JP2013507329A - 脈管系および中枢神経系に作用する三環系化合物および四環系化合物 - Google Patents

脈管系および中枢神経系に作用する三環系化合物および四環系化合物 Download PDF

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モラレス、ホワン エンリケ タコロンテ
ギティエレス、リバン ラザロ アルバ
アンドレウ、ギルベルト ラザロ パルド
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Abstract

本発明は化学および医薬に関し、特には新規な分子実体である、１，４−ジヒドロピリジン誘導体と縮合したベンゾジアゼピン、ピリドジアゼピンおよびピリミドジアゼピンタイプの、脈管系および中枢神経系に作用する三環系化合物および四環系化合物誘導体の製造に関する。ジヒドロピリジン環を含有する誘導体をオルトフェニレンジアミン、オルトジアミノピリジン、オルトジアミノピリミジンタイプの化合物と反応させ、続いて変換することによって、１，４−ジヒドロピリジン核に縮合したジアゼピンまたはジアゼピノン核を有する一般式Ｉ〜ＸＩＩの三環系化合物および四環系化合物誘導体が得られ、環Ａはベンゼン、ピリジンまたはピリミジンの置換または非置換環である。このような分子化合物は、ＧＡＢＡ作動性およびカルシウムチャンネルの調節作用を有し、心血管、脳血管、神経変性、精神神経および神経疾患の治療に使用することができる。
【選択図】図２

Description

本発明は化学および医薬品分野に関し、より具体的には、新しい分子実体である、一般式：
Figure 2013507329
 のジアゼピン縮合ジヒドロピリジンの合成変化形を得ることに関する。
中枢神経系の疾患を治療するためのベンゾジアゼピンまたはジヒドロピリジン誘導体について記載している特許文献は幾つかある。しかしながら、このような文献に、これらの核を縮合させて新しい薬理学的実体を生成することについての記載はない。ベンゾジアゼピン核の様々な置換基を使用している、本発明の主題と関係のない特許を以下に挙げる。
欧州特許第１５９３６８３号明細書（特許文献１）および欧州特許第１１５７９９２号明細書（特許文献２）には、潜在的な抗痙攣薬としてジヒドロ−２，３−ベンゾジアゼピンから誘導される分子を得る工程が記載されているが、水素タイプの置換基、アルキル鎖並びにフェニル、チエニル、フリル、ピリジル、イミダゾリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾールおよびフタラジニルタイプの芳香環を使用している。欧州特許第３４９９４９号明細書（特許文献３）には、アリール、ヒドロキシルおよびカルボキシル基で置換された複素環基でのベンゾジアゼピン置換誘導体が記載されている。米国特許第２００４０１５７８３３号明細書（特許文献４）には、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンをベースとした医薬化合物が記載されている。
米国特許第２００２０１０３３７１号明細書（特許文献５）には、ＧＡＢＡ受容体を調節するベンゾジアゼピン誘導体が記載されているが、ジヒドロピリジンには触れていない。
欧州特許第７３３６３４号明細書（特許文献６）には、チエノ（２，３−Ｂ）（１，５）ベンゾジアゼピンから誘導される新しい分子実体が記載されている。
ベンゾジアゼピン誘導体を開示している他の特許は以下；米国特許第５６５８９０１号（特許文献７）（２，３−ジヒドロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４ベンゾジアゼピンが得られる）、米国特許第５６１０１５８号（特許文献８）（４−オキソおよび４Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃ）（１，４）ベンズオキサジンが得られる）、欧州特許第５５８１０４号（特許文献９）および英国特許第９２０１１８０号（特許文献１０）（１，５−ベンゾジアゼピン誘導体）、欧州特許第４９１２１８号（特許文献１１）（ベンゾジアゼピノン誘導体）である。
本発明の主題であるジヒドロピリジンと縮合したジアゼピンの合成変化形は、脈管系および中枢神経系にある種の作用を示した。しかしながら、この作用の程度は、１，４−ＤＨＰの４位のＲ置換基の性質およびＲ１置換基の性質に左右される。
欧州特許第１５９３６８３号 欧州特許第１１５７９９２号 欧州特許第３４９９４９号 米国特許第２００４０１５７８３３号 米国特許第２００２０１０３３７１号 欧州特許第７３３６３４号 米国特許第５６５８９０１号 米国特許第５６１０１５８号 欧州特許第５５８１０４号 英国特許第９２０１１８０号 欧州特許第４９１２１８号
本発明の目的は、脈管系および中枢神経系に作用する三環系化合物および四環系化合物を提供することである。
一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＸＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩおよびＸＩＩの化合物に関し、ＲはＨ、アルキル基、（好ましくは、最高で８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルおよびこれらの全ての連鎖異性体）、環状アルキルおよびアルキル置換化合物（好ましくは、ハロゲンで置換）、ビニルおよびビニル置換化合物並びにシクロアルキル鎖、好ましくはシクロヘキシル基を表す。
一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＸＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩおよびＸＩＩの化合物に関し、Ｒはアリール基（ベンジル、ナフチル、置換ナフチル、アントラシル）も表す。アリールおよびアリール置換基は、好ましくは、非置換フェニルまたは−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＯＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＳＨ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨＯ、−Ｃ＝ＮＨ、−Ｃ＝ＮＨ−ＮＨ２、−Ｃ＝ＮＨ−ＯＨから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されるフェニルを表す。
一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＸＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩおよびＸＩＩの化合物に関し、Ｒはヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールも表し、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールとは好ましくはフルフリル、置換フルフリル、ピロリジル、置換ピロリジル、チオフェニル、置換チオフェニル、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、置換ピリジル、キノリン（２−キノリン、３−キノリン、４−キノリン）、ピラゾリルのことである。
一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＸＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩおよびＸＩＩの化合物に関し、Ｒはヘテロアリール、好ましくはピロール、チオフェンおよびフェニル置換フランも表し、フェニル基は−ＣＮ、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＯ２から選択される１個以上の置換基で置換され得る。
一般式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物に関し、Ｒ１はＨ、好ましくは１〜１６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基、および脂環基を表す。
一般式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物に関し、Ｒ１はＯＲ’（Ｒ’はＨを表し得る）またはそのナトリウム（Ｎａ）およびカリウム（Ｋ）塩、１〜２４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ｔｅｒｔ−ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、デュオデシルおよびこれらの全ての直鎖もしくは分岐鎖位置異性体、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３（ｎは１以上８未満である）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ（ｎは１〜８の数字である）も表し得る。
Ｒ’は、最高で２４個の炭素原子を有する一価または多価不飽和脂肪酸から誘導される脂質鎖も表す。
Ｒ１は−ＮＨＲ”も表し、Ｒ”は独立してＨ、１〜２４個の炭素原子を有するカーボネート鎖の直鎖または分岐アルキル基、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３（ｎは１〜８の数字である）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ（ｎ＝１〜８）を表し、Ｒ”は、最高で２４個の炭素原子を有する一価および多価不飽和脂肪酸から誘導される脂肪鎖も表す。
Ｒ１は−ＮＨＲ”’も表し、Ｒ”’は独立して−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２（ｎは１〜１０の数字である）を表し、Ｒ１は、例えば（また好ましくは）−ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＮＨ２、−ＮＨ−（ＣＨ２）８−ＮＨ２である。Ｒ１は、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３タイプの鎖も表し、ｎは１〜１０の数字であり、Ｒ３は直鎖または分岐アルキル基、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３タイプの不飽和アルキレート残基、好ましくは最高で１８個の炭素原子を有する長鎖を表す。Ｒ１は、例えば（また好ましくは）、−ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１１Ｈ２３、−ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ７Ｈ１４−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ８Ｈ１７である。
一般式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物に関し、Ｒ１は−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ４）−ＣＯＯＨタイプのアミノ酸残基も表し、Ｒ４は、好ましくはバリン、フェニルアラニン、アラニン、ヒスチジン、リジン、トリプトファン、システイン、ロイシン、チロシン、イソロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択されるアミノ酸残基である。Ｒ１は、独立して選択されるこれらのアミノ酸の幾つかを組み合わせることで得られる、２〜１２個のアミノ酸を有する低分子ペプチド鎖も表す。
Ｒ１は、−ＮＨ−ＯＨ、−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨ２も表す。
Ｒ１は−ＮＨＲ５も表し、Ｒ５は、チアゾールまたはチアゾール置換環、４−フェニルチアゾールまたは置換４−フェニルチアゾールである。Ｒ５は、フェニルまたはフェニル置換基も表す。
一般式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物に関し、Ｒ２はアルキルまたはシクロアルキル基を表し、アルキル基は、１〜１６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２基および（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ基（ｎは１〜８である）である。
一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＸＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩおよびＸＩＩの化合物に関し、環Ａはジアゼピン環に縮合した６員芳香環であり、またベンゼンまたはベンゼン置換環を表し、ベンゾジアゼピンを構成し、ある構造並びに全てのその位置異性体および全ての考えられ得る互変異性体を含意するような形で縮合している。
環Ａとして表わされる、ジアゼピンに縮合しているベンゼンは、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＨＯ（ホルミル基）、ハロゲンおよびこれらの組み合わせから独立して選択される１〜４個の置換基で置換される。
Ａで表わされる、ジアゼピンに縮合しているベンゼン基はまた、カルボン酸誘導体−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６で置換され、Ｒ６はＯ−アルキル、−Ｏ−アリール、ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アリールを表す。
Ａで表わされる、ジアゼピンに縮合しているベンゼン基はまた、−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝Ｏ，Ｓ）−Ｎ（Ｒ７）２基で置換され、Ｒ７はＨまたは１〜６個の炭素原子を有する低分子の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基である。
Ａで表わされる、ジアゼピンに縮合しているベンゼン基はまた、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ，Ｓ）−ＯＲ７基で置換され、Ｒ７はＨまたは１〜８個の炭素原子を有する低分子の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基である。
一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＸＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩおよびＸＩＩの化合物に関し、環Ａはジアゼピン環に縮合した６員複素環でもあり、またピリジンおよびピリジン置換環（好ましくはハロゲンで置換）を表す。このピリジン環は、ある構造並びにその全ての考えられる位置異性体および考えられる互変異性体を含意するような形でジアゼピン環に縮合し得る。
一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＸＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩおよびＸＩＩの化合物に関し、環Ａはジアゼピン環に縮合した６員複素環でもあり、またピリミジン置換または非置換環を表し、ピリミジンの一方または両方の窒素原子は、独立して選択されるＨ、ＣＨ３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２およびこれらの組み合わせで置換され得る。ピリミジンの炭素原子は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、−Ｃ＝Ｏ、−Ｃ＝Ｓ、−Ｃ＝ＮＨから選択される１個以上の置換基で、ある構造並びに誘導される全ての互変異性形態、位置異性体および全ての互変異性形態を含意するような形で独立して置換され得る。
一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＸＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩおよびＸＩＩの化合物に関し、環Ａはピリミジン置換環であり、このようなピリミジン環はまた、その炭素位置でＲ８置換基（Ｒ８は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を表す）、好ましくは非置換フェニル基または−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ−ＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＯＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＳＨ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨＯ、−Ｃ＝ＮＨ、−Ｃ＝ＮＨ−ＮＨ２、−Ｃ＝ＮＨ−ＯＨから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されるフェニル基で、ある構造並びに誘導される全てのその考えられる位置異性体および全ての互変異性形態を含意するような形で置換され得る。
これらの新規な化合物は、不安、虚血、てんかん、高血圧並びに他の心血管、脳血管、神経変性、精神神経および神経障害並びに心血管系に関連した他の障害を治療するための治療薬のベースとしての役割を果たすことができる。
Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｘ、ＸＩおよびＸＩＩタイプの化合物は、オルトジアミン二置換化合物、オルトフェニレンジアミン、オルトジアミンピリジン、オルトジアミンピリミジンで適切に置換した１，４−ジヒドロピリジン誘導体を縮合させて、１，４−ジヒドロピリジン誘導体と縮合したジアゼピンまたはジアゼピノンから誘導される三環式（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ）および四環式（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ）化合物を生成することによって得られる。
一般式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物の変換は、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＸＩＩＩおよびＩＸタイプの四環式構造の生成につながり得る。
キラル炭素の存在により、新しい誘導体がラセミ体として、同じくラセミ体として得られる合成前駆体を経て得られる１，４−ジヒドロピリジンのラセミ誘導体をベースとして得られる。
エナンチオマーを９０％より高い鏡像体過剰率で分割して別々に得ることができ、またこれは基礎となる中間体のいずれかのエナンチオマー分割によって、または（分割過程およびそれに続く本来の分割された構造への変換を促進するための事前の化学的変換（これは常に必要というわけではない）を伴う、好ましくは酵素を使用した分割による）最終生成物の直接のエナンチオマー分割によって行われる。全ての分離されたエナンチオマーを、その比旋光度の測定によって更に特徴づけた。
ベンゾジアゼピンは、特別な化学構造（ｐｒｉｖｉｌｅｇｅｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）と称された最初の薬理学的実体であった。一般に、殆どのベンゾジアゼピンは、ＧＡＢＡＡ受容体を阻害することによって中枢神経系の抑制剤として作用し、ＧＡＢＡＡ受容体は、中枢神経系の幾つかの領域の間をつなぐ双方向性の抑制系の一部である。これらの誘導体は、催眠、抗不安、抗痙攣、健忘および筋弛緩作用を有する。これらの誘導体は血管拡張作用も有し、心不全の治療に使用することができる。
１，４−ＤＨＰは、血管拡張および降圧作用を有すると特徴づけられている。これらの構造は、抗酸化および神経保護活性を有する。
本発明の分子系では、カルシウムチャンネルブロッカーとして相互作用可能な、ジアゼピン誘導体と縮合した１，４−ジヒドロピリジンのフラグメントの存在によって、この新しい化合物を、心血管、脳血管、神経変性、精神神経および神経疾患を治療するための潜在的な治療薬として使用できる蓋然性がある。
試験対象である分子の構造およびＧＡＢＡＡ受容体との相互作用の指標としてのげっ歯類における探索行動を分析した結果、脳血管、神経変性、精神神経および神経疾患を治療するための、ＤＨＰと縮合したジアゼピンの合成変化形の使用は正しいと判明した。
本発明の新規性は、心血管、脳血管、神経変性、精神神経および神経疾患の治療における潜在的な応用として、ジアゼピン誘導体縮合ＤＨＰ環を有する三環系化合物または四環系化合物の分子系を得ること、およびこれらの三環系化合物または四環系化合物を１，４−ジヒドロピリジン誘導体を出発物質として使用することで実現される点にある。
一般式Ｉを示す 一般式Ｉ〜ＸＩＩを示す
一般実験条件：ＮＭＲ−１ＨおよびＮＭＲ−１３Ｃスペクトルを、２５℃で、ＤＭＳＯ−ｄ６を使用して、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ３００分光計で記録した（３００ＭＨｚ−１Ｈ、７５．４ＭＨｚ−１３Ｃ）。質量スペクトルを、Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ５９８９Ａを使用して得た。純度測定を、ＣＡＭＡＧ ＴＬＣ−ＳＣＮＮＥＲ ＩＩデンシトメータ（スイス）（λ＝２５４ｎｍ）を使用して行った。
実施例１：Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＸＩＩＩおよびＩＸタイプの化合物の調製に有用な４−アリール−５−カルボニルオキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン合成中間体の合成
４−アリール−５−カルボニルオキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン誘導体は、最終生成物を得るのに必要な合成中間体の一部である。還流冷却器を備えた１００ｍＬのフラスコで、５．７６ｇ（４０ｍｍｏｌ）のメルドラム酸を４０ｍＬの氷酢酸、アセトニトリルまたはエタノールに溶解させる。次に、４０ｍｍｏｌの対応する芳香族アルデヒドを４０ｍｍｏｌの所定のジカルボニル化合物（アセチルアセトン、メチルアセトアセテート、エチルアセトアセテート、または他の市販のもしくは事前に調製されたジカルボニル化合物であり得る）および３．４６ｇ（４５ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウムと共に添加する。この反応混合物を加熱して約８〜１６時間にわたって還流させる。次に、この混合物を冷水中に注ぎ、沈殿した固形物を真空濾過し、エタノールで再結晶させる。
実施例２：Ｘ、ＸＩおよびＸＩＩタイプの化合物の調製に有用な４−アリール−５−カルボニルアコキシ（ｃａｒｂｏｎｙｌａｃｏｈｏｘｙ）−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリジンから誘導される合成中間体の合成
方法１
１．４４ｇ（１０ｍｍｏｌ）のメルドラム酸を１０ｍＬの氷酢酸に溶解させ、１０ｍｍｏｌの対応する芳香族アルデヒドを１．４０ｇ（１０ｍｍｏｌ）の別のジカルボニル環状化合物（ジメドンであり得る）および０．７ｇ（１０ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウムと共に添加する。この反応混合物を加熱して２０〜３５時間にわたって還流させる。反応が終了したら、この混合物を冷水中に注ぎ、沈殿した固形物を濾過し、適切な溶媒で再結晶させる。
方法２
実施例１の方法１に記載の技法を利用し、反応混合物に０．８ｍｍｏｌ、０．１４ｇのｐ−トルエンスルホン酸を４〜１０時間にわたって添加する。単離手順および精製は、方法１のものと同じである。
方法３２ １０ｍｍｏｌの５−Ｘ−アリリデン（ａｒｉｌｉｄｅｎ）誘導体（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン等）を１０ｍＬの氷酢酸に溶解させた。この混合物に１．４０ｇ（１０ｍｍｏｌ）の他の必要なジカルボニル化合物（アセチルアセトン、ジメドン他）および０．７ｇの酢酸アンモニウムを添加し、２〜１０時間にわたって還流させる。その後、反応混合物を冷水に添加し、沈殿した固形物を濾過し、適切な溶媒で再結晶させる。
実施例３：４−アリール−３−カルボニルアルコキシ−２−アルキル−６−クロロ−５−ホルミル−１，４−ジヒドロピリジン合成中間体の合成
４−アリール−３−カルボニルアルコキシ−２−アルキル（またはアリール）−６−クロロ−５−ホルミル−１，４−ジヒドロピリジン誘導体も合成中間体である。無水クロロホルム中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に等モル量のオキシ塩化リンを室温で添加する。しばらくしてから、対応する４−アリール−５−カルボニルアコキシ−６−アルキル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン誘導体の溶液を添加する。次に、室温で約１０〜２０時間にわたって撹拌する。次に、酢酸ナトリウム水溶液を添加し、１０〜３０分にわたって撹拌する。有機相を分離し、溶媒を真空濾過する。得られた固形物をエタノールで再結晶させる。
実施例４：アリール−３−カルボキシ−２−メチル−６−クロロ−５−ホルミル−１，４−ジヒドロピリジンの合成中間体の合成（方法Ａ）
フラスコで、適当な有機溶媒に４−アリール−３−カルボニルアルコキシ−２−メチル−６−クロロ−５−ホルミル−１，４−ジヒドロピリジンの対応する誘導体を溶解させる。次に、不純物を除去するために事前にチオ硫酸ナトリウムで処理した過剰量のイオリドリコ（ｉｏｒｈｉｄｒｉｃｏ）酸溶液を添加する。この混合物を８〜２４時間にわたって還流させる。その後、この反応混合物を水に添加し、反応を、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムで中和する。沈殿した固形物を真空濾過し、少量のエタノール／水で洗浄する。収率は４０〜７５％である。
実施例５：４−アリール−３−カルボキシ−２−メチル−６−クロロ−５−ホルミル−１，４−ジヒドロピリジンの誘導合成中間体の合成（方法Ｂ）
４−アリール−５−カルボニルアメトキシ（ｃａｒｂｏｎｙｌａｍｅｔｈｏｘｙ）−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリジンの誘導体を、メタノールおよび水の中でＮａＯＨを使用して４−アリール−５−カルボニルアカルボキシ（ｃａｒｂｏｎｙｌａｃａｒｂｏｘｙ）−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリジンの誘導体に鹸化し、続いて４−アリール−３−カルボキシ−２−メチル−６−クロロ−５−ホルミル−１，４−ジヒドロピリジンの誘導体へと実施例３で説明した手順に従って変換する。
実施例６：ジアゼピン縮合ジヒドロピリジンから誘導される三環系化合物および四環系化合物の合成（化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｘ、ＸＩおよびＸＩＩ）
マグネチックスターラを備えたフラスコで、得られた対応する１，４−ジヒドロピリジン誘導体をエタノールに溶解させる。次に、対応する１，２−ジアミン誘導体を得られた溶液に添加する。この反応混合物を、沈殿物が出現するまで１０〜７８℃で数時間にわたって撹拌する。この沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄する。化合物によっては、カラムクロマトグラフィ技法を利用しての最終生成物の単離を必要とする。
次に、生成物をデシケータで乾燥させる。収率は３５〜８０％である。続いて、薄層クロマトグラフィ（エタノール：シクロヘキサン：クロロホルム）を行う。化合物を、ＮＭＲ−Ｈ１、ＮＭＲ−Ｃ１３および質量分析法で特徴づけする。
実施例７：様々なジアゼピン縮合ジヒドロピリジン合成変化形のマウスの探索行動への作用
オープンフィールド試験は、鎮静作用を有する薬剤の評価に広く利用されている試験である。この試験では、オープンフィールドの中央領域での動物の立ち上がりおよび／または交差回数を数える。これらの動作は、げっ歯類の探索行動を示す。鎮静剤によって、げっ歯類の探索行動は抑制される。
様々なジアゼピン縮合ジヒドロピリジン合成変化形の探索行動への作用を、体重１８〜２２ｇのスイスアルビノラットで評価した。ラットに用量４ｍｇ／Ｋｇを投与した。３０分後、ラットを個別に６分にわたって探索活動試験用の箱に入れ、その間の立ち上がりおよび箱の中央の交差回数を記録した。
試験対象である様々な分子を評価して得られた結果は神経鎮静作用を示している。ただし、探索行動の低下の度合いが全てのケースで同じであったわけではない。この差は、試験対象であるポリ複素環系の核に加えられた構造的変化によるものである。この行動は、鎮静剤の神経薬理学的プロファイルと一致する。評価対象である分子の構造特性が、ＧＡＢＡ作動性受容体とのその潜在的な相互作用に起因する得られる作用を説明している。

Claims (12)

  1. 一般式：
    Figure 2013507329
     の、医学上の薬剤として使用され、脈管系および中枢神経系に作用する、１，４−ジヒドロピリジン環が縮合したジアゼピンから誘導される、ラセミ体およびそれぞれ別々に左旋性および右旋性のエナンチオマーである三環系化合物および四環系化合物であって、
    一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＸＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩおよびＸＩＩの化合物に関し、ＲはＨ、アルキル基、（好ましくは、最高で８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルおよびこれらの全ての連鎖異性体）、環状アルキルおよびアルキル置換化合物（好ましくは、ハロゲンで置換）、ビニルおよびビニル置換化合物並びにシクロアルキル鎖、好ましくはシクロヘキシル基を表し、
    一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＸＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩおよびＸＩＩの化合物に関し、Ｒはアリール基（ベンジル、ナフチル、置換ナフチル、アントラシル）も表す。アリールおよびアリール置換基は、好ましくは、非置換フェニルまたは−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＯＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＳＨ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨＯ、−Ｃ＝ＮＨ、−Ｃ＝ＮＨ−ＮＨ２、−Ｃ＝ＮＨ−ＯＨから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されるフェニルを表し、
    一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＸＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩおよびＸＩＩの化合物に関し、Ｒはヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールも表し、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールとは好ましくはフルフリル、置換フルフリル、ピロリジル、置換ピロリジル、チオフェニル、置換チオフェニル、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、置換ピリジル、キノリン（２−キノリン、３−キノリン、４−キノリン）、ピラゾリルのことであり、
    一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＸＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩおよびＸＩＩの化合物に関し、Ｒはヘテロアリール、好ましくはピロール、チオフェンおよびフェニル置換フランも表し、フェニル基は−ＣＮ、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＯ２から選択される１個以上の置換基で置換され得て、
    一般式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物に関し、Ｒ１はＨ、好ましくは１〜１６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基、および脂環基を表し、
    一般式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物に関し、Ｒ１はＯＲ’（Ｒ’はＨを表し得る）またはそのナトリウム（Ｎａ）およびカリウム（Ｋ）塩、１〜２４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ｔｅｒｔ−ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、デュオデシルおよびこれらの全ての直鎖もしくは分岐鎖位置異性体、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３（ｎは１以上８未満である）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ（ｎは１〜８の数字である）も表し得て、
    Ｒ’は、最高で２４個の炭素原子を有する一価または多価不飽和脂肪酸から誘導される脂質鎖も表し、
    Ｒ１は−ＮＨＲ”も表し、Ｒ”は独立してＨ、１〜２４個の炭素原子を有するカーボネート鎖の直鎖または分岐アルキル基、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３（ｎは１〜８の数字である）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ（ｎ＝１〜８）を表し、Ｒ”は、最高で２４個の炭素原子を有する一価および多価不飽和脂肪酸から誘導される脂肪鎖も表し、
    Ｒ１は−ＮＨＲ”’も表し、Ｒ”’は独立して−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２（ｎは１〜１０の数字である）を表し、Ｒ１は、例えば（また好ましくは）−ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＮＨ２、−ＮＨ−（ＣＨ２）８−ＮＨ２である。Ｒ１は、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３タイプの鎖も表し、ｎは１〜１０の数字であり、Ｒ３は直鎖または分岐アルキル基、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３タイプの不飽和アルキレート残基、好ましくは最高で１８個の炭素原子を有する長鎖を表す。Ｒ１は、例えば（また好ましくは）、−ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１１Ｈ２３、−ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ７Ｈ１４−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ８Ｈ１７であり、
    一般式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物に関し、Ｒ１は−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ４）−ＣＯＯＨタイプのアミノ酸残基も表し、Ｒ４は、好ましくはバリン、フェニルアラニン、アラニン、ヒスチジン、リジン、トリプトファン、システイン、ロイシン、チロシン、イソロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択されるアミノ酸残基である。Ｒ１は、独立して選択されるこれらのアミノ酸の幾つかを組み合わせることで得られる、２〜１２個のアミノ酸を有する低分子ペプチド鎖も表し、
    Ｒ１は、−ＮＨ−ＯＨ、−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨ２も表し、
    Ｒ１は−ＮＨＲ５も表し、Ｒ５は、チアゾールまたはチアゾール置換環、４−フェニルチアゾールまたは置換４−フェニルチアゾールである。Ｒ５は、フェニルまたはフェニル置換基も表し、
    一般式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物に関し、Ｒ２はアルキルまたはシクロアルキル基を表し、アルキル基は、１〜１６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２基および（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ基（ｎは１〜８である）であり得て、
    一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＸＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩおよびＸＩＩの化合物に関し、環Ａはジアゼピン環に縮合した６員芳香環であり、またベンゼンまたはベンゼン置換環を表し、ベンゾジアゼピンを構成し、ある構造並びに全てのその位置異性体および全ての考えられ得る互変異性体を含意するような形で縮合していて、
    環Ａとして表わされる、ジアゼピンに縮合しているベンゼンは、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＨＯ（ホルミル基）、ハロゲンおよびこれらの組み合わせから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され、
    Ａで表わされる、ジアゼピンに縮合しているベンゼン基はまた、カルボン酸誘導体−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６で置換され得て、Ｒ６はＯ−アルキル、−Ｏ−アリール、ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アリールを表し、
    Ａで表わされる、ジアゼピンに縮合しているベンゼン基はまた、−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝Ｏ，Ｓ）−Ｎ（Ｒ７）２基で置換され得て、Ｒ７はＨまたは１〜６個の炭素原子を有する低分子の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基であり、
    Ａで表わされる、ジアゼピンに縮合しているベンゼン基はまた、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ，Ｓ）−ＯＲ７基で置換され得て、Ｒ７はＨまたは１〜８個の炭素原子を有する低分子の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基であり、
    一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＸＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩおよびＸＩＩの化合物に関し、環Ａはジアゼピン環に縮合した６員複素環でもあり、またピリジンおよびピリジン置換環（好ましくはハロゲンで置換）を表す。このピリジン環は、ある構造並びにその全ての考えられ得る位置異性体および考えられ得る互変異性体を含意するような形でジアゼピン環に縮合し得て、
    一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＸＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩおよびＸＩＩの化合物に関し、環Ａはジアゼピン環に縮合した６員複素環でもあり、またピリミジン置換または非置換環を表し、ピリミジンの一方または両方の窒素原子は、独立して選択されるＨ、ＣＨ３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２およびこれらの組み合わせで置換され得る。ピリミジンの炭素原子は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、−Ｃ＝Ｏ、−Ｃ＝Ｓ、−Ｃ＝ＮＨから選択される１個以上の置換基で、ある構造並びに誘導される全ての互変異性形態、位置異性体および全ての互変異性形態を含意するような形で独立して置換され得て、
    一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＸＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩおよびＸＩＩの化合物に関し、環Ａはピリミジン置換環であり、このようなピリミジン環はまた、その炭素位置でＲ８置換基（Ｒ８は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を表す）、好ましくは非置換フェニル基または−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ−ＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＯＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＳＨ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨＯ、−Ｃ＝ＮＨ、−Ｃ＝ＮＨ−ＮＨ２、−Ｃ＝ＮＨ−ＯＨから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されるフェニル基で、ある構造並びに誘導される全てのその考えられ得る位置異性体および全ての互変異性形態を含意するような形で置換され得る
    ことを特徴とする三環系化合物および四環系化合物。
  2. 心血管、脳血管、神経変性、精神神経および神経疾患の治療における治療用の製剤を調製するための有効成分として使用される、請求項１に記載の脈管系および中枢神経系に作用する、一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＸＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩおよびＸＩＩの三環系化合物および四環系化合物。
  3. 製剤が液体の形態で提示される、請求項２に記載の脈管系および中枢神経系に作用する三環系化合物および四環系化合物。
  4. 製剤がシロップ、懸濁液または注射剤として提示される、請求項２に記載の脈管系および中枢神経系に作用する三環系化合物および四環系化合物。
  5. 製剤が固体の形態で提示される、請求項２に記載の脈管系および中枢神経系に作用する三環系化合物および四環系化合物。
  6. 製剤が錠剤、カプセル、顆粒またはペレットとして提示される、請求項５に記載の脈管系および中枢神経系に作用する三環系化合物および四環系化合物。
  7. 製剤が経鼻投与用に提示される、請求項２に記載の脈管系および中枢神経系に作用する三環系化合物および四環系化合物。
  8. 製剤がドロップまたは点鼻薬として提示される、請求項７に記載の脈管系および中枢神経系に作用する三環系化合物および四環系化合物。
  9. 製剤によって薬剤の持続放出が可能になる、請求項２、３、４、５、６、７および８に記載の脈管系および中枢神経系に作用する三環系化合物および四環系化合物。
  10. 製剤が有効成分としてラセミ化合物を使用して調製される、請求項２、３、４、５、６、７、８および９に記載の脈管系および中枢神経系に作用する三環系化合物および四環系化合物。
  11. 製剤が有効成分として右旋性のエナンチオマーを使用して調製される、請求項２、３、４、５、６、７、８および９に記載の脈管系および中枢神経系に作用する三環系化合物および四環系化合物。
  12. 製剤が有効成分として左旋性のエナンチオマーを使用して調製される、請求項２、３、４、５、６、７、８および９に記載の脈管系および中枢神経系に作用する三環系化合物および四環系化合物。
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