WO2011041989A2 - Sistemas tricíclicos y tetracíclicos con actividad sobre el sistema nervioso central y vascular - Google Patents

Sistemas tricíclicos y tetracíclicos con actividad sobre el sistema nervioso central y vascular Download PDF

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Estael OCHOA RODRÍGUEZ
Alberto Ruiz Reyes
Yanier NUÑEZ FIGUEREDO
Carmen CARILLO DOMÍNGUEZ
Juan Enrique Tacoronte Morales
Livan Lázaro ALBA GUTIÉRREZ
Gilberto Lázaro PARDO ANDREU
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Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos (CIDEM)
Laboratorio De Síntesis Orgánica De La Facultad De Química De La Universidad De La Habana
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Definitions

  • the present invention relates to the chemical branch, the pharmaceutical branch and specifically with regard to obtaining new molecular entities, synthetic variants of diazepines fused to dihydropyridines of the general formula:
  • R represents H, alkyl group (preferably alkyl groups of up to 8 straight chain carbon atoms or branched, such as methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl and octyl, and the chain isomers of all of the above; as well as cyclic alkyls, and substituted alkyls, preferably substituted with halogens; vinyl and vinylsubstituted; and cyclic alkyl chains , preferably the cyclohexyl group.
  • R also represents an aryl group (benzyl, naphthyl and substituted naphthyl or anthracil).
  • R also represents heteroaryl, substituted heteroaryl, where heteroaryl and substituted heteroaryl preferably refers to furfuryl, furfuryl substituted, pyrrolidyl, substituted pyrrolidyls, thiophenyl, substituted thiophenyl, pyridyl (2-pyridyl, 3-pyridyl and 4-pyridyl), substituted pyridyl, quinolinyl (2-quinolinyl, 3- quinolinyl, 4-quinolinyl), pyrazolyl.
  • R represents H, alkyl group, straight or branched chain and alicyclic, preferably with a number of carbon atoms between 1 and 16.
  • R ⁇ also represents OR ' where R ' independently represents H, or its salts of Sodium (Na) and Potassium (K); alkyl groups of 1 and up to 24 carbon atoms, straight or branched chains such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl.
  • R ' also represents lipid chains derived from mono and polyunsaturated fatty acids of up to 24 carbon atoms.
  • R It also represents amino acid residues of the type -NH-CH (R4) -COOH, where R 4 are amino acid residues, preferably valine, phenylalanine, alanine, histidine, Usine, tryptophan, cysteine, leucine, tyrosine, isoleucine, proline and methionine; Rl also represents small peptide chains of between 2 and up to 12 amino acids, obtained by combinations of some of them chosen independently.
  • Ri also represents -NHR , where R 5 is a thiazole and substituted thiazole ring, 4-phenylthiazole or 4- substituted phenylthiazole; R 5 also represents a phenyl and substituted phenyl substituent.
  • R 2 represents an alkyl or cycloalkyl group; alkyl groups can be straight or branched chain between 1 and up to 16 carbon atoms; groups - (CH 2 ) n-NH2 and groups - (CH 2 ) n-OH, where n is 1 and up to 8.
  • cycle A is a 6-membered aromatic ring fused to the diazepine ring and represents a ring of benzene or substituted benzene, forming a benzodiazepine, fused in such a way that it implies a structure and all its positional isomers and all possible tautomers.
  • the benzene fused to diazepine represented as ring A, is in turn substituted by one and up to four substituents independently selected from OH, COOH, CH 3 , N0 2 , NH 2 , CHO (formyl group), halogens and combinations thereof .
  • cycle A is also a 6-membered heterocyclic ring fused to the diazepine ring and represents a ring of pyridine and substituted pyridine, preferably with halogens.
  • the pyridine ring may be fused to the diazepine ring in such a way that it implies a structure and all its possible position isomers and all possible tautomers.
  • This new type of compounds can serve as a basis for medications with therapeutic applications in the treatment of anxiety, ischemia, epilepsy, high blood pressure and other cardiovascular, cerebrovascular disorders. neurodegenerative, neuropsychiatric, neurological and others related to the cardiovascular system.
  • Compounds of type I, II, III, X, XI and XII are obtained by fusion of a properly substituted 1,4-dihydropyridine derivative, with a disubstituted ortho-diamino compound, ortho-phenylenediamine, ortho-diaminopyridines, r-diaminopyrimidines , to generate tricyclic (I, II, III) and tetracyclic (X, XI and XII) compounds derived from fused diazepines or diazepinones to the 1,4-dihydropyridine derivative.
  • the new derivatives are obtained as a racemic modification, when starting from the racemic 1,4-dihydropyridine derivatives, obtained in turn through their synthetic precursors, which are also obtained in the form racemic
  • the enantiomers can be resolved and obtained separately, with an enantiomeric excess greater than 90%, and is carried out by enantiomeric resolution of any of the starting intermediates, or by enantiomeric resolution directly in the final product, preferably by enzymatic resolution, with a previous chemical transformation (which is not always necessary) to facilitate the resolution process, and its subsequent transformation to the original structure already resolved. All separate enantiomers were further characterized by measuring their specific rotation.
  • Benzodiazepines constituted the first pharmacological entity called privileged structures.
  • benzodiazepines act as depressants of the central nervous system (CNS) by inhibitory action of GABA When part of a connected inhibiting bidirectional system between different areas of the CNS.
  • CNS central nervous system
  • GABA central nervous system
  • the novelty of the present invention consists mainly in obtaining a tricyclic or tetracyclic molecular system consisting of a diazepine derivative fused to a DHP ring, with possible application in the treatment of cardiovascular, cerebrovascular, neurodegenerative, neuropsychiatric and neurological diseases, as well as the possibility of obtaining them by a simple synthetic process, using as starting material derivatives of 1,4-dihydropyridines.
  • EP 1593683 and EP1 157992 describe the production of molecules derived from dihydro-2,3-benzodiazepine as potential anticonvulsants, but employs hydrogen type substituents, alkyl chains and aromatic rings such as phenyl, thienyl, furyl, pyridyl, imidazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl and pthalazinyl.
  • EP-349949 describes benzodiazepine derivatives substituted with heterocyclic groups substituted in turn with aryl, hydroxyl, carboxylic groups.
  • US20040157833 discloses pharmaceutical compositions from 1 - (3,4-dimethoxyphenyl) -4-methyl-5-ethyl-7-methoxy-8-hydroxy-5H-2,3-benzodiazepine.
  • US20020103371 describes benzodiazepine derivatives modulating the GABA receptor, but they do not relate dihydropyridines.
  • EP-733634 describes the obtaining of new molecular entities derived from thieno (2,3-B) (1, 5) benzodiazepine.
  • EXAMPLE 1 SYNTHESIS OF THE SYNTHETIC INTERMEDIARY 4-ARIL-5-CARBONILACOHOXI- 6-METHYL-2-OXO-l, 2,3,4-TETRAHYDROPIRIDINE USEFUL FOR THE PREPARATION OF TYPE I, II, III COMPOUNDS. METHOD 1.
  • EXAMPLE 2 SYNTHESIS OF THE SYNTHETIC INTERMEDIARY DERIVED FROM 4-ARIL-5- CARBONILACOHOXI-6-METHYL-2-OXO-l, 2,3,4-TETRAHYDROPIRIDINE, USEFUL FOR THE PREPARATION OF COMPOUNDS OF TYPE I, II, III, IV , V, VI, VII, XIII, IX, X, XI and XII.
  • the 4-aryl-3-carbonyl-alkoxy-2-methyl-6-chloro-5-formyl-1, 4-dihydropyridine derivatives constitute another synthesis intermediate.
  • an equimolar amount of phosphorus oxychloride is added at room temperature.
  • a solution of the corresponding 4-aryl-5-carbonylakoxy-6-methyl-2-oxo-2,3,4-tetrahydropyridine derivative is added.
  • an aqueous solution of sodium acetate is added and stirred for a time 10-30 minutes.
  • the organic phase is separated and the solvent is removed in vacuo.
  • the solid obtained is recrystallized from ethanol.
  • the corresponding derivative of 1,4-dihydropyridine derivative is dissolved in ethanol in a balloon equipped with magnetic stirring.
  • the corresponding 1,2-diamine is added to the resulting solution.
  • the reaction mixture is stirred at temperatures between 10-78 ° C for a few hours, observing the appearance of a precipitate. It is filtered, and purified by washing with ethanol. For some of the compounds it is necessary to isolate the final products by means of the column chromatography technique.
  • EXAMPLE 7 EFFECT OF DIFFERENT SYNTHETIC VARIANTS OF DIAZEPINES FUSED TO DIHYDROPIRIDINS ON EXPLORATORY BEHAVIOR IN MOUSES.
  • the open field trial has been a widely used test in the evaluation of drugs with a sedative effect, in which the number of animal stops and / or crossings through the central area of an open field is quantified; These behaviors are indicative of rodent exploratory behavior. Sedative drugs decrease their exploratory activity.

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Abstract

La presente invención se relaciona con la Química, la Farmacéutica y en particular con la obtención de nuevas entidades moleculares, derivados tricíclicos y tetracíclicos del tipo benzodiazepinas, piridodiazepinas y pirimidodiazepinas fusionadas a derivados de 1,4-dihidropiridinas. con acción sobre el Sistema Nervioso Central y Vascular. A partir de derivados que contienen un anillo de dihidropiridina, mediante reacciones con compuestos del tipo orto- fenilendiaminas, orto-diaminopiridinas y orto-diaminopirimidinas, así como posteriores transformaciones a algunos de ellos, se obtienen derivados tricíclicos y tetracíclicos de fórmula general I-XI I que contienen un núcleo de diazepina o diazepinona fusionadas a un núcleo de 1,4-dihidropiridina, donde el ciclo A, es un anillo de benceno, piridina o pirimidina sustituido o no. Estas entidades moleculares presentan acción GABAérgica y moduladora de los canales de calcio, utilizables en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares, cerebrovasculares, neurodegenerativas, neuropsiquiátricas y neurológicas.

Description

SISTEMAS TRICICLICOS Y TETRACICLICOS CON ACTIVIDAD SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y VASCU LAR
MEMORIA DESCRIPTIVA
La presente invención se relaciona con la rama química, la rama farmacéutica y específicamente con lo referente a la obtención de nuevas entidades moleculares, variantes sintéticas de diazepinas fusionadas a dihidropiridinas de formula general:
Figure imgf000003_0001
i Para los compuestos de fórmula general I, II, III, IV, V, VI, VII, XIII, IX, X, XI y XII, R representa H, grupo alquilo (preferiblemente grupos alquilos de hasta 8 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo y octilo, y los isómeros de cadena de todos los anteriores; así como alquilos cíclicos, y alquilsustituido, preferiblemente sustituido con halógenos; vinil y vinilsustituido; y cadenas alquílicas cíclicas, preferiblemente el grupo ciclohexilo.
Para los compuestos de fórmula general I, II, III, IV, V, VI, VII, XIII, IX, X, XI y XII, R también representa un grupo aril (bencil, naftil y naftil sustituido o antracil). El grupo aril y aril sustituido, representan preferiblemente fenilo sin sustituir o sustituido por uno y hasta cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre -N02, -NH2, -OH, F, Cl, Br, I, -CN -OCH3, -N(CH3)2), - CH3 -OCOCH3, -COOCH3, -OCF3, -SH, -NH(C=0)-CH3, -CHO, -C=NH, -C=NH-NH2, -C=NH- OH.'
Para los compuestos de fórmula general I, II, III, IV, V, VI, VII, XIII, IX, X, XI y XII, R también representa heteroaril, heteroaril sustituido, donde heteroaril y heteroaril sustituido se refiere preferentemente a furfuril, furfuril sustituido, pirrolidil, pirrolidilsustituido, tiofenil, tiofenil sustituido, piridil (2-piridil, 3-piridil y 4-piridil), piridil sustituido, quinolinil (2-quinolinil, 3- quinolinil, 4-quinolinil), pirazolil.
Para los compuestos de fórmula general I, II, III, IV, V, VI, VII, XIII, IX, X, XI y XII, R también representa un heteroaril, preferentemente pirrol, tiofeno y furano fenilsustituidos, donde el grupo fenilo puede estar sustituido a su vez con uno o más sustituyentes escogidos entre -CN, -C(C=0)- CH3, F, Cl, Br, NH2, N02.
Para los compuestos de fórmula general I, II y III, R; representa H, grupo alquilo, de cadena lineal o ramificada y alicíclicos, preferiblemente con un número de átomos de carbono entre 1 y 16.
Para los compuestos de fórmula general I, II y III, R\ también representa OR' donde R' representa independientemente H, o sus sales de Sodio (Na) y Potasio (K); grupos alquilos de 1 y hasta 24 átomos de carbono, de cadenas lineales o ramificadas como metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, sec-butil. /er/-butil, pentil, isopentil, .sec-pentil, /er/-pentil, neopentil, hexil, isohexil, sec- hexil, fórt-hexil, heptil, octil, nonil, decil, undecil, dodecil, y todos los isómeros de posición, de cadena lineal o ramificada de todos los anteriores; -(CH2)n-0-(CH2)n-CH3; -(CH2)n-0-(CH )n-0- (CH2)n-CH ) donde n es igual a 1 y menor que 8, -(CH2)n-CN, donde n es un número entre 1 y 8.
R' también representa cadenas lipídicas derivadas de ácidos grasos mono y poliinsaturados de hasta 24 átomos de carbono.
Ri también representa -NHR", donde R" representa independientemente H, grupos alquilos lineales o ramificados de cadenas carbonadas de entre 1 y hasta 24 átomos de carbono; -(CH2)n-0- (CH2)n-CH3; -(CH2)n-0-(CH2)n-0-(CH2)n-CH3) donde n es un número entre 1 y 8, -(CH2)n-CN, donde n= l -8; R" también representa cadenas lipídicas derivadas de ácidos grasos mono y poliinsaturados de hasta 24 átomos de carbono.
Ri también representa -NHR' ", donde R' " representa independientemente -(CH2)n-NH2 donde n es un número entre 1 y 10, ejemplo y preferiblemente -NH-(CH2)6-NH2, -NH-(CH2)8-NH2; Ri también representa cadenas del tipo -NH-(CH2)n-NH(C=0)-R3, donde n es un número entre 1 y 10 y R3 representa grupos alquilos lineales o ramificados, restos alquílicos insaturados, del tipo - (CH2)n-C=C-(CH2)n-CH3, preferiblemente de largos de cadena de hasta 18 átomos de carbono. Por ejemplo y preferiblemente -NH-(CH2)6-NH(C=0)-C , , H23, -NH-(CH2)6-NH(C=0)-C7H|4-CH=CH- C8H17.
Para los compuestos de fórmula general I, II y III, R| también representa restos de aminoácidos del tipo -NH-CH(R4)-COOH, donde R4 son los residuos de aminoácidos, preferentemente de valina, fenilalanina, alanina, histidina, Usina, triptófano, cisteína, leucina, tirosina, isoleucina, prolina y metionina; Rl también representa cadenas peptídicas pequeñas de entre 2 y hasta 12 aminoácidos, obtenidos por combinaciones de algunos de ellos escogidos de manera independiente.
R, representa también -NH-OH; -NH-NH2; -NH-NH-(C=0)-NH2; -NH-NH-(C=S)-NH2.
Ri representa también -NHR,, donde R5 es un anillo de tiazol y tiazol sustituido, 4-feniltiazol o 4- feniltiazol sustituido; R5 representa también un sustituyente fenil y fenilsustituido.
Para los compuestos de fórmula general I, II y III, R2 representa un grupo alquilo o cicloalquilo; los grupos alquilo pueden ser de cadena lineal o ramificada entre 1 y hasta 16 átomos de carbono; grupos -(CH2)n-NH2 y grupos -(CH2)n-OH, donde n es 1 y hasta 8.
Para los compuestos de fórmula general I, I I, III, IV, V, VI, VII, XII I, IX, X, XI y XII, el ciclo A es un anillo aromático de 6 miembros fusionado al anillo de diazepina y representa un anillo de beceno o benceno sustituido, conformando una benzodiacepina, fusionado de tal manera que implica una estructura y todos sus isómeros de posición y todos los posibles tautómeros.
El benceno fusionado a la diazepina, representado como el anillo A, está a su vez sustituido por uno y hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, COOH, CH3, N02, NH2, CHO (grupo formilo), halógenos y sus combinaciones.
El grupo benceno fusionado a la diazepina, representado por A, puede estar también sustituido con derivados de ácido carboxílico -C(C=0)-R6, donde R6 representa O-alquil, -O-aril, NH2, -NH-alquil, -NH-aril.
El grupo benceno fusionado a la diazepina, representado por A, puede estar también sustituido por un grupo -NH-C(C=0,S)-N(R7)2, donde R7 es un H, o grupo alquilo lineal o ramificado pequeño de 1 y hasta 6 átomos de carbono.
El grupo benceno fusionado a la diazepina, representado por A, puede estar también sustituido por un grupo -NH-(C=0,S)-OR7, donde R7 es un H, o grupo alquilo lineal o ramificado pequeño de 1 y hasta 8 átomos de carbono.
Para los compuestos de fórmula general I, II, III, IV, V, VI, VII, XIII, IX, X, XI y XII, el ciclo A es también un anillo heterocíclico de 6 miembros fusionado al anillo de diazepina y representa un anillo de piridina y piridina sustituida, preferiblemente con halógenos. El anillo de piridina puede estar fusionado al de diazepina de tal manera que implica una estructura y todos sus posibles isómeros de posición y todos los posibles tautómeros. Para los compuestos de fórmula general I, II, III, IV, V, VI, Vil, XIII, IX, X, XI y XII, el ciclo A es también un anillo heterocíclico de 6 miembros fusionado al anillo de diazepina y representa un anillo de pirimidina sin sustituir y pirimidina sustituida, donde uno o ambos átomos de nitrógeno de la pirimidina pueden estar sustituidos por H, CH3í OH, SH y NH2 y sus combinaciones seleccionados independientemente; los átomos de carbono de la pirimidina pueden estar sustituidos independientemente por uno o más sustituyentes seleccionados entre H o CH3; también OH, SH, NH2,-C=0, -C=S, -C=NH de manera que implica una estructura y todas las formas tautoméricas e isómeros de posición y todas las formas tautoméricas que de ellas se derivan.
Para los compuestos de fórmula general I, II, III, IV, V, VI, VII, XIII, IX, X, XI y XII, cuando el ciclo A es un anillo de pirimidina sustituido, dicho anillo de pirimidina puede estar también sustituido en las posiciones correspondientes a los carbonos del ciclo, por un sustituyente R8, donde R-8 representa un grupo alquilo de 1 y 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, y preferentemente por un grupo fenilo sin sustituir o sustituido por uno y hasta cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre -N02, -NH2, -OH, F, Cl, Br, I, -CN -OCH3, -N(CH3)2), - CH3; -OCOCH3, -COOCH3, -OCF3, -SH, -NH(C=0)-CH3, -CHO, -C=NH, -C=NH-NH2, -C=NH- OH de tal manera que implica una estructura y todos sus posibles isómeros de posición y todas las formas tautoméricas que de ellas se derivan.
Este nuevo tipo de compuestos pueden servir de base a medicamentos con aplicaciones terapéuticas en el tratamiento de la ansiedad, isquemia, epilepsia, hipertensión arterial y otros desórdenes cardiovasculares, cerebrovasculares. neurodegenerativos, neuropsiquiátricos, neurológicos y otros relacionados con el sistema cardiovascular.
Los compuestos del tipo I, II, III, X, XI y XII se obtienen por fusión de un derivado de 1 ,4- dihidropiridina apropiadamente sustituido, con un compuesto orto-diamino disustituido, orto- fenilendiamina, orto-diaminopiridinas, r -diaminopirimidinas, para generar compuestos tricíclicos (I, II, III) y tetracíclicos (X, XI y XII) derivados de diazepinas o diazepinonas fusionadas al derivado de la 1 ,4-dihidropiridina.
La transformación de los compuestos de fórmula general I, II y III, puede conllevar a la formación de estructuras tetracíclicas del tipo IV, V, VI, VII, XIII y IX.
Debido a la presencia de un carbono quiral, los nuevos derivados se obtienen como una modificación racémica, cuando se parte de los derivados de 1 ,4-dihidropiridinicos racémicos, obtenidos a su vez a través de sus precursores sintéticos, que también se obtienen en forma racémica.
Los enantiomeros pueden ser resueltos y obtenidos por separado, con un exceso enantiomerico superior al 90%, y se lleva a cabo por resolución enantiomerica de cualquiera de los intermediarios de partida, o por resolución enantiomerica directamente en el producto final, preferentemente mediante resolución enzimática, con una transformación química previa (que no siempre resulta necesaria) para facilitar el proceso resolutivo, y su posterior transformación a la estructura original ya resuelta. Todos enantiomeros separados fueron caracterizados adicionalmente por la medición de su rotación específica.
Las benzodiazepinas (BDZ) constituyeron la primera entidad farmacológica denominada estructuras privilegiadas. En general, la mayor parte de las benzodiazepinas actúan como agentes depresores del Sistema Nervioso Central (SNC) por acción inhibitoria del receptor GABAAl que forma parte de un sistema bidireccional inhibitorio conectado entre diversas áreas del SNC. Estos derivados presentan efectos hipnóticos, ansiolíticos, anticonvulsivos, amnésicos y miorelajantes. Muestran acción vasodilatadora y pueden ser utilizados en el tratamiento de fallos cardíacos.
Para las 1 ,4-DHP se ha descrito acción vasodilatadora y antihipertensiva. Se reporta para estas estructuras actividad antioxidante, neuroprotectora.
En nuestro sistema molecular, la presencia de un fragmento de 1 ,4-dihidropiridina que puede interactuar como bloqueador de los canales de calcio, fusionada al derivado de diazepina, brinda la posibilidad de emplear está nueva entidad química como potencial agente terapéutico, para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, cerebrovasculares, neurodegenerativas, neuropsiquiátricas y neurológicas.
Después de realizar un análisis estructural de las moléculas ensayadas y el comportamiento sobre la conducta exploratoria en roedores como indicativo de su interacción con el receptor GABAA, se justifica el empleo de las variantes sintéticas de diazepinas fusionadas a DHPs para el tratamiento de enfermedades, cerebrovasculares, neurodegenerativas, neuropsiquiátricas y neurológicas.
La novedad de la presente invención consiste principalmente en la obtención de un sistema molecular tricíclico o tetracíclico conformado por un derivado de diazepina fusionado a un anillo de DHP, con posible aplicación en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, cerebrovasculares, neurodegenerativas, neuropsiquiátricas y neurológicas, así como la posibilidad de obtener los mismos mediante un procedimiento sintético sencillo, empleando como material de partida a derivados de 1 ,4-dihidropiridinas.
Existen varias patentes que describen derivados de benzodiacepinas o dihidropiridinas para el tratamiento de enfermedades del SNC, sin embargo, en ningún caso se describe la fusión de estos núcleos para formar una nueva entidad farmacológica. A continuación se relacionan patentes que emplean diferentes sustituyentes del núcleo benzodiazepínico, sin que tengan relación con el objeto de nuestra invención.
Las patentes EP 1593683 y EP1 157992 describen la obtención de moléculas derivadas de dihidro- 2,3-benzodiacepina como potenciales anticonvulsivantes, pero emplea sustituyentes de tipo hidrogeno, cadenas alquilicas y anillos aromáticos tipo fenilo, tienilo, furilo, piridilo, imidazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo y pthalazinilo. La patente EP-349949 describe derivados de benzodiazepinas sustituidos con grupos heterociclos sustituidos a su vez con grupos arilo, hidroxilo, carboxilos. La patente US20040157833, describe composiciones farmacéuticas a partir de 1 -(3,4- dimetoxifenil)-4-metil-5-etil-7-metoxi-8-hidroxi-5H-2,3-benzodiazepina.
La patente US20020103371 describe derivados de benzodiacepinas moduladores del receptor GABA, pero no relacionan las dihidropiridinas.
La patente EP-733634 describe la obtención de nuevas entidades moleculares derivadas de tieno(2,3-B)( 1 ,5) benzodiazepina.
Otras patentes que describen la obtención de derivados de benzodiazepinas son las siguientes: US5658901 (obtención de 2,3-dihidro- 1 -(2,2,2-trifluoroetil)-2-oxo-5-fenil- 1 H- 1 ,4-benzodiazepinas); US5610158 (obtención de 4-oxo- and 4H-imidazo(5, l -c)( l ,4)benzoxazinas); EP-558104 y GB9201 1 80 (derivados de 1 ,5-Benzodiazepina); EP-49121 8 (derivados de benzodiazepinonas). Las variantes sintéticas de diazepinas fusionadas a dihidropiridinas objeto de nuestra invención mostraron acción sobre el Sistema Nervioso Central y sistema vascular en mayor o menor grado. Sin embargo, en dependencia de la naturaleza del sustituyente R de la posición 4 de la 1 ,4-DHP y de la naturaleza del sustituyente R|, la acción mostrada es mayor o menor.
Condiciones experimentales generales.
Los espectros de RM -Ή y RMN-I3C, fueron registrados a 25 °C en un espectrómetro Bruker DPX300 (300 MHz-'H, 75,4MHZ- I 3C) en DMSO-d6. Los espectros de masa fueron obtenidos con una máquina Hewlett Packard 5989 A. El estudio de pureza se realizó utilizando un Densitómetro CAMAG TLC-SCNNER II (Suiza) (λ=254ηπι).
Ejemplos de realización
EJEMPLO 1. SÍNTESIS DEL INTERMEDIARIO SINTÉTICO 4-ARIL-5-CARBONILACOHOXI- 6-METIL-2-OXO-l ,2,3,4-TETRAHIDROPIRIDINA UTIL PARA LA PREPARACIÓN DE COMPUESTOS DEL TIPO I, II, III. MÉTODO 1.
Los derivados de 4-aril-5-carbonilacohoxi-6-metil-2-oxo-l ,2,3,4-tetrahidropiridinas forman parte de los intermediarios sintéticos necesarios para obtener los productos finales. En un balón de 100 mL provisto de un condensador de reflujo se disuelven 5.76 g (40 mmol) de ácido de Meldrum en 40 mL de ácido acético glacial, o acetonitrilo. A continuación se adicionan 40 mmol del correspondiente aldehido aromático, 40 mmol del compuesto dicarbonílico en cuestión, comercial o preparado previamente, y 3.46 g (45 mmol) de acetato de amonio. La mezcla de reacción se refluja por un tiempo entre 8 y 16 horas. Al cabo de este tiempo se vierte sobre agua fría y el sólido que precipita se filtra a vacío y se recristaliza de etanol.
EJEMPLO 2. SÍNTESIS DEL INTERMEDIARIO SINTÉTICO DERIVADOS DE 4-ARIL-5- CARBONILACOHOXI-6-METIL-2-OXO-l ,2,3,4-TETRAHIDROPIRIDINA, UTIL PARA LA PREPARACIÓN DE COMPUESTOS DEL TIPO I , II, III, IV, V, VI, VII, XIII, IX, X, XI y XII.
METODO 1.
Se disuelven 1.44 g ( 10 mmol) del ácido de Meldrum en 10 mL de ácido acético glacial, se adicionan 10 mmol del correspondiente aldehido aromático, 1.40 g ( 10 mmol) del otro compuesto dicarbonilico que puede ser acetilacetona, dimedona, u otro, según corresponda y 0.7 g ( 10 mmol) de acetato de amonio. La mezcla de reacción se refluja durante 20 -35 horas. Terminada la reacción la mezcla se vierte sobre agua fría y el sólido que precipita se filtra y se recristaliza del disolvente adecuado.
METODO 2.
Se sigue la técnica representada en el EJEMPLO 1 , MÉTODO 1 , añadiendo a la mezcla de reacción 0.8 mmol, 0.14 g de ácido p-toluensulfónico y se refluja durante un tiempo entre 4 y 10 horas. El procedimiento de aislamiento y purificación es el mismo que para el METODO 1 .
METODO 3.
Se disuelven 10 mmoles de la correspondiente 5-X-ariliden-derivado preparados previamente, como por ejemplo el 2,2-dimetil- l ,3-dioxano-4,6-diona en 1 0 mL de ácido acético glacial. A la mezcla se le añaden 1.40 g (l Ommol) del otro compuesto dicarbonilico necesario (acetilacetona, dimedona, u otro) y 0.7 g de acetato de amonio y se refluja durante 2- 10 horas. Luego de este tiempo se vierte la mezcla de reacción sobre agua fría, el sólido que precipita se filtra y se recristaliza del disolvente adecuado.
EJEMPLO 3. SÍNTESIS DEL INTERMEDIARIO SINTÉTICO 4-ARIL-3- CARBONILALCOHOXI-2-METIL-6-CLORO-5-FORMIL- 1 ,4-DIHIDROPIRIDINA.
Los derivados de 4-aril-3-carbonilalcohoxi-2-metil-6-cloro-5-formil- l ,4-dihidropiridinas constituyen otro intermediario de síntesis. A una disolución de N,N-dimerilforrnamida en cloroformo anhidro, se le adiciona una cantidad equimolar de oxicloruro de fósforo, a temperatura ambiente. Pasado un tiempo se adiciona una disolución del correspondiente derivado de 4-aril-5- carbonilacohoxi-6-metil-2-oxo- l ,2,3,4-tetrahidropiridina. Se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 10-20 horas. Posteriormente se añade una disolución acuosa de acetato de sodio y se agita por un tiempo 10-30 minutos. Se separa fase orgánica y se extrae el disolvente a vacio. El sólido obtenido se recristaliza de etanol.
EJEMPLO 4. SÍNTESIS DEL INTERMEDIARIO SINTÉTICO DERIVADO DE 4-ARIL-3- CARBOXI-2-METIL-6-CLORO-5-FORMIL-l ,4-DIHIDROPIRIDINA (MÉTODO A).
En un balón de dos bocas, se disuelve en un disolvente orgánico apropiado, el derivado correspondiente de 4-aril-3-carbonilalcohoxi-2-metil-6-cloro-5-formil- l ,4-dihidropiridina. Se añade en exceso una disolución de ácido iorhídrico, la cual se trata previamente con tiosulfato de sodio para eliminar los restos de I2 disueltos en la misma, si existieran. La mezcla se refluja entre 8 y 24 horas. La reacción se sigue por CCD. Posteriormente, se vierte la mezcla de reacción en agua y se neutraliza la disolución con carbonato de sodio o potasio. El sólido obtenido se filtra a vacio y se lava con pequeñas porciones de una disolución de etanol/agua. Rendimientos 40-75%.
EJEMPLO 5. SÍNTESIS DEL INTERMEDIARIO SINTÉTICO DERIVADO DE 4-ARIL-3- CARBOXI-2-METIL-6-CLORO-5-FORMIL- 1.4-DIHIDROPIRIDINA (MÉTODO B).
Se lleva a cabo la saponificación de los derivados de 4-aril-5-carbonilametoxi-6-metil-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahidropiridinas empleando NaOH, en metanol y H20, a los derivados de 4-aril-5- carbonilacarboxi-6-meti!-2-oxo- l ,2,3,4-tetrahidropiridinas, y su posterior transformación a los derivados de 4-aril-3-carboxi-2-metil-6-cloro-5-formil-l ,4-dihidropiridinas, mediante el procedimiento explicado en el Ejemplo 3.
EJEMPLO 6. SÍNTESIS DE LOS SISTEMAS TRICÍCLICOS Y TETRACICLICOS DERIVADOS DE DIAZEPINAS FUSIONADAS A DIHIDROPIRIDINAS (COMPUESTOS I , II, III, X, XI y XII).
En un balón equipado con agitación magnética se disuelve el correspondiente derivado de derivado de 1 ,4-dihidropiridina en etanol. A la disolución resultante se le adiciona la 1 ,2-diamina correspondiente. La mezcla de reacción se agita con temperaturas entre 10-78 °C por algunas horas, observándose la aparición de un precipitado. El mismo se filtra, y se purifica mediante lavados con etanol. Para alguno de los compuestos es necesario el aislamiento de los productos finales mediante la técnica de cromatografía de columna.
Posteriormente se seca en una desecadora. Rendimientos 35-80%. La reacción es seguida por cromatografía de capa delgada (etanol: ciclohexano: cloroformo). Los compuestos fueron caracterizados por RMN-'H, RMN- , 3C y espectrometría de masas.
EJEMPLO 7. EFECTO DE DIFERENTES VARIANTES SINTÉTICAS DE DIAZEPINAS FUSIONADAS A DIHIDROPIRIDINAS SOBRE LA CONDUCTA EXPLORATORIA EN RATONES.
El ensayo de campo abierto ha sido una prueba ampliamente utilizada en la evaluación de fármacos con efecto sedante, en la misma se cuantifica el numero de paradas y/o cruces de los animales por la zona central de un campo abierto; estos comportamientos son indicativos de la conducta exploratoria de los roedores. Los fármacos sedantes disminuyen la actividad exploratoria de los mismos.
El efecto de diferentes variantes sintéticas de diazepinas fusionadas a dihidropiridinas sobre la conducta exploratoria se evaluó en ratones albinos suizos de 18-22 g de masa corporal. Los animales fueron administrados a la dosis de 4 mg/Kg, transcurridos 30 minutos de los respectivos tratamientos se procedió a colocar el animal de forma individual en caja de actividad exploratoria por un período de 6 minutos, durante el cual se registraron numero de empinamientos y cruces a través del centro de la caja.
Los resultados obtenidos en la evaluación de las diferentes moléculas ensayadas muestran un comportamiento neurosedante de las mismas, aunque la disminución de la conducta exploratoria no fue igual en todos los casos, esta diferencia basa su fundamento en las variaciones estructurales realizadas al núcleo del sistema poliheterocíclico ensayado, dicho comportamiento se corresponde con el perfil neurofarmacológico de los fármacos sedantes. La naturaleza estructural de las moléculas evaluadas puede justificar el efecto encontrado a través de su posible interacción con el receptor GABAérgico.

Claims

REIVINDICACIONES SISTEMAS TRICICLICOS Y TETRACICLICOS CON ACTIVIDAD SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y VASCULAR.
1. SISTEMAS TRICICLICOS Y TETRACICLICOS CON ACTIVIDAD SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y VASCULAR derivados de diazepinas con un anillo de 1 ,4- dihidropiridina fusionado a su estructura, para su uso como fármacos en medicina, de fórmula general
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en su modificación racémica y como cada enantiómero levógiro y dextrógiro por separado, donde para los compuestos de fórmula general I, II, III, IV, V, VI, VII, XIII, IX, X, XI y XII R representa H, grupo alquilo (preferiblemente grupos alquilos de hasta 8 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo y octilo, y los isómeros de cadena de todos los anteriores; así como alquilos cíclicos, y alquilsustituido, preferiblemente sustituido con halógenos; vinil y vinilsustituido; y cadenas alquílicas cíclicas, preferiblemente el grupo ciclohexilo.
R representa un grupo aril (bencil, naftil y naftil sustituido o antracil). El grupo aril y aril sustituido, representan preferiblemente fenilo sin sustituir o sustituido por uno y hasta cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre -N02, -NH2, -OH, F, Cl, Br, 1, -CN -OCH3, -N(CH3)2), - CH3j -OCOCH3, -COOCH3, -OCF3, -SH, -NH(C=0)-CH3, -CHO, -C=NH, -C=NH-NH2, -C=NH- OH.'
R representa heteroaril, heteroaril sustituido, donde heteroaril y heteroaril sustituido se refiere preferentemente a furfuril, furfuril sustituido, pirrolidil, pirrolidilsustituido, tiofenil, tiofenil sustituido, piridil (2-piridil, 3-piridil y 4-piridil), piridil sustituido, quinolinil (2-quinolinil, 3- quinolinil, 4-quinolinil), pirazolil.
R representa un grupo heteroaril, preferentemente pirro!, tiofeno y furano fenilsustituidos, donde el grupo fenilo puede estar sustituido a su vez con uno o más sustituyentes escogidos entre -CN, - C(C=0)-CH3, F, Cl, Br, NH2, N02.
Para los compuestos de fórmula genera] I, II y III, R( representa H, grupo alquilo, de cadena lineal o ramificada y alicíclicos, preferiblemente con un número de átomos de carbono entre 1 y 16.
Para los compuestos de fórmula general I, II y III, R| también representa OR' donde R' representa independientemente H, o sus sales de Sodio (Na) y Potasio ( ); grupos alquilos de 1 y hasta 24 átomos de carbono, de cadenas lineales o ramificadas como metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, sec-butil, fór/-butil, pentil, isopentil, sec-pentil, ½r/-pentil, neopentil, hexil, isohexil, sec- hexil, tert- exil, heptil, octil, nonil, decil, undecil, dodecil, y todos los isómeros de posición, de cadena lineal o ramificada de todos los anteriores; -(CH )n-0-(CH2)n-CH3; -(CH2)n-0-(CH )n-0- (CH2)n-CH3) donde n es igual a 1 y menor que 8, -(CH2)n-CN, donde n es un número entre 1 y 8.
R' también representa cadenas lipídicas derivadas de ácidos grasos mono y poliinsaturados de hasta 24 átomos de carbono.
Ri también representa -NHR", donde R" representa independientemente H, grupos alquilos lineales o ramificados de cadenas carbonadas de entre 1 y hasta 24 átomos de carbono; -(CH2)n-0- (CH2)n-CH3; -(CH2)n-0-(CH2)n-0-(CH2)n-CH3) donde n es un número entre 1 y 8, -(CH2)n-CN, donde n=l -8; R" también representa cadenas lipídicas derivadas de ácidos grasos mono y poliinsaturados de hasta 24 átomos de carbono.
Ri también representa -NHR' ", donde R' " representa independientemente -(CH2)n-NH2 donde n es un número entre 1 y 10, ejemplo y preferiblemente -NH-(CH2)6-NH2, -NH-(CH2)8-NH2;
Ri también representa cadenas del tipo -NH-(CH2)n-NH(C=0)-R3, donde n es un número entre 1 y 10 y R3 representa grupos alquilos lineales o ramificados, restos alquílicos insaturados, del tipo - (CH2)n-C=C-(CH )n-CH3, preferiblemente de largos de cadena de hasta 18 átomos de carbono. Por ejemplo y preferiblemente -NH-(CH2)6-NH(C=0)-C] , H23, -NH-(CH2)6-NH(C=0)-C7Hl 4-CH=CH- C8H1 7.
Para los compuestos de fórmula general I, II y III, R\ también representa restos de aminoácidos del tipo -NH-CH(R4)-COOH, donde R4 son los residuos de aminoácidos, preferentemente de valina, fenilalanina, alanina, histidina, Usina, triptófano, cisteína, leucina, tirosina, isoleucina, prolina y metionina; Rl también representa cadenas peptídicas pequeñas de entre 2 y hasta 12 aminoácidos, obtenidos por combinaciones de algunos de ellos escogidos de manera independiente.
Ri representa también -NH-OH; -NH-NH2; -NH-NH-(C=0)-NH2; -NH-NH-(C=S)-NH2.
Ri representa también -NHR5, donde R5 es un anillo de tiazol y tiazol sustituido, 4-feniltiazol o 4- feniltiazol sustituido; R5 representa también un sustituyente fenil y fenilsustituido.
Para los compuestos de fórmula general I, II y III, R2 representa un grupo alquilo o cicloalquilo; los grupos alquilo pueden ser de cadena lineal o ramificada entre 1 y hasta 16 átomos de carbono; grupos -(CH2)n-NH2 y grupos -(CH2)n-OH, donde n es 1 y hasta 8.
Para los compuestos de fórmula general I, II, III, IV, V, VI, VII, XIII, IX, X, XI y XII, el ciclo A es un anillo aromático de 6 miembros fusionado al anillo de diazepina y representa un anillo de beceno o benceno sustituido, conformando una benzodiacepina, fusionado de tal manera que implica una estructura y todos sus isómeros de posición y todos los posibles tautómeros.
El benceno fusionado a la diazepina, representado como el anillo A, está a su vez sustituido por uno y hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, COOH, CH3, N02, NH2, CHO (grupo formilo), halógenos y sus combinaciones.
El grupo benceno fusionado a la diazepina, representado por A, puede estar también sustituido con derivados de ácido carboxílico -C(C=0)-R6, donde R6 representa O-alquil, -O-aril, NH2, -NH-alquil, -NH-aril.
El grupo benceno fusionado a la diazepina, representado por A, puede estar también sustituido por un grupo -NH-C(C=0,S)-N(R7)2, donde R7 es un H, o grupo alquilo lineal o ramificado pequeño de 1 y hasta 6 átomos de carbono.
El grupo benceno fusionado a la diazepina, representado por A, puede estar también sustituido por un grupo -NH-(C=0,S)-OR7, donde R7 es un H, o grupo alquilo lineal o ramificado pequeño de 1 y hasta 8 átomos de carbono.
Para los compuestos de fórmula general I, II, III, IV, V, VI, VII, XIII, IX, X, XI y XII, el ciclo A es también un anillo heterocíclico de 6 miembros fusionado al anillo de diazepina y representa un anillo de piridina y piridina sustituida, preferiblemente con halógenos. El anillo de piridina puede estar fusionado al de diazepina de tal manera que implica una estructura y todos sus posibles isómeros de posición y todos los posibles tautómeros.
Para los compuestos de fórmula general I, II, III, IV, V, VI, VII, XIII, IX, X, XI y XII, el ciclo A es también un anillo heterocíclico de 6 miembros fusionado al anillo de diazepina y representa un anillo de pirimidina sin sustituir y pirimidina sustituida, donde uno o ambos átomos de nitrógeno de la pirimidina pueden estar sustituidos por H, CH3 OH, SH y NH2 y sus combinaciones seleccionados independientemente; los átomos de carbono de la pirimidina pueden estar sustituidos independientemente por uno o más sustituyentes seleccionados entre H o CH3; también OH, SH, NH2,-C=0, -C=S, -C=NH de manera que implica una estructura y todas las formas tautoméricas e isómeros de posición y todas las formas tautoméricas que de ellas se derivan.
Para los compuestos de fórmula general I, II, III, IV, V, VI, VII, XIII, IX, X, XI y XII, cuando el ciclo A es un anillo de pirimidina sustituido, dicho anillo de pirimidina puede estar también sustituido en las posiciones correspondientes a los carbonos del ciclo, por un sustituyente R8, donde R8 representa un grupo alquilo de 1 y 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, y preferentemente por un grupo fenilo sin sustituir o sustituido por uno y hasta cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre -N02, -NH2, -OH, F, Cl, Br, I, -CN -OCH3, -N(CH3)2), - CH3, -OCOCH3, -COOCH3, -OCF3, -SH, -NH(C=0)-CH3, -CHO, -C=NH, -C=NH-NH2, -C=NH- OH de tal manera que implica una estructura y todos sus posibles isómeros de posición y todas las formas tautoméricas que de ellas se derivan.
2. SISTEMAS TRICÍCLICOS Y TETRACÍCLICOS CON ACTIVIDAD SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y VASCULAR de fórmula general I, II, III, IV, V, VI, VII, XIII, IX, X, XI y XII amparados en la reivindicación 1 , utilizados como principio activo para preparar una formulación con aplicaciones terapéuticas en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, cerebrovasculares, neurodegenerativas, neuropsiquiátricas y neurológicas..
3. SISTEMAS TRICÍCLICOS Y TETRACÍCLICOS CON ACTIVIDAD SOBRE EL SI STEMA NERVIOSO CENTRAL Y VASCULAR SISTEMAS de acuerdo a la reivindicación 2, donde las formulaciones serán presentadas en formas líquidas.
4. SISTEMAS TRICÍCLICOS Y TETRACÍCLICOS CON ACTIVIDAD SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y VASCULAR de acuerdo a la reivindicación 2, donde las formulaciones serán presentadas en formas de Jarabe, suspensiones o inyectables.
5. SISTEMAS TRICÍCLICOS Y TETRACÍCLICOS CON ACTIVIDAD SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y VASCULAR de acuerdo a la reivindicación 2, donde las formulaciones serán presentadas en formas sólidas.
6. SISTEMAS TRICÍCLICOS Y TETRACÍCLICOS CON ACTIVIDAD SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y VASCULAR de acuerdo a la reivindicación 5, donde las formulaciones serán presentadas en formas de tabletas, capsulas, granulados o pellets.
7. SISTEMAS TRICICLICOS Y TETRACICLICOS CON ACTIVIDAD SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y VASCULAR de acuerdo a la reivindicación 2, donde las formulaciones serán presentadas en formas de administración nasal
8. SISTEMAS TRICICLICOS Y TETRACICLICOS CON ACTIVIDAD SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y VASCULAR de acuerdo a la reivindicación 7, donde las formulaciones serán presentadas en formas gotas o spray nasal.
9. SISTEMAS TRICICLICOS Y TETRACICLICOS CON ACTIVIDAD SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y VASCULAR de acuerdo a las reivindicaciones 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8, donde las formulaciones permitirán la liberación controlada del fármaco.
10. SISTEMAS TRICICLICOS CON ACTIVIDAD SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y VASCULAR de acuerdo a las reivindicaciones 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 y 9 donde las formulaciones se preparan con los compuestos en su modificación racémica.
1 1 . SISTEMAS TRICICLICOS CON ACTIVIDAD SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y VASCU LAR de acuerdo a las reivindicaciones 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 y 9 donde las formulaciones se preparan con el enantiómero dextrógiro.
12. SISTEMAS TRICICLICOS CON ACTIVIDAD SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y VASCULAR de acuerdo a las reivindicaciones 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 y 9 donde las formulaciones se preparan con el enantiómero levógiro.
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