JP2008266296A - 新しい三環式化合物、その製造方法及びこれらを含む薬剤組成物 - Google Patents

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パトリック・カサラ
Diguarher Thierry Le
ティエリ・ル・ディガレール
Olivier Geneste
オリヴィエ・ジェネステ
John Hickman
ジョン・ヒックマン
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Abstract

【課題】アポトーシス及び癌に有用な化合物の提供。
【解決手段】式（Ｉ）：
Figure 2008266296

［式中、Ａは、５、６又は７員環を、Ｒ3は、アリール基等を、Ｒ1及びＲ2基の一方は、水素原子を、もう一方は、特定のスルホンアミド基を表す］で示される化合物。
【選択図】なし

Description

本発明は、新しい三環式化合物、その製造方法及びこれらを含む薬剤組成物に関する。
本発明の化合物は、新しく、かつアポトーシス及び癌腫学の分野において非常に有用な薬理学的特性を有する。
アポトーシス、即ち、プログラムされた細胞死は、胚発生及び組織恒常性の維持において決定的に重要な生理過程である。アポトーシス型細胞死は、核の融合、ＤＮＡ断片化のような形態変化、並びにカスパーゼの活性化のような生化学的現象を引き起こして、細胞の重要な構成成分に損傷を与え、そして細胞の分解及び死を誘発する。アポトーシスの過程の調節は、複雑であり、かつ幾つかの細胞内情報伝達経路の活性化又はリプレッションを伴う（Cory S.ら, Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656）。アポトーシスの妨害は、ある種の病気に関係している。アポトーシスの増加は、パーキンソン病、アルツハイマー病及び虚血のような神経変性疾患と関連している。逆に、アポトーシスの遂行の欠如は、癌の発生とその化学療法抵抗性、自己免疫疾患、炎症性疾患及びウイルス感染症において顕著な役割を演じている。したがって、アポトーシスが存在しないことは、癌の表現型の特徴の１つである（Hanahan D.ら, Cell 2000, 100, 57-70）。
本発明の化合物は、新しいことに加えて、アポトーシス促進作用を有するが、このことは、例えば、癌の処置におけるように、アポトーシスの欠損を伴う病気において使用することができることを意味する。
本発明は、特に式（Ｉ）：
Figure 2008266296
［式中、
Ａは、酸素、硫黄及び窒素（後者は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により置換されていてもよい）から選択される１個又は２個のヘテロ原子を含んでいてもよい、５、６又は７員芳香環又は非芳香環を表し（ただし、このように定義されたＡ環は、２個の硫黄原子又は２個の酸素原子を含むことはできず、そして環員の１個は、Ｃ＝Ｏ基であってもよい）、
ｎ及びｎ’は、同一であっても異なっていてもよく、０、１又は２を表し（ここで、０＜ｎ＋ｎ’＜４である）、
Ｒ3は、アリール又はヘテロアリール基を表し、
Ｘは、１〜６個の炭素原子を含み、その炭素原子の１個又は２個は、酸素原子、シクロアルキレン基、アリーレン基、ヘテロアリーレン基又はＳＯ2基により置換されていてもよい、直鎖又は分岐のアルキレン鎖を表し、
Ｒ1及びＲ2基の一方は、水素原子を表し、かつもう一方は、式（II）：
Figure 2008266296
（式中、
Ｙは、Ｃ＝Ｏ又はＣＨ2基を表し、
Ｒ5は、水素原子を表し、その場合にＲ6は、水素原子又は−ＮＲ7Ｒ'7若しくは−ＣＨ2−ＮＲ7Ｒ'7基を表し、ここでＲ7及びＲ'7のそれぞれは、同一であっても異なっていてもよく、相互に独立に、水素原子又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（１個以上のアリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクロアルキル又は−ＮＲ10Ｒ'10基により置換されているが、ここで、
Ｒ10及びＲ'10は、同一であっても異なっていてもよく、水素、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アリール及びヘテロアリールから選択されるか、又は
Ｒ10及びＲ'10は、酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子により置換されていてもよい、飽和若しくは不飽和の環状基若しくは二環式基（ただし、１個以上の環員は、Ｃ＝Ｏ基を表しても、又は後述のヘテロシクロアルキルの定義において示されるように置換されていてもよい）を形成する）を表すか、あるいは
Ｒ5及びＲ6は、これらを結合している２個の炭素原子と共に、５個又は６個の環員を含み、そのうち１個の窒素原子は、ＳＯ2基に対してパラ位にあり、そして窒素原子に加えて更に別の窒素原子及び／又はＳＯ2基を含んでもよい、芳香環又は非芳香環（このように定義された環は、上記と同義のＲ7基により置換されている）を形成し、
Ｒ4は、ハロゲン原子あるいはＮＯ2、Ｒ8、ＳＯ2−Ｒ9、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を表し、ここでＲ8は、上記と同義のＲ7の値の任意のものであってよく、
Ｒ9は、アミノ基又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（場合により、１個以上のハロゲン原子により置換されている）を表す）で示される基を表す
（ただし、
「アリール」は、フェニル、ナフチル又はビフェニル基を意味するものであり、
「ヘテロアリール」は、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾリン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、クロマン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、１，３−ベンゾジオキソール及び２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン基のような、少なくとも１個の芳香族基を有し、かつ５〜１０個の環員を含み、そして酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい、単環又は二環式基を意味するものであり、
「ヘテロシクロアルキル」は、４〜１０個の環員を含み、そして酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい、単環又は二環式非芳香族基を意味するものであり、
「シクロアルキル」は、４〜１０個の環員を含む、単環又は二環式非芳香族基を意味するものであり、ここで、
このように定義されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキル基は、場合によりヒドロキシ又はアミノ基により置換されている直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、シアノ、アミノ、直鎖又は分岐のポリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アルコキシカルボニル及びハロゲン原子から選択される、１〜３個の基により置換されていてもよく、
「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」及び「シクロアルキレン」は、アルキレン鎖の炭素原子の代わりに挿入された、それぞれ、上記と同義のアリール、ヘテロアリール又はシクロアルキル基を意味するものである）］で示される化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びに薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に関する。
薬剤学的に許容しうる酸には、限定されない例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸などを挙げることができる。
薬剤学的に許容しうる塩基には、限定されない例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミンなどを挙げることができる。
Ｙは、有利にはＣ＝Ｏ基を表す。
ｎ及びｎ’の好ましい値は、１である。
好ましいＲ4基は、ＮＯ2及びＳＯ2ＣＦ3基である。
好ましいＸ−Ｒ3基は、場合により、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノメチル及びトリフルオロメチルから選択される１個以上の基により置換されている、（［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル基である。
Ｒ5は、好ましくは水素原子を表す。
好ましいＲ7基は、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−（フェニルスルファニル）−ブタン−３−イル及び１−（ＮＲ10Ｒ'10）−４−（フェニルスルファニル）−ブタン−３−イル基（Ｒ10及びＲ'10は、場合により、酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子により置換されている、飽和又は不飽和の環状基又は二環式基を形成するようなものである）である。
Ｒ'7は、有利には水素原子を表す。
好ましい下記式：
Figure 2008266296
で示される基は、下記式：
Figure 2008266296
で示される基である。
特に、本発明は、下記：
・ Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニル−スルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド、
・ Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニル−スルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド ビストリフルオロアセタート、
・ Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−３−ニトロ−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］−アミノ｝ベンゼンスルホンアミド、
・ Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−３−ニトロ−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］−アミノ｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
・ Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−３−ニトロ−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］−アミノ｝ベンゼンスルホンアミド、
・ Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−３−ニトロ−４−｛［２−（フェニルスルファニル）−エチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
・ Ｎ−｛［（４ａＳ，Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル］カルボニル｝−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニル−スルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド、
・ Ｎ−｛［（４ａＳ，Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル］カルボニル｝−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニル−スルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド ビス（塩酸塩）、
・ Ｎ−｛［（４ａＳ，Ｒ）−３−（２−ベンジルベンジル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］−キノリン−８−イル］カルボニル｝−３−ニトロ−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝ベンゼン−スルホンアミド、
・ Ｎ−｛［（４ａＳ，Ｒ）−３−（２−ベンジルベンジル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］−キノリン−８−イル］カルボニル｝−３−ニトロ−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝ベンゼン−スルホンアミド塩酸塩、
・ ３−ニトロ−Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［２−（２−フェニルエチル）ベンジル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝−ベンゼンスルホンアミド、
・ Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−３−ニトロ−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］−アミノ｝ベンゼンスルホンアミド、
・ Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−３−ニトロ−４−［（２−フェノキシエチル）アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
・ Ｎ−｛［（４ａＳ，Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ−［１，２−ａ］キノリン−８−イル］カルボニル｝−３−ニトロ−４−［（３−フェニルプロピル）アミノ］ベンゼン−スルホンアミド、
・ ４−［（２−アニリノエチル）アミノ］−Ｎ−｛［（４ａＳ，Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル］カルボニル｝−３−ニトロベンゼン−スルホンアミド、
・ Ｎ−｛［（４ａＳ，Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ−［１，２−ａ］キノリン−８−イル］カルボニル｝−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］［２−（フェニルスルファニル）−エチル］アミノ｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミド、
・ Ｎ−｛［（４ａＳ，Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ−［１，２−ａ］キノリン−８−イル］カルボニル｝−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］［２−（フェニルスルファニル）−エチル］アミノ｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
・ Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミド、
・ Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）ベンゼンスルホンアミド、
・ ４−｛［（２−アミノエチル）（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド、
・ ４−｛［（２−アミノエチル）（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド トリス（トリフルオロアセタート）、
・ Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−７−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニル−スルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド、
・ Ｎ−｛［（４ａＳ，Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ−［１，２−ａ］キノリン−７−イル］カルボニル｝−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）−メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド、
・ Ｎ−｛［２−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イル］−カルボニル｝−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝−アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド、
・ Ｎ−｛［２−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イル］−カルボニル｝−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝−アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドビス（塩酸塩）、
・ Ｎ−（｛２−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］−インドール−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］−プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド、
・ Ｎ−（｛２−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］−インドール−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］−プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドビス（塩酸塩）、
・ Ｎ−（｛（１０ａＳ，Ｒ）−２−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニル−スルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド、
・ Ｎ−（｛（４ａＲ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニル−スルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド、
・ Ｎ−（｛（４ａＲ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニル−スルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドビス（塩酸塩）、
・ Ｎ−（｛（４ａＳ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニル−スルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド、
・ Ｎ−（｛（４ａＳ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニル−スルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドビス（塩酸塩）、
・ Ｎ−｛［（４ａＳ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル］カルボニル｝−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）−メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド、
・ Ｎ−｛［（４ａＳ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル］カルボニル｝−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）−メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドビス（塩酸塩）、
・ Ｎ−｛［（４ａＲ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ−［１，２−ａ］キノリン−８−イル］カルボニル｝−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）−メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド、
・ Ｎ−｛［（４ａＲ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ−［１，２−ａ］キノリン−８−イル］カルボニル｝−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）−メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドトリス（塩酸塩）、
・ Ｎ−｛［（４ａＳ，Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルスルホニル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル］カルボニル｝−３−ニトロ−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］−アミノ｝ベンゼンスルホンアミド、
・ Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニル−スルファニル）メチル］プロピル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド １，１−ジオキシド、
・ Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニル−スルファニル）メチル］プロピル｝−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド １，１−ジオキシド、
・ Ｎ−（｛（１０ａα）−２−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサ−ヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩、
・ Ｎ−（｛（１０ａβ）−２−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩、
・ Ｎ−（｛（１０ａα）−２−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩、
・ Ｎ−（｛（１０ａα）−２−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンゼン−スルホンアミド二塩酸塩、
・ Ｎ−［（（４ａＲ）−３−｛［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）カルボニル］−４−（｛（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−［（トリフルオロメチル）−スルホニル］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩、
・ Ｎ−［（（１０ａβ）−２−｛［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル｝−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イル）カルボニル］−４−（｛（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−［（トリフルオロメチル）−スルホニル］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩、
・ Ｎ−［（（４ａＲ）−３−｛［４−（４−クロロフェニル）−３−ピリジル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）カルボニル］−４−（｛（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］エチル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド三塩酸塩、
・ Ｎ−（｛（４ａＲ）−３−［（４−アミノ−４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド三塩酸塩、
・ Ｎ−［（（４ａＲ）−３−｛［４−（アミノメチル）−４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）カルボニル］−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼン−スルホンアミド三塩酸塩、
・ Ｎ−［（（４ａＲ）−３−｛［３’−フルオロ−４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）カルボニル］−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼン−スルホンアミド二塩酸塩、
・ Ｎ−［（（４ａＲ）−３−｛［４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）カルボニル］−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩、
・ Ｎ−［（（４ａＲ）−３−｛［４’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）カルボニル］−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩、
・ Ｎ−（｛（４ａＲ）−３−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ベンジル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩、
・ Ｎ−（｛（４ａＲ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩、
・ Ｎ−（｛（４ａＲ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩、
・ Ｎ−（｛（４ａＲ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩、
・ Ｎ−（｛（４ａＲ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（１−ピペリジル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩、
・ Ｎ−（｛（４ａＲ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（１−ピロリジニル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩、
・ Ｎ−（｛（４ａＲ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩、
・ Ｎ−（｛（４ａＲ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（１−アゼパニル）−１−［（フェニル−スルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩、
・ Ｎ−（｛（４ａＲ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼン−スルホンアミド二塩酸塩、
・ ナトリウム Ｎ−（｛（４ａＲ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニル−スルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
である、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の好ましい化合物の、エナンチオマー、ジアステレオ異性体及び薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩は、本発明の不可欠な部分を形成する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（III）：
Figure 2008266296
［式中、Ｙは、式（Ｉ）と同義であり、そしてＣｙは、式（IV）：
Figure 2008266296
（式中、Ａ、Ｘ、ｎ、ｎ’及びＲ3は、式（Ｉ）と同義である）で示される縮合三環系を表し、−Ｙ−Ｃｌ基は、このように定義された三環系のａ又はｂ位に結合している］で示される化合物を出発物質として使用すること、
この式（III）の化合物を塩基性媒体中で、カップリング剤の存在下又は非存在下で式（Ｖ）：
Figure 2008266296
［式中、Ｒ4は、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物と縮合することにより、式（VI）：
Figure 2008266296
［式中、Ｃｙ、Ｙ及びＲ4は、前記と同義である］で示される化合物を得ること、
これを式：ＨＮＲ7Ｒ'7［式中、Ｒ7及びＲ'7は、式（Ｉ）と同義である］の化合物と縮合することにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（I/a）：
Figure 2008266296
［式中、Ｃｙ、Ｙ、Ｒ4、Ｒ7及びＲ'7は、前記と同義である］で示される化合物を得ること、
これを従来の分離法により精製してもよく、必要に応じて、薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に変換し、そして場合により、従来の分離法によりその異性体に分離することを特徴とする方法に関する。
式（III）及び（Ｖ）の化合物は、市販の化合物であるか、又は文献に記載されている従来の化学反応により当業者には入手可能であるかのいずれかである。
有利な変形態様は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（III'）：
Figure 2008266296
［式中、Ｙは、式（Ｉ）と同義であり、そしてＣｙは、式（IV）：
Figure 2008266296
（式中、Ａ、Ｘ、Ｒ3、ｎ及びｎ’は、式（Ｉ）と同義である）で示される縮合三環系を表し、−Ｙ−ＯＨ基は、このように定義された三環系のａ又はｂ位に結合している］で示される化合物を出発物質として使用すること、
この式（III'）の化合物を塩基性媒体中で、カップリング剤の存在下で式（VII）：
Figure 2008266296
［式中、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物と縮合することにより、式（Ｉ）の化合物を得ること、
これを従来の分離法により精製してもよく、必要に応じて、薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に変換し、そして場合により、従来の分離法によりその異性体に分離することを特徴とする方法に関する。
式（III'）及び（VII）の化合物は、市販されているか、又は文献に記載されている従来の化学反応により当業者には入手可能であるかのいずれかである。
本発明の化合物の薬理学的試験により、これらは、アポトーシス促進作用を有することが証明されている。癌細胞においてアポトーシス過程を再活性化する能力は、癌の処置において治療上大きな関心事である。特に、本発明の化合物は、化学療法又は放射線療法抵抗性の癌の処置において、並びに悪性血液疾患及び小細胞肺癌において有用であろう。想定される癌の処置には、特に限定されないが、膀胱、脳、乳房及び子宮の癌；慢性リンパ性白血病；結腸、食道及び肝臓の癌；リンパ芽球性白血球、濾胞性リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌並びに小細胞肺癌を挙げることができる。
本発明はまた、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を、単独で、又は１種以上の薬剤学的に許容しうる賦形剤と組合せて含む、薬剤組成物に関する。
本発明の薬剤組成物には、特に、経口、非経口、鼻内、経皮（per- or trans-cutaneous）、直腸内、経舌、眼内又は呼吸器内投与に適したもの、特に、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、サシェ、パケット、ゼラチンカプセル剤、グロセット（glossettes）、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、及び飲用又は注射用アンプル剤を挙げることができる。
用量は、患者の性別、年齢及び体重、投与の経路、治療適応症の性質、又は任意の併用療法に応じて変化し、そして１回以上の投与で２４時間当たり０．０１mg〜１ｇの範囲である。
更に、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物と、遺伝毒性剤、有糸分裂毒、代謝拮抗物質、プロテアソーム阻害薬及びキナーゼ阻害薬から選択される抗癌剤との組合せ、並びに癌の処置において使用するための医薬の製造における、このタイプの組合せの使用に関する。
本発明の化合物はまた、癌の処置において放射線療法と組合せて使用することができる。
以下の調製法及び実施例は、本発明を例証するものであり、これをなんら限定するものではない。
調製例１：（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸塩酸塩
工程Ａ：６−メトキシ−２−キノリンカルバルデヒド
酸化セレンを、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５％）の混合溶液４００ml中の６−メトキシ−２−メチルキノリン（４２ｇ）の溶液に分割して加え、次に全体を一晩加熱還流した。混合物を放冷し、金属を濾過により除去し、濃縮乾固した。得られた暗褐色の固体をシリカカラムのクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ８０／２０）により精製し、標記生成物を白色の固体の形態で得た。
工程Ｂ：２−｛［（６−メトキシ−２−キノリル）メチル］アミノ｝エタノール
３−アミノプロパノール９．５mlを、ＥｔＯＨ ２００ml中の工程Ａで得られた化合物（２８ｇ）の懸濁液に加え、全体をディーンスタークの装置を用いて一晩還流した。次に反応混合物を濃縮乾固し、０℃でＥｔＯＨ ２００mlに取り；次にＮａＢＨ４ １４ｇを分割して加えた。次に全体を一晩加熱還流した。次に反応混合物を濃縮乾固し、Ｈ２Ｏで加水分解し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固により、油状物を得、これは徐々に結晶化した。次に結晶をジイソプロピルエーテルで粉砕し、濾過し、乾燥して、標記生成物をベージュ色の結晶の形態で得た。
工程Ｃ：２−｛［（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリル）メチル］アミノ｝エタノール
ラネーニッケル１６９ｇを、５０／５０ ＭｅＯＨ／ＫＯＨ １Mの混合溶液（１．２ｌ）中の工程Ｂで得た化合物（３３ｇ）の溶液に分割して加えた。次に、全体を周囲温度で一晩撹拌した。次に金属を濾過により除去し、濾液を濃縮乾固した。次に残渣をＣＨ２Ｃｌ２に取り、Ｈ２Ｏで加水分解し、次にＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出した。次に抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮した。得られた結晶をジイソプロピルエーテル中で粉砕し、濾過し、乾燥して、標記化合物を白色の結晶の形態で得た。
工程Ｄ：（４ａＳ，Ｒ）−８−メトキシ−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン
Ｐ２Ｏ５（１８ｇ）を、ｏ−キシレン２００ml中の工程Ｃで得られた化合物（１０ｇ）の懸濁液に加えた。次に全体を１５０℃で一晩加熱した。混合物を放冷し、濃縮乾固し、次にＨ２Ｏでゆっくりと冷加水分解を行い、その後に５N ＮａＯＨをゆっくりと加熱せずに加え、全体を周囲温度で３０分間撹拌した。次に反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、標記生成物に対応する褐色の油状物を得、これを精製せずに直接次の工程で使用した。
工程Ｅ：（４ａＳ，Ｒ）−３−ベンジル−８−メトキシ−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］−キノリン
工程Ｄで得た化合物（７ｇ）を、ＤＭＦ １００mlに溶解し、次に連続してＫ２ＣＯ３ ８．８５ｇ、ベンジルブロミド４．２ml、及びＮａＩ １００mgを加え、全体を８０℃で２時間加熱した。濃縮乾固を行ない、残渣をＡｃＯＥｔに取った。有機相をＨ２Ｏで、次に飽和ＬｉＣｌ溶液で、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をシリカカラムのクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ９５／５）により精製して、標記生成物をクリーム色を帯びた白色の固体の形態で得た。
工程Ｆ：（４ａＳ，Ｒ）−３−ベンジル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イルトリフルオロメタンスルホナート
１M ＢＢｒ３／ＣＨ２Ｃｌ２の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２ １００ml中の工程Ｅで得られた化合物（５ｇ）の溶液に０℃で加え、次に、全体を徐々に周囲温度に戻しながら撹拌した。温度及び撹拌を一晩保持した。次に混合物を０℃に戻し、ＭｅＯＨ ５０mlをゆっくりと加え、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。次に反応混合物を濃縮乾固し、ジイソプロピルエーテルに数回取った。次に得られたベージュ色の結晶を濾別し、乾燥した。次に結晶をＣＨ２Ｃｌ２ １００mlに溶解し、その後にＥｔ３Ｎ １１．６ml及びトリフラートドナー（８．８４ｇ）を滴下し、全体を周囲温度で撹拌した。Ｈ２Ｏで加水分解を行い、次にＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。次に残渣をシリカカラムのクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ９／１）で精製して、標記生成物をクリーム色を帯びた白色の結晶の形態で得た。
工程Ｇ：（４ａＳ，Ｒ）−３−ベンジル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］−キノリン−８−カルボン酸メチル
工程Ｆで得た化合物（３．６ｇ）を、ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（３／２）の混合溶液１００mlに溶解し、次に連続してＥｔ３Ｎ ２．６ml、Ｐｄ（ＯＡｃ）２ ０．１９ｇ及びｄｐｐｆリガンド０．９３５ｇを加えた。混合物をアルゴン下で２０分間脱気し、次に一酸化炭素を３０分間バブリングし、次に混合物を一酸化炭素で１５分間飽和させた。全体を密閉し、６５℃で３時間加熱した。混合物を放冷し、一酸化炭素をアルゴンで除去した。次に反応混合物をＨ２Ｏで加水分解し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をシリカカラムのクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を油状物の形態で得、これは結晶化した。
工程Ｈ：（４ａＳ，Ｒ）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸メチル
１０％Ｐｄ／Ｃ ０．６４ｇ、及び次にＮＨ４ＣＯＯＨ ２．４ｇを、連続してＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５０／５０）１００ml中の工程Ｇで得られた化合物（３．２ｇ）の混合溶液に加え、全体を５０℃で４時間加熱した。次に反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた個体をジイソプロピルエーテルに取り、粉砕し、濾過し、濃縮乾固して、標記生成物を白色の固体の形態で得た。
工程Ｉ：（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸メチル
工程Ｈで得られた化合物（７ｇ）を、ＤＭＦ１００mlに溶解し、次に連続してＫ２ＣＯ３ ８．８５ｇ、４−クロロ−２’−（クロロメチル）−１，１’−ビフェニル４．２ml及びＮａＩ １００mgを加え、全体を８０℃で２時間加熱した。濃縮乾固を行い、次に残渣をＡｃＯＥｔに取り、Ｈ２Ｏで、飽和ＬｉＣｌ溶液で、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をシリカカラムのクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ９５／５）により精製して、標記生成物をクリーム色を帯びた白色の固体の形態で得た。
工程Ｊ：（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸塩酸塩
６N ＨＣｌ ９mlを、ジオキサン９ml中の工程Ｉで得られた化合物０．５ｇの溶液に、加えた。次に、全体を４時間加熱還流し、次に濃縮乾固した。得られた固体をジイソプロピルエーテル中で粉砕し、濾過し、乾燥して、標記化合物を青みを帯びた白色の固体の形態で得た。
調製例２：（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸
本手順は調製例１と同じにしたが、工程Ｉ中の４−クロロ−２’−（クロロメチル）−１，１’−ビフェニルを４−クロロ−３’−（クロロメチル）−１，１’−ビフェニルに代えた。
調製例３：（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸塩酸塩
本手順は調製例１と同じにしたが、工程Ｉ中の４−クロロ−２’−（クロロメチル）−１，１’−ビフェニルを４−クロロ−４’−（クロロメチル）−１，１’−ビフェニルに代えた。
調製例４：（４ａＳ，Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸塩酸塩
本手順は調製例１と同じにしたが、工程Ｉ中の４−クロロ−２’−（クロロメチル）−１，１’−ビフェニルを２−（クロロメチル）−１，１’−ビフェニルに代えた。
調製例５：（４ａＳ，Ｒ）−３−（２−ベンジルベンジル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸塩酸塩
本手順は調製例１と同じにしたが、工程Ｉ中の４−クロロ−２’−（クロロメチル）−１，１’−ビフェニルを１−ベンジル−２−（クロロメチル）ベンゼンに代えた。
調製例６：（４ａＳ，Ｒ）−３−［２−（２−フェニルエチル）ベンジル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸塩酸塩
本手順は調製例１と同じにしたが、工程Ｉ中の４−クロロ−２’−（クロロメチル）−１，１’−ビフェニルを１−（クロロメチル）−２−（２−フェニルエチル）ベンゼンに代えた。
調製例７：（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−７−カルボン酸塩酸塩
本手順は調製例１と同じにしたが、工程Ａの６−メトキシ−２−メチルキノリンを５−メトキシ−２−メチルキノリンに代えた。
調製例８：（４ａＳ，Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−７−カルボン酸塩酸塩
本手順は調製例１と同じにしたが、工程Ａの６−メトキシ−２−メチルキノリンを５−メトキシ−２−メチルキノリンに代え、工程Ｉの４−クロロ−２’−（クロロメチル）−１，１’−ビフェニルを２−（クロロメチル）−１，１’−ビフェニルに代えた。
調製例９：２−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−カルボン酸塩酸塩
工程Ａ：５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
塩化チオニル１４．５mlを、無水エタノール１００ml中の５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２０ｇの懸濁液に、滴下漏斗を使用して０℃で滴下した。滴下が終了した後、混合物を徐々に周囲温度に戻し、次に穏やかに４時間加熱還流した。次に、反応混合物を濃縮し、得られた固体をジイソプロピルエーテル中で粉砕し、濾過し、乾燥した。標記生成物を暗褐色の固体の形態で得た。
工程Ｂ：１−（シアノメチル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
無水ＤＭＦ １５０ml中に溶解した工程Ａで得られた化合物２０．８ｇの溶液を、無水ＤＭＦ １００ml中のＮａＨ（６０％）５．７ｇの懸濁液に、滴下漏斗を使用して滴下し、混合物を３０分間周囲温度で撹拌し、次にクロロアセトニトリル１２mlを加え、全体を一晩周囲温度で撹拌した。次に、反応混合物を濃縮乾固し、ＡｃＯＥｔに取り、Ｈ２Ｏで加水分解し、次にＡｃＯＥｔで２回抽出した。次に、有機相を合わせ、飽和ＬｉＣｌ溶液で、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。次に、固体をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ９５／５）により精製して、標記生成物を黄色を帯びた固体の形態で得た。
工程Ｃ：８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール
市販の１M 水素化アルミニウムのＴＨＦ溶液５７mlを、無水ＴＨＦ １５０ml中の工程Ｂで得られた化合物７．３５ｇの溶液に、滴下漏斗を使用して０℃で滴下した。混合物を徐々に周囲温度に戻し、次に３時間穏やかに加熱還流した。混合物を冷却し、次に０℃に戻し、飽和ロッシェル塩溶液を用いてゆっくりと加水分解を行った。次に、反応混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。標記生成物に対応する褐色の油状物５．７ｇを得た。
工程Ｄ：２−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール
本手順は調製例１の工程Ｉと同じにしたが、工程Ｃで得られた化合物から出発し、４−クロロ−２’−（クロロメチル）−１，１’−ビフェニルを２−（クロロメチル）−１，１’−ビフェニルに代えた。標記生成物を黄色を帯びた固体の形態で得た。
工程Ｅ：２−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イルトリフルオロメタンスルホナート
本手順は調製例１の工程Ｆと同じである。標記生成物をオレンジ色を帯びた黄色の固体の形態で得た。
工程Ｆ：２−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］−インドール−８−カルボン酸メチル
本手順は調製例１の工程Ｇと同じである。標記生成物を黄色を帯びた固体の形態で得た。
工程Ｇ：２−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−カルボン酸塩酸塩
本手順は調製例１の工程Ｊと同じである。標記生成物を黄色を帯びた固体の形態で得た。
調製例１０：２−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−カルボン酸塩酸塩
本手順は調製例９と同じにしたが、工程Ｄの２−（クロロメチル）−１，１’−ビフェニルを４−クロロ−２’−（クロロメチル）−１，１’−ビフェニルに代えた。
調製例１１：（１０ａＳ，Ｒ）−２−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−カルボン酸塩酸塩
工程Ａ：２−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−カルボン酸メチル
本手順は調製例９の工程Ａ〜Ｆと同じにしたが、工程Ｄの２−（クロロメチル）−１，１’−ビフェニルを４−クロロ−２’−（クロロメチル）−１，１’−ビフェニルに代えた。
工程Ｂ：（１０ａＳ，Ｒ）−２−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−カルボン酸メチル
ＮａＢＨ３ＣＮ ０．１５８ｇを、酢酸５ml中の工程Ａで得た化合物０．２ｇの溶液に、周囲温度で加えた。反応混合物を４８時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で加水分解し、次にＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を合わせ、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。次に、標記化合物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｃ：（１０ａＳ，Ｒ）−２−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−カルボン酸塩酸塩
本手順は調製例１の工程Ｊと同じにしたが、工程Ｂで得た化合物から出発した。
調製例１２：（４ａＳ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸塩酸塩
工程Ａ：（４ａＳ）−８−メトキシ−３−［（２Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニルエタノイル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン
まず初めに、塩化チオニル３６．５mlを、ＣＨ２Ｃｌ２ １００ml中のＳ−メトキシフェニル酢酸４．９４ｇの溶液に加えた。反応混合物を４０℃で半日間加熱し、次に周囲温度に冷却した。蒸発乾固を行い、油状物を得た。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２ １２０ml中の得られた油状物を、ＣＨ２Ｃｌ２ １２０ml及び１N ＮａＯＨ ２４０ml中の調製例１の工程Ｄで得られた化合物６．１８ｇの溶液に加えた。全体を周囲温度で１時間激しく撹拌した。二つの相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出を１回行った。飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濃縮乾固を行った。混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ ８０／２０）により精製し、二つのジアステレオ異性体の混合物を油状物の形態で得た。次に、ジアステレオ異性体を、溶媒及び溶離剤としてＥｔＯＨを使用するChiralpak ADの光学分取液体クロマトグラフィーにより分離した。
工程Ｂ：（４ａＳ）−８−メトキシ−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン
ＫＯｔＢｕ ９．６ｇを、ＴＨＦ１５０ml中の工程Ａで得た化合物３．９１ｇの溶液に、加えた。反応混合物を周囲温度で半日間、次に一晩撹拌した。ＴＨＦを蒸発により除去し、次に反応混合物をＨ２Ｏで加水分解し、ＡｃＯＥｔで抽出した。飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥した後、濃縮乾固を行った。混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９５／５／０．５））により精製し、標記生成物を油状物の形態で得た。
工程Ｃ：（４ａＳ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸塩酸塩
本手順は調製例１の工程Ｅ〜Ｊと同じにしたが、工程Ｂで得た化合物から出発した。
調製例１３：（４ａＲ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸塩酸塩
本手順は調製例１２と同じにしたが、工程Ａでは得られたジアステレオ異性体の他方を使用した。
調製例１４：（４ａＳ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸塩酸塩
本手順は調製例１２と同じにしたが、調製例１の工程Ｉにおける４−クロロ−２’−（クロロメチル）−１，１’−ビフェニルを２−（クロロメチル）−１，１’−ビフェニルに代えた。
調製例１５：（４ａＲ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸塩酸塩
本手順は調製例１３と同じにしたが、調製例１の工程Ｉにおける４−クロロ−２’−（クロロメチル）−１，１’−ビフェニルを２−（クロロメチル）−１，１’−ビフェニルに代えた。
調製例１６：（４ａＳ，Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルスルホニル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸塩酸塩
工程Ａ：３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルスルホニル）−８−メトキシ−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン
本手順は調製例１の工程Ｅと同じにしたが、ベンジルブロミドを［１，１’−ビフェニル］−２−スルホニルクロリドに代えた。
工程Ｂ：３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルスルホニル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸塩酸塩
本手順は調製例１の工程Ｆ、Ｇ及びＪと同じにしたが、工程Ａで得られた化合物から出発した。
調製例１７：３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］［１］ベンゾアゼピン−９−カルボン酸
工程Ａ：６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンＯ−メチル−オキシム
Ｎａ２ＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ ２８．９３ｇとＭｅＯＮＨ２・ＨＣｌ ２７．１５ｇを、メタノール５００ml中の６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン２８．６４ｇの溶液に加えた。次に、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。濃縮の後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏの混合液に取り、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して目的生成物を得た。
工程Ｂ：Ｎ−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン
ＢＨ３・ピリジン錯体１７．２mlを、エタノール１００ml中の工程Ａで得られた化合物１０ｇの溶液に加えた。反応混合物を０℃にしてすぐに、２．５N ＨＣｌ溶液２００mlを３時間かけて滴下した。混合物を周囲温度に戻し、１時間撹拌し、次に０℃で飽和ＮａＨＣＯ３溶液をｐＨが５に達するまで滴下した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、次に有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、シリカカラムのクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、目的生成物を得た。
工程Ｃ：７−メトキシ−２−ビニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン
ＴＨＦ １４５ml中のブロモビニルマグネシウム１４５mmolを、ＴＨＦ １００ml中の前記化合物１０ｇの溶液に加えた。添加は、０℃において４０分間かけて行い、次に反応混合物を周囲温度に戻した。１時間撹拌した後、０℃において水を滴下することにより混合物を加水分解し、次に水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカカラムのクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）で精製して、目的生成物を得た。
工程Ｄ：７−メトキシ−２−ビニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−カルボン酸tert−ブチル
Ｂｏｃ２Ｏ ２．４５ｇ及びＫ２ＣＯ３ １．５５ｇを、ＴＨＦ １５ml中の工程Ｃで得られた化合物１．５２ｇの溶液に加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、１６時間撹拌した。ＡｃＯＥｔ／Ｈ２Ｏの混合液で希釈した後、水相をＡｃＯＥｔで抽出し、次に有機相を合わせ、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカカラムのクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、目的生成物を得た。
工程Ｅ：７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸メチル
メタノール中の２．５N ＮａＯＨ溶液１２mlを、ＣＨ２Ｃｌ２ ５０ml中の前記化合物１ｇの溶液に加えた。全体を−７８℃に冷却し、オゾンを流した。特徴的な青色が現れるとすぐに、反応混合物を加水分解してＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をジオキサンの４N ＨＣｌ溶液に溶解した。中和した後、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカカラムのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、目的生成物を得た。
工程Ｆ：１−（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝アセチル）−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸メチル
ＰＣｌ５ １４．２ｇを、ＴＨＦ ３００ml中の［（ベンジルオキシ）−カルボニル］アミノ酢酸１４．３ｇの溶液に、０℃において分割して加えた。次に、全体を同じ温度で２時間撹拌した。ＴＨＦ １００ml及びピリジン５０ml中の工程Ｅで得られた化合物１０ｇの溶液を、０℃において反応混合物に２時間かけて滴下した。次に、混合物を周囲温度にし、１６時間撹拌した。得られた不均一混合物を０℃で滴下により加水分解し、次にＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカカラムのクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、目的生成物を得た。
工程Ｇ：９−メトキシ−２，３，４ａ，５，６，７−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］［１］ベンゾアゼピン−１，４−ジオン
１０％Ｐｄ／Ｃ２ｇ及びＮＨ４ＣＯＯＨ ４．１ｇを、連続してＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１／３）の混合液４００ml中の工程Ｆで得た化合物１０ｇの溶液に加えた。全体を５０℃で１０時間加熱した。次に、反応混合物を冷却し、濾過し、濃縮乾固した。得られた個体をジイソプロピルエーテルに取り、粉砕し、濃縮乾固して、目的化合物を得た。
工程Ｈ：３−ベンジル−９−メトキシ−２，３，４ａ，５，６，７−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］［１］ベンゾアゼピン−１，４−ジオン
ＤＭＦ ４５０ml中の工程Ｇの化合物７ｇを、ＤＭＦ ５０ml中の６０％ＮａＨ １．６ｇの不均一溶液に、０℃で２時間かけて滴下した。周囲温度に戻した後、ベンジルブロミド４mlを３０分かけて加え、次に反応混合物を１６時間撹拌した。濃縮した後、残渣を０℃においてＡｃＯＥｔと飽和ＮａＨＣＯ３溶液の混合液に取った。水相をＡｃＯＥｔで抽出し、次に有機相を合わせ、飽和ＬｉＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカカラムのクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、目的化合物を得た。
工程Ｉ：３−ベンジル−９−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］［１］−ベンゾアゼピン
ＮａＢＨ４ ２．２７ｇを、ＴＨＦ １５０ml中の工程Ｈの化合物７ｇの溶液に、０℃で分割して加えた。次に、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。次に、０℃においてＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ錯体１１．４mlを１時間かけて滴下した。周囲温度に戻した後、反応混合物を１６時間還流し、０℃において５N ＨＣｌ溶液５０mlを滴下した。次に、反応混合物を１時間加熱還流した後に、５N ＮａＯＨ ５０mlでｐＨが５に達するまで加水分解した。水相をＡｃＯＥｔで抽出し、次に有機相を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカカラムのクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）で精製して、目的生成物を得た。
工程Ｊ：３−ベンジル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］［１］ベンゾアゼピン−９−イルトリフルオロメタンスルホナート
本手順は、調製例１の工程Ｆと同じにした。
工程Ｋ：３−ベンジル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］［１］ベンゾアゼピン−９−カルボン酸メチル
本手順は、調製例１の工程Ｇと同じにした。
工程Ｌ：１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］［１］ベンゾアゼピン−９−カルボン酸メチル塩酸塩
パラジウム触媒３００mgを、１N ＨＣｌのメタノール溶液３５ml中の前記化合物１．５ｇの溶液に加えた。次に、不均一溶液を２ｂａｒの気圧下で４８時間水素化した。反応混合物を濾過し、メタノールですすいで、標記化合物を塩酸塩の形態で得た。
工程Ｍ：３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］［１］ベンゾアゼピン−９−カルボン酸メチル
本手順は調製例１の工程Ｉと同じにした。
工程Ｎ：３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］［１］ベンゾアゼピン−９−カルボン酸
ＬｉＯＨ ３８７mgを、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４／１）の混合液１５ml中の工程Ｍの化合物８５０mgの溶液に加えた。次に、全体を４時間撹拌し、濃縮乾固した。０．５N ＨＣｌで希釈した後、水相をＡｃＯＥｔで抽出した。次に、有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた固体をＡＣＮ／Ｈ２Ｏの混合液中で凍結乾燥して、標記化合物を得た。
調製例１８：（１０ａα）−２−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−カルボン酸（α＝ＲまたはＳ）
調製例１１で得られたラセミ混合物を、メタノール、アセトニトリル及びジエチルアミンを溶離剤として使用するChiralpak ADで分離することによって化合物を得た。
保持時間：８．７分間
調製例１９：（１０ａβ）−２−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−カルボン酸（β＝ＳまたはＲ）
調製例１１で得られたラセミ混合物を、メタノール、アセトニトリル及びジエチルアミンを溶離剤として使用するChiralpak ADで分離することによって化合物を得た。
保持時間：９．６分間
調製例２０：６−（tert−ブトキシカルボニル）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノキサリン−８−カルボン酸
工程Ａ：４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−１−（２−ニトロフェニル）−２−ピペラジンカルボン酸
２．５N ＮａＯＨ溶液１９．５ml、次に水４０ml中の硫酸銅２．０７ｇの溶液を、水２０ml中の２−ピペラジンカルボン酸二塩酸塩５ｇの溶液に加えた。得られた青色の溶液を５℃に冷却し、次にＮａ２ＣＯ３ ２．５ｇを一度に加え、続いてジオキサン２０ml中のベンジルクロロホルマート３．８５mlを滴下した。周囲温度に戻した後、反応混合物を２４時間撹拌した。沈殿物を濾過により除去して、銅とキレートした４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２−ピペラジンカルボン酸を得た。後者の化合物を水３７５mlに溶解し、次にＥＤＴＡ ４．５ｇを加えた。反応混合物を８０℃で３時間加熱し、次に濃縮乾固した。残渣をＤＭＳＯ ７５mlに取った。次に、２−フルオロ−ニトロベンゼン３．４３ｇ及びＥｔ３Ｎ １５mlを加え、次に反応混合物を６０℃で４８時間加熱した。周囲温度に戻した後、５N ＨＣｌを用いて溶液をｐＨ３に調整し、次に水２５０mlで希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、シリカカラムのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、目的生成物を得た。
工程Ｂ：５−オキソ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノキサリン−３−カルボン酸ベンジル
鉄粉末８ｇを、酢酸１００ml中の工程Ａの化合物５．７ｇの溶液に分割して加えた。混合物を６０℃で３時間加熱し、次に、周囲温度に戻した後、１N ＨＣｌ ５０mlを加えた。溶液をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、次に濃縮した。残渣をシリカカラムのクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、目的生成物を得た。
工程Ｃ：８−ブロモ−５−オキソ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラジノ−［１，２−ａ］キノキサリン−３−カルボン酸ベンジル
ＤＭＦ ３０ml中のＮ−ブロモスクシンイミド２．５５ｇの溶液を、ＤＭＦ ４０ml中の工程Ｂの化合物４．４ｇの溶液に、０℃において２５分間かけて加えた。橙色の溶液を同じ温度で１．５時間撹拌し、次にＨ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ（１／１）の混合液で希釈した。水相をＡｃＯＥｔで抽出し、次に有機相を合わせ、水及び次に飽和ＬｉＣｌ溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカカラムのクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、目的生成物を得た。
工程Ｄ：８−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノキサリン−３−カルボン酸ベンジル
本手順は調製例１７の工程Ｉと同じにしたが、前記工程で得た化合物を使用した。
工程Ｅ：８−ブロモ−４ａ，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］−キノキサリン−３，６（２Ｈ，４Ｈ）−ジカルボン酸３−ベンジル６−tert−ブチル
本手順は調製例１７の工程Ｄと同じにしたが、前記工程で得た化合物を使用した。
工程Ｆ：４ａ，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］−キノキサリン−３，６，８（２Ｈ，４Ｈ）−トリカルボン酸３−ベンジル６−tert−ブチル８−メチル
本手順は調製例１の工程Ｇと同じにしたが、前記工程で得た化合物を使用した。
工程Ｇ：１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］−キノキサリン−６，８−ジカルボン酸６−tert−ブチル８−メチル
１０％Ｐｄ／Ｃ ０．２２ｇ及びＮＨ４ＣＯＯＨ １４４mgを、連続してＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１／１）の混合液４０ml中の工程Ｆで得た化合物１．１ｇの溶液に加えた。全体を５０℃で４時間加熱した。次に、反応混合物を冷却し、濾過し、濃縮乾固した。得られた個体をジイソプロピルエーテルに取り、粉砕し、濾過し、濃縮乾固して、標記化合物を得た。
工程Ｈ：３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノキサリン−６，８−ジカルボン酸６−tert−ブチル８−メチル
本手順は調製例１の工程Ｉと同じにしたが、前記工程で得た化合物を使用した。
工程Ｉ：６−（tert−ブトキシカルボニル）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノキサリン−８−カルボン酸
本手順は調製例１７の工程Ｎと同じにしたが、前記工程で得た化合物を使用した。
調製例２１：６−（tert−ブトキシカルボニル）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−５−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノキサリン−８−カルボン酸
調製例２０と同じ工程に従って標記化合物を得たが、２つの違いがあった、つまり：工程Ｄを省略し、また、工程Ｅでは、Ｂｏｃ基の付加は、ＨＮａ（Ｋ２ＣＯ３ではなく）の存在下、ＤＭＦ中（ＴＨＦではなく）で行った。
調製例２２：１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４，４−ジメチル−１−シクロヘキセン
工程Ａ：４，４−ジメチル−シクロヘキサノン
５％Ｐｄ／Ｃ １ｇを、ＡｃＯＥｔ １１０ml中の４，４−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オン（０．０８０５mol、１０．６ml）の溶液に分割して加え、次に、全体を周囲温度で大気圧の水素雰囲気下において２時間撹拌した。パラジウムを濾過により除去し、濃縮乾固を行った。得られた油状物は徐々に結晶化した。このようにして標記化合物を白色の固体の形態で得た。
工程Ｂ：２−ブロモ−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−カルバルデヒド
三臭化リン２０．１mlを、氷浴中で０℃に保ったＣＨ２Ｃｌ２ １１０ml及びＤＭＦ １８．７mlの混合液に滴下した。全体を周囲温度で３０分間撹拌した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２ ９０mlに溶解した工程Ａの化合物１０．５ｇを加えた。次に、全体を徐々に周囲温度に戻しながら４時間撹拌した後、氷／飽和ＮａＨＣＯ３溶液の混合物に注いだ。次に、１時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。次に、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次に、濃縮乾固した。次に、残渣をシリカカラム（ヘプタン ＡｃＯＥの勾配０％〜５％ＡｃＯＥｔ）で精製した。標記化合物を無色の油状物の形態で得た。
工程Ｃ：（２−ブロモ−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−メタノール
水素化ホウ素ナトリウム３．２３ｇを、メタノール１２０ml中の工程Ｂの化合物１２．４８ｇの溶液に、０℃において分割して加えた。全体を徐々に周囲温度に戻しながら５時間撹拌した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、次に加水分解して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。次に、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、最後に濃縮乾固した。標記化合物を無色の油状物の形態で得、これをシリカカラムのクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製した。
工程Ｄ：１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４，４−ジメチル−１−シクロヘキセン
工程Ｃの化合物３．９６ｇを、全体を０℃に保ちながら、Ｅｔ２Ｏ ７０mlに溶解した。次に、三臭化リン１．７mlをこれに滴下した。全体をその温度で１時間３０分撹拌した。次に、反応混合物を加水分解した後、Ｅｔ２Ｏで抽出した。次に、有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、最後に濃縮乾固した。標記化合物を無色の油状物の形態で得、これをシリカカラムのクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）で精製した。
調製例２３：（４ａＲ）−３−｛［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸塩酸塩
工程Ａ：（４ａＲ）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸メチル
本手順は調製例１２の工程Ａ及びＢと同じにしたが、他方のジアステレオ異性体を選択した。次に、得られた化合物に、調製例１の工程Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨに記載されているものと同じ処理を施した。
工程Ｂ：（４ａＲ）−３−［（２−ブロモ−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸メチル
Ｅｔ３Ｎ ０．９８ml、ＮａＩ ０．１ｇ及び調製例２２の化合物１．０６ｇを、連続してＤＭＦ ２０ml中の工程Ａの化合物０．７６ｇの溶液に加えた。次に、全体を８０℃で３時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を加水分解し、次にＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を合わせ、飽和ＬｉＣｌ溶液で、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固した。次に、得られた固体をジイソプロピルエーテルに取り、粉砕し、次に濾過した。標記化合物を白色の個体の形態で得、これは続く工程で使用するのに充分に純粋であった。
工程Ｃ：（４ａＲ）−３−｛［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸メチル
ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３）２ ０．１４ｇ、次に４−クロロフェニルボロン酸０．６９７ｇ及び２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液２．４mlを、連続してＤＭＥ／Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ（１５ml／６ml／４ml）の混合液中の工程Ｂの化合物１．３３ｇの懸濁液に加えた。全体をアルゴン下で１５分間脱気し、次に８０℃で１６時間加熱した。次に、反応混合物を周囲温度で濾過した。次に、濾液を加水分解し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮乾固、した。次に、得られた緑色の油状物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：９５／５）により精製して、標記化合物を白色の固体の形態で得た。
工程Ｄ：（４ａＲ）−３−｛［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸塩酸塩
ジオキサン／６N ＨＣｌ（１０ml／１５ml）の混合液中の工程Ｃの化合物０．９１０ｇの懸濁液を、７０℃で２０時間加熱した。次に、混合物を周囲温度に戻した。得られた沈殿物を濾別し、次にジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥した。標記化合物を明緑色の固体の形態で得た。
調製例２４：（１０ａβ）−２−｛［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル｝−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−カルボン酸
（β＝ＳまたはＲ）
工程Ａ：２−｛［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル｝−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール
調製例９の工程Ｃで得た化合物に、調製例２３の工程Ｂ及びＣに記載される手順を施した。
工程Ｂ：２−｛［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−カルボン酸メチル
工程Ａの化合物に、調製例９の工程Ｅ及びＦの手順を施した。
工程Ｃ：２−｛［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル｝−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−カルボン酸塩酸塩
前記工程の化合物に、調製例１１の工程Ｂ及びＣの手順を施した。
工程Ｄ：（１０ａβ）−２−｛［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル｝−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−カルボン酸（β＝ＳまたはＲ）
工程Ｃで得たエナンチオマーの混合物を分離することにより化合物を得た。
調製例２５：（４ａＲ）−３−｛［４−（４−クロロフェニル）−３−ピリジル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：（４−ブロモ−３−ピリジル）メタノール
水素化ホウ素ナトリウム０．２ｇを、ＭｅＯＨ ５０ml中の４−ブロモニコチンアルデヒド１ｇの溶液に、０℃において分割して加えた。次に、徐々に周囲温度に戻しながら全体を６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で加水分解し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。次に、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次に濃縮乾固した。標記化合物を明褐色のゲルの形態で得、これを続く工程でそのまま使用した。
工程Ｂ：［４−（４−クロロフェニル）−３−ピリジル］メタノール
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ ０．３３５ｇ、４−クロロフェニルボロン酸０．４５３ｇ、次に２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液２．９mlを、連続してＤＭＥ／ＥｔＯＨ（７．５ml／３ml）の混合液中の工程Ａの化合物０．５４５ｇの懸濁液に加えた。全体をアルゴン下で１５分間脱気し、次に８０℃で１８時間加熱した。次に、反応混合物を周囲温度で濾過した。次に、濾液を加水分解し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固した。得られた個体を最後にシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物を得た。
工程Ｃ：３−（クロロメチル）−４−（４−クロロフェニル）ピリジン
ＣＨ２Ｃｌ２ ５ml中の塩化チオニル０．５９０ml（０．００８mol）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２ ５ml中の工程Ｂの化合物０．１７６ｇの溶液に、０℃において滴下した。全体を徐々に周囲温度に戻しながら２時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮乾固した。得られた固体をヘプタンで洗浄し、乾燥した。標記化合物を明ベージュ色の固体の形態で得、これを続く工程でそのまま使用した。
工程Ｄ：（４ａＲ）−３−｛［４−（４−クロロフェニル）−３−ピリジル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸メチル
本手順は調製例２３の工程Ｂと同じにしたが、調製例２３の工程Ａの化合物を前記工程Ｃの化合物と反応させた。
工程Ｅ：（４ａＲ）−３−｛［４−（４−クロロフェニル）−３−ピリジル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
前記化合物に、調製例１７の工程Ｎの手順を施した。非結晶質の化合物を得、これを逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８）（勾配Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮ、０．１％のＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥の後、標記生成物をＴＦＡ塩の形態で得た。
調製例２６：（４ａＲ）−３−｛［２−（４−クロロフェニル）−３−ピリジル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
本手順は調製例２５と同じにしたが、４−ブロモニコチンアルデヒドを２−ブロモ−ニコチンアルデヒドに代えた。
調製例２７：（４ａＲ）−３−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−ピリジル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
本手順は調製例２５と同じにしたが、４−ブロモニコチンアルデヒドを３−ブロモ−２−ピリジンカルバルデヒドに代えた。
調製例２８：（４ａＲ）−３−｛［３−（４−クロロフェニル）−４−ピリジル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
本手順は調製例２５と同じにしたが、４−ブロモニコチンアルデヒドを３−ブロモ−イソニコチンアルデヒドに代えた。
調製例２９：（４ａＲ）−３−［（４−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸
工程Ａ：４−ニトロ−４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸メチル
調製例２５の工程Ｂに記載されたカップリング法を使用して、（４−ブロモ−３−ピリジル）メタノールを２−ブロモ−５−ニトロ安息香酸メチルで置き換えて本化合物を得た。シリカゲル（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ）での精製工程の後に、目的生成物を黄色の固体の形態で得た。
工程Ｂ：４−ニトロ−４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル−２−イル］メタノール
水素化ホウ素ナトリウム０．６１７ｇを、ＭｅＯＨ ２０ml中の工程Ａの化合物２．３８ｇの溶液に、０℃において分割して加えた。全体を徐々に周囲温度に戻しながら、６時間撹拌し、次に２４時間加熱還流した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で加水分解し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。次に、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次に濃縮乾固した。シリカゲル（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ）で精製した後、目的化合物を黄色の個体の形態で得た。
工程Ｃ：４−アミノ−４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル−２−イル］メタノール
塩化スズ（ＳｎＣｌ２）３．８ｇを、ＴＨＦ（１５ml）／ＭｅＯＨ（２０ml）の混合液中の工程Ｂの化合物０．８９０ｇの溶液に分割して加えた。全体を徐々に還流させながら３時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２に取り、０℃に冷却した後、５N ＮａＯＨ溶液で加水分解して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。次に、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次に濃縮乾固した。目的化合物を黄色の個体の形態で得、これを続く工程でそのまま使用した。
工程Ｄ：４−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−４’−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−１，１’−ビフェニル
Ｂｏｃ２Ｏ ０．７１ｇを、エタノール２５ml中の工程Ｃの化合物０．７６ｇの溶液に、加えた。全体を徐々に３５℃に至るようにして２０時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮乾固し、Ｅｔ２Ｏに取り、次に加水分解してＥｔ２Ｏで抽出した。次に、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次に濃縮乾固した。シリカゲル（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ）で精製した後、標記化合物をベージュ色の固体の形態で得た。
工程Ｅ：４−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−４’−クロロ−２−（クロロメチル）−１，１’−ビフェニル
Ｅｔ３Ｎ ０．５３２ml及び塩化メシル０．２２ml（０．００２８４mol）を、連続してＴＨＦ １５ml中の工程Ｄの化合物０．６３４ｇの溶液に、０℃において加えた。次に、全体を徐々に周囲温度に戻しながら９６時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮乾固した。シリカゲル（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ）で精製した後、目的化合物を黄色の油状物の形態で得、これは結晶化した。
工程Ｆ：（４ａＲ）−３−（｛４−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝メチル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸メチル
本手順は調製例２３の工程Ｂと同じにしたが、調製例２３の工程Ａの化合物を前記工程Ｅの化合物と反応させた。
工程Ｇ：（４ａＲ）−３−［（４−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸
前記化合物に調製例１７の工程Ｎの手順を施した。
調製例３０：（４ａＲ）−３−［（４−｛［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸
工程Ａ：４−メトキシ−４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸メチル
調製例２５の工程Ｂに記載されたカップリング法を使用して、（４−ブロモ−３−ピリジル）メタノールを２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸メチルで置き換えて本化合物を得た。シリカゲル（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）での精製工程の後に、目的生成物を固体の形態で得た。
工程Ｂ：４’−クロロ−４−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸メチル
ＣＨ２Ｃｌ２ ４２ml中のＢＢｒ３の１M溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２ ２０ml中の工程Ａの化合物１．６ｇの溶液に、−７８℃においてゆっくりと加えた。全体をその温度で１時間３０分撹拌した。次に、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（４０ml／１０ml）の混合物を加えた。全体を引き続き−７８℃で４５分間撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。次に、有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮乾固した。褐色の泡状物を得、これを続く工程でそのまま使用した。
工程Ｃ：４’−クロロ−４−トリフルオロメタンスルホニル［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸メチル
Ｅｔ３Ｎ ４ml（０．０２９mol）及びＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンアミド）３．１ｇを、連続してＣＨ２Ｃｌ２ ２０ml中の工程Ｂの化合物１．５ｇの溶液に、０℃において加えた。次に、全体を徐々に周囲温度に戻しながら２０時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮乾固し、ＡｃＯＥｔに取り、連続して１N ＨＣｌ溶液で、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲル（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）で精製した後、目的化合物を無色の油状物の形態で得た。
工程Ｄ：４’−クロロ−４−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸メチル
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ ０．４４ｇ、ｄｐｐｆ ０．０６６ｇ及びＺｎ（ＣＮ）２ ０．４２２ｇを、連続してＤＭＦ ５０ml中の工程Ｃの化合物１．２ｇの溶液に加えた。次に、全体を徐々に９０℃にしながら３時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、ＡｃＯＥｔに取り、連続して飽和ＬｉＣｌ溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲル（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）で精製した後、目的化合物を無色の油状物の形態で得、これは徐々に結晶化した。
工程Ｅ：４−アミノメチル−４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸メチル
ＮｉＣｌ２ １．６８ｇ及び水素化ホウ素ナトリウム１．４７ｇを、ＭｅＯＨ ４０ml中の工程Ｄの化合物３．５２ｇの懸濁液に、０℃において分割して加えた。次に、全体を徐々に周囲温度に戻しながら６時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾液をＡｃＯＥｔで希釈し、加水分解した。次に、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次に濃縮した。標記化合物を白色の泡状物の形態で得、これを続く工程でそのまま使用した。
工程Ｆ：４−｛［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸メチル
Ｂｏｃ２Ｏ ２．８２ｇを、ＣＨ２Ｃｌ２ ６０ml中の工程Ｅの化合物３．０２ｇの溶液に加えた。次に、全体を周囲温度で２０時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮乾固した。シリカゲル（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ）で精製した後、標記化合物を白色の固体の形態で得た。
工程Ｇ：４−｛［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４’−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−１，１’−ビフェニル
ＴＨＦ中の２．４M ＬＡＨ溶液を、ＴＨＦ ６０ml中の工程Ｆの化合物１．６ｇの溶液に、０℃において滴下した。全体を周囲温度で２時間撹拌した。次に、反応混合物をロッシェル塩の飽和溶液で周囲温度にて１時間３０分加水分解した。次にこれをＡｃＯＥｔで抽出した。次に、有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次に濃縮乾固した。シリカゲル（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ）で精製した後、標記化合物を透明な油状物の形態で得た。
工程Ｈ：４−｛［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４’−クロロ−２−（クロロメチル）−１，１’−ビフェニル
Ｅｔ３Ｎ １．２６ml（０．００８９６mol）及び塩化メシル０．５２ml（０．００６７２mol）を、連続してＴＨＦ ５０ml中の工程Ｇの化合物１．５６ｇの溶液に、０℃において加えた。次に、全体を徐々に周囲温度に戻しながら９６時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮濃縮乾固した。シリカゲル（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ）で精製した後、目的化合物を油状物の形態で得、これは結晶化した。
工程Ｉ：（４ａＲ）−３−［（４−｛［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸メチル
本手順は調製例２３の工程Ｂと同じにしたが、調製例２３の工程Ａの化合物を前記工程Ｈの化合物と反応させた。シリカゲル（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）での精製工程の後、標記化合物を得た。
工程Ｊ：（４ａＲ）−３−［（４−｛［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸
前記化合物に、調製例１７の工程Ｎの手順を施した。目的生成物を白色の固体の形態で得た。
調製例３１：（４ａＲ）−３−［（３’−フルオロ−４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸
工程Ａ：（４ａＲ）−３−（２−ブロモベンジル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸メチル
本手順は調製例２３の工程Ｂと同じにしたが、調製例２３の工程Ａの化合物を１−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゼンと反応させた。
工程Ｂ：（４ａＲ）−３−［（３’−フルオロ−４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸メチル
本手順は調製例２５の工程Ｂと同じにしたが、４−クロロフェニルボロン酸を３−フルオロ−４−クロロフェニルボロン酸に代えた。
工程Ｃ：（４ａＲ）−３−［（３’−フルオロ−４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸
前記化合物に、調製例１７の工程Ｎの手順を施した。
調製例３２：（４ａＲ）−３−［（４’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸
本手順は調製例３１と同じにしたが、工程Ｂの３−フルオロ−４−クロロフェニルボロン酸を４−シアノボロン酸に代えた。
調製例３３：（４ａＲ）−３−［（４’−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸
本手順は調製例３１と同じにしたが、工程Ｂの３−フルオロ−４−クロロフェニルボロン酸を４−トリフルオロメチルボロン酸に代えた。
調製例３４：（４ａＲ）−３−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ベンジル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸
本手順は調製例３１と同じにしたが、工程Ｂの３−フルオロ−４−クロロフェニルボロン酸を１，３−ベンゾジオキソール−５−イルボロン酸に代えた。
調製例３５：（４ａＲ）−３−ベンズヒドリル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸
工程Ａ：（４ａＲ）−３−ベンズヒドリル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸メチル
本手順は調製例２３の工程Ｂと同じにしたが、調製例２３の工程Ａの化合物を［ブロモ（フェニル）メチル］ベンゼンと反応させた。
工程Ｂ：（４ａＲ）−３−ベンズヒドリル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］−キノリン−８−カルボン酸
前記化合物に、調製例１７の工程Ｎの手順を施した。
調製例３６：（４ａＳ，Ｒ）−３−｛［４−（４−クロロフェニル）−３−ピリジル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
本手順は調製例２５の工程Ｄと同じにしたが、調製例２３の工程Ａの化合物を調製例１の工程Ｈのエナンチオマー混合物に代えた。
調製例３７：（４ａＳ，Ｒ）−３−｛［２−（４−クロロフェニル）−３−ピリジル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
本手順は調製例２６の工程Ｄと同じにしたが、調製例２３の工程Ａの化合物を調製例１の工程Ｈの化合物に代えた。
調製例３８：（４ａＳ，Ｒ）−３−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−ピリジル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
本手順は調製例２７の工程Ｄと同じにしたが、調製例２３の工程Ａの化合物を調製例１の工程Ｈの化合物に代えた。
調製例３９：（４ａＳ，Ｒ）−３−｛［３−（４−クロロフェニル）−４−ピリジル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
本手順は調製例２８の工程Ｄと同じにしたが、調製例２３の工程Ａの化合物を調製例１の工程Ｈの化合物に代えた。
調製例４０：（４ａＳ，Ｒ）−３−［（２−（４−ピリジル）−３−ピリジル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
本手順は調製例２５と同じにしたが、工程Ａにおいて２−ブロモ−ニコチンアルデヒド、工程Ｂにおいて４−ピリジルボロン酸、そして工程Ｄにおいて三環系シントンとして調製例１の工程Ｈのエナンチオマー混合物を使用した。
調製例４１：（４ａＳ，Ｒ）−３−［（２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−ピリジル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
本手順は調製例２５と同じにしたが、工程Ａにおいて２−ブロモ−ニコチンアルデヒド、工程Ｂにおいて６−クロロ−３−ピリジルボロン酸、そして工程Ｄにおいて三環系シントンとして調製例１の工程Ｈのエナンチオマー混合物を使用した。
調製例４２：（４ａＳ，Ｒ）−３−［（２−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−３−ピリジル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
本手順は調製例２５と同じにしたが、工程Ａにおいて２−ブロモ−ニコチンアルデヒド、工程Ｂにおいて６−ヒドロキシ−３−ピリジルボロン酸、そして工程Ｄにおいて三環系シントンとして調製例１の工程Ｈのエナンチオマー混合物を使用した。
調製例４３：２−｛［２−（４−クロロフェニル）−３−ピリジル］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
本手順は調製例２５と同じにしたが、工程Ａにおいて２−ブロモ−ニコチンアルデヒド、工程Ｂにおいて４−クロロフェニルボロン酸、そして工程Ｄにおいて三環系シントンとして調製例９の工程Ｆの化合物を使用した。
調製例４４：２−｛［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−ピリジル］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
本手順は調製例２５と同じにしたが、工程Ａにおいて２−ブロモ−ニコチンアルデヒド、工程Ｂにおいて６−クロロ−３−ピリジルボロン酸、そして工程Ｄにおいて三環系シントンとして調製例９の工程Ｆの化合物を使用した。
調製例４５：（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−tert−ブチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸
本手順は調製例３１と同じにしたが、工程Ｂの３−フルオロ−４−クロロフェニルボロン酸を４−tert−ブチル−フェニルボロン酸に代え、工程Ｃにおいて（４ａＳ，Ｒ）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸メチル（調製例１の工程Ｈ）を（４ａＲ）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸メチル（調製例２３の工程Ａ）の代わりに使用した。
調製例４６：（４ａＳ，Ｒ）−３−［２−（４−クロロベンジル）ベンジル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸
本手順は調製例１と同じにしたが、工程Ｉにおいて４−クロロ−２’−（クロロメチル）−１，１’−ビフェニルを１−クロロ−２−（４−クロロベンジル）に代えた。
調製例４７：３−（２−フェノキシベンジル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸
工程Ａ：３−（２−フェノキシベンジル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸メチル
調製例１の工程Ｈの化合物を、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の存在下で２−フェノキシベンズアルデヒドと反応させることにより還元的アミノ化を行った。次に、反応混合物を酢酸で処理し、次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。
工程Ｂ：３−（２−フェノキシベンジル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸
本手順は、調製例１の工程Ｊと同じにした。
実施例１：Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二トリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
ＤＩＥＡ２．０５ml、次に４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド１．５ｇ、次にＥＤＣ０．７８３ｇ及びＤＭＡＰ０．５ｇを、周囲温度において、ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ（１／１）の混合液５０ml中の調製例１で得た化合物１．２６ｇの溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で２日間撹拌した。蒸発乾固を行い、次に、得られた残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に取り、抽出を２回ＣＨ２Ｃｌ２で行った。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次にMgＳＯ４で乾燥し、濾過を行い、蒸発乾固した。得られた油状物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ８４／１６／１．６）で精製し、次に凍結乾燥して、標記生成物を黄色の固体の形態で得た。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ６２．９５ ５．６４ １０．０１ ７．６４
測定値 ６３．２０ ５．６２ ９．７８ ７．２２
工程Ｂ：Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二トリフルオロ酢酸塩
工程Ａで得た化合物（０．３ｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２ １０mlに０℃において溶解し、次に、トリフルオロ酢酸（５６μｌ）を滴下した。次に、全体を周囲温度で３０分間撹拌し、次に濃縮乾固した。次に、得られた個体をＨ２Ｏに取り、反応混合物が完全に溶解するまでＣＨ３ＣＮを滴下し、これを次に低温にて２４時間凍結乾燥した。標記生成物に対応する脱脂綿のような黄色の固体を得た。
実施例２：Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−３−ニトロ−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
工程Ａ：Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−３−ニトロ−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１の化合物を調製例２の化合物に代え、４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを３−ニトロ−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミドに代えた。
工程Ｂ：Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−３−ニトロ−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
工程Ａで得た化合物（０．３ｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２ １０mlに０℃において溶解し、次に、Ｅｔ２Ｏ（２Ｍ）（３７５μｌ）中の塩酸溶液を滴下した。次に、全体を周囲温度で３０分間撹拌し、次に濃縮乾固した。次に、得られた個体をＨ２Ｏに取り、反応混合物が完全に溶解するまでＣＨ３ＣＮを滴下し、次にこれを低温にて２４時間凍結乾燥した。
実施例３：Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−３−ニトロ−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
工程Ａ：Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−３−ニトロ−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１の化合物を調製例３の化合物に代え、４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを３−ニトロ−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミドに代えた。
工程Ｂ：Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−３−ニトロ−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
本手順は実施例２の工程Ｂと同じにした。
実施例４：Ｎ−｛［（４ａＳ，Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル］カルボニル｝−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドビス（塩酸塩）
工程Ａ：Ｎ−｛［（４ａＳ，Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル］カルボニル｝−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１の化合物を調製例４の化合物に代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ６５．６５ ６．０１ １０．４４ ７．９７
測定値 ６５．２４ ５．９４ １０．２４ ７．８９
工程Ｂ：Ｎ−｛［（４ａＳ，Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル］カルボニル｝−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドビス（塩酸塩）
本手順は実施例２の工程Ｂと同じにした。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ計算値 ５９．２１ ５．６９ ９．４２ ７．１９
測定値 ５８．５４ ５．９２ ９．０６ ６．５０
実施例５：Ｎ−｛［（４ａＳ，Ｒ）−３−（２−ベンジルベンジル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル］カルボニル｝−３−ニトロ−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
工程Ａ：Ｎ−｛［（４ａＳ，Ｒ）−３−（２−ベンジルベンジル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル］カルボニル｝−３−ニトロ−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１の化合物を調製例５の化合物に代え、４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを３−ニトロ−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミドに代えた。
工程Ｂ：Ｎ−｛［（４ａＳ，Ｒ）−３−（２−ベンジルベンジル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル］カルボニル｝−３−ニトロ−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
本手順は実施例２の工程Ｂと同じにした。
実施例６：３−ニトロ−Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［２−（２−フェニルエチル）ベンジル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１の化合物を調製例６の化合物に代え、４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを３−ニトロ−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミドに代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ６６．２１ ５．６９ ９．１９ ８．４２
測定値 ６５．９８ ５．９３ ８．８９ ８．０８
実施例７：Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−３−ニトロ−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを３−ニトロ−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミドに代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ６２．５３ ４．９８ ９．１１ ８．３５
測定値 ６２．５３ ５．１２ ８．７０ ８．１２
実施例８：Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−３−ニトロ−４−［（２−フェノキシエチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを３−ニトロ−４−［（２−フェノキシエチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミドに代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ６３．８６ ５．０９ ９．３１ ４．２６
測定値 ６３．８２ ５．２３ ８．９８ ３．８２
実施例９：Ｎ−｛［（４ａＳ，Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル］カルボニル｝−３−ニトロ−４−［（３−フェニルプロピル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１で得た化合物を調製例４で得た化合物に代え、４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを３−ニトロ−４−［（３−フェニルプロピル）アミノ］ベンゼンスルホンアミドに代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ６８．７９ ５．７７ ９．７８ ４．４８
測定値 ６８．１５ ５．８５ ９．７６ ３．６３
実施例１０：４−［（２−アニリノエチル）アミノ］−Ｎ−｛［（４ａＳ，Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル］カルボニル｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１で得た化合物を調製例４で得た化合物に代え、４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを４−［（２−アニリノエチル）アミノ］−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ６７．０２ ５．６２ １１．７２ ４．４７
測定値 ６５．９３ ５．８０ １１．６１ ３．７２
実施例１１：Ｎ−｛［（４ａＳ，Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル］カルボニル｝−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩
工程Ａ：Ｎ−｛［（４ａＳ，Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル］カルボニル｝−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１ので得た化合物を調製例４で得た化合物に代え、４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えた。
工程Ｂ：Ｎ−｛［（４ａＳ，Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル］カルボニル｝−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩
本手順は実施例２の工程Ｂと同じにした。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ６４．５５ ６．０８ １０．０４ ７．６６
測定値 ６４．６７ ５．９９ １０．０３ ７．４７
実施例１２：Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ６１．９６ ５．７６ １１．７２ ４．４７
測定値 ６２．３６ ６．０８ １１．５０ ４．９４
実施例１３：Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）ベンゼンスルホンアミド
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドをベンゼンスルホンアミドに代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ６７．１８ ５．２９ ７．３４ ５．６０
測定値 ６６．７４ ５．２２ ７．１９ ５．４８
実施例１４：４−｛［（２−アミノエチル）（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ−［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）ベンゼンスルホンアミドトリス（トリフルオロ酢酸塩）
工程Ａ：４−｛［（２−アミノエチル）（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）ベンゼンスルホンアミド
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを４−｛［（２−アミノエチル）（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝ベンゼンスルホンアミドに代えた。
工程Ｂ：４−｛［（２−アミノエチル）（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）ベンゼンスルホンアミドトリス（トリフルオロ酢酸塩）
本手順は実施例１の工程Ｂと同じにした。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５３．９７ ４．５３ ６．４２ ２．９４
測定値 ５３．２２ ４．７８ ６．２０ ２．４６
実施例１５：Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−７−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１で得た化合物を調製例７で得た化合物に代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ６２．９５ ５．６４ １０．０１ ７．６４
測定値 ６２．０７ ５．６０ ９．４７ ７．３４
実施例１６：Ｎ−｛［（４ａＳ，Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−７−イル］カルボニル｝−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１で得た化合物を調製例８で得た化合物に代えた。
理論的 ｍ／ｚ：８０５．３２０６
実測 ｍ／ｚ：８０５．３２０７
実施例１７：Ｎ−｛［２−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イル］カルボニル｝−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドビス（塩酸塩）
工程Ａ：Ｎ−｛［２−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イル］カルボニル｝−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１で得た化合物を調製例９で得た化合物に代えた。
工程Ｂ：Ｎ−｛［２−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イル］カルボニル｝−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドビス（塩酸塩）
本手順は実施例２の工程Ｂと同じにした。
実施例１８：Ｎ−（｛２−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドビス（塩酸塩）
工程Ａ：Ｎ−（｛２−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１で得た化合物を調製例１０で得た化合物に代えた。
工程Ｂ：Ｎ−（｛２−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドビス（塩酸塩）
本手順は実施例２の工程Ｂと同じにした。
実施例１９：Ｎ−（｛（１０ａＳ，Ｒ）−２−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１で得た化合物を調製例１１で得た化合物に代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５７．４９ ５．２７ ９．３５ ７．１４
測定値 ５７．３１ ５．４７ ９．０６ ６．９５
実施例２０：Ｎ−（｛（４ａＲ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドビス（塩酸塩）
工程Ａ：Ｎ−（｛（４ａＲ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１で得た化合物を調製例１３で得た化合物に代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ６２．９５ ５．６４ １０．０１ ７．６４
測定値 ６２．３０ ５．５９ ９．６６ ７．４０
工程Ｂ：Ｎ−（｛（４ａＲ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドビス（塩酸塩）
本手順は実施例２の工程Ｂと同じにした。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５７．９２ ５．４１ ９．２１ ７．０３
測定値 ５８．４４ ５．２１ ９．１９ ６．１４
実施例２１：Ｎ−（｛（４ａＳ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドビス（塩酸塩）
工程Ａ：Ｎ−（｛（４ａＳ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１で得た化合物を調製例１２で得た化合物に代えた。
工程Ｂ：Ｎ−（｛（４ａＳ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドビス（塩酸塩）
本手順は実施例２の工程Ｂと同じにした。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５７．９２ ５．４１ ９．２１ ７．０３
測定値 ５７．５８ ５．２９ ８．７５ ６．９７
実施例２２：Ｎ−｛［（４ａＳ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル］カルボニル｝−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドトリス（塩酸塩）
工程Ａ：Ｎ−｛［（４ａＳ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル］カルボニル｝−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１で得た化合物を調製例１４で得た化合物に代えた。
工程Ｂ：Ｎ−｛［（４ａＳ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル］カルボニル｝−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドトリス（塩酸塩）
本手順は実施例２の工程Ｂと同じにした。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５９．２１ ５．６９ ９．４２ ７．１９
測定値 ５８．５ ６．０５ ９．１２ ６．４８
実施例２３：Ｎ−｛［（４ａＲ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル］カルボニル｝−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドビス（塩酸塩）
工程Ａ：Ｎ−｛［（４ａＲ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル］カルボニル｝−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１で得た化合物を調製例１５で得た化合物に代えた。
工程Ｂ：Ｎ−｛［（４ａＲ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル］カルボニル｝−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドビス（塩酸塩）
本手順は実施例２の工程Ｂと同じにした。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５８．７３ ５．６７ ９．３４ ７．１３
測定値 ５８．７８ ５．９ ９．１７ ７．２９
実施例２４：Ｎ−｛［（４ａＳ，Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルスルホニル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル］カルボニル｝−３−ニトロ−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１の化合物を調製例１６の化合物に代え、４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを３−ニトロ−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミドに代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５９．７５ ４．７６ ８．９３ １２．２７
測定値 ６０．０２ ４．９８ ８．４１ １１．８１
実施例２５：Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド１，１−ジオキシド
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを４−｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド１，１−ジオキシドに代えた。
実施例２６：Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド１，１−ジオキシド
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを４−｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド１，１−ジオキシドに代えた。
実施例２７：Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］［１］ベンゾアゼピン−９−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１の化合物を調製例１７の化合物に代えた。
実施例２８：Ｎ−（｛（４ａＳ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］［１］ベンゾアゼピン−９−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
調製例１７に記載されたエナンチオマーの混合物をカラムで分離した。選択したエナンチオマーに実施例１の工程Ａの手順を施すことによって標記化合物を得た。
実施例２９：Ｎ−（｛（４ａＲ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］［１］ベンゾアゼピン−９−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
本手順は実施例２８と同じにしたが、他方のエナンチオマーを使用した。
実施例３０：Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］［１］ベンゾアゼピン−９−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１の化合物を調製例１７の化合物に代え、４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを４−（｛（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えた。
実施例３１：Ｎ−（｛３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］［１］ベンゾアゼピン−９−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンゼンスルホンアミド
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１の化合物を調製例１７の化合物に代え、４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドの化合物を４−（｛（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−ベンゼンスルホンアミドに代えた。
実施例３２：Ｎ−（｛（１０ａα）−２−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（α＝ＲまたはＳ）
実施例１の工程Ａの手順に従って標記化合物を得たが、調製例１の化合物を調製例１８の化合物に代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５７．４９ ５．２７ ９．３５ ７．１４
測定値 ５７．７２ ４．５７ ９．４０ ７．４６
実施例３３：Ｎ−（｛（１０ａβ）−２−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（β＝ＳまたはＲ）
実施例１の工程Ａの手順に従って標記化合物を得たが、調製例１の化合物を調製例１９の化合物に代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５７．４９ ５．２７ ９．３５ ７．１４
測定値 ５７．３１ ４．２９ ９．４８ ７．８７
実施例３４：Ｎ−（｛（１０ａα）−２−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（α＝ＲまたはＳ）
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１の化合物を調製例１８の化合物に代え、４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを４−（｛（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５７．４７ ５．２５ ８．９４ ６．８２
測定値 ５７．５６ ５．１４ ９．１６ ６．３１
実施例３５：Ｎ−（｛（１０ａα）−２−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（α＝ＲまたはＳ）
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１の化合物を調製例１８の化合物に代え、４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを４−（｛（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−ベンゼンスルホンアミドに代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５３．７７ ４．８１ ６．８２ ９．３６
測定値 ５３．６３ ４．８２ ７．２８ ８．７９
実施例３６：Ｎ−（｛３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル］−５−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノキサリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１の化合物を調製例２１の化合物に代えた。次に続けて、脱保護工程を行い、この場合、既に単離した残渣をジオキサン中の４N ＨＣｌ溶液に溶解した。中和した後、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカカラムのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製し、目的生成物を得た。
実施例３７：Ｎ−（｛３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノキサリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１の化合物を調製例２０の化合物に代えた。次に続けて、脱保護工程を行い、この場合、既に単離した残渣をジオキサン中の４N ＨＣｌ溶液に溶解した。中和した後、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカカラムのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製し、目的生成物を得た。
実施例３８：Ｎ−（｛３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル］−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノキサリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
調製例２０の工程Ｈの化合物における三環系部分の６位にある窒素を、ジオキサン中の４N ＨＣｌ溶液によって脱保護した。中和、抽出及び精製の後、得られた残渣に対してヨウ化メチル及びＫ２ＣＯ３の存在下でアルキル化反応を行った。ＬｉＯＨで処理した後、３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノキサリン−８−カルボン酸を得た。後者の化合物に実施例１の工程Ａの手順を施し、標記化合物を得た。
実施例３９：Ｎ−［（（４ａＲ）−３−｛［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）カルボニル］−４−（｛（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］エチル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１の化合物を調製例２３の化合物に代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５８．５０ ６．０８ ８．９０ ６．７９
測定値 ５８．０６ ５．９４ ８．８４ ６．８５
実施例４０：Ｎ−［（（４ａＲ）−３−｛［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）カルボニル］−４−（｛（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１の化合物を調製例２３の化合物に代え、４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを４−（｛（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−ベンゼンスルホンアミドに代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５４．８２ ５．５４ ６．５２ ８．９６
測定値 ５４．５６ ５．１３ ６．６７ ８．４５
実施例４１：Ｎ−［（（１０ａβ）−２−｛［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル｝−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イル）カルボニル］−４−（｛（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（β＝ＳまたはＲ）
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１の化合物を調製例２４の化合物に代え、４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを４−（｛（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−ベンゼンスルホンアミドに代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５４．４１ ５．４２ ６．６１ ９．０８
測定値 ５３．６６ ５．５１ ６．５０ ８．７１
実施例４２：Ｎ−［（（４ａＲ）−３−｛［４−（４−クロロフェニル）−３−ピリジル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）カルボニル］−４−（｛（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］エチル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド三塩酸塩
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１の化合物を調製例２５の化合物に代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５４．３７ ５．２０ １０．３２ ６．７５
測定値 ５４．７０ ５．１２ １０．３５ ６．７１
実施例４３：Ｎ−［（（４ａＲ）−３−｛［２−（４−クロロフェニル）−３−ピリジル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）カルボニル］−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１の化合物を調製例２６の化合物に代えた。
実施例４４：Ｎ−［（（４ａＲ）−３−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−ピリジル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）カルボニル］−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１の化合物を調製例２７の化合物に代えた。
実施例４５：Ｎ−［（（４ａＲ）−３−｛［３−（４−クロロフェニル）−４−ピリジル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）カルボニル］−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１の化合物を調製例２８の化合物に代えた。
実施例４６：Ｎ−（｛（４ａＲ）−３−［（４−アミノ−４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド三塩酸塩
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１の化合物を調製例２９の化合物に代えた。次に続けて、脱保護工程を行い、この場合、既に単離した残渣をジオキサン中の４N ＨＣｌ溶液に溶解した。中和した後、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカカラムのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製し、目的生成物を得た。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５４．８３ ５．３３ １０．１７ ６．６５
測定値 ５４．９７ ５．２５ １０．０７ ６．６２
実施例４７：Ｎ−［（（４ａＲ）−３−｛［４−（アミノメチル）−４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）カルボニル］−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド三塩酸塩
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１の化合物を調製例３０の化合物に代えた。次に続けて、脱保護工程を行い、この場合、既に単離した残渣をジオキサン中の４N ＨＣｌ溶液に溶解した。中和した後、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカカラムのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製し、目的生成物を得た。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５５．２７ ５．４６ １０．０３ ６．５６
測定値 ５５．９８ ５．５５ ９．８２ ６．３１
実施例４８：Ｎ−［（（４ａＲ）−３−｛［３’−フルオロ−４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）カルボニル］−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１の化合物を調製例３１の化合物に代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５６．８０ ５．２０ ９．０３ ６．８９
測定値 ５６．０６ ５．２０ ９．０８ ６．５５
実施例４９：Ｎ−［（（４ａＲ）−３−｛［４’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）カルボニル］−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１の化合物を調製例３２の化合物に代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５９．８６ ５．４７ １０．８６ ７．１０
測定値 ５９．８６ ５．１９ １０．８６ ６．７２
実施例５０：Ｎ−［（（４ａＲ）−３−｛［４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）カルボニル］−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１の化合物を調製例３３の化合物に代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５７．１４ ５．２２ ８．８８ ６．７８
測定値 ５７．７２ ５．１０ ８．８３ ６．３４
実施例５１：Ｎ−［（（４ａＳ，Ｒ）−３−｛［４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）カルボニル］−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
本手順は実施例５０と同じにしたが、（４ａＲ）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸メチル（調製例２３の工程Ａ）を（４ａＳ，Ｒ）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸メチルの混合物（調製例１の工程Ｈ）に代えた。
実施例５２：Ｎ−（｛（４ａＲ）−３−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ベンジル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１の化合物を調製例３４の化合物に代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５８．６２ ５．４７ ９．１２ ６．９６
測定値 ５８．７６ ５．２５ ９．１９ ６．８３
実施例５３：Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ベンジル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］−アミノ｝）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
本手順は実施例５２と同じにしたが、（４ａＲ）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸メチル（調製例２３の工程Ａ）を（４ａＳ，Ｒ）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸メチルの混合物（調製例１の工程Ｈ）に代え、４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝３−ニトロベンゼンスルホンアミドを４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドの代わりに使用した。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５５．６４ ４．３８ ７．４ ６．７８
測定値 ５５．４２ ４．３７ ７．３５ ６．８７
実施例５４：Ｎ−｛［（４ａＲ）−３−ベンズヒドリル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル］カルボニル｝−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１の化合物を調製例３５の化合物に代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ６５．６５ ６．０１ １０．４４ ７．９７
測定値 ６４．６３ ５．９１ １０．１１ ７．８１
実施例５５：Ｎ−［（（４ａＲ）−３−｛２−ブロモベンジル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）カルボニル］−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
調製例３１の工程Ａで得た化合物に調製例１７の工程Ｎの手順を施した。次に、得られた生成物に実施例１の工程Ａの手順を施した。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５１．８２ ５．１５ ９．５４ ７．２８
測定値 ５１．３３ ５．１４ ９．６６ ７．０８
実施例５６：Ｎ−［（（４ａＳ，Ｒ）−３−｛２−ブロモベンジル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）カルボニル］−４−（［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩
本手順は実施例５５と同じにしたが、（４ａＲ）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸メチル（調製例２３の工程Ａ）を（４ａＳ，Ｒ）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸メチルの混合物（調製例１の工程Ｈ）に代え、４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝３−ニトロベンゼンスルホンアミドを４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドの代わりに使用した。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５２．８２ ４．５６ ９．０６ ８．２９
測定値 ５２．９２ ４．４８ ８．８４ ８．４７
実施例５７：Ｎ−（｛（４ａＲ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１の化合物を調製例１３の化合物に代え、４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを４−（｛（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５７．８９ ５．３９ ８．８１ ６．７２
測定値 ５７．１１ ５．０６ ８．４８ ７．４６
実施例５８：Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
本手順は実施例５７と同じにしたが、（４ａＲ）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸メチル（調製例２３の工程Ａ）を（４ａＳ，Ｒ）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸メチルの混合物（調製例１工程Ｈ）に代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５７．８９ ５．３９ ８．８１ ６．７２
測定値 ５７．３８ ５．２２ ８．８０ ６．５７
実施例５９：Ｎ−（｛（４ａＲ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１の化合物を調製例１３の化合物に代え、４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを４−（｛（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンゼンスルホンアミドに代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５４．２０ ４．９４ ６．７２ ９．２４
測定値 ５４．３１ ４．５８ ６．７５ ８．９０
実施例６０：Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｓ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
本手順は実施例５９と同じにしたが、（４ａＲ）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸メチル（調製例２３の工程Ａ）を（４ａＳ，Ｒ）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸メチルの混合物（調製例１の工程Ｈ）に代え、４−（｛（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンゼンスルホンアミドを４−（｛（１Ｓ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５７．８９ ５．３９ ８．８１ ６．７２
測定値 ５７．６９ ５．３２ ９．０５ ６．５４
実施例６１：Ｎ−（｛（４ａＲ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１の化合物を調製例１３の化合物に代え、４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを４−（｛（１Ｒ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えた。
実施例６２：Ｎ−（｛（４ａＲ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（１−ピペリジル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１の化合物を調製例１３の化合物に代え、４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを４−（｛（１Ｒ）−３−（１−ピペリジル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５９．２７ ５．６１ ８．８２ ６．７３
測定値 ５９．２３ ５．２１ ８．７５ ６．７８
実施例６３：Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（１−ピペリジル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
本手順は実施例６２と同じにしたが、（４ａＲ）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸メチル（調製例２３の工程Ａ）を（４ａＳ，Ｒ）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸メチルの混合物（調製例１の工程Ｈ）に代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５９．２７ ５．６１ ８．８２ ６．７３
測定値 ５８．６５ ５．４８ ８．５６ ６．３７
実施例６４：Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｓ）−３−（１−ピペリジル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
本手順は実施例６３と同じにしたが、４−（｛（１Ｒ）−３−（１−ピペリジル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを４−（｛（１Ｓ）−３−（１−ピペリジル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５９．２７ ５．６１ ８．８２ ６．７３
測定値 ５９．００ ５．３９ ８．５８ ６．７０
実施例６５：Ｎ−（｛（４ａＲ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（１−ピロリジニル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１の化合物を調製例１３の化合物に代え、４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを４−（｛（１Ｒ）−３−（１−ピロリジニル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５８．８８ ５．４８ ８．９６ ６．８３
測定値 ５８．５３ ５．０４ ８．８１ ６．６０
実施例６６：Ｎ−（｛（４ａＲ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１の化合物を調製例１３の化合物に代え、４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを４−（｛（１Ｒ）−３−（３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えた。
実施例６７：Ｎ−（｛（４ａＲ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（１−アゼパニル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１の化合物を調製例１３の化合物に代え、４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを４−（｛（１Ｒ）−３−（１−アゼパニル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５９．６５ ５．７４ ８．７０ ６．６４
測定値 ６０．０１ ５．６０ ８．４０ ６．３９
実施例６８：Ｎ−（｛（４ａＲ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］−プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１の化合物を調製例１３の化合物に代え、４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを４−（｛（１Ｒ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５９．３９ ５．４１ ８．８４ ６．７５
測定値 ５９．５１ ５．１７ ８．９０ ６．４３
以下の実施例６９から７８は、実施例１の工程Ａに記載された手順に従い、調製例１に記載された三環系化合物を適切なベンゼンスルホンアミド化合物とカップリングさせることにより得られた：
実施例６９：Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−［（４−フェニルブチル）アミノ］−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二トリフルオロ酢酸塩
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５８．２４ ４．７３ ７．５８ ３．４７
測定値 ５８．６１ ４．８７ ７．５４ ２．９７
実施例７０：Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］アミノ｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミド三トリフルオロ酢酸塩
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５０．９１ ３．８３ ８．６６ ２．８３
測定値 ５１．１９ ４．０３ ８．７６ ２．３４
実施例７１：Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−｛［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］アミノ｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミド三トリフルオロ酢酸塩
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５２．０６ ３．８５ ９．２４ ３．０２
測定値 ５２．１ ３．９ ９．１ ２．３８
実施例７２：Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛２−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］エチル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド三トリフルオロ酢酸塩
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５４．５２ ４．３１ ７．２２ ６．６２
測定値 ５３．９１ ４．５１ ７．１５ ６．３２
実施例７３：Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−｛（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチルアミノ｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二トリフルオロ酢酸塩
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５２．２９ ３．７７ ９．５７ ３．１３
測定値 ５２．６６ ３．８９ １０．１３ ２．６
実施例７４：Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛２−［（２−メトキシフェニル）スルファニル］エチル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５８．９９ ４．９５ ８．３９ ７．６８
測定値 ５９．１４ ４．９２ ８．４５ ７．４５
実施例７５：Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛２−［（２−ピリジル）スルファニル］エチル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５８．１３ ４．７５ １０．４３ ７．９６
測定値 ５７．６２ ４．２３ ９．９６ ７．５５
実施例７６：Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−｛［２−（２−ニトロアニリノ）エチル］アミノ｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５７．６９ ４．７２ １１．７７ ３．８５
測定値 ５８．１４ ４．５４ １１．８１ ４．０１
実施例７７：Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−［（２−｛［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルファニル｝エチル）アミノ］−３−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５８．９９ ４．９５ ８．３９ ７．６８
測定値 ５９．００ ４．６４ ８．２２ ７．２７
実施例７８：Ｎ−（｛（４ａＳ，Ｒ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｓ，Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ６２．９５ ５．６４ １０．０１ ７．６４
測定値 ６３．３７ ５．５０ １０．００ ７．７６
以下の実施例７９から９０は、実施例１の工程Ａに記載された手順に従い、調製例１０に記載された三環系化合物を適切なベンゼンスルホンアミド化合物とカップリングさせることにより得られた：
実施例７９：Ｎ−（｛２−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イル｝カルボニル）−４−（｛３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド三トリフルオロ酢酸塩
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５０．３５ ４．１２ ７．８１ ５．１１
測定値 ５０．２６ ４．２２ ７．９１ ４．７２
実施例８０：Ｎ−（｛２−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イル｝カルボニル）−４−｛［３−（ジメチルアミノ）−１−（２−フェニルエチル）プロピル］アミノ｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ６０．１７ ５．３９ ９．５７ ３．６５
測定値 ５９．５５ ５．６ ９．６４ ２．５８
実施例８１：Ｎ−（｛２−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イル｝カルボニル）−４−（｛３−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５９．９ ５．３４ ８．７３ ６．６６
測定値 ５９．６６ ５．４７ ８．４６ ６．３
実施例８２：Ｎ−（｛２−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イル｝カルボニル）−４−｛［１−［（フェニルスルファニル）メチル］−３−（１−ピペリジル）プロピル］アミノ｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５９．００ ５．２７ ８．９７ ６．８５
測定値 ５８．９５ ５．４ ８．６８ ６．５９
実施例８３：Ｎ−（｛２−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イル｝カルボニル）−４−｛［１−［（フェニルスルファニル）メチル］−３−（１−ピロリジニル）プロピル］アミノ｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５９．０６ ５．１５ ９．１８ ７．０１
測定値 ５９．３１ ５．２１ ９．０８ ７．４３
実施例８４：Ｎ−（｛２−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イル｝カルボニル）−４−｛［３−（ジメチルアミノ）−１−（フェノキシメチル）プロピル］アミノ｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５８．６７ ５．１５ ９．５５ ３．６４
測定値 ５８．６５ ４．９９ ９．４４ ３．３１
実施例８５：Ｎ−（｛２−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イル｝カルボニル）−４−（｛３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５７．６ ５．０５ ８．９６ ６．８３
測定値 ５８．４５ ５．０３ ８．７８ ６．６１
実施例８６：Ｎ−（｛２−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イル｝カルボニル）−４−｛［１−（アニリノメチル）−３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二トリフルオロ酢酸塩
ベンゼンスルホンアミド化合物のアニリノメチル基の窒素は、三環系へのカップリング時にはＢｏｃ官能基により保護されていることに注目すべきである。標記生成物を与える脱保護工程は６N ＨＣｌとジオキサンの存在下で行われる。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５１．８６ ４．１９ ８．７１ ２．８５
測定値 ５２．１７ ４．５ ９．５５ ２．２９
実施例８７：Ｎ−（｛２−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イル｝カルボニル）−４−（｛３−（ジメチルアミノ）−１−［２−（２−フリル）エチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５８．１０ ５．２２ ９．６８ ３．６９
測定値 ５７．８５ ４．９０ ９．６６ ３．７０
実施例８８：Ｎ−（｛２−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イル｝カルボニル）−４−｛［１−［（フェニルスルファニル）メチル］−３−（４−チオモルホリニル）プロピル］アミノ｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５６．６３ ４．９６ ８．８１ １０．０８
測定値 ５６．４４ ４．７１ ８．８２ １０．１０
実施例８９：Ｎ−（｛２−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イル｝カルボニル）−４−（｛３−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩
実施例９０：Ｎ−（｛２−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イル｝カルボニル）−４−（｛３−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５６．８２ ４．８７ ８．６４ ６．６０
測定値 ５６．８８ ４．６５ ８．６４ ６．４９
実施例９１：Ｎ−［（（４ａＳ，Ｒ）−３−｛［４−（４−クロロフェニル）−３−ピリジル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）カルボニル］−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１の化合物を調製例３６の化合物に代え、４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンを４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５８．１３ ４．７５ １０．４３ ７．９６
測定値 ５７．１５ ４．３６ １０．２０ ７．４６
実施例９２：Ｎ−［（（４ａＳ，Ｒ）−３−｛［２−（４−クロロフェニル）−３−ピリジル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）カルボニル］−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二トリフルオロ酢酸塩
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１の化合物を調製例３７の化合物に代え、４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンを４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５１．７８ ３．９４ ８．４３ ６．４３
測定値 ５２．３８ ４．１２ ８．４７ ６．６８
実施例９３：Ｎ−［（（４ａＳ，Ｒ）−３−｛［２−（４−クロロフェニル）−３−ピリジル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）カルボニル］−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド三塩酸塩
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１の化合物を調製例３７の化合物に代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５４．３７ ５．２０ １０．３２ ６．７５
測定値 ５３．７４ ５．２３ １０．１５ ５．９７
実施例９４：Ｎ−［（（４ａＳ，Ｒ）−３−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−ピリジル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）カルボニル］−３−ニトロ−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５８．１３ ４．７５ １０．４３ ７．９６
測定値 ５７．５０ ４．４６ １０．２０ ７．９４
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１の化合物を調製例３８の化合物に代え、４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンを４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えた。
実施例９５：Ｎ−［（（４ａＳ，Ｒ）−３−｛［３−（４−クロロフェニル）−４−ピリジル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）カルボニル］−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１の化合物を調製例３９の化合物に代え、４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンを４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５５．６２ ４．６７ ９．９８ ７．７１
測定値 ５６．４９ ４．５０ １０．０６ ７．３２
実施例９６：Ｎ−［（（４ａＳ，Ｒ）−３−［（２−（４−ピリジル）−３−ピリジル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）カルボニル］−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド三塩酸塩
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１の化合物を調製例４０の化合物に代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５３．９８ ５．３４ １１．９９ ６．８６
測定値 ５３．３４ ５．４８ １２．６８ ５．７８
実施例９７：Ｎ−［（（４ａＳ，Ｒ）−３−［（２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−ピリジル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド三塩酸塩
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１の化合物を調製例４１の化合物に代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５３．０５ ５．０９ １１．７８ ６．７４
測定値 ５２．６９ ５．２５ １１．５９ ５．９９
実施例９８：Ｎ−［（（４ａＳ，Ｒ）−３−［（２−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−３−ピリジル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１の化合物を調製例４２の化合物に代えた。
実施例９９：Ｎ−［（（４ａＳ，Ｒ）−２−｛［２−（４−クロロフェニル）−３−ピリジル］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１の化合物を調製例４３の化合物に代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５５．３２ ４．９１ １０．７５ ７．０３
測定値 ５４．７９ ４．８５ １０．４７ ６．７１
実施例１００：Ｎ−［（（４ａＳ，Ｒ）−２−｛［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−ピリジル］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１の化合物を調製例４４の化合物に代えた。
実施例１０１：Ｎ−［（（４ａＳ，Ｒ）−３−｛［４’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）カルボニル］−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
本手順は実施例４９と同じにしたが、（４ａＲ）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸メチル（調製例２３の工程Ａ）を（４ａＳ，Ｒ）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸メチルの混合物（調製例１の工程Ｈ）に代え、４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンを４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えた。
実施例１０２：Ｎ−［（（４ａＳ，Ｒ）−３−｛［４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）カルボニル］−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
本手順は実施例５０と同じにしたが、（４ａＲ）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸メチル（調製例２３の工程Ａ）を（４ａＳ，Ｒ）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−カルボン酸メチルの混合物（調製例１の工程Ｈ）に代え、４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）−メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンを４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５４．９１ ４．１５ ７．３３ ６．７１
測定値 ５５．１２ ４．１３ ７．０２ ６．６３
実施例１０３：Ｎ−［（（４ａＳ，Ｒ）−３−｛［３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）カルボニル］−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
本手順は実施例１０２と同じにしたが、合成の工程中、４−トリフルオロメチルボロン酸を３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸に代えた。
実施例１０４：Ｎ−［（（４ａＳ，Ｒ）−３−｛［４’−（tert−ブチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）カルボニル］−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
調製例４５の化合物に実施例１の工程Ａの手順を施したが、４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンを４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ６１．１２ ５．３５ ７．７５ ７．０９
測定値 ６１．１７ ５．１７ ７．８５ ６．８４
実施例１０５：Ｎ−［（（４ａＳ，Ｒ）−３−｛［３’，５’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）カルボニル］−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］−アミノ｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
本手順は実施例１０４と同じにしたが、調製例４５の４−tert−ブチルフェニルボロン酸を３，５−ジメチルフェニルボロン酸に代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５７．４１ ４．８９ ７．４９ ６．８６
測定値 ５７．４６ ４．８７ ７．３２ ６．７７
実施例１０６：Ｎ−［（（４ａＳ，Ｒ）−３−｛［２’，４’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）カルボニル］−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
本手順は実施例１０４と同じにしたが、調製例４５の４−tert−ブチルフェニルボロン酸を２，４−ジメトキシフェニルボロン酸に代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５５．４３ ４．７２ ７．２３ ６．６２
測定値 ５５．５ ４．７４ ７．１３ ６．２１
実施例１０７：Ｎ−［（（４ａＳ，Ｒ）−３−｛［３’，４’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）カルボニル］−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
本手順は実施例１０４と同じにしたが、調製例４５の４−tert−ブチルフェニルボロン酸を３，４−ジメトキシフェニルボロン酸に代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５８．２０ ４．８８ ７．７１ ７．０６
測定値 ５７．２５ ４．８９ ７．６８ ７．６６
実施例１０８：Ｎ−［（（４ａＳ，Ｒ）−３−｛［２’，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）カルボニル］−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
本手順は実施例１０４と同じにしたが、調製例４５の４−tert−ブチルフェニルボロン酸を２，３−ジメトキシフェニルボロン酸に代えた。
実施例１０９：Ｎ−［（（４ａＳ，Ｒ）−３−｛［４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）カルボニル］−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩
本手順は実施例１０４と同じにしたが、調製例４５の４−tert−ブチルフェニルボロン酸を４−フルオロフェニルボロン酸に代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ６０．９４ ４．９９ ８．８８ ８．１３
測定値 ６１．４２ ５．１８ ８．５ ７．４８
実施例１１０：Ｎ−［（（４ａＳ，Ｒ）−３−｛［３’−フルオロ−４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）カルボニル］−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
本手順は実施例１０４と同じにしたが、調製例４５の４−tert−ブチルフェニルボロン酸を３−フルオロ−４−クロロフェニルボロン酸に代えた。
実施例１１１：Ｎ−［（（４ａＳ，Ｒ）−３−｛［３’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）カルボニル］−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
本手順は実施例１０４と同じにしたが、調製例４５の４−tert−ブチルフェニルボロン酸を３，４−ジクロロフェニルボロン酸に代えた。
実施例１１２：Ｎ−［（（４ａＳ，Ｒ）−３−｛［４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）カルボニル］−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
本手順は実施例１０４と同じにしたが、調製例４５の４−tert−ブチルフェニルボロン酸を４−メチルフェニルボロン酸に代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５９．９２ ４．９１ ８．１３ ７．４４
測定値 ５８．７７ ４．９２ ８．０７ ６．７８
実施例１１３：Ｎ−［（（４ａＳ，Ｒ）−３−｛［３’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）カルボニル］−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
本手順は実施例１０４と同じにしたが、調製例４５の４−tert−ブチルフェニルボロン酸を３−クロロフェニルボロン酸に代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５７．１７ ４．４５ ７．９４ ７．２７
測定値 ５６．３７ ４．５０ ７．８１ ６．６７
実施例１１４：Ｎ−［（（４ａＳ，Ｒ）−３−｛［３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）カルボニル］−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミド二トリフルオロ酢酸塩
本手順は実施例１０４と同じにしたが、調製例４５の４−tert−ブチルフェニルボロン酸を３−フルオロフェニルボロン酸に代えた。
実施例１１５：Ｎ−［（（４ａＳ，Ｒ）−３−｛［３’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）カルボニル］−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
本手順は実施例１０４と同じにしたが、調製例４５の４−tert−ブチルフェニルボロン酸を３，４−ジフルオロフェニルボロン酸に代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５３ ４．１ ７．１２ ６．５２
測定値 ５３．２１ ４．２９ ６．９７ ６．２９
実施例１１６：Ｎ−［（４ａＳ，Ｒ）−３−｛［３’−クロロ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）カルボニル］−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
本手順は実施例１０４と同じにしたが、調製例４５の４−tert−ブチルフェニルボロン酸を３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸に代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５３．３７ ４．００ ７．１９ ６．５８
測定値 ５３．７ ４．０９ ７．１ ６．１６
実施例１１７：Ｎ−（（４ａＳ，Ｒ）−｛３−［２−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）ベンジル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−３−ニトロ−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
本手順は実施例１０４と同じにしたが、調製例４５の４−tert−ブチルフェニルボロン酸を２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イルボロン酸に代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５５．６６ ４．１３ ７．５５ ６．９１
測定値 ５４．９５ ３．９２ ７．５１ ７．４４
実施例１１８：Ｎ−（（４ａＳ，Ｒ）−｛３−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンジル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−３−ニトロ−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
本手順は実施例１０４と同じにしたが、調製例４５の４−tert−ブチルフェニルボロン酸を２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルボロン酸に代えた。
実施例１１９：Ｎ−（（４ａＳ，Ｒ）−｛３−［２−（１−ナフチル）ベンジル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−３−ニトロ−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
本手順は実施例１０４と同じにしたが、調製例４５の４−tert−ブチルフェニルボロン酸を１−ナフチルボロン酸に代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５９．０７ ４．６２ ８．４１ ６．７８
測定値 ５８．９２ ４．７１ ７．２ ６．３４
実施例１２０：Ｎ−（（４ａＳ，Ｒ）−｛３−［２−（２−ナフチル）ベンジル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−３−ニトロ−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
本手順は実施例１０４と同じにしたが、調製例４５の４−tert−ブチルフェニルボロン酸を２−ナフチルボロン酸に代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５９．４２ ４．６５ ７．４８ ６．８５
測定値 ５９．５７ ４．７６ ７．２３ ６．８３
実施例１２１：Ｎ−（（４ａＳ，Ｒ）−｛３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−［（２−フェノキシエチル）アミノ］−１，３−ベンゼン−ジスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを４−［（２−フェノキシエチル）アミノ］−１，３−ベンゼンジスルホンアミドに代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５３．５６ ４．３３ ７．２３ ６．６２
測定値 ５３．９５ ４．３８ ７．２１ ６．２８
実施例１２２：Ｎ−（（４ａＳ，Ｒ）−｛３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−３−ニトロ−４−｛［３−（２−オキソ−１−アゼパニル）プロピル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド二トリフルオロ酢酸塩
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを３−ニトロ−４−｛［３−（２−オキソ−１−アゼパニル）プロピル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミドに代えた。
実施例１２３：Ｎ−｛（４ａＳ，Ｒ）−［３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル］カルボニル｝−６−クロロ−２−［２−（フェニルスルファニル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド１，１−ジオキシドトリフルオロ酢酸塩
本手順は実施例４の工程Ａと同じにしたが、４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを６−クロロ−２−［２−（フェニルスルファニル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド１，１−ジオキシドに代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５３．８２ ４．２６ ７．１５ ９．８２
測定値 ５３．５２ ４．２０ ７．１０ ９．８６
実施例１２４：Ｎ−（（４ａＳ，Ｒ）−｛３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（２−フェノキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド１，１−ジオキシドトリフルオロ酢酸塩
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを４−（２−フェノキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド１，１−ジオキシドに代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５５．８６ ４．２３ ７．５０ ６．８７
測定値 ５５．０１ ４．３０ ７．２３ ６．７６
実施例１２５：Ｎ−｛（４ａＳ，Ｒ）−［３−（２−ベンジルベンジル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル］カルボニル｝−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩
本手順は実施例５の工程Ａと同じにしたが、３−ニトロ−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミドを４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ６０．５９ ５．８８ ９．４２ ７．１９
測定値 ６０．５０ ５．８８ ９．４３ ６．５９
実施例１２６：Ｎ−（（４ａＳ，Ｒ）−｛３−［２−（４−クロロベンジル）ベンジル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−３−ニトロ−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
本手順は実施例５の工程Ａと同じにしたが、調製例５の化合物を調製例４６の化合物に代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ６０．１４ ５．０５ ８．５５ ７．８３
測定値 ５９．４７ ４．８５ ８．３９ ７．５５
実施例１２７：Ｎ−（（４ａＳ，Ｒ）−｛３−［２−フェノキシベンジル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−３−ニトロ−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１の化合物を調製例４７の化合物に代え、４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを３−ニトロ−４−｛［２−（フェニルスルファニル）エチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミドに代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ６１．１０ ５．１３ ８．９１ ８．１６
測定値 ６１．４６ ４．９６ ８．９２ ７．８３
実施例１２８：Ｎ−（（４ａＳ，Ｒ）−｛３−［２−フェノキシベンジル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−３−ニトロ−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）二塩酸塩
本手順は実施例１の工程Ａと同じにしたが、調製例１の化合物を調製例４７の化合物に代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ５９．１２ ５．６４ ９．４０ ７．１７
測定値 ５９．３０ ５．３４ ９．３４ ７．２３
実施例１２９：Ｎ−（｛（４ａＲ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−｛［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（フェニルスルファニル）ブチル］アミノ｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミド三トリフルオロ酢酸塩
本手順は実施例２０と同じにしたが、４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを４−｛［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（フェニルスルファニル）ブチル］アミノ｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えた。
微量元素分析：
％ Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｓ
計算値 ４９．９８ ４．０２ ７．２９ ５．５６
測定値 ４８．８９ ３．９９ ６．９２ ５．２４
実施例１３０：ナトリウムＮ−（｛（４ａＲ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
本化合物は、実施例２０に記載されたビス（塩酸）塩の溶液から出発して、これに３当量のＮａＯＨを作用させることにより得た。
薬理学的試験
実施例Ａ： インビトロのカスパーゼ活性の誘導
本試験は、３種のヒト腫瘍細胞株で行った：
− １種の小細胞肺癌、Ｈ１４６、
− １種の急性骨髄性白血病、ＭＶ４；１１、
− １種の白血病、ＲＳ４；１１。
細胞株は、５％ ＣＯ2の存在下で３７℃のインキュベーター中で培養した。Ｈ１４６及びＲＳ４；１１細胞は、１０％ウシ胎仔血清、２mMのグルタミン、５０単位/mlのペニシリン、５０μg/mlのストレプトマイシン及び１０mMのＨｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ＝７．４）を含む、完全ＲＰＭＩ１６４０培地で培養した。ＭＶ４；１１細胞は、ＧＭ−ＣＳＦを５ng/mlで補足した同様の培地で培養した。細胞を６ウェルプレートに分注して、試験化合物に６時間曝露した。次に細胞を回収して溶解し、そして細胞溶解液中でカスパーゼ活性を測定した。この酵素測定は、蛍光発生性分解産物の出現を測定することにより行った（ファルマシア（Pharmacia））。
３種の被験腫瘍細胞株におけるカスパーゼ３活性の測定により評価するとき、結果は、本発明の化合物が強力なアポトーシス誘導剤であることを示している。一例として、実施例２０の化合物は、Ｈ１４６細胞では３μMで２２０００IUの活性を、ＭＶ４；１１細胞では０．１μMで２００００IUの活性を、そしてＲＳ４；１１細胞では１μMで２３０００IUの活性を示した。
実施例Ｂ： インビボの細胞毒性
細胞毒性試験は、実施例Ａの３種の腫瘍細胞株で行った。
細胞をマイクロプレートに分注して、試験化合物に４８時間曝露した。次に細胞生存率を、比色分析法である、ミクロ培養テトラゾリウム法（Microculture Tetrazolium Assay）により定量した（Cancer Res., 1987, 47, 939-942）。
結果は、ＩＣ50（細胞生存率を５０％阻害する化合物の濃度）として表されるが、本発明の化合物が細胞毒性であることを示している。一例として、実施例２０の化合物は、Ｈ１４６では３．０５×１０-7Ｍ、ＭＶ４；１１では２．９５×１０-8Ｍ、そしてＲＳ４；１１では１．６５×１０-8ＭのＩＣ50を有する。
実施例Ｃ： インビボのカスパーゼ活性の誘導
カスパーゼ３を活性化する本発明の化合物の能力を、Ｈ１４６小細胞肺癌細胞の異種移植モデルで評価した。
５×１０6個のＨ１４６細胞を、免疫抑制マウス（ＮＯＤ ＳＣＩＤ系）に皮下移植した。移植の２５〜３０日後、試験化合物は、トゥイーン８０／水の混合液中で腹腔内経路により注入した。処理の１６時間後、腫瘍塊を回収して溶解し、そして腫瘍溶解液中でカスパーゼ３活性を測定した。
得られた結果は、本発明の化合物が、インビボでＨ１４６腫瘍細胞株にアポトーシスを誘導できることを示している。一例として、実施例２０の化合物及び実施例２３の化合物では、対照と比較して７００％を超える活性化が得られた。
実施例Ｄ： インビボの抗腫瘍活性
本発明の化合物の抗腫瘍活性を、Ｈ１４６小細胞肺癌細胞の異種移植モデルにおいて評価した。
５×１０6個のＨ１４６細胞を、免疫抑制マウス（ＮＯＤ ＳＣＩＤ系）に皮下移植した。移植の２５〜３０日後、腫瘍塊がおよそ１５０mm3に達したら、試験化合物を（トゥイーン８０／水の混合液中で）２１日間毎日、腹腔内経路により注入した。処理の開始時点から週に２回、腫瘍塊を計測した。
得られる結果は、本発明の化合物が、処理の期間中に腫瘍の退縮を誘導できることを証明している。一例として、１００mg/kgの用量で投与した実施例２０の化合物は、処理の期間中にほぼ完全な腫瘍の退縮を誘導し、この効果は処理の終了後少なくとも４０日間持続した。
実施例Ｅ： 血小板毒性
ＢＤＦ１マウスからクエン酸塩加チューブに採血し、これをＰＢＳ中に希釈して、各種濃度の試験生成物の存在下でインキュベートした。３７℃で４時間のインキュベーション後、蛍光ボール（１０３６ボール/μl）２０μlを各試料に加えた。フローサイトメトリーによる形態学的分析によって、血小板を同定することができ、そして２００個の蛍光ボールを数えると、分析血液１μl当たりの血小板の絶対数を定量することができた。同時に、アネキシンＶ ＦＩＴＣでの標識付けと、これに続くサイトメトリーによる分析によって、アポトーシスにおける血小板の割合（百分率）を決定することができた。
本発明の化合物は、癌を適応症とする開発のためには許容しうる血小板毒性を証明している。
実施例Ｆ： 薬剤組成物：錠剤
Ｎ−（｛（４ａＲ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝−カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチル−アミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド・ビス（塩酸塩）（実施例２０）５mgの用量を含む１０００錠
上記化合物 ５ｇ
コムギデンプン ２０ｇ
トウモロコシデンプン ２０ｇ
乳糖 ３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｇ
シリカ １ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ

Claims (22)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2008266296
    ［式中、
    Ａは、酸素、硫黄及び窒素（後者は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により置換されていてもよい）から選択される１個又は２個のヘテロ原子を含んでいてもよい、５、６又は７員芳香環又は非芳香環を表し（ただし、このように定義されたＡ環は、２個の硫黄原子又は２個の酸素原子を含むことはできず、そして環員の１個は、Ｃ＝Ｏ基であってもよい）、
    ｎ及びｎ’は、同一であっても異なっていてもよく、０、１又は２を表し（ここで、０＜ｎ＋ｎ’＜４である）、
    Ｒ3は、アリール又はヘテロアリール基を表し、
    Ｘは、１〜６個の炭素原子を含み、その炭素原子の１個又は２個は、酸素原子、シクロアルキレン基、アリーレン基、ヘテロアリーレン基又はＳＯ2基により置換されていてもよい、直鎖又は分岐のアルキレン鎖を表し、
    Ｒ1及びＲ2基の一方は、水素原子を表し、かつもう一方は、式（II）：
    Figure 2008266296
    （式中、
    Ｙは、Ｃ＝Ｏ又はＣＨ2基を表し、
    Ｒ5は、水素原子を表し、その場合にＲ6は、水素原子又は−ＮＲ7Ｒ'7若しくは−ＣＨ2−ＮＲ7Ｒ'7基を表し、ここでＲ7及びＲ'7のそれぞれは、同一であっても異なっていてもよく、相互に独立に、水素原子又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（１個以上のアリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクロアルキル又は−ＮＲ10Ｒ'10基により置換されているが、ここで、
    Ｒ10及びＲ'10は、同一であっても異なっていてもよく、水素、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アリール及びヘテロアリールから選択されるか、又は
    Ｒ10及びＲ'10は、酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子により置換されていてもよい、飽和若しくは不飽和の環状基若しくは二環式基（ただし、１個以上の環員は、Ｃ＝Ｏ基を表しても、又は後述のヘテロシクロアルキルの定義において示されるように置換されていてもよい）を形成する）を表すか、あるいは
    Ｒ5及びＲ6は、これらを結合している２個の炭素原子と共に、５個又は６個の環員を含み、そのうち１個の窒素原子は、ＳＯ2基に対してパラ位にあり、そして窒素原子に加えて更に別の窒素原子及び／又はＳＯ2基を含んでもよい、芳香環又は非芳香環（このように定義された環は、上記と同義のＲ7基により置換されている）を形成し、
    Ｒ4は、ハロゲン原子あるいはＮＯ2、Ｒ8、ＳＯ2−Ｒ9、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を表し、ここでＲ8は、上記と同義のＲ7の値の任意のものであってよく、
    Ｒ9は、アミノ基又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（場合により、１個以上のハロゲン原子により置換されている）を表す）で示される基を表す
    （ただし、
    「アリール」は、フェニル、ナフチル又はビフェニル基を意味するものであり、
    「ヘテロアリール」は、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾリン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、クロマン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、１，３−ベンゾジオキソール及び２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン基のような、少なくとも１個の芳香族基を有し、かつ５〜１０個の環員を含み、そして酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい、単環又は二環式基を意味するものであり、
    「ヘテロシクロアルキル」は、４〜１０個の環員を含み、そして酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい、単環又は二環式非芳香族基を意味するものであり、
    「シクロアルキル」は、４〜１０個の環員を含む、単環又は二環式非芳香族基を意味するものであり、ここで、
    このように定義されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキル基は、場合によりヒドロキシ又はアミノ基により置換されている直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、シアノ、アミノ、直鎖又は分岐のポリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アルコキシカルボニル及びハロゲン原子から選択される、１〜３個の基により置換されていてもよく、
    「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」及び「シクロアルキレン」は、アルキレン鎖の炭素原子の代わりに挿入された、それぞれ、上記と同義のアリール、ヘテロアリール又はシクロアルキル基を意味するものである）］で示される化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びに薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
  2. Ｙが、Ｃ＝Ｏ基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びに薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
  3. ｎ及びｎ’が、１を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びに薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
  4. Ｒ4が、ＮＯ2又はＳＯ2−ＣＦ3基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びに薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
  5. Ｘ−Ｒ3が、場合により、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノメチル及びトリフルオロメチルから選択される１個以上の基により置換されている、（［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びに薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
  6. Ｒ5が、水素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びに薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
  7. Ｒ7が、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−（フェニルスルファニル）−ブタン−３−イル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びに薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
  8. Ｒ7が、１−（ＮＲ10Ｒ'10）−４−（フェニルスルファニル）−ブタン−３−イル基を表す（Ｒ10及びＲ'10は、場合により、酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子により置換されている、飽和又は不飽和の環状基又は二環式基を形成するようなものである）、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びに薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
  9. Ｒ'7が、水素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びに薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
  10. 下記：
    ・ Ｎ−（｛（４ａＲ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニル−スルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド、
    ・ Ｎ−（｛（１０ａα）−２−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド、
    ・ Ｎ−（｛（１０ａβ）−２−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニル−スルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド、
    ・ Ｎ−（｛（１０ａα）−２−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニル−スルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド、
    ・ Ｎ−（｛（１０ａα）−２−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサ−ヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンゼン−スルホンアミド、
    ・ Ｎ−［（（４ａＲ）−３−｛［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）カルボニル］−４−（｛（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−［（トリフルオロメチル）−スルホニル］ベンゼンスルホンアミド、
    ・ Ｎ−［（（１０ａβ）−２−｛［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル｝−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イル）カルボニル］−４−（｛（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−［（トリフルオロメチル）−スルホニル］ベンゼンスルホンアミド、
    ・ Ｎ−［（（４ａＲ）−３−｛［４−（４−クロロフェニル）−３−ピリジル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）カルボニル］−４−（｛（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］エチル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド、
    ・ Ｎ−（｛（４ａＲ）−３−［（４−アミノ−４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼン−スルホンアミド、
    ・ Ｎ−［（（４ａＲ）−３−｛［４−（アミノメチル）−４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）カルボニル］−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼン−スルホンアミド三塩酸塩、
    ・ Ｎ−［（（４ａＲ）−３−｛［３’−フルオロ−４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）カルボニル］−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼン−スルホンアミド、
    ・ Ｎ−［（（４ａＲ）−３−｛［４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）カルボニル］−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド、
    ・ Ｎ−［（（４ａＲ）−３−｛［４’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）カルボニル］−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド、
    ・ Ｎ−（｛（４ａＲ）−３−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ベンジル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド、
    ・ Ｎ−（｛（４ａＲ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド、
    ・ Ｎ−（｛（４ａＲ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−ベンゼンスルホンアミド、
    ・ Ｎ−（｛（４ａＲ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド、
    ・ Ｎ−（｛（４ａＲ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（１−ピペリジル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド、
    ・ Ｎ−（｛（４ａＲ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（１−ピロリジニル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド、
    ・ Ｎ−（｛（４ａＲ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド、
    ・ Ｎ−（｛（４ａＲ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（１−アゼパニル）−１−［（フェニル−スルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド、
    ・ Ｎ−（｛（４ａＲ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼン−スルホンアミド
    である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、及び薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
  11. Ｎ−（｛（４ａＲ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝−カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、及び薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
  12. Ｎ−（｛（４ａＲ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝−カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド・ビス（塩酸塩）である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  13. ナトリウムＮ−（｛（４ａＲ）−３−［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−８−イル｝−カルボニル）−４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルスルファニル）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  14. 式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（III）：
    Figure 2008266296
    ［式中、Ｙは、式（Ｉ）と同義であり、そしてＣｙは、式（IV）：
    Figure 2008266296
    （式中、Ａ、Ｘ、ｎ、ｎ’及びＲ3は、式（Ｉ）と同義である）で示される縮合三環系を表し、−Ｙ−Ｃｌ基は、このように定義された三環系のａ又はｂ位に結合している］で示される化合物を出発物質として使用すること、
    この式（III）の化合物を塩基性媒体中で、カップリング剤の存在下又は非存在下で式（Ｖ）：
    Figure 2008266296
    ［式中、Ｒ4は、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物と縮合することにより、式（VI）：
    Figure 2008266296
    ［式中、Ｃｙ、Ｙ及びＲ4は、前記と同義である］で示される化合物を得ること、
    これを式：ＨＮＲ7Ｒ'7［式中、Ｒ7及びＲ'7は、式（Ｉ）と同義である］の化合物と縮合することにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（I/a）：
    Figure 2008266296
    ［式中、Ｃｙ、Ｙ、Ｒ4、Ｒ7及びＲ'7は、前記と同義である］で示される化合物を得ること、
    これを従来の分離法により精製してもよく、必要に応じて、薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に変換し、そして場合により、従来の分離法によりその異性体に分離することを特徴とする方法。
  15. 式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（III'）：
    Figure 2008266296
    ［式中、Ｙは、式（Ｉ）と同義であり、そしてＣｙは、式（IV）：
    Figure 2008266296
    （式中、Ａ、Ｘ、Ｒ3、ｎ及びｎ’は、式（Ｉ）と同義である）で示される縮合三環系を表し、−Ｙ−ＯＨ基は、このように定義された三環系のａ又はｂ位に結合している］で示される化合物を出発物質として使用すること、
    この式（III'）の化合物を塩基性媒体中で、カップリング剤の存在下で式（VII）：
    Figure 2008266296
    ［式中、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物と縮合することにより、式（Ｉ）の化合物を得ること、
    これを従来の分離法により精製してもよく、必要に応じて、薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に変換し、そして場合により、従来の分離法によりその異性体に分離することを特徴とする方法。
  16. 請求項１〜１３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物又は薬剤学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩を、１種以上の薬剤学的に許容しうる賦形剤と組合せて含む、薬剤組成物。
  17. アポトーシス促進剤としての医薬の製造において使用するための、請求項１６記載の薬剤組成物。
  18. 癌の処置において使用するための医薬の製造において使用するための、請求項１６記載の薬剤組成物。
  19. 膀胱、脳、乳房及び子宮の癌；慢性リンパ性白血病；結腸、食道及び肝臓の癌；リンパ芽球性白血球、濾胞性リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌並びに小細胞肺癌の処置において使用するための医薬の製造において使用するための、請求項１６記載の薬剤組成物。
  20. 請求項１〜１３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物と、遺伝毒性剤、有糸分裂毒、代謝拮抗物質、プロテアソーム阻害薬及びキナーゼ阻害薬から選択される抗癌剤との組合せ。
  21. 癌の処置において使用するための医薬の製造における、請求項２０記載の組合せの使用。
  22. 癌の処置における放射線療法と組合せた、請求項１〜１３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
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