NO900942L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive azacyklooktadien-derivater. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive azacyklooktadien-derivater.

Info

Publication number
NO900942L
NO900942L NO90900942A NO900942A NO900942L NO 900942 L NO900942 L NO 900942L NO 90900942 A NO90900942 A NO 90900942A NO 900942 A NO900942 A NO 900942A NO 900942 L NO900942 L NO 900942L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
solution
added
mmol
mixture
Prior art date
Application number
NO90900942A
Other languages
English (en)
Other versions
NO900942D0 (no
Inventor
Kenji Koga
Kiyoshi Tomioka
Yoshihiro Kubota
Makoto Asada
Kyosuke Kitoh
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of NO900942D0 publication Critical patent/NO900942D0/no
Publication of NO900942L publication Critical patent/NO900942L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye azacyklooktadienderivater og syreaddisjonssalter derav anvendbare for fremstilling av et anti-tumormiddel inneholdende minst en av de nevnte forbindelser som den aktive bestanddel.
Forskjellige kjemoterapeutiske midler for behandling av cancer er blitt utviklet og for dette formål anvendes f. eks alkylerende midler og anti-metabolitter.
Etoposid og derivater derav er allerede kommersialisert og er tilgjengelige på markedet.
Videre ble di- og tetrahydroisokinolinderivater rapportert som nye forbindelser med anti-tumorvirkning (se japansk off. skrift 283.960/1987).
Ingen tilfredsstillende anti-tumormidler er imidlertid hittil funnet.
Etter omfattende undersøkelser for å finne frem til substan-ser med utmerket anti-tumoraktivitet ble det i oppfinnelsens sammenheng funnet at nye azacyklooktadienderivater og syread-dis j onssalter derav har en utmerket anti-tumoraktivitet og den foreliggende oppfinnelse er basert på denne erkjennelse.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således azacyklooktadienderivater med den generelle formel (I<1>):
hvori R]_ står for en gruppe med formel: -crf2R (hvor R er
-H, -COCH3, -OH, -NH2, -COOH eller -OCOH3) eller R1er
kombinert med R2til å danne -CH2-X-Y (hvor X er -0- eller
Z er -H, -CH3, -COCH3, -CH2C00H, -C0-CH=CH2, C0-CH=CH-CH3, -CH2C6<H>5, - CH20H, -CH2OCOCH3eller -CH2C00-C(CH3)3, og Y er
eller
-CH2-)
R2står for -H, alkyl med 1-4 karbonatomer eller -CH0, eller R2er kombinert med til å danne en gruppe med den ovennevte formel: -CH2-X-Y,
R3, R4og R5står hver for -H eller -CH3, og
Rg og R7står hver for -H eller Rg og R7er kombinert til å danne en direkte binding,
og syreaddisjonssaltet derav, de ved oppfinnelsen fremstillbare azacyklooktadienforbindelser er definert ved formel (1).
Et farmakologisk tålbart salt av forbindelsen faller innenfor rammen for denne. Det er nytt og nyttig som et anti-tumormiddel. I formel (1) er R1-CH2R, idet R er hydrogen, -COCH3,
-0H, -NH2, -C00H eller -OCOCH3, eller kan danne -CH2-X-Y-sammen med R2, R2er hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer eller CORig idet R]_0er hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, -0R]_]_ eller -NHR]_]_ hvor Rn er alkyl med 1-4 karbonatomer, eller kan danne -CH2-X-Y sammen med ,
R3, R4og R5er hver hydrogen eller metyl,
Rg og R7er hver hydrogen eller kan danne direkte binding med hverandre,
Rq er hydrogen eller kan danne direkte binding til R7, og
Rg er hydrogen, -N3, -NH2, -OCH3eller =0,
X er oksygen eller -NZ-, Z er hydrogen, metyl, -COCH3, -CH2C00H, -C0-CH=CH2, -C0-CH=CH-CH3, CH2<C>gH5, -CH20H, -CH2OCOCH3eller -CH2-C00C(CH3)3, idet Y er -CS-, -CO- eller
-CH2-.
Ved en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen fremstilles azacyklooktadienforbindelsen med formel (2) hvori Rg og R7danner direkte binding til hverandre.
R]_ og<R>2danner -CH2-X-CO-
Rg er hydrogen, og
Rg er hydrogen, eller azacyklooktadienforbindelse med formel (3) hvori Rg og R7danner direkte binding til hverandre, R3er hydrogen og Rg er hydrogen, eller azacyklooktadienforbindelse med formel (4) hvori R]_ og R2danner -CH2-X-CO-, og Rg, R7, Rg og Rg er hydrogen, samt azacyklooktadienforbindelse med formel (5) hvori R^og R2danner -CH2-X-CO- og R7og R3danner den direkte binding til hverandre, og Rg er hydrogen.
Oppfinnelsen tillater fremstilling av et farmakologisk preparat omfattende en terapeutisk effektiv mengde av azacyklooktadienforbindelsen eller det farmakologisk tålbare salt derav som definert i det foregående og en farmakologisk tålbar bærer for farmakologisk anvendelse av forbindelsen eller dens salt som et antitumormiddel.
Med et eller flere asymmetriske karbonatomer som bevirker optisk aktivitet i forbindelsen med formel (1) muliggjør oppfinnelsen fremstilling av separat enantiomerer og deres blandinger. Fremstillingen av de respektive stereoisomerer og deres blandinger er også medomfattet av oppfinnelsen.
De syrer som er i stand til å danne farmakologisk tålbare syreaddisjonssalter av forbindelsen med formel (1) er f. eks saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre og organiske syrer som sitronsyre, fumarsyre, maleinsyre, vinsyre, eddik syre, benzosyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre og naftalensulfonsyrer.
Foretrukne eksempler på ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser med formel (1') inkluderer azacyklooktadienderivater med de følgende formler (2'), (3') og (4') og syreaddisjonssalter derav:
hvori R3, R4og R5hver står for -H eller -CH3, X står for = eller og Z står for -H, -CH3, -COCH3, -CH2COOH, -CO-CH=CH2, -CO-CH=CH-CH3, -CH2C6H5, -CH2OH, CH2OCOCH3eller -CH2COO-C(CH3)3,
hvori R1' står for -CH2OH, -CH2OCOCH3eller -CH2COOH, R2' står for -CH3eller -CHO, og
R3, R4og R5står hver for -H eller -CH3, og
hvori X står for -0- eller
(hvori Z' er -H eller
-CH2C6H5), og
R3, R4og R5står hver for -H eller -CH3.
De nye azacyklooktadienderivater og syreaddisjonssalter derav kan fremstilles ved hjelp av hvilket som helst av de følgende fremgangsmåter A - D-
Når konfigurasjonen av bifenyldelen av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er som vist i de etterfølgende formler har forbindelsen (a) et a-hydrogenatom [H i den
etterfølgende formel (a)] ved 8-stillingen av azacyklookta-dienet og forbindelsen (b) har et [3-hydrogenatom [H i den etterfølgende formel (b)] ved 8-stillingen derav:
Fremgangsmåten A skal nå beskrives detaljert.
Utgangsforbindelsen (I) som anvendes ved oppfinnelsen fremstilles ved hjelp av en kjent prosess [se S. Ymada et al., Chem. Pharm. Bull. (Japan) 10, 680 (1962)]. Den hydrogeneres med LiAlH4i tetrahydrofuran (THF). Dietylkarbonat tilsettes dertil i vannfri etanol for å danne en uretanforbindelse (II) ■
Forbindelsen (II) oppløses i vannfritt THF og NaH suspenderes i oppløsningen. 3,4,5-trimetoksybenzylbromid fremstilt ved hjelp av en kjent prosess [se Michizo Asano et al. , Yakugaku Zasshi (J. Pharm. Soc. Japan), 60, 105 (1940)] tilsettes til suspensjonen og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i tre timer og gir en forbindelse (A-III).
Deretter avkjøles en oppløsning av VOF3i en blanding av trifluoreddiksyre og metylenklorid til -42°C og forbindelsen (A-III) tilsettes dertil. Blandingen omrøres ved -42°C for å bevirke ringslutning. Etter ekstraksjonen med metylenklorid oppnås forbindelser A-IV-a og A-IV-b.
Etter rensing ved hjelp av silikagelkromatografering oppnås forbindelsen A-IV-b som fargeløse, asirkulære eller nåleformede krystaller og forbindelsen A-IV-b oppnås som farge-løse prismer. Forbindelsene A-IV-a og A-IV-b kan dannes reversibelt ved å omrøre dem i en argongass-strøm ved 180°C i tre timer.
Uretanbindingen i forbindelsen A-IV-b spaltes for å bevirke ringåpning med LiAlH4i THF slik at det dannes en forbindelse A-V-b. Forbindelsen (A-IV-a) undergår på tilsvarende måte ringåpning til å danne en forbindelse (A-VII-a).
Metoksygruppen i forbindelsen (AIV-b) kan selektivt omdannes til en alkoholgruppe ved å danne forbindelse (A-VIII-b) og (A-IX-b) ved tilsetning av en oppløsning av HBr i metylenklorid dertil og gjennomføre en reaksjon ved 0°C i syv timer eller ved å tilsette 1,2-dikloretan dertil og mette blandingen med HBr-gass under omrøring ved 0°C på en vanlig måte.
Fremgangsmåten B skal nå beskrives detaljert.
Forbindelsen (I) oppløses i en 1 N NaOH-oppløsning og 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid tilsettes dertil ved 0°C. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 17 timer og bevirker en direkte reaksjon for derved å gi en forbindelse (B-II).
Forbindelsen (B-II) anbringes i en oppløsning av etylklor-formiat i kloroform og trietylamin tilsettes til oppløsningen ved -30°C og omrøres. Deretter ble gassformet NH3innført deri ved 0°C og omdanne karboksylsyregruppen i sidekjeden til den tilsvarende amidgruppe for derved å oppnå en forbindelse (B-III). Denne omdannelse til en aminoforbindelse med (B-IV) på en vanlig måte. Dietylkarbonat tilsettes dertil i etyl-alkohol og ringslutning gjennomføres ved oppvarming av blandingen under tilbakeløp for å gi en ureaforbindelse (B-V). Forbindelsen (B-V) undergår en ringslutning med VOF3og gir en forbindelse (B-VI-b).
Amindelen av forbindelsen (B-VI-b) omsettes med BrCH2C00C(CH3)3i nærvær av en NaH og gir en forbindelse (B-VII-b). Videre kan en karboksylsyreforbindelse (B-VIII-b) oppnås i nærvær av CF3COOH.
Forbindelsen (B-VI-b) kan omsettes med CH3COCI i nærvær av NaH til å gi en forbindelse (B-X-b).
En oppløsning fra n-BuLi i heksan tilsettes til forbindelsen B-VI-b i THF ved -78°C. Dimetoksyetan tilsettes og deretter tilsettes krotonylklorid ved -78°C for å gjennomføre en reaksjon for å gi en forbindelse (B-IX-b).
NaH tilsettes til forbindelsen (B-VI-b) i THF-løsningsmiddel og CH3I tilsettes dertil etter avkjøling. Blandingen omrøres under tilbakeløp ved 50°C og gir en forbindelse (B-XI-b).
Fremgangsmåten C skal nå beskrives detaljert.
Benzyloksykarbonylklorid tilsettes til forbindelsen (I) i nærvær av et alkali og omrøres ved 0°C. Det vandige lag sur-gjøres med konsentrert saltsyre. Etter ekstraksjon med etylacetat oppnås en forbindelse (C-II).
En oppløsning av trietylamin i metylenklorid omrøres ved 0°C og isobutylklorformiat tilsettes for å gjennomføre en reaksjon. En oppløsning av benzylamin i CH2CI2tilsettes dråpevis dertil og omrøres ved romtemperatur i to timer til å gi en forbindelse (C-III).
Deretter tilsettes en 25 % HBr/C^COOH-oppløsning dertil for å gjennomføre en reaksjon ved romtemperatur for derved å gi en amidforbindelse (C-IV).
LiAlH^tilsettes til amidet i THF for å gjennomføre en reaksjon under omrøring under tilbakeløp til å gi en forbindelse (C-V) som en gul oljeaktig substans.
Deretter tilsettes metallisk natrium til vannfri etanol. Etter at det metalliske natrium er forsvunnet tilsettes di-aminet og i en oppløsning av dietylkarbonat i etanol dertil. Disse omrøres og pH i blandingen innstilles til 1 med 10 % HC1. En forbindelse (C-VI) oppnås ved ekstraksjon med CH2CI2.
Deretter tilsettes 3,4,5-trimetoksybenzylbromid på samme måte som ved fremgangsmåte A til å gi en forbindelse (C-VII).
Etterat ringslutningen er gjennomført i en oppløsning av VOF3i CF3COOH og CH2C12ved -42°C oppnås en forbindelse (C-VIIl-b).
En oppløsning av Nal i CH3CN tilsettes til ureaforbindelsen (C-VII) og deretter tilsettes trimetylsilylklorid (TMSC1) dertil for å gjennomføre en reaksjon ved romtemperatur for delvis omdannelse av metoksygruppen til en hydroksygruppe for derved å danne en forbindelse (C-IX).
Fremstillingsfremgangsmåten D er beskrevet i det følgende.
3,4,5-trimetoksybenzaldehyd, oppnådd ved læren i henhold til Asano et al., Yakugaku Zasshi (Pharmacology Magazine), 60, 105 (1942)), og CF3COOH tilsettes til en benzenoppløsning av forbindelsen (II). Blandingen kokes under tilbakeløp i 120 timer og gir en forbindelse D-I i trans-form D-I-a og cis-formen D-I-b. Trans-forbindelsen D-I-a oppløses i 1,2-dikloretan. Oppløsningen mettes med hydrogenbromidgass og omrøres så ved 0°C i 14 timer og gir forbindelsen D-II og D-II' som er vist stereokjemisk i det følgende med deres kjemiske formler.
Uretanformen av forbindelsen (II) oppvarmes og omrøres i en eddiksyresuspensjon eller dispersjon av 2-3-dikloro-5,6-dicyano-1,4-benzokinon ved 60°C i 50 timer og gir forbindelsen D-III i henhold til læren til K. Tomioka et al., J. Chem. Soc, Chem. Commun 1989, 1622. Denne oppløses i metanol og natriumhydrogenkarbonat tilsettes dertil. Oppløsningen omrøres ved romtemperatur i tre timer og gir forbindelsen D-IV i alkohol-formen. Denne kloreres med konsentrert saltsyre og gir forbindelsen D-V. Denne omrøres ved en dimetylformamidsuspensjon av kaliumftalimid ved romtemperatur i 30 minutter og deretter 40°C i 30 minutter og gir forbindelsen D-VI. Forbindelsene D-VI-a og D-VI-b oppnås ved separering og rensing med kolonnekromatografering.
Deretter oppløses forbindelsen D-VI og 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd i en løsningsmiddelblanding av metylenklorid og metanol. Trifluormetansulfonsyre tilsettes dertil. Oppløsnin-gen omrøres ved romtemperatur i 22 timer og en mettet nat-riumhydrogenkarbonatoppløsning tilsettes dertil. Oppløsningen omrøres i ti minutter og gir forbindelsen D-VII. Denne forbindelse og hydrazinhydrat suspenderes i en løsningsmiddel-blanding av metanol og kloroform og suspensjonen kokes under tilbakeløp under omrøring i to timer. Etter konsentrasjon ble resten kokt under tilbakeløp i to timer i 2 N saltsyre og etanol ga forbindelsen D-XI i amin-formen.
Forbindelsen D-XI kan oppnås på en ytterligere måte. Forbindelsen D-V oppløses i en dimetylformamidsuspensjon av NaN3og suspensjonen omrøres ved 70°C i elleve timer og gir forbindelsen D-IX. Denne forbindelse ringsluttes med 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd og gir forbindelsen D-X i azid-formen. Denne omrøres i etanol med en katalysator i hydrogengass ved 0°C i seks timer og gir forbindelsen D-XI i amino-formen.
Separat oppnås forbindelsen D-IX ved å oppløse forbindelsen D-IV i en 15 % saltsyre i metanol, omrøring og koking av opp-løsningen under tilbakeløp i en time for å oppnå forbindelsen D-VIII i metoksyformen, som tilsettes en metylenkloridopp-løsning av trimetylsilylazid (CB^^Si^, idet blandingen omrøres, isavkjøles, tilsettes trimetylsilyltriflat CF3S03Si(CH3)3hvoretter blandingen omrøres ved romtemperatur i 24 timer hvoretter den får avkjøle seg, tilsettes KF og en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og omrøres i 3 0 minutter. Anti-tumoraktiviteten av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser ble bestemt in vitro med dyrkede KB-celler.
FORSØK I
Forsøket ble gjennomført under anvendelse av KB-celler av-ledet fra et humant epidermoidcarcinom i munnen og Eagle's minimal essentielt medium (MEM) - 10 % kalveserum ved 37°C i en karbondioksydinkubator (5 % CO2)•
KB-cellene ble fortynnet med en fortynningstakt på 1 • 10<4>/ml medium. 2 ml av den således dannede prøve ble anbragt i en 30 ml plastskål slik at den endelige konsentrasjon av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser ville være 100, 30, 10, 3 eller 1 pg/ml. Etter fire døgn ble cellene avskrellet fra skåloverflaten med trypsin og antallet celler ble telt med en Coulter-teller.
Kriteriet i henhold til NCI (USA) ble anvendt for å bestemme konsentrasjonen (ED50) hvor vekstinhiberingen var stort sett 50 % basert på kontrollen. Forbindelser med en ED5Q-verdi på 4 ug/ml eller derunder ble ansett å være effektive.
Resultatene er vist i tabell 1.
Det er fra resultatene av de ovennevte farmakologiske forsøk klart at de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser har en anti-tumoreffekt og er brukelige som foretrukne anti-tumormidler.
Når de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser anvendes
som medisin tilføres de enten oralt eller parenteralt. Dosene er ikke særlig begrenset, ettersom den varierer i avhengighet av graden av symptomene, alder, kjønn, kroppsvekt og sensiti-vitet av pasienten, tilførselsmetoden, perioden og tidsinter-vallet for tilførselen, egenskaper, sammensetning og type av medisinsk preparat, og typen av aktiv bestanddel.
Ved fremstillingen av en fast medisin for oral tilførsel tilsettes et hjelpestoff og om nødvendig et bindemiddel, dets integrater, smøremiddel, fargestoff, korrigent, etc til den aktive bestanddel og den således oppnådde blanding tildannes i form av piller, tabletter, belagte tabletter, pulvere, gra-nuler, pulvere eller kapsler ved hjelp av en vanlig metode.
FORSØK II
ICR-hunnmus som var seks uker gamle ble inokulert abdominalt med 0,2 ml av en prøve av cellesuspensjon i PBS inneholdende 5 V" 10^ S-180 sarcomceller ved dag 0. En gang daglig fem døgn (dag 1-5) etter den neste dag ble de inokulert abdominalt med de ovenfor viste forbindelser av henholdsvis A-IV-b, B-VI-6 og D-I-a, dispergert i 6 vekt% dimetylsulfoksydopp-løsning, med intraperitoneal injeksjon av 25 eller 50 mg/kg. En saltlake og et løsningsmiddel ble anvendt for referanse-kontroll. 12 henholdsvis 7 mus ble anvendt ved saltlakekon-trollen og henholdsvis medisintesten. Anti-tumoraktivitet ble bestemt ved hjelp av den midlere overlevelsestid (forlengelse av livet) av testgruppen (T) med forlengelsestiden for kon-trollgruppen (C) og er vist som økning i levetiden (graden av forlengelse av levetiden), dvs ((T/C) • 100 %). Observa-sjonsperioden var 52 døgn og overlevende individer var ute-lukket fra beregningen.
Eksempel 1 [Fremstilling av forbindelse (II)] yy- jJJjj1 ^ > C)^ ■ 46,8 g (0,19 mol) av hydrokloridet av forbindelsen (I) ble tilsatt til 1,3 1 tetrahydrofuran (THF) hvori det var blitt suspendert 29,0 g (0,76 mol) LiAlH4, under omrøring ved romtemperatur og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i tre timer. Blandingen ble avkjølt i romtemperatur og deretter ble den tilsatt 29 ml H2O, 29 ml 15 % natriumhydroksyd og 87 ml H2O i rekkefølge. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter og uoppløselig substans ble frafiltrert ved hjelp av sug gjennom et glassfilter.
Den uoppløselige substans ble vasket med 200 ml THF og THF-oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og 36,3 g (utbytte 98 %) av rå krystaller av aminoalkoholforbindelsen (I<1>). Dette produkt ble omkrystallisert fra 50 ml benzen og
ga 25,8 g fargeløse acikulære krystaller (utbytte 70 %).
100 ml vannfri etanol ble tilsatt til 15,6 g (131 mmol) av produktet og deretter ble det tilsatt 0,3 g (13 mmol) Na. Etterat Na var forsvunnet ble 159 ml (1,31 mol) dietyl-
karbonat tilsatt dertil og blandingen ble omrørt under til-bakeløp i fire timer.
Etter avkjøling etterfulgt av konsentrasjon under redusert trykk ble 50 ml 10 % saltsyre tilsatt til konsentratet. Produktet ble ekstrahert med 200 ml etylacetat tre ganger.
Etylacetatlaget ble vasket med 160 ml av en mettet natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og 160 ml av en mettet vandig koksaltoppløsning og tørket med natriumsulfat. Råproduktet, konsentrert og omkrystallisert fra 15 ml etylacetat og eter (1:6) ga 25,7 g fargeløse prismatiske krystaller av uretanforbindelsen (II) (utbytte 89 %).
Eksempel 2 [Fremstilling av forbindelsen (A-III)]
42 mg (1,09 mmol) NaH (60 % suspensjon) ble tilsatt til 4 ml av en oppløsning i 200 mg (0,90 mmol) av uretanforbindelsen (II) i vannfritt THF og blandingen ble omrørt under tilbake-løp i to timer. Etter avkjøling ble 2 ml av en oppløsning av 283 mg (1,09 mmol) 3,4,5-trimetoksybenzylbromid i THF tilsatt til den hvite dispersjon oppnådd på denne måte og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i tre timer. 5 ml av en mettet NH4Cl-oppløsning ble tilsatt dertil og etter ekstraksjon med 20 ml etylacetat tre ganger ble de kombinerte etylacetatlag vasket med 10 ml 10 % HC1, 10 ml av en mettet NaHCC^-opp-løsning og 10 ml av en mettet vandig koksaltoppløsning i den nevnte rekkefølge. Etter tørking og Na2S04etterfulgt av konsentrasjon under redusert trykk ble 0,8 og 40 g av en olje oppnådd på denne måte renset ved silikagelkromatografering [Si02, Fuji Gel BW-200 25 g, benzenaceton (10:1)] og ga 35 g (utbytte: 96 %) ] av forbindelsen (A-III) i form av en farge-løs masse. Denne ble krystallisert fra etylacetat/n-heksan (1:6) og ga 0,33 g (utbytte 91 %) av fargeløse plateformede krystaller.
Eksempel 3 [Fremstilling av forbindelse (A-IV-a) og forbindelse (A-IV-b)]
En oppløsning av 1,85 g (14,9 mmol) V0F3i en blanding av
12 ml trifluoreddiksyre 120 ml metylenklorid ble avkjølt til -42°C og 96 ml av en oppløsning av 2,00 g (4,98 mmol) av uretanforbindelsen (A-III) i metylenklorid ble tilsatt til oppløsningen i løpet av ti minutter. Blandingen ble omrørt ved -42°C i tre timer og deretter ble 70 ml av en mettet Na2CC<3-oppløsning tilsatt dertil. Det organiske lag ble separert og det vandige lag ble underkastet ekstraksjon tre ganger med 100 ml metylenklorid. De kombinerte organiske lag ble vasket med 160 ml 10 % HCl og 160 ml av en mettet NaHC03-oppløsning og 200 ml av en mettet vandig koksaltløsning i den nevnte rekkefølge og deretter tørket. Det således behandlede organiske lag ble konsentrert under redusert trykk og ga 2,9 g av en blekgul glassaktig masse som ble renset ved hjelp av silikagelkromatografering (SiC>2, 200 g av Fuji Gel BW-200, n-heksan/benzen/aceton (5:5:2)] og ga 1,91 g (utbytte 96 %) av forbindelsen (A-IV-b) i form av fargeløse prismatiske krystaller (smp: 185 - 186°C) og 48,1 mg (utbytte 2,4 %) av forbindelsen (A-IV-a) i form av fargeløs acikulære krystaller (smp 163 - 165°C).
Forbindelsen (A-IV-b) ble omkrystallisert fra 50 ml benzen/- eter (1:4) og ga 1,68 g (utbytte 84 %) av fargeløse prismatiske krystaller.
Forbindelsen (A-IV-a) ble omkrystallisert fra etylacetat og ga 28 mg (utbytte 1,4 %) av fargeløse acikulære krystaller.
5,2 mg av forbindel (A-IV-a) ble omrørt under oppvarming ved 180°C under en argonstrøm i tre timer. Etter avkjøling ble det ved hjelp av væskekromatografering bekreftet at forholdet mellom forbindelsen (A-IV-b) og forbindelsen (A-IV-a) har 40:1 [Waters, radial Pak patronsilika: 5 u etylacetat/n-heksan = 3:1, 3,0 ml/min, UV 264 nm, forbindelse (A-IV-b): 2,9 min (8,7 ml), forbindelse (A-IV-a): 7,3 min (21,9 ml)].
Ved hjelp av NMR ble det bekreftet at forholdet mellom forbindelse (A-IV-b) og (A-IV-a) var 40:1.
Eksempel 4 [Fremstilling av forbindelse (A-V-b)]
8 ml av en oppløsning av 157 mg (0,39 mmol) av forbindelsen (A-IV-B) i THF ble tilsatt til en suspensjon av 39,0 mg (1,02 mmol) LiAlH4i 2 ml THF ved romtemperatur og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i to timer. Etter avkjøling ble 39 yl H20, 39 ul 15 % NaOH og 0,12 ml H20 tilsatt i rekkefølge dertil og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. En uoppløselig substans ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert under redusert trykk og ga 144 mg av en fargeløs olje. Denne ble renset ved hjelp av aluminiumoksyd-kolonnekromatografering (II - III, CHCI3) og ga 125 mg av forbindelsen (A-V-b) i form av et hvitt pulver (smp 85 - 90°C) utbytte 82 %. Dette ble omkrystallisert fra 2 ml benzen/n-heksan (1:1) og ga 112 mg (utbytte 74 %) av forbindelsen (A-V-b) i form av et hvitt pulver.
Eksempel 5 [Fremstilling av forbindelsen (A-VI-b)]
8 ul (0,085 mmol) eddiksyreanhydrid ble tilsatt til 0,5 ml av en oppløsning av 22,0 mg (0,0 57 mmol) av alkoholforbindelsen (A-V-b) i pyridin ved 0°C og blandingen ble omrørt ved 0°C i en time og deretter ved romtemperatur i to timer. Blandingen ble fortynnet med 30 ml kloroform og deretter vasket med 20 ml av en mettet CuSC^-oppløsning tre ganger, 10 ml av en mettet vandig oppløsning av koksalt, 10 ml av en mettet NaHC03~oppløsning og 20 ml av en mettet vandig koksaltopp-løsning i den angitte rekkefølge og deretter tørket over Na2S04. Etter konsentrering under redusert trykk ble det oppnådd 2 6,9 mg av en blekgul olje. Denne ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (etylacetat/n-heksan/kloroform = 3:1:1) og ga 22,3 mg (utbytte 91 %) av forbindelsen (A-VI-b) i form av en fargeløs olje. En del av produktet ble omdannet til sitt hydroklorid med konsentrert saltsyre og deretter omkrystallisert fra etylacetat (16 mg fri forbindelse - 12,0 mg) til å gi fargeløse acikulære krystaller (smp: 199 - 121°C).
Eksempel 6 [Fremstilling av forbindelse (A-VII-a) og forbindelse (A-V-a) ]
En oppløsning av 12,2 mg (0,031 mmol) av forbindelsen (a-IV-a) i 1 ml THF ble tilsatt til 1 ml av en suspensjon av 7,0 mg (0,183 mmol) av LiAlH4i THF og den resulterende oppløsning •ble omrørt under tilbakeløp i 1,5 time. 7 ul H2O, 7 yl 15 % NaOH og 21<y>l H2O ble tilsatt i rekkefølge dertil og blandingen ble omrørt i 20 minutter. En uoppløselig substans ble fjernet ved filtrering. Etter konsentrering under redusert trykk ble 11,2 mg av en resterende olje renset ved hjelp av silikagel TLC (etylacetat/metanol = 9:1) til å gi 1,6 mg (utbytte 13 %) av N-formylforbindelse (A-VII-a) og 2,7 mg (utbytte : 23 %) av N-C03-forbindelsen (A-V-a).
Eksempel 7 [Fremstilling av forbindelsen (A-VTII-b) og
forbindelsen (A-IX-b)]
En oppløsning av 93,5 mg (0,234 mmol) av uretanforbindelse (A-IV-b) i 4 ml 0,3 M HBr/CH2Cl2ble omrørt ved 0°c i 72 timer. Produktet ble konsentrert under redusert trykk og 121 mg av en således oppnådd purpurfarget olje ble renset ved hjelp av silikagel TLC (kloroform/etylacetat =9:1) og ga 56 mg (60 % gjenvinning) av utgangsmaterialet, 4,3 mg
(utbytte 5 %) av forbindelsen (A-VIII-b) og 29,0 mg (utbytte
32 %) av forbindelsen (A-IX-b).
Eksempel 8 [Fremstilling av forbindelse (B-II)]
21,0 g (85,5 mmol) av hydrokloridet av forbindelsen (I) ble oppløst i 171 ml 1 N NaOH og 21,7 g (94,0 mmol) 3,4,5-tri-metoksybenzoylklorid og 86,0 ml 1 N NaOH ble separat tilsatt dråpevis dertil under omrøring ved 0°C i løpet av en time. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer og vasket med 100 ml dietyleter to ganger. pH av det vandige lag innstilt til 1 med konsentrert saltsyre og det behandlede lag ble underkastet ekstraksjon med 500 ml kloroform/THF (10/1) tre ganger. De kombinerte organiske lag ble vasket med 600 ml av en mettet vandig oppløsning av koksalt og deretter tørket over Na2S04- Etter konsentrasjon under redusert trykk ble 35,7 g av forbindelsen (B-II) oppnådd i form av et lyse brunt konstraststoff. Produktet ble omkrystallisert fra 85 ml
eddiksyre og det ga 30,0 g (utbytte 87 %) av forbindelsen (B-II) i form av et hvitt pulver.
Eksempel 9 [Fremstilling av forbindelsen (B-III)]
1,87 g (4,6 mmol) av forbindelsen (B-II) og 5 ml av en opp-løsning av 0,65 ml (4,6 mmol) trietylamin i kloroform ble tilsatt til en oppløsning av 0,44 ml (4,6 mmol) etylklor-formiat 5 ml kloroform ved -30°C og den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 2,5 timer. Deretter ble gassformen NH3innført i reaksjonsblandingen i 20 minutter og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i en time. Den ble konsentrert under redusert trykk og 10 10 % HC1 ble tilsatt til resten. Det dannede hvite faststoff ble samlet ved filtrering og vasket med 10 ml 10 % HCl og deretter med 10 ml vann og ga 1,79 g av forbindelsen (B-III) i form av et hvitt pulver (smp: 210 - 16°C). Dette ble omkrystallisert fra 12 ml eddiksyre/vann (5/1) og ga 1,46 g (utbytte 79 %) av forbindelsen (B-III) i form av fargeløse søyleformede krystaller (smp: 218 - 220°C).
Eksempel 10 [Fremstilling av forbindelsen (B-IV)]
80 ml (80 mmol) av en 1 M BH^/THF-oppløsning ble tilsatt til 5,30 g (13,2 mmol) av forbindelsen (B-III) og oppløsningen ble omrørt under tilbakeløp i tre timer. 40 ml metanol mettet med saltsyre ble tilsatt dertil under omrøring under avkjø-ling med is. Etter omrøringen i 20 minutter ble 1 1 metanol tilsatt dertil og blandingen ble konsentrert under redusert
trykk. Etter tilsetning av ytterligere 1 1 metanol etterfulgt av konsentrasjon under redusert trykk og tilsetning av 20 ml 10 NaOH ble produktet ekstrahert med 50 ml benzen tre ganger. Det organiske lag ble vasket med 20 ml av en mettet vandig
oppløsning av koksalt, tørket over K2CO3og konsentrert under redusert trykk og ga 4,74 g av en blekgul olje. Etter rensing ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (kloroform/- metanol = 5:1) ble det oppnådd 4,54 g (utbytte: 92 %) av forbindelsen (B-IV) i form av en fargeløs olje.
Eksempel 11 [Fremstilling av forbindelsen (B-V)]
0,21 g (9,13 mmol) Na ble tilsatt til 6 ml vannfri etanol. Etterat forsvinning av Na var bekreftet ble en oppløsning av 3,50 g (9,34 mmol) av forbindelsen (B-IV) i 4 ml etanol og 11,3 ml (93,4 mmol) dietylkarbonat tilsatt dertil og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2,5 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble 20 ml 10 % HC1 tilsatt dertil. Etter ekstraksjon med 30 ml etylacetat tre ganger ble de kombinerte organiske lag vasket med 20 ml av en mettet NaHC03-oppløsning og 20 ml av en mettet vandig koksaltopp-løsning og deretter tørket over Na2SC>4. 3,74 g av en brun masse oppnådd ved konsentrering under redusert trykk ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (n-heksan/aceton = 1:1) og ga 2,13 g (utbytte: 57 %) av ureaforbindelsen (B-V).
Eksempel 12 [Fremstilling av forbindelsen (B-VI-b)]
470 mg (3,80 mmol) VOF3ble tilsatt til en blanding av 3 ml CF3COOH og 6 ml CH2C12og en oppløsning av 498 mg (1,24 mmol) av ureaforbindelsen (B-V) i 24 ml CH2C12ble tilsatt dertil ved -42°C.
Blandingen ble omrørt ved -42°C i fem timer og deretter ble 30 ml av en mettet Na2CC>3-oppløsning tilsatt dertil. Det organiske lag ble separert og det vandige lag ble underkastet ekstraksjon med 3 0 ml CH2C12tre ganger. De kombinerte organiske lag ble vasket med 30 ml 10 % HC1, 30 ml av en mettet NaHCC>3-oppløsning og 40 ml av en mettet vandig oppløsning av vanlig salt i den nevnte rekkefølge og deretter tørket over Na2SC>4. Etter konsentrasjon under redusert trykk ble det oppnådd 460 mg av et lysebrunt faststoff. Dette ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (n-heksan/- aceton = 3:4) og ga 440 mg (utbytte 89 %) av forbindelsen (B-VI-b) i form av fargeløse acikulære krystaller (smp: 230 - 233°C). Denne ble omkrystallisert fra 16 ml etanol og ga 328 mg (utbytte 66 %) av forbindelsen (B-VI-b) i form av fargeløse acikulære krystaller.
Eksempel 13 [Fremstilling av forbindelsen (B-VII-b)]
En oppløsning av 500 mg (1,28 mmol) av forbindelsen (B-VI-b) i 10 ml THF ble tilsatt til 56 mg (1,44 mmol) av NaH (60 % suspensjon i olje) og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 40 minutter. Etter avkjøling ble 0,25 ml (1,54 mmol) t-butylbromoacetat tilsatt dertil og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 2,5 timer. Etter avkjøling ble 10 ml av en mettet NH^l-oppløsning tilsatt dertil og blandingen ble underkastet ekstraksjon med 30 ml etylacetat tre ganger. De kombinerte organiske lag ble vasket med 40 ml 10 % HCl, 40 ml av en mettet NaHCC^-oppløsning og 10 ml'av en mettet vandig koksaltoppløsning i den nevnte rekkefølge, tørket over Na2S04og konsentrert under redusert trykk og ga 69 0 mg av et blekgult faststoff. Dette ble renset ved silikagelkolonnekromato-grafering (benzen/etylacetat =3:1) og ga 566 mg (utbytte 88 %) av forbindelsen (B-VII) i form av et fargeløst faststoff (smp: 102 - 105°C). Etter omkrystallisasjon fra 20 ml dietyleter/n-heksan (1:1), ble 522 mg (utbytte 80 %) av forbindelsen (B-VII-b) i form fargeløse acikulære krystaller oppnådd.
Eksempel 14 [Fremstilling av forbindelsen (B-VIII-b)]
0,102 g (0,20 mmol) av forbindelsen (B-VII-b) ble oppløst i 1 ml CF3COOH og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Etter konsentrering under redusert trykk ble det oppnådd 90,0 mg (utbytte: 99 %) av et brunt faststoff. Dette ble omkrystallisert fra 1 ml eddiksyre/vann (5:1) og ga 70,0 mg (utbytte 77 %) av forbindelsen (B-VIII-b) i form av farge-løse prismatiske krystaller.
Eksempel 15 [Fremstilling av forbindelsen (B-X-b)]
150 mg (3,80 mmol) NaH (60 % suspensjon) ble vasket med 5 ml vannfritt heksan tre ganger. En suspensjon på 1,01 g
(2,54 mmol) av forbindelsen (B-VI-b) i 30 ml THF ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 5 minutter. 0,22 ml (3,04 mmol) acetylklorid ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 1,5 time. Etter avkjøling ble 10 ml av en mettet NH4Cl-oppløsning tilsatt til
blandingen og den resulterende oppløsning ble underkastet ekstraksjon med 30 ml etylacetat tre ganger. De kombinerte organiske lag ble vasket med 20 ml 10 % HC1, 20 ml av en mettet NaHCl3-oppløsning og 30 ml av en mettet vandig kok-saltoppløsning i den angitte rekkefølge og deretter tørket over Na2SC>4. Produktet ble konsentrert under redusert trykk og ga 1,14 g av et blekgult faststoff. Dette ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (benzen/etylacetat =5:3) og ga 1,03 g (utbytte 92 %) av forbindelsen (B-X-b) i form av fargeløse prismatiske eller prismekrystaller (smp: 197 - 198°C). Etter omkrystallisasjon av 20 ml etylacetat/n-heksan (1:1) ble det oppnådd 0,92 g av forbindelsen (B-X-b) i from av fargeløse prismatiske krystaller.
Eksempel 16 [Fremstilling av forbindelsen (B-IX-b)]
0,33 ml (0,53 mmol) av en 1,57 M oppløsning av butyllitium i heksan ble tilsatt til en suspensjon av 175 mg (0,44 mmol) av ureaforbindelsen (B-VI-b) i 2 ml THF ved -78°C og den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. 2 ml dimetoksyetan ble tilsatt dertil og deretter ble 0,046 ml (0,48 mmol) krotonylklorid tilsatt dertil ved -78°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i to timer. 5 ml av en mettet N^Cl-oppløsning ble tilsatt dertil og blandingen ble underkastet ekstraksjon med 20 ml etylacetat
tre ganger. De organiske lag ble kombinert, vasket med 10 ml 10 % HC1, 20 ml av en mettet NaHCC^-oppløsning og 20 ml av en mettet vandig oppløsning av koksalt i den angitte rekkefølge og tørket med Na2S04. Den ble konsentrert ved et redusert trykk til å gi 207 mg av et hvitt faststoff som ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (kloroform/- etylacetat = 6:1 og deretter kloroform/aceton = 1:1) og ga 84,4 mg (utbytte 41 %) av N-acylforbindelsen (B-IX-b) i form av fargeløse prismatiske krystaller (smp 236 - 240°C) . Deretter ble 107 mg (utbytte 59 %) av utgangsureaforbindelsen gjenvunnet. N-acylforbindelsen ble omkrystallisert fra 1 ml etylacetat/heksan (1:1) og ga 69 mg av forbindelsen (BIX-b) i form av fargeløse prismatiske krystaller.
Eksempel 17 [Fremstilling av forbindelsen (B-XI-b)]
20,0 mg (0,50 mmol) NaH (60 % suspensjon) ble tilsatt til en suspensjon av 101 mg (0,254 mmol) av ureaforbindelsen (B-VT-b) i 3 ml THF og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 30 minutter. Etter avkjøling ble 1,3 ml (20,9 mmol) CH3I tilsatt
dertil og oppløsningen ble omrørt under tilbakeløp ved 50°C i to timer. Etter avkjøling ble 10 ml av en mettet NH4CI-0PP-løsning tilsatt og blandingen ble underkastet ekstraksjon med 20 ml etylacetat tre ganger. De organiske lag ble kombinert, vasket med 10 ml 10 % HCl, 10 ml av en mettet NaHCC^-oppløsning og 20 ml av en mettet vandig koksaltløsning og tørket over Na2SC>4. Produktet ble konsentrert under redusert trykk og ga 111 mg av en seig masse som ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (benzen/etylacetat =
1:2) og ga 98,0 mg av forbindelsen (B-XI-b) i form av farge-
løse prismatiske krystaller (utbytte 94 %). Forbindelsen ble omkrystallisert fra 1 ml etanol og ga 90 mg (utbytte 86 %) av forbindelsen (B-XI-b) i form av fargeløse prismatiske krystaller.
Eksempel 18 [Fremstilling av forbindelsen (C-II) ] l; <J- 'fø / .< ro dL 119 g (0,57 mol) av forbindelse (I) ble oppløst i 285 ml
(0,57 mol) 2N NaOH. 90 ml (0,62 mol) ZC1 og 340 ml (0,68 mol)
2 N NaOH ble separat tilsatt dertil dråpevis i løpet av 30 minutter. Etter omrøring under avkjøling med is i to timer ble produktet vasket med 100 ml dietyleter. Det vandige lag ble surgjort med konsentrert saltsyre under avkjøling med is og deretter underkastet ekstraksjon med 1 1 etylacetat tre ganger. De organiske lag ble kombinert, vasket med en mettet NaCl-oppløsning og tørket over Na2S04. Etter konsentrasjon
under redusert trykk ble det oppnådd 187 g av forbindelsen
(C-II) i form av et lysebrun pulver (smp 124 - 132°C). Forbindelsen ble omkrystallisert fra benzen (1 1)/etylacetat
(270 ml) og ga 142 g (utbytte 73 %) av forbindelsen (C-II) i form av et fargeløst pulver.
Eksempel 19 [Fremstilling av forbindelsen (C-III) ] mjJ _ >J2> ( v\ p i c)cj 2,17 ml (16,7 mmol) isobutylklorformiat tilsatt til en opp- løsning av 5,0 g (14,6 mmol) av forbindelsen (C-II) og 2,33 ml (16,7 mmol) trietylamin i 40 ml CH2CI2under omrøring ved 0°C. Oppløsningen ble omrørt ved 0°C i 1,5 time og en oppløsning av 1,82 ml (16,7 mmol) benzylamin i 20 ml CH2CI2
ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. 80 ml CH2CI2
ble tilsatt dertil og blandingen ble vasket med 40 ml 10 %
HC1, 40 ml av en mettet NaHC03~oppløsning og 40 ml av en
mettet vandig koksaltløsning i den angitte rekkefølge. Produktet ble tørket over Na2S04og konsentrert under redusert trykk og ga 6,72 g av forbindelse (C-III) i form av fargeløse acikulære krystaller (smp 136 -144°C). Produktet ble omkrystallisert fra 48 ml etylacetat og ga 4,95 g (utbytte 79 %)
av forbindelse (C-III) i form av fargeløse acikulære krystaller.
Eksempel 20 [Fremstilling av forbindelsen (C-IV) ] fKlJJ^~]'^^ Vcl .
70 ml 25 % HBr/CH3C00H ble tilsatt til 7,02 g (16,2 mmol) av forbindelse (C-III) og blandingen ble omrørt ved romtempera-
tur i 12 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble 100 ml vann tilsatt og den vandige oppløsning ble vasket tre ganger med 100 ml dietyleter. pH av det vandige lag ble innstilt til omtrent 10 med Na2C03og laget ble ekstrahert tre ganger med 100 ml kloroform. De organiske lag ble kombinert, vasket med 100 ml mettet vandig koksaltløsning og tørket over Na2S04. Det organiske lag ble konsentrert ved redusert trykk
og ga 4,63 (utbytte 95 %) av forbindelsen (C-IV) i form av en gul olje.
Eksempel 21 [Fremstilling av forbindelse (C-V) ] . rr^ UJ^- rnj^ lDO!}.. En oppløsning av 43,1 g (0,144 mol) av forbindelsen (C-IV) i
350 ml THF ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av 32,8 g (0,87 mol) LiAlH4i 300 ml THF ved romtemperatur i løpet av en time. Den resulterende blanding ble omrørt under tilbake-
løp i 61 timer. 32 ml vann, 32 ml 15 % NaOH og 96 ml vann
ble tilsatt i den angitte rekkefølge under avkjøling med is
og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Uoppløselig substans ble filtrert gjennom "Celite" og filtratet ble konsentrert
under redusert trykk og 33,5 g (utbytte 82 %) av forbindelse (C-V) i form av en gul olje.
Eksempel 22 [Fremstilling av forbindelsen (C-VI)] ^^ UAyrr>y3 iT) cf 0,14 (6,1 mmol) Na ble tilsatt til 4 ml vannfri etanol.
Etterat Na var forsvunnet ble 1,7 5 g (6,15 mmol) av forbindelsen (C-V) og en oppløsning av 7,5 ml (61 mmol) dietylkarbonat i 3 ml etanol tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt under tilbakeløp i 3,5 timer. Etter avkjøling etterfulgt av konsentrering under redusert trykk ble pH av oppløs-ningen innstilt omtrent 1 med 10 % HC1. Produktet ble ekstrahert tre ganger med 20 ml kloroform. De organiske lag ble kombinert, vasket med en mettet vandig koksaltløsning og tørket over Na2SC>4. Det således behandlede organiske lag ble konsentrert under redusert trykk og ga 1,74 g av en brun substans som ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (benzen/etylacetat = 1:1) og ga 1,65 g (utbytte 87 %) av forbindelse (C-VI) i form av fargeløse acikulære krystaller. Forbindelsen ble omkrystallisert fra 50 ml etylacetat/n-heksan (1:1) og ga 1,33 g (utbytte 70 %) av forbindelse (C-VI) i form av fargeløse acikulære krystaller.
Eksempel 23 [Fremstilling av forbindelsen (C-VII)]
40 mg (1,04 mmol) NaH (60 % suspensjon) ble vasket tre ganger med 2 ml vannfritt heksan og 2 ml THF ble tilsatt. 125 mg
(0,69 mmol) av forbindelse (C-VI) ble tilsatt og blandingen
ble omrørt under tilbakeløp i 2,5 timer. Etter avkjøling ble en oppløsning av 199 mg (0,76 mmol) 3,4,5-trimetoksybenzylbromid i 2 ml THF tilsatt og den resulterende oppløsning ble omrørt under tilbakeløp i to timer. Etter avkjøling ble 5 ml av en mettet N^Cl-oppløsning tilsatt og blandingen ble underkastet ekstraksjon tre ganger med 10 ml etylacetat. Etylacetatlagene ble kombinert, vasket med 10 ml 10 % HC1,
10 ml av en mettet NaHCC^-oppløsning og 10 ml av en mettet vandig koksaltløsning i den angitte rekkefølge og tørket over Na2S04- Den ble konsentrert under redusert trykk og ga 425 mg
av en blekgul olje. Denne ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatograf ering (benzen/etylacetat = 5:1) og ga
330 mg (utbytte 97 %) av forbindelsen (C-VII) i form av fargeløse acikulære krystaller (smp 114 - 117°C). Forbindelsen ble omkrystallisert fra 1 ml etanol og ga 300 mg (utbytte 89 %) av forbindelsen (C-VII) i form av fargeløse acikulære krystaller.
Eksempel 24 [Fremstilling av forbindelsen (C-VIII-b)]
En oppløsning av 49 5 mg (1,01 mmol) av forbindelse (C-VII) i 20 ml CH2Cl2ble tilsatt til en oppløsning av 160 mg (6,06 mmol) V0F3i en blanding av 1,5 ml CF3COOH og 5 ml CH2CI2ved -42°C i løpet av ti minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -42°C i fire timer og 20 ml av en mettet Na2C03-oppløsning ble tilsatt dertil (pH = 10). Etter ekstraksjon med tre ganger 5 0 ml CH2CI2ble de organiske lag kombinert, vasket med 40 ml 10 % HC1, 40 ml vann, 10 ml av en mettet NaHCG^-oppløsning og 4 0 ml av en mettet vandig kok-saltløsning i den angitte rekkefølge og tørket over Na2SC>4. De således behandlede organiske lag ble konsentrert under redusert trykk og ga 47 0 mg av en brun olje som ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (benzen/aceton = 3:1) og ga 429 mg (utbytte 88 %) av forbindelsen (C-VIII-b) i form av fargeløse søyleformede krystaller (smp 143 - 147°C). Forbindelsen ble omkrystallisert fra 1 ml etanol og ga 380 mg (utbytte 78 %) av forbindelse (C-VIII-b) i form av fargeløse søyleformede krystaller.
Eksempel 25 [Fremstilling av forbindelse (C-IX)]
0,10 ml (0,82 mmol) (CH3)3SiCl (TMSCl) ble tilsatt til 100 mg (0,204 mmol) av forbindelse (C-VII) og en oppløsning av 122 mg (0,82 mmol) av Nal i 0,8 ml CH3CN og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i ti timer. 1 ml vann ble tilsatt og den vandige oppløsning ble omrørt i ti minutter og underkastet ekstraksjon tre ganger med 15 ml kloroform. De organiske lag ble kombinert, vasket med 5 ml 10 % Na2S2C>2-oppløsning og 20 ml av en mettet vandig koksaltoppløsning og tørket over MgSG^. Det således behandlede organiske lag ble konsentrert under redusert trykk og ga 100 mg av en lysebrun olje som ble renset ved hjelp av aluminiumoksyd-kolonne-
kromatografering (kloroform/metanol = 1:0 -* 9:1) til å gi 32,1 mg (utbytte 33 %) av forbindelse (C-IX).
Molekylformler, molekylvekter, smeltepunkter, og data for IR, NMR, MS og elementæranalyse av forbindelsene fremstilt i det ovenfor beskrevne eksempler er oppsummert i tabell 2.
Eksempel 26 [Fremstilling av (D-I-a) og (D-I-b)]
100 ml av en benzenoppløsning av 5,42 g (26 mmol) av uretanforbindelsen (II), 5,57 g (28 mmol) 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd og 20 ml (260 mmol) CF3COOH ble omrørt med tilbakeløp i 120 timer. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert ved redusert trykk og deretter fortynnet med 70 ml dikloretan. Det konsentrerte produkt ble vasket med 20 ml natriumhydrogenkarbonat og 200 ml av en mettet natriumhydroksydoppløsning, tør-ket med natriumsulfat og ga 10,8 g av en lysebrun substans. Substansen ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering i en blanding av benzen og metylacetat med et forhold som endret seg fra 3:1 - 1;2 og ga 8,40 g av trans-forbindelsen (D-I-a) i form av lysegule nåleformede krystaller og 0,54 g av cis-forbindelsen (D-I-b) i form av lysegule nåleformede krystaller, med produksjonsutbytter henholdsvis 80 og 5,5 %. Deretter ble cis-forbindelsen omkrystallisert fra 5 ml av en blanding av kloroform og eter (1:1) og ga 500 mg (utbytte 4,8 %) av fargeløse nålekrystaller.
Eksempel 27 [Fremstilling av (D-II) og (D-II<1>)]
3 gram (7,51 mmol) av uretanforbindelsen (D-I-b) ble oppløst i 24 ml 1,2-dikloretan. Oppløsningen ble mettet med hydrogenbromidgass, under omrøring ve 0°C, etterfulgt av omrøring ved 0°C i 14 timer, og konsentrert og ga 3,1 g olje. Oljen ble
behandlet ved hjelp av silikgel-kolonnekromatografering under anvendelse av kloroform og azeton i et forhold som endrer seg fra 12:1 - 5:1 og ga 2,31 g (utbytte 80 %) av forbindelsen (D-II) i form av pulver og dertil 290 mg (utbytte 11 %) av forbindelsen (D-II') i form av fargeløse prismekrystaller. Disse forbindelser ble omkrystallisert fra aceton og ga
2,19 g (utbytte 7 6 %) av hvitt pulver og henholdsvis 105 mg (utbytte 4 %) av fargeløse prismekrystaller.
Eksempel 28 [Fremstilling av (D-IV) ] mjJliS-/>' —^
12 ml av en eddiksyresuspensjon av 1,26 g (5,7 mmol) av uretanforbindelsen (II) og 2,69 g (11,5 mmol) 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4-benzokinon ble oppvarmet og omrørt ved 60°C i 50 timer. Etter konsentreringen ble den fortynnet med 300 ml metylenklorid og deretter vasket med 100 ml av en mettet natriumhydrogenkarbonatløsning, og deretter 200 ml 10 % natriumhydroksydløsning og 200 ml av en mettet saltlake. Den ble tørket med magnesiumsulfonat, konsentrert ved redusert trykk og dette ga 1,29 g av en blanding av forbindelsene (II)
og (D-III) i form av en brun masse. 300 mg av massen behandlet med silikagel-kolonnekromatografering under anvendelse av diklormetan og aceton i et forhold 100:5 for å separere forbindelsen (II) og oppnå forbindelsen (D-III) i form av den diastereomere og enantiomere blanding i et forhold på 10:7.
Den ble omkrystallisert fra kloroform og benzen og ga farge-løse sylindriske krystaller. 990 mg av forbindelsen (D-III)
ble oppløst i 36 ml metanol og 532 mg (6,3 mmol) natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i tre døgn. Reaksjonsproduktet ble konsentret ved redusert trykk og behandlet ved hjelp av silikagel-kromatografering under anvendelse av kloroform og metanol i et forhold på 100:4 og dette ga (D-IV-1) og (D-IV-2).
Eksempel 29 [Fremstilling av (D-V) ] JUo^m^i .
60 mg (0,26 mmol) av forbindelsen (D-IV) i benzen ble behandlet med 1,5 ml konsentert saltsyre. Benzenfasen ble vasket med 5 ml av en mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og 20 mm av en mettet natriumkloridoppløsning, tørket med natriumsulfat. Produktet ble konsentert under redusert trykk og ga 58 mg (utbytte 90 %) av diastereomeren av den klorerte forbindelse .
Eksempel 30 [Fremstilling av (D-VI-a) og (D-VI-b) ] n-viiJbAv_p rod 10 ml av en dimetylformamidoppløsning av 58 mg (0,23 mmol) av forbindelsen (D-v) og 142 mg (0,76 mmol) av kaliumftalimid ble omrørt ved romtemperatur i 3 0 minutter og deretter ved 40°C i 30 minutter. Blandingen ble fortynnet med 80 ml kloroform og vasket med 20 0 ml vann, 5 0 ml 1 % natriumhydroksyd-oppløsning og 5 0 ml av en saltlake, og tørket med natriumsulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble blandingen behandlet med silikagel-kolonnekromatografering under anvendelse av diklormetan og aceton i et forhold på 20:1 og dette ga 57 mg (utbytte 69 %) av den første fraksjon (D-VI-b) 1 form av fargeløse prismekrystaller og 24 mg (utbytte 29 %) av den annen (D-VI-a) i form av fargeløs olje.
Eksempel 31 [Fremstilling av (D-VTI-a) og (D-VII-b)]
10 mg (0,027 mmol) av forbindelsen (D-VI-a) og 15 mg
(0,07 mmol) 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd ble oppløst i 0,5 ml av en løsningsmiddelblanding av metylenklorid og metanol i et blandingsforhold 10:1. Til oppløsningen ble tilsatt 8,2 mg (0,05 mmol) trifluormetansulfonsyre. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 40 timer. Den ble fortynnet med en metylenklorid og vasket med 10 ml av en mettet vandig oppløsning natriumhydrogenkarbonat og 10 ml av en saltlake, og tørket med en natriumsulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble 27 mg av den oppnådde olje behandlet ved hjelp av silikagel-kromatografering under anvendelse av diklormetan og aceton i et forhold på 100:3 og dette ga forbindelsen (D-VII-a) i form av hvitt pulver. De samme prosedyrer som dette ga forbindelsen (D-VII-b) i form av fargeløse prismer.
Eksempel 32 [Fremstilling av (D-XI-a) og (D-XI-b)
En metanoloppløsning av 2,2 mg (0,004 mmol) av forbindelsen (D-VII-a) og 0,01 ml (0,2 mmol) hydrazinmonohydrat ble omrørt ved 40°C i en time. 10 ml etanol ble tilsatt oppløsningen og blandingen ble konsentrert under redusert trykk og dette ga
et hvitt faststoff som ble oppløst i 0,1 ml etanol, og 0,2 ml 2 N saltsyre ble tilsatt. Blandingen ble omrørt og kokt under tilbakeløp i to timer og konsentrert under redusert trykk.
2 ml 10 % natriumhydroksydoppløsning ble tilsatt. Den organiske fase oppnådd ved ekstraksjon med 60 ml metylenklorid ble vasket ved 20 ml 10 % natriumhydroksydoppløsning og deretter med 2 5 ml av en saltlake, og tørket med kaliumkarbonat. Hvitt faststoff ble oppnådd ved konsentrering under redusert trykk og behandlet med silikagel-kromatografering under anvendelse av kloroform og metanol i et forhold på 9:1 og dette ga aminforbindelsen (D-VIII-a) i form av fargeløse nålekrystaller. På samme måte ble forbindelsen (D-VIII-b) i form av et hvitt pulver oppnådd fra 54,2 g (0,1 mmol) av forbindelsen (D-VII-b).
Bortsett fra det foregående ble 15 ml av 1,4-dioksanopp-løsning av 161 mg (0,27 mmol) av azidforbindelsen av (D-X-a) omrørt med 247 mg 5 % Pd/CaCC>3 som katalysator i hydrogengass med 30°C i ti timer. Reaksjonsproduktet ble konsentrert under redusert trykk og ga 182 mg olje som ble behandlet med silikagel-kolonnekromatograf ering under anvendelse av diklormetan og metanol i et forhold på 100:3 og dette ga aminoforbindel-sen (D-XI-a). På samme måte ble forbindelsen (D-XI-b) oppnådd fra (D-X-b).
Eksempel 33 [Fremstilling av (D-X-a) og (D-X-b)]
4 ml dimetylformaldehydsuspensjon av 127 mg (0,5 mmol) av den klorerte forbindelse av (D-V) og 97 mg (1,5 mmol) NaN3ble omrørt ved 70°C i elleve timer. Reaksjonsproduktet ble fortynnet med kloroform og tørket med natriumsulfat. Det ble konsentrert under redusert trykk og ga 159 mg av en olje som ble behandlet med silikagel-kromatografering under anvendelse av kloroform og aceton i et forhold på 10:1 og dette ga azidforbindelsen (D-IX) i form av en diastereomerblanding. 25 mg (0,1 mmol) av forbindelsen (D-IX) og 24 mg (0,12 mmol) 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd ble oppløst i 1 ml av en løs-ningsmiddelblanding av metylenklorid og metanol i et blandingsforhold på 10:1. Under avkjøling med is ble 57 mg
(0,38 mmol) trifluormetansulfonsyre tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 50 ml metylenklorid og vasket med 20 ml av en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og 20 ml av en saltlake, og tørket med natriumsulfat. Blandingen ble så
konsentrert under redusert trykk og dette ga 57 mg olje som ble behandlet ved hjelp av silikagel-kromatografering under anvendelse av diklormetan og aceton i et forhold på 100:3 og dette ga forbindelsene (D-X-a) og (D-X-b) begge i form av fargeløse krystaller.
Separat ble 54,2 mg (0,23 mmol) (D-IV) oppløst i 4 ml 15 % saltsyre og metanol. Oppløsningen ble omrørt og kokt under tilbakeløp i en time og konsentrert under redusert trykk. Produktet ble behandlet ved hjelp av silikagel-kolonne-kromatograf ering under anvendelse av diklormetan og aceton i et forhold på 3:1 og dette ga 57 mg (utbytte 98 %) av en metoksyforbindelsen av (D-VIII) i form av en diastereomerblanding i et forhold på 1:1. 1,6 ml av en metylenkloridopp-løsning av 114 mg (0,45 mmol) av metoksyforbindelsen og 62,7 mg (0,54 mmol) (CH3)3SiN3ble ble blandet med 101 mg (0,45 mmol) CF3S03Si(CH3)3. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer og kokt under tilbakeløp i mer enn en time. Etter avkjøling med is ble 0,14 g KF og 6 ml natriumhydrogenkarbonat tilsatt og blandingen ble omrørt i 3 0 minutter. Reaksjonsprodukter ble behandlet med 9 0 ml metylenklorid for ekstraksjon. Ekstraktet ble vasket med 30 ml av en mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og 3 0 ml av en saltlake. Den ble konsentrert under redusert trykk og ga 145 mg olje som ble behandlet med silikagel-kolonnekromatografering under anvendelse av heksan og etylacetat i et blandingsforhold 2:3 for isolasjon av (D-IX).

Claims (6)

1. Azacyklooktadienforbindelse eller et farmakologisk tålbart salt derav, karakterisert ved formelen
hvori Ri er -CH2 R, idet R er hydrogen, -COCH3 , -0H, -NH2 , -COOH eller -OCOCH3 eller kan danne -CH2 -X-Y- sammen med R2 , R2 er hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer eller -COR^ q idet R] _g er hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, -ORn eller - NHR-q, idet Rn er alkyl med 1-4 karbonatomer, eller kan danne CH2 -X-Y- sammen med Rj _, R3 , R4 og R5 er hver hydrogen eller metyl, Rg og R7 er hver hydrogen eller kan danne direkte binding til hverandre, Rg er hydrogen eller kan danne direkte binding til R7 , og Rg er hydrogen, -N3 , -NH2 , -OCH3 eller =0, X er oksygen eller -NZ- idet Z er hydrogen, metyl, -COCH3 , - C <H> 2C00H, -C0-CH=CH2 , -C0-CH=CH-CH3 , -CH2 C6 H5 , -CH2 0H, - CH2 OCOCH3 eller -CH2 -C00C(CH3 )3 , idet Y er -CS-, -CO- eller -CH2 -.
2. Azacyklooktadienforbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at Rg og R7 danner direkte binding til hverandre, R^ og R2 danner CH2 -X-C0-, Rg er hydrogen og Rg er hydrogen, med formel (2)
3. Azacyklooktadienforbindelse eller farmakologisk tålbart salt derav som angitt i krav 1, karakterisert ved at Rg og R7 danner direkte binding til hverandre, Rg er hydrogen og Rg er hydrogen, med formel (3)
4. Azacyklooktadienforbindelse eller farmakologisk tålbart salt derav som angitt i krav 1, karakterisert ved at og R2 danner -CH2 -X-CO- og R5 , R7 , Rg og Rg er hydrogen, med formel (4)
5. Azacyklooktadienforbindelse eller farmakologisk tålbart salt derav som angitt i krav 1, karakterisert ved at og R2 danner -CH2 -X-CO-, R7 og Rq danner direkte binding til hverandre og Rg er hydrogen med formel (5)
6. Farmakologisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av azacyklooktadienforbindelse eller farmakologisk tålbart salt derav som angitt i krav 1 samt en farmakologisk tålbar bærer.
NO90900942A 1989-03-03 1990-02-28 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive azacyklooktadien-derivater. NO900942L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5122589 1989-03-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO900942D0 NO900942D0 (no) 1990-02-28
NO900942L true NO900942L (no) 1990-09-04

Family

ID=12881001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO90900942A NO900942L (no) 1989-03-03 1990-02-28 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive azacyklooktadien-derivater.

Country Status (8)

Country Link
US (1) US5075296A (no)
EP (1) EP0385489A1 (no)
KR (1) KR900014386A (no)
AU (1) AU5061990A (no)
CA (1) CA2010742A1 (no)
FI (1) FI900941A0 (no)
NO (1) NO900942L (no)
NZ (1) NZ232714A (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2630874B2 (ja) * 1991-07-29 1997-07-16 三洋電機株式会社 半導体集積回路の製造方法
WO2007139948A2 (en) * 2006-05-26 2007-12-06 Eisai R & D Management Co., Ltd Imidazoazepinone compounds
EP2021003B1 (en) 2006-05-26 2010-07-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Imidazoazephinone compounds
US20240270710A1 (en) * 2021-05-06 2024-08-15 Pharmala Biotech Inc. Processes for the preparation of the enantiomers of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (mdma) and n-methyl-1,3-benzodioxolylbutanamine (mbdb)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3946041A (en) * 1971-07-27 1976-03-23 Hoffmann-La Roche Inc. 6-(3,4-Methylenedioxy-6-benzylalkylaminoethylphenylacetyl)benzoic acid alkyl ester derivatives
JPH01199976A (ja) * 1987-10-08 1989-08-11 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd オキサゾロイソキノリン化合物
US4849420A (en) * 1988-01-26 1989-07-18 American Home Products Corporation 2,3,11,12-substituted-5,6,8,9,14,14a-hexahydroisoquino-[1,2-b][3]benzazepines

Also Published As

Publication number Publication date
CA2010742A1 (en) 1990-09-03
EP0385489A1 (en) 1990-09-05
NZ232714A (en) 1990-12-21
AU5061990A (en) 1990-09-06
NO900942D0 (no) 1990-02-28
US5075296A (en) 1991-12-24
FI900941A0 (fi) 1990-02-23
KR900014386A (ko) 1990-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU716435B2 (en) Novel indole-2,3-dione-3-oxime derivatives
Catalano et al. Synthesis of a novel tricyclic 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 10b-octahydro-1, 10-phenanthroline ring system and CXCR4 antagonists with potent activity against HIV-1
EP0505058B1 (en) Thienopyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2008048538A1 (en) Hiv integrase inhibitors
HU215394B (hu) 3-Fenil-izokinolin-1(2H)-on-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
AU6926494A (en) Ampa antagonists and a method of treatment therewith
JP2019529378A (ja) インドールカルボキサミド化合物の製造方法
JPH11506765A (ja) Ｎ，ｎ´−ジ置換環状尿素の調製方法
CN117120441A (zh) 一种流感病毒抑制剂及其用途
US6407112B1 (en) Optically active tetrahydrobenzindole derivative
JPH09502449A (ja) ドーパミン受容体サブタイプリガンドとしての縮合三環複素芳香族誘導体
NO900942L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive azacyklooktadien-derivater.
EP1066037B1 (en) Use of indole-2,3-dione-3-oxime derivatives as ampa antagonists
JPH08507498A (ja) 複素環式化合物、それらの使用および製法
CN101087792A (zh) 制备双环化合物的合成方法
US5843945A (en) AMPA antagonists and a method of treatment
US5627203A (en) Tricyclic oxime ethers
IE67871B1 (en) Novel benzothiopyranylamines
CN116041222A (zh) 一种咪达唑仑的制备方法及其中间体
EP0118566B1 (en) INDENO[1,2-b]PYRROLE DERIVATIVES
CA1140596A (en) Process for the manufacture of a new dextrorotatory basic derivative of 9,10- ethanoanthracene, and pharmaceutical compositions containing this compound
JP3749275B2 (ja) オキサゼピノピリドインドール誘導体及びその製造方法
KR880002000B1 (ko) 헥사하이드로나프트[1,2-b]-1,4-옥사진의 제조방법
CN118530246A (zh) 10-烷基化5-螺环喜树碱类衍生物的合成及其抗肿瘤应用
EP4261208A1 (en) A process for making (+)-alpha-dihydrobenazine