisen kiintoaineen saos-tamiseksi, joka kerätään, pestään eetterillä ja kuivataan 900 :ssa tyhjössä yön yli, jolloin saadaan 2-p-kloorifenyyli- 2,3,5,6,7,8,9,10-oktahydrosyklohepta[b]pyratsolo[3,4-d]pyri-din-3-oni-hydrokloridi, sp. 272-275 °.
Esimerkki 11: 2-fenyyli-2,3,5,6,7,8,9,10-oktahydrosyklohepta[b]pyratsolo-[3,4-d]pyridin-3-oni-hydrokloridi
Korvaamalla p-kloorifenyylihydratsiini esimerkissä 10 esitetyssä reaktiossa fenyylihydratsiinilla ja noudattamalla siinä esitettyä menetelmää saadaan 2-fenyyli2,3,5,6,7,8,9,10-okta-hydrosyklohepta[b]pyratsolo[3,4-d]pyridin-3-oni-hydrokloridi, sp. 274-278 24 80695
Esimerkki 12:
Kaavan I mukaiset heksahydrosykloheksa[b]pyratsolo-[3,4-d]-pyridin-3-(5H)-onit, joissa A merkitsee substituoitua syklo-heksanoa, voidaan valmistaa edellä esitetyissä esimerkeissä esitettyjen menetelmien, etenkin esimerkin 3 mukaisesti:
Esim. sp.
12/a p-metoksifenyyli 279-282° 12/b o-fluorifenyyli 312-315° (HCl-suola) 12/c 2-pyridyyli 316-320° 12/d n-butyyli 189-192° 12/e n-propyyli 225-228° Lähtöaineita ovat vastaavat R-i^-substituoidut hydratsiinit ja etyyli-4-kloori-5,6,7,8-tetrahydrokinoliini-3-karboksylaatti tai etyyli-6-(metyyli tai fenyyli)-4-kloori-5,6,7,8-tetra-hydrokinoliini-3-karboksylaatti.
Esimerkki 13: p-metoksifenyyli-2,3,5,6,7,8,9,10-oktahydrosyklohepta[b]py-ratsolo[3,4-d]pyrid-3-oni, sp. 257-260 °, voidaan valmistaa edellisissä esimerkeissä esitettyjen menetelmien, etenkin esimerkin 10 mukaisesti.
Lähtöaine on p-metoksifenyyli-hydratsiini ja etyyli-4-kloori- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-syklohepta[b]pyridiini-3-karboksylaat-ti.
Il 25 80695
Esimerkki 14: 2- p-kloorifenyyli-2,3,6,7,8,9-heksahydropyratsolo[4,3-c]kino-lin3(5H)-oni-hydrokloridi
Seos, jossa on 0,3 g 4-(0-metyylihydroksyyliamino)3-(N-p-kloorifenyylikarbamoyyli)-5,6,7,8-tetrahydrokinoliiniä ja 15 ml eutektistä difenyylieetteri-bifenyyliä, kuumennetaan 240 “:seen 2 tunnin kuluessa typpiatmosfäärissä. Se jäähdytetään huoneen lämpötilaan, konsentroidaan suurtyhjössä ja jäännös laimennetaan 100 ml:11a petrolieetteriä ja suodatetaan. Kerättyä kiintoainetta sekoitetaan tunnin ajan seoksen kanssa, jossa on 15 ml dietyylieetteriä ja 3 ml 2N vesipitoista natriumhydroksidia, suodatetaan liukenemattoman materiaalin poistamiseksi ja suodoksen kerrokset erotetaan. Vesipitoinen faasi käsitellään 0,3 g:11a ammoniumkloridia keltaisen sakan muodostamiseksi, joka kerätään ja kiteytetään uudelleen isopropanolista, joka sisältää kloorivetyä, jolloin saadaan 2-p-kloorifenyyli-2,3,6,7,8,9-heksahydropyrat-solo[4,3-c]kinolin-3(5H)-oni-hydrokloridi, sp. 284 °.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:
Seosta, jossa on 1,0 g 3-(N-p-kloorifenyylikarbamoyyli)-4-hydroksi-5,6,7,8-tetrahydrokinoliiniä ja 25 ml fosforioksi-kloridia, kuumennetaan 80°:ssa 3 tunnin ajan kirkkaan liuoksen saamiseksi ja haihdutetaan sitten kuiviin. Jäännös käsitellään 400 ml:11a jääkylmän 2N vesipitoisen natriumhydroksidin ja dikloorimetaanin l:l-seosta. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 4-kloori- 3- (N-p-kloorifenyylikarbamoyyli)-5,6,7,8-tetrahydrokinoliini. Seos, jossa on 0,6 g tätä ainetta, 1,0 g O-metyylihydroksyy-liamiinihydrokloridia ja 1,65 g di-isopropyylietyyliamiinia, kuumennetaan 100°:seen pienessä paineastiassa 18 tunnin ajan. Jäähdytetty seos trituroidaan sitten veden kanssa, liuotetaan tetrahydrofuraaniin, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 4-(O-metyylihydroksyyliamino)-3-(N-p-kloorifenyylikarbamoyyli )-5,6,7,8-tetrahydrokinoliini.
Esimerkki 15: 2-p-kloorifenyyli-2,3,6,7,8,9-heksahydropyratsolo[4,3-c]ki- nolin-3(5H)-oni 26 8 0 6 9 5
Liuoksen, jossa on 1,5 g 4-kloori-5,6,7,8-tetrahydrokinolii-ni-3-(N-p-kloorifenyyli-N-trifluoriasetamido)-karboksamidia mahdollisimman pienessä määrässä tetrahydrofuraanin 50 %:ista vesiliuosta, pH säädetään arvoon 10 lisäämällä litiumhydrok-sidia. Seosta sekoitetaan huoneen lämmössä 48 tuntia, konsentroidaan siten, että suurin osa tetrahydrofuraanista poistuu, pestään dikloorimetaanilla ja hapotetaan pH-arvoon 3 lisäämällä laimennettua kloorivetyhappoa. Muodostunut saostuma kerätään imusuodattamalla ja puhdistetaan preparatiivi-sella ohutlevykromatografiällä käyttäen tolueeni:etanoli: kons. ammoniumhydroksidi-seosta (70:30:3) kehitysliuoksena piihappogeelillä, jolloin saadaan 2-p-kloorifenyyli- 2,3,6,7,8,9-heksahydropyratsolo[4,3-c]kinolin-3(5H)-oni, sp. 308-310 0 (esimerkki 3, vapaa emäs).
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: Jäällä jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 1,8 g β-trifluori-asetyyli-p-kloorifenyylihydratsiinia 100 ml:ssa tetrahydro-furaania, lisätään 0,06 g litiumhydridiä. Seosta sekoitetaan 5 tuntia huoneenlämmössä liuoksen muodostamiseksi. Erikseen sekoitetaan 1,9 g 4-kloori-3-kloorikarbonyyli-5,6,7,8-tetra-hydrokinoliinihydrokloridia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania 0,06 g:n kanssa litiumhydridiä minuutin ajan 10 e:ssa, siten, että reaktioon ei pääse kosteutta, ja liuos lisätään edelliseen liuokseen 10 ml:n erissä. Seosta sekoitetaan huoneen lämmössä 18 tuntia, sitten keitetään palautusjäähdyttäen 8 tuntia ja konsentroidaan alipaineessa, jolloin saadaan 4-kloori-5,6,7,8-tetrahydrokinoliini-3-(N-p-kloori-fenyyli-N-trifluoriasetamido)-karboksamidi, jota käytetään ilman enempää puhdistamista.
27 80695
Esimerkki 16: 2-p-kloorifenyyli-2,3,5,6,7,8,9,10-oktahydro-syklohepta[b]-pyratsolo[3,4-d]pyridin-3-oni-hydrokloridi
Seosta, jossa on 1,0 g l-(p-kloorifenyyli)-4-[(1-syklohepte-nyyli)aminometyleeni]pyratsolidin-3,5-dionia, 3,0 g etyyli-polyfosfaattia ja 14 ml 1,1,2,2-tetrakloorietaania keitetään palautusjäähdyttäen 18 tuntia. Liuos kaadetaan 15 ml:n päälle 2 N natriumhydroksidin vesiliuosta, ja orgaaninen kerros kromatografoidaan preparatiivisilla piihappogeelilevyillä käyttäen tolueeni:etanoli:kons. ammoniumhydroksidi-seosta (80:20:1) eluenttina, jolloin saadaan 2-p-kloorifenyyli- 2,3,5,6,7,8,9,10-oktahydrosyklohepta[b]pyratsolo[3,4-d]pyri-din-3-oni, joka muutetaan hydrokloridisuolaksi kiteyttämällä uudelleen etanolisesta kloorivedystä, sp. 272-275 ° (esimerkki 10) .
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:
Seosta, jossa on 2,0 g l-(p-kloorifenyyli)pyratsolidin-3,5-dionia [N. Yokoyama; U.S. Pat. 4,312,870 (1982)], 2,8 g tri-etyyliortoformiaattia ja 1,15 g 1-sykloheptenyyli-l-amiinia [O.N. Chupakhin et ai. Zh Org Kim 16, 1064 (1980)] 30 ml:ssa etanolia keitetään palautusjäähdyttäen 15 tuntia. Jäähdytetään, suodatetaan ja pestään, jolloin saadaan 1-(p-kloorife-nyyli)-4-[(l-sykloheptenyyli)aminometylideeni]pyratsolidin- 3,5-dioni.
Esimerkki 17: 2-p-kloorifenyyli-8-metyyli-2,3,6,7,8,9-heksahydropyratsolo-[4,3-c]kinolin-3(5H)-oni-hydrokloridi
Liuosta, jossa on 0,35 g 1-(p-kloorifenyyli)-3-(2-dietyyli-amino-5-metyyli-l-sykloheksenyyli)-4-(dimetyyliaminometylee-ni)-4,5-dihydropyratsol-5-onia ja 2,7 g kuivaa ammoniumase-taattia 25 ml:ssa absoluuttista etanolia sekoitetaan ja kuu- 28 8 0 6 9 5 mennetaan palautusjäähdyttäen 18 tuntia. Jäähdytettäessä huoneen lämpöön reaktioseokseen syntyy keltainen kiinteä aine, joka kerätään ja kiteytetään uudelleen etanolisesta kloorivedystä, jolloin saadaan 2-p-kloorifenyyli-8-metyyli- 2,3,6,7,8,9-heksahydropyratsolo-[4,3-c]kinolin-3(5H)-oni-hydrokloridi, sp. 331-333 e (esimerkki 7).
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 4-metyylisykloheksanonista ja dietyyliamiinista johdettu enamiini saatetaan reagoimaan etyylimalonyylikloridin kanssa kirjallisuudessa esitetyn menetelmän mukaan [R.F. Abdulla et ai., Syn Comm T_, 313 (1977)], jolloin saadaan 2-(etyylimalo-nyyli)-l-dietyyliamino-4-metyyli-l-syklohekseeni. Liuosta, jossa on 2,9 g tätä yhdistettä ja 1,5 g p-kloorifenyylihyd-ratsiinia 40 ml:ssa tolueenia, keitetään palautusjäähdyttäen 4 tuntia vedenerottimessa. Seos haihdutetaan, jäännös kroma-tografoidaan piihappogeelillä käyttäen eluenttina 2 %:ista metanolia dikloorimetaanissa, jolloin saadaan l-(p-kloori-fenyyli)-3-(2-dietyyliamino-5-metyyli-l-sykloheksenyyli)- 4,5-dihydropyratsolon-5-oni. 1,2 g tätä yhdistettä sekoitetaan 15 ml:aan dimetyyliformamidi-dimetyyliasetaattia huoneen lämmössä 18 tunnin ajan. Tumma reaktioseos kaadetaan jääveteen, sakka kerätään imusuodattamalla, otetaan etyyliasetaattiin, pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 1-(p-kloorifenyyli)-3-(2-dietyyliamino-5-metyy-li-l-sykloheksenyyli)-4-dimetyyliaminometyleeni-4,5-dihyd-ropyratsol-5-oni kullanruskeana kiinteänä aineena.
Esimerkki 18: 2-fenyyli-2,3,5,6,7,8-heksahydrosyklopenta[b]pyratsolo[4,3-d]-pyridin-3-oni
Liuos, jossa on 0,1 g l-fenyyli-3-(2-formyyliamino-l-syklo-pentenyyli)-4,5-dihydropyratsol-5-onia 20 ml:ssa dikloorime-taania, haihdutetaan, jolloin kolvin seinämille jää ohut
II
29 80695 kalvo. Tätä kuumennetaan 190-200 °:ssa 30 minuuttia hiljaisessa typpivirrassa. Reaktiotuote puhdistetaan preparatiivi-sella ohutlevykromatografialla piihappogeelillä käyttäen eluenttina tolueeni:etanoli:kons. ammoniumhydroksidi-seosta (70:30:3), jolloin saadaan 2-fenyyli-2,3,5,6,7,8-heksahydro-syklopenta[b]pyratsolo[3,4-d]pyridin-3-oni, sp. yli 350 ° (esimerkki 2).
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:
Liuos, jossa on 20 g monoetyylimalonaattia, 25 mg 2,2-bi-pyridyyliä (indikaattori) 300 ml:ssa tetrahydrofuraania, jäähdytetään -70 e:seen, jonka jälkeen lisätään hitaasti, typen alla sekoittaen 150 ml 1,97 M butyylilitiumia heksaa-nissa. Lämpötilan annetaan nousta noin -5 °:seen lähellä lisäyksen loppua, sen jälkeen kun indikaattorin vaaleanpunainen väri on pysyvä. Seos jäähdytetään uudelleen -65 °:seen ja 10 minuutin aikana lisätään tipoittain liuos, jossa on 11,2 g l-syklopenteeni-l-karboksyylihappokloridia [J.P. Marino et ai., J O C 46, 3696 (1981)] 25 ml:ssa tetrahydrofuraania. Saatua seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 1 tunti ja kaadetaan sitten seokseen, jossa on 325 ml 1 N kloorivety-happoa ja 550 ml dietyylieetteriä. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään peräkkäin 175 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta, 200 ml:11a vettä ja 100 ml:11a suolavettä, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan l-(etyy-limalonyyli)-l-syklopenteeni öljynä. 3,64 g saatua etyyli-malonaattijohdannaista saatetaan reagoimaan huoneenlämmössä 4 tunnin ajan 0,8 g:n kanssa N-kloroformiamidia 200 ml:ssa dikloorimetaania säteilyttäen UV-valolla [J. Lessard et ai., Can J Chem 59, 431 (1981)], jolloin saadaan 2-formyyliamino-l-kloori-l-(etyylimalonyyli)-syklopentaani. Tuotteelle suoritetaan dehydroklooraus ilman enempää puhdistamista kirjallisuudessa esitetyn menetelmän mukaisesti [P. deMayo et ai.. Can J Chem 51, 1724 (1973)] DBN:llä tetrahydrofuraanissa huoneen lämmössä 18 tuntia. Raakatuote puhdistetaan pika- 30 80695 pylväskromatografialla piihappogeelissä käyttäen eluenttina 10%:ista etyyliasetaattia tolueenissa, jolloin saadaan 1-(etyylimalonyyli)-2-formyyliamino-l-syklopenteeni vaahto-maisena kiinteänä aineena.
Liuosta, jossa on 4,5 g tätä yhdistettä ja 2,2 g fenyyli-hydratsiinia 100 ml:ssa tolueenia, keitetään palautusjäähdyttäen 6 tuntia vedenerottimessa. Seos haihdutetaan, jäännös pikakromatografoidaan piihappogeelipylväässä käyttäen eluenttina I5%:ista etyyliasetaattia tolueenissa, jolloin saadaan l-fenyyli-3-(2-formyyliamino-l-syklopentenyyli)-4,5-di-hydropyratsol-5-oni.
Il

Claims (6)

3i 80695
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-substituoitujen [b]-rengasfuusioituneiden pyratsolo[3,4-d]pyridin-3-onien valmistamiseksi, joilla on kaava I • · t,'j Ϊ4 ^ (I) V έ ja niiden tautomeerien tai farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa A merkitsee yhdessä kahden hiiliatomin kanssa, joihin se on kiinnittynyt, fuusioitunutta 5-, 6- tai 7-jäsenistä karbo-syklistä rengasta, joka on syklopenteno, syklohekseno tai syklohepteno, joissa A tarkoittaa propyleeniä, butyleeniä tai vastaavasti pentyleeniä, ja joista jokainen on substitu-oimaton tai monosubstituoitu renkaan A 8-asemassa Cj^-^-al-kyylillä tai fenyylillä, R-^ tarkoittaa C1-C4-alkyyliä, fenyyliä tai fenyyliä, joka on monosubstituoitu C1-C4-alkyylillä, C1-C4-alkoksilla tai halogeenilla; tai Rj merkitsee pyridyyliä tunnettu siitä, että a) kaavan IXa X ~/VC0Y A II I (IXa) V.· y· V mukainen yhdiste, jossa tähteellä A on edellä määritelty 32 80695 merkitys, X merkitsee halogeenia ja Y merkitsee C1-C4-alkok-sia, saatetaan reagoimaan kaavan H-NH-NH-R^ (VIII) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa tähteellä R·^ on edellä määritelty merkitys, tai b) syklisoidaan yllä esitetyn kaavan IXa mukainen yhdiste, jossa X on halogeeni ja Y on -NR-L-NHCOCFg ja jossa tähteillä A ja R1 on edellä esitetty merkitys, tai c) syklisoidaan kaavan IXa mukainen yhdiste, jossa X on C1-C4-alkoksiamino ja Y on -NH-R^ ja tähteillä A ja R1 on edellä esitetty merkitys, tai d) syklisoidaan kaavan X H f (X) '· ^CON-H rNxJU, mukainen yhdiste, jossa tähteillä A ja R^ on edellä määritelty merkitys, tai e) syklisoidaan kaavan Xa mukainen yhdiste, JtT1 (j (xa) Γ tai sen enamiinijohdannainen, jossa A ja Z yhdessä -NH- ryhmän kanssa ovat -NH2 tai di-C1-C4-alkyyliamino R-|_:llä on edellä määritelty merkitys, ja R13 tarkoittaa di-C1-C4-al-kyyliamioa, tai f) syklisoidaan kaavan Xb mukainen yhdiste, II 33 80695 n-N-a, £ £0 1 A Ν°η? aJ| 2 (Xb) ^-COH jossa tähteillä A ja R1 on edellä määritelty merkitys, ja haluttaessa muunnetaan muodostuva kaavan I mukainen yhdiste suolakseen tai vapautetaan vapaa yhdiste tällaisesta suolasta.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-p-kloorifenyyli-2,3,6, 7.8.9- heksahydropyratsolo[4,3-c]kinolin-3(5H)-oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(2-pyridyyli)-2,3,6,7, 8.9- heksahydropyratsolo[4,3-c]kinolin-3(5H)-oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-p-kloorifenyyli-2,3,5, 6.7.8.9.10- oktahydrosyklohepta[b]pyratsolo[3,4-d]pyridin-3-oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-p-metoksifenyyli-2,3, 5.6.7.8.9.10- oktahydrosyklohepta[b]pyratsolo[3,4-d]pyridin- 3-oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
6. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-p-metoksifenyyli-2,3, 6.7.8.9- heksahydropyratsolo[4,3-c]kinolin-3-oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
FI852672A 1984-07-09 1985-07-05 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-substituerade /b/-ringfusionerade pyratzolo/3,4-d/-pyridin-3-onderivat. FI80695C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62870384A 1984-07-09 1984-07-09
US62870384 1984-07-09

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI852672A0 FI852672A0 (fi) 1985-07-05
FI852672L FI852672L (fi) 1986-01-10
FI80695B true FI80695B (fi) 1990-03-30
FI80695C FI80695C (fi) 1990-07-10

Family

ID=24519969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI852672A FI80695C (fi) 1984-07-09 1985-07-05 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-substituerade /b/-ringfusionerade pyratzolo/3,4-d/-pyridin-3-onderivat.

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0168350B1 (fi)
JP (1) JPS6140285A (fi)
AT (1) ATE75744T1 (fi)
AU (1) AU584906B2 (fi)
CA (1) CA1263651A (fi)
DD (1) DD238235A5 (fi)
DE (1) DE3585973D1 (fi)
DK (1) DK168952B1 (fi)
ES (2) ES8703462A1 (fi)
FI (1) FI80695C (fi)
GR (1) GR851685B (fi)
HU (1) HU198929B (fi)
IE (1) IE58743B1 (fi)
IL (1) IL75745A (fi)
NO (1) NO163056C (fi)
NZ (1) NZ212669A (fi)
PT (1) PT80777B (fi)
ZA (1) ZA855126B (fi)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2566405B1 (fr) * 1984-06-25 1986-09-26 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2 par une fonction aminee, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les intermediaires nouveaux obtenus
CA1306260C (en) * 1985-10-18 1992-08-11 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
ATE79621T1 (de) * 1986-11-25 1992-09-15 Ciba Geigy Ag Einige cycloalka(b>pyrazolo(3,4-d>pyridin-3-onderivate.
EP0362216A1 (en) * 1987-04-09 1990-04-11 E.I. Du Pont De Nemours And Company Insecticidal substituted indazoles
US5378848A (en) * 1992-02-12 1995-01-03 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
GB9713707D0 (en) 1997-06-27 1997-09-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AR127972A1 (es) * 2021-12-17 2024-03-13 Pi Industries Ltd Novedosos compuestos de piridina carboxamida bicíclica sustituida fusionada para combatir hongos fitopatogénicos

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CY1357A (en) * 1979-06-21 1987-08-07 Ciba Geigy Ag Pyrazolo-quinolines, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their therapeutical use
US4524146A (en) * 1982-12-08 1985-06-18 Ciba-Geigy Corporation Certain -2-heterocycle substituted pyrazoloquinolines
US4479955A (en) * 1983-01-10 1984-10-30 Ciba-Geigy Corporation Heterocycle-fused pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-ones as benzodiazepine receptor modulators
EP0126970A3 (en) * 1983-04-27 1985-11-06 Beecham Group Plc Anxiolytic and anti-depressant thienopyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6140285A (ja) 1986-02-26
PT80777A (en) 1985-08-01
NO163056C (no) 1990-03-28
NZ212669A (en) 1989-04-26
EP0168350A3 (en) 1987-09-09
DK310785A (da) 1986-01-10
HU198929B (en) 1989-12-28
ATE75744T1 (de) 1992-05-15
EP0168350B1 (en) 1992-05-06
AU584906B2 (en) 1989-06-08
ES8706674A1 (es) 1987-07-01
GR851685B (fi) 1985-11-26
FI80695C (fi) 1990-07-10
DE3585973D1 (de) 1992-06-11
NO163056B (no) 1989-12-18
IE58743B1 (en) 1993-11-03
IE851712L (en) 1986-01-09
DK168952B1 (da) 1994-07-18
ZA855126B (en) 1987-03-25
PT80777B (pt) 1987-10-20
EP0168350A2 (en) 1986-01-15
ES544954A0 (es) 1987-02-16
IL75745A0 (en) 1985-11-29
AU4467585A (en) 1986-01-16
IL75745A (en) 1989-05-15
FI852672L (fi) 1986-01-10
ES551992A0 (es) 1987-07-01
NO852747L (no) 1986-01-10
CA1263651A (en) 1989-12-05
FI852672A0 (fi) 1985-07-05
DD238235A5 (de) 1986-08-13
DK310785D0 (da) 1985-07-08
HUT38632A (en) 1986-06-30
ES8703462A1 (es) 1987-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6177440B1 (en) Substituted tricyclics
RU2143433C1 (ru) Пиридо[3,2-е]пиразиноны, способы их получения, препарат на их основе и способ получения препарата
EP0705832B1 (en) Serotonergic modulators
EP0950657A2 (en) Substituted carbazoles, process for their preparation and their use as sPLA2 inhibitors
US6124285A (en) Indole-2,3-dione-3-oxime derivatives
US5672705A (en) Imidazo (1,2-A)pyrazine-4-one derivatives/useful as antagonists of AMPA and NMDA receptors
FI68827B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verkande 2-fenyl- eller -pyridyl-pyrazolo(4,3-c)kinolin-3(1 och5h)-oni-foereningar
US4479955A (en) Heterocycle-fused pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-ones as benzodiazepine receptor modulators
FI80695B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-substituerade /b/-ringfusionerade pyratzolo/3,4-d/-pyridin-3-onderivat.
EP1156050B1 (en) Substituted tricyclics useful in sPLA2 induced diseases
KR20120093940A (ko) 중추신경계 및 혈관계에 대한 활성을 갖는 트리시클릭 및 테트라시클릭 시스템
US4604397A (en) Certain benzo-(pyrano and thiopyrano)-pyridines, useful as CNS agents
US4602014A (en) Ring-fused pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-one derivatives as benzodiazepine receptor modulators
US5807859A (en) Imidazo (1,2-A)-Indeno (1,2-E) pyrazin-4-one derivatives and pharmaceutical compositions containing same
US6713645B1 (en) Substituted tricyclics
US4814450A (en) Certain ring-fused pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-one derivatives
US4647566A (en) Certain ring-fused pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-one derivatives in treating anxiety
US5726175A (en) Imidazo 1,2-A!indeno 1,2-E!pyrazine-2-carboxylic acid derivatives, preparation thereof and drugs containing same
US4740512A (en) Treating anxiety with certain ring-fused pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-one derivatives
HU198937B (en) Process for producing indolopyrazino benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US5192792A (en) Isatine derivatives, and their method of use
US4515949A (en) [2-(1H-indol-1-yl)ethyl]-2-piperazine and pyrido[1,2-a]indol-9-one as intermediates for pyrazino(2,3-3,4)pyrido(1,2-a) indoles which are useful for treating hypertension in mammals
RU2081117C1 (ru) Производные лактама или их физиологические приемлемые соли или сольваты
FI86724B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva cykloalka-/b/-pyrazolo/3,4-d/-pyridin-3-onderivat.
EP0115920A2 (en) Pyrazino(2&#39;,3&#39;-3,4)pyrido(1,2-a) indole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: CIBA-GEIGY AG