TWI391390B - 吡啶并-嘧啶衍生物，其製備及其應用 - Google Patents

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Description

吡啶并－嘧啶衍生物，其製備及其應用
本發明係關於吡啶并[2,3－d]嘧啶衍生物，其製法及其治療上之應用。
由吡啶并[2,3－d]嘧啶衍生之化合物已分別述於國際專利申請案WO 01/55 147與WO 03/000 011及歐洲與美國專利EP－B－790 997及US 5 733 913中。該等化合物具有治療細胞增生疾病之潛在用途。
本發明第一目的係關於下式(I)之化合物： 其中：－R1 係選自由(C1 －C6 )烷基、(C3 －C7 )環烷基、CH2 COR4 、苯基或經羥基及/或鹵素及/或(C1 －C6 )烷基取代之苯基所組成之組群；－R4 代表羥基、(C1 －C4 )烷氧基、胺基、(C1 －C4 )烷基胺基或二(C1 －C4 )烷基胺基；－Ar1 代表選自以下之基： －R5 代表氰基、羥基(C1 －C4 )烷基或(C1 －C6 )烷氧基(C1 －C6 )烷基，或(CH2 )n NR7 R8 、CO2 R7 、CONHNR7 R8 、CONR7 R8 、CONR8 OR9 、(CH2 )n NR7 COR8 、(CH2 )n NR7 COOR8 基；－R6 代表氫原子、(C1 －C4 )烷基或R5 所示之基之一；－或R5 及R6 如上述定義一起結合形成包括0至2個選自N及O之雜原子之含4至7鏈鍵聯之環，該環含4至7個視情況經一或多個獨立選自以下取代基取代之鏈鍵聯：鹵素、(C1 －C4 )烷基、鹵化(C1 －C4 )烷基、羥基(C1 －C4 )烷基、(C1 －C4 )烷氧基(C1 －C4 )烷基、(CH2 )m NR7 R8 或第三丁氧羰基；－R7 及R8 各獨立代表選自H、(C1 －C4 )烷基、(C1 －C4 )烷基－OH、(C3 －C7 )環烷基、(C3 －C7 )環烷基－NH2 、(C1 －C4 )烷基－(C3 －C7 )環烷基、C(＝NH)NH2 、SO2 (C1 －C6 )烷基及SO2 －苯基之取代基；R8 亦可代表第三丁氧羰基或苄氧羰基；－或R7 與R8 與其所鍵結之氮原子一起構成四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基、哌基或嗎啉基，該等基可未經取代或經(C1 －C6 )烷基、(C1 －C4 )烷基－OH、COO(C1 －C6 )烷基或F基取代一或多次；－R9 代表氫原子或(C1 －C4 )烷基；－Ar2 代表苯基，其可未經取代或經相同或不同之選自鹵素原子及(C1 －C4 )烷基、三氟甲基或(C1 －C4 )烷氧基之取代基取代1至5次；－n代表1、2或3；－m代表0、1、2或3。
式(I)化合物可包括一或多個不對稱碳原子。因此，其可以對映異構物或非對映異構物之形式存在。該對映異構物、非對映異構物及包含消旋混合物之其混合物均屬本發明之範圍。
式(I)化合物可以鹼或以與酸之加成鹽存在。當式(I)化合物包括游離酸官能基例如羧酸、磺酸或磷酸時，該酸官能基可使用鹼轉換成鹽，而形成加成鹽。該加成鹽屬於本發明之範圍。
與酸或鹼之加成鹽較好分別與醫藥可接受性酸或鹼製備，但例如純化或單離化合物所用之其他酸或鹼與式(I)化合物之鹽亦屬於本發明範圍。
式(I)化合物亦可以水合物或溶劑化物形式存在，亦即與一或多個水分子或與溶劑結合或合併形成者。該水合物及溶劑化物亦屬本發明之範圍。
以下名詞在本發明之內文中具有以下意義：－鹵素原子：氟、氯、溴或碘原子；－烷基：直鏈或支鏈飽和脂族基。可述及下列實例之基：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、1－甲基乙基、1－甲基丙基、2－甲基丙基、1,1－二甲基乙基、1－甲基丁基、2－甲基丁基、3－甲基丁基、1,1－二甲基丙基、1,2－二甲基丙基、2,2－二甲基丙基、1－甲基戊基、2－甲基戊基、3－甲基戊基、4－甲基戊基、1,1－二甲基丁基、1,2－二甲基丁基、1,3－二甲基丁基、2,2－二甲基丁基、2,3－二甲基丁基、3,3－二甲基丁基、1,1,2－三甲基丙基、1,2,2－三甲基丙基、1－乙基－1－甲基丙基、1－乙基－2－甲基丙基、1－乙基丁基、2－乙基丁基、1－甲基己基、2－甲基己基、3－甲基己基、4－甲基己基、5－甲基己基、1,1－二甲基戊基、1,2－二甲基戊基、1,3－二甲基戊基、1,4－二甲基戊基、2,2－二甲基戊基、2,3－二甲基戊基、2,4－二甲基戊基、3,3－二甲基戊基、3,4－二甲基戊基、4,4－二甲基戊基、1,1,2－三甲基丁基、1,1,3－三甲基丁基、1,2,2－三甲基丁基、1,2,3－三甲基丁基、1,3,3－三甲基丁基、2,2,3－三甲基丁基、2,3,3－三甲基丁基、1,1,2,2－四甲基丙基、1－乙基戊基、2－乙基戊基、3－乙基戊基、1－乙基－1－甲基丁基、1－乙基－2－甲基丁基、1－乙基－3－甲基丁基、2－乙基－1－甲基丁基、2－乙基－2－甲基丁基、2－乙基－3－甲基丁基、1－丙基丁基、1－(1－甲基乙基)丁基、1－(1－甲基乙基)、2－甲基丙基；環烷基：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、雙環[2.2.1]庚基、環辛基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基、金剛烷基。
可述及之本發明較佳式(I)化合物定義如下：－R1 代表第三丁基、乙基或苯基；－及/或Ar1 代表選自以下之基： －及/或R5 代表(CH2 )n NR7 R8 、CONHNR7 R8 、CONR7 R8 、羥基(C1 －C4 )烷基或(CH2 )n NR7 COR8 基；－及/或R6 代表氫原子或甲基、(CH2 )n NR7 R8 或羥基甲基；－及/或Ar2 代表經1或2個獨立選自鹵素原子或(C1 －C4 )烷基或(C1 －C4 )烷氧基之取代基取代之芳基；－n、m、R7 及R8 定義如上述針對式(I)化合物之定義；其係呈鹼或與酸之加成鹽，亦可呈水合物或溶劑化物。
本發明之產物較好具有選自(CH2 )n NR7 R8 、CONR7 R8 及(CH2 )n NR7 COR8 之取代基R5 。
本發明產物可以非對掌性或消旋形式存在、或富含一種立體異構物或富含一種對映異構物；其可視情況為溶劑化或水合形式，且可視情況為鹽之形式。
本發明第二目的關於製備本發明第一目的產物所用之合成中間物，該中間物具有下列通式： 其中R1 及Ar2 定義如上。
本發明第三目的係關於本發明第一及第二目的之中間物之製備，該中間物具有下列通式： 其中R1 及Ar2 定義如上。
本發明第四目的關於本發明第一、第二及第三目的之具有下列通式之中間物之製備： 其中Ar2 定義如上。
本發明第二至第四目的之合成中間物包括選自苯基、2－甲氧基苯基、2,6－二氯苯基、3,5－二甲氧基苯基、3,4－二甲氧基苯基、2,6－二溴苯基、2－溴－6－氯苯基、2,4－二氯苯基及3,5－二氯苯基之取代基Ar2 。
本發明第二及第三目的之合成中間物包括選自乙基、第三丁基及苯基之取代基R1 。
依據本發明，式(I)化合物可使用其特徵為使下列化合物反應之方法製備：(i)下式之化合物： 其中R1 0 為離去基如：(a)鹵素，尤其是Cl或Br，或(b)烷基－S(O)m －，其中m＝0、1或2；R1 1 為NHC(＝R1 2 )－NH－R1 ，其中R1 2 ＝O或S；及(ii)式Ar'1 NH2 (III)之胺，其中Ar'1 代表(I)中定義之Ar1 或Ar1 之前驅基；若適當，所得化合物中之Ar'1 基可轉換成Ar1 基。
當R1 0 為鹵素或烷基－S(O)m －(其中m＝2)時，反應係在溶劑，較好為極性溶劑中：(i)例如四氫呋喃、二甲基亞碸或乙醇，視情況在微量酸如鹽酸存在下；或(ii)在強鹼如tBuOK存在下於二甲基亞碸中；於周圍溫度至溶劑之回流溫度間之溫度下進行。
當R1 0 為烷基－S(O)m －(其中m＝0或1)時，反應可以融熔之Ar'1 NH2 (III)，較好在接近200℃之溫度下，在無觸媒下進行。
若適宜，化合物(III)中存在於Ar'1 基中之胺官能基可被轉換成鹽或可經保護。
名詞"芳基前驅物"意指上述(I)定義之a)、b)、c)、d)或e)，其中取代基R5 及/或R6 係如上述(I)之定義，或為R5 及/或R6 之前驅物。
式(II)之化合物係使用歐洲專利EP－A－0 790 997及美國專利號US－A－5 733 913中所述之操作方法製備，如以下反應圖1所述： mCPBA：間－氯過苯甲酸。
式(III)之胺為已知或使用已知之方法，自對應之硝基化合物Ar'1 NO2 (IV)，經由(i)在酸介質中，於金屬如鐵或鋅粉存在下，或者(ii)使用氫在觸媒如Pd/C存在下還原而製備。
式(IV)化合物為已知或使用已知方法製備。
因此，在2－位置處經R5 ＝甲氧基羰基單取代之5－硝基－1,3－苯并二氧環戊烯可經由使二氯乙酸甲酯對4－硝基－茶兒酚(4－硝基苯－1,2－二醇)作用而製備。
在2－位置上經同碳(gem)－二取代之5－硝基－1,3－苯并二氧環戊烯可依據Pharmazie,2003,58(1),13－17，經由使二溴丙二酸乙酯對4－硝基茶兒酚(4－硝基苯－1,2－二醇)作用而製備。
在2－或3－位置經R5 及R6 取代之7－硝基－2,3－二氫－1,4－苯并二氧環己烯可使用國際專利WO 01/021 577中所述之方法，自4－硝基茶兒酚製備或使用已知之化學轉換製備。
1,3－二氫－2－苯并呋喃－5－胺述於J.Med.Chem.,1978,21,965－978中；4H－1,3－苯并二氧環己烯－6－胺述於J.Org.Chem.,1994,59(4),754－757中；4H－1,3－苯并二氧環己烯－7－胺述於Chimie Therapeutique,1972,7,443－449中。
已知之方法如述於March's Advanced Organic Chemistry,第5版,2005,ISBN 0471585890可用於轉換式(IV)化合物之R5 及/或R6 基，視式(I)化合物之R5 及/或R6 所需之取代基而定。式(I)化合物中之R5 及/或R6 基亦可轉換獲得帶有該所需取代基R5 及/或R6 之新穎式(I)化合物。
因此，可使用技藝中已知之方法，使用R5 基＝CO2 Me製備其中R5 代表CO2 H、CN、CH2 OH、CONR7 R8 、CONHNR7 R8 、CONR8 OR9 或CH2 NR7 R8 基之式(IV)或(I)之化合物。
自包括R5 基＝(CH2 )n －OH(其中n＝1、2或3)之式(IV)或(I)化合物起始，可經由甲烷磺醯氯之作用製備其中R5 ＝甲烷磺醯基氧基甲基之式(IV)或(I)之化合物，接著藉由HNR7 R8 (R7 及R8 係如式(I)化合物之定義)之作用製備其中R5 ＝－CH2 NR7 R8 之式(IV)或(I)化合物。
本發明化合物係以消旋形式獲得；接著可使用熟習本技藝者已知之解析法如經由與對掌劑形成鹽結晶而製備光學純的異構物。亦可能使用非對稱或立體特異合成方法，或使用對掌性相之層析技術製備光學上純的形式之本發明化合物。再者，本發明產物可經由形成非對映異構物，使之分離接著使醫藥有用之非對映異構物分解成其對映體純的活性產物而分離。亦可使用酵素技術。可使用已知之補充分離技術。彼等包含述於：對映體、消旋體及解析(Enantiomers,Racemates,and Resolutions),John Wiley and Sons,紐約(1981)中所討論者。
本發明化合物亦可製備為富含一種立體異構物之形式同時製備合成中間物。因此，可使用已知方法進行式(III)之胺或硝基前驅物(IV)對映體之解析。
以下實例敘述本發明特定中間物及化合物之製備。此等實例僅為說明用，且主要用於說明本發明。
實例使用下列縮寫：MP：熔點Boc：第三丁氧羰基BOP：苯并三唑－1－基氧基參(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽THF：四氫呋喃AT：周圍溫度DCM：二氯甲烷McOH：甲醇DCCI：二環己基碳二醯亞胺DIPEA：二異丙基乙胺KHSO4 /K2 SO4 ：KHSO4 /K2 SO4 之5%溶液Z：苄氧羰基質子核磁共振(NMR)光譜係於DMSO－d6 中，在200 MHz或在250 MHz下記錄，除非另有說明。DMSO－d6 訊號在2.5 ppm且作為參考用。以下縮寫係用於解釋光譜：s：單一峰；d：二重峰；t：三重峰；m：寬峰訊號；mt：多重峰；se：寬峰單峰；dd：雙重峰又雙重峰；qd：四重峰；qt：五重峰。
式(II)化合物之製備製備例1 N－(第三丁基)－N'－[6－(2,6－二氯苯基)－2－(甲基磺醯基)吡啶并[2,3－d]嘧啶－7－基]脲1.1 4－胺基－2－(甲硫基)嘧啶－5－甲酸乙酯將140毫升20%NH4 OH溶液於20分鐘內添加於含50.7克4－氯－2－(甲硫基)嘧啶－5－甲酸乙酯之400毫升EtOH懸浮液中，使溫度維持在約20℃。在周圍溫度下攪拌20小時後，真空濃縮反應介質幾乎至乾，接著將殘留物置於350毫升水中，攪拌20分鐘，經過濾且以3x60毫升水洗滌，接著在P2 O5 存在下真空乾燥。獲得白色固體：MP＝134－135℃,m＝39.9克。
1.2[4－胺基－2－(甲硫基)嘧啶－5－基]甲醇將210毫升含1 M LiAlH4 之THF溶液於45分鐘內添加於溶於1升THF中之39.68克前一步驟所得酯中，使溫度維持在30℃以下。攪拌超過1小時，接著使溫度下降至5℃，且依序滴加9毫升水、6.5毫升5 N氫氧化鈉接著32毫升水。攪拌10分鐘後，過濾固體接著以THF洗滌。真空濃縮濾液，且使殘留物再溶於600毫升沸騰甲苯中，快速熱過濾去除部份不可溶物且冷卻隔夜。過濾所得白色結晶，以少許甲苯洗滌再以乙醚洗滌且乾燥。MP＝124－127℃，m＝23.9克。
1.3 4－胺基－2－(甲硫基)嘧啶－5－甲醛於2分鐘內將79.5克活性MnO2 添加於含23.8克前一步驟所得醇之1600毫升氯仿懸浮液中，接著使之在周圍溫度下攪拌隔夜，過濾固體，以3x75毫升CHCl3 洗滌且真空濃縮濾液至乾；將白色結晶殘留物置於乙醚中，經過濾且乾燥。MP＝184－186℃，m＝21.05克。
1.4 6－(2,6－二氯苯基)－2－(甲硫基)吡啶并[2,3－d]嘧啶－7－胺冷卻至5℃下，在5分鐘內將5.47克60% NaH添加於溶於240毫升DMF之21克前一步驟所得醛中，接著於20分鐘內添加29.05克2,6－二氯苯基乙腈。在5℃下持續攪伴30分鐘，接著在周圍溫度下攪拌隔夜。使反應介質冷卻至5℃，且添加65毫升NH4 Cl飽和溶液，接著添加500毫升水/冰混合物；形成紅色沉澱物，經過濾，以水洗滌二次，完全瀝掉，以乙醚洗滌，使用100毫升氯仿洗滌，再以乙醚洗滌，經乾燥獲得灰褐色固體。MP＝250－253℃，m＝29.92克。
將乙醚及氯仿洗滌相濃縮至乾，且置於已經添加乙醚之少許氯仿中，獲得3.15克之第二收量。總計m＝33.07克。
1.5 N－(第三丁基)－N'－[6－(2,6－二氯苯基)－2－(甲硫基)吡啶并[2,3－d]嘧啶－7－基]脲於10分鐘內將4.6克60%NaH添加於含29.9克上述所得胺之300毫升DMF溶液中，使溫度維持在25℃以下；再使之攪拌20分鐘，再於20分鐘內添加12.2毫升異氰酸第三丁酯，接著攪拌隔夜。將反應介質緩慢倒入800毫升水/冰混合物＋100毫升6 N HCl中；過濾形成之沉澱物，以水洗滌，經瀝乾且於300毫升乙醚中攪拌1小時，接著以乙醚洗滌且乾燥。獲得灰褐色固體。MP＝195－196℃(分解)，m＝26.5克。
1.6 N－(第三丁基)－N'－[6－(2,6－二氯苯基)－2－(甲基磺醯基)吡啶并[2,3－d]嘧啶－7－基]脲於25分鐘內將27克間氯過苯甲酸添加於含21.95克上述所得脲之300毫升氯仿溶液中，使溫度維持在25℃以下。形成沉澱物。2小時後，反應介質以1升氯仿稀釋且添加Na2 SO4 ，接著添加14克Ca(OH)2 ；攪拌30分鐘後，過濾固體，以二氯甲烷洗滌，接著使濾液濃縮至乾；將殘留物分散於80毫升熱乙醚中；使之冷卻接著過濾白色固體，以乙醚洗滌且乾燥。MP＝138－140℃，m＝20.5克。
通式(II)之下列化合物可依製備例1中所述化合物所述相同方式製備：
式(III)化合物之製備製備編號與下表1及2中之化合物編號有關。當其含有不對稱碳原子時，此等化合物可獲得消旋形式，除非另有說明。
製備例2 2.1 5－硝基－1,3－苯并二氧環戊烯－2－甲酸甲酯在1小時內將31.0克4－硝基茶兒酚添加於含17.6克60% NaH之300毫升DMF懸浮液中，以冷卻使溫度維持在30℃以下。持續攪拌15分鐘，接著於1小時內添加104毫升二氯乙酸甲酯，且在90℃下持續攪拌4小時。將反應介質倒入2升冰/水中，接著以400毫升AcOEt萃取4次。合併之有機相以飽合NaCl溶液洗滌一次，接著脫水且真空濃縮(蒸除DMF)。將殘留物置於AcOEt/H2 O混合物中，且使用Na2 CO3 使pH成為8.6；倒出有機相，以飽和NaHCO3 、H2 O、5%KHSO4 /K2 SO4 、H2 O、飽和NaCl洗滌，接著經脫水且真空蒸發；獲得半固態殘留物，將其取出且分散於庚烷中，獲得固體。m＝27.7克，MP＝90－92℃。
2.2 5－胺基－1,3－苯并二氧環戊烯－2－甲酸甲酯將3.92克鋅粉添加於溶於30毫升THF之900毫克前一步驟之酯中，且在冷卻至－5℃之後，於30分鐘內添加以4毫升THF稀釋之4毫升乙酸，接著使溫度上升。1.5小時後，進行過濾且以少量THF及甲醇洗滌固體。濾液以AcOEt稀釋且以H2 O、飽和NaHCO3 、H2 O、飽和NaCl洗滌；經脫水且真空濃縮後，獲得黃色蠟狀物，其經NMR確認。m＝800毫克。
製備例3 3.1 5－硝基－1,3－苯并二氧環戊烯－2－甲醯胺將20毫升2 M氨之甲醇溶液倒入1.12克製備例2.1之甲酯中。25分鐘後，經真空濃縮，將固態殘留物置於Et2 O中，經過濾且乾燥。m＝0.99克，MP＝202－207℃。
3.2 5－胺基－1,3－苯并二氧環戊烯－2－甲醯胺將4.57克鋅粉添加於含0.98克製備例3.1之醯胺之35毫升THF中，冷卻至－5℃後，於30分鐘內添加以5毫升THF稀釋之5毫升乙酸。添加後，使溫度上升。1小時後，過濾固體，以小量THF、甲醇、AcOEt洗滌。濾液以AcOEt稀釋，加水且以飽和NaHCO3 使pH成為6。過濾去除形成之沉澱物，傾析濾液，接著以飽和NaHCO3 、H2 O、飽和NaCl洗滌有機相，接著經脫水且蒸發；獲得冷卻後硬化之蠟。m＝0.63克。
製備例4 4.1 5－硝基－(1,3－苯并二氧環戊烯－2－基)甲醇在－5℃下及於1小時15分鐘內，將22.3毫升1 M LiAlH4 之THF溶液添加於含5.02克製備例2.1中所得甲酯之25毫升THF中，添加完全後20分鐘時，滴加20毫升AcOEt，接著滴加9毫升1 N NaOH，過濾去除形成之沉澱物，以AcOEt洗滌，經過濾且以AcOEt稀釋且以H2 O、5% KHSO4 /K2 SO4 、H2 O、飽和NaCl洗滌；經脫水且真空濃縮後，獲得蠟狀物，隨後結晶，m＝2.74克，MP＝80－82℃。
下一步驟中，使用上述方法使製備例4.1之硝基衍生物還原，產生製備例4.2中所述之式(III)胺。
製備例5 5.1 磺酸(5－硝基－1,3－苯并二氧環戊烯－2－基)甲基酯在5℃下將3毫升三乙胺添加於含4.12克製備例4.1所得之醇之30毫升CH2 Cl2 中，接著於15分鐘內添加1.85克甲烷磺醯氯。15分鐘後，移開冰浴，55分鐘後，以CH2 Cl2 及水稀釋反應介質；傾析有機相，以H2 O、飽和NaCl洗滌，經脫水、蒸發。分散於庚烷中後，獲得棕色固體，m＝5.20克，MP＝112－115℃。
5.2[(5－硝基－1,3－苯并二氧環戊烯－2－基)甲基]二乙胺將2.19克二乙胺添加於含2.91克前一步驟中所得甲烷磺酸酯之18毫升DMF中，接著加熱至80℃。15小時後添加0.73克二乙胺，接著於8小時後再添加0.73克。總計48小時後，以AcOEt稀釋反應介質，以H2 O洗滌，再以飽和NaCl洗滌；經脫水後，蒸發AcOEt且將殘留物置於40毫升Et2 O＋10毫升AcOEt中，且以60毫升0.25 N HCl萃取二次；將酸相混合，使之與AcOEt接觸且以10 N NaOH使pH成為9；傾析掉有機相，以H2 O洗滌，接著以飽和NaCl洗滌，再經脫水且蒸發。獲得油狀物。m＝1.55克。
5.3[(5－胺基－1,3－苯并二氧環戊烯－2－基)甲基]二乙胺將7.45克鋅粉添加於溶有1.93克前一步驟所得硝基化合物之70毫升THF中；接著在－5℃於25分鐘內下添加7.6毫升AcOH，且在0℃至5℃之間持續攪拌。1.5小時後，過濾固體，以THF及少量甲醇洗滌；濾液以AcOEt＋H2 O稀釋，且以10 N NaOH使pH成為9；過濾去除形成之沉澱物；傾析濾液，有機相以H2 O、飽和NaCl洗滌，經脫水且蒸發，獲得黑色油。m＝1.75克。
製備例6 6.1 1－甲基－4－((5－硝基－1,3－苯并二氧環戊烯－2－基)甲基)哌依循操作方法5.2進行反應；單離出產物之二鹽酸鹽態。
6.2 2－((甲基哌－1－基)甲基)－1,3－苯并二氧環戊烯－5－胺依循操作方法5.3進行反應。
製備例7 7.1 5－硝基－1,3－苯并二氧環戊烯－2－甲酸於30分鐘內將1.5毫升5 N NaOH添加於含1.12克製備例2.1中所得酯之12毫升甲醇中，添加完成後35分鐘，以AcOEt及H2 O稀釋反應介質，且以2 N HCl使pH成為2；傾析有機相，以H2 O及飽和NaCl洗滌，再經脫水且蒸發，獲得1.25克之油。
7.2 N,N－二甲基－5－硝基－1,3－苯并二氧環戊烯－2－甲醯胺將0.36克二甲基胺鹽酸鹽、0.77毫升DIPEA、接著0.91克DCCI添加於溶有0.84克前一步驟所得酸之15毫升二氯甲烷中。在周圍溫度下攪拌3小時後，過濾反應介質且以CH2 Cl2 稀釋濾液，且依序以飽和NaHCO3 溶液、H2 O、5% KHSO4 /K2 SO4 、H2 O、飽和NaCl溶液洗滌；經脫水後蒸發溶劑，接著使殘留物在矽膠上使用99/1二氯甲烷/甲醇混合物層析，獲得0.5克固態產物。MP＝109℃。
製備例9 9.1 5－硝基－1,3－苯并二氧環戊烯－2－甲腈將3.7毫升POCl3 添加於冷卻至5℃之45毫升DMF中。在5℃下攪拌30分鐘後，一次添加所有1.67克製備例3.1中所得醯胺。在周圍溫度下攪拌3小時後，將反應混合物倒入250毫升水/冰之混合物中。過濾形成之沉澱物，以水洗滌再經脫水。m＝1.32克，MP＝105－110℃。
9.2 5－胺基－1,3－苯并二氧環戊烯－2－甲腈使用上述方法，利用Zn/AcOH混合物進行使步驟9.1中所得產物之硝基還原為NH2 。
製備例11 11.1 5－硝基－1,3－苯并二氧環戊烯－2,2－二甲酸乙酯使用Pharmazie 2003 58(1)13－17所述之操作方法製備該化合物。
11.2 5－硝基－1,3－苯并二氧環戊烯－2,2－二甲醯胺將1.24克前一步驟中所得二酯一次添加於14毫升2 M氨之甲醇溶液。攪拌30分鐘後，將反應介質濃縮至乾，接著將固態殘留物置於乙醚中，經過濾且乾燥。m＝1.01克，MP＝231－233℃。
製備例12 12.1(5－硝基－1,3－苯并二氧環戊烯－2,2－二基)二甲醇在周圍溫度下及1小時內，將1.50克NaBH4 添加於含1.87克製備例11.1中所得二酯之60毫升THF中；添加完成後25分鐘，以250毫升AcOEt，再以5毫升甲醇接著以40毫升水逐滴稀釋。傾析有機相，以H2 O、5%KHSO4 /K2 SO4 溶液、H2 O、接著以飽和NaCl溶液洗滌。蒸發至乾後，使殘留物在矽膠上以氯仿/甲醇混合物(98/2)層析，獲得0.64克油狀物，其會固化。MP＝111－113℃。
製備例13 13.1 3－(2－甲基－5－硝基－1,3－苯并二氧環戊烯－2－基)丙酸乙酯在70℃下15分鐘內，將22.4克磷酸酐添加於含15.51克4－硝基茶兒酚之22.10克乙醯基乙酸乙酯懸浮液中。1小時45分鐘後，使反應介質冷卻接著以4x150毫升溫熱甲苯萃取。合併甲苯相，以H2 O、1 N NaOH、H2 O、5% KHSO4 /K2 SO4 、H2 O及飽和NaCl溶液洗滌。經脫水且蒸發後，產物經以氯仿溶離之矽膠層析純化，獲得2.44克固體。MP＝76－78℃。
13.2 3－(2－甲基－5－硝基－1,3－苯并二氧環戊烯－2－基)丙－1－醇在－5℃下於45分鐘內將8毫升1 M LiAlH4 之THF添加於溶有2.33克上述製備之酯之40毫升THF中。35分鐘後，滴加8毫升乙酸乙酯，接著滴加1毫升水，再滴加1毫升1 N NaOH。以過濾去除固體，以AcOEt稀釋濾液，以H2 O、5% KHSO4 /K2 SO4 、飽和NaCl洗滌，經脫水後，真空濃縮有機相，獲得油狀物。m＝1.90克。
13.3甲烷磺酸3－(2－甲基－5－硝基－1,3－苯并二氧環戊烯－2－基)丙基酯在5℃下及20分鐘內，將1.01克三乙胺添加於含1.89克前一步驟13.2中製備之醇之40毫升二氯甲烷中，接著添加1.14克甲烷磺醯氯。添加後，移開冰浴且持續攪拌1小時，反應介質經CH2 Cl2 稀釋且以H2 O洗滌，接著以飽和NaCl溶液洗滌，乾燥後，蒸發溶劑，獲得2.46克蠟狀物，其會在冷卻後固化。
13.4 N,N－二乙基－3－(2－甲基－5－硝基－1,3－苯并二氧環戊烯－2－基)丙－1－胺將0.87克二乙胺添加於含1.21克甲烷磺酸酯之20毫升DMF中，加著加熱至80℃。8.5小時後，添加0.44克二乙胺，且持續加熱14小時。真空濃縮反應介質，殘留物再溶於AcOEt中，且以1 N NaOH使pH成為9.5；傾析有機相，以H2 O、飽和NaCl溶液洗滌，再經脫水；蒸發後獲得粗產物，使之再溶於20毫升AcOEt＋20毫升Et2 O中，且以50毫升0.5 N HCl萃取二次；混合二水相，使之與AcOEt接觸且使用10 N NaOH使pH成為9；傾析有機相，再度以H2 O洗滌，接著以飽和NaCl溶液洗滌，經脫水、蒸發獲得0.66克油狀物。
13.5使用利用Zn/AcOH混合物之上述方法，將步驟13.4中所得產物之NO2 取代基還原成NH2 ，獲得環原產物13.5。
13.6
將0.85克疊氮化鈉添加於含2.00克製備例13.3中所得產物之20毫升DMF中，且在周圍溫度下攪拌5天，以乙醚萃取且以水洗滌有機相，接著以飽和NaCl溶液洗滌，獲得油狀物。m＝1.50克。NMR相符。
13.7
使含1.49克製備例13.6中所得產物、1.71克三苯基膦及0.12克水之25毫升THF混合物攪拌24小時。接著以AcOEt萃取反應介質且以水洗滌。所得粗產物溶於AcOEt/Et2 O混合物中，且以1 N HCl水溶液萃取。使酸性水相與AcOEt接觸，且以10 N NaOH使pH成為9。單離有機相，以水洗滌，接著以飽和NaCl溶液洗滌。減壓濃縮有機相，獲得1.10克油。
13.8
使1.09克步驟13.7中所得之胺溶於10毫升二氯甲烷(DCM)中，接著添加0.20克三乙胺及1.18克Boc2 O。5小時後，以DCM稀釋反應介質，接著依序以5%KHSO4 /K2 SO4 溶液、水及飽和NaCl溶液洗滌。經脫水且減壓蒸發單離之有機相後，獲得1.36克油狀物。
13.9(實例55之前驅物)如製備例2.2所述般以Zn/AcOH處理1.35克步驟13.8中所得產物，將NO2 基還原成NH2 。獲得1.13克蠟。
製備例14 14.1 2－(2－甲氧基甲基)－5－硝基－1,3－苯并二氧環戊烯將1.45克製備例4.1所得之羥甲基溶於25毫升THF中，冷卻至5℃後，小量添加353毫克60%NaH，30分鐘後添加0.92毫升甲基碘，接著在周圍溫度下攪拌隔夜，添加1毫升甲基碘，且持續攪拌5小時，將30毫升飽和NH4 Cl溶液添加於反應介質中，接著添加水及乙酸乙酯，傾析有機相，再度以H2 O洗滌接著以飽和NaCl洗滌，經脫水且蒸發。粗產物在矽膠上以9/1 CHCl3 /庚烷溶離層析，獲得595毫克油狀物，且使用NMR確認。
製備例16 16.1 2－((5－硝基－1,3－苯并二氧環戊烯－2－基)羰基)聯胺甲酸第三丁酯使含900毫克酯(製備例2.1)及2.114克肼基甲酸第三丁酯之40毫升甲醇混合物在60℃下加熱60小時；添加600毫克肼基甲酸第三丁酯，且持續加熱3小時。蒸發甲醇，將殘留物置於乙酸乙酯中，且以水、0.2 N鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液、水及飽和NaCl溶液洗滌。獲得蠟狀物，其會固化。m＝1.27克。
16.2 2－((5－胺基－1,3－苯并二氧環戊烯－2－基)羰基)聯胺甲酸第三丁酯將3.92克鋅粉添加於溶有1.30克前一步驟中製備產物之25毫升THF中，接著在－5℃下於30分鐘內添加4.8克乙酸；移開冰浴且持續攪拌2小時；過濾固體，以小量THF洗滌接著以AcOEt洗滌，將水加於濾液中，且以15% Na2 CO3 溶液使pH成為6.5；傾析AcOEt，以飽和NaHCO3 、H2 O、飽和NaCl洗滌，經脫水且蒸發。獲得黑色油狀預期化合物。m＝1.12克。
製備例21 21.1將1.51克疊氮化鈉添加於溶有2.14克步驟5.1製備之甲烷磺酸酯之17毫升DMF中，且加熱至70℃歷時3小時。反應混合物以AcOEt萃取，接著以水洗滌，再以飽和NaCl溶液洗滌。獲得油狀物。m＝1.71克。
21.2將3.41克三苯基膦以小量添加於溶有1.7克步驟21.1製備之產物之20毫升AcOEt中，接著於10分鐘後，添加2.34毫升水且加熱至60℃。1小時後，蒸發反應混合物至乾，且置於Et2 O中。去除不溶物，接著添加過量含飽和HCl之乙醚溶液。過濾所形成之固體，以乙醚洗滌再經脫水，獲得預期產物之鹽酸鹽態。藉釋出氯化氫獲得相對應之胺。
21.3步驟21.2中製備之產物可經分離成二種對映異構物：在70℃下將1.97克(S)(＋)扁桃酸添加於溶有2克步驟21.2中製備之胺之70毫升水及7毫升二烷中。接著使反應介質以磁攪拌並緩慢回復至30℃。過濾所得沉澱物，在70℃下溶於40毫升水及4毫升二烷中，接著攪拌下使之回復至30℃。過濾冷卻期間形成之固體且經乾燥。m＝0.49克。將所得產物置於20毫升水及100毫升AcOEt中，接著經由添加1 N NaOH使pH成為9.5。傾析混合物，單離有機相，以水洗滌數次，再以飽和NaHCO3 溶液、水洗滌，最後以飽和NaCl溶液洗滌。收集有機相，經脫水且減壓蒸發溶液。獲得0.27克蠟狀物，其會緩慢硬化。[α]D＝＋94.7°,25℃下；C＝0.5(MeOH)；光學純度：對掌性HPLC：96/4(100%純度對映異構物之旋轉力＝102°)21.4將1.49毫升三乙胺添加於含步驟21.2產物之30毫升DCM中，接著小量添加2.53克Boc2 O。1小時後，以5% KHSO4 /K2 SO4 、H2 O、飽和NaCl洗滌反應介質。經脫水後，使有機相濃縮至乾，接著將殘留物分散於庚烷中，獲得2克固體。
21.5在5℃下30分鐘內將溶有1.79克步驟21.4所得產物之15毫升THF添加於含480毫克NaH之20毫升THF中。使混合物在周圍溫度攪拌45分鐘，接著於10分鐘內添加1.2毫升碘甲烷。3小時後，將反應介質倒入60毫升飽和檸檬酸水溶液中，接著以乙酸乙酯萃取。單離有機相，以水洗滌接著以飽和NaCl溶液洗滌，經脫水且蒸發至乾。所得粗產物以含二氯甲烷梯度之環己烷層析純化。獲得白色固體。m＝1.4克。
21.6使用利用Zn/AcOH之一般方法將製備例21.5之產物還原。
製備例22 22.1
使含11.65克4－N－Z－哌啶酮、6.35克原甲酸甲酯及40毫克對甲苯磺酸之混合物在Claisen反應器中於60℃下加熱1小時，接著在70℃下加熱1小時，且使甲酸甲酯蒸除。殘留物以AcOEt＋H2 O稀釋，且添加數滴1 N氫氧化鈉，使pH成為7。傾析有機相，經單離，以水洗滌接著以飽和NaCl溶液洗滌，經脫水且蒸發，獲得14克之無色油。
22.2
使含16.09克步驟22.1中製備之縮酮、10.80克4－硝基茶兒酚及60毫克對－甲苯磺酸在120毫升甲苯中加熱緩慢蒸除甲苯。4.5小時後，以甲苯稀釋反應介質且冷卻，經過濾去除不溶物質，濾液以1 N NaOH、H2 O、5% KHSO4 /K2 SO4 溶液、H2 O及飽和NaCl洗滌。經脫水且蒸發後，粗產物在矽膠上以98/2 CHCl3 /AcOEt溶離層析。獲得0.65克預期產物。
22.3將0.5毫升硫代苯甲醚添加於含0.60克上述所得產物之5毫升三氟乙酸中。3小時後，真空濃縮反應介質，將殘留物置於含H2 O之CH2 Cl2 中，且以1 N NaOH使pH成為9。傾析後，有機相再以水洗滌，接著以飽和NaCl溶液洗滌。有機相經脫水且蒸發。回收之粗產物在矽膠上以95/5/0.1 CHCl3 /MeOH/NH4 OH層析。獲得100毫克固態預期產物。
22.4
以含98毫克Boc2 O及20毫克三乙胺之3.5毫升二氯甲烷處理95毫克步驟22.3中所得之胺歷時1小時。經一般反應及處理後，獲得白色固體。m＝130毫克。
22.5
利用上述操作方法，使用Zn/AcOH將NO2 基還原成胺。
23.1將0.46毫升吡啶添加於溶有985毫克製備例4.1中製備之產物之25毫升DCM中。接著在5℃下於20分鐘內添加含0.84毫升三氟甲烷磺酸酐之3毫升DCM。在5℃下1小時後，以冰水洗滌反應介質，接著以飽和NaCl溶液洗滌。有機相經脫水且真空濃縮。獲得1.42克固體。
23.2將75毫克二乙醇胺添加於溶有1.15克步驟23.1中製備產物之10毫升DCM＋0.5毫升DMF中。攪拌隔夜後，以100毫升DCM稀釋反應介質，以水洗滌，以飽和NaCl溶液洗滌，經脫水且減壓濃縮。殘留物使用0至15%梯度甲醇之氯仿溶離，以快速層析純化。獲得730毫克固體。
23.3如上述般經Zn/AcOH將NO2 基還原成胺。自720毫克步驟23.2製備之產物起始，獲得400毫克膠體狀預期產物。
製備例24 24.1 使用Org.Lett.2001,3(9),1399－1402中所述之操作方法製備產物。
製備例24.2
將5毫升69﹪硝酸於2分鐘內添加於含2.73克步驟24.1所得產物之30毫升DCM中。攪拌2小時30分鐘後，以Et2 O稀釋反應介質，有機相以H2 O洗滌二次，以7% Na2 CO3 溶液洗滌二次，以水洗滌一次，以5% KHSO4 /K2 SO4 溶液洗滌一次，以水洗滌一次，接著以飽和NaCl溶液洗滌一次。經脫水且蒸發後，獲得白色固體。m＝3.20克。
製備例24.3
在－5℃下含3.63克使用上述操作方法製備之產物之80毫升THF以532毫克LiAlH4 處理1小時。一般處理後，分離出2.60克黏稠油之產物。
製備例24.4
2.59克步驟24.3中製備之醇如製備例13.3中所述之操作方法般，以甲烷磺醯氯處理，獲得3.52克甲烷磺酸酯。其係經NMR確認。
製備例24.5
使用製備例13.6中所述之操作方法，以1.97克疊氮化鈉處理3.51克步驟24.4中製備之產物。獲得2.60克預期之產物。
製備例24.6
使用製備例13.7中所述操作方法，以4.90克三苯基膦及2毫升水處理2.59克步驟24.5中製備之產物。獲得2克油狀預期產物。
製備例24.7
使用製備例13.8中所述操作方法，以Boc2 O處理1.99克步驟24.6製備之產物。獲得2.41克固體。
製備例24.8
使用常用方法，以Zn/AcOH處理步驟24.7中製備之產物，將硝基還原成胺基。自0.93克起始物獲得0.84克蠟狀預期產物。
式(III)化合物及式(IV)中間物，均為苯并二氧環戊烯衍生物，其特性列於下表中。
將式(IV)化合物轉換成式(III)化合物之反應係對下列化合物使用製備例5.3進行：7.2、9.1、11.1、12.1、13.4及14.1。
製備例18 18.1((7－硝基－2,3－二氫－1,4－苯并二氧環己烯－2－基)甲基)二乙胺鹽酸鹽將800微升二乙胺添加於含1.50克之述於國際專利申請案WO 01/021 577之甲烷磺酸7－硝基－2,3－二氫－1,4－苯并二氧環己烯－2－基酯之30毫升DMF中，且加熱至80℃，接著在12小時間隔內添加3次800微升二乙胺。48小時後，將反應介質蒸發至乾，將殘留物置於100毫升AcOEt中，接著添加5毫升4 N NaOH；傾析有機相，以水洗滌接著以飽和NaCl洗滌；經脫水且蒸發AcOEt後，將殘留物置於20毫升AcOEt中，接著加入50毫升0.5 N HCl且攪拌接著傾析，蒸發水相至乾且將殘留物分散於乙醚中，經過濾且乾燥。m＝0.95克，MP＝192－194℃。
18.2 7－胺基－2,3－二氫－1,4－苯并二氧環己烯－2－基)甲基)二乙胺將3.05克鋅粉添加於含0.94克前一步驟中製備之硝基衍生物之40毫升THF懸浮液中。冷卻至0℃後，於20分鐘內添加3.1毫升乙酸，10分鐘後，移開冰浴且持續攪拌2小時。固體經過濾，以THF洗滌接著以少量甲醇洗滌。蒸發濾液至乾，置於乙酸乙酯中，加水且使用10 N NaOH使pH成為8；經過濾去除形成之沉澱物，以AcOEt洗滌，傾析濾液，以飽和NaCl洗滌，經脫水且蒸發；獲得棕色油狀物。m＝0.51克。
式(III)化合物及式(IV)中間物均為苯并二氧環己烯衍生物，係製備為消旋形式，且其特性列於下表2中：
所示化合物編號與下表3中提供者有關，其說明本發明部分化合物之化學結構及物理性質。當其含有不對稱碳時，此等化合物以消旋形式獲得。
實例1：化合物編號2 5－((7－(((第三丁基胺基)羰基)胺基)－6－(2,6－二氯苯基)吡啶并[2,3－d]嘧啶－2－基)胺基)－1,3－苯并二氧環戊烯－2－甲酸甲酯含0.97克製備例2.2之化合物及1.40克製備例1之化合物之混合物在15毫升THF中加熱回流。6小時後，真空濃縮反應介質。產物經AcOEt/甲苯(2/3)以矽膠層析純化，接著以98/2 CHCl3 /MeOH再層析，獲得0.45克黃色固體，其以質譜確認。MH＋ ＝583。
實例2：化合物編號4 5－((7－(((第三丁基胺基)羰基)胺基)－6－(2,6－二氯苯基)吡啶并[2,3－d]嘧啶－2－基)胺基)－1,3－苯并二氧環戊烯－2－甲酸將0.3毫升2 N氫氧化鈉添加於含0.25克上述實例製備之酯之10毫升甲醇中。在周圍溫度下攪拌1小時10分鐘後，以AcOEt＋H2 O稀釋反應介質，且使用1 N HCl使pH成為4。傾析有機相，以H2 O洗滌，再以飽和NaCl洗滌，經脫水且蒸發。將固態黃色殘留物置於乙醚中，經分散、過濾且乾燥。獲得205毫克產物，其經質譜確認。MH＋ ＝569。
實例3：化合物編號3 5－((7－(((第三丁基胺基)羰基)胺基)－6－(2,6－二氯苯基)吡啶并[2,3－d]嘧啶－2－基)胺基)－1,3－苯并二氧環戊烯－2－甲醯胺使含0.62克製備例3.2之化合物及1.40克製備例1之碸衍生物之混合物在20毫升THF中加熱回流。3小時後，真空濃縮反應介質，接著使殘留物在矽膠上以97/3 v/v CHCl3 /MeOH層析。獲得315毫克黃色固體，其經質譜確認。MH＋ ＝568。
實例4：化合物編號9 SSR 105451 N－(第三丁基)－N'－(6－(2,6－二氯苯基)－2－((2－羥基甲基)－1,3－苯并二氧環戊烯－5－基)胺基]吡啶并[2,3－d]嘧啶－7－基)脲將43微升濃HCl添加於含350毫克製備例4.2之化合物及937毫克製備例1之化合物之15毫升EtOH中；使之加熱至55℃歷時6小時。真空濃縮反應介質，接著使殘留物在矽膠上層析，獲得490毫克黃色固體，且經質譜確認。MH＋ ＝555。
實例5：化合物編號6 SSR 104788 5－((7－(((第三丁基胺基)羰基)胺基)－6－(2,6－二氯苯基)吡啶并[2,3－d]嘧啶－2－基)胺基)－1,3－苯并二氧環戊烯－2－甲腈將50微升濃HCl添加於含1.00克製備例1之化合物及450毫克製備例9.2化合物之15毫升EtOH中，接著使之溫和回流。1.5小時後，真空濃縮反應介質。殘留物在矽膠上以CHCl3 /AcOEt(90/10，v/v)層析。獲得465毫克黃色固體，其經質譜儀確認，MH＋ ＝550。
實例6：化合物編號12 SSR 107159 N－(2－((胺基甲基)－1,3－苯并二氧環戊烯－5－基)胺基)－6－(2,6－二氯苯基)吡啶并[2,3－d]嘧啶－7－基)－N'－(第三丁基)脲在－10℃下及30分鐘內，將1.9毫升1 M LiAlH4 之THF溶液添加於溶有530毫克前一實例之腈衍生物之25毫升THF中。添加完成15分鐘後，添加1.5毫升AcOEt接著添加10毫升飽和NH4 Cl溶液，且使溫度上升。以AcOEt稀釋後，以水洗滌，再以飽和NaCl洗滌。經脫水後，真空濃縮有機相，且使殘留物在矽膠上以CHCl3 /MeOH(95/5，v/v)層析。獲得165毫克黃色固體，其經質譜確認。MH＋ ＝554。
實例7：化合物編號19 SSR 109194 2－((5－((7－(((第三丁基胺基)羰基)胺基)－6－(2,6－二氯苯基)吡啶并[2,3－d]嘧啶－2－基)胺基)－1,3－苯并二氧環戊烯－2－基)羰基)聯胺甲酸第三丁酯將0.025毫升濃HCl添加於含0.645克製備例1製備之產物及0.63克製備例16.2製備之產物之25毫升乙醇中，接著在70℃攪拌5小時。蒸發反應介質，且將殘留物置於CHCl3 中，接著以水、飽和NaHCO3 溶液、水、飽和NaCl洗滌，接著經脫水且真空蒸發，殘留物在矽膠上層析，獲得450毫克黃色固體，其經質譜確認。MH＋ ＝683。
實例8：化合物編號20 SSR 109195 N－(第三丁基)－N'－(6－(2,6－二氯苯基)－2－((2－肼基羰基)－1,3－苯并二氧環戊烯－5－基)胺基)吡啶并[2,3－d]嘧啶－7－基)脲使360毫克前一實例之化合物於4毫升CH2 Cl2 及14毫升TFA之混合物中攪拌45分鐘；真空蒸發反應介質；將殘留物置於CHCl3 中，且以H2 O、15% Na2 CO3 水溶液、H2 O及飽和NaCl溶液洗滌，經脫水後，真空蒸發氯仿，接著以乙醚分散殘留物，經過濾且乾燥，獲得225毫克黃色固體。MH＋ ＝583。
實例9：化合物編號34使431毫克化合物編號33在周圍溫度下於5毫升DCM及5毫升TFA中攪拌30分鐘。蒸發後，將殘留物置於氯仿/水混合物中，且添加15% Na2 CO3 水溶液使pH成為9。傾析有機相，以水洗滌再以飽和NaCl溶液洗滌，經脫水且減壓濃縮。獲得116毫克固體。[M＋H]＋ ＝568。
實例10：化合物編號35
依據J.Organometall.Chem.1996,507,1－21所述之操作方法進行步驟。
依據J.Med.Chem.1988,31,84－91進行步驟。
在8℃下及以35分鐘內，將800毫克硼氫化鈉添加於含2.91克前一步驟中製備之產物之40毫升甲醇中。50分鐘後，將反應介質倒入150毫升水/冰加上400毫升乙酸乙酯中；攪拌5分鐘後，傾析，以5% KHSO4 /K2 SO4 溶液、水、飽和NaCl溶液洗滌有機相，有機相經脫水且蒸發，分離出棕色固體。m＝2.25克。
將1.43克三乙胺添加於含2.24克先前所得醇之60毫升DCM中，接著於25分鐘內添加1.67克甲烷磺醯氯。45分鐘後，反應介質以100毫升DCM稀釋，有機相以冰水洗滌二次且以飽和NaCl溶液洗滌一次，接著脫水且真空濃縮。獲得棕色固體。m＝3.01克。
使含3.0克步驟4中製備之產物及1.82克疊氮化鈉之混合物在65℃下於20毫升DMF中加熱7小時30分鐘。再將反應介質倒入75毫升冰水及300毫升乙醚中。分離有機相且以水洗滌數次，再以飽和NaCl溶液洗滌。有機相經脫水且真空濃縮，獲得棕色固體。m＝2.20克。
在15分鐘內將4.33克三苯基膦添加於溶有2.19克步驟5中製備之產物之50毫升乙酸乙酯中，接著於10分鐘後，於2分鐘內添加1.8毫升水。反應介質於60℃攪拌1小時40分鐘，接著以150毫升乙酸乙酯稀釋。所得溶液以水洗滌二次，以飽和NaCl溶液洗滌一次，經脫水且蒸發。蒸發之殘留物溶於50毫升乙酸乙酯與50毫升乙醚之混合物中，且以50毫升1 N HCl萃取二次。合併酸性水相且使用25毫升乙酸乙酯及25毫升乙醚之混合物萃取，接著使之與300毫升乙酸乙酯接觸，且以10 N NaOH使pH成為9。經傾析後，以水、飽和NaHCO3 溶液、水接著以飽和NaCl溶液洗滌有機相。殘留之有機相經脫水接著真空濃縮。獲得油狀物。m＝1.40克。
在5℃下及10分鐘內將0.35克三乙胺添加於含1.39克步驟6製備之胺之35毫升DCM中，接著添加1.75克Boc2 O。在周圍溫度下攪拌隔夜後，以150毫升DCM稀釋反應介質，以水、5% KHSO4 /K2 SO4 溶液、水接著以飽和NaCl溶液洗滌。經脫水且蒸發DCM後，將所得固體溶於最小量之乙醚中，接著添加庚烷使之全部沉澱。獲得固體。m＝1.90克。
NMR：1.30 ppm：s：9H；3.40－3.55 ppm：mt：2H；6.55 ppm：t：1H；7.00 ppm：t：1H；7.15－7.30 ppm：mt：2H；7.55 ppm：d：1H。
將1.96克鋅粉添加於含0.60克步驟7之產物之25毫升THF中，接著在－3℃下於25分鐘內添加2毫升AcOH。添加完成時，使反應介質回復至周圍溫度。1小時15分鐘後，過濾反應介質，以150毫升乙酸乙酯及30毫升水稀釋濾液，且經由添加15% Na2 CO3 溶液使pH成為9。傾析後，分離有機相，以飽和NaHCO3 溶液、水，接著以飽和NaCl溶液洗滌。分離有機相，經脫水接著減壓濃縮。獲得0.53克黏稠黃色油。
NMR：1.35 ppm：s：9H；3.30 ppm：mt：2H；4.80 Ppm：s：2H；6.05 ppm：t：1H；6.10－6.25 ppm：mt：2H；6.50 ppm：t：1H；7.10 ppm：t：1H。
步驟9：如上述般以標準條件偶合獲得化合物35。
實例11：化合物編號45將1.035毫升DIPEA添加於溶有1克化合物12之15毫升甲醇及2毫升DMF中，接著添加0.675克甲瞇基磺酸(H2 N－C(＝NH)－SO3 H)。在25℃下攪拌隔夜後，以水補充反應介質，且過濾形成之沉澱物，以水洗滌接著減壓乾燥。粗產物在矽膠上以10%至50% MeOH梯度之DCM快速層析。獲得170毫克固體，使用1莫耳/莫耳H2 SO4 使之轉換成鹽。MS：MH＋ ＝596。
實例12：化合物編號39製備例39.1在5℃下將0.11毫升吡啶添加於含555毫克化合物9(實例4)之10毫升DCM中，接著於15分鐘內添加以2毫升DCM稀釋之0.20毫升三氟甲烷磺酸酐。45分鐘後，反應介質以50毫升DCM稀釋，依序以冰水、水、5% KHSO4 /K2 SO4 溶液、水接著以飽合NaCl溶液洗滌。有機相再經脫水且減壓濃縮。獲得593毫克固體。
1H NMR：1.40 ppm：s：9H；4.65 ppm：se：2H；6.50 ppm：t：1H；6.90 ppm：d：1H；7.40 ppm：de：1H；7.50－7.70 ppm：m：3H；8.00 ppm：se：1H；8.05 ppm：s：1H；8.20 ppm：se：1H；9.00 ppm：s：1H；10.15 ppm：s：1H；10.70 ppm：s：1H。
製備例39.2將0.17毫升嗎啉添加於含579毫克步驟39.1製備之化合物之10毫升DCM中。使反應介質在周圍溫度下攪拌3小時30分鐘，接著減壓蒸發。殘留物在矽膠上以0至20% AcOEt之DCM梯度快速層析純化。獲得300毫克黃色粉末。MS：MH＋ ＝624。
實例13：化合物編號40－43化合物40至43係以如實例12所示化合物39相同方式，使用步驟39.1製備之化合物且分別以第三丁基胺、1－Boc－哌、環丙基胺順式－2,6－二甲基哌啶置換步驟39.2中之嗎啉而製備。
實例14：化合物編號44化合物編號44係使用上述利用TFA所述之方法，經由使實例13中製備之化合物41去保護而製備。
實例15：化合物編號46－48使化合物12與其活化形式之酸例如酸酐、醯氯、酸＋偶合劑例如DCCI、BOP反應。
因此，經由使化合物12分別與乙酸酐、苯甲醯氯及環丙烷羰基氯反應製備化合物46至48。
實例16：化合物編號49將含444毫克化合物12之12毫升乙腈冷卻至5℃。添加0.14毫升三乙胺，接著添加0.075毫升甲烷磺醯氯。在25℃攪拌40分鐘後，將反應介質置於AcOEt中。有機相以水洗滌，以飽和NaCl溶液洗滌，經脫水且減壓濃縮。殘留物在矽膠上以0至5%甲醇梯度之氯仿快速層析純化。獲得220毫克固體。MS：MH＋ ＝632。
實例17：化合物編號50將40毫克第三丁基胺、71毫克二異丙基胺及176毫克O－(1H－苯并三唑－1－基)－N,N,N',N'－四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)添加於含284毫克化合物4(實例2)之5毫升DMF中。使反應介質在25℃攪拌1小時，接著以AcOEt稀釋。有機相依序以水、飽和NaHCO3 溶液、水洗滌，接著以飽和NaCl溶液洗滌。有機相經脫水、減壓蒸發且殘留物在矽膠上以0至5%甲醇梯度之DCM快速層析純化。獲得196毫克黃色固體。MS：MH＋ ＝624。
實例18：化合物編號51－54化合物51至54係依與化合物50相同之方式，自化合物4起始，且分別以環丙胺、吡咯啶、N－異丙基－甲基胺及甲基胺置換第三丁基胺而製備。
實例19：化合物編號62使819毫克製備例1中所述化合物及0.314毫克6－胺基－2,3－二氫－苯并[b]呋喃(可依據Eur.J.Med.Chem.Chimica Therapeutica,1977,Vol.12,231－235製備)在70℃下於含0.02毫升濃HCl之25毫升無水酒精中攪拌3小時。冷卻後，過慮沉澱物，以溫熱MeOH洗滌，再以Et2 O洗滌。獲得637毫克在197℃融化之黃色固體。MS：MH＋ ＝523。
實例20：化合物編號69
於10分鐘內將432毫克60% NaH添加於含3.0克步驟1.4製備之產物之25毫升DMF中。攪拌30分鐘後，於10分鐘內添加1.40克異氰酸基乙酸乙酯，接著使反應介質在周圍溫度下攪拌3小時30分鐘。反應介質以AcOEt萃取，依序以水、5% KHSO4 /K2 SO4 溶液、水及以飽和NaCl溶液洗滌。有機相經脫水，真空濃縮且所得粗產物以85/15 v/v CHCl3 /AcOEt溶離之矽膠層析純化，獲得1.52克預期產物。
使用製備例1.6所述方法，以間氯過苯甲酸(MCPBA)使步驟1製備之產物氧化。獲得900毫克灰褐色固態預期產物。
使798毫克步驟2之產物及295毫克1,3－二氫－2－苯并呋喃－5－胺在15毫升EtOH及0.06毫升濃HCl存在下，於65℃加熱6小時。反應介質以CHCl3 及水稀釋，接著經由添加飽和NaHCO3 溶液使pH成為9。傾析後，分離有機相。以水洗滌再以飽和NaCl溶液洗滌，經脫水且減壓濃縮。產物在AcOEt中結晶。獲得0.67克黃色固體。
含0.66克步驟3中製備之酯之25毫升乙醇及2毫升DMF以1.5毫升2 N NaOH處理5小時。反應介質以CHCl3 稀釋，接著以1 N HCl使pH成為4且傾析。分離有機相，以水洗滌，再以飽和NaCl溶液洗滌，經脫水且減壓濃縮，獲得0.61克黃色粉末。
使105毫克步驟4中製備之產物、16毫克第三丁基胺、28毫克DIPEA(二異丙基乙胺)及70毫克TBTU在2.5毫升DMF中攪拌1小時15分鐘。反應介質再以CHCl3 萃取，有機相依序以水、5% KHSO4 /K2 SO4 溶液、飽和NaCl溶液洗滌，再經脫水且減壓蒸發。粗產物經矽膠層析，以CHCl3 /MeOH 94/6 v/v溶離純化。獲得90毫克黃色固態預望產物。MS：MH＋ ＝580。
實例21：化合物31及32實例6中製備之化合物12之對映異構物係經由如下列之對掌性固定相層析製備：
自10克消旋混合物起始，接著分離，獲得4.147克右旋態之對映異構物(化合物31)及4.077克左旋態之對映異構物(化合物32)。
下表3及4說明本發明某些實例之化學結構及物理性質。此等表中，Me、Et、iPr及tBu分別代表甲基、乙基、異丙基及第三丁基，且Boc代表第三丁氧羰基。除非另有說明，否則包括不對稱碳原子之產物係製備為消旋型式。
化合物34藉對掌性層析分離成其兩種對映異構物。右旋態對映異構物：[α]D ＝＋72.1°；t＝25℃；C＝0.5(MeOH)。左旋態對映異構物：[α]D ＝－73.0°；t＝25℃；C＝0.5(MeOH)。
依據本發明產物之資料庫亦可利用習知組合化學技術及應用本發明所述之製備程序製備。所製備產物的結構以及其特徵於本文提出。
LC/MS分析係在Micromass型號LCT裝置上，配合型號HP1100裝置進行。化合物程度以G1315A二極體陣列偵測器於波長區域自200至600 nm內並使用Sedex型號65光散射蒸發偵測器(LSED)測量。質譜記錄範圍自180至800(m/z)。數據使用Micromass MassLynx軟體分析。在Hypersil BDS C18管柱(50 x 4.6毫米)、粒徑3微米進行分離。以5至90%之包括0.05%(v/v)三氟乙酸(TFA)之乙腈於包括0.05%(v/v)TFA之水於3.5分鐘內以流速1毫升/分鐘進行梯度溶離。此程序持續期間(包含管柱再平衡時間)為7分鐘。
本發明化合物進行藥理試驗以測定其抗癌活性。
本發明式(I)化合物對衍生自下列之人類來源的腫瘤株於盤上進行體外試驗：－乳癌：MDA－MB231(美國菌種培養中心(American Type Culture Collection),Rockville,Maryland,USA,ATCC－HTB26)、MDA－A1或MDA－ADR(已知為多抗藥株，MDR且述於E.Collomb等人之Cytometry,12(1)：15－25,1991)及MCF7(ATCC－HTB22)；－前列腺癌：DU145(ATCC－HTB81)及PC3(ATCCCRL1435)；－結腸癌：HCT116(ATCC－CCL247)及HCT15(ATCC－CCL225)；－肺癌：H460(由Carmichael述於Cancer Research 47(4)：936－942,1987且由國立癌症協會(Frederick Cancer Research and Development Center,Frederick,Maryland,USA)申請)；－神經膠質細胞瘤(SF268由Westphal述於Biochemical & Biophysical Research Communications 132(1)：284－289,1985且由國立癌症協會(Frederick Cancer Research and Development Center,Frederick,Maryland,USA)申請)；－白血癌(CMLT1，由Kuriyama等人述於Blood,74：1989,1381－1387,由Soda等人述於the British Journal of Haematology,59：1985,671－679及由Drexler述於Leukemia Research,18：1994,919－927且由DSMZ Mascheroder Weg 1b,38124 Brunswick,Germany申請)。
增生性及細胞存活性係藉由使用3－(4,5－二甲基噻唑－2－基)－5－(3－羧基甲氧基苯基)－2－(4－磺基苯基)－2H－四唑啉鎓(MTS)依據Fujishita T.等人,Oncology,2003,64(4),399－406所述之試驗加以測定。此試驗中，測量活細胞以本發明之式(I)化合物培育72小時後使MTS轉化成有色化合物之粒線體能力。導致增生及細胞存活降低50%時所需之本發明化合物濃度(CI5 0 )在1 nM至10μM之範圍，視腫瘤株及試驗化合物而異。
因此，依據本發明，顯見式(I)化合物引起腫瘤細胞增生及存活性降低。因此顯見本發明化合物具有抗癌活性及於治療其他增生性疾病例如牛皮癬、再狹窄、動脈硬化、AIDS、以及由平滑血管肌細胞之細胞增生所引起的疾病以及風濕性多關節炎中具有活性。
因此，依據進一步的目的，本發明有關一種醫藥，其包括式(I)化合物或其與醫藥可接受性酸之加成鹽、或式(I)化合物之水合物或溶劑化物。
該醫藥具有治療用途，尤其用以治療或預防由細胞增生特別是腫瘤細胞增生所引起或惡化的疾病。
作為腫瘤細胞增生之抑制劑，該化合物可用以預防及治療白血癌、原發性及轉移性固體腫瘤、癌瘤及癌症，尤其是：乳癌；肺癌；小腸癌；結腸及直腸癌；呼吸道癌、口咽癌及下咽癌；肝臟癌、胃癌、膽道癌、膽囊癌、胰癌；尿道癌包含腎、尿道上皮細胞及膀胱癌；女性生殖道癌包含子宮癌、子宮頸癌、卵巢癌、絨毛膜癌瘤(chloriocarcinoma)及絨毛膜上皮癌；男性生殖道癌包含前列腺癌、精囊癌、睪丸癌、生髮細胞腫瘤；內分泌腺癌包含甲狀腺癌、腦垂體癌、腎上腺癌；皮膚癌，包含血管瘤、黑色素瘤、肉瘤包含卡波希氏肉瘤；腦、神經、眼睛、腦膜之腫瘤，包含星細胞瘤、神經膠母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、神經瘤、神經母細胞瘤、神經鞘瘤、腦膜瘤、惡性造血組織腫瘤；白血癌(急性淋巴白血癌(ALL)、急性骨髓白血癌(AML)、慢性骨髓白血癌(CML)、慢性淋巴白血癌(CLL))、腺細胞瘤(chloromas)、漿胞瘤(plasmocytomas)、T或B細胞白血癌、非霍金氏或霍金氏(Hodgkins)淋巴瘤、骨髓瘤及各種惡性造血病。
進一步的目的中，本發明有關一種醫藥組合物，包括本發明化合物作為主要活性成分。該醫藥組合物含有有效劑量之至少一種本發明化合物或醫藥可接受性鹽、該化合物之水合物或溶劑化物、以及至少一種醫藥可接受性賦型劑。
該賦型劑的選擇係視醫藥劑型及所需投藥模式而定；其係選自一般賦型劑，其為熟知本技藝已知者。
本發明組合物用於經口、舌下、皮下、肌肉內、靜脈內、外敷、局部、氣管內、鼻內、經皮或直腸投藥中，上述式(I)之主要活性成分或可能的其選用鹽、溶劑化物或水合物可以單一投藥劑型、與習知醫藥賦型劑對哺乳類或對人類投藥用以預防性治療或治療性治療上述疾病或障礙。
適當的單一投藥劑型包括口服投藥劑型如錠劑、軟或硬膠囊、粉劑、顆粒劑及口服溶液或懸浮液、供舌下、頰內、氣管內、眼內、鼻內投藥劑型、吸入劑型、外敷、經皮劑型、皮下、肌肉內或靜脈內投藥劑型、直腸投藥劑型及植入物。對外敷投藥而言，本發明化合物可使用為乳霜、凝膠、擦劑或乳液。
本發明化合物成錠劑劑型之單一投藥劑型實例可包括下列成分：本發明化合物 50.0毫克甘露糖醇 223.75毫克交聯羧甲基纖維素鈉型 6.0毫克玉米澱粉 15.0毫克羥丙基甲基纖維素 2.25毫克硬脂酸鎂 3.0毫克上述式(I)化合物可使用日劑量為欲治療哺乳類體重每公斤0.002至2000毫克，較好日劑量為0.1毫克至300毫克/公斤。對人類而言，該劑量較好為每天0.02至10000毫克，更好1至3000毫克，視欲治療個體之年齡及治療類型(預防性或治癒性)而定。
特定情況若適當可以較高或較低劑量使用；此劑量亦落於本發明範圍內。一般實務上醫師對各病患決定適當劑量，視投藥模式及病患體重及反應而定。
進一步目的中，本發明又有關治療上述疾病之方法，包括對病患投予有效劑量之本發明化合物或其醫藥可接受性鹽、水合物或溶劑化物。
依據本發明，式(I)化合物或該等化合物可與一或多種抗癌主要活性成分一起投藥，特別是抗腫瘤化合物如烷化劑例如烷基磺酸酯(布舒吩(busulfan))、達卡巴(dacarbazine)、普卡巴(procarbazine)、氮芥(氯滅汀(chlormethine)、馬芬蘭(melphalan)、氯安普寧(chlorambucil))、環磷醯胺、愛法麥(ifosfamide)、亞硝基脲如卡氮芥(carmustine)、羅氮芥(lomustine)、賽氮芥(semustine)、鏈托辛(streptozocine)；抗贅瘤生物鹼如常春新鹼(vincristine)、長春花鹼(vinblastine)；太平洋紫杉醇類如太平洋紫杉醇(paclitaxel)或克癌易(taxotere)；抗贅瘤抗生素如放線菌素；中間插入劑、抗贅瘤抗代謝物、葉酸酯拮抗劑、氨甲喋呤(methotrexate)；嘌呤合成抑制劑；嘌呤類似物如氫硫基嘌呤、6－硫代鳥嘌呤；嘧啶合成抑制劑、芳香酶抑制劑、截瘤達(capecitabine)、嘧啶類似物如氟尿嘧啶、葛西塔賓(gemcitabine)、塞塔賓(cytarabine)及阿糖胞苷；布喹那(brequinar)；拓樸異構酶抑制劑如喜樹鹼(camptothecine)或艾托苷(etoposide)；抗癌激素激動劑及拮抗劑如坦莫希分(tamoxifen)；激酶抑制劑、艾馬汀尼(imatinib)；生長因子抑制劑；消炎劑如五疊糖聚硫酸鹽(pentosane polysulphate)、糖皮質固醇、潑尼松(prednisone)、地塞米松(dexamethasone)；抗拓樸異構酶如艾托苷(etoposide)、蒽托環素(antracyclins)包含多索盧賓(doxorubicin)、平陽黴素(bleomycin)、絲裂黴素(mitomycin)及美托黴素(methramycin)；抗癌金屬錯合物、鉑錯合物、順氯銨鉑(cisplatinum)、碳氯銨鉑(carboplatinum)、噁利銨鉑(oxaliplatinum)；α干擾素、三苯基硫代磷醯胺、阿崔明(altretamine)；抗血管形成劑；塞朵醯胺(thalidomide)；免疫治療佐劑；疫苗。
依據本發明，式(I)化合物亦可與一或多種上述疾病之一中所用之其他主要活性成分組合投藥，例如止吐劑、止痛劑、消炎劑、抗惡質液劑。
本發明之產物亦可用以製造用以治療病理病況尤其是癌症之藥物。
本發明又有關治療組合物，包括本發明化合物與醫藥可接受性賦型劑聯合使用，視所選擇的投藥模式而定。此醫藥組合物可呈固體、液體或微脂體形式。
可述及之固體組合物實例為粉劑、膠囊及錠劑。口服劑型亦包含經保護免於胃中酸性介質溶解之固體劑型。用於此固體劑型之擔體尤其可為無機擔體如磷酸鹽或碳酸鹽、或有機擔體如乳糖、纖維素、澱粉或聚合物。液體劑型可為溶液、懸浮液或分散液。其含有水或有機溶劑(乙醇、NMP或其他)或界面活性劑與溶劑或錯合劑及溶劑之混合物作為分散劑。
液體劑型較好為可注射且依此理由而具有適用於此用途的調配物。
可接受的注射模式包含靜脈內、腹膜內、肌肉內及皮下注射；以靜脈內投藥較佳。
本發明化合物的投藥劑量將由醫師以對病患投藥的方法及病患病況作為參考適當採用。
本發明化合物可單獨投藥或以與其他抗癌劑之混合物投藥。可述及的可能組合如下：．烷化劑，尤其是環磷醯胺、馬芬蘭(melphalan)、氯安普寧(chlorambucil)、布舒吩(busulfan)、塞替派(thiotepa)、波尼莫斯汀(prednimustine)、卡氮芥(carmustine)、羅氮芥(lomustine)、賽氮芥(semustine)、鏈托辛(streptozocine)、達卡巴(dacarbazine)、甜莫唑醯胺(temozolomide)、普卡巴(procarbazine)及六甲基三聚氰胺；．鉑衍生物如順氯銨鉑(cisplatinum)、碳氯銨鉑(carboplatinum)或噁利銨鉑(oxaliplatinum)；．抗生素劑，尤其是平陽黴素(bleomycin)、絲裂黴素(mitomycin)及達辛諾黴素(dactinomycin)；．抗微管化劑，尤其是長春花鹼(vinblastine)、常春新鹼(vincristine)、春地辛(vindesine)、長春花(vinorelbine)或類癌易(taxoids)(太平洋紫杉醇(paclitaxel)及多烯紫杉醇(docetaxel))；．蒽托環素(antracyclins)如多索盧賓(doxorubicin)、道諾盧賓(daunorubicin)、艾朵盧賓(idarubicin)、艾比盧賓(epirubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)或洛索蒽醌(losoxantrone)；．I及II族拓樸異構酶如艾托苷(etoposide)、甜尼苷(teniposide)、胺吖啶(amsacrine)、伊利諾肯(irinotecan)、托普肯(topotecan)及托莫代(tomudex)；．氟嘧啶類如5－氟尿嘧啶、UFT或氟嘧啶；．胞苷類似物如5－氮雜胞苷、胞塔賓(cytarabine)、葛西塔賓(gemcitabine)、6－氫硫基莫寧(6－mercaptomurine)、6－硫代鳥嘌呤；．腺苷類似物如潘托斯達汀(pentostatin)、希塔賓(cytarabine)或氟達賓磷酸鹽(fludarabine phosphate)；．氨甲喋呤及葉酸；．各種酵素及化合物，如L－門冬醯胺酶、羥基脲、反式－視黃酸、舒拉明(suramine)、多拉唑杉(dexrazoxane)、安法汀(amifostine)、賀延平(herceptin)及雌性激素或雄性激素；．抗脈管形成劑(antivasculaires)，如可貝斯達汀(combretastatin)或秋水仙鹼(colchicines)衍生物及其前藥。
亦可組合本發明化合物與放射線治療。該治療可同時、分別或依序投藥。此治療將由醫師採用對欲治療病患投藥。

Claims (18)

  1. 一種式(I)之化合物， 其中：- R1 係選自由(C1 -C6 )烷基、(C3 -C7 )環烷基、CH2 COR4 、苯基或經羥基及/或鹵素及/或(C1 -C6 )烷基取代之苯基所組成之組群；- R4 代表羥基、(C1 -C4 )烷氧基、胺基、(C1 -C4 )烷基胺基或二(C1 -C4 )烷基胺基；- Ar1 代表選自以下之基： - R5 代表氰基、羥基(C1 -C4 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C4 )烷基，或(CH2 )n NR7 R8 、CO2 R7 、CONHNR7 R8 、CONR7 R8 、CONR8 OR9 、(CH2 )n NR7 COR8 或(CH2 )n NR7 COOR8 基；- R6 代表氫原子、(C1 -C4 )烷基或R5 所示之基之一；- 或如上述定義之R5 及R6 一起結合形成包括0至2個選自N及O之雜原子之含4至7鏈鍵聯之環，該環含4至7個視情況經一或多個獨立選自以下取代基取代之鏈鍵聯：鹵素、(C1 -C4 )烷基、鹵化(C1 -C4 )烷基、羥基(C1 -C4 )烷 基、(C1 -C4 )烷氧基(C1 -C4 )烷基、(CH2 )m NR7 R8 或第三丁氧羰基；- R7 及R8 各獨立代表選自H、苯基、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷基-OH、(C3 -C7 )環烷基、(C3 -C7 )環烷基-NH2 、(C1 -C4 )烷基-(C3 -C7 )環烷基、C(=NH)NH2 、SO2 (C1 -C6 )烷基、SO2 -苯基；R8 亦可代表第三丁氧羰基或苄氧羰基；- 或R7 與R8 與其所鍵結之氮原子一起構成四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基、哌基或嗎啉基，該等基可未經取代或經(C1 -C6 )烷基、(C1 -C4 )烷基-OH、COO(C1 -C6 )烷基或F基取代一或多次；- R9 代表氫原子或(C1 -C4 )烷基；- Ar2 代表苯基，其可未經取代或經相同或不同之選自鹵素原子或(C1 -C4 )烷基、三氟甲基或(C1 -C4 )烷氧基之取代基取代1至5次；- n代表1、2或3；- m代表0、1、2或3；或其鹽。
  2. 如請求項1之式(I)化合物，其中：- R1 代表第三丁基、乙基或苯基；- 及/或Ar1 代表選自以下之基： - 及/或R5 代表(CH2 )n NR7 R8 、CONHNR7 R8 、CONR7 R8 、 羥基(C1 -C4 )烷基或(CH2 )n NR7 COR8 基；- 及/或R6 代表氫原子或甲基、(CH2 )n NR7 R8 或羥基甲基；- 及/或Ar2 代表經1或2個獨立選自鹵素原子或(C1 -C4 )烷基或(C1 -C4 )烷氧基之取代基取代之苯基；- n、R7 及R8 如上述針對式(I)化合物之定義。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R5 係選自(CH2 )n NR7 R8 、CONR7 R8 及(CH2 )n NR7 COR8 。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中其係呈下列形式：非對掌性；或消旋性；或富含其一立體異構物；或富含其一對映異構物。
  5. 一種用以製備如請求項1至4中任一項之式(I)化合物之合成中間物，其特徵為具有下列通式： 其中R1 及Ar2 如請求項1至4中任一項之定義。
  6. 一種用以製備如請求項1至4中任一項之式(I)化合物之合成中間物，其特徵為具有下列通式： 其中R1 及Ar2 如請求項1至4中任一項之定義。
  7. 如請求項5或6之合成中間物，其中Ar2 係選自苯基、2-甲氧基苯基、2,6-二氯苯基、3,5-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、2,6-二溴苯基、2-溴-6-氯苯基、2,4-二氯苯基及3,5-二氯苯基。
  8. 如請求項5或6之合成中間物，其中R1 係選自乙基、第三丁基及苯基。
  9. 一種製備如請求項1至3中任一項之式(I)化合物之方法，其特徵為使下式化合物： (其中R1 及Ar2 如式(I)之定義)與式Ar'1 NH2 (III)之胺(其中Ar'1 代表(I)中定義之Ar1 或Ar1 之前驅體)反應，若需要，使所得化合物之Ar'1 基轉化成Ar1 基。
  10. 一種製備如請求項1至3中任一項之式(I)化合物之方法，其特徵為使下列化合物反應：(i)下式之化合物： 其中R10 為離去基；及(ii)式Ar'1 NH2 (III)之胺，其中Ar'1 代表(I)中定義之Ar1 或Ar1 之前驅體；若適當，所得化合物中之Ar'1 基可轉換成Ar1 基； 其中a)當R10 為鹵素或烷基-S(O)m -(其中m=2)時，反應係在溶劑：(i)在四氫呋喃、二甲基亞碸或乙醇，視情況在微量酸存在下；或(ii)在強鹼存在下於二甲基亞碸中；於周圍溫度至溶劑之回流溫度間之溫度下進行；b)當R10 為烷基-S(O)m -(其中m為0或1)時，反應可與在200℃融熔態之融熔Ar'1 NH2 (III)進行；若需要，化合物(III)中存在於Ar'1 基中之胺官能基已被轉換成鹽或已經保護。
  11. 如請求項10之方法，其中該離去基係：(a)鹵素，或(b)烷基-S(O)m -，其中m=0、1或2；其中R11 為NHC(=R12 )-NH-R1 ，其中R12 =O或S。
  12. 如請求項10之方法，其中該強鹼係tBuOK。
  13. 如請求項10之方法，其中該酸係鹽酸。
  14. 如請求項11之方法，其中該鹵素係Cl或Br。
  15. 一種醫藥組合物，其特徵為其包括如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥可接受性鹽，及至少一種醫藥可接受性賦型劑。
  16. 一種如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥可接受性鹽之用途，其係用以製備供治療及預防因細胞增生所引起或惡化之疾病的藥劑。
  17. 如請求項16之用途，其係用於預防及治療白血病、原發 性及轉移性固體腫瘤、癌瘤及癌症。
  18. 如請求項15之醫藥組合物，其中該組合物進一步包含一(或多種)其他抗癌活性主要成分。
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