EA011406B1 - Производные пиридо-пиримидина, их получение, их применение в терапии - Google Patents
Производные пиридо-пиримидина, их получение, их применение в терапии Download PDFInfo
- Publication number
- EA011406B1 EA011406B1 EA200700144A EA200700144A EA011406B1 EA 011406 B1 EA011406 B1 EA 011406B1 EA 200700144 A EA200700144 A EA 200700144A EA 200700144 A EA200700144 A EA 200700144A EA 011406 B1 EA011406 B1 EA 011406B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- ppm
- alkyl
- group
- compound
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Объектом изобретения являются производные пиридо[2,3-d]пиримидина общей формулы (I) в форме основания или соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, в виде гидратов или сольватов, а также в форме энантиомеров, диастереоизомеров и их смесей, их получение и их применение в терапии. Объектом изобретения являются также способ получения, фармацевтические композиции, содержащие соединение общей формулы (I), и их применение в терапии.
Description
Объектом настоящего изобретения являются производные пиридо [2,3-6] пиримидина, их получение и их применение в терапии.
Соединения, являющиеся производными пиридо [2,3-6] пиримидина, описаны в патентных заявках \УО 01/55147 и \УО 03/000011 и в патентах ЕР-В-790997 и И8 5733913. Эти соединения являются потен циально пригодными для лечения нарушений пролиферации клеток.
Согласно первому аспекту объектом настоящего изобретения являются соединения, отвечающие формуле (I)
в которой К1 выбран из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, СН2СОК4, фенила или фенила, замещенного гидроксилом и/или галогеном и/или (С1-С6)алкилом;
К4 обозначает гидроксильную группу, аминогруппу, ди(С1-С4)алкиламиногруппу;
Аг1 обозначает радикал, выбранный из:
(С1 -С4)алкоксигруппу, аминогруппу, (С1-С4)алкил-
или группу
К5 обозначает цианогруппу, гидрокси(С1-С4)алкил, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил (СЩУХВ^, СОЛ. СОХНХКК,, СОХИ К,, СО)Х1СО1С. (СН;)..ХК СОК,, (СНу.ХЛСООК,
К6 обозначает атом водорода, (С1-С4)алкил или одно из значений К5;
или К5 и К6, такие как определенные перед этим, связаны вместе с образованием цикла, от 4- до 7членного, содержащего от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из N и О, причем указанный цикл, состоящий из 4-7 звеньев, может быть замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из следующих групп: галоген, (С1-С4)алкил, галогенированный (С1-С4)алкил, гидрокси(С1-С4)алкил, (С1С4)алкокси(С1-С4)алкил, (СН2)тХК7К8, трет-бутоксикарбонил;
К7 и К8 обозначают, каждый независимо один от другого, заместитель, выбранный из следующих: Н, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкил-ОН, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил-ХН2, (С1-С4)алкил-(С3С7)циклоалкил, С(=ХН)ХН2, 8О2(С1-С6)алкил, 8О2-фенил, К8 может также обозначать третбутоксикарбонильную группу или бензилоксикарбонильную группу;
или К7 и К8 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют радикал азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, причем указанный радикал является незамещенным или замещенным, один или несколько раз, (С1-С6)алкилом, (С1-С4)алкил-ОН, СОО(С1-С6)алкилом, Р;
К9 обозначает атом водорода или (С1-С4)алкил;
Аг2 обозначает фенильную группу, незамещенную или замещенную от 1 до 5 раз одинаковыми или разными заместителями, выбранными из атома галогена, (С1-С4)алкильной группы, трифторметильной группы или (С1-С4)алкоксигруппы;
η обозначает 1, 2 или 3;
т обозначает 0, 1, 2 или 3.
Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько асимметрических атомов углерода. Следовательно, они могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Упомянутые энантиомеры, диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, являются частью изобретения.
Соединения формулы (I) могут существовать в форме оснований или солей присоединения с кислотами. Когда соединения формулы (I) содержат свободные кислотные группы, например карбоксильную, сульфоновую, фосфоновую, упомянутые группы могут быть превращены в соль при помощи оснований с получением солей присоединения. Такие соли присоединения составляют часть изобретения.
Предпочтительно, соли присоединения с кислотами или основаниями получают, соответственно, с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями, но соли с другими кислотами или основаниями, используемыми, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), также являются частью изобретения.
Равным образом, соединение формулы (I) может существовать в форме гидратов или сольватов, а именно, в форме ассоциатов или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты или сольваты также являются частью изобретения.
В рамках настоящего изобретения подразумевают атом галогена: фтор, хлор, бром или йод;
алкильная группа: насыщенная алифатическая группа, прямая или разветвленная. В качестве примера можно назвать следующие группы: метил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, 1- 1 011406 метилэтил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1-метилгексил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4метилгексил, 5-метилгексил, 1,1-диметилпентил, 1,2-диметилпентил, 1,3-диметилпентил, 1,4диметилпентил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 3,4диметилпентил, 4,4-диметилпентил, 1,1,2-триметилбутил, 1,1,3-триметилбутил, 1,2,2-триметилбутил, 1,2,3-триметилбутил, 1,3,3-триметилбутил, 2,2,3-триметилбутил, 2,3,3-триметилбутил, 1,1,2,2тетраметилпропил, 1-этилпентил, 2-этилпентил, 3-этилпентил, 1-этил-1-метилбутил, 1-этил-2метилбутил, 1-этил-3-метилбутил, 2-этил-1-метилбутил, 2-этил-2-метилбутил, 2-этил-3-метилбутил, 1пропилбутил, 1-(1-метилэтил)бутил, 1-(1-метилэтил)-2-метилпропил;
циклоалкильная группа: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бицикло[2.2.1]гептил, циклооктил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.2.1]октил, адамантил.
Из соединений формулы (I), предметов изобретения, можно назвать предпочтительные соединения, которые определяются следующим образом:
Е| обозначает трет-бутил, этил или фенил;
и/или Άγι обозначает радикал, выбранный из:
и/или К5 обозначает группу (СН2)ПИК7К8, ΟΘΝΗΝΚ7Κ8, ΟΌΝΕ-ΕΧ. гидрокси(С1-С4)алкил или (СН2)пИК7СОК8;
и/или К6 обозначает атом водорода, метил или группу (СН2)пИИ7К8 или гидроксиметил;
и/или Аг2 обозначает арильную группу, замещенную 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкоксигруппы;
п, т, К7 и К8 такие, как определенные перед этим для соединения формулы (I); в форме основания или соли присоединения кислоты, а также в форме гидрата или сольвата.
Продукты согласно изобретению, предпочтительно, будут иметь заместитель Κ5, выбранный из (С11+ΝΚ ΙΕ СОХ'Н ΙΚ и (С11+.ΝΗ (ΌΥ.
Продукт согласно изобретению может находиться в нехиральной, или рацемической, или обогащенной одним стереоизомером, или обогащенной одним энантиомером форме; может находиться в сольватированной или гидратированной форме и может быть превращен в соль.
Согласно второму аспекту изобретение касается промежуточных продуктов синтеза, используемых при получении продуктов согласно его первому аспекту, причем указанные промежуточные продукты отвечают следующей общей формуле:
в которой Κι и Аг2 такие, как определенные перед этим.
Согласно третьему аспекту изобретение касается получения промежуточных продуктов согласно его первому и его второму аспектам, отвечающих следующей общей формуле:
СНз ° в которой Κι и Аг2 такие, как определенные перед этим.
Согласно четвертому аспекту изобретение касается получения промежуточных продуктов согласно его первому, второму и третьему аспектам, отвечающих следующей общей формуле:
СНз в которой Аг2 такой, как определенный перед этим.
Промежуточные продукты синтеза согласно второму, третьему и четвертому аспектам изобретения
- 2 011406 содержат заместитель Аг2, выбранный из следующих: фенил, 2-метоксифенил, 2,6-дихлорфенил, 3,5диметоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 2,6-дибромфенил, 2-бром-6-хлорфенил, 2,4-дихлорфенил и 3,5дихлорфенил.
Промежуточные продукты синтеза согласно второму и третьему аспектам изобретения содержат заместитель Аг1, выбранный из следующих: этил, трет-бутил и фенил.
В соответствии с изобретением соединения формулы (I) можно получить согласно способу, отличающемуся тем, что вводят в реакцию:
ί) соединение формулы
в которой Βίο обозначает удаляемую группу, такую как (а) галоген, в частности, С1 или Вг, или (Ь) алкил8(О)т- с т=0, 1 или 2; Β11 обозначает ΝΗΕΝΑΑ-ΝΗ-Β^ с В12=О или 8; и ίί) амин формулы Ατ'1ΝΗ2 (III), в которой Аг'1 представляет собой Аг1, такой как определенный для (I), или предшественника Аг1; в случае необходимости превращают группу Аг'1 соединения, полученного таким образом, в группу Аг1.
Когда К10 представляет собой галоген или алкил-8(О)т- с т=2, реакцию осуществляют в растворителе, предпочтительно полярном:
(ί) например, тетрагидрофуране, диметилсульфоксиде или этаноле, в известных случаях, в присутствии следового количества кислоты, такой как соляная кислота; или (й) в диметилсульфоксиде в присутствии сильного основания, такого как 1-ВиОК;
при температуре, находящейся в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.
Когда Β10 представляет собой алкил-8(О)т- с т=1, можно осуществить реакцию с Аг'АШ (III) в расплаве, предпочтительно, при температуре, близкой к 200°С, без катализатора.
В случае необходимости, аминогруппы, присутствующие в группе Аг'1 соединения (III), предварительно превращают в солевые или защищают.
Под предшественником Аг1 подразумевают группу а), Ь), с), б) или е), такую как определенную выше для (I), в которой заместители В5 и/или Β6 являются такими, как определенные выше для (I), или являются предшественниками В5 и/или Β6.
Соединения формулы (II) получают, следуя методике, описанной в европейском патенте 790997 и американском патенте И8 5733913, как представлено на схеме 1, следующей ниже.
Схема 1
м-ПХБК: мета-перхлорбензойная кислота.
Амины формулы (III) известны или получены известными способами, исходя из соответствующих нитропроизводных Аг'АО2 (IV), восстановлением либо (ί) в кислой среде в присутствии металла, такого как железо или цинк в порошкообразном состоянии, либо (ίί) водородом в присутствии катализатора, такого как Рб/С.
Соединения формулы (IV) известны или получены известными способами.
Так, 5-нитро-1,3-бенздиоксолы, монозамещенные в положении 2 группой В5=метоксикарбонил, могут быть получены действием метилдихлорацетата на 4-нитрокатехин(4-нитробензол-1,2-диол).
5-Нитро-1,3-бенздиоксолы, гем-дизамещенные в положении 2, могут быть получены, согласно Рйатта71е, 2003, 58 (1), 13-17, действием этилдиброммалоната на 4-нитрокатехин(4-нитробензол-1,2диол).
7-Нитро-2,3-дигидро-1,4-бенздиоксины, замещенные в положении 2 или 3 группами В5 и Β6, могут
- 3 011406 быть получены согласно методу, описанному в международной заявке на патент УО 01/021577, исходя из 4-нитрокатехина или при помощи известных химических превращений.
1,3-Дигидро-2-бензофуран-5-амин описан в 1. Меб. СНст., 1978, 21, 965-978; 4Н-1,3-бенздиоксин-6амин описан в 1. Огд. СНст.. 1994, 59 (4), 754-757; 4Н-1,3-бенздиоксин-7-амин описан в СЫтю ТНсгарсийдис, 1972, 7,443-449.
Действуют известными методами, такими как описанные в мартовском номере Абуапссб Огдашс Сйсткйу, 5(Н Εάίΐίοη, 2005, Ι8ΒΝ 0471585890, для того, чтобы превратить группу Е5 и/или Е6 соединений формулы (IV), соответственно, в заместители Е5 и/или Е6, желательные для соединений формулы (I). Равным образом, можно превратить группы Е5 и/или Е6 соединений формулы (I) для того, чтобы получить новые соединения формулы (I), несущие желаемые заместители Е5 и/или Е6.
Так, группа Е5=СО2Мс позволяет получить соединения формулы (IV) или (I), в которых Е5 представляет собой группу СО2Н, СН СН2ОН, ΤΌΝΕ-Ρ^ ΤΌΝΗΝΕ-Ρ^ СΌNΕ8ОΕ9,. СНУЕ-Р^ методами, известными специалисту.
Исходя из соединения формулы (IV) или (I), содержащего группу Е5=(СН2)пОН с п=1, 2 или 3, можно получить соединение формулы (IV) или (I), в котором Е5=мезилоксиметил, действием мезилхлорида, затем соединение формулы (IV) или (I), в котором Е5=-СН2НЕ7Е8, действием НИЕ7Е8, при этом Е7 и Е8 такие, как определенные для соединений формулы (I).
Соединения согласно изобретению получают в рацемической форме; потом можно получить оптически чистые изомеры, используя методы разделения, известные специалисту, такие как кристаллизация в результате образования солей с хиральными агентами. Можно также получить соединения согласно изобретению в оптически чистой форме, используя методы асимметрического или стереоспецифического синтеза, или хроматографические методики с применением хиральной фазы. Кроме того, продукты согласно изобретению могут быть разделены через образование диастереоизомеров, их разделение, затем расщепление фармакологически применимого диастереоизомера с образованием его энантиомерно чистого продукта. Ферментативные методики также могут быть применены. Могут быть использованы известные дополнительные методики разделения. Они включают в себя методики, опубликованные в книге Епапйотсга, Еасста1с8 апб ЕскоШюпу Ιοίιη УПсу апб δοηκ, №\ν Уогк (1981).
Начиная с получения промежуточных продуктов синтеза, соединения согласно изобретению могут быть также получены в форме, обогащенной одним стереоизомером. Так, разделение энантиомеров аминов формулы (III) или нитрованных предшественников (IV) может быть осуществлено одним из указанных методов.
Следующие примеры описывают получение некоторых промежуточных продуктов и соединений согласно изобретению. Приведенные примеры не являются ограничивающими и служат только для иллюстрации настоящего изобретения.
В примерах используют следующие сокращения:
Тпл: температура плавления
Вос: трет-бутоксикарбонил
ВОР: гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (БОФ)
ТГФ (ТНЕ): тетрагидрофуран
ТК (ТА): температура комнатная
ДХМ (ЭСМ): дихлорметан
МсОН: метанол
ДЦКДИ (НССЧ): дициклогексилкарбодиимид
ДИПЭА (ΌΡΕΑ): диизопропилэтиламин
КН8О4/К28О4: 5%-ный раствор КН8О4/К28О4
Ζ: бензилоксикарбонил
Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) протонов зарегистрированы при 200 МГц или при 250 МГц в ПМ8О-б6, если не указано противоположное. Сигнал ЭМ8О-б6 находится при 2,5 м.д. и служит стандартом сравнения. При интерпретации спектров используют следующие сокращения: с - синглет, б - дублет, 1 - триплет, т - массив, т1 - мультиплет, §с - уширенный синглет, бб - дублет дублетов, с.|б - квартет, с.|1 - квинтет.
Получение соединения формулы (II).
Синтез 1.
Н-(трет-Бутил)-Н'-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(метилсульфонил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7ил] карбамид.
1.1. 4-Амино-2-(метилтио)пиримидин-5-этилкарбоксилат.
К суспензии 50,7 г 4-хлор-2-(метилтио)пиримидин-5-этилкарбоксилата в 400 мл Е1ОН за 20 мин добавляют, поддерживая температуру при 20°С, 140 мл 20%-ного раствора НН4ОН. После 20 ч перемешивания при комнатной температуре реакционную среду концентрируют в вакууме почти досуха, затем остаток извлекают в 350 мл воды, перемешивают 20 мин, фильтруют, промывают 3x60 мл водой, затем сушат в вакууме в присутствии Р2О5. Получают белое твердое вещество, Тпл=134-135°С, т=39,9 г.
1.2. [4-Амино-2-(метилтио)пиримидин-5-ил]метанол.
- 4 011406
К 39,68 г сложного эфира, полученного на предыдущей стадии, растворенного в 1 л ТГФ, за 45 мин добавляют 210 мл раствора 1М Ь1Л1Н4 в ТГФ, поддерживая температуру меньше 30°С. Перемешивают еще 1 ч, затем понижают температуру до 5°С и последовательно, по каплям, добавляют 9 мл воды, 6,5 мл 5 н. гидроксида натрия, затем 32 мл воды. После 10 мин перемешивания твердое вещество отфильтровывают, затем промывают ТГФ. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха, затем остаток вновь растворяют в 600 мл толуола при кипении, быстро фильтруют в горячем состоянии, чтобы удалить небольшое количество нерастворимого вещества, и дают фильтрату остыть в течение ночи. Полученные белые кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством толуола, затем простого эфира и сушат, Тпл=124-127°С, т=23,9 г.
1.3. 4-Амино-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегид.
К суспензии 23,8 г спирта, полученного на предыдущей стадии, в 1600 мл хлороформа за 2 мин добавляют 79,5 г активного МпО2 и перемешивают в течение 1 ночи при комнатной температуре; твердое вещество отфильтровывают, промывают 3x75 мл СНС13 и фильтрат концентрируют в вакууме досуха; белый твердый остаток извлекают простым эфиром, фильтруют, сушат, Тпл=184-186°С, т=21,05 г.
1.4. 6-(2,6-Дихлорфенил)-2-(метилтио)пиридо[2,3-б]пиримидин-7-амин.
К 21 г альдегида, полученного на предыдущей стадии, растворенного в 240 мл ДМФ (ΌΜΡ) и охлажденного до 5°С, за 5 мин добавляют 5,47 г 60%-ного ΝαΗ, затем за 20 мин, небольшими порциями, 29,05 г 2,6-дихлорфенилацетонитрила. Перемешивание продолжают в течение 30 мин при 5°С, затем в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную среду охлаждают до 5°С и добавляют 65 мл насыщенного раствора ΝΗ4Ο1. затем 500 мл смеси вода/лед; образуется красный осадок, который отфильтровывают, промывают 2 раза водой, максимально обезвоживают, промывают простым эфиром, 100 мл хлороформа, затем вновь простым эфиром; после сушки получают бежевое твердое вещество, Тпл=250253°С, т=29,92 г.
Фазы простого эфира и хлороформа, образовавшиеся при промывке, концентрируют досуха, извлекают небольшим количеством хлороформа, к которому добавляют простой эфир: получают вторую порцию 3,15 г, Мобщая=33,07 г.
1.5. №(трет-Бутил)-№-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(метилтио)пиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил]карбамид.
К раствору 29,9 г амина, полученного выше, в 300 мл ДМФ за 10 мин добавляют, поддерживая температуру меньше 25°С, 4 г 60%-ного ΝαΗ; перемешивают еще 20 мин, затем за 20 мин добавляют 12,2 мл трет-бутилизоцианата, потом перемешивают в течение ночи. Реакционную среду медленно выливают на 800 мл смеси вода/лед + 100 мл 6Ν НС1; образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают простым эфиром и сушат. Получают бежевое твердое вещество, Тпл=195-196°С (разл.), т=26,5 г.
1.6. №(трет-Бутил)-№-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(метилсульфонил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил]карбамид.
К раствору 21,95 г карбамида, полученного выше, в 300 мл хлороформа за 25 мин добавляют, поддерживая температуру меньше 25°С, 27 г метаперхлорбензойной кислоты. Образуется осадок. Через 2 ч реакционную среду разбавляют 1 л дихлорметана и добавляют №28О4, затем 14 г Са(ОН)2; после 30 мин перемешивания твердое вещество отфильтровывают промывают дихлорметаном, затем фильтрат концентрируют досуха; остаток растирают в 80 мл простого эфира при нагревании; дают остыть, затем белое твердое вещество отфильтровывают, промывают простым эфиром и сушат, Тпл=138-140°С, т=20,5 г.
Тем же самым образом, что для соединения, описанного в синтезе 1, можно получить следующие соединения общей формулы (II):
- 5 011406
| Аг2 | ηι | ЯМР |
| 2,6- Цихлорфенил | тр&т— бутил | 1,40: с: ЭН; 3,50: с: ЗН; 7,50-7,70: массив: ЗН; 8,55: с: 1Н; 9,10: с: 1Н; 9,60: с: 1Н; 9,95: с: 1Н. |
| 2,6- Дихлорфенил | фенил | 3,50 м.д.: с: ЗН; 7,10 м.д.: τ: 1Н; 7,40 м.д.: τ: 2Н; 7,55-7,75 м.д.: массив: 5Н; 8,60 м.д,: с: 1Н; 9,60 м.д.: с: 1Н; 9,80 м.д.: с: 1Н; 11,90 м.д.: с: 1Н. |
| 3,5- Циметоксифени л | трет- бутил | 1,40 м.д.: с: ЭН; 3,50 м.д.: с: ЗН; 3,80 м.д.: с: 6Н; 6,65-6,80 м.д.: мт: ЗН; 7,75 И.Д.: с: 1Н; 8,45 м.д.: с: 1Н; 9,60 м.д.: с: 1Н; 9,80 м.д.: с: 1Н. |
| 2,6- Цихлорфенил | этил | 1,20 м.д.: т: ЗН; 3,40 м.д.: кд: 2Н; 3,50 м.д.: с: ЗН; 7,50 м.д. - 7,75 м.д.: массив: ЗН; 8,55 м.д.: с: 1Н; 9,40 м.д.: с: 1Н; 9,60 м.д.: с; 1Н; 9,70: с: 1Н. |
| 3,4- Циметоксифе- нил | третбутил | 1,40 м.д.: с: 9Н; 3,45 м.д.: с: ЗН; 3,80 м.д.: с: ЗН; 3,90 м.д.: с: ЗН; 7,10-7,20 м.д,: массив: ЗН; 7,75 м.д.: с: 1Н; 8,45 м.д.: с: 1Н; 9,55 м.д.: с: 1Н; 9,80 м.д.: с: 1Н. |
| Фенил | трет- бутил | 1,40 м.д,: с: 9Н; 3,50 м.д.: с: ЗН; 7,60 и.д. : уш.с: 6Н; 8,45 м.д.: с: 1Н; 9,40 и.д.: с: 1Н; 9,80 м.д.: с: 1Н. |
| 2- Метоксифенил 2,6- дибромфенил | трет- бутил | 1,40 м.д.: с: ЭН; 3,50 м.д.: с: ЗН; 3,80 м.д.: с: ЗН; 7,10-7,40 м.д.: мт: 4Н; 7,60 м.д.: τ: 1Н; 8,40 м.д.: с: 1Н; 9,60 м.д.: с: 1Н; Э,80 м.д.: с: 1Н. |
| третбутил | 1,40 м.д.: с: 9Н; 3,50 м.д.: с: ЗН; 7,40 и.д.: τ: 1Н; 7,85 м.д.: д: 2Н; 8,50 м.д.: с: 1Н; 9,00 м.д.: с: 1Н; 9,60 м.д.: с: 1Н; 10,00 м.д.: с: 1Н. | |
| 2-Бром-6хлорфенил | третбутил | 1,40 м.д.: с: 9Н; 3,45 м.д.: с: ЗН; 7,50 м.д. : τ: 1Н; 7,65 м.д.: д: 1Н; 7,80 м.д.: ц: 1Н; 8,50 м.д.: с: 1Н; 9,00 м.д.: с: 1Н; 9,50 м.д.: с: 1Н; 9,90 м.д.: с: 1Н. |
| 2,6- Цибромфенил | этил | 1,15 м.д. : т: ЗН; 3,30 м.д.: кд: 2Н (замаскированный БОН); 3,50 м.д.: с: ЗН; 7.40 м.л.1 τ: 1Н; 7.85 м.п.: л: 2М: 8.50 и.д.: с: 1Н; 9,25 м.д.: с: 1Н; 9,60 м.д.: с: 1 Н; 9,70 м.д,: с: 1Н. |
| 2-Бром-6хлорфенил | фенил | (ДМСО+ТФУ) 3,55 м.д.: с: ЗН; 7,10 м.д.: τ: 1Н; 7,30-7,90 м.д.: массив: 7Н; 8,60 м.д.: с: 1Н; 9,65 м.д.: с: 1Н. |
| 2,6- Цибромфенил | фенил | 3,55 м.д.: с: ЗН; 7,10 м.д.: τ: 1Н; 7,35 м.д.: кд: ЗН; 7,60 м.д.: д: 2Н; 7,85 м.д.: д: 2Н; 8,60 м.д.: с: 1Н; 9,70 м.д.: с: 1Н; 9,80 м.д.: с: 1Н; 12,00 м.д.: с: 1Н. |
| 2,4- Цихлорфенил | трет- бутил | 1,35 м.д.: с: 9Н; 3,50 м.д.: с: ЗН; 7,457,60 м.д.: мт: 2Н; 7,80 м.д.: с: 1Н; 8,40 м.д,: с: 1Н; 8,80 м.д.: с: 1Н; 9,55 м.д.: с: 1Н; 9,80 м.д,: с; 1Н. |
- 6 011406
Получение соединений формулы (III).
Используемые номера синтезов соответствуют номерам соединений в табл. 1 и 2, следующих ниже. Когда они содержат асимметрический атом углерода, данные соединения получены в форме рацемической смеси, если не указано противоположное.
Синтез 2.
2.1. 5 -Нитро-1,3 -бенздиоксол-2-метилкарбоксилат.
К суспензии 17,6 г 60%-ного ΝαΗ в 300 мл ДМФ добавляют за 1 ч 31,0 г 4-нитрокатехина, охлаждая для того, чтобы поддерживать температуру меньше 30°С. Перемешивают еще 15 мин, затем за 1 ч добавляют 104 мл метилдихлорацетата, затем перемешивают 4 ч при 90°С. Реакционную среду выливают на 2 л смеси лед/вода, затем 4 раза экстрагируют 400 мл ЛеОЕ1. Объединенные органические фазы промывают 1 раз насыщенным раствором №С1, затем сушат и концентрируют в вакууме (выпаривание ДМФ). Остаток извлекают в смесь ЛеОЕ1/Н2О и доводят до рН 8,6 при помощи №ьС'О3; органическую фазу декантируют, промывают насыщенным NаНСОз, Н2О, 5%-ным КН8О4/К28О4, Н2О, насыщенным №С1, затем сушат и упаривают в вакууме; получают полутвердый остаток, который извлекают, затем растирают в гептане с получением твердого вещества, т=27,7 г, Тпл=90-92°С.
2.2. 5 - Амино -1,3 -бенздиоксол-2 -метилкарбоксилат.
К 900 мл сложного эфира, полученного на предыдущей стадии, растворенного в 30 мл ТГФ, добавляют 3,92 порошкообразного цинка и, после охлаждения до -5°С, за 30 мин добавляют 4 мл уксусной кислоты, разбавленной 4 мл ТГФ, затем позволяют температуре снова подняться. Через 1,5 ч фильтруют, промывают твердое вещество небольшим количеством ТГФ и метанола. Фильтрат разбавляют АсОЕ! и промывают Н2О, насыщенным NаНСОз, Н2О, насыщенным №С1; после сушки и концентрирования в вакууме получают желтый воск, идентифицируемый методом ЯМР, т=800 мг.
Синтез 3.
3.1. 5-Нитро-1,3-бенздиоксол-2-карбоксамид.
К 1,12 г сложного метилового эфира, полученного в синтезе 2.1, приливают 20 мл раствора 2М аммиака в метаноле. Через 25 мин концентрируют в вакууме, извлекают твердый остаток в Е!2О, фильтруют и сушат, т=0,99 г, Тпл=202-207°С.
3.2. 5-Амино-1,3-бенздиоксол-2-карбоксамид.
К 0,98 г амида, полученного в синтезе 3.1, в 35 мл ТГФ добавляют 4,57 г порошкообразного цинка; после охлаждения до -5°С, за 30 мин добавляют 5 мл уксусной кислоты, разбавленной 5 мл ТГФ. По окончании добавления позволяют температуре снова подняться. Через 1 ч твердое вещество отфильтровывают, промывают небольшим количеством ТГФ, метанола, АсОЕ!. Фильтрат разбавляют АсОЕ!, добавляют туда воду и доводят до рН 6 насыщенным №1НСО3. Образовавшийся осадок удаляют фильтрованием, фильтрат декантируют, затем органическую фазу промывают насыщенным NаНСОз, Н2О, насыщенным №С1, сушат и упаривают, получают воск, который затвердевает при охлаждении, т=0,63 г.
Синтез 4.
4.1. 5-Нитро-( 1,3-бенздиоксол-2-ил)метанол.
К 5,02 г сложного метилового эфира, полученного в синтезе 2.1, растворенным в 25 мл ТГФ, при -5°С за 1 ч 15 мин добавляют 22,3 мл раствора 1М ЫА1Н4 в ТГФ; через 20 мин после окончания добавления, по каплям, добавляют 20 мл АсОЕ!, затем 9 мл 1 н. №1ОН; образовавшийся осадок выделяют фильтрованием, промывают АсОЕ!, фильтрат разбавляют АсОЕ! и промывают Н2О, 5%-ным КН§О4/К2§О4, Н2О, насыщенным №С1; после сушки и концентрирования в вакууме получают воск, который кристаллизуется, т=2,74 г, Тпл=80-82°С.
На следующей стадии нитропроизводное, полученное в синтезе 4.1, восстанавливают согласно методикам, описанным выше, с получением амина формулы (III) синтеза 4.2.
Синтез 5.
5.1. (5-Нитро-1,3-бенздиоксол-2-ил)метилсульфонат.
К 4,12 г спирта, полученного на стадии 4.1, растворенного в 30 мл СН2С12, при 5°С добавляют 3 мл триэтиламина, затем за 15 мин 1,85 г мезилхлорида. Через 15 мин убирают ледяную баню. Через 55 мин реакционную среду разбавляют СН2С12 и водой; органическую фазу декантируют, промывают Н2О, насыщенным №С1, сушат, упаривают. После растирания в гептане получают твердое вещество каштанового цвета, т=5,20 г, Тпл=112-115°С.
5.2. [(5-Нитро-1,3-бенздиоксол-2-ил)метил]диэтиламин.
К 2,91 г мезилата, полученного на предыдущей стадии, в 18 мл ДМФ добавляют 2,19 г диэтиламина и нагревают до 80°С. Через 15 ч добавляют 0,73 г диэтиламина, затем через 8 ч еще 0,73 г. Через 48 ч, в общей сложности, реакционную среду разбавляют АсОЕ!, промывают водой, затем насыщенным №С1; после сушки АсОЕ! упаривают, затем остаток извлекают в 40 мл Е!2О+10 мл АсОЕ! и экстрагируют 2 раза 60 мл 0,25 н. НС1; кислые фазы смешивают, приводят в контакт с АсОЕ! и доводят до рН 9 при помощи 10 н. №1ОН; органическую фазу декантируют, промывают водой, затем насыщенным №С1, затем сушат и упаривают. Получают масло, т=1,55 г.
5.3. [(5-Амино-1,3-бенздиоксол-2-ил)метил] диэтиламин.
К 1,93 г нитросоединения, полученного на предыдущей стадии, растворенного в 70 мл ТГФ, добав
- 7 011406 ляют 7,45 г порошкообразного цинка, затем при -5°С за 25 мин добавляют 7,6 мл АсОЕ1, затем продолжают перемешивание при температуре в интервале от 0 до 5°С. Через 1,5 ч твердое вещество отфильтровывают, промывают ТГФ и небольшим количеством метанола; фильтрат разбавляют АсОЕ1+Н2О и доводят до рН 9 при помощи 10 н. ΝαΟΗ; образовавшийся осадок удаляют фильтрованием; фильтрат декантируют; органическую фазу промывают водой, насыщенным №С1, сушат, упаривают, получают черное масло, т=1,75 г.
Синтез 6.
6.1. 1 -Метил-4-((5-нитро-1,3-бенздиоксол-2-ил)метил)пиперазин.
Реакция согласно методике 5.2, выделенный продукт в форме дихлоргидрата.
6.2. 2-((Метилпиперазин-1 -ил)метил)-1,3-бенздиоксол-5 -амин.
Реакция по методике 5.3.
Синтез 7.
7.1. 5-Нитро-1,3-бенздиоксол-2-карбоновая кислота.
К 12 г сложного эфира, полученного в синтезе 2.1, в 12 мл метанола за 30 мин добавляют 1,5 мл 5 н. гидроксида натрия.
Через 35 мин после окончания добавления реакционную среду разбавляют АсОЕ! и Н2О и доводят до рН 2 при помощи 2 н. НС1; органическую фазу декантируют, промывают водой и насыщенным №С1, затем сушат, затем упаривают, получают 1,25 г масла.
7.2. и№Диметил-5-нитро-1,3-бенздиоксол-2-карбоксамид.
К 0,84 г кислоты, полученной на предыдущей стадии, растворенной в 15 мл дихлорметана, добавляют 0,36 г хлоргидрата диметиламина, 0,77 мл ДИПЭА (ΌΙΡΕΑ), затем 0,91 г ДЦКДИ (ЭСС1). После 3 ч перемешивания при комнатной температуре реакционную среду фильтруют, затем фильтрат разбавляют СН2С12, который последовательно промывают насыщенным раствором NНСΟз, Н2О, 5%-ным КН8О4/К28О4, Н2О, насыщенным №С1, после сушки растворитель выпаривают, затем остаток хроматографируют на диоксиде кремния смесью дихлорметан/метанол 99/1. Получают 0,5 г твердого продукта с Тпл=109°С.
Синтез 9.
9.1. 5 -Нитро-1,3 -бенздиоксол-2-карбонитрил.
К 45 мл ДМФ, охлажденного до 5°С, медленно добавляют 3,7 мл РОС13. После 30 мин перемешивания при 5°С добавляют за 1 раз 1,67 г амида, полученного на стадии 3.1. После 3 ч перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь выливают на 250 мл смеси вода/лед. Образовавшийся осадок фильтруют, промывают водой, затем сушат, т=1,32 г, Тпл=105-110°С.
9.2. 5 - Амино-1,3 -бенздиоксол-2 -карбонитрил.
Восстановление NΟ2 группы продукта, полученного на стадии 9.1, в Ν42, осуществляют согласно методике, описанной перед этим, применяя смесь Ζη/АсОН.
Синтез 11.
11.1. 5-Нитро-1,3-бенздиоксол-2,2-диэтилкарбоксилат.
Данное соединение получают согласно методике, описанной в Ρΐιαηηαζί 2003 58 (1) 13-17.
11.2. 5-Нитро-1,3-бенздиоксол-2,2-дикарбоксамид.
К 14 мл раствора 2 М аммиака в метаноле за 1 раз добавляют 1,24 г сложного диэфира, полученного на предыдущей стадии.
После 30 мин перемешивания реакционную среду концентрируют досуха, затем извлекают остаток в простой эфир, фильтруют и сушат, т=1,01 г, Тпл=231-233°С.
Синтез 12.
12.1. (5-Нитро-1,3 -бенздиоксол-2,2-диил)диметанол.
К 1,87 г сложного диэфира, полученного на стадии 11.1, в 60 мл ТГФ при комнатной температуре за 1 ч добавляют 1,50 г №-1ВН4; через 25 мин после окончания добавления разбавляют 250 мл АсОЕ!, затем 5 мл метанола, затем 40 мл воды по каплям. Органическую фазу декантируют, промывают водой, 5%ным раствором КН8О4/К28О4, затем Н2О, насыщенным раствором №С1. После сушки и выпаривания остаток хроматографируют на диоксиде кремния смесью хлороформ/метанол (98/2), получают 0,64 г масла, которое схватывается в массе, Тпл=111-113°С.
Синтез 13.
13.1. 3-(2-Метил-5-нитро-1,3-бенздиоксол-2-ил)этилпропаноат.
К суспензии 15,51 г 4-нитрокатехина в 22,10 г этилацетоацетата добавляют при 70°С за 15 мин 22,4 г фосфорного ангидрида. Через 1 ч 45 мин реакционную смесь охлаждают, затем экстрагируют 4x150 мл теплым толуолом. Толуольные фазы объединяют, промывают Н2О, 1 н. №ОН. Н2О, 5%-ным КН8О4/К28О4, Н2О, насыщенным раствором №С1. После сушки и выпаривания продукт очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя хлороформом, получают 2,44 г твердого вещества, Тпл=7678°С.
13.2. 3-(2-Метил-5-нитро-1,3-бенздиоксол-2-ил)пропан-1 -ол.
К 2,33 г сложного эфира, полученного выше, растворенного в 40 мл ТГФ, добавляют при -5°С за 45 мин 8 мл 1М Е1А1Н4 в ТГФ. Через 35 мин по каплям добавляют 8 мл этилацетата, затем 1 мл воды,
- 8 011406 затем 1 мл 1 н. гидроксида натрия. Твердое вещество выделяют фильтрованием; фильтрат разбавляют ΛοΘΕΐ. промывают Н2О, 5%-ным КН8О4/К28О4, Н2О, насыщенным раствором ЫаС1; после сушки органическую фазу концентрируют в вакууме; получают масло т=1.90 г.
13.3. 3-(2-Метил-5-нитро-1.3-бенздиоксол-2-ил)пропилметансульфонат.
К 1,89 г спирта, полученного перед этим на стадии 13.2, в 40 мл дихлорметана при 5°С добавляют 1,01 г триэтиламина, затем 1,14 г мезилхлорида за 20 мин. По окончании добавления ледяную баню убирают и продолжают перемешивание 1 ч; реакционную среду разбавляют СН2С12 и промывают Н2О, затем насыщенным раствором ЫаС1; после сушки растворитель выпаривают; получают 2,46 г воска, который при охлаждении затвердевает.
13.4. Ν,Ν-Диэтил-З -(2-Метил-5-нитро-1,3-бенздиоксол-2-ил)пропан-1-амин.
К 1,21 г мезилата в 20 мл ДМФ добавляют 0,87 г диэтиламина, затем нагревают до 80°С. Через 8,5 ч добавляют 0,44 г диэтиламина и продолжают нагрев в течение 14 ч. Реакционную среду концентрируют в вакууме, остаток вновь растворяют в АсОЕ1 и доводят до рН 9,5 при помощи 1 н. №ОН, органическую фазу декантируют, промывают Н2О, насыщенным раствором №С1, затем сушат, после выпаривания получают неочищенный продукт, который вновь растворяют в 20 мл АсОЕ1 плюс 20 мл Е12О, затем 2 раза экстрагируют 50 мл 0,5 н. НС1; 2 водные фазы смешивают, приводят в контакт с АсОЕ1 и доводят до рН 9 при помощи 10 н. №1ОН; органическую фазу декантируют, повторно промывают Н2О, затем насыщенным раствором №С1, сушат, упаривают, получают 0,66 г масла.
13.5.
Заместитель NО2 продукта, полученного на стадии 13.4, восстанавливают в ΝΉ2 способом, описанным перед этим, используя смесь Ζη/АсОН для получения восстановленного продукта 13.5.
13.6.
К 2,00 г продукта, полученного на стадии 13.3, в 20 мл ДМФ добавляют 0,85 г азида натрия и перемешивают 5 дней при комнатной температуре, затем экстрагируют простым эфиром и промывают органическую фазу водой, затем насыщенным раствором №С1. Получают масло, т=1,50 г. ЯМР соответствует.
Смесь 1,49 г продукта, полученного на стадии 13.6, 1,71 г трифенилфосфина и 0,12 г воды в 25 мл ТГФ перемешивают в течение 24 ч. Затем реакционную среду экстрагируют АсОЕ1 и промывают водой. Полученный неочищенный продукт растворяют в смеси АсОЕ1/ЕьО и экстрагируют водным раствором 1 н. НС1. Кислую водную фазу приводят в контакт с АсОЕ1 и доводят до рН 9 при помощи 10 н. №1ОН. Органическую фазу выделяют, промывают водой, затем насыщенным раствором №С1. Органическую фазу концентрируют при пониженном давлении с получением 1,10 г масла.
13.8.
В 10 мл дихлорметана (ДХМ) (ЭСМ) растворяют 1,09 г амина, полученного на стадии 13.7, затем добавляют 0,20 г триэтиламина, затем 1,18 г Вос2О. Через 5 ч реакционную среду разбавляют ДХМ, затем промывают, последовательно, 5%-ным раствором КН8О4/К28О4, водой, насыщенным раствором №С1. После сушки и выпаривания при пониженном давлении органическую фазу выделяют, получают 1,36 г масла.
13.9 (предшественник примера 55).
Продукт, полученный на стадии 13.8, в количестве 1,35 г обрабатывают Ζη/АсОН, как описано на стадии 2.2, чтобы восстановить группу NО2 в ΝΉ2. Получают 1,13 г воска.
Синтез 14.
2-(2-Метоксиметил)-5-нитро-1,3-бенздиоксол.
В 25 мл ТГФ растворяют 1,45 г гидроксиметила, полученного на стадии 4.1; после охлаждения до 5°С небольшими порциями добавляют 353 мг 60%-ного №1Н; через 30 мин добавляют 0,92 мл метилиодида, затем перемешивают в течение одной ночи при комнатной температуре; добавляют 1 мл метилиодида и продолжают перемешивание в течение 5 ч; к реакционной среде добавляют 30 мл насыщенного
- 9 011406 раствора ΝΗ401, затем воду и этилацетат; органическую фазу декантируют, повторно промывают Н2О, затем насыщенным №С1, сушат и упаривают. Неочищенный продукт хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью СНС13/гептан 9/1. Получают 595 мг масла, которое идентифицируют методом ЯМР.
Синтез 16.
16.1. трет-Бутил-2-((5-нитро-1,3-бенздиоксол-2-ил)карбонил)гидразинкарбоксилат.
Смесь 900 мг сложного эфира (стадия 2.1) и 2,114 г трет-бутилкарбазата в 40 мл метанола нагревают при 60°С в течение 60 ч; добавляют 600 мг трет-бутилкарбазата и греют еще 3 ч. Метанол выпаривают, остаток извлекают этилацетатом и промывают водой, 0,2 н. соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором №С1. Получают воск, который схватывается в массе, т=1,27 г.
16.2. трет-Бутил-2-((5 -амино-1,3 -бенздиоксол-2-ил)карбонил)гидразинкарбоксилат.
К 1,30 г продукта, такого как полученный на предыдущей стадии, растворенного в 25 мл ТГФ, добавляют 3,92 г порошкообразного цинка, затем при -5°С за 30 мин 4,8 г уксусной кислоты; убирают ледяную баню и продолжают перемешивание 2 ч; твердое вещество отфильтровывают, промывают небольшим количеством ТГФ, затем ЛсОЕ1; добавляют к фильтрату воду и доводят до рН 6,5 15%-ным раствором №ьС’О3; ЛсОЕ1 декантируют, промывают насыщенным Ν;·ιΗΓΌ3. Н2О, насыщенным №С1, сушат и упаривают. Получают ожидаемое соединение в форме черного масла, т=1,12 г.
Синтез 21.
21.1.
К 2,14 г мезилата, полученного на стадии 5,1, растворенного в 17 мл ДМФ, добавляют 1,51 г азида натрия и нагревают при 70°С в течение 3 ч. Реакционную среду экстрагируют ЛсОЕ1, который промывают водой, затем насыщенным раствором №С1. Получают масло. т=1,71 г.
21.2.
К 1,7 г продукта, полученного на стадии 21.1, растворенного в 20 мл ЛсОЕ1, небольшими порциями добавляют 3,41 г трифенилфосфина, потом через 10 мин 2,34 мл воды и нагревают до 60°С. Через 1 ч реакционную среду упаривают досуха, затем извлекают в ЕьО. Нерастворимые вещества удаляют, затем добавляют избыток насыщенного раствора НС1 в простом эфире. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, промывают простым эфиром, затем сушат с получением ожидаемого продукта в форме хлоргидрата. Соответствующий амин получают высвобождением из хлоргидрата.
21.3.
Продукт, полученный на стадии 21.2, может быть разделен на два его энантиомера.
К 2 г амина, полученного на стадии 21.2, растворенного в 70 мл воды и 7 мл диоксана при 70°С, добавляют 1,97 г (8) (+) кислоты. Затем реакционной среде дают медленно вернуться к 30°С при перемешивании магнитной мешалкой. Полученный осадок отфильтровывают, растворяют в 40 мл воды и 4 мл диоксана при 70°С, затем дают медленно вернуться к 30°С при перемешивании. Твердое вещество, которое образуется при охлаждении, отфильтровывают и сушат, т=0,49 г. Полученный таким образом продукт извлекают 20 мл воды и 100 мл АсОЕк затем доводят до рН 9,5 добавлением 1 н. №1ОН.
Смесь декантируют, органическую фазу выделяют, промывают несколько раз водой, затем насыщенным раствором NаΗСОз, водой и, наконец, насыщенным раствором №С1. Органическую фазу собирают, сушат и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Получают 0,27 г воска, который постепенно затвердевает. [а]с=+94,7° при 25°С; С=0,5 (МеОН); оптическая чистота: хиральная ВЭЖХ: 96/4 (вращательная способность энантиомера, очищенного до 100%=102°).
21.4.
К продукту, полученному на стадии 21.2, в 30 мл ДХМ добавляют 1,49 мл триэтиламина, затем небольшими порциями 2,53 г Вос2О. Через 1 ч реакционную среду промывают 5%-ным КН8О4/К28О4, Н2О, насыщенным раствором №С1. После сушки органическую фазу концентрируют досуха, затем остаток растирают в гептане; получают 2 г твердого вещества.
21.5.
К 480 мг 60%-ного NаΗ в 20 мл ТГФ при 5°С за 30 мин добавляют 1,79 г продукта, полученного на стадии 21.4, растворенного в 15 мл ТГФ. Смесь перемешивают 45 мин при комнатной температуре, затем за 10 мин добавляют 1,2 мл иодметана. Через 3 ч реакционную среду приливают к 60 мл насыщенного водного раствора лимонной кислоты, затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу выделяют, промывают водой, затем насыщенным раствором №С1, сушат и упаривают досуха. Полученный неочищенный продукт очищают импульсной хроматографией с градиентом дихлорметана в циклогексане. Получают белое твердое вещество: т=1,4 г.
21.6.
Продукт, полученный на стадии 21.5, восстанавливают согласно обычной методике при помощи Ζη/АсОН.
- 10 011406
Синтез 22.
22.1.
Смесь 11,65 г 4-Ы-2-пиперидона, 6,35 г метилортоформиата и 40 мг паратолуолсульфокислоты нагревают в колбе Кляйзена (С1а1кеи) при 60°С в течение 1 ч, затем при 70°С в течение 1 ч, не мешая перегонке метилформиата. Остаток разбавляют АсОЕ1+Н2О и добавляют несколько капель 1 н. ΝαΟΗ, чтобы довести до рН 7. Органическую фазу декантируют, выделяют, промывают водой, затем насыщенным раствором №С1, сушат, упаривают. Получают 14 г неокрашенного масла.
22.2.
Смесь 16,09 г кеталя, полученного на стадии 22.1, 10,80 г 4-нитрокатехина и 60 мг паратолуолсульфокислоты нагревают в 120 мл толуола с медленной перегонкой толуола. Через 4 ч 30 мин реакционную среду разбавляют толуолом, охлаждают; фильтрованием отделяют нерастворимое вещество, промывают фильтрат 1 н. ΝαΟΗ, Н2О, 5%-ным раствором КН8О4/К28О4, Н2О, насыщенным раствором №С1. После сушки и выпаривания неочищенный продукт хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью СНС13/АсОЕ1 98/2. Получают 0,65 г ожидаемого продукта.
22.3.
К 0,60 г продукта, полученного выше, в 5 мл трифторуксусной кислоты добавляют 0,5 мл тиоанизола. Через 3 ч реакционную среду концентрируют в вакууме, остаток извлекают СН2С12 с водой и доводят до рН 0 при помощи 1 н. №1ОН. После декантации органическую фазу вновь промывают водой, затем насыщенным раствором №С1. Органическую фазу сушат и упаривают. Неочищенный продукт собирают и хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью СНС13/МеОН/ИН4ОН 95/5/0,1; получают 100 мг ожидаемого твердого продукта.
22.4.
В течение 1 ч 95 мг амина, полученного на стадии 22,3, обрабатывают 98 мг Вос2О и 20 мг триэтиламина в 3 мл дихлорметана. После реакции и обычных обработок получают белое твердое вещество, т=130 мг.
22.5.
Группу NΟ2 восстанавливают в амин при помощи Ζη/АсОН согласно уже описанной методике.
Синтез 23.
23.1.
К 985 мг продукта стадии 4.1, растворенного в 25 мл ДХМ, добавляют 0,46 мл пиридина. Затем, при 5°С за 20 мин добавляют 0,84 мл ангидрида трифторуксусной кислоты, растворенного в 3 мл ДХМ. Через 1 ч при 5°С реакционную среду промывают смесью воды со льдом, затем насыщенным раствором №С1. Органическую фазу сушат и концентрируют в вакууме. Получают 1,42 г твердого вещества.
23.2.
К 1,15 г продукта, полученного на стадии 23.1, растворенного в 10 мл ДХМ+0,5 мл ДМФ, добавляют 75 мг диэтаноламина. После перемешивания в течение ночи, реакционную среду разбавляют 100 мл ДХМ, промывают водой, промывают насыщенным раствором №С1, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают импульсной хроматографией с градиентом метанола от 0 до 15% в хлороформе. Получают 730 мг твердого вещества.
23.3.
Группу NΟ2 восстанавливают в амин при помощи Ζη/АсОН, как описано перед этим. Исходя из 720 мг продукта, полученного на стадии 23.2, получают 400 мг ожидаемого продукта в форме смолоподобного вещества.
- 11 011406
Синтез 24.
24.1.
Продукт получают согласно методике, описанной в Огд. Ьей., 2001, 3(9), 1399-1402.
Синтез 24.2.
К 2,73 г продукта, полученного на стадии 24.1, в 30 мл ДХМ при 5°С за 2 мин добавляют 5 мл 69%ной азотной кислоты. Через 2,5 ч перемешивания реакционную среду разбавляют Е12О; органическую фазу промывают 2 раза Н2О, 2 раза охлажденным 7%-ным раствором №2СО3. 1 раз водой, 1 раз 5%-ным раствором КН8О4/К28О4, 1 раз водой, затем 1 раз насыщенным раствором №С1. После сушки и выпаривания получают белое твердое вещество, т=3,20 г.
Синтез 24.3.
При -5°С в течение 1 ч 3,63 г продукта, полученного по методике, описанной выше, в 80 мл ТГФ обрабатывают 532 мг ЫА1Н4. После обычной обработки выделяют 2,60 г продукта в форме густого масла.
Синтез 24.4.
Спирт, полученный на стадии 24.3, в количестве 2,59 г обрабатывают мезилхлоридом по методике, описанной в синтезе 13.3, с получением 3,52 г мезилата. Идентификация методом ЯМР.
Синтез 24.5.
Продукт, полученный на стадии 24.4, в количестве 3,51 г обрабатывают 1,97 г азида натрия по методике, описанной в синтезе 13.6. Получают 2,60 г ожидаемого продукта.
Синтез 24.6
У-едм, ----Продукт, полученный на стадии 24.5, в количестве 2,59 г обрабатывают 4,90 г трифенилфосфина и 2 мл воды по методике, описанной в синтезе 13.7. Получают 2 г ожидаемого продукта в форме масла.
Синтез 24.7.
Продукт, полученный на стадии 24.6, в количестве 1,99 г обрабатывают ВОС2О по методике, описанной в синтезе 13.8. Получают 2,41 г твердого вещества.
Синтез 24.8.
Продукт, полученный на стадии 24.7, обрабатывают Ζη/АсОН согласно обычному способу восстановления нитрогруппы в аминогруппу. На основе 0,93 г исходного продукта получают 0,84 г ожидаемого продукта в форме воска.
Соединения формулы (III) и промежуточные продукты формулы (IV), являющиеся производными бенздиоксола, охарактеризованы в таблице, следующей ниже.
Превращение соединения формулы (IV) в соединение формулы (III) было осуществлено согласно синтезу 5.3 для следующих соединений: 7.2, 9.1, 11.1, 12.1, 13.4 и 14.1.
- 12 011406
Таблица 1
Синтезы соединений формулы (III)
| Синтезы | ск5кб | Χ=ΝΟ2 (IV) ЯМР | Χ=ΝΗ2 (III) ЯМР |
| 2 | СН-СО2Ме | 2.1 3,80 м.д. : с : ЗН; 6,95 М.д. : с : 1Н; 7,25 м.д. : д : 1Н; 7, 85-8,00 м.д. : массив : 2Н | 2.2 3,80 м.д. : с : ЗН; 4,90 м.д, ; уш.с : 2Н; 6,10 м.д.: дд : 1Н; 6,35.м.д. : д: 1Н; 6,55 м.д. : с : 1Н; 6,75 м.д. : д : 1Н |
| 3 | СН-СОЫНг | 3.1 6,60 м.д. : с : 1Н; 7,25 м.д. : д : 1Н; 7,80-8,30 м.д. : массив : 4Н | 3.2 4,80 м.д. : уш.с : 2Н; 6,00 м.д. : дд : 1Н; 6,10 м.д. : с : 1Н; 6,25 м.д. : д : 1Н; 6,60 м.д. : д : 1Н; 7,65 м.д. : уш.с : 1Н; 7,90 м.д. : уш.с : 1Н |
| 4 | СН-СНгОН | 4.1 3,75 м.д. : массив : 2Н; 5,40 м.д. : т : 1Н; 6,55 м.д. : т : 1Н; 7,10 м.д. : д : 1Н; 7,75 м.д. : д : 1Н; 7,90 м.д. : дд : 1Н | 4.2 3,65 м.д. : массив : 2Н; 4,70 м.д. : уш.с : 2Н; 5,25 м.д. : т : 1Н; 5,906,05 м.д. : массив : 2Н; 6,20 м.д. : д : 1Н; 6,55 м.д. : т : 1Н |
| 5 | СН-СНгЫЕЕг | 5.2 0,95 м.д. : т : 6Н; 2,55 м.д. : кд : 4Н; 2,95 м.д. : д : 2Н; 6,55 м.д. : т : 1Н; 7,10 м.д. : д : 1Н; 7,70 м.д. : д: 1Н; 7,90 м.д. : дд : 1Н | 5.3 0,85 м.д. : т : 6Н; 2,45 м.д. : кд : 4Н; 2,65 м.д. : д: 2Н; 4,55 м.д. : уш.с : 2Н; 5,75-5,90 м.д. : массив : 2Н; 6,05 м.д. : д : 1Н; 6,40 : д : 1Н |
| 6 | СН-СН, А Аме | 6.1 2,60 м.д. : с : ЗН; 2,70-3,40 м.д. : массив : ЮН; 6,65 м.д. : т : 1Н; 7,05 м.д. : д : 1Н; 7,65 м.д. : д : 1Н; 7,80 м.д. : дд : 1Н | 6.2 2,30-2,70 м.д. : массив : ИН; 2,80 м.д. : д : 2Н; 4,80 м.д. : уш.с : 2Н; 6,00 м.д. : дд : 1Н; 6,15 м.д. : т : 1Н; 6,20 м.д. : д: 1Н; 6,60 м.д. : д : 1Н |
| 7 | СН-СОЫМе2 | 7.2 2,85 м.д. с : ЗН; 3,10 м.д. с : ЗН; 7,15 м.д. д : 1Н; 7,35 м.д. с : 1Н; 7,80 м.д. д : 1Н; 7,90 м.д. дд : 1Н | 7.3 2,85 м.д. : с : ЗН; 3,05 м.д. : с : ЗН; 4,80 м.д. : уш.с : 2Н; 6,00 м.д. : дд : 1Н; 6,20 м.д. : д : 1Н; 6,60 м.д. : д : 1Н; 6,75 м.д. : с : 1Н |
- 13 011406
| 8 | СН-СОЫНЕБ | 8.1 1,00 м.д. : с : ЗН; 3.10 м.д. : кв :2Н; 6,50 м.д. : с : 1Н; 7.10 м.д.: д : 1Н; 7,70 м.д. : д : 1Н; 7,85 м.д. : дд : 1Н; 8,70 м.д. : уш.т : 1Н | 8.2 1,00 м.д. : т : ЗН; 3,05 м.д. : кв : 2Н; 4,70 м.д. : уш.с : 2Н; 5,95 м.д. : дд : 1Н; 6,05 м.д. : с : 1Н; 6,15 м.д.: д : 1Н; 6,50 м.д. : д : 1Н; 8,40 м.д. : уш.т : 1Н |
| 9 | СН-СЫ | 9.1 7,30 м.д. : д : 1Н; 7,45 м.д. : с : 1Н; 8,05-8,85 м.д. : массив : 2Н | 9.2 5,10 м.д. : уш.с : 2Н; 6,20 м.д. : дд: 1Н; 6,45 м.д. : д: 1Н; 6,85 м.д. д : 1Н; 7,25 м.д. : с : 1Н |
| 10 | сн-сомнимег | 10.1 2.50 м.д. : с : 6Н; 6.50 м.д. : с : 1Н; 7,10-7,20 м.д. : массив : 1Н; 7,757,80 м.д. : массив : 1Н; 7,85-7,95 м.д. : массив ; 1Н; 9,80 м.д. : уш.с : 1И | 10.2 2,50 м.д. : с : 6Н; 4,75 м.д. : уш.с : 2Н; 5,95- 6,50 м.д. : массив : 4Н; 9,50 м.д. : уш.с : 1Н |
| 11 | С-Соъп^ 0010¾ | 11.1 7,05 м.д. : д : 1Н; 7,65 м.д. : д: 1Н; 7,80 м.д. : дд : 1Н; 7,90 м.д. : уш.с : 2Н; 8,05 м.д. : уш.с: 2Н | 11.2 4,80 м.д. : уш.с : 2Н; 6,00 м.д. : дд : 1Н; 6,20 м.д. : д : 1Н; 6,55 м.д. : д : 1Н; 7,70 м.д. : уш.д : 4Н |
| 12 | са,он | 12.1 3,80 м.д. : д : 4Н; 5,40 м.д. : т : 2Н; 7,05 м.д. : д : 1Н; 7,65 м.д. : д : 1Н; 7,85 м.д. : дд: 1Н | 12.2 3,45 м.д. : д : 4Н; 4,50 м.д. : уш.с : 2Н; 5,05 м.д. : т : 2Н; 5,80 м.д. : дд : 1Н; 6,05 м.д. : д : 1Н; 6,35 м.д. : д : 1Н |
| 13 | ς^α^-ΝΕ^ Ме | 13.4 0,90 м.д. : т : 6Н; 1,70 м.д. : с : ЗН; 2,10-2,60 м.д. : массив : 8Н; 7,05 м.д. : д : 1Н; 7,70 м.д. : д : 1Н; 7,85 м.д. : дд : 1Н | 13,5 0,90 м.д. : т : 6Н; 1,50 м.д. : с : ЗН; 1,85-2,00 м.д. : массив : 2Н; 2,30- 2,60 м.д. : массив : 6Н; 4,60 м.д. : уш.с : 2Н; 5,90 м.д. : дд : 1Н; 6,10 м.д. :д : 1Н; 6,45 м.д. : Д : 1Н |
| 13а | С-СН2СА-№[-Вос Ме | 13.8 1,35 м.д. : с : 9Н; 1,45 м.д. : с : ЗН; 2,10-2,20 м.д.: массив : 2Н; 3,0-3,10 м.д. : массив : 2Н; 6,80-6,90 м.д. : массив : 1Н; 7,10 м.д. : д : 1Н; 7,65 м.д. : д : 1Н; 7,85 м.д. : дд : 1Н | 13.9 1,35 м.д. : с : 9Н; 1,45 м.д. : с : ЗН; 1,90-2,05 м.д. : массив : 2Н; 2,95- 3,10 м.д,: массив : 2Н; 4,60 м.д. : уш.с : 2Н; 5,95 м.д. : дд : 1Н; 6,15 м.д. : д : 1Н; 6,45 м.д. : д : 1Н; 6,75 м.д. : т : 1Н |
- 14 011406
| 14 | СН-СНгОМе | 14.1 3,30 м.д. : с : ЗН; 3,75 м.д.: д : 2Н; 6,60 м.д.: т : 1Н; 7,10 м.д. : д : 1Н; 7,70 м.д. : д : 1Н; 7,85 м.д. : дд : 1Н | 14.2 3,30 м.д. : с : ЗН; 3,60 м.д. : д : 2Н,- 4,60 м.д. : уш.с : 2Н; 5,95 м.д. : дд : 1Н; 6,10 м.д. :т : 1Н; 6,20 м.д. : д : 1Н; 6,50 м.д. : д : 1Н |
| 15 | ΟΗ-ΟΗ,-ΝϊΡτ 1 Ме | 15.1 1,30-1,40 м.д. : 2д : 6Н; 2,70 м.д. : д : ЗН; 3,50-4,00 м.д. ; массив : ЗН; 7,10 м.д. : 41 : 1Н; 7,207,30 м.д. : массив : 1Н; 7,80-8,00 м.д. : массив : 2Н | 15.2 |
| 16 | СН-СО-ЫН-ЙНВос | 16.1 1,40 м.д. : с : 9Н; 6,70 м.д. : с : 1Н; 7,20 м.д. : д : 1Н; 7,80 м.д. : д : 1Н; 7,95 м.д. : дд: 1Н; 9,00 м.д. : с : 1Н; 10,60 м.д. : с : 1Н | 16.2 1,40 м.д. : с : 9Н; 4,70 м.д. : уш.с : 2Н; 6,05 м.д. : дд : 1Н; 6,30 м.д. : д+с : 2Н; 6,65 м.д. : д : 1Н 8,90 м.д. : с : 1Н; 16,20 м.д. :с : 1Н |
| 17 | С-СНзОЕ^-ОН Ме | 17.1 1,60 м.д. : с : ЗН; 2,15 м.д. : т : 2Н; 3.60 м.д. : кд : 2Н; 4.60 м.д. : т : 1Н; 7,00 м.д. : д : 1Н; 7,70 м.д. : д : 1Н; 7,85 м.д. : дд : 1Н | 17.2 1,50 м.д. : с : ЗН; 2,00 м.д. : т : 2Н; 3,55 м.д. : кд : 2Н; 4,50 м.д. : т : 1Н; 4,60 м.д. : уш.с : 2Н; 5,90 м.д. : дд : 1Н; 6,10 м.д. :д: 1Н; 6,50 м.д. : д : 1Н |
| 21 | СН-СБ^^(Ме)-С=О V | 21.5 1,35 м.д. : с : 9Н; 2,85 м.д. : уш.с : ЗН; 3,70 м.д. : д : 2Н; 6,60 м.д. : уш.т : 1Н; 7,10 м.д. : д : 1Н; 7,70 м.д. : д : 1Н; 7,85 м.д. : дд : 1Н | 21.6 1,40 м.д. : с : 9Н; 2,80 м.д. : уш.с : ЗН; 3,50 м.д. : д : 2Н; 4,70 м.д. : с : 2Н; 5,95 м.д. : дд : 1Н; 6,10-6,20 м.д. : массив : 1Н; 6,20 м.д. : д : 1Н; 6,50 м.д. : д : 1Н |
| 22 | с/ Вос | 22.4 1,40 м.д. : с : 9Н; 2,00 м.д. : уш.т : 4Н; 3,55 м.д. : уш.т : 4Н; 7,10 м.д. : д : 1Н; 7,75 м.д. : д : 1Н; 7,90 м.д. : дд : 1Н | |
| 23 | СН-СН2Ы( ί СН2> 2ОН) 2 | 23.2 2,65 м.д. : т : 4Н; 3,05 м.д. : д : 2Н; 3,40 м.д. : т : 4Н; 4,35 м.д. : уш.с : 2Н; 6,50 м.д. : т : 1Н; 7,05 м.д. : д ; 1Н; 7,70 м.д. : д : 1Н; 7,85 м.д. : дд : 1Н |
| 24 | сн-сн2сн2-ын-вос | 24.7 1,35 м.д. : с : 9Н; 2.10 м.д. : кд ; 2Н; 3.10 м.д. : кд : 2Н; 6,50 м.д. : т : 1Н; 6,95 м.д. : т : 1Н; 7,10 м.д.: д : 1Н; 7,70 м.д. : д : 1Н; 7,90 м.д. : дд : 1Н | 24.8 1,35 м.д. : с : ЭН; 1,95 м.д. : кд : 2Н; 3,10 м.д. ; кд : 2Н; 4,70 м.д. : уш.с : 2Н; 5,90-6,05 м.д. ; мт : 2Н; 6,15 м.д. : д : 1Н; 6,50 м.д. : д : 1Н; 6,90 м.д. : т : 1Н |
Синтез 18.
18.1. Хлоргидрат ((7-нитро-2,3-дигидро-1,4-бенздиоксин-2-ил)метил)диэтиламина.
К 1,50 г (7-нитро-2,3-дигидро-1,4-бенздиоксин-2-ил)метансульфоната, описанного в международной заявке на патент \УО 01/021577, в 30 мл ДМФ добавляют 800 мкл диэтиламина и нагревают до 80°С,
- 15 011406 затем с интервалом в 12 часов 3 раза добавляют по 800 мкл диэтиламина. Через 48 ч реакционную среду упаривают досуха; остаток извлекают 100 мл ЛсОЕ! плюс 5 мл 4 н. ΝαΟΗ; органическую фазу декантируют, промывают водой, затем насыщенным №С1; после сушки и выпаривания ЛсОЕ! остаток извлекают 20 мл ЛсОЕ! плюс 50 мл 0,5 н. НС1, перемешивают и затем декантируют; водную фазу упаривают досуха и остаток растирают в простом эфире, фильтруют и сушат, т=0,95 г, Тпл=192-194°С.
18.2. ((7-Амино-2,3-дигидро-1,4-бенздиоксин-2-ил)метил)диэтиламин.
К суспензии 0,94 г нитропроизводного, полученного на предыдущей стадии, в 40 мл ТГФ добавляют 3,05 г порошкообразного цинка. После охлаждения до 0°С, за 20 мин добавляют 3,1 мл уксусной кислоты; через 10 мин ледяную баню убирают и продолжают перемешивание в течение 2 ч. Твердое вещество отфильтровывают, промывают ТГФ, затем небольшим количеством метанола. Фильтрат упаривают досуха, извлекают этилацетатом, добавляют воду и доводят до рН 8 при помощи 10 н. №ОН; образовавшийся осадок выделяют фильтрованием, промывают ЛсОЕ1; фильтрат декантируют, промывают насыщенным №С1, сушат и упаривают; получают масло каштанового цвета, т=0,51 г.
Соединения формулы (III) и промежуточные продукты формулы (IV), являющиеся производными бенздиоксина, получены в форме рацемической смеси и охарактеризованы в табл. 2, следующей ниже.
Таблица 2
Синтез соединений формулы (III) Аь о—(
| СияФавы | Нз | Χ=ΝΟ2 (IV) , НС1 ЯМР | Х=ЫН2 (III) ЯМР | |
| 18 | СНг-ЦеЪ | н | 18.1 1,00-1,10 м.д. : массив : 6Н; 3,003,40 м.д. : массив : 6Н; 4,00-4,50 м.д. : массив : 2Н; 4,80-4,95 м.д. : массив : 1Н; 7,10 м.д. : д : 1Н; 7,65-7,80 м.д. : массив : 2Н | 18.2 1,00 м.д. : τ : 6Н; 2,45-2,65 м.д.: массив : €Н; 3,80- 4,20 м.д. : массив : ЗН; 4,70 м.д. : уш.с : 2Н; 6,05-6,20 м.д.: массив : 2Н; 6,60 м.д. : д : 1Н |
| 19 | 9*2 О | н | 19.1 2,85 м.д. : с ; ЗН; 3,30-3,80 м.д. : массив : 10Н; 4,154,50 м.д. : массив : 2Н; 4,90-5,10 м.д. : массив : 1Н; 7,15 м.д. : д : 1Н; 7,75-7,90 м.д. : массив : 2Н | 19.2 2,15 м.д. : с : ЗН; 2,30-2,60 м.д. : массив; 10Н; 3,704,30 м.д. : массив : ЗН; 4,60 м.д. : уш.с : 2Н; 6,00-6,10 м.д.: массив : 2Н; 6,50 м.д. : д : 1Н |
| 20 | н | СНг-ЫеЕг | 20.1 1,20-1,30 м.д. ; массив : 6Н; 3,153,60 м.д. : массив : 6Н; 4,10-4,60 м.д. : массив : 2Н; 5,05 м.д. : уш.т : 1Н; 7,15 м.д. : д : 1Н; 7,75-7,90 м.д. : массив : 2Н | 20.2 0,90 м.д. : τ; 6Н; 2,40-2,60 м.д. : массив : 6Н; 3,754,25 м.д. ; массив : ЗН 4,60 м.д. : уш.с : 2Н; 5,95-6,10 м.д. : массив : 2Н; 6,50 м.д. : д : 1Н |
Номера соединений, приведенных в примерах, соответствуют номерам, присвоенным в табл. 3, следующей ниже, которая иллюстрирует химические структуры и физические свойства некоторых соединений согласно изобретению. Когда они содержат асимметрический атом углерода, данные соединения получены в форме рацемической смеси.
Пример 1. Соединение № 2.
5-((7-((трет-Бутиламино)карбонил)амино)-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо[2,3-б]пиримидин-2ил)амино-1,3-бенздиоксол-2-метилкарбоксилат.
Смесь 0,97 г соединения синтеза 2.2 и 1,40 г соединения синтеза 1 в 15 мл ТГФ кипятят в колбе с обратным холодильником. Через 6 ч реакционную среду концентрируют в вакууме. Продукт очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью ЛсОЕ!/толуол (2/3), затем повторной хроматографией, элюируя смесью СНС13/МеОН 98/2, получают 0,45 г желтого твердого вещества, идентифицированного методом масс-спектрометрии, МН+=583.
- 16 011406
Пример 2. Соединение № 4.
5-((7-((трет-Бутиламино)карбонил)амино)-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо[2,3-й]пиримидин-2ил)амино-1,3 -бенздиоксол-2-карбоновая кислота.
К 0,25 г сложного эфира, полученного в примере, приведенном выше, в 10 мл метанола добавляют 0,3 мл 2 н. гидроксида натрия. Через 1 ч 10 мин перемешивания при комнатной температуре реакционную среду разбавляют АсОЕ1+Н2О и доводят до рН 4 при помощи 1 н. НС1. Органическую фазу декантируют, промывают Н2О, затем насыщенным №С1, сушат и упаривают. Твердый желтый остаток извлекают простым эфиром, растирают, фильтруют и сушат. Получают 205 мг продукта, идентифицированного методом масс-спектрометрии, МН+=569.
Пример 3. Соединение № 3.
5-((7-((трет-Бутиламино)карбонил)амино)-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо[2,3-й]пиримидин-2ил)амино-1,3 -бенздиоксол-2-карбоксамид.
Смесь 0,62 г соединения синтеза 3.2 и 1,40 г сульфопроизводного синтеза 1 в 20 мл ТГФ кипятят в колбе с обратным холодильником. Через 3 ч реакционную среду концентрируют в вакууме, затем остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью СНС13/МеОН 97/3 об./об. Получают 315 мг желтого твердого вещества, идентифицированного методом масс-спектрометрии, МН+=568.
Пример 4. Соединение № 9. №(трет-Бутил)-№-((6-(2,6-дихлорфенил)-2-((2-гидроксиметил)-1,3-бенздиоксол-5ил)амино)пиридо [2,3-й] пиримидин-7-ил)карбамид.
К смеси 350 мг соединения синтеза 4.2 и 937 мг соединения синтеза 1 в 15 мл ЕЮН добавляют 43 мкл концентрированной НС1 и греют при 55°С в течение 6 ч. Реакционную среду концентрируют в вакууме, затем остаток хроматографируют на диоксиде кремния, получают 490 мг желтого твердого вещества, идентифицированного методом масс-спектрометрии, МН+=555.
Пример 5. Соединение № 6.
5-((7-((трет-Бутиламино)карбонил)амино)-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо[2,3-й]пиримидин-2ил)амино-1,3 -бенздиоксол-2-карбонитрил.
К 1,00 г соединения синтеза 1 и 450 мг соединения синтеза 9.2 в 15 мл ЕЮН добавляют 50 мкл концентрированной НС1 и несильно нагревают с обратным холодильником. Через 1,5 ч реакционную среду концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью СНС13/АсОЕ1 (90/10; об./об.). Получают 465 мг желтого твердого вещества, идентифицированного методом масс-спектрометрии, МН+=550.
Пример 6. Соединение № 12.
№((2-((Аминометил)-1,3-бенздиоксол-5-ил)амино)-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо [2,3-й] пиримидин-7ил)-№-(трет-бутил)карбамид.
К 530 мг нитрильного производного предыдущего примера, растворенного в 25 мл ТГФ, при -10°С за 30 мин добавляют 1,9 мл раствора 1 М ЫА1Н4 в ТГФ. Через 15 мин после окончания добавления приливают 1,5 мл АсОЕТ затем 10 мл насыщенного раствора ИН4С1, затем позволяют температуре подняться. После разбавления АсОЕТ промывают водой, затем насыщенным №С1. После сушки органическую фазу концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью СНС13/МеОН (95/5 об./об.). Получают 165 мг желтого твердого вещества, идентифицированного методом масс-спектрометрии, МН+=554.
Пример 7. Соединение № 19.
трет-Бутилкарбоксилат 2-((5-((7-((трет-бутиламино)карбонил)амино)-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо[2,3-й]пиримидин-2-ил)амино-1,3-бенздиоксол-2-ил)карбонил)гидразина.
К 0,645 г продукта, полученного в синтезе 1, и 0,63 г продукта, полученного в синтезе 16.2, в 25 мл ЕЮН добавляют 0,025 мл концентрированной НС1 и перемешивают 5 ч при 70°С. Реакционную среду упаривают и остаток извлекают СНС13, который промывают водой, насыщенным раствором NаΗСО3, водой, насыщенным №С1, затем сушат и упаривают в вакууме; остаток хроматографируют на диоксиде кремния. Получают 450 мг желтого твердого вещества, идентифицированного методом массспектрометрии, МН+= 683.
Пример 8. Соединение № 20. №(трет-Бутил)-№-((6-(2,6-дихлорфенил)-2-((2-гидразинкарбонил)-1,3-бенздиоксол-5ил)амино)пиридо [2,3-й] пиримидин-7-ил)карбамид.
Соединение предыдущего примера в количестве 360 мг перемешивают 45 мин в смеси 4 мл СН2С12 и 14 мл ТФУ (ТЕА); реакционную среду упаривают в вакууме; остаток извлекают СНС13, который промывают Н2О, 15%-ным водным раствором №2СО3, Н2О, насыщенным раствором №С1; после сушки СНС13 выпаривают в вакууме, затем остаток растирают в простом эфире, отфильтровывают. Получают 225 мг желтого твердого вещества, МН+=583.
Пример 9. Соединение № 34.
При комнатной температуре 431 мг соединения № 33 перемешивают 30 мин в 5 мл ДХМ и 5 мл ТФУ. После выпаривания остаток извлекают смесью хлороформ/вода и доводят до рН 9 добавлением 15%-ного водного раствора №ьСО3. Органическую фазу декантируют, промывают водой, затем насы
- 17 011406 щенным раствором №С1, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Собирают 116 мг твердого вещества. [М+Н]+=568.
Пример 10. Соединение № 35.
Стадия 1.
Стадию осуществляют согласно методике, описанной в I. Огдапоте!а11. Сйет., 1996, 507, 1-21.
Стадия 2.
Стадию осуществляют согласно I. Меб. Сйет. 1988, 31, 84-91. Стадия 3.
К 2,91 г продукта, полученного на предыдущей стадии, в 40 мл метанола добавляют при 8°С за 35 мин 800 мг боргидрида натрия. Через 50 мин реакционную среду выливают в 150 мл вода/лед плюс 400 мл этилацетата; после 5 мин перемешивания проводят декантацию и промывают органическую фазу 5%-ным раствором КН8О4/К28О4, водой, насыщенным раствором №С1; после сушки и выпаривания органической фазы выделяют твердое вещество коричневого цвета; т=2,25 г.
Стадия 4.
К 2,24 г предыдущего спирта в 60 мл ДХМ последовательно добавляют 1,43 г триэтиламина, затем за 25 мин 1,67 г метансульфонилхлорида. Через 45 мин реакционную среду разбавляют 100 мл ДХМ; промывают 2 раза смесью воды со льдом и 1 раз насыщенным раствором №С1, органическую фазу сушат и концентрируют в вакууме. Получают твердое вещество каштанового цвета, т=3,01 г.
Стадия 5.
Смесь 3,0 г продукта, полученного на стадии 4, и 1,82 г азида натрия нагревают в течение 7,5 ч в 20 мл ДМФ при 65°С. Затем реакционную среду выливают в 75 мл смеси воды со льдом и 300 мл простого эфира. Органическую фазу выделяют, промывают несколько раз водой, затем насыщенным раствором №С1. Затем органическую фазу сушат и концентрируют в вакууме с получением твердого вещества каштанового цвета, т=2,20 г.
Стадия 6.
К 2,19 г продукта, полученного на стадии 5, растворенного в 50 мл этилацетата, за 15 мин добавляют 4,33 г трифенилфосфина, затем через 10 мин 1,8 мл воды за 2 мин. Реакционную среду перемешивают в течение 1 ч 40 мин при 60°С, затем разбавляют 150 мл этилацетата. Полученный таким образом раствор промывают 2 раза водой, 1 раз насыщенным раствором №С1, сушат, упаривают. Остаток после выпаривания растворяют в смеси 50 мл этилацетата и 50 мл диэтилового эфира и экстрагируют 2 раза 50 мл 1 н. НС1. Кислые водные фазы объединяют и экстрагируют смесью 25 мл этилацетата и 25 мл диэтилового эфира, затем приводят в контакт с 300 мл этилацетата и доводят рН до 9 при помощи 10 н. №1ОН. После декантации органическую фазу промывают водой, насыщенным раствором NаНСО3, водой, затем насыщенным раствором №С1. Остаточную органическую фазу сушат, затем концентрируют в вакууме. Получают масло, т=1,40 г.
- 18 011406
Стадия 7.
К 1,39 г амина, полученного на стадии 6, в 35 мл ДХМ при 5°С в течение 10 мин добавляют 0,35 г триэтиламина, затем 1,75 г Вос2О. После перемешивания в течение 1 ночи при комнатной температуре реакционную среду разбавляют 150 мл ДХМ, промывают водой, 5%-ным раствором КН8О4/К28О4, водой, затем насыщенным раствором №С1. После сушки и выпаривания ДХМ полученное твердое вещество растворяют в минимальном количестве диэтилового эфира затем добавляют гептан до полного осаждения. Получают твердое вещество: т=1,90 г.
ЯМР: 1,30 м.д. : с : 9Н; 3,40-3,55 м.д. : мт : 2Н; 6,55 м.д. : т : 1Н; 7,00 м.д. : т : 1Н; 7,15-7,30 м.д. : мт : 2Н; 7,55 м.д. : д : 1Н.
Стадия 8.
К 0,60 г продукта, полученного на стадии 7, в 25 мл ТГФ добавляют 1,96 г порошкообразного цинка, затем при -3°С в течение 25 мин 2 мл АсОН. По окончании добавления реакционной среде дают возвратиться к комнатной температуре. Через 1 ч 15 мин реакционную среду фильтруют, фильтрат разбавляют 150 мл этилацетата и 30 мл воды, рН доводят до 9 добавлением 15%-ного раствора №3СО3. После декантации органическую фазу выделяют, промывают насыщенным раствором NаНСΟз, водой, затем насыщенным раствором №С1. Органическую фазу выделяют, сушат, затем концентрируют при пониженном давлении. Получают 0,53 г вязкого желтого масла.
ЯМР: 1,35 м.д. : с : 9Н; 3,30 м.д. : мт : 2Н; 4,80 м.д. : с : 2Н; 6,05 м.д. : т : 1Н; 6,10-6,25 м.д. : мт : 2Н; 6,50 м.д. : т : 1Н; 7,10 м.д. : т : 1Н.
Стадия 9.
Связывание, для получения соединения 35, в стандартных условиях, таких как описанные перед этим.
Пример 11. Соединение № 45.
К 1 г соединения 12, растворенного в 15 мл метанола и 2 мл ДМФ, добавляют 1,035 мл ДИПЭА, затем 0,675 г формамидинилсульфокислоты (Н3N-С(=NН)-8Ο3Н). После перемешивания в течение ночи при 25°С к реакционной среде добавляют воду, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, затем сушат при пониженном давлении. Неочищенный продукт подвергают импульсной хроматографии на силикагеле с градиентом МеОН, от 10 до 50%, в ДХМ. Получают 170 мг твердого вещества, превращенного в соль в соотношении моль/моль Н28О4. МС (М8): МН+=596.
Пример 12. Соединение № 39.
Синтез 39.1.
К 555 мг соединения 9 (пример 4) в 10 мл ДХМ при 5°С добавляют 0,11 мл пиридина, затем за 15 мин 0,20 мл ангидрида трифторуксусной кислоты, разведенных в 2 мл ДХМ. Через 45 мин реакционную среду разбавляют 50 мл ДХМ, промывают последовательно смесью воды со льдом, водой, 5%-ным раствором КН8О4/К28О4, водой, затем насыщенным раствором №С1.
Органическую фазу потом сушат и концентрируют при пониженном давлении. Получают 593 мг твердого вещества.
ЯМР !Н: 1,40 м.д. : с : 9Н; 4,65 м.д. : уш.с : 2Н; 6,50 м.д. : т : 1Н; 6,90 м.д. : д : 1Н; 7,40 м.д. : уш.д : 1Н; 7,50-7,70 м.д. : массив : 3Н; 8,00 м.д. : уш.с : 1Н; 8,05 м.д. : с : 1Н; 8,20 м.д. : уш.с : 1Н; 9,00 м.д. : с : 1Н; 10,15 м.д. : с : 1Н; 10,70 м.д. : с : 1Н.
Синтез 39.2.
К 579 мг соединения полученного на стадии 39.1, в 10 мл ДХМ добавляют 0,17 мл морфолина. Реакционную среду перемешивают 3 ч 30 мин при комнатной температуре, затем систему упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают импульсной хроматографией на силикагеле с градиентом АсОЕ!, от 0 до 20%, в ДХМ. Собирают 300 мг желтого порошка. МС: МН+=624.
Пример 13. Соединения № 40-43.
Соединения с 40 по 43 получают тем же самым образом, что соединение 39, описанное в примере
12, используя соединение, полученное на стадии 39.1 и заменяя морфолин стадии 39.2, соответственно, трет-бутиламином, 1-БОК-пиперазином (БОК (для текста) - Вос (для химических формул и схем реакции), циклопропиламином, цис-2,6-диметилпиперидином.
Пример 14. Соединение № 44.
Соединение № 44 получают удалением защитной группы из соединения 41, полученного в примере
13, способом, описанным перед этим, использующим ТФУ.
- 19 011406
Пример 15. Соединения № 46-48.
Соединение 12 вводят в реакцию с кислотой в активированной форме, например, ангидрида, хлорида кислоты, кислота + связывающий агент, например, ДЦКДИ, БОФ.
Так, соединения с 46 по 48 получают в результате реакции между соединением 12 и, соответственно, уксусным ангидридом, бензоилхлоридом и циклопропанкарбонилхлоридом.
Пример 16. Соединение № 49.
Охлаждают до 5°С 444 мг соединения 12 в 12 мл ацетонитрила. Добавляют 0,14 мл триэтиламина, затем 0,075 мл метансульфонилхлорида. Через 40 мин перемешивания при 25°С реакционную среду извлекают АсОЕ!. Органическую фазу промывают водой, промывают насыщенным раствором №С1, сушат и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают импульсной хроматографией на силикагеле с градиентом от 0 до 5% метанола в хлороформе. Получают 220 мг твердого вещества. МС: МН+=632.
Пример 17. Соединение № 50.
К 284 мг соединения 4 (пример 2) в 5 мл ДМФ добавляют 40 мг трет-бутиламина, 71 мг диизопропиламина и 176 мг тетрафторбората О-(1Н-бензотриазол-1-ил)-Ни№,№-тетраметилурония (ТБТУ) (ТВТи). Реакционную среду перемешивают 1 ч при 25°С затем разбавляют АсОЕ!. Органическую фазу последовательно промывают водой, насыщенным раствором NаНСΟз, водой, затем насыщенным раствором №С1. Органическую фазу сушат, упаривают при пониженном давлении и остаток очищают импульсной хроматографией на силикагеле с градиентом от 0 до 5% метанола в ДХМ. Получают 196 мг желтого твердого вещества. МС: МН+=624.
Пример 18. Соединения № 51-54.
Соединения с 51 по 54 получают тем же самым образом, что соединение 50, исходя из соединения 4 и заменяя трет-бутиламин, соответственно, на циклопропиламин, пирролидин, Ν-изопропилметиламин и метиламин.
Пример 19. Соединение № 62.
В 25 мл абсолютного спирта, содержащего 0,02 мл концентрированной НС1, при 70°С в течение 3 ч перемешивают 819 мг соединения, описанного в синтезе 1, и 0,314 мг 6-амино-2,3дигидробензо[Ь] фурана, который может быть получен согласно Еиг. 1. Меб. СНет. СЫтюа Тйегареибск, 1977, Уо1. 12, 231-235. После охлаждения осадок отфильтровывают, промывают теплым МеОН, затем Е!2О. Получают 637 мг желтого твердого вещества, плавящегося при 197°С. МС: МН+=523.
Пример 20. Соединение № 69.
Стадия 1.
К 3 г продукта, полученного на стадии 1.4, в 25 мл ДМФ за 10 минут добавляют 432 мг 60%-ного №-1Н. Через 30 мин при перемешивании добавляют 1,40 г этилизоцианатацетата за 10 мин, затем реакционную среду оставляют на 3,5 ч при перемешивании при комнатной температуре. Реакционную среду экстрагируют АсОЕ!, последовательно промывают водой, 5%-ным раствором КН8О4/К28О4, водой и насыщенным раствором №С1. Органическую фазу сушат, концентрируют в вакууме и полученный неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюент: СНС13/АсОЕ! 85/15 об./об. с получением 1,52 г ожидаемого продукта.
Стадия 2.
Продукт, полученный на стадии 1, окисляют метахлорпербензойной кислотой (МХПБК) (МСРВА) согласно способу, описанному в синтезе 1.6. Получают 900 мг ожидаемого продукта в форме бежевого твердого вещества.
- 20 011406
Стадия 3.
При 65°С в течение 6 ч в присутствии 15 мл Е!ОН и 0,06 мл концентрированной НС1 нагревают 798 мг продукта стадии 2 и 295 мг 1,3-дигидро-2-бензофуран-5-амина. Реакционную среду разбавляют СНС13 и водой, затем доводят водную фазу до рН 9 добавлением насыщенного раствора ХаНСО3. После декантации органическую фазу выделяют, промывают водой, затем насыщенным раствором ХаСЕ сушат и концентрируют при пониженном давлении. Продукт перекристаллизовывают из АсОЕ!. Получают 0,67 г желтого твердого вещества.
Стадия 4.
В течение 5 ч 0,66 г сложного эфира, полученного на стадии 3, в 25 мл этанола и 2 мл ДМФ обрабатывают 1,5 мл 2 н. №1ОН. Реакционную среду разбавляют СНС13, затем доводят до рН 4 добавлением 1 н. НС1 и декантируют. Органическую фазу выделяют, промывают водой, затем насыщенным раствором ХаС1, сушат и концентрируют при пониженном давлении с получением 0,61 г желтого порошка.
Стадия 5.
В течение 1 ч 15 мин в 2,5 мл ДМФ перемешивают 105 мг продукта, полученного на стадии 4, 16 мг трет-бутиламина, 28 мг ДИПЭА (диизопропилэтиламин) и 70 мг ТБТУ. Затем реакционную среду экстрагируют СНС13, органическую фазу последовательно промывают водой, 5%-ным раствором КН8О4/К28О4, насыщенным раствором ХаС1, затем сушат и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью СНС13/МеОН, 94/6 об./об. Получают 90 мг ожидаемого продукта в форме желтого твердого вещества. МС: МН+=580.
Пример 21. Соединения 31 и 32.
Соединение 12, полученное в примере 6, может являться объектом для разделения его энантиомеров хроматографией на хиральной неподвижной фазе следующим образом:
| Техника | Вегдег Ргер ЗГС |
| Детектирование | УФ 230 нм |
| Неподвижная фаза | Сйга1раск АО-Н 250x21 мм (5 мкм) |
| Подвижная фаза | 60%/40% СОг/(Этанол+0,5% изопропиламина) |
| Расход | 50 мл/минуту |
| Давление | 100 бар |
| Число введений | Множество из 350 введений по 28 мг |
- 21 011406
Исходя из 10 г рацемической смеси, после разделения получают 4,147 г правовращающего оптического изомера (соединение 31) и 4,077 г левовращающего оптического изомера (соединение 32).
Табл. 3 и 4, следующие ниже, иллюстрируют химическое строение и физические свойства некоторых примеров согласно изобретению. В упомянутых таблицах Ме, Е(, 1Рг и (Ви обозначают, соответственно, метильную, этильную, изопропильную и трет-бутильную группы, и Вос обозначает третбутоксикарбонильную группу. Если не указано противоположное, продукты, содержащие асимметрический атом углерода, получены в форме рацемической смеси.
Таблица 3
| (А | |||
| Г/ | V © | ||
| Αη-ΝΗ-''' | ж | Г. | X Ш-С-ИН-Ши II О |
| Соади- венкя | Агх | X | Описание спектров ЯМР |
| 1 | С1 | 0,90 м.д. : т : 6Н; 1,40 м.д. : с : 9Н; 2,55 м.д. : кд : 4Н; 2,80 м.д. : уш.д : 2Н; 6,15 м.д. : т : 1Н; 6,70 м.д. : д : 1Н; 7,20 м.д. : уш.д : 1Н; 7,40-7,65 м.д. : массив : ЗН; 7,95 м.д. : уш.с : 1Н; 8,00 м.д. : с : 1Н; 8,10 м.д. : с : 1Н; 9,00 м.д. : с : 1Н; 10,05 м.д.: с : 1Н; 10,60 м.д. : с : 1Н | |
| 2 | А-СООМе О | С1 | 1,40 м.д. : с : 9Н; 3,75 м.д. : с : ЗН; 6,65 м.д. : с : 1Н; 6,90 м.д. : д ; 1Н; 7,25-7,65 м.д. : массив : 4Н; 8,00 м.д. ; уш.с : 2Н; 8,20 м.д. : с : 1Н; 9,00 м.д. : с : 1Н; 10,15 м.д. :с; 1Н; 10,65 :с: 1Н |
| 3 | Ж | С1 | 1,35 м.д. : с : 9Н; 6.20 м.д. : с : 1Н; 6,75 м.д. : д : 1Н; 7,25-8,05 м.д. : массив : 9Н; 9,00 м.д. : с : 1Н; 10,00 м.д. : с : 1Н; 10,55 м.д. : с : 1Н |
| 4 | χθγ-соон | С1 | 1,45 м.д. : с : 9Н; 6,60 м.д. : с : 1Н; 7,00 м.д. : д : 1Н; 7,40-7,75 м.д. : массив : 4Н; 8,10 м.д. : с : 1Н; 8,15 м.д. ; с : 1Н; 8,25 м.д. : с : 1Н; 9,15 м.д. : с : 1Н; 10,20 м.д. : с : 1Н; 10,75 м.д. : с : 1Н; 14 м.д. : уш.с : 1Н |
| 5 | Χθγ—СОКМа, | С1 | 1,45 м.д. : с : 9Н; 2,95 м.д. : с : ЗН; 3,15 м.д. : с : ЗН; 6,90 м.д. : д : 1Н; 7,05 м.д. : с : 1Н; 7,35 м.д. : уш.д : 1Н; 7,50-7,75 м.д. : массив : ЗН; 8,05 м.д. : уш.с : 1Н; 8,10 м.д. ; а : 1Н; 8,20 м.д. : с : 1Н; 9,15 м.д. : с ; 1Н; 10,20 м.д. : с : 1Н; 10,70 м.д. с : 1Н |
| 6 | Ух, о | С1 | 1,40 м.д. : с : 9Н; 7,10 м.д. : д : 1Н; 7,35-7,65 м.д. ; массив : 5Н; 8,05 м.д. : с : 1Н; 8,20 м.д. : с : 1Н; 8,30 м.д. : с : 1Е; 9,05 м.д. : с : 1Н; 10,25 м.д. : с : 1Н; 10,75 м.д. : с : 1Н |
- 22 011406
С1
1,05 м.д. : т : ЗН; 1,40 м.д. : с : 9Н; 3,10 м.д. : кв : 2Н; 6,30 м.д. : с : 1Н; 6,90 м.д. : д : 1Н; 7,30-7,65 м.д. : массив : 4Н; 7,35 м.д. : с : 1Н; 8,05 м.д. : с : 1Н; 8,15 м.д. : с : 1Н; 8,55 м.д. : т : 1Н; 9,05 м.д. : с : 1Н; 10,10 м.д. ; с : 1Н; 10,65
м.д. : с : 1Н
| 1,45 м.д. : с | : 9Н; | 6,85 | м.д. : | Д I |
| 1Н; 7,50-7,90 | М.д. | : массив ; | 9Н; | |
| 8,05 м.д. : с | : 1Н; | 8,10 | м.д. : | с : |
| 1Н; 9,10 м.д. | Г с | 1Н; | 10,10 | м.д. |
:с: 1Н; 10,60 м.д. :с: 1Н
С1 1,50 м.д, : с : 9Н; 3,80 м.д.
| массив ; | 2Н; 5,35 м.д. : т | 1Н; | 6,25 | |
| м.д. : т | : 1Н; | 6Г 85 м.д. | Д | 1Н; |
| 7,40-8,25 | м.д. | : массив : | 7Н; | 9,10 |
| м.д. : с | : 1Н; | 10,15 м.д- | : с | 1Н; |
| 10,75 м.д | : с; | ΙΗ |
чу?
сн^он сн,он XX
2на .
С1
С1
С1
| 1,40 м.д | : с : | ЭН; 3,60 м.д. : | д : |
| 4Н; 5,15 | м.д. : | т : 2Н; 6,60 м.д. | : Д |
| : 1Н; 7, | 30-7,60 | м.д. : массив : | 5Н; |
| 7,95 м.д | : с : | 1Н; 8,05 м.д. : | с : |
| 1Н; 9,00 | м.д. : | с : 1Н; 9,95 м.д. | : с |
| : 1Н; 10, | 55 м.д. | : с : 1Н |
1,40 м.д. : с : ЭН; 2,80 м.д. : с : ЗН; 3,20-3,70 м.д. : массив : 10Н;
6,65 м.д. : уш.т : ΙΗ; 6,95 м.д. : д : 1Н; 7,35 м.д.; уш.д : 1Н; 7,50-7,75 м.д. : массив : ЗН; 7,95 м.д. : уш.с : 1Н; 8,25 м.д. ; с : 1Н; 9,15 м.д. : с : 1Н; 10,40 м.д. : уш.с : 2Н; 11,50 м.д. : уш.с : 1Н
1,40 м.д. : с : 9Н; 1,55 м.д. ; уш.с : 2Н; 2,90 м.д. : д : 2Н; 6,10 м.д. : т ; 1Н; 6,75 м.д. : д : 1Н; 7,30 м.д. : уш.д : 1Н; 7,45-7,70 м.д. : массив : ЗН; 7,85 м.д. : уш.с : 1Н; 8,05
м.д. : с : 1Н; 8,10 м.д. ; уш.с : 1Н; 9,00 м.д. : с : 1Н; 10,00 м.д. : с : 1Н; 10,70 м.д. ; с ; 1Н
С1
С1
1,40 м.д. : с : 9Н; 2,45 м.д. : с : 6Н; 6,20 м.д. : с : 1Н; 6,80-6,95
м.д. : массив : 2Н; 7,30-7,70 м.д. : массив : 4Н; 7,85-8,15 м.д. : массив : ЗН; 9,00 м.д. : с : 1Н; 10,10 м.д. : с : 1Н; 10,70 м.д. : с : 1Н
0,95 м.д. : т : 6Н; 1,40 м.д. : с : 9Н; 1,60 м.д. : с : ЗН; 1,95-2,05
м.д. ; массив ; 2Н; 2,35-2,70 м.д. : массив : 6Н; 6,70 м.д. : д : 1Н; 7,20 м.д. : уш.д : 1Н; 7,40-7,70 м.д. :
массив : ЗН; 7,90 м.д. : уш.с : 1Н;
8,00 м.д. : с : 1Н; 8,10 м.д. : с : 1Н; 9,00 м.д. : с : 1Н; 10,00 м.д. : с : 1Н; 10,60 м.д. ; с : ΙΗ I
- 23 011406
| м.д. | : с ί |
| ссив : | ЮН; |
| : ЗН; | 6,80 |
| : уш.д | : 1Н; |
| : ЗН; | 8, 00 |
| Д. : с | : 1Н; |
| м.д. | : с : |
| 10,65 | м.д.: |
| 10 м.д. | уш. с | : 1Н | |
| 1Н; 8, | 10 | м.д. : | : с |
| ; : 1Н; | 10 | м.д. | : с |
| с: 1Н |
| 1,45 м.д. : с : 9Н; | ||
| 4Н; | 7,25 м.д. | : Д |
| м.д. | : массив | : 4Н; |
| 1Н; | 8,10 м.д. | : уш. с |
- 24 011406
0,95 м.д. : д : 6Н; 1,40 м.д. : с : 9Н; 2,25 м.д. : с : ЗН; 2,70-2,85
м.д. : массив : ЗН; 6,20 м.д. : т: 1Н; 6,75 м.д. : д : 1Н;7,25 м.д. :
уш.д : 1Н; 7,45-7,65 м.д. : массив : ЗН;7,95 м.д. : уш.с : 1Н; 8,05 м.д. : с : 1Н; 8,10 м.д. : уш.с : 1Н; 9,00 м.д. : с : 1Н; 10,10 м.д. : уш.с :
1Н; 10,70 м.д. : уш.с : 1Н
1,45 м.д. : с : ЭН; 3,60 м.д.: с : ЗН; 6,35 м.д. : с : 1Н; 6,75 м.д. : д : 1Н; 7,35-7,65 м.д. ; массив : 4Н;
7,90 м.д. : уш.с : 1Н; 8,05 м.д. : с : 1Н; 8,15 м.д. : уш.с: 1Н; 9,00 м.д. : с : 1Н; 10,10 м.д. : уш.с : 1Н; 10,60 м.д. : уш.с : 1Н; 11,90 м.д. ; уш.с : 1Н_________________________________
1,40 м.д. : с : 9Н; 2,20-2,60 м.д. : массив : 13Н; 3,80-4,30 м.д. : массив : ЗН; 6,75 м.д. : д : 1Н; 7,30 м.д. : уш.д : 1Н;7,45-7,70 м.д. : массив : ЗН; 7,85 м.д. : уш.с : 1Н; 8,00
м.д..: с : 1Н; 8,10 м.д. : уш.с: 1Н;
9,00 м.д. : с : 1Н; 10,05 м.д. : уш.с : 1Н; 10,70 м.д. : уш.с : 1Н
1,45 м.д. : с : 9Н; 3,55-3,65 м.д. : массив : 2Н; 3,90-4,30 м.д. : массив : ЗН; 5,05 м.д. : т : 1Н; 6,75 м.д. : д : 1Н;7,35 м.д. : дд : 1Н; 7,45-7,70 м.д. : массив : ЗН; 7,85 м.д. : уш.с : 1Н; 8,05 м.д. : с : 1Н; 8,10 м.д.: уш.с : 1Н; 9,00 м.д. : с : 1Н; 10,00 м.д. : уш.с : 1Н; 10,70 м.д. : уш.с : 1Н
1,40 м.д. : с : 9Н; 2,00 м.д. : с : 6Н; 2,20 м.д. : с : ЗН; 2,40-2,75
м.д. : массив : 10Н; 6,25 м.д. : т:
1Н; 6,45 м.д. : с : 1Н; 6,75 м.д. : д : 1Н; 7,15-7,40 м.д. : массив : 4Н;
7,95 м.д. : с : 1Н; 8,05 м.д. : уш.с : 1Н; 9,00 м.д. : с : 1Н; 10,00 м.д.
: уш.с : 1Н; 10,50 м.д. : уш.с : 1Н
С1 1,40 м.д. : с : 9Н; 4,80 м.д. : с : 2Н; 5,25 м.д. : с : 2Н; 6,70 м.д. : д : 1Н; 7,45-7,70 м.д. : массив :
4Н;7,90-8,10 м.д. : массив : ЗН; 9,00 м.д. : с : 1Н; 10,00 м.д. : уш.с: 1Н; 10,50 м.д. : уш.с : 1Н
С1 1,40 м.д. : с : 9Н; 4,80 м.д. ; с : 2Н; 5,25 м.д. : с : 2Н; 6,90 м.д. : д : 1Н; 7,40-7,70 м.д. : массив : 4Н;
7,90 м.д. : уш.с : 1Н; 8,05 м.д. : с : 1Н; 8,15 м.д. : уш.с : 1Н; 9,10
м.д. : с : 1Н; 10,20 м.д. : уш.с :
1Н; 10,70 м.д. : уш.с : 1Н
- 25 011406
| 1,40 м.д. : с : | 9Н; 1,60 м.д. | С ί | ||
| ЗН; | 2,05 м.д. : т: 2Н; 3,60 | м.д. | : т: | |
| 2Н; | 3,60 м.д. : | уш.с : 1Н; | 6,70 | м.д. |
| Ϊ д | : 1Н,- 7,20 | м.д. : уш | д : | 1Н; |
| 7,40 | -7,70 м.д. | массив : | ЗН; | 7, ЙО |
| м.д. | : уш.с : 1Н | 8,00 м.д. | т с | : 1Н; |
| 8,20 | м.д. : уш.с | : 1Н; 9,00 | М.д | : с |
| ; 1Н | ; 10,00 м.д. | : уш.с : | 1Н; | 10, 70 |
| М.д. | : уш.с : 1Н |
изомер: [α]η=-67,5 (С=0,5; МеОН)
- 26 011406
| 1,45 м.д. | : с | ЭН; 2,70 м.д. : | т : | ||
| 4Н; | 3,00 | м.д, : | д : | 2Н; 3,45 м | д. : |
| КД : | 4Н; | 4,35 м | д. : | т: 2Н; 6,20 | м.д. |
| : т. | 1Н; | 6,75 | м.д. | : д : 1Н; | 7,25 |
| М.д. | : д | : 1Н; | 7,50 | м.д. - 7,70 | М.Д. |
| 1,40 м.д* : | с : 9Н; | 2, 60 | М.д. : | уш.т |
| : 4Н; 2,80 | М.д. : | уш.т | : 2Н; | 3,55 |
| м.д. : т : | 4Н; 6,30 м.д. | : т | : 1Н; | |
| 6,80 м.д. ; | Д : 1Н; | 7,25 | м.д. : | уш.д |
| : 1Н; 7,45 | м.д. - 7 | ,70 м. | д. ί массив | |
| : ЗН; 8,00 | М.д, : | уш.с | : 1Н; | 8,05 |
| М.д. : с : | 1Н; 8,15 | М.д. ‘ | уш. с | : 1Н; |
| 9,00 м.д. : | с : 1Н; | 10,10 | м.д. | : с : |
| 1Н; 10,75 м | д. : с : | 1Н |
| 1,35 | м.д. : с | : ЭН; 1,45 м.д. : | с : |
| ЭН; | 2,45 м.д. | - 2, 60 м.д. : мт: | 4Н; |
| 2,85 | : уш.т : | 2Н; 3,25 - 3,35 м. | Д- ί |
| мт: | 4Н; 6,30 м | .д. : г; 1Н; 6,80 м.д.: | |
| Д : | 1Н; 7,25 | м.д. : уш.д : 1Н; | 7,45 |
| м.д. | - 7,70 м | д. : массив : ЗН; | 8,05 |
| м.д. | : с : 2Н; | 3,15 м.д. : уш.с | 1Н; |
| 9,05 | м,д. : с | : 1Н; 10,10 м.д. : | с : |
| 1Н; | 10,70 м.д. | : с : 1Н |
- 27 011406
| 0,20 м.д. | : мт: 2Н; | 0,35 м.д. |
| 2Н; 1,40 | м.д. : с : | 9Н; 2,20 |
| мт: 1Н; | 2,35 м. д. : | уш.с: 1Н |
| м.д. : д | : 2Н; 6,20 м.д. : т | |
| 6,75 м.д. | : Д : 1Н; | 7,25 м.д. |
| : 1Н; 7,45 м.д. - 7 | , 60 м.д. : | |
| : ЗН; 7, | 85 м.д. : | уш.с : 1Н |
| м.д. : с | : 1Н; 8,10 | м.д. : уш.с |
| 9,00 м.д. | : с : 1Н; | 10,00 м.д. |
| 1Н; 10, 65 | м.д. : с : | 1Н |
ДМСО+ТФУ
- 28 011406
| 1,25 м.д. : | с : | ЭН; 1,40 м.д. : | с : | ||
| ЭН; 6 | ,25 м.д | - с | : 1Н; 6,80 | М.д | : Д |
| : 1Н | 7,30 | м.д. | : ущ.д ; | 1Н; | 7,45 |
| м. д. | - 7,65 | м. д. | ; массив : | ЗН; | 7,85 |
| м.д. | : уш.с | ; 1Н; | 8, 05 м. д. | : с | 1Н; |
| 8,10 | м.д. : | уш.с | : 2Н; 9,00 | м.д. | : с |
| ; 1Н; | 10, 10 | м.д. | ; с : 1Н; 10,75 | м.д. |
- 29 011406
| 54 | ΧΧΙΗρ | С1 | 1,40 м.д. : с : 9Н; 2,65 м.д. : д : ЗН,- 6,35 м.д. : о : 1Н; 6,85 м.д. : д : 1Н; 7,40 м.д. : уш.д : 1Н; 7,45 м.д. - 7,65 м.д. : массив : ЗН; 7,85 м.д. : уш.с : 1Н; 8,00 м.д. : с : 1Н; 8,15 м.д. : уш.с : 1Н; 8,50 м.д. : кд : 1Н; 9,05 м.д. : с : 1Н; 10,10 м.д. : с : 1Н; 10,60 м.д. : с : 1Н |
| 55 | гг | С1 | 1,35 м.д. : с: 9Н; 1,40 м.д. : с : 9Н; 1,60 м.д. : с : ЗН; 2,65 м.д. : т : 2Н; 3,00-3,20 м.д. : мт: 2Н; 6,70 м.д. : д : 1Н; 6,80 м.д. : т : 1Н; 7,20 м.д. : уш.д : 1Н; 7,45 м.д. 7,70 м.д. : массив : ЗН; 7,80 м.д. : уш.с : 1Н; 8,05 м.д. : с : 2Н; 9,00 м.д. : с : 1Н; 10,00 м.д. : с : 1.4; 10,60 м.д. : с : 1Н |
| 56 | С1 | 1,40 м.д. : с : 9Н; 1,60 м.д. : с : ЗН; 2,00 м.д. : т: 2Н; 2,70 м.д. : т: 2Н; 6,70 М.д. : д : 1Н; 7,20 м.д. : уш.д : 1Н; 7,50 м.д. - 7,70 м.д. : массив : 4Н; 7,80 м.д. : уш.с : 1Н; 8,05 м.д. : с : 1Н; 9,00 м.д. : с : 1Н; 10,00 м.д. : с : 1Н; 10,70 м.д. : с : 1Н | |
| 57 | С1 | 1.35 м.д. : с : ЭН; 1,45 м.д. : с : 9Н; 2,00 м.д. ; кд : 2Н; 3,10 : кд : 2Н; 6,20 м.д. : т : 1Н; 6,75 м.д. : д ; 1Н; 6,95 м.д. : т : 1Н; 7,30 м.д. : уш.д : 1Н; 7,45 м.д. - 7,65 м.д. : массив : ЗН; 7,90 м.д. : уш.с : 1Н; 8,05 м.д. : с : 1Н; 8,10 м.д. : уш.с : 1Н; 9,05 м.д. : с : 1Н; 10,10 м.д. : с : 1Н; 10,65 м.д. : с : 1Н | |
| 58 | С1 | (ДМСО+ТФУ) 1,25 м.д. ; с : 9Н; 2,20 м.д. : кд : 2Н; 3,00 м.д. : т: 2Н; 6,30 м.д. : т : 1Н; 6,75 м.д. : д : 1Н; 7,25 м.д. : уш.д : 1Н; 7,50-7,70 м.д. : массив : 4Н; 8,50 м.д. : с : 1Н; 9,15 м.д. : с : 1Н | |
| 59 | ло, он | С1 | 1.45 м.д. : с : 9Н; 3,50-4,35 м.д. : массив : 5Н; 5,05 м.д. : т: 1Н; 6,75 м.д. : д ; 1Н; 7,30 м.д. : уш.д; 1Н; 7.45 м.д. - 7,70 .м.д. : массив : ЗН; 7,90 м.д. : уш.с : 1Н; 8,05 м.д. : с : 1Н; 8,10 м.д. : уш.с : 1Н; 9,00 м.д. : с : 1Н; 10,00 м.д. : с : 1Н; 10,60 м.д.: с : 1Н |
| 60 | : те ХХг | С1 | 1,40 м.д. : с : ЭН; 2,70-2,85 м.д. : массив : 2Н; 3,90-4,05 м.д. : массив : 2Н; 4,35 м.д. : д : 1Н; 6,75 м.д. : д : 1Н; 7,35 м.д. : уш.д : 1Н; 7,45 м.д. - 7,70 м.д. : массив : 4Н; 7,85 м.д.: уш.с: 1Н; 8,05 м.д. : с : 1Н; 9,00 м.д. : с : 1Н; 10,00 м.д. : с : 1Н; 10,60 м.д.: с : 1Н |
- 30 011406
| 61 | хо | С1 | 1,40 м.д. : с : 9Н; 3,15 м.д.: т: 2Н; 4,50 м.д.: т: 2Н; 6,65 м.д. : д : 1Н; 7,45 м.д. - 7,65 м.д. : массив : 4Н; 8.00 м.д. : с : 1Н; 8,05 м.д. : уш.с : 1Н; 8,30 м.д. : уш.с ; 1Н; 9,00 м.д. : с : 1Н; 10,00 м.д. : с : 1Н; 10,70 м.д. : с : 1Н |
| 62 | хо | С1 | 1,40 м.д. : с : 9Н; 3,10 м.д. : т : 2Н; 4,50 м.д. : т: 2Н; 7,10 м.д. : д : 1Н; 7,35 м.д. : дд : 1Н; 7,45 м.д. - 7,70 м.д. : массив : ЗН; 7,75 м.д.: с : 1Н; 8,05 м.д. : с : 1Н; 8,15 м.д. : с : 1Н; 9,05 м.д. : с : 1Н; 10,10 м.д. : с : 1Н; 10,65 м.д. ; с : 1Н |
| 63 | С1 | 1,35 м.д. : с : 9Н; 1,40-1,75 м.д. : массив : 2Н; 2,90 м.д. : д : 2Н; 6,15 м.д. : т: 1Н; 6,60 м.д. - 6,80 м.д. : мт : 2Н; 7,40 м.д. - 7,65 м.д. : мт: 4Н; 8,05 м.д. : с : 2Н; 9,05 м.д. : с : 1Н; 9,35 м.д. : с : 1Н; 10,45 м.д.: с : 1Н | |
| 64 | 'θ'Χχ | С1 | 1,40 м.д. : с : ЭН; 2,10-2,35 м.д. : мт: 2Н; 2,80 м.д. - 3,15 м.д. : массив : 6Н; 6,30 м.д. : т : 1Н; 6,80 м.д. : д : 1Н; 7,25 м.д. : уш.д : 1Н; 7,45 м.д. - 7,70 м.д. : массив : ЗН; 8,05 м.д. : с : 2Н; 8,15 м.д. : с: 1Н; 9,05 м.д. : с : 1Н; 10,10 м.д. : с.: 1Н; 10,60 м.д. : с : 1Н |
| 65 | С1 | 1,40 м.д. : с : 9Н; 3,40-3,70 м.д. : массив : 8Н; 6,85 м.д, : д : 1Н; 7,00 м.д. : с: 1Н; 7,30 м.д. : дд : 1Н; 7,45 м.д. - 7,70 м.д. : массив : ЗН; 8,05 м.д.: с : 2Н; 8,15 м.д. : с: 1Н; 9,05 м.д. : с : 1Н; 10,10 м.д. : с.ΊΗ; 10,65 м.д. : с : 1Н | |
| 66 | С1 | 1,40 м.д. : с : 9Н; 1,60-1,75 м.д. : массив : 4Н; 2,50 м.д. - 2,65 м.д. : массив : 4Н; 2,75 м.д. - 3,00 м.д. : мт: 2Н; 6,25 м.д. : т: 1Н; 6,75 м.д. : д : 1Н; 7,25 м.д. : уш.д : 1Н; 7,45 м.д. - 7,70 м.д. : массив : ЗН; 7,95 м.д. : с : 1Н; 8,05 м.д. : с : 1Н; 8,15 м.д. : с: 1Н; 9,05 м.д. : с : 1Н; 10,10 м.д. : с : 1Н; 10,70 м.д. : с : 1Н | |
| 67 | ХХАн, | Вг | 1,40 м.д. : с : 9Н; 1,60 м.д. : уш.с : 2Н; 2,90 м.д. : д : 2Н; 6,10 м.д. : т : 1Н; 6,75 м.д. : д : 1Н; 7,20 м.д. - 7,40 м.д. : массив : 2Я; 7,70 м.д. - 7,85 м.д. : д : 4Н; 8,00 м.д. : с : 1Н; 9,05 м.д. : с : 1Н; 10,05 м.д. : с : 1Н; 10,70 м.д. : с : 1Н |
- 31 011406
| 68 | ххн (транс) ву/ | С1 | 0,95 м.д. : т : 4Н; 1,35 м.д. : с : ЭН; 1,60-1,80 м.д. : массив : 4Н; 2,25 м.д. - 2,45 м.д. : массив : 2Н; 2,85 м.д.: д : 2Н; 6,10 м.д. : т : 1Н; 6,70 м.д. : д : 1Н; 7,25 м.д. : д : 1Н; 7,40 м.д. - 7,60 м.д. : массив : ЗН; 7,85 м.д. : уш.с : 1Н; 8,00 м.д. : с: 1Н; 9,00 м.д. : с : 1Н; 10,00 м.д. : с : 1Н; 10,65 м.д. : с : 1Н |
| 80 | ДХи. О | С1 | 1,40 м.д. : с : 9Н; 2,65 м.д. : д : ЗН; 4,10-4,35 м.д. : мт: 2Н; 4,654,75 м.д. : мт : 1Н; 6,80 м.д. : д : 1Н; 7,35 м.д.: дд : 1Н; 7,45-7,70 м.д. : мт: ЗН; 8,00-8,15 м.д. : массив : 4Н; 9,05 м.д. : с .· 1Н,* 10,10 м.д. : с : 1Н; 10,60 м.д. : с : 1н |
| 81 | о о Υ ΥΎ. | С1 | 0,00-0,10 м.д.: массив: 2Н; 0,30-0,40 м.д. : массив : 2Н; 0,80-0,90 м.д. : массив : 1Н; 1,40 м.д. : с : ЭН; 1,85 м.д.: уш.с : 1Н; 2,40-2,50 м.д. : массив : 2Н; 2,95 м.д. : д : 2Н; 6,20 м.д. : т: 1Н; 6,75 м.д. : д : 1Н; 7,25 м.д.: уш.д : 1Н; 7,45-7,70 м.д. : массив : ЗН; 7,90 м.д. : с : 1Н; 8,05 м.д. : с : 1Н; 8,20 м.д.: с: 1Н; 9,00 м.д. : с : 1Н; 10,05 м.д. : с : 1Н; 10,70 м.д. : с ; 1Н |
Таблица 4
| Софдин<кия | Строение | Описание спектров ЯМР | |||||||
| 69 | ст | 1,30 | м.д. : | с : 9Н; 3,90 д : | |||||
| Г 1 | 2Н; | 5, 00 м. | д. : д : 4Н; 7,25 | ||||||
| М.д. | : Д : | 1Н; 7,40 м.д. - | |||||||
| Οχ | ] I | 7, 65 | м.д. | : массив : 4Н; | |||||
| ч С1 | 7, 90 | м.д. | : д : 1Н; 8,00 | ||||||
| § й | 0 | о | М.д. : 1Ή 9,10 м.д. | : с : ; 8,50 м.д. : с : | 1Н; 8,10 м.д. : с м.д. : с ; 1Н; : с : 1Н; 10,10 1Н; 10,25 м.д. : | ||||
| с : | 1Н | ||||||||
| 70 | С1 | 1, 00 | М.д. | : мт: ЗН; 3,10 | |||||
| г | М.Д. | : кт: | 2Н; 3,90 д : 2Н; | ||||||
| 5,00 | м.д. | : д : 4Н; 7,25 | |||||||
| οζ | I | м.д. | : д : | 1Н; 7,40 м.д. - | |||||
| Ч >4 | Ч. С1 | 7,65 | м.д. | : массив : ЗН; | |||||
| 7,75 | м.д. | : д : 1Н; 8,05 | |||||||
| 0 | н Л о | М.д. с : 3,60 | : с : .1Н; 8,10 м.д. : 1Н; 8,25 м.д. : α : 1Н; м.д. : с : 1Н; 9,10 | ||||||
| м.д. | : с : | 1Н; 10,20 м.д.: с | |||||||
| : 1Н | 10,30 | м.д. : с : 1Н |
- 32 011406
- 33 011406
| 77 | 7ЦЧ О' | Ч. А | х А о | ЧА н | 1,40 м.д. : с : 9Н; 1,501,65 м.д. : с : 2Н; 2,90 м.д.: д : 2Н; 3,80 м.д. : с : 6Н; 6,10 м.д. : т : 1Н; 6,60 м.д. : с : ЗН; 6,75 м.д. : д : 1Н; 7,20 м.д. - 7,35 м.д.: мт: 2Н; 7,80 м.д. : с : 1Н; 8,10 м.д. : с: 1Н; 9,05 м.д. : с : 1Н; 10,00 м.д. : с : 1Н; 10,50 м.д. : с : 1Н | |
| 78 | ΥΊ | 1,35 м.д. : с : ЭН; 1,50- 1,70 м.д. : уш.с : 2Н; 2,85 | ||||
| О/А ΗζΝ О | γΠι | А | АД | м.д.: д : 2Н; 6,05 м.д. : т : 1Н; 6,70 м.д. : д : 1Н; | ||
| ч-А | .С1 11 | 7,20 м.д. - 7,80 м.д.; мт : 5К; 7,95 м.д. : уш.с : 1Н; 8,00 м.д. : с: 1Н; 9,00 м.д. | ||||
| о | та | : с : 1Н; 10,00 м.д. : с : 1Н; 10,60 м.д. : с : 1Н | ||||
| 79 | Ск | ЖХ/МС: МН*=575 | ||||
| ^О'ПО о | Οψ | ЧА' | .А^· | ДЧ а | ||
| о' | А | |||||
| 82 | σ | (ДМСО+ТФУ) 1,05 м.д. : т : | ||||
| Г 0 | ЗН; 3,20 м.д. : кд : 2Н; | |||||
| ч | Α | ДД | АД | 3,40 м.д.: д : 2Н; 6,45 м.д. : т: 1Н; 6,95 м.д. : д : 1Н; | ||
| Ч А | С1 | 7,20 м.д. : уш.д : 1Н; 7,50- | ||||
| 1Ц4 О | н | о | ХЭ н | 7,75 м.д. : массив : 4Н; В,55 м.д. : с: 1Н; 9,20 м.д. : С : 1Н | ||
| 83 | А | 1г40 м.д. : с : 9Я; 1,60 м.д. : уш.с : 2Н; 2,90 м.д.: | ||||
| Р- | Ν' | д : 2Н; 6,05 м.д. : т : 1Н; | ||||
| н/“Ч | А^ж | 6,75 м.д. : д : 1Н; 7,30 м.д. : д : 1Н; 7,45 м.д. - | ||||
| и | СГ | 7,60 м.д.: мт: 2Н; 7,75-7,90 м.д. : мт : ЗН; 8,00 м.д. : с: 1Н; 9,00 м.д. : с : 1Н; 10,05 м.д. : с : 1Н; 10,60 м.д. : с : 1Н | ||||
Соединение 34 является объектом разделения на два его оптических изомера хиральной хроматографией.
Правовращающий оптический изомер: [а]с=+72,1°; !=25°С; С=0,5 (МеОН).
Левовращающий оптический изомер: [а]с=-73,0°; !=25°С; С=0,5 (МеОН).
Равным образом, используя классические методики комбинационной химии и применяя способы получения, описанные в настоящем изобретении, были получены библиотеки продуктов согласно изобретению. Строение полученных продуктов, а также их характеристики представлены здесь.
Анализы ЖХ/МС были осуществлены на приборе Мюготакк, модель ЬСТ, соединенном с прибором модели НР 1100. Относительное содержание соединений измеряли детектором с линейкой диодов С1315А в области длин волн от 200 до 600 нм и при помощи испарительного детектора рассеяния света (ИДРС) (ОЕПЬ) 8ебех, модель 65. Масс-спектры регистрировали в диапазоне от 180 до 800 (М/ζ). Данные анализировали при помощи программного обеспечения Мюготакк МаккЬупх. Разделения проводили на колонке НурегкП ΒΌ8 С18 (50x4,6 мм), размер частиц: 3 мкм. Градиентное элюирование от 5 до 90% ацетонитрила, содержащего 0,05% (об./об.) трифторуксусной кислоты (ТФУ) в воде, содержащей 0,05% (об./об.) ТФУ, за 3,5 мин при расходе 1 мл/мин. Общая продолжительность процедуры, включая восстановление равновесия колонки, составляет 7 мин.
- 34 011406
Таблица 5
| Сое- дине- ния | Κι | Ах2 | ЖХ/МС (времена удерживания (минуты) ; МН+; МН-) |
| 1 | Фенил | 2,6-Дихлорфенил | 4,42; 616; 614 |
| 2 | трет-Бутил | 3, 5- Диметоксифенил | 4,24; 588; 586 |
| 3 | Этил | 2,6-Дихлорфенил | 3,77; 568; 566 |
| 4 | трет-Бутил | 3,4- Диметоксифенил | 3,93; 588; 586 |
| 5 | трет-Бутил | Фенил | 3,80; 528; 526 |
| 6 | трет-Бутил | 2-Метоксифенил | 4,06; 558; 556 |
| 7 | трет-Бутил | 2,6-Дибромфенил | 4,32; 685; 684 |
| 8 | трет-Бутил | 2-Бром-6хлорфенил | 4,29; 640; 638 |
| 9 | Этил | 2,6-Дибромфенил | 3,83; 658; 656 |
| 10 | Фенил | 2-Бром-6хлорфенил | 4,46; 660; 658 |
| 11 | Фенил | 2,6-Дибромфенил | 4,49; —; 704 |
Таблица 6
| Соединения | Н1 | Аг2 | ЖХ/МС (времена удерживания (минуты); МН+) МН+МН‘) |
| 1 | Фенил | 2,6-Дихлорфенил | 4,75; 543,28 |
| 2 | трет-Бутил | 3,5-Диметоксифенил | 4,52; 515,42 |
| 3 | Этил | 2,6-Дихлорфенил | 4,95; 495,30 |
| 4 | трет-Бутил | 3,4-Диметоксифенил | 4,21; 515,43 |
| 5 | трет-Бутил | Фенил | 4,42; 455,41 |
| 6 | трет-Бутил | 2-Метоксифенил | 4,34; 485,41 |
| 7 | трет-Бутил | 2,6-Дибромфенил | 4,63; 611,25 |
| 8 | трет-Бутил | 2-Бром-б-хлорфенил | 4,72; 567,09 |
| 9 | Этил | 2,6-Дибромфенил | 4,14; 582,96 |
| 10 | Фенил | 2-Бром-6-хлорфенил | 4,88; 587,06 |
| 11 | Фенил | 2,6-Дибромфенил | 4,91; 630,97 |
Соединения согласно изобретению явились предметом фармакологических испытаний, позволяющих определить их противораковую активность.
Соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению были испытаны ίη νίίτο на наборе линий опухолевых клеток человеческого происхождения, полученных от рака молочной железы: ΜΌΑ-ΜΒ231 (Атепсап Туре сийиге со11есйоп, ВосктЫе, Магу1апб, И8А, АТСС-НТВ26), ΜΌΑ-Α1 или ΜΌΑ-ΑΌΚ (называемая линией с множественной устойчивостью к лекарственным средствам (Ндпее тиШ-бгид гез18(ап1 ΜΌΚ) и описанная Е. Колломбом с соавторами (Е. Со11отЬ е1 а1.) в СуШтейу, 12(1):15-25, 1991), и ΜСΕ7 (АТСС-НТВ22);
рака предстательной железы: Όυ145 (АТСС-НТВ81) и РС3 (АТСС-СКЫ435);
рака ободочной кишки: НСТ116 (АТСС-ССБ247) и НСТ15 (АТСС-ССБ225);
рака легкого: Н460 (описанной Кармишелем (Сагткйае1) в Сапсег КехеагсН 47 (4):936-942, 1987 и принятой №1Нопа1 Сапсег ШкШШе, Егебепск Сапсег Векеагск апб ^еνе1οртеηΐ Сеп1ег, Егебепск, Μа^у1аηб, υδΑ);
глиобластомы (8Е268 описанной Вестфалем (\Уе51р11а1) бап§ Вюс11етюа1 & Вюрйу81са1 Кекеагск
- 35 011406
Соттишсайопк 132 (1): 284-289, 1985 и принятой Νηΐίοηηΐ Сапсег 1П5111и(е, кгейепск Сапсег Кезеагсй апй Эеуе1ортеп1 Сепкег, Егейепск, Магу1апй, И8А);
лейкоза (СМЬТ1 описанной Куриямой с соавторами (Кипуата е1 а1.) в В1оой, 74: 1989, 1381-1387, Сода с соавторами (8ойа е1 а1.) в Вп1Ы1 1оигпа1 ок Наета1о1оду, 59: 1985, 671-679 и Дрекслером (Эгех1ег) в Ьеикет1а Кекеагсй, 18: 1994, 919-927 и принятой обществом Ό8ΜΖ, Максйегойег \Уед 1Ь, 38124 ВгаипΑίλλΌΐβ, Сегтапу).
Пролиферация и выживание клеток были определены в тесте с использованием 3-(4,5диметилтиазол-2-ил)-5-(3-карбоксиметоксифенил)-2-(4-сульфофенил)-2Н-тетразолия (МТ8), согласно РирзЬйа Т. е1 а1., Опсо1оду, 2003, 64 (4), 399-406. В этом тесте измеряют способность митохондрий живых клеток превращать МТ8 в окрашенное соединение после 72 часов инкубирования соединения формулы (I) согласно изобретению. Концентрации соединения согласно изобретению, которые приводят к 50%-ному снижению пролиферации и выживания клеток (С150), находятся в интервале от 1 нМ до 10 мкМ, сообразно линии опухолевых клеток и тестируемому соединению.
Так, согласно настоящему изобретению, оказалось, что соединения формулы (I) приводят к снижению пролиферации и выживания опухолевых клеток. Таким образом, оказалось, что соединения согласно изобретению обладают цитостатической активностью и активностью в лечении других пролиферативных заболеваний, таких как псориаз, рестеноз, атеросклероз, СПИД (8ША), например, а также заболеваний, вызываемых разрастанием клеток гладкой сосудистой мышцы, и ревматоидного полиартрита.
Таким образом, согласно другому из его аспектов, объектом изобретения являются лекарственные средства, которые содержат соединение формулы (I), или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, или гидрат или сольват соединения формулы (I).
Упомянутые лекарственные средства находят применение в терапии, в частности, при лечении или профилактике заболеваний, вызываемых или обостряемых пролиферацией клеток и, в частности, опухолевых клеток.
В качестве ингибитора разрастания опухолевых клеток, упомянутые соединения применяют при профилактике и лечении лейкозов, солидных опухолей, одновременно, первичных и метастатических, карцином и злокачественных опухолей, в частности: рака молочной железы; рака тонкой кишки; рака ободочной кишки и прямой кишки; рака дыхательных путей, ротоглотки и нижнего отдела глотки; рака пищевода; рака печени, рака желудка, рака желчных протоков, рака желчного пузыря, рака поджелудочной железы; раков мочевых путей, включая почки, уротелиум и мочевой пузырь; раков женского полового тракта, включая рак матки, шейки матки, яичников, хлорому и трофобластому; раки мужского полового тракта, включая рак предстательной железы, семенных пузырьков, яичек, опухоли зародышевых клеток; раков эндокринных желез, включая рак щитовидной железы, гипофиза, надпочечников; раков кожи, включая гемангиомы, меланомы, саркомы, включая ангиосаркоматоз Капоши; опухолей головного мозга, нервов, глаз, оболочек головного мозга, включая астроцитомы, глиомы, глиобластомы, ретинобластомы, невриномы, нейробластомы, шванномы, менингиомы; гемопоэтических злокачественных опухолей; лейкозов, (острый лимфолейкоз (ОЛЛ) (АЬЬ), острый миелолейкоз (ОМЛ) (АМЬ), хронический миелолейкоз (ХМЛ) (СМЬ), хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) (СЬЬ)), хлором, плазмоцитом, лейкозов Тлимфоцитов или В-лимфоцитов, неходжкинских или ходжкинских лимфом, миелом, различных злокачественных заболеваний крови.
Согласно другому из его аспектов, настоящее изобретение касается фармацевтических композиций, содержащих в качестве действующего начала соединение согласно изобретению. Упомянутые фармацевтические композиции содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения согласно изобретению, или фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата указанного соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Указанные эксципиенты выбирают, сообразно фармацевтической форме и желаемому способу введения, из обычных эксципиентов, известных специалисту.
В фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, топического, местного, внутритрахеального, внутриносового, чрескожного или ректального введения действующее начало формулы (I), приведенной выше, или его возможные соль, сольват или гидрат, могут быть введены в разовой форме введения, в смеси с классическими фармацевтическими эксципиентами, животным и людям для профилактики или лечения расстройств или заболеваний, перечисленных выше.
Соответствующие разовые формы введения включают в себя формы для перорального введения, такие как таблетки, мягкие или твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы и растворы или суспензии для перорального введения, формы для сублингвального, перорального, внутритрахеального, внутриглазного, внутриносового введения, для ингаляции, формы для местного, подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, формы для ректального введения и имплантаты. Для топического нанесения можно использовать соединения согласно изобретению в форме кремов, гелей, мазей или лосьонов.
В качестве примера разовая форма введения соединения согласно изобретению в виде таблетки может содержать следующие компоненты:
- 36 011406
Соединение согласно изобретению 50,0 мг
Маннит 223,75 мг
Кроскармеллоза, натриевая соль 6,0 мг
Кукурузный крахмал 15,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,25 мг
Стеарат магния 3,0 мг
Соединения формулы (I), упомянутые выше, могут быть использованы в суточных дозах от 0,002 до 2000 мг на килограмм массы тела излечиваемого млекопитающего, предпочтительно в ежедневных дозах от 0,1 до 300 мг/кг. Для человека доза может варьировать предпочтительно от 0,02 до 10000 мг в день, более конкретно от 1 до 3000 мг, сообразно возрасту излечиваемого пациента или типу лечения: профилактическому или терапевтическому.
Могут быть частные случаи, в которых годятся более высокие или более низкие дозировки; такие дозировки не выходят за рамки изобретения. Согласно обычной практике дозировку, подходящую каждому пациенту, определяет врач соответственно способу введения, массе тела и индивидуальной реакции указанного пациента.
Настоящее изобретение согласно другому из его аспектов касается также способа лечения патологий, указанных выше, который заключается во введении пациенту эффективной дозы соединения согласно изобретению, или одной из его фармацевтически приемлемых солей, или гидратов, или сольватов.
Согласно настоящему изобретению соединение или соединения формулы (I) могут быть введены в сочетании с одним (или несколькими) противораковым(и) действующим(и) началом(ами), в частности противоопухолевыми соединениями, такими как алкилирующие средства, такие как алкилсульфонаты (бусульфан), дакарбазин, прокарбазин, азотсодержащие горчицы (хлорметин, мелфалан, хлорамбуцил), циклофосфамид, ифосфамид; нитрозокарбамиды, такие как кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин; цитостатические алкалоиды, такие как винкристин, винбластин; таксаны, такие как паклитаксел или таксотер; цитостатические антибиотики, такие как актиномицин; интеркалирующие средства, цитостатические антиметаболиты, антагонисты фолатов, метотрексат; ингибиторы синтеза пуринов; аналоги пурина, такие как меркаптопурин, 6-тиогуанин; ингибиторы синтеза пиримидинов, ингибиторы ароматазы, капецитабин, аналоги пиримидина, такие как фторурацил, гемцитабин, цитарабин и цитозинарабинозид; брехинар; ингибиторы топоизомераз, такие как камптотецин или этопозид; гормональные противораковые антагонисты, включая тамоксифен; ингибиторы киназы, иматиниб; ингибиторы факторов роста; противовоспалительные средства, такие как пентозанполисульфат, кортикостероиды, преднизон, дексаметазон; антитопоизомеразы, такие как этопозид, антрациклины, включая доксорубицин, блеомицин, митомицин и метрамицин; цитостатические комплексы металлов, комплексы платины, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин; альфа-интерферон, трифенилтиофосфорамид, алтретамин; антиангиогенозные средства; талидомид; иммунотерапевтические добавки; вакцины.
Согласно настоящему изобретению соединения формулы (I), равным образом, могут быть введены в сочетании с одним или несколькими другими действующими началами, применяемыми при одной из патологий, перечисленных выше, например, противорвотным средством, болеутоляющим средством, противовоспалительным средством, средством, препятствующим общему истощению.
Продукт согласно изобретению может быть использован для изготовления лекарственного средства, применяемого при лечении патологического состояния, в частности рака.
Настоящее изобретение касается также терапевтических композиций, содержащих соединение согласно изобретению в сочетании с фармацевтически приемлемым эксципиентом сообразно выбранному способу введения. Фармацевтическая композиция может находиться в твердой, жидкой или липосомальной форме.
Из твердых композиций можно назвать порошки, желатиновые капсулы, таблетки. В число форм для перорального введения можно также включить твердые формы, защищенные по отношению к кислой среде желудка. Носители, используемые для твердых форм, представляют собой, в частности, минеральные носители, такие как фосфаты, карбонаты, или органические носители, такие как лактоза, целлюлоза, крахмал или полимеры. Жидкие формы представляют собой растворы, суспензии или дисперсии. Они содержат в качестве диспергирующего носителя либо воду, либо органический растворитель (этанол, Ν-МП (ΝΜΡ) или другие) или смеси поверхностно-активных веществ и растворителей или комплексообразователей и растворителей.
Жидкие формы будут, предпочтительно, пригодны для инъекций и, в силу этого, будут иметь состав, приемлемый для такого применения.
Приемлемые пути инъекционного введения включают в себя внутривенные, внутрибрюшные, внутримышечные и подкожные пути, причем внутривенный путь является предпочтительным.
Вводимая доза соединений согласно изобретению будет подбираться практикующим врачом в зависимости от пути введения пациенту и состояния этого последнего.
Соединения настоящего изобретения могут быть введены индивидуально или в смеси с другими цитостатиками. Из возможных сочетаний можно назвать алкилирующие средства, в частности, циклофосфамид, мелфалан, ифосфамид, хлорамбуцил, бу
- 37 011406 сульфан, тиотепа, преднимустин, кармустин, ломустин, семустин, стептозотоцин, декарбазин, темозоломид, прокарбазин и гексаметилмеламин;
производные платины, как, в частности, цисплатин, карбоплатин или оксалиплатин;
антибиотики, как, в частности, блеомицин, митомицин, дактиномицин;
противомикротрубочковые средства, как, в частности, винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин, таксоиды (паклитаксел и доцетаксел);
антрациклины, как, в частности, доксорубицин, даунорубицин, идарубицин, эпирубицин, митоксантрон, лозоксантрон;
топоизомеразы I и II групп, такие как этопозид, тенипозид, амсакрин, иринотекан, топотекан и томудекс;
фторпиримидины, такие как 5-фторурацил, УФТ (ИЕТ), флоксуридин;
аналоги цитидина, такие как 5-азацитидин, цитарабин, гемцитабин, 6-меркаптомурин, 6-тиогуанин;
аналоги аденозина, такие как пентостатин, цитарабин или флюдарабин;
метотрексат и фолиновая кислота;
ферменты и различные соединения, такие как Ь-аспарагиназа, гидроксикарбамид, транс-ретиноевая кислота, сурамин, дексразоксан, амифостин, герцептин, а также эстрогенные, андрогенные гормоны;
противососудистые средства, такие как производные комбретастатина или колхицина и соответствующие им пролекарства.
Можно также сочетать с соединениями настоящего изобретения обработку излучениями. Упомянутые обработки могут быть прописаны одновременно, отдельно, последовательно. Лечение будет подбираться практикующим врачом в зависимости от излечиваемого заболевания.
Claims (16)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение, отвечающее формуле (I) в которой И1 выбран из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, СН2СОИ4, фенила или фенила, замещенного гидроксилом, и/или галогеном, и/или (С1-С6)алкилом;И4 обозначает гидроксильную группу, (С1-С4)алкоксигруппу, аминогруппу, (С1-С4)алкиламиногруппу, ди(С1-С4)алкиламиногруппу;Аг1 обозначает радикал, выбранный изИ5 обозначает цианогруппу, гидрокси(С1-С4)алкил, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил или группу (С1 Р)..ХИ IX, СО2Я7, СОХНХИIX, СОХИ IX, (ΌΧΊΧΟΙΧ. (СНХХН?СОК8, (СНХХН СОО1ХИ6 обозначает атом водорода, (С1-С4)алкил или одно из значений И5;или, И5 и И6, такие как определенные перед этим, связаны вместе с образованием цикла, от 4- до 7-членного, содержащего от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из Х и О, причем указанный цикл, состоящий 4-7 звеньев, может быть замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из следующих групп: галоген, (С1-С4)алкил, галогенированный (С1-С4)алкил, гидрокси(С1-С4)алкил, (С1С4)алкокси(С1-С4)алкил, (СН2)тХК7К.8, трет-бутоксикарбонил;И7 и И8 обозначают, каждый независимо один от другого, заместитель, выбранный из следующих: Н, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкил-ОН, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил-ХН2, (С1-С4)алкил-(С3С7)циклоалкил, С(=ХН)ХН2, 8О2(С1-С6)алкил, 8О2-фенил, И8 может также обозначать третбутоксикарбонильную группу или бензилоксикарбонильную группу;или И7 и И8 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют радикал азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, причем указанный радикал является незамещенным или замещенным, один или несколько раз, (С1-С6)алкилом, (С1-С4)алкил-ОН, СОО(С1-С6)алкилом, Е; обозначает атом водорода или (С1-С4)алкил;Аг2 обозначает фенильную группу, незамещенную или замещенную от 1 до 5 раз одинаковыми или разными заместителями, выбранными из атома галогена, (С1-С4)алкильной группы, трифторметильной группы или (С1-С4)алкоксигруппы;п обозначает 1, 2 или 3;т обозначает 0, 1, 2 или 3.
- 2. Соединение формулы (I) по п. 1, отличающееся тем, чтоИ1 обозначает трет-бутил, этил или фенил;- 38 011406 и/или Αγι обозначает радикал, выбранный из и/или Κ5 обозначает группу (СН2)пМИ7К8, СОМНМИ7Н8, ίΌΝΚ-Κ^ гидрокси(С1-С4)алкил или ((ΊΙ.+ΝΚ ίΌΙΥ;и/или Κ6 обозначает атом водорода, метил или группу (СН2)пМИ7К8 или гидроксиметил;и/или Аг2 обозначает арильную группу, замещенную 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкоксигруппы;п, Κ7 и Κ8 такие, как определенные перед этим для соединения формулы (I);в форме основания или соли присоединения с кислотой, а также в форме гидрата или сольвата.
- 3. Соединение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что Κ5 выбран из (СН2)пМК7К8, ίΌΝΚ ΙΚ и (СН2)п№7СОК8.
- 4. Соединение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что оно находится в форме: нехиральной, или рацемической, или обогащенной одним стереоизомером, или обогащенной одним энантиомером;и тем, что оно может находиться в форме сольвата, или гидрата, или соли.
- 5. Промежуточный продукт для получения соединения по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что он отвечает следующей общей формуле:СН3 О в которой Κι и Аг2 такие, как определено в одном из пп.1-4.
- 6. Промежуточный продукт для получения соединения по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что он отвечает следующей общей формуле:СНз ° в которой Κι и Аг2 такие, как определено в одном из пп.1-6.
- 7. Промежуточный продукт по п.5 или 6, отличающийся тем, что заместитель Аг2 выбран из следующих: фенил, 2-метоксифенил, 2,6-дихлорфенил, 3,5-диметоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 2,6дибромфенил, 2-бром-6-хлорфенил, 2,4-дихлорфенил и 3,5-дихлорфенил.
- 8. Промежуточный продукт по п.5 или 6, отличающийся тем, что заместитель Κ1 выбран из следующих: этил, трет-бутил и фенил.
- 9. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что вводят в в которой Κι и Аг2 такие, как определены для (I), амин формулы Лг'ЛН2 (III), в которой Αγ'ι представляет собой Αγι, такой как определен для (I), или предшественника Αγι, представляющего собой группу а), Ь), с), й) или е), такую как определена для (I), в которой заместители Κ5 и/или Κ6 являются такими, как определены для (I); в случае необходимости превращают группу Αγ'ι соединения, полученного таким образом, в группу Αγι .
- 10. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что вводят в реакцию:ί) соединение формулы- 39 011406 в которой К10 обозначает удаляемую группу, такую как (а) галоген, в частности С1 или Вг, или (Ь) алкил-8(О)т-, в которой т=0, 1 или 2; в которой обозначает МНС(=К.12)^Н-К4, с В12=О или 8; и ίί) амин формулы Аг'ЬН (III), в которой ЛА представляет собой Аг1, такой как определен для (I), или предшественника Аг1, представляющего собой группу а), Ь), с), ά) или е), такую как определена для (I), в которой заместители В5 и/или К,6 являются такими, как определены для (I); в случае необходимости превращают группу Аг'1 соединения, полученного таким образом, в группу Аг1;в котором:(a) когда К10 представляет собой галоген или алкил-8(О)т- с т=2, реакцию осуществляют в растворителе;(b) когда К10 представляет собой алкил-8(О)т- с т=0 или 1, реакцию осуществляют с Аг'ЬН (III) в расплавленном состоянии при 200°С;в случае необходимости, аминогруппы, присутствующие в группе Аг'1 соединения (III), предварительно превращают в солевые или защищают.
- 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что когда К10 представляет собой галоген или алкил-8(О)тс т=2, реакцию осуществляют в растворителе, предпочтительно полярном:(ί) например, тетрагидрофуране, диметилсульфоксиде или этаноле, в случае необходимости, в присутствии следового количества кислоты, такой как соляная кислота; или (ίί) в диметилсульфоксиде в присутствии сильного основания, такого как 1-ВиОК;при температуре, находящейся в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.
- 12. Лекарственное средство, отличающееся тем, что оно содержит соединение формулы (I) по любому из пп.1-2, или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, или гидрат, или сольват соединения формулы (I).
- 13. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы (I) по любому из пп.1-3, или фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват упомянутого соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
- 14. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-3 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых или обостряемых пролиферацией клеток.
- 15. Применение по п.14 для профилактики и лечения лейкозов, первичных и метастатических солидных опухолей, карцином и раков.
- 16. Фармацевтическая композиция по п.13, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит одно (или несколько) другое(их) цитостатическое(их) действующее(их) начало(начал).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0407898A FR2873118B1 (fr) | 2004-07-15 | 2004-07-15 | Derives de pyrido-pyrimidine, leur application en therapeutique |
| PCT/FR2005/001809 WO2006016067A2 (fr) | 2004-07-15 | 2005-07-13 | Derives de pyrido-pyrimidine, leur preparation, leur application dans le traitement du cancer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200700144A1 EA200700144A1 (ru) | 2007-08-31 |
| EA011406B1 true EA011406B1 (ru) | 2009-02-27 |
Family
ID=34947008
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200700144A EA011406B1 (ru) | 2004-07-15 | 2005-07-13 | Производные пиридо-пиримидина, их получение, их применение в терапии |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7544682B2 (ru) |
| EP (1) | EP1773835B1 (ru) |
| JP (1) | JP5161568B2 (ru) |
| KR (1) | KR101236676B1 (ru) |
| CN (1) | CN101124223A (ru) |
| AR (1) | AR049845A1 (ru) |
| AU (1) | AU2005271071B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0513287A (ru) |
| CA (1) | CA2572614A1 (ru) |
| CR (1) | CR8842A (ru) |
| EA (1) | EA011406B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP067111A (ru) |
| FR (1) | FR2873118B1 (ru) |
| GT (1) | GT200500191A (ru) |
| HN (1) | HN2005000370A (ru) |
| IL (1) | IL180256A (ru) |
| MA (1) | MA28742B1 (ru) |
| MX (1) | MX2007000508A (ru) |
| NO (1) | NO20070837L (ru) |
| PA (1) | PA8639301A1 (ru) |
| PE (1) | PE20060380A1 (ru) |
| SV (1) | SV2006002170A (ru) |
| TN (1) | TNSN06440A1 (ru) |
| TW (1) | TWI391390B (ru) |
| UA (1) | UA95223C2 (ru) |
| UY (1) | UY29015A1 (ru) |
| WO (1) | WO2006016067A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200700992B (ru) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2873118B1 (fr) * | 2004-07-15 | 2007-11-23 | Sanofi Synthelabo | Derives de pyrido-pyrimidine, leur application en therapeutique |
| US7750015B2 (en) * | 2005-05-17 | 2010-07-06 | Schering Corporation | Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof |
| US7737155B2 (en) * | 2005-05-17 | 2010-06-15 | Schering Corporation | Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof |
| AU2006247695B2 (en) * | 2005-05-17 | 2012-08-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocycles as nicotinic acid receptor agonists for the treatment of dyslipidemia |
| FR2887882B1 (fr) | 2005-07-01 | 2007-09-07 | Sanofi Aventis Sa | Derives de pyrido[2,3-d] pyrimidine, leur preparation, leur application en therapeutique |
| FR2896246B1 (fr) | 2006-01-13 | 2008-08-15 | Sanofi Aventis Sa | Derives de pyrido-pyrimidone, leur preparation, leur application en therapeutique. |
| CA2637717A1 (en) * | 2006-01-20 | 2007-08-02 | Schering Corporation | Heterocycles as nicotinic acid receptor agonists for the treatment of dyyslipidemia |
| FR2910813B1 (fr) * | 2006-12-28 | 2009-02-06 | Sanofi Aventis Sa | Nouvelle utilisation therapeutique pour le traitement des leucemies |
| SA08280783B1 (ar) * | 2007-01-11 | 2011-04-24 | استرازينيكا ايه بي | مشتقات بيريدوبيريميدين كمثبطات pde4 |
| TW200835497A (en) * | 2007-01-11 | 2008-09-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds 636 |
| PT2168966T (pt) | 2007-06-15 | 2017-01-02 | Msd Kk | Derivado de bicicloanilina |
| FR2933701A1 (fr) * | 2008-07-08 | 2010-01-15 | Sanofi Aventis | Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2955109B1 (fr) * | 2010-01-08 | 2012-09-07 | Sanofi Aventis | Derives de 5-oxo-5,8-dihydro-pyrido[2, 3-d]pyrimidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996015128A2 (en) * | 1994-11-14 | 1996-05-23 | Warner-Lambert Company | 6-ARYL PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINES AND NAPHTHYRIDINES FOR INHIBITING PROTEIN TYROSINE KINASE MEDIATED CELLULAR PROLIFERATION |
| WO2004085436A2 (en) * | 2003-03-28 | 2004-10-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-carboxylic acid derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1171218A (en) * | 1967-11-09 | 1969-11-19 | Parke Davis & Co | New Heterocyclic Amine Compounds and Methods for their Production |
| IL115256A0 (en) * | 1994-11-14 | 1995-12-31 | Warner Lambert Co | 6-Aryl pyrido (2,3-d) pyrimidines and naphthyridines and their use |
| IL117923A (en) | 1995-05-03 | 2000-06-01 | Warner Lambert Co | Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds |
| US5620981A (en) | 1995-05-03 | 1997-04-15 | Warner-Lambert Company | Pyrido [2,3-D]pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation |
| EP1218336A2 (en) | 1999-09-20 | 2002-07-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Melanin concentrating hormone antagonist |
| GT200100016A (es) | 2000-01-25 | 2001-10-19 | Pirido[2,3,-d]pirimidin-2,7-diaminas inhibidoras de cinasas. | |
| US7053070B2 (en) * | 2000-01-25 | 2006-05-30 | Warner-Lambert Company | Pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,7-diamine kinase inhibitors |
| AP2002002643A0 (en) | 2000-03-06 | 2002-12-31 | Warner Lambert Co | 5-alkylpyrido[2,3-d]pyrimidines tyrosine kinase inhibitors |
| JP2004519422A (ja) | 2000-08-04 | 2004-07-02 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | ２−（４−ピリジル）アミノ−６−ジアルコキシフェニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン |
| AU2002324450A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-08 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel pyridopyrimidines and uses thereof |
| WO2003026666A1 (en) * | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 2-phenylamino-4- (5-pyrazolylamino)-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, as src kinase inhibitors |
| WO2003055866A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-10 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Quinazoline and quinoline derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents |
| PL374544A1 (en) * | 2002-04-03 | 2005-10-31 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Imidazo fused compounds |
| AU2002952453A0 (en) * | 2002-11-01 | 2002-11-21 | Novogen Research Pty Ltd | Aminated isoflavonoid derivatives and uses thereof |
| TW200413381A (en) * | 2002-11-04 | 2004-08-01 | Hoffmann La Roche | Novel amino-substituted dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
| US20050009849A1 (en) | 2003-01-03 | 2005-01-13 | Veach Darren R. | Pyridopyrimidine kinase inhibitors |
| MXPA06003996A (es) * | 2003-10-08 | 2006-07-05 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteina cinasa. |
| WO2005105097A2 (en) | 2004-04-28 | 2005-11-10 | Gpc Biotech Ag | Pyridopyrimidines for treating inflammatory and other diseases |
| FR2873118B1 (fr) * | 2004-07-15 | 2007-11-23 | Sanofi Synthelabo | Derives de pyrido-pyrimidine, leur application en therapeutique |
| FR2887882B1 (fr) * | 2005-07-01 | 2007-09-07 | Sanofi Aventis Sa | Derives de pyrido[2,3-d] pyrimidine, leur preparation, leur application en therapeutique |
| FR2896246B1 (fr) | 2006-01-13 | 2008-08-15 | Sanofi Aventis Sa | Derives de pyrido-pyrimidone, leur preparation, leur application en therapeutique. |
-
2004
- 2004-07-15 FR FR0407898A patent/FR2873118B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-07-13 EA EA200700144A patent/EA011406B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-07-13 AU AU2005271071A patent/AU2005271071B2/en not_active Ceased
- 2005-07-13 MX MX2007000508A patent/MX2007000508A/es active IP Right Grant
- 2005-07-13 EP EP05788772.1A patent/EP1773835B1/fr active Active
- 2005-07-13 AR ARP050102895A patent/AR049845A1/es unknown
- 2005-07-13 KR KR1020077000780A patent/KR101236676B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2005-07-13 SV SV2005002170A patent/SV2006002170A/es unknown
- 2005-07-13 CA CA002572614A patent/CA2572614A1/fr not_active Abandoned
- 2005-07-13 UA UAA200701578A patent/UA95223C2/ru unknown
- 2005-07-13 ZA ZA200700992A patent/ZA200700992B/en unknown
- 2005-07-13 CN CNA2005800278656A patent/CN101124223A/zh active Pending
- 2005-07-13 BR BRPI0513287-8A patent/BRPI0513287A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-07-13 WO PCT/FR2005/001809 patent/WO2006016067A2/fr active Application Filing
- 2005-07-13 JP JP2007520863A patent/JP5161568B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-07-14 TW TW094123921A patent/TWI391390B/zh not_active IP Right Cessation
- 2005-07-14 HN HN2005000370A patent/HN2005000370A/es unknown
- 2005-07-14 PE PE2005000811A patent/PE20060380A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-07-14 PA PA20058639301A patent/PA8639301A1/es unknown
- 2005-07-14 UY UY29015A patent/UY29015A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-07-14 GT GT200500191A patent/GT200500191A/es unknown
-
2006
- 2006-12-21 IL IL180256A patent/IL180256A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-12-26 EC EC2006007111A patent/ECSP067111A/es unknown
- 2006-12-26 TN TNP2006000440A patent/TNSN06440A1/fr unknown
-
2007
- 2007-01-08 US US11/651,376 patent/US7544682B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-01-09 CR CR8842A patent/CR8842A/es unknown
- 2007-01-17 MA MA29620A patent/MA28742B1/fr unknown
- 2007-02-13 NO NO20070837A patent/NO20070837L/no not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-03-31 US US12/415,256 patent/US7893259B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996015128A2 (en) * | 1994-11-14 | 1996-05-23 | Warner-Lambert Company | 6-ARYL PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINES AND NAPHTHYRIDINES FOR INHIBITING PROTEIN TYROSINE KINASE MEDIATED CELLULAR PROLIFERATION |
| WO2004085436A2 (en) * | 2003-03-28 | 2004-10-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-carboxylic acid derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| SCHROEDER M.C. ET AL.: "SOLUBLE 2-SUBSTITUTED AMINOPYRIDO?ä2,3-D?£PYRIMIDIN-7-YL UREAS. STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS AGAINST SELECTED TYROSINE KINASES AND EXPLORATION OF IN VITRO AND IN VIVO ANTICANCER ACTIVITY", JOURNAL OF MEDIClNAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 44, no. 12, 7 June 2001 (2001-06-07), pages 1915-1926, XP001152609, ISSN: 0022-2623, Tables 1-4 * |
| THOMPSON A.M. ET AL.: "Synthesis and structure-activity relationships of soluble 7-substituted 3-(3,5-dimethoxyphenyl)-1,6-naphthyridin-2-amines and related ureas as dual inhibitors of the fibroblast growth factor receptor-1 and vascular endothelial growth factor receptor-2 tyrosine kinases", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 48, no. 14, 17 June 2005 (2005-06-17), pages 4628-4653, XP002372558, ISSN: 0022-2623, Compos?® 107 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA011406B1 (ru) | Производные пиридо-пиримидина, их получение, их применение в терапии | |
| JP4472009B2 (ja) | ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの誘導体、その調製法およびその治療的適用 | |
| RU2292344C2 (ru) | Производные пиридилцианогуанидинов и фармацевтическая композиция на их основе | |
| UA100867C2 (ru) | Производная (аза)индола, замещенная в положении 5, фармацевтическая композиция, которая содержит ее, промежуточные соединения и способ их получения | |
| EA028052B1 (ru) | АЛКИЛАМИДЗАМЕЩЁННЫЕ ПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПРИГОДНЫЕ ДЛЯ МОДУЛЯЦИИ IL-12, IL-23 И/ИЛИ IFNα | |
| JP6850361B2 (ja) | キナーゼを選択的に阻害する化合物及びその使用 | |
| JP2002020386A (ja) | ピラゾロピリジン誘導体 | |
| EA029058B1 (ru) | Фторфенилпиразольные соединения | |
| FR2896246A1 (fr) | Derives de pyrido-pyrimidone, leur preparation, leur application en therapeutique. | |
| AU2019214694B2 (en) | Benzamide compound and preparation method, use, and pharmaceutical composition thereof | |
| JPS61118386A (ja) | トリアゾロキノリン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |