JP5891247B2 - イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン化合物およびPI3キナーゼ/mTOR二重阻害剤としてのその使用 - Google Patents
イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン化合物およびPI3キナーゼ/mTOR二重阻害剤としてのその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5891247B2 JP5891247B2 JP2013549509A JP2013549509A JP5891247B2 JP 5891247 B2 JP5891247 B2 JP 5891247B2 JP 2013549509 A JP2013549509 A JP 2013549509A JP 2013549509 A JP2013549509 A JP 2013549509A JP 5891247 B2 JP5891247 B2 JP 5891247B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cancer
- compound
- imidazo
- quinolin
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- ACCFLVVUVBJNGT-AWEZNQCLSA-N C[C@@H](CN(c(c(cc(cc1)-c2cncc(C(C)(C)O)c2)c1nc1)c1N1C)C1=O)OC Chemical compound C[C@@H](CN(c(c(cc(cc1)-c2cncc(C(C)(C)O)c2)c1nc1)c1N1C)C1=O)OC ACCFLVVUVBJNGT-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
(2S)−2−メトキシプロパン−1−アミン塩酸塩
エチル6−ブロモ−4−クロロ−キノリン−3−カルボキシレート
2−(5−ブロモ−3−ピリジル)プロパン−2−オール
30℃以下の内部温度で、テトラフドロフラン(350mL)中のエチル5−ブロモピリジン−3−カルボキシレート(22.5g、98mmol)の溶液をジエチルエーテル(98mL、293mmol、3当量)中の3M臭化メチルマグネシウムの溶液に加える。反応の完了時に、氷浴中で混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ほとんどの固体が溶解するまで攪拌を維持する。水(500mL)を加え、酢酸エチル(3×500mL)で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機層を残渣に濃縮する。酢酸エチル:ヘキサン(1:1)の溶媒で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、油状物として標題生成物(19.4g、92%)を得る。MS(ESI)m/z(M+H)+214.9,216.9。
18℃以下の内部温度で、冷却浴中で30分にわたって、テトラフドロフラン(2.6L)中のメチル5−ブロモピリジン−3−カルボキシレート(173g、800mmol)の溶液を、ジエチルエーテル(800mL、3.0当量)中の3M臭化メチルマグネシウムの溶液に滴下して加える。室温にて1時間混合物を攪拌し、次いでそれを0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(500mL)でクエンチする。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1L)を加え、層を分離する。有機層を得、それをトルエン(1L)で濃縮して残留水を共沸して、橙色の油状物として標題化合物(168g、97%)を得る。1H NMR(300.13MHz,DMSO):8.66(d,J=1.9Hz,1H),8.55(d,J=2.2Hz,1H),8.06(t,J=2.2Hz,1H),5.38(s,1H),1.45(s,6H)。
2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−ピリジル]プロパン−2−オール
エチル6−ブロモ−4−[[(2S)−2−メトキシプロピル]アミノ]キノリン−3−カルボキシレート
6−ブロモ−4−[[(2S)−2−メトキシプロピル]アミノ]キノリン−3−カルボン酸
8−ブロモ−1−[(2S)−2−メトキシプロピル]−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
8−ブロモ−1−[(2S)−2−メトキシプロピル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
8−ブロモ−1−[(2S)−2−メトキシプロピル]−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(10g、30mmol)およびテトラ−N−ブチルアンモニウムブロミド(3g、9.3mmol)をジクロロメタン(150mL)に懸濁する。2Mの水酸化ナトリウム水溶液(75mL、150mmol)を室温にて加える。ヨードメタン(7.5mL、120mmol)を加え、混合物を28℃にて一晩激しく攪拌する。相分離を発生させる。有機物を真空中で濃縮する。残留物をアセトン(50mL)で洗浄して、テトラ−N−ブチルアンモニウムブロミドを除去する。混合物を濾過して、白色粉末として標題化合物(5g、48%)を得る。MS(ESI)m/z(M+H)+350.0,352.0。
8−ブロモ−1−[(2S)−2−メトキシプロピル]−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(285g、847.7mmol)およびテトラ−N−ブチルアンモニウムブロミド(82g、254mmol)をジクロロメタン(2.85L)に懸濁する。2Mの水酸化ナトリウム水溶液(1.7L、3.4mol)を室温にて加える。硫酸ジメチル(160.8mL、1.7mol)を加え、混合物を3時間激しく攪拌する。相を分離し、有機層を得る。有機層を真空中で濃縮し、水(2.4L)を用いて30分間、スラリー状にする。生成した固体沈殿物を濾過し、それを水(2×500mL)、ヘキサン(2×500mL)で洗浄し、乾燥させる。標題化合物を白色固体(207g、70%)として得る。MS(ESI)m/z(M+H)+350.0、352.0。
8−ブロモ−1−[(2S)−2−メトキシプロピル]−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(50g、149mmol)およびテトラ−N−ブチルアンモニウムブロミド(14.4g、44.7mmol)をジクロロメタン(500mL)に懸濁する。8%の水酸化ナトリウム溶液(600mmol)を加える。ヨードメタン(23.2g、163.4mmol)を加え、室温にて22時間攪拌する。有機相を分離し、水(250mL)で洗浄する。次いで有機相を濃縮し、ジクロロメタンから再結晶し、次いで65℃以下に乾燥させて標題化合物(42.7g、82%)を得る。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.70(s,1H),8.50(d,1H,J=2.4Hz),7.97(d,1H,J=9.2Hz),7.65(d,1H,J=9.2,2Hz),4.32(m,2H),3.82(m,1H),3.79(s,3H),3.28(s,3H),1.32(d,3H,J=6.4Hz)。
エチル5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−カルボキシレート
エチル5−[1−[(2S)−2−メトキシプロピル]−3−メチル−2−オキソ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]ピリジン−3−カルボキシレート
8−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−1−[(2S)−2−メトキシプロピル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
密閉管中で、8−ブロモ−1−[(2S)−2−メトキシプロピル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(0.600g、1.7mmol)および2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−ピリジル]プロパン−2−オール(0.9g、3.43mmole)をテトラヒドロフラン(75mL)および水(7.5mL)中に溶解する。混合物を窒素でパージする。フッ化カリウム(400mg、6.89mmole)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(200mg、0.22mmole)およびトリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(200mg、0.68mmole)を加える。反応物を窒素中で密閉し、65〜70℃にて一晩加熱する。混合物を室温に冷却し、濾過して、無機残渣を除去する。濾過物を濃縮し、それをジクロロメタン(120mL)および水(30mL)で希釈する。有機層を分離し、それを硫酸マグネシウム粉末で乾燥させる。それを真空中で濃縮して、茶色の油状物を得る。ヘキサン中の30〜65%の酢酸エチルの溶出溶媒、次いでジクロロメタン中の0〜7%のメタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製する。生成物を含有する画分を濃縮し、ジエチルエーテル(2×10mL)、アセトン(10mL)、アセトンおよびジエチルエーテル(各々10mL)で順に共沸する。固体残渣を乾燥させて、橙色の粉末として標題化合物(0.30g、44%)を得る。MS(ESI)m/z(M+H)+407.0。
1,4−ジオキサン(2.6L)中の2−(5−ブロモ−3−ピリジン)プロパン−2−オール(100g、464mmol、1.25当量)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(141.4g、557mmol、1.5当量)、および酢酸カリウム(127.5g、1.3mol)の懸濁液を室温にて30分間、窒素でパージする。ジクロロ−((ビス−ジフェニルホスフィノ)フェロセニル)−パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(9g、11.14mmol)を窒素下で加え、混合物を90℃に加熱する。混合物を3時間攪拌する。反応混合物を80℃に冷却し、次いで8−ブロモ−1−[(2S)−2−メトキシプロピル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(130g、371mmol)、炭酸ナトリウム(118g、1.1mol)水溶液(910mL)およびジクロロ−((ビス−ジフェニルホスフィノ)フェロセニル)−パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(9g、11.14mmol)を加える。同じ温度にて1.5時間、混合物を攪拌する。相を分離し、有機層を得て、それを40℃に冷却し、その後、真空中で濃縮する。1:1:1〜1:1:20のジクロロメタン/酢酸エチル/メタノールの溶出溶媒混合物勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣(350g)を精製する。生成物を含有する画分を得る。濃縮し、40℃にて15分間、酢酸エチル(10L/kg)中で残渣をスラリー状にし、濾過し、固体を酢酸エチル(2×1L/kg)およびメチルtert−ブチルエーテル(2×2L/kg)で洗浄する。洗浄した固体をメタノール(10L/kg)に溶解し、SiliaBond(登録商標)チオール(0.4g/g)で処理して、残留金属を除去する。23℃にて4時間、懸濁液を攪拌し、濾過する。固体をメタノール(1L/kg)で洗浄する。全ての濾過物を合わせ、メタノール洗浄し、真空中で濃縮する。固体を溶媒(約100mL)中に保持する。物質が溶媒から結晶化する。固体物質を濾過し、1mbar/40℃にて一晩乾燥させて、白色固体として標題化合物(77g、51%)を得る。MS(ESI)m/z(M+H)+407.1.1HNMR(500.23MHz,DMSO):9.05(s,1H),8.95(d,J=2.2Hz,1H),8.79(d,J=2.0Hz,1H),8.69(d,J=1.5Hz,1H),8.33(t,J=2.1Hz,1H),8.18(d,J=8.8Hz,1H),8.12(dd,J=1.7,8.8Hz,1H),5.41(s,1H),4.56(dd,J=8.3,15.2Hz,1H),4.37(dd,J=4.2,15.2Hz,1H),3.85−3.80(m,1H),3.57(s,3H),3.12(s,3H),1.56(d,J=1.2Hz,6H),1.26(d,J=6.1Hz,3H)。
0℃以下の温度でN2保護下で、テトラヒドロフラン(320mL)中のエチル5−[1−[(2S)−2−メトキシプロピル]−3−メチル−2−オキソ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]ピリジン−3−カルボキシレート(32.0g、76.1mmol)の溶液に、MeMgBr(テトラヒドロフラン/トルエン中に1.4M、221.4g、6.92×)溶液をゆっくりと加える。N2保護下で−5〜0℃にて1時間、混合物を攪拌する。25℃以下に温度を維持しながら、NH4Cl溶液(15%、320mL)をゆっくりと加え、反応をクエンチする。次いで酢酸エチル(320mL)を加える。混合物を25〜30℃に加温し、30分間攪拌する。2層の分離後、テトラヒドロフラン(160mL)で水層を逆抽出する。合わせた有機物をブライン(192mL)で洗浄する。活性炭(1.6g)を有機層に加え、65〜75℃にて4〜5時間攪拌する。混合物をKieselguhr(登録商標)シリカ−チオール(1.6g)で濾過する。65〜75℃にて2〜3時間、有機層を攪拌し、次いで混合物をKieselguhr(登録商標)シリカ−チオールにより濾過する。有機層を真空下で除去し、酢酸エチル/テトラヒドロフランで再結晶して、8−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−1−[(2S)−2−メトキシプロピル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンを淡い黄色の固体(22.34g、72.2%)として得る。
8−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−1−[(2S)−2−メトキシプロピル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン、形態I
方法1
純粋でない遊離塩基(実施例1)を酢酸エチル中でスラリーにし、白色固体で開始して茶色っぽい溶液から沈殿した。固体を排気フード内部に配置したグローブボックス内で濾過し、グローブボックス内で一晩真空中で乾燥させる。生成物を一晩真空下に置く(11g、63.18%収率)。
十分な量の実施例1の遊離塩基をエタノールまたはテトラヒドロフランに溶解して、溶液を生成する。溶液を蒸発させて、標題化合物を得る。
8−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−1−[(2S)−2−メトキシプロピル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン一水和物
8−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−1−[(2S)−2−メトキシプロピル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンマレート
8−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−1−[(2S)−2−メトキシプロピル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンフマレート
mTORキナーゼに対する化合物IC50値を決定するためにmTOR LanthaScreen(商標)キナーゼアッセイ(Invitrogen)を使用する。これは、ドナー種として長い寿命のテルビウム標識抗体を使用する時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)アッセイフォーマットおよびレセプター種として緑色蛍光タンパク質(GFP)標識4E−BP1である。mTOR活性をモニターするためにTR−FRET比を使用し、ここでタンパク質のリン酸化の増加がTR−FRET比の増加を生じる。浅いブラック384−ウェルProxiplate中で12.5マイクロリットルの反応体積を使用してキナーゼ反応を実施する。試薬を加えて、50ミリモルのN−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸(HEPES)pH7.5、1ミリモルのエチレングリコール−ビス(β−アミノエチルエーテル)−N,N,N’,N’−四酢酸(EGTA)、0.01%のTween20、10mMの塩化マンガン、2mMのDL−ジチオスレイトール(DTT)、0.4マイクロモルのGFP−4E−BP1(mTORの生理学的基質、緑色蛍光タンパク質との融合物として発現し、精製した4E−BP1、Invitrogen)、70ng/ミリリットルのmTOR(昆虫細胞中で標識し、発現させた組換えヒトmTOR、残基1360−2549、グルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)、Invitrogen)、4%のジメチルスルホキシドおよび化合物の連続希釈(20,000から1nMまで1:3希釈)の最終反応条件を得る。酵素および基質を化合物に加え、次いでアデノシン三リン酸(ATP)を10μMまで加え、反応を開始する。60分間室温でインキュベートし、次いで4nMのテルビウム標識した抗ホスホ−トレオニン−46 4E−BP1抗体を含有する12.5μLの抗体希釈緩衝液および20mMのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)、0.67mMのトリス(ヒドロキシメチル)アミノエタン塩酸塩(Trizma(登録商標))pH7.5、0.02%のアジ化ナトリウムおよび0.01%のノニルフェニルポリエチレングリコール(Nonidet(登録商標)P40)を加える。室温にて60分間インキュベートし、340nm波長励起フィルタならびに495nmおよび520mm波長の発光フィルタを用いてEnVisionプレートリーダーで読み取る。495フィルタ(テルビウムに特異的)で測定した信号に対して520nmフィルタ(GFPに特異的)で測定した信号を使用して、TR−FRET比を算出する。プレート上の対照に対する反応データから算出する阻害率データを使用して各化合物についてのIC50値を導く(ATPを含まないプレート上の対照に対するアッセイデータ点のTR−FRET比)。ACTIVITYBASE4.0を使用して、阻害率および10点化合物濃度データを4パラメータロジスティック式に適合する。
PI3Kaシンチレーション近接アッセイ(PI3Ka SPA)を使用して、PI3Kaキナーゼに対する化合物IC50値を決定する。このアッセイは、γ−P33−ATPのホスファチジルイノシトール(4,5)ビスホスフェート(PIP2)への組み込みを測定することにより、化合物阻害剤の存在下で活性PI3Kaを評価する。透明な底のポリスチレンプレートを有する白色の96ウェルハーフエリア平底中の40μLの反応体積でキナーゼ反応を実施する。PI3Kaを加えて、反応を開始する。最終反応条件は、43.75mMの2,2−ビス(ヒドロキシメチル)−2,2’,2’’−ニトリロトリエタノール(Bis−Tris)pH7.0、306mMの塩化ナトリウム(NaCl)、1.76mMのポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテル(Triton(商標)X−100)、10μMのアデノシン三リン酸(ATP)、2.9mMの塩化マグネシウム(MgCl2)および1μCi/ウェルのγ−P33−アデノシン三リン酸(γ−P33−ATP)、5.0nMのPI3Kaヒト組換え酵素、0.2mMのパルミトイル−オレオイルホスファチジルセリン(POPS)、0.04mMのホスファチジルイノシトール(4,5)ビスホスフェート(PIP2)、4%のDMSOおよび連続希釈の化合物(20,000〜1nMまで1:3連続希釈)である。PI3Kaを添加した後、室温にて90分間、インキュベートする。2.5mg/mLのネオマイシン結合ビーズ(Amersham、カタログ番号RPNQ0506)および21mMのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含有する40μLの停止緩衝液を添加することで反応を停止する。1000回転/分(RPM)にて30分間、プレートを遠心分離し、P33について正規化したWallac Microbeta Triluxを用いて放射能を計数する。プレート上の対照に対する反応データ(活性酵素対62.5ミリモルのEDTAにより阻害される酵素対照)を使用して算出される阻害率データを使用することによって実施例1についてのIC50値を導く。阻害率および10点化合物濃度データを、ACTIVITYBASE4.0を使用して4パラメータロジスティック式に適合する。
PI3Kベータシンチレーション近接アッセイ(PI3KベータSPA)を使用して、化合物についてのPI3Kbに対するIC50値を決定する。このアッセイは、γ−P33−ATPのホスファチジルイノシトール(4,5)ビスホスフェート(PIP2)への組み込みを測定することによって化合物阻害剤の存在下で活性PI3Kベータを評価する。透明な底のポリスチレンプレートを有する白色の96ウェルハーフエリア平底中の40μLの反応体積でキナーゼ反応を実施する。PI3Kベータを加えて反応を開始する。最終反応条件は、43.75mMの2,2−ビス(ヒドロキシメチル)−2,2’,2’’−ニトリロトリエタノール(Bis−Tris)pH7.0、87.5mMの塩化ナトリウム(NaCl)、1.76mMのポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテル(TritonTM X−100)、40μMのアデノシン三リン酸(ATP)、1.0mMの塩化マグネシウム(MgCl2)および1μCi/ウェルのγ−P33−アデノシン三リン酸(γ−P33−ATP)、6.0nMのPI3Kベータヒト組換え酵素、0.2mMのパルミトイル−オレオイルホスファチジルセリン(POPS)、0.04mMのホスファチジルイノシトール(4,5)ビスホスフェート(PIP2)、4%のDMSOおよび連続希釈の化合物(20,000〜1nMまで1:3希釈)である。PI3Kベータを添加した後、室温にて90分間、インキュベートする。2.5mg/mLのネオマイシン結合ビーズ(Amersham、カタログ番号RPNQ0506)および21mMのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含有する40μLの停止緩衝液を添加することで反応を停止させる。1000回転/分(RPM)にて30分間、プレートを遠心分離し、P33について正規化したWallac Microbeta Triluxを用いて放射能を計数する。プレート上の対照に対する反応データ(活性酵素対62.5ミリモルのEDTAにより阻害した酵素対照)を使用して算出される阻害率データを使用することによって化合物についてのIC50値を導く。阻害率および10点化合物濃度データを、ACTIVITYBASE4.0を使用して4パラメータロジスティック式に適合する。
ADPの蛍光ベースの免疫学的検定検出のためにAdapta(登録商標)キナーゼアッセイを使用する。これは、キナーゼADP産生をモニターするためにユーロピウム標識抗ADP抗体およびAlexa Fluor(登録商標)647(AF647)標識ADPトレーサーを使用する時間分解−FRET(TR−FRET)アッセイフォーマットである。TR−FRET比を使用して、PI3KデルタまたはPI3Kガンマ活性をモニターし、ここで、脂質リン酸化の増加および対応する増加したADP産生により、TR−FRETの減少が生じる。
Z’LYTE(登録商標)キナーゼアッセイフォーマット(Invitrogen)を使用して、化合物についてのDNA−PKに対するIC50値を決定する。これは、タンパク質分解に対するリン酸化対非リン酸化二重標識ペプチド基質(アミノ末端におけるクマリン(Coumerin)、カルボキシ末端におけるフルオレセイン)の感受性に基づいた蛍光ベースの共役酵素アッセイフォーマットである。蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)比を使用して、ペプチドのリン酸化が、ペプチドがタンパク質分解的切断をすることを防ぎ、基質のFRETが維持されるDNA−PK活性をモニターする。Corning(登録商標)、小容積のNBS、ブラック384ウェルプレート(Corning(登録商標)#3676)中の10マイクロリットルの反応体積を使用してキナーゼ反応を実施する。試薬を加えて、50ミリモルのN−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸(HEPES)pH7.5、0.01%のBRIJ−35非イオン性界面活性剤、10ミリモルの塩化マグネシウム、1ミリモルのエチレングリコール−ビス(β−アミノエチルエーテル)−N,N,N’,N’−四酢酸(EGTA)、1mMのDL−ジチオスレイトール(DTT)、2.5マイクログラム/ミリリットルの仔ウシ胸腺−DNA(CT DNA)、3.88〜27.3ナノグラムのDNA−PK、2マイクロモルのSer/Thr26標識ペプチド(Invitrogen)、1%のジメチルスルホキシドおよび連続希釈の化合物(20,000から1ナノモルの1:3希釈)の最終反応条件を得る。化合物に酵素および基質を加え、次いで25.0マイクロモルのアデノシン三リン酸(ATP)を加えて反応を開始する。プレートを30秒間振盪し、次いで室温にて60分間インキュベートする。5マイクロリットルの1:16希釈の展開試薬溶液B(Invitrogen)を加え、プレートを30秒間振盪し、次いで室温にて60分間インキュベートする。400nm波長励起フィルタならびに445および520nmの発光フィルタを用いてプレートを蛍光プレートリーダーで読み取る。520フィルタ(フルオレセインに特異的)で測定した信号に対して445nmフィルタ(クマリンに特異的)で測定した信号を使用してFRET比を算出する。プレート上対照に対する反応データから算出される阻害率データ(0%阻害についてDMSO対照および100%阻害についてATP反応なし)を使用して化合物についてのIC50値を導く。XLfit(IDBS)を使用して、阻害率および10点化合物濃度データをシグモイド用量反応モデル(モデル番号205)に適合する。
p−p70S6キナーゼ(Thr389)(TGR Biosciences、TGRAS50K)、p−AKT(Thr308)(TGR Biosciences、TGRA2S50K)、およびp−AKT(Ser473)(TGR Biosciences、TGRAS50K)についてアルファスクリーンSureFire(登録商標)を使用して、内因性リン酸化p70S6キナーゼ(Thr389)、AKT(Thr308)およびAKT(Ser473)のそれぞれの生成に対する実施例1の効果を決定する。この均質アッセイフォーマットは、リン酸化検体の免疫サンドイッチ捕捉およびその後の増幅した信号を生成するために抗体でコーティングしたアルファスクリーンビーズでの検出を使用する。
CellTiter−Glo発光細胞生存アッセイシステム(Promegaから市販されている)を使用して、代謝的に活性な細胞の存在を示す、存在するATPの定量に基づいて培地中の生存細胞の数を決定することにより実施例1の抗増殖活性を測定する。
免疫不全ヌードマウスにおける皮膚下で増殖したヒト腫瘍異種移植片のOncotest(GmbH of Freiburg、独国)採取を使用して、様々な腫瘍種に対する実施例1による反応を測定する。患者から直接移植し、ヌードマウスで継代した異種移植片は、組織構造および高い程度まで標準的な抗癌剤に対するドナー患者の反応を繰り返す抗癌剤に対する感受性を含む親患者腫瘍の大部分の特徴を保持する。ヌードマウスで増殖するヒト腫瘍異種移植片から直接、腫瘍細胞を調製する。軟寒天中の腫瘍細胞の足場非依存性コロニー形成の阻害を測定する。
固形のヒト腫瘍異種移植片を、胸腺無形成性のヌードマウス(NMRI nu/nu株)において連続継代で皮下で増殖させ、滅菌条件下で腫瘍を除去し、機械的に分離し、続いてRPMI 1640培地中にIV型コラーゲン(41U/ml)、DNase I(125U/ml)、ヒアルロニダーゼ(100U/ml)およびディスパーゼII(1.0U/ml)からなる酵素カクテルと共に37℃にて45分間、インキュベートする。細胞を200μmおよび50μmメッシュサイズの篩に通し、滅菌PBS緩衝液で2回洗浄する。トリパンブルー排除を使用してNeubauer−血球計において生存細胞の割合を決定する。
改変された2層軟寒天アッセイ(Hamburgerら,Science 197:461−643,1997)に従って24ウェルフォーマット中でコロニー形成アッセイを実施する。底の層は、0.2ml/ウェルのIMDM(20%(v/v)のウシ胎仔血清、0.01%(w/v)のゲンタマイシンを補足した)および0.75%(w/v)の寒天からなる。0.8・104〜5・104個の細胞を、0.4%(w/v)の寒天を補足した0.2mLの同じ培養培地に加え、24ウェルディッシュ中で底の層上にプレーティングする。0.2mLの培養培地中での連続曝露(薬物オーバーレイ)により試験化合物を適用する。3倍濃度溶液として細胞を播種してから24時間後に薬物オーバーレイを加える。全てのディッシュにおいて3連で6個の未処理の対照ウェルおよび6種の濃度の薬物処理した群を含む。加湿雰囲気下で37℃および7.5%CO2にて20日までの間、培養物をインキュベートし、倒立顕微鏡を使用してコロニー増殖について厳密にモニターする。この期間内に、インビトロ腫瘍増殖は50μmより大きい直径を有するコロニーの形成を導く。最大コロニー形成の時に、自動画像分析システム(OMNICON3600、Biosys GmbH)を用いてコロニーを計数する。2−(4−ヨードフェニル)−3−(4−ニトロフェニル)−5−フェニルテトラゾリウムクロリド(1mg/ml、100μl/ウェル)の滅菌水溶液を用いて評価の24時間前に生きているコロニーを染色する。
白血病細胞株作製:トランスジェニック胚、B6.Cg−Tg[IghMyc]22Bri/J(Jackson Laboratory、Bar Harbor、ME)由来の胎生肝細胞を、ウイルス5’LTR(長い末端反復)の制御下でヒトp110α(アミノ酸変化としてE545K、ヌクレオチドレベルにおいてG1633A)の臨床的に単離された活性化突然変異を発現し、PGKプロモーター(MSCV6FLAG−p110αG1633A PGK/GFP)の制御下でGFP(緑色蛍光タンパク質)を発現するレトロウイルスで形質導入して、標的により駆動される白血病細胞を作製する。形質導入した細胞を致死的な放射線を浴びた宿主動物に導入する。形質導入した細胞は、レシピエントの骨髄の中に造血幹細胞を再配置させ、レシピエントの元の骨髄のアブレーションに起因する放射線に誘発される致死からレシピエント動物を救う。後眼窩(retro−orbitally)で採取した少量の血液(10μL)中の白血球数を週1回モニタリングすることにより、白血病の進行について救われた主要な動物を観察する。確認された白血病を罹患する主要な放射線を浴びた動物から血液を採取し、白血病細胞株として確立するために二次(放射線を浴びていない)宿主動物に連続継代する。
培養中の増殖したヒト膠芽細胞腫細胞U87MGおよびヒト腎癌細胞786−Oを収集し、無胸腺ヌードマウスの腓腹上で皮下に注射する。培養中の増殖したヒト非小細胞肺癌細胞NCI−H1975を収集し、CD−1nu/nuマウスの腓腹上で皮下に注射する。適切なビヒクル中で試験化合物を調製し、腫瘍が確立した場合(移植後7〜21日)、経口強制投与により投与する。処置の過程の間に1週間に2回実施した腫瘍体積測定により腫瘍反応を決定する。毒性の一般的な測定として体重を計る。
U87MGヒト膠芽細胞腫細胞(5×106)を0.2mLのマトリゲル中で無胸腺ヌードマウスの脇腹内に皮下で移植する。移植後10日に、TMED50(閾値最小有効量)を決定するために時間経過、単回投与/単一時点、または用量反応プロトコルに従ってマウスに経口投与する。収集時に腫瘍を急速冷凍し、親化合物血漿曝露の決定および用量反応研究の場合、TMEC50(閾値最小有効濃度)の算出のために血液を採取する。RNase Free Pellet Pestle(Kimble−Kontes)を使用して、500μLのXY溶解緩衝液(10μg/mLのロイペプチン、10μg/mLのトリプシン−キモトリプシン阻害剤、10μg/mLのトシルフェニル−アラニルクロロメチルケトン、10μg/mLのアプロチニン、60mMのベータ−グリセロールホスフェート、1%のTriton X100、25mMのTris pH7.5、2.5mMのピロホスフェート、150mMのNaCl、2mMのp−トシル−L−アルギニンメチルエステル、15mMのパラ−ニトロフェニルホスフェート、5mMのベンズアミジン、1mMのバナジウム酸ナトリウム、10mMのフッ化ナトリウム、50μg/mLのフッ化フェニル−メタンスルホニル、1mMの1,4−ジチオスレイトール(DTT)、15mMのEDTA pH8.0、5mMのEGTA pH8.0、1μMのミクロシスチン、1μMのオカダ酸、および1個のロシュコンプリートプロテアーゼ阻害剤ミニタブレット/10mL)中で腫瘍を均質化する。溶解物をアリコートし、即座にアッセイするか、または後の試験のために−80℃で保存する。Meso Scale Discovery(Gaithersburg、MD)ELISA技術の多重フォーマットを使用し、PI3KおよびmTORの真空標的阻害中で測定して、PI3Kの下流エフェクターである、AKTのトレオニン308部位のリン酸化;mTORC1の下流エフェクターであるp70 S6Kのトレオニン389部位およびS6RPのセリン240/244部位におけるリン酸化;mTORC2の下流エフェクターである、AKTのセリン473部位のリン酸化に対する効果を評価する。20μgの溶解物を、適切な捕捉抗体を予めスポットした96ウェルプレートを含む炭素電極に加える。ルテニウム標識した検出抗体を使用して対照のタンパク質をプローブする。共反応物TPAを含有する読み取り緩衝液の存在下で電極上に電流を流し、MSD Sector 6000機器を用いて電気化学発光により生成される光を定量し、記録する。ビヒクル対照群に対する阻害率を算出し、統計的有意性を決定するためにJMPソフトウェアパッケージを使用してANOVA分析を実施する。
バイアル内で約1mgの化合物を秤量することによって必要な培地の各々において実施例2の2mg/mL溶液を調製し、各バイアル中に対応する培地の必要な体積(すなわち0.5mL)を加える。蓋をしたバイアルに入れ、周囲条件にて一晩(約16時間)混合物を回転させ、次いで0.22umのUltrafree−MCフィルタ(Millipore(商標))を使用して濾過し、濾過物のpHを測定する(Orion 720A pHメーター)。100μLの濾過物をHPLCバイアルに移すことによって、HPLC分析のための試料を調製し、900μLの50%アセトニトリル/水溶液を加える。HPLC法を使用して溶解度を測定する(0.1%TFAを含む15%アセトニトリルおよび0.1%TFAを含む85%水のHPLC移動相;カラムBonus RP、4.6×75mm、3.5cm;264nm UVにおける検出器;カラム温度=40℃;流速1.5mL/分;注入量=1μL)。
pH4=pH4における50mMのリン酸緩衝液
pH6=pH6における50mMのリン酸緩衝液
pH8=pH8における50mMのリン酸緩衝液
SGF=疑似胃酸(Aburubら,Int.J.of Pharmaceutics,347:16−22,2008)。
Fed=疑似腸液給餌状態(Dressman Jら,Pharma.Res.,15(1):11−21,1998)。
Fast=疑似腸液絶食状態(Dressman Jら,Pharma.Res.,15(1):11−21,1998)。
ビーグル犬を医薬品のインビボでの曝露および薬物動態パラメータを決定するために慣用的に使用する。イヌの胃腸の生理はヒトのものと一部の態様において異なるが、薬物吸収を予測し、非線形薬物動態を用いて潜在的な問題を確認することは有用である。
Claims (7)
- 8−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−1−[(2S)−2−メトキシプロピル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンである化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 8−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−1−[(2S)−2−メトキシプロピル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンである、請求項1に記載の化合物。
- 2θ±0.2において、8.57ならびに9.06、15.93、18.29および18.87の1つ以上で生じる特性ピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴付けられる結晶形態の8−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−1−[(2S)−2−メトキシプロピル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンである、請求項2に記載の化合物。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物または塩と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 治療に使用するための請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 癌の治療に使用するための請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 前記癌が、膀胱癌、結腸癌、胃癌(gastric cancer)、頭頸部癌、非小細胞肺癌、乳癌、黒色腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、膠芽細胞腫、肺癌、腎癌、肉腫、造血およびリンパ系組織癌、CNS癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、肝癌、皮膚癌、胃癌(stomach cancer)、甲状腺癌、上気道消化管癌、および泌尿器癌からなる群から選択される、請求項6に記載の使用のための化合物または塩。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161432958P | 2011-01-14 | 2011-01-14 | |
US61/432,958 | 2011-01-14 | ||
PCT/US2012/020897 WO2012097039A1 (en) | 2011-01-14 | 2012-01-11 | Imidazo [4, 5 -c] quinolin- 2 -one compound and its use as pi3 kinase / mtor dual inhibitor |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014502638A JP2014502638A (ja) | 2014-02-03 |
JP2014502638A5 JP2014502638A5 (ja) | 2015-02-26 |
JP5891247B2 true JP5891247B2 (ja) | 2016-03-22 |
Family
ID=45531593
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013549509A Expired - Fee Related JP5891247B2 (ja) | 2011-01-14 | 2012-01-11 | イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン化合物およびPI3キナーゼ/mTOR二重阻害剤としてのその使用 |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8440829B2 (ja) |
EP (1) | EP2663564B1 (ja) |
JP (1) | JP5891247B2 (ja) |
KR (1) | KR101561360B1 (ja) |
CN (1) | CN103282364B (ja) |
AR (1) | AR084551A1 (ja) |
AU (1) | AU2012205619B2 (ja) |
BR (1) | BR112013017672A2 (ja) |
CA (1) | CA2824760C (ja) |
CL (1) | CL2013002005A1 (ja) |
CO (1) | CO6731133A2 (ja) |
CR (1) | CR20130289A (ja) |
CY (1) | CY1116007T1 (ja) |
DK (1) | DK2663564T3 (ja) |
DO (1) | DOP2013000158A (ja) |
EA (1) | EA022163B1 (ja) |
EC (1) | ECSP13012764A (ja) |
ES (1) | ES2531891T3 (ja) |
GT (1) | GT201300180A (ja) |
HK (1) | HK1188454A1 (ja) |
HR (1) | HRP20150135T1 (ja) |
HU (1) | HUE024426T2 (ja) |
IL (1) | IL227165A (ja) |
JO (1) | JO3003B1 (ja) |
ME (1) | ME02019B (ja) |
MX (1) | MX2013008185A (ja) |
MY (1) | MY164705A (ja) |
PE (1) | PE20140864A1 (ja) |
PL (1) | PL2663564T3 (ja) |
PT (1) | PT2663564E (ja) |
RS (1) | RS53828B1 (ja) |
SG (1) | SG191744A1 (ja) |
SI (1) | SI2663564T1 (ja) |
SV (1) | SV2013004496A (ja) |
TN (1) | TN2013000237A1 (ja) |
TW (1) | TWI518086B (ja) |
UA (1) | UA109921C2 (ja) |
WO (1) | WO2012097039A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201304757B (ja) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JO3003B1 (ar) | 2011-01-14 | 2016-09-05 | Lilly Co Eli | مركب أيميدازو [4، 5 -c ] كينولين-2- واحد واستخدامه كمثبط كيناز PI3/mtor |
US9050345B2 (en) | 2013-03-11 | 2015-06-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors |
WO2015073804A2 (en) * | 2013-11-15 | 2015-05-21 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Method of blocking transmission of malarial parasite |
TWI609687B (zh) | 2015-04-14 | 2018-01-01 | 美國禮來大藥廠 | 平滑肌肉瘤之標靶性治療 |
TW201703769A (zh) | 2015-05-08 | 2017-02-01 | 美國禮來大藥廠 | 用於癌症的組合療法 |
GB201516504D0 (en) * | 2015-09-17 | 2015-11-04 | Astrazeneca Ab | Imadazo(4,5-c)quinolin-2-one Compounds and their use in treating cancer |
EA201891005A1 (ru) * | 2015-12-15 | 2018-12-28 | Эли Лилли Энд Компани | Комбинированная терапия рака |
US10722484B2 (en) | 2016-03-09 | 2020-07-28 | K-Gen, Inc. | Methods of cancer treatment |
EP3442529B1 (en) * | 2016-04-12 | 2021-05-26 | Eli Lilly and Company | Combination therapy with notch and cdk4/6 inhibitors for the treatment of lung cancer |
AU2017249988C1 (en) * | 2016-04-12 | 2023-02-16 | Eli Lilly And Company | Combination therapy with notch and PI3K/mTOR inhibitors for use in treating cancer |
CN109475629A (zh) | 2016-05-20 | 2019-03-15 | 伊莱利利公司 | 用notch和pd-1或pd-l1抑制剂的组合治疗 |
WO2018017410A1 (en) | 2016-07-22 | 2018-01-25 | Eli Lilly And Company | Combination therapy of abemaciclib and a pi3 kinase/mtor dual inhibitor for use in the treatment of breast cancer |
WO2018063873A1 (en) * | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Eli Lilly And Company | Combination therapy of abemaciclib and a pi3 kinase/mtor dual inhibitor for use in the treatment of pancreatic cancer |
CA3039405A1 (en) | 2016-10-12 | 2018-04-19 | Eli Lilly And Company | Targeted treatment of mature t-cell lymphoma |
US11845803B2 (en) | 2017-02-17 | 2023-12-19 | Fred Hutchinson Cancer Center | Combination therapies for treatment of BCMA-related cancers and autoimmune disorders |
US10596165B2 (en) | 2018-02-12 | 2020-03-24 | resTORbio, Inc. | Combination therapies |
CN110386932A (zh) | 2018-04-20 | 2019-10-29 | 艾科思莱德制药公司 | 用于抗肿瘤疗法中的双重atm和dna-pk抑制剂 |
EP3813946B1 (en) | 2018-06-15 | 2024-05-22 | Janssen Pharmaceutica NV | Rapamycin analogs and uses thereof |
WO2020081329A1 (en) * | 2018-10-18 | 2020-04-23 | Camp4 Therapeutics Corporation | Methods and compositions for modulating pcsk9 and angptl3 expression |
JP2023506410A (ja) | 2019-12-05 | 2023-02-16 | アナクリア セラピューティクス, インコーポレイテッド | ラパマイシン類似体及びその使用 |
US11919899B2 (en) | 2020-09-21 | 2024-03-05 | Wei Zhong | Substituted 1-(3,3-difluoropiperidin-4-yl)-imidazo[4,5-c] quinolin-2-one compounds with blood-brain barrier penetrable capability |
EP3992191A1 (en) | 2020-11-03 | 2022-05-04 | Deutsches Krebsforschungszentrum | Imidazo[4,5-c]quinoline compounds and their use as atm kinase inhibitors |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0211649D0 (en) | 2002-05-21 | 2002-07-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
ATE400573T1 (de) | 2003-11-21 | 2008-07-15 | Novartis Pharma Gmbh | 1h-imidazochinolinderivate als proteinkinaseinhibitoren |
AR046845A1 (es) * | 2003-11-21 | 2005-12-28 | Novartis Ag | Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas |
US8158794B2 (en) * | 2005-02-23 | 2012-04-17 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods |
GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
CA2628131C (en) | 2005-11-04 | 2012-03-20 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazoquinolines and methods |
WO2007106854A2 (en) | 2006-03-15 | 2007-09-20 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods |
JP5591809B2 (ja) | 2008-09-30 | 2014-09-17 | ファイザー・インク | イミダゾ[1,5]ナフチリジン化合物、その医薬への使用、および組成物 |
PE20120224A1 (es) | 2009-06-04 | 2012-04-04 | Novartis Ag | Derivados de 1h-imidazo-[4,5-c]-quinolinona |
US20100311714A1 (en) * | 2009-06-04 | 2010-12-09 | Pascal Furet | 1H-IMIDAZO[4,5-c]QUINOLINONE COMPOUNDS |
CA2766967A1 (en) * | 2009-06-30 | 2011-01-06 | Piramal Life Sciences Limited | Imidazo [4,5-c]quinoline derivatives and their use in the treatment of tumors and/or inflammation |
CA2819955A1 (en) * | 2010-12-06 | 2012-06-14 | Piramal Enterprises Limited | Substituted imidazoquinoline derivatives |
JO3003B1 (ar) | 2011-01-14 | 2016-09-05 | Lilly Co Eli | مركب أيميدازو [4، 5 -c ] كينولين-2- واحد واستخدامه كمثبط كيناز PI3/mtor |
-
2011
- 2011-12-20 JO JOP/2011/0389A patent/JO3003B1/ar active
- 2011-12-22 AR ARP110104894A patent/AR084551A1/es unknown
- 2011-12-23 TW TW100148428A patent/TWI518086B/zh not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-01-11 JP JP2013549509A patent/JP5891247B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-01-11 PE PE2013001553A patent/PE20140864A1/es active IP Right Grant
- 2012-01-11 RS RS20150095A patent/RS53828B1/en unknown
- 2012-01-11 ES ES12701207.8T patent/ES2531891T3/es active Active
- 2012-01-11 PL PL12701207T patent/PL2663564T3/pl unknown
- 2012-01-11 PT PT127012078T patent/PT2663564E/pt unknown
- 2012-01-11 EA EA201390823A patent/EA022163B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-01-11 MX MX2013008185A patent/MX2013008185A/es active IP Right Grant
- 2012-01-11 EP EP12701207.8A patent/EP2663564B1/en active Active
- 2012-01-11 KR KR1020137018235A patent/KR101561360B1/ko active IP Right Grant
- 2012-01-11 CA CA2824760A patent/CA2824760C/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-01-11 HU HUE12701207A patent/HUE024426T2/en unknown
- 2012-01-11 US US13/347,886 patent/US8440829B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-01-11 SI SI201230117T patent/SI2663564T1/sl unknown
- 2012-01-11 CN CN201280005256.0A patent/CN103282364B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-01-11 BR BR112013017672A patent/BR112013017672A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-01-11 DK DK12701207.8T patent/DK2663564T3/en active
- 2012-01-11 MY MYPI2013701219A patent/MY164705A/en unknown
- 2012-01-11 WO PCT/US2012/020897 patent/WO2012097039A1/en active Application Filing
- 2012-01-11 AU AU2012205619A patent/AU2012205619B2/en not_active Ceased
- 2012-01-11 SG SG2013047311A patent/SG191744A1/en unknown
- 2012-01-11 ME MEP-2015-14A patent/ME02019B/me unknown
- 2012-11-01 UA UAA201308519A patent/UA109921C2/ru unknown
-
2013
- 2013-04-16 US US13/863,411 patent/US8658668B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-06-03 TN TNP2013000237A patent/TN2013000237A1/fr unknown
- 2013-06-14 CR CR20130289A patent/CR20130289A/es unknown
- 2013-06-24 IL IL227165A patent/IL227165A/en active IP Right Grant
- 2013-06-25 ZA ZA2013/04757A patent/ZA201304757B/en unknown
- 2013-07-01 DO DO2013000158A patent/DOP2013000158A/es unknown
- 2013-07-09 CL CL2013002005A patent/CL2013002005A1/es unknown
- 2013-07-11 GT GT201300180A patent/GT201300180A/es unknown
- 2013-07-12 EC ECSP13012764 patent/ECSP13012764A/es unknown
- 2013-07-12 SV SV2013004496A patent/SV2013004496A/es unknown
- 2013-07-25 CO CO13176485A patent/CO6731133A2/es unknown
-
2014
- 2014-02-19 HK HK14101571.9A patent/HK1188454A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-01-30 CY CY20151100096T patent/CY1116007T1/el unknown
- 2015-02-04 HR HRP20150135AT patent/HRP20150135T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5891247B2 (ja) | イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン化合物およびPI3キナーゼ/mTOR二重阻害剤としてのその使用 | |
AU2016296878B2 (en) | Chiral diaryl macrocycles and uses thereof | |
JP2021138754A (ja) | Hpk1阻害剤およびそれを用いる方法 | |
JP5830094B2 (ja) | 置換イミダゾ[1,2−a]ピリミジンおよび−ピリジン | |
KR20220006139A (ko) | Stat 분해제 및 이의 용도 | |
JP2009518340A (ja) | EphBおよびVEGFR2キナーゼ阻害剤としてのピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸 | |
JP2022502427A (ja) | シンノリン化合物および癌などのhpk1依存性障害の治療 | |
EP3661935B1 (en) | Substituted pyrazolopyrimidines useful as kinases inhibitors | |
ES2958528T3 (es) | Macrociclos sustituidos útiles como inhibidores de quinasas | |
CA3182131A1 (en) | Methods and compositions for targeting pd-l1 | |
CN116888116A (zh) | Gpr84拮抗剂和其用途 | |
US10173995B2 (en) | Pyridine compounds used as PI3 kinase inhibitors | |
JP2013530250A (ja) | 二環式ピリミジン化合物 | |
CA3213359A1 (en) | Alk-5 inhibitors and uses thereof | |
WO2008063853A2 (en) | Cancer treatment method | |
JP6073480B2 (ja) | PI3Kおよび/またはmTOR阻害剤 | |
NZ611541B2 (en) | Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compound and its use as pi3 kinase / mtor dual inhibitor | |
CN103459396A (zh) | 作为c-Met酪氨酸激酶抑制剂的[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150108 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150108 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20150827 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150901 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151105 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160126 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160222 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5891247 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |