CZ20022475A3

CZ20022475A3 - Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diaminové inhibitory kinázy

Info

Publication number: CZ20022475A3
Application number: CZ20022475A
Authority: CZ
Inventors: Richard John Booth; Ellen Myra Dobrusin; Vara Prasad Venkata Nagendra Josyula; Dennis Joseph Mcnamara; Peter Laurence Toogood
Original assignee: Warner-Lambert Company
Priority date: 2000-01-25
Filing date: 2001-01-23
Publication date: 2003-03-12
Also published as: HUP0204141A2; PE20011066A1; CO5261549A1; WO2001055147A1; PA8510701A1; DZ3266A1; IS6443A; BG106850A; CA2397961A1; TNSN01014A1; SV2002000294A; PL356802A1; BR0107751A; GT200100016A; KR20020065939A; SK10632002A3; AP2002002586A0; CR6706A; EP1254137A1; JP4047010B2

Description

OBLAST VYNÁLEZU

Tento vynález se týká k pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diaminů, které inhibují enzymy serin/treonin kinázy závislé na cyklinu a růstový faktor zprostředkovaný enzymy tyrosin kinázy, a jako takové jsou použitelné pro lečem chorob a poruch způsobených buněčným bujením.

DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY

Kinázy buněčného cyklu jsou přirozeně se vyskytující enzymy účastnící se regulace buněčného cyklu (Meijer L., „Chemical Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases,“ Progrese in Cell Cycle Research, 1995;1:351-363). Typické enzymy účastnící se regulace buněčného cyklu obsahují serin/treonin kinázy, jako jsou kinázy závislé na cyklinu (cdks) cdkl, cdk2, cdk4, cdk5, cdk6 a tyrosin kinázy. Zvýšená aktivita nebo dočasná abnormální aktivace nebo regulace těchto kináz má za následek vývoj nádorů a jiných poruch způsobených buněčným bujením. Sloučeniny, které inhibují cdks ať už blokováním interakce mezi cyklinem a odpovídající kinázou nebo navázáním se a dezaktivací kinázy způsobují inhibici buněčného bujení a jsou tedy použitelné pro léčení nádorů nebo jiného abnormálního buněčného bujení.

Byly demonstrovány různé sloučeniny, inhibující cdks, mající preklinické protinádorové účinky. Například flavopyridol je flavonoid, který se ukazuje jako účinný inhibitor některých typů rakovinového bujení prsu a plic. (Kaur a kol., J. Nati. Cancer Inst., 1992:84:1736-1740; Int. J. Oncol., 1996;9:1143-1168). Byly uváděny i sloučeniny inhibující cdk2 a cdk4. Olomoucín [2-(hydroxyethylamino)-6-benzylamin-9-methylpurin] je účinný inhibitor cdk2 a cdk5 (Veselý a kol., Eur. J. Biochem., 1994;224:77N786) a ukázalo se, že je inhibitorem přibližně 60 různých druhů nádorových buněk podle National Cancer Institute (NCI) monitorujícího nové rakovinové terapie Abraham a kol., Biology of the Cell.

i » i ί ;

1995;83:105-120). V poslední době se objevila nová třída purvalanových inhibitorů cdk ještě účinnějších derivátů olomoucínu (Gray N.S. a kol. Science. 1998:281:533-538).

Tyrosin kinázy jsou základem pro šíření a zesílení signálu růstového faktoru vedoucího k vývoji buněčného cyklu, buněčnému bujení, diferenciaci a migraci. Tyrosin kinázy zahrnují tyrosin kinázy růstového faktoru buněčného povrchu, jako jsou FGFr a PDGFr a také nereceptorové tyrosinové kinázy včetně c-Src a lek. Bylo demonstrováno, že inhibice těchto enzymů má protinádorové antiangiogenetické účinky. (Harmby a kol., Pharmacol. Ther. 1999;82(2-3): 169-193).

Je známo několik pyrido[2,3-d]pyrimidinů, které inhibují cdks a kinázy zprostředkující růstový faktor (WO 98/33798). Patentový dokument US 5 733 913 a 5 733 914 popisuje 6-aryl-pyrido[2,3-d]pyrimidiny.

Přes pokrok, který byl učiněn v této oblasti, pokračuje hledání sloučenin s nízkou molekulovou hmotností, které by byly aplikovatelné orálně a vhodné pro léčbu široké škály lidských nádorů a jiných poruch způsobených buněčným bujením, včetně restenózy, angiogeneze, diabetické retinopatie, lupénky, pooperačních srůstů, makulámí degenerace a aterosklerózy. Tento vynález poskytuje takové sloučeniny, jejich farmaceutické preparáty a jejich použití při léčbě poruch způsobených buněčným bujením.

PODSTATA VYNÁLEZU

Tento vynález poskytuje nové pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diaminové sloučeniny, které fungují jako inhibitory kináz regulujících buněčný cyklus, jako jsou kinázy závislé na cyklinu i tyrosin kinázy zprostředkující růstový faktor. Takže tyto sloučeniny jsou vhodné k léčbě poruch způsobených buněčným bujením jako jsou ateroskleróza a restenóza; rakoviny; angiogeneze; virové infekce zahrnující DNA viry jako např. herpes a RNA viry jako např. HIV; houbové infekce; diabetes 1. typu, diabetické neuropatie a retinopatie; skleróza; glomerulonefritida, neurovegetativní choroby včetně Alzheimerovy choroby; autoimunitní choroby jako např. lupénka, reumatická artritis a lupus; odmítání transplantovaných orgánů; dna; polycystické ledvinové choroby a záněty, jako jsou zánětlivé střevní choroby.

) , lil)

Tento vynález poskytuje pyrido[2,3-d]pyrimidin mající obecnou strukturu podle Vzorce I

R⁵

kde:

R², R⁷, R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou nezávisle vodík nebo nižší alkyl, nižší alkenyl nebo nižší alkinyl, přičemž každý z nich může být libovolně substituován až 5 skupinami nezávisle volenými z halogenu, kyano nebo nitro skupiny, -R⁹, -NR⁹R¹⁰, -OR⁹, -(CH2)nCO2R⁹, -(CH2)_nSO₂R^u, -(CH2)nR¹¹, -COR⁹, -CONR⁹R¹⁰, -SO3R⁹, -SO2NR⁹R¹⁰, -SO2R⁹, -SR⁹, -PO3R⁹R¹⁰, -POR⁹R¹⁰, -PO(NR⁹R¹⁰)2, -NR⁹COR¹⁰, -NR⁹CO2R¹⁰, -NR⁹CONR⁹R¹⁰, -NR⁹SO2R¹⁰ nebo heterocyklus libovolně substituovaný až 3 skupinami nezávisle volenými z -R⁹, -NR⁹R¹⁰, -OR⁹, -NR⁹COR¹⁰, -COR¹⁰, (CH2)nSO2Rⁿ, -(CH2)_nRⁿ nebo

-(CH₂)_nR¹² libovolně substituované až 5 skupinami nezávisle volenými z halogenu, kyano nebo nitro skupiny, -R⁹, -NR⁹R¹⁰, -OR⁹, -(CH2)nCO2R⁹, -(CH2)_nSO₂Rⁿ, -(CH2)nRⁿ, -COR⁹, -CONR⁹R¹⁰, -SO3R⁹, -SO2NR⁹R¹⁰, -SO2R⁹, -SR⁹, -PO₃R⁹R¹⁰, -por⁹r¹⁰,

-PO(NR⁹R¹⁰)2, -nr⁹cor¹⁰, -nr⁹co2r¹⁰, -nr⁹conr⁹r¹⁰, -NR⁹SO₂R¹⁰ nebo heterocyklus libovolně substituovaný až 3 skupinami nezávisle volenými z -R⁹, -NR⁹R¹⁰, -OR⁹, -NR⁹COR¹⁰, -COR¹⁰, -(CH2)nSO2R¹¹, -(CH2)_nRⁿ:

R⁵ je halogen, kyano nebo nitro skupina, -R⁹, -NR⁹R¹⁰ nebo -OR⁹;

R⁶ je halogen, kyano nebo nitro skupina, -R⁹, -NR⁹R¹⁰, -OR⁹, - CO₂R⁹, -COR⁹,

-conr⁹r¹⁰, -nr⁹cor¹⁰, -so3r⁹, -so2nr⁹r¹⁰, -so₂r⁹, -SR⁹, -PO3R⁹R¹⁰, -POR⁹R¹⁰, -PO(NR⁹R¹⁰)2 nebo nižší alkenyl nebo nižší alkinyl libovolně substituovaný -R⁹;

R⁸ je H, - CO2R¹³, COR¹³, -CONR¹³R¹⁴, -CSNR¹³R¹⁴, -C(NR¹³)NR¹⁴R¹⁵, ~SO3R¹³,

-SO₂R¹³, -SO2NR¹³R¹⁴, -PO3R¹³R¹⁴, -POR¹³R¹⁴, -PO(NR¹³R¹⁴)₂;

R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě vodík nebo nižší alkyl libovolně substituovaný až 3 skupinami volenými z halogenu, skupin amino, mono- nebo dialkylamino, hydroxy, nižší alkoxy, fenyl nebo substituovaný fenyl nebo pokud se vezmou spolu s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, R⁹ a R¹⁰ tvoří cyklus o 3 až 7 členech, z nichž až čtyři mohou být voleny

O

II z/^\, O, S a NR²⁰, kde R²⁰ je vodík, nižší alkyl nebo -CO nižší alkyl;

R¹¹ je heteroaryl nebo heterocyklická skupina;

R je cykloalkyl, heterocyklus, aryl nebo heteroarylová skupina;

nje 0,1, 2 nebo 3;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a proléky.

Tento vynález také poskytuje směsi, které obsahují sloučeninu o Vzorci I spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředivem nebo farmakologickým základem.

Tento vynález také poskytuje způsoby inhibice kináz závislých na cyklinu a enzymů kináz zprostředkujících růstový faktor.

Tento vynález také poskytuje způsob léčby subjektů trpících chorobami způsobených buněčným bujením. Tento způsob zahrnuje inhibici bujení buněk tvořících nádory, které jsou epitelového původu a bujení vaskulámího hladkého svalstva a/nebo migrace buněk aplikací terapeuticky účinného množství sloučeniny o Vzorci I postiženému subjektu.

Tento vynález také poskytuje způsob léčby subjektů trpících chorobami způsobenými DNA nádorovými viry, jako jsou herpes viry nebo-li viry slinné žlázy, aplikací sloučeniny o Vzorci I.

DETAILNÍ POPIS VYNÁLEZU

Sloučeniny nárokované tímto vynálezem jsou popsané obecným Vzorcem I uvedeným výše a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a proléky.

Kromě sloučenin o Vzorci I tento vynález poskytuje výhodné sloučeniny o Vzorci II:

R ^r17_H +r

R

1O

II kde R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ jsou definovány stejně jako u Vzorce I;

R¹⁶, R¹⁷ a R¹⁸ jsou definovány stejně jako je tomu výše pro substituenty (CH2)nR¹² a výhodně to jsou nezávisle vodík, halogen, skupiny amino, mono- nebo dialkylamino, hydroxy, nižší alkyl, nižší alkoxy, kyano, nitro, karboxy, karboxyalkyl, aminokarbonyl, mono- nebo dialkylkaminokarbonyl, alkylkarbonyl, -SO3R⁹, -SO2NR⁹R¹⁰, -SO2R⁹, -SR⁹, -PO3R⁹R¹⁰, -POR⁹R¹⁰, -PO(NR⁹R¹⁰)2, -NR⁹COR¹⁰, -NR⁹CO2R¹⁰, -NR⁹CONR⁹R¹⁰, -NR⁹SO2R¹⁰ nebo

R¹⁶ je karbocyklická skupina obsahující 3 až 7 členů, z nichž až dva jsou heteroatomy volené z kyslíku a dusíku, kde karboxylová skupina je buď nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 skupinami definovanými výše, ale výhodně jsou nezávisle voleny ze skupin halogen, hydroxy, nižší alkyl, trifluormethyl, nižší alkoxy, amino, mono- nebo dialkylamino, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heteroarylsulfonyl, heteroarylsulfonylalkyl, heterocykloalkyl, heterocyklylsulfonyl nebo hetrocyklylsulfonylalkyl.

Výhodné sloučeniny podle Vzorce II jsou ty, u kterých R⁵ je vodík nebo nižší alkyl;R⁶je vodík, nižší alkyl, kyano skupina nebo halogen; R a R jsou nezávisle vodík, halogen, skupiny amino, mono- nebo dialkylamino, hydroxy, nižší alkyl, nižší alkoxy, karboxy, aminokarbonyl, mono- nebo dialkylaminokarbonyl, -SO₂NR⁹R¹⁰ nebo -NR⁹COR¹⁰; a R¹⁶ je libovolně substituovaný N-piperidin, N-piperazin nebo N-pyrrolidin, u kterých jsou substituenty voleny z R⁹, -NR⁹R¹⁰, -OR⁹, -NR⁹COR¹⁰a -COR¹⁰.

Navíc tento vynález také poskytuje výhodné sloučeniny podle Vzorce III:

III kde R², R⁵ a R⁶ jsou definovány stejně jako u Vzorce I; a

R¹⁹je vodík nebo nižší alkyl, nižší alkenyl nebo nižší alkinyl, každý z nich libovolně substituovaný až pěti skupinami nezávisle volenými z halogenu, skupin amino, mono- nebo dialkylamino, hydroxy, nižší alkoxy, kyano, nitro, karboxy, karboxyalkyl, aminokarbonyl, mono- nebo dialkylaminokarbonyl, nižší alkylkarbonyl, -SO3R⁹, -SO2NR⁹R¹⁰, -SO₂R⁹, -SR⁹, -PO3R⁹R¹⁰, -POR⁹R¹⁰, -PO(NR⁹R¹⁰)2, -NR⁹COR¹⁰, -NR⁹CO2R¹⁰, -NR⁹CONR⁹R¹⁰, -NR⁹SO2R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ jsou definovány výše nebo to jsou aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, kde každý aryl , heteroaryl nebo cykloalkyl je libovolně substituován až 5 skupinami nezávisle volenými z halogenu, skupin amino, mono- nebo dialkylamino, hydroxy, nižší alkoxy, kyano, nitro, karboxy, karboxyalkyl, aminokarbonyl, mono- nebo »u ' ”- ΙΛ-*ρ·»,#* «--i fc·». *ů » -~f ·>'*»XA^ríW*^«*í^!fe^Í^^«ŠW^ftÍ!^fcrtW«Š«5Sfe^SSSBí>Wfe3^t*í*>:· dialkylaminokarbonyl, alkylkarbonyl, -SO3R⁹, -SO₂NR⁹R¹⁰, -SO2R⁹, -SR⁹, -PO3R⁹R¹⁰, -POR⁹R¹⁰, -PO(NR⁹R¹⁰)2, -nr⁹cor¹⁰, NR⁹CO₂R¹⁰, -NR⁹CONR⁹R¹⁰, -NR9SO₂R¹⁰ nebo (CH₂)_n-karbocyklické skupiny obsahující 3 až 7 členů z nichž až dva jsou heteroatomy volené z kyslíku a dusíku, a kde karboxylová skupina je buď nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 skupinami nezávisle volenými ze skupin sestávající z halogen, hydroxy, nižší alkyl, trifluoromethyl, nižší alkoxy, amino, mono- nebo dialkylamino, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heteroarylsulfonyl, heteroarylsulfonylalkyl, heterocyklylalkyl, heterocyklylsulfonyl nebo hetrocyklylsulfonylalkyl; a

R je vodík, nižší alkyl nebo nižší alkyl substituovaný fenylem nebo substituovaným fenylem.

Výhodné sloučeniny podle Vzorce III jsou ty, u kterých R⁵ je vodík nebo nižší alkyl,

A 0 01 IQ

R je vodík nebo halogen, R je volitelně substituovaný fenyl; R je vodík nebo methyl; R je libovolně substituovaný nižší alkyl, cykloalkyl nebo (CH₂)_n-karbocyklická skupina.

Obzvláště výhodná skupina pyrido[2,3-d]pyrimidinů má Vzorec IV:

kde R⁵, R⁶, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ a R²¹ jsou definovány výše. Výhodné sloučeniny podle vzorce IV jsou ty, u kterých R²¹ je hydrogen nebo methyl.

Další zvláště výhodná skupina sloučenin podle tohoto vynálezu má vzorec V:

kde R⁵, R⁶, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ a R²¹ jsou definovány výše. Výhodné sloučeniny podle vzorce V jsou ty, u kterých R²¹ je hydrogen nebo methyl.

Nejvýhodnější sloučeniny podle tohoto vynálezu mají Vzorec VI

R

N.

R alkyl nebo cykloalkyl ‘Ν'

H nebo alkanoyl kde R⁵, R⁶, R¹⁷ a R¹⁸ jsou definovány výše a R²²

VI a R jsou nezávisle vodík nebo alkyl.

Pojmy „alkyl“, „nižší alkyl“ a „(Ci-Cio)-alkyl“ v tomto vynálezu znamenají přímý nebo rozvětvený řetězec alkylových skupin, majících 1 až 10 uhlíkových atomů, nejlépe Cj-Cé alkyl. Typické alkylové skupiny jsou methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sec9 butyl, terc-butyl, pentyl, 2-pentyl, izopentyl, neopentyl, hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, decyl, oktyl a 3-methylpentyl. Tyto skupiny mohou být substituovány např. halogenem, C1-C3 alkylem, skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, alkoxy apod. Příklady zahrnují chlormethyl, 2-amino-ethyl a 3-dimethyl-aminopropyl.

„Alkenyl“, „nižší alkenyl“ a „(C2-Cio)-alkenyl“ znamenají přímý nebo rozvětvený řetězec alkylových skupin, majících 1 až 10 uhlíkových atomů a 1 nebo 2 nesousedící dvojné vazby. Příklady alkenylů jsou, ale ne limitujícími 3-butenyl a l-methyl-3-pentenyl.

„Alkinyl“, „nižší alkinyl“ a ,,(C2-Cio)-alkinyl“ znamenají přímý nebo rozvětvený řetězec alkylových skupin, majících 1 až 10 uhlíkových atomů a trojnou vazbu. Typické alkinylové skupiny jsou 2-propynyl a l,l-dimethyl-3butynyl. Substituované alkenylové a alkinylové skupiny jsou 4,4-dibrom-2-pentenyl a 3-amino-5-hexinyl.

„Alkoxy“, „nižší alkoxy“ a „(Ci-Cio)-alkoxy“ znamenají přímý nebo rozvětvený řetězec alkoxy skupin, majících 1 až 10 uhlíkových atomů, jako jsou např. metoxy, propoxy, izopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, terc-butoxy, pentoxy, 2-pentyl, izopentoxy, neopentoxy, hexoxy, 2-hexoxy, 3-hexoxy a 3-methylpentoxy.

Termín „alkanoyl“ znamená alkylovou skupinu spojenou s karbonylovou částí. Příkladem je acetyl a pentanoyl. „Aminoalkanoyl“ znamená alkylovou skupinu substituovanou amino skupinou. Příklady jsou aminoacetyl a 3-aminohexanoyl. „Alkylaminoalkanoyl“ znamená aminoalkanoylovou skupinu, kde amin je substituován (CiC10) alkylovou skupinou a zahrnuje methylaminoacetyl a 4-(izobutylamino)-oktanoyl. „Dialkylaminoalkanoyl“ označuje N,N-di-substituovanou aminoalkanoylovou skupinu, jako je diizopropylaminoacetyl.

Halogenem v tomto vynálezu je míněn fluor, brom, chlor a jod.

Termín „aryl“ znamená nesubstituovanou aromatickou karboxylovou skupinu o jednom cyklu (např. fenyl), násobné cykly (např. bifenyl) nebo násobné kondenzované cykly, ve kterých je alespoň jeden aromatický (např. 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, naftyl, antryl, fenantryl). Termín „substituovaný aryl“ označuje aryl substituovaný 1 až 4 substituenty volenými z alkylu, O-alkylu a S-alkylu, -OH, -SH, -CN, halogen, 1,3-dioxolanylu, -CF₃,

-NO₂, -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -NHCO-alkyl, -(CH₂)_mCO₂H, -(CH₂)_mCO₂-alkyl, -(CH₂)_mSO₃H, -NH-alkyl, -N(alkyl)₂, -(CH₂)_mPO₃H₂, -(CH₂)_tnPO₃(alkyl)₂, -(CH₂)_mSO₂NH₂ a -(CH₂)_mSO₂NH-alkyl, kde alkyl je definován výše a m je 0, 1, 2 nebo 3. Některými příklady substituovaných arylových skupin jsou methylfenyl, isopropoxyfenyl, chlorfenyl, 2-brom-3fhiormethyl-4-nitro-5aminofenyl, 4-brombifenyl, 3-acetamidonaftyl, 3-dimethylaminoantryl, 3,4-dimetoxyfenantryl a 2,8 -dibrombifenyl-1 -yl.

„Heteroaryl“ označuje jeden nebo více aromatických cyklických systémů o 5-, 6- nebo 7- členech obsahujících alespoň 1 až 4 heteroatomy volených z dusíku, kyslíku nebo síry. Tyto heteroarylové skupiny zahrnují např. thienyl, furanyl, thiazolyl, imidazolyl, (izo)oxazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, (izo)chinolin, naftyridinyl, ftalimidyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl. „Substituovaná heteroarylová“ skupina může být substituovaná 1, 2, 3 nebo 4 skupinami zmiňovanými výše jako „substituované aryly“, jako je 2,3,4,6-tetrachlorpyridyl a2-metoxy-3-trifluormethylthien-4-yl.

Termín „heterocyklická skupina“ označuje nearomatický cyklus o 5, 6 nebo 7 členech, ze kterých 1 až 4 jsou dusík, kyslík nebo síra. Příklady heterocyklických skupin zahrnují morfolin, piperidin, piperazin, pyrolidinyl a tetrahydrothienyl. Tyto skupiny mohou být substituovány týmiž skupinami popsanými výše pro substituované heteroaryly.

Termín „karbocyklická skupina“ nebo „cykloalkyl“ je nearomatický cyklus nebo spojené cykly o 3 až 7 uhlících v cyklu. Příklady jsou cyklopropyl, cyklobutyl a cykloheptyl. Tyto cykly mohou být substituovány jednou nebo více skupinami zmíněnými výše pro aryl, např. alkyl, halogen, amin, hydroxy a alkoxy skupinami. Typickými příklady jsou 2chlorcyklopropyl, 2,3-diethoxycyklopentyl a 2,2,4,4-tetrafluorcyklohexyl. Karbocyklické skupiny mohou obsahovat 1 nebo 2 heteroatomy volenými z kyslíku, síry a dusíku. Tento systém se potom označuje jako „heterocyklyl“ nebo „heterocyklický“. Příklady jsou piperidyl, piperazinyl, pyrolidinyl, pyranyl, tetrahydrogenfuranyl a dioxanyl. Tyto heterocyklické skupiny mohou být substituovány až 4 substiučními skupinami zmiňovanými pro aryly za vzniku skupin jako jsou 3,5-dimethylpiperazin-l-yl, 3,3-diethylpiperazin-l-yl, 3,3,4,4tetramethylpyrolidinyl, 3-chloro-2-dioxanyl a 3,5-dihydroxymorfolino. Mohou také obsahovat ketoskupinu, jako např 3-ketopiperidyl.

Termín „rakovina“ zahrnuje, ale není tím předožený vynález limitován, následující typy nádorů: prsu, vaječníků, dělohy, prostaty, varlat, jícnu, glioblastom, neuroblastom, žaludku, kůže, plic, epidermoidní karcinom, adenokarcinom, kostí, střeva, adenom, pankreatu, štítné žlázy, folikulámí karcinom, papilokarcinom, seminokarcinom, melanom, sarkom, karcinom jater a žlučových cest, karcinom ledvin, myeloidní poruchy, lymfoidní poruchy, Hodgkinova choroba, karcinom dutiny ústní, hltanu, rtů, jazyka, úst, tenkého střeva, tlustého střeva, konečníku, mozku a centrální nervové soustavy; a leukémie.

Sloučeniny o vzorci I až VI mohou existovat jako farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a proléky. Termín „farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a proléky“ se vztahuje ktěm karboxylovým solím, solím aminokyselin, esterům , amidům a prolékům sloučenin podle tohoto vynálezu, které jsou v rámci platných medicínských předpisů, vhodné pro použití v kontaktu s tkáněmi pacientů bez nepřiměřené toxicity, dráždivosti, alergických reakcí apod. úměrně k rozumnému poměru výnos/riziko a jsou účinné pro jejich zamýšlené použití stejně tak jako jejich zwitteriontové formy. Termín „soli“ se vztahuje k relativně netoxickým solím anorganických a organických kyselin a zásad a sloučenin o vzorcích uvedených výše. Tyto soli mohou být připraveny in šitu během závěrečné izolace a čištění sloučenin nebo zvlášť reakcí vyčištěných sloučenin ve formě volných bází např. s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou a izolací takto vytvořené soli. Představiteli těchto solí jsou hydrobromid, hydrochlorid, sulfát, bisulfát, nitrát, octan, šťavelan, valeran, oleát, palmitát, stearát, laurát, borát, benzoát, mléčnan, fosfát, p-toluensulfonát, citrát, maleát, fumarát, sukcinát, tartarát, naftylát, methansulfonát, laurylsulfonát apod. Pokud sloučenina podle výše uvedených vzorců má jednu nebo více acidických skupin, může tvořit soli reakcí se zásadami. Tyto soli mohou obsahovat kationty na základě alkalických kovů a kovu alkalických zemin, jako je sodík, litium, draslík, vápník, hořčík apod. a také na základě anorganických zásad jako je amonium, tetrahydrogen amonium (kvartemí amonium) a ostatních amoniových iontů zahrnujících tetramethylamonium, tetraethylamonium, methylamin, dimethylamin, trimethylamin, tritylamin, ethylamin apod. Farmaceuticky přijatelné soli jsou dobře známy odborníkům v oboru medicinální chemie. (Viz např. Berge S. M. a kol., „Pharmaceutičal Salts,“ J. Pharm. Sci., 1977; 66; 1-19, což je zahrnuto zde v odkazech.)

Příklady farmaceuticky přijatelných netoxických esterů sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnují estery alkylů Ci-Có, kde alkylová skupina je přímý nebo rozvětvený, substituovaný nebo nesubstituovaný uhlovodík. Estery také zahrnují C5-C7 cykloalkylové estery i arylalkyl estery, jako je benzyl a trifenylmethyl, výhodné jsou estery alkylů C1-C4 , např. methyl, ethyl, 2,2,2-trichlorethyl a terc-butyl. Estery sloučenin podle tohoto vynálezu se mohou připravit konvenčními metodami, např. reakcí kyseliny s alkoholem.

Příklady farmaceuticky přijatelných amidů sloučenin podle tohoto vynálezu jsou amidy odvozené od amonia, primárních Ci-Ců alkyl aminů a sekundárních Ci-Cé dialkyl aminů, kde alkylová skupina je buď přímá nebo rozvětvená. V případě sekundárních aminů, mohou aminy být i ve formě 5- nebo 6-členných heterocyklů, obsahujících 1 atom dusíku. Výhodné jsou amidy odvozené od amonia, C1-C3 alkyl primárních aminů a Ci-C₂ dialkyl sekundárních aminů. Amidy sloučenin podle tohoto vynálezu se mohou připravit konvenčními metodami známými odborníkům v oboru.

Termín „prolék“ označuje sloučeniny, které se transformují rychle in vivo za vzniku sloučenin o výše uvedených vzorcích, například hydrolýzou v krvi nebo v žaludečních šťávách. Zevrubná diskuze o prolécích je vT. Higuchi a V.Stella, „Pro-drugs as Novel Delivery Systems,“ Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, a v Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, obě citace jsou uvedeny v odkazech. Reprezentativní sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou ucedeny v Tabulce 1.

Tabulka 1

Ο

«!»#®9eŠ^'9ÍS6í®^tó>S*^i£<S«*í#*4ftásáí* ' - 7

N

'Ν bT\

N-CH₂CH₃

CO₂Et

NH2

HN

c=o i

NH

HN

N

3HC1

\ /

N

H

C—O

II o

> > >

> i » I »

Ϊ >

) >

ii') i ) y )

OCH₃ o _N^xA^^NHCCH3

HN ^N ^NH

I I

CH₂CH₂NH₂ C = O

I ch₃

c=o no₂

CN o

II

ch₃ so₂ch₃

Reprezentativní sloučeniny podle tohoto vynálezu, které jsou podle Vzorce I, zahrnují, ale nejsou jimi limitovány, sloučeniny v Tabulce 1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli s kyselinami nebo zásadami, estery nebo amidy a jejich proléky.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou existovat jak v nesolvatované tak solvatované formě, včetně hydratováných forem. Obecně jsou solvatované formy, včetně hydrátovaných, ekvivalentní formám nesolvatováným a jsou také zahrmuty do rozsahu tohoto vynálezu.

Některé sloučeniny podle Vzorce I mají jedno nebo více chirálních center a mohou tedy existovat jako jednotlivé stereoizomery nebo jejich směsi. Jiné sloučeniny mohou existovat ve více než jedné geometrické formě. Tento vynález zahrnuje všechny optické a geometrické izomery a formy a jejich směsi. Racemické směsi sloučenin podle vynálezu se snadno oddělí na jednotlivé izomery rutinními postupy, jako jsou chromatografíe, frakcionovaná krystalizace a klasický rozklad pomocí opticky aktivních kyselin a solí. Jednotlivé izomery se také mohou připravit chirálm syntézou, včetně chirální hydrogenace apod. s použitím komerčně dostupných chirálních katalyzátorů.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou vhodné pro léčbu rakoviny (například leukémie a rakoviny plic, prsu, prostaty a kůže, jako je melanom) a jiných chorob způsobených buněčným bujením, včetně (tento výčet není limitující) lupénky, HSV, HIV, restenózy a aterosklerózy. Aby se využila sloučenina podle tohoto vynálezu k léčbě rakoviny, aplikuje se pacientovi, který rakovinou trpí, terapeuticky účinné množství farmaceuticky přijatelné směsi, obsahující sloučeninu podle tohoto vynálezu.

Další oblastí tohoto vynálezu je způsob léčby pacientů trpících chorobami způsobenými bujením buněk vaskulámího hladkého svalstva. Sloučeniny podle tohoto vynálezu účinně inhibují bujení a migraci buněk vaskulámího hladkého svalstva. Tento způsob zůsobuje inhibici bujení a/nebo migrace buněk vaskulámího hladkého svalstva aplikací účinného množství sloučenin podle Vzorců I až VI subjektu, který léčbu potřebuje. „Subjekt“ a „pacient“ je savec, jako např. člověk, ale může to být také kůň, dobytek, ovce a také kočka nebo pes.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být formulovány a aplikovány v široké škále orálních a parenterálních dávkovačích forem, včetně transdermální a rektální aplikace. Následující dávkovači formy mohou obsahovat jako účinnou složku buď sloučeninu podle Vzorce I nebo odpovídající farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát sloučeniny podle Vzorce I.

Další oblastí tohoto vynálezu je farmaceutická směs obsahující sloučeninu podle vzorců I až VI spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředivem nebo základem. Farmaceuticky přijatelný nosič pro přípravu farmaceutických směsí se sloučeninami podle tohoto vynálezu může být pevný nebo kapalný. Pevná forma preparátů zahrnuje prášky, tablety, pilulky, kapsle, čípky a disponibilní granule. Pevným nosičem může být jedna nebo více látek, které mohou také sloužit jako ředivo, barvivo, pojivo, konzervační činidlo, dezintegrační činidlo u tablet nebo zapouzdřující materiál.

U prášků je nosičem jemně rozetřená pevná látka, jako je talek nebo škrob, která se smísí z jemně rozmělněnou účinnou látkou. U tablet se účinná složka mísí s nosičem, který má nezbytné vlastnosti pojivá, ve vhodných poměrech a lisuje se do požadovaného tvaru a velikosti.

Preparáty podle tohoto vynálezu výhodně obsahují od asi 5 % do asi 70 % a více účinné složky. Vhodnými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, talek, cukr, pektin, dextrin, škrob, želatina, kozinec, methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, nízkotající vosk, kakaové máslo apod. Výhodnou formou pro orální užívám jsou kapsle, které se formují z účinné složky a nosiče, kterým je zapouzdřující látka, která tuto účinnou látku buďto s nebo bez jiných nosičů obklopí a je tedy sní spojena. Podobné je to u pastilek. Tablety, prášky, prášky v oplatce, kapsle, pilulky a pastilky se mohou použít jako pevné dávkovácí formy pro orální aplikaci.

Pro přípravu čípků se nejprve roztaví nízkotající vosk, jako je směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo a v něm je homogenně dispergována účinná složka např. mícháním. Roztavená homogenní směs se vlije do formy o vhodné velikosti, nechá se vychladnout a poté ztuhnout.

Kapalné preparáty jsou roztoky, suspenze a emulze, jako jsou roztoky ve vodě nebo v soustavě voda/propylenglykol. Pro parenterální injekce se mohou použít preparáty rozpuštěné ve vodném roztoku polyethylenglykolu, izotonickém solném roztoku, 5% vodném roztoku glukózy apod. Vodné roztoky vhodné pro orální užívání se mohou připravit rozpuštěním účinné složky ve vodě a přidáním vhodných barviv, příchutí, stabilizačních činidel a zahušťovadel podle potřeby. Vodné suspenze vhodné pro orální užívání se mohou vyrobit vytvořením disperze jemně rozmělněných účinných látek ve vodě a jejich smísením s viskózním materiálem např. s přírodní nebo syntetickou klovatinou, pryskyřicí, methylcelulózou, sodnou solí karboxymethylcelulózy nebo jinými známými suspenzními činidly.

Zahrnuty jsou také pevné formy, které se bezprostředně před použitím konvertují na kapalné formy pro orální aplikaci. Tyto kapalné formy jsou roztoky, suspenze a emulze. Tyto preparáty mohou obsahovat mimo účinných složek barviva, příchuti, stabilizátory, pufiy, přírodní nebo umělá sladidla, disperzní činidla, zahušťovadla, rozpouštědla apod.. Mohou se použít vosky, polymery, mikročástice apod., aby se připravil trvaleji aplikovatelný preparát. Pro stejnoměrnou aplikaci po prodlouženou dobu se mohou využít i osmotické pumpy.

Farmaceutické preparáty podle tohoto vynálezu jsou výhodně ve formě jednotných dávek. Preparát se rozdělí do jednotných dávek, obsahujících přiměřené dávky účinné látky. Tato forma může být balená, přičemž bálem obsahuje individuální množství účinné látky, příklady jsou balené tablety, kapsule a prášky v ampulích nebo fiálách. Jednotné dávky mohou být v kapslích, tabletách, prášcích v oplatce nebo pastilkách samotných nebo mohou být v jejich příslušném množství v balené formě.

Terapeuticky účinná dávka sloučeniny podle Vzorce I bude obecně od asi 1 do asi lOOmg/kg tělesné hmotnosti za den. Typické dávky pro dospělé budou od asi 50 do asi 800 mg za den. Množství účinné složky v jednotkové dávce preparátu se může měnit nebo být upravováno od asi 0,1 do asi 500 mg, výhodně od asi 0,5 do 100 mg podle specifičnosti aplikace a účinnosti účinné složky. Směs může, je-li to třeba, obsahovat i další kompatibilní terapeitická činidla. Subjektu, potřebujícímu léčbu sloučeninou podle Vzorce I se aplikuje dávka od asi 1 do asi 500 mg za den, bud’ v jednotlivých nebo násobných dávkách po 24 hodinových periodách.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou schopny vázat se a tím inhibovat účinky proteinů majících schopnost fosforylace jiných proteinů, jako jsou cdks, PDGFr, FGFr, c-Src a EGFr. Cdks forma tvoří komplexy s cykliny a tyto komplexy fosforylují klíčové proteiny umožňující buňkám pokračovat v buněčném cyklu (Meijer L., Progress in Cell Cycle Research, 1995; 1; 351-363). Sloučeniny podle tohoto vynálezu inhibují tuto fosforylaci a proto se mohou používat jako činidla proti bujení při léčení rakoviny a/nebo restenóz a dalších chorob způsobených buněčným bujením.

) »

I » i i > Ϊ >

Vzhledem ke svým inhibičním účinkům proti cdks a jiným kinázám jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu užitečnými nástroji výzkumu mechanizmu činnosti těchto kináz a to jak in vitro tak in vivo.

Příprava a použití sloučenin podle tohoto vynálezu je popsáno v následujících detailních příkladech. Příklady jsou uváděny pro ilustraci jednotlivých oblastí vynálezu a v žádném případě nelimitují rozsah ani nároky vynálezu. Sloučeniny podle vynálezu se připravují postupy dobře známými odborníkům v organické chemii. Tyto postupy používají komerčně dostupné výchozí látky a činidla.

V průběhu syntéz sloučenin podle vynálezu může být žádoucí chránit reaktivní funkční skupiny molekul účastnících se reakcí, aby se zabránilo nežádoucím vedlejším reakcím.

Funkční skupiny jako hydroxy, amino a karboxy skupiny jsou obvykle chráněny vhodnými skupinami, které mohou být snadno odstraněny, když je to třeba. Použití běžných ochranných skupin je zevrubně popsáno Greenem a Wutsem v Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York (2^nd Edition, 1991). Typické skupiny chránící hydroxy skupinu jsou skupiny tvořící etery jako např. benzyl a ary love skupiny jako např. terc-butoxykarbonyl (Boc), formyl a acetyl. Skupiny chránící amino skupinu jsou benzyl, arylové skupiny jako např. acetyl a trialkylsilyl. Karboxylové skupiny jsou obvykle chráněny konverzí na ester, který se dá snadno hydrolyzovat, používá se například trichlorethyl, tercbutyl, benzyl apod.

Jak bylo zmíněno výše, některé sloučeninhy podle tohoto vynálezu mají jedno nebo více chirální centrum, takže existují jako jednotlivé optické a geometrické izomery a jejich směsi. Například sloučenina 106 má dvě asymetrická centra a má cis konfiguraci. Tento vynález zahrnuje všechny tyto geometrické izomery, enantiomery a RS racemáty, právě tak jako jednotlivé R a S izomery chirální ch sloučenin. Všechny jednotlivé izomery a jejich směsi jsou zahrnuty v tomto vynálezu. Jednotlivé izomery se snadno připraví chirální syntézou nebo konvenčními dělícími technikami dobře známými odborníkům v oboru.

-s>fa;toM3i»!CÍ8issg tHéHŠÍími,

Ilustrace přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu jsou uvedeny ve Schématech 1-4. Syntéza Sloučeniny 1 (Příklad 15) je zobrazena ve Schématu 1, ale mělo by se zdůraznit, že obecné schéma je aplikovatelné na všechny sloučeniny podle tohoto vynálezu. Každý krok uvedený ve Schématech je dále ilustrován na detailních příkladech, které následují.

Na Schématu 1 reaguje 2-methylthio-4-halogen-5-alkoxykarbonylpyrimidin reaguje s hydroxydem amonným za vzniku odpovídajícího 4-amino derivátu. Ester se redukuje reakcí SL1AIH4 za vzniku 5-hydroxymethylového analogu, který je dále oxidován na 5-formyl derivát. 5-formyl se konvertuje na nenasycenou (akrylátovou) skupinu, která se cyklizuje na pyrido[2,3-d]pyrimidin. Pyridopyrimidin se konvertuje na klíčový mezistupeň, kterým je

2-methylsulfanyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl-amin a který se ihned oxiduje za vzniku 2-methylsulfinylového analogu. 2-methylsulfinylová skupina se nahradí reakcí s aminem R2NH2 za vzniku sloučeniny o vzorci I. 7-amino skupina na pyridopyrimidinovém cyklu se ihned konvertuje na močovinu reakcí s izokyanátem, např. R¹⁹N=C=O.

Schéma 1

3oc

Boc

N

H

Reaktanty ve Schématu 1 mají náskledující význam:

(a) NH₃; (b) LAH; (c) MnO₂; (d) PH₃PCHCO₂Et; (e) DBU; (f) POC1₃; (g) NH₃; (h) (±)-Trans-2-(fenylsulfonyl)-3-fenyloxaziridin; (i) 4-(4-Boc-piperidin)amlin; (j) NaH, tButylizokyanát; (k) HC1.

Schéma 2 ilustruje alternativní syntézu pyridopyrimidinu, majícího močovínovou skupinu na 7-pozici. Zatímco tato močovina byla ve Schématu 1 připravena reakcí izokyanátu s 7-amino-pyridopyrimidmem, Schéma 2 používá karbonyldiimidazol, který poskytne přechodný imidazolid. Imidazolid ihned reaguje s aminem R¹⁹NH₂ za vzniku odpovídající močoviny. Schéma 2 ilustruje tento proces tím, že ukazuje syntézu Sloučeniny 51, což je podrobněji popsáno v Příkladu 32.

Schéma 2

Reaktanty: (a) NaH, Karbonyldiimidazol; (b) Cyklopentylamin; (c) HC1

Sloučeniny o Vzorci I se mohou připravit také podle Schématu 3, kde je znázorněna syntéza sloučeniny 4 (Příklad 45). 4-Amino-2-methansulfanyl-pyrimidin-5-karboxyaldehyd reaguje s methylmagneziumbromidem za vzniku odpovídajícího 5-(2-hydrxyethyl)pyrimidinu. Alkohol se oxiduje na methyl keton. Ten reaguje s diethylkyanofosfonát a cyklizuje se na 5-methyl-7-amino-pyridopyrimidin. Další reakce stejně jako u Schématu 1 nebo 2 dává sloučeninu podle vynálezu, v tomoto případe sloučeninu 4.

Schéma 3

Reaktanty: (a) MeMgBr; (b) MnO₂; (c) (EtO)2P(O)CH₂CN

Sloučeniny o Vzorci 1 se mohou připravit také podle Schématu 4, na kterém je znázorněna syntéza sloučeniny 12 (Příklad 40). Na tomto schématu se nejprve oxiduje 2methylthionová skupina pyrimidinu na odpovídající methylsulfinylový analog. Methylsulfinylová skupina se nahradí reakci s aminem R²NH₂. 5-karboxyaldehyd potom reaguje stejně jako ve Schématu 1 a cyklizuje se za vzniku odpovídajícího 7-amino pyridopyromidinu substituovaného 2-(R²NH). 7-amino skupina se aryluje nebo derivatuje stejně jako ve Schématech 1-3.

Schéma 4

3oc

Reaktanty: (a) (±)-Trans-2-(fenylsulfonyl)-3-fenyloxaziridin; (b) 4-(4-Boc-piperidin)anilin; (c) (EtO)₂P(O)CH₂CN

Jakákoliv sloučenina podle tohoto vynálezu o Vzorci I-VI se může připravit podle schémat 1-4, na kterých je znázorněna syntéze sloučenin 1, 51, 4 a 12. Odborníci v oboru organické chemie vědí, že výchozí látky se mohou měnit a k přípravě sloučenin podle tohoto vynálezu mohou být využity i další postupy, což bude demonstrováno v následujících příkladech.

Články a reference včetně patentů jsou uvedeny v odkazech.

. ·~ ~>~ -* -**· ‘«<·*** ·»*‘tr.*,*- «.**« *· · » ^^4**·»*«*

Patent je dále ilustrován následujícími detailními příklady, které nejsou míněny jako limitující ať už pro rozsah nebo smysl vynálezu. Výchozí látky a různé meziprodukty se mohou získat z komerčních zdrojů, připravit z komerčně dostupných organických sloučenin nebo připravit s použitím dobře známých syntetických metod.

Příklady provedení vynálezu

PŘÍKLAD 1

Ethyl ester kyseliny 4-amino-2methansulfanyl-pyrimidin-5-karboxylové

K roztoku ethyl esteru kyseliny 4-chloro-2-methansulfanyl-pyrimidin-5-karboxylové (15,0 g, 65 mmol) v 200 ml tetrahydrofuranu se při pokojové teplotě přidá 25 ml triethylaminu a následně 35 ml vodného roztoku hydroxidu amonného. Po 1,5 hodinovém míchám při pokojové teplotě se přidá dalších 30 ml vodného roztoku hydroxidu amonného a míchám pokračuje další 1 hodinu. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a rozdělí se mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok uhličitanu sodného. Organická vrstva se vymyje solným roztokem, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a koncentruje ve vakuu. Přidá se ethylacetát a hexan a výsledná pevná látka se oddělí filtrací za vzniku 10,84 g (79 %) ethyl esteru kyseliny 4-Amino-2-methansulfanyl-pyrimidin-5-karboxylové.

PŘÍKLAD 2 (4-amino-2-methansulfanyl-pyrimidin-5-yl)-methanol

Roztok ethyl esteru kyseliny 4-amino-2-methansulfanyl-pyrimidin-5-karboxylové (13,36 g, 63 mmol) v 250 ml tetrahydrofuranu se přidává po kapkách při pokojové teplotě k suspenzi hydridu hlinitolithného (3,82 g, 100 mmol) v 250 ml tetrahydrofuranu. Po třiceti minutách se reakce ochladí na 0 °C a přidává se izopropylalkohol do vymizení bublinek. Reakce se ukončí 15 ml vody, 15 ml 15% NaOH a znovu 50 ml vody a směs se míchá 1 hodinu. Bílý precipitát se oddělí filtrací a vymyje ethylacetátem. Filtrát se koncentruje ve vakuu a přidá se 3 : 1 hexan : ethylacetát a následně hexan. Pevná látka se rozpustí v ethylacetátu a roztok se vysuší nad síranem hořečnatým. Filtrace a následná koncentrace ve vakuu poskytne 8,14 g (76 %) (4-Amino-2-methansulfanyl-pyrimidin-5-yl)-methanolu.

Analýza vypočtená pro C6H9N3OS:

> > ϊ >

C. 42,09; H. 5,30; N. 24,54.

Výsledek: C. 42,31; H. 5,24; N. 24,27.

PŘÍKLAD 3

4-amino-2-methansulfanyl-pyrimidin-S-karboxyaldehyd

K roztoku (4-Amino-2-methansulfanyl-pyrimidin-5-yl)-methanolu (8,14 g, 48 mmol) v 11 chloroformu se přidá oxid manganatý (33,13 g, 381 mmol). Suspenze se míchá při pokojové teplotě přes noc, poté se zfiltruje přes celit a promyje 300 ml chloroformu. Filtrát se koncentruje ve vakuu za vzniku 8,14 g (kvantitativní výtěžek) 4-Amino-2-methansulfanylpyrimidin-5-karboxyaldehydu, b.t. 185 až 187 °C, b.t. v literatuře 183 až 184 °C, JOC, 1958; 23; 1738.

Analýza vypočtená pro C6H7N3OS:

C. 42,59; H. 4,17; N. 24,83.

Výsledek: C. 42,84; H. 4,21; N. 24,73.

PŘÍKLAD 4 ethyl 3-(4-amino-2-methansulfanyl-pyrimidin-5-yl)-akrylát K roztoku 4-amino-2-methansulfanyl-pyrimidin-5-karboxyaldehydu (4,08 g, 24,14 mmol) v 100 ml tetrahydrofuranu se při pokojové teplotě přidá (karbetoxymethylen) trifenylfosforan (10,80 g, 31 mmol). Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem přes noc., koncentruje se ve vakuu a zbytek se čistí bleskovou chromatografií, eluuje se 1:1 ethylacetát:hexan za vzniku 4,30 g (75 %) ethyl 3-(4-Amino-2-methansulfanyl-pyrimidin-5yl)-akrylátu: b.t. 108 °C.

Analýza vypočtená pro C10H13N3O2S:

C. 50,19; H. 5,48; N. 17,56.

Výsledek: C. 50,22; H. 5,45; N. 17,24.

) ) » » » ; Ť > ’

PŘÍKLAD 5

2-methansulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin- 7-on

K roztoku ethyl 3-(4-amino-2-methansulfanyl-pyrimidin-5-yl)-akrylátu (368 mg, 1,53 mmol) v.3 ml Ν,Ν-diizopropylethylaminu se za pokojové teploty přidá 380 μΐ 1,8diazábicyklo[5,4,0]undekan-7-enu. Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem 3 hodiny, poté se ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií s elučním činidlem ethylacetátem. Frakce obsahující produkt se parciálně koncentruje ve vakuu a pevná látka se oddělí filtrací za vzniku 134 mg (45 %) 2methansulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu, b.t. 269 až 271 °C.

Analýza vypočtená pro C8H7N3OS:

C. 49,73; H. 3,65; N. 21,75.

Výsledek: C. 49,67; H. 3,46; N. 21,49.

PŘÍKLAD 6

7-chloro-2-methylsulfanyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin

Suspenze 1,0 g (5,2 mmol) 2-methansulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu (Příklad 5) v 10 ml oxychloridu fosforečného se zahřívá pod zpětným chladičem 1 hodinu. Výsledný roztok se ochladí a koncentruje, pevná látka se rozetře studenou vodou a filtruje za vzniku 1,05 g surového produktu. Rekrystalizací z acetonitrilu se získá 0,76 g (69 %) požadovaného produktu, b.t. 201 až 203 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 212,0; Výsledek 212,0.

Analýza vypočtená pro CsHóCliSiNa:

C. 45,39; H. 2,86; N. 19,85.

Výsledek: C. 45,53; H. 2,90; N. 19,74.

PŘÍKLAD 7

2-methylsulfanyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl-amin

Suspenze 2,95 g (13,9 mmol) 7-chloro-2-methylsulfanyl-pyrido[2,3-d]pyrimidinu (Příklad 6) ve 200 ml izopropanolu nasyceného amoniakem se hermeticky uzavře a zahřívá při 40°C 65 hodin. Suspenze se nasytí amoniakem a zahřívá se po dalších 18 hodin na 40 °C. Pevný zbytek se oddělí filtrací a rozmělní vodou za vzniku 1,98 g (74,2 %) produktu, b.t. > 250 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 193,1: Výsledek 193,0.

Analýza vypočtená pro CgHg^Si:

C. 49,98; H. 4,19; N. 29,14.

Výsledek: C. 50,14; H. 4,22; N. 29,04.

PŘÍKLAD 8

2-methansulfinyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl-amin

Na suspenzi 10,63 g (55,3 mmol) 2-methylsulfanyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ylaminu (Příklad 7) v 300 ml dichlormethanu a 300 ml methanolu se nechá působit 18,06 g (69,1 mmol) (±)-trans-2-(fenylsulfonyl)-3-fenyloxaziridinu za stálého míchání přes noc. Suspenze se zfiltruje, aby se odstranilo malé množství pevné látky, zkoncentruje se na přibližně 25 ml a zředí se ethylacetátem. Pevná látka se oddělí filtrací za vzniku 9,27 g _ (80,5 %) produktu, b.t. 180 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 209,0: Výsledek209,1.

PŘÍKLAD 9

N²-fenyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diamin

Suspenze 0,44 g (2,1 mmol) 2-methansulfinyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl-aminu (Příklad 8) a 0,39 ml (4,2 mmol) anilinu ve 2 ml dimethylsulfoxidu se zahřívá na 100 °C přes noc. Výsledný roztok se ochladí a vlije do vody. K suspenzi se přidá ethylacetát a pevná látka se oddělí filtrací. Dále se čistí bleskovou chromatografií s elučním gradientem 0 % až 20 % methanol/dichlormethan po dobu 30 minut za vzniku 0,14 g (29 %) produktu, b.t. 255 až 260 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 238,1: Výsledek 238,1.

Analýza vypočtená pro C13H11N5.0,18 H₂O:

C. 64,92; H. 4,76; N. 29,12.

Výsledek: C. 65,26; H. 4,75; N. 28,76.

PŘÍKLAD 10 l-terc-butyl-3-(2-fenylamino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-močovina

K roztoku 0,1022 g (0,431 mmol) N²-fenyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diaminu (Příklad 9) ve 2 ml dimethylformamidu ochlazeném v ledové lázni se přidá 0,019 g (0,47 mmol) 60% hydridu sodného. K výslednému roztoku chlazenému ledovou lázní se přidá

0,054 ml (0,47 mmol) terc-butyl-izokyanátu. Chladný roztok se míchá 15 minut a poté další 1 hodinu při pokojové teplotě. Roztok se vlije do ledové vody, pevná látka se oddělí filtrací a promyje se hexanem za vzniku 0,0849 g (57,8 %) produktu (sloučenina 45), b.t. 227 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 337,2: Výsledek 337,1.

Analýza vypočtená pro CigřLoNgOi. 0,27 H2O:

C. 63,35; H. 6,07; N. 24,63.

Výsledek: C. 63,73; H. 5,82; N. 24,20.

PŘÍKLADU terc-butyl ester kyseliny 4-(4-nitrofenyl)-piperazin-l-karboxylové K suspenzi 7,5 g (36 mmol) l-(4-nitrofenyl)-piperazinu a 6,94 ml (40 mmol) ethyldiizopropyl-aminu v 75 ml dichlormethanu se přidá 8,69 g (40 mmol) di-terc-butyldikarbonátu a míchá se při pokojové teplotě přes noc. Výsledný roztok se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného, poté vodou, vysuší se (síran hořečnatý) a zkoncentruje. Výsledná látka se čistí bleskovou chromatografií s elučním gradientem 10% až 30% ethylacetát/hexan 10 minut za vzniku 8,62 g (77,5 %) produktu, b.t. 136 až 140 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 308,2: Výsledek 308,2.

PŘÍKLAD 12 terc-butyl ester kyseliny 4-(4-Amino-fenyl)-piperazin-l-karboxylové K suspenzi 1,46 g (4,8 mmol) terc-butyl esteru kyseliny 4-(4-nitrofenyl)-piperazin-lkarboxylové (Příklad 11) a 1 g Raneyova niklu v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá vodík do počátečního tlaku 54,5 psi. Reakční směs se protřepává 14 hodin a poté se zfiltruje. Filtrát se koncentruje za vzniku 1,29 g (97 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 278,2: Výsledek 278,1.

Analýza vypočtená pro C15H23N3O2:

C. 64,96; H. 8,36; N. 15,15.

Výsledek: C. 65,22; H. 8,58; N. 14,58.

PŘÍKLAD 13 terc-butyl ester kyseliny 4-[4-(7-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl-amino)-fenyl]~ piperazin-l-karboxylové

Náhradou anilinu terc-butyl esterem kyseliny 4-(4-amino-fenyl)-piperazin-lkarboxylové (Příklad 12) v Příkladu 9 se získá 0,0744 g (36,0 %) produktu, b.t. 219 až 220 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 422,2: Výsledek 422,2.

Analýza vypočtená pro C22H27N7O2.0,5 H2O:

C. 61,38; H. 6,56; N. 22,77.

Výsledek: C. 61,34; H. 6,30; N. 22,47.

PŘÍKLAD 14 terc-butyl ester kyseliny 4-{4-[7-(3-terc-butyl-ureido)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-fenyl}-piperazin-l-karboxylové

Náhradou N -fenyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diaminu terc-butyl esterem kyseliny 4[4-(7-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl-amino)-fenyl]-piperazin-l-karboxylové (Příklad 13) v Příkladu 10 se získá 0,3354 g (67.9 %) produktu (sloučenina 79), b.t. 225 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 521,3: Výsledek 521,2.

Analýza vypočtená pro C27H36N8O3:

C. 62,69; H. 6,97; N. 21,52.

Výsledek: C. 62,33; H. 6,81; N. 21,43.

PŘÍKLAD 15 l-terc-butyl-3-[2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]močovina

K suspenzi 0,100 g (0,192 mmol) terc-butyl esteru kyseliny 4-{4-[7-(3-terc-butylureido)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl-amino]-fenyl}-piperazin-l-karboxylové (Příklad 14) ve 2 ml methanolu se přidají 2 ml 4M chlorovodíku/dioxan za vzniku roztoku. Suspenze se míchá připokojové teplotě přes noc, poté se zředí diethyletherem. Filtrací se získá 0,0941 g (93,4 %) produktu (sloučenina 1), b.t. 215 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 421,2: Výsledek 421,1.

Analýza vypočtená pro C22H28N8O1.2,10 HCL. 1,51 H2O:

C. 50,40; H. 6,37; N. 21,37; Cl (celkem). 14,20.

fc^^éWWSť^WSŠíW^iŠ^WW^fewW^iH^^W^.···'' )i,1

Výsledek: C. 50,40; H. 6,18; N. 21,03; Cl (celkem). 14,33.

PŘIKLAD 16 terc-butyl ester kyseliny 4-{4-[7-(3-cyklohexyl-ureido)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-fenyl}-piperazin-l-karboxylové

Náhradou terc-butyl izokyanátu cyklohexyl izokyanátem v Příkladu 14 se získá 0,1463 g (70,4 %) produktu (sloučenina 80), b.t. 241 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 547,3: Výsledek 547,4.

Analýza vypočtená pro C₂9H38N8O₃.0,28 H₂O:

C. 63,13; H. 7,04; N. 20,31.

Výsledek: C. 63,14; H. 6,81; N. 20,25.

PŘÍKLAD 17 l-cyclohexyl-3-[2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]močovina

Náhradou terc-butyl esteru kyseliny 4-{4-[7-(3-terc-butyl-ureido)-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-yl-amino]-fenyl}-piperazin-l-karboxylové terc-butyl esterem kyseliny 4-{4-[7(3-cyklohexyl-ureido)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl-amino]-fenyl}-piperazin-l-karboxylové (Příklad 16) v Příkladu 14 se získá 0,0871 g (81,4 %) produktu (sloučenina 9), b.t. 200 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 447,3: Výsledek447,3.

Analýza vypočtená pro C₂4H₃oN80i.2,55HCL.2,82 H₂O:

C. 48,83; H. 6,52; N. 18,98; Cl (celkem). 15,31.

Výsledek: C. 48,83; H. 6,18; N. 18,89; Cl (celkem). 15,37.

PŘIKLAD 18

N -(4-fluoro-3-methyl-fenyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diamin

Náhradou anilinu 4-fluoro-3-methylanilinem v Příkladu 9 se získá 0,2025 g (39,2 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 270,1: Výsledek 270,0.

PŘÍKLAD 19 l-terc-butyl-3-[2-(4-fluoro-3-methyl-fenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrirnidin-7-yl]močovina

Náhradou N²-fenyl-pyrido [2,3 -d]pyrimidin-2,7-diaminu N²-(4-fluoro-3 -methyl-fenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diaminem (Příklad 18) v Příkladu 10 se získá 0,0656 g (47,9 %) produktu (sloučenina 46), b.t. 230 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 369,2: Výsledek 369,1.

Analýza vypočtená pro C19H21F1N6O1:

C. 61,94; H. 5,75; N. 22,81.

Výsledek: C. 61,82; H. 5,73; N. 22,75.

PŘÍKLAD 20 l-(4-chloro-fenyl)-3-[2-(4-fluoro-3-methyl-fenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7yl]-močovina

Náhradou terc-butyl izokyanátu 4-chlorofenyl izokyanátem v Příkladu 19 se získá 0,050 g (37 %) produktu (sloučenina 47), b.t. > 250 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 369,2: Výsledek 369,1.

Analýza vypočtená pro C21H16F1CI1N6O1:

C. 59,07; H. 3,89; N. 19,68.

Výsledek: C. 59,09; H. 3,97; N. 19,65.

PŘÍKLAD 21 l-{2-[4-(4-acetyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl}-3-tercbutyl-močovina

K suspenzi 0,145 g (0,277 mmol) l-terc-butyl-3-[2(4-piperazin-l-yl-fenylamino)pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-yl] -močoviny (Příklad 15) v 5 ml dichlormethanu se přidá 0,19 ml (1,11 mmol) ethyl-diizopropyl-aminu. Suspenze se ochladí v ledové lázni a přidá se 0,024 ml (0,33 mmol) acetylchloridu. Suspenze se míchá přes noc za pokojové teploty a poté se zfiltruje. Pevná látka se promyje dichlormethanem. Filtrát a kapalina po promytí se smíchají, promyjí vodou, vysuší (síran hořečnatý) a koncentrují. Látka se čistí bleskovou, chromatografií s elučním činidlem methanol/dichlormethan s gradientem 0% až 5% po 30 minut za vzniku 0,0674 g (51,8 %) produktu (sloučenina 5), b.t. 206 až 208 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 463,3: Výsledek 463,3.

Analýza vypočtená pro C₂4ÍÍ3oNg0₂.0,40 H₂O:

C. 61,36; H. 6,61; N. 23,85.

Výsledek: C. 61,38; H. 6,37; N. 23,98.

PŘÍKLAD 22 terc-butyl ester kyseliny 4-{4-[7-(3-izopropyl-ureido)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-fenyl}-piperazin-l-karboxylové

Náhradou terc-butyl izokyanátu izopropyl izokyanátem v Příkladu 14 se získá 0,909 g (69,9 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 507,3: Výsledek 507,4.

PŘÍKLAD 23 l-izopropyl-3-[2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ylJmočovina

Náhradou terc-butyl esteru kyseliny 4-{4-[7-(3-terc-butyl-ureido)-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-yl-amino]-fenyl}-piperazin-l-karboxylové terc-butyl esterem kyseliny 4-{4-[7(3-izopropyl-ureido)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl-amino]-fenyl}-piperazin-l-karboxylové v příkladu 15 se získá 0,0287 g (27,9%) produktu (sloučenina 48), b.t. 192 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 407,2: Výsledek 407,1.

Analýza vypočtená pro C₂iH₂éNgOi'2,05 TFA 0,84 H₂O:

C. 46,00; H. 4,57; N. 17,10.

Výsledek: C. 46,00; H. 4,65; N. 17,09.

PŘÍKLAD 24 cis-3,5-dimethyl-l-(4-nitro-fenyl)-piperazin

Suspenze 6,74 g (47,8 mmol) 4-fluoro-nitro-benzenu a 10,91 g (95,5 mmol) cis-2,6dimethyl-piperazinu se zahřívá na 45 °C 1 hodinu. Reakčni směs se ochladí a protřepe s dichlormethanem a vodou. Organická vrstva se vysuší (síran hořečnatý) a koncentruje za vzniku 11,62 g (>100 %) produktu jako pevné látky.

PŘÍKLAD 25 terc-butyl ester kyseliny cis-2-6-dimethyl-4-(4-nitrofenyl)-piperazin-l-karboxylové Náhradou 1 -(4-nitrofenyl)-piperazinu cis-3,5-dimethyl-1 -(4-nitro-fenyl)-piperazinem (Příklad 24) v Příkladu 11 se získá 14,87 g (92,8 %) produktu jako pevné látky.

PŘÍKLAD 26 terc-butyl ester kyseliny 4-(4-amino-fenyl)- cis-2,6-dimethyl-piperazin-l-karboxylové

Náhradou terc-butyl esteru kyseliny 4-(4-nitro-fenyl)-piperazin-l-karboxylové tercbutyl esterem kyseliny cis-2-6-dimethyl-4-(4-nitrofenyl)-piperazin-l-karboxylové v Příkladu 12 se získá 5,03 g (64,7 %) produktu jako pevné látky.

PŘÍKLAD 27 terc-butyl ester kyseliny 4- [4-(7-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl-amino)-fenyl]cis-2,6-dimethyl-piperazin-l-karboxylové

Náhradou anilinu terc-butyl esterem kyseliny 4-(4-amino-fenyl)- cis-2,6-dimethylpiperazin-l-karboxylové (Příklad 26) v Příkladu 9 se získá 0,6463 g (59,8 %) produktu, b.t. 245 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 450,3: Výsledek 450,3.

PŘÍKLAD 28 terc-butyl ester kyseliny 4-{4-[7-(3-terc-butyl-ureido)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylaminoj-fenyl}- cis-2,6-dimethyl-piperazin-l-karboxylové

Náhradou N -Fenyl-pyrido[2,3-d]pynmidin-2,7-diaminu terc-butyl esterem kyseliny 4-[4-(7-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl-amino)-fenyl]-cis-2,6-dimethyl-piperazin-lkarboxylové (Příklad 27) v příkladu 10 se získá 0,1828 g (74,9 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 549,3: Výsledek 549.4.

PŘÍKLAD 29 l-terc-butyl-3-{2-[4-(cis-3,5-dimethyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-yl]-močovina

Náhradou terc-butyl esteru kyseliny 4-{4-[7-(3-terc-butyl-ureido)-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-yl-amino]-fenyl)-piperazin-l-karboxylové terc-butyl esterem kyseliny 4-{4-[7(3-terc-butyl-ureido)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl-amino]-fenyl}-cis-2,6-dimethyl-piperazin1-karboxylové v příkladu 15 se získá 0,0910 g (92,9 %) produktu (sloučenina 49), b.t. 245 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 449,3: Výsledek 449,2.

PŘÍKLAD 30 terc-butyl ester kyseliny 4-{4-[7-(3-cyklohexyl-ureido)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-fenyl}- cis-2,6-dimethyl-piperazin-l-karboxylové

Náhradou terc-butyl izokyanátu cyklohexyl kyanátem v Příkladu 28 se získá 0,1156 g (60,8 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 575,3: Výsledek 575,3.

PŘÍKLAD 31 l-cyklohexyl-3-{2-[4-(cis-3,5-dimethyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-pyrido[2,3djpyrimidin-7-yl}-moČovina

Náhradou terc-butyl esteru kyseliny 4-{4-[7-(3-terc-butyl-ureido)-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-yl-amino]-fenyl}-piperazin-l-karboxylové terc-butyl esterem kyseliny 4-{4-[7(3-cyklohexyl-ureido)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl-amino]-fenyl}-cis-2,6-dimethyl-piperazin1-karboxylove (Příklad 30) v Příkladu 15 se získá 0,1022 g produktu (sloučenina 50), b.t. 228 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 475,2: Výsledek475,2.

PŘÍKLAD 32 terc-butyl ester kyseliny 4-{4-[7-(3-cyklopentyl-ureido)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylaminoj-fenyl}- cis-2,6-dimethyl-piperazin-l-karboxylové

K roztoku 0,150 g (0,36 mmol) terc-butyl esteru kyseliny 4-[4-(7-Amino-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-yl-amino)-fenyl]-piperazin-l-karboxylové (Příklad 13) ve 2 ml dimethylformamidu, ochlazenému v ledové lázni, se přidá 0,022 g (0,54 mmol) 60% hydridu sodného. Ochlazený roztok se míchá 15 minut a poté se zpracovává 0,088 g (0,54 mmol) karbonyldiimidazolu. Ochlazený roztok se míchá dalších 30 minut a poté se přidá 0,071 ml (0,72 mmol) cyklopentylaminu. Výsledný roztok se míchá při pokojové teplotě 1 hodinu a poté se přidá studená voda. Pevná látka se oddělí filtrací jako první dávka produktu. Filtrát se extrahuje dichlormethanem a extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým a koncentruje za vzniku druhé dávky produktu. Obě dávky se smíchají a čistí bleskovou chromatografií elučním činidlem methanol/dichlormethan s elučním gradientem 0% až 5% po 30 minut za vzniku 0,1159 g (60,4 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 533,3: Výsledek 533,4:

PŘÍKLAD 33 l-cyklopentyl-3-[2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]močovina

Náhradou terc-butyl esteru kyseliny 4-{4-[7-(3-cyklopentyl-ureido)-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-yl-amino]-fenyl}- cis-2,6-dimethyl-piperazin-l-karboxylové terc-butyl esterem kyseliny 4-{4-[7-(3-cyklopentyl-ureido)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl-amino]-fenyl}- cis-2,6dimethyl-piperazin-1 -karboxylové v Příkladu 15 se získá 0,0937 g (80,8 %) produktu (sloučenina 51), b.t. 210 až 213 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 433,2: Výsledek 433,2.

Analýza vypočtená pro C23H28NgOi'2,49HCl ’ 1,65 Ρ^ΟΙ Ό,Ι dioxan:

C. 50,02; H. 6,21; N. 19,24; Cl (celkem). 15,71.

Výsledek: C. 49,89; H. 5,81; N. 19,84; Cl (celkem). 14,74.

PŘÍKLAD 34 l-(4-amino-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-yl)-ethanol

K suspenzi 5,0 g (29 mmol) 4-amino-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-karboxyaldehydu (Příklad 3) ve 150 ml tetrahydrofuranu, ochlazeného v ledové lázni se během 20 minut přidá 23,2 ml 3,0 M roztoku methylmagmezium bromidu v diethyleteru. (69,4 mmol). Po jedné hodině při 0 °C se přidá další dávka roztoku methylmagnezium bromidu a suspenze se ponechá při pokojové teplotě míchat přes noc. Reakce se ukončí 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a rozdělí se mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se vysuší (síran hořečnatý) a koncentruje za vzniku 5,24 g (96 %) produktu, b.t. 140 až 142 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 186,1: Výsledek 185,9.

? ΐ ) · 1 ’ » »

- i i > !

} '·, Ϊ >

PŘÍKLAD 35 l-(4-amino-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-yl)-ethanon

Náhradou (4-Amino-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-yl)-methanolu l-(4-Amino-2methylsulfanyl-pyrimidin-5-yl)-ethanolem (Příklad 34) v Příkladu 3 a vedením reakce v toluenu při 80 °C se získá 3,74 g (72 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 184,0: Výsledek 183,9.

PŘÍKLAD 36 l-(4-amino-2-methansulfinyl-pyrimidin-5-yl)-ethanon

Náhradou 2-methylsulfanyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl-aminu 1- (4-Amino-2methylsulfanyl-pyrimidin-5-yl)-ethanonem (Příklad 35) v Příkladu 8 se získá 9,57 g (88 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l·. Vypočteno 200: Výsledek 200.

PŘÍKLAD 37 terc-butyl ester kyseliny 4-[4-(5-acetyl-4-amino-pyrimidin-2-yl-amino)-fenyl]piperazin-1-ka.rboxylové

Náhradou 2-methansulfinyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl-aminu l-(4-Amino-2methansulfinyl-pyrimidin-5-yl)-ethanonem (Příklad 36) v Příkladu 13 se získá 4,04 g (65 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 413: Výsledek413.

PŘÍKLAD 38 terc-butyl ester kyseliny 4-[4-(7-amino-5-methyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-fenyl]-piperazin-l-karboxylové

K suspenzi 0,58 g (14,6 mmol) 60% hydridu sodného v 10 ml tetrahydrofuranu se při 0 °C přidá po kapkách 2,58 g (14,56 mmol) diethyl (kyanomethyl) fosfonát. Reakční směs se míchá 5 minut při 0 °C a poté při pokojové teplotě 20 minut. Směs se poté ochladí na 0 °C a zpracuje se 2 g (4,85 mmol) terc-butyl esteru kyseliny 4-[4-(5-acetyl-4-amino-pyrimidin-2-ylamino)-fenyl]-piperazin-l-karboxylové (Příklad 37). Směs se míchá při pokojové teplotě přes noc a poté se zpracuje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu amonného. Výsledná pevná látka se zfiltruje a vymyje etherem za vzniku 1,069 g (80 %) produktu.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 436: Výsledek 436.

) ) · ?

li i ‘ ’ ^?l ) » >

· ? ' ^: ‘

PŘÍKLAD 39 terc-butyl ester kyseliny 4-{4-[7-(3-cyklohexyl-ureido)-5-methyl-pyridoI2,3d]pyrimidin-2-yl-amino]-fenyl}-piperazin-l-karboxylové

Náhradou terc-butyl esteru kyseliny 4-{4-[7-ammo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylaminoj-fenyl}-piperazin-l-karboxylové terc-butyl esterem kyseliny 4-{4-[7-amino-5-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl-amino]-fenyl}-piperazin-l-karboxylové (Příklad 38) v Příkladu 16 se získá 0,199 g (42 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 561: Výsledek 561.

PŘÍKLAD 40 l-cyklohexyl-3-[5-methyl-2-(4-piperazin-l~yl-fenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7yl]-močovina

Náhradou terc-butyl esteru kyseliny 4-{4-[7-(3-terc-butyl-ureido)-pyrido[2,3d]pyrimidÍn-2-yl-amino]-fenyl}-piperazin-l-karboxylové terc-butyl esterem kyseliny 4-{4-[7(3-cyklohexyl-ureido)-5-methyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl-amino]-fenyl}-cis-2,6-dnnethylpiperazin-l-karboxylové (Příklad 39) v příkladu 15 se získá produkt (sloučenina 12) jako pevná látka, b.t. 238 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 461: Výsledek 461.

PŘÍKLAD 41

5-methyl-2-methylsulfanyl-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-yl-amine

Náhradou terc-butyl esteru kyseliny 4-[4-(7-amino-5-methyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin2-yl-amino)-fenyl]-piperazin-1 -karboxylové 1 -(4-amino-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-yl)ethanonem (Příklad 35) v Příkladu 38 se získá 0,97 g (85 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 207: Výsledek 207.

PŘÍKLAD 42

2-methansulfinyl-5-methyl-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-yl-amine

Náhradou 2-methylsulfanyl-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-yl-aminu 5-methyl-2methylsulfanyl-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-yl-aminem (Příklad 41) v Příkladu 8 se získá 0,85 g (83 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 223: Výsledek 223.

) 1 , » ) >

PŘÍKLAD 43 terc-butyl ester kyseliny 4-[4-(7-amino-5-methyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-fenyl]~ cis-2,6-dimethyl-piperazin-l-karboxylové

Náhradou 2-methansulfmyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl-aminu 2-Methansulfmyl-5methyl-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-yl-aminem (Příklad42) v Příkladu 13 se získá 0,33 g (20 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 436: Výsledek 436.

PŘÍKLAD 44 terc-butyl ester kyseliny 4-{4-[7-(3-terc-butyl-ureido)-5-methyl-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-yl-amino]-fenyl}-piperazin-l-karboxylové <·)

Náhradou N -fenyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diaminu terc-butyl esterem kyseliny 4(4- [7-amino-5-methyl-pyrido [2,3 -d]pyrimidin-2-yl-amino]-fenyl} -piperazin-1 -karboxylové (Příklad 43) v Příkladu 10 se získá 0,17 g (45 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 535: Výsledek 535.

PŘÍKLAD 45 l-terc-butyl-3-[5-methyl-2(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrirnidin-7ylj-močovina

Náhradou terc-butyl esteru kyseliny 4-{4-[7-(3-terc-butyl-ureido)-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-yl-amino]-fenyl}-piperazin-1-karboxylové terc-butyl esterem kyseliny 4-{4-[7(3-terc-butyl-ureido)-5-methyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl-amino]-fenyl}- cis-2,6-dimethylpiperazin-1-karboxylové (Příklad 44) v Příkladu 15 se získá 0,070 g (72 %) produktu (sloučenina 4)jako pevné látky, b.t. 230 až 232 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 435: Výsledek 435.

PŘÍKLAD 46

6-fluoro-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Roztok 1,74 g (10,33 mmol) ethyl esteru kyseliny (dietoxy-fosforyl)-fluro-octové ve 20 ml tetrahydrofuranu se ochladí na -78 °C a po kapkách se přidá 12,9 ml (20,65 mmol) 1,6M roztoku n-butyl lithia v hexanech. Po 30 minutovém míchání při -78 °C se přidá 1,74 g (10,33 mmol) 4-amino-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-karboxaldehydu (Příklad 3), směs se ) í ) >

ponechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá se přes noc. Reakce se ukončí nasyceným roztokem chloridu amonného a poté vodou. Pevná látka se odfiltruje a promyje diethyletherem za vzniku 2,01 g (92 %) produktu.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 212: Výsledek 212.

PŘÍKLAD 47

7-chloro-6-fluoro-2-methylsulfanyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin

Náhradou 2-methansulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidm-7-onu 6-Fluoro-2methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onem (Příklad 46) v Příkladu 6 se získá 1,86 g (85 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 230,232: Výsledek 230,232.

PŘÍKLAD 48

6-fluoro-2-methylsulfanyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin- 7-yl-amin

Náhradou 7-chloro-2-meťhylsulfanyl-pyrido[2,3-d]pyrimidinu 7-Chloro-6-fluoro-2methylsulfanyl-pyrido[2,3-d]pyrimidinem (Příklad 47) v Příkladu 7 se získá 0,29 g (90 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 211: Výsledek 211.

PŘÍKLAD 49

6-fluoro-2-methansulfinyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl-amin

Náhradou 2-methylsulfanyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl-aminu 6-Fluoro-2methylsulfanyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl-aminem (Příklad 48) v Příkladu 8 se získá 0,26 g (95 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 227: Výsledek 227.

¢£^¢^7=+^6^5^547 > ) 1 ί J » » >

) ί ϊ i

) > » )

PŘÍKLAD 50 terc-butyl ester kyseliny 4-[4-(7-amino-6-fluro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl-amino)fenyl]- cis-2,6-dimethyl-piperazin-l-karboxylové

Náhradou 6-fluoro-2-methansulfmyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl-aminu 6-Fluoro-2methansulfinyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl-aminem (Příklad 49) v Příkladu 27 se získá 0,040 g (63 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 468: Výsledek 468.

PŘÍKLAD 51 terc-butyl ester kyseliny 4-{4-[7~(3-cyklohexyl-ureido)-6-fluoro-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-yl-amino]-fenyl}- cis-2,6-dimethyl-piperazin-l-karboxylové Náhradou terc-butyl esteru kyseliny 4-[4-(7-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-fenyl]-piperazin-l-karboxylové terc-butyl esterem kyseliny 4-{4-[7-amino-6-fluoropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl-amino]-fenyl} -cis-2,6-dimethyl-piperazin-l -karboxylové (Příklad 50) v Příkladu 16 se získá 0,10 g (74 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 593: Výsledek 593.

PŘÍKLAD 52 l-cyklohexyl-3-{2-[4-(cis-3,5-dimethyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-6-fluoropyrido[2,3-d]pyrimidin- 7-yl]-močovina

Náhradou terc-butyl esteru kyseliny 4-{4-[7-(3-terc-butyl-ureido)-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-yl-amino]-fenyl}-piperazin-l-karboxylové terc-butyl esterem kyseliny 4-{4-[7(3-cyklohexyl-ureido)-6-fluoro-pyrido[2,3-djpyrimidin-2-yl-amino]-fenyl}- cis-2,6-dimethylpiperazin-l-karboxylové (Příklad 51) v Příkladu 15 se získá 0,060 g produktu (75 %) (sloučenina 52), b.t. 227 až 229 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 493: Výsledek 493.

PŘÍKLAD 53 terc-butyl ester kyseliny 4-{4-[7-(3-cyklopentyl-ureido)-5-methyl-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-yl-amino]-fenyl}-piperazin-l-karboxylové

Náhradou terc-butyl esteru kyseliny 4-[4-(7-amino-5-methyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin2-yl-amino)-fenyl]-piperazin-l -karboxylové terc-butyl esterem kyseliny 4-{4-[7-amino-548 methyl-pyrido [2,3 -d]pyrimidin-2-yl-amino]-fenyl} - cis-2,6-dimethyl-piperazin-1 -karboxylové (Příklad 43) v Příkladu 32 se získá 0,18 g (55 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 547: Výsledek 547.

PŘÍKLAD 54 l-cyklopentyl-3-[5-methyl-2-(4-piperazin-l-yl)-fenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin7-yl]-močovina

Náhradou terc-butyl esteru kyseliny 4-{4-[7-(3-terc-butyl-ureido)-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-yl-amino]-fenyl}-piperazin-l-karboxylové terc-butyl esterem kyseliny 4-{4-[7(3-cyklopentyl-ureido)-5-methyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl-amino]-fenyl}-piperazin-lkarboxylové (Příklad 53) v Příkladu 15 se získá 0,060 g produktu (75 %) (sloučenina 53), b.t. 227až229°C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 447: Výsledek 447.

PŘÍKLAD 55 terc-butyl ester kyseliny 4-(4-{7-[3-(3-hydroxy-propyl)-ureido]-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-yl-amino]-fenyl}-piperazin-l-karboxylové

Náhradou cyklopentylaminu 3-amino-l-propanolem a hydridu sodného terciárním butoxidem sodným v Příkladu 32 se získá 0,1295 g (52,2 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 523,3: Výsledek 523,2.

PŘÍKLAD 56 l-(3-hydroxy-propyl)-3-[2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7ylj-močovina

Náhradou výchozí látky v Příkladu 15 produktem Příkladu 55 se získá 0,1077 g produktu (75 %) (sloučenina 81) jako pevné látky, b.t. 183 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 423,2: Výsledek 423,1.

PŘÍKLAD 57 terc-butyl ester kyseliny 4-{4-[7-(3-cyklohexyl-3-methyl-ureido)-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-yl-amino]-fenyl}-l-karboxylové

Náhradou 3-amino-l-propanolu N-methylcyklohexylaminem v Příkladu 55 se získá 0,1932 g (72,7 %) produktu jako pevné látky.

i ϊ Ϊ )

) ) ) i ' ’ )

MS (APCI) M+l: Vypočteno 561,3: Výsledek 561,2.

PŘÍKLAD 58 l-cyklohexyl-l-methyl-3-[2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7yl]-močovina

Náhradou výchozí látky v Příkladu 15 produktem Příkladu 57 se získá 0,1645 g produktu (75 %) (sloučenina 65) jako pevné látky, b.t. 177 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 461,3: Výsledek 461,2.

PŘÍKLAD 59 terc-butyl ester kyseliny 4-(4-{7-[-3-((S)~l-hydroxymethyl-3-methyl-butyl)-ureido]pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl-amino}-fenyl)-l-karboxylové

Náhradou 3-amino-l-propanolu (S)-(+)-leucinolem v Příkladu 55 se získá 0,1048 g (39,1 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 565,3: Výsledek 565,3.

PŘÍKLAD 60 l-((S)-l-hydroxymethyl-3-methyl-butyl)-3-[2-(4-piperaziti-l-yl)-fenylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-močovina

Náhradou výchozí látky v Příkladu 15 produktem Příkladu 59 se získá 0,0802 g produktu (sloučenina 83) jako pevné látky, b.t. 185 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 465,3: Výsledek 465,2.

PŘÍKLAD 61 terc-butyl ester kyseliny 4-[4-(7-{[l-(4-methyl-piperazin-l-yl)-methanoyl]-amino}~ pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl-amino)-fenyl]-l-karboxylové

Náhradou 3-amino-l-propanolu N-methylpiperazinem v Příkladu 55 se získá produkt jako pevná látka.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 548,3: Výsledek 548,3.

i i

PŘÍKLAD 62 [2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-amid kyseliny 4methyl-piperazin-l-karboxylově.

Náhradou výchozí látky v Příkladu 15 produktem Příkladu 61 se získá 0,1194 g produktu (sloučenina 84) jako pevné látky, b.t. 200 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 448,3: Výsledek 448,2.

PŘÍKLAD 63 terc-butyl ester kyseliny 4-(4-{7-[(l-morfolin-4-yl-methanoyl)-amino]-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-yl-amino}-fenyl)-piperazin-l-karboxylové

Náhradou 3-amino-l-propanolu morfolinem v Příkladu 55 se získá produkt jako pevná látka.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 535,3: Výsledek 535,2.

PŘÍKLAD 64 [2-(4-pÍperazin-l-yl-fenylamino)-pyridof2,3-d]pyrimidin-7-ylJ-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové.

Náhradou výchozí látky v Příkladu 15 produktem Příkladu 63 se získá 0,1132 g produktu (sloučenina 85) jako pevné látky, b.t. 190 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 435,2: Výsledek 435,2.

PŘÍKLAD 65 terc-butyl ester kyseliny 4-{4-[7-(3,3-dipropyl-ureido)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-fenyl}-piperazin-l-karboxylové

Náhradou 3-amino-l-propanolu dipropylaminem v Příkladu 55 se získá produkt jako pevná látka.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 549,3: Výsledek 549,3.

PŘÍKLAD 66

3-[2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3-dJpyrimidin-7-yl]-l-l-dipropylmočovina

Náhradou výchozí látky v Příkladu 15 produktem Příkladu 65 se získá 0,1278 g produktu (sloučenina 86) jako pevné látky, b.t. 190 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 449,3: Výsledek 449,2.

PŘÍKLAD 67 terc-butyl ester kyseliny 4-[4-(7-{[l-(4-Boc-piperazin-l-yl)-methanoyl]-amino}~ pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl-ainino)-fenyl]-piperazin-l-karboxylové

Náhradou 3-amino-l-propanolu Boc-piperazinem v Příkladu 55 se získá produkt jako pevná látka.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 634,3: Výsledek 643,3.

PŘÍKLAD 68 [2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin- 7-yl]-amid kyseliny piperazin-1 -karboxylové.

Náhradou výchozí látky v Příkladu 15 produktem Příkladu 67 se získá 0,0342 g produktu (sloučenina 87) jako pevné látky, b.t. 220 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 434,2: Výsledek434,2.

PŘÍKLAD 69 terc-butyl ester kyseliny 4-(4-{7-[3-((R)-l-hydroxymethyl-2-methyl-propyl)-ureido]pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl-amino}-fenyl)-piperazin-l-karboxylové

Náhradou 3-amino-l-propanolu (R)-valinolem v Příkladu 55 se získá produkt jako pevná látka.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 551,3: Výsledek 551,3.

PŘÍKLAD 70 l-((R)-l-hydroxymethyl-2-methyl-propyl)-3-[2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-močovina

Náhradou výchozí látky v Příkladu 15 produktem Příkladu 69 se získá 0,0639 g produktu (sloučenina 88) jako pevné látky, b.t. 200 °C.

MS (APCI) M+l : Vypočteno 451,3: Výsledek 451,2.

PŘÍKLAD 71 terc-butyl ester kyseliny 4-(4-{7-[3,3-bis-(2-hydroxy-ethyl)-ureido]-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-yl-amino}-fenyl)-piperazin-l-karboxylové

Náhradou 3-amino-l-propanolu diethanolaminem v Příkladu 55 se získá produkt jako pevná látka.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 553,3: Výsledek 553,2.

PŘÍKLAD 72 l,l-bis-(2-hydroxy-ethyl)-3-[2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin7-yl]-močovina

Náhradou výchozí látky v Příkladu 15 produktem Příkladu 71 se získá 0,0916 g produktu (sloučenina 89) jako pevné látky, b.t. 185 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 453,2: Výsledek453,2.

PŘÍKLAD 73

6-bromo-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

K 5,00 g (25,9 mmol) 2-methansulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu (Příklad 5) ve 130 ml DMF se přidá 5,00 g (28,1 mmol) N-bromsukcinimidu. Výsledná suspenze se míchá při pokojové teplotě přes noc a koncentruje se. Pevná látka se rozetře s horkou vodou a promyje se izopropanolem za vzniku 5,59 g (79,4 %) produktu jako pevné látky, b.t. 266 až 270 °C.

, - -τ--· <* *t* < » ρ *** »*-»ρ ν «-·»>-- >

PŘÍKLAD 74

6-bromo- 7-chloro-2-methylsulfanyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin- 7-on

Náhradou výchozí látky v Příkladu 7 produktem Příkladu 73 se získá 1,81 g (82,9 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 289,9: Výsledek 289,9.

PŘÍKLAD 75

6-brotno-2-methylsulfanyl-pyrido[2,3-dJpyrimidin-7-yl-aniin

Náhradou výchozí látky v Příkladu 7 produktem Příkladu 74 se získá 2,73 g (97,2 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 271,0: Výsledek 270,8.

PŘÍKLAD 76

6-bromo-2-methylsulfinyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl-amin

Náhradou výchozí látky v Příkladu 8 produktem Příkladu 75 se získá 1,81 g (81,9 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 287,0: Výsledek 286,8.

PŘÍKLAD 77 terc-butyl ester kyseliny 4-[4-(7-amino-6-bromo -pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-fenyl]-piperazin-l-karboxylové

Náhradou výchozí látky v Příkladu 13 produktem Příkladu 76 se získá 1,40 g (44,4 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 500,1: Výsledek 500,0.

PŘÍKLAD 78 terc-butyl ester kyseliny 4-{4-[6-bromo-7~(3-cykIohexyl-ureido)-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-yl-amino]-fenyl}-piperazin-l-karboxylové

Náhradou výchozí látky v Příkladu 16 produktem Příkladu 77 se získá 0.1160 g (46,4 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 625.2: Výsledek625.1.

PŘÍKLAD 79 l-[6-brorno-2-(4-piperazin-l-yl)-fenylamino)-pyrido[2,3-d]pyriniidin-7-yl]-3cyklohexyl-močovina

Náhradou výchozí látky v Příkladu 15 produktem Příkladu 78 se získá 0,0886 g (77,0 %) produktu (sloučenina 55) jako pevné látky, b.t. 195 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 525,2: Výsledek 525,1.

Analýza vypočtená pro C^PfoBriNgOí 1,64 H₂01,83 HCL:

C. 46,37; H. 5,53; N. 18,02; Cl. 10,44.

Výsledek: C. 46,53; H. 5,34; N. 17,73; Cl. 10,15.

PŘÍKLAD 80 terc-butyl ester kyseliny 4-{4-[6-bromo-7-(3-terc-butyl-ureido)-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-yl-amino]-fenyl}-piperazin-l-karboxylové

Náhradou výchozí látky v Příkladu 10 produktem Příkladu 77 se získá 0.2571 g (42,9 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 599,2: Výsledek 599,2.

PŘÍKLAD 81

1- [6-bromo-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-tercbutyl-močovina

Náhradou výchozí látky v Příkladu 15 produktem Příkladu 80 se získá 0,0481 g produktu (sloučenina 91) jako pevné látky, b.t. 195 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 499.2: Výsledek 499.0.

PŘÍKLAD 82 terc-butyl ester kyseliny 4-{4-[6-bromo-7-(3-methyl-ureido)-pyrido[2,3-d]pyrimidin2- yl-amino]-fenyl}-piperazin-l-karboxylové «

Náhradou výchozí látky v Příkladu 32 produktem Příkladu 77 a methylaminem se získá 0,170 g (29,9 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 557,2: Výsledek 557,1.

PŘÍKLAD 83 l-[6-bromo-2-(4-Piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-methylmočovina

Náhradou výchozí látky v Příkladu 15 produktem Příkladu 82 se získá 0,0963 g (69,0 %) produktu (sloučenina 93) jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 457,1: Výsledek457,1.

Analýza vypočtená pro Ci₉H2iBriNgOi' 3 HCL 3 H2O:

C. 36,76; H. 4,87; N. 18,05; Cl. 17,13; H₂O. 8,71.

Výsledek: C. 36,49; H. 4,35; N. 17,52; Cl. 15,79; H₂O. 8,12.

PŘÍKLAD 84 terc-butyl ester kyseliny 4-[4-7-Amino-6-Bromo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl-amino)fenylJ-cis-2,6-dimethyl-piperazin-l -karboxylové

Náhradou výchozí látky v Příkladu 27 produktem Příkladu 76 se získá 2,10 g (63,1 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 528,2: Výsledek 528,2.

PŘÍKLAD 85 terc-butyl ester kyseliny 4-{4-[6-bromo-7-(3-terc-butyl-ureido)-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-yl-amino]-fenyl}-cis-2,6-dimethyl-piperazin-l-karboxylové Náhradou výchozí látky v Příkladu 10 produktem Příkladu 84 se získá 0,1725 g (72,6 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 627,2: Výsledek 627,2.

PŘÍKLAD 86 l-{6~bromo-2-[4-(cis-3,5-dintethyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-pyrido[2,3dJpyrimidin-7-yl}-3-methyl-močovina

Náhradou výchozí látky v Příkladu 15 produktem Příkladu 85 se získá 0,1593 g (96,0 %) produktu (sloučenina 94) jako pevné látky, b.t. 202 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 527,2: Výsledek 527,2.

Analýza vypočtená pro C24H₃iBriNgOi' 2,55 HCL^-1,70 H₂O:

C. 44,28; H. 5,72; N. 17,21; Cl. 13,89.

Výsledek: C. 44,28; H. 5,72; N. 17,09; Cl. 12,49.

PŘÍKLAD 87 terc-butyl ester kyseliny 4-{4-[6-bromo-7-(3-cyklohexyl-ureido)-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-yl-amino]-fenyl}-cis-2,6-dimethyl-piperazin-l-karboxylové Náhradou výchozí látky v Příkladu 16 produktem Příkladu 84 se získá 0,1750 g (70,7 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 653,3: Výsledek 653,3.

PŘÍKLAD 88 l-{6-bromo-2-[4-(cis-3,5-dimethyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-yl}-cyklohexyl-močovina

Náhradou výchozí látky v Příkladu 15 produktem Příkladu 87 se získá 0,1614 g (95,4 %) produktu (sloučenina 95) jako pevné látky, b.t. 198 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 553,2: Výsledek 553,2.

Analýza vypočtená pro C26H₃3BriNgOiBri· 2,76 HCL 2,02 H2O:

C. 45,22; H. 5,81; N. 16,23; Cl. 14,17.

Výsledek: C. 45,23; H. 5,82; N. 16,08; Cl. 13,53.

PŘÍKLAD 89

N -(4-fluoro-fenyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diamin

Náhradou anilinu 4-fluoroanilinem v Příkladu 9 se získá 1,1529 g (45,2 %) produktu jako pevné látky. b.t. 245 až 248 °C

MS (APCI) M+l: Vypočteno 256,1: Výsledek 255,9.

PŘÍKLAD 90 l-[2-(4-fluoro-fenylamino]-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-(3-morfolin-4-yl-propyl)močovina

Náhradou výchozí látky v Příkladu 32 produktem Příkladu 89 a 3-morfolin-4-ylpropylaminem se získá 0,1465 g (58,6 %) produktu (sloučenina 96) jako pevné látky, b.t. 253 až 256 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 426,2: Výsledek426,1.

Analýza vypočtená pro C21H24F1N7O2:

C. 59,28; H. 5,69; N. 23,04.

Výsledek: C. 59,18; H. 5,66; N. 23,04.

PŘÍKLAD 91 l-[2-(4-fluoro-fenylamino]-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-(2-hydroxy-eíhyl)močovina

Náhradou výchozí látky v Příkladu 32 produktem Příkladu 89 a 2-hydroxyethylaminem se získá 0,0811 g (40,3 %) produktu (sloučenina 97) jako pevné látky, b.t. 238 až 240 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 343,1: Výsledek343,1.

Analýza vypočtená pro CiéHisFiNgCh:

C. 56,14; H. 4,42; N. 24,55.

Výsledek: C. 55,82; H. 4,52; N. 24,15.

PŘÍKLAD 92 l-(2-amino-ethyl)-3-[2-(4-fluoro-fenylamino]-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]močovina

Náhradou výchozí látky v Příkladu 32 produktem Příkladu 89 a ethylendiaminem se získá 0,1000 g (49,3 %) produktu (sloučenina 98) jako pevné látky, b.t. 217 až 220 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 342,1: Výsledek 342,0.

Analýza vypočtená pro Ci6Hi6FiN₇0iO,2 H2O:

C. 55,71 ;H. 4,79; N. 28,42.

Výsledek: C. 55,72; H. 4,57; N. 28,07.

PŘÍKLAD 93 l-(2-dimethylamino-ethyl)-3-[2-(4-fluoro-fenylamino]-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]močovina

Náhradou výchozí látky v Příkladu 32 produktem Příkladu 89 a 2dimethylaminoethylaminem se získá 0,0778 g (35,8 %) produktu (sloučenina 99) jako pevné látky, b.t. 251 až 255 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 370,2: Výsledek 370,0.

Analýza vypočtená pro C18H20F1N7O1:

C. 58,53; H. 5,46; N. 26,54.

Výsledek: C. 58,39; H. 5,51; N. 26,26.

PŘÍKLAD 94

3,3-dimethyl-l~(4-nitro-fenyl)-piperazin

Náhradou výchozí látky v Příkladu 24 2-2-dimethyl-piperazinem se získá 29,43 g (8 8,4 %) produktu j ako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 236: Výsledek236.

PŘÍKLAD 95 terc-butyl ester kyseliny 2-2-dimethyl-4-(4-nitro-fenyl)-piperazin-l-karboxylové Náhradou výchozí látky v Příkladu 11 produktem Příkladu 94 se získá 11,38 g (93 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 336: Výsledek 336.

PŘÍKLAD 96 terc-butyl ester kyseliny 4-(4-amino-fenyl)-2,2-dimethyl-piperazin-l-karboxylové Náhradou výchozí látky v Příkladu 12 produktem Příkladu 95 se získá 12,27 g (78 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 306: Výsledek 306

PŘÍKLAD 97 terc-butyl ester kyseliny 4-[4-(7-amino-6-fluoro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl-amino)fenyl]-2,2-dimethyl-piperazin-l-karboxylové

Náhradou výchozí látky v Příkladu 50 produktem Příkladu 96 se získá 0,4346 g (59,0 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 468,2: Výsledek468,3.

PŘÍKLAD 98 terc-butyl ester kyseliny 4-{4-[7-(3-cyklohexyl-ureido)-6-fluoro-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-yl-amino]-fenyl}-2,2-dimethyl-piperazin-l-karboxylové

Náhradou výchozí látky v Příkladu 16 produktem Příkladu 97 se získá 0,170 g (31,2 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 593,2: Výsledek 593,4.

’ ' ' ‘ ^} - ’ ,;, i ’ .·

PŘÍKLAD 99 l-cyklohexyl-3-{2-[4-(3,3-dimethyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-6-fluoro-pyrido[2,3dJpyrimidin-7-yl}- močovina

Náhradou výchozí látky v Příkladu 15 produktem Příkladu 98 se získá 0,040 g produktu (sloučenina 100) jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 493,3: Výsledek493,2.

PŘÍKLAD 100 ' terc-butyl ester kyseliny 4-[4-(7-amino-6-fluoro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl-amino)fenylj- piperazin-l-karboxylové

Náhradou výchozí látky v Příkladu 50 produktem Příkladu 12 se získá 0,2017 g (29,7 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 440,2: Výsledek440,2.

PŘÍKLAD 101 terc-butyl ester kyseliny 4-{4-[7-(3-cyklohexyl-ureido)-6-fluoro-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-yl-amino]-fenyl}-piperazin-l-karboxylové

Náhradou výchozí látky v Příkladu 16 produktem Příkladu 100 se získá 0,2036 g (78,6 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 565,3: Výsledek 565,3.

PŘÍKLAD 102 l-cyklohexyl-3-[6-fluoro-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3-dJpyrimidin-7yl]-močovina

Náhradou výchozí látky v Příkladu 15 produktem Příkladu 101 se získá 0,1084 g (96 %) produktu (sloučenina 11) jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 465,2: Výsledek465,2.

Analýza vypočtená pro C₂4H₂9F₁N₈Oi'2,75 HCL’3,5 H₂O:

C. 45,91 ;H. 5,10; N. 17,85; Cl. 15,53; H₂O. 10,04.

Výsledek: C. 46,20; H. 5,86; N. 17,45; Cl. 15,22; H₂O. 8,97.

PŘÍKLAD 103 terc-butyl ester kyseliny 4-{4-[7-(3-terc-butyl-ureido)-6-fluoro-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-yl-amino]-fenyl}-cis-2,6-dimethyl-piperazin-l-karboxylové Náhradou výchozí látky v Příkladu 10 produktem Příkladu 50 se získá 0,070 g (17,9 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 567,3: Výsledek 567,3.

PŘÍKLAD 104 l-cyklohexyl-3-{2-[4-(cis-3,5-dimethyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-6-fluoropyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl}-močovina

Náhradou výchozí látky v Příkladu 15 produktem Příkladu 103 se získá 0,0585 g produktu (sloučenina 102) jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 467,3: Výsledek 467,2.

PŘÍKLAD 105 l-[4-(4-nitro-fenyl)-piperazinyl]-ethanon

K roztoku 5,0 g (24,1 mmol) 1-(4-nitro-fenyl)-piperazinu ve 100 ml dichlormethanu se přidá 5,04 ml (28,9 mmol) diizopropylethylaminu. Roztok se ochladí v ledové lázni, přidá se 1,89 ml (26,5 mmol) acetylchloridu a míchá se při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se promyje postupně vodou, 0,5 M HC1, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solným roztokem, vysuší se nad uhličitanem sodným a zkoncentruje se za vzniku 5,91 g (98,5 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 250,1: Výsledek 250,0.

PŘÍKLAD 106 l-[4-(4-amino-fenyl)-piperazin-l-yl]-ethanon

Náhradou výchozí látky v Příkladu 12 produktem Příkladu 105 se získá 4,35 g (84,1 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 220,1: Výsledek 220,1.

PŘÍKLAD 107 l-{4-[4-(7-amino-pyrido[2,3-dJpyrimidin-2-yl-amino)-fenyl]-piperazin-l -yl}-ethanon

Náhradou výchozí látky v Příkladu 9 produktem Příkladu 106 se získá 0,1829 g (50,1 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 364.2: Výsledek 364.2.

Analýza vypočtená pro C19H21N7O1' 1,0 H₂O:

C. 59,46; H. 6,11; N. 25,55.

Výsledek: C. 59,51; H. 6,03; N. 25,28.

PŘÍKLAD 108 l-{2-[4-(4-acetyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl}~3-(3morfolin-4-yl-propyl)-močovina

Náhradou výchozí látky v Příkladu 32 produktem Příkladu 107 a 3-morfolin-4-ylpropylaminem se získá 0,0338 g (22,6 %) produktu (sloučenina 103) jako pevné látky b.t. 222 až 225 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 534,3: Výsledek 534,2.

Analýza vypočtená pro C^HssNpCb' 0,5 H₂O:

C. 59,76; H. 6,69; N. 23,25

Výsledek: C. 59,74; H. 6,53; N. 23,35.

PŘIKLAD 109

6-chloro-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Náhradou N-bromsukcinimidu N-chlorsukcinimidem v Příkladu 74 se získá 0,3700 g (31,4 %) produktu jako pevné látky b.t. 264 až 266 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 228,0: Výsledek 227,9.

PŘÍKLAD 110

6,7-dichloro-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Náhradou výchozí látky v Příkladu 6 produktem Příkladu 109 se získá 0,6534 g (86,5 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 246,0: Výsledek 245,8.

PŘÍKLAD 111

6-chloro-2-methylsulfanyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl-amin

Náhradou výchozí látky v Příkladu 7 produktem Příkladu 110 se získá 0,38 g (63 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 227,0: Výsledek 226,9.

PŘÍKLAD 112

6-chloro-2-methansulfinyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl-amin

Náhradou výchozí látky v Příkladu 8 produktem Příkladu 111 se získá 0,2328 g (57,1 %) produktu jako pevné látky, b.t. 260 až 262 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 243,0: Výsledek 242,9.

PŘÍKLAD 113 terc-butyl ester kyseliny 4-[4-(7-amino-6-chloro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl-amino)fenyl]-cis-2,6-dimethyl-piperazin-l -karboxylové

Náhradou výchozí látky v Příkladu 27 produktem Příkladu 112 se získá 0,22 g (49,0 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 484,2: Výsledek 484,3.

PŘÍKLAD 114 terc-butyl ester kyseliny 4-{4-[7-(3-terc-butyl-ureido)-6-chloro-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-yl-amino]-fenyl}-cis-2,6-dimethyl-piperazin-l-karboxylové Náhradou výchozí látky v Příkladu 10 produktem Příkladu 113 se získá 0,0995 g (39,2 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 567,3: Výsledek 567,3.

PŘÍKLAD 115 l-terc-butyl-3-{6-chloro-2-[4-(tis-3,5-dimethyl-piperazÍn-l-yl)-fenylamino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl}-močovina

Náhradou výchozí látky v Příkladu 15 produktem Příkladu 114 se získá 0,0995 g produktu (sloučenina 104) jako pevné látky, b. t. 205 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 483,2: Výsledek 483,2.

'«^ArtA^AfeíjÉííSSisŠYstófcj^JeeoS-íS&řP^-i.Á-fcKAi

PŘÍKLAD 116 methyl~(2-methylsulfanyl-pyrido[2,3~d]pyrimidin-7-yl)-amin

Substitucí methylaminu do Příkladu 7 se získá 1,46 g (30,0 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 207,1: Výsledek206,9.

PŘÍKLAD 117 (2-methansulfinyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-methyl-amin

Náhradou výchozí látky v Příkladu 8 produktem Příkladu 116 se získá 1,46 g (30,0 %) produktu jako pevné látky, b.t. 185 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 223,1: Výsledek 223,0.

PŘÍKLAD 118 terc-butyl ester kyseliny 4-[4-(7-methylamino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl-amino)fenyl]-piperazin-l -karboxylové

Náhradou výchozí látky v Příkladu 13 produktem Příkladu 117 se získá 0,4934 g (62,9 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 436,2: Výsledek 436,2.

PŘÍKLAD 119 terc-butyl ester kyseliny 4-{4-[7-(3-cyklohexyl-l-methyl-ureido)-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-yl]-fenyl}- piperazin-l-karboxylové

Náhradou výchozí látky v Příkladu 16 produktem Příkladu 118 se získá 0,8535 g (78,8 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 561,3: Výsledek 561,3.

PŘÍKLAD 120

3-cyklohexyl-l-methyl-l-[2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3-dJpyrimidin-7yl/- močovina

Náhradou výchozí látky v Příkladu 15 produktem Příkladu 119 se získá 0,2548 g (36,0 %) produktu (sloučenina 70) jako pevné látky, b.t. 169 až 175 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 461,3: Výsledek461,2.

Analýza vypočtená pro C25H32N8O1 0,25 H2O:

C. 64,56; H. 7,04; N. 24,09.

Výsledek: C. 64,57; H. 7,01; N. 23,98.

PŘÍKLAD 121

3-cyklohexyl-l-{2-[4-(cis-3,5-dimethyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-pyrido[2,3djpyrimidin- 7-yl}-l -methyl-močovina

S použitím obecného postupu v Příkladu 120 se získá 0,1366 g (95,6 %) produktu (sloučenina 106) jako pevné látky, b.t. 170 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 489,3: Výsledek489,3.

Analýza vypočtená pro C27H36N8O1· 3,32 H2O' 2,69 HC1:

C. 50,16; H. 7,07; N. 17,33; Cl. 14,75.

Výsledek: C. 50,36; H. 6,98; N. 16,97; Cl. 15,07.

PŘÍKLAD 122

3-cyklohexyl-l-ethyl-l-[2-(4-piperaT.in-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7ylj- močovina

S použitím obecného postupu v Příkladu 120 se získá 0,118 g (94,0 %) produktu (sloučenina 107) jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 475,3: Výsledek475,3.

Analýza vypočtená pro C26H34N8Of3,0 HCl'0,3 diethylether:

C. 53,89; H. 6,65; N. 18,48.

Výsledek: C. 53,75; H. 6,96; N. 18,57.

PŘÍKLAD 123

3-terc-butyl-l-{2-[4-(cis-3,5-dimethyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-yl}-l-ethyl-močovina

S použitím obecného postupu v Příkladu 15 se získá 0,022 g (56 %) produktu (sloučenina 108) jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 477,3: Výsledek477,3.

PŘÍKLAD 124 l-methyl-3-[5-methyl-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]močovina

S použitím obecného postupu v Příkladu 40 se získá produkt (sloučenina 64) jako pevná látka, b.t. 204 až 206 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 393: Výsledek 393.

PŘÍKLAD 125

-ethyl-3-[5-methyl-2-(4-piperazin-l -yl-fenylamino)-pyrido[2,3-djpyrimidin- 7-ylJmočovina

S použitím obecného postupu v Příkladu 40 se získá produkt (sloučenina 28) jako pevná látka, b.t. 220 až 222 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 407: Výsledek407.

PŘÍKLAD 126 l-[5-methyl-2-(4-piperazin-l-yl-fenylaniino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-propylmočovina

S použitím obecného postupu v Příkladu 40 se získá produkt (sloučenina 111) jako pevná látka, b.t. 223 až 225 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 421: Výsledek 421.

PŘÍKLAD 127

N,N-dimethyl-N’-[5-methyl-2-[[4-(l-piperazinyl)fenyl]-amino]-pyrido[2,3djpyrimidin- 7-yl-sulfamid

S použitím obecného postupu v Příkladu 40, při kterém se použije místo cyklohexylizokyanátu dimethyl sulfanyl chlorid se získá produkt (sloučenina 71) jako pevná látka, b.t. 228 až 230 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 443: Výsledek 443.

PŘÍKLAD 128 ethyl ester kyseliny 7-amino-2-methylsulfanyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboxylové

K roztoku 4-amino-2-methansulfanyl-pyrimidin-5-karboxyaldehyd (Příklad 3) v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,126 ml (1,18 mmol) ethylkyanoacetátu. Roztok se ochladí na

-10 °C a přidá se 2,36 ml (2,36 mmol) chloridu titaničitého. Dále se pomalu přidá 0,52 ml (4,72 mmol) N-methyl morfolinu. Reakční směs se během 2 hodin ohřeje na pokojovou teplotu a rozdělí se mezi ethylacetát a nasycený roztok chloridu amonného. Organická vrstva se koncentruje a pevná látka se rozetře s etherem za vzniku 0,30 g (96 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 265,1: Výsledek 264,9.

PŘÍKLAD 129 ethyl ester kyseliny 7-amino-2-chloro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboxylové

K suspenzi produktu Příkladu 128 v 50 ml chloroformu se pomalu přidá sulfurylchlorid a poté 2 kapky ethanolu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě 16 hodin, vlije se do etheru a pevná látka se odfiltruje za vzniku 0,50 g (98 %) produktu.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 253,1: Výsledek 253,1.

PŘÍKLAD 130 ethyl ester kyseliny 7-amino-2-[4-(4-terc-butoxykarbonyl-piperazin-l-yl)fenylamino]-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboxylové

Roztok produktu Příkladu 12 a produktu Příkladu 129 vdioxanu se zahřívá pod zpětným chladičem 1,5 hodiny. Reakční směs se nalije do hexan/ethylacetát (1:1) a pevná látka se odfiltruje. Blesková chromatografie s elučním činidlem dichlormethanem poskytne 0,08 g (16 %) produktu jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 494,2: Výsledek494,1.

PŘÍKLAD 131 ethyl ester kyseliny 2-[4-(4-terc-butoxykarbonyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-7-(3terc-butyl-ureido)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboxylové

Náhradou výchozí látky v Příkladu 10 produktem Příkladu 131 se získá 0,05g (48 %) produktu jako pevné látky.

PŘÍKLAD 132 ethyl ester kyseliny 7-(3-terc-butyl-ureido)-2-(4- piperazin-l-yl-fenylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboxylové

Náhradou výchozí látky v Příkladu 15 produktem Příkladu 131 se získá 0,036 g produktu (sloučenina 113) jako pevné látky, b.t. >300 °C.

PŘÍKLAD 133 l-[6-fluoro-5-methyl-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]3-izopropyl-močovina

S použitím obecného postupu v Příkladu 52, při kterém se ale použije l-(4-amino-2methylsulfanyl-pyrimidin-5-yl)-ethanon (Příklad 35), terc-butyl-ester kyseliny 4-(4-aminofenyl)-piperazin-l-karboxylové (Příklad 12) a izopropyl izokyanát se získá produkt (sloučenina 114) jako pevná látka, b.t. 208 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 439,2: Výsledek439,3.

PŘÍKLAD 134 l-cyklohexyl-3-{2-[4-(3,3-dimethyl-piperazin-l-yl)-fenylammo]-pyrido[2,3djpyrimidin- 7-yl}-močovina

S použitím obecného postupu v Příkladu 17, při kterém se ale použije terc-butyl-ester kyseliny 4-(4-amino-fenyl)-2,2-dimethyl-piperazin-l-karboxylové (Příklad 96) se získá 0,095 g (100 %) produktu (sloučenina 115) jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 475,6: Výsledek 475,3.

Analýza vypočtená pro C26H34N8O1' 3 HCl'1,0 H₂O:

C. 51,96; H. 6,37; N. 18,64; Cl. 17,69; H₂O. 2,99.

Výsledek: C. 52,00; H. 6,41; N. 18,53; Cl. 16,51; H₂O. 3,06.

PŘÍKLAD 135

6-methyl-2-methylsulfanyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl-amin

K suspenzi 2,18 g (54 mmol) 60% hydridu sodného dispergované ho v oleji ve 300 ml tetrahydrofuranu ochlazené na 10 °C se přidá 10,2 g (53,4 mmol) ethyl esteru kyseliny (l-kyano-l-methyl)-fosfonové (Synthesis, 1975:516). K ochlazené suspenzi se přidá 4,30 g (25,4 mmol) 4-amino-2-methansulfanyl-pyrimidin-5-karboxaldehyd (Příklad 3) a reakční směs se míchá při pokojové teplotě 22 hodin. Výsledný roztok se koncentruje a filtruje zavzniku pevné látky, která se promyjetetrahydrofuranem, v IN kyselině citrónové a vysráží úpravou pH na 8 50% hydroxidem sodným. Pevná látka se odfiltruje za vzniku 1,1 g (21%) produktu, b.t. 268 až 270 °C.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 207,3: Výsledek 207,0.

PŘÍKLAD 136 l-cyklohexyl-3-{2-[4-(cis-3,5-dimethyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-6-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl}-močovina

S použitím obecného postupu v Příkladu 31, při kterém se ale jako výchozí látka použije produkt Příkladu 135 se získá 0,14 g (42 %) produktu (sloučenina 116) jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 589,6: Výsledek 589,3.

Analýza vypočtená pro C^H^NgOf 2,5 HCl’1,5 H₂O:

C. 53,80; H. 6,73; N. 18,01; Cl. 14,11;H₂O. 4,06.

Výsledek: C. 53,44; H. 6,89; N. 18,46; Cl. 14,60; H₂O. 4,48.

PŘÍKLAD 137 l-terc-butyl-3-{2-[4-(cis-3,5-dimethyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-6-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl}-močovina

S použitím obecného postupu v Příkladu 29, při kterém se ale jako výchozí látka použije produkt Příkladu 135 se získá 0,26 g (89 %) produktu (sloučenina 117) jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 463,6: Výsledek463,3.

Analýza vypočtená pro C^H^NgOí 2,4 HC1' 1,75 H₂O:

C. 51,62; H. 6,91; N. 19,26; Cl. 14,63; H₂O. 5,42.

Výsledek: C. 51,23; H. 6,55; N. 18,92; Cl. 14,73; H₂O. 5,10.

fcW.írt-lUywť-fcjí. M

PŘÍKLAD 138 l-terc-butyl-3-[6-methyl-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7yl]-močovina

S použitím obecného postupu v Příkladu 15, při kterém se ale jako výchozí látka použije produkt Příkladu 135 se získá 1,02 g (100 %) produktu (sloučenina 118) jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 435,3: Výsledek 435,3.

Analýza vypočtená pro C₂₃H₃oN₈Oi5 HCl'1,75 H₂O:

C. 42,60; H. 5,98; N. 17,28; Cl. 27,34; H₂0.4,86.

Výsledek: C. 42,03; H. 6,04; N. 16,81; Cl. 22,95; H₂O. 4,72.

PŘÍKLAD 139 l-{2-[4-(cis-3,5-dimethyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-6-methyl-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-yl}-3-izopropyl-močovina

S použitím obecného postupu v Příkladu 33, při kterém se ale jako výchozí látka použije produkt Příkladu 135 spolu s terc-butyl esterem 4-(4-amino-fenyl)-cis-2,6-dimethylpiperazin-1-karboxylove a izopropylaminem jako reagenciemi se získá 0,130 g (100 %) produktu (sloučenina 119) jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 449,3: Výsledek449,3.

Analýza vypočtená pro C₂4H3₂N₈0i 3 HC1 '1,75 H₂O:

C. 48,90; H. 6,58; N. 19,01; Cl. 16,04; H₂O. 5,35.

Výsledek: C. 49,03; H. 6,63; N. 18,70; Cl. 16,03; H₂O. 5,19.

PŘÍKLAD 140 l-cyklopropyl-3-{2-[4-(cis-3,5-dimethyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-6-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl}-močovina

S použitím obecného postupu v Příkladu 33, při kterém se ale jako výchozí látka použije produkt Příkladu 135 spolu s terc-butyl esterem 4-(4-amino-fenyl)-cis-2,6-dimethylpiperazin-l-karboxylové a cyklopropylaminem jako reagenciemi se získá 0,099 g (100 %) produktu (sloučenina 120) jako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 447,3: Výsledek 447,3.

Analýza vypočtená pro C₂4H₃oN₈Oi:

C. 49,83; H. 6,19; N. 19,37; Cl. 18,39; H₂O. 3,89.

Výsledek: C. 49,76; H. 6,23; N. 18,92; Cl. 15,66; H₂O. 3,06.

PŘÍKLAD 141 l-terc-butyl-3-{2-[4-(cis-3,5-dimethyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-6-ethylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl}-močovina

S použitím obecného postupu v Příkladu 137, při kterém se ale jako výchozí látka použije diethyl ester (l-kyano-propyl)-fosfonové se získá 0,34 g (95 %) produktu (sloučenina 121) j ako pevné látky.

MS (APCI) M+l: Vypočteno 447,3: Výsledek 447,3.

Analýza vypočtená pro C26H26NgOf 2,5 HC1T Η₂Ο:

C. 53,26; H. 7,05; N. 19,11; Cl. 15,18; H₂O. 3,07.

Výsledek: C. 53,63; H. 7,31; N. 18,46; Cl. 15,32; H₂O. 3,48.

PŘÍKLAD 142

Následující sloučeniny jsou připraveny zásadně podle postupů popsaných v příkladech 1-141 a uvedených ve Schématech 1-4:

(a) l-terc-butyl-3-[2-(3-chloro-4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-yl]-močovina (sloučenina 2);

(b) 1 -terc-butyl-3 -[6-fluoro-2-(4-piperazin-1 -yl-fenylamino)-pyrido [2,3 d]pyrimidin-7-yl]-močovina (sloučenina 3);

(c) l-{2-[4-(4-acetyl-piperazin-l-yl)-3-chloro-fenylamino]-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-yl}-3-terc-butyl-rnočovina (sloučenina 6);

(d) 1 - {2- [4-(4-acetyl-piperazin-1 -y 1) - fenylamino] -6-fluoro-pyrido [2,3 d]pyrimidin-7-yl}-3-terc-butyl-močovina (sloučenina 7);

(e) 1 - {2- [4-(4-acetyl-piperazin-1 -yl)- fenylamino] -5-methyl-pyrido [2,3d]pyrimidin-7-yl}-3-terc-butyl-močovina (sloučenina 8);

(f) l-[2-(3-chloro-4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3cyklohexyl-močovina (sloučenina 10);

(g) 1 - {2-[4-(4-acetyl-piperazin-1 -yl)-fenylamino] -pyrido[2,3 -d]pyrimidin-7 -yl} -3 cyklohexyl-močovina (sloučenina 13);

í.^:,ft«í/Šíř*«»i.í»«Á;=»í.

... ;

(h) 1 -{2-[4-(4-acetyl-piperazin-1 -yl)-3-chloro-fenylamino]-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-yl}-3-cyklohexyl-močovina (sloučenina 14);

(i) 1 - {2-[4-(4-acetyl-piperazin-1 -yl)-fenylamino]-6-fluoro-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-yl}-3-cyklohexyl-močovina (sloučenina 15);

(j) 1 - {2-[4-(4-acetyl-piperazin-1 -yl)-fenylamino]-5-methyl-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-yl}-3-cyklohexyl-močovina (sloučenina 16);

(k) l-(2-hydroxy-ethyl)-3-[2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-yl]-močovina (sloučenina 17);

(l) 1 -[2-(3-chloro-4-piperazin-1 -yl-fenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3~ (2-hydroxy-ethyl)-močovina (sloučenina 18);

(m) 1 -[6-fluoro-2-(4-piperazin-1 -yl-fenylamino)-pyrido [2,3 -d]pyrixnidin-7-yl]-3 (2-hydroxy-ethyl)-močovina (sloučenina 19);

(n) l-(2-hydroxy-ethyl)-3-[5-methyl-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-yl]-močovina (sloučenina 20);

(o) l-{2-[4-(4-acetyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl}3-(2-hydroxy-ethyl)-močovina (sloučenina 21);

(p) l-{2-[4-(4-acetyl-piperazin-l-yl)-3-chloro-fenylamino]-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-yl}-3-(2-hydroxy-ethyl)-močovina (sloučenina 22);

(q) 1 - {2- [4-(4-acetyl-piperazin-1 -yl)-fenylamino] -6-fluoro-pyrido [2,3d]pyrimidin-7-yl}-3-(2-hydroxy-ethyl)-močovina (sloučenina 23);

(r) 1 - {2-[4-(4-acetyl-piperazin-1 -yl)-fenylamino]-5-methyl-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-yl}-3-(2-hydroxy-ethyl)-močovina (sloučenina 24);

(s) l-ethyl-3-[2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]močovina (sloučenina 25);

(t) l-[2-(3-chloro-4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3ethyl-močovina (sloučenina 26);

(u) l-ethyl-3-[6-fluoro-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7yl]-močovina (sloučenina 27);

(v) l-{2-[4-(4-acetyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl}-3ethyl-močovina (sloučenina 29);

(w) 1 - {2-[4-(4-acetyl-piperazin-1 -yl)-3-chloro-fenylamino]-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-yl}-3-ethyl-močovina (sloučenina 30);

(x) l-{2-[4-(4-acetyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-6-fluoro-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-yl}-3-ethyl-močovina (sloučenina 31);

(y) l-{2-[4-(4-acetyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-5-methyl-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-yl}-3-ethyl-močovina (sloučenina 32);

(z) 1 -terc-butyl-3 - [2-(pyridin-4-yl-amino)-pyrido [2,3 -d]pyrimidin-7-yl] -močovina (sloučenina 33);

(aa) l-cyklohexyl-3-[2-(pyridin-4-yl-amino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]močovina (sloučenina 34);

(bb) l-ethyl-3-[2-(pyridin-4-yl-amino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-močovina (sloučenina 35);

(cc) 1 -(hydroxy-ethyl)-3 -[2-(pyridin-4-yl-amino)-pyrido [2,3 -d]pyrimidin-7-yl] močovina (sloučenina 36);

(dd) l-terc-butyl-3-[6-fluoro-2-(pyridin-4-yl-amino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]močovina (sloučenina 37);

(ee) 1 -cyklohexyl-3 - [6-fluoro-2-(pyridin-4-yl-amino)-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-yl] močovina (sloučenina 38);

(ff) l-ethyl-3-[6-fluoro-2-(pyridin-4-yl-amino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]močovina (sloučenina 39);

(gg) l-[6-fluoro-2-(pyridin-4-yl-amino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-(2-hydroxyethyl)-močovina (sloučenina 40);

(hh) l-terc-butyl-3-[5-methyl-2-(pyridin-4-yl-amino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]močovina (sloučenina 41);

(ii) l-cyklohexyl-3-[5-methyl-2-(pyridin-4-yl-amino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7yl]-močovina (sloučenina 42);

(jj) l-ethyl-3-[5-methyl-2-(pyridin-4-yl-amino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]močovina (sloučenina 43);

(kk) 1 -(2-hydroxy-ethyl)-3 - [5 -methyl-2-(pyridin-4-yl-amino)-pyrido [2,3d]pyrimidin-7-yl]-močovina (sloučenina 44);

(11) 1 -cyklohexyl-3 - [6-methyl-2-(4-piperazin-1 -yl-fenylamino)-pyrido [2,3 d]pyrímidin-7-yl]-močovina (sloučenina 54);

(mm) l-eyklohexyl-3-[6-kyano-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-yl]-močovina (sloučenina 56);

, , ; · .·:>...

(nn) l-cyklohexyl-3-[6-chloro-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-yl]-močovina (sloučenina 57);

(oo) l-cyklohexyl-3-[6-fluoro-5-methyl-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-močovina (sloučenina 58);

(pp) 1 -cyklohexyl-3-[6-bromo-5-methyl-2-(4-piperazin-l -yl-fenylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-močovina (sloučenina 59);

(qq) 1 -cyklohexyl-3 -[6-chloro-5-methyl-2-(4-piperazin-1 -yl-fenylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-močovina (sloučenina 60);

(rr) l-izopropyl-3-[5-methyl-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-yl] -močovina (sloučenina 61);

(ss) 1 -[5-methyl-2-(4-piperazin-l -yl-fenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]močovina (sloučenina 63);

(tt) 1 -(4-hydroxy-cyklohexyl)-3-[2-(4-piperazin-l -yl-fenylamino)-pyrido[2,3d]pyrimidm-7-yl]-močovina (sloučenina 66);

(uu) l-(4-amino-cyklohexyl)-3-[2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-yl]-močovina (sloučenina 67);

(w) l-(2-dimethylamino-ethyl)-3-[2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-yl]-močovina (sloučenina 68);

(ww) l-(3-morfolino-4-yl-propyl)-3-[2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-yl]-močovina (sloučenina 69);

(xx) l-cyklohexyl-3-[5-methyl-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-yl]-thiomočovina (sloučenina 72);

(yy) N-[2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidm-7-yl]-acetamid (sloučenina 73);

(zz) 4-[7-(3-cyklohexyl-ureido)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl-amino]benzensulfonamid (sloučenina 74);

(aaa) 1 -cyklohexyl-3- {2- [4-(l -piperazin-1 -yl-methanoyl)-fenylamino]-pyrido[2,3- |

d]pyrimidin-7-yl}-močovina (sloučenina 75);

(bbb) l-cyklohexyl-3-[2-(4-fluoro-fenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]močovina (sloučenina 76);

(ccc) 1 -(2- {4- [4-(2-amino-4-methyl-pentanoyl)-piperazin-1 -yl]-fenylamino} pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-cyklohexyl-močovina (sloučenina 77);

(ddd) 1 -(2- { 4- [4-(2- Amino-3 -methyl-butanoyl)-piperazin-1 -yl] -fenylamino} pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-cyklohexyl-močovina (sloučenina 78);

PŘÍKLAD 143

Biologické testy

Jak bylo zmíněno výše, sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou účinné inhibitory CDKS a jako takové jsou účinné i při léčbě a prevenci aterosklerózy a dalších poruch způsobených buněčným bujením, jako je rakovina, které jsou zprostředkovány těmito cdk enzymy. Sloučeniny vykazují výbornou inhibiční účinnost proti řadě cdk enzymů, zahrnujících cdkcdkl/cyklinB, cdk2/cyklinA, cdk2/cyclinE a cdk4/cyklinD, pokud jsou testovány standardními testy používanými odborníky v oboru měření účinnosti cdk inhibitorů. Typické testy se provádějí následujícími způsoby.

TestKináz 4 (cdk4) Závislých na Cyklinu

Testy enzymů pro stanovení IC50 a vyhodnocení kinetiky se provádějí na 96sondových platech (Millipore MADVN6550). Celkový objem je 0,1 ml obsahující výslednou koncentraci 20 mM TRIS (tris[hydroxymethyl]aminomethan) při pH 7,4, 50 mM NaCl, lmM dithiothreitolu, 10 mM MgCL, 25 μΜ ATP obsahujícího 0,25 pCi [³²P]ATP, 20 ng cdk4, lpg retinoblastomu a příslušné koncentrace sloučeniny podle tohoto vynálezu. Všechny komponenty s výjimkou ATP se přidají do sond a plato se umístí na dvě minuty na míchač. Reakce se nastartuje přidáním [³²P]ATP a plato inkubuje 15 minut při 25 °C. Reakce se ukončí přidáním 0,1 ml 20% kyseliny trichloroctové (TCA). Plato se ponechá minimálně 1 hodinu při 4 °C, aby se substrát mohl vysrážet. Sondy se poté vymyjí 5 krát 0,2 ml 10% TCA a obsah ³²P se určí beta čítačem plata (Wallac lne., Gaithersburg, MD).

Test Kináz 1 a 2 (cdkl/cyklinB, cdk2/cyklinA, cdk2/cyklinE) Závislých na Cyklinu

Testy enzymů pro stanovení IC50 a vyhodnocení kinetiky se provádějí na 96-sondových platech (Millipore MADVN6550) při celkovém objemu je 0,1 ml obsahující výslednou koncentraci 20 mM TRIS (tris[hydroxymethyl]aminomethan) při pH 7,4, 50 mM NaCl, lmM dithiothreitolu, 10 mM MgCb, 12 mM ATP obsahujícího 0,25 pCi [³²P]ATP, 20 ,, í .

ng enzymu (buď cdkl/B, cdk2/A nebo cdk2E), lpg retinoblastomu a příslušné koncentrace sloučeniny podle tohoto vynálezu. Všechny komponenty s výjimkou ATP se přidají do sond a plato se umístí na dvě minuty na míchač. Reakce se nastartuje přidáním [³²P]ATP a plato inkubuje 15 minut při 25 °C. Reakce se ukončí přidáním 0,1 ml 20% (TCA). Plato se ponechá minimálně 1 hodinu při 4 °C, aby se vysrážel substrát. Sondy se poté vymyjí 5 krát 0,2 ml 10% TCA a obsah ³²P se určí beta čítačem plata (Wallac lne., Gaithersburg, MD).

Test Kináz 5/p25 řízených Prolinem Závislých na Cyklinu

Zdroj enzymu: rekombinovaný komplex hmyzí buňky sf9 infektované baculovirem a cdk5-p25

Účel: Vyhodnotit schopnost testovaného činidla inhibovat cdk5/p25 fosforylaci Histonu Hl.

Způsob: Enzymový komplex baculovirus-hmyzí buňka značená His a cdk5/značený Glu p25 (nebo GST-p25) se naředí na koncentraci 50 ng/20 μΐ EnzymyŘedícímPufřem (EDB - 50 mM Tris-HCl [pH 8,0], 10 mM Na Cl, 10 mM MgCl₂ a 1 mM DTT). 20 μΐ vzorek testovaného činidla (rozpuštěného v EDB) se poté zkombinuje s 20 μΐ enzyťnového preparátu cdk5/p25 a ponechá se stát při pokojové teplotě 5 minut. Poté se přidá 25 mikrolitrů roztoku obsahujícího 115 μΙ/ml Histonu Hl, 30 μΜ ATP (bez vanadičnanů) a 30 μΏ/ιηΙ γ'³³Ρ ATP (Amersham), (to vše rozpuštěno v EDB) a směs se protřepává 45 minut při 30 °C. 50 μΐ vzorek výsledného preparátu se přidá do 100 ml 150 mM ledové kyseliny fosforečné a ponechá se 30 minut, aby se usnadnila precipitace. Precipitát se filtruje přes 96-sondové fosfocelulózové filtrační plato a postupně se promyje 3 krát 75 mM kyselinou fosforečnou. Do každé sondy se přidá 20 μΐ scintilační směsi a počítá se beta emise přístrojem Trilux

-in

Counter (protokol P). Testované vzorky se porovnávají s beta emisí Kontrolního vzorku (bez testovaného činidla: 0% inhibice) a Bazálního vzorku (bez enzymu, bez testovaného Činidla: 100% inhibice), aby se zjistila procentuální inhibice fosforylace Histonu Hl. Výsledky těchto testů reprezentativních sloučenin podle tohoto vynálezu jsou prezentovány v Tabulce 2. Sloučeniny podle vynálezu vykazují hodnoty IC50 v rozmezí od 0,027 μΜ do >5 μΜ proti cdkl/B, od 0,010 μΜ do >5 μΜ proti cdk2/A, od 0,020 μΜ do >5 μΜ proti cdk2/E a od 0,004 μΜ do >5 μΜ proti cdk4/D. Nejúčinnější sloučenina ze všech je sloučenina 9, která vykazuje hodnotu IC50 0,027 μΜ proti cdkl/BM, 0,010 μΜ proti cdk2/A, 0,020 μΜ proti cdk2E a 0,005 μΜ proti cdk4D.

TABULKA 2. Inhibice Cdks; IC₅₀ (μΜ)

Sloučenina	Cdkl/B	Cdk2/A	Cdk2/E	Cdk4/D
1	0,219	0,060	0,130	0,006
4	>5	>5	>5	1,5
5	0,463	0,130	0,130	0,037
9	0,027	0,010	0,020	0,005
11	0,159	0,092	0,125	0,011
12	>5	>5	>5	2,100
28	>5	>5	>5	>5
45	,0552	0,054	0,110	0,045
46	0,075		0,300	>5
47	>5	>5 ’	>5	>5
48	0,257	0,113	0,098	0,018
49	0,911	0,528	0,475	0,050
50	0,069	0,022	0,035	0,007
1	0,053	0,024	0,030	0,004
52	0,472	0,213	0,126	0,027
53	>5	>5	>5	>5
55	>5	>5	>5	0,300
64	>5	>5	>5	>5
65	>5	>5	>5	>5
70	1,448	0,697	0,530	0,017
71	5	5	5	5
79	5	1,066	5	5
80	,0461	0,092	0,230	0,460
81	2,610	1,560	3,250	0,500
83	0,399	0,305	0,315	0,055
84	>5	>5	>5	>5
85	>5	>5	>5	>5
86	>5	>5	>5	>5
87	>5	>5	>5	>5
88	,0418	0,043	0,055	0,025

B « . «w «λ^>*»*·-Λ,φι..-.4 ·«» a-,

89	>5	>5	>5	>5
91	>5	>5	>5	0,070
93	>5	>5	>5	>5
94			>5	0,101
95			>5	0,310
96	6,365	1,108	>5	>5
97	0,862	0,278	>5	>5
98	0,442	0,157	0,140	1,050
99	1,810	1,012	0,410	>5
100	0,265	0,153	0,415	0,035
102	3,130	3,590	4,500	0,165
103	>5	>5	>5	>5
104	>5	>5	>5	0,185
106		0,350	0,440
107	1,728	1,950	1,650	0,019
108	2,425	2,035	3,050	0,067
111	>5	>5	>5	>5
113	>5	>5	>5	3,000
114	>5	>5	>5	>5
115	0,094	0,022	0,051	0,007
116	>5	>5	3,750	0,313
117	>5	>5	4,000	0,076
118	>5	>5	3,800	0,079
119	>5	>5	>5	1,600
120	>5	>5	>5	1,900
121	>5	>5	>5	0,092

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také inhibitory receptorů enzymů tyrosin kinázy růstového hormonu, FGFr a PDGFr a nonreceptoru enzymu tyrosin kinázy, c-Src. Některé sloučeniny podle tohoto vynálezu byly vyhodnoceny standardními testy, které měří jejich schopnost inhibovat enzymy tyrosin kinázy. Tyto testy se provádějí následujícím způsobem.

) > >

Testy PDGF a FGF Receptoru Tyrosin Kinázy.

Celé řětězce DNA pro myší PDGF-β a lidský FGF-1 receptor tyrosin kináz byly získány od L. Escobeda a připravily se podle popisu v J. Biol. Chem., 1991:262:1482-1487. Fragmenty DNA se vpraví do nosiče baculoviru, transfektují se s AcMNPV DNA a rekombinovaný virus se izoluje. Hmyzí buňky SF9 se infikují virem a buněčný lyzát (produkt rozpadu buňky) se použije pro test. Testy se provádějí na 96-sondových platech (100 μΐ/inkubaci/sondu) a podmínky se optimalizují tak, aby se dala měřit inkorporace ³²P z γ³²ΡATP do substrátu kopolymeru glutamát-tyrosinu. Ve stručnosti - do každé sondy se přidá 82,5 μΐ inkubačního pufru obsahujícího 25 mM Hepes (pH 7,0), 150 mM NaCl, 0,1% Tritonu X-100, 0,2 mM PMSF, 0,2 mM Na₃VO4, 10 mM MnCl₂ a 750 pg/ ml Póly (4:1) glutamáttyrosinu, následně 2,5 μΐ inhhibitoru a 5 μΐ lyzátu enzymu (7,5 pg/ μΐ FGF-TK nebo 6,0 pg/μΐ PDGF-TK) pro spuštění reakce. Po 10 minutové inkubaci při 25 °C se do každé sondy přidá 10 ml γ³²Ρ-ΑΤΡ (0,4 pCi plus 50 μΜ ATP) a vzorky se inkubují po dalších 10 minut při 25 °C. Reakce se ukončí přidáním 100 μΐ 30% kyseliny trichloroctové (TCA) obsahující 20 mM difosforečnanu sodného a precipitací látky na podložky ze skelného vlákna (Wallac). Filtry se 3 krát promyjí 15% TCA obsahující 100 mM difosforečnanu sodného a zbytková radioaktivita na filtrech se změří přístrojem Wallac 1250 Betaplate reader. Nespecifická účinnost je definována jako radioaktivita zbylá na filtrech po inkubaci vzorků se samotným pufrem (bez enzymu). Specifická enzymatická účinnost (enzym plus pufr) je definována jako celková účinnost mínus nespecifická účinnost. Stanovuje se procentuální inhibice při 50 μΜ a pro účinnější sloučeniny se stanovuje na základě inhibiční křivky koncentrace, při které je specifická účinnost inhibována na 50% (IC50).

Test C-Src kinázy

C-Src kinázy se vyčistí z lyzátů hmyzích buněk infikovaným baculovirem s použitím antipeptidové monoklonální protilátky zaměřené proti N-koncovým aminokyselinám (aminokyseliny 2-17) c-Src. Protilátka kovalentně spojená s 0,65 pm latexovým kapičkami se přidá k suspenzi lyzátu hmyzích buněk, pufru složeného z 150 mM NaCl, 50 mM Tris o pH 7,5, 1 mM DTT, 1% NP-40, 2mM EGTA, 1 mM vanadičnanu sodného, 1 mM PMFSF, 1 pg/ml leupeptinu, pepstatinu a aprotininu. Lyzát hmyzích buněk obsahující c-Src protein se spolu s kapičkami latexu ponechá inkubovat 3 až 4 hodiny při 4 °C na rotujícím platu. Ke konci inkubace se kapičky 3 krát vymyjí původním pufrem, resuspendují v pufru obsahujícím 10 % glycerolu a zmrazí. Poté se rozmrazí, promyjí třikrát v testovacím pufru (40 mM Tris, pH 7,5, 5 mM MgCl₂ a suspendují v tomtéž pufru. Na 96-sondové plato Millipore s dnem z 0,65 pm polyvinilidinových membrán se přidají tyto reakční komponenty: 10 μΐ c-Src kapiček, 10 μΐ 2,5 mg/ml póly GluTyr substrátu, 5 μΜ ATP obsahujícího 0,2 pCi značeného ³²P-ATP, 5 μΐ DMSO obsahujícího inhibitory nebo kontrolní rozpouštědlo a pufr do výsledného objemu 125 μΐ. Reakce se nastartuje při pokojové teplotě přidáním ATP a ukončí se 10 minut později přidáním 125 μΐ 30% TCA a 0,1 M dífísforečnanu sodného. Filtry se poté měří na kapalném scintilátoru a data se zkoumají z hlediska účinnosti inhibice ve srovnání se známými inhibitory, jako je např. erbstatin. Tento postup je popsán také v J. Med. Chem., 1994;37:598-609.

Účinnost inhibice tyrosin kinázy pro reprezentativní sloučeniny podle tohoto vynálezu je vyhodnocena v Tabulce 3.

TABULKA 3. Inhibice Tyrosin Kináz: % Inhibice při 50 μΜ (ICso [μΜ] v závorce, pokud bylo stanoveno)

Sloučenina	PDGFr	FGFr
1	0,130	0,006
9		89,8
11	(0,131)	(0,284)
45	21,9	67,4
46	17,5	19,5
47		10,5
55	(0,033)	(0,151)
70	(0,536)	(1,15)
80		18,6
117	(0,081)	(0,061)

Jak bylo zmíněno dříve, vynález poskytuje také farmaceutické směsi obsahující sloučeniny podle vynálezu ve směsi s nosičem, ředivem nebo základem. Následující příklady ilustrují typické směsi poskytované tímto vynálezem.

PŘÍKLAD 144

Farmaceutická směs ve formě tvrdých želatinových kapslí pro orální aplikaci se připravuje z následujících přísad:

Množství (mg/kapsli)
Účinná sloučenina	250
v Škrobový prášek	200
Stearát hořečnatý	10
Celkem	460

Tyto přísady se míchají a plní do tvrdých želatinových kapslí po 460 mg. Typickou účinnou složkou je l-izobutyl-3-[2-{(2-chloro-4-piperazin-l-yl)-fenylamino}-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-yl] -močovina.

Směs se aplikuje 2 až 4 krát denně při léčbě postoperačních restenóz.

PŘÍKLAD 144a

Směs pro Orální Suspenzi

Přísada	Množství
1 -Izopropyl-3 -[5-methyl-6-bromo-(3 -ethylpyridin-4-yl	500 mg
-amino)-pyrido [2,3 -d]pyrimidin-7-yl] -močovina
Roztok sorbitolu (70% NF)	40 ml
Benzoát sodný	150 mg
Sacharin	10 mg
rriv v v r v/ 1 «9 Tresnova příchuť	50 mg
Destilovaná voda	100 ml

Roztok sorbitolu se přidá do 40 ml destilované vody a vtom se suspenduje pyridopyrimidin. Sacharin, benzoát sodný a příchuť se přidjí poté a rozpustí se. Objem se doplní do 100 ml destilovanou vodou. Každý mililitr syrupu obsahuje 5 mg účinné látky.

μ* » - - »·* ' « - .·>««*»* ^w^*^*»#.···^*' *-«;

;tóiy^jjS.^řŠ»S^Ssář®iS4Šl“í%i^,5iw,5£s»?*

PŘÍKLAD 144b

Tablety Obsahující 60 mg Účinné Složky

Účinná složka	60 mg
Škrob	45 mg
Mikrokrystalická celulóza	35 mg
Polyvinylpyrolidon (10% roztok ve vodě)	4 mg
Škrob (karboxymethyl sodný)	4,5 mg
Stearát hořečnatý	0,5 mg
Talek	1,0 mg
Celkem	150 mg

Aktivní složka, škrob a celulóza se prosejí US sítem s číslem ok č. 45 a řádně se smíchají. Roztok polyvinylpyrolidonu se smíchá s takto vzniklým práškem a poté se proseje sítem s US oky č. 14. Granule se suší při 50 až 60 °C a prosejí se US sítem s oky č. 18. škrob s karboxymethylem sodným, stearát hořečnatý a talec se prosejí US sítem s oky č. 60 a poté se přidají ke granulím, které se po smíchání lisují na strji na tablety za vzniku tablet o váze 150 mg.

Typickou aktivní složkou používanou při této přípravě le sloučenina z Příkladu 40 (Sloučenina 12). Tato směs se velmi dobře hodí k léčení diabetické retinopatie.

PŘÍKLAD 144c

Parenterálm směs vhodná pro aplikaci injekcí se připraví rozpuštěním 100 mg sloučeniny 77 v 250 ml 0,9% roztoku chloridu sodného a úpravou pH roztoku na přibližně 7,0. Tento preparát je vfhodný pro léčení rakoviny prsu.

PŘÍKLAD 144d

Příprava Čípků

Směs 500 mg l-n-butyl-3-[2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-yl]-močoviny a 1500 mg teobromového oleje se homogenně smísí při 60 °C.

Směs se ochladí na 24 °C v kuželovitých formách. Každý čípek bude vážit přibližně 2 g a může se aplikovat 1 až 2 krát denně při léčbě virových infekcí, jako např. herpes a HIV.

PŘÍKLAD 144e

Lokální Preparát

Přísada	Množství (mg)
1 -Cyklohexyl-3 - {[2-(4-morfolin-1 -yl-fenylamino)]-5,6-	20
-difluoro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-močovina
Propylenglykol	100
Bílé petrolatum	500
Cetearyl alkohol	⁵⁰
Glyceryl stearát	100
PEG 100 stearát	100
Ceteth-20	50
Trihydrogen fosforečnan sodný	80
Celkem	1000

Sloučenina podle vynálezu se homogenně smísí s ostatními přísadami za vzniku husté suspenze. Suspenze se rovnoměrně nanese ná přilnavý podkladní polymerový film a nařeže na 2-palcové čtverečky. Náplast se aplikuje na kůži pacienta trpícího lupénkou.

PŘÍKLAD 144f

Pomalu Působící Preparát } Pětset miligramů 7-acetamido-6-bromo-2-[-(2-dietyaminoetoxy)fenylamino]pyrido[2,3-d]pyrimidin hydrochloridu se umístí do tablety s osmotickou pumpou a aplikuje se orálně subjektu při léčbě nebo prevenci restenózy.

Tento vynález a způsoby a postupy, jak jej využít, byly nyní popsány natolik plně, jasně, výstižně a v exaktních termínech, aby jakákoliv osoba zběhlá v oboru vyráběla a užívala to samé. Mělo by dále být zřejmé, že předchozí příklady popisují výhodná uspořádání tohoto vynálezu, a že se mohou dělat jakékoliv modifikace, které se neodchylují od ducha nebo rozsahu vynálezu tak, jak je zveřejněn v nárocích. Následující nároky uzavírají tento popis patentu a přesně a pečlivě vysvětlují a nárokují předmět tohoto vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina o Vzorci I

R⁵ a její farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a proléky, vyznačující se t í m , ž e :

R², R⁷, R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou nezávisle vodík nebo nižší alkyl, nižší alkenyl nebo nižší alkinyl, přičemž každý z nich může být libovolně substituován až 5 skupinami nezávisle volenými z halogenu, kyano nebo nitro skupiny, -R⁹, -NR⁹R¹⁰, -OR⁹, -(CH2)nCO2R⁹, -(CH2)_nSO₂Rⁿ, -(CHijnR¹¹, -COR⁹, -CONR⁹R¹⁰, -SO3R⁹, -SO2NR⁹R¹⁰, -SO2R⁹, -SR⁹, -PO3R⁹R¹⁰, -POR⁹R¹⁰, -PO(NR⁹R¹⁰)2, -NR⁹COR¹⁰, -NR⁹CO2R¹⁰, -NR⁹CONR⁹R¹⁰, -NR⁹SO₂R¹⁰ nebo heterocyklu libovolně substituovaného až 3 skupinami nezávisle volenými z -R⁹, -NR⁹R¹⁰, -OR⁹, -NR⁹COR¹⁰, -COR¹⁰, -(CHajnSOiR¹¹, -(CH₂)nRⁿ nebo

-(CH₂)_nR¹² libovolně substituovaná až 5 skupinami nezávisle volenými z halogenu, kyano nebo nitro skupiny, -R⁹, -NR⁹R¹⁰, -OR⁹, -(CH2)nCO2R⁹, -(CH2)_nSO₂Rⁿ, -(CH2)nRⁿ, -COR⁹, -CONR⁹R¹⁰, -SO3R⁹, -SO₂NR⁹R¹⁰, -SO2R⁹, -SR⁹, -PO3R⁹R¹⁰, -POR⁹R¹⁰, -PO(NR⁹R¹⁰)₂, -NR⁹COR¹⁰,

-NR⁹CO2R¹⁰, -NR⁹CONR⁹R¹⁰, -NR⁹SO2R¹⁰ nebo heterocyklu libovolně substituovaného až 3 skupinami nezávisle volenými z -R⁹, -NR⁹R¹⁰, -OR⁹, -NR⁹COR¹⁰, -COR¹⁰, -(CH2)nSO2Rⁿ, -(CH2)_nRⁿ;

R⁵ je halogen, kyano nebo nitro skupina, -R⁹, -NR⁹R¹⁰ nebo -OR⁹;

R⁶ je halogen, kyano nebo nitro skupina, -R⁹, -NR⁹R¹⁰, -OR⁹, - CO₂R⁹, -COR⁹,

-CONR⁹R¹⁰, -NR⁹COR¹⁰, -SO₂NR⁹R¹⁰, -SO2R⁹, -SR⁹, -PO3R⁹R¹⁰,

-POR⁹R¹⁰, -PO(NR⁹R¹⁰)₂ nebo nižší alkenyl nebo nižší alkinyl libovolně substituovaný -R⁹;

R⁸ je H, -CO₂R¹³, -COR¹³, -CONR¹³R¹⁴, -CSNR¹³R¹⁴, -C(NR¹³)NR¹⁴R¹⁵,

-SO₃R¹³, -SO2R¹³, -SO2NR¹³R¹⁴, -PO3R¹³R¹⁴, -POR¹³R¹⁴, -PO(NR¹³R¹⁴)2;

R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě vodík nebo nižší alkyl libovolně substituovaný až 3 skupinami volenými ze skupin zahrnuj cí halogen, amino,mono- nebo dialkylamino, hydroxy, nižší alkoxy, fenyl nebo substituovaný fenyl nebo pokud se vezmou spolu s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, R⁹ a R¹⁰

O

II

Q tvoří cyklus o 3-7 členech, z nichž až čtyři mohou být voleny z S \, O, S aNR²⁰, kde R²⁰ je vodík, nižší alkyl nebo -CO nižší alkyl;

R¹¹ je heteroaryl nebo heterocyklická skupina;

R je cykloalkyl, heterocyklus, aryl nebo heteroarylová skupina; nje 0, 1, 2 nebo 3. ²
2. Sloučenina o Vzorci II

N N N

R

R

R

II a její farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a proléky, vyznačující se tím, že:

R⁷, R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou nezávisle vodík nebo nižší alkyl, nižší alkenyl nebo nižší alkinyl, přičemž každý z nich může být libovolně substituován až 5 skupinami nezávisle volenými z halogenu, kyano nebo nitro skupiny, -R⁹, -NR⁹R¹⁰, -OR⁹, -(CH2)nCO2R⁹, -(CHa^SOzR¹¹, -(CH2)_nRⁿ, -COR⁹, -CONR⁹R^1X), -SO3R⁹, -SO2NR⁹R¹⁰, -SO2R⁹, -SR⁹, -PO3R⁹R¹⁰, -POR⁹R¹⁰, -PO(NR⁹R^io)₂, -NR⁹COR¹⁰, -NR⁹CO2R¹⁰, -NR⁹CONR⁹R¹⁰, -NR⁹SO2R¹⁰ nebo heterocyklu libovolně substituovaného až 3 skupinami nezávisle volenými z -R⁹, -NR⁹R¹⁰, -OR⁹, -(CH^nSO^¹¹, -(CH₂)_nRⁿ nebo

-(CH₂)_nR¹² libovolně substituované až 5 skupinami nezávisle volenými z halogenu, kyano nebo nitro skupiny, -R⁹, -NR⁹R¹⁰, -OR⁹, -(CH2)nCO2R⁹, -(CH^SOzR¹¹, -(CH2)_nR¹¹, -COR⁹, -CONR⁹R¹⁰, -SO3R⁹, -SO2NR⁹R¹⁰, -SO2R⁹, -SR⁹, -PO3R⁹R¹⁰, -POR⁹R¹⁰, -PO(NR⁹R¹⁰)₂, -nr⁹cor¹⁰,

-NR⁹CO2R¹⁰, -NR⁹CONR⁹R¹⁰, -NR⁹SO2R¹⁰ nebo heterocyklus libovolně substituovaný až 3 skupinami nezávisle volenými z -R⁹, -NR⁹R¹⁰, -OR⁹, -(CH2)nSO2Rⁿ, -(CH2)_nRⁿ;

R⁵ je halogen, kyano nebo nitro skupina, -R⁹, -NR⁹R¹⁰ nebo -OR⁹;

R⁶ je halogen, kyano nebo nitro skupina, -R⁹, -NR⁹R¹⁰, -OR⁹, - CO₂R⁹, -COR⁹, -CONR⁹R¹⁰, -NR⁹COR¹⁰ nebo nižší alkenyl nebo nižší alkinyl libovolně substituovaný -R⁹;

R⁸ je H, -CO2R¹³, -COR¹³, -CONR¹³R¹⁴, -CSNR¹³R¹⁴, -C(NR¹³)NR¹⁴R¹⁵, -SO3R¹³,

-SO₂R¹³, -SO₂NR¹³R¹⁴, -PO3R¹³R¹⁴, -POR¹³R¹⁴, -PO(NR¹³R¹⁴)2;

R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě vodík nebo nižší alkyl libovolně substituovaný až 3 skupinami volenými z halogenu nebo skupin amino, mono- nebo dialkylamino, hydroxy, nižší alkoxy, fenyl nebo substituovaný fenyl

88 ,:, : ,,., nebo pokud se vezmou spolu s dusíkem, ke kterému jsou připojeny,

R⁹ a R¹⁰ tvoří cyklus o 3 až 7 členech, z nichž až čtyři mohou

O

II být voleny z x^xC\, O, S a NR²⁰, kde R²⁰ je vodík, nižší alkyl nebo -CO nižší alkyl;

R¹¹ je heteroaryl nebo heterocyklická skupina;

1 o

R je cykloalkyl, heterocyklus, aryl nebo heteroarylová skupina; nje 0, 1, 2 nebo 3;

i z i >7 18.

R , R a R jsou nezávisle vodík, halogen, skupiny amino, mono- nebo dialkylamino, hydroxy, nižší alkyl, nižší alkoxy, kyano, nitro, karboxy, karboxyalkyl, aminokarbonyl, mono- nebo dialkylanminokarbonyl, alkylkarbonyl, -SO₃R⁹, -SO₂NR⁹R¹⁰, -SO2R⁹, -SR⁹, -PO3R⁹R¹⁰, -POR⁹R¹⁰, -PO(NR⁹R¹⁰)2, -NR⁹COR¹⁰, -NR⁹CO2R¹⁰, -NR⁹CONR⁹R¹⁰, -NR⁹SO2R¹⁰ nebo

R¹⁶ je karbocyklická skupina obsahující 3 až 7 členů, z nichž až dva jsou heteroatomy volené z kyslíku a dusíku, kde karbocyklická skupina je buď nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 skupinami nezávisle volenými ze skupin halogen, hydroxy, nižší alkyl, trifluormethyl, nižší alkoxy, amino, mono- nebo dialkylamino, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heteroarylsulfonyl, heteroarylsulfonylalkyl, heterocyklylalkyl, heterocyklylsulfonyl nebo hetrocyklylsulfonylalkyl.
3. S loučenina o Vzorci III

Ř¹⁹

III )

a její farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a proléky, vyznačující se tím, že:

R je vodík nebo nižší alkyl, nižší alkenyl nebo nižší alkinyl, přičemž každý z nich může být libovolně substituován až 5 skupinami nezávisle volenými z halogenu, kyano nebo nitro skupiny, -R⁹, -NR⁹Rⁱ⁰, -OR⁹, -(CH2)nCO2R⁹, -(CH2)_nSO₂Rⁿ, -(CřtynR¹¹, -COR⁹, -CONR⁹R¹⁰,

9n 10 >9r>10

SO₃R^y, -SO2NR⁹R¹⁰, -SO2R^y, -SR^y, -PO₃R^yR^lu, -POR^yR^w,

-PO(NR⁹R¹⁰)2, -nr⁹cor¹⁰, -nr⁹co2r¹⁰, -nr⁹conr⁹r¹⁰, -NR⁹SO₂R¹⁰ nebo heterocyklů libovolně substituovaného až 3 skupinami nezávisle volenými z -R⁹,

-NR⁹R¹⁰,

-OR⁹, »12

-(CH₂)nSO₂R^H, -(CH2)nRⁿ nebo -(CH2)_nR^iZ libovolně substituované až 5 skupinami nezávisle volenými z halogenu, kyano nebo nitro skupiny, -R⁹, -NR⁹R¹⁰, -OR⁹, -(CH2)nCO2R⁹, -(CH2)„SO₂R¹¹, -(CH^R¹¹, -COR⁹, -CONR⁹R¹⁰, -SO3R⁹, -SO2NR⁹R¹⁰, -SO2R⁹, -SR⁹, -PO3R⁹R¹⁰, -POR⁹R¹⁰, -PO(NR⁹R¹⁰)2, -nr⁹cor¹⁰, -nr⁹co2r¹⁰, -nr⁹conr⁹r¹⁰, -NR⁹SO₂R¹⁰ nebo heterocyklů libovolně substituovanému až 3 skupinami nezávisle volenými z -R⁹, -NR⁹R¹⁰, -OR⁹, -(CH2)„SO₂R¹',-(CH,)„R'‘;

R⁵ je halogen, kyano nebo nitro skupina, -R⁹, -NR⁹R¹⁰ nebo -OR⁹;

R⁶ je halogen, kyano nebo nitro skupina, -R⁹, -NR⁹R¹⁰, -OR⁹, -CO₂R⁹, -COR⁹,

-CONR⁹R¹⁰, -nr⁹cor¹⁰, -so2nr⁹r¹⁰, -SO2R⁹, -SO₃R⁹, -SR⁹, -PO3R⁹R¹⁰, -POR⁹R¹⁰, -PO(NR⁹R¹⁰)2 nebo nižší alkenyl nebo nižší alkinyl libovolně substituovaný -R⁹;

R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě vodík nebo nižší alkyl libovolně substituovaný až 3 skupinami volenými z halogenu nebo skupin amino, mono- nebo dialkylamino, hydroxy, nižší alkoxy, fenyl nebo substituovaný fenyl nebo pokud se vezmou spolu s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, R⁹ a R¹⁰

tvoří cyklus o 3 až 7 členech, z nichž až čtyři mohou být voleny

O

II z ^^C\, O, S a NR²⁰, kde R²⁰ je vodík, nižší alkyl nebo -CO nižší alkyl;

R¹¹ je heteroaryl nebo heterocyklická skupina;

R je cykloalkyl, heterocyklus, aryl nebo heteroarylová skupina;

n je 0,1, 2 nebo 3; a

R¹⁹ je vodík nebo nižší alkyl, nižší alkenyl nebo nižší alkinyl, každý z nich je libovolně substituovaný až pěti skupinami nezávisle volenými z halogenu, skupin amino, mono- nebo dialkylamino, hydroxy, nižší alkoxy, kyano, nitro, karboxy, karboxyalkyl, aminokarbonyl, mononebo dialkylaminokarbonyl, nižší alkylkarbonyl, -SO3R⁹, -SO2NR⁹R¹⁰, -SO2R⁹, -SR⁹, -PO3R⁹R¹⁰, -POR⁹R¹⁰, -PO(NR⁹R¹⁰)2, -NR⁹COR¹⁰, -NR⁹CO2R¹⁰, -NR⁹CONR⁹R¹⁰, -NR⁹SO₂R^w nebo aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cykloalkyl nebo cykloalkyl-alkyl, kde každý aryl , heteroaryl nebo cykloalkyl je libovolně substituován až 5 skupinami nezávisle volenými z halogenu, skupin amino, mono- nebo dialkylamino, hydroxy, nižší alkoxy, kyano, nitro, karboxy, karboxyalkyl, aminokarbonyl, mono- nebo dialkylaminokarbonyl, alkylkarbonyl, -SO3R⁹, -SO2R⁹R¹⁰, -SO2NR⁹R¹⁰-SO2R⁹, -SR⁹, -PO3R⁹R¹⁰, -POR⁹R¹⁰, -PO(NR⁹R¹⁰)2, -nr⁹cor¹⁰, -NR⁹CO2R¹⁰, -NR⁹CONR⁹R¹⁰, -NR⁹SO2R¹⁰ nebo (CH₂)_n-karbocyklická skupina obsahující 3 až 7 členů z nichž až dva jsou heteroatomy volené z kyslíku a dusíku, a kde karbocyklická skupina je buď nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 skupinami nezávisle volenými ze skupin halogen, hydroxy, nižší alkyl, trifluormethyl, nižší alkoxy, amino, mono- nebo dialkylamino, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heteroarylsulfonyl, heteroarylsulfonylalkyl, heterocyklylalkyl, heterocyklylsulfonyl nebo hetrocyklylsulfonylalkyl; a

R je vodík, nižší alkyl nebo nižší alkyl substituovaný fenylem nebo substituovaným fenylem.
4. Sloučenina o Vzorci IV

R⁵ a její farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a proléky, vyznačující se tím, že:

R⁵ je halogen, kyano nebo nitro skupina, -R⁹, -NR⁹R¹⁰ nebo -OR⁹;

R⁶ je halogen, kyano nebo nitro skupina, -R⁹, -NR⁹R¹⁰, -OR⁹, -CO2R⁹, -COR⁹,

-CONR⁹R¹⁰, -NR⁹COR¹⁽⁾, -SO2R⁹R¹⁰, -SO2R⁹, -SO3R⁹, -SR⁹, -PO₃R⁹R¹⁰, -POR⁹R¹⁰, -PO(NR⁹R¹⁰)2 nebo nižší alkenyl nebo nižší alkinyl libovolně substituovaný -R⁹;

R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě vodík nebo nižší alkyl libovolně substituovaný až 3 skupinami volenými z halogenu nebo skupin amino, mono- nebo dialkylamino, hydroxy, nižší alkoxy, fenyl nebo substituovaný fenyl nebo pokud se vezmou spolu s dusíkem , ke kterému jsou připojeny, R⁹ a R¹⁰ tvoří cyklus o 3 až 7 členech, z nichž až čtyři mohou být voleny

O

II z/^\, O, S a NR²⁰, kde R²⁰ je vodík, nižší alkyl nebo -CO nižší alkyl;

R¹¹ je heteroaryl nebo heterocyklická skupina;

R¹⁶, R¹⁷ a R¹⁸ jsou nezávisle voleny z halogenu, kyano nebo nitro skupiny,

-R⁹, -NR⁹R¹⁰, -OR⁹, -(CH2)nCO2R⁹, -(CHzjnSOzR¹¹, -(CH2)_nR¹¹, -COR⁹, -CONR⁹R¹⁰, -SO3R⁹, -SO₂NR⁹R¹⁰, -SO2R⁹, -SR⁹, -PO3R⁹R¹⁰, -por⁹r¹⁰, -PO(NR⁹R^w)₂, -NR⁹COR¹⁰, -NR⁹CO2R¹⁰, -NR⁹CONR⁹R¹⁰, -NR⁹SO2R¹⁰ nebo *>WW, ~ V.^ » í >

1 » } ) 5 ’ , ) i ) i » > ' i ϊ i ) >

, ; > >

heterocyklu libovolně substituovaného až 3 skupinami nezávisle volenými z -R⁹, -NR⁹R¹⁰, -OR⁹, -NR⁹COR¹⁰, -COR¹⁰, -(CH2)nSO2R¹¹, -(CH2)_nRⁿ;

R¹⁹ je vodík nebo nižší alkyl, nižší alkenyl nebo nižší alkinyl, každý z nich libovolně substituovaný až pěti skupinami nezávisle volenými z halogenu, skupin amino, mono- nebo dialkylamino, hydroxy, nižší alkoxy, kyano, nitro, karboxy, karboxyalkyl, aminokarbonyl, mono- nebo dialkylaminokarbonyl, nižší alkylkarbonyl, -SO₃R⁹, -SO₂NR⁹R¹⁰, -SO2R⁹, -SR⁹, -PO3R⁹R^I(), -por⁹r¹⁰, -PO(NR⁹R¹⁰)₂, -nr⁹cor¹⁰, -NR⁹CO2R¹⁰, -NR⁹CONR⁹R¹⁰, -NR⁹SO2R¹⁰ nebo aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cykloalkyl nebo cykloalkyl-alkyl, kde každý aryl, heteroaryl nebo cykloalkyl je libovolně substituován až 5 skupinami nezávisle volenými z halogenu, skupin amino, mono- nebo dialkylamino, hydroxy, nižší alkoxy, kyano, nitro, karboxy, karboxyalkyl, aminokarbonyl, mono- nebo dialkylaminokarbonyl, nižší alkylkarbonyl, -SO₃R⁹, -SO2R⁹R¹⁰, -SO2NR⁹R¹⁰, -SO2R⁹, -SR⁹, -PO3R⁹R¹⁰, -POR⁹R¹⁰, -PO(NR⁹R¹⁰)₂, -nr⁹cor¹⁰, -NR⁹CO2R¹⁰, -NR⁹CONR⁹R¹⁰, -NR⁹SO2R¹⁰ nebo (CH₂)_n-karbocyklická skupina obsahující 3 až 7 členů z nichž až dva jsou heteroatomy volené z kyslíku a dusíku, a kde karbocyklická skupina je buď nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 skupinami nezávisle volenými z halogenu, hydroxy, nižší alkyl, trifluormethyl, nižší alkoxy, amino, mono- nebo dialkylamino, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heteroarylsulfonyl, heteroarylsulfonylalkyl, heterocyklylalkyl, heterocyklylsulfonyl nebo hetrocyklylsulfonylalkyl; a

R²¹ je vodík, nižší alkyl nebo nižší alkyl substituovaný fenylem nebo substituovaným fenylem.
5. Sloučenina o Vzorci V

R⁵ a její farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a proléky, vyznačující se tím, že:

R⁵ je halogen, kyano nebo nitro skupina, -R⁹, -NR⁹R¹⁰ nebo -OR⁹;

R⁶ je halogen, kyano nebo nitro skupina, -R⁹, -NR⁹R¹⁰, -OR⁹, - C0₂R⁹, -COR⁹,

-CONR⁹R¹⁰, -NR⁹COR¹⁰, -SO2NR⁹R¹⁰, -SO2R⁹, -SO3R⁹, -SR⁹, -PO3R⁹R¹⁰, -POR⁹R^w, -PO(NR⁹R¹⁰)2 nebo nižší alkenyl nebo nižší alkinyl libovolně substituovaný -R⁹;

R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě vodík nebo nižší alkyl libovolně substituovaný až 3 skupinami volenými z halogenu nebo skupin amino, mono- nebo dialkylamino, hydroxy, nižší alkoxy, fenyl nebo substituovaný fenyl nebo pokud se vezmou spolu s dusíkem , ke kterému jsou připojeny, R⁹ a R¹⁰ tvoří cyklus o 3 až 7 členech, z nichž až čtyři mohou být voleny

O

II z/^\, O, S a NR²⁰, kde R²⁰ je vodík, nižší alkyl nebo -CO nižší alkyl;

R¹¹ je heteroaryl nebo heterocyklická skupina;

1A 1T 1R Q

R , R a R jsou nezávisle voleny z vodíku halogenu, kyano nebo nitro skupiny, -R , -NR⁹R¹⁰, -OR⁹, -(CH2)nCO2R⁹, -(CH2)_nSO₂Rⁿ, -(CH₂)nRⁿ, -COR⁹,

-CONR⁹R¹⁰, -SO3R⁹, -SO2NR⁹R¹⁰, -SO2R⁹, -SR⁹, -PO3R⁹R¹⁰, -por⁹r¹⁰,

-PO(NR⁹R¹⁰)₂, -NR⁹COR¹⁰, -NR⁹CO2R¹⁰, -NR⁹CONR⁹R¹⁰, -NR⁹SO2R¹⁰ nebo heterocyklu libovolně substituovaného až 3 skupinami nezávisle volenými z

-R⁹, -NR⁹R¹⁰, -OR⁹, -NR⁹COR^w, -COR¹⁰, -(CH2)nSO2Rⁿ, -(CH2)_nRⁿ; R¹⁹ je vodík nebo nižší alkyl, nižší alkenyl nebo nižší alkinyl, každý z nich libovolně substituovaný až pěti skupinami nezávisle volenými z halogenu, skupin amino, mono- nebo dialkylamino, hydroxy, nižší alkoxy, kyano, nitro, karboxy, karboxyalkyl, aminokarbonyl, mono- nebo dialkylaminokarbonyl, nižší alkylkarbonyl, -SO₃R⁹, -SO₂NR⁹R¹⁰, -SO2R⁹, -SR⁹, -PO3R⁹R¹⁰, -POR⁹R¹⁰, -PO(NR⁹R¹⁰)₂, -nr⁹cor¹⁰, -NR⁹CO2R¹⁰, -NR⁹CONR⁹R¹⁰, -NR⁹SO2R¹⁰ nebo aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cykloalkyl nebo cykloalkyl-alkyl, kde každý aryl, heteroaryl nebo cykloalkyl je libovolně substituován až 5 skupinami nezávisle volenými z halogenu, skupin amino, mono- nebo dialkylamino, hydroxy, nižší alkoxy, kyano, nitro, karboxy, karboxyalkyl, aminokarbonyl, mono- nebo dialkylaminokarbonyl, alkylkarbonyl, -SO3R⁹, -SO2R⁹R¹⁰, -SO2NR⁹R¹⁰, -SO2R⁹, -SR⁹, -PO3R⁹R¹⁰, -POR⁹R¹⁰, -PO(NR⁹R¹⁰)2, -NR⁹COR¹⁰, -NR⁹CO2R¹⁰, NR⁹CONR⁹R¹⁰, -NR⁹SO₂R¹⁰ nebo (CH₂)_n-karbocyklická skupina obsahující 3 až 7 členů z nichž až dva jsou heteroatomy volené z kyslíku a dusíku, a kde karbocyklická skupina je buď nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 skupinami nezávisle volenými ze skupin halogen, hydroxy, nižší alkyl, triíluormethyl, nižší alkoxy, amino, mono- nebo dialkylamino, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heteroarylsulfonyl, heteroarylsulfonylalkyl, heterocyklylalkyl, heterocyklylsulfonyl nebo hetrocyklylsulfonylalkyl; a

R²¹ je vodík, nižší alkyl nebo nižší alkyl substituovaný fenylem nebo substituovaným fenylem.
6. Sloučenina o Vzorci VI

R

R⁶

N N N — H nebo alkyl

HN

C=O

I

NH alkyl nebo cykloalkyl

N

H nebo alkanoyl

VI a její farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a proléky, vyznačující se t í m , ž e :

R⁵ je halogen, kyano nebo nitro skupina, -R⁹, -NR⁹R¹⁰ nebo -OR⁹;

R⁶ je halogen, kyano nebo nitro skupina, -R⁹, -NR⁹R¹⁰, -OR⁹, - CO₂R⁹, -COR⁹,

-CONR⁹R¹⁰, -NR⁹COR¹⁰, -SO2NR⁹R¹⁰, -SO2R⁹, -SO3R⁹, -SR⁹,

-PO₃R⁹R¹⁰, -POR⁹R¹⁰, -PO(NR⁹R¹⁰)₂ nebo nižší alkenyl nebo nižší alkinyl libovolně substituovaný -R⁹;

R¹⁷ a R¹⁸ jsou nezávisle voleny z halogenu, kyano nebo nitro skupiny, -R⁹, -NR⁹R¹⁰,

-OR⁹, -(CH2)nCO2R⁹, -(CH2)_nSO₂R^H, -(CH2)nRⁿ, -COR⁹, -CONR⁹R¹⁰, -SO2NR⁹R¹⁰, -SO₂R⁹, -SO3R⁹, -SR⁹, -PO3R⁹R¹⁰, -POR⁹R¹⁰, -PO(NR⁹R¹⁰)2, -NR⁹COR¹⁰, -NR⁹CO2R¹⁰, -NR⁹CONR⁹R¹⁰, -NR⁹SO₂R¹⁰ nebo heterocyklu libovolně substituovaného až 3 skupinami nezávisle volenými z -R⁹, -NR⁹R¹⁰, -OR⁹, -NR⁹COR¹⁰, -COR¹⁰, -(CH^SOzR¹¹, -(CH₂)_nR^H;

R²² a R²³ jsou nezávisle vodík nebo alkyl.

^>*·ιφ$»ίίίί!·»»β!)ίίί&βίίί9ί^£ΐΜιιίίΛ£»β^^
7. Sloučenina zvolená z:

l-terc-butyl-3-[2(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]močovina;

1 -terc-butyl-3 - [2-(3 -chloro-4-piperazin-1 -yl-fenylamino)-pyrido[2,3 d]pyrimidin-7-yl] -močovina;

1 -terc-butyl-3 - [6-fluoro-2-(4-piperazin-1 -yl-fenylamino)-pyrido[2,3 d]pyrimidin-7-yl] -močovina;

1 -terc-butyl-3-[5-methyl-2(4-piperazin-1 -yl-fenylamino)-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-yl] -močovina;

1 - {2-[4-(4-acetyl-piperazin-l -yl)-fenylamino]-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl} -3terc-butyl-močovina;

1 - {2-[4-(4-acetyl-piperazin-l -yl)-3-chloro-fenylamino]-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-yl} -3 -terc-butyl-močovina;

l-{2-[4-(4-acetyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-6-fluoro-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-yl} -3 -terc-butyl-močovina;

l-{2-[4-(4-acetyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-5-methyl-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-yl}-3-terc-butyl-močovina;

1 -cyclohexyl-3 -[2-(4-piperazin-1 -yl-fenylamino)-pyrido [2,3 -d]pyrimidin-7-yl] močovina;

l-[2-(3-chloro-4-piperazin-l-yl)-fenylamino]-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl}-3cyklohexyl-močovina;

l-cyklohexyl-3-[6-fluoro-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-yl] -močovina;

1 -cyklohexyl-3 - [5-methyl-2-(4-piperazin-1 -yl-fenylamino)-pyrido [2,3 d]pyrimidin-7-yl]-močovina;

1- {2- [4-(4-acetyl-piperazin-1 -yl)-fenylamino]-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl} -3cyklohexyl-močovina;

l-{2-[4-(4-acetyl-piperazin-l-yl)-3-chloro-fenylamino]-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-yl} -3 -cyklohexyl-močovina;

l-{2-[4-(4-acetyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-6-fluoro-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-yl}-3-cyklohexyl-močovina;

1 - {2-[4-(4-acetyl-piperazin-1 -yl)-fenylamino]-5-methyl-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-yl} -3-cyklohexyl-močovina;

1 -(2-hydroxy-ethyl)-3-[2-(4-piperazin-1 -yl-fenylamino)-pyrido[2,3d]pyri'midin-7-yl] -močovina;

1 -[2(3-chloro-4-piperazin-1 -yl-fenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-(2 hydroxy-ethyl)-močovina;

l-[6-fluoro-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3(2-hydroxy-ethyl)-močovina;

l-(2-hydroxy-ethyl)-3-[5-methyl-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino]-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-yl] -močovina;

l-{2-[4-(4-acetyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl}-3 (2-hydroxy-ethyl)-močovina;

1 - {2- [4-(4-acetyl-piperazin-1 -y 1)-3 -chloro-fenylamino] -pyrido[2,3d]pyrimidin-7-yl} -3 -(2-hydroxy-ethyl)-močovina;

1 - {2- [4-(4-acetyl-piperazin-1 -y l)-fenylamino] - 6-fluoro-pyrido [2,3 d]pyrimidin-7-yI} -3 -(2-hydroxy-ethyl)-močovina;

l-{2-[4-(4-acetyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-5-methyl-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-yl}-3-(2-hydroxy-ethyl)-močovina;

l-ethyl-3-[2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]močovina;

l-[2-(3-chloro-4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3ethyl-močovina;

l-ethyl-3-[6-fluoro-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7 yl]-močovina;

1 -ethyl-3 -[5 -methyl-2-(4-piperazin-1 -yl-fenylamino)-pyrido [2,3-djpyrimidin7-yl]-močovina;

l-{2-[4-(4-acetyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl}-3 ethyl-močovina;

1 - {2- [4-(4-acetyl-piperazin-1 -yl)-3 -chloro-fenylamino] -pyrido [2,3d]pyrimidin-7-yl} -3 -ethyl-močovina;

1 - {2- [4-(4-acetyl-piperazin-1 -yl)-fenylamino] -6-fluoro-pyrido [2,3 d]pyrimidin-7-yl} -3 -ethyl-močovina;

1 - {2-[4-(4-acetyl-piperazin-l -yl)-fenylamino]-5-methyl-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-yl} -3 -ethyl-močovina;

l-terc-butyl-3-(2-fenylamino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-močovina;

1 -terc-butyl-3 -[2-(4-fluoro-3-methyl-fenylamino)-pyrido[2,3 -d]pyrimidin-7yl]-močovina;

1 -(4-chloro-fenyl)-3-[2-(4-fluoro-3 -methyl-fenylamino)-pyrido [2,3 d]pyrimidin-7-yl] -močovina;

1 -izopropyl-3 - [2-(4-piperazin-1 -yl-fenylamino)-pyrido [2,3 -d]pyrimidin-7 -yl] močovina;

1 -terc-butyl- 3-{2-[4-(cis-3,5 -dimethyl-piperazin-1 -yl)-feny lamino] -pyrido [2,3 d]pyrimidin-7-yl} -močovina;

l-cyklohexyl-3-{2-[4-(cis-3,5-dimethyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl}-močovina;

l-cyklopentyl-3-[2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]močovina

1 -cyklohexyl-3 - {2- [4-(cis-3,5-dimethyl-piperazin-1 -yl)-fenylamino]-6-fluoropyrido [2,3 -d]pyrimidin-7-yl} -močovina;

1 -cyklopentyl-3 - [5 -methyl-2-(4-piperazin-1 -yl-fenylamino)-pyrido [2,3d]pyrimidin-7-yl]-močoviná;

1 -cyklohexyl-3 - [6-methyl-2-(4-piperazin-1 -yl-fenylamino)-pyrido [2,3d]pyrimidin-7-yl]-močovina;

1 -cyklohexyl-3-[6-bromo-2-(4-piperazin-1 -yl-fenylamino)-pyrido[2,3d]pyrimidin-7 -yl] -močovina;

1 -cyklohexyl-3 -[6-kyano-2-(4-piperazin-1 -yl-fenylamino)-pyrido [2,3 d]pyrimidin-7-yl]-močovina;

l-cyklohexyl-3-[6-chloro-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-yl]-močovina;

l-cyklohexyl-3-[6-fluoro-5-methyl-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-močovina;

l-cyklohexyl-3-[6-bromo-5-methyl-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)pyrído[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-močovina;

l-cyklohexyl-3-[6-chloro-5-methyl-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-močovina;

l-izopropyl-3-[5-methyl-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-yl] -močovina;

l-ethyl-3-[5-methyl-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin7-yl]-močovina;

l-[5-methyl-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]močovina;

l-methyl-3-[5-methyl-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-y 1] -močovina;

1 -cyklohexyl-1 -methyl-3-[2-(4-piperazin-1 -yl-fenylamino)-pyrido[2,3d] pyrimidin-7-yl] -močovina;

1 -(4-hydroxy-cyklohexyl)-3- [2-(4-piperazin-1 -yl-fenylamino)-pyrido [2,3 d]pyrimidin-7-yl]-močovina;

1 -(4-amino-cyklohexyl)-3-[2-(4-piperazin-1 -yl-fenylamino)-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-yl] -močovina;

l-(2-dimethylamino-ethyl)-3-[2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3d]pyrimidin-7 -yl]-močovina;

1 -(3-morfolino-4-yl-propyl)-3-[2-(4-piperazin-1 -yl-fenylamino)-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-yl]-močovina;

3 -cyklohexyl-1 -methyl-1 - [2-(4-piperazin-1 -yl-fenylamino)-pyrido [2,3 d]pyrimidin-7-yl] -močovina;

N,N-dimethyl-N'-[5-methyl-2-[[4-(l-piperazinyl)fenyl]-amino]-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-yl]-sulfamid;

1 -cyklohexyl-3 - [5 -methyl-2-(4-piperazin-1 -y l-fenylamino)-pyrido [2,3 d]pyrimidin-7-yl] -thiomočovina;

N-[2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-acetamid;

4- [7-(3 -cyklohexyl-ureido)-pyrido [2,3 -d]pyrimidin-2-yl-amino] benzensulfonamid;

l-cyklohexyl-3-{2-[4-(l-piperazin-l-yl-methanoyl)-fenylamino]-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-yl} -močovina;

l-cyklohexyl-3-[2-(4-fluoro-fenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]močovina;

1 -(2- {4- [4-(2-amino-4-methyl-pentanoyl)-piperazin-1 -yl] -fenylamino} pyrido [2,3 -d]pyrimidin-7-yl)-3 -cyklohexyl-močovina;

1 -(2- {4- [4-(2-amino-3 -methyl-butanoyl)-piperazin-1 -yl]-fenylamino} pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-cyklohexyl-močovina;

100 *4ίίβ»η**»
8. Sloučenina zvolená z:

l-terc-butyl-3-[2-(pyridin-4-yl-amino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-močovina;

l-cyklohexyl-3-[2-(pyridin-4-yl-amino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]močovina;

1 -ethyl-3 - [2-(pyridin-4-yl-amino)-pyrido [2,3 -d]pyrimidin-7-yl] -močovina;

1 -(hydroxy-ethyl)-3 - [2-(pyridin-4-yl-amino)-pyrido [2,3 -d]pyrimidin-7-yl] močovina;

l-terc-butyl-3-[6-fluoro-2-(pyridin-4-yl-amino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]močovina;

cyklohexyl-3-[6-fluoro-2-(pyridin-4-yl-amino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]močovina;

1-ethyl-3 - [6-fluoro-2-(pyridin-4-yl-amino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]močovina;

l-[6-fluoro-2-(pyridin-4-yl-amino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-(2-hydroxyethyl)-močovina;

1 -terc-butyl-3 - [5-methyl-2 -(pyridin-4-y l-amino)-pyrido [2,3 -d]pyrimidin-7 -yl] močovina;

l-cyklohexyl-3-[5-methyl-2-(pyridin-4-yl-amino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7yl]-močovina;

l-ethyl-3-[5-methyl-2-(pyridin-4-yl-amino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]močovina;

1 -(2-hydroxy-ethyl)-3 - [5 -methyl-2-(pyridin-4-yl-amino)-pyrido [2,3 d]pyrimidin-7yl]-močovina;
9. Sloučenina zvolená z:

terc-butyl ester kyseliny 4-{4-[7-(3-terc-butyl-ureido)-pyrido[2,3-d]pyrimidin2-yl-amino]-fenyl} -piperazin-1 -karboxylové;

terc-butyl ester kyseliny 4-{4-[7-(3-cyklohexyl-ureido)-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-yl-amino]-fenyl} -piperazin-1 -karboxylové;

101

1-(3-hydroxy-propyl)-3-[2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido [2,3- . ,.

d] pyrimidin-7-yl] -močo vina;

1 -((S)-1 -hydroxymethyl-3 -methyl-butyl)-3-[2-(4-piperazin-1 -yl)-fenylamino)ě. pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-močovina;

[2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-amid kyseliny

4-methyl-piperazin-1 -karboxylové;

[2-(4-piperazin-l -yl-fenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;

3 -[2-(4-piperazin-1 -yl-fenylamino)-pyrido [2,3 -d]pyrimidin-7-yl] -1,1 -dipropylmočovina;

[2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-amid kyseliny piperazin-1-karboxylové;

1 -((R)-1 -hydroxymethyl-2-methyl-propyl)-3-[2-(4-piperazin-1 -yl-fenylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-močovina;

l,l-bis-(2-hydroxy-ethyl)-3-[2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3- . d]pyrimidin-7-yl]-močovina;

1 -[6-bromo-2-(4-Piperazin-l -yl-fenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3terc-butyl-močovina;

l-[6-bromo-2-(4-Piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3methyl-močovina;

l-{6-bromo-2-[4-(cis-3,5-dimethyl-piperazin-l-yl)-fenylammo]-pyrido-[2,3d]pyrimidin-7-yl} -3 -terc-butyl-močo vina;

l-{6-bromo-2-[4-(cis-3,5-dimethyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-pyrido-[2,3d]pyrimidin-7-yl} -3 -cyklohexyl-močovina;

1 - [2-(4-fluoro-fenylamino)-pyrido [2,3 -d]pyrimidin-7-yl]-3 -(3 -morfolin-4-ylpropyl)-močovina;

l-[2-(4-fluoro-fenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-(2-hydroxy-ethyl)močovina;

l-(2-amino-ethyl)-3-[2-(4-fluoro-fenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]močovina;

1 -(2-dimethylamino-ethyl)-3 - [2-(4-fluoro-fenylamino]-pyrido [2,3 -djpyrimidin7-yl]-močovina;

102 ) > ) l-cyklohexyÍ-3-{2-[4-(3,3-dimethyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-6-fluoropyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl}- močovina;

l-terc-butyl-3-{2-[4-(cis-3,5-dimethyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-6-fluoropyrido [2,3-d]pyrimidin-7-yl}-močovina;

1 - {2- [4-(4-acetyl-piperazin-1 -yl)-fenylamino]-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl} -3(3-morfolin-4-yl-propyl)-močovina;

l-terc-butyl-3-{6-chloro-2-[4-(cis-3,5-dimethyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]pyrido [2,3 -d]pyrimidin-7 -yl} -močovina;

3 -cyklohexyl-1 - {2-[4-(cis-3,5-dimethyl-piperazin-1 -y l)-feny lamino] pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-yl} -1 -methyl-močo vina;

3 -cyklohexyl-1 -ethyl-1 - [2-(4-piperazin-1 -yl-fenylamino)-pyrido[2,3 d]pyrimidin-7-yl]- močovina;

3-terc-butyl-l-{2-[4-(cis-3,5-dimethyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-yl}-l-eťhyl-močovina;

1 - [5-methyl-2-(4-piperazin-1 -yl-fenylamino] -pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3 propyl-mo čo vina;

ethyl ester kyseliny 7-(3-terc-butyl-ureido)-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino]pyrido [2,3 -d]pyrimidin-6-karboxylové;

l-[6-fluoro-5-methyl-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin7-yl]-3-izopropyl-močo vina;

1 -cyklohexyl-3 - {2-[4-(3,3 -dimethyl-piperazin-1 -yl)-fenylamino]-pyrido [2,3 d]pyrimidin-7-yl} -močovina;

l-cyklohexyl-3-{2-[4-(cis-3,5-dimethyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-6-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl}-močovina;

1 -terc-butyl-3 - {2- [4-(cis-3,5-dimethyl-piperazin-1 -yl)-feny lamino] -6-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl}-močovina;

l-terc-butyl-3-[6-methyl-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-yl]-močovina;

1 - {2-[4-(cis-3,5-dimethyl-piperazin-1 -yl)-fenylamino]-6-methyl-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-yl} -3 -izopropyl-močovina;

1 -cyklopropyl-3- {2-[4-(cis-3,5-dimethyl-piperazin-1 -yl)-fenylamino]-6methyl-pyrido [2,3 -d]pyrimidin-7-yl} -močovina;

103 l-terc-butyl-3-{2-[4-(cis-3,5-dimethyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-6-ethylpyrido[2,3 -d]pyrimidin-7-yl} -močovina;
10. Farmaceutická směs, obsahující sloučeninu podle nároku 1 vyznačující se tím, že je smí sena s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředivem nebo masťovým základem.
11. Způsob regulování poruch způsobených buněčným bujením vybraných ze skupiny rakovina, lupénka, buněčné bujení vaskulámího hladkého svalstva, spojeného se skupinou poruch ateroskleróza, pooperační vaskulámí stenóza a restenóza u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikaci terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1.
12. Způsob inhibice cdk enzymu, vyznačuj íeíse tím, že zahrnuje kontakt cdk enzymu se sloučeninou podle nároku 1.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačuj ící se tím, ž e zmíněná cdk je cdkl.
14. Způsob podle nároku 12, vy z n a č uj í c í se tím, ž e zmíněná cdk je cdk2.
15. Způsob podle nároku 12, vy zn ačuj ící se tím, ž e zmíněná cdk je cdk4.
16. Způsob inhibice růstového faktoru zprostředkovaného tyrosin kinázou, vyznačující se tím, že zahrnuje kontakt tyrosin kinázy zprostředkující růstový faktor se sloučeninou podle nároku 1.
17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že zmíněný růstový faktor zprostředkovaný tyrosin kinázou je sekundární růstový faktor krevních destiček (PDGF).
18. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že zmíněný růstový faktor zprostředkovaný tyrosin kinázou je sekundární růstový faktor fibroblastu (FGF).

w.íSMiSftšas^ř^í-a-^íW^s

104
19. Způsob léčby subjektu trpícího chorobami způsobenými buněčným bujením vaskulámího hladkého svalstva, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikaci terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 tomuto subjektu.
20. Způsob léčby subjektu trpícího rakovinou, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikaci terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 tomuto subjektu.
21. Způsob léčby subjektu trpícího rakovinou zahrnutou ve skupině: rakovina prsu, velkobuněčný karcinom, rakovina pankreatu, tlustého střeva, melanom, rakovina plic a leukémie, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikaci terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 tomuto subjektu.