KR20120093940A

KR20120093940A - 중추신경계 및 혈관계에 대한 활성을 갖는 트리시클릭 및 테트라시클릭 시스템

Info

Publication number: KR20120093940A
Application number: KR1020127011917A
Authority: KR
Inventors: 야밀라 베르데시아 레예스; 에스타엘 오초아 로드리구에즈; 알베르토 루이즈 레예스; 야니에르 누네즈 피구에레도; 카르멘 카릴로 도민구에즈; 주안 엔리크 타코론테 모랄레스; 리반 라자로 알바 구티에레즈; 길베르토 라자로 파르도 안드레우
Original assignee: 라보라토리오 데 신테시스 오르가니카 데 라 파쿨타드 데 퀴미카 데 라 유니버시다드 데 라 하바나; 센트로 데 인베스티가시온 와이 데사롤로 데 메디카멘토스 (쎄이데에엠)
Priority date: 2009-10-09
Filing date: 2010-10-08
Publication date: 2012-08-23
Also published as: JP2013507329A; CU20090172A6; CA2777209A1; CU20090172A7; US9315497B2; US20190092769A1; CU23879B1; ZA201203295B; WO2011041989A2; CN102656171A; CA2777209C; EP2487174A2; EP2487174A4; US20140275042A1; US20120202791A1; US10138231B2; WO2011041989A3

Abstract

본 발명은 화학 및 제약 분야, 특히 중추신경계 및 혈관계에 대한 효과를 갖는 신규 분자 물질, 즉, 1,4-디히드로피리딘 유도체와 융합된 벤조디아제핀, 피리도디아제핀 및 피리미도디아제핀 형의 트리시클릭 및 테트라시클릭 유도체의 제조에 관한 것이다. 디히드로피리딘 고리를 함유하는 유도체를 사용하여, 이를 오르토-페닐렌디아민, 오르토-디아미노피리딘 및 오르토-디아미노피리미딘 형의 화합물과 반응시키고, 그 후에 일부 변형을 거쳐, 1,4-디히드로피리딘 핵에 융합된 디아제핀 또는 디아제피논 핵을 함유하는, 화학식 I 내지 XII의 트리시클릭 및 테트라시클릭 유도체를 수득하며, 화학식에서 A 고리는 치환 또는 비치환된 벤젠, 피리딘 또는 피리미딘 고리이다. 이러한 분자 물질은 GABA성 및 칼슘 채널에서의 조절 작용을 가지므로, 심혈관, 뇌혈관, 신경퇴행, 신경정신 및 신경 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.

Description

중추신경계 및 혈관계에 대한 활성을 갖는 트리시클릭 및 테트라시클릭 시스템 {TRICYCLIC AND TETRACYCLIC SYSTEMS WITH ACTIVITY ON THE CENTRAL-NERVOUS AND VASCULAR SYSTEMS}

본 발명은 화학 및 제약 분야, 보다 구체적으로는 신규 분자 물질인, 하기 화학식의 디히드로피리딘 융합된 디아제핀의 합성 변형체를 수득하는 것에 관한 것이다.

상기 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, XIII, IX, X, XI 및 XII의 화합물에서, R은 H, 알킬 기 (바람직하게는 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸, 및 그의 모든 쇄 이성질체); 및 시클릭 알킬 및 치환된, 바람직하게는 할로겐으로 치환된 알킬; 비닐 및 치환된 비닐; 및 시클로알킬 쇄, 바람직하게는 시클로헥실 기를 나타낸다.

화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, XIII, IX, X, XI 및 XII의 화합물에서, R은 또한 아릴 기 (벤질, 나프틸, 및 치환된 나프틸 또는 안트라실)를 나타낸다. 아릴 및 치환된 아릴 기는 바람직하게는 비치환된 페닐, 또는 -NO₂, -NH₂, -OH, F, Cl, Br, I, -CN, -OCH₃, -N(CH₃)₂, -CH₃ _,-OCOCH₃, -COOCH₃, -OCF₃, -SH, -NH(C=O)-CH₃, -CHO, -C=NH, -C=NH-NH₂ 및 -C=NH-OH로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개 이하의 치환기로 치환된 페닐을 나타낸다.

화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, XIII, IX, X, XI 및 XII의 화합물에서, R은 또한 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴을 나타내며, 여기서 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 바람직하게는 푸르푸릴, 치환된 푸르푸릴, 피롤리딜, 치환된 피롤리딜, 티오페닐, 치환된 티오페닐, 피리딜 (2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜), 치환된 피리딜, 퀴놀린 (2-퀴놀린, 3-퀴놀린 및 4-퀴놀린) 또는 피라졸릴이다.

화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, XIII, IX, X, XI 및 XII의 화합물에서, R은 또한 헤테로아릴, 바람직하게는 피롤, 티오펜 및 페닐-치환된 푸란 (여기서, 페닐 기는 다시 -CN, -C(C=O)-CH₃, F, Cl, Br, NH₂ 및 NO₂로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음)을 나타내며,

화학식 I, II 및 III의 화합물에서, R₁은 H, 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 및 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 지환족 기를 나타낸다.

화학식 I, II 및 III의 화합물에서, R₁은 또한 OR'을 나타내며, 여기서 R'은 H 또는 그의 나트륨 (Na) 및 칼륨 (K) 염; 1 내지 24개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, tert-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, sec-헥실, tert-헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 듀오데실, 및 그의 모든 직쇄 또는 분지쇄 위치 이성질체; -(CH₂)n-O-(CH₂)n-CH₃; -(CH₂)n-O-(CH₂)n-O-(CH₂)n-CH₃ (여기서, n은 1 내지 8 미만임), 및 -(CH₂)n-CN (여기서, n은 1 내지 8의 수임)을 나타낼 수 있다.

R'은 또한 24개 이하의 탄소 원자를 갖는 단일 또는 다중불포화 지방산으로부터 유도된 지질 쇄를 나타낸다.

R₁은 또한 -NHR''을 나타내며, 여기서 R"은 독립적으로 H, 1 내지 24개의 탄소 원자를 갖는 카르보네이트 쇄의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기; -(CH₂)n-O-(CH₂)n-CH₃; -(CH₂)n-O-(CH₂)n-O-(CH₂)n-CH₃ (여기서, n은 1 내지 8의 수임), -(CH₂)n-CN (여기서, n은 1 내지 8임)를 나타내며; R"은 또한 24개 이하의 탄소 원자를 갖는 단일 또는 다중불포화 지방산으로부터 유도된 지질 쇄를 나타낸다.

R₁은 또한 -NHR"'을 나타내고, 여기서 R"'이 독립적으로 -(CH₂)n-NH₂ (여기서, n은 1 내지 10의 수임)를 나타냄으로써, 예를 들어 (또한 바람직하게는) -NH-(CH₂)₆-NH₂,-NH-(CH₂)₈-NH₂를 나타내고; R₁은 또한 NH-(CH₂)n-NH(C=O)-R₃ 형의 쇄를 나타내며, 여기서 n이 1 내지 10의 수이고, R₃이 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기; -(CH₂)n-C=C-(CH₂)n-CH₃ 형, 바람직하게는 18개 이하의 탄소 원자를 갖는 장쇄의 불포화 알킬레이트 잔기를 나타냄으로써, 예를 들어 (또한 바람직하게는) -NH-(CH₂)₆-NH(C=O)-C₁₁H₂₃, -NH-(CH₂)₆-NH(C=O)-C₇H₁₄-CH=CH-C₈H₁₇을 나타낸다.

화학식 I, II 및 III의 화합물에서, R₁은 또한 -NH-CH(R₄)-COOH 형의 아미노산 잔기를 나타내며, 여기서 R₄는 아미노산 잔기, 바람직하게는 발린, 페닐알라닌, 알라닌, 히스티딘, 리신, 트립토판, 시스테인, 류신, 티로신, 이소류신, 프롤린 및 메티오닌으로부터의 아미노산 잔기를 나타내고; R₁은 또한 그들로부터 독립적으로 선택된 일부 아미노산을 조합하여 수득된 2 내지 12개 이하의 아미노산을 갖는 작은 펩티드 쇄를 나타낸다.

R₁은 또한 -NH-OH; -NH-NH₂; -NH-NH-(C=O)-NH₂; 및 -NH-NH-(C=S)-NH₂를 나타낸다.

R₁은 또한 -NHR₅를 나타내며, 여기서 R₅는 티아졸 또는 치환된 티아졸 고리, 4-페닐티아졸 또는 치환된 4-페닐티아졸을 나타내고; R₅는 또한 페닐 또는 치환된 페닐 치환기를 나타낸다.

화학식 I, II 및 III의 화합물에서, R₂는 알킬 또는 시클로알킬 기 (알킬 기는 1 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있음); -(CH₂)n-NH₂ 기 및 (CH₂)n-OH 기 (여기서, n은 1 내지 8임)를 나타낸다.

화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, XIII, IX, X, XI 및 XII의 화합물에서, 사이클 A는 디아제핀 고리에 융합된 6원 방향족 고리로서, 융합되어 벤조디아제핀을 형성하는 벤젠 또는 치환된 벤젠 고리를 나타내며, 이는 구조 및 그의 모든 위치 이성질체 및 가능한 모든 호변이성질체를 의미한다.

고리 A로 표시되는, 디아제핀에 융합된 벤젠은 다시 OH, COOH, CH₃, NO₂, NH₂, CHO (포르밀 기), 할로겐 및 그들의 조합으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개 이하의 치환기로 치환될 수 있다.

고리 A로 표시되는, 디아제핀에 융합된 벤젠 기는 또한 카르복실산 유도체 -C(C=O)-R₆으로 치환될 수 있으며, 여기서 R₆은 O-알킬, -O-아릴, NH₂, -NH-알킬, -NH-아릴을 나타낸다.

고리 A로 표시되는, 디아제핀에 융합된 벤젠 기는 또한 -NH-C(C=O,S)-N(R₇)₂ 기로 치환될 수 있으며, 여기서 R₇은 H, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 짧은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이다.

고리 A로 표시되는, 디아제핀에 융합된 벤젠 기는 또한 -NH-(C=O,S)-OR₇ 기로 치환될 수 있으며, 여기서 R₇은 H, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 짧은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이다.

화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, XIII, IX, X, XI 및 XII의 화합물에서, 사이클 A는 또한 디아제핀 고리에 융합된 6-원 헤테로시클릭 고리로서, 피리딘 및 치환된 피리딘, 바람직하게는 할로겐으로 치환된 피리딘 고리를 나타낸다. 피리딘 고리는 디아제핀 고리에 융합될 수 있으며, 이는 구조 및 그의 가능한 모든 위치 이성질체 및 가능한 모든 호변이성질체를 의미한다.

화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, XIII, IX, X, XI 및 XII의 화합물에서, 사이클 A는 또한 디아제핀 고리에 융합된 6-원 헤테로시클릭 고리로서, 치환 또는 비치환된 피리미딘 고리를 나타내며, 여기서 피리미딘의 질소 원자 중의 하나 또는 둘 다는 독립적으로 선택된 H, CH₃ _,OH, SH, NH₂ 및 그들의 조합에 의해 치환될 수 있고; 피리미딘의 탄소 원자는 H 또는 CH₃ 뿐만 아니라 OH, SH, NH₂, -C=O, -C=S 및 -C=NH로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 독립적으로 치환될 수 있으며, 이는 구조 및 모든 호변이성질체 형태, 및 위치 이성질체 및 그로부터 유도되는 모든 호변이성질체 형태를 의미하도록 한다.

사이클 A가 치환된 피리미딘 고리인, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, XIII, IX, X, XI 및 XII의 화합물에서, 그러한 피리미딘 고리는 또한 사이클의 탄소 위치에서 R₈ 치환기 (여기서, R₈은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기임), 및 바람직하게는 비치환된 페닐 기, 또는 -NO₂, -NH₂, -OH, F, Cl, Br, I, -CN, -OCH₃, -N(CH₃)₂, -CH₃ _,-OCOCH₃, -COOCH₃, -OCF₃, -SH, -NH(C=O)-CH₃, -CHO, -C=NH, -C=NH-NH₂ 및 -C=NH-OH로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개 이하의 치환기에 의해 치환된 페닐 기에 의해 치환될 수 있으며, 이는 구조 및 그의 가능한 모든 위치 이성질체 및 그로부터 유도되는 모든 호변이성질체 형태를 의미하도록 한다.

이러한 신규 화합물은 불안증, 허혈, 간질, 고혈압 및 기타 심혈관, 뇌혈관, 신경퇴행, 신경정신 및 신경 질환뿐만 아니라 기타 심혈관계 관련 질환을 치료하기 위한 치료 약물의 기초를 제공할 수 있다.

화학식 I, II, III, X, XI 및 XII 형의 화합물은 적절히 치환된 1,4-디히드로피리딘 유도체를 오르토-디아민 이치환 화합물인, 오르토-페닐렌디아민, 오르토-디아민피리딘 또는 오르토-디아민피리미딘과 융합시켜, 1,4-디히드로피리딘 유도체와 융합된 디아제핀 또는 디아제피논으로부터 유도된 트리시클릭 (I, II 및 III) 및 테트라시클릭 (X, XI 및 XII) 화합물을 생성함으로써 수득한다.

화학식 I, II 및 III의 화합물을 변형시킴으로써 화학식 IV, V, VI, VII, XIII 및 IX 형의 테트라시클릭 구조를 형성할 수 있다.

키랄 탄소의 존재로 인해, 신규 유도체는 그들의 합성 전구체를 거쳐 수득된 1,4-디히드로피리딘의 라세미 유도체에 기초하여, 라세미 변형체로서, 또한 라세미 형태로 수득된다.

거울상이성질체는 분할되어, 90%를 초과하는 거울상이성질체 과량으로 분리하여 수득될 수 있으며, 기초 중간체 중 어느 하나를 거울상이성질체 분할하거나 최종 화합물을 직접 거울상이성질체 분할하며, 바람직하게는 효소 분할을 통하여 수행하고, 분할 과정을 촉진시키기 위해 사전에 화학적으로 변형시키고 (항상 필요한 것은 아님) 후에 다시 원래의 분할된 구조로 변형시킨다. 모든 분리된 거울상이성질체에 대하여 그들의 비회전을 측정하여 추가로 특성화한다.

벤조디아제핀은 최상의 구조로 여겨지던 최초의 약물 물질이었다. 일반적으로, 대부분의 벤조디아제핀은 중추 신경계의 몇몇 부위 사이에 연결되어 있는 양방향 억제계의 일부인 GABA _A 수용체를 억제함으로써 중추신경계의 억제제로서 작용한다. 이러한 유도체들은 최면, 불안완화, 진경, 기억상실 및 근육 이완 효과를 갖는다. 그들은 또한 혈관확장제 작용을 가지며, 심장마비의 치료에 사용될 수 있다.

1,4-DHP는 혈관확장제 및 고혈압 치료 작용을 갖는 것으로 특성화되어 왔다. 이들 구조는 항산화 및 신경-보호 활성을 갖는다.

본 발명의 분자 시스템에서, 디아제핀 유도체와 융합되어 있는, 칼슘 채널 차단제로서 상호작용할 수 있는 1,4-디히드로피리딘 단편의 존재는 이러한 신규 화학 물질을 심혈관, 뇌혈관, 신경퇴행, 신경정신 및 신경 질환의 치료에 유력한 치료제로서 사용할 수 있는 가능성을 제공한다.

시험된 분자의 구조 및 설치류에서 GABA_A 수용체와의 상호작용의 표식으로서의 탐사 행동의 분석 후에, DHP와 융합된 디아제핀의 합성 변형체를 심혈관, 뇌혈관, 신경퇴행, 신경정신 및 신경 질환의 치료에 사용할 수 있다는 것이 입증되었다.

본 발명의 신규성은 심혈관, 뇌혈관, 신경퇴행, 신경정신 및 신경 질환의 치료에 사용할 수 있는, DHP 고리와 융합된 디아제핀 유도체를 갖는 트리시클릭 또는 테트라시클릭 분자 시스템을 수득하는 것 뿐만 아니라, 1,4-디히드로피리딘 유도체를 출발 물질로서 사용하여 이들 트리시클릭 또는 테트라시클릭 시스템을 수득할 수 있다는 것이다.

몇몇 특허가 중추신경계 질환의 치료에 사용하기 위한 벤조디아제핀 또는 디히드로피리딘 유도체를 기재하고 있다. 그러나, 그러한 경우들에 있어서, 이들 핵들을 융합하여 신규 약물학적 물질을 생성하는 것에 대한 기재는 없다. 벤조디아제핀 핵의 다양한 치환기를 사용하는 것으로서, 본 발명의 주제와는 관련이 없는 특허들을 하기 열거한다:

특허 EP1593683 및 EP1157992는 유효한 진경제로서 디히드로-2,3-벤조디아제핀으로부터 유도된 분자를 수득하는 방법을 기재하고 있으나, 이들은 수소-형 치환기, 알킬 쇄, 및 페닐, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 이미다졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸 및 프타라지닐 형의 방향족 고리를 사용하고 있다. 특허 EP-349949는 아릴, 히드록실 및 카르복실 기로 치환된 헤테로시클릭 기로 치환된 벤조디아제핀 유도체를 기재하고 있다. 특허 US20040157833은 1-(3,4-디메톡시페닐)-4-메틸-5-에틸-7-메톡시-8-히드록시-5H-2,3-벤조디아제핀에 기초한 제약 화합물을 기재하고 있다.

특허 US20020103371은 GABA 수용체를 조절하는 벤조디아제핀 유도체를 기재하고 있으나, 디히드로피리딘을 언급하고 있지는 않다.

특허 EP-733634는 티에노(2,3-B)(1,5)벤조디아제핀으로부터 유도된 신규 분자 물질을 기재하고 있다.

벤조디아제핀 유도체를 개시하고 있는 다른 특허는 다음과 같다: US5658901 (2,3-디히드로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-옥소-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀의 제조); US5610158 (4-옥소- 및 4H-이미다조(5,1-c)(1,4)벤족사진); EP-558104 및GB9201180 (1,5-벤조디아제핀 유도체); EP-491218 (벤조디아제피논 유도체).

디히드로피리딘과 융합된 디아제핀 합성 변형체, 즉, 본 발명의 주제는 혈관 및 중추신경계에 어떠한 작용을 하는 것으로 나타났다. 그러나, 작용의 정도는 1,4-DHP의 4-위치의 R 치환기의 특성, 및 R₁ 치환기의 특성에 따라 달라진다.

일반적 실험 조건: NMR-¹H 및 NMR-¹³C 스펙트럼은 25 ℃, 브루커 (Bruker) DPX300 분광측정계 (300 MHz-¹H, 75,4 MHz-¹³C)에서 DMSO-d₆ 중에서 기록되었다. 질량 스펙트럼은 휴렛 팩커드 (Hewlett Packard) 5989 중에서 얻었다. 순도 연구는 CAMAG TLC-SCNNER II 광학농도계 (스위스) (λ=254 nm)를 사용하여 수행되었다.

<제조 실시예>

실시예 1: 화학식 I, II , III , IV , V, VI , VII , XIII 및 IX 형의 화합물의 제조에 유용한 4-아릴-5- 카르보닐옥시 -6- 메틸 -2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리딘 합성 중간체의 합성

4-아릴-5-카르보닐옥시-6-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리딘 유도체는 최종 생성물을 수득하는데 필요한 합성 중간체의 일부이다. 환류 응축기가 장착된 100 mL 플라스크 내에서, 5.76 g (40 mmol)의 멜드럼 (Meldrum) 산을 40 mL의 빙초산, 아세토니트릴 또는 에탄올에 용해시켰다. 이어서, 40 mmol의 상응하는 방향족 알데히드를 40 mmol의 주어진 디카르보닐 화합물 (아세틸-아세톤, 메틸-아세토아세테이트, 에틸-아세토아세테이트 또는 기타 시판용 또는 미리 제조된 디카르보닐 화합물일 수 있음) 및 3.46 g (45 mmol)의 아세트산암모늄과 함께 가하였다. 반응 혼합물을 약 8 내지 16 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 이것을 차가운 물에 붓고, 침전된 고체를 진공 여과하여 에탄올로 재결정화시켰다.

실시예 2: 화학식 X, XI 및 XII 형의 화합물의 제조에 유용한 4-아릴-5- 카르보닐옥시 -6- 메틸 -2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리딘으로부터 유도된 합성 중간체의 합성

방법 1

1.44 g (10 mmol)의 멜드럼 산을 10 mL의 빙초산에 용해시키고, 10 mmol의 상응하는 방향족 알데히드를 1.40 g (10 mmol)의 또 다른 디카르보닐 시클릭 화합물 (디메돈 (Dimedone)일 수 있음) 및 0.7 g (10 mmol)의 아세트산암모늄과 함께 가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도로 20 내지 35 시간 동안 가열하였다. 반응이 종료된 다음, 혼합물을 차가운 물에 붓고, 침전된 고체를 여과하여 적절한 용매로 재결정화시켰다.

방법 2

실시예 1, 방법 1의 방법을 이용하고, 반응 혼합물에 0.8 mmol, 0.14 g의 p-톨루엔술폰산을 4 내지 10 시간에 걸쳐 가하였다. 단리 과정 및 정제 방법은 방법 1에서와 동일하게 하였다.

방법 3

2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온과 같은 10 mmol의 5-X-아릴리덴 유도체를 10 mL의 빙초산에 용해시켰다. 혼합물에, 1.40 g (10 mmol)의 다른 필요한 디카르보닐 화합물 (아세틸아세톤, 디메돈 또는 기타) 및 0.7 g의 아세트산암모늄을 가하고, 2 내지 10 시간 동안 환류시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 차가운 물에 가하고, 침전된 고체를 여과하여, 적절한 용매로 재결정화시켰다.

실시예 3: 4-아릴-3- 카르보닐옥시 -2- 알킬 -6- 클로로 -5- 포르밀 -1,4- 디히드로피리딘 합성 중간체의 합성

4-아릴-3-카르보닐옥시-2-알킬(또는 아릴)-6-클로로-5-포르밀-1,4-디히드로피리딘 유도체도 또한 합성 중간체이다. 무수 클로로포름 중 N,N-디메틸포름아미드 용액에, 동몰량의 옥시염화인을 실온에서 가하였다. 잠시 후, 상응하는 4-아릴-5-카르보닐옥시-6-알킬-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리딘 유도체의 용액을 가하였다. 이것을 실온에서 대략 10 내지 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 아세트산나트륨 수용액을 가하고, 10 내지 30분 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 용매를 진공 여과시켰다. 수득된 고체를 에탄올로 재결정화시켰다.

실시예 4. 4-아릴-3- 카르복시 -2- 메틸 -6- 클로로 -5- 포르밀 -1,4- 디히드로피리딘 의 합성 중간체의 합성 (방법 A)

플라스크에서, 적절한 유기 용매 중에 유도된 상응하는 4-아릴-3-카르보닐옥시-2-메틸-6-클로로-5-포르밀-1,4-디히드로피리딘을 용해시킨 다음, 불순물 제거를 위해 티오황산나트륨으로 미리 처리된 요오드화수소산 용액을 과량으로 가하였다. 혼합물을 8 내지 24 시간 동안 환류시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 물에 가하고, 반응을 탄산나트륨 또는 탄산칼륨으로 중화시켰다. 침전된 고체를 진공 여과하고, 소량의 에탄올/물로 세척하였다. 수율: 40 내지 75%.

실시예 5. 4-아릴-3- 카르복시 -2- 메틸 -6- 클로로 -5- 포르밀 -1,4- 디히드로피리딘 의 유도된 합성 중간체의 합성 (방법 B)

유도체 4-아릴-5-카르보닐메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리딘을 메탄올 및 물 중 NaOH를 사용하여 비누화하여, 4-아릴-5-카르보닐카르복시-6-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리딘으로 하고, 이를 실시예 3에 설명된 방법으로 변형시켜 4-아릴-3-카르복시-2-메틸-6-클로로-5-포르밀-1,4-디히드로피리딘 유도체를 제조하였다.

실시예 6: 디히드로피리딘과 융합된 디아제핀으로부터 유도된 트리시클릭 및 테트라시클릭 시스템 (화합물 I , II , III , X, XI 및 XII )의 합성

자기 교반기가 장착된 플라스크에서, 수득된 상응하는 1,4-디히드로피리딘 유도체를 에탄올에 용해시켰다. 이어서, 상응하는 1,2-디아민 유도체를 생성된 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 10 내지 78 ℃의 온도에서 침전이 일어날 때 까지 수 시간 동안 교반하였다. 이 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 일부 화합물에 있어서는, 칼럼 크로마토그래피 기술을 사용한 최종 생성물의 단리가 필요하였다. 그 후에, 이를 건조기 중에서 건조시켰다. 수율: 35 내지 80%. 반응에 이어서 박층 크로마토그래피 (에탄올:시클로헥산:클로로포름)를 수행하였다. 화합물을 NMR-H¹, NMR-C¹³ 및 질량 분광측정법으로 특성화하였다.

실시예 7: 마우스에서 상이한 디히드로피리딘 융합된 디아제핀 합성 변형체가 탐사 행동에 미치는 효과

개방 공간 시험은 진정 효과를 갖는 약물을 평가하는데 널리 사용되어 왔다. 이 시험에서, 개방 공간의 중심부에서, 동물이 뒷발로 서고/거나 가로질러 가는 횟수를 측정하였다. 이러한 행동은 설치류의 탐사 행동을 나타내는 것이다. 진정 약물은 설치류의 탐사 행동을 감소시킨다.

상이한 디히드로피리딘 융합된 디아제핀 합성 변형체가 탐사 행동에 미치는 효과를 체중 18 내지 22 g의 스위스 알비노 (Swiss albino) 래트를 사용하여 평가하였다. 동물에 4 mg/Kg 용량을 투여하였다. 30분 후에, 동물을 개별적으로 탐사 활동 상자에 6분 동안 넣어 두고, 이 시간 중에 뒷발로 서고 상자의 중심부를 가로지르는 횟수를 기록하였다.

다양한 시험된 분자의 평가 결과는 탐사 행동의 감소를 통한 신경-진정 행태가 모든 경우에 있어서 동일하지는 않다는 것이었다. 이러한 차이는 시험된 폴리헤테로시클릭 시스템의 핵에 가해진 구조적 변화에 기인한다. 이러한 행동은 진정 약물의 신경-약물 프로파일에 부합한다. 평가된 분자의 구조적 특성은 GABA성 수용체와의 강력한 상호작용에 기인하여 생겨난 효과를 설명할 수 있을 것이다.

Claims

의약에서 약물로서 사용하기 위한, 1,4-디히드로피리딘 고리가 융합되어 있는 디아제핀으로부터 유도된 것인, 라세미 변형체 및 분리된 각각의 좌선성 또는 우선성 거울상이성질체로서의, 하기 화학식으로 표시되는 혈관계 및 중추신경계에 작용하는 트리시클릭 및 테트라시클릭 시스템.

상기 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, XIII, IX, X, XI 및 XII의 화합물에서, R은 H, 알킬 기 (바람직하게는 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸, 및 그의 모든 쇄 이성질체); 및 시클릭 알킬 및 치환된, 바람직하게는 할로겐으로 치환된 알킬; 비닐 및 치환된 비닐; 및 시클로알킬 쇄, 바람직하게는 시클로헥실 기를 나타내고;
R은 아릴 기 (벤질, 나프틸, 및 치환된 나프틸 또는 안트라실)를 나타내며, 아릴 및 치환된 아릴 기는 바람직하게는 비치환된 페닐, 또는 -NO₂, -NH₂, -OH, F, Cl, Br, I, -CN, -OCH₃, -N(CH₃)₂, -CH₃ _,-OCOCH₃, -COOCH₃, -OCF₃, -SH, -NH(C=O)-CH₃, -CHO, -C=NH, -C=NH-NH₂ 및 -C=NH-OH로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개 이하의 치환기로 치환된 페닐을 나타내고;
R은 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴을 나타내며, 여기서 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 바람직하게는 푸르푸릴, 치환된 푸르푸릴, 피롤리딜, 치환된 피롤리딜, 티오페닐, 치환된 티오페닐, 피리딜 (2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜), 치환된 피리딜, 퀴놀린 (2-퀴놀린, 3-퀴놀린 및 4-퀴놀린) 및 피라졸릴이고;
R은 헤테로아릴, 바람직하게는 피롤, 티오펜 및 페닐-치환된 푸란 (여기서, 페닐 기는 다시 -CN, -C(C=O)-CH₃, F, Cl, Br, NH₂ 및 NO₂로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음)을 나타내며,
화학식 I, II 및 III의 화합물에서, R₁은 H, 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 및 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 지환족 기를 나타내고;
화학식 I, II 및 III의 화합물에서, R₁은 또한 OR'을 나타내며, 여기서 R'은 독립적으로 H 또는 그의 나트륨 (Na) 및 칼륨 (K) 염; 1 내지 24개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, tert-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, sec-헥실, tert-헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 듀오데실, 및 그의 모든 직쇄 또는 분지쇄 위치 이성질체; -(CH₂)n-O-(CH₂)n-CH₃; -(CH₂)n-O-(CH₂)n-O-(CH₂)n-CH₃ (여기서, n은 1 내지 8 미만임), 및 -(CH₂)n-CN (여기서, n은 1 내지 8의 수임)을 나타내고;
R'은 또한 24개 이하의 탄소 원자를 갖는 단일 또는 다중불포화 지방산으로부터 유도된 지질 쇄를 나타내고;
R₁은 또한 -NHR''을 나타내며, 여기서 R"은 독립적으로 H, 1 내지 24개의 탄소 원자를 갖는 카르보네이트 쇄의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기; -(CH₂)n-O-(CH₂)n-CH₃; -(CH₂)n-O-(CH₂)n-O-(CH₂)n-CH₃ (여기서, n은 1 내지 8의 수임), -(CH₂)n-CN (여기서, n은 1 내지 8임)를 나타내며; R"은 또한 24개 이하의 탄소 원자를 갖는 단일 또는 다중불포화 지방산으로부터 유도된 지질 쇄를 나타내고;
R₁은 또한 -NHR"'을 나타내고, 여기서 R"'이 독립적으로 -(CH₂)n-NH₂ (여기서, n은 1 내지 10의 수임)를 나타냄으로써, 예를 들어 (또한 바람직하게는) -NH-(CH₂)₆-NH₂,-NH-(CH₂)₈-NH₂를 나타내고;
R₁은 또한 NH-(CH₂)n-NH(C=O)-R₃ 형의 쇄를 나타내며, 여기서 n은 1 내지 10의 수이고, R₃은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기; -(CH₂)n-C=C-(CH₂)n-CH₃ 형, 바람직하게는 18개 이하의 탄소 원자를 갖는 장쇄의 불포화 알킬레이트 잔기를 나타냄으로써, 예를 들어 (또한 바람직하게는) -NH-(CH₂)₆-NH(C=O)-C₁₁H₂₃, -NH-(CH₂)₆-NH(C=O)-C₇H₁₄-CH=CH-C₈H₁₇을 나타내고;
화학식 I, II 및 III의 화합물에서, R₁은 또한 -NH-CH(R₄)-COOH 형의 아미노산 잔기를 나타내며, 여기서 R₄는 아미노산 잔기, 바람직하게는 발린, 페닐알라닌, 알라닌, 히스티딘, 리신, 트립토판, 시스테인, 류신, 티로신, 이소류신, 프롤린 및 메티오닌으로부터의 아미노산 잔기를 나타내고; R₁은 또한 그들로부터 독립적으로 선택된 일부 아미노산을 조합하여 수득된 2 내지 12개 이하의 아미노산을 갖는 작은 펩티드 쇄를 나타내고;
R₁은 또한 -NH-OH; -NH-NH₂; -NH-NH-(C=O)-NH₂; 및 -NH-NH-(C=S)-NH₂를 나타내고;
R₁은 또한 -NHR₅를 나타내며, 여기서 R₅는 티아졸 또는 치환된 티아졸 고리, 4-페닐티아졸 또는 치환된 4-페닐티아졸을 나타내고; R₅는 또한 페닐 또는 치환된 페닐 치환기를 나타내고;
화학식 I, II 및 III의 화합물에서, R₂는 알킬 또는 시클로알킬 기 (알킬 기는 1 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있음); -(CH₂)n-NH₂ 기 및 (CH₂)n-OH 기 (여기서, n은 1 내지 8임)를 나타내고;
화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, XIII, IX, X, XI 및 XII의 화합물에서, 사이클 A는 디아제핀 고리에 융합된 6원 방향족 고리로서, 융합되어 벤조디아제핀을 형성하는 벤젠 또는 치환된 벤젠 고리를 나타내며, 이는 구조 및 그의 모든 위치 이성질체 및 가능한 모든 호변이성질체를 의미하고;
고리 A로 표시되는, 디아제핀에 융합된 벤젠은 다시 OH, COOH, CH₃, NO₂, NH₂, CHO (포르밀 기), 할로겐 및 그들의 조합으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개 이하의 치환기로 치환될 수 있고;
고리 A로 표시되는, 디아제핀에 융합된 벤젠 기는 또한 카르복실산 유도체 -C(C=O)-R₆으로 치환될 수 있으며, 여기서 R₆은 O-알킬, -O-아릴, NH₂, -NH-알킬, -NH-아릴을 나타내고;
고리 A로 표시되는, 디아제핀에 융합된 벤젠 기는 또한 -NH-C(C=O,S)-N(R₇)₂ 기로 치환될 수 있으며, 여기서 R₇은 H, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 짧은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이고;
고리 A로 표시되는, 디아제핀에 융합된 벤젠 기는 또한 -NH-(C=O,S)-OR₇ 기로 치환될 수 있으며, 여기서 R₇은 H, 또는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 짧은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이고;
화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, XIII, IX, X, XI 및 XII의 화합물에서, 사이클 A는 또한 디아제핀 고리에 융합된 6-원 헤테로시클릭 고리로서, 피리딘 및 치환된 피리딘, 바람직하게는 할로겐으로 치환된 피리딘 고리를 나타내며, 피리딘 고리는 디아제핀 고리에 융합될 수 있으며, 이는 구조 및 그의 가능한 모든 위치 이성질체 및 가능한 모든 호변이성질체를 의미하고;
화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, XIII, IX, X, XI 및 XII의 화합물에서, 사이클 A는 또한 디아제핀 고리에 융합된 6-원 헤테로시클릭 고리로서, 치환 또는 비치환된 피리미딘 고리를 나타내며, 여기서 피리미딘의 질소 원자 중의 하나 또는 둘 다는 독립적으로 선택된 H, CH₃ _,OH, SH, NH₂ 및 그들의 조합에 의해 치환될 수 있고; 피리미딘의 탄소 원자는 H 또는 CH₃ 뿐만 아니라 OH, SH, NH₂, -C=O, -C=S 및 -C=NH로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 독립적으로 치환될 수 있으며, 이는 구조 및 모든 호변이성질체 형태, 및 위치 이성질체 및 그로부터 유도되는 모든 호변이성질체 형태를 의미하도록 하고;
사이클 A가 치환된 피리미딘 고리인, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, XIII, IX, X, XI 및 XII의 화합물에서, 그러한 피리미딘 고리는 또한 사이클의 탄소 위치에서 R₈ 치환기 (여기서, R₈은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기임), 및 바람직하게는 비치환된 페닐 기, 또는 -NO₂, -NH₂, -OH, F, Cl, Br, I, -CN, -OCH₃, -N(CH₃)₂, -CH₃ _,-OCOCH₃, -COOCH₃, -OCF₃, -SH, -NH(C=O)-CH₃, -CHO, -C=NH, -C=NH-NH₂ 및 -C=NH-OH로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개 이하의 치환기에 의해 치환된 페닐 기에 의해 치환될 수 있으며; 이는 구조 및 그의 가능한 모든 위치 이성질체 및 그로부터 유도되는 모든 호변이성질체 형태를 의미하도록 한다.
제1항에 있어서, 심혈관, 뇌혈관, 신경퇴행, 신경정신 및 신경 질환의 치료에 치료 용도를 갖는 제제를 제조하기 위한 활성 성분으로서 사용되는, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, XIII, IX, X, XI 및 XII의 혈관계 및 중추신경계에 작용하는 트리시클릭 및 테트라시클릭 시스템.
제2항에 있어서, 제제가 액체 형태로 제공되는 것인, 혈관계 및 중추신경계에 작용하는 트리시클릭 및 테트라시클릭 시스템.
제2항에 있어서, 제제가 시럽제, 현탁제 또는 주사제로 제공되는 것인, 혈관계 및 중추신경계에 작용하는 트리시클릭 및 테트라시클릭 시스템.
제2항에 있어서, 제제가 고체 형태로 제공되는 것인, 혈관계 및 중추신경계에 작용하는 트리시클릭 및 테트라시클릭 시스템.
제5항에 있어서, 제제가 정제, 캡슐제, 과립제 또는 펠릿으로 제공되는 것인, 혈관계 및 중추신경계에 작용하는 트리시클릭 및 테트라시클릭 시스템.
제2항에 있어서, 제제가 비내 투여용으로 제공되는 것인, 혈관계 및 중추신경계에 작용하는 트리시클릭 및 테트라시클릭 시스템.
제7항에 있어서, 제제가 액적으로서 또는 비내 분무로서 제공되는 것인, 혈관계 및 중추신경계에 작용하는 트리시클릭 및 테트라시클릭 시스템.
제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제제가 약물을 지연 방출시키는 것인, 혈관계 및 중추신경계에 작용하는 트리시클릭 및 테트라시클릭 시스템.
제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제제가 활성 성분으로서 라세미체를 사용하여 제조되는 것인, 혈관계 및 중추신경계에 작용하는 트리시클릭 및 테트라시클릭 시스템.
제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제제가 활성 성분으로서 우선성 거울상이성질체 형태를 사용하여 제조되는 것인, 혈관계 및 중추신경계에 작용하는 트리시클릭 및 테트라시클릭 시스템.
제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제제가 활성 성분으로서 좌선성 거울상이성질체 형태를 사용하여 제조되는 것인, 혈관계 및 중추신경계에 작용하는 트리시클릭 및 테트라시클릭 시스템.