MX2008001504A - Nuevos derivados triciclicos, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Abstract

Compuestos de fórmula (I): (ver fórmula (I)), en la que: A representa un ciclo (hetero)aromático o no que contiene 5,6 o 7 eslabones n y n' representan 0, 1 ó 2 X representa una cadena alquileno tal como se ha definido en la descripción, R3 representa un grupo arilo o heteroarilo, Uno de los grupos R1 o R2 representa un átomo de hidrógeno y el otro representa un grupo de fórmula (II) tal como se ha definido en la descripción.

Description

NUEVOS DERIVADOS TRICÍCLICOS. SU PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN Y LAS COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN La presente invención se refiere a nuevos derivados tricíclicos, a su procedimiento de preparación y a las composiciones farmacéuticas que los contienen. Los compuestos de la presente invención son nuevos y presentan características farmacológicas muy interesantes en el campo de la apoptosis y de la cancerología. La apoptosis, o muerte celular programado, es un proceso fisiológico crucial para el desarrollo embrionario y el mantenimiento de la homeostasis tisular. La muerte celular de tipo apoptótico hace invertir cambios morfológicos, tales como la condesación del núcleo, la fragmentación del ADN, así fenómenos bioquímicos, tales como la activación de las caspasas que degradarán componentes estructurales lave de la célula para inducir su desensamblaje y su muerte. L regulación del proceso de la apoptosis es compleja e implica la activación o la represión de varias vías de señalización intracelular (Cory S. et al, Nature Review Cáncer, 2002, 2, 647-656). Las desregulaciones de la apoptosis están implicadas en determinadas patologías. Una apoptosis aumentada está asociada a las enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la isquemia. A la inversa, las deficiencias en la ejecución de la apoptasis juegan un papel importante en el desarrollo de los cánceres y su quimiorresistencia, de las enfermedades auto-inmunes, de las enfermedades inflamatorias y de las infecciones virales. Así, el escape de la apoptosis forma parte de los signos fenotípicos del cáncer (Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70). Los compuestos de la presente invención, además de su novedad, presentan propiedades pro-apopticás que permiten utilizarlos en las patologías que implican un defecto de la apoptosis, como ejemplo en el tratamiento del cáncer. La presente invención se refiere más particularmente a los compuestos de fórmula (I): en la que: ? A representa un ciclo aromático o no que contiene 5,6 ó 7 eslabones y que puede contener 1 ó 2 heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno, pudiendo estar éste ultimo sustituido con un grupo alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, entendiéndose qué el ciclo A así definido no puede contener 2 átomos de azufre ni 2 átomos de oxígeno y que uno de los eslabones puede representar un grupo C=O, ? n y ?', idénticos o diferentes, representan 0, 1 ó 2, con 0<n+n'<4, ? R3 representa un grupo arilo o heteroarilo, ? X representa una cadena alquileno lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, de la que uno o dos de los átomos de carbono (pueden) estar reemplazado (s) por un átomo de oxígeno, un grupo cicloalquileno, un grupo amileno, un grupo heteroarileno o un grupo SO2, ? uno de los grupos R1 o R2 representa un átomo de hidrógeno y el otro representa un grupo de fórmula (II): en la que: Y representa un grupo C=O o CH2, R5 representa un átomo de hidrógeno y en este caso R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo -NR7R'7 o -CH2-NR7R'7 en los que R7 y R'7, idénticos o diferentes, representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado sustituido con uno o varios grupos arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, heteroariltio, heterocicloalquilo o, NRioR'10 en el que: * R10 y R'10 idénticos o diferentes, se eligen entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado, arilo y heteroarilo, * o bien R10 y R'10 forman un grupo cíelo o bicíclico, saturado o no, sustituido opcionalmente con un heteroátomo elegido entre oxígeno, nitrógeno o azufre, entendiéndose que uno o varios de los eslabones puede (pueden) representar un grupo C=0 o puede (pueden) estar sustituido(s) como prevé la definición posterior de heterocicloalquilo, o R5 y R6 forman con los dos átomos de carbono a los que están unidos, un ciclo aromático o no que contiene 5 ó 6 eslabones del que un átomo de nitrógeno está en para del grupo SO2 y que puede contener además del átomo de nitrógeno otro átomo de nitrógeno y/o un grupo SO2, estando el ciclo así definido sustituido con un grupo R7 tal como se ha definido anteriormente, - R4 representa un átomo de halógeno o un grupo NO2, Re, SO2-R9, alaquilo (C1-C6) lineal o ramificado o alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado, en el que R8 puede tomar todos los valores de R7 tal como se ha definido anteriormente, - R9 representa un grupo amino o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno, entendiéndose que: - por "arilo", se entiende un grupo fenilo, naftilo o bifenilo, - por "heteroarilo", se entiende cualquier grupo mono o bicíclico, que posee al menos una parte aromática y que contiene 5 a10 eslabones y que puede contener 1 a 3 heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre o nitrógeno como los grupos furano, tiofeno, pirrol, imidazolina, piridina, quinoleina, isoquinoleina, cromano, indol, benzotiofeno, benzofurano, 1 ,3-benzodioxol y 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxina, - por "heterocicloalquilo", se entiende cualquier grupo no aromático mono o bicíclico que contiene 4 a10 eslabones y que puede contener 1 a 3 heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre o nitrógeno, - por "cicloalquilo", se entiende cualquier grupo no aromático mono o bicíclico que contiene 4 a10 eslabones, pudiendo estar los grupos arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y cicloalquilo así definidos sustituidos con 1 a 3 grupos elegidos entre alquilo (C1-C6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente con un grupo hidroxi o amino, alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado, hidroxi, carboxi, formilo, nitro, ciano, amino, polihalógenoalquilo (Ci-Ce) lineal o ramificado, alquiloxicarbonilo o átomos de halógeno, - por "amileno", "heteroarileno" y "cicloalquileno", se entiende un grupo arilo, heteroarilo y cicloalquilo respectivamente tales como se han definido anteriormente, insertados en lugar de un átomo de carbono de la cadena alquileno, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o a una base aceptable farmacéuticamente. Entre los ácidos aceptables farmacéuticamente, se pueden citar a título no limitativo los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, masónico, succínico, glutámico, fumárico, tatático, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metano sulfónico, canfórico, etc.... Entre las bases aceptables farmacéuticamente, se pueden citar a título no limitativo el hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, tercbutilamina, etc.. Y representa ventajosamente un grupo C=0. El valor preferido para n y n' es 1. Los grupos R4 preferidos son los grupos NO2 y SO2CF3.

Los grupos X-R3 preferidos son los grupos ([1 ,1 '-bifenil]-2-il) metilo sustituidos opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre hálogeno, ciano, amino, aminometilo, trifluorometilo. R5 representa de forma preferente un átomo de hidrógeno. Los grupos R7 preferidos son los grupos 1-(N,N-dimetilamino)-4-(fenilsulfanil)-butan-3-ilo y 1-(NRioR' o)-4-(fenilsulfanil)-butan-3-ilo, siendo R10 y R'10 tales que forman un grupo cíclico o bicíclico, saturado o no, sustituido opcionalmente con un heteroátomo elegido entre oxígeno, nitrógeno o azufre. RV representa ventajosamente un átomo de hidrógeno.

El grupo Aún más particularmente, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) que son: • Ar-({(4a£R 3-[(4'-cloro[l^ pirazinof 1 ,2-a]quinolin-8-il} cart>oniI)-4-( {(li?)-3-(dimetilamino)- 1 -[(fenil- sidfanü)metil]propil}ammo)^ ? JV-({(4a5,,i?)-3-[(4'-cloro[ 1 ,1 ,-bifenil]-2-ü)metü]-2,3A4a,5,6-hexahidro-lH- sulfanil)metil]propil } amino)-3-nitiObencenos¾lfonamida, bistriíluoroacetato, • N {(4a5,i¾ 3-[(4'Kíloro[l,l,-bifeníl]-3-il)meíil]-2 ,4J4a,5,6 pira2dno[l,2-a]quinolin-8-ü}carbonil)-3-nitro-4- {[2-(feniIsulfanil)etíl]- amino}bencenosulfonamida, » N {(4a£/0-3-[(4»-cloro[UMíifenU]^^ pkazüio[l^a]quinolin-8-il}carbonil)-3-nitro-4- {[2-(fenilsulfanil)etil]- amino}bencenosulfonamida, hidrocloruro, « N-({(4a5,i¾)-3-[(4,-cIoro[l,l^bifemI]-4 1)metU]-2,3A4a,5,6-hex^ pn ino[l,2-a]qrimolin-8-il}caft^ amino}bencenosulfonamida, N-({(4a5;^)-3-[(4,-cloro[l,l,-bifenil]-4-U)metil]-23,4,4a,5,6-hex^ pírazino[ 1 -<zJquinolin-8-ü} carboriil)-3-dtro-4-{[2-(fenüsulfanil)etil]- amino} bencenosulfonamida, hidrocloraro, N-{[( a£/9-3 [ Mfenil]-2-Umeti^^^ a]qumolin-8-ü]cai*oniI}-4-({(lJ -3-^ propil}amino)-3-nitrobencenosulfonainida, N-{[(4a£J?)-3-([l , l^bifenill^-Umeüi^^^^ .S^-heKabidro-lH-pirazi of 1 ,2- a]qxiinolin-8-jl3carbonil } -4-( {( li?)-3-(dünetüamino)- 1 -[(fenilsulfanil)nietil]- propi^amíno^S-nitrobencenosulfonamida, bis(Wdrocloruro), N-{[(4a-S', Í)-3-(2-beneilb8ciO-2 >4>4a,5,6-hexahidro-lH-pi^ 8-il]caibonil} -3-nitro-4- {[2-(fenilsulfenil)etiI]ammo} bencenosulfonamida, N- {{(4aS >3-(2~bend^^ 8-il]carboml}-3-i.itra^{[2^fenilsulJ_aml)etiy hidrocloruro, 3-mlro-/ -({(4aS,/?)-3 2-(2-femIetíl)bencil]-23A4a,5T6-hex^ pirazino(l,2-a]qumolm-8-il}caito^ bencenosulfonamida, ({(4a£¿0-3-[(4^1oro[U'-bif^^ pu^mo[l,2-a]quinolm-8-ü}carboniI)-3-nitro-4-{[2-(fenilsd amino} bencenosulfonamida, . iV^{(4a££)-3-[(4'^loro[ U*-bi^^^ ptfazino[l,2-ajqumol -8-¾^ bencenosulfonamida, • N-{[(4a£í)-3 ÍU'-bifem^ a]quínoün-8 1]carbonil}-3-nitro^-[(3-fenilpropiQamm • 4-[(2-amlmoetil)amino]-N- {[(4a££)-3-([ 1 , 1 ^bifenil]-2-ilmet_J)-2,3 A4a,5,6- hexaMdro H-piraztno[l,2-a]qiM^ • M[(4a-S/ -3-([l,l'-bif^^ a]qumolin-8-il]carbonil} -4- {[3-(dimetílamino)propü][2-(feiulsalfaiii!)etü]ainino} 3-nitrobencenosu] fonamida, • N-{[(4a£i?)-3 [l,r-bifenií]-2-i^ í-]qiiinolin-8-il]carbonjl}-4-{[3-{dim 3-nitrobencenosulfonamida, hidrocloruro, pirazino[l ,2-a]quinolin-8-il)(^bo-úI)-4-{[3-(dimetílamm^ nitrobencenosulfonamida, • -({(43£?)-3-[(4·-?1?G?[1,1 ?? pirazino[ 1 ,2-c}quinolin-8-0 } carbonil)bencenosulfonamida, • 4-{[(2-aminoetil)(2-femleül)am^ ü)metil]-2 A4a,5,6-hexah¡<fro-lH-p^ bencenosulfonamída, 4-{[(2-amkoeül)(2-feiúle^ il)metiIJ-2,3A4aI5>6-hex^dro-^ bencenosulfonamída tris(trifluoroacetato), pirazino[l,2-a]qiHnoün-7-il}carbow^^ suIfaml)metü]piüpil}ammo)-3-m^ N-{[C4a¾/?)-3-([l,r-bifenil]-2-itoietil)-2,3,4,4a^,6-hexaU(iro aJquinoün-7-ü]caibonil}-4-({(li¾)-3^ára^ metil]propil} aniino)-3-nitrobencenosulfonamida, N- {[2-([í, 1 -bifenil]-2-ilmctil)- 1 ,2,3,4-tetrabidropírazinof 1 ,2-a]indol-8-il]- caibonil}-4-({(li?)-3-(dinietilamino)-l-[(fenilsuIíam nitrobencenosulfonamida, N-{[2-([ia*-bifemlJ-2-itaietíl) ,2>3,4-tetraMdropiraa cari3oníl}-4-({(li¾)-3-<cümetílamino)-l-[(fenilsulfanU)metü]pro^^ nitrobencenosulfonamida, bis(hidrocloru« ), • N-({2-[(4'-cloro[ 1 '-bifenil]-2-U)metil]-l A3,4-tetrahidropirazino[ 1 ,2-a]indol-8- U}caAoiiU)^{(l_S)-3-(dimetil^^ nitrobencenosulfonamida, • N-{ {2-[(4'-cloro[l,r-bifemt]-2-ii)metil]- 1 ,2,3,4-tettahidropirazinof 1 ,2-a]mdol-8- il}carboniI)^({(l_¾)-3^dimetil^ nitrobencenosulfonamida, bis(bidrocloruro), pirazinof 1,2-a Jindol-8-il} carbonil)-4-( {( li?)-3-(dimetiIamino)~ 1 -[(fenil- sulfarúl)raetü]propil}arnmo)-3-mtK)bencenosulfcra • N-({(4a/?)-3-[(4*-cloro[U^eii^^^ pirazmofl^^Jqumolm-S-UJcarbot^ sulfanil)mctil]propil}mnino)-3-ni<robencenosulfonaraida, • N-({(4aR)-3-[(4'-cloro[l,l^biTe^^^ pirazuio[l ,2 z]qiiinolin-8-il} carboniI 4-({( 1 i)-3-(dimetilamHio)- 1 -[(fenil- sulfanil)metil]propil}airiin^^ bis(hidrocloruro), • N-({(4a^-3-[(4^1oro[U'-bifenü]-2^ piraidno[l,2^Jquinolin-8-il}carbonil)-4-({(ljR)-3-(dim sulfenil)metirjpropil} animo)-3-iiitrobencenosulfoiiaraida, pirazko[l¿-a]quinolin-8-il}(^o sailfanil)metil]propil} ammo)-3-nitrobencenosulfonaanida, bis(hidrocloruro), • N-{[(4aS)-3-([l,l'-bifenil]-2-i^^ a]quiaolin-8-Ü]carbonü}^(í(l í)-3-(dimetilamin metí l]propil} arnino^S-iiitrobea craiosulforiamida, · N-{[(4a -3-([U'- if« il]-2-ito^^^ a]qumo]in-8-il]<^bonil}-4-({(]^ mdil]prapil}arrn'no)-3-nitrobencenosulfonarnid , bis(hidrocloruro), • N- {[(4aK)-3-([ 1 , 1 ,-bifeml]-2-ibnetíl 23,4>4a,5,6-hexalüo^-lH-pira^ ½- a]quinolin-8-il]carboniI}-4-({(li?)-3^dimetilam-no)-l-[(feniIsul^^ ixieül]propil}aniino)-3-nitrobencenosulfonar-üda, • N-{[(4afl)-3-([l '-bifenil]-2-iunetil)-2,3A4a,S,6^^ a]quhiolk-8-il]catbonil}-4-({^^ metU]propil}amino)-3-mtrobencenosulfo Aq[(4a£/q-3Hll,l >iferül]-2-^ a]quinolin-8-ü]caroorü-}-3-nito sulfonamida, N-({(4aS',R)-3-[(4,-clo-O[ 1 , l,-bifenil]-2-iI)metíl]-2,3,4,4a,5,6-hexahidi¾-lH- pirazino[ l -a]quinolin-8-il}carbonil>4- {(l^)-3-(dimetiIamino)-l -[(fenil- snlfanil)raetil]propil} -3,4-dihidro-2H-l ,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida 1,1 -dióxido, N-({(4aS,-¾)-3-[(4^cloro[l,r >if^^^ pirazÍno[i,2-tí]qtünoUn-8-ü}c.irbonü)-4-{(li?)-3-(<iimeti sulfanil)metil]propiI } -4H- 1 ^^benzotiadiazina^-sulfonainida 1 , 1-dióxido, ?-({(103a)-2-[(4·^??G?[1,1·-?£??1]-2-?)p?ß?1]-1,2,3?? ,10 - hexahidropirazino[ 1 ,2-a] indol-8-il} carbonil)-4-( {( li?)-3^dimetílamino)-l - [(feniIsulfanil)raetil]propiI} amino)-3-nitrobencenosulfonamida, bishidrocloruro, N-({(Í0a/3)-2-[(4'-Cloro[U^bife^^^ hexatídropirazino[l,2-e]indoí-8-n}cart>onil)-4-({(li?)-3-(dm [(fenüsulfanU)metil]propil} aniiiK))-3-mtrobOTC«nosulfonaraida, bishidrocloruro, N {(10aa)-2-[(4'-cloro[l,l^^^ hexahidropirazino[ 1 ,2-a]indol-8-ü } carbonÍl)-4-({( l/?)-3-(4-moifolinil)- 1 - [(fciiil-3ulfanil)metiI]propil} aihino)-3 -nitrobencenosulfonamida, bisMdrocloruro, N-({(10ao^2-[(4'K;loro[l,l'-W^^ hexahidropirazino[ 1.2-a]üidoI-8-il} carbonil)-4-( {( 1 /?)-3-(4-morfoliniI)-l-[(fenüsuli½ul)metil]propil } aimno)-3-[(táfluorometil)sulfon^ bisWdroclomro, N-[((4ai?)-3-{[2 4-clorofeml)-5,5-dimetil-l-dclo exen-l-Ü]metil}-2,3,4>4 hexaMdro-lH-pirazino[l,2-fl]quinoIin-8-il)carbonil]-4-({(li- 3-(4-morf^^ [(femlsulfanil)metil]propil}amino)-3- (trifluorometü)sulfo bishidrocloruro, N-[((10a#-2-{[2-(4-clorofenü)-5,5-dim^ l,2,3A10,10a-hexahidropirazino[l,2-a]^ morfolinil)- 1 -[(fernlsulfanil)metil]propil} amino)-3 -[(trifluorometil)sulfoníl]- bencenosulfonarnida, bishidrocloruro, N-[((4aK>3-{[4^4 lorofi^^^ pirazinof 1 ,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-( {(1 >R)-2-(dirnetj larnino)- 1 - [(femIsulfaniI)metil]etil}amko)-3-nitrobenceM^^ trihidrocloruro.

N-({(4a/2)-3-[(4-amino-4,-cloro[l ,-bífenU]-2-ii)metíl]-2,3A4a-5,6-hexató pü^mo[l,2--i]quinol -8-il}caitonil)^ metiI]propil}amino)-3-mtrobencenosxilfonamida, trihidrocloruro, -f^^-S-í^^aminometí ^'-cloroíl.r-bifeni^^-ilJmetilJ^^^^a^.e- hexahidro- lH-pirazino[ 1 -2-oJquinolin-8-il)caibonilJ -4-( {( ljR)-3-(diraetilaniino)- 1 - [(fenilsul£aniI)metiI]propil} am ino)-3-nifrobencenosulfonamida, trihidrocloruro, N-[((4a/?)-3- {[3,-fluoro-4'-clorofl , i'-bifenil]-2-il]metil} -2,3,4,4a^6-hexahidro- lH-pirazino[l,2^]qumohn-8-il)c^^ [(feiulsulf£mil)metil]propi]}am N-[((4a£)-3- {[4'-(trifluorometil)[l ,r-bifeoU}-2-iL]metíl} -2,3,4,4a,5,6-hexahjdro- lH-pirazino[ 1 ,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-( {(li¾)-3-(dimc ilanjino)- 1 - [(femlsulfaml)metil]propü } amino)-3-m pirazinof 1 ,2-a]quinolin-8-il)carboniJ]-4-( {(lJ? 3^dimetUamino)- 1 -[(fenilsulianil)- mctíl]propü}at_iino)-3-nitrobenceno^Ifonamida, bishidrocloruro, N-({(4a ?)-3-[2-(l,3-beiizooyoxol-5-iI)bencilJ-2^ 4a,5,6-hexaM<iro-lH-pirazinof 1 -a]quinohn-8-il} carfxwul)^ [(ferjil£nilf½il)metiI]propü}am^ N {(4a#)-3-[(4'-cloro[U >i^ pirazino[ 1 ,2-af]qumolin-8-il} carbonil)-4-( {(l.R)-3-(4-morfoliiiil)-l- bishidrocloruro, N-({(4aR)-3-[(4^cloro[l,l'-bife-iil]-2-ü)metil]-2,3 4a,5,6-hexahiá^-lH^ pii ¡no[l -a]qiiinolin-8-il}cart^ [(fenilsulfanil)metit]propil}amio^ bencenosulfonamida, bishidrocloruro, ?-({(4a -3-[( '-?^[?·-?? pirazino[l,2^]quinolin-8-U}carboiJil)-4-({(l-R)-3-(4-metü^ [(fenilsulfann)metil]propií}a^ • N-({(4a/0-3-[(4^cioro[UM>ifena^ pirazino[ 1 ,2-a]quinolin-8-il} carboiül)-4-( {(1?)-3-( l-piperidinil)-l- [(fenilsulfanil)metÜ]propü } amino^S-nitrobencOTiosulfonarnída, bishidrocloruro, • N-({(4a^)-3-t(4'-cloro[ia^bifenil]-2-Íl)raetíl]-2,3,4,4a,5,6-hexaW pirazino[ 1 ,2-a]quinoIin-8-il} carbonil)-4-({(l/?)-3-( 1 -pint»Hdinil)-l - [(fenilsulfaiiil)metil]propil} amino)-3-nitrobencenosulfonamida, bishidrocloruro, • N-({(4a-¾)-3-[(4,-cloro[i ,-bifenil]-2-il)metíI]-2,3A4a,5,6-hexdu<í^ pirazinof 1 ,2-a]quinolin-8-il} carbonií)-4-( {(li?)-3-(3,6-di]iidro- 1 (2H)-piridinil)- 1 - [(feiii]sulJ¾nii)metil]propil} andno)-3-nitrobcncenos lfonatnida, bishidrocloruro, • N-({(4a ?)-3-[(4^1oro[l,r-bifenü]-2-il)metil]-2)3,4,4a,5>6-hexahidro-lH- piradno[l,2-a]quinolin-8-ü}carbonil)-4-( {(1?)-3 -(1 -azepanil)-l - [(fenilsulfanil)metil]propil} arj_ano)-3Hnitix>bencenosulfonar-iida, bishidrocloruro, • N-({(4a£)-3-[(4'-cloro[l,r-bife^^ pú^no[l,2-tf]qiiuioun-8Hfl}caA^^ 3-iI)-l-[(fenilsulfanü)metil3propil}amino)-3-nitrobencenosulfonami bishidrocloruro, • iV-({(4ai?)-3-[(4,-cloroí 1, 1 '-bifeniI]-2-il)metiI]-2^4,4aA6-hex^^ pirazino[l,2-a]qwnolin-8 1}car^ Los enantiómeros, diastereoisómeros así como sales de adición a un ácido o a una base aceptable farmacéuticamente de los compuestos preferidos de la invención forman parte integrante de la invención. La invención engloba igualmente el procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) caracterizado porque se utiliza como producto de partida el compuesto de fórmula (II): en la que Y es tal como se ha definido en la fórmula (I) y Cy representa un sistema tricíclico fusionado de fórmula (IV): b en la que A, X, n, n' y R3 son tales como se han definido en la fórmula (I), estando el grupo -Y-CI unido en posición a o b del sistema tricíclico así definido, compuesto de fórmula (III) sobre el que se condensa en medio básico en presencia o no de un agente de acoplamiento el compuesto de fórmula (V): en la que R4 es tal como se ha definido en la fórmula (I), para obtener el compuesto de fórmula (VI): en la que Cy, Y y R4 son tales como se han definido anteriormente, sobre el que se condensa el compuesto de fórmula HNR7R 7 en la que R7 y R'7 son tales como se han definido en la fórmula (I) para dar lugar al compuesto de fórmula (I/a), caso particular de los compuesto de fórmula (I): en la que Cy, Y, R4, R7 y R'7 son tales como se han definido anteriormente, que puede purificarse según una técnica clásica de separación, que se transforma, si se desea, en sus sales de adición a un ácido o a una base aceptable farmacéuticamente y del que se separan opcionalmente los isómeros según una técnica clásica de separación. Los compuestos de fórmulas (III) y (V) son comerciales o accesibles para el experto en la técnica mediante reacciones químicas clásicas y descritas en la bibliografía. Una variante ventajosa se refiere al procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) caracterizado porqué se utiliza como producto de partida el compuesto de fórmula (??G): en la que Y es tal como se ha definido en la fórmula (I) y Cy representa un sistema triciclito fusionado de fórmula (IV): en la que A, X R3, n y n' son tales como se han definido en la fórmula (I), estando el grupo -Y-OH unido en posición a o b del sistema tricíclico así definido, compuesto de fórmula (??') sobre el que se condesa en medio básico en presencia de un agente de acoplamiento el compuesto de fórmula (VII): en la que R , R5 y Re son tales cornos e han definido en la fórmula (I). para dar lugar al compuesto de fórmula (I) que puede purificarse según una técnica clásica de separación, que se transforma, si se_ desea, en sus sales de adición o a una base aceptable farmacéuticamente y del que se separan opcionalmente los isómeros según una técnica clásica de separación.

Los compuestos de fórmula (?G) y (VII) son comerciales o accesibles para el experto en la técnica mediante reacciones químicas clásicas y descritas en la bibliografía. El estudio farmacológico de los derivados de la invención ha demostrado que poseen propiedades pro-apoptóticas. La capacidad de reactivar el proceso apoptótico en las células cancerosas representa un interés terapéutico importante en el tratamiento de los cánceres. Más particularmente, los compuestos según la invención serán útiles en el tratamiento de los cánceres químico o radiorresistentes, así como en las hemopatías malignas y el cáncer de pulmón de células pequeñas. Entre los tratamientos de los cánceres considerados se pueden citar, sin limitarlos, los cánceres de vejiga, de cerebro, de mama, de útero, las leucemias linfoides crónicas, los cánceres de colon, de esófago, de hígado, las leucemias linfoblásticas, los linfomas foliculares, los melanomas, las hemopatías malignas, los mielomas, los cánceres de ovario, los cánceres de pulmón no pequeñas, los cánceres de próstata y los cánceres de pulmón de células pequeñas. La presente invención tiene igualmente por objeto las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de fórmula (I) solo o en combinación con uno o varios excipientes aceptables farmacéuticamente. Entre las composiciones farmacéuticas según la invención, se podrán citar, más particularmente, las que convienen para la administración oral, parental, nasal, per o transcutánea, rectal, perlinguinal, ocular o respiratoria y principalmente los comprimidos simples o grageados, comprimidos sublinguales, sobres, paquetes, cápsulas, comprimidos perlinguales, pastillas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos y ampollas bebibles o inyectables. La posología varía según el sexo, la edad y el peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la indicación terapéutica o de los tratamientos asociados opcionalmente y se escalona entre 0.01 mg y 1 g cada 24 horas en una o varias tomas. Por otra parte, la presente invención se refiere igualmente a la asociación de un compuesto de fórmula (I) con un agente anticanceroso elegido entre los agentes genotóxicos, los tóxicos mitóticos, los anti-metabolitos, los inhibidores del proteasoma o los inhibidores de quinasa, así como a la utilización de este tipo de asociación para la fabricación de medicamentos útiles en el tratamiento del cáncer. Los compuestos de la invención pueden utilizarse igualmente en asociación con una radioterapia en el tratamiento del cáncer. Las preparaciones y Ejemplos siguientes ilustran la invención y no la limitan de ninguna forma. Preparación 1: Ácido (4aS,R)-3-[(4'-cloro[1 ,1 '-bifenil]-2-il)met¡l]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-pirazino[1 ,2- *]quinolina-8-carboxílico, hidrocloruro Etapa A: 6-Metoxi-2-quinolinacarbaldehído A una solución de 6-metoxi-2-metilquinolina (42g) en 400 mi de mezcla dioxano/H2O (5%) se añade por partes óxido de selenio y el conjunto se calienta a reflujo durante una noche. Se deja enfriar, se filtra el metal y se concentra a sequedad. El sólido marrón oscuro obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de sílice (Heptano/AcOEt 80/20) para dar lugar al producto del título en la forma de un sólido blanco.

Etapa B: 2-{[(6-Metoxi-2-quinolinil), metil] amino} etanol A una suspensión del compuesto obtenido en la Etapa A (28g) en 200 mi de EtOH se añaden 9.5 mi de 3-aminopropanol y el conjunto se lleva a reflujo bajo Dean-Stark durante una noche. El medio de reacción se concentra a sequedad, se recoge con un volumen de 200 mi de EtOH situado a 0°C y se añaden 14 g de NaBh por partes. El conjunto se calienta a reflujo una noche. El medio de reacción se concentra a sequedad, se hidroliza con H2O y se extrae con CH2CI2. Después de secar sobre MgSO4 y de concentrar a sequedad, se obtiene un aceite que cristaliza progresivamente. Los cristales se trituran en éter diisopropílico, se filtran y se secan para dar lugar al producto del título en la forma de cristales beiges. Etapa C: 2-{[(6-Metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolinil)metil]amino}etanol A una disolución del compuesto obtenido en la Etapa B (33g) en una mezcla 50/50 MeOH/KOH 1 M (1.21 ), se añaden por partes 169 g de níquel de Raney. El conjunto se agita a temperatura ambiente una noche. El metal se filtra y el filtrado se concentra a sequedad. El resto se recoge con CH2CI2, se hidroliza con H2O y se extrae varias veces con CH2CI2. Los extractos se reagrupan, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a sequedad. Los cristales obtenidos se trituran en éter diisopropílico, se filtran y se secan para dar lugar al producto del título en la forma de cristales blancos. Etapa D: (4aS, R)-8-Metoxi-2, 3,4,4a, 5,6-hexahidro-1H-pirazino[1, 2-ot]quinolina A una suspensión del compuesto obtenido en la Etapa C (10g) en 200 mi de o-xileno, se añade P2O5 (18g). El conjunto se calienta a 150°C una noche. Se deja enfriar, se concentra a sequedad, se hidroliza lentamente en frío con H2O, se añade lentamente en frío NaOH 5N y el conjunto se agita a temperatura ambiente a 30 minutos. El medio de reacción se extrae varias veces con CH2CI2 se seca sobre MgS04 y se concentra a sequedad. Se obtiene un aceite marrón que corresponde al producto del título que se utiliza directamente sin purificación para la etapa siguiente. Etapa E: (4aS, R)-3-Bencil-8-metoxi-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[1,2- * ]- quinolina El compuesto obtenido en la Etapa D (7 g) se solubiliza en 100 mi de DMF, se añaden sucesivamente 8.85 g de K2C03, 4.2 mi de bromuro de bencilo y 100 mg de Nal y el conjunto se calienta a 80°C durante 2 h. Se concentra a sequedad y se recoge con AcOEt. Se lava la fase orgánica con H2O, con una disolución saturada de LiC1 y con una disolución saturada de NaC1. La fase orgánica se seca sobre MgS04 y se concentra a sequedad. El resto se purifica mediante cromatografía en columna de sílice (Hepatano/AcOEt 95/5) para dar lugar al producto del título en la forma de un sólido blanco cremoso. Etapa F: (4aS, R)-3-Bencil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[1,2- *]-quinolina-8-iltrifluoro metanosulfonato A una disolución del compuesto obtenido en la Etapa E (5 g) en 100 mi de CH2CI2 situada a 0°C se añade una disolución de BBra/ChbCfc 1 M y el conjunto se agita progresivamente a temperatura ambiente. La temperatura y la agitación se mantienen durante una noche. A continuación, se pone a 0°C y se añaden lentamente 50 mL de MeOH y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. El medio de reacción se concentra a sequedad y se recoge varias veces con éter diisopropílico. Los cristales beiges obtenidos se filtran y se secan. Éstos se solubilizan en 100 mi de CH2CI2, se añaden gota a gota 11.6ml de Et3N y el donante de triflato (8.84 g) y el conjunto se agita a temperatura ambiente. Se hidroliza con H2O y se extrae 2 veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos se reagrupan, se secan sobre MgSO4 y se concentran a sequedad. El resto se purifica mediante cromatografía en columna de sílice (Heptano/AcOEt 9/1) para dar lugar al producto del título en la forma de cristales blancos cremosos. Etapa G: (4aS, R)-3-Bencil-2A4,4a,5,6-hexahidro-1H^irazino[1,2- «]-quinolina-8-carboxilato de metilo El compuesto obtenido en la Etapa F (3.6 g) se solubiliza en 100 mi de una mezcla. DMSO/MeOH (3/2) y se añaden sucesivamente 2.6 mi de Et3N, 0.19 de Pd (Oac)2 y 0.935 g de ligando dppf, se desgasea bajo argón 20 minutos, se hace burbujear monóxido de carbono durante 30 minutos y se satura con monóxido de carbono durante 15 minutos. El conjunto se cierra herméticamente y se calienta a 65°C durante 3 h. Se deja enfriar y se expulsa el monóxido de carbono con argón. El medio de reacción se hidroliza con H2O y se extrae con AcOET. Los extractos orgánicos se reagrupan, se secan sobre MgSO4 y se concentran a sequedad. El resto se purifica mediante cromatografía en columna de sílice para dar lugar al producto del título en la forma de un aceite que cristaliza. Etapa H: (4aS, R)-3-Bencil-2,3,4,4a,5,6-Hexahidro-1H-pirazino[1,2- «]-quinolina-8-carboxilato de metilo A una disolución del compuesto obtenido en la Etapa G (3.2 g) en 100 mi de una mezcla THF/MeOH (50/50), se añaden sucesivamente 0.64 g de Pd/C 10% 2.4 g de NH4COOH y el conjunto se calienta a 50 °C durante 4 h. El medio de reacción se enfría, se filtra y se concentra a sequedad. L sólido obtenido se recoge en éter diisopropílico, se tritura, se filtra y se concentra a sequedad para dar lugar al producto del título en la forma de un sólido blanco. Etapa I: (4aS, R)-3-[(4'-Cloro [1,1'-bifenil]-2-il) metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro- 1H-pirazino[1,2- «]- quinolína-8-carboxilato de metilo El compuesto obtenido en la Etapa H (7g) se solubiliza en 100 mi de DMF, se añaden sucesivamente 8.85 g de K2CO3, 4.2 mi de 4-cloro-2'- (clorometil)-1 ,1 '-bifenilo y 100 mg de Nal y el conjunto se calienta a 80 °C durante 2 horas. Se concentra a sequedad, se recoge con AcOEt y se lava con H2O, una disolución saturada de LiC1 y con una disolución saturada de NaCI. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se concentra a sequedad. El resto se purifica mediante cromatografía en columna de sílice (heptano/AcOEt 95/5) para dar lugar al producto del título en la forma de un sólido blanco cremoso. Etapa J: Ácido (4aS, R)-3-[(4'-Cloro [1,1'-bifenil]-2-il) metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[1,2- *]- quinolina-8-carboxílico, hidrocloruro A una disolución de 0.5 g del compuesto obtenido en la Etapa I en 9 mi de dioxano se añaden 9 mi de HCL 6N. El conjunto se calienta a reflujo 4 h y se concentra a sequedad. El sólido resultante se tritura en éter diisopropílico, se filtra y se seca para dar lugar al compuesto del título en la forma de un sólido blanco/azulado. Preparación 2: Ácido (4aS, R)-3-[(4'-Cloro [1,1'-bifenil]-3-il) metil]-2,3,4,4a, 5, 6-hexahidro-1 H-pirazino[ ,2- *]- quinolina-8-carboxílico Se procede como en la Preparación 1 reemplazando en la Etapa I el 4-cloro-2'-(clorometil)-1 , 1 '-bifenilo por el 4-cloro-3'-(clorometil)-1 , 1 '-bifenilo. Preparación 3: Ácido (4aS, R)-3-[(4'-Cloro [1,1'-bifenil]-4-il) metil]- 2, 3,4,4a, 5,6-hexah¡dro-1H-pirazino[1,2-A]-quinolina-8-carboxílico, hidrocloruro Se procede como en la Preparación 1 reemplazando en la Etapa 1 el 4-cloro-2'-(clorometil)-1 ,1'-bifenilo por el 4-cloro-4'-(clorometil)-1 ,1'-bifenilo. Preparación 4: Ácido (4aS, R)-3-[(1,1'-bifenil]-2-ilmetil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[1,2- * ]- quinolina-8-carboxílico, hidrocloruro Se procede como en la Preparación 1 reemplazando en la Etapa I el 4-cloro-2'-(clorometil)-1 ,1'bifenilo por el 2-(clorometil)-1 ,1 '-bifenilo. Preparación 5: Ácido (4aS, R)-3-(2-benc¡lbencil)-2, 3,4,4a, 5,6-hexahidro-1H-pirazino[1 ,2- * ]- quinolina-8-carboxílico, hidrocloruro Se procede como en la Preparación 1 reemplazando en la Etapa I el 4-cloro-2'-(clorometil)-1 ,1'-bifenilo por el 1-bencil-2-(clorometil) benceno. Preparación 6: Ácido (4aS, R)-3-(2-feniletil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[1,2- *]- quinolina-8-carboxílico, hidrocloruro Se procede como en la preparación 1 reemplazado en la Etapa I el 4-cloro-2'-(clorometil)-1 ,1'-bifenilo por el 1-(clorometil)-2-(2-feniletil) benceno. Preparación 7: Ácido (4aS, R)-3-[(4'-cloro [1,1'-bifenil]-2-il) metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[1,2- «]- quinolina-7-carboxílico, hidrocloruro Se procede como en la Preparación 1 reemplazando en la Etapa A la 6-metoxi-2-metilquinolina por la 5-metoxi-2-metilquinolina. Preparación 8: Ácido (4aS, R)-3-([1 '-bifenill^-ilmetil^A a.S.e-hexahidro-1H-pirazino[1,2- «]- quinolina-7-carboxílico, hidrocloruro Se procede como en la Preparación 1 reemplazando en la Etapa A la 6-metoxi-2-metilquinolina por la 5-metoxi-2-metilquinolina y en la Etapa I el 4-cloro-2'-(clorometil)-1 ,1'-bifenilo por el 2-(clorometil)-1 ,1'-bifenilo.

Preparación 9: Ácido 2-([1 ,1 '-bifenil]-2-ilmetil)-2,3,4,4a,5,6-tetrahidropiraz¡no- [1,2- * ]- indol-8-carboxílico, hidrocloruro Etapa A: 5-Metoxi-1H-indol-2-carboxilato de etilo A una suspensión de 20 g de ácido 5-metox¡-1 H-indol-2-carboxílico en 100 mi de etanol absoluto situada a 0°C se añaden gota a gota con una ampolla de bromo 14.5 mi de cloruro de tionilo. Se deja que vuelva progresivamente a temperatura ambiente después de la adición y se calienta a reflujo ligero durante 4 H. Se concentra el medio de reacción y el sólido resultante se tritura en éter diisopropílico, se filtra y se seca. El producto del título se obtiene en la forma de un sólido marrón oscuro. Etapa B: 1-(Cianometil)-5-metoxi-1H-indol-2-carboxilato de etilo A una suspensión de 5.7 g de NaH (60%) en 100 mi de DMF anhidro se añaden gota a gota con una ampolla de bromo 20.8 g del compuesto obtenido en la Etapa A en disolución en 150 mi de DMF anhidro, se deja agitar 30 minutos a temperatura ambiente, se añaden 12 mi de cloroacetonitrilo y el conjunto se agita en la noche a temperatura ambiente. El medio de reacción se concentra a sequedad, se recoge con AcOEt, se hidroliza con H2O y se extrae 2 veces con AcOEt. Las fases orgánicas se juntan, se lavan con una disolución saturada de LiC1 , con una disolución saturada en NaCI, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a sequedad. El sólido se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (Heptano/AcOEt 95/5) para dar lugar al producto del título en la forma de un sólido amarillento. Etapa C: 8-Metoxi-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2- ]indol A 7.35 g de una disolución del compuesto obtenido en la Etapa B en 150 mi de THF anhidro situada a 0°C se añaden gota a gota con una ampolla de bromo 57 mi de una disolución comercial de hidruro de aluminio 1 M en THF. Se deja que vuelva progresivamente a temperatura ambiente y se calienta a reflujo ligero durante 3h. Se deja enfriar, se pone a 0°C y se hidroliza lentamente con una disolución saturada de sal de Rochelle. El medio de reacción se extrae con AcOEt. Los extractos orgánicos se reagrupan, se lavan con una disolución saturada de NaCI, se secan sobre MgSO4 y se concentran a sequedad. Se obtienen 5.7 g de un aceite marrón que corresponde al producto del título. Etapa D: 2-([1 ,1 '-Bifenil]-2-ilmetil)-8-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidropirazino[1 ,2- «] indol Se procede como en la Etapa I de la Preparación 1 a partir del compuesto obtenido en la Etapa C reemplazando el 4-cloro-2'-(clorometil)-1 ,1'-bifenilo por el 2-(clorometil)-1 ,1'-bifenilo. El producto del título se obtiene en la forma de un sólido amarillento. Etapa E: 2-([1 ,1 '-Bifenil]-2-ilmet¡l)-8-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidropirazino[1 ,2- a] indol-8-il trifluorometanosulfonato Se procede como en la Etapa F de la Preparación 1. El producto del título se obtiene en la forma de un sólido amarillo-anaranjado. Etapa F: 2-([1>1'-Bifenil]-2-¡lmet¡l)-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2- *] indol-8-carboxilato de metilo Se procede como en la Etapa G de la Preparación 1. El producto del título se obtiene en la forma de un sólido amarillento. Etapa G: Ácido 2-([1 ,1 '-bifenil]-2-ilmetil)-1 ,2,3,4-tetrahidropirazino[1 ,2-a] indol-8-carboxílico, hidrocloruro Se procede en la Etapa J de la Preparación I. El producto del título se obtiene en la forma de un sólido amarillento.

Preparación 10: Ácido 2-[(4'-cloro [1,1'-bifenil]-2-il) metil]-1 ,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2- *] indol-8-carboxílico, hidrocloruro Se procede como en la Preparación 9 reemplazando en la Etapa D el 2-(clorometil)-1 ,1'-bifenilo por el 4-cloro-2'-(clorometil)-1 ,1'-bifenilo. Preparación 11: Ácido (10aS, R)-2-[(4'-cloro [1,1'-bifenil]-2-il) metil]-1, 2,3,410,10a-hexahidropirazino[1, 2- *]indol-8-carboxílico, hidrocloruro Etapa A: 2-[(4'-C!oro [1,1'-bifenil]-2-il) metil]-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2- ]indol-8-caroxílato de metilo Se procede como en la Preparación 9 Etapas A a F reemplazando en la Etapa D el 2-(clorometil)-1 ,1 '-bifenilo por el 4-cloro-2'-(cloromet¡l)-1 ,1'-bifenilo. Etapa B: (10aS, R)-2-[(4'-cloro [1,1'-bifenil]-2-il) metil]- ,2,3,410,10a-hexahidropirazino[1,2- *]indol-8-carboxílato de metilo A una solución de 0.2 g del compuesto obtenido en la Etapa A en 5 mi de ácido acético, se añaden a temperatura ambiente 0.158 g de NaBhbCN. El medio de reacción se agita durante 48 h. Se hidroliza el medio con una disolución saturada de NaHCÜ3 y se extrae con AcOEt. Las fases orgánicas se juntan, se lavan con una disolución saturada de NaCI, se secan sobre MgSO4, se filtran y se evaporan a sequedad. El compuesto del título se purifica mediante cromatografía en gel de sílice. Etapa C: Ácido (10aS, R)-2-[(4'-cloro [1,1'-bifenil]-2-il) metil]-1 ,2,3,410,10a-hexahidropirazino[1,2- *]indol-8-carboxílico, hidrocloruro Se procede como en la Etapa J de la Preparación 1 a partir del compuesto obtenido en la Etapa B. Preparación 12: Ácido(4aS)-3-[(4'-cloro[1 ,1 '-bifenil-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6- hexahidro-1 H-pirazino[1 ,2- «]quinolina-8-carboxílico, hidrocloruro Etapa A: (4aS)-8-Metoxi-3-[(2S)-2-metoxi-2-feniletanoil]-2,3,4,4a,5,6- hexahidro-1 H-pirazino[1 ,2- «]quinolina En un primer momento, a una disolución de 4.94 g de ácido S- metoxifenilacético en 100 mi de CH2CI2., se añaden 36.5 mi de cloruro de tionilo. Se calienta el medio de reacción a 40 °C durante medio día y se deja enfriar a temperatura ambiente. Se evapora a sequedad y se obtiene un aceite. En un segundo momento, a una disolución de 6.18 g del compuesto obtenido en la Etapa D de la Preparación 1 en 120 mi de CH2CI2 y 240 mi de NaOH 1 N, se añade el aceite obtenido anteriormente en 120 ni de CH2CI2. Se agita el conjunto vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 h. Se separan las dos fases y se extrae una vez con CH2CI2. Después de un lavado con una disolución saturada en NaCI y de un secado sobre MgS04, se concentra a sequedad. La mezcla se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice (éter de petróleo/AcOEt 80/20) y da lugar a la mezcla de los dos diastereoisomeros en la forma de un aceite. La separación de los diastereoisomeros se realiza mediante cromatografía liquida preparativa óptica en chiralpak AD con EtOH como disolvente y eluyente. Etapa B: (4aS)-8-Metoxi-2, 3,4,4a, 5, 6-hexahidro-1 H-pirazino[1 ,2-a]quinolina A una disolución de 3.91 g del compuesto obtenido en la Etapa A en 150 mi de THF se añaden 9.6 g de KOtBu. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente medio día y una noche. Se evapora el THF, el medio de reacción de hidroliza con H2O y se extrae con AcOEt. Después de un lavado con una disolución saturada en NaCI y de un secado sobre MgSO4, se concentra a sequedad. La mezcla se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice (CH2Cl2/MeOH/NH4OH(95/5/0.5)) para dar lugar al producto de título en la forma de un aceite. Etapa C: Ácido (4aS)-3-[(4'-cloro [1,1'-bifenil]-2-il) metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-pirazino[1 ,2- *]aquinolina-8-carboxílico, hidrocloruro Se procede como en las Etapas E a J de la Preparación 1 a partir del compuesto obtenido en la Etapa B. Preparación 13: Ácido (4aR)-3-[(4'-cloro [1,1'-bifenil]-2-il) metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-pirazino[1 ,2- *]aquinolina-8-carboxílico, hidrocloruro Se procede como en la Preparación 12 tomando en la Etapa A el otro diastereoisómero obtenido. Preparación 14: Ácido (4aS)-3-([1 ,1 '-bifenil]-2-ilmetil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[1,2- <t]aquinolina-8-carboxílico, hidrocloruro Se procede como en la Preparación 12 y reemplazando en la Etapa I de la Preparación 1 el 4-cloro-2'-(clorometil)-1 ,1'-bifenilo por el 2-(clorometil)- ,1 '-bifenilo. Preparación 15: Ácido (4aR)-3-([1 ,1 '-bifenil]-2-¡lmetil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[1,2- <*]aquinolina-8-carboxílico, hidrocloruro Se procede como en la Preparación 13 y reemplazado en la Etapa I de la Preparación 1 el 4-(clorometil)-1 ,1 '-bifenilo por el 2-(clorometil)-1 ,1'-bifenilo. Preparación 16: Ácido (4aS, R)-3-([1,1'-bifenil]-2-ilsulfonil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-pirazino[1 ,2- *]aquinolina-8-carboxílico, hidrocloruro Etapa A: 3-([1 ,1 '-bifenill^-ilsulfoni -e-metoxi^.S^^a.S.e-hexahidro.l H-pirazino[1 ,2-a]quinolina Se procede en la Etapa E de la Preparación 1 reemplazando el bromuro de bencilo por el cloruro de [1 ,1 '-b¡fenil]-2-sulfon¡lo. Etapa B: Ácido 3-([1 ,1 '-bifenil]-2-ilsulfonil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-piraz¡no[1 ,2- *]quínolina-8-carboxílíco, hidrocloruro Se procede como en las Etapas F, G y J de la Preparación 1 a partir del compuesto obtenido en la Etapa A. Preparación 17: Ácido 3-[(4'-cloro[1,1 '-bifenil]-2-ll)metil]-2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1 ,2- < ][1]benzazepina-9-carboxílico Etapa A: 6-metoxi-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona O-metil-oxima A una disolución de 28.64 g de 6-metoxi-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona en 500 mi de metanol se añaden 28.93 g de Na2HP04.2H20 y 27.15 g de MeONH2.HCI. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Después de concentrar, el resto se recoge en una mezcla CH2CI2/H2O y la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra para dar lugar al producto esperado. Etapa B: N-(6-Metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l -il)-0-metil-hidroxilamina A una disolución de 10 g del compuesto obtenido en la Etapa A en 100 mi de etanol se añaden 17.2 mi del complejo BH3. piridina. Después de haber llevado el medio de reacción a 0°C, se añaden gota a gota 200 mi de una disolución de HCI 2.5 N durante una duración de 3 h. Después de volver a temperatura ambiente y de agitar durante 1 h, se añade gota a gota una disolución saturada de NaHCO3 a 0°C hasta pH 5. La fase acuosa se extrae con CH2CI2, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra y se purifica mediante una cromatografía en columna de sílice (heptano/AcOEt) para dar lugar al producto esperado. Etapa C: 7-metoxí-2-v¡nil-2,3,4,5-tetrahídro-1H-benzazepina A una disolución de 10 g del compuesto anterior en 100 mi de THF se añaden 145 mmoles de bromovinil magnesiano en 145 mi de THF. La adición se hace a 0°C en 40 minutos y la mezcla de reacción se vuelve a subir a temperatura ambiente. Después de 1 h de agitación, el medio se hidroliza con agua gota a gota a 0°C y la fase acuosa se extrae con CH2CI2. Las fases orgánicas se juntan, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. El resto obtenido se purifica mediante una cromatografía en columna de sílice (heptano/AcOEt) para dar lugar al producto esperado. Etapa D: 7-metoxi-2-vinil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzazepina-1-carboxilato de tere-butilo A una disolución de 1.52 g del compuesto de la etapa C en 15 mi de THF se añaden 2.45 g de B0C2O y 1.55 g de K2CO3. La mezcla de reacción se lleva a 60°C y se agita durante 16 h. Después de diluir en una mezcla AcOEt/H2O, la fase acuosa se extrae con AcOEt, las fases orgánicas se juntan, se lavan con agua y con una disolución saturada de NaCI, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. El resto obtenido se purifica mediante una cromatografía en columna de sílice (heptano/AcOEt) para dar lugar al producto esperado. Etapa E: 7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina-2-carboxilato de metilo A una disolución de 1 g del compuesto anterior en 50 mi de CH2CI2 se añaden 12 mi de una disolución de NaOH, 2.5N en metanol. El conjunto se enfría a -78°C y se aplica una corriente de ozono. Después de la aparición del color azul característico, el medio de reacción se hidroliza y se extrae con AcOEt. Las fases orgánicas se juntan, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. El resto obtenido se pone en disolución en una disolución de HCI, 4N en dioxano. Después de neutralizar, la fase se extrae con CH2CI2 y las fases orgánicas se juntan, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. El resto obtenido se purifica mediante una cromatografía en columna de sílice (CH2Cl2/MeOH) para dar lugar al producto esperado. Etapa F: 1-({[(bencilox¡) carbonil] amino} acetil)-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepina-2-carboxilato de metilo A una disolución de 14.3 g de ácido [(benciloxi) carbonil] amino-acético en 300 mi de THF se añaden 14.2 g de PCIs por partes a 0°C. El conjunto se agita a esta misma temperatura durante 2 h. Se añade gota a gota una disolución de 10 g del compuesto de la etapa E en 100 mi de THF y 50 mi de piridina a 0°C durante 2 h al medio de reacción. Éste se lleva a temperatura ambiente y se agita durante 16 h. El medio heterogéneo obtenido se hidroliza gota a gota a 0°C y se extrae con AcOEt. Las fases orgánicas se juntan, se lavan con una disolución saturada de NaHCO3 y una disolución saturada de NaCI, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. El resto obtenido se purifica mediante una cromatografía en columna de sílice (heptano/AcOEt) para dar lugar al producto esperado. Etapa G: 9-metoxi-2,3,4,5,6,7-hexahidropirazino[1 ,2- <t][1]benzazepina-1,4-diona A una disolución de 10 g del compuesto obtenido en la etapa F en 400 mL de una THF/MeOH (1/3), se añaden sucesivamente 2 g de Pd/C 10% y 4.1 g de NH4COOH. El conjunto se calienta a 50°C durante 1 h. El medio de reacción se enfría, se filtra y se concentra a sequedad. El sólido obtenido se recoge en éter diisopropílico, se tritura, se filtra y se concentra a sequedad para dar lugar al compuesto esperado.

Etapa H: 3-bencil-9-metoxi-2,3,4a,5,6,7-hexahidropirazino[1 ,2- «][1]benzazepina-1,4-diona A una disolución heterogénea de 1.6 g de NaH 60 % en 50 mi de DMF, se añaden, gota a gota, 7 g del compuesto de la etapa G en 450 mi de DMF a 0°C durante 2 h. Después de volver a temperatura ambiente, se añaden 4 mi de bromuro de bencilo en 30 min y el medio de reacción se agita durante 16 h. Después de concentrar, el resto se recoge a 0°C en una mezcla AcOEt y una disolución saturada de NaHCO3. La fase acuosa se extrae con AcOEt, las fases orgánicas se juntan, se lavan con una disolución saturada de LiC1 , se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. El resto obtenido se purifica mediante una cromatografía en columna de sílice (heptano/AcOEt) para dar lugar al compuesto esperado. Etapa I: 3-bencil-9-metoxi-1 ,2,3,4,5,6,7-octahidropirazino[1 ,2- «][1]benzazepina A una disolución de 7 g del compuesto de la etapa H en 150 mi de THF se añaden, por partes, 2.27 g de NaBh a 0°C. La mezcla de reacción se agita a esta misma temperatura durante 30 minutos. A continuación, se añaden, 11.4 mi del complejo de BF3. EteO gota a gota a 0°C durante 1 H. Después de volver a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se refluye durante 16 h y se añaden 50 mi de una disolución de HCI, 5N gota a gota a 0°C. El medio de reacción se calienta a reflujo durante 1 h antes de hidrolizarlo con 50 mi de NaOH, 5N hasta pH. La fase acuosa se extrae con AcOEt, las fases orgánicas se juntan y se lavan con una disolución saturada de NaHCO3, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. El resto obtenido se purifica medíante una cromatografía en columna de sílice (heptano/AcOEt) para dar lugar al compuesto esperado. Etapa J: 3-benc¡l-1 ,2,3,4,4a, 5,6, 7-octahidropirazino[1, 2- *][1]benzazepin-9-iltrifluorometano sulfotano Se procede como en la etapa F de la preparación 1. Etapa K: 3-bencil-1, 2, 3,4,4a, 5,6, 7-octahidropirazino[1,2-*][1]benzazepina-9-carboxilato de metilo Se procede como en la etapa G de la preparación 1. Etapa L: 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-*][1]benzazepina-9-carboxilato de metilo, hidrocloruro A una disolución de 1.5 g del compuesto anterior en 35 mi de una disolución de HCI, 1 N en metanol se añaden 300 mg de catalizador de paladio. La disolución heterogénea se hidrogena durante 48 h a una presión de 2 bares. El medio de reacción se filtra y se lava con metanol para dar lugar al compuesto del título en la forma hidrocloruro. Etapa M: 3-[(4'-cloruro[1 ,1 '-bifenil]-2-il)metil]-1 ,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-« ][1]benzazepina-9-carboxilato de metilo Se procede como en la etapa I de la preparación 1. Etapa N: Ácido 3-[(4'-cloro[1 , 1 '-bifenil]-2-il)metil]-1 ,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-*][1]benzazepina-9-carboxílico A una disolución de 850 mg del compuesto de la etapa M en 15 mL de una mezcla dioxano/H2O (4/1 ) se añaden 387 mg de LiOH. El conjunto se agita durante 4 h y se concentra a sequedad. Después de diluir en HCI, 0.5 N, la fase acuosa se extrae con AcOet. Las fases orgánicas se juntan, se lavan con una disolución saturada de NaHC03 y con una disolución saturada de NaCI, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. El sólido resultante se liofiliza en una mezcla ACN/H2O para dar lugar al compuesto del título. Preparación 18: Ácido (10aa)-2-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]- 1 ,2,3,4,10,1 Oa-hexahidro pirazino[1 ,2- *]indol-8-carboxílico(a=R o S) El compuesto se obtiene por separación en chiralpak AD de la mezcla racémica obtenida en la Preparación 1 1 utilizando metanol, acetonitrilo y dietilamine como eluyentes. Tiempo de retención: 8.7 minutos Preparación 19: Ácido (10aP)-2-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1 ,2,3,4,10,1 Oa-hexahidro pirazino[1 ,2- «]indol-8-carboxílico(p=R o S) El compuesto se obtiene por separación en chiralpal AD de la mezcla racémica obtenida en la Preparación 1 1 utilizando metanol, acetonitrilo y dietilamine como eluyentes. Tiempo de retención: 9.6 minutos Preparación 20: Ácido 6-(terc-butoxicarbonil)-3-[(4'-cloro[1 ,1 '-bifenil]-2-il)metil]-1 ,2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H- pirazino[1 ,2- < ]quinoxalina-8-carboxílico Etapa A: ácido 4-[(benciloxi) carbonil]-1-(2-nitrofenil)-2-piperazina carboxílico A una disolución de 5 g de ácido 2-piperazina carboxílico dihidrocloruro en 20 mi de agua se añaden 19.5 mi de una disolución de NaOH, 2.5 N, y una disolución de 2.07 g de sulfato de cobre en 40 mi de agua. La disolución azul así obtenida se enfría a 5 °C, se añaden de una vez 2.5 g de Na2CO3 y, gota agota, una disolución de 3.85 mi de cloroformato de bencilo en 20 mi de dioxano. Después de volver a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agita durante 24 h. El precipitado se filtra para proporcionar el ácido 4-[(benciloxi) carbonil]-2-piperazina carboxílico quelado con cobre. Este último compuesto se pone en disolución en 375 mi de agua y se añaden 4.5 g de EDTA. La mezcla de reacción se calienta a 80 °C durante 3 h y se concentra a sequedad. El resto se recoge en 75 mi de DMSO. Se añaden 3.43 g de 2-fluoro- nitrobenceno y 15 mi de Et3N y la mezcla de reacción se lleva a 60°C durante 48 h. Después de volver a temperatura ambiente, la disolución se lleva a pH 3 mediante HCI, 5N, se diluye en 250 mi de agua y se extrae con AcOEt. Las fases orgánicas se lavan con agua, se secan sobre sulfato de magnesio, se concentran y se purifican mediante una cromatografía en columna de sílice (ChteCte/MeOH) para dar lugar al producto esperado. Etapa B: 5-oxo-1 ,2,3,4,4aa,5,6-hexanohidro-3H-pirazino[1 ,2- *]quinoxalina-3-carboxilato de bencilo A una disolución de 5.7 g del compuesto de la Etapa A con 100 mi de ácido acético se añaden, por partes, 8 g de polvo de hierro. La mezcla se caliente a 60°C durante 3 h y, después de volver a temperatura ambiente, se añaden 50 mi de HCI, 1 N. La disolución se extrae con diclorometano y las fases orgánicas se juntan, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. El resto se purifica mediante una cromatografía en columna de sílice (heptano/AcOEt) para dar lugar al producto esperado. Etapa C: 8-Bromo-5-oxo-1 ,2,3,4,4a, 5, 6-hexahidro-3H-pirazino[1 ,2- *]quinoxalina-3-carboxilato de bencilo A una disolución de 4.4 g del compuesto de la Etapa B en 40 mi de DMF se añade a 0°C en 25 minutos una disolución de 2.55 g de N-bromosuccinimida en 30 mi de DMF. La disolución naranja se mezcla a esta misma temperatura durante 1.5 h y se diluye en una mezcla H2O/AcOEt (1/1). La fase acuosa se extrae con AcOEt, las fases orgánicas se juntan y se lavan con agua y con una disolución saturada de LiCI antes de sacarlas sobre sulfato de magnesio, de filtrarlas y de concentrarlas. El resto obtenido se purifica mediante una cromatografía en columnas de sílice (heptano/AcOEt) para dar lugar al producto esperado. Etapa D: 8-Bromo-1,2,3,4,4a,5,6-hexahidro-3H-pirazino[1 ,2- *]quinoxalina-3-carboxilato de bencilo Se procede como en la Etapa I de la Preparación 17 utilizando el compuesto obtenido en la etapa anterior. Etapa E: 3-bencil 6-terc-butil 8-bromo-4a, 5-dihidro-1 H-pirazino [1 ,2- *] quinoxalina-3,6(2H, 4H)-dicarboxilato Se procede como en la Etapa D de la Preparación 17 utilizando el compuesto obtenido en la etapa anterior. Etapa F: 3-bencil 6-terc-butil 8-metil-4a, 5-dihidro-1 H-pirazino [1 ,2- *] quinoxalina-3,6,8(2H,4H)-tricarboxilato Se procede como en la Etapa G de la Preparación 1 utilizando el compuesto obtenido en la etapa anterior. Etapa G: 6-terc-butil 8-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidro-6H-pirazino[1,2-<t]quinoxalina-6,8-dicarboxilato A una disolución de 1.1 g del compuesto obtenido en la Etapa F en 40 mmL de una mezcla THF/MeOH (1/1 ), se añaden sucesivamente 0.22 g de Pd/C, 10% y 144 mg de NH4COOH. El conjunto se calienta a 50°C durante 4 h. El medio de reacción se enfría, se filtra y se concentra a sequedad. El sólido obtenido se recoge en éter diisopropílico, se tritura, se filtra y- se concentra a sequedad para dar lugar al compuesto del título. Etapa H: 6-terc-butil 8-metil 3-[(4'-cloro [1,1'-bifenil]-2-il) metilJ-1 ,2,3,4,48,5- hexahidro-6H-pirazino[1 ,2- < ]quinoxalina-6,8-dicarboxilato Se procede como en la Etapa I de la preparación 1 utilizando el compuesto obtenido en la etapa anterior. Etapa I: Ácido 6-(terc-butoxicarbonil)-3-[(4'-cloro [1,1'-bifen¡l]-2-il) metil]-2,3,4,4a, 5, 6-hexahidro-1 H-pirazino[1 ,2- < ]quinoxalina-8-carboxílico Se procede como en la Etapa N de la Preparación 17 utilizando el compuesto obtenido en la etapa anterior. Preparación 21:Ácido 6-(terc-butoxicarbonil)-3-[(4'-cloro[1 ,1 '-bifenil]-2-il)metil]-5-oxo-2, 3,4,4a, 5, 6-hexahidro-1H-pirazino[1,2-*]quinoxalina-8-carboxílico El compuesto del título se obtiene siguiendo las mismas etapas desarrolladas en la Preparación 20 excepto por dos diferencias: la etapa D se suprime, mientras que en la etapa E, la adición del grupo Boc se hace en presencia de HNa (y no de K2CO3) en DMF (y no enTHF). Preparación 22: 1 -bromo-2-(bromometil)-4,4-dimetil-1 -ciclohexeno Etapa A: 4,4-dimetil-ciclohexanona A una disolución de 4,4-dimetil-2-ciclohexen-1-ona (0.0805 moles, 10.6 mi) en 110 mi de AcOEt, se añade 1 g, por partes, de Pd/C, 5% y el conjunto se agita durante 2 h a temperatura ambiente bajo presión atmosférica de hidrógeno. Se filtra el paladio y se concentra a sequedad. El aceite así obtenido cristaliza progresivamente. Se obtiene así el compuesto del título en forma de un sólido blanco. Etapa B: 2-bromo-5,5-dimetil-1-ciclohexeno-1-carbaldehído A una mezcla de 110 mLl de CH2CI2 y de 18.7 mL de DMF situada a 0°C en un baño de hielo, se añaden, gota a gota, 20.1 mi de tribromuro de fósforo. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se enfría a 0°C el medio de reacción y se añaden 10.5 g del compuesto de la Etapa A en disolución en 90 mL de CH2CI2. A continuación, el conjunto se agita progresivamente a temperatura ambiente durante 4 horas, antes de verterlo en una mezcla de hielo/disolución saturada de NaHCO3. Se agita durante una hora y se extrae con Et2Ü. Las fases orgánicas se reagrupan, se lavan con una disolución saturada de NaCI, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a sequedad. El resto se purifica en columna de sílice (heptano AcOEt gradiente 0% a 5% AcOEt). Se obtiene el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. Etapa C: (2-bromo-5,5-dimetil-1 -ciclohexen-1 -il)-metanol A una disposición de 12.48 g del compuesto de la Etapa B situada a 0°C en 120 mL de metanol, por partes, 3.23 g de borohidruro de sodio. El conjunto se agita progresivamente a temperatura ambiente durante 5 horas. El medio de reacción se enfría a 0 °C, se hidroliza y se extrae con CH2CI2. Las fases orgánicas se reagrupan, se lavan con una disolución satura de NaCI, se secan sobre sulfato de magnesio y finalmente se concentran a sequedad. Se obtiene el compuesto del título en forma de un aceite incoloro que se purifica mediante cromatografía en columna de sílice (heptano/AcOEt). Etapa D: 1-bromo-2-(bromometil)-4,4-dimetil-1-ciclohexeno Se ponen en disolución 3.96 g del compuesto de la Etapa C en 70 mL de Et2O, estando situado el conjunto a 0°C. Se añaden, gota a gota, 1.7 mi de tribromuro de fósforo. El conjunto se agita a esta temperatura durante 1 h 30. A continuación, el medio de reacción se hidroliza antes de extraerlo con Et2O. Las fases orgánicas se reagrupan, se lavan con una disolución saturada de NaHCO3, con una disolución saturada de NaCI, se secan sobre sulfato de magnesio y finalmente se concentran a sequedad. El compuesto del título se obtiene en forma de un aceite incoloro que se purifica mediante cromatografía en columna de sílice (heptano/AcOEt). Preparación 23: Ácido (4aR)-3-{[4'-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohexen-1-il] metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[1 ,2-*]quinolina-8-carboxilico, hidrocloruro Etapa A: (4aR)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-pirazino[1 ,2-*]quinolina-8-carboxilato de metilo Se procede como en las Etapas A y B de la Presentación 12 seleccionando el otro diastereoisómero. Se aplican al compuesto obtenido los mismos tratamientos que los presentados en las Etapas E, F, G y H de la Preparación 1. Etapa B: (4aR)-3-[(2-bromo-5,5-dimetil-1-ciclohexen-1-il) metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-pirazino[1 ,2- <t]quinolina-8-carboxilato de metilo A una solución de 0.76 g del compuesto de la Etapa A en 20 ml_ de DMF, se añaden sucesivamente 0.98 mi de Et3N, 0.1 g de Nal y 1.06 g del compuesto de la preparación 22. El conjunto se calienta a 80 °C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el medio de reacción se hidroliza y se extrae con AcOEt. Las fases orgánicas se reagrupan, se lavan con una disolución saturada de LiC1 , con una disolución saturada de NaCI, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a sequedad. El sólido resultante se recoge con éter diisopropílico, se tritura y se filtra. Se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido blanco suficientemente puro para utilizarlo en la etapa siguiente.

Etapa C: (4aR)-3-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohexen-1-¡l] metil}- 2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[1,2- *]quinolina-8-carboxilato de metilo A una disolución de 1.33 g del compuesto de la Etapa B en una mezcla DME/HOO/EtOH (15 mlJ6 mL/4 mL), se añaden sucesivamente 0.14 g de PdCl2(Ph3)2, 0.697 g de ácido 4-clorofenil borónico y 2.4 mi de una disolución acuosa 2M de Na2CO3. El conjunto se desgasea bajo argón durante 15 minutos y se calienta a 80°C durante 16 horas. El medio de reacción se filtra a temperatura ambiente. El filtrado se hidroliza y se extrae con CH2CI2. Las fases orgánicas se reagrupan, se lavan con una disolución saturada de NaCI, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad. El aceite verde resultante se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (heptano /AcOEt: 95/5) para dar lugar al compuesto del título en forma de un sólido blanco. Etapa D: Ácido (4aR)-3-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohexen-1-il] metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[1,2-<t]quinolina-8-carboxílico, hidrocloruro Una suspensión de 0.910 g del compuesto de la Etapa C en una mezcla dioxano/HCI, 6N (10 mU 15 mL) se lleva a 70°C durante 20 horas. Se deja que el medio de reacción vuelva a temperatura ambiente. El precipitado obtenido se filtra, se lava con éter diisopropílico y se seca. Se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido verde claro. Preparación 24: Ácido (10aP)-2-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1 -ciclohexen-1 -il] metil}-2, 3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-*]quinolina-8-carboxílico(P=S o R) Etapa A: 2-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohexen-1-il] metil}-8-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidropirazino[1 ,2-«]indol Se aplican al compuesto obtenido en la Etapa C de la Preparación 9 los procedimientos desarrollados en las Etapas B y C de la Preparación 23. Etapa B: 2-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-il] metil}-1 ,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-<t]indol-8-carboxilato de metilo Se aplican al compuesto de la Etapa A los procedimientos de las Etapas E y F de la Preparación 9. Etapa B: Ácido 2-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohexen-1-il] metil}-1 ,2,3,4, 10,10a-hexahidropirazino[1 ,2-*]indol-8-carboxílico, hidrocloruro Se aplican al compuesto de la Etapa anterior los procedimientos de las Etapas B y C de la preparación 11. Etapa B: Ácido (10ap)-2-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohexen-1-il] metil}-1, 2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-*]indol-8-carboxílico (P=S o R) El compuesto se obtiene por separación de la mezcla de enantiómeros obtenidos en la Etapa C. Preparación 25: Ácido (4aR)-3-{[4-(4-clorofenil)-3-piridinil] metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-pirazino[1 ,2-*]quinolina-8-carboxílico, trifluoroacetato Etapa A: (4-bromo-3-piridinil) metanol A una disolución de 1 g de 4-bromonicotinaldehído en 50 ml_ de MeOH situada a 0°C, se añaden, por partes, 0.2 g de borohidruro de sodio. El conjunto se agita progresivamente a temperatura ambiente durante 6 horas. El medio de reacción se enfría a 0°C, se hidroliza con una disolución saturada de NH4CI y se extrae con CH2CI2. Las fases orgánicas se reagrupan, se lavan con una disolución saturada de NaCI, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a sequedad. Se obtiene el compuesto del título en forma de un gel marrón claro utilizado tal cual en la etapa siguiente.

Etapa B: [4-(4-clorofenil)-3-piridinil] metanol A una suspensión de 0.545 g del compuesto de la Etapa A en una mezcla DME/EtOH (7.5 rnLI/ 3 mLl), se añaden sucesivamente 0.335 g de Pd (Ph3)4, 0.453 g de ácido 4-clorofenil borónico y 2.9 mi de una disolución acuosa 2M de Na2C03. El conjunto se desgasea bajo argón durante 15 minutos y se calienta a 80°C durante 18 horas. El medio de reacción se filtra a temperatura ambiente. El filtrado se hidroliza y se extrae con CH2CI2. Las fases orgánicas se reagrupan, se lavan con una disolución saturada de NaCI, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a sequedad. El sólido resultante se purifica finalmente mediante cromatografía en gel de sílice (CH2CI2/ MeOH) para dar lugar al compuesto del título. Etapa C: 3-(clorometil)-4-(4-clorofenil) piridina A una disolución de 0.176 g del compuesto del a Etapa B en 5 mide CH2CI2 situada a 0°C, se añade, gota a gota, una disolución de 0.590 mi de cloruro de tionilo (0.008 moles) en 5 ml_ de CH2CI2. El conjunto se agita progresivamente a temperatura ambiente durante 2 horas. El medio de reacción se concentra a sequedad. El sólido obtenido se lava con heptano y se seca. Se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido beige claro utilizado tal cual en la etapa siguiente. Etapa D: (4aR)-3-{[4-(4-Clorofenil)-3-piridinil] metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[1 ,2-<t]quinolina-8-carboxílato de metilo Se procede como en la Etapa B de la Preparación 23 haciendo reaccionar el compuesto de la Etapa A de la Preparación 23 con el compuesto de la Etapa C anterior. Etapa E: Ácido (4aR)-3-{[4-(4-clorofenil)-3-piridinil] metil}-2,3A4a,5,6- hexahidro-1 H-pirazino[1 ,2-*]quinolina-8-carboxílico, trifluoroacetato Se aplica al compuesto anterior el procedimiento de la Etapa N de la Preparación 17. Se obtiene un derivado no cristalino que se purifica mediante cromatografía en fase inversa (C-18) (gradiente H2O, CH CN, 0.1 % de TFA). 5 Después de liofilizar, se obtiene el producto del título en forma de una sal de TFA. Preparación 26: Ácido (4aR)-3-{[2-(4-clorofenil)-3-piridinil] metil}-2,3,4,4a,5,6- hexahidro-1 H-pirazino[1 ,2-*]quinolina-8-carboxílico, trifluoroacetato Se procede como en la preparación 25 reemplazando el 4-bromo- nicotinaldehído por el 2-bromo-nicotinaldehído. o Preparación 27: Ácido (4aR)-3-{[3-(4-clorofenil)-2-piridinil] metil}-2, 3,4,4a, 5,6- hexahidro-1 H-pirazino[1 ,2-<t]quinolina-8-carboxílico, trifluoroacetato Se procede como en la preparación 25 reemplazando el 4- bromonicotinaldehído por el 3-bromo-2-pirid¡nacarbaldehído. Preparación 28: Ácido (4aR)-3-{[3-(4-clorofenil)-4-piridinil] metil}-2, 3,4,4a, 5,6-5 hexahidro-1 H-pirazino[1 ,2-«]quinolina-8-carboxílico, trifluoroacetato Se procede como en la preparación 25 reemplazando el 4- bromonicotinaldehído por el 3-bromo-isonicotinaldehído. Preparación 29: Ácido (4aR)-3-[(4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4'-cloro[1,1'- bifenil]-2-il)metil]-2, 3,4,4a, 5,6-hexahidro-1H-pirazino[1,2-*]quinolina-8-o carboxílico Etapa A: 4-Nitro-4'-cloro [1,1'-bifenil]-2-carboxilato de metilo Este compuesto se obtiene utilizando el método de acoplamiento descrito en la Etapa B de la Preparación 25 reemplazando el (4-bromo-3-piridinil) metanol por el 2-bromo-5-nitro-benzoato de metilo. Se obtiene el producto esperado después de una etapa de purificación en gel de sílice (éter de petróleo/AcOEt) en forma de un sólido amarillo. Etapa B: 4-Nitro-4'-cloro [1,1'-bifen-2-il] metanol A una disposición de 2.38 g del compuesto de la Etapa A en 20 mLl de MeOH situada a 0°C, se añaden, por partes, 0.617 g de borohidruro de sodio. El conjunto se agita progresivamente a temperatura ambiente durante 6 horas y se calienta a reflujo durante 24 horas. El medio de reacción se enfría a 0°C, se hidroliza con una disolución saturada de Nh CI y se extrae con CH2CI2. Las fases orgánicas se reagrupan y se lavan con una disolución saturada de NaCI, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a sequedad. Después de purificar en gel de sílice (éter de petróleo / AcOEt), se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólida amarillo. Etapa C: 4-Amino-4'-cloro [1,1'-bifen-2-il] metanol A una disolución de 0.890 g del compuesto de la Etapa B en una mezcla THF (15 mi)/ MeOH (20ml), se añaden, por partes, 3.8 g de cloruro estánnico (SnCl2). El conjunto se agita progresivamente a reflujo durante 3 horas. El medio de reacción se concentra a sequedad, se recoge con CH2CI2 y se enfría a 0°C antes de hidrolizarlo con una solución de NaOH, 5N y de extraerlo con CH2CI2. Las fases orgánicas se reagrupan, se lavan con una disolución saturada de NaCI, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a sequedad. Se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo utilizado tal cual en la etapa siguiente. Etapa D: 4-[(terc-butoxicarbonil) amino]-4'-cloro-2-(hidroximetil)-1 ,1 '-bifenilo A una disolución de 0.76 g del compuesto de la Etapa C en 25 mi de etanol, se añaden 0.71 g de B0C2O. El conjunto se agita progresivamente a 35 °C durante 20 horas. El medio de reacción se concentra a sequedad, se recoge con Et20, se hidroliza y se extrae con EteO. Las fases orgánicas se reagrupan, se lavan con una disolución saturada de NaCI, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a sequedad. Después de purificar en gel de sílice (éter de petróleo/ AcOEt), se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido beige. Etapa E: 4-[(terc-butoxicarbonil) am¡no]-4'-cloro-2-(clorometil)-1 ,1 '-bifenilo A una solución de 0.634 g del compuesto de la Etapa D en 15 mi de THF situada a 0°C, se añaden sucesivamente 0.532 ml_ de Et3N y 0.22 mi de cloruro de mesilo (0.00284 moles). El conjunto se agita progresivamente a temperatura ambiente durante 96 horas. A continuación, el medio de reacción se concentra a sequedad. Después de purificar en gel de sílice (éter de petróleo / AcOEt), se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo que cristaliza. Etapa F: (4aR)-3-({4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4'-cloro[1 ,1 '-bifenil]-2-il}metil)-2, 3,4,4a, 5, 6-hexahidro-1 H-pirazino[1 ,2-*]quinolina-8-carboxilato de metilo Se procede como en la Etapa B de la Preparación 23 haciendo reaccionar el compuesto de la Etapa A de la Preparación 23 con el compuesto de la Etapa E anterior. Etapa F: Ácido (4aR)-3-[(4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4'-cloro[1 ,1 '-bifenil]-2-il)metíl]-2, 3,4,4a, 5,6-hexahidro-1H-pirazino[1,2-*]quinolina-8-carboxílico Se aplica al compuesto anterior el procedimiento de la Etapa N de la Preparación 17. Preparación 30: Ácido (4aR)-3-[(4-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-4'-cloro[1 ,1 '-bifenH]-2-¡l)metil]-2^4,4a,5,6-hexah¡dro-1 H-pirazino[1 ,2- *]quinolina-8-carboxílico Etapa A: 4-Metoxi-4'-cloro [1,1'-bifenil]-2-carboxilato de metilo Este compuesto se obtiene utilizando el método de acoplamiento descrito en la Etapa B de la Preparación 25 reemplazando el (4-bromo-3-piridinil) metanol por el 2-bromo-5-metoxi-benzoato de metilo. Se obtiene el producto esperado después de una etapa de purificación en gel de sílice (heptano/AcOEt) en forma de un sólido. Etapa B: 4'-Cloro-4-hidroxi-[1,1'-bifenil]-2-carboxilato de metilo A una solución de 1.6 g del compuesto de la Etapa A en 20 mi de CH2CI2 situada a -78°C, se añade lentamente una disolución 1 M de BBrc en 42 mi de CH2CI2. El conjunto se agita a esta temperatura durante 1 h 30. Se añade una mezcla HteO/MeOH (40mL/10 ml_). El conjunto se agita durante 45 minutos siempre a -78°C y se extrae con CH2CI2. Las fases orgánicas se reagrupan y se secan sobre sulfato de magnesio antes de concentrarlas a sequedad. Se obtiene una espuma marrón que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. Etapa C: 4'-Cloro-4-trifluorometanosulfonil-[1 ,1 '-bifenil]-2-carboxilato de metilo A una solución de 1.5 g del compuesto de la Etapa B en 20 mi de CH2CI2 situada a 0°C, se añaden sucesivamente 4 mi de Et3N (0.029 moles) y 3.1 g de N-fenil-bis (trifluorometanosulfonamida). A continuación, el conjunto se agita progresivamente a temperatura ambiente durante 20 h. El medio de reacción se concentra a sequedad, se recoge con AcOEt y se lava sucesivamente con una disolución de HCI, IN, una disolución saturada de NaHCO3 y una disolución saturada de NaCI y se seca sobre sulfato de magnesio. Se obtiene el compuesto esperado después de purificar en gel de sílice (heptano/AcOEt) aceite incoloro.

Etapa D: 4'-Cloro-4-ciano-ri,1'-bifen¡n-2-carboxilato de metilo A una disolución de 1.2 g del compuesto de la Etapa C en 50 mi de DMF, se añaden sucesivamente 0.44 g de Pd2 (dba)3, 0.066 g de dppf y 0.422 g de Zn (CN)2. A continuación, el conjunto se agita progresivamente a 90 °C durante 3 horas. El medio de reacción se concentra, se recoge con AcOEt y se lava sucesivamente con una disolución saturada de LiCI y una disolución saturada de NaCI antes de secarlo sobre sulfato de magnesio. Se obtiene el compuesto esperado después de purificar en gel de sílice (heptano/AcOEt) en forma de un aceite incoloro que cristaliza progresivamente. Etapa E: 4-Aminometil-4'-cloro-[1,1'-bifenil] 2-carboxilato de metilo A una solución de 3.52 g del compuesto de la Etapa D en 40 ml_ de MeOH situada a 0°C, se añaden 1.68 g de N1CI2 y 1.47 g de borohidruro de sodio por partes. El conjunto se agita progresivamente a temperatura ambiente durante 6 h. El medio de reacción se filtra y el filtrado se diluye con AcOEt antes de hidrolizarlo. Las fases orgánicas se reagrupan, se lavan con una disolución saturada de NaCI, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. Se obtiene el compuesto del título en forma de una espuma blanca utilizada tal cual en al etapa siguiente. Etapa F: 4-{[(terc-butoxicarbonil) amino] metil}-4'-cloro [1,1'-bifenil]-2-carboxilato de metilo A una disolución de 3.02 g del compuesto de la Etapa E en 60 mi de CH2CI2, se añaden 2.82 g de B0C2O. A continuación, el conjunto se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. El medio de reacción se concentra a sequedad. Después de purificar en gel de sílice (éter de petróleo/ AcOEt); el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido blanco.

Etapa G: 4-{[(terc-butoxicarbonil) amino] met¡l}-4'-cloro-2-(hidroximet¡l)-1,1'- bifenilo A una disolución de 1.6 g del compuesto de la Etapa F situada a 0°C en 60 mi de THF, se añade, gota a gota, una disolución 2.4M de LAH en THF. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 2 h. El medio de reacción se hidroliza con disolución saturada de sal de Rochelle a temperatura ambiente durante 1 h 30. Se extrae con AcOEt. Los extractos orgánicos se reagrupan, se lavan con una disolución saturada de NaCI y se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a sequedad. Después de purificar en gel de sílice (éter de petróleo / AcOEt), el compuesto del título se obtiene en forma de un aceite translúcido. Etapa H: 4-{[(ter-butoxicarbonil) amino] metil}-4'-cloro-2-(clorometil)-1,1'-bifenilo A una disolución de 1.56 g del compuesto de la Etapa G en 50 m,l de THF situada a 0°C, se añaden sucesivamente 1.26 ml_ de Et3N (0.00896 moles) y 0.52 ml_ de cloruro de mesilo (0.00672 moles). A continuación, el conjunto se agita progresivamente a temperatura ambiente durante 96 h. El medio de reacción se concentra a sequedad. Después de purificar en gel de sílice (éter de petróleo /AcOEt), el compuesto esperado se obtiene en forma de un aceite que cristaliza. Etapa I: (4aR)-3-[(4-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-4'-cloro[1 ,1 '-bifenil]-2-¡l)metil]-2, 3,4,4a, 5, 6-hexahidro-1 H-pirazino[1 ,2-<t]quinolina-8-carboxilato de metilo . .. . .. . Se procede como en la Etapa B de la Preparación 23 haciendo reaccionar el compuesto de la Etapa A de la Preparación 23 con el compuesto de la Etapa H anterior. Después de una etapa de purificación en gel de sílice (heptanp /AcOEt), se obtiene el compuesto del título. Etapa J: Ácido (4aR)-3-[(4-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-4'-cloro[1 ,1 '- bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[1,2-*]quinolina-8-carboxílico Se aplica al compuesto anterior el procedimiento de la Etapa N de la Preparación 17. El producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco. Preparación 31 : Ácido (4aR)-3-[(3'-fluoro-4'-cloro [1,1'-bifenil]-2-il) metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[1,2 ]quinolina-8-carboxílico Etapa A: (4aR)-3-(2-bromobencil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-pirazino[1 ,2-*]quinolina-8-carboxilato de metilo Se procede como en la Etapa B de la Preparación 23 haciendo reaccionar el compuesto de la Etapa A de la Preparación 23 con el 1-bromo-2-(bromometil) benceno. Etapa B: (4aR)-3-[(3'-fluoro-4'-cloro [1,1'.bifenil]-2-il) metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[1,2 ]quinolina-8-carboxilato de metilo Se procede como en la Etapa B de la Preparación 25 reemplazado el ácido 4-clorofenil borónico por el ácido 3-fluoro-4-clorofenil borónico. Etapa C: Ácido (4aR)-3-[(3'-fluoro-4'-cloro [1,1'-bifenil]-2-¡l) metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[1,2-*]quinolina-8-carboxílico Preparación 32: Ácido (4aR)-3-[(4'-ciano [1,1'-bifenil]-2-il) metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-pirazino[1 ,2-*]quinolina-8-carboxílico Se procede como en la Preparación 31 reemplazando el ácido 3-fluoro-4-clorofenil borónico en la etapa B por el ácido 4-ciano borónico. Preparación 33: Ácido (4aR)-3-[(4'-trifluoro [1,1'-bifenil]-2-il) metil]- 2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-p¡razino[1 ,2-*]quinolina-8-carboxílico Se procede como en la Preparación 31 reemplazando el ácido 3-fluoro-4-clorofenil borónico en la etapa B por el ácido 4-trifluorometil boronico. Preparación 34: Ácido (4aR)-3-[2-(1 ,3-benzodioxol-5-il) bencil]-2, 3,4,4a, 5,6-hexahidro-1 H-pirazino[1 ,2-*]quinolina-8-carboxílico Se procede como en la Preparación 31 reemplazando el ácido 3-fluoro-4-clorofenil borónico en la etapa B por el ácido 1 ,3-benzodioxol-5-il borónico. Preparación 35: Ácido (4aR)-3-benzhidril-2,3,4>4a,5>6-hexahidro-1 H-pirazino[1 ,2-<*]quinolina-8-carboxíl¡co Etapa A: (4aR)-3-benzhidril-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-pirazino[1 ,2-*]quinolina-8-carboxilato de metilo Se procede como en la Etapa B de la Preparación 23 haciendo reaccionar el compuesto de la Etapa A de la Preparación 23 con el [bromo (fenil)metil]benceno. Etapa B: Ácido (4aR)-3-benzhidril-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-pirazino[1 ,2-*]quinolina-8-carboxílico Se aplica al compuesto anterior el procedimiento de la Etapa N de la Preparación 17. Preparación 36: Ácido (4aS,R)-3-{[4-(4-clorofenil)-3-piridinil]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-pirazino[1 ,2-<t]quinolina-8-carboxílico, trifluoroacetato Se procede como en la Preparación 25 reemplazando en la Etapa D el compuesto de la Etapa A de la Preparación 23 por la mezcla de enantiomeros de la Etapa H de la Preparación 1.

Preparación 37: Ácido (4aS, R)-3-{[2-(4-clorofenil)-3-piridinil] metil}-2,3,4,4a, 5,6-hexahidro-1H-pirazino[1,2-*]quinol¡na-8-carboxílico, trifluoroacetato Se procede como en la Preparación 26 reemplazando en la Etapa D el compuesto Etapa A de la Preparación 23 por el compuesto H de la Preparación 1. Preparación 38: Ácido (4aS, R)-3-{[3-(4-clorofenil)-2-piridinil] metil}- 2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-pirazino[1 ,2-*]quinolina-8-carboxílico, trifluoroacetato Se procede como en la Preparación 27 reemplazando en la Etapa D el compuesto de la Etapa A de la Preparación 23 por el compuesto de la Etapa H de la Preparación 1. Preparación 39: Ácido (4aS, R)-3-{[3-(4-clorofenil)-4-piridinil] metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[1 ,2-«]quinolina-8-carboxílico, trifluoroacetato Se procede como en la Preparación 28 reemplazando en la Etapa D el compuesto de la Etapa A de la Preparación 23 por el compuesto de la Etapa H de la Preparación 1. Preparación 40: Ácido (4aS,R)-3-{[2-(4-piridinil)-3-piridinil)metil]-2J3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-pirazino[1 ,2-«]quinolina-8-carboxílico, trifluoroacetato Se procede como en la Preparación 25 utilizando el 2-bromo-nicotinaldehído en la Etapa A, el ácido 4-piridinil borónico en la Etapa B y tomando en la Etapa D como sintón- tricíclico la mezcla de enantiómeros de la Etapa H de la Preparación 1. Preparación 41 : Ácido (4aS, R)-3-[(2-(6-cloro-piridin-3-il)-3-piridinil) metil]- 2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[1 ,2-«]quinolina-8-carboxílico, trifluoroacetato Se procede como en la Preparación 25 utilizando el 2-bromo-nicotinaldehído en la Etapa A, el ácido 6-cloro-3-piridinil borónico en la Etapa B y tomando en la Etapa D como sintón tricíclico la mezcla de enantiómeros de la Etapa H de la Preparación 1. Preparación 42: Ácido (4aS, R)-3-[(2-(6-hidroxi-piridin-3-il)-3-piridinil) metil]-2,3,4,4a, 5,6-hexahidro-1H-pirazino[1,2-*]quinolina-8-carboxílico, trifluoroacetato Se procede como en la Preparación 25 utilizando el 2-bromo-nicotinaldehído en la Etapa A, el ácido 6-hidroxi-3-piridinil borónico en la Etapa B y tomando en la Etapa D como sintón tricíclico la mezcla de enantiómeros de la Etapa H de la Preparación 1. Preparación 43: Ácido 2-{[2-(4-clorofenil)-3-piridin¡l] metil}-1, 2,3,4,-hexahidro-tetrahidropirazino[1 ,2-*]¡ndol-8-carboxílico, trifluoroacetato Se procede como en la Preparación 25 utilizando el 2-bromo-nicotinaldehído en la Etapa A, el ácido 4-clorofenil brónico en la Etapa B y tomando en la Etapa D como sintón tricíclico el compuesto de la Etapa F de la Preparación 9. Preparación 44: Ácido 2-{[2-(6-cloro-piridin-3-il)-3-piridin¡l] metil}-1 ,2,3,4,-tetrahidropirazino[1 ,2-*]indol-8-carboxílico, trifluoroacetato Se procede como en la Preparación 25 utilizando el 2-bromo-nicotinaldehído en la Etapa A, el ácido 6-cloro-3-piridinil borónico en la -Etapa B y tomando en la Etapa D como sintón tricíclico el compuesto de la Etapa F de la Preparación 9.

Preparación 45: Ácido (4aS,R)-3-[(4'terc-butil-[1,1'-bifenil]-2-il)metil]- ,2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[1,2-*]quinolina-8-carboxílico Se procede como en la Preparación 31 reemplazando el ácido 3- fluoro-4-clorofenil borónico en la etapa B por el ácido 4-terc-butil-fenil borónico y reemplazando en la Etapa C el (4aR)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-pirazino[1 ,2-«]quinolina-8-carboxilato de metilo (Etapa A de la Preparación 23) por la mezcla (4aS,R)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-pirazino[1 ,2-«]quinolina-8-carboxilato de metilo (Etapa H de la Preparación 1 ). Preparación 46: Ácido (4aS,R)-3-[2-(clorobencil)bencil]-,2, 3,4,4a, 5,6-hexahidro-1 H-pirazino[1 ,2-*]quinolina-8-carboxílico Se procede como en la Preparación 1 reemplazando en la Etapa I el 4-cloro-2'-(clorometil)-1 ,1'-bifenilo por el 1-cloro-2-(4-clorobencil) benceno. Preparación 47: Ácido 3-(2-fenoxibencil)-,2, 3,4,4a, 5,6-hexahidro-1H-pirazino[1 ,2-*]quinolina-8-carboxílico Etapa A: 3-(2-fenoxibencil)-2, 3,4,4a, 5, 6-hexahidro-1 -pirazino[1 ,2-*]quinolina-8-carboxílato de metilo Se somete el compuesto de la Etapa H de la Preparación 1 a una afinación reductora haciéndolo reaccionar con el 2-fenoxibenzaldehído en presencia de NaBH (?? . El medio de reacción se trata en presencia de ácido y se extrae con CH2CI2. Etapa B: Ácido 3-(2-fenoxibencil)-2, 3,4,4a, 5,6-hexahidro-1 H-pirazino[1 ,2-<*]quinolina-8-carboxílico Se procede como en la Etapa J de la Preparación 1. Eiemplol : N-({(4aS,R)-3-[(4'-Cloro[1 ,1 '-bifenil]-2-il)metil]-2,3 A4a,5,6-hexahidro-1 H-pirazino[1 ,2-*]quinolin-8-il}carbonil)-4-({(1 R)-3-(dimetilamino)- 1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida, bistrifluoroacetato Etapa A: N-({(4aS,R)-3-[(4'-Cloro[1 ,1 '-bifenil]-2-il)metil]-2,3 A4a,5,6-hexahidro-1 H-pirazino[1 ,2-*]quinolin-8-il}carbonM)-4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida A una disolución de 1.26 g del compuesto obtenido en la Preparación 1 en 50 mi de una mezcla CH2CI2/THF (1/1 ), se añaden a temperatura ambiente 2.05 mi de DIEA, 1.5 g de 4-({(1 R)-3-dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil] propil} amino)-3-nitrobencenosulfonamida, 0.783 g de EDC y 0.5 g de DMAP. El medio de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 días. Se evapora a sequedad, se recoge el resto obtenido en una disolución saturada en NH4CI y se extrae 2 veces con CH2CI2. Se lava fase orgánica con una disolución saturada en NaCI, se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora a sequedad. El aceite obtenido se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 84/1.6) y se liofinaliza para dar lugar al producto del título en la forma de un sólido amarillo. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 62.95 5.64 10.01 7.64 Encontrado 63.20 5.62 9.78 7.22 Etapa B: N-({(4aS,R)-3-[(4'-Cloro[1 ,1 '-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-pirazino[1 ,2-*]quinolin-8-il}carbonil)-4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida, bistrifluoroacetato El compuesto obtenido en la Etapa A (0.3 g) se solubiliza en 10 mi de CH2CI2 situados a 0°C y se añade gota a gota ácido trifluroacético (56 µ?). El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentra a sequedad. El sólido resultante se recoge en H2O y se añade gota a gota CH3CN hasta la disolución completa del medio de reacción, que se liofiliza a baja temperatura durante 24 horas. Se obtiene un sólido algodonoso amarillo que corresponde al producto del título. Ejemplo 2: N-({(4aS,R)-3-[(4'-Cloro[1 ,1 '-b¡fenil]-3-il)metil]-2,3,4,4a,5,6- hexahidro-1H-pirazino[1,2-<t]quinolin-8-il}carbonil)-3-nitro-4-{[2- (fenilsulfanil)etil]amino}bencenosulfonamida, hidrocloruro Etapa A: N-({(4aS,R)-3-[(4'-Cloro[1 ,1 '-bifenil]-3-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[1,2-<t]quinolin-8-il}carbonil)-3-nitro-4-{[2- (fenilsulfanil)etil]amino}bencenosulfonamida Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 2 y reemplazando la 4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil] propil} amoni)-3-nitrobencenosulfonamida por la 3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil) etil] amino} bencenosulfonamida. Etapa B: N-({(4aS,R)-3-[(4'-Cloro[1 ,1 '-bifen¡l]-3-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[1,2-*]quinolin-8-il}carbonil)-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}bencenosulfonamida, hidrocloruro El compuesto obtenido en la Etapa A (0.3 g) se solubiliza en 10 mi de CH2CI2 situados a 0°C y se añade gota a gota una disolución de ácido clorhídrico en Et2O (2M) (375 µ?). El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentra a sequedad. El sólido obtenido se recoge en H2O y se añade gota a gota CH3CN hasta la disolución completa del medio de reacción, que se liofiliza a baja temperatura durante 24 horas. Ejemplo 3: N-({(4aS,R)-3-[(4'-Cloro[1 ,1 '-bifenil]-4-il)metil]-2,3,4,4a,5,6- hexahidro-1H-pirazino[1,2-*]qu¡nol¡n-8-¡l}carbonil)-3-nitro-4-{[2- (fenilsulfan¡l)etil]amino}bencenosulfonamida, hidrocloruro Etapa A: N-({(4aS,R)-3-[(4'-Cloro[1 ,1 '-bifen¡l]-4-¡l)metil]-2,3,4,4a,5,6- hexahidro-1H-pirazino[1,2-*]quinolin-8-il}carbonil)-3-nitro-4-{[2- (fenilsulfanil)etil]amino}bencenosulfonamida Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 3 y reemplazando la 4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil] propil} amino-3- nitrobencenoslfonamida por la 3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil) etil] amino} bencenosulfonamida. Etapa B: N-({(4aS,R)-3-[(4'-Cloro[1 ,1 '^^ß???]-4-?)??ß???]-2,3,4,43,5,6-hexahidro-1H-pirazino[1,2-<t]quinolin-8-¡l}carbonil)-3-nitro-4-{[2- (fenilsulfanil)etil]amino}bencenosulfonamida, hidrocloruro Ejemplo 4: N-({(4aS,R)-3-([1 ,1 '-Bifenil]-2-ilmet¡l)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-pírazino[1 ,2-*]quinolin-8-il]carbonil}-4-({(1 R)-3-dimetilamino)-1 - [(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida, bis(hidrocloruro) Etapa A: N-({(4aS,R)-3-([1 ,1 '-Bifenill^-ilmetill^.S^^a.S.e-hexahidro-l H-pirazino[1,2-*]quinolin-8-il}carbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino-1- [(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfamida Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 4. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 65.65 6.01 10.44 7.97 Encontrado 65.24 5.94 10.24 7.89 Etapa B: N-{[(4aS,R)-3-([1 ,1 '-Bifen¡l]-2-¡lmetil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-pirazino[1,2-<»]qu¡nolin-8-il}carbonil)-4-({(1R)-3-(d¡metilamino-1-[(fen¡lsulfanil)metil]propil}am¡no)-3-nitrobencenosulfamida, bis(hidrocloruro) Se procede como en la Etapa B del Ejemplo 2. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 59.21 5.69 9.42 7.19 Encontrado 58.54 5.92 9.06 6.50 Ejemplo 5: N-{[(4aS,R)-3-(2-Bencilbencil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-pirazino[1,2-*]quinolin-8-il}carbonil)-3-nitro-4-{[2- (fenilsulfanil)etil]amino}bencenosulfonamida, hidrocloruro Etapa A: N-{[(4aS,R)-3-(2-Bencilbencil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-p¡raz¡no[1,2 ]qu¡nolin-8-il}carbonil)-3-nitro-4-{[2- (fenilsulfanil)etil]amino}bencenosulfonamida Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 5 y reemplazando la 4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil] propil} amino)-3-nitrobencenosulfonamida por la 3- nitro-4- {[2-(fenilsulfanil) etil] amino} bencenosulfonamida. Etapa B: N-{[(4aS,R)-3-(2-Bencilbenc¡l)-2,3,4,4a,5,6-hexah¡dro-1 H-p¡razino[1,2-*]quinolin-8-il}carbonil)-3-nitro-4-{[2- (feni!sulfanil)etil]amino}bencenosulfonamida, hidrocloruro Se procede como en la Etapa B del Ejemplo 2. Ejemplo 6: 3-Nitro-N-({(4aS,R)-3-[2-(2-feniletil)bencil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-pirazino[1 ,2-*]quinol¡n-8-il}carbon¡l)-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}bencenosulfonamida Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazan do el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 6 y reemplazando la 4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil] propil} amino)-3-nitrobencenosulfonamida por la 3-nitro-4-{[2-(fenilsulfan¡l) etil] amino} bencenosulfonamida. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 66.21 5.69 9.19 8.42 Encontrado 65.98 5.93 8.89 8.08 Ejemplo 7 : JV-({(4aSW-[(4«^orofl,l^ lH-pirazinofl,2- Iquiuolijtt-8-il}carbonU)-3-ttitro-4-{[2-(fenilsuLfaniI)- etUJamino}bencenosulfonamida Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando la 4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metal] propil} amino )-3-nitrobencenosulfonamida por la 3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil) etil] amino} bencenosulfonamida. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 62.53 4.98 9.11 8.35 Encontrado 62.53 5.12 8.70 8.12 Ejemplo 8 : tf {( a&tfW(4^toro^ lH-pirazíno(l»2- ]quinolÍu-8-U carb ntI)-3--nitr -4-l(2-feüoxietü)- amlBQ]bencenosuIfonamida Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando la 4- ({(1 R)-3-(d¡metilamino)-1-[(fenilsulfan¡l) metal] propil} amino)-3- nitrobencenosulfonamida por la 3-nitro-4-[(2-fenoxietil) amino] bencenosulfonamida. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 63.86 5.09 9.31 4.26 Encontrado 63.82 5.23 8.98 3.82 piraziüofl^-«lquino{in-8-il]carbonil}-3-nitr -4-í(3-fenUpropil)- aminolbeocenosulfonamída Se procede como en la Etapa A de Ejemplo 1 reemplazando el compuesto obtenido en la Preparación 1 por el compuesto obtenido en la Preparación 4 y reemplazando la 4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil] propil} amino)-3-nitrobencenosulfonamida por la 3-nitro-4-[(3-fenilpropil) amino] bencenosulfonamida. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 98.79 5.77 9.78 4.48 Encontrado 68.15 5.85 9.76 3.63 Ejemplo 10 : -[C2^iUfcoetü)an^o]-A?^ nitrobeocenosulfonaraída Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto obtenido en la Preparación 1 por el compuesto obtenido en la Preparación 4 y reemplazando la 4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil] propil} amino)-3-nitrobencenosulfonamida por la 4-[(2-anilinoetil) amino]-3-nitrobencenosulfonamida. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 67.02 5.62 11.72 4.47 Encontrado 65.93 5.80 11.61 3.72 Etemp o ll : Ar-{K4a ^3^[U'-BiMl]^ piraziuoIl,2-a]quinoltn^U|carbonHH-{[3-(dimeti[aniino)propil](2- (fen0sulfanU)etíl]an no}-3-QÍtrobeiicenQsnifonamidLa, Wttrocloruro Etapa A : A-{[(4a5,ií)-3-([1 ,-Bifenill-2 1meti -2,3,4,4aí5,(^h pirazino[l,2-tí]quiiioIin-8-il]carbonü}^-{[3^dimetiiamÍno)propil][2-(fenil- suIfanü)etiIjamíno}-3-nitrobencenosulíonamida Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto obtenido en la Preparación 1 por el compuesto obtenido en la Preparación 4 y reemplazando la 4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfan¡l)metil]propil}amino)-3-n¡trobencenosulfonamida por al 4-{[3-(dimetilamino)propil][2-(fenilsulfanil)etil]amino}-3-nitrobenceno sulfonamida.

Etapa B ; A^Í( a$ O-3-([l,l^Bifenü]-2-^^^ pirazLno[l,2-«]quÍDOlín-8-iIIcarboniI}-4-{f3-(dimeti]arnino)propil] [2- (feuiIsulfaiiil)etil]amino}-3-iiitrObcucenosuIfouamida, hidrocloruro Se procede como en la Etapa B del Ejemplo 2. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 64.55 6.08 10.04 7.66 Encontrado 64.67 5.99 10.03 7.47 EiemptQ 12 : IH-píraz¡no[l,2-<í]qoíiiol¡n-8-il}car oníl)-4-{[3- (dimetüam¡no)propíl]amJno}-3-nitrobencenosaifonamida Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando la 4 ({(1 R)-3-(dimetilamino)-1-[(fen¡lsulfanil) metal] propil} amino)-3 nitrobencenosulfonamida por la 4-{[3-(d¡met¡lamino) propil] am¡no}-3-nitrobencenosulfonamida. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Encontrado 61.96 5.76 11.72 4.74 Calculado 62.36 6.08 11.50 4.94 Efomplo 1 ; VK{(4a^ -K4,-CloroP4'-bifeniI}-2-íI)metfl]-2^>4, aA^he^ lfl^pirazinofl,2- jqaittolin-8 1}(^riboní0bencenosulfonaraida Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando la 4 ({(1 R)-3-(dimet¡lamino)-1-[(fen¡lsulfanil) metal] propil} amino)-3 nitrobencenosulfonamida por la bencenosulfonamida.

Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 67.18 5.29 7.34 5.60 Encontrado 66.74 5.22 7.19 5.48 Eiemnto 14 : U}cajrboo!l)bencenosulfouaraida tiis(trtfluoroacetato) Etapa A : 4-{[(2~Anunoeti (2-fenüeti a bifenU]-2~U)metü)-2¿,4,4a,5,6-te il}carboniI)bencenosulfoaamida Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando la 4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1 -[(fenilsulfanil) metil] propil} amino-3-nitrobencenosulfonamida por la 4-{[(2-am¡noetil) (2-fenitil) amino] metil} bencenosulfonamida.

Ejaj^ :4-{[(2-Aminoetü)(24¾ii^ bífewlJ-2 l)metil]-2¿,4,4a,5,<^hexahW^ carboniI)bencenosulfonamída tris(triftuoroacetato) Se procede como en la Etapa B del Ejemplo 1 . Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 53.97 4.53 6.42 2.94 Encontrado 53.22 4.78 6.20 2.46 Ejemplo 15 : /V-({(4a¾ií)-3-[(4'- lftroíl>l '-bife«U]-24gme^^^ tf/-pii^ttoll ^}qiimaUu-7 l)ca^ Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto obtenido en la Preparación 1 por el compuesto obtenido en la Preparación 7. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 62.95 5.64 10.01 7.64 Encontrado 62.07 5.60 9.47 7.34 Ejemplo 161 pirazhio[l,2-a quÍnolin-7-ü]carbonÍl}-4-({(lff)-3-(dinietilamino)-l- [(fennsulfanU)metü)propü}ammo)-3-nitrobencen su!fonamida Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto obtenido en la Preparación 1 por el compuesto obtenido en la Preparación 8. m/z teórico: 805.3206 m/z medido: 805.3207 Ejemplo 17 : A4[ fMAfiife^24ImetfjH^^ Etapa A : carbonil}-4-({(iy?)-3-(dÍmetilamino)-l-[(f nílsulfaaiI)metillprop¡I}amÍao)- 3-nitrobcncenosuIfonamida Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto obtenido en la Preparación 1 por el compuesto obtenido en la Preparación 9.

Etapa B : carbonn}-4-({(b¥)-3-(dimetilarnino)-l-[(fciiÍIsulfaniI)meíillpiOpiI¡amino)- 3-nitrobencenosuIfonamida, bis(hidroc!oruro) Se procede como en la Etapa B del Ejemplo 2.

Ejemplo 18 : i^2^f ^arop JMiffm^ propü}araino>3Hiitrobencenosu-lon amida, bis(bidroclorur^^ Etapa A : ft {2-[(4^ aoro[14 »ifeni^^ iadoI^ 1}earbonü)^({(lR)-3<dimetila^ propil}amino)-3-nitrobencenosuIfonamida Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto obtenido en la Preparación 1 por el compuesto obtenido en la Preparación 10.

Etapa B : A^({2-[(4'-Cloro[l ,1 '-bifenil]-2-iJ)metiI]-l^^ indo]-8-il}carboniI)^({(li? dimctiIamino)-l-[(feiiilsulfanU)metíl]- propil}amíno)-3-nitrobcncenosuIfonamida> bis(hidrocloruro) Se procede como en la Etapa B del Ejemplo 2. hexaJhidropirazino[l,2-eIiitdol^ i~[(fentlstt]fanil)met^ Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto obtenido en la Preparación 1 por el compuesto obtenido en la Preparación 11. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 57.49 5.27 9.35 7.14 Encontrado 57.31 5.47 9.06 6.95 Ejemplo 20 : IJ?-plrazino[l,2-^ í(fenUsuIXanü)meti]IpropU}amÍRo)-3-altrobenceaosuJfbn amida, bis(hidrocIoruro) Eta^^ : AHí(4afi)-3-[(4'-CIoro[l,l,-biX<»i]J-2-i pÍrazino[l,2-a]quinoliu-8-il}carboni])-4-({(lR)-3-(dimetilaniino)-l- [(fenÍIsulfanil)metíIJpropil}aiiiiiio)-3-nitrobencenosulfonamida Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto obtenido en la Preparación 1 por el compuesto obtenido en la Preparación 13.

Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 62.95 5.64 10.01 7.64 Encontrado 62.30 5.59 9.66 7.40 Etapa : N-({(4aR 3-f(4'-Cloroí 1,1 '^ifenUl^memj^^aA^ pirazíno[l,2- JqumoUn-8-iI}carbouiI)-4-({(lR)-3-(dimetilainino)-l- [(fcaiIsuIfanil)raetiljpropil}aniino)-3-nitro encenosulfonamida, bis(hídrocloraro) Se procede como en la Etapa B del Ejemplo 2. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 57.92 5.41 9.21 7.03 Encontrado 58.44 5.21 9.19 6.14 Ejemplo 21 : lH-pírazinoll ,2-a] quinolin-8-il}carboniI)-4-({(l/?)-3-(dimetilamino)^l- [(fcnüsuifanÜ)metíIIpropil}amino)-3-tt,tn>benceuosuIfonamida, bis(bidrQcIoruro) Etapa A : iH{(4aS)-3-K4'-C!oroiia'-bifenaj~2^ pirazino[l,2-a]quinoün-8-Ü}carboDÍl>- -({(l^>-3-(díraetiIamino)-l- l(fenUsulfaiiil)metil]propil}amiDo)-3-nitrobeiicenosulfonamida Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto obtenido en la Preparación 1 por el compuesto obtenido en la Preparación 12.

Etapa B : V- {(4aS)-3-í(4,-CIoro[l,l «-bifenU]-2-iI)meffll-2 A4,4^ pírazmo[l,2^jqumolia^-ü}carbo^ [(fenilsuIfanü)metil]propU}amino)-3-nitrobeacenosulfonaniicla, bis(hídrocloruro) Se procede como en la Etapa B del Ejemplo 2. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 57.92 5.41 9.21 7.03 Encontrado 57.58 5.29 8.75 6.97 Eiemplo 22 : pirazino!l,2^jquinQHn~S-.l]carbonil}^ [(fenilsulfanü)metü}propfl}ain]no^ tris(bjdracloruro) Etapa A : iV-í^a^-S lM'-Bífenill^-ito^ pirazino|l,2-^]qumoIio-8-U]carbonilHH;{(lR)-3-<dinietilaniino)-l- [(fenÜsuIfanií)metiIJpropiI}amino)-3-nitrobencenosuIfonaniida Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto obtenido en la Preparación 1 por el compuesto obtenido en la Preparación 14.

Etapa B : ^{[(4a^3 [ia,-Bifenn]-2-ameta)-2,3,4,4a,5,(í-hexaliidro-l£r- piraziiio[l ^]quinoliit-8-UIcart^ [(feiiiIsuIfauil)meíilJpropil}amino)-3-niírobenceQOSulfonamida, tris(hidrocloruro) Se procede como en la Etapa B del Ejemplo 2.

Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 59.21 5.69 9.42 7.19 Encontrado 58.5 6.05 9.12 6.48 Ejemplo 23 : pirazmoll^Jquiiiolin-S-ilJcarbo ^ [(fettikulfanU)metíl]prüpiI}aramo)-3-DÍtTobencenosuironamida, bis(htdro cloruro) Etapa A : piríizinofl72-a]quinolin-8-iI]carbonil}-4^{(1 ?)-3-(dimetilarniuo)-l- [(fcnilsulfanil)metil]propil}am io)-3-nitrobencenosulfonamída Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto obtenido en la Preparación 1 por el compuesto obtenido en la Preparación 15.

Etapa B : Aq[(4ai?)- -(rM^B¡fenaj-2-ita^^ pir;«tnofl,2-a]quino]¡ii-8-iI]carbonil}^-({(l/?)-3-(dímetiIamino)-l- I(fennsulianiI)metil]piOpil}aniino)-3-nitrobencenosulfonaniidii, bis(liidrocloruro) Se procede como en la Etapa B del Ejemplo 2. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 58.73 5.67 9.34 7.13 Encontrado 58.78 5.9 9.17 7.29 Ejemplo 2 : ? {[( «$?)^[ ^ pirazinoll^-alqumoIin^iljcarbonilJ^-nitrcHt-if -Cfenilsutfaiiil)- eíiI]aniino}benccuosulíonamida Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 16 y reemplazando la 4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil] propil} amino)-3-nitrobencenosulfonamida por la 3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil) etil] amino} bencenosulfonamida. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 59.75 4.76 8.93 12.27 Encontrado 60.02 4.98 8.41 11.81 J^mpJoJS : -Y {( aS^^ f(feuüsuifajiU)metÍl]prQpil}-3,4-düiidro-2H-l^,4-beazo«adiazÍna-7- sulfonamida 1,1-didxido Se procede como en la Etapa A del Ejmeplo 1 reemplazando la 4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1-[(denilsulfanil) metil] propil} amino)-3-nitrobencenosulfonamida por la 4-[(1 R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil] propil}-3,4-dihidro-2H-1 , 2,4-benzotiazina-7-sulfomamida 1 ,1 -dióxido. l(feniIsulfanil)metiI]propíl}-4 M,2,4-benzotiadiazina-7-sulfouamida 1,1 -dióxido Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando la 4- ({1 R)-3-(dimet¡lamino)-1-[(fenilsulfanil) metil] propil} amino)-3-nitrobencenosulfonamida por la 4-{((1 R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil] propil}-4H-1 , 2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida 1 ,1-dióxido.

EtenipIo27 : octahidropirazáno[l,2^][l]benzaz^ (dimetilamiiio)-l-[(fenilsulfaníl)nietil]propil}aniino)-3- niírobencenosulfonamida Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 17.

Ejemplo 28 : V-({(4aS)-3 (4t-Cloro[l,l,-bÍfenfl]-2-il)metiI]-l,2^,4,4a^,6,7- octaüidropiraziuo[l^-a] íl]benzazepin-9-íl}carboníl)-4-({(LR)-3- (dimetílamino)-l-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino>-3- nitrobenceiiosulfonamida La mezcla de enantiómeros descrita en la Preparación 17 se separa en columna. El compuesto del título se obtiene sometiendo el enantiomero elegido al procedimiento de la Etapa A del Ejemplo 1.

E emplo 29 i ^({(4aR)-3-[(4, noiO[1 ,-bifeiiU]-2-iI)metiI]-l,2t3,4,4aJ5,e,7- oc(abidropirazíno[l,2-<z][l]benzazepLn-9-¡l}carbonil)-4-({(lR)-3- (dimetilamino)-I-[(fcuiIsulfaiiil)metil]propil}amino)-3-- nitrobencenosulfonamida Se procede como en el Ejemplo 28 tomando el otro enantiomero.

Ejemplo 30 : ^({(4aS^>3-í(4,-cIoroíl,l,-bifenil}-2-tt)nietíI]-l^,4,4aí5»6>7- octahidropirazino[l ,2-?] [1 Jbenzazepin-9-U}carbonil)-4-({(l^)-3-(4- morfolinü)-l-[(íenilsulfanil)mctil]propil}amino)-3- nitrobencenosulfonamida Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 17 y reemplazando la 4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil] propil} amino)-3-nitrobencenosulfonamida por la 4-({(1 R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsufanil) metil] propil} amino)-3-nitrobencenosulfonamida.

Ejemplo 31 : -V-({3-I(4'-cIoro{l,r-bifeiiilj-2-ü)metíI]-l ,2^,4,4a^,6,7- octa dropirazmo[I,2^][l]benzazepin-Wl}carbonü)-4-({(li?)-3-(4- morfotíiiíl)-l-[(feiiilsulfaiiil)metÍIJpropH}amjiio)-3- í(trifluorometil)sulfonll]bencenosulíoiianiida Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 17 y reemplazando la 4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil] propil} amino)-3-nitrobencenosulfonamida por la 4-({(1 R)-3-(4-morfonilil)-1-[(fenilsulfanil) metil] propil} amino)-3-[(trifluorometil) sulfonil] bencenosulfonamida.

Ejemplo 32 : l-[(fenilsulfanil)metí{]propil}amino 3-aitrobenceaosulfoaamida, bishidrocloruro («=R o 5 El compuesto del título se obtiene según el procedimiento de la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el de la Preparación 18.

Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 57.49 5.27 9.35 7.14 Encontrado 57.72 4.57 9.40 7.46 Ejemplo 33 : AK{(l<Hy^2 ( ,^oro[l,l,- ifenilI-2-ü>ineffll-l,2v3Al¾ bexahidropirazinG[i;2-a]!ndol-S-il}^ l-[(feiiiIsulfattil)metü]propU}amino)-3«nitrobencenosulfonaini bishidrocloruro 0=S o R) El compuesto del título se obtiene según el procedimiento de la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el de la Preparación 19. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 57.49 5.27 9.35 7.14 Encontrado 57.31 4.29 9.48 7.87 Ejemplo 3 ; AH{(10at -2-[(4'-doroIl,l'-b.fett¾^ hexahidropirazioo[l,2neJ¡ndol-8-^^ [(fem'lsulfaniJ metíllpropUJaminoJ-S-nitrobencenosuIfonamida, bishidrocloruro (opR o 5) Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 18 y reemplazando la 4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsufanil) metil] propil} amino)- -nitrobencenosulfonamida por la 4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil) metil] propil} amino)-3-nitrobencenosulfonamida.

Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 57.47 5.25 8.94 6.82 Encontrado 57.56 5.14 9.16 6.31 Ejemplo 35 : N-fffl0acg)-2 f4,-dorori.1,-hifenni.-2-ininetill-1T2-3T4.l0.l0a- hexahidropirazino[l^-^Jiiidol-8-U}carbonil)-4-{{(lR)-3^4-morfolinil>-l- ((fenilsulfanil)nietil]propll}amiíio)-3-[(trifluorometll)sulfonil]- bencenosnlfonamidn, bis idrocloruro (o=R o .S) Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 18 y reemplazando la 4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil] propil} amino)-3-nitrobencenosulfonamida por la 4- ({(1 R)-3-(4-morfonilil)-1-[(fenilsufanil) metil] propil} amino)-3-[(trifluorometil) sulfonil] bencenosulfonamida. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 53.77 4.81 6.82 9.36 Encontrado 53.63 4.82 7.28 8.79 Efemnio36 : A {3-[(4'-cloroíU '-bifettai-3-il)metil]-S-oxo-2s3,4,4a,S,6-hexahidro- lH-pirazinoíl,2^]qainoxaün-8-il}carbonil)-4-({(l/í)-3-(dimetilamino)- l-[(fenilsulfanil)metiI]propll}amino)-3-nitrobencenosulfonamida Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 21. Sigue una etapa de desprotección en la que el resto aislado anteriormente se pone en una disolución de HCI, 4N en dioxano. Después de neutralizar, la fase acuosa se extrae con CH2CI2 y las fases orgánicas se juntan, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. El resto obtenido se purifica mediante una cromatografía en columna de sílice (ChteCte/MeOH) para dar lugar al producto esperado.

Ejemplo 37 : N-({3-[(4'-cloro[l,l '-bifenHl-a-iOmefill^^^a^-e-hexahidro-lJff- pira2tooíl,2^]qidnoxal¡n^-n}carbotá [(fen¡IsuIfanü)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosoIfonamida Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 20. Sigue una etapa de desprotección en la que el resto aislado anteriormente se pone en disolución en una disolución de HCI, 4N en dioxano. Después de neutralizar, la fase acuosa se extrae con CH2CI2 y las fases orgánicas se juntan, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. El resto obtenido se purifica mediante una cromatografía en columna de sílice (CH2Cl2/MeOH) para dar lugar al producto esperado. Ejemplo 38 : AK{3-[(4,-cIoro[l,l «-bifenU}-3-Ü)mettt]-6-metU-2¿ l#-piraztao[l,2^Jqumoxaün-8-Ü}c^ l-[(f€nUsuIfanil)metinpropiI}amino)-3-nitrobeiicenosulfonamida Se desprotege el nitrógeno en posición 6 de la parte tríciclica del compuesto de la Etapa H de la Preparación 20 mediante una disolución de HCi, 4N en dioxano. Después de neutralizar, de extraer y de purificar, el resto obtenido se somete a una reacción de alquilación en presencia de yoduro de metilo y de K2C03. Después de tratar con LiOH, se obtiene el ácido 3-[(4'-cloro [1 ,1'-bifenil]-2-il) metil]-6-metil-2, 3, 4,4a, 5,6-hexahidro-1H-pirazino [1 ,2-*] quinoxalina-8-carboxílico. Se aplica a este último compuesto el procedimiento de la Etapa A del Ejemplo 1 y se obtiene así el compuesto del título.

Ejemplo 39 : ^-(^^^{[^-dorofen^-S^-dimetü-l-cicIohexeii-l-aimetÜ}- 2A4,4a ,6-hexahidro -pirazÍno[l,^ ({(12?)-2-(dimetilaiBinoH uitrobeiiceaosiilfonamida, bis idrocloruro Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 23. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 58.50 6.08 8.90 6.79 Encontrado 58.06 5.94 8.84 6.85 EieffiBloJS : Ar-f((4a«).3-{[2-(4-cIorofeniI)-5>5-dimetíl-l-dcIohcxen-l-U]mettI}- 2^4, aA6-hex¾hidro -pirazmo{l -^ ({(l^-í^morfolinilH- fenilsulfani metill ropi aminoJ-a- [(trffluorometii)sulfonil] bencenosulfonamida, bishidrocloruro Se procede como en la Etapa A del Ejemplo reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 23 y reemplazando la 4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil] propil} amino)-3-nitrobencenosulfonamida por la 4-({(1 R)-3-(4-morfonilil)r1-[(fenislsulfanil) metil] propil} amino)-3-[(trifluorometil) sulfonil] bencenosulfonamida. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 54.82 5.54 6.52 8.96 Encontrado 54.56 5.13 6.67 8.45 Ejemplo 41 r N4((10a/S)-M[M ^orofeaiI)-5,5^ l^,4^0 a-hexaMdropira2áno[l,2-a]IndoI-8-fl)carbonil]^-({(lR)-3- {4-morfoIinil)-l-i(fcniIsulfanil)met¡I]propil}amino)-3- f(trinuorome l)sulfonil]beuccnosulfouaniida, bishidrocloruro o R) Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 24 y reemplazando la 4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1 -[(fenilsufanil) metil] propil} amino)-3-nitrobencenosulfonamida por la 4- ({(1 R)-3-(4-morfolinil)-1 -[(fenilsulfanil) metil] propil} amino)-3-[(trifluorometil) sulfonil] bencenosulfonamida. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 54.41 5.42 6.61 9.08 Encontrado 53.66 5.51 6.50 8.71 Ejemplo 42 : A^ ((4ajR)-3-{ -<4-clorofeiiil>-3-piridinii]metíl}-2^ ,4s4a,5,6-hexahidro- Iií-pira-dno[l^^]quinolm^-fl)carbonUI^-({(12í)-2 dimetilamiiio)-l- [(fcnilsulfatiil)metil]etil}ammo)-3-nitrobeticenosulfonamida, trihidrocloruro Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 25. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 54.37 5.20 10.32 6.75 Encontrado 54.70 5.12 10.35 6.71 Ejemplo 43 : A^[((4aR)-3-{f2-(4-cIorofeníl)-3-piridiiiü] metil}-2^4,4a ,<Miexaliidro- l.H-piraziao[l ^]qu.Bolín-^ [(fcniIsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobcncenosulfoaainída Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 26.

Ejemplo 44 : A4((4ai0-3-{[3-(4-clorofem^ lH-pÍrazinoll,2- lquinolin-^-il)carboni]]-4-({(lií)-3-(d¡meüIam¡no)-l~ [(fenílsulfaniI)metU]propü}amino)-3-nitrobeiicenosulfonamida Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 27.

Ejemplo 45 : A ((4ai -3-{í3~(4-clorofenü^ [(ieuilsuifanil)metil]propiI}amino)-3-nitrobcuccnosulfonamida Se procede como en la Etapa A de Ejemplo 1 reemplazando el compuesto del a Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 28.

Ejemplo 46 i N-({(4ai?)-3-[(4-amino-4r^loro[14'-bifenil]-2-Íl)metiI]-2^,454a^,6- hexahidro-lfl-pirazmo[l,^ (dimetilarnino)-l-[(fenilsulfanil)metiI]propil}amino)-3- nitrobencenosulfonamida, trihidrocloruro Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 29. Sigue una etapa de desprotección en la que el resto aislado anteriormente se pone en una disolución en una disolución de HC1 , 4N en dioxano. Después de neutralizar, la fase acuosa se extrae con CH2CI2 y las fases orgánicas se juntan, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. El resto obtenido se purifica mediante una cromatografía en columna de sílice (ChteCte/MeOH) para dar lugar al producto esperado. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 54.83 5.33 10.17 6.65 Encontrado 54.97 5.25 10.07 6.62 Ejemplo 47 : W~[((4afi)-3-{[4^aminome^ 2 A4a,5,6-hexahidro-l//-pírazino[l,2-ffJquinoIin^-i])carfaoiiJl]-4- ({(ll?)-3-(dimetÜaminoH-[(feD¾^ nitrobencenosulfbnamida, trihidrocloruro Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 30. Sigue una etapa de desprotección en la que el resto aislado anteriormente se pone en disolución en una disolución de HCI, 4N en dioxano. Después de neutralizar, la fase acuosa se extrae con CH2CI2 y las fases orgánicas se juntan, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentra. El resto obtenido se purifica mediante una cromatografía en columna de sílice (CH2Cl2/MeOH) para dar lugar al producto esperado. Microanálisis elemental: - %C %H %N %S Calculado 55.27 5.46 10.03 6.56 Encontrado 55.98 5.55 9.82 6.31 Ejemplo 48 : ^-[((4ai?)-3-{í3í-fluoro-4,^toro[ia,-biremlJ-2-ü]metiI}-2 A4a^,6- hexa dro-l^-pirazino[l,2^]quinoyn-8-ü)carbonU]^-({(l-R)-3- (dimctilamino^l-[(fenilsulfaniI)metj ]propil}amino)-3- nitiObencenosnlfonaniida, bishfdrocloruro Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 31. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 56.80 5.20 9.03 6.89 Encontrado 56.06 5.20 9.08 6.55 Ejemplo 4 : iV-[((4a£)-3-{14'-cianoíl,l '-bifenUl^-ülmetil}^ A4,4a,5,6-he?a^ li7-pira2lno[l,2nfz]quinoIin f(fenUsulfana)metil]propil}ammo)-3-nitrobencenosu.fonainida, bishidrocloruro Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 32. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 59.86 5.47 10.86 7.10 Encontrado 59.86 5.19 10.86 6.72 Ejempl 50 (dimetilami]io)-l-í(fenUsulfanil)me(iljpropiI}ainiito)-3- nltrobencenosulfonamida, bishidrocloruro Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 33. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 57.14 5.22 8.88 6.78 Encontrado 57.72 5.10 8.83 6.34 Ejemplo 51 : N ^J -^-{[4Ht i norúmetií)[ltl *-bifenÜ]-2-ü]metíI}-2 .4,4a,5,6- hexaMdro^-ff- irazmoíljl^lquinoIm-S-^car onül^-ít i?)^- (dímetíIainmo)-l-[(fenUsulfaniI)metaipropü}amuio)-3- nitrobencenosulfonamida, trfflnoroacetato Se procede como para el Ejemplo 50 reemplazando el (4aR)-2,3,4,4a,5,6-heaxidro-1 H-piraz¡no[1 ,2-«]quinolina-8-carbox¡lato de metilo (Etapa A de la Preparación 23) por la mezcla (4aS, R)-2, 3,4,4a, 5,6-hexahidro-1 H-pirazino[1 ,2-<*]quinolina-8-carboxilato de metilo (Etapa H de la Preparación 1 ).

Ef emolo S2 : iV-({(4aR>3-r2-(l -beiizodÍo?o^ pirazino[l^^]qirittOlm^-iJ}cart}oníí)^({(l^>-Hdtoetíla [(fenilsnlfanü)metil]propiI}amiJio)-3-nitrobencenosulfonamida, bisbfdrocloruro Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 34. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 58.62 5.47 9.12 6.96 Encontrado 58.76 5.25 9.19 6.83 Ejemplo 53 : A {( aS^)-3-[2<l benzodioxoL5^ l#-pirazmo[l,2 *]quinoHn^^ 3-nítrobencenosuIfonamfda, triílnoroacetato Se procede como en el Ejemplo 52 reemplazando el (4aR)-2,3,4,4a,5l6-heaxidro-1 H-p¡raz¡no[1 ,2-<»]qu¡nolina-8-carbox¡lato de metilo (Etapa A de la Preparación 23) por la mezcla (4aS, R)-2, 3,4,4a, 5,6-hexahidro-1 H-pirazino[1 ,2-*]quinolina-8-carboxilato de metilo (Etapa H de la Preparación 1 ) y utilizando la 4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}3-nitrobencenosulfonamida en lugar de la4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsufanil)metil]prop¡l}amino)-3-nitrobencenosulfonamida. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 55.64 4.38 7.4 6.78 Encontrado 55.42 4.37 7.35 6.87 Ejemplo 5 : A4[(4afl>3-benzhidril-2,3,4^ «]quiaolÍn-8-íl]carbonn}-4-{{(lR)-3-(dinietUamÍJio)-l- l(fenilsuIfanÜ)metil]propiI}aniino)-3-uitrobenccnosulfouamida Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 35. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 65.65 6.01 10.44 7.97 Encontrado 64.63 5.91 10.11 7.81 Ejemplo 55 : Aq((4a*)-3~{2-bromobencU}-W «]quinoIlii-8-il)carbonüI-4-({(l f)- dlmetílaiiiino)-l-[(fen siiIfanil)metU]propil}amino)-3-niirobeiicenosuIfonamida, bíshidrocloruro Se aplica al compuesto obtenido en la Etapa A de la Preparación 31 el procedimiento de la Etapa N de la Preparación 17. Se somete el producto así obtenido al procedimiento de la Etapa A del Ejemplo 1 : Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 51.82 5.15 9.54 7.28 Encontrado 51.33 5.14 9.66 7.08 Ef enrolo 56 : AT-[((4aS^>-3-{2-broraob€ncil}-2^A4a,5,6-hexaWdro-l-^pirazinoIl,2- ]quittoün-8-»I)carbonü]-4-([2-(feniIsulfanü)etíl]amino)-3- nitrobencenosulfonamida, Iiidrocloruro Se procede como en el Ejemplo 55 reemplazando el (4aR)-2,3,4,4a,5,6-heaxidro- H-pirazino[1 ,2-*]quinolina-8-carboxilato de metilo (Etapa A de la Preparación 23) por la mezcla (4aS,R)-2)3.4,4a,5,6-hexah¡dro-1 H-pirazino[1 ,2-*]quinolina-8-carboxilato de metilo (Etapa H de la Preparación 1 ) y utilizando la 4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}3-nitrobencenosulfonamida en lugar de la4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida. . Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 52.82 4.56 9.06 8.29 Encontrado 52.92 4.48 8.84 8.47 EientnlQ S7 ; AH{(4a«)-3-[(4f~cloro[l,l '-bifenilJ-l-njaietai^^^^S^-h xahidro- lií^irazÍttoíl,2-a]quinoIÍn^il}carbonaH-({(li -3-(4--norfoUnü)-l- [(fenilsuIfann)nietil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida, bíshídrocloruro Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto del a Preparación 13 y reemplazando la 4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil] propil} amino)-3-nitrobencenosulfonamida por la 4-({(1 R)-3-(4-morfilinil)-1-[(fenilsufanil) metil] propil} amino)-3-nitrobecenosulfonamida. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 57.89 5.39 8.81 6.72 Encontrado 57.11 5.06 8.48 7.46 Efempto SS : AH{(4aS^3-[(4»-cIoro[1 ,-bifeiiUI-2-iI>inetil]-2^,4,4a,5,6-hexahídro. l# >irazinoIl,2 i]qiiinol¡n-8-i^ |(fenüsaIfanfl)metíl]propil}amino)-3-mtrobencenosulfonaiiiida, bíshídrocloruro Se procede como para el Ejemplo 57 reemplazando el (4aR)-2, 3,4,4a, 5,6-hexahidro-1 H-pirazino[1 ,2-*]quinolina-8-carboxilato de metilo (Etapa A de la Preparación 23) por la mezcla (4aS,R)-2,3,4,4a,5,6-hexah'rdro-1 H-p¡raz¡no[1 ,2-*]quinolina-8-carboxilato de metilo (Etapa H de la Preparación 1 ). Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 57.89 5.39 8.81 6.72 Encontrado 57.38 5.22 8.80 6.57 Eieropto 59: N-(i(4aK\-3-í(4'-daraií .1 '-hifeiiill-l-fnmgtfll-l. ^. fl^^hPYahfHrfl-í [(fcniIsuIfanil)mctil]propil}amino)-3-f(trifluorometil)sulfonilJ- bencenosulfonamida, bishidrocloruro Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la preparación 13 y reemplazando la 4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil] propil} amino)-3- nitrobencenosulfonamida por la 4-({(1 R)-3-(4-morfilinil)-1-[(fenilsufanil) metil]propil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]-bencenosulfonamida. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 54.20 4.94 6.72 9.24 Encontrado 54.31 4.58 6.75 8.90 Ejemplo 60: -V- ( 4a,y./? -. ..[( '-plom[lTl '-.hffciiii]- -{i)m ii|-^1¾J.i]4s,^ -hOYnhMr»- l -pirazmo[l aJquinoHn-8-U}^ l(fenilsuJfanfl)metíl]propil}amiao)-3-iiitrobencenosulfonaraida, bisbidroclornro Se procede como para el Ejemplo 59 reemplazando el (4aR)-2,3,4,4a,5I6-hexahidro-1 H-pirazino[1 ,2-«]qu¡nolina-8-carboxilato de metilo (Etapa A de la Preparación 23) por la mezcla (4aS,R)-2, 3,4,4a, 5,6-hexahidro-1 H-pirazino[1 ,2-*]quinolina-8-carboxilato de metilo (Etapa H de la Preparación 1 ) y reemplazando la 4-({(1 R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil) metil] propil} amino)-3-[(trifluorometil)bencenosulfonamida por la 4-({(1S)-3-(4-morfonilil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 57.89 5.39 8.81 6.72 Encontrado 57.69 5.32 9.05 6.54 Ejemplo 61; N-(((4ai¾V3-[(4'-cloro[1T1 '-hifentlj- -il^fltüj-^.^ft.^fi-h^hidrn-l fí. pirazinoíl,2-alquínolm-»-iI}carbonÍI)^({(lR)-3 4-metÍl-l-pip l-[(fenilsulfanfl)metfllpropÜ}aim¾o)-3-nÍtrobencenosulfonamida, bishidrocloruro Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 13 y reemplazando la 4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil] propil} amino)-3-nitrobencenosulfonamida por la 4-({(1 R)-3-(4-metil-1-piperazinl)-1-[(fenilsufanil) metil] propil} amino)-3-nitrobencenosulfonamida.

Efemn o 62; pirazino[l^JqttíJiolm-8-il}carboiiU)-4-({(lR)-3.(l-piperidi-iil)-l- I(fenilsulfaid0metÜ]propU}anúno)-3-iiitrobencenosulfonamid^ bishidrocloruro Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 13 y reemplazando la 4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil] propil} amino)-3-nitrobencenosulfonamlda por la 4-({( 1 R)-3-( 1 -pi perid i n il )- 1 -[(fe n ilsuf a ni I ) metil] propil} amino)-3-nitrobencenosulfonam¡da. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 59.27 5.61 8.82 6.73 Encontrado 59.23 5.21 8.75 6.78 l(feniIsulfanH)raetilIpi >pü}a-^ bishidrocloruro Se procede como para el Ejemplo 62 reemplazando el (4aR)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-pirazino[1 ,2-*]quinol¡na-8-carboxilato de metilo (Etapa A de la Preparación 23) por la mezcla (4aS, R)-2, 3,4,4a, 5,6-hexahidro-1 H-pirazino[1 ,2-*]quinolina-8-carboxilato de metilo (Etapa H de la Preparación 1 ). Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 59.27 5.61 8.82 6.73 Encontrado 58.65 5.48 8.56 6.37 Ejemplo 64; ^-({(4aS-R)-3-[(4'-cIoroíl ,1 '-bif mlB-i metUl-Z^^ lfl-piraztao[I,2^]qutooIÍo-8-i^ [(feniliíulfanil)metil]propiI}am¡no)-3-nitrobencenosulfonamída, bishidrocloruro Se procede como en el Ejemplo 63 reemplazando la 4-({(1 R)-3-(1-piperidinil)-1 -[(fenilsufanil) metil] propil} amino)-3-nitrobencenosulfonamida por la 4-({(1S)-3-(1-piperidinil)-1-[(fenilsulfanil) metil] propil} amino)-3-nitrobencenosulfonamida Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado ' 59.27 5.61 8.82 6.73 Encontrado 59.00 5.39 8.58 6.70 Ejemp o 65; p TOÍno[l ]quinolin-841}carboni^ |(fenilsuLfanil)meüI]propil}araino)-3-nitrobcnccQosuIíonamida, bishidrocloruro Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 13 y reemplazando 4-({(1 R)-3-(pirrolidinil)-1-[(fenilsufanil) metil] propil} amino)-3-nitrobencenosulfonamida. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 58.88 5.48 8.96 6.83 Encontrado 58.53 5.04 8.81 6.60 Btenrolo 66i piraziiiofl,2^1quínoün-8-iI}carbonil^4K{(lR)-3 3,6-dihidro-l(2H)- piridini -l-f(feníIsuIfaníJ)metíl]propiI}ainino)-3- nitrobencenosnlfonaniida, bishidrocloruro Se procede como el Etapa A del Ejemplo 1 reemplazado el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 13 y reemplazando la 4-({(1 R)-3-(d¡metilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida por la 4-({(1 R)-3-(3,6-dihidro-1(2H)-piridinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida. Ejemplo 67: Ar-(l(4aRV3-rf4,-clorof ? ? 'A>\ n\\ - \\m m\-7. AA Afi-hevahidra-l ff. pirazino[l,2-aIquino.in-8-n}cart^ [(feniIsulfan¡I)metíl]propi]}ami.io)-3-iiitrobencenosulfonamida, bishidrocloruro Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 13 y reemplazando la 4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil] propil} amino)-3- nitrobencenosulfonamida por la 4-({(1 R)-3-(1-azepan¡l)-1-[(fen¡lsulfan¡l) metil] propil} amino)-3-nitrobencenosulfonamida. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 59.65 5.74 8.70 6.64 Encontrado 60.01 5.60 8.40 6.39 PfcMftlp 6S: AH{(4aR)-3-[(4'-clorofl,l '- ifeitüJ-.i-iOmetül-l^^^aÁÓ-hexahídro-lg. pii¾2áno[l,2^]qumolra-8-U}ca^ azabicido[3.I.0íhex-3-Ü)-l-[(fenílsulfaiiU>metüIpropü}amiiio nitrobeoceuosulfonamida, bishidrocloruro Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preaparacion 13 y reemplazando la 4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsufanil) metil] propil} amino)-3-nitrobencenosulfonamida por la ({(1 R)-3-((1 R,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-1- [(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 59.39 5.41 8.84 6.75 Encontrado 59.51 5.17 8.90 6.43 Los ejemplos 68 a 78 siguientes se obtienen por acoplamiento del compuesto tricíclico descrito en la Preparación 1 con el derivado de bencenosulfonamida apropiado según el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 1 : Ejesffitoi»: AK{(4aS^ lH-pirazmo[l^-fl|quinolin-8-ü}carbonil}~4-[(4-fenilbutiI)amino]-3- nitrobencenosulfonamida, bístriOooroacetato Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 58.24 4.73 7.58 3.47 Encontrado 58.61 4.87 7.54 2.97 Íff-pirarinofl,2^]qumolin-8-ü}carbonU 4.{[2<l-metiI-lJ¾- benciniidazol-2-fl)eti]]amino}-3-nitrobenceoosHlfonamida, trístríflnoroacetato Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 50.91 3.83 8.66 2.83 Encontrado 51.19 4.03 8.76 2.34 Etemplo 71 : N-(U4aS.R)-3- 4'- loro\lA '-bifenill- -inmefllj^S^^a^^hexahidro- lH^ira2lno[l a|quinoIin-8-iI}carboniI>-4-{(2-(lH-bencimidazol-2- i^)etil]amiao}-3-nitrobencenosulfonainida, tristrifluoroacetato Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 52.06 3.85 9.24 3.02 Encontrado 52.1 3.9 9.1 2.38 Eremnlo 7¾t N-( ff4aS.R 3-f M'-clorofl ? '-hifenfll-a-i^mclill- j^^a.S.^-hcxflhidro- l-ff~piraz¡noll,2^]q iioHn^l}c^ etil}amino)-3-iiitrobencenosulfoaamida, trifluoroacetato Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 54.52 4.31 7.22 6.62 Encontrado 53.91 4.51 7.15 6.32 Efemp o 73: lH-pü-azino[l,2-a|quinolin-8-ü}carbon¾ iI)metílaniiao}-3-nitrobencenosuIfonainida, bisüiflnoroacetato Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 52.29 3.77 9.57 3.13 Encontrado 52.66 3.89 10.13 2.6 Ejemplo 74: ^-({(4aí?^>-3-[(4,-cloro(l ,1 '-bifenill-W metíl]^ lH-pira2Ínofl,2-alquinolin-8-il}carbonil)-4-<{2-[(2-metoxifeniI)sulíanil]- etil}amino)-3-iutrobencenosu]fonamida, hidrocloruro Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 58.99 4.95 8.39 7.68 Encontrado 59.14 4.92 8.45 7.45 ltf-pirazino[i 2-«]quinoUn-8^^^ etíl}araino>3-nitrobcncenosalfonamida, hidrocloruro Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 58.13 4.75 10.43 7.96 Encontrado 57.62 4.23 9.96 7.55 Ejemplo 76: lH- ira-ánoflj iJquinoIin^Uícarbonil^-f^^-nítroauilmoíetÜ)- amino}-3-nitrobencenosulfonamida, hidrocloruro Mlcroanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 57.69 4.72 11.77 3.85 Encontrado 58.14 4.54 11.81 4.01 Btemplo 77: l-&pÍrazínoIl,2^]qBÍnoIin^-Ü}carb ^ sulfaBiI}etil)amíno]-3-nitrobencenosulfonanúda, hidrocloruro Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 58.99 4.95 8.39 7.68 Encontrado 59.00 4.69 8.22 7.27 lH«pÍraztao[l,2^1 ttinoUn^Ü}ca^ [(feitiJsulfaiul^ Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 62.95 5.64 10.01 7.64 Encontrado 63.37 5.50 10.00 7.76 Los ejemplos 79 a 90 siguientes se obtienen por acoplamiento del compuesto tricíclico descrito en la Preparación 10 con el derivado de bencenosulfonamida apropiado según el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 1 : BlemplO 7»: ?-(???4'-???t?µ? ^hifenil]-2^nmetil|-t.2^T -tPtra>iidmpÍrfl Íno[1.2- «]indol^8-U}carbonUH {3<4-meta -piperazmil l-((feni-su-fanü)- metíl]propil}amnio 3-nitrobeiicenosulfoiiairada, tristriiluoroacetato Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 50.35 4.12 7.81 5.11 Encontrado 50.26 4.22 7.91 4.72 «Jtadol-8-iI}carboniI)-4-{[Hdíii-K!tU^^ nítrobencenosulfonamida, bishidroclomro Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 60.17 5.39 9.57 3.65 Encontrado 59.55 5.6 9.64 2.58 Ejemplo 81 : .V-ftt-r '-cloron ,1 a]indol-8-iI}carboniI)-4^{3 (3al^6aS)4^ 2(l^-iI) -I(fenilsuIfanil)metíI]propil}amino)-3- trobencenosulfonamida, bishtdrocloruro Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 59.9 5.34 8.73 6.66 Encontrado 59.66 5.47 83.46 6.3 Ejemplo 82: /V-({2-[(4»-cloro[l,l f-bifenUJ-2-ÍI)ttietiI]- ^,4-tetrahidropirazino[l ,2- *ltodoI~8-H}carbonÜ)^{[l-[(feri^ amino}-3-ttitrobencenosulfonamida, bishidrocloruro Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 59.00 5.27 8.97 6.85 Encontrado 58.95 5.4 8.68 6.59 EiemPÍO 83: iV-«2-rf4'-clornp .1 ^hifennj-l-^mftrilJ-í^^^t írahirtrnpirflrinnft,!- al dol-S-iljcar oiiU^fll-Kfenik^^ amlno}-3-nitrobencenosulfonamída, bishidrocloruro Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 59.06 5.15 9.18 7.01 Encontrado 59.31 5.21 9.08 7.43 3-nitrobencenosulfouamida, bishidrocloruro Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 58.67 5.15 9.55 3.64 Encontrado 58.65 4.99 9.44 3.31 Ejemplo 85: ^f(2 ( '^lorn^ «lindomi}carbonU)-4-({3^4-morfoiii^ amino)-3-nitrobencenosulfonamida, bisbidrocloruro Microanállsis elemental: %C %H %N %S Calculado 57.6 5.05 8.96 6.83 Encontrado 58.45 5.03 8.78 6.61 Ejemplo 86: N-(f2-rf4,-ctorori.l,-bifenil]-2^l)mRtil]-t ,2.3.4-tetrahidrnpirazhiflf 1.2- a]mdoI^-ü}carboniI)-4-{[l-(aaili™^ amino}-3-nitrobencenosullonanuda, bistrifluoroacetato Se puede indicar que ql nitrógeno del grupo anilinometilo del derivado de bencenosulfonamida está protegido con una función Boc en el momento del acoplamiento sobre el tricíclico. La etapa de desprotección que da lugar al producto del título se realiza en presencia de HCI, 6N y de dioxano. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 51.86 4.19 8.71 2.85 Encontrado 52.17 4.5 9.55 2.29 a]indol-8-fl}carbonU)-4^{3 cümetíIamtaa>l-[2-(2-fanl)etilÍprqpiI}- amino)-3-nitrobencenosulfonamida, bishidroclomro Microanálisis elemental: - . - %C %H %N %S Calculado 58.10 5.22 9.68 3.69 Encontrado 57.85 4.90 9.66 Ejemplo 88: JV-((2-[(4,-cloro[l,l '-bifenfl]-2-il)nietü]-l,2,3,4-tetrahidropira2moll ,2- almdol-8Hl}carboniI)^{[l-[(fen¾^^ propil]amino}-3-nitrobencenosuIfonamida, bishidroclomro Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 56.63 4.96 8.81 10.08 Encontrado 56.44 4.71 8.82 10.10 Ejemplo 89: N-^K^- í rol l '-bifenUJ.2-il)metíll-l,2,3,4-tetrahidropiraziiio[l ,2- <rJtodoI-8-il}carbonil)-4-({3-ímetoxi(metfl)amino]-l-[(fenUsulfaniI)m prop¡l}amino)-3-nítrobencenovulfonamida, hidrocloraro ]tadol-8-il}carbon¡lH-({3<4,4-cüflw metíl]propfl}amino)-3-nitrobcncenosuIfonamida, bishidroclomro Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 56.82 4.87 8.64 6.60 Encontrado 56.88 4.65 8.64 6.49 Ejemplo 91: hexahidro-17 -pirazino(l,2-«]quinoliii-8-il)carboniIJ-4-{[2- (fenilsulfani[)etiI]amino}-3-nitrobencenasulfonamida, hidrocloruro Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 36 y reemplazando el 4- ({(1 R)-3-(dimet¡lam¡no)-1-[(fen¡lsulfan¡l) metil] propil} amino) -3-nitrobenceno por la 4-{[2-(fenilsulfanil) etil] amino}-3-nitrobencenosulfonamida. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 58.13 4.75 10.43 7.96 Encontrado 57.15 4.36 10.20 7.46 Ejemplo 92: N-M4*SJLVl-{\l-( 4-clorofenÍfí-3-pirid¡nil1nietiI}-2.. .4.4a.ST6-hcxah idro- lH-p)razino[l,2-«Jqiuaoün-8-i!)carbonil]^-{|2-(fenilsuIfanU)etil]amino}- 3-nitrobencenosulíonamida, bistrifluoroacctato Se procede como en la Etapa A del Ejemplol reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 37 y reemplazando el 4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil] propil} amino) -3-nitrobenceno por la 4-{[2-(fenilsulfanil) etil] amino}-3-nitrobencenosulfonamida. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 57.78 3.94 8.43 6.43 Encontrado 52.38 4.12 8.47 6.68 IteBlo 93í A4(( a$10-3-{[2<4-cIorof^ Lff-pi azinoíl,2-rtlquinollll-«-iJ)carboniI 4-({(lR)-3 dimetUa^ í(fcnUsulfanü)metil]propiI}amino)-3-nítrobencenosulfonamida, tribidrocloruro Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 37. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 54.37 5.20 10.32 6.75 Encontrado 53.74 5.23 10.15 5.97 lH-píraz¡uo[l,2-ü]quinonn-8-U)carbonü]-3-nitro-4-{[2- (fenilsulfaniI)etíl]ammo}benceuosnlfonamida, hidrocloruro Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 38 y reemplazando el 4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil] propil} amino) -3-nitrobenceno por la 4-{[2-(fenilsulfanil) etil] amino}-3-nitrobencenosulfonamida.

Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 58.13 4.75 10.43 7.96 Encontrado 57.50 4.46 10.20 7.94 lH-pirqzidofl,2-fl]quinoIin-8-il)carbonn]^-{[2^fenüsulfanil)cül]amino}- 3-nitrobencenosulfonamida, bishidrocloruro Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 39 y reemplazando el 4- ({(1 R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil] propil} amino) -3-nitrobenceno por la 4-{[2-(fenilsulfanil) etil] amino}-3-nitrobencenosulfonamida. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 55.62 4.67 9.98 7.71 Encontrado 56.49 4.50 10.06 7.32 Skmpjo^JV-[((4a¾R)-3-[(2-(4-pÍridinÜ) ltf-pÍraztoo[l¿ quinolin-8-il)c^ [(fenib Il¾nü)metíJ]propü}amino)-3-ni robencenosulfonainidíi, trishidrocloruro Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 40. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 53.05 5.09 11.78 6.74 Encontrado 52.69 5.25 11.59 5.78 hexahidro-lH-pitazino[l,2- ]qnino.ina-8-carbonir|-4-({(lR)-3- (dimetüamino^l-[(feniisulfaniI)metii]propil}amiiio)-3- nitrobencenosulfonamida, trishidrocloruro Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 41. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 53.05 5.09 11.78 6.74 Encontrado 52.69 5.25 11.59 5.99 hexahidro-lH-pirazinofl,2-a]quinoüna-8-carboni]]-4-<{(lif)-3- (dimetilamino)-J-[(feuiIsulfani[)metUJpropil}amino)-3- nitrobencenosnlfonamída, bishidrocloruro Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 42.

Ejemplo 99: A^^^aS'^^ai.^-clQrofeni^-píHdiniljmetil}-!?^?. tetrahidropirazráo[l,2-«]ittdoL [(feniIsulfanil)metil]prop¡l}amiuo)-3-nitrobenccnosulfonainlda, bishidrocloruro Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 43. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 55.32 4.91 1.75 7.03 Encontrado 54.79 4.85 10.47 6.71 Etemulo lOO; AH((4a^)-2-U2-(6-clor<>- k^ íetrahídropiraziuo[l,2-a]indol^-carboniI]-4-<{(l í)-3-(dimetilamino)-l- [(fenílsulfaiiil)metillpropíl}ainino>3-iiitrobencenosulfo ainida. bishidroclomro Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 44.

Ejemplo 101: N-\((4aS l\4-(\4'-ciima\l .í^bifen»l-2-illmetil^2 .4.4a.5.6-hexahi(lro- l/ -pirarino[l,2 7]quinolin-8-i carbonU]-^{|2-(fenUsulfaaU)etillanifiio}- 3-nitrobencenosuIfon amida, trifluoroacetato Se procede como para el Ejemplo 49 reemplazando el (4aR)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-piraz¡no[1 ,2-<»]qu¡nol¡na-8-carboxilato de metilo (Etapa A de la Preparación 23) por la mezcla de (4aS, R)-2, 3,4,4a, 5,6-hexahidro-1 H-pirazino[1 ,2-*]quinolina-8-carboxilato de metilo (Etapa H de la Preparación 1 ) y reemplazando el 4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil] propil} amino) -3-nitrobenceno por la 4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}-3-nitrobencenosulfonamida.

Ejemplo 102 : 2¿, ,4a,5,^hexa dr<^l#^iraano^ (feniIsulfanU)etilJamino}-3-iiitrobenccnosulfonamida, tri uoroacetato Se procede como para el Ejemplo 50 reemplazando el (4aR)-2, 3,4,4a, 5,6-hexahidro-1 H-pirazino[1 ,2-«]quinolina-8-carboxilato de metilo (Etapa A de la Preparación 23) por la mezcla (4aS,R)-2, 3,4,4a, 5,6-hexahidro-1 H-pirazino[1 ,2-«]quinolina-8-carboxilato de metilo (Etapa H de la Preparación 1 ) y reemplazando el 4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil] propil} amino) -3-nitrobenceno por la 4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}-3-nitrobencenosulfonamida. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 54.91 4.15 7.33 6.71 Encontrado 55.12 4.13 7.02 6.63 Ejemplo i : iV-[((4a5,fi>-3-{[3,-{tr¡fluoroinetiI)[l,l,-bifeiiül-2-U]metü}-2,3)4,4a,S>6-hexahicIr0-lff-pira^^ (fenilsuIfaiiil)etil]aiiiiiio}-3-niti obencenosulfonainida, trifluoroacetato Se procede como para el Ejemplo 102 reemplazando durante la síntesis el ácido 4-trifluorometil borónico por el ácido 3-trifluorometilfenil borónico.

Eteioplo 104 : ^V-[((4a1S^)-3-{[4,-(terob tíl)[I,l »-bÍfenttl-2-ÜJmetíI}-2 ,4,4a55,6-hexahidro frpirazhio[l,2-a]quinofin^ nitrobencenosulfonamida, trifluoroacetato Se aplica al compuesto de la Preparación 45 el procedimiento de la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el 4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil] propil} amino)-3-nitrobenceno por la 4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}-3-nitrobencenosulfonamida. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 61.12 5.35 7.75 7.09 Encontrado 61.17 5.17 7.85 6.84 Ejemplo 105 : N-[((4aS^)~3-U3',5'-dimetil-[l,l '-bifenilJ-2-aimetU}-2,3,4,4a,5- -h exah idr o-l H-pirazino [1 ,2-«l quin o!in-8-il)carboni J]-4-{ [2-(feniIsulfaniI)€til]ajraino}-3-nitrobeuccnosulfonamida, trifluoroacetato Se procede como en el Ejemplo 104 reemplazando en la Preparación 45 el ácido 4-terc-butilfenil borónico por el ácido 3,5-dimetilfenil borónico. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 57.41 4.89 7.49 6.86 Encontrado 57.46 4.87 7.32 6.77 Ejemplo 106 : AK^aS^MPS^imetoxK '-b^ 2^4,4a,5,6-hexahidro-l -piraz^ (fenilsol£anil)elülamiiio}-3-iiitrobettceaosuIfonainlda, trifluoroacetato Se procede como en el Ejemplo 104 reemplazando en la Preparación el ácido 4-terc-butilfenil borónico por el ácido 2,4-dimetoxifenil borónico. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 55.43 4.72 7.23 6.62 Encontrado 55.5 4.74 7.13 6.21 Ejemplo 107 ; 2^ ,4a,5,6-hexahidro-l¿7-pirazfao^ (fenilsulíanil)etiJJamino}-3-nitrobencenosulfonamida, Crifluoroacetato Se procede como en el Ejemplo 104 reemplazando en la Preparación 45 el ácido 4-terc-butifenil borónico por el ácido 3,4-dimetoxifenil borónico. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 58.20 4.88 7.71 7.06 Encontrado 57.25 4.89 7.68 7.66 2,3,4,4a,5,6-üexaíiidro-l//-pirazino[l,2-a]quinoIin-S-íI)carbonü]^{^^ (fenilsulfanil)etiIJaiiiino}-3-nitrobcncenosulfonaraida, triílu oro acetato Se procede como en el Ejemplo 104 reemplazando en la Preparación 45 el ácido 4-terc-butifenil borónico por el ácido 2,3-dimetoxifenil borónico.

Ejemplo 109 : N- (4aS}R)-3-U4,-flnoro-[lír-bifenil]-2-UJmetíI}-2 ,4,4a,5,6. hexahidro-l T-pira2Íno[l,2-fl]quiiiolin-8-i carbon nitrobencenosulfonamida, bidrocloruro Se procede como en el Ejemplo 104 reemplazando en la Preparación 45 el ácido 4-terc-butilfenil borónico por el ácido 4-fluorofenil borónico. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 60.94 4.99 8.88 8.13 Encontrado 61.42 5.18 8.5 7.48 Etemnlo 110 : A'-^aS^-S-ÍP'-fluoro^'-cloro-Ii '-bifenfll- -Ülmetíl}-2^,4,4a,5,6-hexahidro-l T-pira2áno[l^-tf]quinoiiii^iI)carboniI]-4-{f2-(feniIsalfauü)etií]aiiiliio}-3-nitrobeiiceiiosulfonain!da, trifluoroacetato Se procede como en el Ejemplo 104 reemplazando en la Preparación 45 el ácido 4-terc-butilfenil borónico por el ácido 3-fluoro-4-clorofenil borónico.

Ejemplo 111 : N-[((4aS^R)-3-{[3 41-dlcloro-[Ul ,-bifenÜJ-2-iI]metíl}-2,3,4 4a55,6- bexahidro-lH-pirazino[l,2-«]qumolin-8-il)carbonül-4-{[2-(feuilsuUan¡l)etiIjam nitrobeacenosulfonainida, trifluoroacetato Se procede como en el Ejemplo 104 reemplazando en la Preparación 45 el ácido 4-terc-butilfenil borónico por el ácido 3,4-diclorofenil borónico.

Eiemnlo m ; Aq(( aS^)-3-{[4^metil-[U )ifeiii^ hexaWdro-l/r-pirazino[l^Jqmnoün-8-il)carboiijfl-4-{[2 fenib nítrobencenosulfonamida. trifluoroacetato Se procede como en el Ejemplo 104 reemplazando en la Preparación 45 el ácido 4-terc-butilfenil boronico por el ácido 4-metilfenil boronico. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 59.92 4.91 8.13 7.44 Encontrado 58.77 4.92 8.07 6.78 Bf enrolo 113 : hexahidn>-Uy-pirazmo[l52^]quino nitrobencenosulfonamida, triflooroacetato Se procede como en el Ejemplo 104 reemplazando en la Preparación 45 el ácido 4-terc-butilfenil boronico por el ácido 3-clorofenil boronico. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 57.17 4.45 7.94 7.27 Encontrado 56.37 4.50 7.81 6.67 Ejemplo 114 : V-{((4aS,R)-3-{[3 '-fluoro-IU'- ifeMlJ^-fl^ nitrobencenosulfonamida, bistrifluoroacetato Se procede como en el Ejemplo 104 reemplazando en la Preparación 45 el ácido 4-terc-butilfenil boronico por el ácido 3-fluorofenil borónico.

Ejemplo US : [((4a£, Q ^[3 *'-<Iita^^ 2,3,4,4a,5^-hexahidro-liy-pte (fenilsulfanil)etil] a míno}-3-n ¡írobenccnosulfoiiamida, trifluoroacetaío Se procede como en el Ejemplo 104 reemplazando en la Preparación 45 el ácido 4-terc-butilfenil borónico por el ácido 3,4-difluorofenil borónico. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 53 4.1 7.12 6.52 Encontrado 53.21 4.29 6.97 6.29 Ejemplo 116 ? A4(4a^)^-{[3'-cIoro^'-fluo^ 2,3,4,4a^,6^hexahidro-l^-pírazÍno[l^^]quÍiioHii-8-il)carboniI]-4-{(2-(fcnilsuIfauil)etillamino}-3-nitrobencenosulfonamida, trifiuoroacetato Se procede como en el Ejemplo 104 reemplazando en la Preparación 45 el ácido 4-terc-butilfenil borónico por el ácido 3-cloro-4-fluorofenil borónico. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 53.37 4.00 7.19 6.58 Encontrado 53.7 4.09 7.1 6.16 Ejemplo 117 ; 2V-((4a ,tfMMM2 ^ffiuoro^ 2 ^4aA^¾exahidi^lií-piraztoo.^ (fcniIsulfanil)etilJamino}benccnosullOnamida, trifluoroacetato Se procede como en el Ejemplo 104 reemplazando en la Preparación 45 el ácido 4-terc-butilfenil borónico por el ácido 2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-4-il borónico. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 55.66 4.13 7.55 6.91 Encontrado 54.95 3.92 7.51 7.44 Ejemplo tl¾ ; ¿V (4aS -{3 2-(2,3-dtoidro-l, ^^ 2^4,4a,5,6-hexahidro-l#-pirazino[l -«lqu (fen¡lsuIfanil)eíiIJamino}benccnosulfoüaniida, trifluoroacetato Se procede como en el Ejemplo 104 reemplazando en la Preparación 45 el ácido 4-terc-butilfenil borónico por el ácido 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il borónico.

Ejemplo 11 : Ar-(( a5^)-{ 2-(l-naffi0benc^ pii^nofl,2^]quiooIm-8-U}carboniI)-3^^ amino}bencenosulfonamida, trifluoroacetato Se procede como en el Ejemplo 104 reemplazando en la Preparación 45 el ácido 4-terc-butilfenil borónico por el ácido 1-naftil borónico. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 59.07 4.62 8.41 6.78 Encontrado 58.92 4.71 7.2 6.34 Ejemplo 120 ; pirazmo[l -a]qiiinolin^ 1}<^bo^ amino} benceoosulfonamida, trlfluoroacetato Se procede como en el Ejemplo 104 reemplazando en la Preparación 45 el ácido 4-terc-butilfenil boronico por el ácido 2-naft¡l boronico.

Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 59.42 4.65 7.48 6.85 Encontrado 59.57 4.76 7.23 6.83 Etempto 121 : ^(4aS'^)-{3-l(4,-cIoro[l,l'-bifenü]-2-iI)metU]-2^,4,4a^,6- hexahidro-1.0^iraz-no[l^a]quino bcncenodisulfonamida, trífluoroacetato Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando la 4- ({(1 R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil] propil} amino)-3-nitrobencenosulfonamida por la 4-[(2-fenoxietil) amino]-1 ,3-bencenodisulfonamida. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 53.56 4.33 7.23 6.62 Encontrado 53.95 4.38 7.21 6.28 Eiemolo 122 : A (4a?^{3-l(4' Ioro[M^ hexahidro-l#-pirazmo[l ^ nzepanil)propiljamiuo}beucenosulfouamída, bistrinaoroacctaío Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazado la 4-({(1 R)-3-(d¡metilam¡no)-1-[(fen¡lsulfanil) metil] propil} amino)-3-nitrobencenosulfonamida por la 3-nitro-4-{[3-(2-oxo-1-azepanil) propil] amino} bencenosulfonamida.

Ejemplo 123 ; Aq( a$iO-[3-([l,l^ifenÜl-2-flme^^^ pirazraoíl,2-«]qumoIin-8-iU l,2,4-benzotiadiazina-7-suIl'onaiiiida 1,1-dióxido, trifluoroacetato Se procede como en la Etapa A reemplazando la 4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil] propil} amino)-3-nitrobencenosulfonamida por la 6-cloro-2-[2-(fenilsulfanil) etil]-3,4-dihidro-2H-1 , 2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida 1 ,1-dióxido. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 53.82 4.26 7.15 9.82 Encontrado 53.52 4.20 7.10 9.86 Ejemplo 12 - ??( a5^)-{3- ( '-?1?G?[1,G-??&^^ hexaWdro-lií-pirazmo[l,2-tf3qumoIin-8-il}carboni0^-(2-fen benzotiadiazina-7-sulfonamida 1,1-dióxido, trifluoroacetato Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando la 4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil] propil} amino)-3-nitrobencenosulfonamida por la 4-(2-fenoxietil)-4H-1 , 2,4-benzotiadiazina-7- sulfonamida 1,1 -dióxido Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 55.86 4.23 7.50 6.87 Encontrado 55.01 4.30 7.23 6.76 Btempfo 125 ; pirazino[l,2^]qumolin-8 l)carb^ l(feniisutfaiii9metíl]pi pÜ}aii^ hídrocloruro Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 5 reemplazando la 3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil) etil] amino} bencenosulfonamida por la 4-({(4- )-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) amino] propil} amino )-3-nitrobencenosulfonamida. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 60.59 5.88 9.42 7.19 Encontrado 60.50 5.88 9.43 6.59 Bfeorolo l 6 : V<( a^M3-[2 4-cIorobencU^ lH-pii^no{l,2- ]qiiinoito-8-i!}carboniI)-3-BÍtr(HÍ-{[2 fenfl bencenosulfonamida, hídrocloruro Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 5 reemplazando el compuesto de la Preparación 5 por el compuesto de la Preparación 46. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 60.14 5.05 8.55 7.83 Encontrado 59.47 4.85 8.39 7.55 Ejemplo 127 : AH(4a£^{342-fenoxibenc^23A4a,5,6^ pirazioo[l,2-tf]quinolin-^i^ bencenosulfonamida, hidrocloruro Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 47 y reemplazando la 4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil] propil} amino)-3-nitrobencenosulfonamida por la 3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)) etil] amino} bencenosulfonamida. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 61.10 5.13 8.91 8.16 Encontrado 61.46 4.96 8.92 7.83 Eíenipl 128 : AK( S^M3 24enoxibencHJ-2^4,4^^^ pirazmo[l¿ quinolÍn-8-iI}carboni^^^ [(fenilsuIfauiJ)metil] propi amino)beucenosuIfonamida, bishidrocloruro Se procede como en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 47. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 59.12 5.64 9.40 7.17 Encontrado 59.30 5.34 9.34 7.23 Ejemplo Í2 : AH{( ai -3-l(4'^oro[U^bif^ heraMdro-l.ff-pirazino^ (fenüsuIfaiin)buü[]amino}-3-n¡trobencenosuIfonaniída, trístrifluoroacetato Se procede como en el Ejemplo 20 reemplazando la 4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil] propil} am¡no)-3-nitrobencenosulfonam¡da por la 4-{[(3R)-3-am¡no-4-(fen¡lsulfan¡l)) butil] amino}-3-n¡trobencenosulfonamida. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 49.98 4.02 7.29 5.56 Encontrado 48.89 9.99 6.92 5.24 Ejemplo 130 : ^({(4a/ ^ (4'-ClorolU?^if^ Este compuesto se obtiene de una disolución de la sal de bis (hidrocloruro) descrita en el Ejemplo 20 sometiéndola a tres equivalentes de NaOH. ESTUDIO FARMACOLÓGICO EJEMPLO A: Inducción de la actividad caspasa in vitro. Este estudio se basó en tres líneas celulares tumorales humanas: -1 carcinoma de pulmón de células pequeñas, H146, -1 leucemia mieloide aguda, Mv4; 11 , -1 leucemia, RS4; 11. Estas líneas celulares se cultivan en un incubador a 37 °C en presencia de 5% de CO2. Las células H146 y RD4;11 se cultivan en medio RPMI 1640 completo que contiene 10% de suero de ternera fetal, 2 mM de glutamina, 50 unidades/ml de penicilina, 50 pg/ml de espectomicina y 10 mM de tampón Hepes, pH=7.4. Las célulasMV4; 11 se cultivan en un medio similar suplementado con GM-CSF a 5 ng/ml. Las células se reparten en placas de 6 pocilios y se exponen a los compuestos a ensayar durante 6 horas. A continuación, se recogen y se lisan y se mide la actividad caspasa en los lisados celulares. Esta medida enzimática se realiza dosificando la aparición de un producto de escisión fluorogénico (Pharmacia). Los resultados muestran que los compuestos de la invención son inductores de la apoptosis, evaluada midiendo la actividad caspasa 3, en las tres líneas tumorales ensayadas. Como ejemplo, el compuesto del Ejemplo 20 muestra una actividad a 3µ? de 22.000 Ul en las células H416, una actividad a 0.1 µ? de 20.000 Ul en las células MV4; 11 y una actividad a 1 µ? de 23.000 Ul en las células RS4; 11. EJEMPLO B: Citotoxicidad in vitro. Los estudios de citotoxicidad se realizaron en las tres líneas tumorales presentadas en el Ejemplo A. Las células se reparten en mícroplacas y se exponen a los compuestos a ensayar durante 48 horas. La viabilidad celular se cuantifica mediante un ensayo clorimétrico, el Microculture Tetrazolium Assay (Cáncer Res., 1987, 47. 939-942) Los resultados se expresan en Clso (concentración del compuesto que inhibe un 50% la viabilidad celular) y muestran que los compuestos de la invención son citotóxicos.

Como Ejemplo, el compuesto del Ejemplo 20 presenta una Clso de 3.05.10-7M sobre H146, 2.95.10-eM sobre MV4; 11 y 1.54.10-eM sobre RS4; 11. EJEMPLO C: Inducción de la actividad caspasa in vitro. La capacidad de los compuestos de la invención para activar la caspasa 3 se evalúa en un modelo de xenoinjerto de células de carcinoma pulmonar de células pequeñas H146. Se injertan 5.106 células H146 por vía subcutánea en ratones inmunodeprimidos (cepa NOD SCID). 25 a 30 días después del injerto, los compuestos a ensayar se inyectan por vía intra-peritoneal en una mezcla tween 80/ agua. Dieciséis horas después del tratamiento, las masas tumorales se recuperan, se lisan y se mide la actividad caspasa 3 en los lisados tumorales. Los resultados obtenidos muestran que los compuestos de la invención son capaces de inducir apoptosis en las células tumorales H146 in vitro. Como ejemplo, se obtiene una activación superior al 700% respecto al control para el compuesto del Ejemplo 23. EJEMPLO D: Actividad anti-tumoral in vitro. La actividad anti-tumoral de los compuestos de la invención se evalúa en un modelo de xenoinjerto de células de carcinoma pulmonar de células pequeñas H146. Se injertan 5.106 células H146 por vía sub-cutánea en ratones inmunodeprimidos (cepa NOD SCID). 25 a 30 días después del injerto, cuando la masa tumoral ha alcanzado aproximadamente 150 mrm, los compuestos a ensayar se inyectan por vía intra-peritoneal (en una mezcla tween80/agua) todos los días durante 21 días. La masa tumoral se mide 2 veces por semana desde el inicio del tratamiento. Los resultados obtenidos muestran que los compuestos de la invención son capaces de inducir Una regresión tumoral durante el periodo de tratamiento. Como ejemplo, el compuesto del Ejemplo 20 administrado a la dosis de 100 mg/kg induce una regresión tumoral casi completa durante el periodo de tratamiento, con un efecto persistente al menos 40 días después del fin del tratamiento. EJEMPLO E: Toxicidad plaqueteria. Se extrae sangre de ratones BDF1 en un tubo citrado, se diluye en PBS y se incuba en presencia de diferentes concentraciones de los productos a ensayar. Después de 4 horas de incubación a 37°C, se añaden 20 µ? de bolas fluorescentes (1.036 bolas/ µ?) a cada muestra. El análisis morfológico por citometría de flujo permite identificar las plaquetas y el contaje de 200 bolas fluorescentes permite cuantificar el número absoluto de plaquetas por µ? de sangre analizando. En paralelo, un mareaje con anexina-V-FITC seguido de un análisis por citometría permiten el porcentaje de plaquetas en apoptosis. Los compuestos de la invención presentan una toxicidad plaquetaria aceptable para un desarrollo en la indicación cáncer. EJEMPLO F: Composición farmacéutica: Comprimidos 1.000 comprimidos con dosis de 5mg de N-([(4aaR)-3-[(4'-cloro[1 ,1 '-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4aa,5,6-hexahidro-1 H-pirazino[1 ,2- «]quinolin-8-il}carbonil)-4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida, b¡s(hidrocloruro)(Ejemplo 20) 5g Almidón de trigo 20g Almidón de maíz 20g Lactosa 30g Estearato de magnesio 2 g Sílice 1 g Hidroxipropicelulosa 2g

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1.- Compuesto de fórmula (I): en la que: A representa un ciclo aromático o no que contiene 5,6 ó 7 eslabones y que puede contener 1 ó 2 heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno, pudiendo estar éste último sustituido con un gran grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, entendiéndose que el ciclo A así definido no puede contener 2 átomos de azufre ni 2 átomos de oxígeno y que uno de los eslabones puede representar un grupo C=0, n y n', son idénticos o diferentes, representan 1 , 1 ó 2, con 0<n+n'<4, R3 representa un grupo alquilo o heteroarilo, X representa una cadena alquileno lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, de la que uno o dos de los átomos de carbono puede (pueden) estar reemplazando (s) por un átomo de oxígeno, un grupo cicloalquileno, un grupo arileno, un grupo heteroarileno o un grupo SO2, uno de los grupos R1 o R2 representa un átomo de hidrógeno y el otro representa un grupo de fórmula (II): (?) en la que: Y representa un grupo C=0 o CH2, R5 representa un átomo de hidrógeno y en este caso R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo -NR7R'7 o -CH2-NR7R'7 en los que R7 y RV, idénticos o diferentes, representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado sustituido con uno o varios grupos arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, heterocicloalquilo o - NRioR'10 en el que: * R10 y R'10, idénticos o diferentes, se eligen entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado, arilo y heteroarilo, * o bien R10 y R'10 forman un grupo cíclico o bicíclico, saturado o no, sustituido opcionalmente con un heteroátomo elegido entre oxígeno, nitrógeno o azufre, entendiéndose que uno o varios de los eslabones (pueden) representar un grupo C=O o pueden (pueden) estar sustituidos(s) como prevé la definición posterior de heterocicloalquilo, o R5 y R6 forman con los dos átomos de carbono a los que están unidos, un ciclo aromático o no que contiene 5 ó 6 eslabones del que un átomo de nitrógeno está en para del grupo SO2 y que puede contener además del átomo de nitrógeno otro átomo de nitrógeno y/o un grupo SO2, estando el ciclo así definido sustituido con un grupo R7 tal como se ha definido anteriormente, R4 representa un átomo de halógeno o un grupo NO2, Re, SO2-R9, alquilo (C1-C6) lineal o ramificado o alcoxi (C-i-Ce) lineal o ramificado, en el que Rs puede tomar todos los valores de R7 tal como se ha definido anteriormente, R9 representa un grupo amino o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno, entendiéndose que: -por "arilo", se entiende un grupo fenilo, naftilo o bifenilo, - por "heteroarilo", se entiende cualquier grupo mono o nicíclico, que posee al menos una parte aromática y que contiene 5 a 10 eslabones y que puede contener 1 a 3 heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre o nitrógeno como los grupos furano, tiofeno, pirrol, imidazolina, piridina, quinoleina, isoquinoleina, cromano, indol, benzotiofeno, benzofurano, 1 ,3-benzodioxol y 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxina, - por "heterocicloalquilo", se entiende cualquier grupo no aromático mono o bicíclico que contienen 4 a 10 eslabones y que puede contener 1 a 3 heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre o nitrógeno, - por" cicloalquilo", se entiende cualquier grupo no aromático mono o bicíclico que contiene 4 a 10 eslabones, pudiendo estar los grupos arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y cicloalquilo así definidos sustituidos con 1 a 3 grupos entre alquilo (C1-C6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente con un grupo hidroxi o amino, alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado, hidroxi, carboxi, formillo, nitro, ciano, amino, pilohalógenoalquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, alquiloxicarbonilo o átomos de halógeno, - por"arileno", "heteroarileno" y "cicloalquileno", se entiende un grupo arilo, heteroarilo y cicloalquilo respectivamente tales como se han definido anteriormente, insertados en lugar de un átomo de carbono de la cadena alquileno, sus enantiomeros y diastereoisomeros, así como sus sales de adición a un ácido o a una base aceptable farmacéuticamente. 2. - Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 para los que Y representa un grupo C=O, sus enantiomeros y diastereoisomeros así como sus sales de adición a un ácido o a una base aceptable farmacéuticamente. 3. - Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 para los que n y n' representa 1 , sus enantiomeros y diastereoisomeros así como sus sales de adición a un ácido o una base aceptable farmacéuticamente. 4. - Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 para los que R4 representa un grupo NO2 o SO2-CF3, sus enantiomeros y diastereoisómeros así como sus sales de adición a un ácido o una base aceptable farmacéuticamente. 5. - Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 para los que X-R3 representa un grupo ([1 ,1 '-bifenil]-2-il)metilo sustituido opcionalmente 5 con uno o varios grupos elegidos entre halógeno, ciano, amino, aminometilo, trifluirometil, sus enantiomeros y diastereoisómeros así como sus sales de adición a un ácido o una base aceptable farmacéuticamente. 6. -Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 para los que R5 representa un átomo de hidrógeno, sus enantiomeros y diastereoisómeros así 0 como sus sales de adición a un ácido o a una base aceptable farmacéuticamente. 7. - Compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1 para los que R7 representa el grupo 1 (N,N-dimetilamino)-4-(fenilsulfanil)-butan-3-ilo, sus enantiomeros y diastereoisómeros así como sus sales de adición a un ácido o a una base aceptable farmacéuticamente. 5 8.- Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 para los que R7 representa un grupo 1 -(NRioR'io)-4-(fenilsulfanil)-butan-3-ilo, siendo Río y R'io tales que forman un grupo cíclico o bicíclico, saturado o no, opcionalmente con un heteroátomo elegido entre oxígeno, nitrógeno o azufre, sus enantiomeros y diastereoisómeros así como sus sales de adición a un ácido o a una base o aceptable farmacéuticamente. 9.- Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 para los que R7 representa el átomo de hidrógeno, sus enantiomeros y diastereoisómeros así como sus sales de adición a un ácido o a una base aceptable farmacéuticamente. 5 10.- Compuestos de fórmula (I) que son: « ^({(4aR)-3-[(4*^ro[U'« pirazíno[ 1 ,2-a]quino]in-8-il}carbonil)-4-( {(lR)-3-(dimetilamino 1 -[(fenilsulfanil)- m^I}propil}amijio)-3-nitrobencenosiilfonamida, • N-{ {(10ac.)-2-[(4,-CÍoro[ 1 , 1 '-bif aiil]-2-il)metil]- 1 ,2,3,4, 10, 1 Oa-hexahidro- piraztno[ 1 ,2-a]indol-8-il}caibonil)-4-( {(l/?)-3-(diraetilamino)- 1 - [(fenilsulfanil)raetil]propil}ammo)-3-mtrobencen h¾iihidropii¾Eano[l ,2-a]indol-8-il} carbonil)-4-( {(lJ¾)-3-(dimeülarnino)-l - [(fejii]sulfaml)metü]propity hexahidropirazino[ 1 ,2- ]indol-8-il} carboni!)-4-( {( lR)-3-(4-morfoliiiil)-l - [(feniIsulfaniI)metil]propil} amino)-3 -nitrobencenosulfonamida, • N {(10aa)-2^(4^cloro[l,l,-bifeniI]-2-il)m6til]-l,2,3,4,10,10a- hexabidropirazino[ 1 ,2-a]indoI-8-U}carbonil)-4~( {( I R)-3 -(4-morfolinil)- 1 - [(femlsiUfaml)metil]propil}^m^ • N-[((4a#)-3- {[2-(4-clorofeml)-5,5-dimetil-l -ciclohexen-l-il]metil}-2,3,4,4a,5,6- hexahidro- 1 H-piraztnofl ,2-a]quinolm-8-il)carbonil]-4-( {( lR)-3-(4-morfolinil)- 1 - [(f<8ilsiüfaníI)metilIpi pi « N-f((l 0a/9)-2- {[2-(4-clorofeniI)-5>5-dimctü-l-ciclohexen-l -il]metil}- i.2,3,4,10,l(te½;xabidropiraz^ morfoHnil)-l-[(fenilsulfadl)metil]propil}am^ sulfoníl]beacenosulfonamida, [(femlsulfani])metil]etü}amm^ • N-< {(4a^)-3-[(4-amino-4,-cloro[ 1 , l'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH- pirazinof 1 ,2-aJquinolm-8-il}carbonil)-4-({(li¾)-3-(dimetilamm [(fenilsulfanil)meti]]propil} amino 3-uitrobenceno sulfonamida, [(fenílsulfanil)metil]propil}ara N-[((4atf)-3 [4XtrifiuorometU)[ U lH-pkazino[l£-a]quinolk-^^ [{fenilsultol)meti]]propil}amino)-3-iutrob(acenosulfonamida, N~[((4a >3-{[4'-ciano[l , 1 '-bifeiiiq-a-iymeüU^^^^S^he ahidro-lH- piraz ofl ,2- ]quinolin-8-il)carf)onil]-4-( {(li.)-3-(dinietilamino)-l - [(fenilsulfaml)metil]propil}amino)-^^ N-({(4a.?>3-[2-(l,3^benzodioxoI-5-iI)l>encil]-2,354,4a,5,6-hexaMdiO-lH^ pirazino[ 1 ,2-a]qumolin-8-il} carbonil)-4-( {(li.)-3-(dimetilamino)- 1- [(fenüsulfaril)metü]pix>p¾ N-<{(4aR)-3-[(4^1oro[U >if^^ pirazinof 1 ,2-a]quinolin-8-iI} carbonil)-4-( {(li?)-3-(4-morfolinil)-I- [(fenilsulfanil)metü]propü}amino^ pirazino[l,2-«|qumolm-8-il}car^ [(fenüsulfaniI)metil]propil}an^ N-( {(4a«)-3-[(4'-cIoro[ 1 , l'-bifenil]-2-iI)metil]-2,3 ,4,4a,5,6-hexahidro- 1H-piraziiio[ 1.2^]quinoIin-8-ü}caitoiüIH-({(lR)-3-(4-meítil-l -piperazinil)-l-[(fenilsulfanü)metíl]propÜ}aimno 3-nitrobencenosulfoi^ N-({(4aR) -[(4'-cloro[U'-bifen¾^^ pirazino[ 1 ^]qmnolto-8-il} carborá [(fenilsulfanil)raetÜ]^ N-({(4aR)-3-[(4'^loro[l,l^bi^ pirazino [ 1 ,2-a]quinolin-8 -il) carbonil) -4-( {(li?)-3-( 1 -pirrolidinil)- 1 - [(fenilsdfaral)metil]propil}am^^ N-{ {(4a#)-3 (4'-cloro[U^ pirazino[l,2-a]qxunolin^^ [(fenilsulfaiiil)metil]^ • N^{(4a Ó-3 (4'-cloro[U^bif^ pirazinof 1 tf]quinoüti-8-il} carbonil)-4-( {(l ?)-3-(l-azepanil)-l- [(fenilsul&nií)metilJpropil} amino)-3 -nitrobencenosulfonamida, « N-({(4aR)-3^(4^1oro[UW pirazino[ 1 a]quraolra-8-il}carbonil)-4-( {(li?)-3 -((1 ?,55)-3-azabiciclo[3.1.0]hex- 3-il)-l -[(fenüsulfanil)metil]propi] } aniino)-3-iütrobcflcenosulfonami(ía, así como sus sales de adición a un ácido o una base aceptable faramcéuticamente. 11. - Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 que es la N-({(4aR)-3-[(4'-cloro[1 ,1 '-bifenil]-2-il)metil]-2,3,44a,5,6-hexanohidro-1 H-pirazino[1 ,2-*]quinolin-8-il}carbonil)-4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1 -[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfotamida, así como sus sales de adición a un ácido o a una base aceptable farmacéuticamente. 12. - Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 que es la N-({(4aR)-3-[(4'-cloro[1 ,1 '-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-pirazino[1 ,2-*]quinolin-8-il}carbonil)-4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1 - [(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida, bis (hidrocloruro). 13. - Compuesto de de fórmula (I) según la reivindicación 1 que es la N-({(4aR)-3-[(4'-cloro[1 ,1 '-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-pirazino[1 ,2-*]quinolin-8-il}carbonil)-4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1 -[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida, sodio. 14. - Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) caracterizado porgue se utiliza como producto de patida el compuesto de fórnmula (III): en la que Y es tal como se ha definido en la fórmula (I) y Cy representa un sistema tricíclico fusionado de fórmula (IV): b en la que ?,?, n, n' y R3 son tales como se han defindo en la fórmula (I), estando el grupo -Y-CI unido en posición a o b del sistema tricíclico así definido, compuesto de fórmula (III) sobre el que se condensa en medio básico en presencia o no de un agente de acoplamiento el compuesto de fórmula (V): en la que R4 es tal como se ha definido en la fórmula (I), para obtener el compuesto de fórmula (VI): en la que Cy, Y y R4 son tales como se han definido anteriormente, sobre el que se condensa el compuesto de fórmula HNR7R'7 en la que R7 y R'7 son tales como se han definido en la fórmula (I) para dar lugar al compuesto de fórmula (I/a), caso particular de los compuestos de fórmula (I): en la que Cy, Y, R4, R7 y R'7 son tales como se han definido anteriormente, que puede purificarse según una técnica clásica de separación, que se transforma, así se desea, en sus sales de adición a un ácido o a una base aceptable farmacéuticamente y del que se separan opcionalmente los isómeros según una técnica clásica de separación. 15.- Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) caracterizado porque se utiliza como producto de partida el compuesto de fórmula (??'): en la que Y es tal como se ha definido en la fórmula (I) y Cy representa un sistema tricíclico fusionado de fórmula (IV): b en la que A, X, R3, n y n' son tales como se han definido en la fórmula (I), estando el grupo -Y-OH unido en posición a o b del sistema tricíclico así definido, compuesto de fórmula (??') sobre el que se condensa en medio básico en presencia de un agente de acoplamiento el compuesto de fórmula (VII): en la que R4, R5 y R6 son tales como se han definido en la fórmula (I), para dar lugar al compuesto de fórmula (I) que puede purificarse según una técnica clásica de separación, que se tranforma, si se desea, en sus sales de adición a un ácido o a una base aceptable farmacéuticamente y del que se separan opcionalemente los isómeros según una técnica clásica de separación. 16.- Composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de la reivindicaciones 1 a13 o una de sus sales de adición a un ácido o una base aceptable farmacéuticamente en combinación con uno o varios excipientes aceptables farmacéuticamente. 17. - Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 16 útiles para la fabricación de medicamentos como agentes pro-apoptóticos. 18. - Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 16 útiles para la fabricación de medicamentos útiles para el tratamiento de los cánceres. 19. - Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 16 útiles para la fabricación de medicamentos útiles en el tratamiento de los cánceres de vejiga, de cerebro, de mama, de útero, de las leucemias linfoides crónicas, de los cánceres de colon, de esófago, de hígado, de las leucemias linfoblásticas, de los linfomas foliculares, de los melanomas, de las hemopatías malignas, de los mielomas, de los cánceres de ovario, de los cánceres de pulmón de células no pequeñas, de los cánceres de próstata y de los cánceres de pulmón de células pequeñas. 20. - Asociación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a13 con un agente anticanceroso elegido entre los agentes genotóxicos, los tóxicos mitóticos, los anti-metabolitos, los inhibidores del proteasoma o los inhibidores de quinasas. 21. - Utilización de una asociación según la reivindicación 20 para la fabricación de medicamentos útiles en el tratamiento de los cánceres. 22.- Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en asociación con una radioterapia en el tratamiento de los cánceres.