CN117120441A - 一种流感病毒抑制剂及其用途 - Google Patents
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- A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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-
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-
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-
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-
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-
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- C07D498/14—Ortho-condensed systems
Abstract
提供式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)所示的作为流感病毒复制抑制剂的化合物及其在制备用于预防或治疗流感的药物中的用途。
Description
本发明涉及一类具有作为流感病毒复制抑制剂的新化合物及其在治疗流感中的用途，具体涉及作为流感病毒帽依赖性核酸内切酶抑制剂。
流行性感冒(流感)是一种由流感病毒引发的严重危害人类健康的急性呼吸道传染病。人类感染的流感是由流感亚型A和亚型B引起，根据血凝素(H或HA)和神经氨酸酶(N)抗原类型，流感病毒A可以进一步分类，例如已经发现存在的亚型H1N1、H1N2、H2N2、H3N1等。
流感病毒的RNA聚合酶负责病毒RNA的复制和转录，由3个亚基组成的异三聚体：聚合酶酸(PA)、聚合酶碱1(PB1)和聚合酶碱2(PB2)。流感病毒RNA的转录具有特殊的“夺帽”机制，PB2亚基负责识别和结合宿主前体mRNA的“帽子结构”，PA亚基剪切宿主mRNA作为引物，启动转录过程。剪切的mRNA引物在PB1亚基中用于病毒mRNA的合成。因为PA亚基的帽依赖型核酸内切酶在流感变异过程中非常保守，并且是病毒生命过程所必须的，且结合部位具有特异性，因此该结合域非常适合作为抗流感药物的靶位用于开发新型的抗流感药物。
具有这种作用机理的新的抗流感剂巴洛沙韦已上市，可以通过抑制帽依赖性核酸内切酶从而抑制病毒mRNA的合成，最终抑制病毒增殖。然而开发活性更高、副作用更小、使用更加方便的通过这种机理治疗流感的其它化合物仍是迫切需要的。
发明内容
本发明提供了一种式I所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
其中，
R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6分别独立选自氢、-OH，-SH、-NH
2、卤素、氰基、任选被卤素取代的-C
1～6烷基、任选被卤素取代的-C
2～6烯基、任选被卤素取代的-C
2～6炔基、-C
0～4亚烷基-OR
1a、-C
0～4亚烷基-OC(O)R
1a、-C
0～4亚烷基-SR
1a、-C
0～4亚烷基-C(O)R
1a、-C
0～4亚烷基-C(O)OR
1a、-C
0～4亚烷基-C(O)NR
1aR
1b、-C
0～4亚烷基-NR
1aR
1b、-C
0～4亚烷基-NR
1aC(O)R
1b、-C
0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C
0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C
0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C
0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)、-C
0～4亚烷基-S(O)
2R
1a、-C
0～4亚烷基-S(O)R
1a、-C
0～4亚烷基-S(O)
2NR
1aR
1b、-C
0～4亚烷基-S(O)NR
1aR
1b；其中亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个、三个、四个或五个独立的R
1c取代；且R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6不同时选自氢；
R
1a、R
1b分别独立选自氢、-OH，-SH、-NH
2、任选被卤素取代的-C
1～6烷基、任选被卤素取代的-C
2～6烯基、任选被卤素取代的-C
2～6炔基、-C
0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C
0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C
0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C
0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；其中，所述的烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个或三个独立的R
1c 取代；或者，R
1a、R
1b与相连原子一起形成饱和或不饱和的4～10元杂环烷基；
每个R
1c分别独立选自氢、任选被卤素取代的-C
1～6直链或支链烷基、任选被卤素取代的-C
2～6烯基、任选被卤素取代的-C
2～6炔基、卤素、氰基、-OH、-SH、-OC
1～6烷基、-O(卤素取代的C
1～6烷基)、-NH
2、-NH(C
1～6烷基)、-N(C
1～6烷基)(C
1～6烷基)、-C
0～4亚烷基-S(O)
2R
1d、-C
0～4亚烷基-S(O)R
1d、-C
0～4亚烷基-S(O)
2NR
1dR
1e、-C
0～4亚烷基-S(O)NR
1dR
1e；
R
1d、R
1e分别独立选自氢、-OH，-SH、-NH
2、任选被卤素取代的-C
1～6烷基、任选被卤素取代的-C
2～6烯基、任选被卤素取代的-C
2～6炔基、-C
0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C
0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C
0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C
0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；
或者，
R
1与R
2、R
3与R
4、R
5与R
6分别与相连原子一起形成
饱和或不饱和的3～10元碳环基、饱和或不饱和的4～10元杂环烷基；其所述碳环基、杂环烷基可进一步被一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个独立的R
1d取代；
每个R
1d分别独立选自氢、-OH，-SH、-NH
2、卤素、氰基、任选被卤素取代的-C
1～6烷基、任选被卤素取代的-C
2～6烯基、任选被卤素取代的-C
2～6炔基、-C
0～4亚烷基-OR
1e、-C
0～4亚烷基-OC(O)R
1e、-C
0～4亚烷基-C(O)R
1e、-C
0～4亚烷基-C(O)OR
1e、-C
0～4亚烷基-C(O)NR
1eR
1f、-C
0～4亚烷基-NR
1eR
1f、-C
0～4亚烷基-NR
1eC(O)R
1f、-C
0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C
0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C
0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C
0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；其中亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个或三个独立的R
1g取代；
R
1e、R
1f分别独立选自氢、-OH，-SH、-NH
2、任选被卤素取代的-C
1～6烷基、任选被卤素取代的-C
2～6烯基、任选被卤素取代的-C
2～6炔基、卤素取代的C
1～6烷基、-C
0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C
0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C
0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C
0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；其中，所述的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个或三个独立的R
1g取代；或者，R
1e、R
1f与相连原子一起形成饱和或不饱和的4～10元杂环烷基；
每个R
1g分别独立选自氢、任选被卤素取代的-C
1～6烷基、任选被卤素取代的-C
2～6烯基、任选被卤素取代的-C
2～6炔基、卤素、氰基、-SH、-OH、-O(C
1～6烷基)、-O(卤素取代的C
1～6烷基)、-NH
2、-NH(C
1～6烷基)、-N(C
1～6烷基)(C
1～6烷基)；
或者，
两个独立的R
1d与相连的原子一起形成
饱和或不饱和的3～10元碳环基、饱和或不饱和的4～10元杂环烷基、6～10元芳环基、5～10元芳杂环基；其中碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个、三个、四个或五个R
1h取代；
每个R
1h分别独立选自氢、-OH，-SH、-NH
2、卤素、氰基、任选被卤素取代的-C
1～6烷基、任选被卤素取代的-C
2～6烯基、任选被卤素取代的-C
2～6炔基、-C
0～4亚烷基-OR
1i、-C
0～4亚烷基-OC(O)R
1i、-C
0～4亚烷基-C(O)R
1i、-C
0～4亚烷基-C(O)OR
1i、-C
0～4亚烷基-C(O)NR
1iR
1j、-C
0～4亚烷基-NR
1iR
1j、-C
0～4亚烷基-NR
1iC(O)R
1j、-C
0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C
0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C
0～4亚烷 基-(6～10元芳环基)、-C
0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；或者，两个独立的R
1h与相连的原子一起形成
R
1i、R
1j分别独立选自氢、-OH，-SH、-NH
2、任选被卤素取代的-C
1～6烷基、-任选被卤素取代的C
2～6烯基、任选被卤素取代的-C
2～6炔基、-C
0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C
0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C
0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C
0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；
A选自5～30个原子构成的单环、双稠环、三稠环、四稠环、五稠环或六稠环的饱和或者不饱和的碳环基、饱和或不饱和的杂环烷基、芳环基或芳杂环基；其中碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个R
A1取代；
每个R
A1分别独立选自氢、-OH，-SH、-NH
2、卤素、氰基、任选被卤素取代的-C
1～6烷基、任选被卤素取代的-C
2～6烯基、任选被卤素取代的-C
2～6炔基、-C
0～4亚烷基-OR
A2、-C
0～4亚烷基-OC(O)R
A2、-C
0～4亚烷基-C(O)R
A2、-C
0～4亚烷基-C(O)OR
A2、-C
0～4亚烷基-C(O)NR
A2R
A3、-C
0～4亚烷基-NR
A2R
A3、-C
0～4亚烷基-NR
A2C(O)R
A3、-C
0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C
0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C
0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C
0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)、-C
0～4亚烷基-S(O)
2R
A2、-C
0～4亚烷基-S(O)R
A2、-C
0～4亚烷基-S(O)
2NR
A2R
A3、-C
0～4亚烷基-S(O)NR
A2R
A3；其中亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个或三个独立的R
A4取代；
R
A2、R
A3分别独立选自氢、-OH，-SH、-NH
2、任选被卤素取代的-C
1～6烷基、任选被卤素取代的-C
2～6烯基、任选被卤素取代的-C
2～6炔基、-C
0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C
0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C
0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C
0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；或者，R
A2、R
A3与相连原子一起形成饱和或不饱和的4～10元杂环烷基；
每个R
A4分别独立选自氢、任选被卤素取代的-C
1～6烷基、任选被卤素取代的-C
2～6烯基、任选被卤素取代的-C
2～6炔基、卤素、氰基、-OH、-O(C
1～6烷基)、-O(卤素取代的C
1～6烷基)、-NH
2、-NH(C
1～6烷基)、-N(C
1～6烷基)(C
1～6烷基)、-C
0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C
0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C
0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C
0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；
或者，
两个独立的R
A1与相连的原子一起形成
饱和或不饱和的3～10元碳环基、饱和或不饱和的3～10元杂环烷基；其中所述碳环基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个R
A5取代；
每个R
A5分别独立选自氢、任选被卤素取代的-C
1～6烷基、任选被卤素取代的-C
2～6烯基、任选被卤素取代的-C
2～6炔基、卤素、氰基、-SH、-OH、-O(C
1～6烷基)、-O(卤素取代的C
1～6烷基)、-NH
2、-NH(C
1～6烷基)、-N(C
1～6烷基)(C
1～6烷基)、-C
0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C
0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C
0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C
0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；或者，两个独立的R
A5与相连的原子一起形成
所述的饱和或不饱和杂环烷基、芳杂环基中的杂原子各自独立的选自O、S、B或N中的一种或几种，所述 不饱和碳环基不包括芳基，所述不饱和杂环烷基不包括芳杂环基。
进一步地，
式I所示化合物如式Ia、式Ib、式Ic所式：
其中，
B环选自饱和或不饱和的3～10元碳环基、饱和或不饱和的4～10元杂环烷基；其中所述饱和或不饱和的碳环基、饱和或不饱和的杂环烷基可进一步被一个、两个、三个、四个或五个独立的R
1d取代；
每个R
1d分别独立选自氢、-OH，-SH、-NH
2、卤素、氰基、任选被卤素取代的-C
1～6烷基、任选被卤素取代的-C
2～6烯基、任选被卤素取代的-C
2～6炔基、-C
0～4亚烷基-OR
1e、-C
0～4亚烷基-OC(O)R
1e、-C
0～4亚烷基-C(O)R
1e、-C
0～4亚烷基-C(O)OR
1e、-C
0～4亚烷基-C(O)NR
1eR
1f、-C
0～4亚烷基-NR
1eR
1f、-C
0～4亚烷基-NR
1eC(O)R
1f、-C
0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C
0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C
0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C
0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；其中亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个或三个独立的R
1g取代；两个独立的R
1d与相连的原子一起形成
饱和或不饱和的3～10元碳环基、饱和或不饱和的4～10元杂环烷基、6～10元芳环基、5～10元芳杂环基；其中碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个或三个R
1h取代。
更进一步地，
B环选自饱和或不饱和的3元碳环基、饱和或不饱和的4元碳环基、饱和或不饱和的5元碳环基、饱和或不饱和的6元碳环基、饱和或不饱和的4元杂环烷基、饱和或不饱和的5元杂环烷基、饱和或不饱和的6元杂环烷基；其中杂环烷基的杂原子选自N、O、S；其中碳环基、杂环烷基可进一步被一个、两个、三个、四个或五个独立的R
1d取代。
进一步具体地，
所述B环选自
其中所述B环可进一步被一个、两个或三个独立的R
1d取代；
每个R
1d分别独立选自氢、-OH，-SH、-NH
2、卤素、氰基、任选被卤素取代的-C
1～6烷基、任选被卤素取代的-C
2～6烯基、任选被卤素取代的-C
2～6炔基、-C
0～4亚烷基-OR
1e、-C
0～4亚烷基-OC(O)R
1e、-C
0～4亚烷基-C(O)R
1e、-C
0～4亚烷基-C(O)OR
1e、-C
0～4亚烷基-C(O)NR
1eR
1f、-C
0～4亚烷基-NR
1eR
1f、-C
0～4亚烷基-NR
1eC(O)R
1f、-C
0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C
0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C
0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C
0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；其中亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个或三个独立的R
1g取代；或者，两个独立的R
1d与相连的原子一起形成
饱和或不饱和的3～10元碳环基、饱和或不饱和的4～10元杂环烷基、6～10元芳环基、5～10元芳杂环基；；
R
1e、R
1f分别独立选自氢、-OH，-SH、-NH
2、任选被卤素取代的-C
1～6烷基、任选被卤素取代的-C
2～6烯基、任选被卤素取代的-C
2～6炔基、-C
0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C
0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C
0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C
0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；或者，R
1e、R
1f与相连原子一起形成饱和或不饱和的4～10元杂环烷基；
每个R
1g分别独立选自氢、任选被卤素取代的-C
1～6烷基、-任选被卤素取代的C
2～6烯基、任选被卤素取代的-C
2～6炔基、卤素、氰基、-SH、-OH、-O(C
1～6烷基)、-O(卤素取代的C
1～6烷基)、-NH
2、-NH(C
1～6烷基)、-N(C
1～6烷基)(C
1～6烷基)。
进一步具体地，
两个独立的R
1d相连形成饱和或不饱和的3元碳环基、饱和或不饱和的4元碳环基、饱和或不饱和的5元碳环基、饱和或不饱和的6元碳环基、饱和或不饱和的4元杂环烷基、饱和或不饱和的5元杂环烷基、饱和或不饱和的6元杂环烷基；其中碳环基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个R
1h取代。
更进一步具体地，
所述B环选自
其中所述B环可进一步被一个、两个或三个R
1h取代；
R
1h选自氢、-OH，-SH、-NH
2、卤素、氰基、任选被卤素取代的-C
1～6烷基、任选被卤素取代的-C
2～6烯 基、任选被卤素取代的-C
2～6炔基、-C
0～4亚烷基-OR
1i、-C
0～4亚烷基-OC(O)R
1i、-C
0～4亚烷基-C(O)R
1i、-C
0～4亚烷基-C(O)OR
1i、-C
0～4亚烷基-C(O)NR
1iR
1j、-C
0～4亚烷基-NR
1iR
1j、-C
0～4亚烷基-NR
1iC(O)R
1j、-C
0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C
0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C
0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C
0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；
R
1i、R
1j分别独立选自氢、-OH，-SH、-NH
2、任选被卤素取代的-C
1～6烷基、任选被卤素取代的-C
2～6烯基、任选被卤素取代的-C
2～6炔基、-C
0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-C
0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C
0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C
0～4亚烷基-(5～10元芳杂环烷基)。
进一步地，
R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6分别独立选自氢、甲基、卤素、氰基、-OH、-SH、-C(O)NH
2、-NHC(O)CH
3、-OCH
3、
且R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6不同时选自氢。
进一步地，
A选自
其中每个X分别独立选自CH
2、NH、O或S；所述A选自的环可进一步被一个、两个、三个、四个或五个R
A1取代。
更进一步地，
A选自
更进一步地，
两个独立的R
A1与其相连的原子一起形成饱和或不饱和的3元碳环基、饱和或不饱和的4元3元碳环基、饱和或不饱和的5元碳环基、饱和或不饱和的6元碳环基、饱和或不饱和的4元杂环烷基、饱和或不饱和的5元杂环烷基、饱和或不饱和的6元杂环烷基。
进一步具体地，
A选自
其中X选自CH
2、NH、O或S；所述A选自的环可进一步被一个、两个、三个、四个或五个R
A1取代。
更进一步地，
A选自
其中X选自CH
2、NH、O或S；所述A选自的环可进一步被一个、两个、三个或四个R
A1取代。
本发明还提供了式II、III所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
其中，
R
D1、R
D2、R
D3分别独立选自氢、-OH，-SH、-NH
2、任选被卤素取代的-C
1～6烷基、-任选被卤素取代的C
2～6烯基、任选被卤素取代的-C
2～6炔基、C
1～6烷基氧基、-C
0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C
0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C
0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C
0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；
所述A环选自
其中每个X分别独立选自CH
2、NH、O或S；所述A选自的环可进一步被一个、两个、三个、四个或五个R
A1取代。
本发明还提供了式Ⅳ所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
所述A环选自
其中每个X分别独立选自CH
2、NH、O或S；所述A选自的环可进一步被一个、两个、三个、四个或五个R
A1取代。
在本发明的一些具体实施方案中，式I、II、III、Ⅳ所述化合物具体为：
本发明还提供了上述任一所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗病毒感染疾病的药物中的用途。
进一步地，所述病毒感染为流感病毒感染。
本发明还提供了一种药物组合物，包括上述任一所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐制备而成的制剂。
进一步地，还包括其药学上可接受的载体、辅料、媒介物。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或基团所替换；或者是分子中原子的孤对电子被其它的原子或基团替换，例如S原子上的孤对电子可被O原子取代形成
“任选被取代”是指“取代”可以发生或者不发生，亦即分子、基团中的氢原子被其它相同或不同的原子、基团所替换。
“可进一步被取代”是指“取代”可以但不必须发生，该说明包括发生或不发生的情形。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀C
a～b烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C
1～6烷基是指包含1～6个碳原子的烷基。
“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如-O(C
1～6烷基)。
本发明中所述的“碳环基”、“环烷基”、“环烷烃”是指具有多个碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环(稠合、桥连)的饱和或部分饱和的环状基团。对于具有不含环杂原子的芳族和非芳族环的多环体系，当连接点位于非芳族碳原子时，适用术语“碳环基”(例如5,6,7,8,-四氢化萘-5-基)。术语“碳环基”包括环烯基基团，诸如环己烯基。碳环基基团的实例包括例如，金刚烷基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。包括多双环烷基环体系的碳环基基团的实例是双环己基、双环戊基、双环辛基等。下面例举并命名两种此类双环烷基多环结构：
双环己基和
双环己基。本发明饱和或不饱和的3-10元碳环基是指3、4、5、6、7、8、9或者10元饱和或不饱和碳环基，所述不饱和的3-10元碳环基，优选为5-10元不饱和碳环基或6-10元不饱和碳环基或7-10元不饱和碳环基或8-10元不饱和碳环基或9-10元不饱和碳环基。
进一步的本发明中所述的“杂环烷基”、“杂环”、“杂环烷烃”是指包含至少一个杂原子的饱和环或非芳香性的不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子等。通常表示多个环原子的一价饱和或部分不饱和单环或二环环系统，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子是碳。二环表示由共有两个环原子的两个环组成的，即将两个环分开的桥是单键或是一个或两个环原子的链。单环饱和杂环烷基的实例是氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷-3-基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、
硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、高哌嗪基或氧杂氮杂环庚基。二环饱和杂环烷基的实例是8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、9-氮杂-二环[3.3.1]壬基。部分不饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基。
本发明饱和或不饱和的4-10元杂环烷基是指4、5、6、7、8、9或者10元饱和或不饱和杂环烷基，优选为5-10元不饱和杂环烷基或6-10元不饱和杂环烷基或7-10元不饱和杂环烷基或8-10元不饱和杂环烷基或9-10元不饱和杂环烷基。
本发明中所述的不饱和是指基团或者分子中含有碳碳双键、碳碳三键、碳氧双键、碳硫双键、碳氮三键等；本发明的不饱和的碳环基包括或不包括芳环基，不饱和的杂环基包括或不包括杂芳基，本领域的技术 人员可以自由选择。
本发明中所述的“芳环基”、“芳环”是指具有多个碳原子的芳烃基团。芳基通常是具有多个碳原子的单环、二环或三环芳基。此外，本文所用的术语“芳基”是指可以是单个芳环或稠合在一起的多个芳环的芳族取代基。非限制性实例包括苯基、萘基或四氢萘基。
本发明中所述的“芳杂环基”、“芳杂环”是指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子等。通常包含多个环原子的、其中一个或多个环原子选自O、N、S的杂原子的芳族单环或双环烃。优选地有一到三个杂原子。杂环芳基例如代表：吡啶基、吲哚基、喹噁啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、苯并噻吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噁二唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基。
进一步的，本发明当与R
1a、R
1b、R
1c、R1
d、R
1e、R
1f、R
1f、R
1g、R
1h、R
1i、R
1j、R
A1、R
A2、R
A3、R
A4、R
A5相连的原子为O、S、或N时，所述的R
1a、R
1b、R
1c、R1
d、R
1e、R
1f、R
1f、R
1g、R
1h、R
1i、R
1j、R
A1、R
A2、R
A3、R
A4、R
A5可以不选自-OH，-SH、-NH
2。
本发明中所述的“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
本发明中所述的“卤素取代的烷基”是指烷基中的一个或多个氢原子被卤素取代；例如三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基等。
本发明中所述的“-OR”、“-NRR”等是指R基团与氧原子或氮原子以单键相连。
本发明中所述的“-C(O)R”、“-S(O)
2R”等中的氧原子是与碳原子或硫原子以双键相连。
本发明中所述的
“＝O”、“＝S”是指氧原子、硫原子通过双键连接到取代位置。
本发明基团描述中的“---”、
是用来描述基团取代的位置。
本发明的“氘代化合物”是指分子或基团中的1个或多个氢原子被氘原子取代，其中氘原子的占比大于氘在自然界中的丰度。
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker AvanceIII 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d
6)，氘代氯仿(CDCl
3),氘代甲醇(CD
3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
LC-MS的测定使用岛津液质联用仪(Shimadzu LC-MS 2020(ESI))。HPLC的测定使用岛津高压液相色谱仪(Shimadzu LC-20A)。MPLC(中压制备色谱)使用Gilson GX-281反相制备色谱仪。薄层层析硅胶板用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于安耐吉化学、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛围下进行。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。实施例中无特殊说明，M是摩尔每升。
中间体化合物的合成
步骤1、化合物M1-2的合成
将3-(苄氧)-4-氧-4H-吡喃-2-羧酸M1-1(12.3g,50mmol)溶于二甲基甲酰胺(60mL)中，充分搅拌后，室温下向反应体系中加入1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(11.4g,75mmol),室温搅拌十分钟，向反应体系中加入碘乙烷(14.0g,90mmol),室温搅拌12小时，LC-MS监测。反应结束后用乙酸乙酯和水萃取，有机相用水和饱和食盐水各洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，粗产品可以直接用于下步反应，无需纯化。粗产物3-(苄氧)-4-氧-4H-吡喃-2-羧酸乙酯M1-2(13.4g)。LC-MS：m/z 275[M+H]
+
步骤2、化合物M1-3的合成
将3-(苄氧)-4-氧-4H-吡喃-2-羧酸乙酯M1-2(13.4g,49mmol)溶于二甲基乙酰胺(130mL)中，充分搅拌后，室温下向反应体系中加入对甲苯磺酸吡啶盐(36.8g,147mmol),肼基甲酸叔丁酯(9.7g,73.5mmol),60摄氏度搅拌12小时，LC-MS监测。反应结束后用乙酸乙酯和水萃取，有机相用水和饱和食盐水各洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物3-(苄氧)-1-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-羧酸乙酯M1-3(12.2g)。LC-MS：m/z 389[M+H]
+
步骤3、化合物M1的合成
将3-(苄氧)-1-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-羧酸乙酯M1-3(7.8g,20mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，充分搅拌后，室温下向反应体系中加入三氟乙酸(30mL),室温下搅拌1小时，LC-MS监测。反应结束后减压浓缩除去二氯甲烷和三氟乙酸，加入饱和碳酸氢钠水溶液将体系PH值调至7-8，用二氯甲烷和水萃取，有机相用饱和食盐水洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，粗产品可以直接用于下步反应，无需纯化。粗产物1-氨基-3-(苄氧)-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-羧酸乙酯M1(5.4g)。LC-MS：m/z 289[M+H]
+
步骤4、化合物M2-2的合成
将3,4-二氟-2-甲基苯甲酸M2-1(8.6g,50mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(8.9g,60mmol)、偶氮二异丁腈(164mg,1mmol)溶于四氯化碳(200mL)中，将反应体系用氮气置换三次，充入一个大气压力的氮气，80摄氏度下搅拌1小时，LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物2-(溴甲基)-3,4-二氟苯甲酸M2-2(12.0g)。
步骤5、化合物M2-4的合成
将二苯二硫醚M2-3(5.5g,25mmol)、氢氧化钠(2.9g,72mmol)、硼氢化钠(1.7g,46mmol)溶于四氢呋喃(80mL)和水(80mL)中，将反应体系用氮气置换三次，充入一个大气压力的氮气，70摄氏度下搅拌12小时，LC-MS监测。反应液直接用于下一步反应。将2-(溴甲基)-3,4-二氟苯甲酸M2-2(12.0g,48mmol)加入到上述的溶液中，室温下搅拌1小时，LC-MS监测。反应结束后向反应体系中加入1N稀盐酸，将体系PH值调至5-6，减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物3,4-二氟-2-((苯硫)甲基)苯甲酸M2-4(12.6g)。LC-MS：m/z 281[M+H]
+
步骤6、化合物M2-5的合成
将3,4-二氟-2-((苯硫)甲基)苯甲酸M2-4(12.6g,45mmol)溶于多聚磷酸(300mL)中，120摄氏度下搅拌12小时，LC-MS监测。反应结束后将反应体系冷却至室温，将反应液倒入2千克的碎冰中，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次，有机相无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物7,8-二氟二苯[b,e]噻庚-11(6H)-酮M2-5(10.1g)。LC-MS：m/z 263[M+H]
+
步骤7、化合物M2的合成
将7,8-二氟二苯[b,e]噻庚-11(6H)-酮M2-5(10.1g,38.5mmol)溶于甲醇(200mL)中，将体系充分冷却至零度，零度下缓慢加入硼氢化钠(2.9g,77mmol)，零度下搅拌1小时，LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-醇M2(9.8g)。LC-MS：m/z 247[M+H-18]
+
M2可拆分为：
实施例1、4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-基)-9'-羟基-2,3,3a',4',5,6-六氢螺[吡喃-4,2'-吡啶骈[2,1-f] 吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮(化合物1)的合成
步骤1、化合物1-3的合成
氮气保护下，将底物8-氧杂-2-氮杂螺[4,5]癸-3-酮1-1(1.6g,10.0mmol)，溶于四氢呋喃中(40mL)，将反应体系充分冷却至零下30摄氏度，缓慢滴加正丁基锂(2.5M，12.0mmol，4.8mL)，保持零下30摄氏度反应1小时，向反应体系中滴加氯甲酸烯丙酯1-2(1.5g,12.0mmol)，保持零下30摄氏度反应1小时，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物烯丙基3-氧-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-碳酸脂1-3(2.4g)。LC-MS：m/z 240[M+H]
+
步骤2、化合物1-4的合成
将3-氧-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙脂1-3(2.38g,10.0mmol)溶于25mL四氢呋喃中，将反应体系充分冷却至零下78摄氏度，缓慢滴加二异丁基氢化铝(1.3M,12.0mmol,9.2mL)，保持零下78摄氏度反应1小时，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压浓缩，并用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，粗产品可以直接用于下步反应，无需纯化，粗产物3-羟基-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙脂1-4。LC-MS：m/z 224[M+H-18]
+
步骤3、化合物1-5的合成
将粗产物3-羟基-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙脂1-4溶于甲醇(20mL)中，充分搅拌后，室温下向反应体系中加入一水合对甲苯磺酸(153mg,0.8mmol),室温搅拌12小时，LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，粗产品可以直接用于下步反应，无需纯化，粗产物3-甲氧基-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙脂1-5。LC-MS：m/z 224[M+H-32]
+步骤4、化合物1-6的合成
将粗产物3-甲氧基-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙脂1-5和1-氨基-3-(苄氧)-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-羧酸乙酯M1(1.8g,6.2mmol)溶于乙腈(60mL)中，将反应体系充分冷却至零下30摄氏度，向反应体系中缓慢加入四氯化锡(2.4g,9.4mmol),零下30摄氏度搅拌1小时，LC-MS监测。反应结束后加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，减压浓缩，用二氯甲烷和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，粗产品可以直接用于下步反应，无需纯化，粗产物3-((3-(苄氧)-2-(乙氧羰基)-4-氧吡啶-1(4H)-基)氨基)-8-氧杂-2- 氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙酯1-6。LC-MS：m/z 512[M+H]
+
步骤5、化合物1-7的合成
将粗产物3-((3-(苄氧)-2-(乙氧羰基)-4-氧吡啶-1(4H)-基)氨基)-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙酯1-6、四三苯基膦钯(285mg,0.3mmol)、吗啉(4.3g,50mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，将反应体系用氮气置换三次，充入一个大气压力的氮气，室温下搅拌1小时，TLC和LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物9'-(苄氧)-2,3,3a',4',5,6-六氢螺[吡喃-4,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮1-7(1.5g)。LC-MS：m/z 382[M+H]
+
化合物1-7可拆分为：
步骤6、化合物1-8的合成
将9'-(苄氧)-2,3,3a',4',5,6-六氢螺[吡喃-4,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮1-7(38.2mg,0.1mmol)和7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-醇M2(39.6mg,0.2mmol)、溶于1-丙基磷酸酐(50wt.％的乙酸乙酯溶液，400uL)中，微波110摄氏度下搅拌3小时，LC-MS监测。反应结束后减压浓缩得粗产物9'-(苄氧)-4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-基)-2,3,3a',4',5,6-六氢螺[吡喃-4,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮1-8。LC-MS：m/z 628[M+H]
+
步骤7、化合物1的合成
将粗产物9'-(苄氧)-4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-基)-2,3,3a',4',5,6-六氢螺[吡喃-4,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮1-8溶于甲醇(5mL)中，加入氢氧化钯碳(14mg,0.1mmol)，将反应体系用氮气置换三次，充入一个大气压力的氢气，室温下搅拌4小时，LC-MS监测。反应结束后用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用中压反相制备柱纯化得4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-基)-9'-羟基-2,3,3a',4',5,6-六氢螺[吡喃-4,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮化合物1(24.2mg)。LC-MS：m/z 538[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.58-7.45(m,2H),7.39-7.30(m,1H),7.13-7.07(m,1H),7.03(d,J＝7.8Hz,1H),6.94-6.82(m,2H),5.78-5.54(m,4H),4.15(d,J＝13.8Hz,1H),3.90(d,J＝12.0Hz,1H),3.42-3.40(m,3H),2.36(s,1H),2.07-1.94(m,1H),1.55-1.24(m,6H).
化合物1可产生以下6种异构体：
Isomer 1-1对应核磁：
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.58-7.45(m,2H),7.39-7.30(m,1H),7.13-7.07(m,1H),7.03(d,J＝7.8Hz,1H),6.94-6.82(m,2H),5.78-5.54(m,4H),4.15(d,J＝13.8Hz,1H),3.90(d,J＝12.0Hz,1H),3.42-3.40(m,3H),2.36(s,1H),2.07-1.94(m,1H),1.55-1.24(m,6H).
Isomer 1-2对应核磁：
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.58-7.45(m,2H),7.39-7.30(m,1H),7.13-7.07(m,1H),7.03(d,J＝7.8Hz,1H),6.94-6.82(m,2H),5.78-5.54(m,4H),4.15(d,J＝13.8Hz,1H),3.90(d,J＝12.0Hz,1H),3.42-3.40(m,3H),2.36(s,1H),2.07-1.94(m,1H),1.55-1.24(m,6H).
实施例2、4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b，e]噻吩-11-基)-4,4-二氟-9'-羟基-3a'，4'-二氢螺[环己烷-1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8'，10'(1'H，3'H)-二酮(化合物2)的合成
步骤1、化合物2-3的合成
氮气保护下，向250mL三口瓶中加入钠氢(1.9g,48mmol)，无水四氢呋喃(200mL),充分冷却至零摄氏度，缓慢滴加磷酰基乙酸三乙酯2-2(10.8g,48mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液，滴加完毕保持零 摄氏度反应0.5小时，室温下反应1小时。将反应体系充分冷却至零摄氏度，缓慢滴加4,4-二氟环己酮2-1(5.4g,40mmol)的四氢呋喃(30mL)，滴加完毕室温下反应2小时，TLC和LC-MS监测。反应结束后向体系中加入饱和氯化铵水溶液(50mL)，减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物2-(4,4-二氟环己基二烯)乙酸乙酯2-3(8.0g)。LC-MS：m/z 205[M+H]
+。
步骤2、化合物2-4的合成
向250mL反应瓶中加入2-(4,4-二氟环己基二烯)乙酸乙酯2-3(8.0g,39mmol)，碳酸钾(11g,80mmol)，二甲基亚砜(80mL)和硝基甲烷(4.9g,80mmol)，80摄氏度下搅拌反应2小时，TLC和LC-MS监测。反应结束后向体系中加入水(200mL)，用乙酸乙酯萃取，有机相用水合饱和食盐水各洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到粗品2-(4,4-二氟-1-(硝甲基)环己基)乙酸乙酯2-4直接用于下一步反应。LC-MS：m/z 266[M+H]
+
步骤3、化合物2-5的合成
向250mL反应瓶中加入2-(4,4-二氟-1-(硝甲基)环己基)乙酸乙酯2-4，甲醇(80mL)，和雷尼镍，反应体系用氮气置换三次，充入一个大气压力的氢气，室温下搅拌反应12小时。LC-MS监测反应。反应结束后减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物8,8-二氟-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮2-5(3.8g)。LC-MS：m/z 190[M+H]
+
步骤4、化合物2-6的合成
将底物8,8-二氟-2-氮杂螺[4,5]癸-3-酮2-5(3.8g,20.1mmol)，溶于四氢呋喃中(50mL)，将反应体系充分冷却至零下30摄氏度，缓慢滴加正丁基锂(2.5M，24.1mmol，9.6mL)，保持零下30摄氏度反应1小时，向反应体系中滴加氯甲酸烯丙酯1-2(2.6g,21.4mmol)，保持零下30摄氏度反应1小时，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物烯丙基3-氧-8,8-二氟-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-碳酸脂2-6(4.3g)。LC-MS：m/z 274[M+H]
+
步骤5、化合物2-7的合成
将3-氧-8,8-二氟-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙脂2-6(4.3g,15.8mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，将反应体系充分冷却至零下78摄氏度，缓慢滴加二异丁基氢化铝(1.3M，19.0mmol，14.6mL)，保持零下78摄氏度反应1小时，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压浓缩，并用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，直接用于下步反应，无需纯化，粗产物3-羟基-8,8-二氟-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙脂2-7。LC-MS：m/z 258[M+H-18]
+
步骤6、化合物2-8的合成
将粗产物3-羟基-8,8-二氟-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙脂2-7溶于甲醇(32mL)中，充分搅拌后，室温下向反应体系中加入一水合对甲苯磺酸(241mg,1.3mmol),室温搅拌12小时，LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，粗产品可以直接用于下步反应，无需纯化，粗产物3-甲氧基-8,8-二氟-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙脂2-8。LC-MS：m/z 258[M+H-32]
+
步骤7、化合物2-9的合成
将粗产物3-甲氧基-8,8-二氟-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙脂2-8和1-氨基-3-(苄氧)-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-羧酸乙酯M1(3.2g,11.1mmol)溶于乙腈(110mL)中，将反应体系充分冷却至零下30摄氏度，向反应体系中缓慢加入四氯化锡(7.5g,16.6mmol),零下30摄氏度搅拌1小时，LC-MS监测。反应结束后加 入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，减压浓缩，用二氯甲烷和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，粗产品可以直接用于下步反应，无需纯化，粗产物3-((3-(苄氧)-2-(乙氧羰基)-4-氧吡啶-1(4H)-基)氨基)-8,8-二氟-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙酯2-9。LC-MS：m/z 546[M+H]
+
步骤8、化合物2-10的合成
将粗产物3-((3-(苄氧)-2-(乙氧羰基)-4-氧吡啶-1(4H)-基)氨基)-8,8-二氟-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙酯2-9、四三苯基膦钯(480mg,0.4mmol)、吗啉(7.2g,83mmol)溶于四氢呋喃(66mL)中，将反应体系用氮气置换三次，充入一个大气压力的氮气，室温下搅拌1小时，TLC和LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物9'-(苄氧基)-4,4-二氟-3a'，4'-二氢螺[环己烷-1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8'，10'(1'H，3'H)-二酮2-10(2.2g)。LC-MS：m/z 416[M+H]
+
步骤9、化合物2-11的合成
将9'-(苄氧基)-4,4-二氟-3a'，4'-二氢螺[环己烷-1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8'，10'(1'H，3'H)-二酮2-10(41.5mg,0.1mmol)和7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-醇M2(39.6mg,0.2mmol)、溶于1-丙基磷酸酐(50wt.％的乙酸乙酯溶液，400uL)中，微波110摄氏度下搅拌3小时，LC-MS监测。反应结束后减压浓缩得粗产物9'-(苄氧基)-4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b，e]噻吩-11-基)-4,4-二氟-3a'，4'-二氢螺[环己烷-1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8'，10'(1'H，3'H)-二酮2-11。LC-MS：m/z 662[M+H]
+
步骤10、化合物2的合成
将粗产物9'-(苄氧基)-4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b，e]噻吩-11-基)-4,4-二氟-3a'，4'-二氢螺[环己烷-1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8'，10'(1'H，3'H)-二酮2-11溶于甲醇(5mL)中，加入氢氧化钯碳(14mg,0.1mmol)，将反应体系用氮气置换三次，充入一个大气压力的氢气，室温下搅拌4小时，LC-MS监测。反应结束后用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用中压反相制备柱纯化得化合物4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b，e]噻吩-11-基)-4,4-二氟-9'-羟基-3a'，4'-二氢螺[环己烷-1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8'，10'(1'H，3'H)-二酮2(24.5mg)。LC-MS：m/z 572[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.44-7.35(m,2H),7.32-7.05(m,4H),7.05-6.96(m,1H),5.75-5.51(m,1H),5.45-5.31(m,1H),5.24-5.04(m,1H),4.38-4.25(m,1H),3.93-3.81(m,1H),3.58-3.53(m,2H),2.41-2.22(m,1H),2.04-1.84(m,4H),1.77-1.41(m,5H).
实施例3、4-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-基)-9-羟基-2',3a,3',4,5',6'-六氢螺[吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪-2,4'-噻喃]-8,10(1H,3H)-二酮(化合物3)的合成
步骤1、化合物3-2的合成
氮气保护下，向250mL三口瓶中加入钠氢(2.2g,55mmol)，无水四氢呋喃(100mL),充分冷却至零摄氏度，缓慢滴加磷酰基乙酸三乙酯2-2(12.3g,55mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液，滴加完毕保持零摄氏度反应0.5小时，室温下反应1小时。将反应体系充分冷却至零摄氏度，缓慢滴加四氢噻喃-4-酮3-1(5.8g,50mmol)的四氢呋喃(30mL)，滴加完毕室温下反应2小时，TLC和LC-MS监测。反应结束后向体系中加入饱和氯化铵水溶液(50mL)，减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物2-四氢噻喃-4亚乙基乙酸乙酯3-2(8.6g)。LC-MS：m/z 187[M+H]
+。
步骤2、化合物3-3的合成
向250mL反应瓶中加入2-四氢噻喃-4亚乙基乙酸乙酯3-2(8.6g,46mmol)，碳酸钾(12.7g,92mmol)，二甲基亚砜(100mL)和硝基甲烷(5.6g,92mmol)，80摄氏度下搅拌反应2小时，TLC和LC-MS监测。反应结束后向体系中加入水(200mL)，用乙酸乙酯萃取，有机相用水合饱和食盐水各洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得粗品2-[4-(硝基甲基)四氢噻喃-4-基]乙酸乙酯3-3直接用于下一步反应。LC-MS：m/z 248[M+H]
+
步骤3、化合物3-4的合成
向250mL反应瓶中加入2-[4-(硝基甲基)四氢噻喃-4-基]乙酸乙酯3-3，甲醇(80mL)，和雷尼镍，反应体系用氮气置换三次，充入一个大气压力的氢气，室温下搅拌反应12小时。LC-MS监测反应。反应结束后减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物8-硫杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮3-4(2.3g)。LC-MS：m/z 172[M+H]
+
步骤4、化合物3-5的合成
将底物8-硫杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮3-4(1.0g,5.9mmol)，溶于四氢呋喃中(20mL)，将反应体系充分冷却至零下30摄氏度，缓慢滴加正丁基锂(2.5M，5.9mmol，2.3mL)，保持零下30摄氏度反应1小时，向反应体系中滴加氯甲酸烯丙酯1-2(0.7g,5.9mmol)，保持零下30摄氏度反应1小时，加入饱和 氯化铵溶液淬灭反应，减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得粗品产物3-氧-8-硫杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙酯3-5。LC-MS：m/z 256[M+H]
+
步骤5、化合物3-6的合成
将3-氧-8-硫杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙酯3-5溶于四氢呋喃(25mL)中，将反应体系充分冷却至零下78摄氏度，缓慢滴加二异丁基氢化铝(1.3M，7.9mmol，6.1mL)，保持零下78摄氏度反应1小时，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压浓缩，并用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，粗产品可以直接用于下步反应，无需纯化，粗产物3-羟基-8-硫杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙脂3-6。LC-MS：m/z 240[M+H-18]
+
步骤6、化合物3-7的合成
将粗产物3-羟基-8-硫杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙脂3-6溶于甲醇(20mL)中，充分搅拌后，室温下向反应体系中加入一水合对甲苯磺酸(114mg,0.6mmol),室温搅拌12小时，LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，粗产品可以直接用于下步反应，无需纯化，粗产物3-甲氧基-8-硫杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙脂3-7。LC-MS：m/z 240[M+H-32]
+
步骤7、化合物3-8的合成
将粗产物3-甲氧基-8-硫杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙酯3-7和1-氨基-3-(苄氧)-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-羧酸乙酯M1(1.6g,5.5mmol)溶于乙腈(60mL)中，将反应体系充分冷却至零下30摄氏度，向反应体系中缓慢加入四氯化锡(2.2g,8.3mmol),零下30摄氏度搅拌1小时，LC-MS监测。反应结束后加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，减压浓缩，用二氯甲烷和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，粗产品可以直接用于下步反应，无需纯化，粗产物3-((3-(苄氧)-2-(乙氧羰基)-4-氧吡啶-1(4H)-基)氨基)-8-硫杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙酯3-8。LC-MS：m/z 528[M+H]
+
步骤8、化合物3-9的合成
将粗产物3-((3-(苄氧)-2-(乙氧羰基)-4-氧吡啶-1(4H)-基)氨基)-8-硫杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙酯3-8、四三苯基膦钯(263mg,0.2mmol)、吗啉(4.0g,46mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，将反应体系用氮气置换三次，充入一个大气压力的氮气，室温下搅拌1小时，TLC和LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物9-(苄氧)-2',3a,3',4,5',6'-六氢螺[吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪-2,4'-噻喃]-8,10(1H,3H)-二酮3-9(275mg)。LC-MS：m/z 398[M+H]
+
步骤9、化合物3-10的合成
将9-(苄氧)-2',3a,3',4,5',6'-六氢螺[吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪-2,4'-噻喃]-8,10(1H,3H)-二酮3-9(30.0mg,0.08mmol)和7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-醇M2(29.9mg,0.1mmol)、溶于1-丙基磷酸酐(50wt.％的乙酸乙酯溶液，300uL)中，微波110摄氏度下搅拌3小时，LC-MS监测。反应结束后用乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥后过滤，滤液减压浓缩得粗产物9-(苄氧)-4-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-基)-2',3a,3',4,5',6'-六氢螺[吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪-2,4'-噻喃]-8,10(1H,3H)-二酮3-10。LC-MS：m/z 644[M+H]
+
步骤10、化合物3的合成
将粗产物9-(苄氧)-4-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-基)-2',3a,3',4,5',6'-六氢螺[吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪-2,4'-噻喃]-8,10(1H,3H)-二酮3-10溶于甲醇(5mL)中，加入氢氧化钯碳(14mg,0.1mmol)，将反应体系用氮气置换三次，充入一个大气压力的氢气，室温下搅拌1小时，LC-MS监测。反应结束后用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，制备纯化得4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-基)-9'-羟基-2,3,3a',4',5,6-六 氢螺[吡喃-4,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮4-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-基)-9-羟基-2',3a,3',4,5',6'-六氢螺[吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪-2,4'-噻喃]-8,10(1H,3H)-二酮化合物3(12mg)。LC-MS：m/z 554[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.56-7.46(m,2H),7.41-7.30(m,1H),7.15-7.04(m,1H),7.03(d,J＝7.8Hz,1H),6.92-6.85(m,2H),5.65-5.40(m,3H),4.15(d,J＝13.8Hz,1H),4.01(d,J＝12.0Hz,1H),2.84-2.62(m,2H),2.53-2.41(m,2H),2.36(m,1H),2.00(m,1H),1.78-1.41(m,6H).
实施例4、4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-基)-9'-羟基-3a',4'-二氢螺[环丁烷-1,2'吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮(化合物4)的合成
步骤1、化合物4-2的合成
氮气保护下，向250mL三口瓶中加入钠氢(2.2g,55mmol)，无水四氢呋喃(100mL),充分冷却至零摄氏度，缓慢滴加磷酰基乙酸三乙酯2-2(12.3g,55mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液，滴加完毕保持零摄氏度反应0.5小时，室温下反应1小时。将反应体系充分冷却至零摄氏度，缓慢滴加环丁酮4-1(3.5g,50mmol)的四氢呋喃(30mL)，滴加完毕室温下反应2小时，TLC和LC-MS监测。反应结束后向体系中加入饱和氯化铵水溶液(50mL)，减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物2-环丁烯基乙酸乙酯4-2(6.8g)。LC-MS：m/z 141[M+H]
+。
步骤2、化合物4-3的合成
向250mL反应瓶中加入2-环丁烯基乙酸乙酯4-2(6.8g,49mmol)，碳酸钾(13.4g,97mmol)，二甲基亚砜(100mL)和硝基甲烷(6.0g,97mmol)，80摄氏度下搅拌反应2小时，TLC和LC-MS监测。反应结束后向体系中加入水(200mL)，用乙酸乙酯萃取，有机相用水合饱和食盐水各洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到粗品2-[1-(硝基甲基)环丁基]乙酸乙酯4-3直接用于下一步反应。LC-MS：m/z 202[M+H]
+
步骤3、化合物4-4的合成
向250mL反应瓶中加入2-[1-(硝基甲基)环丁基]乙酸乙酯4-3，甲醇(80mL)，和雷尼镍，反应体系用氮气置换三次，充入一个大气压力的氢气，室温下搅拌反应12小时。LC-MS监测反应。反应结束后减 压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮4-4(1.7g)。LC-MS：m/z 126[M+H]
+
步骤4、化合物4-5的合成
将底物6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮4-4(1.0g,13.6mmol)，溶于四氢呋喃中(20mL)，将反应体系充分冷却至零下30摄氏度，缓慢滴加正丁基锂(2.5M，15.0mmol，6.0mL)，保持零下30摄氏度反应1小时，向反应体系中滴加氯甲酸烯丙酯1-2(1.8g,15.0mmol)，保持零下30摄氏度反应1小时，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到粗品产物7-氧-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸烯丙酯4-5。LC-MS：m/z 210[M+H]
+
步骤5、化合物4-6的合成
将7-氧-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸烯丙酯4-5溶于四氢呋喃(25mL)中，将反应体系充分冷却至零下78摄氏度，缓慢滴加二异丁基氢化铝(1.3M，3.3mmol，2.5mL)，保持零下78摄氏度反应1小时，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压浓缩，并用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，粗产品可以直接用于下步反应，无需纯化，粗产物7-羟基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸烯丙酯4-6。LC-MS：m/z194[M+H-18]
+
步骤6、化合物4-7的合成
将粗产物7-羟基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸烯丙酯4-6溶于甲醇(10mL)中，充分搅拌后，室温下向反应体系中加入一水合对甲苯磺酸(38mg,0.2mmol),室温搅拌12小时，LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，粗产品可以直接用于下步反应，无需纯化，粗产物7-甲氧基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸烯丙酯4-7。LC-MS：m/z 194[M+H-32]
+
步骤7、化合物4-8的合成
将粗产物3-甲氧基-8-硫杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙酯4-7和1-氨基-3-(苄氧)-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-羧酸乙酯M1(610mg,2.1mmol)溶于乙腈(20mL)中，将反应体系充分冷却至零下30摄氏度，向反应体系中缓慢加入四氯化锡(830mg,3.2mmol),零下30摄氏度搅拌1小时，LC-MS监测。反应结束后加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，减压浓缩，用二氯甲烷和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，粗产品可以直接用于下步反应，无需纯化，粗产物7-((3-(苄氧)-2-(乙氧羰基)-4-氧吡啶-1(4H)-基)氨基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸烯丙酯4-8。LC-MS：m/z 482[M+H]
+
步骤8、化合物4-9的合成
将粗产物7-((3-(苄氧)-2-(乙氧羰基)-4-氧吡啶-1(4H)-基)氨基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸烯丙酯4-8、四三苯基膦钯(89mg,0.08mmol)、吗啉(1.34g,15.4mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，将反应体系用氮气置换三次，充入一个大气压力的氮气，室温下搅拌1小时，TLC和LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物9'-(苄氧)-3a',4'-二氢螺[环丁烷-1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮4-9(106mg)。LC-MS：m/z 352[M+H]
+
步骤9、化合物4-10的合成
将9'-(苄氧)-3a',4'-二氢螺[环丁烷-1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮4-9(30.0mg,0.09mmol)和7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-醇M2(33.8mg,0.1mmol)、溶于1-丙基磷酸酐(50wt.％的乙酸乙酯溶液，300uL)中，微波110摄氏度下搅拌3小时，LC-MS监测。反应结束后用乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥后过滤，滤液减压浓缩得粗产物9'-(苄氧)-4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-基)-3a',4'-二氢螺[环丁烷-1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮4-10(45 mg)。LC-MS：m/z 598[M+H]
+
步骤10、化合物4的合成
将粗产物9'-(苄氧)-4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-基)-3a',4'-二氢螺[环丁烷-1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮4-10(45mg,0.08mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入氢氧化钯碳(15mg,0.1mmol)，将反应体系用氮气置换三次，充入一个大气压力的氢气，室温下搅拌1小时，LC-MS监测。反应结束后用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，制备纯化得4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-基)-9'-羟基-3a',4'-二氢螺[环丁烷-1,2'吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮化合物4(14mg)。LC-MS：m/z 508[M+H]
+
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.11-7.06(m,3H),6.83(d,J＝7.6Hz,1H),6.63(d,J＝7.8Hz,1H),6.10(d,J＝7.6Hz,1H),5.55(d,J＝13.6Hz,1H),5.41-5.30(m,1H),5.14(s,1H),4.14(d,J＝13.6Hz,1H),4.09-4.02(m,2H),3.42(d,J＝12.2Hz,1H),2.11-2.97(m,3H),1.95-1.64(m,5H).
实施例5、4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-基)-9'-羟基-4,4-二甲基-3a',4'-二氢螺[环己烷-1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮(化合物5)的合成
步骤1、化合物5-2的合成
氮气保护下，向250mL三口瓶中加入钠氢(2.4g,60mmol)，无水四氢呋喃(100mL),充分冷却至零摄氏度，缓慢滴加磷酰基乙酸三乙酯2-2(10.8g,60mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液，滴加完毕保持零摄氏度反应0.5小时，室温下反应1小时。将反应体系充分冷却至零摄氏度，缓慢滴加4,4-二甲基环己酮5-1(6.3g,50mmol)的四氢呋喃(30mL)，滴加完毕室温下反应2小时，TLC和LC-MS监测。反应结束后向体系中加入饱和氯化铵水溶液(50mL)，减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物2-(4,4-二甲基环己基二烯)乙酸乙酯5-2(9.4g)。LC-MS：m/z 197[M+H]
+。
步骤2、化合物5-3的合成
向250mL反应瓶中加入2-(4,4-二甲基环己基二烯)乙酸乙酯5-2(9.4g,48mmol)，碳酸钾(13.8g,100mmol)，二甲基亚砜(100mL)和硝基甲烷(6.1g,100mmol)，80摄氏度下搅拌反应2小时，TLC和LC-MS监测。反应结束后向体系中加入水(200mL)，用乙酸乙酯萃取，有机相用水合饱和食盐水各洗涤两次， 有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到粗品2-(4,4-二甲基-1-(硝甲基)环己基)乙酸乙酯5-3直接用于下一步反应。LC-MS：m/z 258[M+H]
+
步骤3、化合物5-4的合成
向250mL反应瓶中加入2-(4,4-二甲基-1-(硝甲基)环己基)乙酸乙酯5-3，甲醇(80mL)，和雷尼镍，反应体系用氢气置换三次，充入一个大气压力的氢气，室温下搅拌反应12小时。LC-MS监测反应。反应结束后减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物8,8-二甲基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮5-4(4.4g)。LC-MS：m/z 182[M+H]
+
步骤4、化合物5-5的合成
将底物8,8-二甲基-2-氮杂螺[4,5]癸-3-酮5-4(1.8g,10.0mmol)，溶于四氢呋喃中(40mL)，将反应体系充分冷却至零下30摄氏度，缓慢滴加正丁基锂(2.5M，12.0mmol，4.8mL)，保持零下30摄氏度反应1小时，向反应体系中滴加氯甲酸烯丙酯1-2(1.5g,12.0mmol)，保持零下30摄氏度反应1小时，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物烯丙基3-氧-8,8-二甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-碳酸脂5-5(2.6g)。LC-MS：m/z 266[M+H]
+
步骤5、化合物5-6的合成
将3-氧-8,8-二甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙脂5-5(2.6g,9.9mmol)溶于四氢呋喃(25mL)中，将反应体系充分冷却至零下78摄氏度，缓慢滴加二异丁基氢化铝(1.3M，12.0mmol，9.2mL)，保持零下78摄氏度反应1小时，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压浓缩，并用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，粗产品可以直接用于下步反应，无需纯化，粗产物3-羟基-8,8-二甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙脂5-6。LC-MS：m/z 250[M+H-18]
+
步骤6、化合物5-7的合成
将粗产物3-羟基-8,8-二甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙脂5-6溶于甲醇(20mL)中，充分搅拌后，室温下向反应体系中加入一水合对甲苯磺酸(153mg,0.8mmol),室温搅拌12小时，LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，粗产品可以直接用于下步反应，无需纯化，粗产物3-甲氧基-8,8-二甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙脂5-7。LC-MS：m/z 250[M+H-32]
+
步骤7、化合物5-8的合成
将粗产物3-甲氧基-8,8-二甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙脂5-7和1-氨基-3-(苄氧)-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-羧酸乙酯M1(1.8g,6.3mmol)溶于乙腈(60mL)中，将反应体系充分冷却至零下30摄氏度，向反应体系中缓慢加入四氯化锡(2.4g,9.4mmol),零下30摄氏度搅拌1小时，LC-MS监测。反应结束后加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，减压浓缩，用二氯甲烷和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，粗产品可以直接用于下步反应，无需纯化，粗产物3-((3-(苄氧)-2-(乙氧羰基)-4-氧吡啶-1(4H)-基)氨基)-8,8-二甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙酯5-8。LC-MS：m/z 538[M+H]
+
步骤8、化合物5-9的合成
将粗产物3-((3-(苄氧)-2-(乙氧羰基)-4-氧吡啶-1(4H)-基)氨基)-8,8-二甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙酯5-8、四三苯基膦钯(285mg,0.3mmol)、吗啉(4.3g,50mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，将反应体系用氮气置换三次，充入一个大气压力的氮气，室温下搅拌1小时，TLC和LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物9'-(苄氧)-4,4-二甲基-3a',4'-二氢螺[环己烷-1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈 [2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮5-9(1.5g)。LC-MS：m/z 408[M+H]
+
步骤9、化合物5-10的合成
将9'-(苄氧)-4,4-二甲基-3a',4'-二氢螺[环己烷-1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮5-9(40.7mg,0.1mmol)和7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-醇M2(39.6mg,0.2mmol)、溶于1-丙基磷酸酐(50wt.％的乙酸乙酯溶液，400uL)中，微波110摄氏度下搅拌3小时，LC-MS监测。反应结束后减压浓缩得粗产物9'-(苄氧)-4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-基)-4,4-二甲基-3a',4'-二氢螺[环己烷-1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮5-10。LC-MS：m/z 654[M+H]
+
步骤10、化合物5的合成
将粗产物9'-(苄氧)-4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-基)-4,4-二甲基-3a',4'-二氢螺[环己烷-1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮5-10溶于甲醇(5mL)中，加入氢氧化钯碳(14mg,0.1mmol)，将反应体系用氮气置换三次，充入一个大气压力的氢气，室温下搅拌4小时，LC-MS监测。反应结束后用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用中压反相制备柱纯化得4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-基)-9'-羟基-4,4-二甲基-3a',4'-二氢螺[环己烷-1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮化合物5(23.1mg)。LC-MS：m/z 564[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.55-7.43(m,2H),7.41-7.30(m,1H),7.12-7.05(m,1H),7.02(d,J＝7.8Hz,1H),6.94-6.78(m,2H),5.71(d,J＝13.8Hz,1H),5.60(s,1H),5.56(d,J＝7.8Hz,1H),4.16(t,J＝14.6Hz,1H),3.78(d,J＝12.4Hz,1H),3.32-3.03(m,2H),1.92-1.80(m,1H),1.44-1.27(m,3H),1.23-1.14(m,4H),1.13-1.04(m,2H),0.86(s,3H),0.81(s,3H).
实施例6、4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-基)-9'-羟基-2,6-二甲基-2,3,3a',4',5,6-六氢螺[吡喃-4,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮(化合物6)的合成
步骤1、化合物6-2的合成
氮气保护下，向250mL三口瓶中加入钠氢(2.4g,60mmol)，无水四氢呋喃(100mL),充分冷却至零摄氏度，缓慢滴加磷酰基乙酸三乙酯2-2(10.8g,60mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液，滴加完毕保持零摄氏度反应0.5小时，室温下反应1小时。将反应体系充分冷却至零摄氏度，缓慢滴加2,6-二甲基四氢吡喃酮6-1(6.4g,50mmol)的四氢呋喃(30mL)，滴加完毕室温下反应2小时，TLC和LC-MS监测。反应 结束后向体系中加入饱和氯化铵水溶液(50mL)，减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物2-(3,5-二甲基-4-氧杂环己基二烯)乙酸乙酯6-2(9.5g)。LC-MS：m/z 199[M+H]
+。
步骤2、化合物6-3的合成
向250mL反应瓶中加入2-(3,5-二甲基-4-氧杂环己基二烯)乙酸乙酯6-2(9.5g,48mmol)，碳酸钾(13.8g,100mmol)，二甲基亚砜(100mL)和硝基甲烷(6.1g,100mmol)，80摄氏度下搅拌反应2小时，TLC和LC-MS监测。反应结束后向体系中加入水(200mL)，用乙酸乙酯萃取，有机相用水合饱和食盐水各洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到粗品2-(3,5-二甲基-4-氧杂-1-(硝甲基)环己基)乙酸乙酯6-3直接用于下一步反应。LC-MS：m/z 260[M+H]
+
步骤3、化合物6-4的合成
向250mL反应瓶中加入2-(4,4-二甲基-1-(硝甲基)环己基)乙酸乙酯6-3，甲醇(80mL)，和雷尼镍，反应体系用氮气置换三次，充入一个大气压力的氢气，室温下搅拌反应12小时。LC-MS监测反应。反应结束后减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物7.9-二甲基-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮6-4(4.5g)。LC-MS：m/z 184[M+H]
+
步骤4、化合物6-5的合成
将底物7.9-二甲基-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮6-4(1.8g,10.0mmol)，溶于四氢呋喃中(40mL)，将反应体系充分冷却至零下30摄氏度，缓慢滴加正丁基锂(2.5M,12.0mmol，4.8mL)，保持零下30摄氏度反应1小时，向反应体系中滴加氯甲酸烯丙酯1-2(1.5g,12.0mmol)，保持零下30摄氏度反应1小时，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物烯丙基3-氧-7.9-二甲基-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-碳酸脂6-5(2.6g)。LC-MS：m/z 268[M+H]
+
步骤5、化合物6-6的合成
将3-氧-7.9-二甲基-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙脂6-5(2.6g,9.9mmol)溶于四氢呋喃(25mL)中，将反应体系充分冷却至零下78摄氏度，缓慢滴加二异丁基氢化铝(1.3M，12.0mmol，9.2mL)，保持零下78摄氏度反应1小时，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压浓缩，并用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，粗产品可以直接用于下步反应，无需纯化，粗产物3-羟基-7.9-二甲基-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙脂6-6。LC-MS：m/z 252[M+H-18]
+
步骤6、化合物6-7的合成
将粗产物3-羟基-7.9-二甲基-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙脂6-6溶于甲醇(20mL)中，充分搅拌后，室温下向反应体系中加入一水合对甲苯磺酸(153mg,0.8mmol),室温搅拌12小时，LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，粗产品可以直接用于下步反应，无需纯化，粗产物3-甲氧基-7.9-二甲基-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙脂6-7。LC-MS：m/z 252[M+H-32]
+
步骤7、化合物6-8的合成
将粗产物3-甲氧基-7.9-二甲基-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙脂6-7和1-氨基-3-(苄氧)-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-羧酸乙酯M1(1.8g,6.3mmol)溶于乙腈(60mL)中，将反应体系充分冷却至零下30摄氏度，向反应体系中缓慢加入四氯化锡(2.4g,9.4mmol),零下30摄氏度搅拌1小时，LC-MS监测。反应结束后加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，减压浓缩，用二氯甲烷和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓 缩，粗产品可以直接用于下步反应，无需纯化，粗产物3-((3-(苄氧)-2-(乙氧羰基)-4-氧吡啶-1(4H)-基)氨基)-7.9-二甲基-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙酯6-8。LC-MS：m/z 540[M+H]
+
步骤8、化合物6-9的合成
将粗产物3-((3-(苄氧)-2-(乙氧羰基)-4-氧吡啶-1(4H)-基)氨基)-8,8-二甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸烯丙酯6-8、四三苯基膦钯(285mg,0.3mmol)、吗啉(4.3g,50mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，将反应体系用氮气置换三次，充入一个大气压力的氮气，室温下搅拌1小时，TLC和LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物9'-(苄氧)-2,6-二甲基-2,3,3a',4',5,6-六氢螺[吡喃-4,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮6-9(1.6g)。LC-MS:m/z 410[M+H]
+
化合物6-9可拆分为：
步骤9、化合物6-10的合成
将9'-(苄氧)-2,6-二甲基-2,3,3a',4',5,6-六氢螺[吡喃-4,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮6-9(40.9mg,0.1mmol)和7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-醇M2(39.6mg,0.2mmol)、溶于1-丙基磷酸酐(50wt.％的乙酸乙酯溶液，400uL)中，微波110摄氏度下搅拌3小时，LC-MS监测。反应结束后减压浓缩得粗产物9'-(苄氧)-4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-基)-2,6-二甲基-2,3,3a',4',5,6-六氢螺[吡喃-4,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮6-10。LC-MS：m/z656[M+H]
+
步骤10、化合物6的合成
将粗产物9'-(苄氧)-4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-基)-2,6-二甲基-2,3,3a',4',5,6-六氢螺[吡喃-4,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮6-10溶于甲醇(5mL)中，加入氢氧化钯碳(14mg,0.1mmol)，将反应体系用氮气置换三次，充入一个大气压力的氢气，室温下搅拌4小时，LC-MS监测。反应结束后用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用中压反相制备柱纯化得4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-基)-9'-羟基-2,6-二甲基-2,3,3a',4',5,6-六氢螺[吡喃-4,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'(1'H,3'H)-二酮化合物6(23.1mg)。LC-MS：m/z 566[M+H]
+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H),7.10-7.04(m,2H),6.89(s,1H),6.81(s,1H),6.62(s,1H),6.18(s,1H),5.59(s,1H),5.51(d,J＝13.6Hz,1H),5.13(s,1H),4.14(d,J＝13.6Hz,2H),3.73-3.60(m,1H),3.48-3.35(m,1H),3.36-3.25(m,1H),3.24-3.10(m,1H),2.25-2.17(m,1H),1.40-1.31(m,2H),1.22-1.16(m,3H),1.11-1.00(m,6H).
化合物6可以产生以下4个异构体：
实施例7、4'-(10,11-二氢-5H-二苯[a，d][7]环烯-5-基)-4,4-二氟-9'-羟基-3a'，4'-二氢螺[环己烷-1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8'，10'(1'H，3'H)-二酮(化合物7)的合成
步骤1、化合物7-2的合成
将二苯并[a,d]环庚烯-5-酮7-1(412mg,2mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入二氧化铂(11.5mg,0.05mmol)，将反应体系用氮气置换三次，充入一个大气压力的氢气，室温下搅拌12小时，LC-MS监测。反应结束后用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到产物10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]环烯-5-醇7-2。LC-MS：m/z 193[M+H-18]
+
步骤2、化合物7-3的合成
将9'-(苄氧基)-4,4-二氟-3a'，4'-二氢螺[环己烷-1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8'，10'(1'H，3'H)-二酮2-10(41.5mg,0.1mmol)和10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]环烯-5-醇7-2(31.5mg,0.2mmol)、溶于1-丙基磷酸酐(50wt.％的乙酸乙酯溶液，400uL)中，微波110摄氏度下搅拌3小时，LC-MS监测。反应结束后减压浓缩得粗产物9'-(苄氧基)-4'-(10,11-二氢-5H-二苯[a，d][7]环烯-5-基)-4,4-二氟-3a'，4'-二氢螺[1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8'，10'(1'H，3'H)-二酮7-3。LC-MS：m/z 608[M+H]
+
步骤3、化合物7的合成
将粗产物9'-(苄氧基)-4'-(10,11-二氢-5H-二苯[a，d][7]环烯-5-基)-4,4-二氟-3a'，4'-二氢螺[1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8'，10'(1'H，3'H)-二酮7-3溶于甲醇(5mL)中，加入氢氧化钯碳碳(14mg,0.1mmol)，将反应体系用氮气置换三次，充入一个大气压力的氢气，室温下搅拌4小时，LC-MS监测。反应结束后用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用中压反相制备柱纯化得化合物4'-(10,11-二氢-5H-二苯[a，d][7]环烯-5-基)-4,4-二氟-9'-羟基-3a'，4'-二氢螺[环己烷-1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8'，10'(1'H，3'H)-二酮7(22.4mg)。LC-MS：m/z 518[M+H]
+1
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.45(d,J＝7.4Hz,1H),7.29(s,1H),7.22-7.10(m,4H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),6.89-6.81(m,1H),6.68(d,J＝7.8Hz,1H),5.61-5.51(m,1H),5.50-5.37(m,1H),5.35-5.22(m,1H),4.45-4.39(m,1H),3.86(d,J＝12.2Hz,1H),3.65-3.62(m,1H),3.27-3.24(m,1H),2.99-2.92(m,1H),2.82-2.77(m,1H),1.98-1.76(m,4H),1.71-1.26(m,6H).
实施例8、4'-(6,11-二氢二苯[b，e]噻吩-11-基)-4,4-二氟-9'-羟基-3a'，4'-二氢螺[环己烷-1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8'，10'(1'H，3'H)-二酮(化合物8)的合成
步骤1、化合物8-2的合成
将二苯二硫醚M2-3(2.2g,10mmol)、氢氧化钠(1.2g,28.8mmol)、硼氢化钠(700mg,18.4mmol)溶于四氢呋喃(30mL)和水(30mL)中，将反应体系用氮气置换三次，充入一个大气压力的氮气，70摄氏度下搅拌12小时，LC-MS监测。反应液直接用于下一步反应。将2-溴甲基苯甲酸8-1(4.3g,20mmol)加入到上述的溶液中，室温下搅拌1小时，LC-MS监测。反应结束后向反应体系中加入1N稀盐酸，将体系PH值调至5-6，减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物2-(苯硫)甲基苯甲酸8-2(1.9g)。LC-MS：m/z 245[M+H]
+
步骤2、化合物8-3的合成
将2-(苯硫)甲基苯甲酸8-2(1.9g,8.1mmol)溶于多聚磷酸(60mL)中，120摄氏度下搅拌12小时，LC-MS监测。反应结束后将反应体系冷却至室温，将反应液倒入0.5千克的碎冰中，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次，有机相无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物二苯[b,e]噻庚-11(6H)-酮8-3(1.6g)。LC-MS：m/z 227[M+H]
+
步骤3、化合物8-4的合成
将二苯[b,e]噻庚-11(6H)-酮8-3(1.6g,7.3mmol)溶于甲醇(35mL)中，将体系充分冷却至零度，零度下缓慢加入硼氢化钠(557mg,14.6mmol)，零度下搅拌1小时，LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-醇8-4(1.5g)。LC-MS：m/z 211[M+H-18]
+
步骤4、化合物8-5的合成
将9'-(苄氧基)-4,4-二氟-3a'，4'-二氢螺[环己烷-1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8'，10'(1'H，3'H)-二酮2-10(41.5mg,0.1mmol)和6,11-二氢二苯[b,e]噻庚-11-醇8-4(34.2mg,0.2mmol)、溶于1-丙基磷酸酐(50wt.％的乙酸乙酯溶液，400uL)中，微波110摄氏度下搅拌3小时，LC-MS监测。反应结束后减压浓缩得粗产物9'-(苄氧基)-4'-(6,11-二氢二苯[b，e]噻吩-11-基)-4,4-二氟-3a'，4'-二氢螺[环己烷-1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8'，10'(1'H，3'H)-二酮8-5。LC-MS：m/z 626[M+H]
+
步骤5、化合物8的合成
将粗产物9'-(苄氧基)-4'-(6,11-二氢二苯[b，e]噻吩-11-基)-4,4-二氟-3a'，4'-二氢螺[环己烷-1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8'，10'(1'H，3'H)-二酮8-5溶于甲醇(5mL)中，加入氢氧化钯碳(14mg,0.1mmol)，将反应体系用氮气置换三次，充入一个大气压力的氢气，室温下搅拌4小时，LC-MS监测。反应结束后用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用中压反相制备柱纯化得4'-(6,11-二氢二苯[b，e]噻吩-11-基)-4,4-二氟-9'-羟基-3a'，4'-二氢螺[环己烷-1,2'-吡啶骈[2,1-f]吡咯骈[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8'，10'(1'H，3'H)-二酮化合物8(24.6mg)。LC-MS：m/z 536[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.59-7.46(m,2H),7.45-7.29(m,2H),7.28-7.09(m,2H),7.08-6.77(m,3H),5.83-5.24(m,3H),3.91-3.85(m,2H),3.46-3.42(m,2H),1.98-1.74(m,4H),1.73-1.23(m,6H).
实施例9、((4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻吩-11-基)-2,6-二甲基-8',10'-二氧-2,3,3a',4',5,6,8',10'-八氢-1'H,3'H-螺环[吡喃-4,2'-吡啶并[2,1-f]吡咯[2,1-c][1,2,4]三嗪]-9'-基)氧基)甲基碳酸甲酯(化合物9)的合成
步骤1、化合物9的合成
在干燥的圆底烧瓶中将6溶于DMA(2mL)中，加入KI(36.7mg,0.2mmol)，氯甲基碳酸二甲酯(55.0mg,0.4mmol,42.2μL)和碳酸铯(144.0mg,0.4mmol)升温至50摄氏度，搅拌1小时，LC-MS监测。反应结束后，溶液减压浓缩，残余杂质用中压反相制备柱纯化得((4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻吩-11-基)-2,6-二甲基-8',10'-二氧-2,3,3a',4',5,6,8',10'-八氢-1'H,3'H-螺环[吡喃-4,2'-吡啶并[2,1-f]吡咯[2,1-c][1,2,4]三嗪]-9'-基)氧基)甲基碳酸甲酯9(26mg)。LC-MS：m/z 654.4[M+H]
+
1H NMR(600MHz,DMSO-d
6)δ7.65(d,1H),7.55-7.49(m,1H),7.39-7.32(m,1H),7.13-7.06(m,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.92-6.87(m,2H),5.83(d,J＝7.8Hz,1H),5.72-5.66(m,2H),5.65-5.59(m,1H),5.54(d,J＝6.6Hz,1H),5.38(s,1H),4.16(d,J＝14.0Hz,1H),3.76(s,3H),3.57-3.42(m,3H),3.20-3.11(m,1H),2.30-2.24(m,1H),1.61(d,J＝13.4Hz,1H),1.32-1.24(m,1H),1.25-1.17(m,1H),1.05-0.86(m,8H).
化合物9可以产生以下4个异构体：
实施例10和11、(3a'R)-4'-(6,11-二氢二苯并[b,e]噻吩-11-基)-9'羟基-2,3,3a',4',5,6-六氢化-1'H,3'H-螺环[吡喃-4,2'-吡啶并[2,1-f]吡咯[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'-二酮(化合物10)和(((3a'R)-4'-(6,11-二氢二苯并[b,e]噻吩-11-基)-8',10'-二氧-2,3,3a',4',5,6,8',10'-八氢-1'H,3'H-螺环[吡喃-4,2'-吡啶并[2,1-f]吡咯[2,1-c][1,2,4]三嗪]-9'-基)氧基)甲基碳酸甲酯(化合物11)的合成
步骤1、化合物10-1的合成
10-1由1-7拆分得到。
步骤2、化合物10-2的合成
按照实施例8中步骤4的合成方法，将步骤4中的2-10替换为10-1，合成方法相同，得到产物10-2(56mg)。LC-MS：m/z 592[M+H]
+。
步骤3、化合物10的合成
按照实施例8中步骤5的合成方法，将步骤5中的8-5替换为10-2，合成方法相同，得到产物10(24mg)。LC-MS：m/z 502[M+H]
+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d
6)δ11.08(s,1H),7.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝7.4Hz,1H),7.39-7.34(m,1H),7.27-7.21(m,1H),7.11-7.01(m,1H),7.00(d,J＝7.8Hz,1H),6.90-6.85(m,1H),6.85-6.79(m,1H),5.83-5.78(m,1H),5.66-5.59(m,2H),5.46(s,1H),3.93-3.87(m,2H),3.58-3.47(m,2H),3.45-3.29(m,3H),1.90-1.84(m,1H),1.53-1.46(m,1H),1.43-1.25(m,3H),1.17-1.10(m,1H).
步骤4、化合物11的合成
按照实施例9中步骤1的合成方法，将步骤1中的6替换为10，合成方法相同，得到产物11(18mg)。LC-MS：m/z 590.3[M+H]
+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d
6)δ7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.50-7.42(m,2H),7.41-7.35(m,1H),7.28-7.22(m,1H),7.11-7.03(m,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),6.86(d,J＝3.0Hz,2H),5.84-5.77(m,2H),5.71(d,J＝6.6Hz,1H),5.62-5.54(m,2H),5.19(s,1H),3.91(d,J＝13.2Hz,1H),3.82(d,J＝11.8Hz,1H),3.77(s,3H),3.55-3.50(m,2H),3.44-3.36(m,2H),3.35-3.28(m,1H),1.92-1.85(m,1H),1.46-1.35(m,2H),1.34-1.26(m,2H),1.15-1.08(m,1H).
实施例12、6-((R)-9'-羟基-8',10'-二氧-2,3,3',3a',5,6,8',10'-八氢-1'H,4'H-螺环[吡喃-4,2'-吡啶[2,1-f]吡咯[2,1-c][1,2,4]三嗪]-4'-基)-N-甲基-1,1a,6,10b-四氢二苯并[a,e]环丙烷[c][7]环烯-1-甲酰胺(化合物12)的合成
步骤1、化合物12-2的合成
在干燥的50mL三口烧瓶中加入CuSO
4(15.0mg,0.06mmol)，使用热风枪加热并用氮气置换瓶中空气。7-1(206mg,1mmol)和超干甲苯(5mL)加入瓶中后，加热至75摄氏度，搅拌5分钟。在搅拌下加 入12-1(284.9mg,2.5mmol)，继续在75摄氏度下搅拌反应18小时，LC-MS监测。反应结束后溶剂减压浓缩，无需纯化，产物可直接用于下步反应12-2(200mg,crude)为黄色油状物。LC-MS：m/z 293[M+H]
+。
步骤2、化合物12-3的合成
将粗产物12-2(200mg,crude)溶于甲醇(2mL)中，加入氢氧化钠(273.7mg,6.8mmol)和水(2mL)，升温至50摄氏度搅拌反应18小时，LC-MS监测。反应结束后减压浓缩有机溶剂，用1M的HCl调节pH＝3，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余杂质用中压制备柱除去，得到12-3(40mg)。LC-MS：m/z 265[M+H]
+
步骤3、化合物12-4的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入12-3(40mg,0.2mmol)，用超干DMF(2mL)溶解后将体系降温至0摄氏度，加入DIPEA(117.4mg,0.9mmol,158.2μL)，搅拌5分钟后加入HATU(115.0mg,0.3mmol)继续搅拌5分钟。加入甲氨盐酸盐(30.7mg,0.5mmol)，继续在0摄氏度下搅拌反应20分钟，LC-MS监测。反应结束后溶剂减压浓缩，经MPLC纯化后的到产物12-4(40mg)为白色固体。LC-MS：m/z 278[M+H]
+。
步骤4、化合物12-5的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入12-4(40mg,0.1mmol)用甲醇(3mL)溶解后将体系降温至0摄氏度，加入NaBH
4(54.6mg,1.4mmol)，升温至50摄氏度，搅拌反应18小时，LC-MS监测。反应结束后溶剂减压浓缩，残余杂质经MPLC纯化后除去，得到产物12-5(20mg)为白色固体。LC-MS：m/z 280[M+H]
+。
步骤5、化合物12的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入12-5(10mg,0.04mmol)和10-1(16.4mg,0.4mmol)用T
3P(200μL)溶解后将体系升温至110摄氏度，微波反应1小时后加入甲磺酸(7.1mg,0.1mmol,10μL)，继续微波110摄氏度反应1小时，LC-MS监测。反应结束后溶剂减压浓缩，残余杂质经Prep-HPLC纯化后除去，得到产物12(3.7mg)为白色固体。LC-MS：m/z 553.3[M+H]
+。
实施例13、(((3a'R)-4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻吩-11-基)-8',10'-二氧-2,3,3a',4',5,6,8',10'-八氢-1'H,3'H-螺环[吡喃-4,2'-吡咯并[2,1-f]吡咯[2,1-c][1,2,4]三嗪]-9'-基)氧基)甲基碳酸甲酯(化合物13)的合成
步骤1、化合物13的合成
按照实施例9中步骤1的合成方法，将步骤1中的6替换为Isomer 1-2，合成方法相同，得到产物13(7mg)。LC-MS：m/z 626.3[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.56-7.48(m,1H),7.40-7.28(m,1H),7.15-7.06(m,1H),7.07-7.00(m,1H),6.94-6.84(m,2H),5.82(d,J＝7.8Hz,1H),5.74-5.66(m,2H),5.62-5.57(m,1H),5.55(d, J＝6.6Hz,1H),5.37(s,1H),4.16(d,J＝13.8Hz,1H),3.81(d,J＝11.8Hz,1H),3.76(s,3H),3.52(d,J＝17.4Hz,3H),3.44-3.38(m,2H),2.04-1.94(m,1H),1.49-1.28(m,4H),1.26-1.18(m,1H).
化合物13可以产生以下1个异构体：
Isomer 13-1核磁数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.56-7.48(m,1H),7.40-7.28(m,1H),7.14-7.07(m,1H),7.04(d,J＝7.8Hz,1H),6.93-6.86(m,2H),5.82(d,J＝7.8Hz,1H),5.70(d,J＝6.6Hz,2H),5.63-5.57(m,1H),5.55(d,J＝6.4Hz,1H),5.37(s,1H),4.16(d,J＝13.9Hz,1H),3.81(d,J＝12.0Hz,1H),3.76(s,3H),3.52(d,J＝16.8Hz,3H),3.40(d,J＝5.4Hz,2H),2.05-1.93(m,1H),1.51-1.12(m,5H).
实施例14、4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻吩-11-基)-9'-羟基-3a',4'-二氢-1'H,3'H-螺环[氧杂环丁烷-3,2'-吡啶并[2,1-f]吡咯[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'-二酮(化合物14)的合成
步骤1、化合物14-3的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入14-1(1g,7.9mmol)用THF(20mL)溶解后缓慢滴加加入n-BuLi(2.5M,3.8mL)将体系降温至-30摄氏度，搅拌反应1小时后滴加加入14-2(1.1g,9.4mmol,1.0mL)，继续在-30摄氏度反应1小时，LC-MS监测。反应结束后用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相分别用饱和食盐水，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩，得到产物14-3(1.5g,crude)为黄色油状物。LC-MS：m/z 212[M+H]
+。
步骤2、化合物14-4的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入14-3(1.5g,7.1mmol)用THF(20mL)溶解后滴加加入DIBAL-H(1.5M,7.1mL)将体系降温至-78摄氏度反应1小时，LC-MS监测。反应结束后，待体系恢复到室温后用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，分别用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩，得到产物14-4(1.2g,crude)为黄色油状物。LC-MS：m/z 214[M+H]
+。
步骤3、化合物14-5的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入14-4(1.2g,5.4mmol)用THF(15mL)溶解后，冰浴下加入NaH(155.3mg,6.5mmol)，0摄氏度反应1小时后，滴加加入碘甲烷(918.6mg,6.5mmol,402.9μL)搅拌反应15小时，LC-MS监测。反应结束后，待体系恢复到室温后用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相分别用饱和食盐水，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩，得到产物14-5(1.1g,crude)为黄色油状物。LC-MS：m/z 228[M+H]
+。
步骤4、化合物14-7的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入14-5(1.1g,4.7mmol)和14-6(1.1g,3.9mmol)用甲苯(30mL)溶解后滴加加入SnCl
4(1.0g,3.9mmol,454.9μL)，体系降温至-30摄氏度反应1小时，LC-MS监测。反应结束后，待体系恢复到室温后用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用DCM萃取3次，合并有机相分别用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩，得到产物14-7(2.4g,crude)为棕色油状物。LC-MS：m/z 484[M+H]
+。
步骤5、化合物14-8的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入14-7(2.4g,5.1mmol)和吗啉(4.4g,50.5mmol)用THF(20mL)溶解后加入Pd(PPh
3)
4(291.6mg,0.3mmol)，氮气保护下室温反应2小时，LC-MS监测。反应结束后过滤，滤饼用THF清洗三次，减压浓缩，得到产物14-8(1.6g,crude)为白色固体。LC-MS：m/z 354[M+H]
+。
化合物14-8可拆分成：
步骤6、化合物14的合成
在干燥的圆底烧瓶1中加入14-8(35mg,0.1mmol)用DMF(1mL)溶解后0摄氏度下加入NaH(5.9mg,0.3mmol)，搅拌1小时。另取一个圆底烧瓶2加入M2(39.3mg,0.2mmol)和SOCl
2(1.6g,13.8mmol,1mL)，在0摄氏度下搅拌1小时后，加入到圆底烧瓶1中，0摄氏度下继续反应1小时，LC-MS监测。反应结束后，用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相分别用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩，残余杂质用MPLC除去后得到产物14(10mg)为白色固体。LC-MS：m/z 510.5[M+H]
+。
化合物14可拆分为以下4个异构体：
实施例15和16、(2R,3a'R,6S)-4'-((R)-6,11-二氢二苯并[b,e]噻吩-11-基)-9'-羟基-2,6-二甲基-2,3,3a',4',5,6-六氢化-1'H,3'H-螺环[吡喃-4,2'-吡啶并[2,1-f]吡咯[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'-二酮(化合物15)和(2R,3a'R,6S)-4'-((S)-6,11-二氢二苯并[b,e]噻吩-11-基)-9'-羟基-2,6-二甲基-2,3,3a',4',5,6-六氢化-1'H,3'H-螺环[吡喃-4,2'-吡咯并[2,1-f]吡咯[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'-二酮(化合物16)的合成
步骤1、化合物15-1的合成
化合物15-1由化合物6-9拆分得来。
步骤2、化合物15-2的合成
按照实施例8中步骤4的合成方法，将步骤4中的2-10替换为15-1，8-4替换为8-4的两个拆分产物，合成方法相同，得到产物15-2(60mg)和16-1(30mg)。LC-MS：m/z 620[M+H]
+。
步骤3、化合物15的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入15-2(60mg,0.1mmol)和LiCl(41.0mg,1mmol)用DMA(1.5mL)溶解后升温至110摄氏度反应3小时。在冰浴下加入0.5M HCl(1.5mL)和丙酮(1.5mL)后，0摄氏度至室温继续反应1小时，LC-MS监测。反应结束后，有机相减压浓缩，残余杂质用prep-HPLC除去后得到产物15(1.2mg)为黄色固体。LC-MS：m/z 530.2[M+H]
+
1H NMR(600MHz,DMSO-d
6)δ7.53-7.51(m,2H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.39-7.36(m,1H),7.26-7.24(m,1H),7.07-7.05(m,1H),7.01(d,J＝7.8Hz,1H),6.87(d,J＝7.8Hz,1H),6.83-6.81(m,1H),5.80(d,J＝13.2Hz,1H),5.65(dd,J＝10.8,6.4Hz,1H),5.59(d,J＝7.6Hz,1H),5.43(s,1H),3.89(d,J＝13.2Hz,1H),3.58(d,J＝13.2Hz,1H),3.45-3.43(m,1H),2.98(dd,J＝11.8,6.2Hz,1H),2.15(dd,J＝12.8,6.6Hz,1H),1.66(d,J＝13.6Hz,1H),1.27-1.22(m,2H),1.17(t,J＝11.8Hz,1H),0.97(d,J＝6.0Hz,3H),0.96-0.94(m,1H),0.92(d,J＝6.0Hz,3H),0.84(d,J＝13.2Hz,1H).
步骤4、化合物16的合成
按照实施例15中步骤3的合成方法，将步骤3中的15-2替换为16-1，合成方法相同，得到产物16(1.0mg)。LC-MS：m/z 530.2[M+H]
+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d
6)δ7.53-7.51(m,2H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.39-7.36(m,1H),7.26-7.24(m,1H),7.07-7.05(m,1H),7.01(d,J＝7.8Hz,1H),6.87(d,J＝7.8Hz,1H),6.83-6.81(m,1H),5.80(d,J＝13.2Hz,1H),5.65(dd,J＝10.8,6.4Hz,1H),5.59(d,J＝7.6Hz,1H),5.43(s,1H),3.89(d,J＝13.2Hz,1H),3.58(d,J＝13.2Hz,1H),3.45-3.43(m,1H),2.98(dd,J＝11.8,6.2Hz,1H),2.15(dd,J＝12.8,6.6Hz,1H),1.66(d,J＝13.6Hz,1H),1.27-1.22(m,2H),1.17(t,J＝11.8Hz,1H),0.97(d,J＝6.0Hz,3H),0.96-0.94(m,1H),0.92(d,J＝6.0Hz,3H),0.84(d,J＝13.2Hz,1H).
实施例17、(((2R,3a'R,6S)-4'-((R)-6,11-二氢二苯并[b,e]噻吩-11-基)-2,6-二甲基-8',10'-二氧基-2,3,3a',4',5,6,8',10'-八氢-1'H,3'H-螺环[吡喃-4,2'-吡咯并[2,1-f]吡咯[2,1-c][1,2,4]三嗪]-9'-基)氧基)甲基碳酸甲酯(化合物17)的合成
步骤1、化合物17的合成
按照实施例9中步骤1的合成方法，将步骤1中的6替换为16-1，合成方法相同，得到产物17(2.1mg)。LC-MS：m/z 618.2[M+H]
+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d
6)δ7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.40-7.38(m,1H),7.28-7.25(m,1H),7.09-7.06(m,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),6.86(d,J＝4.2Hz,2H),5.81(dd,J＝16.0,10.6Hz,2H),5.72(d,J＝6.6Hz,1H),5.61(dd,J＝10.0,7.2Hz,1H),5.55(d,J＝6.4Hz,1H),5.18(s,1H),3.91(d,J＝13.4Hz,1H),3.76(s,3H),3.51-3.41(m,3H),3.03-2.97(m,1H),2.16(dd,J＝13.2,7.0Hz,1H),1.59(d,J＝13.6Hz,1H),1.26-1.22(m,3H),1.15(t,J＝11.6Hz,1H),0.98(d,J＝6.0Hz,3H),0.92(d,J＝6.2Hz,3H).
实施例18、4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻吩-11-基)-9'-羟基-3a',4'-二氢-1'H,3'H-螺环[环丙烷-1,2'-吡啶并[2,1-f]吡咯[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'-二酮(化合物18)的合成
步骤1、化合物18-3的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入18-1(12.5g,71.7mmol)、18-2(11.4g,93.2mmol)和CEMTPP(32.5g,93.2mmol)用甲苯(150mL)溶解，N
2置换3次，升温至80摄氏度反应16小时，LC-MS监测。反应结束后，溶剂减压浓缩，残余杂质用柱层析法除去后得到产物18-3(7.5g)为浅黄色油状物。LC-MS：m/z 127[M+H]
+
步骤2、化合物18-4的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入18-3(7.5g,59.5mmol)、硝基甲烷(7.3g,118.9mmol,6.4mL)和碳酸钾(16.4g,118.9mmol)用DMSO(120mL)溶解,升温至80摄氏度反应3小时，LC-MS监测。反应结束后，加入水(400mL)，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，无需进一步纯化，粗产物可直接用于下步反应，得到产物18-4(7.5g,crude)为棕色油状物。LC-MS：m/z 188[M+H]
+
步骤3、化合物18-5的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入18-4(7.5g,40.1mmol)和Raney Ni(2g,40.1mmol)用甲醇(50mL)溶解，室温反应12小时，LC-MS监测。反应结束后过滤，滤液减压蒸馏，剩余杂质用柱层析法除去，得到产物18-5(1.5g)为白色固体。LC-MS：m/z 112[M+H]
+
步骤4、化合物18-7的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入18-5(1.5g,13.5mmol)用THF(25mL)溶解，滴加加入n-BuLi(2.5M,6.5mL)，体系降温至-30摄氏度反应1小时。在-30摄氏度下滴加加入18-6(2g,16.2mmol,1.7mL)继续反应1小时，LC-MS监测。反应结束后，待体系恢复至室温，用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相分别用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩，得到产物可直接用于下步反应，无需进一步纯化，得到产物18-7(2.2g,crude)为浅黄色油状物。LC-MS：m/z 196[M+H]
+
步骤5、化合物18-8的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入18-7(2.2g,11.3mmol)用THF(25mL)溶解，滴加加入DIBAL-H(1.5M,11.3mL)，体系降温至-78摄氏度反应1小时，LC-MS监测。反应结束后，用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩，得到产物可直接用于下步反应，无需进一步纯化，得到产物18-8(2g,crude)为浅黄色油状物。LC-MS：m/z 198[M+H]
+
步骤6、化合物18-9的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入18-8(2g,9.9mmol)用甲醇(15mL)溶解，加入PTSA.H
2O(939.3mg,4.9mmol)，室温反应16小时，LC-MS监测。反应结束后，悬干溶剂，加水和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相分别用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩，得到产物可直接用于下步反应，无需进一步纯化，得到产物18-9(1.6g,crude)为浅黄色油状物。LC-MS：m/z 212[M+H]
+
步骤7、化合物18-10的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入18-9(1.6g,7.7mmol)和M1(1.8g,6.4mmol)用MeCN(40mL)溶解，将体系降温至-30摄氏度，滴加加入SnCl
4(1.7g,6.4mmol,747.9μL)，反应1小时，LC-MS监测。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液，用DCM萃取3次，合并有机相分别用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩，得到产物可直接用于下步反应，无需进一步纯化，得到产物18-10(2.2g,crude)为棕色油状物。LC-MS：m/z 468[M+H]
+
步骤8、化合物18-11的合成
按照实施例14中步骤5的合成方法，将步骤5中14-7替换为18-10，合成方法相同，得到产物18-11(0.6g,crude)为白色固体。LC-MS：m/z 338[M+H]
+。
化合物18-11可拆分为：
步骤9、化合物18-12的合成
按照实施例5中步骤9的合成方法，将步骤9中5-9替换为18-11，合成方法相同，得到产物18-12(55.6mg,crude)为白色固体。LC-MS：m/z 584[M+H]
+。
步骤10、化合物18的合成
按照实施例15中步骤3的合成方法，将步骤3中15-2替换为18-12，合成方法相同，得到产物18(8mg)为白色固体。LC-MS：m/z 494.2[M+H]
+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d
6)δ11.29(s,1H),7.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.54-7.49(m,1H),7.42-7.34(m,1H),7.12-7.05(m,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝7.8Hz,1H),6.89-6.84(m,1H),5.76(s,1H),5.72-5.66(m, 2H),5.61(d,J＝7.8Hz,1H),4.14(d,J＝13.8Hz,1H),3.88(d,J＝11.6Hz,1H),3.36(d,J＝11.6Hz,1H),1.88-1.81(m,1H),1.51-1.45(m,1H),0.67-0.61(m,1H),0.55-0.49(m,1H),0.47-0.37(m,2H).
化合物18可拆分为以下4个异构体：
实施例19、((4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻吩-11-基)-8',10'-二氧-3a',4',8',10'-四氢-1'H,3'H-螺环[环丙烷-1,2'-吡啶并[2,1-f]吡咯[2,1-c][1,2,4]三嗪]-9'-基)氧基)甲基碳酸甲酯(化合物19)的合成
步骤1、化合物19的合成
按照实施例9中步骤1的合成方法，将步骤1中的6替换为18，合成方法相同，得到产物19(2.1mg)。LC-MS：m/z 582.5[M+H]
+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d
6)δ7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.57-7.51(m,1H),7.42-7.34(m,1H),7.14-7.08(m,1H),7.06-7.01(m,1H),6.97-6.92(m,1H),6.91-6.87(m,1H),5.82(d,J＝7.8Hz,1H),5.72-5.62(m,3H),5.56-5.50(m,2H),4.15(d,J＝13.8Hz,1H),3.95(d,J＝11.6Hz,1H),3.74(s,3H),3.28-3.19(m,1H),1.84(dd,J＝12.8,9.7Hz,1H),1.52(dd,J＝12.8,6.8Hz,1H),0.67-0.61(m,1H),0.53-0.47(m,1H),0.44-0.36(m,2H).
实施例20、(((R)-4'-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻吩-11-基)-8',10'-二氧-3a',4',8',10'-四氢-1'H,3'H-螺环[环丙烷-1,2'-吡啶并[2,1-f]吡咯[2,1-c][1,2,4]三嗪]-9'-基)氧基)甲基碳酸甲酯(化合物20)的合成
步骤1、化合物20的合成
按照实施例9中步骤1的合成方法，将步骤1中的6替换为Isomer 18-3，合成方法相同，得到产物20(2.5mg)。LC-MS：m/z 582.5[M+H]
+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d
6)δ7.69-7.65(m,1H),7.57-7.52(m,1H),7.42-7.35(m,1H),7.13-7.08(m,1H),7.05-7.02(m,1H),6.95-6.92(m,1H),6.91-6.87(m,1H),5.84-5.80(m,1H),5.72-5.67(m,2H),5.67-5.63(m,1H),5.56-5.50(m,2H),4.15(d,J＝13.8Hz,1H),3.95(d,J＝11.6Hz,1H),3.74(s,3H),3.22(d,J＝11.6Hz,1H),1.87-1.81(m,1H),1.55-1.48(m,1H),0.64(d,J＝9.8Hz,1H),0.50(d,J＝9.5Hz,1H),0.40(d,J＝2.6Hz,2H).
实施例21、(((S)-4'-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻吩-11-基)-8',10'-二氧-3a',4',8',10'-四氢-1'H,3'H-螺环[环丙烷-1,2'-吡啶并[2,1-f]吡咯[2,1-c][1,2,4]三嗪]-9'-基)氧基)甲基碳酸甲酯(化合物21)的合成
步骤1、化合物21的合成
按照实施例9中步骤1的合成方法，将步骤1中的6替换为Isomer 18-1，合成方法相同，得到产物21(3mg)。LC-MS：m/z 582.5[M+H]
+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d
6)δ7.70-7.64(m,1H),7.58-7.50(m,1H),7.43-7.34(m,1H),7.14-7.08(m,1H),7.06-7.01(m,1H),6.97-6.92(m,1H),6.91-6.86(m,1H),5.83-5.80(m,1H),5.72-5.67(m,2H),5.67-5.62(m,1H),5.56-5.50(m,2H),4.15(d,J＝13.8Hz,1H),3.95(d,J＝11.6Hz,1H),3.74(s,3H),3.22(d,J＝11.6Hz,1H),1.87-1.79(m,1H),1.55-1.47(m,1H),0.67-0.62(m,1H),0.53-0.48(m,1H),0.43-0.37(m,2H).
实施例22、4'-(6,11-二氢二苯并[b,e]噻吩-11-基)-9'-羟基-3a',4'-二氢-1'H,3'H-螺环[环丙烷-1,2'-吡啶并[2,1-f]吡咯[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'-二酮(化合物22)的合成
步骤1、化合物22-1的合成
按照实施例8中步骤4的合成方法，将步骤4中的2-10替换为18-11，合成方法相同，得到产物22-1(53.6mg)。LC-MS：m/z 548[M+H]
+。
步骤2、化合物22的合成
按照实施例8中步骤5的合成方法，将步骤5中的8-5替换为22-1，合成方法相同，得到产物22(5mg)。LC-MS：m/z 458.2[M+H]
+。
实施例23、4'-(2-氯-5,11-二氢二苯并[6,7]噻唑[3,4-b]吡啶-5-基)-9'-羟基-3a',4'-二氢-1'H,3'H-螺环[环丙烷-1,2'-吡啶并[2,1-f]吡咯[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'-二酮(化合物23)的合成
步骤1、化合物23-2的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入23-1(12.3g,100mmol)、AIBN(820.0mg,5mmol)和NBS(17.8g,100mmol)用CCl
4(200mL)溶解，氮气保护下，将体系升温至80摄氏度，反应18小时，LC-MS监测。反应结束后，待体系恢复到室温，有机溶剂减压浓缩，得到产物可直接用于下步反应，无需进一步纯化，得到产物23-2(20g,crude)。LC-MS：m/z 203[M+H]
+
步骤2、化合物23-4的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入23-2(30g,148.5mmol)、23-3(25g,148.5mmol)和碳酸钾(41g,296.0mmol)用DMF(150mL)溶解，0摄氏度下搅拌反应1小时，LC-MS监测。反应结束后，待体系恢复到室温，加入水和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到粗产物23-4(40g,crude)。LC-MS：m/z 290[M+H]
+
步骤3、化合物23-5的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入23-4(40g,138.2mmol)和氢氧化钠(2.2g,55.3mmol)用甲醇(150mL)溶解，80摄氏度下搅拌反应18小时，LC-MS监测。反应结束后，待体系恢复到室温，0摄氏度下加入1N HCl溶液调节至pH＝3，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后用中压反相制备柱纯化得到产物23-5(35g)。LC-MS：m/z 276[M+H]
+
步骤4、化合物23-6的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入23-5(13g,47.2mmol)，LiCl(12g,283.3mmol)，和TsOH(14.8g,283.3mmol)用DMF(150mL)溶解，120摄氏度下搅拌反应12小时，LC-MS监测。反应结束后，待体系恢复到室温，加入水和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后用中压反相制备柱纯化得到产物23-6(10.8g)。LC-MS：m/z 262[M+H]
+
步骤5、化合物23-7的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入23-6(5.4g,20.7mmol)用PPA(100mL)溶解，120摄氏度下搅拌反应18小时，LC-MS监测。反应结束后，待体系降温到0摄氏度，加入水和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后用中压反相制备柱纯化得到产物23-7(2.8g)。LC-MS：m/z248[M+H]
+
步骤6、化合物23-8的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入23-7(520mg,2.1mmol)，用DMF(5mL)溶解，0摄氏度下加入PCl
3(577.5mg,4.2mmol,366.9μL)，110摄氏度下搅拌反应2小时，LC-MS监测。反应结束后，待体系恢复到室温，加入冰水和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后用中压反相制备柱纯化得到产物23-8(130mg)。LC-MS：m/z 266[M+H]
+
步骤7、化合物23-9的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入23-8(130mg,489.2μmol)，用甲醇(3mL)溶解，0摄氏度下加入硼氢化钠(92.5mg,2.5mmol)，110摄氏度下搅拌反应2小时，LC-MS监测。反应结束后，待体系恢复到室温，加入冰水和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后用中压反相制备柱纯化得到产物23-9(120mg)。LC-MS：m/z 268[M+H]
+
步骤8、化合物23-10的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入23-9(20mg,74.7μmol)，用T
3P(0.5mL)溶解，加入18-11(92.5mg,2.5mmol)，110摄氏度下搅拌反应2小时，LC-MS监测。反应结束后，待体系恢复到室温，加入冰水和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后用中压反相制备柱纯化得到产物23-10(20mg)。LC-MS：m/z 588[M+H]
+
步骤9、化合物23的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入23-10(40mg,68.1μmol)，用DMA(1mL)溶解，加入LiCl(2.9mg,68.1μmol)，80摄氏度下搅拌反应3小时后反应结束后，将体系降温至0摄氏度，加入丙酮(1mL)和1N HCl，0摄氏度下搅拌1小时，LC-MS监测。反应结束后，减压浓缩，用中压反相制备柱纯化得到产物23(5mg)。LC-MS：m/z 493.2[M+H]
+
1H NMR(600MHz,DMSO-d
6)δ7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.12-7.09(m,1H),7.05-7.04(m,1H),6.96-6.94(m,1H),6.89-6.85(m,1H),6.53(s,1H),5.92(d,J＝12.0Hz,1H),5.69-5.67(m,1H),5.56(d,J＝7.8Hz,1H),3.94(d,J＝12.0Hz,,1H),2.99(s,2H),1.76(t,J＝11.4Hz,1H),1.49-1.47(m,1H),0.66-0.63(m, 1H),0.53-0.41(m,4H).
实施例24、4-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻吩-11-基)-9-羟基-2,2-二甲基-2,3,3a,4-四氢-1H-吡啶并[2,1-f]吡咯[2,1-c][1,2,4]三嗪-8,10-二酮(化合物24)的合成
步骤1、化合物24-3的合成
按照实施例14中步骤1的合成方法，将步骤1中的14-1替换为24-1，合成方法相同，得到产物24-3(3.9g)LC-MS：m/z 198[M+H]
+。
步骤2、化合物24-4的合成
按照实施例14中步骤2的合成方法，将步骤2中的14-3替换为24-3，合成方法相同，得到产物24-4(2.7g)LC-MS：m/z 200[M+H]
+。
步骤3、化合物24-5的合成
按照实施例14中步骤3的合成方法，将步骤3中的14-4替换为24-4，合成方法相同，得到产物24-5(2.6g)LC-MS：m/z 214[M+H]
+。
步骤4、化合物24-6的合成
按照实施例14中步骤4的合成方法，将步骤4中的14-5替换为24-5，合成方法相同，得到产物24-6(4.3g)LC-MS：m/z 470[M+H]
+。
步骤5、化合物24-7的合成
按照实施例14中步骤5的合成方法，将步骤5中的14-7替换为24-6，合成方法相同，得到产物24-7(4.3g)LC-MS：m/z 340[M+H]
+。
步骤6、化合物24-8的合成
按照实施例5中步骤9的合成方法，将步骤9中的5-9替换为24-7，合成方法相同，得到产物24-8(54.2mg)LC-MS：m/z 586[M+H]
+。
步骤7、化合物24的合成
按照实施例5中步骤10的合成方法，将步骤10中的5-10替换为24-8，合成方法相同，得到产物24(8mg)为白色固体。LC-MS：m/z 496.3[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.56-7.47(m,2H),7.43-7.31(m,1H),7.14-7.05(m,1H),7.03(d,J＝7.8Hz,1H),6.94-6.81(m,2H),5.74-5.56(m,4H),4.14(d,J＝13.8Hz,1H),3.58(d,J＝11.8Hz,1H),3.45(d,J＝11.8Hz,1H),1.73-1.62(m,1H),1.45-1.32(m,1H),0.98(s,3H),0.91(s,3H).
实施例25、((4-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻吩-11-基)-2,2-二甲基-8,10-二氧-2,3,3a,4,8,10-六氢化-1H-吡 啶并[2,1-f]吡咯[2,1-c][1,2,4]三嗪-9-基)氧基)甲基碳酸甲酯(化合物25)的合成
步骤1、化合物25的合成
按照实施例9中步骤1的合成方法，将步骤1中的6替换为24，合成方法相同，得到产物25(3.2mg)。LC-MS：m/z 584.5[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.57-7.48(m,1H),7.43-7.31(m,1H),7.15-7.05(m,1H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),6.94-6.84(m,2H),5.82(d,J＝7.8Hz,1H),5.79-5.64(m,2H),5.65-5.54(m,1H),5.54(d,J＝6.6Hz,1H),5.37(s,1H),4.15(d,J＝13.8Hz,1H),3.75(s,3H),3.53-3.41(m,2H),1.73-1.63(m,1H),1.44-1.33(m,1H),0.96(s,3H),0.90(s,3H).
实施例26、1-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻吩-11-基)-5-羟基-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-2,4,6(3H)-三酮(化合物26)的合成
步骤1、化合物26-3的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入26-1(10g,40.6mmol)用THF(150mL)溶解,0摄氏度和氮气保护下加入CDI(7.9g,48.7mmol)，将体系控制在10摄氏度反应1小时后加入26-2(13.8g,81.2mmol)和MgCl
2(9.7g,101.5mmol)，LC-MS监测。反应结束后，待体系恢复到室温，有机溶剂减压浓缩，残余杂质经用中压反相制备柱纯化得到产物26-3(5.1g)，为黄色油状物。LC-MS：m/z 317[M+H]
+
步骤2、化合物26-4的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入26-3(1.1g,3.6mmol)、NH
2NHBoc(570.9mg,4.3mmol)和PTSA.Py(2.7g, 10.8mmol)用DMA(15mL)溶解,氮气保护下升温至60摄氏度反应1小时，LC-MS监测。反应结束后，待体系恢复到室温，有机溶剂减压浓缩，残余杂质经用中压反相制备柱纯化得到产物26-4(1.2g)，为浅黄色油状物。LC-MS：m/z 431[M+H]
+
步骤3、化合物26-5的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入26-4(300mg,0.7mmol)用DCM(2mL)溶解，加入TFA(2mL)室温搅拌反应0.5小时，LC-MS监测。反应结束后，有机溶剂减压浓缩，无需进一步纯化，可直接用于下步反应，得到产物26-5(230mg,crude)，为黄色油状物。LC-MS：m/z 331[M+H]
+
步骤4、化合物26-6和26的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入26-5(230mg,0.7mmol)、M2(220.8mg,0.8mmol)用ClCH
2CH
2Cl(3.1mL)溶解，加入Cl
2HCCOOH(269.5mg,2.1mmol,172.4μL)，升温至85摄氏度反应1小时，LC-MS监测。反应结束后，待体系恢复到室温，有机溶剂减压浓缩，残余杂质经用中压反相制备柱纯化得到产物26-6(10mg)，LC-MS：m/z 531[M+H]
+；26(6.2mg)，LC-MS：m/z 441.1[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ12.17(s,1H),9.83(s,1H),9.47(s,1H),7.85(d,J＝5.6Hz,1H),7.35(d,J＝7.4Hz,1H),7.32-7.24(m,1H),7.19-7.13(m,1H),7.00-6.93(m,2H),6.88(d,J＝7.4Hz,1H),6.25(d,J＝5.6Hz,1H),5.50(s,1H),4.40(d,J＝14.4Hz,1H),3.92(d,J＝14.4Hz,1H).
实施例27和28、1-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻吩-11-基)-5-羟基-4-甲氧基-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-2,6-二酮(化合物27)和1-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻吩-11-基)-4,5-二羟基-3-甲基-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-2,6-二酮(化合物28)的合成
步骤1、化合物27-1和28-1的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入26-6(780mg,1.5mmol)用THF(1.7mL)溶解，在0摄氏度下滴加加入TBAF(1M,2.9mL)，搅拌5分钟后加入MeI(835.1mg,5.9mmol,366.3μL)，室温反应18小时，LC-MS监测。反应结束后，待体系恢复到室温，有机溶剂减压浓缩，残余杂质经用中压反相制备柱纯化得到产物27-1(40mg)，为黄色油状物，LC-MS：m/z 545[M+H]
+；28-1(60mg)，为黄色油状物，LC-MS：m/z 545[M+H]
+
步骤2、化合物27的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入27-1(40mg,0.07mmol)和Pd(OH)
2(10mg,0.07mmol)用MeOH(1mL)溶解，H
2置换3次，室温反应18小时，LC-MS监测。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩，残余杂质经Prep-HPLC 纯化得到产物27(1.7mg)，为白色固体，LC-MS：m/z 455.2[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ12.49(s,1H),9.53(s,1H),7.83(d,J＝5.6Hz,1H),7.31(d,J＝7.4Hz,1H),7.28-7.15(m,2H),7.02-6.92(m,2H),6.89(d,J＝7.6Hz,1H),6.24(d,J＝5.4Hz,1H),5.49(s,1H),4.33(d,J＝14.4Hz,1H),3.88(d,J＝14.4Hz,2H),3.64(s,4H).
步骤3、化合物28的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入28-1(60mg,0.1mmol)和Pd(OH)
2(10mg,0.07mmol)用MeOH(1mL)溶解，H
2置换3次，室温反应18小时，LC-MS监测。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩，残余杂质经Prep-HPLC纯化得到产物28(1.4mg)，为白色固体，LC-MS：m/z 455.2[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.84(s,1H),9.59(s,1H),7.80(s,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.22-7.13(m,2H),7.00-6.92(m,2H),6.86(d,J＝7.6Hz,1H),6.23(d,J＝5.6Hz,1H),5.35(s,1H),4.45(d,J＝14.4Hz,1H),3.82(d,J＝14.4Hz,1H),3.45(s,3H).
实施例29、4-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻吩-11-基)-9-羟基-3a,4-二氢-1H,3H-螺环[吡啶并[2,1-f]吡咯[2,1-c][1,2,4]三嗪-2,3'-吡咯烷]-8,10-二酮(化合物29)的合成
步骤1、化合物29-2的合成
按照实施例5中步骤1的合成方法，将步骤1中的5-1替换为29-1，合成方法相同，得到产物29-2(12.8g)。LC-MS：m/z 256[M+H]
+。
步骤2、化合物29-3的合成
按照实施例5中步骤2的合成方法，将步骤2中的5-2替换为29-2，合成方法相同，得到产物29-3(13g)。LC-MS：m/z 317[M+H]
+。
步骤3、化合物29-4的合成
按照实施例5中步骤3的合成方法，将步骤3中的5-3替换为29-3，合成方法相同，得到产物29-4(11.5g)。LC-MS：m/z 287[M+H]
+。
步骤4、化合物29-5的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入29-4(11.5g,40mmol)和NaOH(1.8g,44.0mmol)用EtOH(100mL)和H
2O(100mL)溶解，升温至50摄氏度，反应过夜，LC-MS监测。反应结束后，有机溶剂减压浓缩，残余杂质经中压反相制备柱纯化得到产物29-5(7.2g)，为浅黄色油状物，LC-MS：m/z 241[M+H]
+
步骤5、化合物29-6的合成
按照实施例5中步骤4的合成方法，将步骤4中的5-4替换为29-5，合成方法相同，得到产物29-6(9.7g)。LC-MS：m/z 325[M+H]
+。
步骤6、化合物29-7的合成
按照实施例5中步骤5的合成方法，将步骤5中的5-5替换为29-6，合成方法相同，得到产物29-7(7.9g)。LC-MS：m/z 327[M+H]
+。
步骤7、化合物29-8的合成
按照实施例5中步骤6的合成方法，将步骤6中的5-6替换为29-7，合成方法相同，得到产物29-8(5.1g)。LC-MS：m/z 341[M+H]
+。
步骤8、化合物29-9的合成
按照实施例5中步骤7的合成方法，将步骤7中的5-7替换为29-8，合成方法相同，得到产物29-9(2g)。LC-MS：m/z 597[M+H]
+。
步骤9、化合物29-10的合成
按照实施例5中步骤8的合成方法，将步骤8中的5-8替换为29-9，合成方法相同，得到产物29-10(1.1g)。LC-MS：m/z 467[M+H]
+。
步骤10、化合物29-11的合成
按照实施例5中步骤9的合成方法，将步骤9中的5-9替换为29-10，合成方法相同，得到产物29-11(100mg)。LC-MS：m/z 613[M+H]
+。
步骤11、化合物29的合成
按照实施例5中步骤10的合成方法，将步骤10中的5-10替换为29-11，合成方法相同，得到产物29(10.8mg)。LC-MS：m/z 523.3[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.27(s,2H),7.70(ddt,J＝8.8,5.4,3.0Hz,1H),7.61–7.45(m,2H),7.36(q,J＝8.8Hz,1H),7.15–6.99(m,2H),6.95–6.80(m,1H),5.69(d,J＝16.8Hz,2H),5.60(d,J＝7.6Hz,1H),4.22–4.10(m,2H),3.17(s,2H),2.12–1.87(m,2H),1.63(s,2H),1.41–1.20(m,2H),0.97–0.80(m,2H).
实施例30、1'-乙酰基-4-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻吩-11-基)-9-羟基-3a,4-二氢-1H,3H-螺环[吡啶并[2,1-f]吡咯[2,1-c][1,2,4]三嗪-2,3'-吡咯烷]-8,10-二酮(化合物30)的合成
步骤1、化合物30-1的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入29-11(11.5g,40mmol)、NaHCO
3(0.2mmol)和Ac
2O(13.3mg,0.1mmol) 用THF(1mL)和H
2O(0.5mL)溶解，室温反应1小时，LC-MS监测。反应结束后，有机溶剂减压浓缩，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余杂质经Prep-HPLC纯化得到产物30-1(20mg)，为黄色油状物，LC-MS：m/z 655[M+H]
+
步骤2、化合物30的合成
按照实施例5中步骤10的合成方法，将步骤10中的5-10替换为30-1，合成方法相同，得到产物30(14.8mg)。LC-MS：m/z 565.3[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.14(s,1H),7.52(t,J＝8.4Hz,1H),7.44–7.25(m,2H),7.22–7.06(m,2H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.87(t,J＝7.4Hz,1H),5.67(d,J＝5.6Hz,1H),5.61(d,J＝12.6Hz,1H),5.57(d,J＝7.6Hz,1H),4.14(d,J＝14.0Hz,1H),3.74(d,J＝11.8Hz,1H),3.62(d,J＝12.2Hz,1H),2.87(d,J＝64.2Hz,1H),2.67(q,J＝1.8Hz,1H),2.42(s,1H),2.33(p,J＝1.8Hz,2H),1.96(s,1H),1.89(d,J＝4.0Hz,1H),1.85(d,J＝5.4Hz,2H),1.51(d,J＝11.6Hz,1H),1.24(s,2H).
实施例31、4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻吩-11-基)-9'-羟基-3a',4'-二氢-1'H,3'H-螺环[哌啶-4,2'-吡啶并[2,1-f]吡咯[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'-二酮(化合物31)的合成
步骤1、化合物31-3的合成
按照实施例5中步骤4的合成方法，将步骤4中的5-4替换为31-1，合成方法相同，得到产物31-3(1.5g)。LC-MS：m/z 339[M+H]
+。
步骤2、化合物31-4的合成
按照实施例5中步骤5的合成方法，将步骤5中的5-5替换为31-3，合成方法相同，得到产物31-4(736mg)。LC-MS：m/z 341[M+H]
+。
步骤3、化合物31-5的合成
按照实施例5中步骤6的合成方法，将步骤6中的5-6替换为31-4，合成方法相同，得到产物31-5(590mg)。LC-MS：m/z 355[M+H]
+。
步骤4、化合物31-6的合成
按照实施例5中步骤7的合成方法，将步骤7中的5-7替换为31-5，合成方法相同，得到产物31-6(1g)。LC-MS：m/z 611[M+H]
+。
步骤5、化合物31-7的合成
按照实施例5中步骤8的合成方法，将步骤8中的5-8替换为31-6，合成方法相同，得到产物31-7(300mg)。LC-MS：m/z 481[M+H]
+。
化合物31-7可拆分为：
步骤6、化合物31-8的合成
按照实施例5中步骤9的合成方法，将步骤9中的5-9替换为31-7，合成方法相同，得到产物31-8(30mg)。LC-MS：m/z 627[M+H]
+。
步骤7、化合物31的合成
按照实施例5中步骤10的合成方法，将步骤10中的5-10替换为31-8，合成方法相同，得到产物31(1.6mg)。LC-MS：m/z 537.3[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.41(t,J＝6.8Hz,1H),7.31(q,J＝8.8Hz,1H),7.13(td,J＝7.2,6.0,2.2Hz,1H),7.06(d,J＝7.8Hz,1H),6.92–6.84(m,2H),5.78–5.67(m,1H),5.64(dd,J＝11.0,6.0Hz,1H),5.54(s,1H),4.17(d,J＝13.8Hz,1H),3.90(s,1H),3.55(d,J＝12.4Hz,1H),3.14–3.04(m,2H),2.95(d,J＝8.2Hz,2H),2.08–1.96(m,1H),1.73(d,J＝14.2Hz,1H),1.60(dd,J＝14.4,6.4Hz,2H),1.44(q,J＝12.4,10.0Hz,2H),1.28–1.15(m,1H).
实施例32、1-乙酰基-4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻吩-11-yl)-9'-羟基-3a',4'-二氢-1'H,3'H-螺环[哌啶-4,2'-吡啶并[2,1-f]吡咯[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'-二酮(化合物32)的合成
步骤1、化合物32-1的合成
按照实施例29中步骤1的合成方法，将步骤1中的29-11替换为31-8，合成方法相同，得到产物32-1(20mg)。LC-MS：m/z 669[M+H]
+。
步骤2、化合物32的合成
按照实施例5中步骤10的合成方法，将步骤10中的5-10替换为32-1，合成方法相同，得到产物32(1.6mg)。LC-MS：m/z 579.3[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.66(dd,J＝7.6,3.6Hz,1H),7.38(s,1H),7.33(t,J＝8.8Hz,1H),7.13(t,J＝7.0Hz,1H),7.06(d,J＝7.8Hz,1H),6.87(d,J＝7.6Hz,2H),5.70(t,J＝11.0Hz,2H),5.66–5.60(m,1H),5.52(s,1H),4.18(s,1H),4.14(s,1H),3.90(s,1H),3.87(s,1H),3.50(d,J＝12.8Hz,1H),3.38(s,0H),3.27(d,J＝7.2Hz,2H),2.02(s,0H),1.99(d,J＝6.0Hz,3H),1.96(d,J＝7.2Hz,2H),1.49–1.39(m,1H),1.35(t,J＝7.2Hz,1H),1.03(t,J＝7.2Hz,1H).
化合物32可以产生以下一种异构体：
实施例33、(12aR)-12-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻吩-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]八氢[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(化合物33)的合成
步骤1、化合物33-3的合成
按照实施例5中步骤4的合成方法，将步骤4中的5-4替换为33-1，合成方法相同，得到产物33-3(8.3g)。LC-MS：m/z 186[M+H]
+。
步骤2、化合物33-4的合成
按照实施例5中步骤5的合成方法，将步骤5中的5-5替换为33-3，合成方法相同，得到产物33-4(7.7g)。LC-MS：m/z 188[M+H]
+。
步骤3、化合物33-5的合成
按照实施例5中步骤6的合成方法，将步骤6中的5-6替换为33-4，合成方法相同，得到产物33-5(590mg)。LC-MS：m/z 202[M+H]
+。
步骤4、化合物33-6的合成
按照实施例5中步骤7的合成方法，将步骤7中的5-7替换为33-5，合成方法相同，得到产物33-6(4.2g)。LC-MS：m/z 458[M+H]
+。
步骤5、化合物33-7的合成
按照实施例5中步骤8的合成方法，将步骤8中的5-8替换为33-6，合成方法相同，得到产物33-7(1.6g)。LC-MS：m/z 328[M+H]
+。
步骤6、化合物33-8的合成
化合物33-8由33-7拆分得到
步骤7、化合物33-9的合成
按照实施例5中步骤9的合成方法，将步骤9中的5-9替换为33-8，合成方法相同，得到产物33-9(35mg)。LC-MS：m/z 574[M+H]
+。
步骤8、化合物33的合成
按照实施例5中步骤10的合成方法，将步骤10中的5-10替换为33-9，合成方法相同，得到产物33(10mg)。LC-MS：m/z 484.0[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.68-7.50(m,1H),7.46-7.30(m,2H),7.26-7.20(m,1H),7.18-7.12(m,1H),7.10(d,J＝8.2Hz,1H),7.02-6.76(m,1H),5.73(d,J＝25.6Hz,1H),5.60(dd,J＝29.0,7.6Hz,1H),5.52-5.35(m,1H),4.58-4.35(m,2H),4.24-4.02(m,2H),3.98(ddd,J＝9.6,6.4,3.0Hz,1H),3.74-3.56(m,2H),3.04(t,J＝12.4Hz,1H).
实施例34、(12aS)-12-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻吩-11-基)-7-qiangji-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-c]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(化合物34)的合成
步骤1、化合物34-1的合成
化合物34-1由33-7拆分得到
步骤2、化合物34-2的合成
按照实施例5中步骤9的合成方法，将步骤9中的5-9替换为34-1，合成方法相同，得到产物34-2(5mg)。LC-MS：m/z 574[M+H]
+。
步骤3、化合物34的合成
按照实施例5中步骤10的合成方法，将步骤10中的5-10替换为34-2，合成方法相同，得到产物34(2mg)。LC-MS：m/z 484.0[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.66–7.48(m,1H),7.46–7.30(m,2H),7.27–7.20(m,1H),7.18–7.12(m,1H),7.09(d,J＝8.2Hz,1H),7.00–6.77(m,1H),5.72(d,J＝25.6Hz,1H),5.59(dd,J＝29.0,7.6Hz,1H),5.52–5.35(m,1H),4.57–4.36(m,2H),4.23–4.03(m,2H),3.96(ddd,J＝9.6,6.4,3.0Hz,1H),3.73–3.57(m,2H),3.03(t,J＝12.4Hz,1H).
实施例35、(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻吩-11-基)-6,8-二氧-3,4,6,8,12,12a-六氢化-1H-[1,4]恶嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲基碳酸甲酯(化合物35)的合成
步骤1、化合物35-1的合成
按照实施例9中步骤1的合成方法，将步骤1中的6替换为33，合成方法相同，得到产物35-1(3.2mg)。LC-MS：m/z 572.3[M+H]
+。
步骤2、化合物35的合成
化合物35由35-1拆分得到。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.47-7.34(m,2H),7.23(d,J＝7.8Hz,1H),7.20-7.11(m,1H),7.13-7.06(m,1H),7.05-6.97(m,1H),6.90-6.81(m,1H),5.76-5.71(m,3H),5.67(d,J＝6.6Hz,1H),5.47-5.38(m,1H),4.50-4.36(m,2H),4.10-3.96(m,2H),3.73(s,3H),3.71-3.65(m,1H),3.50-3.40(m,1H),3.34-3.23(m,1H),3.01-2.89(m,1H).
实施例36、6-((R)-7-羟基-6,8-二氧-1,3,4,6,8,12a-六氢化-12H-[1,4]恶嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-12-基)-N-甲基-1,1a,6,10b-四氢二苯并[a,e]环丙烷甲酰氯[c][7]环轮烯-1-甲酰胺(化合物36)的合成
步骤1、化合物36的合成
按照实施例12中步骤5的合成方法，将步骤5中的10-1替换为33-8，合成方法相同，得到产物36(4.3mg)。LC-MS：m/z 499.5[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.22-8.18(m,1H),7.45-7.30(m,5H),7.26-7.22(m,,2H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),6.98-6.92(m,2H),5.50(d,J＝7.6Hz,1H),5.32(s,1H),4.43(dd,J＝13.4,2.4Hz,1H),4.37(dd,J＝10.0,3.2Hz,1H),3.89(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),3.67-3.64(m,2H),3.17-3.13(m,1H),2.97(dd,J＝9.6,4.8Hz,1H),2.85-2.78(m,1H),2.74(d,J＝4.4Hz,3H),1.76(t,J＝4.8Hz,1H).
实施例37、(12aS)-12-(1-溴-3-甲基-6,12-二氢-3H-苯并[6,7]噻吩[4,3-e]吲唑-12-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(化合物37)的合成
步骤1、化合物37-2的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入37-1(1.6g,8.2mmol)、NBS(1.5g,8.2mmol)和AIBN(1.3g,8.2mmol)用CCl
4(50mL)溶解后将体系升温至80摄氏度，氮气保护下反应16小时，LC-MS监测。反应结束后溶剂减压浓缩，无需进一步纯化，可直接用于下步反应，得到产物37-2(3g,crude)为白色固体。LC-MS：m/z 348[M+H]
+。
步骤2、化合物37-3的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入37-2(3g,8.6mmol)加入H
2O(20mL)和苯硫酚钠(0.5M,17.24mL)的THF溶液(20mL)后在15摄氏度下反应0.5小时，LC-MS监测。反应结束后，向体系中加入水(200mL)，用乙酸乙酯萃取，有机相用水合饱和食盐水各洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余杂质用柱层析纯化得到产物37-3(700mg)为黄色固体。LC-MS：m/z 378[M+H]
+。
步骤3、化合物37-4的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入37-3(700mg,1.9mmol)、碘甲烷(316.2mg,2.2mmol,138.7μL)和碳酸铯(1.2g,3.7mmol)用DMF溶液(10mL)溶解后在60摄氏度下反应18小时，LC-MS监测。反应结束后，向体系中加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，无需进一步纯化，可直接用于下步反应，得到产物37-4(700mg,crude)为黄色油状物。LC-MS：m/z 392[M+H]
+。
步骤4、化合物37-5的合成
按照实施例29中步骤4的合成方法，将步骤4中的29-4替换为37-4，合成方法相同，得到产物37-5(500mg)。LC-MS：m/z 378[M+H]
+。
步骤5、化合物37-6的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入37-5(500mg,1.3mmol)用PPA溶液(15mL)溶解后在100摄氏度下反应过夜，LC-MS监测。反应结束后，向体系中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，有机相用水合饱和食盐水各洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余杂质用柱层析纯化得到产物37-6(220mg)为白色固体。LC-MS：m/z 360[M+H]
+。
步骤6、化合物37-7的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入37-6(220mg,0.6mmol)用甲醇溶液(5mL)溶解后冰浴下加入NaBH
4(231.7mg,6.1mmol)在15摄氏度下反应18小时，LC-MS监测。反应结束后，有机相用减压浓缩，残余杂质用柱层析纯化得到产物37-7(150mg)。LC-MS：m/z 362[M+H]
+。
步骤7、化合物37-8的合成
按照实施例5中步骤9的合成方法，将步骤9中的5-9替换为34-1，M2替换为37-7，合成方法相同，得到产物37-8(20mg)。LC-MS：m/z 671[M+H]
+。
步骤8、化合物37的合成
按照实施例5中步骤10的合成方法，将步骤10中的5-10替换为37-8，合成方法相同，得到产物37(14.7mg)。LC-MS：m/z 582.1[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.83(d,J＝8.6Hz,0.59H),7.75(d,J＝8.6Hz,0.47H),7.64(d,J＝8.6Hz,0.62H),7.58(d,J＝8.6Hz,0.51H),7.50(d,J＝7.6Hz,0.5H),7.35-7.30(m,0.53H),7.25-7.22(m,1.26H),7.17-7.08(m,1.42H),7.03(d,J＝7.6Hz,0.67H),6.94-6.92(m,1H),6.88-6.84(m,1H),5.92(d,J＝14.2Hz,0.49H),5.77(d,J＝13.8Hz,0.55H),5.62(d,J＝7.6Hz,0.57H),5.41(d,J＝7.6Hz,0.47H),4.50-4.46(m,1.06H),4.43-4.40(m,0.64H),4.34(dd,J＝9.8,3.0Hz,0.50H),4.04-3.94(m,5H),3.76-3.67(m,1H),3.63-3.60(m,1H),2.91-2.77(m,1H).
实施例38、(12aR)-7-羟基-12-(3-甲基-6,12-二氢-3H-苯并[6,7]噻吩[4,3-e]吲唑-12-基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(化合物38)的合成
步骤1、化合物38-3的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入NaH(630.9mg,15.8mmol,60％purity)的THF溶液(50mL)在冰浴和氮气保护下加入38-1(2g,10.5mmol)的THF溶液(5mL)后在0摄氏度下搅拌0.5小时，0摄氏度下缓慢滴加苯磺酰氯(2.8g,15.8mmol)后在20摄氏度下搅拌反应3小时，LC-MS监测。反应结束后，用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相分别用饱和食盐水洗，无水硫酸钠除水，有机相减压浓缩，无需进一步纯化，粗产物可直接用于下步反应，得到产物38-3(3.5g,crude)为黄色固体。LC-MS：m/z 331[M+H]
+。
步骤2、化合物38-4的合成
按照实施例37中步骤1的合成方法，将步骤1中的37-1替换为38-3，合成方法相同，得到产物38-4 (4.2g)。LC-MS：m/z 410[M+H]
+。
步骤3、化合物38-5的合成
按照实施例37中步骤2的合成方法，将步骤2中的37-2替换为38-4，合成方法相同，得到产物38-5(3g)。LC-MS：m/z 439[M+H]
+。
步骤4、化合物38-6的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入38-5(6g,13.7mmol)和NaOH(2.7g,68.4mmol)用甲醇溶液(40mL)和H
2O(40mL)溶解，在90摄氏度下搅拌18小时，LC-MS监测。反应结束后有机溶剂减压浓缩，用1M的HCl溶液调节pH＝3，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，无需进一步纯化，粗产物可直接用于下步反应，得到产物38-6(4.1g,crude)为黄色固体。LC-MS：m/z 285[M+H]
+。
步骤5、化合物38-7的合成
按照实施例37中步骤3的合成方法，将步骤3中的37-3替换为38-6，合成方法相同，得到产物38-7(2.2g)。LC-MS：m/z 313[M+H]
+。
步骤6、化合物38-8的合成
按照实施例29中步骤4的合成方法，将步骤4中的29-4替换为38-7，合成方法相同，得到产物38-8(2g,crude)。LC-MS：m/z 299[M+H]
+。
步骤7、化合物38-9的合成
按照实施例37中步骤5的合成方法，将步骤5中的37-5替换为38-8，合成方法相同，得到产物38-9(350mg)。LC-MS：m/z 281[M+H]
+。
步骤8、化合物38-10的合成
按照实施例37中步骤6的合成方法，将步骤6中的37-6替换为38-9，合成方法相同，得到产物38-10(220mg)。LC-MS：m/z 283[M+H]
+。
步骤9、化合物38-11的合成
按照实施例5中步骤9的合成方法，将步骤9中的5-9替换为33-8，M2替换为38-10，合成方法相同，得到产物38-11(50mg)。LC-MS：m/z 592[M+H]
+。
步骤10、化合物38的合成
按照实施例5中步骤10的合成方法，将步骤10中的5-10替换为38-10，合成方法相同，得到产物38(4.3mg)。LC-MS：m/z 502.2[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.61(s,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.14-7.10(m,1H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),6.83-6.80(m,1H),6.08(s,1H),5.65(d,J＝13.6Hz,1H),5.59(d,J＝7.6Hz,1H),4.46-4.32(m,2H),4.03(s,3H),3.98(d,J＝13.8Hz,1H),3.92(dd,J＝11.0,3.2Hz,1H),3.66(t,J＝10.6Hz,2H),3.58(d,J＝13.8Hz,2H).
实施例39、(12aR)-12-(6,12-二氢二苯并[6,7]噻吩[3,4-g]苯并呋喃-12-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(化合物39)的合成
步骤1、化合物39-3的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入39-1(10g,53.5mmol)、39-2(15.8g,7.66mL)和KOH(4.5g,80.2mmol)用DMSO溶液(27mL)溶解，在160摄氏度下搅拌反应0.5小时，LC-MS监测。反应结束后，用水和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相分别用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩，残余杂质用柱层析法除去，得到产物39-3(14.2g)为黄色固体。LC-MS：m/z 303[M+H]
+。
步骤2、化合物39-4的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入39-3(14.2g,46.9mmol)和PPA(15g,93.7mmol)用甲苯溶液(120mL)溶解，在110摄氏度下搅拌1小时，LC-MS监测。反应结束后，用水和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相分别用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩，残余杂质用柱层析法除去，得到产物39-4(11.6g)。LC-MS：m/z 211[M+H]
+。
步骤3、化合物39-5的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入39-4(4.4g,20.8mmol)、草酸二乙酯(3.6g,25mmol,3.35mL)、DMAP(3.1g,25.0mmol)和Pd(PPh
3)
2Cl
2(500mg,0.7mmol)用乙醇溶液(3.7mL)溶解，在150摄氏度下搅拌18小时，LC-MS监测。反应结束后，用水和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，分别用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩，残余杂质用柱层析法除去，得到产物39-5(3g)。LC-MS：m/z 205[M+H]
+。
步骤4、化合物39-6的合成
按照实施例37中步骤1的合成方法，将步骤1中的37-1替换为39-5，合成方法相同，得到产物39-6(2g,crude)。LC-MS：m/z 284[M+H]
+。
步骤5、化合物39-7的合成
按照实施例38中步骤1的合成方法，将步骤1中的38-1替换为39-6，合成方法相同，得到产物39-7(1g,crude)。LC-MS：m/z 313[M+H]
+。
步骤6、化合物39-8的合成
按照实施例29中步骤4的合成方法，将步骤4中的29-4替换为39-7，合成方法相同，得到产物39-8(300mg)。LC-MS：m/z 285[M+H]
+。
步骤7、化合物39-9的合成
按照实施例39中步骤2的合成方法，将步骤2中的39-3替换为39-8，合成方法相同，得到产物39-9(48mg)。LC-MS：m/z 267[M+H]
+。
步骤8、化合物39-10的合成
按照实施例37中步骤6的合成方法，将步骤6中的37-6替换为39-9，合成方法相同，得到产物39-10(23mg)。LC-MS：m/z 269[M+H]
+。
步骤9、化合物39-11的合成
按照实施例5中步骤9的合成方法，将步骤9中的5-9替换为33-8，M2替换为39-10，合成方法相同，得到产物39-11(54.2mg)。LC-MS：m/z 578[M+H]
+。
步骤10、化合物39的合成
按照实施例5中步骤10的合成方法，将步骤10中的5-10替换为39-10，合成方法相同，得到产物39(3mg)。LC-MS：m/z 488.1[M+H]
+。
实施例40、7-羟基-12-(5-(三氟甲基)-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]环-5-基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(化合物40)的合成
步骤1、化合物40-1的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入7-1(10.4g,5mmol)用TMS-CF3(10.6g,1.2mL)溶解，0摄氏度和氮气保护下搅拌5分钟后，加入TBAF(13mg,0.05mmol)升温至40摄氏度反应3小时，LC-MS监测。反应结束后，用水和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，分别用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩，残余杂质用柱层析法除去，得到产物40-1(5g)。LC-MS：m/z 261[M+H]
+。(打谱显示261)
步骤2、化合物40-2的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入40-1(1g,3.6mmol)用THF(5mL)溶解，加入1N的HCl(5mL)室温反应过夜，LC-MS监测。反应结束后，有机相减压浓缩，用水和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，分别用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩，残余杂质用柱层析法除去，得到产物40-2(200mg)。LC-MS：m/z 279[M+H]
+。
步骤3、化合物40-3的合成
按照实施例5中步骤9的合成方法，将步骤9中的5-9替换为33-7，M2替换为40-2，合成方法相同，得到产物40-3(55.6mg)。LC-MS：m/z 588[M+H]
+。
步骤4、化合物40的合成
按照实施例5中步骤10的合成方法，将步骤10中的5-10替换为40-3，合成方法相同，得到产物40(4.7mg)。LC-MS：m/z 498.4[M+H]
+。
实施例41、4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻吩-11-基)-9'-羟基-3a',4,4',5-四氢-1'H,2H,3'H-螺环[呋喃-3,2'-吡啶并[2,1-f]吡咯[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'-二酮(化合物41)的合成
步骤1、化合物41-3的合成
按照实施例5中步骤1的合成方法，将步骤1中的5-1替换为41-1，合成方法相同，得到产物41-3(12g)。LC-MS：m/z 157[M+H]
+。
步骤2、化合物41-4的合成
按照实施例5中步骤2的合成方法，将步骤2中的5-2替换为41-3，合成方法相同，得到产物41-4(12g)。LC-MS：m/z 218[M+H]
+。
步骤3、化合物41-5的合成
按照实施例5中步骤3的合成方法，将步骤3中的5-3替换为41-4，合成方法相同，得到产物41-5(5g)。LC-MS：m/z 188[M+H]
+。
步骤4、化合物41-6的合成
按照实施例29中步骤4的合成方法，将步骤4中的29-4替换为41-5，合成方法相同，得到产物41-6(3.8g)。LC-MS：m/z 142[M+H]
+。
步骤5、化合物41-8的合成
按照实施例5中步骤4的合成方法，将步骤4中的5-4替换为41-6，合成方法相同，得到产物41-8(4g)。LC-MS：m/z 226[M+H]
+。
步骤6、化合物41-9的合成
按照实施例5中步骤5的合成方法，将步骤5中的5-5替换为41-8，合成方法相同，得到产物41-9(1g)。LC-MS：m/z 228[M+H]
+。
步骤7、化合物41-10的合成
按照实施例5中步骤6的合成方法，将步骤6中的5-6替换为41-9，合成方法相同，得到产物41-10(1g)。LC-MS：m/z 242[M+H]
+。
步骤8、化合物41-11的合成
按照实施例5中步骤7的合成方法，将步骤7中的5-7替换为41-10，合成方法相同，得到产物41-11 (328mg)。LC-MS：m/z 498[M+H]
+。
步骤9、化合物41-12的合成
按照实施例5中步骤8的合成方法，将步骤8中的5-8替换为41-11，合成方法相同，得到产物41-12(200mg)。LC-MS：m/z 368[M+H]
+。
步骤10、化合物41-13的合成
按照实施例5中步骤9的合成方法，将步骤9中的5-9替换为41-12，合成方法相同，得到产物41-13(30mg)。LC-MS：m/z 614[M+H]
+。
步骤11、化合物41的合成
按照实施例5中步骤10的合成方法，将步骤10中的5-10替换为41-13，合成方法相同，得到产物41(3.6mg)。LC-MS：m/z 524.3[M+H]
+。
实施例42、4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻吩-11-基)-9'-羟基-3a',4'-二氢-1'H,3'H-螺环[环戊烷-1,2'-吡啶并[2,1-f]吡咯[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'-二酮(化合物42)的合成
步骤1、化合物42-2的合成
按照实施例5中步骤1的合成方法，将步骤1中的5-1替换为42-1，合成方法相同，得到产物42-2(7.3g)。LC-MS：m/z 155[M+H]
+。
步骤2、化合物42-3的合成
按照实施例5中步骤2的合成方法，将步骤2中的5-2替换为42-2，合成方法相同，得到产物42-3(8.7g)。LC-MS：m/z 216[M+H]
+。
步骤3、化合物42-4的合成
按照实施例5中步骤3的合成方法，将步骤3中的5-3替换为42-3，合成方法相同，得到产物42-4(6.1g)。LC-MS：m/z 186[M+H]
+。
步骤4、化合物42-5的合成
按照实施例29中步骤4的合成方法，将步骤4中的29-4替换为42-4，合成方法相同，得到产物42-5 (4.3g)。LC-MS：m/z 140[M+H]
+。
步骤5、化合物42-6的合成
按照实施例5中步骤4的合成方法，将步骤4中的5-4替换为42-5，合成方法相同，得到产物42-6(3.2g)。LC-MS：m/z 224[M+H]
+。
步骤6、化合物42-7的合成
按照实施例5中步骤5的合成方法，将步骤5中的5-5替换为42-6，合成方法相同，得到产物42-7(2.3g)。LC-MS：m/z 226[M+H]
+。
步骤7、化合物42-8的合
按照实施例5中步骤6的合成方法，将步骤6中的5-6替换为42-7，合成方法相同，得到产物42-8(1.6g)。LC-MS：m/z 240[M+H]
+。
步骤8、化合物42-9的合成
按照实施例5中步骤7的合成方法，将步骤7中的5-7替换为42-8，合成方法相同，得到产物42-9(1.9g)。LC-MS：m/z 496[M+H]
+。
步骤9、化合物42-10的合成
按照实施例5中步骤8的合成方法，将步骤8中的5-8替换为42-9，合成方法相同，得到产物42-10(230mg)。LC-MS：m/z 366[M+H]
+。
步骤10、化合物42-11的合成
按照实施例5中步骤9的合成方法，将步骤9中的5-9替换为42-10，合成方法相同，得到产物42-11(30mg)。LC-MS：m/z 612[M+H]
+。
步骤11、化合物42的合成
按照实施例5中步骤10的合成方法，将步骤10中的5-10替换为42-11，合成方法相同，得到产物42(1.9mg)。LC-MS：m/z 522.2[M+H]
+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d
6)δ9.47(s,1H),7.60-7.46(m,2H),7.36-7.31(m,1H),7.12-7.01(m,2H),6.93-6.83(m,2H),5.75-5.58(m,4H),4.22-3.84(m,3H),3.45(d,J＝12.4Hz,1H),3.19-3.06(m,1H),3.02-2.88(m,1H),2.77-2.66(m,3H),1.99-1.88(m,1H),1.87-1.78(m,1H),1.66-1.54(m,1H),1.51-1.32(m,2H),1.32-1.22(m,2H).
实施例43、1'-(7,8-二氟-6,11-二氢苯并[c][1]苯并噻吩-11-基)-5'-羟基-螺环[环丙烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-2',4',6'-三酮(化合物43)的合成
步骤1、化合物43-2的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入43-1(20g,158.6mmol)、BnBr(32.6g,190.7mmol,22.8mL)和碳酸钾(43.8g,317.4mmol)的加入DMF溶液(200mL)溶解，在80摄氏度下搅拌2小时，LC-MS监测。反应结束后，用水和乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，无需进一步纯化，粗产物可直接用于下步反应，得到产物43-2(34g,crude)为黄色油状物。LC-MS：m/z 217[M+H]
+。
步骤2、化合物43-3的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入43-2(10g,46.3mmol)和SeO
2(10.4g,92.5mmol)加入溴化苯溶液(50mL)在160摄氏度下搅拌18小时，LC-MS监测。反应结束后，用水和乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余杂质用柱层析法除去，得到产物43-3(6g)为黄色油状物。LC-MS：m/z 231[M+H]
+。
步骤3、化合物43-4的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入43-3(2.8g,9.3mmol)用THF溶液(40mL)溶解，加入2-甲基-2-丁烯(20mL)和NaClO
2(3.2g,28.0mmol,80％purity)的NaH
2PO
4(aq)溶液(40mL)在25摄氏度下搅拌18小时，LC-MS监测。反应结束后，用水和乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余杂质用柱层析法除去，得到产物43-4(2.5g)为黄色油状物。LC-MS：m/z 317[M+H]
+。
步骤4、化合物43-5的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入43-4(2.5g,7.9mmol)用甲醇溶液(15mL)溶解，加入NH
3H
2O(15mL)在25摄氏度下搅拌18小时，LC-MS监测。反应结束后，用水和乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余杂质用中压反相制备柱除去，得到产物43-5(2g)为黄色油状物。LC-MS：m/z 316[M+H]
+。
步骤5、化合物43-6的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入43-5(2g,6.3mmol)用丙酮溶液(30mL)溶解，0摄氏度下缓慢滴加琼斯试剂(6mL)，在25摄氏度下搅拌18小时，LC-MS监测。反应结束后，加入异丙醇淬灭，继续搅拌30分钟，加入饱和碳酸氢钠水将体系调节至pH＝7，过滤，滤液减压浓缩，残余杂质用中压反相制备柱除去，得到产物43-6(1.5g)为黄色油状物。LC-MS：m/z 314[M+H]
+。
步骤6、化合物43-7的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入43-6(1.5g,4.8mmol)用DMF溶液(20mL)溶解，加入2,4-二硝基苯基羟胺(1.14g,5.8mmol)和碳酸钾(3.3g,24.0mmol)在30摄氏度下搅拌18小时，LC-MS监测。反应结束后，加入1M的HCl溶液将体系调节至pH＝3，乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余杂质用中压反相制备柱除去，得到产物43-7(1.3g)为棕色固体。LC-MS：m/z 329[M+H]
+。
步骤7、化合物43-8的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入43-7(1.3g,4.0mmol)用DMF溶液(30mL)溶解，加入DMAP(967.5mg,7.9mmol)和DIPEA(10.2g,79.2mmol)搅拌5分钟后加入EDCI(7.6g,39.6mmol)在30摄氏度下搅拌18小时，LC-MS监测。反应结束后有机相减压浓缩，残余杂质用中压反相制备柱除去，得到产物43-8(100mg)为黄色固体。LC-MS：m/z 311[M+H]
+。
步骤8、化合物43的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入43-8(5mg,0.02mmol)和M2(8.5mg,0.03mmol)溶于1-丙基磷酸酐(50wt.％的乙酸乙酯溶液，200uL)中，110摄氏度下搅拌18小时，LC-MS监测。反应结束后有机相减压浓缩，残余杂质用中压反相制备柱除去，得到产物43(1.7mg)。LC-MS：m/z 467.2[M+H]
+
1H NMR(600MHz,DMSO-d
6)δ11.42(s,1H),7.52-7.48(m,2H),7.37-7.33(m,1H),7.29-7.26(m,1H),7.24-7.22(m,1H),7.17-7.15(m,1H),7.01(s,1H),5.89(s,1H),4.59-4.52(m,2H),3.83(s,2H),3.06-2.95(m,2H).
实施例44、4-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻吩-11-基)-9-羟基-2',3a,3',4,5',6'-六氢-1H,3H-螺环[吡啶并[2,1-f]吡咯[2,1-c][1,2,4]三嗪-2,4'-噻喃]-8,10-二酮1',1'-二氧化物(化合物44)的合成
步骤1、化合物44-2的合成
按照实施例5中步骤1的合成方法，将步骤1中的5-1替换为44-1，合成方法相同，得到产物44-2(7.8g)。LC-MS：m/z 187[M+H]
+。
步骤2、化合物44-3的合成
按照实施例5中步骤2的合成方法，将步骤2中的5-2替换为44-2，合成方法相同，得到产物44-3(9.0g)。LC-MS：m/z 248[M+H]
+。
步骤3、化合物44-4的合成
按照实施例5中步骤3的合成方法，将步骤3中的5-3替换为44-3，合成方法相同，得到产物44-4(8.5g)。LC-MS：m/z 218[M+H]
+。
步骤4、化合物44-5的合成
按照实施例29中步骤4的合成方法，将步骤4中的29-4替换为44-4，合成方法相同，得到产物44-5(4.0g)。LC-MS：m/z 172[M+H]
+。
步骤5、化合物44-6的合成
按照实施例5中步骤4的合成方法，将步骤4中的5-4替换为44-5，合成方法相同，得到产物44-6(6g)。LC-MS：m/z 256[M+H]
+。
步骤6、化合物44-7的合成
按照实施例5中步骤5的合成方法，将步骤5中的5-5替换为44-6，合成方法相同，得到产物44-7(4.1 g)。LC-MS：m/z 258[M+H]
+。
步骤7、化合物44-8的合成
按照实施例5中步骤6的合成方法，将步骤6中的5-6替换为44-7，合成方法相同，得到产物44-8(4.1g)。LC-MS：m/z 271[M+H]
+。
步骤8、化合物44-9的合成
按照实施例5中步骤7的合成方法，将步骤7中的5-7替换为44-8，合成方法相同，得到产物44-9(2.6g)。LC-MS：m/z 528[M+H]
+。
步骤9、化合物44-10的合成
按照实施例5中步骤8的合成方法，将步骤8中的5-8替换为44-9，合成方法相同，得到产物44-10(1.9g)。LC-MS：m/z 397[M+H]
+。
步骤10、化合物44-11的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入44-10(500mg,1.3mmol)用DCM溶液(50mL)溶解，0摄氏度下加入m-CPBA(651.2mg,3.8mmol)，0摄氏度下搅拌3小时，LC-MS监测。反应结束后，有机相减压浓缩，残余杂质用中压反相制备柱除去，得到产物44-11(75mg)。LC-MS：m/z 314[M+H]
+。
步骤11、化合物44-12的合成
按照实施例5中步骤9的合成方法，将步骤9中的5-9替换为44-11，合成方法相同，得到产物44-12(19mg)。LC-MS：m/z 430.1[M+H]
+。
步骤11、化合物44的合成
按照实施例14中步骤6的合成方法，将步骤6中的14-8替换为44-12，合成方法相同，得到产物44(7mg)。LC-MS：m/z 586[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.39(d,J＝7.4Hz,2H),7.32-7.11(m,5H),7.06(d,J＝12.6Hz,1H),5.38(s,1H),5.23-5.01(m,1H),4.30(dd,J＝15.0,8.0Hz,1H),3.90(d,J＝13.8Hz,1H),3.63(d,J＝12.4Hz,1H),3.43(dd,J＝12.6,8.0Hz,1H),3.25-3.04(m,4H),2.46-2.31(m,1H),2.13-1.94(m,4H),1.70-1.59(m,1H).
实施例45、4'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻吩-11-基)-9'-羟基-2',3',3a',4'-四氢螺环[环丙烷-1,1'-吡啶并[2,1-f]吡咯[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'-二酮(化合物45)的合成
步骤1、化合物45-3的合成
按照实施例5中步骤4的合成方法，将步骤4中的5-4替换为45-1，合成方法相同，得到产物45-3(1.3g)。LC-MS：m/z 196[M+H]
+。
步骤2、化合物45-4的合成
按照实施例5中步骤5的合成方法，将步骤5中的5-5替换为45-3，合成方法相同，得到产物45-4(1.3g)。LC-MS：m/z 198[M+H]
+。
步骤3、化合物45-5的合成
按照实施例5中步骤6的合成方法，将步骤6中的5-6替换为45-4，合成方法相同，得到产物45-5(1.2g)。LC-MS：m/z 212[M+H]
+。
步骤4、化合物45-6的合成
按照实施例5中步骤7的合成方法，将步骤7中的5-7替换为45-5，合成方法相同，得到产物45-6(2.3g)。LC-MS：m/z 468[M+H]
+。
步骤5、化合物45-8的合成
按照实施例5中步骤8的合成方法，将步骤8中的5-8替换为45-6，合成方法相同，得到产物45-8(400mg)。LC-MS：m/z 338[M+H]
+。
步骤6、化合物45-9的合成
按照实施例5中步骤9的合成方法，将步骤9中的5-9替换为45-8，合成方法相同，得到产物45-9(32mg)。LC-MS：m/z 584[M+H]
+。
步骤7、化合物45的合成
按照实施例5中步骤10的合成方法，将步骤10中的5-10替换为45-9，合成方法相同，得到产物45(5mg)。LC-MS：m/z 494.3[M+H]
+。
实施例46、1'-乙酰基-2-(7,8-二氟-6,11-二氢苯并[c][1]苯并噻吩-11-基)-10-羟基-螺环[1,2,7-三氮杂三环[7.4.0.03,7]十三-9,12-二烯烃-5,3'-氮杂环丁烷]-8,11-二酮(化合物46)的合成
步骤1、化合物46-3的合成
按照实施例5中步骤4的合成方法，将步骤4中的5-4替换为46-1，合成方法相同，得到产物46-3(16.2g)。LC-MS：m/z 311[M+H]
+。
步骤2、化合物46-4的合成
按照实施例5中步骤5的合成方法，将步骤5中的5-5替换为46-3，合成方法相同，得到产物46-4(6g)。LC-MS：m/z 313[M+H]
+。
步骤3、化合物46-5的合成
按照实施例5中步骤6的合成方法，将步骤6中的5-6替换为46-4，合成方法相同，得到产物46-5(620mg)。LC-MS：m/z 327[M+H]
+。
步骤4、化合物46-6的合成
按照实施例5中步骤7的合成方法，将步骤7中的5-7替换为46-5，合成方法相同，得到产物46-6(970mg)。LC-MS：m/z 583[M+H]
+。
步骤5、化合物46-7的合成
按照实施例5中步骤8的合成方法，将步骤8中的5-8替换为46-6，合成方法相同，得到产物46-7(430mg)。LC-MS：m/z 453[M+H]
+。
步骤6、化合物46-8的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入46-7(45.2mg,99.9μmol)，用EA(2mL)溶解，加入1N HCl(2mL)，25摄氏度下搅拌反应1小时，LC-MS监测。反应结束后，加入水和DCM萃取3次，合并有机相，用食盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到粗产物46-8(35.2mg)。LC-MS：m/z 353[M+H]
+
步骤7、化合物46-9的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入46-8(35.2mg,99.9μmol)，用水(0.5mL)和THF(0.5mL)溶解，加入NaHCO
3(16.8mg,199.8μmol)和乙酸酐(0.5mL)，25摄氏度下搅拌反应0.5小时，LC-MS监测。反应结束后，加入水和DCM萃取3次，合并有机相，用食盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，用中压反相制备柱纯化得到产物46-9(32mg)。LC-MS：m/z 395[M+H]
+
步骤8、化合物46-10的合成
按照实施例5中步骤9的合成方法，将步骤9中的5-9替换为46-9，合成方法相同，得到产物46-10(30mg)。LC-MS：m/z 641[M+H]
+。
步骤9、化合物46的合成
按照实施例5中步骤10的合成方法，将步骤10中的5-10替换为45-9，合成方法相同，得到产物46(6mg)。LC-MS：m/z 551[M+H]
+。
实施例47、(S)-4'-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻吩-11-基)-9'-羟基-1-甲基-3a',4'-二氢-1'H,3'H-螺环[哌啶-4,2'-吡啶并[2,1-f]吡咯[2,1-c][1,2,4]三嗪]-8',10'-二酮(化合物47)的合成
步骤1、化合物47-1的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入Isomer 31-7-2(24mg,49.9μmol)和Isomer M2-2(19.8mg,74.9μmol)，用T
3P(0.2mL)溶解，加入NaHCO
3(16.8mg,199.8μmol)和乙酸酐(0.5mL)，110摄氏度下搅拌反应2小时，LC-MS监测。反应结束后，加入水和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用食盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到粗产物47-1(35mg)。LC-MS：m/z 395[M+H]
+
步骤2、化合物47-2的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入47-1(35mg,55.9μmol)用甲醛(1mL)和甲醇(1mL)溶解，加入NaBH
3CN(7.0mg,111.7μmol)，25摄氏度下搅拌反应0.5小时，LC-MS监测。反应结束后，加入水和DCM萃取3次，合并有机相，用食盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到粗产物47-2(28mg)。LC-MS：m/z 641[M+H]
+
步骤3、化合物47的合成
按照实施例5中步骤10的合成方法，将步骤10中的5-10替换为47-2，合成方法相同，得到产物47(10mg)。LC-MS：m/z 551.3[M+H]
+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d
6)δ9.47(s,1H),7.60-7.46(m,2H),7.36-7.31(m,1H),7.12-7.01(m,2H),6.93-6.83(m,2H),5.75-5.58(m,4H),4.22-3.84(m,3H),3.45(d,J＝12.4Hz,1H),3.19-3.06(m,1H),3.02-2.88(m,1H),2.77-2.66(m,3H),1.99-1.88(m,1H),1.87-1.78(m,1H),1.66-1.54(m,1H),1.51-1.32(m,2H),1.32-1.22(m,2H).
实施例48、(12aS)-11-(7,8-二氟-4a,6,6a,10a,11,11a-六氢二苯[b,e]噻吩-11-基)-6-羟基-1,2,3,11,12,12a-六氢吡啶[1,2-b]吡咯[1,2-e][1,2,5]三氮杂-5,7-二酮(化合物48)的合成
步骤1、化合物48-3的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入48-1(288mg,999μmol)和48-2(238.8mg,1.2mmol)，用甲醇(5mL)溶解，50摄氏度下搅拌反应1小时，LC-MS监测。反应结束后，加入水和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用食盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，用中压反相制备柱纯化得到产物48-3(455mg)。LC-MS：m/z470[M+H]
+
步骤2、化合物48-4的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入48-3(455mg,969.1μmol)和NaBH
4(73.3mg,1.9mmol)，用甲醇(5mL)溶解，0摄氏度下搅拌反应0.5小时，LC-MS监测。反应结束后，加入水和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用食盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，用中压反相制备柱纯化得到产物48-4(448mg)。LC-MS：m/z472[M+H]
+
步骤3、化合物48-5的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入48-4(448mg,950.1μmol)，用甲醇(5mL)和TFA(5mL)溶解，25摄氏度下搅拌反应0.5小时，LC-MS监测。反应结束后，加入水和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用食盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，用中压反相制备柱纯化得到产物48-5(302mg)。LC-MS：m/z 372[M+H]
+
步骤4、化合物48-6的合成
在干燥的圆底烧瓶中加入48-5(302mg,813.1μmol)，用甲醇(3mL)溶解，0摄氏度下搅拌反应5分钟后，缓慢滴加加入MeONa的甲醇溶液(240μL)，0摄氏度至室温下搅拌反应1小时，LC-MS监测。反应结束后，加入水和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用食盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，用中压反相制备柱纯化得到产物48-6(230mg)。LC-MS：m/z 326[M+H]
+
步骤5、化合物48-7的合成
化合物48-7由48-6拆分得到
步骤6、化合物48-8的合成
按照实施例5中步骤9的合成方法，将步骤9中的5-9替换为48-7，合成方法相同，得到产物48-9(33mg)。LC-MS：m/z 576[M+H]
+。
步骤7、化合物48的合成
按照实施例5中步骤10的合成方法，将步骤10中的5-10替换为48-9，合成方法相同，得到产物48(8mg)。LC-MS：m/z 483.3[M+H]
+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d
6)δ8.15-5.81(m,8H),5.58-4.96(m,2H),4.17-3.75(m,3H),3.58-3.07(m,2H),2.69(s,1H),2.16-1.39(m,5H).
试验例1、酶活性实验
化合物准备
1)取DMSO将化合物溶解到浓度为10mM测试化合物和10mM参考化合物(Baloxavir acid),将化合物用DMSO进行3倍或4倍稀释，配置成100倍DMSO溶液，共10个计量点。取4uL 100倍稀释好的化合物到96uL 1倍缓冲液中(20mM Tris-HCl,50mM NaCl,2mM MnCl
2,10mMβ-mercaptoethanol,0.05％Tween-20,pH 8.0)中，得到4倍化合物溶液。测试化合物在酶反应液中的最高浓度分别为1uM在A型流感病毒H1N1_WSN_1933PAN(蛋白系列为1-196,del52-72)和10uM在B型流感病毒Lee_1940PAN(蛋白系列为1-198)。
酶学实验
1)准备4倍酶溶液(终浓度为10nM A型流感病毒H1N1_WSN_1933 PAN和250nM B型流感病毒Lee_1940 PAN)和两倍底物溶液(单链DNA底物)(终浓度为0.3uM)(单链DNA底物系列为[6-FAM]AAT CGC AGG CAG CAC TC[BHQ1](生工定制合成)
2)在384孔检测板(康宁，货号：3575)中，每孔加入5uL 4倍化合物溶液和5uL 4倍酶溶液，在空白组加入等量的1倍缓冲液替代酶溶液作为100％抑制对照(阴性对照)，加入等量的1倍缓冲液替代化合物溶液作为0％抑制对照(阳性对照)，1000rpm,25℃,离心1分钟。将384检测板放入酶标板孵育摇床中于25℃，220rpm混匀并孵育15分钟。
3)将384检测板中加入10uL2倍底物溶液，1000rpm,25℃,离心1分钟。将384检测板放入酶标板孵育摇床中于37℃，220rpm混匀并孵育120分钟。
4)用Tecan Spark 20M于激发波长Ex为485nm(波宽为10nm)和发射波长Em为535nm(波宽为10nm)检测荧光，据阳性对照(最大信号对照)和阴性对照(最小信号对照)获得的读数荧光信号进行标准化，以给出不同浓度化合物的抑制率。再通过GraphPad Prism 6以log(inhibitor)vs.response-Variable slope模式拟合计算得出化合物对酶活性抑制的IC
50。拟合方程为：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC
50-X)*HillSlope))，其中Y代表已知的百分剩余酶活性，X代表Log后的已知化合物的浓度在通过计算得出化合物对酶活性抑制的IC
50。
5)试验结果：本发明化合物对10nM流感病毒A H1N1_WSN_1933 PAN和流感病毒B Lee_1940 PAN均具有的酶活性抑制的IC
50，在表1中展示。
表1 本发明化合物对流感病毒A/WSN/33(H1N1)和流感病毒B/Lee/40的抑制活性
其中“+”代表≤10，“++”代表＞10且≤50，“+++”代表＞50且≤250，“++++”代表＞250；N/A表示未检测。
上述实验表明，本发明化合物对流感病毒A H1N1_WSN_1933 PAN和流感病毒B Lee_1940 PAN酶活性具有较强的抑制作用。
试验例2、细胞活性
MDCK细胞以一定密度接种导微孔板中并于5％CO
2、37℃培养箱中培养过夜。第二天，加入倍比稀释后的化合物和病毒。设置细胞对照(细胞，无化合物处理或病毒感染)，病毒对照(细胞感染病毒，无化合物处理)和培养液对照(只有培养液)。培养液中DMSO的终浓度分别为0.5％。细胞于5％CO
2、33-37℃培养箱中培养5天。细胞毒性试验与抗病毒实验条件相同，但无病毒感染。使用细胞活力检测试剂盒CCK8检测细胞活力。化合物的抗病毒活性和细胞毒性分别由不同浓度下的化合物对病毒引起的细胞病变效应的抑制率(％)和MRC5细胞的活率(％)表示。使用GraphPad Prism对化合物的抑制率和细胞活率进行非线性拟合分析，计算化合物的半数有效浓度(EC
50)和半数细胞毒性浓度(CC
50)值。
表2 部分化合物对流感病毒的体外活性EC
50及对感染病毒细胞的CC
50
上述实验表明，本发明化合物具有很好的抗流感病毒活性，和/或很低的细胞毒性。
试验例3、药代动力学评价
为考察化合物大鼠药代属性，化合物溶液通过静脉注射/口服灌胃的方式以相应剂量分别给予3只雄性SD大鼠，在给药后5min,15min,30min,1h,2h,4h,8h,24h分别采集大鼠抗凝全血并分离血浆；为考察化合物的小鼠药代属性，化合物通过静脉注射/口服灌胃方式，以相应剂量分别给予6只雄性ICR小鼠，每途径给药小鼠分为A/B两组，其中A组小鼠给药后在5min,30min,2h,8h采集抗凝全血，B组小鼠在给药后在15min,1h,4h,24h采集抗凝全血，分离血浆；
使用LC-MS，通过标准曲线校正法测定化合物的血浆浓度。使用Winnolin 5.2软件，将血浆浓度-时间数据拟合为药代参数，包括消除半衰期(T
1/2)，采样终点血浆药时曲线下面积(AUC
last)，峰浓度(C
max)，表观分布容积(Vz)，总清除率(Cl)，绝对生物利用度(F％)等。
表3 部分化合物在动物体内的药代动力学数据
Claims (19)
- 式I所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6分别独立选自氢、-OH，-SH、-NH 2、卤素、氰基、任选被卤素取代的-C 1～6烷基、任选被卤素取代的-C 2～6烯基、任选被卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR 1a、-C 0～4亚烷基-OC(O)R 1a、-C 0～4亚烷基-SR 1a、-C 0～4亚烷基-C(O)R 1a、-C 0～4亚烷基-C(O)OR 1a、-C 0～4亚烷基-C(O)NR 1aR 1b、-C 0～4亚烷基-NR 1aR 1b、-C 0～4亚烷基-NR 1aC(O)R 1b、-C 0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C 0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C 0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)、-C 0～4亚烷基-S(O) 2R 1a、-C 0～4亚烷基-S(O)R 1a、-C 0～4亚烷基-S(O) 2NR 1aR 1b、-C 0～4亚烷基-S(O)NR 1aR 1b；其中亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个、三个、四个或五个独立的R 1c取代；且R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6不同时选自氢；R 1a、R 1b分别独立选自氢、-OH，-SH、-NH 2、任选被卤素取代的-C 1～6烷基、任选被卤素取代的-C 2～6烯基、任选被卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C 0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C 0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；其中，所述的烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个或三个独立的R 1c取代；或者，R 1a、R 1b与相连原子一起形成饱和或不饱和的4～10元杂环烷基；每个R 1c分别独立选自氢、任选被卤素取代的-C 1～6烷基、任选被卤素取代的-C 2～6烯基、任选被卤素取代的-C 2～6炔基、卤素、氰基、-OH、-SH、-OC 1～6烷基、-O(卤素取代的C 1～6烷基)、-NH 2、-NH(C 1～6烷基)、-N(C 1～6烷基)(C 1～6烷基)、-C 0～4亚烷基-S(O) 2R 1d、-C 0～4亚烷基-S(O)R 1d、-C 0～4亚烷基-S(O) 2NR 1dR 1e、-C 0～4亚烷基-S(O)NR 1dR 1e；R 1d、R 1e分别独立选自氢、-OH，-SH、-NH 2、任选被卤素取代的-C 1～6烷基、任选被卤素取代的-C 2～6烯基、任选被卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C 0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C 0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；或者，R 1与R 2、R 3与R 4、R 5与R 6分别与相连原子一起形成 饱和或不饱和的3～10元碳环基、饱和或不饱和的4～10元杂环烷基；其所述碳环基、杂环烷基可进一步被一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个独立的R 1d取代；每个R 1d分别独立选自氢、-OH，-SH、-NH 2、卤素、氰基、任选被卤素取代的-C 1～6烷基、任选被卤素取代的-C 2～6烯基、任选被卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR 1e、-C 0～4亚烷基-OC(O)R 1e、-C 0～4亚烷基-C(O)R 1e、-C 0～4亚烷基-C(O)OR 1e、-C 0～4亚烷基-C(O)NR 1eR 1f、-C 0～4亚烷基-NR 1eR 1f、-C 0～4亚烷基-NR 1eC(O)R 1f、-C 0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C 0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷 基-(6～10元芳环基)、-C 0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；其中亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个或三个独立的R 1g取代；R 1e、R 1f分别独立选自氢、-OH，-SH、-NH 2、任选被卤素取代的-C 1～6烷基、任选被卤素取代的-C 2～6烯基、任选被卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C 0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C 0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；其中，所述的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个或三个独立的R 1g取代；或者，R 1e、R 1f与相连原子一起形成饱和或不饱和的4～10元杂环烷基；每个R 1g分别独立选自氢、任选被卤素取代的-C 1～6烷基、任选被卤素取代的-C 2～6烯基、任选被卤素取代的-C 2～6炔基、卤素、氰基、-SH、-OH、-O(C 1～6烷基)、-O(卤素取代的C 1～6烷基)、-NH 2、-NH(C 1～6烷基)、-N(C 1～6烷基)(C 1～6烷基)；或者，两个独立的R 1d与相连的原子一起形成 饱和或不饱和的3～10元碳环基、饱和或不饱和的4～10元杂环烷基、6～10元芳环基、5～10元芳杂环基；其中碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个、三个、四个或五个R 1h取代；每个R 1h分别独立选自氢、-OH，-SH、-NH 2、卤素、氰基、任选被卤素取代的-C 1～6烷基、任选被卤素取代的-C 2～6烯基、任选被卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR 1i、-C 0～4亚烷基-OC(O)R 1i、-C 0～4亚烷基-C(O)R 1i、-C 0～4亚烷基-C(O)OR 1i、-C 0～4亚烷基-C(O)NR 1iR 1j、-C 0～4亚烷基-NR 1iR 1j、-C 0～4亚烷基-NR 1iC(O)R 1j、-C 0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C 0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C 0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；或者，两个独立的R 1h与相连的原子一起形成R 1i、R 1j分别独立选自氢、-OH，-SH、-NH 2、任选被卤素取代的-C 1～6烷基、-任选被卤素取代的C 2～6烯基、任选被卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C 0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C 0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；A选自5～30个原子构成的单环、双稠环、三稠环、四稠环、五稠环或六稠环的饱和或者不饱和的碳环基、饱和或不饱和的杂环烷基、芳环基或芳杂环基；其中碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个R A1取代；每个R A1分别独立选自氢、-OH，-SH、-NH 2、卤素、氰基、任选被卤素取代的-C 1～6烷基、任选被卤素取代的-C 2～6烯基、任选被卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR A2、-C 0～4亚烷基-OC(O)R A2、-C 0～4亚烷基-C(O)R A2、-C 0～4亚烷基-C(O)OR A2、-C 0～4亚烷基-C(O)NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2C(O)R A3、-C 0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C 0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C 0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)、-C 0～4亚烷基-S(O) 2R A2、-C 0～4亚烷基-S(O)R A2、-C 0～4亚烷基-S(O) 2NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-S(O)NR A2R A3；其中亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个或三个独立的R A4取代；R A2、R A3分别独立选自氢、-OH，-SH、-NH 2、任选被卤素取代的-C 1～6烷基、任选被卤素取代的-C 2～6 烯基、任选被卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C 0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C 0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；或者，R A2、R A3与相连原子一起形成饱和或不饱和的4～10元杂环烷基；每个R A4分别独立选自氢、任选被卤素取代的-C 1～6烷基、任选被卤素取代的-C 2～6烯基、任选被卤素取代的-C 2～6炔基、卤素、氰基、-SH、-OH、-O(C 1～6烷基)、-O(卤素取代的C 1～6烷基)、-NH 2、-NH(C 1～6烷基)、-N(C 1～6烷基)(C 1～6烷基)、-C 0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C 0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C 0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；或者，两个独立的R A1与相连的原子一起形成 饱和或不饱和的3～10元碳环基、饱和或不饱和的3～10元杂环烷基；其中所述碳环基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个R A5取代；每个R A5分别独立选自氢、任选被卤素取代的-C 1～6烷基、任选被卤素取代的-C 2～6烯基、任选被卤素取代的-C 2～6炔基、卤素、氰基、-SH、-OH、-O(C 1～6烷基)、-O(卤素取代的C 1～6烷基)、-NH 2、-NH(C 1～6烷基)、-N(C 1～6烷基)(C 1～6烷基)、-C 0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C 0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C 0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；或者，两个独立的R A5与相连的原子一起形成所述的饱和或不饱和杂环烷基、芳杂环基中的杂原子各自独立的选自O、S、B或N中的一种或几种，所述不饱和碳环基不包括芳基，所述不饱和杂环烷基不包括芳杂环基。
- 根据权利要求1所述的化合物或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：式I所示化合物如式Ia、式Ib、式Ic所式：其中，B环选自饱和或不饱和的3～10元碳环基、饱和或不饱和的4～10元杂环烷基；其中饱和或不饱和的碳环基、饱和或不饱和的杂环烷基可进一步被一个、两个、三个、四个或五个独立的R 1d取代；每个R 1d分别独立选自氢、-OH，-SH、-NH 2、卤素、氰基、任选被卤素取代的-C 1～6烷基、任选被卤素取代的-C 2～6烯基、任选被卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR 1e、-C 0～4亚烷基-OC(O)R 1e、-C 0～4亚烷基-C(O)R 1e、-C 0～4亚烷基-C(O)OR 1e、-C 0～4亚烷基-C(O)NR 1eR 1f、-C 0～4亚烷基-NR 1eR 1f、-C 0～4亚烷基-NR 1eC(O)R 1f、-C 0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C 0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C 0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；其中亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个或三个独立的R 1g取代；或者，两个独立的R 1d与相连的原子一起形成 饱和或不饱和的3～10元碳环基、饱和或不饱和的4～10元杂环烷基、6～10元芳环基、5～10元芳杂环基；其中碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个或三个R 1h取代。
- 根据权利要求2所述的化合物或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：B环选自饱和的3元碳环基、饱和的4元碳环基、饱和或不饱和的5元碳环基、饱和或不饱和的6元碳环基、饱和的4元杂环烷基、饱和或不饱和的5元杂环烷基、饱和或不饱和的6元杂环烷基；其中杂环烷基的杂原子选自N、O、S；其中碳环基、杂环烷基可进一步被一个、两个、三个、四个或五个独立的R 1d取代。
- 根据权利要求3所述的化合物或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述B环选自 其中所述B环可进一步被一个、两个或三个独立的R 1d取代；每个R 1d分别独立选自氢、-OH，-SH、-NH 2、卤素、氰基、任选被卤素取代的-C 1～6烷基、任选被卤素取代的-C 2～6烯基、任选被卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR 1e、-C 0～4亚烷基-OC(O)R 1e、-C 0～4亚烷基-C(O)R 1e、-C 0～4亚烷基-C(O)OR 1e、-C 0～4亚烷基-C(O)NR 1eR 1f、-C 0～4亚烷基-NR 1eR 1f、-C 0～4亚烷基-NR 1eC(O)R 1f、-C 0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C 0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C 0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；其中亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个或三个独立的R 1g取代；或者，两个独立的R 1d与相连的原子一起形成 饱和或不饱和的3～10元碳环基、饱和或不饱和的4～10元杂环烷基、6～10元芳环基、5～10元芳杂环基；R 1e、R 1f分别独立选自氢、-OH，-SH、-NH 2、任选被卤素取代的-C 1～6支链或直链烷基、任选被卤素取代的-C 2～6烯基、任选被卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C 0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C 0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；或者， R 1e、R 1f与相连原子一起形成饱和或不饱和的4～10元杂环烷基；每个R 1g分别独立选自氢、任选被卤素取代的-C 1～6烷基、-任选被卤素取代的C 2～6烯基、任选被卤素取代的-C 2～6炔基、卤素、氰基、-SH、-OH、-O(C 1～6烷基)、-O(卤素取代的C 1～6烷基)、-NH 2、-NH(C 1～6烷基)、-N(C 1～6烷基)(C 1～6烷基)。
- 根据权利要求3所述的化合物或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：两个独立的R 1d相连形成饱和的3元碳环基、饱和的4元碳环基、饱和或不饱和的5元碳环基、饱和或不饱和的6元碳环基、饱和的4元杂环烷基、饱和或不饱和的5元杂环烷基、饱和或不饱和的6元杂环烷基；其中碳环基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个R 1h取代。
- 根据权利要求5所述的化合物或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述B环选自 其中所述B环可进一步被一个、两个或三个R 1h取代；R 1h选自氢、-OH，-SH、-NH 2、卤素、氰基、任选被卤素取代的-C 1～6烷基、任选被卤素取代的-C 2～6烯基、任选被卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR 1i、-C 0～4亚烷基-OC(O)R 1i、-C 0～4亚烷基-C(O)R 1i、-C 0～4亚烷基-C(O)OR 1i、-C 0～4亚烷基-C(O)NR 1iR 1j、-C 0～4亚烷基-NR 1iR 1j、-C 0～4亚烷基-NR 1iC(O)R 1j、-C 0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C 0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C 0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；R 1i、R 1j分别独立选自氢、-OH，-SH、-NH 2、任选被卤素取代的-C 1～6烷基、任选被卤素取代的-C 2～6烯基、任选被卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C 0～4亚烷基-(5～10元芳杂环烷基)。
- 根据权利要求1或2任一项所述的化合物或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6分别独立选自氢、甲基、卤素、氰基、-OH、-SH、-C(O)NH 2、-NHC(O)CH 3、-OCH 3、 且R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6不同时选自氢。
- 根据权利要求1或2任一项所述的化合物或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：A选自其中每个X分别独立选自CH 2、NH、O或S；所述A选自的环可进一步被一个、两个、三个、四个或五个R A1取代。
- 根据权利要求8所述的化合物或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：A选自
- 根据权利要求8所述的化合物或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：两个独立的R A1与其相连的原子一起形成饱和的3元碳环基、饱和的4元3元碳环基、饱和或不饱和的5元碳环基、饱和或不饱和的6元碳环基、饱和的4元杂环烷基、饱和或不饱和的5元杂环烷基、饱和或不饱和的6元杂环烷基。
- 根据权利要求10所述的化合物或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特 征在于：A选自 其中X选自CH 2、NH、O或S；所述A选自的环可进一步被一个、两个、三个、四个或五个R A1取代。
- 根据权利要求8所述的化合物或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：A选自 其中X选自CH 2、NH、O或S；所述A选自的环可进一步被一个、两个、三个或四个R A1取代。
- 式II、III所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：其中，R D1、R D2、R D3分别独立选自氢、-OH，-SH、-NH 2、任选被卤素取代的-C 1～6烷基、-任选被卤素取代的C 2～6烯基、任选被卤素取代的-C 2～6炔基、C 1～6烷基氧基、-C 0～4亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-C 0～4亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环基)、-C 0～4亚烷基-(5～10元芳杂环基)；所述A环选自 其中每个X分别独立选自CH 2、NH、O或S；所述A选自的环可进一步被一个、两个、三个、四个或五个R A1取代。
- 式Ⅳ所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：所述A环选自 其中每个X分别独立选自CH 2、NH、O或S；所述A选自的环可进一步被一个、两个、三个、四个或五个R A1取代。
- 根据权利要求1、2、13或14任一项所述的化合物或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物具体为：
- 权利要求1～15任一所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗病毒感染疾病的药物中的用途。
- 根据权利要求16所述的用途，其特征在于：所述病毒感染为流感病毒感染。
- 一种药物组合物，包括权利要求1～15任一所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐制备而成的制剂。
- 根据权利要求18所述的药物组合物，其进一步药学上可接受的载体、辅料、媒介物。
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