PT1953161E - Novos derivados tricíclicos, processo para a sua preparação e composições farmacêuticas que os contenham - Google Patents

Description

1

DESCRIÇÃO "Novos derivados tricíclicos, processo para a sua preparação e composições farmacêuticas que os contenham" A invenção presente diz respeito a novos derivados triciclicos, ao processo para a sua preparação, e as composições farmacêuticas que os contenham.

Os compostos da invenção presente são novos e apresentam caracteristicas farmacológicas muito interessantes no domínio da apoptose e da oncologia. A apoptose, ou morte celular programada, é um processo fisiológico crucial para o desenvolvimento embrionário e para a manutenção da homeostase dos tecidos. A morte celular de tipo apoptótico faz intervir alterações morfológicas, tais como a condensação do núcleo, a fragmentação do ADN, bem como fenómenos bioquímicos, tais como a activação das caspases que vão degradar as componentes estruturais chave da célula para induzir a sua desmontagem e a sua morte. A regulação do processo de apoptose é complexa e implica a activação ou a repressão de várias vias de sinalização intracelular (Cory S. e al., Nature Review Câncer, 2002, 2, 647-656).

Em determinadas patologias estão implicadas desregulações da apoptose. Um aumento da apoptose está ligado as doenças neurodegenerativas tais como a doença de 2

Parkinson, a doença de Alzheimer e a isquémia. Ao invés disto, as deficiências na execução da apoptose desempenham um papel importante no desenvolvimento dos cancros e da sua quimio-resistência, das doenças auto-imunes, das doenças inflamatórias e das infecções virais. Deste modo, o modo de escapar à apoptose integra as assinaturas fenotipicas do cancro (Hanahan D. e al., Cell 2000, 100, 57-70).

As US 6.180.629, WO 2004/000.834 e WO 2004/055.163 descrevem compostos que têm propriedades pro-apoptóticas.

Os compostos da invenção presente, para além de serem novos, apresentam propriedades pro-apoptóticas que permitem a sua utilização em patologias que impliquem uma insuficiência de apoptose, como por exemplo no tratamento do cancro. A invenção diz respeito mais em particular aos compostos com a fórmula (I):

na qual: • A represente um ciclo aromático ou não contendo 5, 6 ou 7 átomos, e podendo conter 1 3 ou 2 heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto, podendo este último ser substituído com um grupo alquilo (Ci-Cê) linear ou ramificado, devendo entender-se que o ciclo A que desta forma se define não pode conter 2 átomos de enxofre nem 2 átomos de oxigénio e que um dos seus átomos pode integrar um grupo C=0, • n e n', iguais ou diferentes, representem 0, 1 ou 2, com 0 < n +n' <4, • R3 represente um grupo arilo ou heteroarilo, • X represente uma cadeia de alquileno linear ou ramificado e contendo entre 1 e 6 átomos de carbono, dos quais um ou dois átomos de carbono pode(m) ser substituído(s) por um átomo de oxigénio, um grupo cicloalquileno, um grupo arileno, um grupo heteroarileno ou um grupo SO2, • um dos grupos Ri ou R2 represente um átomo de hidrogénio e o outro represente um grupo com a fórmula (II):

(Π) na qual: 4 • Y represente um grupo C=0 ou CH2, • R5 represente um átomo de hidrogénio e neste caso R-6 represente um átomo de hidrogénio ou um grupo -NR7R'7 ou -CH2-NR7R'7, nos quais R7 e R'7, iguais ou diferentes, representem cada um deles independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci~Cè) linear ou ramificado substituído com um ou mais grupos arilo, heteroarilo, ariloxilo, heteroariloxilo, ariltio, heteroariltio, heterocicloalquilo, ou -NRi0R'io no qual: * Rio e R'io, iguais ou diferentes, sejam seleccionados de entre hidrogénio, alquilo (Ci—Cõ) linear ou ramificado, alcoxilo (Ci— Ce) linear ou ramificado, arilo e heteroarilo, * ou então Rio e R'10 formem um grupo cíclico ou bicíclico, saturado ou não, eventualmente substituído com um heteroátomo seleccionado de entre oxigénio, azoto ou enxofre, devendo entender-se que um ou mais dos seus átomos pode(podem) representar um grupo C=0 ou pode(podem) ser substituído(s) tal como o prevê a definição do heterociclo adiante, ou R5 e Rê formem com os dois átomos de carbono aos quais se ligam, um ciclo aromático ou não contendo 5 ou 6 átomos, entre os quais um átomo de azoto em para relativamente ao grupo 5 S02, e podendo conter além do átomo de azoto um outro átomo de azoto e/ou um grupo S02, sendo o ciclo que desta forma se definiu substituído com um grupo R7 tal como se definiu acima, • R4 represente um átomo de halogéneo ou um grupo NO2, Re, SO2-R9, alquilo (Ci-Ce) linear ou ramificado, ou alcoxilo (Ci-Cê) linear ou ramificado, em que Re possa assumir qualquer dos valores definidos acima para R7, • Rg represente um grupo amino ou um grupo alquilo (Ci-Cê) linear ou ramificado eventualmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo, devendo entender-se que: • por "arilo", se entende um grupo fenilo, naftilo ou bifenilo, •por "heteroarilo", se entende qualquer grupo monocíclico ou bicíclico, possuindo pelo menos uma parte aromática, e contendo 5 a 10 átomos anelares e podendo conter 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto, tal como os grupos furano, tiofeno, pirrole, imidazolina, piridina, quinoleína, isoquinoleina, cromano, índole, benzotiofeno, 6 benzofurano, 1,3-benzodioxole e 2,3-dihidro-1,4-benzodioxina, • por "heterocicloalquilo" se entende qualquer grupo não aromático monocíclico ou bicíclico contendo 4 a 10 átomos anelares e podendo conter 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto, • por "cicloalquilo" se entende qualquer grupo não aromático monocíclico ou bicíclico contendo 4 a 10 átomos anelares, os grupos arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo e cicloalquilo que assim se definiram podem ser substituídos com 1 a 3 grupos seleccionados de entre alquilo (Ci-Cê) linear ou ramificado eventualmente substituído com um grupo hidroxilo ou amino, alcoxilo (Ci— Cê) linear ou ramificado, hidroxilo, carboxilo, formilo, nitro, ciano, amino, polihalogenoalquilo (Ci-Cê) linear ou ramificado, alquiloxicarbonilo, ou átomos de halogéneo, • por "arileno", "heteroarileno" e "cicloalquileno" entende-se respectivamente um grupo arilo, heteroarilo e cicloalquilo, tais como se definiram acima, inseridos em vez de um átomo de carbono da cadeia de alquileno, 7 os seus enantiómeros e diastereómeros, bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.

Entre os ácidos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, podem citar-se a titulo não limitativo os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanossulfónico, canfórico, etc. . .

Entre as bases aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, podem citar-se a título não limitativo o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, a trietilamina, a tercbutilamina, etc... Y representa vantajosamente um grupo C=0. 0 valor preferido para n e n' é 1.

Os grupos R4 preferidos são os grupos NO2 e SO2CF3.

Os grupos X-R3 preferidos são os grupos ([1,1'-bifenil]-2-il)metilo eventualmente substituídos com um ou mais grupos seleccionados de entre halogéneo, ciano, amino, aminometilo, trifluorometilo. R.5 representa de modo preferencial um átomo de hidrogénio.

Os grupos R7 preferidos são os grupos 1-(N, N-dimetilamino)-4-(fenilsulfanil) -butan-3-ilo e 1-(NRi0R'10)-4-(fenilsulfanil)-butan-3-ilo, sendo Rio e R'io tais que formem um grupo cíclico ou bicíclico, saturado ou não, eventualmente substituído com um heteroátomo seleccionado de entre oxigénio, azoto ou enxofre. R'7 representa vantajosamente um átomo de hidrogénio. 0 grupo

preferido é o grupo

De um modo ainda mais específico, a invenção diz respeito aos compostos com a fórmula (I) que são: 9 • A N-({ (4aS, R) -3- [ (4 ' -cloro [1,1' -bifenil] -2 il)metil]-2,3, 4, 4a, 5, 6-hexahidro-lH-pirazino[l,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-4- ({(1R)-3-(dimetilamino)-ΙΕ (fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, • A N-{{ (4aS, R) -3- [ (4 '-cloro [1,1'-bifenil]-2 il) metil] -2,3, 4, 4a, 5, 6-hexahidro-lH-pirazino[l,2-a]quinolin-8-il]carbonil)-4- ({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, bistrifluoroacetato, • A N-({ (4aS, R) -3-[ (4 '-cloro [1,1'-bifenil]-3 il) metil] -2,3, 4, 4a, 5, 6-hexahidro-lfí-pirazino[l,2-a]quinolin-8-il]carbonil)-3-nitro-4-{[2- (fenilsulfanil)etil]aminojbenzenossulfonamida, • A N-({ (4aS, R) -3-[ (4 '-cloro [1,1'-bifenil]-3 il)metil]-2,3, 4, 4a, 5, 6-hexahidro-lH-pirazino[l,2-a]quinolin-8-il]carbonil)-3-nitro-4-{[2- (fenilsulfanil)etil]aminojbenzenossulfonamida, cloridrato, • A N-({(4aS,f?)-3-[(4'-cloro[l,l' -bifenil] -4 il)metil] -2,3, 4, 4a, 5, 6-hexahidro-lfí-pirazino[l,2-a]quinolin-8-il]carbonil)-3- 10 nitro-4-{[2- (fenilsulfanil)etil]amino}benzenossulfonamida, • A N- ({ (4aS, R) -3- [ (4 ' -cloro [1,1' -bifenil] -4 il) metil] -2,3, 4, 4a, 5, 6-hexahidro-l/í-pirazino[l,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-3-nitro-4-{[2- (fenilsulfanil)etil]aminojbenzenossulfonamida, cloridrato, • A N-{[(4aS,f?)-3-([l,l' -bifenil] -2-ilmetil) 2.3.4, 4a, 5, 6-hexahidro-lH-pirazino [1,2 — a]quinolin-8-il]carbonil}— 4 —({(IR)-3-(dimetilamino)-1- [(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, • A N-{ [ (4aS, R) -3- ( [1,1' -bifenil] - 2-ilmetil) 2.3.4, 4a, 5, 6-hexahidro-lfí-pirazino [1,2-a]quinolin-8-il] carbonil} — 4 — ({ (lí?) —3 — (dimetilamino)-1- [ (fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, bis(cloridrato), • A N- { [ (4aS, R) -3- (2-benzilbenzil) -2,3,4,4a,5,6 hexahidro-lfí-pirazino [l,2-a]quinolin-8- il]carbonil}-3-nitro-4-{[2- (fenilsulfanil)etil]aminojbenzenossulfonamida, A N-{[(4aS,R)-3-(2-benzilbenzil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lfí-pirazino [l,2-a]quinolin-8-il]carbonil}-3-nitro-4-{[2- (fenilsulfanil)etil]aminojbenzenossulfonamida, cloridrato, A 3-nitro-N-({(4aS,-R)-3-[2-(2- feniletil) benzil] -2,3, 4, 4a, 5, 6-hexahidro-lh-pirazino[l,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}benzenossulfonamida, A N-({(4aS,R)-3-[(4 '-cloro[1,1'-bifenil]-2- il)metil]-2,3, 4, 4a, 5, 6-hexahidro-lH-pirazino[l,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-3-nitro-4-{[2- (fenilsulfanil)etil]amino}benzenossulfonamida, A N-({(4aS,R)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2- il)metil]-2,3, 4, 4a, 5, 6-hexahidro-lH-pirazino[l,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-3-nitro-4-[ (2- fenoxietil)amino]benzenossulfonamida, A N- { [ (4aS, f?) -3- ( [1,1' -bifenil] -2-ilmetil) - 2,3,4, 4a, 5, 6-hexahidro-lfí-pirazino [1,2-a]quinolin-8-il]carbonil}-3-nitro-4-[(3-fenilpropil)amino]benzenossulfonamida, A 4 - [ (2-anilinoetil)amino]-N-{[(4aS,R)-3- ([1,1'-bifenil]-2-ilmetil)-2,3,4,4a,5,6- 12 hexahidro-lil-pirazino [l,2-a]quinolin-8- il]carbonil}-3-nitrobenzenossulfonamida, • A N-[[ (4aS,R) -3- ([1,1' -bifenil] -2-ilmetil) 2.3.4, 4a, 5, 6-hexahidro-l/í-pirazino [1,2 — a]quinolin-8-il]carbonil}-4-{[3-(dimetilamino)propil][2-(fenilsulfanil)etil]amino}-3-nitrobenzenossulfonamida, • A N- ([ (4aS, R) -3- ( [1,1' -bifenil] - 2-ilmetil) 2.3.4, 4a, 5, 6-hexahidro-lH-pirazino [1,2 — a]quinolin-8-il]carbonil}-4-{[3-(dimetilamino)propil][2- (fenilsulfanil)etil]amino} -3-nitrobenzenossulfonamida, cloridrato, • A N-({ (4aS, R) -3- [ (4 '-cloro [1,1'-bifenil]-2 il)metil]-2,3, 4, 4a, 5, 6-hexahidro-lH-pirazino[l,2-a]quinolin-8-il]carbonil)-4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrobenzenossulfonamida, • A N-({ (4aS, J?) -3- [ (4'-cloro [1,1'-bifenil]-2 il) metil] -2,3, 4, 4a, 5, 6-hexahidro-lfí-pirazino[l,2-a]quinolin-8- il}carbonil)benzenossulfonamida, • A 4-{[(2-aminoetil) (2-feniletil)amino]metil] N-([ (4aS,R)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2- 13 il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH- pirazino[l,2-a]quinolin-8- il}carbonil)benzenossulfonamida, • A 4-{[(2-aminoetil) (2-feniletil)amino]metil}-N-({ (4aS,R)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2- il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lA-pirazino[l,2-a]quinolin-8-il}carbonil)benzenossulfonamida, tris (trifluoroacetato), • A N-({ (4aS, R) -3- [ (4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il) metil] -2,3, 4, 4a, 5, 6-hexahidro-lfí-pirazino[l,2-a]quinolin-7-il}carbonil)-4- ({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[ (fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, • A N- { [ (4aS, 17) —3— ([1,1' -bifenil] -2-ilmetil) -2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lA-pirazino[1,2— a]quinolin-7-il] carbonil} — 4 — ({ (1 f?) — 3 — (dimetilamino)-ΙΕ (fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, • A N-{ [2- ( [1,1 '-bifenil] -2-ilmetil) -1,2,3, 4-tetrahidropirazino[l,2-a]indol-8-il]carbonil}-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1- [(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, 14 • A N-{[2- ([1,1 '-bifenil] -2-ilmetil) -1,2,3, 4-tetrahidropirazino[l,2-a]indol-8-il]carbonil}-4-({(IR)-3-(dimetilamino)-1- [(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida,bis(cloridrato), • A N-({2-[(4'-cloro[l,l'-bifenil]-2-il)metil]- 1.2.3.4- tetrahidropirazino[1,2-a]indol-8-iljcarbonil)-4-({{IR)-3-(dimetilamino)-1-[ (fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, • A N-({2-[(4'-cloro[l,l'-bifenil]-2-il)metil]- 1.2.3.4- tetrahidropirazino[1,2-a]indol-8-il}carbonil)-4-({{IR)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, bis(cloridrato), • A N-({ (lOaS, R) -2- [ (4'-cloro [1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,10,10a- hexahidropirazino[1,2-a]indol-8-il}carbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-ΙΕ (fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, • A N-({ (4af?) -3- [ (4'-cloro [1,1' -bifenil] -2- il)metil]-2,3, 4, 4a, 5, 6-hexahidro-lH-pirazino[l,2-a]quinolin-8-il]carbonil)-4- ({(1R)-3-(dimetilamino)-1- 15 [ (fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, • A N-{{ (4af?) -3- [ (4 ' -cloro [1,1' -bifenil] -2 il)metil]-2,3, 4, 4a, 5, 6-hexahidro-lH-pirazino[l,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-ΙΕ (fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, bis (cloridrato), • A N-({ (4aS)-3-[ (4'-cloro [1,1'-bifenil]-2 il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[l,2-a]quinolin-8-il]carbonil)-4- ({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[ (fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, • A N-({ (4aS)-3-[ (4'-cloro [1,1'-bifenil]-2 il)metil]-2,3, 4, 4a, 5, 6-hexahidro-lH-pirazino[l,2-a]quinolin-8-il]carbonil)-4- ({ (1J?) -3- (dimetilamino) -1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, bis(cloridrato), • A N-{[ (4aS)-3-( [1,1' -bifenil]-2-ilmetil) 2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lh-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il] carbonil} — 4 — ({ (1 f?) — 3 — (dimetilamino)-1- [ (fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, 16 • A N-{[ (4aS) -3- ( [1,1' -bifenil] -2-ilmetil) 2.3.4, 4a, 5, 6-hexahidro-lfí-pirazino [1,2 — a]quinolin-8-il]carbonil}— 4 —({(IR)-3-(dimetilamino)-ΙΕ (fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, bis(cloridrato), • A N-{[ (4aR) -3- ( [1,1' -bifenil] -2-ilmetil) 2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2- a]quinolin-8-il]carbonil]-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1- [ (fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, • A N-{[ (4aR) -3- ( [1,1' -bifenil] -2-ilmetil) 2.3.4, 4a, 5, 6-hexahidro-lfí-pirazino [1,2-a]quinolin-8-il]carbonil}— 4 —({(IR)-3-(dimetilamino)-1- [ (fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, tris (cloridrato), • A N-{[ (4a SrR) -3- ( [1,1 '-bifenil] -2-ilsulfonil) 2.3.4, 4a, 5, 6-hexahidro-lil-pirazino [1,2 — a]quinolin-8-il]carbonil}-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]aminojbenzenossulfonamida, • A N-({ (4aS, R) -3- [ (4 '-cloro [1,1'-bifenil]-2 il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil)-4- {(1R)-3-(dimetilamino)-1- 17 [ (fenilsulfanil) metil] propil} - 3, 4-dihidro-2il-1,2,4-benzotiadiazine-7-sulfonamida, 1,1 dióxido, • A N-({ (4aS, R) -3- [ (4 '-cloro [1,1'-bifenil]-2 il) metil] -2,3, 4, 4a, 5, 6-hexahidro-li7-pirazino[l,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-4- {(1R)-3-(dimetilamino)-1-[ (fenilsulfanil) metil] propil} — 4Aí—1,2,4 — benzotiadiazine-7-sulfonamida, 1,1-dióxido, • N-({(10aa)-2-[(4'-Cloro [1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,10,10a- hexahidropirazino[1,2-a]indol-8-il}carbonil)-4-({ (1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, biscloridrato, • N-({ (10ap)—2—[(4'-Cloro [1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,10,10a- hexahidropirazino[1,2-a]indol-8-il}carbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-ΙΕ (fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, biscloridrato, • N-({(10aa)-2-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,10,10a- hexahidropirazino[1,2-a]indol-8-il}carbonil)-4 —({ (IR)-3-(4-morfolinil)-1- 18 [ (fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, biscloridrato, • N-({(10aa)-2-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2- il)metil]-1,2,3,4,10,10a- hexahidropirazino[1,2-a]indol-8-il}carbonil)-4 — ({ (1J?)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-[ (trifluorometil)sulfonil]benzenossulfonamida, biscloridrato, • N-[((4aR)-3-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclohexen-l-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-ΙΗ-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4- ({(IR)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-[ (trifluorometil)sulfonil]benzenossulfonamida, biscloridrato, • N-[{(1Oap)-2-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclohexen-l-il]metil}-l,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol-8-il)carbonil]-4- ({ (li?)-3-(4-morfolinil)-1- [(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-[ (trifluorometil)sulfonil]benzenossulfonamida, biscloridrato, • N-[((4aR) -3-{[4-(4-clorofenil)-3-piridil]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4- 19 ({(IR)-2-(dimetilamino)-1-[ (fenilsulfanil)metil]etil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, tricloridrato, • N-({(4aR)-3-[(4-amino-4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4, 4a,5, 6-hexahidro-lH-pirazino[l,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-4- ({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[ (fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, tricloridrato, • N-[ ( (4af?) -3-{ [4 - (aminometil) - 4'-cloro [1,1'-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-Ιϋ-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1- [ (fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, tricloridrato, . N-[((4aR)-3-{[3'-fluoro-4'-cloro[l,l'-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lfí-pirazino [1,2-a] quinolin-8-il) carbonil] -4-({{IR)-3-(dimetilamino)-ΙΕ (fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, biscloridrato, • N-[((4aR)-3-{[4'-(trifluorometil) [1,1'-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1- 20 [ (fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, biscloridrato, • N-[ ( (4ai?) -3-{ [4 ' -ciano [1,1' -bifenil] -2-il] metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-l H-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-ΙΕ (fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, biscloridrato, • N- {{ (4ai?)-3-[2-(l, 3-benzodioxol-5-il) benzil] -2,3,4, 4a, 5, 6-hexahidro-lil-pirazino [1,2 — a]quinolin-8-il}carbonil)-4-({(lR)-3-(dimetilamino)-1- [(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, biscloridrato, . N-({ (4a£)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[l,2-a]quinolin-8-il]carbonil)-4-({(1Λ)-3-(4-morfolinil)-1-[ (fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, biscloridrato, • N-({ (4ai?) -3- [ (4'-cloro [1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lh-pirazino[l,2-a]quinolin-8-il]carbonil)-4-({ (li?) -3- (4-morfolinil) -1- [ (fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3- 21 [(trifluorometil)sulfonil]benzenossulfonamida, biscloridrato, • N-{{ (4ai?)-3-[ (4 ' -cloro [1,1' -bifenil] -2- il)metil]-2,3, 4, 4a, 5, 6-hexahidro-lH-pirazino[l,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-4-({(1R)-3-(4-metil-l-piperazinil)-ΙΕ (fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, biscloridrato, • N-({ (4ai?)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il) metil] -2,3, 4, 4a, 5, 6-hexahidro-líi-pirazino[l,2-a]quinolin-8-il]carbonil)-4-({ (li?) -3- (1-piperidil) -1- [(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, biscloridrato, . N-({ (4ai?)-3-[ (4'-cloro [1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3, 4, 4a, 5, 6-hexahidro-lH-pirazino[l,2-a]quinolin-8-il]carbonil)-4-({ (li?) -3- (1-pirrolidinil) -1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, biscloridrato, • N-({ (4ai?)-3-[ (4'-cloro [1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lh-pirazino[l,2-a]quinolin-8-il]carbonil)-4-({ (li?) -3- (3, 6-dihidro-l (2H) -piridil) -1- [ (fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, biscloridrato, 22 • N-({(4ai?)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil] -2,3, 4,4a, 5, 6-hexahidro-lfí-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-4-({(1R)-3-(1-azepanil)-1- [(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, biscloridrato, • N- ({(4aR)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-líf-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-4- ({(1R)-3-((1R,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-1-[(fenilsulfanil)metil]propilJamino)-3-nitrobenzenossulfonamida, biscloridrato, • A N- ({ (4ai?) -3- [ (4 ' -cloro [1,1' -bifenil] -2- il)metil] -2,3, 4, 4a, 5, 6-hexahidro-lii-pirazino[l,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-4- ({ (li?) -3- (dimetilamino) -1-[ (Fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida sódica.

Os enantiómeros, os diastereómeros, bem como os sais de adição a um ácido ou a uma base que sejam aceitáveis do ponto de vista farmacêutico dos compostos preferidos da invenção fazem parte integrante da invenção. A invenção abrange igualmente o processo de preparação dos compostos com a fórmula (I), caracterizado por se utilizar a titulo de matéria-prima o composto com a fórmula (III) : 23

na qual Y seja tal como se definiu na fórmula (I) e Cy represente um sistema tricíclico fundido, com a fórmula (IV): b

(IV)

na qual A, X, n, n' e R3 sejam tais como foram definidos na fórmula (I) , estando o grupo -Y-Cl ligado à posição a ou b do sistema tricíclico que deste modo se definiu, composto com a fórmula (III) este com o qual se condensa em meio básico, na presença ou na ausência de um agente de acoplamento, o composto com a fórmula (V):

Cl

na qual R4 seja tal como é definido na fórmula para se obter o composto com a fórmula (VI): (I), (VI) 24 (VI) 24

Cl na qual Cy, Y e R4 sejam tais como foram definidos acima, com o qual se condensa o composto com a fórmula HNR7R'7 na qual R7 e R'7 sejam tais como se definiram na fórmula (I), para se obter o composto com a fórmula (I/a) , caso particular dos compostos com a fórmula (I):

na qual Cy, Y, R4, R7 e R'7 sejam tais como se definiram acima, que se pode purificar recorrendo a uma técnica clássica de separação, que se transforma, quando tal se pretender, nos seus sais de adição a um ácido ou a uma base aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e cujos isómeros se separam eventualmente recorrendo a uma técnica clássica de separação.

Os compostos com as fórmulas (III) e (V) são de origem comercial ou então acessíveis ao especialista da técnica recorrendo a reacções químicas clássicas e descritas na literatura. 25

Uma variante vantajosa diz respeito ao processo de preparação dos compostos com a fórmula (I) caracterizado por se utilizar a titulo de matéria-prima o composto com a fórmula (III') : 25Cy

Y

OH (ΗΓ) na qual Y seja tal como se definiu na fórmula (I) e Cy represente um sistema triciclico fundido com a fórmula (IV) : b

(IV) na qual A, X, R3, n e n' sejam tais como se definiram na fórmula (I), estando o grupo -Y-OH ligado à posição a ou b do sistema triciclico que deste modo se definiu, composto com a fórmula (III') este com o qual se condensa em meio básico e na presença de um agente de acoplamento, o composto com a fórmula (VII):

(VD) 26 na qual R4, R5 e R6 sejam tais como se definiram na fórmula (I), para se obter o composto com a fórmula (I) que se pode purificar recorrendo a uma técnica clássica de separação, que se transforma, caso tal se pretenda, nos seus sais de adição a um ácido ou a uma base aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e cujos isómeros se separam eventualmente recorrendo a uma técnica de separação clássica.

Os compostos com a fórmula (III') e (VII) são de origem comercial, ou então são acessíveis ao especialista da técnica por reacções químicas clássicas descritas na literatura. 0 estudo farmacológico dos derivados da invenção mostrou que eles possuíam propriedades pro-apoptóticas. A capacidade de reactivar o processo de apoptose nas células cancerosas apresenta um interesse terapêutico primordial no tratamento dos cancros.

Mais particularmente, os compostos de acordo com a invenção serão úteis no tratamento dos cancros resistentes à quimioterapia ou à radioterapia, bem como nas hemopatias malignas e no cancro do pulmão de células pequenas.

Entre os tratamentos de cancros que se encaram podem citar-se, sem que constituam uma limitação, os 27 cancros da bexiga, do cérebro, da mama, do útero, as leucémias linfóides crónicas, os cancros do cólon, do esófago, do fígado , as leucémias linfoblásticas, os linfomas foliculares, os melanomas, as hemopatias malignas, os mielomas, os cancros do ovário, os cancros do pulmão de células não pequenas, os cancros da próstata e os cancros do pulmão de células pequenas. A invenção presente tem igualmente como objecto composições farmacêuticas contendo pelo menos um composto com a fórmula (I), por si só ou em combinação com um ou com diversos excipientes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.

Entre as composições farmacêuticas de acordo com a invenção, poderão citar-se, mais em especial, as que são apropriadas para administração por via oral, parenteral, nasal, percutânea ou transcutânea, rectal, perlingual, ocular ou respiratória e nomeadamente os comprimidos simples ou drageificados, os comprimidos sublinguais, as saquetas, os pacotes, as gélulas, as glossetes, as tabletes, os supositórios, os cremes, as pomadas, os geles dérmicos, e as ampolas bebiveis ou injectáveis. A posologia varia de acordo com o sexo, com a idade e com o peso do paciente, com a via de administração, com a natureza da indicação terapêutica, ou dos tratamentos eventualmente associados, e varia entre 0,01 mg e 1 g por 24 horas, numa ou em mais administrações. 28

Por outro lado, a invenção diz igualmente respeito à associação de um composto com a fórmula (I) com um agente anticanceroso seleccionado de entre os agentes genotóxicos, os venenos mitóticos, os anti-metabolitos, os inibidores do proteassoma, ou os inibidores de quinase, bem como à utilização deste tipo de associações para o fabrico de medicamentos úteis para o tratamento do cancro.

Os compostos da invenção podem igualmente ser utilizados no tratamento do cancro em associação com uma radioterapia.

As Preparações e Exemplos seguintes ilustram a invenção e não a limitam de modo algum.

Preparação 1: Ácido (4aS,R)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolina-8-carboxílico, cloridrato

Passo A: 6-Metoxi-2-quinolinacarbaldeido

Adiciona-se a uma solução de 6-metoxi-2-metilquinolina (42 g) em 400 mL duma mistura de dioxano/EhO (5 %), em porções, óxido de selénio, e em seguida aquece-se o conjunto ao refluxo de um dia para o outro. Deixa-se arrefecer, separa-se o metal por filtração e concentra-se à secura. Purifica-se por cromatografia em coluna de silicagel o sólido castanho escuro que se obteve (Heptano/AcOEt a 80/20) para se obter o produto em titulo sob a forma de um sólido branco. 29

Passo_Bj_ 2-{ [ (6-Metoxi-2- quinolinil)metil]amino}etanol

Adiciona-se a uma suspensão do composto obtido no Passo A (28 g) em 200 mL de EtOH, 9,5 mL de 3-aminopropanol, e aquece-se o conjunto ao refluxo sob uma armadilha de Dean-Stark de um dia para o outro. Concentra-se em seguida a mistura reaccional à secura, e retoma-se num volume de 200 mL de EtOH arrefecido a 0°C, e adiciona-se-lhe 14 g de NaBH4 em porções. Aquece-se em seguida o conjunto ao refluxo de um dia para o outro. Concentra-se em seguida a mistura reaccional à secura, hidrolisa-se com H2O e extrai-se com CH2C12. Após secagem sobre MgS04, concentração à secura, obtém-se um óleo que cristaliza progressivamente. Trituram-se em seguida os cristais em éter di-isopropilico, separam-se por filtração e secam-se para se obter o produto em titulo sob a forma de cristais beges.

Passo C: 2-{[(6-Metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2- quinolinil)metil]amino}etanol

Adiciona-se em porções, a uma solução do composto obtido no Passo B (33 g) numa mistura a 50/50 de MeOH/KOH 1 M (1,2 L), 169 g de níquel de Raney. Agita-se em seguida a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Separa-se em seguida o metal por filtração e concentra-se o filtrado à secura. Retoma-se em seguida o resíduo em CH2C12, hidrolisa-se com H20 e em seguida extrai-se por diversas vezes com CH2C12. Juntam-se os extractos, seca-se 30 sobre MgSCh, filtra-se e concentra-se à secura. Trituram-se os cristais obtidos em éter di-isopropilico, filtra-se e seca-se para se obter o produto em titulo sob a forma de cristais brancos.

Passo D: (4aS,J?) -8-Metoxi-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolina

Adiciona-se a uma suspensão do composto obtido no Passo C (10 g) em 200 mL de o-xileno, P2O5 (18 g) . Em seguida aquece-se a mistura a 150°C de um dia para o outro. Deixa-se arrefecer, concentra-se à secura e em seguida hidrolisa-se lentamente a frio com H2O, adicionando-se em seguida lentamente e a frio NaOH 5N, e agitando-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Extrai-se em seguida a mistura reaccional por diversas vezes com CH2CI2, seca-se sobre MgS04 e concentra-se à secura. Obtém-se um óleo castanho correspondente ao produto em título, que se utiliza directamente no passo seguinte, sem purificação adicional.

Passo E: (4aS,J?) -3-Benzil-8-metoxi-2,3,4,4a,5,6- hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolina

Dissolve-se o composto obtido no Passo D (7 g) em 100 mL de DMF, e adiciona-se-lhe sucessivamente 8,85 g de K2CO3, 4,2 mL de brometo de benzilo e 100 mg de Nal, aquecendo-se a mistura a 80°C durante 2 h. Concentra-se à secura e retoma-se em AcOEt. Lava-se a fase orgânica com H2O e em seguida com uma solução saturada de LiCl, e com 31 uma solução saturada de NaCl. Seca-se a fase orgânica sobre MgS04 e concentra-se à secura. Purifica-se o residuo por cromatografia em coluna de silicagel (Heptano/AcOEt a 95/5) para se obter o produto em titulo sob a forma de um sólido branco amarelado.

Passo F: (4aS,J?) -3-Benzil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-ilo, trifluorometanossulfonato

Adiciona-se a uma solução do composto obtido no Passo E (5 g) em 100 mL de CH2CI2, arrefecida a 0°C, uma solução 1 M de BBr3/CH2Cl2, e em seguida agita-se progressivamente até à temperatura ambiente. Mantêm-se a temperatura e a agitação, de um dia para o outro. Em seguida coloca-se a mistura a 0°C e adiciona-se lentamente 50 mL de MeOH e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Concentra-se em seguida a mistura reaccional à secura e retoma-se de novo em éter di-isopropílico, diversas vezes. Separam-se então por filtração os cristais beges obtidos, e secam-se. Em seguida dissolvem-se em 100 mL de CH2CI2, adicionam-se gota a gota 11,6 mL de Et3N e o doador de triflato (8,84 g) , e em seguida agita-se a mistura à temperatura ambiente. Hidrolisa-se com H2O e em seguida extrai-se 2 vezes com CH2C12. Juntam-se os extractos orgânicos, seca-se sobre MgSCA e concentra-se à secura. Em seguida purifica-se 0 residuo por cromatografia numa coluna de silicagel (Heptano/AcOEt a 9/1) para se obter o produto em titulo sob a forma de cristais branco amarelado. 32

Passo G: (4aS,R)-3-Benzil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[l,2-a]quinolina-8-carboxilato de metilo

Dissolve-se o composto obtido no Passo F (3,6 g) em 100 mL de uma mistura de DMSO/MeOH (a 3/2) e em seguida adicionam-se sucessivamente 2,6 mL de Et3N, 0,19 g de Pd(OAc)2 e 0,935 g de ligando dppf, desgaseifica-se sob árgon durante 20 minutos e em seguida borbulha-se monóxido de carbono durante 30 minutos e em seguida satura-se com o monóxido de carbono durante 15 minutos. Em seguida fecha-se hermeticamente a mistura e aquece-se a 65°C durante 3 h. Deixa-se arrefecer e retira-se o monóxido de carbono arrastando-o com árgon. Em seguida hidrolisa-se a mistura reaccional com H20 e depois extrai-se com AcOEt. Juntam-se os extractos orgânicos, seca-se sobre MgSCu e concentra-se à secura. Purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de silicagel para se obter o produto em título sob a forma de um óleo que cristaliza.

Passo H: (4aS,R)-2,3,4,4a,5,6-Hexahidro-lH- pirazino[l,2-a]quinolina-8-carboxilato de metilo

Adiciona-se sucessivamente a uma solução do composto obtido no Passo G (3,2 g) em 100 mL de uma mistura de THF/MeOH (a 50/50), 0, 64 g de Pd/C a 10 % e em seguida 2,4 g de NH4COOH, e aquece-se a mistura reaccional a 50°C durante 4 h. Em seguida arrefece-se a mistura reaccional e depois filtra-se e concentra-se à secura. Retoma-se o sólido obtido em éter di-isopropílico, tritura-se, filtra- 33 se e concentra-se à secura para se obter o produto em título sob a forma de um sólido branco.

Passo I: (4aS,R)-3-[(4'-Cloro[1,1'-bifenil]-2- il) me til] -2,3,4,4a, 5,6-hexahidro-lií-pirazino [1,2-a]quinolina-8-carboxilato de metilo

Dissolve-se o composto obtido no Passo H (7 g) em 100 mL de DMF, e em seguida adiciona-se sucessivamente à solução 8,85 g de K2CO3, 4,2 mL de 4-cloro-2'-(clorometil)-1,1'-bifenilo, e 100 mg de Nal, e aquece-se a mistura a 80°C durante 2 horas. Concentra-se à secura, retoma-se em AcOEt e lava-se com H20, com uma solução saturada de LiCl e depois com uma solução saturada de NaCl. Seca-se a fase orgânica sobre MgS04 e concentra-se à secura. Purifica-se o resíduo -se por cromatografia em coluna de silicagel (heptano/AcOEt a 95/5) para se obter 0 produto em título sob a forma de um sólido branco amarelado.

Passo J: Ácido (4aS, J?)-3-[ (4'-cloro [1,1'- bifenil] -2-il)metil] -2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lií-pirazino [1,2-a]quinolina-8-carboxílico, cloridrato

Adiciona-se a uma solução de 0,5 g do composto obtido no Passo I em 9 mL de dioxano, 9 mL de HC1 6 N. Em seguida aquece-se a mistura ao refluxo durante 4 h e depois concentra-se à secura. Tritura-se o sólido resultante em éter di-isopropílico, filtra-se e seca-se para se obter o composto em título sob a forma de um sólido branco/azulado. 34

Preparação 2: Ácido (4aS,J?)-3-[ (4'-cloro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lff-pirazino[1,2-a]quinolina-8-carboxílico

Procede-se tal como na Preparação 1 substituindo no Passo I o 4-cloro-2'-(clorometil)-1,1'-bifenilo pelo 4-cloro-3'-(clorometil)-1,1'-bifenilo.

Preparação 3: Ácido (4aS,R)-3-[(4'-cloro[1, 1'-bifenil]-4-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolina-8-carboxilico, cloridrato

Procede-se tal como na Preparação 1 substituindo no Passo I o 4-cloro-2'-(clorometil)-1,1'-bifenilo pelo 4-cloro-4'-(clorometil)-1,1'-bifenilo.

Preparação 4: Ácido (4aS,R)-3-([1,1'-bifenil]-2-ilmetil) -2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lií-pirazino [1,2-a]quinolina-8-carboxilico, cloridrato

Procede-se tal como na Preparação 1 substituindo no Passo I o 4-cloro-2'-(clorometil)-1,1'-bifenilo pelo 2-(clorometil)-1,1'-bifenilo.

Preparação 5: Ácido (4aS,.R)-3-(2-benzilbenzil) -2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a] quinolina-8- carboxilico, cloridrato 35

Procede-se tal como na Preparação 1 substituindo no Passo I o 4-cloro-2(clorometil)-1,1'-bifenilo pelo 1-benzil-2-(clorometil)benzeno.

Preparação_6^ Ácido (4a5,J?)-3-[2-(2- feniletil)benzil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolina-8-carboxílico, cloridrato

Procede-se tal como na Preparação 1 substituindo no Passo I o 4-cloro-2'-(clorometil)-1,1'-bifenilo pelo 1-(clorometil)-2-(2-feniletil)benzeno.

Preparação 7: Ácido (4aS,R)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolina-7-carboxílico, cloridrato

Procede-se tal como na Preparação 1 substituindo no Passo I o 4-cloro-2(clorometil)-1,1'-bifenilo pela 5-metoxi-2-metilquinolina.

Preparação 8: Ácido (4aS,J?) -3- ([1,1' -bifenil]-2-ilmetil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolina-7-carboxílico, cloridrato

Procede-se tal como na Preparação 1 substituindo no Passo I o 4-cloro-2'-(clorometil)-1,1'-bifenilo pela 5-metoxi-2-metilquinolina, e no Passo I o 4-cloro-2'-(clorometil)-1,1'-bifenilo pelo 2-(clorometil)-1,1'-bifenilo. 36

Preparação 9: Ácido 2-([1,1'-bifenil]-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indole-8-carboxílico, cloridrato

Passo A: 5-Metoxi-lH-indole-2-carboxilato de etilo

Adiciona-se gota a gota através de um tubo de carga de bromo, a uma suspensão de 20 g de ácido 5-metoxi-lH-indole-2carboxílico em 100 mL de etanol absoluto, arrefecida a 0°C, 14,5 mL de cloreto de tionilo. Deixa-se aquecer progressivamente até à temperatura ambiente depois de terminar a adição, e depois aquece-se a um refluxo suave durante 4 h. Concentra-se em seguida a mistura reaccional e em seguida tritura-se o sólido resultante em éter di-isopropílico, filtra-se e seca-se. Obtém-se o produto em titulo sob a forma de um sólido castanho-escuro.

Passo B: 1-(Cianometil)-5-metoxi-lH-indole-2-carboxilato de etilo

Adiciona-se gota a gota através de um tubo de carga de bromo, a uma suspensão de 5,7 g de NaH (a 60 %) em 100 mL de DMF anidro, 20,8 g do composto obtido no Passo A dissolvido em 150 mL de DMF anidro, deixa-se a agitar durante 30 minutos à temperatura ambiente e depois adicionam-se 12 mL de cloroacetonitrilo e agita-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura reaccional é em seguida concentrada à secura, retoma-se em AcOEt, hidrolisa-se com H20, e depois extrai- 37 se 2 vezes com AcOEt. Em seguida misturam-se as fases orgânicas, lava-se com uma solução saturada de LiCl e depois com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre MgS04, filtra-se e concentra-se à secura. Em seguida purifica-se o sólido por cromatografia sobre silicagel (Heptano/AcOEt a 95/5) para se obter o produto em titulo sob a forma de um sólido amarelado.

Passo C: 8-Metoxi-l,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2- a]indole

Adiciona-se gota a gota por intermédio de um tubo de carga de bromo, a 7,35 g de uma solução do composto obtido no Passo B em 150 mL de THF anidro arrefecida a 0°C, 57 mL de uma solução comercial de hidreto de alumínio 1 M em THF. Deixa-se aquecer progressivamente até à temperatura ambiente e depois aquece-se a um refluxo ligeiro durante 3 h. Deixa-se arrefecer e depois, a 0°C, hidrolisa-se lentamente com uma solução saturada de sal de Rochelle. A mistura reaccional é em seguida extraída com AcOEt. Juntam-se os extractos orgânicos, lava-se com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre MgS04 e concentra-se à secura. Obtêm-se 5,7 g dum óleo castanho correspondente ao produto em título.

Passo D: 2-([1,1'-Bifenil]-2-ilmetil)-8-metoxi- 1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indole

Procede-se tal como no Passo I da Preparação 1, a partir do composto obtido no Passo C, substituindo o 4- 38 cloro-2'-(clorometil)-1,1'-bifenilo pelo 2-(clorometil)-1,1'-bifenilo. Obtém-se o produto em título sob a forma de um sólido amarelado.

Passo E: 2-([1,1’-Bifenil]-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indol-8-ilo, trifluorometanossulfonato

Procede-se tal como no Passo F da Preparação 1. Obtém-se o produto em título sob a forma de um sólido amarela alaranjado.

Passo F: 2-([1,1'-Bifenil]-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indole-8-carboxilato de metilo

Procede-se tal como no Passo G da Preparação 1. Obtém-se o produto em título sob a forma de um sólido amarelado.

Passo G: Ácido 2-([1,1'-bifenil]-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indole-8-carboxílico, cloridrato

Procede-se tal como no Passo J da Preparação 1. Obtém-se o produto em título sob a forma de um sólido amarelado.

Preparação 10: Ácido 2-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]- 2-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indole-8-carboxílico, cloridrato 39

Procede-se tal como na Preparação 9, substituindo no Passo D o 2-(clorometil)-1,1'-bifenilo pelo 4-cloro-2'-(clorometil)-1,1'-bifenilo.

Preparação 11: Ácido (lOaS,R)-2-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,10,lOa-hexahidropirazino[1,2-a]indole-8-carboxílico, cloridrato

Passo A: 2-[(4'-Cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indole-8-carboxilato de metilo

Procede-se tal como nos Passos A a F da Preparação 9, substituindo no Passo D o 2-(clorometil)-1,1'-bifenilo pelo 4-cloro-2(clorometil)-1,1'-bifenilo .

Passo B: (lOaS,R)-2-[(4'-Cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,10,lOa-hexahidropirazino [1,2-a]indole-8-carboxilato de metilo

Adiciona-se a uma solução de 0,2 g do composto obtido no Passo A em 5 mL de ácido acético, à temperatura ambiente, 0,158 g de NaBHaCN. Agita-se a mistura reaccional durante 48 h. Hidrolisa-se a mistura com uma solução saturada de NaHC03 e depois extrai-se com AcOEt. Juntam-se as fases orgânicas e depois lava-se com uma solução saturada de NaCl, e depois seca-se sobre MgS04, filtra-se e evapora-se à secura. Em seguida purifica-se o composto em titulo por cromatografia sobre silicagel. 40

Passo C: Ácido (10aS,K)-2-[(4'-cloro[1,1'- bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,10,lOa-hexahidropirazino[1,2-a]indole-8-carboxilico, cloridrato

Procede-se tal como no Passo J da Preparação 1, a partir do composto obtido no Passo B.

Preparação 12: Ácido (4aS)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolina-8-carboxílico, cloridrato

Passo A: (4aS)-8-Metoxi-3-[(2S)-2-metoxi-2- feniletanoíl] -2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lJf-pirazino[1,2-a]quinolina

Em primeiro lugar, adiciona-se a uma solução de 4,94 g de ácido S-metoxifenilacético em 100 mL de CH2CI2, 36,5 mL de cloreto de tionilo. Aquece-se a mistura reaccional a 40°C durante meio dia e depois deixa-se a mistura arrefecer até à temperatura ambiente. Evapora-se à secura e obtém-se um óleo. Em segundo lugar, adiciona-se a uma solução de 6,18 g do composto obtido no Passo D da Preparação 1 em 120 mL de CH2CI2 e 240 mL de NaOH 1 N, o óleo que se obtivera antes em 120 mL de CH2CI2. Agita-se a mistura vigorosamente à temperatura ambiente durante 1 h. Separam-se as duas fases e extrai-se uma vez com CH2CI2. Depois de uma lavagem com uma solução saturada de NaCl e uma secagem sobre MgS04, concentra-se à secura. Purifica-se a mistura por cromatografia rápida sobre silicagel (éter de 41 petróleo/AcOEt a 80/20) e obtém-se uma u mistura dos dois diastereómeros sob a forma de um óleo.

Leva-se em seguida a cabo a separação dos dois diastereómeros por cromatografia liquida preparativa óptica sobre chiralpak AD usando EtOH a titulo de solvente e de eluente.

Passo B: (4aS)-8-Metoxi-2,3,4,4a,5,6-hexahidro- lH-pirazino[1,2-a]quinolina

Adiciona-se a uma solução de 3,91 g do composto obtido no Passo A em 150 mL de THF, 9,6 g de KOtBu. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante meio dia e depois de um dia para o outro. Evapora-se o THF e depois hidrolisa-se a mistura reaccional com H20 e extrai-se com AcOEt. Depois de uma lavagem com uma solução saturada de NaCl e depois de uma secagem sobre MgS04, concentra-se à secura. Purifica-se a mistura por cromatografia rápida sobre silicagel (CH2Cl2/MeOH/NH4OH a 95/5/0,5), para se obter o produto em titulo sob a forma de um óleo.

Passo C: Ácido (4aS)-3-[(4'-cloro[l,l'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolina-8-carboxílico, cloridrato

Procede-se tal como nos Passos E a J da

Preparação 1, a partir do composto obtido no Passo B. 42

Preparação 13: Ácido (4aK)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolina-8-carboxílico, cloridrato

Procede-se tal como na Preparação 12 utilizando no Passo A o outro diastereómero obtido.

Preparação 14: Ácido (4aS)-3-([1,1'-bifenil]-2-ilmetil) -2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lfí-pirazino [1,2-a]quinolina-8-carboxílico, cloridrato

Procede-se tal como na Preparação 12, substituindo no Passo I da Preparação 1 o 4-cloro-2'-(clorometil)-1,1'-bifenilo pelo 2-(clorometil)-1,1'-bifenilo.

Preparação 15: Ácido (4aR)-3-([1,1'-bifenil]-2-ilmetil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2— a]quinolina-8-carboxílico, cloridrato

Procede-se tal como na Preparação 13, substituindo no Passo I da Preparação 1 o 4-cloro-2'-(clorometil)-1,1'-bifenilo pelo 2-(clorometil)-1,1'-bifenilo.

Preparação 16: Ácido (4aS,J?) -3- ([1,1' -bifenil]-2-ilsulfonil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolina-8-carboxílico, cloridrato 43

Passo A: 3—([1,1’-Bifenil]-2-ilsulfonil)-8- metoxi-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lfl-pirazino[1,2-a]quinolina

Procede-se tal como no Passo E da Preparação 1 substituindo o brometo de benzilo pelo cloreto de [1,1'-bifenil]-2-sulfonilo.

Passo B: Ácido 3-([1,1'-bifenil]-2-ilsulfonil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolina-8-carboxílico, cloridrato

Procede-se tal como nos Passos F, G e J da Preparação 1, a partir do composto obtido no Passo A.

Preparação 17 : Ácido 3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][l]benzazepina-9-carboxílico

Passo A: O-Metil-oxima da 6-metoxi-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona

Adicionam-se a uma solução de 28, 64 g de 6-metoxi-3,4-dihidro-l(2H)-naftalenona em 500 mL de metanol, 28, 93 g de Na2HP04.2H20 e 27,15 g de MeONH2.HCl. Em seguida agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 h. Depois de uma concentração, retoma-se o resíduo numa mistura de CH2CI2/H2O e lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se para se obter 0 produto pretendido. 44

Passo B: O-Metil-hidroxilamina do N-(6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilo)

Adicionam-se a uma solução de 10 g do composto obtido no Passo A em 100 mL de etanol, 17,2 mL do complexo BH3»piridina. Depois de se arrefecer a mistura reaccional a 0°C, adiciona-se gota a gota 200 mL de uma solução de HCl 2,5 N ao longo de 3 h. Depois de atingir a temperatura ambiente e de se agitar durante 1 h, adiciona-se à mistura reaccional gota a gota a 0°C uma solução saturada de NaHC03 até pH 5. Extrai-se a fase aquosa com CH2CI2, e depois seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, concentra-se e purifica-se por uma cromatografia em coluna de silicagel (heptano/AcOEt) para se obter o produto pretendido.

Passo C: 7-Metoxi-2-vinil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-1-benzazepina

Adiciona-se a uma solução de 10 g do composto precedente em 100 mL de THF, 145 mmol de bromovinilo magnesiano em 145 mL de THF. Faz-se esta adição a 0°C ao longo de 40 minutos, e depois deixa-se aquecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante 1 h, hidrolisa-se a mistura reaccional por adição gota a gota a 0°C, de água, e depois extrai-se a fase orgânica com CH2CI2. Juntam-se as fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se. Purifica-se o resíduo obtido por uma cromatografia numa 45 coluna de silicagel (heptano/AcOEt) para se obter o produto pretendido.

Passo D: 7-Metoxi-2-vinil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-1-benzazepina-l-carboxilato de terc-butilo

Adiciona-se a uma solução de 1,52 g do composto do passo C em 15 mL de THF, 2,45 g de B0C2O e 1,55 g de K2CO3. Aquece-se a mistura reaccional a 60°C e agita-se durante 16 h. Depois de se diluir com uma mistura de mistura AcOEt/íbO, extrai-se a fase aquosa com AcOEt, e depois juntam-se as fases orgânicas, lava-se com água e com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se. Purifica-se o resíduo obtido por uma cromatografia numa coluna de silicagel (heptano/AcOEt), para se obter o produto pretendido.

Passo_E_j_ 7-Metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lií-l- benzazepina-2-carboxilato de metilo A uma solução de 1 g do composto precedente em 50 mL de CH2CI2 adicionam-se 12 mL de uma solução de NaOH, 2,5 N em metanol. Arrefece-se a mistura até -78°C e aplica-se-lhe uma corrente de ozono. Depois de aparecer uma cor azul característica, a mistura reaccional é hidrolisada e extrai-se com AcOEt. Juntam-se as fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se. O resíduo obtido é dissolvido numa solução de HC1, 4N em dioxano. Após neutralização, extrai-se a fase aquosa com CH2CI2 e juntam-se as fases orgânicas, seca-se sobre 46 sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se. 0 resíduo obtido é purificado por uma cromatografia numa coluna de silicagel (CH2Cl2/MeOH) para se obter o produto pretendido.

Passo F: l-({[ (Benziloxi)carbonil]amino}acetil)-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepina-2-carboxilato de metilo

Adiciona-se a uma solução de 14,3 g de ácido [ (benziloxi) carbonil] amino-acético em 300 mL de THF a 0°c, em porções, 14,2 g de PCI5. Em seguida agita-se a mistura a essa mesma temperatura durante 2 h. Adiciona-se gota a gota à mistura reaccional a 0°C, uma solução de 10 g do composto do passo E em 100 mL de THF e 50 mL de piridina ao longo de 2 h. Em seguida deixa-se aquecer até à temperatura ambiente e agita-se durante 16 h. Hidrolisa-se a mistura heterogénea obtida 0°C por adição de água gota a gota e depois extrai-se com AcOEt. Juntam-se as fases orgânicas, lava-se com uma solução saturada de NaHC03 e com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se. Purifica-se o resíduo obtido por uma cromatografia numa coluna de silicagel (heptano/AcOEt) para se obter o produto pretendido.

Passo_G: 9-Metoxi-2,3,4a,5,6,7- hexahidropirazino[1,2-a][l]benzazepina-l,4-diona

Adicionam-se sucessivamente a uma solução de 10 g do composto obtido no Passo F em 400 mL duma mistura de THF/MeOH (a 1/3), 2 g de Pd/C a 10 % e 4,1 g de NH4COOH. 47

Aquece-se a mistura a 50°C durante 10 h. A mistura reaccional é em seguida arrefecida, e depois filtrada e concentrada à secura. Retoma-se o sólido obtido em éter di-isopropílico, tritura-se, filtra-se e concentra-se à secura para se obter o composto pretendido.

Passo_H: 3-Benzil-9-metoxi-2,3,4a, 5,6,7- hexahidropirazino[1,2-a][l]benzazepina-l,4-dione

Adiciona-se a uma solução heterogénea de 1,6 g de NaH a 60 % em 50 mL de DMF, gota a gota, 7 g do composto do passo G em 450 mL de DMF, a 0°C ao longo de 2 h. Depois de aquecer até à temperatura ambiente, adicionam-se ao longo de meia hora 4 mL de brometo de benzilo, e depois agita-se a mistura reaccional durante 16 h. Após concentração, retoma-se o residuo, a 0°C, numa mistura de AcOEt e uma solução saturada de NaHCCb. Extrai-se a fase aquosa com AcOEt, e depois juntam-se as fases orgânicas, lava-se com uma solução saturada de LiCl, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se. Purifica-se o residuo obtido por uma cromatografia numa coluna de silicagel (heptano/AcOEt) para se obter o composto pretendido.

Passo 1: 3-Benzil-9-metoxi-l,2,3,4,4a,5,6,7- octahidropirazino[1,2-a][l]benzazepina

Adiciona-se a uma solução de 7 g do composto do passo H em 150 mL de THF, em porções, 2,27 g de NaBH4, a 0°C. Agita-se em seguida a mistura reaccional a esta temperatura durante 30 minutos. Em seguida, adicionam-se 48 gota a gota 11,4 mL do complexo BF3.Et20, a 0°C e ao longo de 1 h. Depois de aquecer até à temperatura ambiente, aquece-se a mistura reaccional ao refluxo durante 16 h, e adicionam-se-lhe gota a gota 50 mL de uma solução de HC1 5 N a 0°C. A mistura reaccional é em seguida aquecida ao refluxo durante 1 h antes de se hidrolisar com 50 mL de NaOH 5 N, até pH 5. Extrai-se a fase aquosa com AcOEt, e depois juntam-se as fases orgânicas e lava-se com uma solução saturada de NaHC03, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se. O residuo obtido é purificado por uma cromatografia numa coluna de silicagel (heptano/AcOEt) para se obter o composto pretendido.

Passo J: Trifluorometanossulfonato de 3-benzil-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][l]benzazepin-9-ilo

Procede-se tal como no Passo F da preparação 1.

Passo_K: 3-Benzil-l,2,3,4,4a,5,6,7- octahidropirazino[1,2-a][l]benzazepina-9-carboxilato de metilo

Procede-se tal como no Passo G da preparação 1.

Passo L: 1,2,3,4,4a,5,6,7-Octahidropirazino[1,2-a][l]benzazepina-9-carboxilato de metilo, cloridrato

Adiciona-se a uma solução de 1,5 g do composto precedente em 35 mL de uma solução de HC1 1 N em metanol, 49 300 mg do catalisador de paládio. Hidrogena-se em seguida a solução heterogénea durante 48 h a uma pressão de 2 bar. A mistura reaccional é filtrada e lava-se o filtro com metanol para se obter o composto em titulo sob a forma do seu cloridrato.

Passo M: 3-[ (4’-Cloro[1,1’-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1]benzazepina-9-carboxilato de metilo

Procede-se tal como no Passo I da preparação 1.

Passo N: Ácido 3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][l]benzazepina-9-carboxílico

Adiciona-se a uma solução de 850 mg do composto do passo M em 15 mL de uma mistura de dioxano/H20 (a 4/1), 387 mg de LiOH. Em seguida agita-se a mistura durante 4 h, e depois concentra-se à secura. Depois de se diluir em HC1 0,5 N, extrai-se a fase aquosa com AcOEt. Juntam-se em seguida as fases orgânicas, lava-se com uma solução saturada de NaHCCb e com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se. Liofiliza-se o sólido resultante numa mistura de ACN/H20 para se obter o composto em titulo.

Preparação 18: Ácido (10aa)-2-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-â]indole-8-carboxílico (a=R ou S) 50

Obtém-se o composto por separação sobre uma coluna Chiralpak AD-H da mistura racémica obtida na Preparação 11, utilizando metanol, acetonitrilo e dietilamina como eluentes.

Tempo de retenção: 8, 7 minutos

Preparação 19: Ácido (10ap)-2-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,10,lOa-hexahidropirazino[1,2— a]indole-8-carboxílico (P=S ou R)

Obtém-se o composto por separação sobre uma coluna Chiralpak AD-H da mistura racémica obtida na Preparação 11, utilizando metanol, acetonitrilo e dietilamina como eluentes.

Tempo de retenção: 9, 6 minutos

Preparação 20: Ácido 6-(terc-butoxicarbonil)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinoxalina-8-carboxílico

Passo A: Ácido 4-[(benziloxi)carbonil]-1-(2-nitrofenil)-2-piperazinacarboxílico

Adiciona-se a uma solução de 5 g de dicloridrato de ácido 2-piperazinacarboxílico em 20 mL de água, 19,5 mL de uma solução de NaOH 2,5 N, e depois uma solução de 2,07 g de sulfato de cobre em 40 mL de água. Arrefece-se a 5°C a solução azul que desta forma se obtém, e depois adiciona-se-lhe de uma só vez 2,5 g de Na2CC>3 e, gota a gota, uma 51 solução de 3,85 mL de cloroformato de benzilo em 20 mL de dioxano. Depois de ter aquecido até à temperatura ambiente, agita-se a mistura reaccional durante 24 h. Separa-se o precipitado por filtração para se obter o ácido 4-[ (benziloxi)carbonil]-2-piparazinacarboxílico quelado a cobre. Dissolve-se este último composto em 375 mL de água, e depois adiciona-se 4,5 g de EDTA . Aquece-se a mistura reaccional a 80°C durante 3 h, e depois concentra-se à secura. Retoma-se o residuo em 75 mL de DMSO. Adicionam-se 3,43 g de 2-fluoro-nitrobenzeno e 15 mL de Et3N, e depois aquece-se a mistura reaccional a 60°C durante 48 h. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, leva-se o pH da mistura a 3 com HCl 5 N, e depois dilui-se com 250 mL de água, e extrai-se com AcOEt. Juntam-se as fases orgânicas, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de magnésio, concentra-se e purifica-se por uma cromatografia numa coluna de silicagel (C^CWMeOH) para se obter o produto pretendido.

Passo_Bj_ 5-Oxo-l, 2,4,4a, 5,6-hexahidro-3H- pirazino[l,2-a]quinoxaline-3-carboxilato de benzilo

Adiciona-se a uma solução de 5,7 g do composto do Passo A em 100 mL de ácido acético, em porções, 8 g de ferro em pó. Aquece-se a mistura a 60°C durante 3 h, e depois, após arrefecer até à temperatura ambiente, adicionam-se-lhe 50 mL de HCl 1 N. Extrai-se a solução com diclorometano e juntam-se as fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de magnésio e depois concentra-se. O residuo é 52 purificado por uma cromatografia numa coluna de silicagel (heptano/AcOEt) para se obter o produto pretendido.

Passo C: 8-Bromo-5-oxo-l,2,4,4a,5,6-hexahidro-3H-pirazino[1,2-a]quinoxalina-3-carboxilato de benzilo

Adiciona-se a uma solução de 4,4 g do composto do Passo B em 40 mL de DMF, a 0°C e ao longo de 25 minutos, uma solução de 2,55 g de N-bromossuccinimida em 30 mL de DMF. Agita-se a solução cor-de-laranja a esta mesma temperatura durante 1,5 h, e depois dilui-se com uma mistura de EtO/AcOEt (a 1/1). Extrai-se a fase aquosa com AcOEt, e depois juntam-se as fases orgânicas e lava-se com água, e depois com uma solução saturada de LiCl antes de se secar sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se. O residuo obtido é purificado por uma cromatografia numa coluna de silicagel (heptano/AcOEt) para se obter o produto pretendido.

Passo D: 8-Bromo-l,2,4,4a,5,6-hexahidro-3H- pirazino[l,2-a]quinoxaline-3-carboxilato de benzilo

Procede-se como no Passo I da Preparação 17, partindo do composto obtido no passo anterior.

Passo E: 3-Benzil-6-terc-butil-8-bromo-4a,5- dihidro-lH-pirazino[1,2-a]quinoxalina-3,6(2H,4H)-dicarboxilato 53

Procede-se tal como no Passo D da Preparação 17, partindo do composto obtido no passo anterior.

Passo F: 3-Benzil-6-terc-butil-8-metil-4a,5- dihidro-lH-pirazino[1,2-a]quinoxalina-3,6,8(2H,4H)-tricarboxilato

Procede-se tal como no Passo G da Preparação 1, partindo do composto obtido no passo anterior.

Passo G: 6-terc-Butil-8-metil-l,2,3,4,4a,5- hexahidro-6fí-pirazino[1,2-a]quinoxalina-6,8-dicarboxilato

Adiciona-se a uma solução de 1,1 g do composto obtido no Passo F em 40 mL duma mistura de THF/MeOH (a 1/1), sucessivamente 0,22 g de Pd/C a 10 %, e depois 144 mg de NH4COOH. Aquece-se a mistura a 50°C durante 4 h. Em seguida arrefece-se a mistura reaccional, e depois filtra-se e concentra-se à secura. Retoma-se o sólido obtido em éter di-isopropilico, tritura-se, filtra-se e concentra-se à secura para se obter o composto em titulo.

Passo H: 6-terc-Butil-8-metil-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil] -2-il)metil] -1,2,3,4,4a, 5-hexahidro-6ií-pirazino[1,2-a]quinoxalina-6,8-dicarboxilato

Procede-se tal como no Passo I da Preparação 1, partindo do composto obtido no passo anterior. 54

Passo I: Ácido 6-(terc-butoxicarbonil)-3-[(4'— cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinoxalina-8-carboxílico

Procede-se tal como no Passo N da Preparação 17, partindo do composto obtido no passo anterior.

Preparação 21: Ácido 6-(terc-butoxicarbonil)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-5-oxo-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinoxalina-8-carboxílico

Obtém-se o composto em título seguindo os mesmos passos que se desenvolveram para a Preparação 20, com duas diferenças: o passo D é suprimido, enquanto que no passo E, a adição do grupo Boc se faz na presença de HNa (e já não de K2C03) , em DMF (e já não em THF) .

Preparação_22 : l-Bromo-2- (bromometil) -4,4- dimetil-l-ciclohexeno

Passo A: 4,4-Dimetil-ciclohexanona

Adiciona-se a uma solução de 4,4-dimetil-2-ciclohexen-l-ona (0,0805 mol, 10,6 mL) em 110 mL de AcOEt, em porções 1 g de Pd/C a 5 %, e depois agita-se a mistura durante 2 h à temperatura ambiente sob pressão atmosférica de hidrogénio. Separa-se o paládio por filtração e concentra-se à secura. O óleo que desta forma se obtém cristaliza progressivamente. Obtém-se deste modo o composto em título sob a forma de um sólido branco. 55

Passo B: 2-Bromo-5,5-dimetil-l-ciclohexeno-l- carbaldeído

Adiciona-se gota a gota a uma mistura de 110 mL de CH2CI2 e de 18,7 mL de DMF arrefecida a 0°C num banho de gelo, 20,1 mL de tribrometo de fósforo. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida arrefece-se a mistura reaccional até 0°C e adicionam-se 10,5 g do composto do Passo A dissolvidos em 90 mL de CH2CI2. Em seguida, agita-se a mistura progressivamente à temperatura ambiente durante 4 horas, antes de se verter sobre uma mistura de gelo/solução saturada de NaHCC>3. Agita-se em seguida a mistura durante uma hora e extrai-se com Et20. Juntam-se as fases orgânicas, lava-se com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre sulfato de magnésio e depois concentra-se à secura. Purifica-se então o resíduo sobre uma coluna com silicagel (heptano/AcOEt gradiente de 0 % à 5 % de AcOEt) . Obtém-se o composto em título sob a forma de um óleo incolor.

Passo C: (2-Bromo-5,5-dimetil-l-ciclohexen-l-il)- metanol

Adiciona-se a uma solução de 12,48 g do composto do Passo B arrefecida a 0°C em 120 mL de metanol, em porções, 3,23 g de borohidreto de sódio. Agita-se a mistura progressivamente à temperatura ambiente durante 5 horas. Arrefece-se em seguida a mistura reaccional até 0°C, e depois hidrolisa-se e extrai-se com CH2CI2. Juntam-se então as fases orgânicas, lava-se com uma solução saturada de 56

NaCl, seca-se sobre sulfato de magnésio e finalmente concentra-se à secura. Obtém-se o composto em título sob a forma de um óleo incolor que se purifica por cromatografia sobre uma coluna de silicagel (heptano/ AcOEt).

Passo D: 1-Bromo-2-(bromometil)-4,4-dimetil-l- ciclohexeno

Dissolvem-se 3,96 g do composto do Passo C em 70 mL de Et20, arrefecendo-se a solução a 0°C. Em seguida adiciona-se-lhe, gota a gota, 1,7 mL de tribrometo de fósforo. Agita-se a mistura a esta temperatura durante hora e meia. Em seguida, hidrolisa-se a mistura reaccional e extrai-se com Et20. Juntam-se as fases orgânicas, lava-se com uma solução saturada de NaHCCh, e depois com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre sulfato de magnésio e finalmente concentra-se à secura. Obtém-se o composto em título sob a forma de um óleo incolor que se purifica sobre uma coluna de silicagel (heptano/ AcOEt).

Preparação 23 : Ácido (4a£)-3-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclohexen-l-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolina-8-carboxílico, cloridrato

Passo_Aç_ (4aJ?) -2,3,4,4a,5,6-Hexahidro-lff- pirazino[l,2-a]quinolina-8-carboxilato de metilo

Procede-se tal como nos Passos A e B da Preparação 12, seleccionando o outro diastereómero. 57

Aplicam-se em seguida ao composto obtido os mesmos tratamentos que os que se apresentaram nos Passos E, F, G e H da Preparação 1.

Passo_(4aJ?) -3- [ (2-Bromo-5,5-dimetil-l- ciclohexen-l-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[l,2-a]quinolina-8-carboxilato de metilo

Adiciona-se a uma solução de 0,76 g do composto do Passo A em 20 mL de DMF, sucessivamente 0,98 mL de Et3N, 0,1 g de Nal e 1,06 g do composto da preparação 22. Em seguida aquece-se a mistura a 80°C durante 3 horas. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, hidrolisa-se a mistura reaccional e depois extrai-se com AcOEt. Juntam-se as fases orgânicas, lava-se com uma solução saturada de LiCl, com uma solução saturada de NaCl, e depois seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se à secura. Retoma-se o sólido resultante em éter di-isopropilico, tritura-se e depois filtra-se. Obtém-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco suficientemente puro para ser utilizado no passo seguinte.

Passo C: (4aJ?)-3-{ [2-(4-Clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohexen-l-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[l,2-a]quinolina-8-carboxilato de metilo

Adiciona-se a uma suspensão de 1,33 g do composto do Passo B numa mistura de DME/H20/Et0H (15 mL/6 mL/4 mL) , 0,14 g de PdCl2(Ph3)2, e em seguida 0, 697 g de ácido 4-clorofenilborónico e 2,4 mL de uma solução aquosa 2 M de 58

Na2CC>3. Desgaseif ica-se a mistura reaccional sob árgon durante 15 minutos, e depois aquece-se a 80°C durante 16 horas. Em seguida filtra-se a mistura reaccional à temperatura ambiente. Hidrolisa-se então o filtrado e extrai-se com CH2CI2. Juntam-se as fases orgânicas, lava-se com uma solução saturada de NaCl, e depois seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se à secura. Purifica-se então o óleo verde resultante por cromatografia sobre silicagel (heptano /AcOEt: 95/5) para se obter o composto em titulo sob a forma de um sólido branco.

Passo D: Ácido (4ai?)-3-{ [2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclohexen-l-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolina-8-carboxílico, cloridrato

Aquece-se uma suspensão de 0,910 g do composto do Passo C numa mistura de dioxano/HCl 6 N (10 mL/ 15 mL), a 70°C durante 20 horas. Deixa-se em seguida arrefecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente. Filtra-se então o precipitado obtido, e depois lava-se com éter di-isopropílico e seca-se. Obtém-se o composto em titulo sob a forma de um sólido verde-claro.

Preparação 24: Ácido (10aa)-2-{[2-(4-Clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclohexen-l-il]metil}-l,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indole-8-carboxílico (a=R ou S)

Passo A: 2-{[2-(4-Clorofenil)-5,5-dimetil-l- ciclohexen-l-il]metil}-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indole 59

Aplicam-se ao composto obtido no Passo C da Preparação 9 os processos desenvolvidos nos Passos B e C da Preparação 23.

Passo B: 2-{[2-(4-Clorofenil)-5,5-dimetil-l- ciclohexen-l-il]metil} -1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indole-8-carboxilato de metilo

Aplicam-se ao composto do Passo A os processos dos Passos E e F da Preparação 9.

Passo C: Ácido 2-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohexen-l-il]metil}-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indole-8-carboxílico, cloridrato

Aplicam-se ao composto do Passo precedente os processos dos Passos B e C da preparação 11.

Passo D: Ácido (10aa)-2-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclohexen-l-il]metil}-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indole-8-carboxílico (a=R ou S)

Obtém-se o composto por separação da mistura de enantiómeros obtida no Passo C.

Preparação 25 : Ácido (4aJ?)-3-{ [4-(4-clorofenil)-3-piridil]metil}-2,3,4,4a, 5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2— a]quinolina-8-carboxílico, trifluoroacetato

Passo A: (4-Bromo-3-piridil)metanol 60

Adiciona-se a uma solução de 1 g de 4-bromonicotinaldeído em 50 mL de MeOH arrefecida a 0°C, em porções, 0,2 g de borohidreto de sódio. Em seguida agita-se progressivamente a mistura à temperatura ambiente durante 6 horas. Arrefece-se a mistura reaccional a 0°C, e depois hidrolisa-se com uma solução saturada de NH4C1 e extrai-se com CH2CI2. Juntam-se as fases orgânicas, lava-se com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre sulfato de magnésio, e depois concentra-se à secura. Obtém-se o composto em titulo sob a forma de um gel castanho-claro utilizado tal e qual no passo seguinte.

Passo B: [4-(4-Clorofenil)-3-piridil]metanol

Adiciona-se sucessivamente a uma suspensão de 0,545 g do composto do Passo A numa mistura DME/ EtOH (7,5 mL/ 3 mL), 0,335g de Pd(Ph3) 4, 0,453 g de ácido 4-clorofenilborónico, e depois 2,9 mL de uma solução aquosa 2 M de Na2C03. Desgaseifica-se a mistura sob árgon durante 15 minutos e depois aquece-se a 80 °C durante 18 horas. Em seguida filtra-se a mistura reaccional à temperatura ambiente. Hidrolisa-se então o filtrado e extrai-se com CH2CI2. Juntam-se as fases orgânicas, lava-se com uma solução saturada de NaCl, e depois seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se à secura. Por último purifica-se o sólido resultante por cromatografia sobre silicagel (CH2CI2 / MeOH), para se obter o composto em titulo.

Passo C: 3-(Clorometil)-4-(4-clorofenil)piridina 61

Adiciona-se a uma solução de 0,176 g do composto do Passo B em 5 mL de CH2CI2 arrefecida a 0°C, gota a gota, uma solução de 0,590 mL de cloreto de tionilo (0,008 mole) em 5 mL de CH2CI2. Agita-se a mistura progressivamente à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reaccional é em seguida concentrada à secura. Lava-se o sólido obtido com heptano e seca-se. Obtém-se o composto em titulo sob a forma de um sólido bege-claro que se utiliza tal e qual no passo seguinte.

Passo_D: (4aJ?)-3-{ [4-(4-Clorofenil)-3- piridil]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolina-8-carboxilato de metilo

Procede-se tal como no Passo B da Preparação 23 fazendo reagir o composto do Passo A da Preparação 23 com o composto do Passo C precedente.

Passo E: Ácido (4aJ?)-3-{ [4-(4-clorofenil)-3-piridil]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolina-8-carboxílico, trifluoroacetato

Aplica-se ao composto precedente o processo do Passo N da Preparação 17. Obtém-se um derivado não cristalino que se purifica por cromatografia em fase reversa (C—18) (gradiente de H20, CH3CN, com 0,1 % de TFA). Após uma liofilização, obtém-se o produto em titulo sob a forma de um sal de TFA. 62

Preparação 26: Ácido (4ai?)-3-{ [2-(4-clorofenil) - 3- piridil]metil}-2,3,4,4a, 5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolina-8-carboxílico, trifluoroacetato

Procede-se tal como na preparação 25, substituindo o 4-bromonicotinaldeido pelo 2- bromonicotinaldeído.

Preparação 27: Ácido (4a.R)-3-{ [3-(4-clorofenil) -2-piridil]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2— a]quinolina-8-carboxílico, trifluoroacetato

Procede-se tal como na preparação 25, substituindo o 4-bromonicotinaldeido pelo 3-bromo-2- piridinacarbaldeído.

Preparação 28: Ácido (4aJ?)-3-{[3-(4-clorofenil) - 4- piridil]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolina-8-carboxílico, trifluoroacetato

Procede-se tal como na preparação 25, substituindo o 4-bromonicotinaldeido pelo 3- bromoisonicotinaldeido.

Preparação 29: Ácido (4aJ?)-3-[ (4-[ (terc- butoxicarbonil)amino]-4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolina-8-carboxílico 63

Passo_Aj_ 4-Nitro-4 ' -cloro [1,1' -bifenil] -2- carboxilato de metilo

Este composto é obtido começando-se com o método de acoplamento que se descreveu no Passo B da Preparação 25, substituindo o (4-bromo-3-piridil)metanol pelo 2-bromo-5-nitro-benzoato de metilo. Obtém-se o produto pretendido depois de um passo de purificação sobre silicagel (éter de petróleo/AcOEt), sob a forma de um sólido amarelo.

Passo B: 4-Nitro-4'-cloro[1,1'-bifen-2-il]metanol

Adiciona-se a uma solução de 2,38 g do composto do Passo A em 20 mL de MeOH, arrefecida a 0°C, em porções, 0,617 g de borohidreto de sódio. Agita-se a mistura progressivamente à temperatura ambiente durante 6 horas, e depois aquecido ao refluxo durante 24 horas. A mistura reaccional é em seguida arrefecida até 0°C, hidrolisa-se com uma solução saturada de NH4C1 e extrai-se com CH2C12. Juntam-se as fases orgânicas e lava-se com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre sulfato de magnésio e depois concentra-se à secura. Depois de uma purificação sobre silicagel (éter de petróleo / AcOEt), obtém-se o composto pretendido sob a forma de um sólido amarelo.

Passo C: 4-Amino-4'-cloro[1,1'-bifen-2-il]metanol

Adiciona-se em porções, a uma solução de 0,890 g do composto do Passo B numa mistura de THF (15 mL) / MeOH (20 mL) , 3,8 g de cloreto de estanho (SnCl2) . Agita-se a 64 mistura progressivamente ao refluxo durante 3 horas. A mistura reaccional é em seguida concentrada à secura, retoma-se em CH2CI2, e arrefece-se até 0°C antes de se hidrolisar com uma solução de NaOH 5 N, e extrai-se com CH2CI2. Juntam-se as fases orgânicas, lava-se com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre sulfato de magnésio e depois concentra-se à secura. Obtém-se 0 composto pretendido sob a forma de um sólido amarelo que se utiliza tal e qual no passo seguinte.

Passo D: 4-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-4'-cloro-2-(hidroximetil)-1,1'-bifenilo

Adiciona-se a uma solução de 0,76 g do composto do Passo C em 25 mL de etanol, 0,71 g de B0C2O. Agita-se a mistura progressivamente a 35°C durante 20 horas. Em seguida concentra-se a mistura à secura, retoma-se em Et20, e depois hidrolisa-se e extrai-se com Et20. Juntam-se as fases orgânicas, lava-se com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre sulfato de magnésio, e depois concentra-se à secura. Depois de uma purificação sobre silicagel (éter de petróleo / AcOEt), obtém-se o composto em titulo sob a forma de um sólido bege.

Passo E: 4-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-4'-cloro-2-(clorometil)-1,1'-bifenilo

Adiciona-se a uma solução de 0,634 g do composto do Passo D em 15 mL de THF, arrefecida a 0°C, sucessivamente 0,532 mL de EtsN e 0,22 mL de cloreto de 65 mesilo (0,00284 mole). Em seguida agita-se progressivamente a mistura à temperatura ambiente durante 96 horas.

Em seguida concentra-se a mistura reaccional à secura. Depois de uma purificação sobre silicagel (éter de petróleo / AcOEt), obtém-se o composto pretendido sob a forma de um óleo amarelo que cristaliza.

Passo_Fj_ (4aJ?)-3-({4-[ (terc-

Butoxicarbonil)amino]-4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il} metil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolina-8-carboxilato de metilo

Procede-se tal como no Passo B da Preparação 23 fazendo reagir o composto do Passo A da Preparação 23 com o composto do Passo E precedente.

Passo_Ácido (4aJ?)-3-[ (4-[ (terc- butoxicarbonil)amino]-4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil] 2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolina-8-carboxilico

Aplica-se ao composto precedente o processo do Passo N da Preparação 17.

Preparação 30: Ácido (4aJ?) -3- [ (4-{[ (terc- butoxicarbonil)amino]metil}-4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a] quinolina-8-carboxílico 66

Passo A: 4-Metoxi-4'-cloro[1,1'-bifenil]-2- carboxilato de metilo

Obtém-se este composto começando por se aplicar o método de acoplamento descrito no Passo B da Preparação 25, substituindo o (4-bromo-3-piridil)metanol pelo 2-bromo-5-metoxi-benzoato de metilo. Obtém-se o produto pretendido depois de um passo de purificação sobre silicagel (heptano/AcOEt), sob a forma de um sólido.

Passo B: 4'-Cloro-4-hidroxi-[1,1'-bifenil]-2- carboxilato de metilo

Adiciona-se lentamente a uma solução de 1,6 g do composto do Passo A em 20 mL de CH2CI2 arrefecida a -78°C, uma solução 1 M de BBr3 em 4 2 mL de CH2CI2. Agita-se a mistura àquela temperatura durante hora e meia. Adiciona-se em seguida uma mistura de H20/Me0H (40 mL/ 10 mL). Agita-se a mistura durante 45 minutos, ainda a -78°C, e depois extrai-se com CH2CI2. Juntam-se as fases orgânicas e seca-se sobre sulfato de magnésio antes de se concentrar à secura. Obtém-se uma espuma castanha que se utiliza tal e qual no passo seguinte.

Passo C: 4'-Cloro-4-trifluorometanossulfonil- [1,1'-bifenil]-2-carboxilato de metilo

Adicionam-se sucessivamente a uma solução de 1,5 g do composto do Passo B em 20 mL de CH2CI2 arrefecida a 0°C, 4 mL de Et3N (0,029 mol) , 3,1 g de N-fenil- 67 bis(trifluorometanossulfonamida). Em seguida, agita-se a mistura progressivamente à temperatura ambiente durante 20 h. A mistura reaccional é em seguida concentrada à secura, retoma-se em AcOEt e lava-se sucessivamente com uma solução de HC1 1 N, com uma solução saturada de NaHC03 e com uma solução saturada de NaCl, e depois seca-se sobre sulfato de magnésio. Obtém-se o composto pretendido depois de uma purificação sobre silicagel (heptano/ AcOEt), sob a forma de um óleo incolor.

Passo D: 4'-Cloro-4-ciano-[1,1'-bifenil]-2- carboxilato de metilo

Adiciona-se sucessivamente a uma solução de 1,2 g do composto do Passo C em 50 mL de DMF, 0,44 g de

Pd2(dba) 3, 0, 066 g de dppf, e 0, 422 g Zn(CN)2. Em seguida agita-se a mistura progressivamente a 90°C durante 3 horas. A mistura reaccional é em seguida concentrada, retoma-se em AcOEt e lava-se sucessivamente com uma solução saturada de LiCl e com uma solução saturada de NaCl antes de se secar sobre sulfato de magnésio. Obtém-se o composto pretendido depois de uma purificação sobre silicagel (heptano/ AcOEt) sob a forma de um óleo incolor que cristaliza progressivamente.

Passo E: 4-Aminometil-4'-cloro-[1,1'-bifenil]-2-carboxilato de metilo

Adiciona-se a uma suspensão de 3,52 g do composto do Passo D em 40 mL de MeOH, arrefecida a 0°C, 1,68 g de 68

NiCl2, β 1,47 g de borohidreto de sódio, em porções. Em seguida agita-se progressivamente a mistura à temperatura ambiente durante 6 h. A mistura reaccional é em seguida filtrada, e o filtrado é diluído com AcOEt antes de ser hidrolisado. Juntam-se as fases orgânicas, lava-se com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre sulfato de magnésio e depois concentra-se. Obtém-se o composto em título sob a forma de uma espuma branca que se utiliza tal e qual no passo seguinte.

Passo F: 4-{[(terc-Butoxicarbonil)amino]metil}-4'-cloro [1,1'-bifenil]-2-carboxilato de metilo

Adiciona-se a uma solução de 3,02 g do composto do Passo E em 60 mL de CH2CI2 2,82g de B0C2O. Em seguida agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura reaccional é em seguida concentrada à secura. Depois de uma purificação sobre silicagel (éter de petróleo/AcOEt); o composto em título é obtido sob a forma de um sólido branco.

Passo G: 4-{[(terc-Butoxicarbonil)amino]metil}-4'-cloro-2-(hidroximetil)-1,1'-bifenilo

Adiciona-se a uma solução de 1,6 g do composto do Passo F em 60 mL de THF arrefecida a 0°C, gota a gota, uma solução 2,4 M de LAH em THF. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reaccional é em seguida hidrolisada com uma solução saturada de sal de

Rochelle, à temperatura ambiente, durante hora e meia. Em 69 seguida extrai-se com AcOEt. Juntam-se então os extractos orgânicos, lava-se com uma solução saturada de NaCl e seca-se sobre sulfato de magnésio, concentrando-se em seguida à secura. Depois de uma purificação sobre silicagel (éter de petróleo/ AcOEt), o composto em titulo é obtido sob a forma de um óleo translúcido.

Passo H: 4-{[(terc-Butoxicarbonil)amino]metil}-4'-cloro-2-(clorometil)-1,1'-bifenil

Adiciona-se a uma solução de 1,56 g do composto do Passo G em 50 mL de THF, arrefecida a 0°C, sucessivamente 1,26 mL de Et3N (0,00896 mole), 0,52 mL de cloreto de mesilo (0,00672 mole). Em seguida, agita-se a mistura progressivamente à temperatura ambiente durante 96 h. A mistura reaccional é em seguida concentrada à secura. Depois de uma purificação sobre silicagel (éter de petróleo/ AcOEt), o composto pretendido é obtido sob a forma de um óleo que cristaliza.

Passo_I_^ (4aJ?) -3- [ (4-{[ (terc-

Butoxicarbonil) amino]metil}-4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2— a]quinolina-8-carboxilato de metilo

Procede-se tal como no Passo B da Preparação 23 fazendo reagir o composto do Passo A da Preparação 23 com o composto do Passo H precedente. Depois de um passo de purificação sobre silicagel (heptano / AcOEt), obtém-se o composto em titulo. 70

Passo_J|_ Ácido (4ai?) -3- [ (4-{ [ (terc- butoxicarbonil)amino]metil}-4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il) me til]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolina-8-carboxílico

Aplica-se ao composto precedente o processo do Passo N da Preparação 17. O produto pretendido é obtido sob a forma de um sólido branco.

Preparação 31: Ácido (4aJ?)-3-[ (3 '-fluoro-4 '-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolina-8-carboxílico

Passo A: (4aJ?) -3- (2-Bromobenzil) -2,3,4,4a,5,6- hexahidro-lií-pirazino[1,2-a]quinolina-8-carboxilato de metilo

Procede-se tal como no Passo B da Preparação 23 fazendo reagir o composto do Passo A da Preparação 23 com o l-bromo-2-(bromometil)benzeno.

Passo B: (4aJ?) -3- [ (3' -Fluoro-4' -cloro [1,1'- bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lfí-pirazino[l,2-a]quinolina-8-carboxilato de metilo

Procede-se tal como no Passo B da Preparação 25 substituindo o ácido 4-clorofenilborónico pelo ácido 3-fluoro-4-clorofenilborónico. 71

Passo C: Ácido (4aR)-3-[(3'-Fluoro-4'-cloro[1,1'-bifenil] -2-il)metil] -2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lií-pirazino[1,2-a]quinolina-8-carboxílico

Aplica-se ao composto precedente o processo do Passo N da Preparação 17.

Preparação 32: Ácido (4aJ?)-3-[ (4'-ciano [1,1'-bifenil] -2-il)metil] -2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lfí-pirazino[1,2-a]quinolina-8-carboxílico

Procede-se tal como na Preparação 31 substituindo o ácido 3-fluoro-4-clorofenilborónico no Passo B pelo ácido 4- cianoborónico.

Preparação 33: Ácido (4aJ?)-3-[ (4-trifluoro[l,l'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolina-8-carboxílico

Procede-se tal como na Preparação 31 substituindo o ácido 3-fluoro-4-clorofenilborónico no Passo B par o ácido 4-trifluorometilborónico.

Preparação 34: Ácido (4aR)-3-[2-(1,3-benzodioxol- 5- il)benzil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolina-8-carboxílico

Procede-se tal como na Preparação 31 substituindo o ácido 3-fluoro-4-clorofenilborónico no Passo B par o ácido 1,3-benzodioxol-5-ilborónico. 72

Preparação_35: Ácido (4ai?)-3-benzidril- 2,3,4,4a, 5,6-hexahidro-lií-pirazino [1,2-a] quinolina-8-carboxílico

Passo_Aj_ (4aJ?) -3-Benzidril-2,3,4,4a,5,6- hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolina-8-carboxilato de metilo

Procede-se tal como no Passo B da Preparação 23 fazendo reagir o composto do Passo A da Preparação 23 com o [bromo(fenil)metil]benzeno.

Passo B: Ácido (4a.R)-3-benzidril-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a] quinolina-8-carboxílico

Aplica-se ao composto precedente o processo do Passo N da Preparação 17.

Preparação_36: Ácido (4aS,R) -3-{ [4- (4- clorofenil)-3-piridil]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolina-8-carboxilico, trifluoroacetato

Procede-se tal como na Preparação 25 substituindo no Passo D o composto do Passo A da Preparação 23 pela mistura enantiomérica do Passo H da Preparação 1.

Preparação_37: Ácido (4aS,J?)-3-{ [2-(4- clorofenil)-3-piridil]metil}-2,3,4,4a, 5,6-hexahidro-lH- pirazino[1,2-a]quinolina-8-carboxílico, trifluoroacetato 73

Procede-se tal como na Preparação 26 substituindo no Passo D o composto do Passo A da Preparação 23 pelo composto do Passo H da Preparação 1.

Preparação_38: Ácido (4aS,J?)-3-{ [3-(4- clorofenil)-2-piridil]metil}-2,3,4,4a, 5,6-hexahidro-lH- pirazino[1, 2-a]quinolina-8-carboxílico, trifluoroacetato

Procede-se tal como na Preparação 27 substituindo no Passo D o composto do Passo A da Preparação 23 pelo composto do Passo H da Preparação 1.

Preparação_39: Ácido (4aS,R) -3-{ [3- (4- clorofenil)-4-piridil]metil}-2,3,4,4a, 5,6-hexahidro-lH- pirazino[1,2-a]quinolina-8-carboxílico, trifluoroacetato

Procede-se tal como na Preparação 28 substituindo no Passo D o composto do Passo A da Preparação 23 pelo composto do Passo H da Preparação 1.

Preparação 40: Ácido (4aS, J?)-3-[ (2-(4-piridil)-3-piridil)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolina-8-carboxílico, trifluoroacetato

Procede-se tal como na Preparação 25 partindo do 2-bromo-nicotinaldeído no Passo A, o ácido 4-piridilborónico no Passo B e recorrendo no Passo D a título de sintão tricíclico à mistura enantiomérica do Passo H da Preparação 1. 74

Preparação 41: Ácido (4aS,J?)-3-[ (2-(6-cloro-piridin-3-il)-3-piridil)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lfl-pirazino[1,2-a]quinolina-8-carboxílico, trifluoroacetato

Procede-se tal como na Preparação 25 partindo do 2-bromo-nicotinaldeído no Passo A, o ácido 6-cloro-3-piridilborónico no Passo B e recorrendo no Passo D a título de sintão tricíclico à mistura enantiomérica do Passo H da Preparação 1.

Preparação 42: Ácido (4aS, R)-3-[(2-(6-hidroxi-piridin-3-il)-3-piridil)metil] - 2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lfí-pirazino[1,2-a]quinolina-8-carboxílico, trifluoroacetato

Procede-se tal como na Preparação 25 partindo do 2-bromo-nicotinaldeído no Passo A, do ácido 6-hidroxi-3-piridilborónico no Passo B e recorrendo no Passo D a título de sintão tricíclico à mistura enantiomérica do Passo H da Preparação 1.

Preparação 43: Ácido 2-{[2-(4-clorofenil)-3-piridil]metil}-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indole-8-carboxílico, trifluoroacetato

Procede-se tal como na Preparação 25 partindo do 2-bromonicotinaldeído no Passo A, do ácido 4-clorofenilborónico no Passo B, e recorrendo no Passo D a título de sintão tricíclico ao composto do Passo F da Preparação 9. 75

Preparação 44: Ácido 2-{ [2-(6-cloro-piridin-3-il)-3-piridil]metil}-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indole-8-carboxílico, trifluoroacetato

Procede-se tal como na Preparação 25 partindo do 2-bromonicotinaldeído no Passo A, do ácido 6-cloro-3-piridilborónico no Passo B e recorrendo no Passo D a título de sintão tricíclico ao composto do Passo F da Preparação 9.

Preparação 45: Ácido (4aS,R)-3-[(4'-terc-butil-[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolina-8-carboxílico

Procede-se tal como na Preparação 31 substituindo o ácido 3-fluoro-4-clorofenilborónico no Passo B pelo ácido 4-terc-butil-fenilborónico, substituindo no Passo C o (4aR)-2,3,4,4a,5, 6-hexahidro-lB-pirazino[1,2-a]quinolina-8-carboxilato de metilo (Passo A da Preparação 23) pela mistura de (4aS, R)-2,3,4, 4a, 5,6-hexahidro-lHpirazino[1,2-a]quinolina-8-carboxilato de metilo (Passo H da Preparação D ·

Preparação_46: Ácido (4aS,R)-3-[2-(4- clorobenzil)benzil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolina-8-carboxílico

Procede-se tal como na Preparação 1 substituindo no Passo I o 4-cloro-2'-(clorometil)-1,1'-bifenilo pelo 1-cloro-2-(4-clorobenzil)benzeno. 76

Preparação 47: Ácido 3-(2-phénoxibenzil)- 2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolina-8-carboxílico

Passo_A: 3-(2-Fenoxibenzil)-2,3,4,4a,5,6- hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolina-8-carboxilato de metilo

Submete-se o composto do Passo H da Preparação 1 a uma aminação redutora fazendo-o reagir com o 2-fenoxibenzaldeído em presença de NaBH(0Ac)3. A mistura reaccional é em seguida tratada em presença de ácido acético, e depois extraída com CH2C12.

Passo B: Ácido 3-(2-fenoxibenzil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a] quinolina-8-carboxílico

Procede-se tal como no Passo J da Preparação 1.

Exemplo_1: N- ({ (4aS,R) -3- [ (4' -Cloro [1,1'- bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, bistrifluoroacetato

Passo A: N- ({(4aS,R)-3-[(4'-Cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lff-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil) -4- ({ (1J?) -3- (dime ti lamino) -1-[(£enilsul£anil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida 77

Adiciona-se a uma solução de 1,26 g do composto obtido na Preparação 1 em 50 mL de uma mistura de CH2CI2/THF (a 1/1), à temperatura ambiente, 2,05 mL de DIEA e depois 1,5 g de 4-({ (IR)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, e por último 0,783 g de EDC e 0,5 g de DMAP. A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. Evapora-se à secura e depois retoma-se o residuo obtido numa solução saturada de NH4C1 e extrai-se 2 vezes com CH2CI2. Lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de NaCl, e depois seca-se sobre MgSCú, filtra-se e evapora-se à secura. Purifica-se o óleo obtido por cromatografia rápida sobre silicagel (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 84/16/1,6) e depois liofiliza-se para se obter o produto em titulo sob a forma de um sólido amarelo. !Microanálise Elementar: l%c ‘-.E 1 %N ;$S : Calculado j 162,95 5, 64 j 10, 01 17, 64 1 Determinado 163,20 \5, 62 19, 78 17, 22 j Passo B: N-({ (4aS,R) -3- [ (4 -Cloro[1,1' -bifenil]- 2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, bistrifluoroacetato

Dissolve-se o composto obtido no Passo A (0,3 g) em 10 mL de CH2CI2 arrefecidos a 0°C, e depois adiciona-se gota a gota ácido trifluoroacético (56 pL) . Em seguida 78 agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos, e depois concentra-se à secura. Retoma-se então o sólido resultante em H20 e adiciona-se gota a gota CH3CN até se dissolver completamente a mistura reaccional, que é em seguida liofilizado a baixa temperatura durante 24 horas. Obtém-se um sólido amarelo algodoado correspondente ao produto em titulo.

Exemplo_2j_ N- ({ (4aS,R) -3- [ (4' -Cloro [1,1' - bifenil]-3-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}benzenossulfonamida, cloridrato

Passo A: N- ({ (4aS,J?)-3-[ (4' -Cloro[1,1' -bifenil] -3-il)metil] -2,3,4,4a, 5,6-hexahidro-lií-pirazino [1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil) etil]amino}benzenossulfonamida

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo 0 composto da Preparação 1 pelo composto da Preparação 2, e substituindo a 4-({ (IR)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pela 3-nitro-4-{ [2- (fenilsulfanil)etil]amino}benzenossulfonamida.

Passo B: N-({(4aS,R)-3-[(4'-Cloro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2— a]quinolin-8-il}carbonil)-3-nitro-4-{[2- (fenilsulfanil)etil]amino}benzenossulfonamida, cloridrato 79

Dissolve-se o composto obtido no Passo A (0,3 g) em 10 mL de CH2CI2 arrefecidos a 0°C, e depois adiciona-se gota a gota uma solução de ácido clorídrico em Et20 (2 M) (375 pL) . Em seguida agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos, e depois concentra-se à secura, o sólido obtido é então retomado em H20 e adiciona-se gota a gota CH3CN até à dissolução completa-se da mistura reaccional, que em seguida é liofilizada a baixa temperatura durante 24 horas.

Exemplo_3: N- ({ (4a5,J?)-3-[ (4' -Cloro [1,1' - bifenil]-4-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}benzenossulfonamida, cloridrato

Passo A: N-({(4aS,R)-3-[(4'-Cloro[1,1'-bifenil]-4-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil) etil]amino}benzenossulfonamida

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto da Preparação 1 pelo composto da Preparação 3 e substituindo a 4-({ (li3)-3-(dimetilamino)-ΙΕ (fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pela 3-nitro-4-{[2- (fenilsulfanil)etil]aminojbenzenossulfonamida.

Passo B: N- ({(4aS, R) -3-[(4'-Cloro[1,1'-bifenil]-4-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2- 80 a]quinolin-8-il}carbonil)-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil) etil]amino}benzenossulfonamida, cloridrato

Procede-se tal como no Passo B do Exemplo 2.

Exemplo 4: N-{ [ (4aS,i?) -3- ([1,1' -Bifenil] -2- ilmetil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il]carbonil}-4- ({(li?) -3- (dimetilamino) -ΙΕ (fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, bis(cloridrato)

Passo A: N-{[(4aS,i?)-3-([1,1'-Bifenil]-2- ilmetil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lfí-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il] carbonil}-4- ({ (li?) -3- (dimetilamino)-ΙΕ (fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto da Preparação 1 pelo composto da Preparação 4. \Microanélise Elementc ar; \%C \%H \%N \%S íCalculado 65,65 \6,01............ \10, 44 7,97 1 \Determinado 165,24 \5,54 \í0, 24 [7,89

Passo B: N-{ [ (4aS,i?)-3-([1,1'-Bifenil]-2- ilmetil) -2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lfí-pirazino [1,2-a]quinolin-8-il]carbonil}-4- ({ (li?) -3- (dimetilamino) -1- 81 [(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, bis(cloridrato)

Procede-se tal como no Passo B do Exemplo 2.

Microanálise Elementar: Uc %H l%s i Calculado Í59,21 5, 69 19, 42 | '/,19 \ Determinado '58, 54 5, 92 ! 9, 06 '6,50 \

Exemplo_5: N-{ [ (4aS,J?) -3- (2-Benzilbenzil) - 2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il]carbonil}-3-nitro-4-{[2- (fenilsulfanil)etil]amino}benzenossulfonamida, cloridrato

Passo_A: N-{ [ (4aS,R) -3- (2-Benzilbenzil) - 2,3,4,4a, 5,6-hexahidro-lfí-pirazino [1,2-a] quinolin-8-il]carbonil}-3-nitro-4-{[2- (fenilsulfanil)etil]amino}benzenossulfonamida

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto da Preparação 1 pelo composto da Preparação 5, e substituindo a 4-({(IR)-3-(dimetilamino)-1-[ (fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pela 3-nitro-4-{[2- (fenilsulfanil)etil]amino}benzenossulfonamida.

Passo_B: N-{ [ (4aS,R) -3- (2-Benzilbenzil) - 2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8- 82 il]carbonil}-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil] amino}benzenossulfonamida, cloridrato

Procede-se tal como no Passo B do Exemplo 2.

Exemplo_6: 3-Nitro-N-({ (4aS,i?)-3-[2-(2- feniletil)benzil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-4-{ [2-(fenilsulfanil)etil]amino}benzenossulfonamida

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto da Preparação 1 pelo composto da Preparação 6, e substituindo a 4-({(IR)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pela 3-nitro-4-{ [2- (fenilsulfanil)etil]amino}benzenossulfonamida.

Microanálise Elementar: ! %c \%H 1 %N \%S \Calculado ) 66, 21 5, 69 ) 9,19 .....Is, 42 \Determinado 165, 98 \ i 5,93 f 8,89 08

Exemplo_7_j_ N- ({ (4aS,R) -3-[ (4 ' -Cloro [1,1' - bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}benzenossulfonamida

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo a 4-({ (IR)-3-(dimetilamino)-1- [(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3- 83 nitrobenzenossulfonamida pela 3-nitro-4-{[2- (fenilsulfanil)etil]amino}benzenossulfonamida. \Mi croanálise Elementar: l%° 1 %H 1 %N \%5 \Calculado §62,53 14,98 19,11 18,35 \Determinado 162,53 Í5, 12 18, 70 Í8,12

Exemplo_8_|_ N- ({ (4aS,R) -3-[ (4 ' -Cloro [1,1' - bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-3-nitro-4-[(2-fenoxietil) amino]benzenossulfonamida

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo a 4-({(IR)-3-(dimetilamino)-1- [(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pela 3-nitro-4-[(2- fenoxietil)amino]benzenossulfonamida. 1Microanálise Elementar: 1 %c \%H................... 1 %N i*s | \Calculado ! 63, 86 Í5, 09 \9,31 U,26 | Determinado 163, 82 %b, 23 18,98 j 3,82 | Exemplo 9: N- { [ (4aS,J?) 3- ([1,1 '-Bifenil] ilmetil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il]carbonil}-3-nitro-4-[(3-fenilpropil)amino]benzenossulfonamida 84

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto obtido na Preparação 1 pelo composto obtido na Preparação 4, e substituindo a 4-({(lP)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida pela 3-nitro-4-[ (3- fenilpropil)amino]benzenossulfonamida. ÍMicroanálise Elementar.

\C m

iN

Calculado Determinado \68, 79 !5, 77 |9, 78 |4, 48\\ 168, 15 15, 85 Í9,76%3,63\

Exemplo 10: 4-[(2-Anilinoetil)amino]-N-{[(4aS,R)-3-([1,1'-bifenil]-2-ilmetil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[l,2-a]quinolin-8-il]carbonil}-3-nitrobenzenossulfonamida

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto obtido na Preparação 1 pelo composto obtido na Preparação 4, e substituindo a 4-({(lf?)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida pela 4-[ (2-anilinoetil)amino]-3-nitrobenzenossulfonamida. ÍMicroanálise Elementar: l%N %%S \ 67, 02 15,62 Í11,72Í4, 47\ ÇL/~< :·: Q, rj ::· pO y.^Oii ÍCalculado

Determinado 65, 93 15, 80 I:ll,61l3,72l 85

Exemplo 11: N-{ [ (4aS,J?) -3- ([1,1' -Bifenil] -2- ilmetil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il]carbonil}-4-([3-(dimetilamino)propil] [2- (fenilsulfanil)etil]amino}-3-nitrobenzenossulfonamida, cloridrato

Passo_A: N-{ [ (4aS,R) -3- ([1,1' -Bifenil] -2- ilmetil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino [1,2- a]quinolin-8-il]carbonil}-4-{[3-(dimetilamino)propil][2-(fenilsulfanil)etil]amino}-3-nitrobenzenossulfonamida

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto obtido na Preparação 1 pelo composto obtido na Preparação 4, substituindo o 4-({(li?)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida pelo 4-{[3- (dimetilamino)propil][2-(fenilsulfanil)etil]amino}-3-nitrobenzenossulfonamida.

Passo_B: N- { [ (4aS, R) -3- ([1,1' -Bifenil] -2- ilmetil) -2,3,4,4a,5,6-hexahidro-líí-pirazino [1,2— a]quinolin-8-il]carbonil}-4-{[3-(dimetilamino)propil][2-(fenilsulfanil) etil]amino}-3-nitrobenzenossulfonamida, cloridrato

Procede-se tal como no Passo B do Exemplo 2. |Microanálise Elementar: | ! | %c ! %H i %N í%s 1

Calculado 64,55 16,08 %10,04p,66 86 %Microanálise Elementar: | | \%C | %H 1 %N %%S 1 j {Determinado 164, 67 1:5, 99 §10, 03%7, 47%

Exemplo_12 : N- ({ (4aS,R) -3- [ (4' -Cloro [1,1' - bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrobenzenossulfonamida

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo a 4-({(IR)-3-(dimetilamino)-1- [(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pela 4-{[3- (dimetilamino)propil]amino]-3-nitrobenzenossulfonamida. IMicroanálise Elementar:

Calculado Determinado • · 9- C* Q. 7 j tOL/ £ ΌΓΙ ! 61, 96 |5, 76 62,36 16,08 %%N íiS | 111, 7214, 47% 711, 5014, 94%

Exemplo 13: N-({(AaSrR)-3-[(4'-Cloro[1,1'- bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)benzenossulfonamida

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo a 4-({(IR)-3-(dimetilamino)-1- [ (fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida pela benzenossulfonamida. 87

Microanálise Elementar: l%c \%H %%N \%s i | Calculado $67,18 15,29 |7,34 \5, 60 j |Determinado ............l66,7±' \5,22 S 7,19 5, 48 Exemplo 14: CNI 1 -Aminoetil) (2 feniletil) amino] metil }-N-({(4aS,R)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino [1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)benzenossulfonamida, tris(trifluoroacetato)

Passo_A: 4-{ [ (2-Aminoetil) (2 feniletil)amino]metil}-N-({(4aS,R)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil)benzenossulfonamida

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo substituindo o 4-({(IR)-3-(dimetilamino)-1 [(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo 4-{[(2-aminoetil)(2 feniletil)amino]metil}benzenossulfonamida.

Passo_B: 4-{ [ (2-Aminoetil) (2 feniletil) amino]metil}-N- ({ (4aS,J?) -3- [ (4 ' -cloro [1,1' — bifenil] -2-il)metil] -2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lJf-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)benzenossulfonamida, tris(trifluoroacetato)

Procede-se tal como no Passo B do Exemplo 1. ÍMicroanálise Elementar: {%C ,%H {%N %S ;Calculado l53' 97 N, 53 lô, 42 {2, 94 Determinado 153, 22 U, 78 16,20 12, 46

Exemplo_15: N- ({ (4aS,R) -3-[ (4 ' -Cloro [1,1' bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino [1,2-a] quinolin-7-il}carbonil) -4- ({ (1J?) -3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto obtido na Preparação 1 pelo composto obtido na Preparação 7. ÍMicroanálise Elementar:

1%C

W

iN

’;S {Calculado ÍDeterm i nado 62, 95 |5, 64 {l0,01p, 64\ 62, 07 \5, 60%9,47 17, 34;

Exemplo 16: N-{[(4aS,R)-3-([1,1'-Bifenil]-2- ilmetil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lfí-pirazino [1,2- a]quinolin-7-il]carbonil}-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-ni trobenzenos sulfonamida

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto obtido na Preparação 1 pelo composto obtido na Preparação 8. 89 m/z teórico: 805,3206 m/z medido: 805, 3207

Exemplo 17: N-{[2-([1,1'-Bifenil]-2-ilmetil)- 1.2.3.4- tetrahidropirazino[1,2-a]indol-8-il]carbonil}-4-({(1H)-3-(dimetilamino)-1- [(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, bis(cloridrato)

Passo A: N-{[2-([1,1'-Bifenil]-2-ilmetil)- 1.2.3.4- tetrahidropirazino[1,2-a]indol-8-il]carbonil}-4-({(1Λ)-3-(dimetilamino)-1- [(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto obtido na Preparação 1 pelo composto obtido na Preparação 9.

Passo_B: N-{ [2- ([1,1' -Bifenil] -2-ilmetil) - 1.2.3.4- tetrahidropirazino[1,2-a]indol-8-il]carbonil}-4-({ (li?)-3-(dimetilamino)-1- [(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, bis(cloridrato)

Procede-se tal como no Passo B do Exemplo 2.

Exemplo 18: N- ({2-[(4'-Cloro[1,1'-bifenil]-2- il)metil]-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indol-8- 90 il}carbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, bis(cloridrato)

Passo_Aj_ N- ({2- [ (4 ' -Cloro [1,1' -bifenil] -2- il)metil]-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indol-8-il}carbonil) -4- ({ (li?) -3- (dimetilamino) -1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto obtido na Preparação 1 pelo composto obtido na Preparação 10.

Passo_B: N- ({2- [ (4' -Cloro [1,1' -bifenil] -2- il)metil]-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indol-8-il}carbonil) -4- ({(li?) -3- (dimetilamino) -1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, bis(cloridrato)

Procede-se tal como no Passo B do Exemplo 2.

Exemplo 19: N-({ (10aS,i?) -2- [ (4' -Cloro [1,1' - bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,10,lOa-hexahidropirazino[1,2-a] indol-8-il}carbonil) -4- ({ (li?) -3- (dimetilamino) -1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida 91

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto obtido na Preparação 1 pelo composto obtido na Preparação 11. IMicroanálise Elementar: ! %C \%H 1 %N j %S ii Calculado |57, 49 15,27 19,35 | 7,14 ÍDeterminado Í57,31 \5,47 %9, 06 Í6, 95

Exemplo 20: N- ({ (4aJ?) -3- [ (4 ' -Cloro [1,1' -bifenil] -2-il)metil] -2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lií-pirazino [1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, bis(cloridrato)

Passo A: N-({ (4aJ?) -3- [ (4' -Cloro[1,1' -bifenil] -2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-4-({(IR)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto obtido na Preparação 1 pelo composto obtido na Preparação 13. p::croanáI ise Elementar: %N 1 %S 10,01 j 7, 64 9, 66 j 7, 40 O, :í O, rj :> o O 'o li |Calculado !62, 95 15, 64 I Determinado 162,30 15,59 92

Passo B: N- ({ (4aR)-3-[(4'-Cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lff-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(£enilsul£anil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, bis(cloridrato)

Procede-se tal como no Passo B do Exemplo 2.

Microanálise Elementar: l%C \%H Í%N |*s 1 |Calculado 5 7, 92 5, 41 ! 9,21 S7, 031 !Determinado 58, 44 ! 5,21 19,19 MdÊ Exemplo 21: N- ({ (4aS) -3- -[(4'- Cloro [1,1'-bifenil] 2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2— a]quinolin-8-il)carbonil)-4-({(IR)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, bis(cloridrato)

Passo A: N-({(4aS)-3-[(4'-Cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-4-({(IR)-3-(dimetilamino)-1-[(£enilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto obtido na Preparação 1 pelo composto obtido na Preparação 12. 93

Passo B: N-({(4aS)-3-[(4'-Cloro[1,1'-bifenil]-2-il) metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil) -4- ({ (1JI) -3- (dimetilamino) -1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, bis(cloridrato)

Procede-se tal como no Passo B do Exemplo 2. IMicroanálise Elementar: !! %C \%H %%N %%S [Calculado :5/, 92 \5, 41 3 9, 21 J 7, 03 Determinado ::57,58 15,29 3 8, 75 (6, 97

Exemplo 22 : N-{[(4aS)-3-([1,1'-Bifenil]-2- ilmetil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lB-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il]carbonil}-4- ({ (1J?) -3- (dimetilamino) -1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, tris(cloridrato)

Passo A: N-{[ (4aS)-3-([1,1'-Bifenil]-2-ilmetil)-2,3,4,4a, 5,6-hexahidro-líí-pirazino [1,2-a] quinolin-8-il]carbonil}-4-({(IR)-3-(dimetilamino)-ΙΕ (fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto obtido na Preparação 1 pelo composto obtido na Preparação 14. 94

Passo B: N-{[(4aS)-3-([1,11-Bifenil]-2-ilmetil) -2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il]carbonil}-4-({(IR)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, tris(cloridrato)

Procede-se tal como no Passo B do Exemplo 2. | Microanálise Elementar: 1 |$C 1%H %N j %S | Calculado Í59,21 Í5, 69 i 9, 42 17, 19Í ÍDeterminado 158,5 |o, 05 9,12 U, 481

Exemplo_23: N-{ [ (4aJ?)-3-([1,1'-Bifenil]-2- ilmetil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il]carbonil}-4-({(IR)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, bis(cloridrato)

Passo A: N-{ [ (4aJ?) -3- ([1,1' -Bifenil] -2-ilmetil) -2,3,4,4a, 5,6-hexahidro-lií-pirazino [1,2-a] quinolin-8-il]carbonil}-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto obtido na Preparação 1 pelo composto obtido na Preparação 15. 95

Passo B: N-{[(4aR)-3-([1,1'-Bifenil]-2-ilmetil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il]carbonil}-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, bis(cloridrato)

Procede-se tal como no Passo B do Exemplo 2. |Microanálise Elementar: | :: o,/~< o. rj 51/ ::-¾ si: %N |ts I |Calculado 58, 73 5, 67 !9,34 i|7, 131 !Determinado ? 8 j õ, 9 |9,17 i[7,2S| Exemplo 24: N-{[(4aS,J?) -3-([1, 1'-Bifenil] ilsulfonil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il]carbonil}-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil) etil]amino}benzenossul£onamida

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto da Preparação 1 pelo composto da Preparação 16, e substituindo a 4-({(IR)-3-(dimetilamino)-1-[ (fenilsulfanil)metil]propil}amino) -3- nitrobenzenossulfonamida pela 3-nitro-4-{[2- (fenilsulfanil)etil]amino}benzenossulfonamida. |Microanálise Elementar: Q, f* Iv Q, u Hn \%S |Calculado !59, 75 U, 76 18, 93 1.12,27 Weterminado Ϊ60, 02 14, 98 18, 41 111, 81 96

Exemplo_25: N-({ (4aS,R) -3- [ (4' -Cloro[1,1'- bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-4-{(IR) -3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida, 1,1-dióxido

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo a 4-({ (lf?)-3-(dimetilamino)-1- [(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo 1,1-dióxido de 4 — { (lí?)—3— (dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamida.

Exemplo_26: N- ({ (4aS,R) -3- [ (4' -Cloro [1,1'- bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-4-{(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}-4H-l,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida, 1,1-dióxido

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo a 4-({ (lí?)-3- (dimetilamino)-1- [(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo 1,1-dióxido da 4-{(lf?)-3-(dimetilamino) -1- [ (fenilsulfanil)metil]propil}-4ií-l, 2, 4-benzothiadiazine-7-sulfonamida.

Exemplo 27: N- ({3-[(4'-Cloro[l,l'-bifenil]-2- il)metil]-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2— a][l]benzazepin-9-il}carbonil)-4-({(IR)-3-(dimetilamino)-1- 97 [(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto da Preparação 1 pelo composto da Preparação 17.

Exemplo 28: N-({(4aS)-3-[(4-Cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a] [l]benzazepin-9-il}carbonil)-4-({ (1.R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida

Separa-se numa coluna a mistura de enantiómeros descrita na Preparação 17. Obtém-se o composto em titulo submetendo o enantiómero seleccionado ao processo do Passo A do Exemplo 1.

Exemplo 29: N- ({ (4aJ?)-3-[ (4' -Cloro [1,1' -bifenil] -2-il)metil]-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][l]benzazepin-9-il}carbonil)-4-({{IR)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida

Procede-se tal como no Exemplo 28, partindo do outro enantiómero.

Exemplo 30: N- ({3-[(4'-Cloro[1,1'-bifenil]-2- il)metil]-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][l]benzazepin-9-il}carbonil)-4-({(IR)-3-(4-morfolinil)-1- 98 [(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto da Preparação 1 pelo composto da Preparação 17, substituindo a 4-({(IR)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pela 4-({ (IR)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida.

Exemplo 31: N- ({3-[(4'-Cloro[1,1'-bifenil]-2- il)metil]-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][l]benzazepin-9-il}carbonil)-4-({IR)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-[(trifluorornetil)sulfonil]benzenossulfonamida

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto da Preparação 1 pelo composto da Preparação 17, substituindo a 4-({(IR)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pela 4-({(IR)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil] benzenossulfonamida.

Exemplo 32 : N- ({ (lOacx) -2- [ (4 ' -Cloro [1,1 ’ - bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,10,lOa-hexahidropirazino[1,2— a]indol-8-il}carbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, biscloridrato (a=R ou S) 99

Obtém-se o composto em título seguindo o processo do Passo A do Exemplo 1, substituindo o composto da Preparação 1 pelo da Preparação 18. j.Microanálise Elementar: Mc \%H Mn | %S | iCalculado \57, 49 \5, 27 19,35 |7,14 1 ;Determinado 57, 72 \4, 57 19, 40 p,4 6 1

Exemplo_33: N- ({ (10a|J) -2-[ (4' -Cloro [1,1' - bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,10,lOa-hexahidropirazino[1,2-a]indol-8-il}carbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, biscloridrato (β=5 ou R)

Obtém-se o composto em título de acordo com o processo do Passo A do Exemplo 1, substituindo o composto da Preparação 1 pelo da Preparação 19. jMicroanálise Elementar: \ l%c | %h Mn %%s \Calculado 151, 4915,27 19,35 |7,14 [Determinado 157,31%4,29 19, 48 |7, 87

Exemplo 34: N- ({(10aa)-2-[(4-Cloro[1,1’-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol-8-il}carbonil) -4- ({ (li?) -3- (4-morfolinil) -1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, biscloridrato (a=i? ou S) 100

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto da Preparação 1 pelo composto da Preparação 18, e substituindo a 4-({(IR)-3-(dimetilamino)-1- [ (fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pela 4-({(IR)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. |Microanálise Elementar: | | 1 %C Í%H 1 %N 1%S | ICalculado 1.57, 4 7 15, 25 18, 94 16, 82 | |Determinado %57, 56%5,14 §9,16 §6,31 |

Exemplo 35: N- ({(lOaa)-2-[(4'-Cloro[1,1'- bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol-8-il}carbonil)-4-({(IR)-3-(4-morfolinil)-ΙΕ (fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]benzenossulfonamida, biscloridrato (a=R ou S)

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto da Preparação 1 pelo composto da Preparação 18, e substituindo a 4-({(IR)-3-(dimetilamino)- 1- [ (fenilsulfanil)metil]propil}amino) -3- nitrobenzenossulfonamida pela 4-({ (IR)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]benzenossulfonamida. 101 iMicroanálise Elementar: l%c \%H j %N \%s | Calculado |53, 77 U, 81 jk/ 82 ! 9,36 jjiDeterminado Í53, 63 U, 82 Pr 28 í 8, 79

Exemplo 36: N- ({3-[ (4'-Cloro[1,1'-bifenil]-3- il)metil]-S-oxo-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinoxalin-8-il}carbonil)-4-({(IR)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto da Preparação 1 pelo composto da Preparação 21. Segue-se um passo de desprotecção no qual o resíduo anteriormente isolado é dissolvido numa solução de HCl 4 N em dioxano. Depois de uma neutralização, extrai-se a fase aquosa com CH2CI2 e juntam-se as fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se. O resíduo obtido é purificado por uma cromatografia numa coluna de silicagel (CEbC^/MeOH), para se obter o produto pretendido.

Exemplo 37: N- ({3-[(4'-Cloro[1,1'-bifenil]-3- il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2— a]quinoxalin-8-il}carbonil)-4-({(IR)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto da Preparação 1 pelo composto da 102

Preparação 20. Segue-se um passo de desprotecção no qual o resíduo anteriormente isolado é dissolvido numa solução de HC1 4 N em dioxano. Depois de uma neutralização, extrai-se a fase aquosa com CH2CI2 e juntam-se as fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se. O resíduo obtido é purificado por uma cromatografia numa coluna de silicagel (CH2Cl2/MeOH), para se obter 0 produto pretendido.

Exemplo 38: N- ({3-[ (4'-Cloro[1,1'-bifenil]-3- il)metil]-6-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2— a]quinoxalin-8-il}carbonil)-4-({[IR)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida

Desprotege-se o azoto em posição 6 da parte tricíclica do composto do Passo H da Preparação 20 usando uma solução de HC1 4 N em dioxano. Depois de uma neutralização, extracção e purificação, submete-se o resíduo obtido a uma reacção de alquilação em presença de iodeto de metilo, e de K2CO3. Após tratamento com LiOH, obtém-se o ácido 3-[ (4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-6-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinoxalina-8-carboxílico. Aplica-se e este último composto o processo do Passo A do Exemplo 1 e obtém-se deste modo o composto em título.

Exemplo 39: N- [ ((4aJ?) -3-{ [2- (4-Clorofenil) -5,5-dimetil-l-ciclohexen-l-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-({(1R)-2- 103 (dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]etil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, biscloridrato

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto da Preparação 1 pelo composto da Preparação 23. IMicroanálise Elementar: "%c \%H | %N í%s I r—i • H fCalculado ! 58,50 {6,08 18,90 |6, 79 | iDeterminado ’\58, 06 \5, 94 18,84 Í6, 85 j

Exemplo 40: N- [ ((4ai?) -3-{ [2- (4-Clorofenil) -5,5-dimetil-l-ciclohexen-l-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lfí-pirazino [1,2-a] quinolin-8-il) carbonil] -4- ({ (li?) -3- (4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]benzenossulfonamida, biscloridrato

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto da Preparação 1 pelo composto da Preparação 23, e substituindo a 4-({ (li?)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pela 4-({ (11?)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil] benzenossulfonamida. 104 i Microanálise Elementar: 1 %c i \%H !%n 1 %s |Calculado |54, 82 \5,54 ! 6, 52 18, 96 ^Determinado i54, 56\ i 5,13 i; 6, 67 ! 8, 45

Exemplo 41: N- [ ((10aa)-2-{[2-(4-Clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclohexen-l-il]metil}-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino [1,2-a] indol-8-il) carbonil]-4- ({ (li?) -3- (4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]benzenossulfonamida, biscloridrato (a=J? ou S)

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto da Preparação 1 pelo composto da Preparação 24, e substituindo a 4-({(IR)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pela 4-({(IR)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]benzenossulfonamida. iMicroanálise Elementar: 1 %C \%H 1%N ! %S lCalculado 154, 41 \5, 42 15, 61 \9, 08 \Determinado 153, 66 \5,51 16,50 |S, 71

Exemplo 42: N- [ ((4ai?) -3-{ [4- (4-Clorofenil) -3- piridil]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a] quinolin-8-il) carbonil] -4- ({ (li?) -2- (dimetilamino) -1- 105 [(fenilsulfanil)metil]etil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, tricloridrato

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto da Preparação 1 pelo composto da Preparação 25.

Microanálise Elementar: :· ::: Olí

iN

IS

Calculado Determinado \54, 37p,20 ! 10, 3216, 75 § \54, 70Í5,12 llO,35Í6,71

Exemplo 43: N- [((4aR) -3-{[2-(4-Clorofenil)-3- piridil]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lfí-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto da Preparação 1 pelo composto da Preparação 26.

Exemplo 44: N- [ ((4ai?) -3-{ [3- (4-Clorofenil) -2- piridil]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a] quinolin-8-il) carbonil] -4- ({ (li?) -3- (dime ti lamino) -1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida 106

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto da Preparação 1 pelo composto da

Preparação 27.

Exemplo 45: N- [ ((4aJ?) -3- { [3- (4-Clorofenil) -4- piridil]metil} -2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-({(li?)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto da Preparação 1 pelo composto da

Preparação 28.

Exemplo 46: N- ({ (4aJ?)-3-[ (4-Amino-4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lff-pirazino [1,2-a]quinolin-8-il}carbonil) -4- ({ (li?) -3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, tricloridrato

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto da Preparação 1 pelo composto da

Preparação 29. Segue-se um passo de desprotecção no qual o resíduo anteriormente isolado é dissolvido numa solução de HC1 4 N em dioxano. Depois de uma neutralização, extrai-se a fase aquosa com CH2CI2 e juntam-se as fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se. O resíduo obtido é purificado por uma cromatografia numa coluna de silicagel (CH2Cl2/MeOH), para se obter o produto pretendido. 107 iMicroanálise Elementar:

| \%C 1 %H ! oN l%S 1Calculado §54,83§5,33 §10,1716,65 ^Determinado %54, 97%5,25 110, 0716, 62

Exemplo 47: N- [ ((4aJ?) -3-{ [4- (Aminometil) -4 ' - cloro[1,1'-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-({(IR)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, tricloridrato

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto da Preparação 1 pelo composto da Preparação 30. Segue-se um passo de desprotecção no qual o resíduo anteriormente isolado é dissolvido numa solução de HCl, 4 N em dioxano. Depois de uma neutralização, extrai-se a fase aquosa com CH2CI2 e juntam-se as fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se. O resíduo obtido é purificado por uma cromatografia numa coluna de silicagel (CfbC^/MeOH) , para se obter o produto pretendido. |Microanálise Elementar: | | 1 %C Í%H j %N \%S | |Calculado §55,2715,46 §10, 0316,56 | !Determinado 155, 98 %5, 55 %9, 82 16, 31 | ΕχθΓφΙο_48: N- [ ((4a£) -3-{ [3 ' -Fluoro-4 ' -cloro[1,1'-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH- 108 pirazino[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-({{IR)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, biscloridrato

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto da Preparação 1 pelo composto da Preparação 31. \ Mlcroanálise Elementar: 1%C............i \%H 1 %N i%s \Calculado 156, 80 \ 5,20 Í9, 03 |N, 89 \Determinado 156, 06\ \5,20 ! 9,08 16,55

Exemplo 49: N- [ ((4aJ?) -3-{ [4' -Ciano [1,1' -bifenil] -2-il]metil}-2,3,4,4a, 5,6-hexahidro-lH-pirazino [1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-({(IR)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, biscloridrato

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto da Preparação 1 pelo composto da Preparação 32. piicroanálise Elementar: §

I í%C %%H ! %N 1%S I íCalculado Í59, 86Ϊ5, 47 ΐΙΟ, 3617,10 | !Determinado 59, 86%5,19 110, 8616, 72 109

Exemplo_50: N-[((4aK)-3-{[4'- (Trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-({(IR)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, biscloridrato

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto da Preparação 1 pelo composto da Preparação 33. ÍMicroanálise Elementar: 1 ! %c \%H %%N !%S | Calculado %57' 14 \5, 22 Ϊ8, SS |&, 78 | Determinado Í5 7, 72 \5,10 18,83 Uf34 | Exemplo 51: N-[((4aS,R) (Trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lJf-pirazino [1,2-a] quinolin-8-il) carbonil] -4-({ (1J?)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, trifluoroacetato

Procede-se tal como para o Exemplo 50 substituindo o (4a.R)-2,3, 4, 4a, 5,6-hexahidro-lfí- pirazino[1,2-a]quinolina-8-carboxilato de metilo (Passo A da Preparação 23) pela mistura de (4aS,P)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lfí-pirazino [1,2-a] quinolina-8-carboxilato de metilo (Passo H da Preparação 1). 110

Exemplo 52 : N- ({(4aR)-3-[2-(1,3-Benzodioxol-5-il)benzil] -2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lií-pirazino [1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-4-({(IR)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, biscloridrato

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto da Preparação 1 pelo composto da Preparação 34. !Microanálise Elementar:

\ j %C ί \%H \%N I %S \Calculado §58, 62\5,47 19,12 §.6,96 '.Determinado %58, 76%5,25 19,19 16,83

Exemplo 53: N- ({ (4aS,Jl) -3- [2- (l,3-Benzodioxol-5-il)benzil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil-4-{[2-(fenilsulfanil)etil] amino})-3-nitrobenzenossulfonamida, trifluoroacetato

Procede-se tal como para o Exemplo 52, substituindo o (4aE)-2,3, 4, 4a, 5,6-hexahidro-lfí- pirazino[1,2-a]quinolina-8-carboxilato de metilo (Passo A da Preparação 23) pela mistura de (4aS,P)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lfí-pirazino [1,2-a] quinolina-8-carboxilato de metilo (Passo H da Preparação 1), e partindo da 4 — {[2 — (fenilsulfanil)etil]amino}3-nitrobenzenossulfonamida em vez da 4-({ (IR)-3-(dimetilamino) -1- [(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. 111 111 \Microanálise Elementar: | %C %H %%N 1 %S Calculado j 55, 64 \ \4, 38 \l,4 lo, 78 Determinado Í55, 42] \4, 37 ll,35 |o, 87

Exemplo 54 : N- { [ (4aJ?) -3-Benzidril-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il]carbonil}-4-({ (1J?)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto da Preparação 1 pelo composto da Preparação 35.

Microanálise Elementar:

Calculado Determinado 1%C l%H í%N \%S !65, 6516, 01 Í10, 44 j 7, 97 164, 6315, 91 U0,llp,81

Exemplo_55: íf-[((4aJ?)-3-{2-Bromobenzil}- 2,3,4a,4,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-({(IR)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, biscloridrato

Aplica-se ao composto obtido no Passo A da Preparação 31, o processo do Passo N da Preparação 17. 112

Submete-se em seguida processo do Passo A do o produto Exemplo 1. que assim se ÍMicroanálise Elementar: jj %c 1 %H ·· %N %S ÍCa1culado ! 51,82} 5,15 19,54 } 7,28 |Determinado Í51, 33 1 5,14 Í9, 66 | 7, 08

Exemplo_56: N- [ ((4aS,R) -3-{2-Bromobenzil}- 2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino [1,2-a]quinolin-8- il)carbonil]-4-([2-(fenilsulfanil)etil]amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, cloridrato

Procede-se tal como para o Exemplo 55 substituindo o (4aP)-2,3, 4, 4a, 5,6-hexahidro-li7- pirazino [ 1,2-a]quinolina-8-carboxilato de metilo (Passo A da Preparação 23) pela mistura de (4aS,f?) -2,3, 4, 4a, 5, 6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolina-8-carboxilato de metilo (Passo H da Preparação 1), e partindo-se da 4 — { [2 — (fenilsulfanil)etil]amino}3-nitrobenzenossulfonamida em vez da 4-({(IR)-3-(dimetilamino)-1- [ (fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. |Microanálise Elementar:

Calculado 5:Determinado ο,/"'* : : Q, rj o U ή ο Π 52, 82 U, 56 52, 92 14, 48 "%N :%S Í9,06 !8, 29 ! 8,84 18,4 7 113

Exemplo 57: N- ({(4aK)-3-[(4'-Cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lff-pirazino[1,2— a]quinolin-8-il}carbonil) -4- ({ (1JI) -3- (4-morfolinil) -1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, biscloridrato

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto da Preparação 1 pelo composto da Preparação 13, e substituindo a 4-({(IR)-3-(dimetilamino)-1-[ (fenilsulfanil)metil]propil}amino) -3- nitrobenzenossulfonamida pela 4-({ (li?)-3- (4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. iMicroanálise Elementar: |

j j %c | %H | %N | %S I 'iCalculado 157, 8915,39 18, 81 $6,72 | iDeterminado §57,11 §5, 06 18, 48 §7,46 |

Exemplo_58: N- ({ (4aS,J?)-3-[ (4'-Cloro [1,1'- bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, biscloridrato

Procede-se tal como para o Exemplo 57 substituindo o (4aP)-2,3, 4, 4a, 5,6-hexahidro-lií- pirazino [ 1,2-a]quinolina-8-carboxilato de metilo (Passo A da Preparação 23) pela mistura de (4aS,R)-2,3,4,4a,5,6- 114 hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolina-8-carboxilato de metilo (Passo H da Preparação 1). '[Microanálise Elementar: l%c I %H Í%N ! %S \ Calculado |57, 89} : 5/39 18,81 U ,72 Determinado |Í 57, 38 5,22 Í8, 80 Ϊ6,57

Exemplo 59 :N- ({ (4ai?) -3- [ (4 ' -Cloro [1,1' -bifenil] -2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil) -4- ({ (li?) -3- (4-morfolinil) -1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]benzenossulfonamida, biscloridrato

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto da Preparação 1 pelo composto da Preparação 13, e substituindo a 4-({(li?)-3-(dimetilamino)-1-[ (fenilsulfanil)metil]propil}amino) -3- nitrobenzenossulfonamida pela 4-({ (li?)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil] benzenossulfonamida. \[Microanálise Elementar: ! %C \%H 1 %N | %S ÍCalculado 154,20 \4, 94 16, 72 19,24 lDeterminado 154, 31 14,58 16,75 ! 8,90 115

Exemplo_60 :N- ({ (4aS,R) -3- [ (4' -Cloro [1,1'- bifenil] -2-il)metil] -2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lií-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-4-({(IS) -3- (4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, biscloridrato

Procede-se tal como para o Exemplo 59 substituindo o (4aE)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH- pirazino[1,2-a]quinolina-8-carboxilato de metilo (Passo A da Preparação 23) pela mistura de (4aS,R)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolina-8-carboxilato de metilo (Passo H da Preparação 1), e substituindo a 4-({ (1E)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3- [(trifluorometil)sulfonil]benzenossulfonamida pela 4-({(IS)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. |Microanálise Elementar: %C \%H ii %N :%s | |Calculado 57, 89 ! 5,39 Ϊ8, 81 U, 72 1 ! Determinado Ϊ57, 69 \ 15, 32 ! 9, 05 16,54 |

Exemplo 61 :N- ({ (4aJ?)-3-[ (4'-Cloro [1,1'-bifenil]-2-il)metil] -2,3,4,4a, 5,6-hexahidro-lH-pirazino [1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-4-({[IR)-3-(4-metil-l-piperazinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, biscloridrato 116

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto da Preparação 1 pelo composto da Preparação 13, e substituindo a 4-({(li?)-3-(dimetilamino)- 1- [ (fenilsulfanil)metil]propil}amino) -3- nitrobenzenossulfonamida pela 4-({ (li?)-3-(4-metil-l-piperazinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida.

Exemplo 62 :N- ({ (4ai?) -3- [ (4 ' -Cloro [1,1' -bifenil] - 2- il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lif-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-4-({(1R)-3-(1-piperidil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, biscloridrato

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto da Preparação 1 pelo composto da Preparação 13, e substituindo a 4-({ (li?)-3-(dimetilamino)-1-[ (fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pela 4-({ (li?)-3- (1-piperidil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. |Mícroanálíse Elementar: | ! | %c j %H | %N 1%S | ICalculado 159,2715, 61 Í8,82 %6,73 | iDeterminado 159, 2315,21 18, 75 16, 78 |

Exen^lo_63 :N- ({ (4aS,i?) —3— [ (4 * -Cloro [1,1'- bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino [1,2-a] quinolin-8-il}carbonil) -4- ({ (li?) -3- (1- 117 piperidil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, biscloridrato

Procede-se tal como para o Exemplo 62 substituindo o (4aP)-2,3,4, 4a,5,6-hexahidro-lH- pirazino [1,2-a]quinolina-8-carboxilato de metilo (Passo A da Preparação 23) pela mistura de (4aS,f?)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lfí-pirazino [ 1,2-a] quinolina-8-carboxilato de metilo (Passo H da Preparação 1). !Microanálise Elementar: :E :.%N | %S Calculado ! 59, 27 k'lL 18,82.. 16, 73 Determinado 58, 65 5, 48 18,56 16,37

Exemplo_64 :N- ({ (4aS,J?)-3-[ (4'-Cloro [1,1'- bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-4-({(1S)-3-(1-piperidil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, biscloridrato

Procede-se tal como para o Exemplo 63 substituindo a 4-({(IR)-3-(1-piperidil)-1- [(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pela 4-({(IS)-3-(1-piperidil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. 118 ÍMicroanálise Elementar: l%C \%H 1 \%N ! %S jCalculado \b9,27 \5, 61 J 8, 82 \6, 73 \ [Determinado 139, 00 \5, 39 18,58 16, 70

Exemplo 65: N- ({ (4ai?) -3- [ (4 ' -Cloro [1,1' -bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil) -4- ({ (li?) -3- (1-pirrolidinil) -1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, biscloridrato

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto da Preparação 1 pelo composto da Preparação 13, e substituindo a 4-({ (li?)-3-(dimetilamino) -1-[ (fenilsulfanil)metil]propil}amino) -3- nitrobenzenossulfonamida pela 4-({ (li?)-3-(1-pirrolidinil) -1-[ (fenilsulfanil)metil]propil}amino) -3-nitrobenzenossulfonamida. \Mi croaná I i se Elementar: j %%C ! %H ! %N i%5 |Calculado lb8, 88 lb, 48 18, 96 !6, 83 |Determinado ib8,b3%b,04 18,81 %6, 60

Exemplo 66: N- ({ (4aJ?)-3-[ (4' -Cloro [1,1' -bifenil] -2-il)metil] -2,3,4,4a, 5,6-hexahidro-lH-pirazino [1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-4-({(IR)-3-(3,6-dihidro-l(2H)-piridil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, biscloridrato 119

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto da Preparação 1 pelo composto da Preparação 13, e substituindo a 4-({(li?)-3-(dimetilamino)- 1- [(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pela 4-({ (li?)-3- (3, 6-dihidro-1(2H)-piridil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida.

Exemplo 67: N- ({ (4ai?) -3- [ (4 ' -Cloro [1,1' -bifenil] - 2- il) metil] -2,3,4,4a, 5,6-hexahidro-lH-pirazino [1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-4-({(IR)-3-(1-azepanil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, biscloridrato

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto da Preparação 1 pelo composto da Preparação 13, e substituindo a 4-({ (li?)-3-(dimetilamino)-1- [ (fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pela 4-({ (li?)-3- (1-azepanil)-1- [(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. |Microanálise Elementar: | | j %c ! %H jj %N 1%S 1 ICalculado \59, 6b \5, 74 18, 70 16,64 | !Determinado i60, 01 \5, 60 18, 40 16, 39 |

Exemplo 68:N-({ (4ai?) -3-[ (4 ’ -Cloro [1,1 ’ -bifenil] -2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil) -4- ({ (1J?) -3- ((1J?,55) -3- 120 azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-1-[(fenilsulfanil)metil] propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, biscloridrato

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto da Preparação 1 pelo composto da Preparação 13, e substituindo a 4-({(IR)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pela 4-({(IR)-3-((li?,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil} amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. ; [Microanálise Elementar: %%C \%H | %N | %S ÍCalculado Í59, 39 \5, 41 18,84 6, 75 \Determinado 159, 51 15,17 18, 90 16, 43

Os exemplos 69 a 78 que se seguem são obtidos por acoplamento do composto tricíclico descrito na Preparação 1 com o derivado de benzenossulfonamida apropriado, de acordo com o processo descrito no Passo A do Exemplo 1:

Exemplo_69 : N- ({ (4aS,R) -3- [ (4 ' -Cloro [1,1'- bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)—4—[(4— fenilbutil)amino]-3-nitrobenzenossulfonamida, bistrifluoroacetato 121

Microanálise Elementar: 121 \Calculado Determinado Q, :í o, rj ít "Ο-Γι 58, 24 14, 73 58, 61 %4, 87 %N ;%S 7,58 %3,47 7,54 %2,97

Exemplo_70: N- ({ (4aS, R) -3- [ (4' -Cloro [1,1' bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-4-{[2-(1-metil-lfí-benzimidazol-2-il)etil]amino}-3-nitrobenzenossulfonamida, tris trifluoroacetato |Microanálise Elementar: | | \%C ! %H | %N \%S | |Calculado Í50,91$3,83 18, 66 %2, 83 | !Determinado §51,19Í4, 03 18, 76 12,34 1

Exemplo 71: ΛΓ-({ (4aS,J?)-3-[ (4 ’-Ghloro [1,1' bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,-hexahidro-lH-pirazino[1,2 a]quinolin-8-il}carbonil)-4-{[2-(lH-benzimidazol-2-il)etil]amino}-3-nitrobenzenossulfonamida, tri s tri fluoroace ta to

Microanálise Elementar: J %C \%E \%N I%S Calculado 152,06 3,85 19,24 Í3,02 j Determinado 152,1 3,9 19,1 12,38 | 122

Exemplo_72: N- ({ (4aS,.R) -3- [ (4 ' -Cloro [1,1' bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)—4—({2—[(4— metoxifenil)sulfanil]etil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, trifluoroacetato

Microanálise Elementar: 1 %C \ \%H l%N 1 %S Calculado 154, 52 \ \4, 31 1, 22 1&, 52 \Determinado 153, 91\ U,51 17,15 16,32

Exemplo_73: N- ({ (4aS, R) -3-[ (4 ' -Cloro [1,1' bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-4-{(lH-benzimidazol 2-il)metilamino}-3-nitrobenzenossulfonamida, bistrifluoroacetato i.Microanálise Elementar:

Calculado Determinado %C %%H l%N |%S 52,29%3, 77 Í9, 57 %3,13 32, 66Ϊ.3, 89 Uo, 13^2, 6

Exemplo_74: N- ({ (4aS,K) -3- [ (4 ' -Cloro [1,1' bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)—4—({2—[(2— metoxifenil)sulfanil]etil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, cloridrato ;Microanálise Elementar: 123 | i %C | %H | %N %%S | |Calculado 158, 9914, 95 18,39 |7, 68 | |Determinado 159,1414,92 18,45 %7,45 |

Exemplo_75 :N- ({ (4aS,J?)-3-[ (4 '-Cloro [1,1' bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)—4—({2—[(2— piridil)sulfanil]etil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, cloridrato iMicroanálise Elementar: | 1%C Ϊ%Π Í%N %S \Calculado Í58, 1314, 75 llO, 43 7, 96 lDeterminado 15 7, 62 % 4, 23 %9, 96 7,55

Exemplo_76 :N- ({ (4aS, R) -3- [ (4 ' -Cloro [1,1' bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)—4—{[2—(2 — nitroanilino)etil]amino}-3-nitrobenzenossulfonamida, cloridrato ÍMicroanálise Elementar: %C %%H ! %N 1%S 57, 69 %4, 72 j 11, 77\\3, 85 58,14 %4, 54 lll, 8lU, 01 iCalculado Wetermínado

Exemplo_77 :N- ({ (4aS,R) -3- [ (4 ' -Cloro [1,1' bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH- 124 pirazino[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)—4—[(2—{[2— (hidroximetil)fenil]sulfanil}etil)amino]-3-nitrobenzenossulfonamida, cloridrato iMicroanál ise Elementar: S ari :> Q, rj :2"oO HoÍl 1 %N | %s 1 \Calculado %58, 9914, 95 ! 8,39 17, 68 1 iDeterminado Í59, 0014, 64 Í8,22 1/,2 / |

Exemplo_78:N- ({ (4aS,J?)-3-[ (4'-Cloro[1,1'- bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-4-({(15,R) -3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida [Microanálise Elementar: %C %%H l%N l%5 |Calculado lDeterminado 62, 9515, Ô4 U0,01%7,64 63,37^5, 50 HO, 0017, 76

Os exemplos 79 a 90 que se seguem forma obtidos por acoplamento do composto tricíclico descrito na Preparação 10 com o derivado de benzenossulfonamida apropriado, de acordo com o processo descrito no Passo A do Exemplo 1:

Exemplo 7 9: N-((2-[(4'-Cloro[1,1'-bifenil]-2- il)metil]-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indol-8-il}carbonil)-4-({3-(4-metil-l-piperazinil)-1- [(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, tristrifluoroacetato [Microanálise Elementar 1 %C 1 %H %%N | %S | ÍCalculado .l5.0/..35l4'.12...1.7/. 81 ..Mr1.1 1 ! Determinado Í50,26U,22 V,91 U, 12 j Exemplo 80: N- ({2-[(4'-Cloro[1,1'-bifenil]-2 il)metil]-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indol-8-il}carbonil)-4-{[3-(dimetilamino)-1-(2-feniletil)propil]amino}-3-nitrobenzenossulfonamida, biscloridrato

ÍMicroanálise Elementar: I 1 %c | %h ! %n ! %s i ÍCalculado 160, 1715,39 Í9, 57 Í3, 65 1 ÍDeterminado 159,55Í5,6 19, 64 12,58 1 Exemplo 81: N-({2-[(4’-Cloro[1,1'-bifenil]2 il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro pirazino[1,2-a]indol-8 il}carbonil)-4-((3-((3aR,6aS)-hexahidrociclo-penta[c]pirrol-2(1H) -il) -ΙΕ (fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, biscloridrato

ÍMicroanálise Elementar: I 126 126 iMicroanálise EI ementar: l%c \%H | %N %%S |Calculado 159,9 \ $5,34 ! 8, 73 ! 6, 66 iDeterminado 159, 66\ .5, 47 Í8, 46 ! 6,3

Exemplo 82: N- ({2-[(4'-Cloro[1,1'-bifenil]-2 il)metil] -1,2,3,4-tetrahidropirazi.no [1,2-a] indol-8-il}carbonil)-4-{[1-[(fenilsulfanil)metil]-3-(1-piperidil)propil]amino}-3-nitrobenzenossulfonamida, biscloridrato

Microanálise Elementar: | %C \%H 1 %N j %S Calculado 159, 00 \5, 27 ;8, 97 j 6, 85 Determinado i58, 95 \5,4 Í8, 68 %6,59

Exemplo 83: N- ({2- [ (4’-Cloro[1,1’-bifenil]-2 il)metil]-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indol-8-il}carbonil)-4-{[1-[(fenilsulfanil)metil]-3-(1-pirrolidinil)propil]amino}-3-nitrobenzenossulfonamida, biscloridrato ijMicroanálise Elementar: I 1%C Í%H Un f$s ÍCalculado 159, 0615, 15 19, 18 |7,01

Determinado 159, 31 lõ, 21 Í9,08 17,43 127

Exemplo 84: N- ({2-[(4'-Cloro[1,1'-bifenil]-2 il)metil]-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a] indol-8 il}carbonil)-4-{[3-(dimetilamino)-1-(fenoximetil)propil]amino}-3-nitrobenzenossulfonamida, biscloridrato jMicroanálise Elementar: 1%C \%H | %N \%S j;Calculado 158, 67 15,15 19,55 13, 64 jjDeterminado 158, 65 14, 99 Ϊ9, 44 |3, 31

Exemplo 85: N- ({2-[(4'-Cloro[1,1'-bifenil]-2 il)metil]-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indol-8-il}carbonil)-4-({3-(4-morfolinil)-1-[ (fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, biscloridrato ÍMicroanálise Elementar: 1 %C \%H I %N l%s tCalculado Í5 7, 6 \5, 05 Í8, 96 \6, 83 '^Determinado 158, 45 \5, 03 18, 78 Í6, 61

Exemplo 86: N- ({2-[ (4'-Cloro[1,1'-bifenil]-2 il)metil]-1,2,3,4-tetrahidropirazino [1,2-a]indol-8 il}carbonil)-4-{[1-(anilinometil)-3-(dimetilamino) propil]amino}-3-nitrobenzenosutfonamida, bistrifluoroacetato 128

Pode notar-se que o azoto do grupo anilinometilo do derivado de benzenossulfonamida está protegido por uma função Boc no momento do acoplamento com o tricíclico. 0 passo de desprotecção que leva ao produto em titulo é levado a cabo em presença de HC1 6 N e de dioxano. iMicroanálise Elementar: 1 nc \ \%H 1%N %S Calculado !51, 86] \4,19 18, 71 %2, 85 \Determinado \52,17\ \4,5 \9, 55 Í2, 29

Exemplo 87: N({2-[(4'-Cloro[l,l'-bifenil]-2- il)metil]-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indol-8-il}carbonil)-4-({3-(dimetilamino)-1-[2-(2-furil)etil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, cloridrato iMicroanálise Elementar:

| %%C ! %H \%N \%S %Ca 1 culado 158,10%5, 22 19,68 13,69

Weterminado 157, 8514, 90 19, 66 13, 70

Exemplo 88: N- ((2- [ (4' -Cloro [1,1' -bifenil] -2- il)metil]-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indol-8-il}carbonil)-4-{[1-[(fenilsulfanil)metil]-3-(4-thiomorfolinil)propil]amino}-3-nitrobenzenossulfonamida, biscloridrato iMicroanálise Elementar: 129 %C \%H 1%N %%S Calculado 156, 63 14, 96 j.8, 81 110, 08 :Determinado 156, 44 \ Í4, 71 18, 82 ! 10,10

Exemplo 89: N- ({2-[(4’-Cloro[1,1’-bifenil]-2- il) metil] -1,2,3,4-tetrahidropirazi.no [ 1,2-a] indol-8-il}carbonil)-4-({3-[metoxi(metil)amino] -1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, cloridrato

Exemplo 90: N- ({12-[(4’-Cloro[1,1’-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indol-8-il}carbonil)-4-({3-(4,4-difluoro-l-piperidil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, biscloridrato ÍMicroanálise Elementar: hc \%H 1 %N S %S ÍCalculado 156, 82 14, 87 \8, 64 16,60 ÍDeterminado !56, 88 \4, 65 \8, 64 !6, 49

Exemplo 91: N- [ ((4aS,J?) -3-{ [4- (4-Clorofenil) -3-piridil]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}-3-nitrobenzenossulfonamida, cloridrato

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto da Preparação 1 pelo composto da Preparação 36, substituindo a 4-({(IR)-3-(dimetilamino)-1- 130 [(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pela 4 —({2— (fenilsulfanil)etil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida.

Microanálise Elementar: %C pii 1%N | %S | \Calculado iDeterminado 58,13%4, 15 %10,43p,96 j \b7,lb%4,36 ílO, 20% 7,46

Exemplo 92:N- [((4aS,R) -3-{[2-(4-Clorofenil)-3-piridil]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino} -3-nitrobenzenossulfonamida, bistrifluoroacetato

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto da Preparação 1 pelo composto da Preparação 37, e substituindo a 4-({(IR)-3-(dimetilamino)-1- [ (fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pela 4-({2-(fenilsulfanil)etil} amino)-3-nitrobenzenossulfonamida.

Microanálise Elementar: ! %C \%H 1 %N 1 %S Calculado 151,78 [3, 94 \8, 43 16,43 Determinado 152, 38 \4,12 18,47 %6, 68

Exemplo_93:N- [((4aS,R)-3-{[2-(4-Clorofenil)-3- piridil]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1- 131 [(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, tricloridrato

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto da Preparação 1 pelo composto da Preparação 37. IMicroanálise Elementar:

Calculado %C | %H 1%N -U:C 54, 37 jõ, 20 \l0, 3216, 75 ^Determinado 53, 7415,23 10,15$5, 97

Exemplo 94: Aí- [ ((4aS,R) -3-{ [3- (4-Clorofenil) -2-piridil]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lfí-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-3-nitro-4-{[2- (fenilsulfanil)etil]amino}benzenossul£onamida, cloridrato

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto da Preparação 1 pelo composto da Preparação 38, e substituindo a 4-({ (li?)-3-(dimetilamino)-1-[ (fenilsulfanil)metil]propil}amino) -3- nitrobenzenossulfonamida pela 4— ({2— (fenilsulfanil)etil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. IMicroanálise Elementar: §

í | %c | %H §%N $ %S I jCalculado Í58,13%4,75 llO, 43Í7, 96 1 !Determinado $57, 50%4, 46 !10, 20%7, 94 | 132

Exemplo 95 :N- [ ((4aS,J?) -3-{ [3- (4-Clorofenil) -4- piridil]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}-3-nitrobenzenossulfonamida, biscloridrato

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto da Preparação 1 pelo composto da Preparação 39, e substituindo a 4-({ (IR)-3-(dimetilamino)-1-[ (fenilsulfanil)metil]propiljamino)-3- nitrobenzenossulfonamida pela 4-({2-(fenilsulfanil)etil} amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. ifMicroanálíse Elementar: |

I \%C 1 %H I %N j$S I |Calculado %55, 62%4, 67 %9, 9Q 17, 71 j '^Determinado $56,4934,50 %10,06%7,32 |

Exen^lo_96 :N- [ ((4aS,R) -3- [ (2- (4-Piridil) -3- piridil)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lfí-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, triscloridrato

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto da Preparação 1 pelo composto da Preparação 40. iMicroanálise Elementar: I | %c \\%H l%N |%s 133 iM.icroanálise Elementar: | 1 1%C 1 %H I %N 1%S | ICalculado §53, 98Í3,31 |ll, 99Í6, 86 j |Determinado 153,34^5,48 %12,68%5,78 |

Exemplo 97:N- [((4aS,R)-3-[(2-(6-Cloropiridin-3-il)-3-piridil)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolina-8-carbonil]-4-({(IR)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, triscloridrato

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto da Preparação 1 pelo composto da Preparação 41. |Microanálise Elementar: 1 l%c | %H Í%N : tCalculado Í53,05 \5,09 §11, 78 6,74 l Determinado §52, 69 15, 25 lll, 59\ 5, 99

Exemplo 98 :N- [ ((4aS,J?) -3- [ (2- (6-Hidroxipiridin-3-il)-3-piridil)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[l,2-a]quinolina-8-carbonil] -4- ({ (li?) -3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, biscloridrato

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto da Preparação 1 pelo composto da Preparação 42. 134

Exemplo 99:N- [((4aS,R) -2-{[2-(4-Clorofenil)-3-piridil]metil}-l,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indole-8-carbonil]-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, biscloridrato

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto da Preparação 1 pelo composto da Preparação 43.

|Microanálise Elementar: I | \%C | %H J %N j*S j |Calculado Í55,32%4,91 110, 7517, 03 | i{Determinado %54 f79%4,85 %10, 47%6, 71 |

Exemplo 100: N- [ ((4aS,J?) -2-{ [2- (6-Cloropiridin-3-il)-3-piridil]metil}-1,2,3,4-tetrahidripirazino[1,2-a] indole-8-carbonil] -4- ({ (1J?) -3- (dimetilamino) -1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, biscloridrato

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo o composto da Preparação 1 pelo composto da

Preparação 44.

Exemplo 101: N- [((4aS,R)-3-{[4'-Ciano[1,1'- bifenil] -2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lií-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}-3-nitrobenzenossulfonamida, tri fluoroace tato 135

Procede-se tal como para o Exemplo 4 9 substituindo o (4a.R)-2,3, 4,4a, 5, 6-hexahidro-lH- pirazino[1,2-a]quinolina-8-carboxilato de metilo (Passo A da Preparação 23) pela mistura de (4aS,R)-2,3,4,4a, 5, 6-hexahidro-lfí-pirazino [1,2-a] quinolina-8-carboxilato de metilo (Passo H da Preparação 1), e substituindo a 4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1- [(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzeno pela 4-{[2-(fenilsulfanil) etil]amino}-3-nitrobenzenossulfonamida.

Exemplo_102: N- [ ((4aS,R) -3-{ [4- (Trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}-3-nitrobenzenossulfonamida, trifluoroacetato

Procede-se tal como para o Exemplo 50 substituindo o (4aJ?) -2,3, 4,4a, 5, 6-hexahidro-lfí- pirazino [ 1,2-a]quinolina-8-carboxilato de metilo (Passo A da Preparação 23) pela mistura de (4aS,R)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lfí-pirazino [1,2-a] quinolina-8-carboxilato de metilo (Passo H da Preparação 1), e substituindo a 4-({(1R)-3-(dimetilamino)-ΙΕ (fenilsulfanil)metil]propil]amino)-3-nitrobenzeno pela 4-{[2-(fenilsulfanil) etil]amino]-3-nitrobenzenossulfonamida. ÍMicroanálise Elementar:

| Uc UH 1 %N I %S |Calculado %54,91M,15 |7,33 |6, 71 iDeterminado 55,12^4,13 17, 02 |6, 63 136

Exemplo_103: N- [ ((4aS,K) -3-{ [3' - (Trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-{[2-(fenilsulfanil)etil] amino}-3-nitrobenzenossulfonamida, trifluoroacetato

Procede-se tal como para o Exemplo 102 substituindo no decurso da síntese o ácido 4- trifluorometilborónico pelo ácido 3- trifluorometilfenilborónico.

Exemplo 104: N-[((4aS,R) -3-{[4'-(terc-Butil)- [1,1'-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lfí-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}-3-nitrobenzenossulfonamida, trifluoroacetato

Aplica-se ao composto da Preparação 45 o processo do Passo A do Exemplo 1 substituindo a 4 — ({ (lí?) —3— (dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzeno pela 4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}-3-nitrobenzenossulfonamida. IMicroanálise Elementar: ! \%C \%H | %N ;%S \Calculado \ól, 12 '5,35 17, 75 P, 09 [Determinado Ϊ61, 17 b, 17 17, 85 16, 84

Exemplo 105: N- [((4aS,R)-3-{[3',5'-Dimetil-[1,1'-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH- 137 pirazino[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}-3-nitrobenzenossulfonamida, trifluoroacetato

Procede-se tal como no Exemplo 104, substituindo na Preparação 45 o ácido 4-terc-butilfenilborónico pelo ácido 3,5-dimetilfenilborónico. §Microanálise Elementar: | | 1 %C Í%H | %N \%S 1 ΪCalculado '§57, 41+4, 89 §7, 49 16, 86 | §Determinado §57, 4614, 87 ¥7,32 §6,77 |

Exemplo 106: N- [ ((4aS,J?) -3-{ [2',4'-Dimetoxi- [1,1'-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}-3-nitrobenzenossulfonamida, trifluoroacetato

Procede-se tal como no Exemplo 104, substituindo na Preparação 45 o ácido 4-terc-butilfenilborónico pelo ácido 2,4-dimetoxifenilborónico. |Microanálise Elementar: ":%C \%H Un ! %s \Calculado |55, 43 §4, 72 p,23 §6, 62 !Determinado 155,5 §4, 74 §7,13 §6,21 138

Exemplo 107 : N- [ ((4aS,J?) -3-{ [3' , 4' -Dimetoxi- [1,1’-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}-3-nitrobenzenossulfonamida, tri fluoroacetato

Procede-se tal como no Exemplo 104, substituindo na Preparação 45 o ácido 4-terc-butilfenilborónico pelo ácido 3,4-dimetoxifenilborónico. !Microanálise Elementar: 1 %c ::%N Calculado !58, 20 4, 88 __ 17, 71 12,06 Determinado 15 7,25 :4, 89 17, 68 Í7, 66

Exemplo 108: N-[((4aS,R)-3-{[2',3'-Dimetoxi- [1,1'-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}-3-nitrobenzenossulfonamida, tri fluoroacetato

Procede-se tal como no Exemplo 104, substituindo na Preparação 45 o ácido 4-terc-butilfenilborónico pelo ácido 2,3-dimetoxifenilborónico.

Exemplo 109: N- [((4aS,R)-3-{[4'-Fluoro-[1,1'- bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}-3-nitrobenzenossulfonamida, cloridrato 139

Procede-se tal como no Exemplo 104, substituindo na Preparação 45 o ácido 4-terc-butilfenilborónico pelo ácido 4-fluorofenilborónico. iMicroanálise Elementar: ort ύ Q, rj 1%N 1%S Calculado 160, 94 14, 99 18/ 88 ! 8,13 Determinado 161, 42 í5, 18 18,5 !7, 48 Exemplo 110: N- [((iaS,R)-3- {[3'- Fluoro [1,1'-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lfí-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}-3-nitrobenzenossulfonamida, trifluoroacetato

Procede-se tal como no Exemplo 104, substituindo na Preparação 45 o ácido 4-terc-butilfenilborónico pelo ácido 3-fluoro-4-clorofenilborónico.

Exemplo 111: N-[((4aS,R)-3-{[3',4'-Dicloro-[1,1'-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}-3-nitrobenzenossulfonamida, trifluoroacetato

Procede-se tal como no Exemplo 104, substituindo na Preparação 45 o ácido 4-terc-butilfenilborónico pelo ácido 3,4-diclorofenilborónico. 140

Exemplo 112 : N-[((4aS,K)-3-{[4’-Metil-[1,1’- bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,b-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}-3-nitrobenzenossulfonamida, tri £luoroacetato

Procede-se tal como no Exemplo 104, substituindo na Preparação 45 o ácido 4-terc-butilfenilborónico pelo ácido 4-metilfenilborónico. 1 Microanálise Elementar: %C 75 &%N :%S .Calculado .59, 92} U, 91 ! 8,13 17, 44 .Determinado ! 58, 77 í U, 92 Í8, 07 %6, 78

Exemplo 113: N- [ ((4aS,.R)-3-{ [3' -Cloro- [1,1'- bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}-3-nitrobenzenossulfonamida, tri fluoroace tato

Procede-se tal como no Exemplo 104, substituindo na Preparação 45 o ácido 4-terc-butilfenilborónico pelo ácido 3-clorofenilborónico. |Microanálise Elementar: | ! %c \%H | \%N 1 %s Calculado _J57, 17 \4, 45 17, 94 | 7,2 7 Determinado ! 56, 37 \4, 50 17, 81 16, 67 141

Exemplo 114 : N- [ ((4aS,J?) -3-{ [3 ’ -Fluoro- [1,1' - bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}-3-nitrobenzenossulfonamida, bistrifluoroacetato

Procede-se tal como no Exemplo 104, substituindo na Preparação 45 o ácido 4-terc-butilfenilborónico pelo ácido 3-fluorofenilborónico.

Exemplo 115: N-[((4aS,R)-3-{[3',4'-Difluoro- [1,1'-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}-3-nitrobenzenossulfonamida, trifluoroacetato

Procede-se tal como no Exemplo 104, substituindo na Preparação 45 o ácido 4-terc-butilfenilborónico pelo ácido 3,4-difluorofenilborónico. iMicroanálise Elementar: ..................j %C............ \%H j %N \%S Calculado ..................1-53............. \LL·, 17,12 j \6,52 !Determinado 133, 21 14,29 |k, 97 16,29

Exemplo 116: N-[(4aS,R)-3-{[3'-Cloro-4'-fluoro-[1,1' -bifenil] -2-il]metil} -2,3,4,4a, 5,6-hexahidro-lií-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}-3-nitrobenzenossulfonamida, tri fluoroace tato 142

Procede-se tal como no Exemplo 104, substituindo na Preparação 45 o ácido 4-terc-butilfenilborónico pelo ácido 3-cloro-4-fluorofenilborónico. IMicroanálise Elementar: ::: Q. Γ* : · £· L7 «'ob jv 'δ n 1%N l%s | 1Calculado lb3,37U,00 17,19 Í6,58 I |Determinado 153, 7 !4, 09 ! 7,1 16,16 1 Exemplo 117: N- ((4aS,J?) -{3- [2-(2, 2-Difluoro benzodioxol-4-il)benzil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}benzenossulfonamida, trifluoroacetato

Procede-se tal como no Exemplo 104, substituindo na Preparação 45 o ácido 4-terc-butilfenilborónico pelo ácido 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-ilborónico. 'Microanálise Elementar: hc \%H 1%N 1 %S !Calculado !55, 66\ \4,13 ,7, 55 \6, 91 \Determinado 154, 951 \3, 92 1/,51 Í7, 44

Exemplo 118: N- ((4aS,R)-{3-[2-(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)benzil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}benzenossul£onamida, trifluoroacetato 143

Procede-se tal como no Exemplo 104, substituindo na Preparação 45 o ácido 4-terc-butilfenilborónico pelo ácido 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-ilborónico.

Exemplo 119: N- ((4aS,J?) -{3- [2- (l-Naftil)benzil] -2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-3-nitro-4-{[2- (fenilsulfanil)etil]amino}benzenossulfonamida, trifluoroacetato

Procede-se tal como no Exemplo 104, substituindo na Preparação 45 o ácido 4-terc-butilfenilborónico pelo ácido 1-naftilborónico. iMicroanálise Elementar: | j \%C j %H || %N 1%S j ||Calculado %59r07%4,62 18,41 '16,78 j |Determinado 158, 9214,71 |7,2 %6,34 §

Exemplo 120: N-((4aS,R)-{3-[2-(2-Naftil)benzil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino} benzenossulfonamida, trifluoroacetato

Procede-se tal como no Exemplo 104 substituindo na Preparação 45 o ácido 4-terc-butilfenilborónico pelo ácido 2-naftilborónico. |Microanálise Elementar: | 144

1 ! %C $%H § %N | %S I ÍCalculado 159, 42 14, 65 %7,48 16, 85 | 1Determinado %59, 57\4, 76 §7,23 15,83 |

Exemplo 121: N1- ((4aS,J?)-{3- [ (4' -Cloro[1,1' - bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-4-[(2-fenoxietil)amino]-1,3-benzenodissulfonamida, tri fluoroace tato

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo a 4-({ (li?)-3- (dimetilamino)-1- [(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pela 4-[(2-fenoxietil)amino]-1,3-benzenodissulfonamida. ÍMicroanálise Elementar: hc \%H 1 %N l%s ÍCalculado ! 53,56 \4, 33 h, 23 ! 6, 62 ÍDeterminado Í53, 95 \4,38 Í7,21 16,28

Exemplo 122: N- ((4aS,J?) -{3- [ (4' -Cloro [1,1'- bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-3-nitro-4-{[3-(2-oxo-l-azepanil)propil]aminoJbenzenossulfonamida, bistrifluoroacetato

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo a 4-({(IR)-3-(dimetilamino)-1- 145 [(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pela 3-nitro-4-{[3-(2-oxo-l-azepanil)propil]amino}benzenossulfonamida.

Exemplo 123: N-{(4aS,R) -[3-([1,1'-Bifenil]-2- ilmetil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il]carbonil}-6-cloro-2-[2-(fenilsulfanil)etil]-3,4-dihidro-2H-l,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida 1,1-dióxido, tri fluoroacetato

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 4 substituindo a 4-({ (li?)-3- (dimetilamino)-1- [(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo 1,1-dióxido da 6-cloro-2-[2-(fenilsulfanil) etil] -3, 4-dihidro-2iJ-l, 2, 4-benzotiadiazina-7-sulfonamida. iMicroanálise Elementar: |

| \%C Í%H Un 1 %s I ICalculado %53, 82%A,26 17,15 %9,82 | ^Determinado %53,52%4,20 17,10 %9,86 |

Exemplo 124: N-((4aS,R)-{3-[(4’-Cloro[1,1’- bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-4-(2-fenoxietil)-4H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida 1,1-dioxide, trifluoroacetato

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1 substituindo a 4-({{IR)-3-(dimetilamino)-1- 146 [(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo 1,1-dióxido da 4 — (2 — fenoxietil) -4H-1, 2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamida . IMicroanálise Elementar: ! pç i \%H l%N $%S ICalculado 155, 86 \ \4, 23 17,50 16,37 Determinado 155, 01\ N, 30 17, 23 )6, 76

Exemplo 125: N-{ (4aS,R) - [3- (2-Benzilbenzil) - 2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il]carbonil}-4-({(IR)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, cloridrato

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 5 substituindo a 3-nitro-4-{[2- (fenilsulfanil)etil]amino}benzenossulfonamida pela 4-({(IR)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. iMicroanálise Elementar: \%C 1 %H Í%N iiCalculado 160,59 \5, 88 19, 42 17,19 |Determinado 160, 50 \5, 88 Í9, 43 16, 59

Exemplo_126: N- ((4aS,J?)-{3- [2-(4-

Clorobenzil)benzil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2- 147 a]quinolin-8-il}carbonil)-3-nitro-4-{[2- (fenilsulfanil)etil]amino}benzenossulfonamida, cloridrato

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 5 substituindo o composto da Preparação 5 pelo composto da Preparação 46. i.Microanálise Elementar: j %C ! %H $%N | l%s [Calculado 160'11 15,05 18/55 17,83 \Determinado 159, 47 \ Í4, 85 18,39 ! 7,55

Exemplo 127 : N- ((4aS,R) -{3-[2-fenoxibenzil]- 2,3,4,4a, 5,6-hexahidro-lií-pirazino [1,2-a] quinolin-8-il}carbonil)-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino} benzenossulfonamida, cloridrato

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1, substituindo o composto da Preparação 1 pelo composto da Preparação 47, e substituindo a 4-({ (lf?)-3-(dimetilamino)-1-[ (fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pela 3-nitro-4-{[2- (fenilsulfanil)etil]amino}benzenossulfonamida. §Microanálise Elementar:

\%H

%N

IS ÍCalculado IDeterminado 61,10jb,±j U,51.....\8,1 6 | 61, 4614, 96 18, 92 |7, 83 j 148

Exemplo 128: N- ((4aS,£) -{3- [2-phénoxibenzil]- 2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-3-nitro-4-({(IR)-3-(dimetilamino)-ΙΕ (fenilsulfanil)metil]propil}amino)benzenossulfonamida, biscloridrato

Procede-se tal como no Passo A do Exemplo 1, substituindo o composto da Preparação 1 pelo composto da Preparação 47. ÍMi croanálise Elementar: | | \%C 1 %H | %N j %S | ICalculado \59,12.15, 64 19,40 l'/, IV | ^Determinado ]59, 30 :;5, 34 19, 34 |7,23 |

Exemplo 129: N- ({ (4aJ?) -3-[ (4 ' -Cloro [1,1 ’ - bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-4-{[(3R)-3-amino-4-(fenilsulfanil)butil]amino}-3-nitrobenzenossulfanamida, tristrifluoroacetato

Procede-se tal como no Exemplo 20, substituindo a 4- ({ (1.R) -3- (dimetilamino) -1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pela 4-{[(3.R)-3-amino-4- (fenilsulfani1)butil]amino}-3-nitrobenzenossulfonamida.

iMicroanálise Elementar: I I 1 %c ! \%H Un ! %S | 149

|Microanálise Elementar: I | 1 %C 1%H 1%N |$s | |Calculado Í49, 98Í4, 02 §7,29 15,5 5 1 |Determinado %48f 89\3,99 §8, 92 15,24 |

Exemplo_130: N- ({ (4aR) -3-[ (4 ' -Cloro [1,1' - bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino [1,2-a] quinolin-8-il}carbonil) -4- ({ (IR) -3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, sódica

Este composto é obtido a partir de uma solução do sal bis(cloridrato) descrito no Exemplo 20, que se submete a três equivalentes de NaOH.

ESTOPO FARMACOLÓGICO EXEMPLO A: Indução da actividade da caspase in vitro.

Este estudo foi feito sobre rês linhagens de células tumorais humanas: • 1 carcinoma do pulmão com células pequenas, H146, • 1 leucémia mielóide aguda, MV4;11, 1 leucémia, RS4;11. 150

Cultivam-se estas linhagens celulares numa incubadora a 37°C na presença de 5% de CO2. As células H146 e RS4;11 são cultivadas em meio RPMI 1640 completo contendo 10 % de soro fetal de vitelo, 2 mM em glutamina, com 50 unidades/mL de penicilina, 50 pg/mL de estreptomicina e 10 mM em tampão Hepes, pH = 7,4.

As células MV4;11 são cultivadas num meio semelhante suplementado com GM-CSF a 5 ng/mL.

Repartem-se as células por placas de 6 poços e expõem- se ais compostos a testar durante 6 horas. Em seguida recolhem-se as células e lisam-se, medindo-se a actividade da caspase nos lisados celulares.

Esta medição enzimática é levada a cabo doseando o aparecimento de um produto de clivagem fluorigénico (Pharmacia).

Os resultados mostram que os compostos da invenção são indutores potentes da apoptose, avaliada medindo a actividade da caspase 3, nas três linhagens testadas. A titulo de exemplo, o composto do Exemplo 20 mostra uma actividade quando em concentração 3 μΜ, de 22.000 UI para as células H146, uma actividade em concentração 0,1 μΜ de 20.000 UI para as células MV4 ;11, e uma actividade em concentração 1 μΜ de 23.000 UI para as células RS4 ;11. 151 EXEMPLO B: Citotoxicidade in vitro.

Os estudos de citotoxicidade foram realizados sobre as três linhagens tumorais apresentadas no Exemplo A.

Distribuem-se as células por microplacas e expõem-se aos compostos a testar durante 48 horas. Em seguida avalia-se quantitativamente a viabilidade celular por um ensaio colorimétrico, o Microculture Tetrazolium Assay (Câncer Res., 1987, 47, 939-942).

Os resultados são expressos em valores de IC50 (concentração de composto que inibe a 50 % a viabilidade celular), e mostram que os compostos da invenção são citotóxicos. A titulo de Exemplo, o composto do Exemplo 20 apresenta um valor de IC50 de 3,05.10-7 M para as H146, 2,95.10-8 M para as MV4;11, e de 1,65.10-8 M para as RS4;11. EXEMPLO C: Indução da actividade de caspase in vivo.

Avalia-se a capacidade dos compostos da invenção para activar a caspase 3 num modelo de xenotransplante de células de carcinoma pulmonar com células pequenas H146.

Enxertam-se 5.106 células H146 por via subcutânea em murganhos imunodeprimidos (estirpe NOD SCID). Passados 25 a 30 dias do transplante, injectam-se os compostos a 152 testar por via intra-peritoneal, numa mistura de tween80/água. Dezasseis horas depois do tratamento, recuperam-se as massas tumorais, lisam-se e mede-se a sua actividade de caspase 3 nos lisados tumorais.

Os resultados obtidos mostram que os compostos da invenção são capazes de induzir a apoptose em células tumorais H146 in vivo. A titulo de Exemplo, obtém-se uma activação superior a 700 %, em relação ao controlo, para o composto do Exemplo 20 e para o composto do Exemplo 23. EXEMPLO D: Actividade anti-tumoral in vivo.

Avalia-se a actividade anti-tumoral dos compostos da invenção num modelo de xenotransplante de células de carcinoma pulmonar com células pequenas H146.

Enxertam-se 5.106 células H146 por via subcutânea em murganhos imunodeprimidos (estirpe NOD SCID). Passados 25 a 30 dias do transplante, injectam-se os compostos a testar por via intra-peritoneal, numa mistura de tween80/água. Passados 25 a 30 dias do enxerto, quando a massa tumoral atinge cerca de 150 mm3, injectam-se os compostos a testar por via intra-peritoneal (numa mistura de tween80/água) todos os dias ao longo de 21 dias. Mede-se a massa tumoral duas vezes por semana desde o início do tratamento. 153

Os resultados obtidos mostram que os compostos da invenção são capazes de induzir uma regressão tumoral durante o período de tratamento. A título de Exemplo, o composto do Exemplo 20 administrado a uma dose de 100 mg/kg induz uma regressão tumoral quase completa durante o período de tratamento, com um efeito persistente de pelo menos 40 dias depois do final do tratamento. EXEMPLO E: Toxicidade plaquetária.

Obtém-se sangue de murganho BDFl em tubos com citrato, dilui-se em PBS e incuba-se na presença de diferentes concentrações dos produtos a testar. Passadas 4 horas de incubação a 37°C, adiciona-se a cada amostra 20 pL de pérolas fluorescentes (1036 pérolas/ pL) . Uma análise morfológica por citometria de fluxo permite identificar as plaquetas, e a contagem de 200 pérolas fluorescentes permite quantificar o número absoluto de plaquetas por pL de sangue analisado. Em paralelo, uma marcação com anexina-V-FITC seguida por uma análise por citometria permitem determinar a percentagem de plaquetas em apoptose.

Os compostos da invenção apresentam uma toxicidade plaquetária aceitável para um desenvolvimento na indicação de cancro. EXEMPLO F: Composição farmacêutica: Comprimidos 154 [1.000 comprimidos doseados a 5 mg de N- ({ (4aR)-3-i [ [ (4'-cloro [1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3, 4, 4a, 5,6-[hexahidro-lfí-pirazino [1,2-a] quinolin-8- ! 5 i 1} carbonil) -4-({(lf?)-3- (dime ti lamino) -1-[[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3- [ [nitrobenzèenossulfonamida, bis(cloridrato) | [(Exemplo 20) ; 5 g [ [Amido de trigo [20 g [[ [Amido de milho [20 g [[ [Lactose [30 g ji [Estearato de magnésio 2 g [ [Silica [i,„g.......ii [Hidroxipropilcelulose [2 g [[

Lisboa, 29 de Setembro de 2009

Claims (22)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Compostos com a fórmula (I):

na qual: • A represente um ciclo aromático ou não contendo 5, 6 ou 7 átomos, e podendo conter 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto, podendo este último ser substituído com um grupo alquilo (Ci~Ce) linear ou ramificado, devendo entender-se que o ciclo A que desta forma se define não pode conter 2 átomos de enxofre nem 2 átomos de oxigénio e que um dos seus átomos pode integrar um grupo C=0, • n e n', iguais ou diferentes, representem 0, 1 ou 2, com 0 < n +n' <4, • R3 represente um grupo arilo ou heteroarilo, 2 • X represente uma cadeia alquileno linear ou ramificado e contendo entre 1 e 6 átomos de carbono, dos quais um ou dois átomos de carbono pode(m) ser substituído(s) por um átomo de oxiqénio, um qrupo cicloalquileno, um grupo arileno, um grupo heteroarileno ou um grupo SO2, ♦ um dos grupos Ri ou R2 represente um átomo de hidrogénio e o outro represente um grupo com a fórmula (II):

(Π) na qual: • Y represente um grupo C=0 ou CH2, • R5 represente um átomo de hidrogénio e neste caso R6 represente um átomo de hidrogénio ou um grupo -NR7R'7 ou -CH2“NR7R'7, nos quais R7 e R'7, iguais ou diferentes, representem cada um deles independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1-C6) linear ou ramificado substituído com um ou mais grupos arilo, heteroarilo, ariloxilo, heteroariloxilo, ariltio, heteroariltio, heterocicloalquilo, ou -NRi0R'io no qual: 3 * Rio e R'io, iguais ou diferentes, sejam seleccionados de entre hidrogénio, alquilo (Ci—Ce) linear ou ramificado, alcoxilo (Ci— C6) linear ou ramificado, arilo e heteroarilo, * ou então Rio e R'io formem um grupo ciclico ou biciclico, saturado ou não, eventualmente substituído com um heteroátomo seleccionado de entre oxigénio, azoto ou enxofre, devendo entender-se que um ou mais dos seus átomos pode(podem) representar um grupo C=0 ou pode(podem) ser substituído(s) tal como o prevê a definição do heterociclo adiante, ou R5 e R6 formem com os dois átomos de carbono aos quais se ligam, um ciclo aromático ou não contendo 5 ou 6 átomos, entre os quais um átomo de azoto em para relativamente ao grupo SO2, e podendo conter além do átomo de azoto um outro átomo de azoto e/ou um grupo SO2, sendo o ciclo que desta forma se definiu substituído com um grupo R7 tal como se definiu acima, • R4 represente um átomo de halogéneo ou um grupo NO2, Re, SO2-R9, alquilo (Ci~Ce) linear ou ramificado, ou alcoxilo (Ci—Ce) linear ou ramificado, em que Rs possa assumir qualquer dos valores definidos acima para R7, 4 • Rg represente um grupo amino ou um grupo alquilo (CR-Ce) linear ou ramificado eventualmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo, devendo entender-se que: • por "arilo", se entende um grupo fenilo, naftilo ou bifenilo, •por "heteroarilo", se entende qualquer grupo monocíclico ou bicíclico, possuindo pelo menos uma parte aromática, e contendo 5 a 10 átomos anelares e podendo conter 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto, tal como os grupos furano, tiofeno, pirrole, imidazolina, piridina, quinoleína, isoquinoleína, cromano, indole, benzotiofeno, benzofurano, 1,3-benzodioxole e 2,3-dihidro-1,4-benzodioxina, • por "heterocicloalquilo" se entende qualquer grupo não aromático monocíclico ou bicíclico contendo 4 a 10 átomos anelares e podendo conter 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto, • por "cicloalquilo" se entende qualquer grupo não aromático monocíclico ou bicíclico contendo 4 a 10 átomos anelares, 5 os grupos arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo e cicloalquilo que assim se definiram podem ser substituídos com 1 a 3 grupos seleccionados de entre alquilo (Ci—Ce) linear ou ramificado eventualmente substituído com um grupo hidroxilo ou amino, alcoxilo (Ci— Ce) linear ou ramificado, hidroxilo, carboxilo, formilo, nitro, ciano, amino, polihalogenoalquilo (Ci-Cê) linear ou ramificado, alquiloxicarbonilo, ou átomos de halogéneo, • por "arileno", "heteroarileno" e "cicloalquileno" entende-se respectivamente um grupo arilo, heteroarilo e cicloalquilo, tais como se definiram acima, inseridos em vez de um átomo de carbono da cadeia de alquileno, os seus enantiómeros e diastereómeros, bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.

2. Compostos com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, para os quais Y represente um grupo C=0, os seus enantiómeros e diastereómeros bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base aceitável do ponto de vista farmacêutico.

3. Compostos com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, para os quais n e n' representem 1, os seus enantiómeros e diastereómeros bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base aceitável do ponto de vista farmacêutico. 6

4. Compostos com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, para os quais R4 represente um grupo NO2 ou SO2-CF3, os seus enantiómeros e diastereómeros bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base aceitável do ponto de vista farmacêutico.

5. Compostos com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, para os quais X-R3 represente um grupo ([1,1'-bifenil]-2-il)metil eventualmente substituído com um ou diversos grupos seleccionados de entre halogéneo, ciano, amino, aminometilo, trifluorometilo, os seus enantiómeros e diastereómeros bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base aceitável do ponto de vista farmacêutico.

6. Compostos com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, para os quais R5 represente um átomo de hidrogénio, os seus enantiómeros e diastereómeros bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base aceitável do ponto de vista farmacêutico.

7. Compostos com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, para os quais R7 represente o grupo 1-(N, N-dimetilamino)-4-(fenilsulfanil)-butan-3-ilo, os seus enantiómeros e diastereómeros bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base aceitável do ponto de vista farmacêutico.

8. Compostos com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, para os quais R7 represente um grupo 1-(NR10R' 10) - (fenilsulfanil)-butan-3-ilo, sendo Rio e R'10 7 tais que formem um grupo cíclico ou bicíclico, saturado ou não, eventualmente substituído por um heteroátomo seleccionado de entre oxigénio, azoto ou enxofre, os seus enantiómeros e diastereómeros bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base aceitável do ponto de vista farmacêutico.

9. Compostos com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, para os quais R'7 represente o átomo de hidrogénio, os seus enantiómeros e diastereómeros bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base aceitável do ponto de vista farmacêutico.

10. Compostos com a fórmula (I) que sejam: • a N-({(4aR)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)— 4 —({(IR)-3-(dimetilamino)-1- [ (fenilsulfanil)metil]propiljamino)-3-nitrobenzenossulfonamida, • a N-({ (10aa)-2-[ (4'-Cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,10,lOa-hexahidropirazino[1,2-a]indol-8-iljcarbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1- [(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, • a N-({ (10aP)-2-[(4'-Cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,10,lOa-hexahidropirazino[1,2-a]indol-8-il}carbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1- [(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, • a N-({(10aa)-2-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2 il)metil]-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol-8-il}carbonil)-4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1- [(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, • a N-({(10aa)-2-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2 il)metil]-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol-8-il]carbonil)-4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1- [(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]benzenossulfonamida, • a N- [ ( (4af?)-3-{ [2-(4-clorofenil)-5, 5-dimetil-l ciclohexen-l-il]metil}-2,3, 4, 4a, 5, 6-hexahidro-lfí-pirazino [1,2-a] quinolin-8-il) carbonil] — 4 — ({ (lf?) —3— (4 — morfolinil)-l-[ (fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3- [(trifluorometil)sulfonil]benzenossulfonamida, • a N-[((10 a β)-2-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil l-ciclohexen-l-il]metil}-l,2,3,4,10,10a- hexahidropirazino [1,2-a] indol-8-il) carbonil] -4- ({ (1.R) -3- (4 morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propillamino)-3-[(trifluorometil) sulfonil]benzenossulfonamida, • a N- [ ( (4af?) -3 - { [4 -(4-clorofenil)- 3 piridil]metil}-2,3,4,4a,5, 6-hexahidro-lU-pirazino[1,2- a]quinolin-8-il)carbonil]-4-({(1R)-2-(dimetilamino)-1- 9 [(fenilsulfanil)metil]etiljamino)-3-nitrobenzenossulfonamida, • a N-({ (4ai?)-3-[ (4-amino-4 '-cloro [1,1'-bifenil] 2-il)metil] -2,3, 4, 4a, 5, 6-hexahidro-lfí-pirazino [1,2- a] quinolin-8-il} carbonil) - 4- ({ (li?) -3- (dimetilamino) -1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, • a N- [ ( (4ai?)-3-{ [4-(aminometil)-4 '-cloro [1,1' bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino [1,2-a] quinolin-8-il) carbonil] -4- ({ (li?) -3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, tricloridrato, • a N- [ ( (4ai?) -3-{ [3'-fluoro-4 '-cloro [1,1' bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino [1,2-a] quinolin-8-il) carbonil] -4- ({ (li?) -3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, • a N- [ ( (4ai?) -3-{ [4 ' - (trifluorometil) [1,1' bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5, 6-hexahidrc-lH-pirazino [1,2-a] quinolin-8-il) carbonil] -4- ({ (li?) -3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, • a N- [ ( (4ai?) -3-{ [4 '-ciano [1,1' -bifenil] -2 il] metil}-2,3,4,4a, 5, β-hexahidro-lif-pirazino [1,2- a] quinolin-8-il) carbonil] -4- ({ (li?) -3- (dimetilamino) -1- 10 [(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, • a N- {{ (4af?) -3- [2- (1,3-benzodioxol-5-il) benzil] 2,3,4,4a, 5, 6-hexahidro-lfí-pirazino [1,2-a] quinolin-8- il} carbonil) — 4 — ({ (lf?) — 3— (dime ti lamino) -1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, • a N-({ (4a.R)-3-[ (4 '-cloro [1,1'-bifenil]-2 il) metil] -2,3,4, 4a, 5, 6-hexahidro-lfí-pirazino [1,2- a]quinolin-8-il}carbonil)— 4 —({(IR)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, • a N- ({ (4af?) -3- [ (4'- cloro [1,1'-bifenil]-2 il) metil] -2,3,4, 4a, 5, 6-hexahidro-lfí-pirazino [1,2- a]quinolin-8-il}carbonil)— 4 —({(IR)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil] benzenossulfonamida, • a N- ({ (4af?) -3- [ (4'- cloro [1,1'-bifenil]-2 il) metil] -2,3,4, 4a, 5, 6-hexahidro-lfí-pirazino [1,2- a]quinolin-8-il}carbonil)— 4 —({(IR)-3-(4-metil-l-piperazinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, • a N- ({ (4af?) -3- [ (4'- cloro [1,1'-bifenil]-2 il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[1,2- a]quinolin-8-il}carbonil)-4-({(IR)-3-(1-piperidil)-1- 11 [(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, • a N- ({ (4af?)-3- [ (4 '-cloro [1,1' -bifenil] -2-il) metil] -2,3,4, 4a, 5, 6-hexahidro-l.fi-pirazino [1,2- a]quinolin-8-il}carbonil)— 4 —({(IR)-3-(1-pirrolidinil) -1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, • a N- ({ (4a.R)-3- [ (4 '-cloro [1,1' -bifenil] -2- il) metil] -2,3,4, 4a, 5, 6-hexahidro-lfí-pirazino [1,2- a]quinolin-8-il}carbonil)-4-({(1R)-3-(3, 6-dihidro-l(2H) -piridil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, • a N- {{ (4a.R)-3- [ (4 '-cloro [1,1' -bifenil] -2- il) metil] -2,3,4, 4a, 5, 6-hexahidro-líí-pirazino [1,2- a]quinolin-8-il}carbonil)-4-({(1R)-3-(1-azepanil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, • a N-({ (4ai?) -3- [ (4 '-cloro [1,1'-bifenil]-2- il) metil] -2,3,4,4a, 5, 6-hexahidro-lii-pirazino [1,2- a] quinolin-8-il}carbonil) -4- ({ (li^) -3- ( (1R, 5S) -3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base aceitável do ponto de vista farmacêutico. 12

11. Composto com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 que seja a N-({ (4ai?)-3-[ (4 '-cloro [1,1' -bifenil] -2-il)metil] -2,3, 4, 4a, 5, 6-hexahidro-lfí- pirazino [1,2-a] quinolin-8-il} carbonil) - 4- ({ (li?) - 3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base aceitável do ponto de vista farmacêutico.

12. Composto com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 que seja a N-({ (4ai?)-3-[ (4 '-cloro [1,1' - bifenil] -2-il)metil] -2,3, 4, 4a, 5, 6-hexahidro-líí- pirazino [ 1,2-a] quinolin-8-i 1} carbonil) - 4- ({ (li?) - 3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, bis(cloridrato).

13. Composto com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 que seja a N- ({ (4ai?)-3-[ (4 ' -cloro [1,1' - bifenil] -2-il)metil] -2, 3, 4,4a, 5, 6-hexahidro-lfí- pirazino [1,2-a] quinolin-8-il} carbonil) -4- ({ (li?) -3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, sal sódico.

14. Processo de preparação de compostos com a fórmula (I) caracterizado por se utilizar a titulo de matéria-prima o composto com a fórmula (III) :

13 na qual Y seja tal como se definiu na fórmula (I) e Cy represente um sistema tricíclico fundido com a fórmula (IV) :

na qual A, X, n, n' e R3, sejam tais como se definiram na fórmula (I) , estando o grupo -Y-Cl ligado à posição a ou b do sistema triciclico definido deste modo, composto com a fórmula (III) este com o qual se condensa em meio básico, na presença ou na ausência de um agente de acoplamento, para se obter 0 composto com a fórmula (V):

Cl (V) na qual R4 seja tal como se definiu na fórmula para se obter o composto com a fórmula (VI): (I), 14

na qual Cy, Y e R4 sejam tais como se definiram acima, com o qual se condensa o composto com a fórmula HNR7R'7, na qual R7 e R'7 sejam tais como se definiram na fórmula (I), para se obter o composto com a fórmula (I/a), caso particular dos compostos com a fórmula (I): γ/^ύ^ΝΚ7Κ’7 m na qual Cy, Y, R4, R7 e R'7 sejam tais como se definiram acima, que se pode purificar recorrendo a uma técnica clássica de separação, que se transforma, caso tal se pretenda, nos seus sais de adição a um ácido ou a uma base que sejam aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e cujos isómeros se separam eventualmente recorrendo a uma técnica de separação clássica.

15. Processo de preparação dos compostos com a fórmula (I), caracterizado por se utilizar a titulo de matéria-prima o composto com a fórmula (III'): 15 Cy γ. ΌΗ m na qual Y seja tal como se definiu na fórmula (I), e Cy represente um sistema tricíclico fundido com a fórmula (IV): definiram posição a b

(IV) na fórmula (I) , estando o grupo -Y-OH ligado ou b do sistema tricíclico definido deste modo, se à composto com a fórmula (III') este com o qual se condensa em meio básico na presença de um agente de acoplamento, o composto com a fórmula (VII):

na qual R4, R5 e Rê sejam tais como foram definidos na fórmula (I), para se obter o composto com a fórmula (I) que se 16 pode purificar recorrendo a uma técnica de separação clássica, que se transforma, caso tal se pretenda, nos seus sais de adição a um ácido ou a uma base aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e cujos isómeros eventualmente se separam recorrendo a uma técnica de separação clássica.

16. Composições farmacêuticas contendo os compostos com a fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um dos seus sais de adição a um ácido ou a uma base aceitável do ponto de vista farmacêutico, em combinação com um ou com diversos excipientes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.

17. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 16, úteis para o fabrico de medicamentos, a titulo de agentes pro-apoptóticos.

18. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 16, úteis para o fabrico de medicamentos úteis no tratamento dos cancros.

19. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 16, úteis para o fabrico de medicamentos úteis no tratamento dos cancros da bexiga, do cérebro, da mama, do útero, das leucémias linfóides crónicas, dos cancros do cólon, do esófago, do fígado, das leucémias linfoblásticas, dos linfomas foliculares, dos melanomas, das hemopatias malignas, dos mielomas, dos cancros do ovário, dos cancros do pulmão que não sejam de células pequenas, dos cancros da próstata e dos cancros do pulmão 17 de células pequenas.

20. Associação de um composto com a fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, com um agente anticanceroso seleccionado de entre os agentes genotóxicos, os venenos mitóticos, os anti-metabolitos, os inibidores do proteassoma, ou os inibidores de quinases.

21. Utilização de uma associação de acordo com a reivindicação 20 para o fabrico de medicamentos úteis no tratamento dos cancros.

22. Composto com a fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em associação com uma radioterapia, para utilização no tratamento dos cancros. Lisboa, 29 de Setembro de 2009