MX2007000508A - Derivados de pirido-pirimidina, preparacion de los mismos uso terapeutico de los mismos para tratar el cancer. - Google Patents

Abstract

La invencion tiene por objetos derivados de pirido[2,3-d]pirimidina, su preparacion y su aplicacion en terapeutica de la formula general (I) siguiente: Formula (I) en el estado de base o de sal de adicion en un acido farmaceuticamente aceptable, en el estado de hidratos o de solvatos, asi como bajo forma de enantiomeros, de diastereoisomeros y sus mezclas. La invencion tiene igualmente por objeto su procedimiento de preparacion, composiciones farmaceuticas conteniendo un compuesto de la formula general (I), y su utilizacion en terapeutica.

Description

DERIVADOS DE PIRIDO-PIRIMIDINA. PREPARACIÓN DE LOS MISMOS. USO TERAPÉUTICO DE LOS MISMOS PARA TRATAR EL CÁNCER La presente invención tiene por objeto derivados de pirido[2, 3-djpirimidina, su preparación y su aplicación en terapéutica. Se describen compuestos derivados de pirido[2,3-d]pirimidina en las solicitudes de patentes WO 01/55 147 y WO 03/000 01 1 y en las patentes EP-B-790 997 y EEUU 5 733 913. Estos compuestos son potencialmente útiles para tratar trastornos de la proliferación celular. Según un primer aspecto, la presente invención tiene por objeto compuestos que responden a la fórmula (I): en la que: - R-| se selecciona de un grupo constituido por alquilo(C-| -C6), cicloalquilo(C3-C7), CH2COR4, fenilo o fenilo sustituido con hidroxi y/o halógeno y/o alquilo(C<| -Cg). R4 representa un grupo hidroxilo, alcoxi(C-| -C4), arnino, alquilamino(C-| -C4) o dialquilamino(C-| -C4); - - Ar-| representa un radical elegido entre: R5 representa un grupo ciano, hidroxialquilo(C? -C4), alcoxi(C-| -Cg)alquilo(C-| -Cg) o un grupo (CH2)nNR7R8, CO2R7, CONHNR7R8, CONR7R8, CONR8OR9, (CH2)n R7COR8 o (CH2)nNR7COOR8; Rg representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C-| -C4) o uno de los valores de R5; O bien R5 y Rg, tales como se han definido anteriormente, están unidos entre sí para formar un ciclo de 4 a 7 eslabones que comprende de 0 a 2 heteroátomos elegidos entre N y O, estando dicho ciclo de 4 a 7 eslabones sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, alquilo(C-| -C4), alquilo(C -| -C4) halogenado, hidrox¡alquilo(C-| -C4), alcoxi(C-| -C4)alquilo(C-| -C4), (CH2)mNR7Rd. ° u n grupo ferc-butoxicarbonilo, R7 y R8 representan cada uno independientemente el uno del otro un sustituyente elegido entre H, alquilo(C? -C4), alquil(C? -C4)-OH, cicloalquilo(C3-C7), -cicloalquil(C3-C7)-NH2, -alquil(C-j -C4)-cicloalquilo(C3-C7), C(=NH)NH2, SO2alquilo(C-| -Cg), SO2-fenilo, y R8 también puede representar un grupo ferc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo; o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo o morfolinilo, no estando dicho radical sustituido o estando sustituido una o varias veces con un grupo alquilo(C? -Cg), alquil(C-| -C4)-OH, COOalquilo(C-| -Cg) o F; Rg representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C^ -c4); - Ar2 representa un grupo fenilo no sustituido o sustituido de 1 a 5 veces con sustituyentes similares o diferentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo(C-j -C4), trifluorometilo o alcoxi(C-| -C4); n representa 1 , 2 ó 3; - rn representa 0, 1 , 2 ó 3. Los compuestos de fórmula (I) pueden comprender uno o varios átomos de carbono asimétrico. Pueden existir, por lo tanto, bajo la forma de enantiómeros o de diastereóisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros así como sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la invención. Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma de bases o de sales de adición a ácidos. Cuando los compuestos de fórmula (I) comprenden funciones acidas libres, por ejemplo carboxílico, sulfónico, fosfónico, estas funciones acidas pueden pasarse a forma de sal mediante bases para formar sales de adición. Dichas sales de adición forman parte de la invención. Las sales de adición a ácidos o bases se preparan ventajosamente con, respectivamente, ácidos o bases aceptables desde un punto de vista farmacéutico, aunque las sales de otros ácidos o bases útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de compuestos de fórmula (I) también forman parte de la invención. Los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en forma de hidratos o de solvatos, es decir, en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Dichos hidratos y solvatos también forman parte de la invención. En el marco de la presente invención se entiende por: un átomo de halógeno: un flúor, cloro, bromo o yodo; - un grupo alquilo: un grupo alifático saturado, lineal o ramificado. A título de ejemplo se pueden citar los grupos metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, 1 -metiletilo, 1 -metilpropilo, 2-metilpropilo, 1 , 1 -dimetiletilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1 , 1 -dimetilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1 -metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1 ,1 -dimetilbutilo, 1 ,2-dimetilbutilo, 1 ,3-dimetilbutilo, 2,2-dímetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1 , 1 ,2-trimetilpropilo, 1 ,2,2-trimetilpropilo, 1 -etil-1 -metilpropilo, 1 -etil-2-metilpropilo, 1 -etilbutilo, 2-etilbutilo, 1 -metilhexilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 1 , 1 -dimetilpentilo, 1 ,2-dimetilpentilo, 1 ,3-dimetilpentilo, 1 ,4-dimetilpentilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, 2,4-dimetilpentilo, 3,3-dimetilpentilo, 3,4-dimetilpentilo, 4,4-dimetilpentilo, 1 , 1 ,2-trimetilbutilo, 1 , 1 ,3-trimetilbutilo, 1 ,2,2-trimetilbutilo, 1 ,2,3-trimetilbutilo, 1 ,3,3-trimetilbutilo, 2,2,3-trimetilbutilo, 2,3,3- trimetilbutilo, 1 ,1 ,2,2-tetrametilpropilo, 1 -etilpentilo, 2-etilpentilo, 3-etilpentilo, 1 -etil-1 -metilbutilo, 1 -etil-2-metilbutilo, 1 -etil-3-metilbutilo, 2-etil-1 -metilbutilo, 2-etil-2-metilbutilo, 2-etil-3-metilbutilo, 1 -propilbutilo, 1 -(1 -metiletil)butilo y 1 -(1 -metiletil),2-metilpropilo. un grupo cicloalquilo: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, biciclo[2.2.1]heptilo, ciclooctilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.1 ]octilo y adamantilo. Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención se pueden citar los compuestos preferidos que se definen como sigue: R-l representa un grupo ferc-butilo, etilo o fenilo; y/o Ar-| representa un radical elegido entre: y/o R5 representa un grupo (CH2)n N R7R8> CON HNR7R8, CONR7R8, hidroxialquilo(C? -C4) o (CH2)n NR7COR8; y/o Rg representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo (CH2)nNR7R8 ° hidroximetilo; y/o Ar2 representa un grupo arilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, alquilo(C-| -C4) o alcoxi(C<| -C4); siendo n, m, R7 y R8 tales como se han definido anteriormente para un compuesto de fórmula (I); en forma de base o de sal de adición a un ácido, así como en forma de hidrato o de solvato.

Los productos según la invención tendrán ventajosamente un sustituyente R5 elegido entre (CH2)n NR7R8, CONR7R8, y (CH2)n N R7COR8. Un producto según la invención puede estar presente en forma no quiral, o racémica , o enriquecido en un estereoisómero, o enriquecido en un enantiómero; estar opcionalmente en forma solvatada o hidratada, y estar opcionalmente salificado. Según un segundo aspecto, la invención se refiere a la preparación de intermedios de síntesis útiles para la preparación de productos según su primer aspecto, respondiendo dichos intermedios a la fórmula general siguiente en la que R1 y Ar2 son tales como se han definido anteriormente. Según un tercer aspecto, la invención se refiere a la preparación de intermedios según su primer y su segundo aspecto, que responden a la fórmula general siguiente en la q ue R1 y Ar2 son tales como se han definido anteriormente. Según un cuarto aspecto, la invención se refiere .a la preparación de intermedios según su primer, su segundo y su tercer aspecto, que responden a la fórmula general siguiente en la que Ar2 es tal como se ha definido anteriormente. Los intermedios de síntesis según los aspectos segundo a cuarto de la invención comprenden un sustituyente Ar2 elegido entre fenilo, 2-metoxifenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,6-dibromofenilo, 2-bromo-6-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo y 3,5-diclorofenilo. Los intermedios de síntesis según el segundo y tercer aspecto de la invención comprenden un sustituyente R1 que se elige entre etilo, tercbutilo y fenilo. De acuerdo con la invención, se pueden preparar los compuestos de la fórmula (I) según un procedimiento que se caracteriza porque se hace reaccionar: (i) un compuesto de fórmula : en la que R10 es un grupo saliente tal como: (a) halógeno, en particular Cl o Br, o (b) alquil-S(O)m- con m = 0, 1 , ó 2; R1 ( es NHC(=R12)-NH-R1 , con R12 = O o S; y (ii) una amina de fórmula Ar'? NH2 (III) en la que Ar' representa Ari tal como se ha definido para (I) o un precursor de Ari ; llegado el caso se transforma el grupo Ar'-| del compuesto así obtenido en un grupo Ar . Cuando R10 es halógeno o alquil-S(O)m- con m = 2, La reacción se efectúa en un disolvente, preferentemente polar: (i) por ejemplo tetrahidrofurano, dimetiisulfóxido o etanol, opcionalmente en presencia de una traza de ácido tal como ácido clorhídrico; o (ii) en dimetiisulfóxido en presencia de una base fuerte tal como tBuOK; a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente. Cuando R10 es alquil-S(O)m- con m = 0 ó 1 , se puede efectuar la reacción con Ar'? NH2 (I II) en el estado fundido, preferentemente a una temperatura cercana a 200° C, sin catalizador. Llegado el caso, las funciones aminas presentes en el grupo Ar'-| del compuesto (ll l) se transforman en sal o se protegen previamente. Por precursor de Ari , se entiende un grupo a), b), c), d) o e) tal como se ha definido anteriormente para (I) en el que los sustituyentes R5 y/o Rg son tales como se han definido anteriormente para (I) o son los precursores de R5 y/o Rg. Los compuestos de fórmula (II) se preparan siguiendo el modo de operación descrito en la patente europea 790 997 y la patente de EEUU. 5 733 913, como se describe en el Esquema 1 siguiente: ESQUEMA 1 mCPBA: ácido mefa-cloroperbenzoico. Las aminas de fórmula (ll l) son conocidas o se preparan mediante métodos conocidos a partir de los derivados nitrados Ar'? N?2 (IV) correspondientes, por reducción bien (i) en medio ácido en presencia de un metal tal como el hierro o el cinc en polvo, o bien (ü) con hiarógeno en presencia de un catalizador tal como Pd/C. Los compuestos de fórmula (IV) son conocidos o se preparan mediante métodos conocidos. Así, los 5-nitro-1 ,3-benzodioxoles monosustituidos en 2 con un grupo R5 = metoxicarbonilo, pueden prepararse por acción de dicloroacetato de metilo sobre el 4-nitro-catecol (4-nitrobenceno-1 ,2- diol). Los 5-nitro-1 ,3-benzodioxoles, gem-disustituidos en 2 pueden prepararse según Pharmazie, 2003, 58 (1 ), 13-17 por acción de dibromomalonato de etilo sobre el 4-nitrocatecol (4-nitrobenceno-1 ,2-diol). Las 7-nitro-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxinas sustituidas en 2 ó 3 con R5 y Rg pueden prepararse según el método descrito en la solicitud de patente WO 01 /021 577 a partir del 4-nitrocatecol o por transformaciones químicas conocidas. La 1 ,3-dihidro-2-benzofuran-5-amina está descrita en J. Med.

Chem. , 1978, 21, 965-978; la 4H-1 ,3-benzodioxin-6-amina está descrita en J. Org. Chem., 1994, 59 (4), 754-757; la 4H-1 .3-benzodioxin-7-amina está descrita en Chimie Therapeutique, 1972, 7, 443.449. Se opera mediante métodos conocidos tales como los descritos en March's Advanced Organic Chemistry, 5a Edición, 2005, ISBN 0471585890, para transformar el grupo R5 y/o Rg de los compuestos de fórmula (IV), según los sustituyentes R5 y/o Rg deseados para los compuestos de fórmula (I). También se puede transformar el grupo R5 y/o Rg de los compuestos de fórmula (I) para obtener compuestos nuevos de fórmula (I) que tienen los sustituyentes R5 y/o Rg deseados. Así, el grupo R5 = C?2 e permite preparar los compuestos de fórmula (IV) o (I) en la que R5 representa un grupo CO2H , CN, CH2OH , CONR7R8. CONHNR7R8, CONR8OR9 o CH2NR7R8, por métodos conocidos por el experto en la técnica. A partir de un compuesto de fórmula (IV) o (I) que comprende un grupo R5 = (CH2)n-OH, con n = 1 , 2, ó 3, se puede preparar un compuesto de fórmula (IV) o (I) en la que R5 = mesiloximetilo por acción de cloruro de mesilo y un compuesto de fórmula (IV) o (I) en la que R5 = -CH2NR7R8 por acción de HNR7R8, siendo R7 y R8 tales como se han definido para los compuestos de fórmula (I). Los compuestos según la invención se obtienen en forma racémica; se pueden preparar a continuación los isómeros ópticamente puros utilizando métodos de desdoblamiento conocidos por el experto en la técnica, tal como la cristalización por formación de sales con agentes quirales. También se pueden preparar los compuestos según la invención en forma ópticamente pura utilizando los métodos de síntesis asimétrica o estereoespecífica, o técnicas cromatográficas utilizando una fase quiral. Además, los productos de la invención pueden separarse mediante la formación de diastereoisómeros, su separación, y la descomposición del diastereoisómero farmacológicamente útil en su producto activo enantioméricamente puro. También pueden utilizarse técnicas enzimáticas. Pueden utilizarse técnicas separativas conocidas adicionales. Éstas incluyen las publicadas en: Enantiomers, Racemates, a?d Resolutions, John Wiley and Sons, Nueva York (1981 ). Los compuestos según la invención también pueden prepararse en forma enriquecida en un estereoisómero desde la preparación de intermedios de síntesis. Así, el desdoblamiento de los enantiómeros de aminas de fórmula (lll) o de precursores nitrados (IV) puede realizarse mediante uno de los métodos citados anteriormente. Los ejemplos siguientes describen la preparación de determinados intermedios y compuestos según la invención. Estos ejemplos no son limitativos y sólo sirven para ilustrar la presente invención. En los ejemplos, se utilizan las abreviaturas siguientes: F: punto de fusión Boc: ferc-butoxicarbonilo BOP: hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxitris(dimetilamino)fosfonio THF: tetrahidrofurano TA: temperatura ambiente DCM: diclorometano MeOH: metanol. DCCI : diciclohexilcarbodiimida DIPEA .diisopropiletilamina KHSO / K2SO4 : disolución al 5 % de KHSO4 / K2SO4 Z : benciloxicarbonilo Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de protón se registran a 200 MHz o a 250 MHz en DMSO-dg, salvo que se indique lo contrario. La señal de DMSO-dg está a 2,5 ppm y sirve de referencia. Para la interpretación de los espectros, se utilizan las siguientes abreviaturas: s: singlete, d: doblete, t: triplete, m : masivo, mt: multiplete, se: singlete extendido, dd: doblete de doblete, qd: cuadruplete, qt: quintuplete. Preparación de un compuesto de fórmula (II). Preparación 1 N-(t-Butil)-N'-[6-(2,6-diclorofenil)-2-(metilsulfonil)pirido[2,3- d]pirimidin-7-il]urea. 1.1 4-Amino-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo. A una suspensión de 50,7 g de 4-cloro-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo en 400 mL de EtOH se añaden en 20 minutos, y manteniendo la temperatura hacia 20°C, 140 mL de una disolución de NH4OH al 20%. Después de 20 horas de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se concentra en vacío casi hasta sequedad, se recoge el resto en 350 mL de agua, se agita 20 minutos, se filtra, se lava con 3x60 mL de agua y se seca en vacío en presencia de P2O5. Se obtiene un sólido blanco, F = 134-135°C, m = 39,9 g. 1 .2 [4-Amino-2-(metiltio)pirimidin-5-il]metanol. A 39,68 g del éster obtenido en la etapa anterior disuelto en 1 litro de THF se añaden en 45 minutos 210 mL de una disolución 1 M en LÍAIH4 en THF, manteniendo la temperatura inferior a 30°C. Se agita 1 hora, se baja la temperatura a 5°C y se añaden sucesivamente gota a gota 9 mL de agua, 6,5 mL de sosa 5N y 32 mL de agua. Después de 10 minutos de agitación, el sólido se filtra y se lava con THF. El filtrado se concentra en vacío hasta sequedad, se redisuelve el resto en 600 mL de tolueno a ebullición, se filtra rápidamente en caliente para eliminar un poco de material insoluble y el filtrado se deja enfriar una noche. Los cristales blancos obtenidos se filtran, se lavan con un poco de tolueno y de éter y se secan, F = 124-127°C, m = 23,9 g. 1.3 4-Amino-2-(metiltio)pirimidin-5-carbaldehído. A una suspensión de 23,8 g del alcohol obtenido en la etapa anterior en 1 .600 mL de cloroformo, se añaden en 2 minutos 79,5 g de MnÜ2 activo y se agita 1 noche a temperatura ambiente; el sólido se filtra, se lava con 3x75 mL de CHCI3 y el filtrado se concentra en vacío a sequedad; el residuo sólido blanco se recoge en éter, se filtra y se seca, F = 184-186°C, m = 21 ,05 g. 1 .4 6-(2,6-Diclorofenil)-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7-amina. A 21 g del aldehido obtenido en la etapa anterior, disuelto en 240 mL de DMF y enfriado a 5°C se añaden en 5 minutos 5,47 g de NaH 60% y en 20 minutos, en pequeñas fracciones, 29,05 g de 2,6-diclorofenilacetonitrilo. La agitación se continúa 30 minutos a 5°C y una noche a temperatura ambiente. El medio de reacción se enfría a 5°C y se añaden 65 mL de una disolución saturada de NH4CI y 500 mL de una mezcla agua/hielo; se forma un precipitado rojo que se filtra, se lava 2 veces con agua, se filtra con succión al máximo, se lava con éter, con 100 mL de cloroformo y con éter de nuevo; después de secar se obtiene un sólido beige, F = 250-253°C, m = 29,92 g. Las fases éter y cloroformo del lavado se concentran a sequedad y se recogen en un poco de cloroformo al que se añade éter: se obtiene un segundo lote de 3, 15 g, m total= 33,07 g. 1 .5 N-(t-Butil)-N'-[6-(2,6-diclorofenil)-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]urea. A 29,9 g de la amina obtenida anteriormente en disolución en 300 mL de DMF, se añaden en 10 minutos y manteniendo la temperatura inferior a 25°C, 4,6 g de NaH al 60%; se agita 20 minutos, se añaden en 20 minutos 12,2 mL de isocianato de terciobutilo y se agita una noche. El medio de reacción se vierte lentamente sobre 800 mL de una mezcla agua/hielo + 100 mL de HCl 6N; el precipitado formado se filtra, se lava con agua, se filtra con succión, se agita 1 hora en 300 mL de éter, se filtra, se lava con éter y se seca. Se obtiene un sólido beige, F = 195-196°C (dec), m = 26,5 g. 1 .6 N-(t-Butil)-N'-[6-(2,6-diclorofenil)-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]urea. A 21 ,95 g de la urea obtenida anteriormente en disolución en 300 mL de cloroformo, se añaden en 25 minutos, y manteniendo la temperatura inferior a 25°C, 27 g de ácido metacloroperbenzoico. Se forma un precipitado. Después de 2 horas el medio de reacción se diluye con 1 litro de diclorometano y se añade Na2S?4 y 14 g de Ca(OH)2; después de 30 minutos de agitación el sólido se filtra, se lava con diclorometano y el filtrado se concentra a sequedad; el resto se tritura en 80 mL de éter en caliente; se deja enfriar, el sólido blanco se filtra, se lava con éter y se seca, F = 138-140°C, m= 20,5 g. - De la misma ma ñera que para el compuesto descrito en la preparación 1 , se pu edén preparar los compuestos de fórmula general (I I) siguientes: Preparación de los compuestos de fórmula (lll). Los números de las preparaciones utilizados reflejan los números de los compuestos de las tablas 1 y 2 siguientes. Cuando contienen un carbono asimétrico, estos compuestos se obtienen en forma racémica , salvo indicación contraria . Preparación 2 2.1 5-Nitro-1 ,3-benzodioxol-2-carboxilato de metilo. A 17,6 g de NaH al 60 % en suspensión en 300 mL de DMF, se añaden en 1 hora, 31 ,0 g de 4-nitrocatecol enfriando para mantener la temperatura inferior a 30°C . Se agita 15 minutos y se añaden en 1 hora , 1 04 mL de dicloroacetato de metilo y se agita 4 horas a 90°C. El medio de reacción se vierte en una mezcla de 2 litros de hielo/agua y se extrae 4 veces con 400 mL de AcOEt. Las fases orgánicas juntas se lavan 1 vez con una disolución de NaCI saturado, se secan y se concentran en vacío (evaporación de DM F). El resto se recoge en una mezcla AcOEt/H2? y se lleva a pH = 8,6 con Na2C?3¡ la fase orgánica se decanta, se lava con NaHC?3 saturado, H2O, KHSO4/K2SO4 5% , H2O, NaCI saturado, se seca y se evapora en vacío; se obtiene un resto semi-sólido que se recoge y se tritura en heptano para proporciona r un sólido, m = 27, 7 g , F = 90-92°C. 2.2 5-Amino-1 ,3-benzodioxol-2-carboxilato de metilo. A 900 mg del éster de la etapa anterior, disuelto en 30 mL de THF, se añaden 3,92 g de cinc en polvo y, después de enfriar a -5°C , se añaden en 30 minutos 4 mL de ácido acético diluido con 4 mL de THF y se deja que vuelva a subir la temperatura. Después de 1 hora y media, se filtra y se lava el sólido con un poco de THF y metanol. El filtrado se diluye con AcOEt y se lava con H2O, NaHC?3 saturado, H2O y NaCI saturado; después de secar y de concentrar en vacío se obtiene una cera amarilla identificada por RMN , m = 800 mg . Preparación 3 3.1 5-Nitro-1 ,3-benzodioxol-2-carboxamida. Sobre 1 , 12 g del éster metílico de la Preparación 2.1 , se vierten 20 mL de una disolución de amoniaco 2M en metanol . Después de 25 minutos, se concentra en vacío, se recoge el resto sólido en Et2?, se filtra y se seca , m = 0,99 g, F = 202-207°C . 3.2 5-Amino-1 ,3-benzodioxol-2-carboxamida. A 0,98 g de la amida de la Preparación 3.1 en 35 mL de THF, se añaden 4,57 g de cinc en polvo; después de enfriar a -5°C, se añaden en 30 minutos, 5 mL de ácido acético diluido en 5 mL de THF. Al finalizar la adición, se deja que vuelva a subir la temperatura. Después de 1 hora el sólido se filtra y se lava con un poco de TH F, metanol y AcOEt. El filtrado se diluye con AcOEt, se añade agua y se lleva a pH = 6 con NaHC?3 saturado. El precipitado formado se elimina por filtración , el filtrado se decanta, la fase orgánica se lava con Na HC?3 saturado, H2O, NaCI saturado, se seca y se evapora, y se obtiene una cera que se endurece en frío, m = 0,63 g. Preparación 4 4.1 5-Nitro-(1 ,3-benzodioxol-2-il)metanol. A 5,02 g del éster metílico obtenido en la preparación 2.1 , disuelto en 25 mL de THF, se añaden a -5°C en 1 hora 1 5 minutos 22,3 mL de una disolución LiAIH4 1 M en TH F; 20 minutos después de finalizar la adición, se añaden , gota a gota, 20 mL de AcOEt y 9 mL de NaOH 1 N ; el precipitado formado se elimina por filtración y se lava con AcOEt; el filtrado se diluye con AcOEt y se lava con H2O, KHSO /K2SO4 5%, H2O y NaCI saturado; después de secar y de concentrar en vacío se obtiene una cera que cristaliza, m = 2 ,74 g, F = 80-82°C . En la etapa siguiente, el derivado nitro de la Preparación 4.1 se reduce según los métodos descritos anteriormente para obtener la amina de fórmula (l l l) de la Preparación 4.2. Preparación 5 5.1 (5-Nitro-1 ,3-benzodioxol-2-il)metilsulfonato. A 4, 12 g del alcohol obtenido en la preparación 4.1 , disuelto en 30 mL de CH2CI2, se añaden a 5°C, 3 mL de trietilamina y, en 1 5 minutos, 1 ,85 g de cloruro de mesilo. Después de 1 5 minutos, se quita el baño de hielo. Después de 55 minutos, el medio de reacción se diluye con CH2CI2 y con agua; la fase orgánica se decanta, se lava con H2O , NaCI saturado, se seca y se evapora. Después de triturar en heptano, se obtiene un sólido marrón , m = 5,20 g , F = 1 12-1 1 5°C. 5.2 [(5-Nitro-1 ,3-benzodioxol-2-il)metil]dietilamina . A 2,91 g del mesilato obtenido en la etapa anterior en 18 m L de DMF, se añaden 2 , 1 9 g de dietilamina y se calienta a 80°C. Se vuelven a añadir 0,73 g de dietilamina después de 1 5 horas y 0,73 g después de 8 horas. Después de 48 horas en total, el medio de reacción se diluye con AcOEt, se lava con H2O y con NaCI saturado; después de secar el AcOEt se evapora , el resto se recoge en 40 mL de Et2O + 1 0 mL de AcOEt y se extrae 2 veces con 60 mL de HCl 0,25 N ; las fases acidas se mezclan , se ponen en contacto con AcOEt y se lleva a pH = 9 con NaOH 10N ; la fase orgánica se decanta, se lava con H2O, NaCI saturado, se seca y se evapora. Se obtiene un aceite m=1 ,55 g . 5.3 [(5-Amino-1 ,3-benzodioxol-2-il)metil]dietilamina. A 1 ,93 g del compuesto nitro obtenido en la etapa anterior, disuelto en 70 mL de TH F, se añaden 7,45 g de cinc en polvo y a -5°C se añaden en 25 minutos 7,6 mL de AcOH y se mantiene la agitación entre 0 y 5°C. Después de 1 hora y media , el sólido se filtra, se lava con THF y con un poco de metanol; el filtrado se diluye con AcOEt + H2O y se lleva a pH = 9 con NaOH 10N ; el precipitado formado se elimina por filtración; el filtrado se decanta; la fase orgánica se lava con H2O, NaCI saturado, se seca y se evapora y se obtiene un aceite negro, m = 1 ,75 g Preparación 6 6.1 1 -Metil-4-((5-nitro-1 ,3-benzodioxol-2-il)metil)piperacina. Reacción según el modo de operación 5.2 , producto aislado en forma de diclorhidrato, 6.2 2-((Metilpiperacin-1 -il)metil)-1 ,3-benzodioxol-5-amina . Reacción según el modo de operación 5.3 Preparación 7 7.1 Ácido 5-nitro-1 ,3-benzodioxol-2-carboxílico. A 1 , 12 g del éster obtenido en la preparación 2.1 en 12 mL de metanol, se añaden en 30 minutos 1 ,5 mL de sosa 5N . 35 minutos después de finalizar la adición el medio de reacción se diluye con AcOEt y H2O, y se lleva a pH = 2 con HCl 2N ; la fase orgánica se decanta, se lava con H2O y NaCI saturado, se seca y se evapora y se obtienen 1 ,25 g de aceite. 7.2 N,N-Dimetil-5-nitro-1 ,3-benzodioxol-2-carboxamida. A 0,84 g del ácido obtenido en la etapa anterior, disuelto en 15 mL de diclorometano, se añaden 0,36 g de clorhidrato de dimetilamina, 0,77 mL de DIPEA y 0,91 g de DCCI. Después de 3 horas de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se filtra y el filtrado se diluye con CH2CI2 que se lava sucesivamente con una disolución NaHCO3 saturada, H2O, KHSO /K2SO4 5%, H2O, NaCI saturado, y después de secar el disolvente se evapora y el resto se cromatografía en sílice con una mezcla diclorometano/metanol 99/1 . Se obtienen 0,5 g de producto sólido F=109°C. Preparación 9 9.1 5-Nitro-1 ,3-benzodioxol-2-carbonitrilo. A 45 mL de DMF enfriado a 5°C, se añaden lentamente 3,7 mL de POCI3. Después de 30 minutos de agitación a 5°C, se añaden en 1 vez 1 ,67 g de la amida obtenida en la preparación 3.1 . Después de 3 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte sobre una mezcla de 250 mL de agua/hielo. El precipitado formado se filtra, se lava con agua y se seca, m = 1 ,32 g, F = 105-1 10°C. 9.2 5-Amino-1 ,3-benzodioxol-2-carbonitrilo. La reducción del NO2 del producto obtenido en la etapa 9.1 en NH2 se realiza según el método descrito anteriormente, utilizando una mezcla Zn/AcOH . Preparación 1 1 1 1 .1 5-Nitro-1 ,3-benzodioxol-2 ,2-dicarboxilato de etilo. Este compuesto se prepara según el modo de operación descrito en Pharmazie 2003 58 (1 ) 13-17 1 1 .2 5-N itro-1 ,3-benzodioxol-2 , 2-d ica rboxa mida. 1 ,24 g del diéster obtenido en la etapa anterior se añaden en 1 vez a 14 mL de una disolución de amoniaco 2M en metanol. Después de 30 minutos de agitación, se concentra a sequedad el medio de reacción , se recoge el resto sólido en éter, se filtra y se seca, m = 1 ,01 g, F = 231 -233°C Preparación 12 12.1 (5-Nitro-1 ,3-benzodioxol-2,2-diil)dimetanol. A 1 ,87 g del diéster obtenido en la Preparación 1 1 .1 en 60 mL de THF, se añaden a temperatura ambiente 1 ,50 g de NaBH4 en 1 hora; 25 minutos después de finalizar la adición , se diluye con 250 mL de AcOEt, 5 mL de metanol y 40 mL de agua gota a gota. La fase orgánica se decanta , se lava con H2O, con u na disolución KHSO4/K2SO4 5%, con H2O y con una disolución NaCI saturada. Después de secar y evaporar el resto se cromatografía en sílice con una mezcla cloroformo/metanol (98/2) y se obtienen 0,64 g de aceite que solidifica , F = 1 1 1 -1 1 3°C. Preparación 13 13.1 3-(2-Metil-5-nitro-1 ,3-benzodioxol-2-il)propanoato de etilo. A 1 5,51 g de 4-nitrocatecol en suspensión en 22, 10 g de acetoacetato de etilo, se añaden a 70°C, en 1 5 minutos, 22,4 g de anhídrido fosfórico. Después de 1 hora 45 minutos el medio de reacción se enfría y se extrae 4 x 1 50 mL de tolueno templado. Las fases toluénicas se juntan , se lavan con H2O, NaOH 1 N , H2O, KHSO /K2SO 5%, H2O y con una disolución de NaCI saturada. Después de secar y de evaporar, el prod ucto se purifica mediante cromatografía en sílice eluyendo con cloroformo y se obtienen 2 ,44 g de sólido, F = 76-78°C. 13.2 3-(2-Metil-5-nitro-1 ,3-benzodioxol-2-il)propan-1 -ol. A 2,33 g del éster obtenido anteriormente disuelto en 40 mL de THF se añaden a -5°C, en 45 minutos , 8 mL de LiAIH4 1 M en THF. Después de 35 minutos, se añaden gota a gota 8 mL de acetato de etilo, 1 mL de agua y 1 mL de sosa 1 N . El sólido se elimina por filtración ; el filtrado se diluye con AcOEt, se lava con H2O, KHSO4/K2SO4 5%, H2O y NaCI saturado; después de secar la fase orgánica se concentra en vacío; se obtiene un aceite m = 1 ,90 g . 13.3 3-(2-M eti l-5-nitro-1 ,3-benzodioxol-2-i I) propil metanosulfonato. A 1 ,89 g del alcohol obtenido anteriormente en la etapa 1 3.2 , en 40 mL de diclorometano a 5°C , se añaden 1 ,01 g de trietilamina y 1 , 14 g de cloruro de mesilo en 20 minutos. Al finalizar la adición se quita el baño de hielo y la agitación se mantiene 1 hora; el medio de reacción se diluye con CH2CI2 y se lava con H2O, y con una disolución de NaCI saturada; después de secar el disolvente se evapora; se obtienen 2,46 g de cera que solidifica en frío. 1 3.4 N , N-Díetil-3-(2-metil-5-nitro-1 ,3-benzodioxol-2-il)propan-1 - amina. A 1 ,21 g de mesilato en 20 mL de DMF se añaden 0,87 g de dietilamina y se calienta a 80°C . Después de 8 horas y media, se vuelven a añadir 0,44 g de dietilamina y se mantiene el calentamiento 14 horas. El medio de reacción se concentra en vacío, el resto se vuelve a disolver en AcOEt y se lleva a pH = 9,5 con NaOH 1 N , la fase orgánica se decanta , se lava con H2O, con una disolución de NaCI saturada, se seca y después de evaporar se obtiene el producto bruto que se vuelve a disolver en 20 mL de AcOEt más 20 mL de Et2O y se extrae 2 veces con 50 mL de HCl 0,5 N ; las 2 fases acuosas se mezclan, se ponen en contacto con AcOEt y se lleva a pH = 9 con NaOH 1 0 N; la fase orgánica se decanta, se vuelve a lavar con H2O y con una disolución de NaCI saturada, se seca, se evapora y se obtienen 0,66 g de aceite. 1 3.5 El sustituyente NO2 del producto obtenido en la etapa 13.4 se reduce en NH2 por el método descrito anteriormente utilizando una mezcla Zn/AcOH para la obtención de un producto reducido 13.5. 1 3.6 A 2 ,00 g del producto obtenido en la preparación 13.3 en 20 mL de DM F, se añaden 0,85 g de nitruro de sodio y se agita 5 días a temperatura ambiente, se extrae con éter y se lava la fase orgánica con agua y con una disolución NaCI saturada. Se obtiene un aceite m = 1 ,50 g. RMN conforme. 13.7 Una mezcla de 1 ,49 g del producto obtenido en la preparación 13.6, 1 ,71 g de trifenilfosfina y 0,12 g de agua en 25 mL de THF se agita durante 24 horas. El medio de reacción se extrae con AcOEt y se lava con agua. El producto bruto obtenido se disuelve en una mezcla AcOEt/Et2O y se extrae con una disolución acuosa de HCl 1 N. La fase acuosa acida se pone en contacto con AcOEt y se lleva a pH 9 con NaOH 10N. La fase orgánica se aisla, se lava con agua y con una disolución saturada de NaCl. La fase orgánica se concentra bajo presión reducida para obtener 1 , 10 g de aceite. 13.8 1 ,09 g de la amina obtenida en la etapa 13.7 se disuelve en 10 mL de diclorometano (DCM) y se añaden 0,20 g de trietilamina y 1 , 18 g de Boc2O. Después de 5H, el medio de reacción se diluye con DCM y se lava sucesivamente con una disolución al 5% de KHSO /K2SO , con agua y con una disolución saturada de NaCl. Después de secar y de evaporar bajo presión reducida la fase orgánica aislada, se obtienen 1 ,36 g de aceite. 13.9 (precursor del ejemplo 55) 1 ,35 g del producto obtenido en la etapa 13.8 se trata con Zn/AcOH como se describe en la preparación 2.2 para reducir el grupo NO2 en NH2. Se obtienen 1 , 13 g de cera. Preparación 14 14.1 2-(2-Metoximetil)-5-nitro-1 ,3-benzodioxol. 1 ,45 g del hidroximetilo obtenido en la preparación 4.1 se disuelven en 25 mL de THF; después de enfriar a 5°C se añaden en fracciones pequeñas 353 mg de NaH al 60 %; después de 30 minutos se añaden 0,92 mL de yoduro de metilo y se agita 1 noche a temperatura ambiente; se añade 1 mL de yoduro de metilo y la agitación se mantiene durante 5 horas; se añaden al medio de reacción 30 mL de disolución de NH4CI saturada, agua y acetato de etilo; la fase orgánica se decanta, se vuelve a lavar con H2O y NaCI saturado, se seca y se evapora. El producto bruto se cromatografía en sílice eluyendo con CHCI3/heptano 9/1 . Se obtienen 595 mg de aceite identificado por RMN. Preparación 16 16.1 2-((5-Nitro-1 ,3-benzodioxol-2-il)carbonil)hidrazinacarboxilato de ferc-butilo.

Una mezcla de 900 mg de éster (Preparación 2.1 ) y 2,114 g de tercbutilcarbazato en 40 mL de metanol se calienta a 60°C durante 60 horas; se añaden 600 mg de tercbutilcarbazato y se calienta 3 horas. El metanol se evapora, el resto se recoge en acetato de etilo y se lava con agua, con ácido clorhídrico 0.2N, con una disolución saturada de bicarbonato de sodio, con agua, y con una disolución saturada de NaCl. Se obtiene una cera que solidifica, m = 1 ,27 g. 16.2 2-((5-Amino-1 ,3-benzodioxol-2-il)carbonil)hidrazinacarboxilato de íerc-butilo. A 1 ,30 g de producto tal como el obtenido en la etapa anterior, disuelto en 25 mL de THF, se añaden 3,92 g de cinc en polvo y a -5°C 4,8 g de ácido acético en 30 minutos; se quita el baño de hielo y se mantiene la agitación 2 horas; el sólido se filtra, y se lava con un poco de THF y con AcOEt; se añade agua al filtrado y se lleva a pH 6,5 con una disolución al 15 % de Na2C?3; el AcOEt se decanta, se lava con NaHC?3 saturado, H2O, NaCI saturado, se seca y se evapora. Se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite negro, m = 1 , 12 g. Preparación 21 21 .1 A 2, 14 g del mesilato obtenido en la etapa 5.1 disuelto en 17 mL de DMF, se añaden 1 ,51 g de nitruro de sodio y se calienta a 70°C durante 3 horas. El medio de reacción se extrae con AcOEt que se lava con agua y con una disolución saturada de NaCl. Se obtiene un aceite. m = 1 ,71 g. 21 .2 A 1 ,7 g del producto obtenido en la etapa 21 .1 , disuelto en 20 mL de AcOEt, se añaden en pequeñas partes 3,41 g de trifenilfosfina y después de 10 minutos, 2,34 mL de agua y se calienta a 60° C. Después de 1 hora , el medio de reacción se evapora a sequedad y se recoge en Et2O . La parte insoluble se elimina y se añade en exceso una disolución de HCl saturada en éter. El sólido formado se filtra, se lava con éter y se seca para obtener el producto esperado en forma de clorhidrato. La amina correspondiente se obtiene por liberación del clorhidrato. 21 .3 El producto obtenido en la etapa 21 .2 puede separarse en sus dos enantiómeros: A 2 g de la amina obtenida en la etapa 21 .2 disuelta en 70 mL de agua y 7 mL de dioxano a 70°C, se añaden 1 ,97 g de ácido (S)(+)mandélico. Se deja que el medio de reacción vuelva poco a poco a 30°C con agitación magnética . El precipitado obtenido se filtra , se disuelve en 40 mL de agua y 4 mL de dioxano a 70°C , y se deja que vuelva poco a poco a 30°C con agitación. El sólido que se forma durante el enfriamiento se filtra y se seca, m = 0,49 g . El producto así obtenido se recoge en 20 mL de agua y 1 00 mL de AcOEt y se lleva a pH = 9,5 mediante la adición de NaOH 1 N . La mezcla se decanta , la fase orgánica se aisla , se lava varias veces con agua , con una disolución saturada de NaHCO3, con agua y finalmente con una disolución saturada de NaCl. La fase orgánica se recoge, se seca y el disolvente se evapora bajo presión reducida. Se obtienen 0,27g de una cera que se endurece progresivamente. [D]D = +94,7° , a 25°C; C = 0,5 (MeOH); pureza óptica: HPLC quiral: 96/4 (poder rotatorio del enantiómero purificado al 1 00% = 102°) . 21 .4 Al producto obtenido en la etapa 21 .2 en 30 mL de DCM , se añaden 1 ,49 mL de trietilamina y en pequeñas porciones 2,53 g de Boc2O. Después de 1 hora, el medio de reacción se lava con KHSO4/K2SO4 5% , H2O, y NaCI saturado. Después de secar, la fase orgánica se concentra a sequedad y el resto se tritura en heptano; se obtienen 2 g de sólido. 21 .5 A 480 mg de Na H 60 % en 20 mL de THF, se añaden a 5°C en 30 minutos, 1 , 79 g del producto obtenido en la etapa 21 .4 disuelto en 1 5 mL de THF. La mezcla se agita 45 minutos a temperatura ambiente y se añaden 1 ,2 mL de yodometano en 1 0 minutos. Después de 3 horas, el medio de reacción se vierte sobre 60 mL de una disolución acuosa saturada de ácido cítrico y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se aisla, se lava con agua, con una disolución saturada de NaCI, se seca y se evapora a sequedad . El producto bruto obtenido se purifica mediante cromatografía flash con un gradiente de diclorometano en ciciohexano. Se obtiene un sólido blanco: m = 1 ,4 g. 21 .6 El producto resultante de la preparación 21 .5 se reduce según el método habitual con Zn/AcOH. Preparación 22 22.1 Una mezcla de 1 1 ,65 g de 4-N-Z-piperidona, 6,35 g de ortoformiato de metilo y 40 mg de ácido paratoluensulfónico se calienta en un Claisen a 60°C durante 1 hora y a 70°C durante 1 hora, dejando destilar el formiato de metilo. El resto se diluye con AcOEt + H2O y se añaden algunas gotas de sosa 1 N para llevar a pH 7. La fase orgánica se decanta, se aisla, se lava con agua, con una disolución saturada de NaCI, se seca y se evapora. Se obtienen 14 g de aceite incoloro. 22.2 nitrocatecol y 60 mg de ácido paratoluensulfónico se calientan en 120 mL de tolueno con destilación lenta del tolueno. Después de 4h30 el medio de reacción se diluye con tolueno y se enfría; se elimina por filtración la parte insoluble, se lava el filtrado con NaOH 1 N, H2O, una disolución de KHSO4/K2SO4 5 %, H2O, y NaCI saturado. Después de secar y de evaporar, el producto bruto se cromatografía en sílice eluyendo con CHCI3/AcOEt 98/2. Se obtienen 0,65 g del producto esperado. 22.3 c -ooa TFA, tioanisola A 0,60 g del producto obtenido anteriormente en 5 mL de ácido trifluoroacético, se añaden 0,5 mL de tioanisol. Después de 3H el medio de reacción se concentra en vacío; el resto se recoge en CH2CI2 con H2O y se lleva a pH 9 con NaOH 1 N . Después de decantar, la fase orgánica se vuelve a lavar con agua y con una disolución satu rada de NaCl. La fase orgánica se seca y se evapora . El producto bruto recogido se cromatografía en sílice con CHCI3/ MeOH/N H4OH 95/5/0, 1 ; se obtienen 1 00 mg del producto esperado, sólido. 22.4 95 mg de la amina obtenida en la etapa 22.3 se tratan con 98 mg de Boc2O y 20 mg de trietilamina en 3,5 mL de diclorometano durante 1 H . Después de la reacción y el tratamiento habituales, se obtiene un sólido blanco m = 1 30 mg . 22.5 El grupo NO2 se reduce en amina c H según el modo de operación ya descrito 23.1 A 985 mg del producto de la preparación 4.1 disuelto en 25 mL de DCM , se añaden 0,46 mL de piridina. Se añaden 0,84 mL de anhídrido triflico disuelto en 3 mL de DCM a 5°C en 20 minutos. Después de 1 H a 5°C, el medio de reacción se lava con agua helada y con una disolución saturada de NaCl. La fase orgánica se seca y se concentra en vacío. Se obtienen 1 ,42 g de sólido. 23.2 A 1 , 1 5 g del producto obtenido en la etapa 23.1 disuelto en 1 0 mL de DCM + 0,5 mL de DM F, se añaden 75 mg de dietanolamina . Después de una noche de agitación , el medio de reacción se diluye con 100 mL de DCM, se lava con agua, se lava con una disolución saturada de NaCI, se seca y se concentra bajo presión reducida . El resto se purifica mediante cromatografía flash con un gradiente de metanol de 0% a 1 5% en cloroformo. Se obtienen 730 mg de sólido. 23.3 El grupo NO2 se reduce en amina con Zn/AcOH como se ha descrito anteriormente. A partir de 720 mg del producto obtenido en la etapa 23.2, se obtienen 400 mg del producto esperado en forma de goma. Preparación 24 24.1 El producto se preparó según el modo de operación descrito en Org. Lett. 2001 , 3(9), 1399-1402. Preparación 24.2 Racémica A 2 ,73 g del producto obtenido en la etapa 24.1 en 30 mL de DCM se añaden a 5°C en 2 minutos 5 mL de ácido nítrico al 69% . Después de 2H30 de agitación el medio de reacción se diluye con Et2O; la fase orgánica se lava 2 veces con H2O, 2 veces con una disolución de Na2CO3 7% helada , 1 vez con agua , 1 vez con una disolución de KHSO /K2SO4 5%, 1 vez con agua y 1 vez con una disolución de NaCI saturada . Después de secar y de evaporar se obtiene un sólido blanco m = 3,20 g . Preparación 24.3 3,63 g del producto obtenido según el modo de operación anterior en 80 mL de THF se tratan con 532 mg de LiAIH4 a -5°C durante 1 H . Después del tratamiento habitual se aislan 2,60 g de producto en forma de aceite espeso.

Preparación 24.4 2,59 g del alcohol obtenido en la etapa 24.3 se tratan con cloruro de mesilo según el modo de operación descrito en la preparación 13.3 para proporcionar 3,52 g de mesilato. Identificación por RMN. Preparación 24.5 3,51 g del producto obtenido en la etapa 24.4 se tratan con 1 ,97 g de nitruro de sodio según el modo de operación descrito en la preparación 13.6. Se obtienen 2,60 g del producto esperado. Preparación 24.6 2,59 g del producto obtenido en la etapa 24.5 se tratan con 4,90 g de trifenilfosfina y 2 mL de agua según el modo de operación descrito en la preparación 13.7. Se obtienen 2 g del producto esperado en forma de aceite. Preparación 24.7 1 ,99 g del producto obtenido en la etapa 24.6 se tratan con BOC2O según el modo de operación descrito en la preparación 13.8.

Se obtienen 2,41 g de sólido. Preparación 24.8 El producto obtenido en la etapa 24.7 se trata con Zn/AcOH según el procedimiento habitual para reducir el nitro en amino. A partir de 0,93 g del producto de partida, se obtienen 0,84 g del producto esperado en forma de cera. Los compuestos de fórmula (lll) y los intermedios de fórmula (IV), derivados de benzodioxol, se caracterizan en la tabla siguiente.

La transformación del compuesto de fórmula (IV) en un compuesto de fórmula (lll) se realizó según la preparación 5.3 para los compuestos siguientes: 7.2, 9.1, 11.1, 12.1, 13.4 y 14.1. Tabla 1 Preparaciones de los compuestos de fórmula (lll).

Preparación 18 18.1 Clorhidrato de ((7-nitro-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il)metil) dietilamina. A 1 ,50 g de 7-nitro-2 ,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il metanosulfonato, descrito en la solicitud de patente WO 01 /021 577, en 30 mL de DM F, se añaden 800 D I de dietilamina y se calienta a 80°C , y se añaden 3 veces 800 p l de dietilamina en intervalos de 1 2 horas. Después de 48 horas, el medio de reacción se evapora a sequedad; el resto se recoge en 100 mL de AcOEt y 5 mL de NaOH 4N; la fase orgánica se decanta, se lava con agua y con NaCI saturado; después de secar y de evaporar el AcOEt, el resto se recoge en 20 mL de AcOEt más 50 mL de HCl 0,5N y se agita y se decanta ; la fase acuosa se evapora a sequedad y el resto se tritura en éter, se filtra y se seca, m = 0,95 g , F = 1 92-194°C. 1 8.2 7-Amino-2,3-dih idro-1 ,4-benzodioxin-2-il)metil)dietilamina . A 0,94 g del derivado nitrado obtenido en la etapa anterior en suspensión en 40 mL de TH F, se añaden 3 ,05 g de cinc en polvo.

Después de enfriar a 0°C, se añaden en 20 minutos 3, 1 mL de ácido acético; después de 10 minutos el baño de hielo se quita y la agitación se mantiene 2 horas. El sólido se filtra, se lava con THF y con un poco de metanol. El filtrado se evapora a sequedad, se recoge en acetato de etilo, se añade agua y se lleva a pH = 8 con NaOH 10N; el precipitado formado se elimina por filtración y se lava con AcOEt; el filtrado se decanta, se lava con NaCI saturado, se seca y se evapora; se obtiene un aceite marrón, m =0,51 g. Los compuestos de fórmula (ll l) y los intermedios de fórmula (IV), derivados de benzodioxina se preparan en forma racémica y se caracterizan en la tabla 2 siguiente: TABLA 2 Preparación de los compuestos de fórmula (ll l) Los números de los compuestos de los ejemplos se refieren a los proporcionados en la Tabla 3 siguiente, que ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos según la invención. Cuando contienen un carbono asimétrico, estos compuestos se obtienen en forma racémica.

EJEMPLO 1 : Compuesto N°2 5-((7-(((ferc-Butilamino)carbonil)amino)-6-(2,6-d¡clorofenil)pirido[2,3- d] pirimidin-2-il)amino)-1 ,3-benzodioxol-2-carboxilato de metilo. U na mezcla de 0,97 g del compuesto de la Preparación 2.2 y 1 ,40 g del compuesto de la Preparación 1 se lleva a reflujo en 1 5 mL de TH F. Después de 6 horas el medio de reacción se concentra en vacío. El producto se purifica mediante cromatografía en sílice con AcOEt/tolueno (2/3) y se vuelve a cromatografiar con CHCl3/MeO H 98/2, y se obtienen 0,45 g de sólido amarillo identificado por espectrometría de masas, MH+ = 583. EJEMPLO 2: Compuesto N°4 Ácido 5-((7-(((rercbutilamino)carbonil)amino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido [2 ,3-d]pirimidin-2-il)amino)-1 , 3-benzodioxol-2-carboxílico. A 0,25 g del éster obtenido en el Ejemplo anterior en 10 mL de metanol, se añaden 0,3 mL de sosa 2N. Después de 1 hora 10 minutos de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se diluye con AcOEt + H2O y se lleva a pH = 4 con HCl 1 N . La fase orgánica se decanta, se lava con H2O y con NaCI saturado, se seca y se evapora. El resto sólido amarillo se recoge en éter, se tritura, se filtra y se seca. Se obtienen 205 mg de producto identificado por espectrometría de masas, MH+ = 569. EJEMPLO 3: Compuesto N°3 5-((7-(((fercbutilamino)carbonil)amino)-6-(2,6-diclorofenil)p¡rido [2 ,3- d]pirimidin-2-il)amino)-1 ,3-benzod ¡oxo l-2-carboxa mida. Una mezcla de 0,62 g del compuesto de la Preparación 3.2 y 1 ,40 g del derivado sulfonado de la Preparación 1 se lleva a reflujo en 20 mL de TH F . Después de 3 horas, el medio de reacción se concentra en vacío y el resto se cromatografía en sílice con CHCl3/MeOH 97/3 v/v. Se obtienen 315 mg de sólido amarillo identificado por espectrometría de masas, MH+ = 568. EJEMPLO 4: Compuesto N°9 N-(íerc-Butil)-N,-(6-(2,6-diclorofenil)-2-((2-hidroximetil)-1 ,3- benzodioxol-5-il)amino)pirido[2 ,3-d]pirimidin-7-il)urea . A una mezcla de 350 mg del compuesto de la Preparación 4.2 y 937 mg del compuesto de la Preparación 1 en 1 5 mL de EtOH , se añaden 43 Di de HCl concentrado y se calienta a 55°C durante 6 horas. El medio de reacción se concentra en vacío y el resto se cromatografía en sílice y se obtienen 490 mg de sólido amarillo identificado por espectrometría de masas, MH+ = 555. EJEMPLO 5: Compuesto N°6 5-((7-(((fercButilamino)carbonil)amino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido [2 ,3- d]pirimidin-2-il)amino)-1 ,3-benzodioxol-2-carbonitrilo. A 1 ,00 g del compuesto de la Preparación 1 y 450 mg del compuesto de la Preparación 9.2 en 1 5 mL de EtOH , se añaden 50 D I de HCl concentrado y se lleva a reflujo ligero. Después de 1 hora y media el medio de reacción se concentra en vacío. El resto se cromatografía en sílice con CHCIß/AcOEt (90/10; v/v) . Se obtienen 465 mg de sólido amarillo identificado por espectrometría de masas , M H+ = 550. EJEMPLO 6: Compuesto N ° 12 N-(2-((Aminometil)-1 ,3-benzodioxol-5-il)amino)-6-(2 ,6- diclorofenil)pirido [2,3-d]pirimidin-7-il)-N'-(ferc-butil)urea.

A 530 mg del derivado nitrilo del Ejemplo anterior disuelto en 25 mL de THF, se añaden a - 10°C en 30 minutos, 1 ,9 mL de disolución de LÍAIH4 1 M en TH F. 1 5 minutos después de finalizar la adición, se añaden 1 ,5 mL de AcOEt y 10 mL de una disolución saturada de N H4CI, y se deja que la temperatura vuelva a subir. Después de diluir con AcOEt, se lava con agua y con NaCI saturado. Después de secar, la fase orgánica se concentra en vacío y el resto se cromatog rafía en sílice con CHCl3/MeOH (95/5; v/v). Se obtienen 165 mg de sólido amarillo identificado por espectrometría de masas, MH+ = 554. EJEMPLO 7: Compuesto N° 19 2-((5-((7-(((rerc-Butilamino)carbonil)amino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido [2,3-d]pirimidin-2-il)amino)-1 ,3-benzodioxol-2-il)carbonil)hidrazina carboxilato de ferc-butilo. A 0,645 g del producto obtenido en la Preparación 1 y 0,63 g del producto obten ido en la Preparación 16.2 en 25 mL de etanol , se añaden 0,025 mL de HCl concentrado y se agita 5 horas a 70°C. El medio de reacción se evapora y el resto se recoge en CHCI3 que se lava con agua, con una disolución de NaHCO saturada, con agua, con NaCI saturado, se seca y se evapora en vacío; el resto se cromatografía en sílice. Se obtienen 450 mg de sólido amarillo identificado por espectrometría de masas, MH+ = 683. EJEMPLO 8: Compuesto N°20 N-(rerc-Butil)-N'-(6-(2,6-diclorofenil)-2-((2-hidrazinocarbonil)-1 ,3- benzodioxol-5-il)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)urea . 360 mg del compuesto del Ejemplo anterior se agitan 45 minutos en una mezcla de 4 mL de CH2CI2 y de 14 mL de TFA; el medio de reacción se evapora en vacío; el resto se recoge en CHCI3 que se lava con H2O, Na2C?3 al 15 % en agua, H2O y una disolución saturada de NaCI; después de secar el cloroformo se evapora en vacío, el resto se tritura en éter, se filtra y se seca . Se obtienen 225 mg de sólido amarillo, MH+ = 583. EJEM PLO 9: Compuesto N°34 431 mg del compuesto N°33, se agitan 30 minutos a temperatura ambiente en 5mL de DCM y 5mL de TFA. Después de evaporar, el resto se recoge en una mezcla cloroformo/agua y se lleva a pH = 9 mediante la adición de una disolución acuosa de Na2CO3 1 5 % . La fase orgánica se decanta, se lava con agua y con una disolución saturada de NaCI , se seca y se concentra bajo presión reducida. Se recogen 1 1 6 mg de un sólido. [M + H]+ = 568 EJEM PLO 10: Compuesto N°35 Etapa 1 : Etapa realizada según el modo de operación descrito en J .Organometall. Chem. 1 996, 507, 1 -21 . Etapa 2 : Racémica Etapa realizada según J. Med. Chem. 1988, 31, 84-91 Etapa 3: A 2,91 g del producto obtenido en la etapa anterior en 40 mL de metanol, se añaden a 8°C en 35 mn 800 mg de borohidruro de sodio. Después de 50 minutos, el medio de reacción se vierte sobre 150 mL de agua/hielo más 400 mL de acetato de etilo; después de 5 minutos de agitación, decantación, lavados de la fase orgánica con una disolución de KHSO4/K2SO4 5%, agua y disolución saturada de NaCI; después de secar y de evaporar la fase orgánica se aisla un sólido marrón: m = 2,25 g. Etapa 4: A 2,24 g del alcohol anterior en 60 mL de DCM, se añaden sucesivamente 1,43 g de trietilamina y en 25 minutos 1,67 g de cloruro de metano sulfonilo. Después de 45 minutos, el medio de reacción se diluye con 100 mL de DCM; se lava 2 veces con agua helada, 1 vez con una disolución saturada de NaCI, se seca y se concentra en vacío la fase orgánica. Se obtiene un sólido marrón , m =3,01 g . Etapa 5 Una mezcla de 3,0 g del producto obtenido en la etapa 4 y 1 ,82 g de nitruro de sodio se calienta durante 7h30 en 20 mL de DM F a 65°C. El medio de reacción se vierte sobre 75 mL de agua helada y 300 mL de éter. La fase orgánica se a isla , se lava varias veces con agua y con una disolución saturada de NaCl. La fase orgánica se seca y se concentra en vacío para proporcionar un sólido marrón : m = 2,20 g . Etapa 6: A 2, 1 9 g del producto obtenido en la etapa 5, disuelto en 50 mL de acetato de etilo, se añaden en 15 minutos 4,33 g de trifenilfosfina y, después de 10 minutos, 1 ,8 mL de agua en 2 minutos. El medio de reacción se agita durante 1 h40 a 60°C y se diluye con 150 mL de acetato de etilo. La disolución así obtenida se lava 2 veces con agua, 1 vez con una disolución saturada de NaCI, se seca y se evapora. El resto de la evaporación se disuelve en una mezcla de 50 mL de acetato de etilo y 50 mL de éter etílico y se extrae 2 veces con 50 mL de HCl 1N. Las fases acuosas acidas se juntan y se extraen con una mezcla de 25 mL de acetato de etilo y 25 mL de éter etílico y se ponen en contacto con 300 mL de acetato de etilo y el pH se lleva a 9 con NaOH 10N. Después de decantar, la fase orgánica se lava con agua, con una disolución saturada de NaHCO3, con agua y con una disolución saturada de NaCl. La fase orgánica residual se seca y se concentra en vacío. Se obtiene un aceite m = 1,40 g. Etapa 7: A 1,39 g de la amina obtenida en la etapa 6 en 35 mL de DCM, se añaden a 5°C 0,35 g de trietilamina y 1,75 g de Boc2O en un periodo de 10 minutos. Después de 1 noche de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se diluye con 150 mL de DCM, se lava con agua, con una disolución de KHSO4/K2SO 5%, con agua y con una disolución saturada de NaCl. Después de secar y de evaporar el DCM, el sólido obtenido se disuelve en la cantidad mínima posible de éter etílico y se añade heptano hasta la precipitación total. Se obtiene un sólido : m = 1,90 g. RMN: 1,30 ppm:s:9H; 3,40-3,55 ppm:mt :2H; 6,55 ppm:t :1H; 7,00 ppm:t :1H; 7,15-7,30 ppm:mt :2H; 7,55 ppm:d :1H. Etapa 8: A 0,60 g del producto obtenido en la etapa 7 en 25 mL de THF se añaden 1,96 g de cinc en polvo y, a - 3°C 2 mL de AcOH durante 25 minutos. Al finalizar la adición, se deja que el medio de reacción vuelva a temperatura ambiente. Después de 1h15, el medio de reacción se filtra, el filtrado se diluye con 150 mL de acetato de etilo y 30 mL de agua y el pH se lleva a 9 mediante la adición de una disolución de Na2CO3 15 %. Después de decantar, la fase orgánica se aisla, se lava con una disolución de NaHCO3 saturada, con agua y con una disolución de NaCI saturada. La fase orgánica se aisla, se seca y se concentra bajo presión reducida. Se recogen 0,53 mg de un aceite amarillo viscoso. RMN: 1,35 ppm:s:9H; 3,30 ppm:mt :2H; 4,80 ppm:s:2H; 6,05 ppm:t :1H; 6,10-6,25 ppm:mt :2H; 6,50 ppm:t :1H; 7,10 ppm:t :1H.. Etapa 9: Acoplamiento para la obtención del compuesto 35, en condiciones estandarizadas tales como las descritas anteriormente. EJEMPLO 11: Compuesto N°45 1,035 mL de DIPEA y 0,675g de ácido formamidinilsulfónico ( H2N-C(=NH)-SO3H ) se añaden a 1g del compuesto 12 disuelto en 15 mL de metanol y 2 mL de DMF. Después de una noche de agitación a 25°C, se añade agua al medio de reacción, el precipitado formado se filtra, se lava con agua y se seca bajo presión reducida. El producto bruto se somete a cromatografía flash en gel de sílice con un gradiente de 10 a 50% de MeOH en DCM. Se obtienen 170mg de sólido, salificado con un mol/mol de H2SO . MS: MH+= 596 EJEMPLO 12: Compuesto N°39 Preparación 39.1 A 555 mg del compuesto 9 (ejemplo 4) en 10 mL de DCM, se añaden a 5°C, 0,11 mL de piridina y, en 15 minutos, 0,20 mL de anhídrido tríflico diluido en 2 mL de DCM. Después de 45 minutos, el medio de reacción se diluye con 50 mL de DCM, se lava sucesivamente con agua helada, con agua, con una disolución de KHSO /K2SO45%, con agua y con una disolución saturada de NaCl. La fase orgánica se seca y se concentra bajo presión reducida. Se recogen 593 mg de sólido. RMN 1H: 1,40 ppm: s: 9H; 4,65 ppm: se: 2H; 6,50 ppm: t: 1H; 6,90 ppm: d: 1H; 7,40 ppm: de : 1H; 7,50 - 7,70 ppm: m: 3H; 8,00 ppm: se: 1H; 8,05 ppm: s: 1H; 8,20 ppm: se: 1H; 9,00 ppm: s: 1H; 10,15 ppm: s: 1H; 10,70 ppm: s: 1H. Preparación 39.2 A 579 mg del compuesto obtenido en la etapa 39.1 en 10 mL de DCM se añaden 0,17 mL de morfolina. El medio de reacción se agita 3h30 a temperatura ambiente, y el conjunto se evapora bajo presión reducida. El resto se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice con un gradiente de 0 a 20 % de AcOEt en DCM. Se recogen 300 mg de polvo amarillo. MS: MH+ = 624. EJEMPLO 13: Compuestos N°40-43 Los compuestos 40 a 43 se preparan de la misma manera que el compuesto 39 citado en el ejemplo 12, utilizando el compuesto obtenido en la etapa 39.1 y reemplazando la morfolina de la etapa 39.2 por, respectivamente, rerc-butilamina, 1 -Boc-piperacina; ciclopropilamina; c/s-2,6-dimetilpiperidina. EJEMPLO 14: Compuesto N°44 El compuesto N°44 se obtiene por desprotección del compuesto 41 obtenido en el ejemplo 13 mediante el método descrito anteriormente utilizando TFA. EJEMPLO 15: Compuestos N°46-48 El compuesto 12 se hace reaccionar con un ácido en forma activada, por ejemplo, anhídrido, cloruro de ácido, o ácido + agente de acoplamiento, por ejemplo, DCCI, BOP. Así, los compuestos 46 a 48 resultan de la reacción entre el compuesto 12 y, respectivamente, anhídrido acético, cloruro de benzoilo y cloruro de ciclopropanocarbonilo. EJEMPLO 16: Compuesto N°49 444 mg del compuesto 12 en 12 mL de acetonitrilo se enfrían a 5°C. Se añaden 0, 14 mL de trietilamina y 0,075 mL de cloruro de metanosulfonilo. Después de 40 minutos de agitación a 25°C, el medio de reacción se recoge en AcOEt. La fase orgánica se lava con agua, se lava con una disolución saturada de NaCI, se seca y se evapora bajo presión reducida. El resto se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice con un gradiente de 0 a 5 % de metanol en cloroformo. Se obtienen 220 mg de sólido. MS : MH+ = 632. EJEMPLO 17: Compuesto N°50 A 284 mg del compuesto 4 (ejemplo 2) en 5 mL de DMF se añaden 40 mg de tercbutilamina, 71 mg de diisopropilamina y 176 mg de tetrafluoroborato de O-(1 H-benzotriazol-1 -il)-N , N, N',N'-tetrametiluronio (TBTU). El medio de reacción se agita una hora a 25°C y se diluye con AcOEt. La fase orgánica se lava sucesivamente con agua, con una disolución saturada de NaHCO3, con agua y con una disolución saturada de NaCl. La fase orgánica se seca, se evapora bajo presión reducida y el resto se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice con un gradiente de 0 a 5% de metanol en DCM. Se obtienen 196 mg de un sólido amarillo. MS: MH+ = 624. EJEMPLO 18: Compuestos N°51 -54 Los compuestos 51 a 54 se preparan de la misma manera que el compuesto 50 partiendo del compuesto 4 reemplazando la tercbutilamina por, respectivamente, ciclopropilamina, pirrolidina, N-isopropil-metilamina y metilamina. EJEMPLO 19: Compuesto N°62 819 mg del compuesto descrito en la preparación 1 y 0,314 mg de 6-amino-2,3-dihidro-benzo[ ?]furano, que puede prepararse según Eur. J. Med. Chem. Chimica Therapeutica, 1977, Vol. 12, 231 -235, se agitan 3 horas a 70°C en 25 mL de alcohol absoluto que contiene 0,02mL de HCl concentrado. Después de enfriar, el precipitado se filtra, se lava con MeOH templado y con Et2O. Se recogen 637 mg de un sólido amarillo que funde a 197°C. MS: M H+= 523 EJ EMPLO 20: Compuesto N°69 Etapa 1 A 3,0 g del producto obtenido en la etapa 1 .4 en 25 mL de DMF se añaden en 10 minutos 432 mg de NaH al 60 % . Después de 30 minutos con agitación, se añaden 1 ,40 g de isocianatoacetato de etilo en 10 minutos y el medio de reacción se deja 3h30 con agitación a temperatura ambiente. El medio de reacción se extrae con AcOEt, se lava sucesivamente con agua, una disolución de KHSO4/K2SO 5% , agua y con una disolución saturada de NaCl. La fase orgánica se seca, se concentra en vacío y el producto bruto obtenido se purifica mediante cromatografía en gel de sílice, eluyente: CHCI3/AcOEt 85/1 5 v/v para obtener 1 ,52 g del producto esperado. Etapa 2 El producto obtenido en la etapa 1 se oxida con ácido metacloroperbenzoico (MCPBA) según el procedimiento descrito en la preparación 1 .6. Se obtienen 900 mg del producto esperado en forma de un sólido beige. Etapa 3 Se calientan 798 mg del producto de la etapa 2 y 295 mg de 1 ,3-dihidro-2-benzofuran-5-amina a 65°C durante 6 horas en presencia de 15 mL de EtOH y de 0,06 mL de HCl concentrado. El medio de reacción se diluye con CHCI3 y agua y se lleva la fase acuosa a pH = 9 mediante la adición de una disolución saturada de NaHCO3. Después de decantar, la fase orgánica se aisla, se lava con agua y con una disolución saturada de NaCI, se seca y se concentra bajo presión reducida. El producto se cristaliza en AcOEt. Se recogen 0,67 mg de un sólido amarillo. Etapa 4 0,66 g del éster obtenido en la etapa 3 en 25 mL de etanol y 2 mL de DMF se tratan con 1 ,5 mL de NaOH 2N durante 5 horas. El medio de reacción se diluye con C HCI3 y se lleva a pH = 4 con HCl 1 N y se decanta . La fase orgánica se aisla, se lava con agua y con una disolución saturada de NaCI, se seca y se concentra bajo presión reducida para obtener 0,61 g de un polvo amarillo. Etapa 5 Se agitan 105 mg del producto obtenido en la etapa 4, 1 6 mg de ferc-butilamina, 28 mg de DI PEA (diisopropiletilamina) y 70 mg de TBTU durante 1 h15 en 2,5 mL de DMF. El medio de reacción se extrae con CHCI3, la fase orgánica se lava sucesivamente con agua, una disolución de KHSO4/K2SO4 5%, una disolución saturada de NaCI , se seca y se evapora bajo presión reducida. El producto bruto se cromatografía en sílice, eluyente CHCI3/MeOH , 94/6 v/v. Se obtienen 90 mg del producto esperado en forma de un sólido amarillo. MS: M H+ = 580. EJEMPLO 21 : Compuestos 31 y 32 El compuesto 1 2 , preparado en el ejemplo 6, puede ser objeto de una separación de sus enantiómeros mediante cromatografía en fase estacionaria quiral como sigue: A partir de 10 g de mezcla racémica, después de la separación, se obtienen 4, 147 g del enantiómero dextrógiro (compuesto 31 ) y 4,077 g del enantiómero levógiro (compuesto 32). Las tablas 3 y 4 siguientes, ilustran las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos ejemplos según la invención . En estas tablas, Me, Et, iPr y tBu representan respectivamente los grupos metilo, etilo, isopropilo y ferc-butilo, y Boc representa el grupo íerc-butoxicarbonilo. Salvo indicación contraria, los productos que comprenden un carbono asimétrico se obtienen en forma racémica. TABLA 3 10 15 20 25 10 15 20 25 10 15 20 25 10 15 20 25 10 15 20 25 10 15 20 25 10 15 20 25 10 15 20 25 10 15 20 25 25 10 15 20 25 25 10 15 20 25 10 15 20 25 TABLA 4 10 15 20 25 El compuesto 34 ha sido objeto de una separación en sus dos enantiómeros mediante cromatografía quiral. Enantiómero dextrógiro: [a]D = +72, 1 °; t = 25°C; C = 0,5 (MeOH). Enantiómero levógiro: [a]D = -73,0°; t = 25°C; C = 0,5 (MeOH). Las bibliotecas de productos según la invención también se han preparado aplicando las técnicas clásicas de la química combinatoria y aplicando los procedimientos de separación descritos en la presente invención. La estructura de los productos preparados así como su caracterización se presentan en la presente memoria. Los análisis LC/MS se realizaron en un equipo Micromass, modelo LCT, acoplado a un equipo modelo HP1 100. La abundancia de los compuestos se determinó con un detector de red de diodos G 1315A en el campo de longitud de onda de 200-600 nm y mediante un detector evaporador con difusión de luz (DEDL) Sedex, modelo 65. Los espectros de masas se registraron en un dominio de 180 a 800 (M/z). Los datos se analizaron mediante un programa informático Micromass MassLynx. Las separaciones se realizaron en una columna Hypersil BDS C18 (50 x 4,6 mm), tamaño de las partículas: 3µm. Elución con un gradiente de 5 a 90 % de acetonitrilo que contiene 0,05 % (v/v) de ácido trifluoroacético (TFA), en agua que contiene 0,05 % (v/v) de TFA en 3,5 minutos con un flujo de 1 mL/minuto. La duración total del proceso, incluyendo el reequilibrio de la columna, es de 7 minutos. TABLA 5 TABLA 6 Los compuestos según la invención han sido objeto de ensayos farmacológicos que permiten determinar su actividad anticancerígena. Los compuestos de fórmula (I) según la presente invención se ensayaron in vitro sobre un panel de líneas tumorales de origen humano que provenía: - de cáncer de mama: MDA-MB231 (colección de cultivo American Type, Rockville, Maryland, EEUU, ATCC-HTB26), MDA-A1 o MDA-ADR (denominada línea resistente a varios fármacos MDR, y descrita por E.Collomb et al. , en Cytometry, 12(1 ): 15-25, 1991 ), y MCF7 (ATCC-HTB22), - de cáncer de próstata: DU145 (ATCC-HTB81 ) y PC3 (ATCC-CRL1435), - de cáncer de colon: HCT1 16 (ATCC-CCL247) y HCT15 (ATCC-CCL225), - de cáncer de pulmón: H460 (descrita por Carmichael en Cáncer Research 47 (4):936-942, 1987 y entregada por el National Cáncer Institute, Frederick Cáncer Research and Development Center, Frederick, Maryland, EEUU), - de glioblastoma (SF268 descrita por Westphal en Biochemical & Biophysical Research Communications 132 (1 ): 284-289, 1985 y entregada por el National Cáncer institute, Frederick Cáncer Research and Development Center, Frederick, Maryland, EEUU), - de leucemia (CMLT1 descrita por Kuriyama et al. en Blood, 74: 1989, 1381 -1387, por Soda et al. en British Journal of Haematology, 59: 1985, 671 -679 y por Drexler, en Leukemia Research, 18: 1994, 919-927 y entregada por la sociedad DSMZ, Mascheroder Weg 1 b, 38124 Braunschweig, Alemania). La proliferación y la viabilidad celular se determinaron en un ensayo utilizando 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazolio (MTS) según Fujishita T. et al. , Oncology, 2003, 64 (4), 399-406. En este ensayo, se determina la capacidad mitocondrial de la células vivas para transformar el MTS en un compuesto coloreado después de 72 horas de incubación de un compuesto de fórmula (I) según la invención . Las concentraciones del compuesto según la invención, que conducen al 50 % de pérdida de proliferación y de viabilidad celular (CI50) están comprendidas entre 1 nM y 10 µM, según la línea tumoral y el compuesto ensayado.

Así, según la presente invención, parece que los compuestos de fórmula (I) conllevan una pérdida de proliferación y de viabilidad de las células tumorales. Parece por lo tanto que los compuestos según la invención tienen una actividad anticancerígena y una actividad en el tratamiento de otras enfermedades proliferativas tales como la soriasis, restenosis, arterioesclerosis, el SI DA por ejemplo, así como de las enfermedades provocadas por la proliferación de células del músculo liso vascular y de la poliartritis reumatoide. Así según otro de sus aspectos, la invención tiene por objeto medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal de adición de este último a un ácido aceptable desde un punto de vista farmacéutico o también un hidrato o un solvato del compuesto de fórmula (I). Estos medicamentos encuentran su empleo en terapéutica, principalmente en el tratamiento o la prevención de enfermedades causadas o exacerbadas por la proliferación de células y en particular de células tumorales. Como inhibidor de la proliferación de células tumorales, estos compuestos son útiles en la prevención y el tratamiento de leucemias, de tumores sólidos a la vez primarios y metastásicos, de carcinomas y cánceres, en particular : cáncer de mama; cáncer de pulmón; cáncer del intestino delgado, cáncer de colon y de recto; cáncer de las vías respiratorias, de orofaringe y de hipofaringe; cáncer de esófago; cáncer de hígado, cáncer de estómago, cáncer de los canales biliares, cáncer de la vesícula biliar, cáncer de páncreas; cánceres de las vías urinarias incluyendo riñon, urotelio y vejiga; cánceres del tracto genital femenino, incluyendo cáncer de útero, del cuello del útero, de los ovarios, coriocarcinoma y trofoblastoma; cánceres del tracto genital masculino, incluyendo cáncer de próstata, de las vesículas seminales, de los testículos, tumores de las células germinales; cánceres de las glándulas endocrinas, incluyendo cáncer de tiroides, de hipófisis, de las glándulas suprarrenales; cánceres de la piel, incluyendo hemangiomas, melanomas, sarcomas, que incluyen el sarcoma de Kaposi; tumores del cerebro, de los nervios, de los ojos, de las meninges, incuyendo astrocitomas, gliomas, glioblastomas, retinoblastomas, neurinomas, neuroblastomas, schwanomas, meningiomas; tumores malignos hematopoyéticos; leucemias, (Leucemia Aguda Linfocítica (ALL por sus sig las en inglés), Leucemia Aguda Mieloide (AML por sus siglas en inglés), Leucemia Mieloide Crónica (CML por sus siglas en inglés), Leucemia Linfocítica Crónica (CLL por sus siglas en inglés)) cloromas, plasmocitomas, leucemias de células T o B, linfomas no hodgquinianos o hodgquinianos, mielomas o hemopatías malignas diversas. Según otro de estos aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden , como principio activo, un compuesto según la invención . Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto según la invención, o una sal aceptable desde un punto de vista farmacéutico, un hidrato o solvato de dicho compuesto, así como al menos un excipiente aceptable desde un punto de vista farmacéutico. Dichos excipientes se seleccionan según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por los expertos en la técnica . En las composiciones farmacéuticas de la presente invención , para la administración oral, sublingual, subcutánea , intramuscular, intravenosa, tópica , local , intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de fórmula (I) anterior, o su sal, solvato o hidrato opcional, se puede administrar en forma unitaria de administración, mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o enfermedades anteriores. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas para vía oral tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, granulos y disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas, geles, pomadas o lociones. A modo de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto según la invención bajo la forma de comprimido puede comprender los siguientes componentes : Compuesto según la invención 50,0 mg Manitol 223,75 mg Croscarmelosa sódica 6,0 mg Almidón de maíz 15,0 mg Hidroxipropil-metilcelulosa 2,25 mg Estearato de magnesio 3,0 mg Los compuestos de fórmula (I) anterior pueden utilizarse a dosis diarias de 0,002 a 2.000 mg por kilogramo de peso corporal del mamífero que se va a tratar, preferentemente a dosis diarias de 0, 1 a 300 mg/kg. En el ser humano, la dosis puede variar preferentemente de 0,02 a 10.000 mg por día, más particularmente de 1 a 3.000 mg, según la edad del sujeto que se va a tratar o del tipo de tratamiento: profiláctico o curativo. Puede haber casos particulares en los que son apropiadas dosis más altas o más bajas; y dichas dosis no están fuera del alcance de la invención. Según la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente está determinada por el médico según el modo de administración, el peso y la respuesta de dicho paciente.

La presente invención, según otro de sus aspectos, también se refiere a un método de tratamiento de las patologías indicadas anteriormente, que comprende la administración, a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto según la invención, o de una de sus sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico o hidratos o solvatos. Según la presente invención , el o los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse en asociación con uno (o varios) principio(s) activo(s) anticancerígenos, en particular compuestos antitumorales tales como los agentes alquilantes tales como alquilsulfonatos (busulfán), dacarbazina, procarbazina, mostazas nitrogenadas (clormetina, melfalán, clorambucilo), ciclofosfamida, ifosfamida; nitrosoureas tales como carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina; alcaloides antineoplásicos tales como vincristina, vinblastina;. taxanos tales como paclitaxel o taxotere; antibióticos antineoplásicos tales como actinomicina; agentes intercalantes, antimetabolitos antineoplásicos, antagonistas de folatos, metotrexato; inhibidores de la síntesis de purinas; los análogos de la purina tales como mercaptopurina, 6-tioguanina; inhibidores de la síntesis de pirimidinas, inhibidores de aromatasa, capecitabina, los análogos de la pirimidina tales como fluorouracilo, gemcitabina, citarabina y citosina arabinósida; brequinar; inhibidores de topoisomerasas tales como camptotecina o etopósido; agonistas y antagonistas hormonales anticancerígenos incluyendo tamoxifeno; inhibidores de quinasa, imatinib; inhibidores de factores de crecimiento; antiinflamatorios tales como pentosano polisulfato, corticosteroides, prednisona, dexametasona; antitopoisomerasas tales como etopósido, antraciclinas incluyendo doxorrubicina, bleomicina, mitomicina y metramicina; complejos metálicos anticancerígenos, complejos de platino, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino; interferón alfa, trifeniltiofosforamida, altretamina; los agentes antiangiogénicos; talidomida; adyuvantes de inmunoterapia; o vacunas. Según la presente invención los compuestos de fórmula (I) también pueden administrarse en asociación con uno o varios principios activos diferentes útiles en una de las patologías indicadas anteriormente, por ejemplo un agente anti-emético, anti-doloroso, anti-inflamatorio o anti-caquexia. Un producto según la invención podrá utilizarse para la fabricación de un medicamento útil para tratar un estado patológico, en particular un cáncer.

La presente invención se refiere también a composiciones terapéuticas que contienen un compuesto según la invención, en asociación con un excipiente aceptable desde un punto de vista farmacéutico según el modo de administración elegido. La composición farmacéutica se puede presentar en forma sólida, líquida o en liposomas. Entre las composiciones sólidas se pueden citar polvos, cápsulas y comprimidos. Entre las formas orales también se pueden incluir las formas sólidas protegidas frente al medio ácido del estómago. Los soportes utilizados para las formas sólidas están constituidos principalmente por soportes minerales como fosfatos y carbonatos, o soportes orgánicos como lactosa, celulosas, almidón o polímeros. Las formas líquidas están constituidas por disoluciones, suspensiones o dispersiones. Contienen como soporte dispersivo bien agua, bien un disolvente orgánico (etanol, NM P u otros) o mezclas de agentes tensioactivos y disolventes o agentes complejantes y disolventes. Las formas líquidas serán preferentemente inyectables y, por ello, tendrán una formulación aceptable para dicha utilización. Las vías de administración por inyección aceptables incluyen las vías intravenosa, intra-peritoneal , intramuscular y subcutánea, siendo preferida la vía intravenosa . La dosis administrada de los compuestos de la invención será adaptada por el médico en función de la vía de administración del paciente y del estado de éste último.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o mezclados con otros compuestos anticancerígenos. Entre las posibles asociaciones se pueden citar: • agentes alquilantes y principalmente ciclofosfamida, melfalán, ifosfamida, clorambucil, busulfán, tiotepa, prednimustina, carmustina, lomustina, semustina, esteptozotocina, decarbazina, temozolomida, procarbazina y hexametilmelamina • derivados del platino como, en particular, cisplatino, carboplatino u oxaliplatino • agentes antibióticos como, particularmente, bleomicina, mitomicina y dactinomicina • agentes antimicrotubulares como, en particular, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, taxoides (paclitaxel y docetaxel) • antraciclinas como, en particular, doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina, epirrubicina, mitoxantrona y losoxantrona • topoisomerasas de los grupos I y II tales como etopósido, tenipósido, amsacrina, irinotecán, topotecán y tomudex • fluoropirimidinas tales como 5-fluorouracilo, UFT y floxuridina • análogos de citidina tales como 5-azacitidina, citarabina, gemcitabina, 6-mercaptomupna y 6-tioguanína • análogos de adenosina tales como pentostatina, citarabina o fosfato de fludarabina • metotrexato y ácido folínico • enzimas y diversos compuestos tales como L-asparaginasa, hidroxiurea, ácido trans-retinoico, suramina, dexrazoxano, amifostina, herceptina así como las hormonas estrógenas, y andrógenas • agentes antivasculares tales como los derivados de combretastatina o de colchicina y sus profármacos. También es posible asociar los compuestos de la presente invención con un tratamiento con radiaciones. Estos tratamientos se pueden administrar de manera simultánea, separada o secuencial. El tratamiento será adaptado por el médico en función de la enfermedad que haya que tratar.

Claims (2)

REIVINDICACIONES Compuesto que responde a la fórmula (I): en la que: Rl se selecciona de un grupo constituido por alquilo(C -C6), cicloalquilo(C3-C7), CH2COR4, fenilo o fenilo sustituido con hidroxi y/o halógeno y/o alquilo(C -C6)- R4 representa un grupo hidroxilo, alcoxi(C -C4), amino, alquilamino(C? -C4) o dialquilamino(C? -C4); - Ari representa un radical elegido entre: R5 representa un grupo ciano, hidroxialquilo(C -C4), alcoxi(C? -C6)alquilo(C? -C4) o un grupo (CH2)n R7R8, CO2R7, CONHNR7R8, CONR7R8, CONR8OR9, (CH2)nNR7COR8, o (CH2)n R7COOR8; Rg representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C? -C4) o uno de los valores de R5; O bien R5 y RQ, tales como se han definido anteriormente, se unen entre sí para formar un ciclo de 4 a 7 eslabones que contiene de 0 a 2 heteroátomos elegidos entre N y O, estando dicho ciclo de 4 a 7 eslabones sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, alquilo(C -C4), alquilo(C? -C4) halogenado, hidroxialquilo(C? -C4), alcoxi(C -C4)alquilo(C -C4), (CH2)mNR7 8' ° u n grupo rerc-butoxicarbonilo; - R7 y Rß representan cada uno independientemente el uno del otro un sustituyente elegido entre H, fenilo, alquilo(C? -C4), alquil(C? -C4)-OH, cicloalquilo(C3-C7), -cicloalquil(C3-C7)-NH2, -alquil(C? -C4)-cicloalquilo(C3-C7), C(=NH)NH2, SO2alquilo(C -C6), SO2-fenilo, y Rs también puede representar un grupo ferc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo; o R7 y Rg junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo o morfolinilo, no estando dicho radical sustituido o estando sustituido una o varias veces con un grupo alquiloíC -Cß), alquil(C ? -C4)-OH, COOalquilo(C -Ce) o F; Rg representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C -c4); Ar2 representa un grupo fenilo no sustituido o sustituido de 1 a 5 veces con sustituyentes similares o diferentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo(C? -C4), trifluorometilo o alcoxi(C? -C4); n representa 1 , 2 ó 3; m representa 0, 1 , 2 ó 3. 2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 , caracterizado porque: Rl representa un grupo terc-butilo, etilo o fenilo; Y/o Ari representa un radical elegido entre: y/o R5 representa un grupo (CH2)nNR7 d- CON HNR7R8, CONR7R8, hidroxialquilo(C 1 -C4) o (CH2)n R7COR8; y/o RQ representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo (CH2)nNR7R8 ° hidroximetilo; y/o Ar2 representa un grupo arilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, alquilo(C -C4) o alcoxi(C -C4); siendo n, R7 y Rs tales como se han definido anteriormente para un compuesto de fórmula (I); en forma de base o de sal de adición a un ácido, así como en forma de hidrato o de solvato. 3. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R5 se elige entre (CH2)nNR7R8, CONR7R8, y (CH2)nNR7COR8. 4 Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque está en forma: no quiral, o racémica, o enriquecida en un estereoisómero, o enriquecida en un enantiómero; porque está opcionalmente solvatado o hidratado y porque está opcionalmente salificado. 5. Intermedio de síntesis para la preparación de productos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque responde a la fórmula general siguiente: en la que R y Ar2 son tales como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4. 6. Intermedio de síntesis para la preparación de productos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque responde a la fórmula general siguiente en la que Ri y Ar2 son tales como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6. 7. Intermedio de síntesis para la preparación de productos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque responde a la fórmula general siguiente en la que Ar2 es tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3. 8. Intermedio de síntesis según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, caracterizado porque Ar2 se elige entre fenilo, 2-metoxifenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,6-dibromofenilo, 2-bromo-6-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo y 3,5-diclorofenilo. 9. Intermedio de síntesis según la reivindicación 5 o la reivindicación 6, caracterizado porque R se elige entre etilo, tercbutilo y fenilo. 10. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se hace reaccionar sobre un compuesto de fórmula: en la que Ri y Ar2 son tales como se han definido para (I), una amina de fórmula Ar' NH2 (II I) en la que Ar' representa Ari , tal como se ha definido para (I) o un precursor de Ari ; llegado el caso se transforma el grupo Ar'i del compuesto así obtenido en un grupo Ar . 11 . Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (
1. I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se hace reaccionar: (i) un compuesto de fórmula : en la que R Q es un grupo saliente tal como: (a) halógeno, en particular Cl o Br, o (b) alquil-S(O)m- en el que m = 0, 1 , ó 2; en la que Rn es NHC(=R
2. 2)- H-R? , con R12 = O o S; y (ii) una amina de fórmula Ar'? NH2 (I I I) en la que Ar' representa Ar tal como se ha definido para (I) o un precursor de Ar ; llegado el caso se transforma el grupo Ar'i del compuesto así obtenido en un grupo Ari ; en el que: (a) cuando R10 es halógeno o alquil-S(O)m- con m = 2, la reacción se efectúa en un disolvente, preferentemente polar: (i) por ejemplo tetrahidrofurano, dimetiisulfóxido o etanol, opcionalmente en presencia de una traza de ácido tal como ácido clorhídrico; o (ii) en dimetiisulfóxido en presencia de una base fuerte tal como tBuOK; a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente. (b) cuando Rí o es alquil-S(O)m- con m = 0 ó 1 , la reacción se efectúa con Ar' NH2 (l l l) en el estado fundido, a 200°C ; llegado el caso, las funciones aminas presentes en el grupo Ar' del compuesto (l l l) se transforman en sal o se protegen previamente. 12. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, o una sal de adición de este compuesto a un ácido aceptable desde un punto de vista farmacéutico, o también un hidrato o un solvato del compuesto de fórmula (I). 13. Composición farmacéutica , caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal aceptable desde un punto de vista farmacéutico, un hidrato o un solvato de este compuesto, así como al menos un excipiente aceptable desde un punto de vista farmacéutico. 14. Utilización de un compuesto de fórmula (I) segú n una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de enfermedades causadas o exacerbadas por la proliferación de células. 1 5. Utilización según la reivindicación 14, para la prevención y el tratamiento de leucemias, de tumores sólidos primarios y metastásicos, carcinomas y cánceres. 16. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 3, caracterizada porque contiene además uno (o varios) principio(s) activo(s) anticancerígenos diferentes.