CN116490190A - 用于治疗或预防流感的多环帽依赖性核酸内切酶抑制剂 - Google Patents

用于治疗或预防流感的多环帽依赖性核酸内切酶抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物和包含一种或多种所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物治疗或预防流感的方法。所述化合物是帽依赖性核酸内切酶抑制剂。

Description

用于治疗或预防流感的多环帽依赖性核酸内切酶抑制剂
发明背景
流感病毒(正粘病毒科的成员)按类型分为：甲型、乙型、丙型或丁型流感。由甲型流感和乙型流感引起的季节性流行病在全球共同传播，是人类公共卫生的最大担忧。甲型流感病毒的特征在于存在于病毒粒子上的表面蛋白血凝素(HA，H)和神经氨酸酶(NA，N)的组合。H1N1和H3N2病毒都能够感染人类并在人类中引起疾病。乙型流感病毒属于Victoria-样或Yamagata-样两种谱系之一，这两种谱系都会导致人类疾病。
甲型和乙型流感病毒颗粒由细胞衍生的内衬病毒M1基质蛋白的脂质膜组成。该包膜包括8个负链RNA基因组区段，每个区段编码一种或多种病毒蛋白。表面暴露的血凝素、M2和神经氨酸酶蛋白分别介导宿主细胞进入、脱壳和新生病毒颗粒从感染细胞释放。分段的基因组被包装为核糖核蛋白复合物，其由与异源三聚体聚合酶相关的核蛋白包被的RNA组成。由PA、PB1和PB2亚基组成的聚合酶对病毒基因组复制和mRNA转录都至关重要。PB1亚基包含聚合酶活性位点，而PB2和PA亚基除了其在基因组复制中的作用外还共同起作用以捕获(PB2)并从宿主细胞前-mRNA除去帽(PA)，从而促进病毒mRNA的转录。
季节性流感是一种特征在于突然发作的发热、咳嗽、咽喉痛、头痛、肌痛和全身乏力的呼吸系统疾病。症状从轻度至重度，并可能导致受感染的人的死亡。全世界每年有300至500万人遭受重度流感疾病，且约50万人死亡。免疫受损的那些人(包括非常年轻的人和65岁以上的人)具有最高的与流感相关的发病率和死亡率风险。
可获得用于预防流感疾病的疫苗；但是，这样的疫苗的有效性随年份变化，对健康成年人的综合有效性估计为59％(Osterholm等人，CIDRAP report(2012))。能够逃避宿主免疫的流感病毒株被选择性地传播；因此，为了提供针对当前流行病毒的保护，季节性流感疫苗必须每年重新配制和重新施用。目前无法获得提供持久的、多季节或广谱保护的疫苗。
几种靶向流感病毒的小分子已经在一个或多个国家被批准用于治疗和/或有限的预防用途，包括M2离子通道抑制剂、NA抑制剂、核苷类似物和最近批准的靶向PA蛋白的核酸内切酶活性的抑制剂。作为疗法，流感的小分子抑制剂必须在症状出现的48小时内施用才有效，并会缩短病毒脱落和呼吸道症状的持续时间。当前流行的流感病毒株对批准的M2抑制剂具有耐药性，因此不再推荐使用M2抑制剂。嘌呤类似物法匹拉韦仅在日本获准使用，且安全性担忧限制了它的使用。在过去，流行的耐药病毒变体的水平增加已经限制了几种神经氨酸酶抑制剂的有效性；但是，自2009年H1N1大范围流行以来，耐药水平一直很低。在后期临床试验中，对帽依赖性核酸内切酶抑制剂巴洛沙韦玛波西酯的耐药性很高，其中从9.7％的成人和23.4％的儿科试验参与者中分离出在PA蛋白的氨基酸38处携带突变的病毒(Hayden等人，N Engl J Med.，379(10)：913-923(2018)；Hirotsu等人，ClinInfect Dis.，ciz908(2019))。尚不清楚这些显著降低体外抗病毒效力的突变病毒是否可以高效地在人与人之间传播(Omoto等人，Sci Rep.，8(1)：9633(2018)；Noshi等人，AntiviralRes.，160：109-117(2018))。
目前，用于治疗和预防流感疾病的选择有限，并且对经批准的疗法的耐药性存在重大担忧。此外，由于季节性疫苗不能针对流感疾病提供一致的、稳健的、持久的、广谱的保护，再加上出现具有大范围流行潜力的新型人畜共患性流感病毒的威胁，需要继续开发靶向流感病毒的预防剂和治疗剂。
发明概述
本发明涉及式I的化合物：
及其药学上可接受的盐。式I的化合物是帽依赖性核酸内切酶抑制剂，并因此可用于治疗、抑制或改善一种或多种疾病状态，所述疾病状态可受益于具有帽依赖性核酸内切酶的病毒的抑制，包括流感。本发明的化合物可以进一步与其它治疗上有效的药剂联合使用，包括、但不限于可用于治疗流感的其它药物。此外，本发明涉及用于制备式I的化合物的方法，以及包含式I的化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物。
发明详述
本发明涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中X是N或CH；
Y不存在、是CHR5、-CH2-CHR5-、-CH2-CHR5-CH2-、S、SO或SO2；
Z是NR1或CR1R1a；
R1选自氢、C1-6烷基、C1-3烷基(C3-7环烷基)、C1-3烷基(杂环基)、(C1-6烷基)ORx和C1-3卤代烷基，其中所述环烷基可以是单环的或二环的，并且任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和Rx；
R1a选自氢、C1-6烷基、C1-3烷基(环丙基)、(C1-6烷基)ORx和C1-3卤代烷基；
R2是芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其中所述芳基可以是单环的或二环的，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、环丙基、Rx、Ry、SRx和ORx；
R3是氢、羟基、C1-6烷基、ORx或C1-3卤代烷基；
或R2和R3可以与它们所连接的碳原子或杂原子一起形成二氢茚、1，2，3，4-四氢萘、色满、2，3-二氢苯并[b]噻吩、二氢苯并呋喃或硫代色满；
R4选自氢、羟基、N3、NH(C＝O)Rx、SRx、C1-6烷基、C2-6烯基、O(C1-6烷基)、O(C2-6烯基)、(C1-3烷基)Ry、O(C1-3烷基)Ry、Ry和杂芳基，其中所述烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、Rx、Ry、ORx、氰基和苯基，其中所述杂芳基和烯基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、Rx和(C1-3烷基)ORx；
或R2和R4可以与它们所连接的碳原子或杂原子一起形成二氢茚、1，2，3，4-四氢萘、2,3-二氢苯并[b]噻吩、二氢苯并呋喃、色满或硫代色满；
R4a选自氢和C1-6烷基，其中所述烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和ORx；
或R4和R4a可以与它们所连接的碳原子或杂原子一起形成氧代基团或C4-6环烷基，所述C4-6环烷基可以是单环的或二环的，其任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；
R5选自氢、C1-6烷基、C1-3烷基(环丙基)和(C1-6烷基)ORx；
R6是氢、C1-6烷基、SRx、NRx(C＝O)C1-6烷基或(C2-3烯基)Ry；
或R4和R6可以与它们所连接的碳原子一起形成C4-6环烷基；
R7是氢或C1-3烷基；
R8是氢、C1-6烷基或(C1-6烷基)ORx；
R9是氢、氰基或C1-6烷基，其中所述烷基任选地被1-3个卤素取代；
Rx选自氢和C1-6烷基，其中所述烷基任选地被1-3个卤素取代；
Ry选自苯基和C3-6环烷基，其中所述苯基和环烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基和Rx。
在本发明的一个实施方案中，X是N。在本发明的另一个实施方案中，X是CH。
在本发明的一个实施方案中，Y不存在。在本发明的另一个实施方案中，Y是CHR5。在所述实施方案的一类中，Y是CH2。在本发明的另一个实施方案中，Y是-CH2-CHR5。在所述实施方案的一类中，Y是-CH2-CH2-。在本发明的另一个实施方案中，Y是-CH2-CHR5-CH2-。在所述实施方案的一类中，Y是-CH2-CH2-CH2-。在本发明的另一个实施方案中，Y是S。在本发明的另一个实施方案中，Y是SO。在本发明的另一个实施方案中，Y是SO2。
在本发明的一个实施方案中，R1是甲基。
在本发明的一个实施方案中，R2是苯基，其任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、CH3、CF3、OCHF2和OCH3。
在本发明的一个实施方案中，R3是氢、甲基、乙基或羟基。
在本发明的一个实施方案中，R4是氢、甲基、乙基、丙基、三氟乙基、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3或环丙基甲基。
在本发明的一个实施方案中，R5是氢。在本发明的另一个实施方案中，R5是甲基。
在本发明的一个实施方案中，R6是氢。
在本发明的一个实施方案中，R4和R6可以与它们所连接的碳原子一起形成C4-6环烷基。
在本发明的一个实施方案中，R7是氢。在本发明的另一个实施方案中，R7是甲基。
对上述优选类和亚类的提及意在包括特定和优选集合的所有组合，除非另外说明。
本发明的具体实施方案包括、但不限于在本文中被鉴定为实施例1-40的化合物1A至167或其药学上可接受的盐。
在本发明范围内还包括药物组合物，其包含如上所述的式I的化合物和药学上可接受的载体。本发明还考虑涵盖药物组合物，其包含药学上可接受的载体和在本申请中具体公开的任何化合物。本发明的这些和其它方面将从本文包含的教导显而易见。
本发明还包括用于在哺乳动物中抑制病毒的帽依赖性核酸内切酶、治疗由具有帽依赖性核酸内切酶的病毒引起的疾病、治疗流感和预防流感的组合物，其包含在药学上可接受的载体中的本发明的化合物。这些组合物可以任选地包括其它抗病毒剂。可以将所述组合物添加到血液、血液制品或哺乳动物器官中以实现期望的抑制。
本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式施用。术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机或有机碱和无机或有机酸)制备的盐。被包括在术语“药学上可接受的盐”中的碱性化合物的盐是指本发明的化合物的无毒盐，其通常通过使游离碱与合适的有机酸或无机酸反应来制备。本发明的碱性化合物的代表性盐包括、但不限于以下：乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐(camphorate)、樟脑磺酸盐(camphorsulfonate)、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二乙基乙酸盐、二葡萄糖酸盐、二盐酸盐、十二烷基磺酸盐(dodecylsulfanate)、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐(esylate)、乙烷磺酸盐(ethanesulfonate)、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡萄糖庚酸盐(glucoheptanoate)、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、对羟乙酰胺基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、2-羟基乙磺酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异烟酸、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、2-萘磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、N-甲基还原葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、庚二酸、苯基丙酸、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物、三氟乙酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。此外，在本发明的化合物携带酸性部分的情况下，其合适的药学上可接受的盐包括、但不限于源自无机碱的盐，包括铝、铵、钙、铜、三价铁、二价铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠、锌等。还包括铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。源自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺，环胺，二环己胺和碱性离子交换树脂，诸如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基还原葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。还包括可以用诸如以下试剂季铵化的碱性含氮基团：低级烷基卤化物，诸如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，诸如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基的溴化物等。
这些盐可以通过已知的方法获得，例如通过将本发明的化合物与等量和含有所需酸、碱等的溶液混合，然后通过过滤盐或蒸馏出溶剂来收集所需盐。本发明的化合物及其盐可以与溶剂(诸如水、乙醇或甘油)形成溶剂化物。根据侧链取代基的类型，本发明的化合物可以同时形成酸加成盐和与碱的盐。
如果式I的化合物在分子中同时含有酸性和碱性基团，除了提到的盐形式外，本发明还包括内盐或内铵盐(两性离子)。
本发明包括式I的化合物的所有立体异构形式。除非指明具体的立体化学，否则本发明意在包括这些化合物的所有这样的异构形式。存在于式I的化合物中的不对称中心可以都彼此独立地具有(R)构型或(S)构型。当与手性碳的键在本发明的结构式中被描绘为直线时，应当理解，手性碳的(R)和(S)构型和因此每种单独的对映异构体及其混合物被包括在该式内。当描绘特定构型时，意指该对映异构体(在该中心为(R)或(S))。类似地，当在没有指定手性碳的手性的情况下描述化合物名称时，应当理解，手性碳的(R)和(S)构型以及因此各对映异构体及其混合物都被包含在该名称中。具体立体异构体或其混合物的生成可以在得到这类立体异构体或混合物的实施例中鉴别，但是这决不限制所有立体异构体及其混合物被包括在本发明范围内。
除非指出具体对映异构体或非对映异构体，否则本发明包括所有可能的对映异构体和非对映异构体以及两种或更多种立体异构体以所有比率的混合物，例如对映异构体和/或非对映异构体的混合物。因而，以下形式的对映异构体是本发明的主题：对映异构纯的形式，作为左旋和右旋对映体，外消旋体的形式，和两种对映异构体以所有比率的混合物的形式。在顺/反异构现象的情况下，本发明包括顺式形式和反式形式以及这些形式的所有比率的混合物。如果需要的话，通过用常规方法(例如色谱法或结晶)分离混合物，通过使用立体化学一致的合成起始材料，或通过立体选择性合成，可以进行各个立体异构体的制备。任选地，可以在分离立体异构体之前进行衍生化。立体异构体混合物的分离可以在式I化合物的合成期间的中间步骤进行，或者可以在最终的外消旋产物上进行。绝对立体化学可以通过结晶产物或结晶中间体的X-射线晶体学来确定，如果必要的话，所述结晶产物或结晶中间体用含有已知构型的立体中心的试剂衍生化。在本发明的化合物能够互变异构化的情况下，所有各互变异构体及其混合物都被包括在本发明的范围内。本发明包括所有这样的异构体、以及这样的外消旋体、对映异构体、非对映异构体和互变异构体的盐、溶剂化物(包括水合物)和溶剂化盐及其混合物。
在本发明的化合物中，所述原子可以表现出它们的天然同位素丰度，或者所述原子中的一个或多个可以被人工地富集特定同位素，所述同位素具有相同原子序数，但是其原子质量或质量数不同于在自然界中占优势地存在的原子质量或质量数。本发明意在包括具体地和一般地描述的化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(1H)和氘(2H)。氕是在自然界中发现的占优势的氢同位素。氘富集可以提供某些治疗优点，诸如增加体内半衰期或减小剂量需求，或者可以提供可用作生物样品表征的标准品的化合物。通过本领域技术人员众所周知的常规技术，或通过类似于本文一般方法方案和实施例中描述的那些的方法，使用适当的同位素富集的试剂和/或中间体，无需过多实验就可以制备同位素富集的化合物。
当任何变量在任何组分中出现超过一次时，它在每次出现时的定义独立于其它每次出现。并且，只有当这样的组合产生稳定的化合物时，才允许取代基和变量的组合。从取代基绘制到环系统中的线代表指定的键可以连接至任何可取代的环原子。如果环系统是二环，则意指该键连接至二环部分的任一个环上的任何合适原子。
应当理解，本领域普通技术人员可以将一个或多个硅(Si)原子掺入本发明的化合物中以替代一个或多个碳原子，以提供化学上稳定的且通过本领域已知的技术可从容易得到的起始材料容易地合成的化合物。在对比类似的C元素和Si元素键时，碳和硅的共价半径不同，这导致键长和空间排列的差异。这些差异导致含硅化合物的尺寸和形状与碳相比的细微变化。本领域普通技术人员会理解，尺寸和形状差异可以导致效力、溶解度、脱靶活性的缺乏、包装性能等方面的细微或显著变化。(Diass，J.O.等人.Organometallics(2006)5：1188-1198；Showell，G.A.等人.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2006)16：2555-2558)。
应当理解，本领域普通技术人员可以选择本发明的化合物的取代基和取代型式，以提供化学稳定的和可以通过本领域已知的技术以及下面阐述的那些方法从容易得到的起始材料容易地合成的化合物。如果取代基本身被超过一个基团取代，应当理解，这多个基团可以在同一个碳上或在不同碳上，只要产生稳定的结构即可。短语“任选地被取代”(用一个或多个取代基)应当理解为意指所讨论的基团未被取代或可以被一个或多个取代基取代。
此外，本发明的化合物可以以无定形形式和/或一种或多种结晶形式存在，并因此式I的化合物的所有无定形和结晶形式及其混合物意图被包括在本发明范围内。此外，本发明的一些化合物可以与水(即，水合物)或普通有机溶剂形成溶剂化物。本发明的化合物的这样的溶剂化物和水合物(特别是药学上可接受的溶剂化物和水合物)，以及非溶剂化形式和无水形式，同样被包括在本发明的范围内。
并且，在羧酸(-COOH)或醇基存在于本发明的化合物中的情况下，可以采用羧酸衍生物的药学上可接受的酯，诸如醇的甲基、乙基或新戊酰氧基甲基或酰基衍生物，诸如O-乙酰基、O-新戊酰基、O-苯甲酰基和O-氨酰基。包括本领域已知的用于改变用作持续释放或前药制剂的溶解度或水解特征的那些酯和酰基基团。
本发明的化合物的任何药学上可接受的前药修饰(其导致在体内转化为在本发明范围内的化合物)也在本发明的范围内。例如，通过可利用的羧酸基团的酯化或通过在化合物中可利用的羟基基团上形成酯，可以任选地制备酯。类似地，可以制备不稳定的酰胺。可以制备本发明的化合物的药学上可接受的酯或酰胺以作为前药，其可以水解回酸(或-COO-，取决于发生转化的液体或组织的pH)或羟基形式，特别是在体内，并因此被包括在本发明的范围内。药学上可接受的前药修饰的例子包括、但不限于-C1-6烷基酯和被苯基酯取代的-C1-6烷基。
因此，本文描述和要求保护的通用结构式、实施方案和具体化合物中的化合物包括其盐、所有可能的立体异构体和互变异构体、物理形式(例如，无定形和结晶形式)、溶剂化物和水合物形式以及这些形式的任何组合，及其盐、其前药形式及其前药形式的盐，只要这样的形式是可能的，除非另有说明。
本文中使用的术语具有它们的通常含义，并且这样的术语的含义在其每次出现时是独立的。尽管如此和除非另外说明，下列定义贯穿本说明书和权利要求书适用。化学名称、通用名称和化学结构可互换地用于描述相同结构。除非另外指出，否则这些定义都适用，无论一个术语是单独使用还是与其它术语组合使用。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”以及“羟基烷基”、“卤代烷基”、“-O-烷基”等的“烷基”部分。
如在本文中使用的且贯穿本公开内容，除非另有说明，否则下面的术语应当理解为具有下述含义：
“对象”是人或非人哺乳动物。在一个实施方案中，对象是人。在另一个实施方案中，对象是灵长类动物。在另一个实施方案中，对象是猴。在另一个实施方案中，对象是黑猩猩。在再一个实施方案中，对象是恒河猴。
本文中使用的术语“治疗”是指所有过程，其中可以减慢、中断、阻止、控制或停止本文描述的疾病或障碍的进展。这些术语不一定是指所有疾病或障碍症状的完全消除。
本文中使用的术语“防止”或“预防”是指降低感染本文描述的疾病或障碍的可能性，或降低本文描述的疾病或障碍的严重程度。
本文中使用的术语“烷基”是指用键替代它的氢原子之一的脂族烃基。烷基可以是直链或支链，且含有约1至约20个碳原子。在一个实施方案中，烷基含有约1至约12个碳原子。在不同的实施方案中，烷基含有1至6个碳原子(C1-C6烷基)或约1至约4个碳原子(C1-C4烷基)。烷基的非限制性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基、正己基、异己基和新己基。在一个实施方案中，烷基是直链的。在另一个实施方案中，烷基是支链的。除非另有说明，否则烷基是未被取代的。
本文中使用的术语“卤代烷基”是指如上定义的烷基，其中所述烷基的一个或多个氢原子已经被卤素替代。在一个实施方案中，卤代烷基具有1至6个碳原子。在另一个实施方案中，卤代烷基被1至3个F原子取代。卤代烷基的非限制性例子包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl和-CCl3。术语“C1-C6卤代烷基”是指具有1至6个碳原子的卤代烷基。
本文中使用的术语“卤素”是指-F、-Cl、-Br或-I。
术语“环烷基”是指具有指定数目的碳原子的单环或二环饱和脂族烃基。例如，“环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基，诸如此类。二环环烷基环系统包括稠合环系统，其中两个环共享两个原子；和螺环系统，其中两个环共享一个原子。
本文中使用的术语“芳基”代表在每个环中具有至多10个原子的稳定二环或三环环系统，其中至少一个环是芳族的，并且所有环原子都是碳。二环和三环环系统包括稠合环系统，其中两个环共享两个原子；和螺环系统，其中两个环共享一个原子。
本文中使用的术语“杂芳基”代表在每个环中具有至多10个原子的稳定单环或二环环系统，其中至少一个环是芳族的，并且至少一个环含有1至4个选自O、N和S的杂原子。二环杂芳基环系统包括稠合环系统，其中两个环共享两个原子；和螺环系统，其中两个环共享一个原子。在该定义的范围内的杂芳基包括、但不限于：氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、二氢茚基、呋喃基、吲哚啉基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘基、萘啶基(naphthpyridinyl)、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡唑并嘧啶基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢吲哚基、二氢喹啉基、二氢苯并二氧杂环己烯基、二氢吡唑并噁嗪基、二氢吡唑并噻嗪二氧基(dihydropyrazolothiazinedioxidyl)、亚甲基二氧基苯、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、四氢喹啉和3-氧代-3，4二氢-2N-苯并[b][1，4]噻嗪。如果杂芳基含有氮原子，应当理解，其相应的N-氧化物也被包括在该定义中。
本文中使用的术语“杂环”、“杂环烷基”或“杂环基”意指在每个环中具有至多10个原子的稳定非芳族单环或二环环系统，除非另外指出，否则含有1-4个选自O、N、S、SO或SO2的杂原子。二环杂环环系统包括稠合环系统，其中两个环共享两个原子；和螺环系统，其中两个环共享一个原子。因此，“杂环基”包括、但不限于以下：氮杂螺壬基、氮杂螺辛基、氮杂环丁基、二氧杂环己烷基、氧杂二氮杂螺癸烯基、氧杂螺辛基、噁唑烷酮基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢哌啶基、四氢噻吩基等。如果杂环含有氮，应当理解，其相应的N-氧化物也被包括在该定义中。
(Fluka)硅藻土是硅藻土，且可以被称作“硅藻土(celite)”。
术语“被取代的”是指，所指定的原子上的一个或多个氢被指定集合的选项替代，前提条件是，不超过指定原子在现有状况下的正常化合价，并且所述取代产生稳定化合物。取代基和/或变量的组合只有在这样的组合产生稳定化合物时才是可允许的。“稳定化合物”或“稳定结构”是指这样的化合物，其足够稳固以承受从反应混合物中分离至有用的纯度和配制成有效的治疗剂。
本文中使用的术语“以基本上纯化的形式”是指从合成过程(例如从反应混合物)、天然来源或它们的组合中分离化合物以后，所述化合物的物理状态。术语“以基本上纯化的形式”也是指从本文描述的或技术人员公知的一种或多种纯化方法(例如，色谱法、重结晶等)获得化合物以后，所述化合物的物理状态，其纯度足以通过本文描述的或技术人员公知的标准分析技术来表征。
还应当指出，本文的文本、方案、实施例和表格中的任何具有未满足化合价的碳及杂原子被假定具有足够数目的氢原子来满足化合价。
当化合物中的官能团被称为“被保护”时，这意味着，该基团是以被修饰的形式存在，以防止当所述化合物进行反应时在被保护的位点处发生不希望的副反应。合适的保护基团是本领域普通技术人员所知的，也可以参考标准教科书诸如，例如，T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis(1991)，Wiley，New York。
当任何取代基或变量(例如，Rx)在任何组分中或在式I中出现超过一次时，其在每次出现时的定义独立于其在其它每次出现时的定义，除非另外指出。
本文中使用的术语“组合物”意图涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及由指定量的指定成分的组合产生的任何产品。
本发明还涉及药物，其含有至少一种式I的化合物和/或式I的化合物的药学上可接受的盐和/或任选的式I的化合物的立体异构形式或式I的化合物的立体异构形式的药学上可接受的盐，以及药学上合适的和药学上可接受的媒介物、添加剂和/或其它活性物质和助剂。
本文所用的术语“患者”意指哺乳动物诸如灵长类动物、人类、绵羊、马、牛、猪、狗、猫、大鼠和小鼠。
术语“流感”包括人类或动物中的季节性流感、大流行性流感、禽流感、猪流感和流感疾病。季节性流感是由甲型流感和/或乙型流感病毒引起。
通过口服、吸入、直肠或透皮施用或通过皮下、关节内、腹膜内或静脉内注射，可以施用根据本发明的药物。口服施用是优选的。可以用式(I)的化合物涂布支架和在体内与血液接触的其它表面。
本发明还涉及用于生产药物的方法，其包括使用药学上合适的和药学上可接受的载体和任选的其它合适的活性物质、添加剂或助剂将至少一种式(I)的化合物制成合适的施用形式。
合适的固体或盖仑制剂形式是例如颗粒剂、粉剂、包衣片剂、片剂、(微)胶囊、栓剂、糖浆、果汁、混悬液、乳剂、滴剂或可注射溶液以及具有活性物质的延长释放的制剂，在其制备中使用常规赋形剂诸如媒介物、崩解剂、粘合剂、包衣剂、溶胀剂、助流剂或润滑剂、调味剂、甜味剂和增溶剂。可以提及的经常使用的助剂是碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露醇和其它糖、滑石、乳糖、明胶、淀粉、纤维素及其衍生物、动物油和植物油诸如鳕鱼肝油、向日葵油、花生油或芝麻油、聚乙二醇和溶剂，诸如、例如无菌水和一元醇或多元醇诸如甘油。
利用本发明的帽依赖性核酸内切酶抑制剂的给药方案根据多种因素进行选择，所述因素包括患者的类型、种族、年龄、重量、性别和医疗状况；要治疗的病症的严重程度；施用途径；患者的肾和肝功能；和所采用的特定化合物或其盐。普通技术医师或兽医可以容易地确定和开出预防、对抗或阻止病症进展所需的药物的有效量。
当用于所示效果时，所述帽依赖性核酸内切酶抑制剂的口服剂量在约0.01mg/kg体重/天(mg/kg/天)至约30mg/kg/天，优选0.025-7.5mg/kg/天，更优选0.1-2.5mg/kg/天，且最优选0.1-0.5mg/kg/天(除非另有说明，活性成分的量是基于游离碱)。例如，80kg患者将接受约0.8mg/天至2.4g/天，优选2-600mg/天，更优选8-200mg/天，且最优选8-40mg/kg/天。因此，用于每天施用一次的适当制备的药物含有0.8mg至2.4g，优选2mg至600mg，更优选8mg至200mg，且最优选8mg至40mg，例如，8mg、10mg、20mg和40mg。有利地，所述帽依赖性核酸内切酶抑制剂可以以每天两次、三次或四次的分份剂量施用。对于每天施用两次，适当制备的药物含有0.4mg至4g，优选1mg至300mg，更优选4mg至100mg，且最优选4mg至20mg，例如，4mg、5mg、10mg和20mg。
在静脉内，患者将接受足以递送0.025-7.5mg/kg/天、优选0.1-2.5mg/kg/天和更优选0.1-0.5mg/kg/天的量的活性成分。这样的量可以以许多合适的方式施用，例如在一个延长的时间段内或每天数次施用大体积的低浓度的活性成分，在一个短时间段内施用小体积的高浓度的活性成分，例如每天一次。通常，可以制备常规静脉内制剂，其含有浓度为约0.01-1.0mg/mL的活性成分，例如0.1mg/mL、0.3mg/mL和0.6mg/mL，并且以0.01mL/kg患者重量至10.0mL/kg患者重量的每天量施用，例如0.1mL/kg、0.2mL/kg、0.5mL/kg。在一个实施例中，每天两次接受8mL具有0.5mg/mL浓度的活性成分的静脉内制剂的80kg患者每天接受8mg活性成分。葡糖醛酸、L-乳酸、乙酸、柠檬酸或任何在静脉内施用可接受的pH范围内具有合理缓冲能力的药学上可接受的酸/共轭碱可以用作缓冲剂。取决于要施用的药物的溶解度，本领域普通技术人员容易选择适当的缓冲剂和制剂的pH。
式I的化合物可以作为单一疗法施用和与其它治疗剂联合施用，所述其它治疗剂包括流感的其它抗病毒剂或治疗。
所述帽依赖性核酸内切酶抑制剂还可以与合适的抗病毒剂共同施用，所述抗病毒剂包括、但不限于M2离子通道抑制剂、神经氨酸酶抑制剂、核苷类似物和靶向PA蛋白的核酸内切酶活性的抑制剂。
可替换地或额外地，一种或多种另外的药理学活性剂可以与本发明的化合物联合施用。所述另外的活性剂(或多种活性剂)意指在体内具有活性的药物活性剂(或多种活性剂)，包括在施用后转化为药学活性形式的前药，其不同于本发明的化合物，并且当这样的形式在商业上销售或在其它方面化学上可能时，还包括所述另外的活性剂的游离酸、游离碱和药学上可接受的盐。通常，任何合适的另外的一种或多种活性剂(包括、但不限于M2离子通道抑制剂、神经氨酸酶抑制剂、核苷类似物和靶向PA蛋白的核酸内切酶活性的抑制剂)可以与本发明的化合物以任何组合用于单一剂量制剂(固定剂量药物组合)，或者可以以一种或多种单独剂量制剂施用给患者，这允许同时或依次施用活性剂(单独活性剂的共同施用)。
与其它合适的M2离子通道抑制剂、神经氨酸酶抑制剂、核苷类似物和靶向PA蛋白的核酸内切酶活性的抑制剂组合的本发明的帽依赖性核酸内切酶抑制剂的典型剂量可以与在没有共同施用另外的M2离子通道抑制剂、神经氨酸酶抑制剂、核苷类似物和靶向PA蛋白的核酸内切酶活性的抑制剂的情况下施用的帽依赖性核酸内切酶抑制剂的那些剂量相同，或可以实质上低于在没有共同施用M2离子通道抑制剂、神经氨酸酶抑制剂、核苷类似物和靶向PA蛋白的核酸内切酶活性的抑制剂的情况下施用的凝血酶抑制剂的那些剂量，取决于患者的治疗需要。
将化合物以治疗有效量施用给哺乳动物。“治疗有效量”是指这样的本发明的化合物的量：其当单独地或与另外的治疗剂联合地施用给哺乳动物时，有效治疗(即，预防、抑制或改善)病毒性病症或治疗宿主中疾病的进展。
本发明的化合物优选地以治疗有效量单独施用给哺乳动物。但是，本发明的化合物也可以以治疗有效量与如下定义的另外的治疗剂联合施用给哺乳动物。当联合施用时，化合物的组合优选地、但不一定是协同组合。当联合施用时化合物的作用(在该情况下，对期望靶标的抑制)大于作为单一药剂分别施用时每种化合物的累加作用时，则发生协同作用，如例如Chou和Talalay，Adv.Enzyme Regul.1984，22，27-55所述。一般而言，在化合物的次优浓度最清楚地证明协同作用。与单个组分相比，协同作用可以是较低的细胞毒性、增加的抗凝血作用或所述组合的一些其它有益作用。
“联合施用”或“联合疗法”是指，将本发明的化合物和一种或多种另外的治疗剂并行地施用给受治疗的哺乳动物。当联合施用时，每种组分可以同时施用或在不同时间点以任何顺序依次施用。因此，每种组分可以单独施用，但在时间上足够接近，从而提供期望的治疗效果。
本发明在范围上不受限于实施例中公开的具体实施方案，所述实施方案旨在举例说明本发明的几个方面，并且在功能上等同的任何实施方案均在本发明的范围内。实际上，除了本文所示和描述的那些之外，本发明的各种修改对于相关领域的技术人员来说将变得显而易见，并且意图落入所附权利要求的范围内。
一般方法
在下述方案和实施例中举例说明了用于制备本发明的化合物的几种方法。起始材料和必需的中间体在某些情况下是商购可得的，或者可以根据文献程序或如本文所说明的那样制备。除了在文献中已知的或在实验程序中举例说明的其它标准操作之外，还可以通过采用如在下述方案中所示的反应来制备本发明的化合物。在方案中显示的取代基编号不一定与在权利要求中使用的编号相关，并且经常为了清楚起见，如果在上文定义下允许多个取代基，将单个取代基显示为连接至化合物。除了如文献中已知的或在实验程序中举例说明的其它标准操作诸如酯水解、保护基团的裂解等以外，通过采用如本文的方案和实施例中所示的反应进行用于生成本发明的化合物的反应。根据本领域已知的程序或如本文所说明的那样制备起始材料。
可以以多种方式制备本发明的化合物。在某些情况下，可能进一步修饰最终产物，例如，通过取代基的操作。这些操作可以包括、但不限于本领域技术人员公知的还原、氧化、烷基化、酰化和水解反应。在某些情况下，可以改变进行前述反应方案的顺序以促进反应或避免不希望的反应产物。因为方案是示例性的，所以本发明不应解释为受所表达的化学反应和条件限制。本文所用的各种起始材料的制备完全在本领域技术人员的技能范围内。提供以下实施例以便可能更充分地理解本发明。这些实施例仅仅是示例性的，且不应解释为以任何方式限制本发明。未确定实施例和中间体中的单独立体异构体的绝对立体化学，除非在实施例中另外说明或在命名法中明确说明。
当使用手性柱通过色谱法实现手性拆分时，在表中列出了用于SFC手性拆分的手性柱。使用的一些手性柱是CHIRALPAK AD、CHIRALCEL OJ、CHIRALPAK AS、CHIRALPAK AY、CHIRALPAK IA、CHIRALPAK AD-H和CHIRALPAK AS-H。此后，它们将由两个或三个字母缩写来表示。按照惯例，来自手性拆分的快速洗脱的异构体总是列在该表中的首位，紧接着是同一拆分的较慢洗脱的异构体。如果分离出超过2种异构体，它们将总是按它们的洗脱顺序列在表中，诸如峰1，然后是峰2、峰3，诸如此类。
在下述程序中使用催化剂。“Grubbs II”也被称作“Grubbs催化剂第2代”和(1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基)二氯(苯基亚甲基)(三环己基膦)钌；羰基三(三苯基膦)铑(I)氢化物；Wilkinson氏催化剂也被称作氯化三(三苯基膦)铑(I)；它们都可得自Millipore Sigma。
一般方案
用于制备式(I)的化合物的方法
按照有机合成领域的技术人员已知的方法，可以从已知的或容易制备的起始材料制备式(I)的化合物。用于制备式(I)的化合物的方法在下面的实施例中阐述并且在下面的方案1、2、3、4、5和6中概括。替代合成途径和类似的结构对于有机合成领域的技术人员将是显而易见的。
方案1
从商购可得的i、醛iv或酮vii从多步合成制备二醇iii。然后将它用戴斯-马丁氧化剂氧化以提供醛ix。所述醛可以与式x的化合物反应以提供式xi的化合物。化合物xi的直接还原和随后环化提供式xiii的化合物。可替换地，化合物xi的保护和随后的两步顺序也可以形成式xiii的化合物。手性拆分以分离式xiii的化合物的非对映异构体，随后去保护提供式xiiii的化合物，其对应于式(I)的化合物。
方案2
通过式i的化合物与适当的酮或醛的缩合可以形成式ii的腙化合物，其又可以随后与有机金属试剂反应以提供式iii的化合物。式iii的化合物的加氢甲酰化和随后的环化提供式v的化合物。手性拆分以分离式v的化合物的非对映异构体，随后去保护提供式vi的化合物，其对应于式(I)的化合物。
方案3
可以基本上按照在方案2中采用的方法制备式iii的化合物。通过交叉复分解进行化合物iii的2、3或4碳延伸，提供式iv的化合物。化合物iv的依次还原和氧化提供式v的醛化合物，使其进一步环化以提供化合物vi。手性拆分以分离式vi的化合物的非对映异构体，随后去保护提供式vii的化合物，其对应于式(I)的化合物。
方案4
可以基本上按照方案2中采用的方法制备式iii的化合物。然后使其与相应的醛反应以形成缩醛胺iv，使其进行闭环复分解以提供式v的化合物。碳-碳双键的还原和随后的手性拆分以分离非对映异构体，随后去保护，提供式vi的化合物，其对应于式(I)的化合物。
方案5
可以基本上按照方案2中采用的方法制备式iii的化合物。然后使其与相应的有机金属试剂反应以形成缩醛胺iv，使其氧化以提供式v的化合物。环化和随后的手性拆分以分离非对映异构体，随后去保护，提供式vii的化合物，其对应于式(I)的化合物。
方案6
可以从式xi的化合物通过还原环化制备在方案1中描述的式xiii的化合物。手性拆分以分离式xiii的化合物的非对映异构体，随后去保护提供式xiiii的化合物，其对应于式(I)的化合物。
在前述方案中阐述的用于制备本发明的化合物的方法中，各种部分和取代基中的官能团(除了在前述方案中已经明确指出的那些外)在所采用的反应条件下和/或在所采用的试剂存在下可能是敏感的或反应性的。这样的敏感性/反应性可能干扰期望的反应的进程从而降低期望产物的产率，或者甚至可能妨碍其形成。因此，可能必须或需要保护任何相关分子上的敏感性或反应性基团。保护可以借助于常规保护基团实现，诸如在以下文献中描述的那些：Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie编，PlenumPress，1973以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1999年第3版和1991年第2版。使用本领域已知的方法，可以在方便的后续阶段除去保护基团。可替换地，可以在相关反应步骤之后将干扰基团引入分子中。
有机合成领域的技术人员将认识到，具有多个反应性官能团(诸如-OH和NH2)的化合物的合成可能需要保护某些官能团(即为了与反应条件的化学相容性的目的而衍生化)。这些化合物的各种官能团的合适保护基团以及它们的安装和除去方法是有机化学领域众所周知的。这些方法中的一些的总结可以参见Greene和Wuts，Protecting Groups inOrganic Synthesis，John Wiley&Sons，第3版(1999)。
有机合成领域的技术人员还将认识到，根据附加取代基的选择，一种用于合成式(I)的化合物的途径可能是更合乎需要的。此外，相关领域的技术人员将认识到，在某些情况下，反应的顺序可能与本文所述不同以避免官能团不相容，并因此相应地调整合成途径。
使用有机合成领域的技术人员众所周知的方法，或例如以下实施例中描述的方法，可以进一步精制式vii、x、xv和xvii的化合物，以制备全系列式(I)的化合物。
如果需要的话，使用常规技术，包括、但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等，可以分离和纯化使用的起始材料和使用方案1至6中所述方法制备的中间体。这样的材料可以使用常规方式(包括物理常数和光谱数据)表征。
在以下实验部分中可能使用以下缩写：
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实施例
下述实施例仅用于解释本发明及其实践。所述实施例不应被解释为对本发明的范围或精神的限制。在这些实施例中，除非另外指出，否则所有温度均为摄氏度，并且“室温”是指在约20℃至约25℃的范围内的温度。在氮气下使用无水溶剂和试剂进行对水分或空气敏感的反应。通过使用E.Merck预涂TLC板、硅胶60F-254、层厚度0.25mm进行的分析型薄层色谱法(TLC)或液相色谱法-质谱法(LC-MS)，确定反应的进程。对于HPLC/MS数据，使用的两种HPLC条件如下：1)LC2(Waters C18XTerraTM 3.5μm2.1x20mm柱，梯度10：90-98：2v/vCH3CN/H2O+v0.05％TFA历时1.25min，然后在98：2v/v CH3CN/H2O+v 0.05％TFA保持0.75min；流速1.5mL/min，紫外波长254nm)；和2)LC4(Waters C18XTerra 3.5μm2.1x20mm柱，梯度10：90-98：2v/v CH3CN/H2O+v 0.05％TFA历时3.25min，然后在98：2v/v CH3CN/H2O+v 0.05％TFA保持0.75min；流速1.5mL/min，紫外波长254nm)。
在正离子检测模式下使用电喷雾电离进行质量分析。在Varian或Bruker仪器上在400-500MHz记录1H NMR谱。以从四甲基硅烷(TMS)的低场和高场ppm报告化学位移，并参考内部TMS或溶剂共振(1H NMR：δ7.27(对于CDCl3)，δ2.50(对于(CD3)(CHD2)SO)，和13C NMR：δ77.02(对于CDCl3)，δ39.51(对于(CD3)2SO)。以赫兹(Hz)为单位表示耦合常数(J)，且将自旋多重性表示为s(单峰)、d(双峰)、dd(双二重峰)、t(三重峰)、m(多重峰)和br(宽峰)。在Waters Thar 80SFC或Berger MG II制备型SFC系统上进行手性拆分。
在旋转蒸发器上在减压下或通过冻干法进行溶液的浓缩。使用商业MPLC系统在预填充的硅胶柱上进行快速色谱法。除非在实验程序中另有说明，否则本文描述的化合物被合成为外消旋混合物。
实施例1
化合物1A和1B的制备
7-羟基-5-甲基-1-苯基-1,2,3,4,4a,5-六氢二吡啶并[1，2-b：2′，1′-f][1，2，4]三嗪-6,8-二酮
步骤A-化合物Int-1a的合成
在N2气氛下在0℃向苯甲醛(10g，94mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入戊-4-烯-1-基溴化镁(23.23g，134mmol)。将混合物缓慢地温热至室温保持4h。结束后，向以上混合物中加入100mL NH4Cl水溶液。将混合物用EtOAc(3x60 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过120g快速硅胶柱纯化，用0-100％EtOAc/己烷作为洗脱溶剂，以提供Int-1a。1H NMR (500MHz，氯仿-d)δ7.34-7.38(m，4H)，7.27-7.31(m，1H)，5.79(tdd，J＝6.68，10.22，17.01Hz，1H)，5.74-5.84(m，1H)，4.93-5.03(m，2H)，4.69(br t，J＝6.56Hz，1H)，2.09(q，J＝7.12Hz，2H)，1.70-1.87(m，3H)，1.49-1.59(m，1H)，1.34-1.45(m，1H)。
步骤B-化合物Int-1b的合成
在0℃向Int-1a(8g，45.4mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入乙酰氯(5.34g，68.1mmol)和TEA(18.98mL，136mmol)。将混合物缓慢地温热至室温保持16h。结束后，向以上反应物中加入50mL NH4Cl水溶液。将混合物用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过80g快速硅胶柱纯化，用0～5％EtOAc/PE作为洗脱溶剂，以提供Int-1b。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.27-7.38(m，5H)，5.72-5.81(m，2H)，4.93-5.04(m，2H)，2.06-2.10(m，5H)，1.88-1.97(m，1H)，1.75-1.84(m，1H)，1.45(ttd，J＝5.23，7.51，18.18Hz，1H)，1.30-1.39(m，1H)。
步骤C-化合物Int-1c的合成
在20℃向Int-1b(6g，27.5mmol)在t-BuOH(120mL)和水(30mL)中的溶液中加入NaHCO3(23.09g，275mmol)和高碘酸钠(35.3g，165mmol)。然后在20℃加入四氧化锇(6.99ml，0.275mmol)。将反应混合物在20℃搅拌3h。结束后，将200mL EtOAc加入反应中。将混合物过滤。将滤液用水(3x50mL)、盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过80g快速硅胶柱纯化，用0-10％EtOAc/PE作为洗脱溶剂，以提供Int-1c。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.63(t，J＝1.37Hz，1H)，7.26-7.39(m，5H)，5.65(dd，J＝5.87，7.83Hz，1H)，2.42-2.48(m，2H)，2.05(s，3H)，1.67-1.89(m，2H)，1.36-1.59(m，2H)。
步骤D-化合物Int-1e的合成
在25℃在40mL密闭试管中向Int-1d(1g，3.66mmol)在DMF(10mL)和AcOH(1mL)中的溶液中加入Int-1c(1.3g，5.90mmol)。将反应混合物在120℃搅拌5h。结束后，将反应浓缩并通过80g快速硅胶柱纯化，用1-10％MeOH/DCM作为洗脱溶剂，以提供Int-1e。C27H29N3O5的LCMS分析计算值：475.21；实测值：476.2(M+H)+。
步骤E-化合物Int-1f的合成
在25℃向Int-1e(1.11g，2.334mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入SEMCl(0.828mL，4.67mmol)和TEA(0.976mL，7.00mmol)。将反应在40℃搅拌16h。结束后，将反应直接通过80g硅胶柱纯化，用0-5％MeOH/DCM作为洗脱溶剂，以提供Int-1f。C33H43N3O6Si的LCMS分析计算值：605.3；实测值：606.4(M+H)+。
步骤F-化合物Int-1g的合成
在25℃向Int-1f(110mg，0.182mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入K2CO3(25.10mg，0.182mmol)。将反应在25℃搅拌3h。结束后，将其浓缩并通过制备型硅胶TLC板纯化，用6％MeOH/DCM作为洗脱溶剂，以提供Int-1g。C31H41N3O5Si的LCMS分析计算值：563.3；实测值：564.2(M+H)+。
步骤G-化合物Int-1h的合成
在25℃向Int-1g(100mg，0.177mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.429mL，5.50mmol)和三乙胺(0.099mL，0.710mmol)。将反应在25℃搅拌16h。结束后，将反应浓缩以提供粗产物。
在25℃向以上粗制物(103mg，0.177mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入TBAF(1mL，1.000mmol)。将反应在50℃搅拌16h。结束后，将反应浓缩。将残余物通过制备型硅胶TLC板纯化，用6％MeOH/DCM作为洗脱溶剂，以提供Int-1h。C25H25N3O3的LCMS分析计算值：415.2；实测值：416.3(M+H)+。
步骤H-化合物Int-1i和Int-1j的合成
将Int-1h(150mg，0.361mmol)用SFC拆分以提供第一洗脱的峰Int-1i和第二洗脱的峰Int-1j。SFC条件：Daicel@chiralpak AS柱(250*30mm，10μm)；含有0.1％NH3H2O的45％EtOH；70mL/min。C25H25N3O3的LCMS分析计算值：415.2；实测值：416.3(M+H)+。
步骤I-化合物1A和1B的合成
在20℃向Int-1i(15mg，0.036mmol)在ACN(1mL)中的搅拌混合物中加入溴化镁(6.65mg，0.036mmol)。将混合物在N2气氛下在20℃搅拌2h。结束后，将其通过HPLC用C18柱(YMC-Actus Triart 150*30mm*5um)纯化，使用0-100％ACN/水(含有0.1％TFA调节剂)作为洗脱溶剂，以提供化合物1A。C18H19N3O3的LCMS分析计算值：325.1；实测值：326.0(M+H)+。1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.08-7.73(m，5H)，7.03(d，J＝7.32Hz，1H)，5.84(d，J＝7.32Hz，1H)，5.30(t，J＝2.90Hz，1H)，4.22(dd，J＝2.75，11.60Hz，1H)，3.24(s，3H)，2.53(td，J＝2.75，15.26Hz，1H)，2.16-2.33(m，2H)，1.85-2.01(m，2H)，1.66-1.79(m，1H)。
基本上按照用于制备实施例1的化合物1A的方法，从Int-1j制备化合物1B。C18H19N3O3的LCMS分析计算值：325.1；实测值：326.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.29(br s，5H)，6.96(d，J＝7.53Hz，1H)，5.73(d，J＝7.53Hz，1H)，5.28(s，1H)，4.20(dd，J＝2.76，11.80Hz，1H)，3.23(s，3H)，2.49-2.54(m，1H)，2.17-2.27(m，2H)，1.86-1.97(m，2H)，1.74(br t，J＝13.55Hz，1H)。
实施例2
化合物2A和2B的制备
1-(4-氟苯基)-7-羟基-5-甲基-1,2，3，4，4a,5-六氢二吡啶并[1，2-b：2′，1′f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮
步骤A-化合物Int-2a的合成
将5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸(8g，38.1mmol)在DCM(140mL)和MeOH(50mL)中的溶液逐滴加入(重氮基甲基)三甲基甲硅烷(34.3ml，68.5mmol)中。将得到的反应浓缩。在0℃向残余物中加入200mL DCM，随后加入二异丁基氢化铝(133mL，133mmol)。将得到的混合物在该温度搅拌1小时，随后在0℃加入10mL MeOH和5mL水。将其进一步在室温搅拌30分钟并通过硅藻土过滤。将滤液浓缩以提供Int-2a。C11H15FO2的LCMS分析计算值：198.1；实测值：181.3(M-OH)+。
步骤B-化合物Int-2b的合成
将Int-2a(2g，10.09mmol)在DCM(50mL)中的溶液加入戴斯-马丁氧化剂(8.56g，20.18mmol)中。将得到的混合物在室温搅拌1h。将其浓缩以除去大部分DCM。向以上残余物中加入20mL DCM并将混合物过滤。将滤液加载到80g硅胶柱上，用0-100％EtOAc/己烷作为洗脱溶剂，以提供Int-2b。C11H11FO2的LCMS分析计算值：194.1；实测值：195.3(M+H)+。
步骤C-化合物Int-2c的合成
在25℃向Int-2b(1.8g，6.59mmol)在DMF(5mL)和AcOH(0.5mL)中的溶液中加入Int-1d(1.4g，7.21mmol)。将反应在120℃搅拌2h。结束后，将其浓缩。将将残余物通过80g硅胶柱纯化，用1-5％MeOH/DCM作为洗脱溶剂，以提供Int-2c。C25H24FN3O4的LCMS分析计算值：449.2；实测值：450.4(M+H)+。
步骤D-化合物Int-2d的合成
在室温向Int-2c(500mg，1.112mmol)在DCM(8mL)和MeOH(40mL)中的搅拌溶液中加入硼氢化钠(42.1mg，1.112mmol)。将其在该温度搅拌30分钟。结束后，将反应用1mL 1N HCl水溶液淬灭并浓缩。将残余物加载到80g硅胶柱上，用0-100％的(30％EtOH/EtOAc)/己烷作为洗脱溶剂，以提供Int-2d。C25H26FN3O4的LCMS分析计算值：451.5；实测值：452.4(M+H)+。
步骤E-化合物Int-2e的合成
将Int-2d(410mg，0.908mmol)和2-(三丁基-15-亚磷烷基)乙腈(438mg，1.816mmol)在甲苯(10mL)中的混合物在120℃加热4h。结束后，将其冷却，并将得到的反应加载到80g硅胶柱上，用0-100％的(30％EtOH/EtOAc)/己烷作为洗脱剂，以除去膦杂质。然后将混合物加载到C18柱(100g)上，用0-100％ACN/水作为洗脱剂，以提供次要异构体Int-2e和主要异构体Int-2f。C25H24FN3O3的LCMS分析计算值：433.2；实测值：434.4(M+H)+。
步骤F-化合物Int-2g和Int-2h的合成
将Int-2h(185mg，0.427mmol)用SFC拆分以提供第一洗脱的峰Int-2g和第二洗脱的峰Int-2h。SFC条件：Daicel@chiralpak AS-H柱(250*21mm，10μm)；含有0.2％DIPA的45％EtOH；70mL/min。C25H24FN3O3的LCMS分析计算值：433.2；实测值：434.4(M+H)+。
步骤G-化合物2A和2B的合成
向Int-2g(52mg，0.120mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中加入碳载钯(25.5mg，0.024mmol)。将得到的混合物在氢气球下在室温搅拌30分钟。结束后，将其通过硅藻土过滤，并将滤液加载到50g ISCO@C18柱上，用0-100％ACN/水(含有0.01％TFA调节剂)作为洗脱溶剂，以提供化合物2A。C18H18FN3O3的LCMS分析计算值：343.1；实测值：344.3(M+H)+。1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.19(d，J＝7.3Hz，1H)，7.05(宽峄，5H)，6.14(d，J＝7.3Hz，1H)，5.35(s，1H)，4.30(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.27(s，3H)，2.59-2.52(m，1H)，2.32-2.19(m，2H)，1.96(dd，J＝22.6，14.9Hz，2H)，1.90(s，1H)，1.82-1.70(m，1H)。
基本上按照用于制备实施例2的化合物2A的方法，从Int-2h制备化合物2B。C18H18FN3O3的LCMS分析计算值：343.1；实测值：344.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.20(d，J＝7.3Hz，1H)，7.04(宽峄，5H)，6.15(d，J＝7.3Hz，1H)，5.36(s，1H)，4.29(dd，J＝11.7，2.5Hz，1H)，3.26(s，2H)，2.56(d，J＝15.4Hz，1H)，2.31-2.19(m，1H)，2.01-1.94(m，1H)，1.91(d，J＝13.9Hz，1H)，1.81-1.69(m，1H)。
使用与在实施例2中描述的那些类似的程序，从适当的起始材料制备表1中的实施例。
表1
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实施例3
化合物17A和17B的制备
1-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-7-羟基-5-甲基-1,2,3,4，4a，5-六氢二吡啶并[1，2-b：2′，1′-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮
步骤A-化合物Int-17a的合成
在室温向Int-1c(500mg，1.830mmol)和2-(二氟甲氧基)-5-氟苯甲醛(417mg，2.195mmol)在无水二氧杂环己烷(8mL)中的搅拌溶液中加入TFA(141μL，1.830mmol)。将混合物在室温搅拌4h。结束后，将混合物浓缩。将残余物再溶解在DCM中，并加入TEA(306μL，2.195mmol)。将混合物通过120g硅胶柱使用Isco系统纯化，用0-20％MeOH/DCM作为洗脱溶剂，以提供Int-17a。C22H18F3N3O4的LCMS分析计算值：445.1；实测值446.3(M+H)+。
步骤B-化合物Int-17b的合成
在0℃向Int-17a(500mg，1.123mmol)在无水THF(18mL)中的搅拌溶液中加入4-戊烯-1-溴化镁(0.5M在2-Me-THF中)(6736μL，3.37mmol)。将混合物在该温度搅拌14min。结束后，将反应通过加入水(～30mL)淬灭，并用EtOAc(3x60 mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物使用Isco系统通过80g硅胶柱纯化，用0-100％EtOH-EtOAc(3：1)/己烷作为洗脱溶剂，以提供Int-17b。C27H28F3N3O4的LCMS分析计算值：515.2；实测值516.4(M+H)+。
步骤C-化合物Int-17c的合成
在室温向含有Int-17b(210mg，0.407mmol)在THF(3mL)和水(1mL)中的搅拌溶液的40mL-管形瓶中加入四氧化锇(2.5％在t-BuOH中)(102μL，8.15μmol)，随后加入高碘酸钠(261mg，1.222mmol)。将管形瓶用减压帽密封并在室温搅拌7h。结束后，将混合物用EtOAc(～100mL)稀释，将固体过滤，并用EtOAc(～20mL)洗涤。将滤液用10％Na252O3水溶液洗涤2次(30mL x 2)。将有机相分离，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以提供Int-17c。C26H26F3N3O5的LCMS分析计算值：517.2；实测值518.4(M+H)+。
步骤D-化合物Int-17d的合成
在室温向含有Int-17c(184mg，0.356mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液的40-ml管形瓶中加入AcOH(539μL)。将管形瓶用减压帽密封并在120℃搅拌8h。将混合物冷却至室温，然后通过在Isco系统上的反相100gGoldC18柱纯化，用0-100％乙腈-水(含有0.05％TFA缓冲液)作为洗脱溶剂。将含有期望质量的级分合并并冻干，然后重新溶解在DCM(～15mL)中，加入TEA(49.6μL，0.356mmol)，并将混合物使用Isco系统穿过40g硅胶柱，用EtOH/EtOAc(3：1)/己烷作为洗脱溶剂，以提供Int-17d。C26H24F3N3O4的LCMS分析计算值：499.2；实测值500.3(M+H)+。
步骤E-化合物Int-17e和Int-17f的合成
将化合物Int-17d(48.5mg，0.097mmol)通过手性SFC拆分以提供第一洗脱的峰Int-17e(21.5mg，0.043mmol)和第二洗脱的峰Int-17f(21.8mg，0.044mmol)。SFC条件：Daicel@chiralpak AD-H柱(250*21mm，10μm)；含有0.2％DIPA的20％IPA；70mL/min。C26H24F3N3O4的LCMS分析计算值：499.2；实测值：500.3(M+H)+。
步骤F-化合物17A和17B的合成
向圆底烧瓶(50mL)中加入碳载Pd(22.37mg，0.021mmol)，随后加入在EtOH(12mL)中的Int-17f(21mg，0.042mmol)。给烧瓶配备氢气球。将系统脱气并用H2重填2次。然后将混合物在H2下在室温搅拌45min。结束后，将催化剂滤出。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过30g Isco C18金柱纯化，用0-100％乙腈/水(用0.05％TFA缓冲)作为洗脱剂，以提供化合物17A。C19H18F3N3O4的LCMS分析计算值：409.1；实测值410.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.61(d，J＝9.1Hz，1H)，7.18(d，J＝7.3Hz，1H)，7.12(d，J＝7.7Hz，1H)，7.05(d，J＝4.2Hz，1H)，6.58(t，J＝73.2Hz，1H)，6.05(d，J＝7.6Hz，1H)，5.33(s，1H)，4.84(s，1H)，3.26(s，3H)，2.55(d，J＝15.4Hz，1H)，2.24(t，J＝14.6Hz，2H)，1.95-1.93(m，2H)，1.77-1.74(m，1H)。
基本上按照用于制备实施例3的化合物17B的方法，从Int-17e制备化合物17A。C19H18F3N3O4的LCMS分析计算值：409.1；实测值410.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.61(d，J＝8.6Hz，1H)，7.31-6.96(m，3H)，6.57(t，J＝73.2Hz，1H)，6.03(d，J＝7.2Hz，1H)，5.33(s，1H)，4.84(s，1H)，3.26(s，3H)，2.55(d，J＝15.7Hz，1H)，2.24(t，J＝14.1Hz，2H)，2.0-1.9(m，2H)，1.77-1.74(m，1H)。
实施例4
化合物18A和18B的制备
7-羟基-1，5-二甲基-1-苯基-1，2，3，4，4a，5-六氢二吡啶并[1，2-b：2′，1′-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮
步骤A-化合物Int-18a的合成
在室温向Int-1c(5670mg，20.75mmol)和乙酰苯(5mL，41.5mmol)在无水二氧杂环己烷(40mL)中的搅拌悬浮液中加入TFA(1758μL，22.82mmol)。将混合物在80℃搅拌过夜。结束后，将混合物浓缩。将残余物重新溶解在40mL DCM中，随后加入TEA(3181μL，22.82mmol)。将混合物加载到330g硅胶快速柱上，用0-20％MeOH/DCM作为洗脱溶剂，以提供Int-18a。C22H21N3O3的LCMS分析计算值：375.2；实测值：376.2(M+H)+。
步骤B-化合物Int-18b的合成
在0℃向剧烈搅拌的Int-18a(5380mg，14.33mmol)在无水THF(18mL)中的溶液中加入烯丙基溴化镁(1.0M在乙醚中)(4.01E+04μL，40.1mmol)。将混合物在该温度搅拌15min。结束后，将反应通过加入饱和NH4Cl(～50mL)淬灭，并在EtOAc(100mL)和水(～50mL)之间分配。将水溶液用EtOAc萃取另外2次(2x80 mL)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过220g硅胶快速柱纯化，用0-100％EtOH-EtOAc(3∶1)/己烷作为洗脱溶剂，以提供Int-18b。C25H27N3O3的LCMS分析计算值：417.2；实测值：418.2(M+H)+。
步骤C-化合物Int-18c的合成
在N2下在室温向含有二环己基(2′，6′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-2-基)磷烷(S-phos)(703mg，1.731mmol)、氯(1，5-环辛二烯)铱(I)二聚体[Ir(cod)Cl]2(240mg，0.357mmol)和DCC(3682mg，17.84mmol)的350mL高压容器中加入在无水乙腈(70mL)中的Int-18b(2980mg，7.14mmol)和甲酸(1.1mL，28.6mmol)。将管形瓶用减压帽密封。将混合物温热至75℃过夜，然后在90℃保持3天。结束后，将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(～60mL)稀释，然后过滤。将固体用EtOAc/DCM(20mL/20mL)洗涤。将合并的滤液浓缩。将残余物通过120g硅胶快速柱纯化，用0-100％EtOH-EtOAc(3：1)/己烷作为洗脱溶剂，以提供Int-18c和Int-18d。C26H27N3O3的LCMS分析计算值：429.2；实测值：430.2(M+H)+。
步骤D-化合物Int-18d的合成
在室温向含有Int-18c(230mg，0.535mmol)在DMF(6mL)中的搅拌溶液的40-mL管形瓶中加入AcOH(609μL)。将管形瓶用减压帽密封。将混合物在120℃搅拌3天。结束后，将混合物冷却至室温，然后通过100g反相C18柱用0-100％乙腈-水(含有0.05％TFA缓冲液)纯化，以提供Int-18d。C26H27N3O3的LCMS分析计算值：429.2；实测值：430.3(M+H)+。
步骤E-化合物Int-18e和Int-18f的合成
将Int-18d(974mg，2.268mmol)用SFC拆分以提供第一洗脱的峰Int-18e和第二洗脱的峰Int-18f。SFC条件：Chiral OD-H柱(250*21mm，10μm)；45％EtOH；70mL/min。C26H27N3O3的LCMS分析计算值：429.2；实测值：430.3(M+H)+。
步骤F-化合物18A和18B的合成
向含有Int-18e(420mg，0.978mmol)的圆底烧瓶(150mL)中加入碳载钯(10％)(312mg，0.293mmol)，随后在N2下加入EtOH(80mL)。给烧瓶配备氢气球。将系统脱气并用H2重填2次。然后将混合物在室温搅拌50min。结束后，将催化剂滤出。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过150g C18反相柱纯化，用0-100％ACN/水作为洗脱溶剂，以提供18A。C19H21N3O3的LCMS分析计算值：339.2；实测值：340.6(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.58(d，J＝5.7Hz，2H)，7.38(d，J＝7.3Hz，3H)，6.52(d，J＝7.1Hz，1H)，5.73(d，J＝7.1Hz，1H)，5.30(s，1H)，3.23(s，3H)，2.60(d，J＝13.3Hz，2H)，2.30(t，J＝13.0Hz，1H)，1.89(dd，J＝24.2，13.9Hz，3H)，1.65(s，3H)。
基本上按照用于制备实施例4的化合物18A的方法，从Int-18f制备化合物18B。C19H21N3O3的LCMS分析计算值：339.2；实测值：340.6(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.59(d，J＝5.7Hz，2H)，7.40(d，J＝7.8Hz，3H)，6.71(d，J＝6.9Hz，1H)，6.13(d，J＝7.0Hz，1H)，5.36(s，1H)，3.33(s，3H)，3.26(s，2H)，2.67-2.59(m，1H)，2.34(t，J＝14.0Hz，1H)，1.99-1.87(m，3H)，1.65(s，3H)。
使用与在实施例4中描述的那些类似的程序，从适当的起始材料制备表2中的实施例。
表2
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实施例5
化合物56A、56B、56C和56D的制备
5-(环丙基甲基)-7-羟基-1-苯基-1,2,3,4，4a，5-六氢二吡啶并[1，2-b：2′，1′-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮
步骤A-化合物Int-56a的合成
将3-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲酸甲酯(5g，13.36mmol)在EtOH(50mL)中的溶液加入环丙基甲胺(4.70g，40.1mmol)中。将得到的反应在80℃搅拌8h。结束后，将混合物浓缩。将残余物通过220g硅胶快速柱纯化，用0-5％MeOH/DCM作为洗脱溶剂，以提供Boc-保护的中间体(5.5g，11.97mmol)。
在0℃将在DCM(50mL)中的上述中间体(5g，12.09mmol)加入TFA(12mL)中。将反应溶液在30℃搅拌1h。结束后，将混合物浓缩并通过220g硅胶快速柱纯化，用0-10％MeOH/DCM洗脱，以提供Int-56a。C17H19N3O3的LCMS分析计算值：313.1；实测值：314.1(M+H)+。
步骤B-化合物Int-56b的合成
在20℃在40mL密闭试管中向Int-56a(200mg，0.638mmol)在DMF(2.0mL)和AcOH(0.2mL)中的溶液中加入Int-1c(211mg，0.957mmol)。将反应在120℃搅拌4h。结束后，将其浓缩并通过50g硅胶快速柱用0-10％MeOH/DCM纯化，以提供Int-56b。C30H33N3O5的LCMS分析计算值：515.2；实测值：515.3(M+H)+。
步骤C-化合物Int-56c的合成
在-78℃在N2下向Int-56b(600mg，1.164mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入NaHMDS(2.327mL，2.327mmol)。将得到的混合物在该温度搅拌30分钟，随后加入SEMCl(0.248mL，1.396mmol)。将得到的反应缓慢地温热至室温2h。结束后，将其用NH4Cl(1N，20mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3x30 mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过80g硅胶快速柱纯化，用100％EtOAc作为洗脱溶剂，以提供Int-56c和Int-56d。C36H47N3O6Si的LCMS分析计算值：645.3；实测值：646.4(M+H)+。
步骤D-化合物Int-56d的合成
在20℃向Int-56c(160mg，0.248mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中加入K2CO3(41.1mg，0.297mmol)。将得到的混合物在该温度搅拌3h。结束后，加入水(10mL)。将混合物用EtOAc(3x10 mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供Int-56d。C34H45N3O5Si的LCMS分析计算值：603.3；实测值：604.3(M+H)+。
步骤E-化合物Int-56e的合成
在0℃向Int-56d(145mg，0.240mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入三乙胺(0.1mL，0.720mmol)和甲磺酰氯(0.054g，0.480mmol)。将得到的反应在室温搅拌30min。结束后，加入10mL DCM，并将混合物用15mL 0.5N HCl溶液和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并浓缩以提供粗产物。将粗制物不经纯化用于下一反应。
在25℃将在THF(2mL)中的上述粗制物(210mg，0.337mmol)加入TBAF(2.70mL，2.70mmol)中。将反应在50℃搅拌16h。结束后，将其浓缩并通过C18柱(YMC-Actus TriartC18150*30mm*5um)纯化，用10％-100％ACN/水(含有0.5％TFA调节剂)作为洗脱溶剂，以提供Int-56e。C28H29N3O3的LCMS分析计算值：455.2；实测值：456.2(M+H)+。
步骤F-化合物Int-56f和Int-56g的合成
将Int-23e(20mg，0.044mmol)用SFC拆分以提供第一洗脱的峰Int-56f和第二洗脱的峰Int-56g。SFC条件：Regis@Whelk O1柱(250*21mm，5μm)；含有0.1％NH3H2O作为调节剂的50％EtOH；70mL/min。C28H29N3O3的LCMS分析计算值：455.2；实测值：456.2(M+H)+。
步骤G-化合物56A和56B的合成
在20℃向Int-56f(7mg，0.015mmol)在乙腈(1mL)中的搅拌混合物中加入溴化镁(2.83mg，0.015mmol)。将混合物在N2气氛下在20℃搅拌2h。结束后，将其通过C18柱(YMC-ActusTriartC18150*30mm*5um)纯化，用10％-100％ACN/水(含有0.5％TFA调节剂)作为洗脱溶剂，以提供23A。C21H23N3O3的LCMS分析计算值：365.2；实测值：366.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.30(br s，5H)，7.10(d，J＝7.34Hz，1H)，5.95(d，J＝7.34Hz，1H)，5.53(br s，1H)，4.22(dd，J＝2.69，11.74Hz，1H)，4.15(dd，J＝8.07，14.67Hz，1H)，3.25-3.29(m，1H)，2.58(br d，J＝15.41Hz，1H)，2.24-2.32(m，2H)，1.97(br d，J＝13.69Hz，1H)，1.85-1.92(m，1H)，1.72-1.81(m，1H)，1.14-1.21(m，1H)，0.54-0.62(m，2H)，0.41-0.46(m，2H)。
基本上按照用于制备实施例5的化合物56A的方法，从Int-56g制备化合物56B。C21H23N3O3的LCMS分析计算值：365.2；实测值：366.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.30(br s，5H)，7.07(d，J＝7.58Hz，1H)，5.89(d，J＝7.58Hz，1H)，5.52(br s，1H)，4.12-4.23(m，2H)，3.24-3.30(m，1H)，2.57(br d，J＝15.41Hz，1H)，2.24-2.32(m，2H)，1.96(br d，J＝13.69Hz，1H)，1.88(br d，J＝13.69Hz，1H)，1.74(q，J＝13.78Hz，1H)，1.12-1.21(m，1H)，0.53-0.63(m，2H)，0.41-0.46(m，2H)。
步骤H-化合物Int-56h的合成
向Int-56b(350mg，0.679mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入K2CO3(113mg，0.815mmol)，并将其在20℃搅拌3h。反应结束后，加入水(10mL)。将混合物用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过80g硅胶快速柱纯化，用0-10％MeOH/DCM作为洗脱溶剂，以提供Int-56h。C28H31N3O4的LCMS分析计算值：473.2；实测值：474.2(M+H)+。
步骤I-化合物Int-56i的合成
在N2下向Int-56h(295mg，0.623mmol)在T3P(1586mg，2.492mmol)中的溶液中加入甲磺酸(59.9mg，0.623mmol)。将混合物在50℃搅拌16h。结束后，将反应混合物通过C18柱(YMC-Actus Triart C18150*30mm*5um)纯化，用10％-100％ACN/水(含有0.5％TFA调节剂)作为洗脱溶剂，以提供Int-56i。C28H29N3O3的LCMS分析计算值：455.2；实测值：456.2(M+H)+。
步骤J-化合物Int-56j和Int-56k的合成
将Int-56i(80mg，0.176mmol)通过SFC拆分以提供第一洗脱的峰Int-56j和第二洗脱的峰Int-56k。SFC条件：Daicel@chiralpak AD-H柱(250*30mm，10μm)；含有0.1％NH3H2O作为调节剂的30％EtOH；70mL/min。C28H29N3O3的LCMS分析计算值：455.2；实测值：456.2(M+H)+。
步骤K-化合物56C和56D的合成
在20℃向Int-56j(30mg，0.066mmol)在乙腈(1mL)中的搅拌混合物中加入溴化镁(12.12mg，0.066mmol)，并将其在N2气氛下在20℃搅拌2h。结束后，将反应混合物通过C18柱(YMC-Actus Triart C18150*30mm*5um)纯化，用10％-100％ACN/水(含有0.5％TFA调节剂)作为洗脱溶剂，以提供56C。C21H23N3O3的LCMS分析计算值：365.2；实测值：366.2(M+H)+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.29(d，J＝7.09Hz，1H)，7.20-7.27(m，1H)，7.15(br t，J＝7.46Hz，2H)，7.05(br d，J＝7.58Hz，2H)，6.89(d，J＝7.09Hz，1H)，5.39-5.44(m，1H)，4.71(br d，J＝6.36Hz，1H)，3.73(dd，J＝7.58，14.43Hz，1H)，3.28(br d，J＝6.85Hz，1H)，2.67(br d，J＝13.45Hz，1H)，2.46-2.59(m，1H)，2.19-2.43(m，3H)，1.87-1.97(m，1H)，1.06-1.17(m，1H)，0.49-0.62(m，2H)，0.38(br d，J＝2.93Hz，2H)。
基本上按照用于制备实施例5的化合物56C的方法，从Int-56k制备化合物56D。C21H23N3O3的LCMS分析计算值：365.2；实测值：366.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.31(d，J＝7.34Hz，1H)，7.20-7.27(m，1H)，7.15(br t，J＝7.46Hz，2H)，7.04(br d，J＝7.58Hz，2H)，6.92(d，J＝7.34Hz，1H)，5.40-5.44(m，1H)，4.71(br d，J＝6.36Hz，1H)，3.73(dd，J＝7.58，14.67Hz，1H)，3.26-3.30(m，1H)，2.67(br d，J＝13.45Hz，1H)，2.47-2.59(m，1H)，2.19-2.43(m，3H)，1.87-1.97(m，1H)，1.05-1.17(m，1H)，0.48-0.63(m，2H)，0.33-0.43(m，2H)。
实施例6
化合物57A和57B的制备
4-羟基-6-甲基-11-苯基-6a，7，8，9，10，11-六氢-3H-吡啶并[1′，2′：1，6][1，2，4]三嗪并[2，3-a]氮杂环庚三烯-3，5(6H)-二酮
步骤A-化合物Int-57a的合成
向镁(3.35g，138mmol)在无水THF(15mL)中的溶液中加入I2(2.335g，9.20mmol)和6-溴己-1-烯(2.5mL，18.40mmol)。将得到的混合物在80℃回流10min。将其冷却至室温。逐滴加入在无水THF(15mL)中的另外4当量的6-溴己-1-烯(10.0mL，73.6mmol)。将混合物在80℃搅拌1h。将反应冷却至室温，并将其直接用在下一步中(28.33mL在THF中，约2.165M)。
步骤B-化合物Int-57b的合成
在N2下向Int-1c(1g，3.66mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中加入苯甲醛(0.777g，7.32mmol)。将反应在80℃搅拌10h。结束后，将其浓缩。将残余物通过80g硅胶快速柱纯化，用0-100％MeOH/DCM作为洗脱溶剂，以提供Int-57b。C21H19N3O3的LCMS分析计算值：361.1；实测值：362.2(M+H)+。
步骤C-化合物Int-57c的合成
在0℃向Int-57b(100mg，0.277mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入Int-57a(1mL，2.147mmol，2.147M在THF中)，并在该温度搅拌1h。结束后，将其用NH4Cl水溶液(10mL)淬灭。将混合物用2x50mL EtOAc萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥并浓缩。将残余物通过80g硅胶快速柱纯化，用0-10％MeOH/DCM作为洗脱溶剂，以提供Int-57c。C27H31N3O3的LCMS分析计算值：445.2；实测值：446.3(M+H)+。
步骤D-化合物Int-57d的合成
在25℃向Int-57c(630mg，1.414mmol)在水(15mL)和t-BuOH(15mL)中的溶液中加入高碘酸钠(1512mg，7.07mmol)，然后加入锇酸钾(VI)二水合物(130mg，0.353mmol)。将混合物在室温搅拌30min。结束后，将其用Na2SO3水溶液(50mL)淬灭，并用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过120g硅胶快速柱纯化，用0-10％MeOH/DCM作为洗脱溶剂，以提供Int-57d。C26H29N3O4的LCMS分析计算值：447.2；实测值：448.1(M+H)+。
步骤E-化合物Int-57e的合成
向Int-57d(400mg，0.894mmol)在ACN(30mL)中的溶液中加入MsOH(0.174mL，2.68mmol)。将得到的反应在70℃搅拌2.5h。结束后，将混合物浓缩并用制备型HPLC使用Boston Green ODS(150*30mm*5um)柱和ACN/水(0.1％TFA调节剂)纯化，以提供Int-57e(150mg，0.349mmol)。C26H27N3O3的LCMS分析计算值：447.2；实测值：430.2(M+H)+。
步骤F-化合物Int-57f和Int-57g的合成
将Int-57e(250mg，0.582mmol)通过SFC拆分以提供第一洗脱的峰Int-57f和第二洗脱的峰Int-57g。SFC条件：Daicel@chiralpak IG柱(250*30mm，10μm)；含有0.1％NH3H2O的55％EtOH；80mL/min。C26H27N3O3的LCMS分析计算值：447.2；实测值：430.2(M+H)+。
步骤G-化合物57A和57B的合成
在25℃向Int-57f(80mg，0.186mmol)在ACN(5mL)中的溶液中加入MgBr2(171mg，0.931mmol)，并将混合物搅拌4h。结束后，加入MeOH(1mL)。将混合物通过制备型HPLC用Phenomenex Synergi C18柱(150*30mm*4um)纯化，使用0-100％ACN/水(含有0.1％TFA调节剂)作为洗脱溶剂，以提供57A(55.57mg，0.164mmol)。C19H21N3O3的LCMS分析计算值：339.1；实测值：340.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.85(d，J＝7.3Hz，1H)，7.17(br s，5H)，6.29(d，J＝7.3Hz，1H)，5.33(dd，J＝7.6，9.05Hz，1H)，4.79(br d，J＝10.8Hz，1H)，3.28(s，3H)，2.53-2.67(m，2H)，2.10-2.27(m，2H)，2.05(br dd，J＝3.67，13.94Hz，1H)，1.90-1.99(m，2H)，1.59-1.72(m，1H)。
基本上按照用于制备实施例6的化合物57A的方法，从Int-57g制备化合物57B。C19H21N3O3的LCMS分析计算值：339.1；实测值：340.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.85(d，J＝7.34Hz，1H)，7.17(br s，5H)，6.27(d，J＝7.3Hz，1H)，5.33(dd，J＝7.5，9.2Hz，1H)，4.79(br d，J＝10.5Hz，1H)，3.28(s，3H)，2.51-2.67(m，2H)，2.09-2.25(m，2H)，2.05(brdd,J＝3.8，13.8Hz，1H)，1.89-2.00(m，2H)，1.60-1.73(m，1H)。
实施例7
化合物58A、58B、58C和58D的制备
4-(苄氧基)-6-甲基-12-苯基-6，6a，7，8，9，10，11，12-八氢吡啶并[1′，2′：1，6][1,2，4]三嗪并[2，3-a]氮杂环辛四烯-3，5-二酮
步骤A-化合物Int-58a的合成
在0℃向苯甲醛(5g，47.1mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入烯丙基溴化镁(141mL，141mmol，1M在Et2O中)。将混合物在25℃搅拌4h。结束后，将混合物用NH4Cl水溶液(25mL)淬灭，并用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱用0-10％EtOAc/石油醚纯化，以提供Int-58a。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：7.26～7.35(m，5H)，5.77-5.85(m，1H)，5.12-5.18(m，2H)，4.72(d，J＝8Hz，1H)，2.48-2.52(m，2H)，2.16(brs，1H)。
步骤B-化合物Int-58b的合成
在0℃向1-苯基丁-3-烯-1-醇(500mg，3.37mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入TEA(0.940mL，6.75mmol)和甲磺酰氯(0.394mL，5.06mmol)，并将混合物在0℃搅拌1h。结束后，将混合物用水(10mL)淬灭，并用MTBE(3x10 mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供甲磺酸1-苯基丁-3-烯-1-基酯，将其不经进一步纯化用于下一步。
步骤C-化合物Int-58c的合成
在25℃向Int-1d(350mg，0.859mmol)在DMF(1mL)和AcOH(0.1mL)中的溶液中加入戊-4-烯醛(38.7mg，1.288mmol)。将溶液在120℃搅拌4h。结束后，将混合物过滤并浓缩。将粗产物通过12g快速硅胶柱纯化，用0～10％MeOH/DCM作为洗脱溶剂，以提供Int-58c。C19H21N3O3的LCMS分析计算值：339.2；实测值：340.2(M+H)+。
步骤D-化合物Int-58d的合成
在0℃向Int-58c(750mg，2.210mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入NaH(265mg，6.63mmol)和甲磺酸1-苯基丁-3-烯-1-基酯(750mg，3.31mmol)。将溶液在0℃搅拌1h。结束后，将反应用NH4Cl水溶液(5mL)淬灭并用水(20mL)稀释。将混合物用DCM(3x30 mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过40g快速硅胶柱纯化，用0～10％MeOH/DCM作为洗脱溶剂，以提供Int-58d。C29H31N3O3的LCMS分析计算值：469.2；实测值：470.2(M+H)+。
步骤E-化合物Int-58d-P1、Int-58d-P2、Int-58d-P3和Int-58d-P4的合成
将混合物Int-58d(200mg，0.426mmol)拆分以提供作为第一洗脱的异构体的Int-58d-P1和Int-58d-P2的混合物(110mg，0.223mmol)和作为第二洗脱的异构体的Int-58d-P3和Int-58d-P4的混合物(90mg，0.168mmol)。SFC条件：REGIS(s，s)WHELK-O1柱(250mm*30mm，5μm)；含有0.1％NH3H2O的55％EtOH；60mL/min。
将Int-58d-P1和Int-58d-P2的混合物(110mg，0.234mmol)通过SFC进一步分离以提供第一洗脱的峰Int-25d-P1和第二洗脱的峰Int-58d-P2。SFC条件：DAICEL CHIRALPAKAD-H(250mm*30mm，5μm)；含有0.1％NH3H2O的55％EtOH；65mL/min。C29H31N3O3的LCMS分析计算值：469.2；实测值：470.2(M+H)+。
将Int-58d-P3和Int-58d-P4的混合物(90mg，0.192mmol)通过SFC进一步分离以提供第一洗脱的峰Int-58d-P3和第二洗脱的峰Int-58d-P4。SFC条件：Phenomenex-Amylose-1(250mm*30mm，5μm)；含有0.1％NH3H2O的55％EtOH；50mL/min。C29H31N3O3的LCMS分析计算值：469.2；实测值：470.2(M+H)+。
步骤F-化合物Int-58e-P1、Int-58e-P2、Int-58e-P3和Int-58e-P4的合成
向Int-58d-P2(50mg，0.106mmol)在DCE(8mL)中的溶液中加入(1，3-二间三甲基苯基咪唑烷-2-亚基)(2-异丙氧基亚苄基)氯化钌(VI)(13.34mg，0.021mmol)。将反应混合物在45℃搅拌16h。结束后，将反应用水淬灭，并用DCM(3x10 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，用0-10％MeOH/DCM洗脱，以提供作为混合物的(Z)-4-(苄氧基)-6-甲基-12-苯基-6，6a，7,8，11，12-六氢吡啶并[1′，2′：1，6][1，2,4]三嗪并[2，3-a]氮杂环辛四烯-3，5-二酮。
将与另一批(150mg)合并的上述混合物通过YMC-Actus Pro C18(150mm*30mm 5μm)纯化，用ACN/水(含有0.1％TFA调节剂)作为洗脱溶剂，以提供混合物，将其通过制备型TLC进一步纯化，用0-10％MeOH/DCM洗脱，以提供作为第一峰的Int-58e-P1和作为第二峰的Int-58e-P2。C27H27N3O3的LCMS分析计算值：441.2；实测值：442.4(M+H)+。
基本上按照用于制备实施例7的化合物Int-58e-P1和Int-58e-P2的方法，从Int-58d-P3制备化合物Int-58e-P3和Int-58e-P4。C27H27N3O3的LCMS分析计算值：441.2；实测值：442.4(M+H)+。
步骤G-化合物58A、58B、58C和58D的合成
向Int-58e-P4(25mg，0.057mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中加入碳载Pd(24.10mg，0.011mmol)。将反应混合物在真空下脱气并用H2净化3次。将反应混合物在H2气球下在20℃搅拌1h。结束后，将反应过滤并通过制备型HPLC使用YMC-Actus Pro C18(150mm*30mm 5μm)柱纯化，用ACN/水(含有0.1％TFA调节剂)作为洗脱溶剂，以提供58D。C20H23N3O3的LCMS分析计算值：353.2；实测值：354.2(M+H)+。1H NMR(500MHZ，甲醇-d4)δ7.96(dd，J＝7.2，3.7Hz，1H)，6.78-7.61(m，5H)，6.64(br t，J＝7.2Hz，1H)，5.15(br d，J＝11.6Hz，1H)，4.57-4.66(m，1H)，3.00(s，3H)，2.32-2.48(m，1H)，1.55-2.09(m，8H)，1.23-1.39(m，1H)。
基本上按照用于制备实施例7的化合物58D的方法，从Int-58e-P1、Int-58e-P2和Int-58e-P3制备化合物58A、58B和58C。
58A：C20H23N3O3的LCMS分析计算值：353.2；实测值：354.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.83-8.06(m，1H)，7.02-7.36(m，5H)，6.37-6.66(m，1H)，5.13(br d，J＝9.6Hz，1H)，4.39-4.65(m，1H)，2.97-3.13(m，3H)，2.24-2.48(m，1H)，1.51-2.07(m，9H)，
58B：C20H23N3O3的LCMS分析计算值：353.2；实测值：354.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.84-7.99(m，1H)，6.98-7.54(m，5H)，6.49-6.75(m，1H)，5.15(br dd，J＝11.4，3.0Hz，1H)，4.43-4.64(m，1H)，2.98-3.10(m，3H)，2.30-2.46(m，1H)，1.54-2.10(m，8H)，1.31(brd，J＝10.7Hz，1H)，
58C：C20H23N3O3的LCMS分析计算值：353.2；实测值：354.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.65-7.87(m，1H)，6.87-7.27(m，5H)，6.29-6.55(m，1H)，4.90-5.11(m，1H)，4.20-4.49(m，1H)，2.83-3.01(m，3H)，2.12-2.32(m，1H)，1.38-1.92(m，9H)。
实施例8
化合物59A和59B的制备
7-羟基-4a，5-二甲基-1-苯基-1，2，3，4，4a，5-六氢二吡啶并[1，2-b：2′，1′-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮
步骤A-化合物Int-59b的合成
在0℃向Int-59b(1.2g，4.21mmol)在THF(130mL)中的溶液中加入烯丙基溴化镁(12.62mL，12.62mmol)。将反应温热至0℃并搅拌2h。结束后，将反应混合物用NH4Cl水溶液淬灭，然后用水(2mL)稀释，并用DCM(2x10 mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物使用40g硅胶快速柱在上纯化，用0-10％MeOH/DCM作为洗脱溶剂，以提供Int-59b。C18H21N3O3的LCMS分析计算值：327.2；实测值：328.2(M+H)+。
步骤B-化合物Int-59c的合成
在N2下向Int-59b(200mg，0.611mmol)在DCE(10mL)中的混合物中加入丙烯酸乙酯(0.455ml，4.28mmol)和Grubbs II(207mg，0.244mmol)。将混合物在58℃搅拌15h。结束后，将混合物浓缩。将残余物通过12g硅胶柱在上纯化，用0～10％MeOH/DCM作为洗脱溶剂，以提供Int-59c。C21H25N3O5的LCMS分析计算值：399.2；实测值：400.2(M+H)+。
步骤C-化合物Int-59d的合成
向Int-59c(200mg，0.501mmol)在MeOH(4mL)中的混合物中加入碳载钯(53.3mg，0.501mmol)。将混合物脱气并用H2重填并在20℃搅拌2h。结束后，将混合物通过硅藻土过滤。将滤液浓缩。将残余物通过24g硅胶柱在上纯化，用0-10％MeOH/DCM作为洗脱溶剂，以提供Int-59d。C21H27N3O5的LCMS分析计算值：401.2；实测值：402.2(M+H)+。
步骤D-化合物Int-59e的合成
在N2下向Int-59d(200mg，0.498mmol)在THF(4mL)中的混合物中加入甲基溴化镁(1.495mL，1.495mmol，3M在Et2O中)。将混合物在20℃搅拌0.5h。结束后，将反应混合物用NH4Cl水溶液(10mL)淬灭。将其用DCM(2x10 mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供Int-59e。将粗产物不经进一步纯化用于下一步。C20H24N3O4的LCMS分析计算值：371.2；实测值：372.2(M+H)+。
步骤E-化合物Int-59f的合成
在N2下向Int-59e(7mg，0.019mmol)在乙腈(1mL)中的混合物中加入甲磺酸(20mg，0.208mmol)。将混合物在70℃搅拌1.5h。结束后，将混合物浓缩。将将残余物通过制备型HPLC使用Phenomenex Synergi C18柱(150mm*30mm*4μm)纯化，用0-100％ACN/水(含有0.1％TFA调节剂)作为洗脱溶剂，以提供Int-59f。C20H23N3O3的LCMS分析计算值：353.2；实测值：354.2(M+H)+。
步骤F-化合物Int-59f-P1和Int-59f-P2的制备
将Int-59f(33.5mg，0.095mmol)通过SFC拆分以提供第一洗脱的峰Int-59f-P1和第二洗脱的峰Int-59f-P2。SFC条件：Daicel@chiralpak AD柱(250*30mm，10μm)；含有0.1％NH3H2O作为调节剂的40％IPA；60mL/min。C20H23N3O3的LCMS分析计算值：353.2；实测值：354.2(M+H)+。
步骤G-化合物59A和59B的合成
在20℃向Int-59f-P1(15mg，0.042mmol)在ACN(3mL)中的搅拌混合物中加入溴化镁(23.44mg，0.127mmol)。将混合物在N2气氛下在20℃搅拌2h。结束后，将反应用MeOH(0.2mL)淬灭。将其使用制备型HPLC在Phenomenex Synergi C18柱(150mm*30mm*4μm)上纯化，用0-100％ACN/水(含有0.1％TFA调节剂)作为洗脱溶剂，以提供59A。C19H21N3O3的LCMS分析计算值：339.2；实测值：340.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.01-7.50(m，5H)，6.01(d，J＝7.32Hz，1H)，4.12(dd，J＝2.90，11.75Hz，1H)，3.26(s，3H)，2.59(br dd，J＝2.52，15.34Hz，1H)，2.17-2.30(m，1H)，2.03-2.15(m，1H)，1.98(br d，J＝13.73Hz，1H)，1.86-1.94(m，1H)，1.72(tq，J＝3.47，13.61Hz，1H)，1.43(s，3H)。
基本上按照用于制备实施例8的化合物59A的方法，从Int-59f-P2制备化合物59B。C19H21N3O3的LCMS分析计算值：339.2；实测值：340.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.07-7.46(m，5H)，6.01(d，J＝7.32Hz，1H)，4.12(dd，J＝2.82，11.83Hz，1H)，3.20-3.29(m，3H)，2.59(dd，J＝2.67，15.34Hz，1H)，2.25(dq，J＝4.04，12.84Hz，1H)，2.05-2.16(m，1H)，1.98(td，J＝2.86，13.66Hz，1H)，1.85-1.93(m，1H)，1.66-1.78(m，1H)，1.40-1.46(m，3H)。
实施例9
化合物60A和60B的制备
6-羟基-4-甲基-1-苯基-2，3，3a，4-四氢-1H-吡啶并[2，1-f]吡咯并[1，2-b][1，2，4]三嗪-5，7-二酮
步骤A-化合物Int-60a的合成
在N2下向Int-1c(1g，3.66mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中加入苯甲醛(0.777g，7.32mmol)。将反应在80℃搅拌10h。结束后，将反应浓缩并通过40g硅胶快速柱纯化，用0～10％MeOH/DCM作为洗脱溶剂，以提供Int-60a。C21H19N3O3的LCMS分析计算值：361.1；实测值：362.2(M+H)+。
步骤B-化合物Int-60b的合成
将10-(3，5-二甲氧基苯基)-9-间三甲基苯基-1，3，6，8-四甲氧基吖啶-10-鎓四氟硼酸盐(8.87mg，0.014mmol)、Na2CO3(73.3mg，0.692mmol)和Int-60a(50mg，0.138mmol)在二氧杂环己烷(1384μL)中的溶液用N2鼓泡2分钟，随后加入1，1，1，3，3，3-六甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙硅烷-2-醇(36.6mg，0.138mmol)和3-溴-1，1-二甲氧基丙烷(101mg，0.553mmol)。将得到的混合物用Kessil Lamps(Kessil KSH1 50B Grow Light Blue(34w)，距离反应容器7cm，在20℃，15h)照射16h。结束后，将粗产物通过C18反相柱(YMC-ActusTriart C 18150*30mm*5um)用30-100％ACN/水(含有0.1％TFA调节剂)纯化，以提供Int-60b。C26H31N3O5的LCMS分析计算值：465.2；实测值：466.2(M+H)+。
步骤C-化合物Int-60c的合成
向Int-60b(10mg，0.021mmol)在ACN(1mL)和H2O(0.2mL)中的溶液中加入MsOH(4.18μL，0.064mmol)。将混合物在60℃搅拌2h。结束后，将反应混合物通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18150*30mm*5um)用30-100％ACN/水(含有0.1％TFA调节剂)直接纯化，以提供Int-60c。C24H23N3O3的LCMS分析计算值：401.2；实测值：402.0(M+H)+。
步骤D-化合物Int-60d和Int-60e的合成
将Int-27c(35mg，0.087mmol)通过SFC拆分以提供第一洗脱的峰Int-60d和第二洗脱的峰Int-60e。SFC条件：Daicel@chiralpak AD-H柱(250*30mm，5μm)；含有0.1％NH3H2O的30％EtOH；60mL/min。C24H23N3O3的LCMS分析计算值：401.2；实测值：402.0(M+H)+。
步骤E-化合物60A的合成
在25℃向Int-60d(17mg，0.042mmol)在ACN(2mL)中的溶液中加入溴化镁(39.0mg，0.212mmol)，并将其搅拌16h。结束后，将混合物用MeOH(0.2mL)稀释，并通过反相HPLC(Agela DuraShell C18150mm*25mm*5μm)纯化，用0-100％ACN/水(含有0.1％TFA调节剂)作为洗脱溶剂，以提供60A。C17H17N3O3的LCMS分析计算值：311.2；实测值：312.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.34-7.46(m，1H)，7.38(br d，J＝8.24Hz，4H)，7.07(d，J＝7.32Hz，1H)，6.23(d，J＝7.32Hz，1H)，5.41(d，J＝3.97Hz，1H)，4.30-4.52(m，1H)，2.50-2.72(m，3H)，2.12-2.19(m，1H)。
基本上按照用于制备实施例9的化合物60A的方法，制备化合物60B。C17H17N3O3的LCMS分析计算值：311.2；实测值：312.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.33-7.49(m，5H)，7.09(d，J＝7.48Hz，1H)，6.27(d，J＝7.32Hz，1H)，5.42(d，J＝4.12Hz，1H)，4.36-4.51(m，1H)，2.50-2.74(m，3H)，2.05-2.25(m，1H)。
实施例10
化合物61A和61B的制备
6-羟基-1，4-二甲基-1-苯基-2，3，3a，4-四氢-1H-吡啶并[2，1-f]吡咯并[1，2-b][1，2，4]三嗪-5，7-二酮
步骤A-化合物Int-61a的合成
在0℃向Int-17b(420mg，1.006mmol)在无水THF(12mL)中的搅拌溶液中逐滴加入9-硼杂二环[3.3.1]壬烷(0.5M在THF中)(8.05mL，4.02mmol)。将得到的溶液在0℃搅拌0.5h，然后在室温搅拌2h。将另外的9-BBN(0.5M在THF中)(4.02mL，2.012mmol)加入反应中。将得到的混合物在室温搅拌另外2h。结束后，向冷却的混合物中，在0℃逐滴加入醋酸钠(825mg，10.06mmol)在水(5mL)和过氧化氢(35％水溶液)(1.321mL，15.09mmol)中的溶液。将得到的混合物在0℃搅拌30min，然后在室温搅拌5h。然后将得到的反应在EtOAc(100mL)和水(25mL)之间分配。将水相用EtOAc萃取另外2次(2x50mL)。将合并的有机相用10％Na2S2O3水溶液(～50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过100g硅胶快速柱纯化，用0-100％EtOAc-EtOH/己烷(3：1)作为洗脱溶剂，以提供Int-61a。C25H29N3O4的LCMS m/z计算值：435.2；实测值436.4(M+H)+。
步骤B-化合物Int-61b的合成
在0℃向Int-61a(240mg，0.551mmol)在DCM(9184μL)中的搅拌悬浮液中加入戴斯-马丁氧化剂(280mg，0.661mmol)。将混合物在室温搅拌2h。结束后，将反应混合物用DCM(200mL)稀释，并用饱和NaHCO3(～50mL)洗涤，然后用10％Na2S2O3水溶液(～50mL)洗涤。将有机相分离，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以提供Int-61b。C25H27N3O4的LCMS m/z计算值：433.2；实测值434.4(M+H)+。
步骤C-化合物Int-61c的合成
在室温向Int-61b(100mg，0.231mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中加入AcOH(262μL)。然后将混合物在120℃搅拌2h。结束后，将混合物冷却至室温，然后通过反相HPLC使用Isco系统(RediSepRf Gold C18柱100g)纯化，用0-100％乙腈-水(用0.05％TFA缓冲)作为洗脱溶剂，以提供Int-61c的TFA盐形式(88mg，0.166mmol)。然后将以上产物重新溶解在DCM中，通过加入TEA(32ul，0.23mmol)进行中和，并通过快速色谱法使用Isco系统(40g硅胶金柱)重新纯化，用0-100％EtOAc-EtOH(3：1)/己烷作为洗脱溶剂，以提供Int-61c的游离碱形式。C25H25N3O3的LCMS m/z计算值：415.2；实测值416.3(M+H)+。
步骤D-化合物Int-61d和Int-61e的合成
将Int-28c(32mg，0.077mmol)通过SFC拆分以提供第一洗脱的峰Int-61d和第二洗脱的峰Int-61e。SFC条件：Daicel@chiralpak OJ-H柱(250*21mm，5μm)；含有0.2％DIPA的30％IPA；50mL/min。C25H25N3O3的LCMS m/z计算值：415.2；实测值416.3(M+H)+。
步骤E-化合物61A的合成
向圆底烧瓶中加入钯(10％在碳上)(17.93mg，0.017mmol)，随后加入在EtOH(12mL)中的Int-61d(14mg，0.034mmol)。给烧瓶配备氢气球。将系统脱气并用H2冲洗2次。将混合物在室温在H2下搅拌40min。结束后，将催化剂滤出，并将滤液浓缩。将残余物通过反相HPLC使用Gilson系统(Sunfire Prep 30x 150mm柱)纯化，用5-100％乙腈-水(用0.05％TFA缓冲)作为洗脱溶剂，以提供61A。C18H19N3O3的LCMS m/z计算值：325.1；实测值326.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.65(d，J＝8.1Hz，2H)，7.45(t，J＝7.5Hz，2H)，7.35(t，J＝7.0Hz，1H)，7.16(d，J＝7.4Hz，1H)，6.35(d，J＝7.4Hz，1H)，5.47(d，J＝3.7Hz，1H)，3.17(s，3H)，2.59(dd，J＝14.0，7.2Hz，1H)，2.51-2.41(m，1H)，2.40-2.30(m，1H)，2.23(dd，J＝12.5，7.8Hz，1H)，1.44(s，3H)。
基本上按照用于制备实施例10的化合物61A的方法，从Int-61e制备化合物61B。C18H19N3O3的LCMS m/z计算值：325.1；实测值326.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.65(d，J＝8.1Hz，2H)，7.46(t，J＝7.5Hz，2H)，7.36(t，J＝7.1Hz，1H)，7.23(d，J＝7.4Hz，1H)，6.48(d，J＝7.3Hz，1H)，5.49(d，J＝3.7Hz，1H)，3.33(s，9H)，3.18(s，3H)，2.60(dd，J＝14.2，7.3Hz，1H)，2.53-2.41(m，1H)，2.41-2.31(m，1H)，2.24(dd，J＝12.6，7.9Hz，1H)，1.44(s，3H)。
使用与在实施例10中描述的那些类似的程序，从适当的起始材料制备表3中的实施例。
表3
实施例11
化合物64A、64B、64C和64D的制备
2-烯丙基-1-(2-氯苯基)-7-羟基-5-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢二吡啶并[1，2-b：2′，1′-f][1，2，4]三嗪-6,8-二-酮
步骤A-化合物Int-64a的合成
在氮气下，在0℃将TMS-重氮甲烷(16.68ml，33.4mmol，2M)加入5-(2-氯苯基)-5-氧代戊酸(5.04g，22.24mmol)在DCM(50mL)和甲醇(16.6mL)的混合物中的溶液中。将混合物在0℃搅拌1h，然后浓缩。将残余物通过80g硅胶快速柱纯化，用0-50％EtOAc/己烷作为洗脱溶剂，以提供Int-64a。C12H13ClO3的LCMS分析计算值：240.1；实测值：241.2(M+H)+。
步骤B-化合物Int-64b的合成
在N2下在室温向Int-64a(4.64g，19.28mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(19.33mL，19.33mmol，1M)，随后加入3-溴丙-1-烯(3.50g，28.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。结束后，加入甲醇(10mL)。将混合物浓缩并加入饱和氯化铵水溶液(50mL)。将混合物用乙酸乙酯(2x100 mL)萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在80g硅胶快速柱上纯化，用0-100％EtOAc/己烷作为洗脱溶剂，以提供4-(2-氯苯甲酰基)庚-6-烯酸甲酯。然后将所述物质在手性AD-H柱(50x250mm，5um)上拆分，用10％MeOH作为洗脱溶剂，以提供Int-64b-峰1和Int-64b-峰2。C15H17ClO3的LCMS分析计算值：280.1；实测值：281.2(M+H)+。
步骤C-化合物Int-64c-峰1的合成
在0℃向Int-64b-峰1(993mg，3.54mmol)在THF(35.4mL)中的溶液中逐份加入LAH(189mg，4.98mmol)并搅拌1h。结束后，向以上反应中依次加入水(0.38mL)、15％NaOH(0.19mL)和水(0.95mL)。然后将其用EtOAc(10mL)稀释并加入无水MgSO4(4g)。将混合物在室温搅拌0.5h，过滤并浓缩以提供Int-64c-峰1。C14H19ClO2的LCMS分析计算值：254.1；实测值：277.3(M+Na)+。
基本上按照用于制备实施例11的化合物Int-64c-峰1的方法，制备化合物Int-64c-峰2。C14H19ClO2的LCMS分析计算值：254.1；实测值：277.2(M+Na)+。
步骤D-化合物Int-64d-峰1的合成
在0℃将戴斯-马丁氧化剂(3090mg，7.29mmol)加入Int-64c-峰1(928mg，3.64mmol)在二氯甲烷(36.40mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌3h。结束后，将反应过滤并浓缩。将残余物通过120g硅胶快速柱纯化，用0-100％EtOAc/己烷作为洗脱溶剂，以提供Int-64d-峰1。C14H15ClO2的LCMS分析计算值：250.08；实测值：251.15(M+H)+。
基本上按照用于制备实施例11的化合物Int-64d-峰1的方法，制备化合物Int-64d-峰2。C14H15ClO2的LCMS分析计算值：250.0；实测值：250.9(M+H)+。
步骤E-化合物Int-64e-峰1的合成
在密闭试管中，将Int-64d-峰1(710mg，2.83mmol)加入在DMF(5.5mL)和AcOH(0.550mL)中的1-氨基-3-(苄氧基)-N-甲基-4-氧代-1，4--二氢吡啶-2-甲酰胺(774mg，2.83mmol)中。将得到的反应在120℃搅拌1.5h。结束后，将反应冷却并浓缩。将残余物通过80g硅胶快速柱纯化，用0-10％MeOH/DCM作为洗脱溶剂，以提供Int-64e-峰1(1902mg，2.158mmol)。C28H28ClN3O4的LCMS分析计算值：505.18；实测值：506.26(M+H)+。
基本上按照用于制备实施例11的化合物Int-64e-峰1的方法，制备化合物Int-64e-峰2。C28H28ClN3O4的LCMS分析计算值：505.2；实测值：506.3(M+H)+。
步骤F-化合物Int-64f-峰1的合成
在0℃向Int-64e-峰1(199mg，0.393mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中加入DIEA(0.137mL，0.787mmol)，随后加入SEMCl(0.070mL，0.393mmol)。将得到的反应在室温搅拌16h。结束后，将其浓缩。将残余物通过40g硅胶快速柱纯化，用0-10％MeOH/DCM作为洗脱溶剂，以提供Int-64f-峰1。C34H42ClN3O5Si的LCMS分析计算值：635.26；实测值：636.52(M+H)+。
基本上按照用于制备实施例11的化合物Int-64f-峰1的方法，制备化合物Int-64f-峰2。C34H42ClN3O5Si的LCMS分析计算值：635.3；实测值：636.4(M+H)+。
步骤G-化合物Int-64g-峰1的合成
在N2下，将在二氯甲烷(4mL)和甲醇(2mL)的混合物中的Int-64f-峰1(193mg，0.303mmol)冷却至-5℃，然后加入NaBH4(9.18mg，0.243mmol)，并将混合物搅拌1.5h。结束后，将反应用0.4mL 1N HCl淬灭并浓缩。将残余物通过40g硅胶快速柱纯化，用0-10％MeOH/DCM作为洗脱溶剂，以提供Int-64g-峰1。C34H44ClN3O5Si的LCMS分析计算值：637.27；实测值：638.54(M+H)+。
基本上按照用于制备实施例11的化合物Int-64g-峰1的方法，制备化合物Int-64g-峰2。C34H44ClN3O5Si的LCMS分析计算值：637.3；实测值：638.4(M+H)+。
步骤H-化合物Int-64h-峰1的合成
将Int-64g-峰1(166mg，0.260mmol)在5.0mL DCM中的溶液冷却至0℃并加入三乙胺(0.181mL，1.30mmol)，随后加入甲磺酰氯(0.07mL，0.898mmol)。将反应在室温搅拌1.5h。结束后，将反应用二氯甲烷(20mL)稀释，并用水洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供Int-64h-峰1。C35H46ClN3O7SSi的LCMS分析计算值：715.25；实测值：716.36(M+H)+。
基本上按照用于制备实施例11的化合物Int-64h-峰1的方法，制备化合物Int-64h-峰2。C35H46ClN3O7SSi的LCMS分析计算值：715.3；实测值：716.4(M+H)+。
步骤I-化合物Int-64i-峰1a的合成
将四丁基氟化铵(1.577mL，1.577mmol，1M)加入Int-64h-峰1(226mg，0.315mmol)在5mL THF中的溶液中。将得到的反应在60℃加热2h。加入另外的四丁基氟化铵(1.577mL，1.577mmol，1M)，并将混合物加热1.5h。结束后，将得到的反应浓缩。将残余物通过24g硅胶快速柱纯化，用0-10％MeOH/DCM作为洗脱溶剂，以提供外消旋的物质。将所述物质使用手性AS-H柱(21x250mm，5μM)拆分，用40％IPA作为洗脱溶剂，以提供Int-64i-峰1a和Int-64i-峰1b。C28H28ClN3O3的LCMS分析计算值：489.18；实测值：490.35(M+H)+。
基本上按照用于制备实施例11的化合物Int-31i-峰1的方法，制备化合物Int-64i-峰2a和Int-64i-峰2b。C28H28ClN3O3的LCMS分析计算值：489.2；实测值：490.3(M+H)+。
步骤J-化合物64A的合成
向Int-64i-峰1a(20mg，0.041mmol)在1mL DMF中的溶液中加入氯化锂(17.30mg，0.408mmol)，并将其在100℃搅拌2.5h。结束后，将反应浓缩。将残余物通过制备型HPLC使用反相C18柱纯化，用0-100％乙腈/水(0.05％TFA调节剂)作为洗脱溶剂，以提供化合物64A。C21H22ClN3O3的LCMS分析计算值：399.1；实测值：400.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.83(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.48(td，J＝7.5，1.4Hz，1H)，7.41-7.25(m，2H)，7.06(d，J＝7.4Hz，1H)，5.95(d，J＝7.5Hz，1H)，5.65(dddd，J＝16.8，10.2，7.9，6.5Hz，1H)，5.33(t，J＝3.0Hz，1H)，5.02-4.95(m，1H)，4.95-4.87(m，1H)，4.79(d，J＝10.6Hz，1H)，3.26(s，3H)，2.58(dq，J＝15.4，3.2Hz，1H)，2.44-2.22(m，2H)，2.07-1.93(m，1H)，1.89-1.72(m，2H)，1.48(qd，J＝14.1，3.4Hz，1H)。
基本上按照用于制备实施例11的化合物64A的方法，制备化合物64B。C21H22ClN3O3的LCMS分析计算值：399.13；实测值：400.34(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.84(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.49(td，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.39-7.25(m，2H)，7.10(d，J＝7.4Hz，1H)，6.02(dd，J＝7.4，1.3Hz，1H)，5.65(dddd，J＝16.8，10.2，7.9，6.5Hz，1H)，5.35(t，J＝3.1Hz，1H)，4.98(ddd，J＝10.1，2.1，1.0Hz，1H)，4.92(dd，J＝17.0，1.8Hz，1H)，4.79(d，J＝10.6Hz，1H)，3.27(s，3H)，2.59(dq，J＝15.6，3.2Hz，1H)，2.33(dddt，J＝48.0，15.4，14.0，4.0Hz，2H)，2.07-1.93(m，1H)，1.89-1.73(m，2H)，1.48(tdd，J＝14.0，11.9，3.5Hz，1H)。
基本上按照用于制备实施例11的化合物64A的方法，制备化合物64C。C21H22ClN3O3的LCMS分析计算值：399.1；实测值：400.2(M+H)+.1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.84(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.49(td，J＝7.5，1.4Hz，1H)，7.35(ddd，J＝8.8，7.2，1.6Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，7.14(dd，J＝7.4，1.0Hz，1H)，6.08(dd，J＝7.4，1.6Hz，1H)，5.65(dddd，J＝16.8，10.2，7.9，6.5Hz，1H)，5.36(t，J＝3.1Hz，1H)，4.98(ddt，J＝10.1，2.0，1.0Hz，1H)，4.92(dd，J＝16.8，1.7Hz，1H)，4.80(d，J＝10.6Hz，1H)，3.27(s，3H)，2.59(dq，J＝15.6，3.2Hz，1H)，2.38(dtt，J＝10.5，8.1，4.1Hz，1H)，2.29(ddt，J＝17.3，15.5，3.7Hz，1H)，2.08-1.93(m，1H)，1.89-1.79(m，1H)，1.84-1.73(m，1H)，1.49(tdd，J＝14.1，11.9，3.5Hz，1H)。)。
基本上按照用于制备实施例11的化合物64C的方法，制备化合物64D。C21H22ClN3O3的LCMS分析计算值：399.1；实测值：400.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.84(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.49(td，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.35(ddd，J＝8.8，7.2，1.6Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.2，1.3Hz，1H)，7.15(d，J＝7.4Hz，1H)，6.09(d，J＝7.4Hz，1H)，5.65(dddd，J＝16.8，10.2，7.9，6.5Hz，1H)，5.36(t，J＝3.1Hz，1H)，5.02-4.94(m，1H)，4.99-4.87(m，1H)，4.80(d，J＝10.6Hz，1H)，3.27(s，3H)，2.60(dq，J＝15.5，3.2Hz，1H)，2.39(dtt，J＝10.5，8.1，4.1Hz，1H)，2.29(ddt，J＝15.5，14.0，3.6Hz，1H)，2.08-1.93(m，1H)，1.89-1.79(m，1H)，1.84-1.73(m，1H)，1.49(tdd，J＝14.1，11.9，3.5Hz，1H)。
实施例12
化合物65A和65B的制备
1-(2-氯苯基)-7-羟基-5-甲基-2-丙基-1，2，3，4，4a，5-六氢二吡啶并[1，2-b：2′，1′-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮
步骤A-化合物65A的合成
向Int64i-峰1a(33mg，0.067mmol)在5mL乙酸乙酯中的溶液中加入Pd/C(7.17mg，0.067mmol)。将混合物脱气，用H2冲洗并在H2气球下搅拌5h。将反应过滤并浓缩。将残余物通过制备型反相HPLC使用C18柱纯化，用乙腈/水(含有0.05％TFA调节剂)作为洗脱溶剂，以提供化合物65A。C21H24ClN3O3的LCMS分析计算值：401.2；实测值：402.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.81(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.48(td，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.37-7.25(m，2H)，7.13(dd，J＝7.4，3.4Hz，1H)，6.09--6.02(m，1H)，5.35(t，J＝3.1Hz，1H)，4.77(d，J＝10.5Hz，1H)，3.28(s，3H)，2.60(dq，J＝15.5，3.3Hz，1H)，2.35-2.22(m，2H)，2.08(dq，J＝14.0，3.8Hz，1H)，1.50--1.29(m，2H)，1.23--1.09(m，1H)，1.05(dtd，J＝14.4，9.6，4.7Hz，1H)，0.95(dddd，J＝13.6，10.0，6.2，3.3Hz，1H)，0.76(t，J＝7.3Hz，3H)。
基本上按照用于制备实施例12的化合物65A的方法，从Int-64i-峰1b制备化合物65B。C21H24ClN3O3的LCMS分析计算值：401.2；实测值：402.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.82(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.48(td，J＝7.5，1.4Hz，1H)，7.34(ddd，J＝8.7，7.2，1.6Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，7.15(d，J＝7.4Hz，1H)，6.09(d，J＝7.4Hz，1H)，5.36(t，J＝3.1Hz，1H)，4.77(d，J＝10.5Hz，1H)，3.28(s，3H)，2.60(dq，J＝15.5，3.3Hz，1H)，2.35-2.23(m，2H)，2.08(dq，J＝13.9，3.7Hz，1H)，1.51-1.29(m，2H)，1.16(dddd，J＝13.2，10.0，7.4，6.2Hz，1H)，1.05(dtd，J＝14.4，9.6，4.7Hz，1H)，0.95(dddd，J＝13.7，10.0，6.2，3.3Hz，1H)，0.76(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例13
化合物66A和66B的制备
1-(2-氯苯基)-7-羟基-2-(2-羟基乙基)-5-甲基-1，2，3，4，4a，5-六氢二吡啶并[1，2-b：2′，1′-f][1，2，4]三嗪-6,8-二酮
步骤A-化合物Int-66a1的合成
在N2下在0℃向Int 64i-峰1a(33.7mg，0.069mmol)在丙酮(0.5mL)和水(0.5mL)的混合物中的溶液中加入高碘酸钠(58.8mg，0.275mmol)，随后加入锇酸钾二水合物(1.014mg，2.75μmol)。将得到的混合物在室温搅拌2h。结束后，将反应过滤并浓缩。将残余物用乙酸乙酯溶解。将有机层用硫代硫酸钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供Int-66a1。C27H26ClN3O4的LCMS分析计算值：491.2；实测值：492.2(M+H)+。
基本上按照用于制备实施例13的化合物Int-66a1的方法，制备Int-66a2。C27H26ClN3O4的LCMS分析计算值：491.2；实测值：492.1(M+H)+。
步骤B-化合物Int-66b1的合成
在0℃向Int-66a1(30mg，0.061mmol)在DCM(4mL)和MeOH(2mL)的混合物中的溶液中加入硼氢化钠(2.307mg，0.061mmol)并搅拌1.5h。结束后，将反应用1N HCl(0.06mL)淬灭并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用0-10％MeOH/DCM作为洗脱溶剂，以提供Int-66b1。C27H28ClN3O4的LCMS分析计算值：493.2；实测值：494.4(M+H)+。
基本上按照用于制备实施例13的化合物Int-66b1的方法，制备Int-66b2。C27H28ClN3O4的LCMS分析计算值：493.2；实测值：494.1(M+H)+。
步骤C-化合物66A的合成
将氯化锂(45.3mg，1.06mmol)加入Int-66b1(26.4mg，0.053mmol)在2mL DMF中的溶液中。将反应在100℃搅拌4.5h。结束后，将混合物冷却并通过C18柱上的制备型反相HPLC纯化，用乙腈/水(含有0.05％TFA调节剂)作为洗脱溶剂，以提供化合物66A。C20H22ClN3O4的LCMS分析计算值：403.1；实测值404.2：(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.82(t，J＝7.9Hz，1H)，7.48(t，J＝7.5Hz，1H)，7.41-7.25(m，2H)，7.12(dd，J＝9.5，7.5Hz，1H)，6.02(dd，J＝20.0，7.4Hz，1H)，5.36(d，J＝2.7Hz，1H)，4.82(dd，J＝14.9，10.7Hz，1H)，4.34-4.24(m，1H)，3.47(t，J＝6.5Hz，1H)，3.28(s，3H)，2.61(ddd，J＝15.4，7.0，3.3Hz，1H)，2.44(dt，J＝10.5，5.3Hz，1H)，2.36-2.22(m，1H)，2.12(dq，J＝10.1，3.4Hz，1H)，1.68-1.38(m，2H)，1.25(q，J＝6.6Hz，1H)。
基本上按照用于制备实施例13的化合物66A的方法，制备化合物66B。C20H22ClN3O4的LCMS分析计算值：403.1；实测值：404.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.85-7.78(m，1H)，7.52-7.42(m，1H)，7.42-7.26(m，2H)，7.13(dd，J＝10.0，7.4Hz，1H)，6.08-5.99(m，1H)，5.36(q，J＝2.8Hz，1H)，4.82(dd，J＝14.8，10.6Hz，1H)，4.29(dd，J＝7.5，5.5Hz，1H)，3.50-3.42(m，1H)，3.28(s，3H)，2.61(ddq，J＝13.7，6.4，3.2Hz，1H)，2.44(qt，J＝9.9，5.1Hz，1H)，2.36-2.24(m，1H)，2.12(ddq，J＝13.8，7.1，3.7Hz，1H)，1.62-1.39(m，2H)，1.33-1.21(m，1H)。
实施例14
化合物67的制备
1-(2-氯苯基)-7-羟基-2-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，2，3，4，4a，5-六氢二吡啶并[1，2-b：2′，1′-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮
步骤A-化合物Int-67a的合成
在N2下向化合物66A(3.6mg，6.95μmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入氢化钠(1.668mg，0.042mmol)，随后加入碘甲烷(1.912μL，0.03mmol)，并将其在室温搅拌16h。结束后，将得到的反应过滤并通过C18柱上的制备型反相HPLC纯化，用0-100％乙腈/水(含有0.05％TFA调节剂)作为洗脱溶剂，以提供Int-67a。C22H26ClN3O4的LCMS分析计算值：431.2；实测值：432.2(M+H)+。
步骤B-化合物67的合成
将氯化锂(4.658mg，0.110mmol)加入Int-67a(2mg，0.0037mmol)在2mL DMF中的溶液中，并将其加热至100℃保持2.5h。结束后，将混合物浓缩。将残余物通过C18柱上的制备型反相HPLC纯化，用0-100％乙腈/水(含有0.05％TFA调节剂)作为洗脱溶剂，以提供化合物67。C21H24ClN3O4的LCMS分析计算值：417.2；实测值：418.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.80(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.46(td，J＝7.4，1.3Hz，1H)，7.32(td，J＝7.7，7.2，1.6Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，7.02(d，J＝7.5Hz，1H)，5.87(d，J＝7.5Hz，1H)，5.32(t，J＝3.1Hz，1H)，4.78(d，J＝10.7Hz，1H)，3.28-3.18(m，4H)，2.58(dd，J＝15.4，3.2Hz，1H)，2.40(d，J＝11.2Hz，1H)，2.33-2.21(m，1H)，2.08(dd，J＝13.8，3.8Hz，1H)，1.54-1.42(m，1H)，1.31(s，2H)，1.31-1.20(m，1H)。
实施例15
化合物68A、68B、68C、68D的制备
3，3-二氟-7′-羟基-5′-甲基-1′-苯基-3′，4′，4a′，5′-四氢-1′H-螺[环戊烷-1，2′-二吡啶并[1，2-b：2′，1′-f][1，2，4]三嗪]-6′，8′-二酮
步骤A-化合物Int-68a的合成
在0℃向3，3-二氟环戊烷-1-甲酸(10g，66.6mmol)在250mL DCM中的溶液中加入HATU(25.3g，66.6mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(25.8g，200mmol)。将溶液在室温搅拌过夜。结束后，将反应混合物用水(～100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过220g硅胶柱纯化，用0-80％EtOAc/己烷作为洗脱溶剂，以提供Int-68a。C8H13F2NO2的LCMS分析计算值：193.19；实测值：194.4(M+H)+。
步骤B-化合物Int-68b的合成
在N2下，将Int-68a(10.5g，54.3mmol)溶解在200mL THF中，然后在0℃加入苯基溴化镁(70.7mL,1M，70.7mmol)。将反应在室温搅拌24小时。结束后，加入饱和NH4Cl(～100mL)，并将有机层用EtOAc(200mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(NaSO4)，过滤并浓缩。将残余物通过220g硅胶柱纯化，用0-80％EtOAc/己烷作为洗脱溶剂，以提供Int-68b。C12H12F2O的LCMS分析计算值：210.22；实测值：211.1(M+H)+。
步骤C-化合物Int-68c的合成
在N2下，在0℃向Int-68b(2.508g，11.93mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入丙烯酸叔丁酯(1.77g，13.50mmol)，随后加入叔丁醇钠(6.75mL，2M，13.50mmol)。将得到的反应搅拌2小时。结束后，将混合物倒入NH4Cl水溶液中，并用EtOAc(30mL)萃取。将有机层用盐水(15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过80g硅胶柱纯化，用0-50％EtOAc/己烷作为洗脱溶剂，以提供Int-68c。C19H24F2O3的LCMS分析计算值：338.39；实测值：361.01(M+Na)+。
步骤D-化合物Int-68d的合成
在0℃向Int-68c(1.705g，5.04mmol)在THF(45mL)中的溶液中加入LAH(0.269g，7.09mmol)。将反应在室温搅拌90分钟。结束后，将其用0.54mL H2O、0.27mL 15％NaOH、1.35mL H2O淬灭，然后用EtOAc(25mL)稀释，并与MgSO4(5g)一起在室温搅拌1h。将其过滤并浓缩以提供Int-68d。C15H20F2O2的LCMS分析计算值：270.32；实测值：253.2(M-OH)+。
步骤E-化合物Int-68e的合成
在0℃将戴斯-马丁氧化剂(4971mg，11.72mmol)加入Int-68d(1440mg，5.33mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌2h。结束后，将反应过滤并浓缩。将残余物通过80g硅胶快速柱纯化，用0-100％EtOAc/己烷作为洗脱溶剂，以提供Int-68e。C15H16F2O2的LCMS分析计算值：266.11；实测值：267.2(M+H)+。
步骤F-化合物Int-68f的合成
向Int-68e(528mg，1.98mmol)在DMF(8.5mL)中的溶液中加入乙酸(0.9mL)，随后加入1-氨基-3-甲氧基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-甲酰胺(391mg，1.983mmol)，并在120℃加热2.5h。结束后，将混合物浓缩。将残余物通过80g硅胶柱用0-10％MeOH/CH2Cl2纯化，以提供Int-1f。C23H25F2N3O4的LCMS分析计算值：445.18；实测值：446.2(M+H)+。
步骤G-化合物Int-68g的合成
向Int-68f(633mg，1.42mmol)在三氟乙醇(15mL)中的溶液中加入三乙基甲硅烷(1.362mL，8.53mmol)和三氟甲磺酸(0.757mL，8.53mmol)，然后将混合物在35℃搅拌16h。将反应冷却并用饱和NaHCO3水溶液(16mL)中和。将混合物用DCM萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物首先通过120g硅胶柱用0-10％MeOH/CH2Cl2纯化，然后通过制备型HPLC使用SunFire C18 OBD Prep柱(19x100mm，5μm)和ACN/水(含有0.05％TFA调节剂)纯化，以提供外消旋的Int-68g。将所述物质使用AS-H(21x250mm，5μm)手性柱拆分，用70mL/min的25％EtOH(含有0.2％DIPA)作为洗脱溶剂，以提供Int-68g-峰1、Int-68g-峰2、Int-68g-峰3和Int-68g-峰4。C23H25F2N3o3的LCMS分析计算值：429.19；实测值：430.2(M+H)+。
步骤H-化合物68A、68B、68C和68D的合成
在室温将氯化锂(47mg，1.1mmol)加入Int-68g-峰1(4mg，9.31μmol)在DMF(1mL)中的搅拌混合物中。将混合物在100℃搅拌5小时。结束后，将混合物冷却。将残余物通过在SunFire C18 OBD Prep柱(19x100 mm，5μm)上的制备型HPLC纯化，用ACN/水(含有0.05％TFA调节剂)作为洗脱溶剂，以提供化合物68A。C22H23F2N3O3的LCMS分析计算值：415.17；实测值：416.17(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.93(d，J＝7.9Hz，1H)，7.77(d，J＝7.4Hz，1H)，7.43(t，J＝7.5Hz，1H)，7.35(t，J＝7.4Hz，1H)，7.21(t，J＝7.5Hz，1H)，6.93(d，J＝7.6Hz，1H)，6.02(d，J＝7.4Hz，1H)，5.37(t，J＝2.8Hz，1H)，4.40(s，1H)，3.26(s，3H)，2.91(ddd，J＝13.6，9.0，4.0Hz，1H)，2.50-2.34(m，2H)，2.09(t，J＝13.0Hz，1H)，2.00-1.88(m，3H)，1.88-1.68(m，3H)。
基本上按照用于制备实施例15的68A的方法，制备68B。C22H23F2N3O3的LCMS分析计算值：415.17；实测值：416.17(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.95-7.79(m，2H)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，7.33(t，J＝7.4Hz，1H)，7.21(t，J＝7.4Hz，1H)，7.00(d，J＝7.5Hz，1H)，6.06(d，J＝7.4Hz，1H)，5.37(t，J＝2.9Hz，1H)，4.40(s，1H)，3.26(s，3H)，3.22-2.97(m，1H)，2.51(dq，J＝15.8，3.1Hz，1H)，2.44-2.22(m，2H)，1.97-1.71(m，3H)，1.60(t，J＝7.5Hz，2H)，1.11(tdd，J＝21.0，13.0，8.6Hz，1H)。
基本上按照用于制备实施例15的68A的方法，制备68C。C22H23F2N3O3的LCMS分析计算值：415.17；实测值：416.17(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.93(d，J＝7.7Hz，1H)，7.77(d，J＝7.4Hz，1H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.35(t，J＝7.4Hz，1H)，7.21(t，J＝7.4Hz，1H)，6.93(d，J＝7.5Hz，1H)，6.01(d，J＝7.4Hz，1H)，5.37(t，J＝2.8Hz，1H)，4.40(s，1H)，3.25(s，3H)，2.91(ddd，J＝13.6，9.1，4.0Hz，1H)，2.52-2.32(m，2H)，2.18-2.03(m，1H)，2.01-1.90(m，2H)，1.90-1.64(m，4H)。
基本上按照用于制备实施例15的68A的方法，制备68D。C22H23F2N3O3的LCMS分析计算值：415.17；实测值：416.19(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.86(d，J＝7.4Hz，2H)，7.41(t，J＝7.5Hz，1H)，7.34(t，J＝7.4Hz，1H)，7.21(t，J＝7.3Hz，1H)，7.00(d，J＝7.5Hz，1H)，6.07(d，J＝7.4Hz，1H)，5.37(t，J＝2.8Hz，1H)，4.41(s，1H)，3.27(s，3H)，3.18-3.06(m，1H)，2.51(dq，J＝15.9，3.1Hz，1H)，2.39-2.25(m，2H)，1.91-1.74(m，3H)，1.60(t，J＝7.6Hz，2H)，1.11(tdd，J＝21.1，13.3，8.7Hz，1H)。
使用与在实施例15中描述的那些类似的程序，从适当的起始材料制备表4中的实施例。
表4
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实施例16
化合物130A和130B的制备
7-羟基-3-异丁基-5-甲基-1-苯基-1，2，3，4，4a，5-六氢二吡啶并[1，2-b：2′，1′-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮
步骤A-化合物Int-130a的合成
在N2下在-78℃将4-异丁基二氢-2H-吡喃-2,6(3h)-二酮(0.8g，4.70mmol)在甲苯(25mL)中的溶液加入(-)-司巴丁(1.404mL，6.11mmol)和苯基氯化镁(3.06mL，6.11mmol)在甲苯(15mL)中的混合物中。将混合物搅拌7h，然后将其用饱和的氯化铵溶液(12mL)和2NNaOH(47mL)淬灭。将混合物用50mL乙醚萃取。将水层用6NHCl酸化至pH2。将其用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供Int-130a。C15H20O3的LCMS分析计算值248.1；实测值：249.4(M+H)+。
步骤B-化合物Int-130b的合成
在0℃将TMS-重氮甲烷(3.56mL，7.13mmol)加入在DCM(9.0mL)和MeOH(3.0mL)的混合物中的Int-130a(885mg，3.56mmol)中。将得到的反应搅拌1小时。结束后，将其浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用0-100％EtOAc/己烷作为洗脱溶剂，以提供510mg外消旋的物质。将外消旋的化合物在手性AD-H(21x250mm，5μm)柱上拆分，用5％IPA(0.1％DIPA)作为洗脱溶剂，以提供Int-130b-峰1和Int-130b-峰2。C16H22O3的LCMS分析计算值：262.2；实测值：263.3(M+H)+。
步骤C-化合物Int-130c的合成
在N2下在0℃将氢化铝锂(39mg，1.028mmol)加入Int-130b-峰1(181.4mg，0.691mmol)在THF(10mL)中的溶液中。将混合物在该温度搅拌1h。结束后，依次加入水(0.08mL)、15％NaOH溶液(0.04mL)和水(0.2mL)。将其用乙酸乙酯(50mL)稀释并加入MgSO4(2g)。将混合物在室温搅拌0.5h。将其过滤并浓缩以提供Int-130c。C15H24O2的LCMS分析计算值：236.2；实测值：260.2(M+Na)+。
步骤D-化合物Int-130d的合成
在0℃将戴斯-马丁氧化剂(607mg，1.430mmol)加入Int-130c(169mg，0.715mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。将得到的反应在室温搅拌1h。结束后，将反应过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用0-100％EtOAc/己烷作为洗脱溶剂，以提供Int-130d。C15H20O2的LCMS分析计算值：232.2；实测值：233.3(M+H)+。
步骤E-化合物Int-130e的合成
将Int-130d(0.0536g，0.231mmol)和1-氨基-3-(苄氧基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲酰胺(0.063g，0.231mmol)在DMF(2.5mL)与乙酸(0.25mL)中的溶液在密闭试管中在120℃加热2h。结束后，将反应混合物浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用0-10％MeOH/DCM作为洗脱溶剂，以提供Int-130e。C29H33N3O4的LCMS分析计算值：487.3；实测值：488.4(M+H)+。
步骤F-化合物Int-130f的合成
在0℃向Int-130e(41mg，0.084mmol)在DCM(5.0mL)中的溶液中加入DIEA(0.032mL，0.185mmol)，随后加入SEMCl(0.016mL，0.092mmol)。将反应在室温搅拌1.5h。结束后，将反应浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用0-10％MeOH/DCM作为洗脱溶剂，以提供Int-130f。C35H47N3O5Si的LCMS分析计算值：617.3；实测值：618.5(M+H)+。
步骤G-化合物Int-130g的合成
将在DCM(2mL)和MeOH(1mL)的混合物中的Int-130f(39.5mg，0.064mmol)在0℃并加入NaBH4(4.84mg，0.128mmol)。将得到的混合物在该温度搅拌2h。结束后，将反应浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用0-10％MeOH/DCM作为洗脱溶剂，以提供Int-130g。C35H49N3O5Si的LCMS分析计算值：619.3；实测值：620.3(M+H)+。
步骤H-化合物Int-130h的合成
将在DCM(3.0mL)中的Int-130g(37.2mg，0.060mmol)冷却至0℃，随后加入三乙胺(0.042mL，0.300mmol)和甲磺酰氯(0.014mL，0.180mmol)。将反应在室温搅拌1.5h。结束后，将反应用DCM(15mL)稀释，并用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供Int-130h。C35H48ClN3O4Si的LCMS分析计算值：437.3；实测值：638.3(M+H)+。
步骤I-化合物Int-130i的合成
在室温将四丁基氟化铵(0.501mL，0.501mmol)加入Int-130h(64mg，0.100mmol)在THF(5mL)中的溶液中。将得到的混合物在60℃加热16h。结束后，将反应浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用0-10％MeOH/DCM作为洗脱溶剂，以提供Int-130i(20mg，0.057mmol)。将Int-130i使用手性AD-H柱(21x250mm，5μμm)拆分，用30％IPA(0.2％DIPA)作为洗脱溶剂，以提供Int-130i-峰1和Int-130i-峰2。C29H33N3O3的LCMS分析计算值：471.2；实测值：472.3(M+H)+。
步骤J-化合物130A的合成
向Int-130i-峰1(3mg，0.0064mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入氯化锂(8.08mg，0.19mmol)，并将混合物在100℃搅拌3h。结束后，将反应浓缩。将残余物通过C18柱上的制备型反相HPLC纯化，用ACN/水(0.05％TFA调节剂)作为洗脱溶剂，以提供化合物130A。C22H27N3O3的LCMS分析计算值：381.2；实测值：382.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.30(s，b，5H)，7.13(d，J＝7.4Hz，1H)，5.86(d，J＝7.4Hz，1H)，5.35-5.25(m，1H)，4.40(dd，J＝11.6，2.5Hz，1H)，3.20(s，3H)，2.59-2.41(m，3H)，2.21(s，b，1H)，1.95-1.85(m，1H)，1.70(dt，J＝13.6，6.6Hz，1H)，1.61(ddd，J＝15.2，9.2，6.1Hz，1H)，1.49(dt，J＝13.9，7.2Hz，1H)，0.98(dd，J＝19.8，6.5Hz，6H)。
基本上按照用于制备实施例16的化合物130A的方法，制备化合物130B。C22H27N3O3的LCMS分析计算值：381.2；实测值：382.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.72(s，1H)，7.46(s，1H)，7.32(t，J＝7.3Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.07(d，J＝7.4Hz，1H)，6.75(s，1H)，5.92(d，J＝7.3Hz，1H)，5.34(s，1H)，4.31(d，J＝10.5Hz，1H)，3.26(s，3H)，2.54(d，J＝12.6Hz，1H)，2.07-1.86(m，4H)，1.76(tt，J＝13.7，6.8Hz，1H)，1.31(t，J＝6.4Hz，2H)，0.98(t，J＝6.3Hz，6H)。
实施例17
化合物131A、131B、131C、131D、131E和131F的制备
5-乙基-7-羟基-10-(甲氧基甲基)-1-苯基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4，4a，5-六氢二吡啶并[1，2-b：2′，1′-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮
步骤A-化合物Int-131a的合成
在N2下，将3-(苄氧基)-4-氧代-6-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-4H-吡喃-2-甲酸(5g，13.87mmol)溶解在100mL 1：1MeOH/CH2Cl2中，然后冷却至0℃。逐滴加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(6.94ml，13.87mmol)。将得到的混合物在0℃搅拌。结束后，将其浓缩以提供Int-131a。将粗制物不经进一步纯化地使用。C20H22O7的LCMS分析计算值：374.3；实测值：375.2(M+H)+。
步骤B-化合物Int-131b的合成
在室温在N2下向Int-131a(5.1g，13.62mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中加入氯化氢/二氧杂环己烷(10.22mL，40.9mmol)。将反应在该温度搅拌1小时。结束后，将其浓缩。将残余物用100mL EtOAc稀释，随后用100mL饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经MgSO4干燥并浓缩以提供Int-131b。C15H14O6的LCMS分析计算值：290.2；实测值：291.0(M+H)+。
步骤C-化合物Int-131c的合成
在0℃向Int-131b(5g，17.23mmol)在DMF(150mL)中的搅拌溶液中加入碘甲烷(2.93g，20.67mmol)，随后加入氢化钠(0.827g，20.67mmol)。将得到的混合物在该温度搅拌1小时。结束后，将其缓慢地用100mL水淬灭。将混合物用2x100mL EtOAc萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥并浓缩。将残余物通过120g硅胶柱纯化，用0-10％MeOH/DCM作为洗脱溶剂，以提供Int-131c。C16H16O6的LCMS分析计算值：304.3；实测值：305.0(M+H)+。
步骤D-化合物Int-131d的合成
将吡啶鎓-对甲苯磺酸盐(4.68g，18.63mmol)和Int-131d(2.1g，6.90mmol)在DMA(40mL)中的溶液加热至60℃。此后，历时10min将肼基甲酸叔丁酯(1.277g，9.66mmol)在DMA(10mL)中的溶液缓慢地加入反应溶液中。将反应溶液在60℃搅拌48小时。结束后，向混合物中加入50mL水。将其用2x50mL EtOAc萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用120g硅胶柱纯化，使用0-100％EtOAc/己烷作为洗脱溶剂，以提供Int-131d。C21H26N2O7的LCMS分析计算值：418.4；实测值：419.2(M+H)+。
步骤E-化合物Int-131e的合成
将Int-131d(1.2g，2.87mmol)和乙胺/THF(14.34mL，28.7mmol)的混合物在80℃加热过夜。结束后，将其浓缩。向以上残余物中，加入5mL DCM和5mL TFA。将其在室温搅拌2小时，然后将其浓缩。将得到的残余物加载到100g C18反相柱上，用0-40％ACN/水(0.05％TFA调节剂)洗脱，以提供Int-131e。C17H21N3O4的LCMS分析计算值：331.4；实测值：332.1(M+H)+。
步骤F-化合物Int-131f的合成
在20mL密封微波管中混合Int-131e(240mg，0.724mmol)和4-苯甲酰基-6，6，6-三氟己醛。将反应在120℃搅拌2.5小时。结束后，将反应冷却并浓缩。将残余物通过ISCORedi-Sep 24柱上的MPLC ISCO Combi-flash纯化，用0-10％CH2Cl2/MeOH洗脱，以提供Int-131f。C30H32F3N3O5的LCMS分析计算值：571.6；实测值：572.4(M+H)+。
步骤G-化合物Int-131g的合成
在N2下，在0℃向Int-131f(590mg，1.032mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入DIEA(0.397mL，2.271mmol)和SEM-Cl(0.201mL，1.135mmol)。将反应在25℃搅拌过夜，然后将其浓缩。将残余物通过在ISCO Redi-Sep 40g柱上的MPLC ISCO Combi-flash纯化，用0-10％CH2Cl2/MeOH洗脱，以提供Int-131g。C36H46F3N3O6Si的LCMS分析计算值：304；实测值：305.0(M+H)+。
步骤H-化合物Int-131h的合成
在N2下，在0℃向Int-131g(680mg，0.969mmol)在DCM(10mL)/MeOH(5mL)中的溶液中加入NaBH4(36.7mg，0.969mmol)。将反应在室温搅拌1.5小时。结束后，将反应冷却回0℃并用1N HCl(0.5mL)淬灭然后浓缩。将残余物通过在ISCO Redi-Sep 40g柱上的MPLC ISCOCombi-flash纯化，用0-10％CH2Cl2/MeOH洗脱以提供Int-131h。C36H48F3N3O6Si的LCMS分析计算值：703.8；实测值：704.6(M+H)+。
步骤I-化合物Int-131i的合成
在N2下，在0℃向Int-131h(605mg，0.860mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入TEA(599μL，4.30mmol)，随后加入Ms-Cl(201μL，2.58mmol)。将反应在室温搅拌1.0h。结束后，将反应用DCM(15mL)稀释，然后用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以产生Int-131i，将其不经纯化用于下一步。C37H40F3N3O8SSi的LCMS分析计算值：781.9；实测值：782.4(M+H)+。
步骤J-化合物Int-131j的合成
在N2下，在60℃向Int-131i(712mg，0.911mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入TBAF/THF(3.821μL，3.821mmol)。将反应在该温度搅拌4.0小时，冷却并浓缩。将残余物通过在ISCO Redi-Sep 40g柱上的MPLC ISCO Combi-flash纯化，用0-20％CH2Cl2/MeOH洗脱以提供2个级分。对两个级分进行SFC拆分。较小极性的级分从SFC拆分产生2个峰Int-131j-峰1和Int-131j-峰2。较大极性的级分从SFC拆分产生4个峰Int-131j-峰3、Int-131j-峰4、Int-131j-峰5和Int-131j-峰6。(SFC条件：Daicel@chiralpak OD-H柱(250*21mm，5μm)；含有0.1％DIEA的35％EtOH；70mL/min)。C30H32F3N3O4的LCMS分析计算值：555.6；实测值：556.5(M+H)+。
步骤K-化合物Int-131h的合成
将Int-131j-峰1(7mg，0.013mmol)溶解在MeOH(1mL)中。将烧瓶用氮气净化2次，随后加入Pd/C(9.39mg，8.82μmol)。将其用氢气净化3次并在H2气球下搅拌1小时。将得到的反应混合物通过注射器式过滤器过滤，然后浓缩。将残余物通过制备型HPLC反相(C-18柱)纯化，用0-90％乙腈/水(含有0.1％TFA调节剂)洗脱以提供131A。C23H26F3N3O4的LCMS分析计算值：465.4；实测值：466.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.34-6.85(m，6H)，5.27(s，1H)，4.93(d，J＝13.2Hz，1H)，4.63(d，J＝13.2Hz，1H)，4.57(s，1H)，3.59(s，3H)，2.93-2.81(m，2H)，2.51(s，3H)，1.97(d，J＝9.7Hz，1H)。
基本上按照用于制备实施例17的化合物131A的方法，制备化合物131B。C23H26F3N3O4的LCMS分析计算值：465.4；实测值：466.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.33-6.92(m，6H)，5.29(s，1H)，4.95(d，J＝13.4Hz，1H)，4.68(d，J＝13.4Hz，1H)，4.56(s，1H)，3.60(s，3H)，2.93-2.68(m，3H)，2.52(s，3H)，1.98(d，J＝9.2Hz，1H)。
基本上按照用于制备实施例17的化合物131A的方法，制备化合物131C。C23H26F3N3O4的LCMS分析计算值：465.4；实测值：466.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.84-6.57(m，6H)，6.18(s，1H)，5.36(s，1H)，4.52(d，J＝14.6Hz，1H)，4.14(d，J＝10.9Hz，1H)，3.90(d，J＝14.6Hz，1H)，3.26(s，3H)，2.86(q，J＝10.4Hz，1H)，2.64-1.52(m，7H)。
基本上按照用于制备实施例17的化合物131A的方法，制备化合物131D。C23H26F3N3O4的LCMS分析计算值：465.4；实测值：466.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.53-7.22(m，7H)，6.29(s，1H)，5.42(s，1H)，4.76-4.64(m，2H)，4.22(d，J＝14.3Hz，1H)，3.38(s，4H)，3.33(s，5H)，2.84-2.67(m，2H)，2.68-2.44(m，4H)，2.10-1.96(m，2H)。
基本上按照用于制备实施例17的化合物131A的方法，制备化合物131E。C23H26F3N3O4的LCMS分析计算值：465.4；实测值：466.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.30(tt，J＝15.8，6.8Hz，5H)，6.24(s，1H)，5.41(s，1H)，4.76-4.64(m，2H)，4.22(d，J＝14.2Hz，1H)，3.50-3.34(m，5H)，2.83-2.66(m，2H)，2.65-2.43(m，3H)，2.10-1.92(m，2H)。
基本上按照用于制备实施例17的化合物131A的方法，制备化合物131F。C23H26F3N3O4的LCMS分析计算值：465.4；实测值：466.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.79(d，J＝7.7Hz，1H)，7.54(d，J＝6.9Hz，1H)，7.42(d，J＝7.5Hz，1H)，7.17(d，J＝7.1Hz，1H)，6.73(d，J＝7.2Hz，1H)，6.29(d，J＝15.0Hz，1H)，5.42(s，1H)，4.63-4.38(m，2H)，4.19(t，J＝12.5Hz，1H)，3.96(t，J＝14.8Hz，1H)，3.36-3.26(m，6H)，2.92(d，J＝10.1Hz，1H)，2.61(d，J＝15.0Hz，1H)，2.48-1.48(m，5H)。
使用与在实施例17中描述的那些类似的程序，从适当的起始材料制备表5中的实施例。
表5
实施例18
化合物133的制备
7-羟基-5-甲基-6，8-二氧代-1-苯基-2-(2，2,2-三氟乙基)-1，2,3,4,4a,5,6,8-八氢二吡啶并[1，2-b：2′，1′-f][1，2，4]三嗪-9-甲腈
步骤A-化合物Int-133a的合成
在火焰干燥的烧瓶中在N2气氛下，将118B(320mg，0.785mmol)溶解在无水DCM(10mL)和无水MeOH(3mL)中。历时15分钟逐滴加入TMS-重氮甲烷(2M在乙醚中)(707μL，1.414mmol)，并将反应在室温搅拌。2小时以后，加入TMS-重氮甲烷(2M在乙醚中)(450μL)并在室温搅拌另外1小时。加入更多的TMS-重氮甲烷(2M在乙醚中)(500μL)并将反应在室温搅拌另外1小时。将反应用乙酸(180μL，3.14mmol)淬灭并搅拌几分钟，然后用水和DCM稀释。将其用DCM(3x)萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物溶解在DCM中并在正相硅胶(24g ISCO金柱)上纯化，在梯度条件0-100％(26％EtOH-EtOAc/EtOAc)下洗脱。将适当的级分收集并在减压下浓缩。将残余物通过用甲苯/ACN在减压下浓缩进行干燥，然后在高真空下干燥以提供Int-133a。C21H22F3N3O3的LCMS分析计算值：421.4；实测值：422.2(M+H)+。
步骤B-化合物Int-133b的合成
在N2气氛下将Int-133a(255mg，0.605mmol)溶解在无水DCM(10mL)中。向该溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(162mg，0.908mmol)，并将反应在室温搅拌90分钟。加入更多的N-溴琥珀酰亚胺(115mg)并将反应在室温搅拌另外45分钟。结束后，在减压下减小反应体积并直接加载到正相硅胶(24g ISCO金柱)上，在梯度条件0-40％(26％EtOH-EtOAc/EtOAc)下洗脱。将适当的级分收集并在减压下浓缩，然后在高真空下干燥以提供Int-133b。C21H21BrF3N3O3的LCMS分析计算值：499.1；实测值：500.0(M+H)+。
步骤C-化合物Int-133c的合成
在N2气氛下在微波反应管形瓶中，将Int-133b(175mg，0.350mmol)和氰化锌(205mg，1.749mmol)混合在无水DMF(4mL)中，并用N2气流净化。加入双(三叔丁基膦)钯(0)(89mg，0.175mmol)并将反应密封，并在预热块中在100℃加热3小时。将反应冷却并在DCM和水之间分配。将混合物用DCM(4x)萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物溶解在DCM/EtOAc中并在正相硅胶(12g ISCO金柱)上纯化，在梯度条件0-20％(26％EtOH-EtOAc/EtOAc)下洗脱。将适当的级分收集并在减压下浓缩，然后在高真空下干燥以提供Int-133c。C22H21F3N4O3的LCMS分析计算值：446.4；实测值：447.2(M+H)+。
步骤D-化合物133的合成
将Int-133c(9mg，0.020mmol)和溴化镁(12mg，0.065mmol)在无水THF(3mL)中混合并在室温搅拌2小时。然后将反应在减压下浓缩。将残余物重新溶解在5：1DMF/水中，并历时12min通过Sunfire Prep柱(C18，30x 150mm)上的反相梯度洗脱(25-75％CH3CN/水(0.1％TFA调节剂)纯化。将适当的级分冻干以提供133。C21H19F3N4O3的LCMS分析计算值：432.4；实测值：433.2(M+H)+。1HNMR(500MHz，乙腈-d3)δ12.36(s，1H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.54(t，J＝7.6Hz，1H)，7.41(t，J＝7.5Hz，1H)，7.21(t，J＝7.5Hz，1H)，7.13(s，1H)，6.81(d，J＝7.3Hz，1H)，5.19(s，1H)，4.00(d，J＝10.6Hz，1H)，3.14(s，3H)，2.63-2.54(m，1H)，2.50-2.43(m，1H)，2.23-2.14(m，1H)，2.13-2.07(m，1H)，2.04-1.96(m，1H)，1.78-1.66(m，1H)，1.57-1.47(m，1H)。
实施例19
化合物134的制备
7-羟基-5-甲基-1-苯基-9-(1H-四唑-5-基)-2-(2，2，2-三氟乙基)-1,2，3，4，4a，5-六氢二吡啶并[1，2-b：2′，1′f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮
在管形瓶中，将Int-133c(11mg，0.025mmol)、叠氮化钠(3.20mg，0.049mmol)和氯化锌(3.36mg，0.025mmol)在DMF(1mL)中混合。将管形瓶密封并在预热块中在100℃加热3小时。然后给反应重新装入叠氮化钠(16mg)和氯化锌(2mg)并在100℃搅拌过夜。结束后，将反应用水稀释并历时12min通过在Sunfire Prep C18柱(30x150mm)上的反相梯度洗脱(15-65％CH3CN/水(0.1％TFA)纯化。将适当的级分冻干以提供标题化合物。C21H20F3N7O3的LCMS分析计算值：475.4；实测值：476.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，乙腈-d3)δ12.30(s，1H)，7.77(d，J＝7.7Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.46(t，J＝7.5Hz，1H)，7.11(t，J＝7.4Hz，1H)，7.02(t，J＝7.4Hz，1H)，6.78(d，J＝7.5Hz，1H)，5.27(s，1H)，4.06(d，J＝10.7Hz，1H)，3.17(s，3H)，2.67-2.57(m，1H)，2.53-2.46(m，1H)，2.29-2.21(m，1H)，2.19-2.10(m，1H)，2.06-1.97(m，1H)，1.79-1.67(m，1H)，1.62-1.52(m，1H)。
实施例20
化合物135A和135B的制备
2，7-二羟基-5-甲基-1-苯基-1，2，3，4，4a，5-六氢二吡啶并[1，2-b：2′，1′-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮
步骤A-化合物Int-135a的合成
将3-甲氧基-N-甲基-4-氧代-1-((1-苯基丁-3-烯-1-基)氨基)-1，4-二氢吡啶-2-甲酰胺(154.00g，471.553mmol)、肉桂醛(124.50g，943.106mmol)和三氟乙酸(80.64g，707.3301mmol)在DCE(1.00L)中的混合物在120℃搅拌3天。冷却后，将反应混合物浓缩。将残余物施加于硅胶柱上并用(30％EtOH/EA)/PE＝0-60％洗脱以提供Int-135a。C27H27N3O3的LCMS分析计算值：441.2；实测值：442.2(M+H)+。
步骤B-化合物Int-135b和Int-135c的合成
将Int-135a(10.00g，22.648mmol)、TFA(2.59g，22.715mmol)和Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(5.79g，6.820mmol)的混合物在80℃搅拌4小时。冷却后，将反应混合物浓缩。将残余物用0-15％二氯甲烷/甲醇施加于硅胶柱上，以提供混合物(110g)，将其通过SunfirePrep C18柱进一步纯化，用30-80％ACN/水(0.05％TFA调节剂)作为洗脱溶剂，以提供40g混合物。将混合物通过制备型SFC用CHIRAL ART Cellulose-SB柱(S-5um 50*250mm，50mm*250mm，5um；流动相，CO2(50％)和MeOH)进一步纯化以提供Int-1b(22.52g，5.562mmol)和Int-1c(3.17g，0.783mmol)。C19H19N3O3的LCMS分析计算值：337.2；实测值：338.3(M+H)+。
步骤C-化合物Int-135d的合成
向Int-135c(0.300g，0.89mmol)在二氧杂环己烷(9mL)中的溶液中加入二氧化硒(0.197g，1.78mmol)。将得到的反应混合物在95℃搅拌过夜。冷却后，将混合物浓缩并通过ISCO反相C18柱色谱法纯化，使用含有0.05％TFA调节剂的0-50％H2O/ACN作为洗脱溶剂，以提供Int-135d(0.09g，0.276mmol)。C19H19N3O4的LCMS分析计算值：353.1；实测值：354.1(M+H)+。
步骤D-化合物Int-135e的合成
在25℃在搅拌下向Int-135d(0.142g，0.40mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入10％Pd-C(0.070g)。将得到的黑色悬浮液在氢气(气球)气氛下放置3小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并将固体用MeOH彻底洗涤。将合并的滤液浓缩以提供Int-135e。C19H21N3O4的LCMS分析计算值：355.2；实测值：356.3(M+H)+。
步骤E-化合物Int-135f和Int-135g的制备.
使用AD-H柱(50x250mm)和40％MeOH作为共溶剂通过SFC分离Int-135e(0.57g)以提供Int-135f(峰1)和Int-135g(峰2)。C19H21N3O4的LCMS分析计算值：355.2；实测值：356.3(M+H)+。
步骤F-化合物135A和135B的合成
在25℃向Int-135f(10.0mg，0.04mmol)在ACN(1mL)中的溶液中加入MgBr2(36.8mg，0.20mmol)。将反应在25℃搅拌3小时。在减压下除去挥发物。将残余物通过HPLC(Sunfire Prep C18柱)纯化，使用0.05％TFA作为调节剂，以产生135A(10.6mg)。C18H19N3O4的LCMS分析计算值：341.2；实测值：342.6(M+H)+。
基本上按照用于制备步骤F的化合物135A的方法，制备化合物135B。C18H19N3O4的LCMS分析计算值：341.2；实测值：342.6(M+H)+。
实施例21
化合物136A和136B的制备
2,7-二羟基-5-甲基-1-苯基-1,2,3,4,4a，5-六氢二吡啶并[1，2-b：2′，1′-f][1，2，4]三嗪-6,8-酮
步骤A-化合物Int-136a的合成
在室温在氮气气氛下将DEAD的溶液(0.20mL的40％在甲苯中的溶液，0.458mmol)逐滴加入Int-135d(54mg，0.153mmol)、4-硝基苯甲酸(77mg，0.453mmol)和三苯基膦(120mg，0.453mmol)在无水THF(3mL)中的混合物中。将得到的反应混合物搅拌过夜。在减压下除去挥发物。将残余物通过硅胶柱色谱法(ISCO 4g柱)纯化，使用0-5％MeOH/DCM作为洗脱剂，以提供Int-136a。C26H22N4O7的LCMS分析计算值：502.2；实测值：503.2(M+1)+。
步骤B-化合物Int-136b的合成
在室温向Int-136a(48.8mg，0.097mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中加入碳酸钾(1mg)。将得到的反应混合物在室温搅拌过夜。在减压下除去挥发物。将残余物通过硅胶柱色谱法(ISCO 12g柱)纯化，使用0-10％MeOH/二氯甲烷作为洗脱剂，以提供Int-136b。C19H19N3O4的LCMS分析计算值：353.1；实测值：354.3(M+H)+。
步骤C，D，E-化合物136A和136B的制备
基本上按照用于制备化合物135A和135B的方法，制备化合物136A和136B。C18H19N3O4的LCMS分析计算值：341.1；实测值：342.3(M+1)+。
实施例22
化合物137A、137B、137C和137D的制备
2，7-二羟基-1，5-二甲基-1-苯基-1,2，3,4，4a,5-六氢二吡啶并[1，2-b：2′，1′-f][1，2，4]三嗪-6,8-二酮
步骤A-化合物Int-137a的合成
将3-甲氧基-N-甲基-4-氧代-1-((2-苯基戊-4-烯-2-基)氨基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酰胺(97.00g，284.115mmol)、SeO2(157.63g，1420.58mmol)、叔丁基过氧化氢(285mL在癸烷中，5当量)在DCM(2.91L)中的溶液在氮气气氛下在40℃搅拌32小时。将反应混合物用冰/盐浴冷却至-10℃。然后将其通过加入2L的Na2S2O3水溶液淬灭。将固体滤出。将得到的溶液用二氯甲烷萃取3次并将合并的有机层浓缩。将残余物施加到330g硅胶柱上，用二氯甲烷/甲醇(20：1)作为洗脱溶剂，以提供Int-137a。C19H23N3O4的LCMS分析计算值：357.4；实测值：358.3(M+H)+。
步骤B-化合物Int-137b的合成
向2-L高压罐反应器中，放入ACN(680.00mL)、Int-137a(34.00g，95.129mmol)、BiPhePhos(1.50g，1.906mmol)、羰基三(三苯基膦)氢化铑(I)(1.75g，1.903mmol)、CO(0.5Mpa)。在80℃向以上反应器中引入H2(g)(0.5MPa)。将得到的混合物在80℃搅拌20小时。结束后，将其冷却。将反应混合物浓缩至10V并直接用于下一步。
步骤C-化合物Int-137c和Int-137d的合成
向1-L 4-颈圆底烧瓶中放入来自前一步的反应混合物和AcOH(68g)。将得到的溶液在80℃搅拌3天。结束后，将得到的混合物浓缩。将残余物用ACN稀释并通过Flash-Prep-HPLC使用反相C18(220g)纯化，用10-100％ACN/H2O作为洗脱溶剂，以提供Int-137c和Int-137d。C20H23N3O4的LCMS分析计算值：369.2；实测值：370.2(M+H)+。
步骤D-化合物Int-137e和Int-137f的制备
使用OD-H柱(21X250mm)并用35％MeOH作为共溶剂，将Int-137c(1.0g)通过SFC拆分，以提供Int-137e(峰1：0.433g)和Int-137f(峰2：0.423g)。C20H23N3O4的LCMS分析计算值：369.2；实测值：370.2(M+H)+。
步骤E-化合物Int-137g和Int-137h的制备.
使用OJ-H柱(21X250mm)并用30％MeOH和0.2％DIPA作为共溶剂，将Int-137d(1.0g)通过SFC拆分，以提供Int-137g(峰1)和Int-137f(峰2)。C20H23N3O4的LCMS分析计算值：369.2；实测值：370.3(M+H)+。
步骤F-化合物137A、137B、137C和137D的合成.
基本上按照用于制备化合物135A和135B的方法，制备化合物137A、137B、137C和137D。C19H21N3O4的LCMS分析计算值：355.2；实测值：356.2(M+H)+。
实施例23
化合物138A和化合物138B的制备.
7-羟基-1，5-二甲基-1-苯基-3，4,4a,5-四氢二吡啶并[1，2-b：2′，1′-f][1，2，4]三嗪-2，6，8(1H)-三酮
步骤A-化合物Int-138a的合成
将戴斯-马丁氧化剂(0.230g，0.541mmol)加入Int-137c(0.100g，0.271mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。将得到的反应混合物在室温搅拌3小时。在减压下除去挥发物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用0-5％MeOH/二氯甲烷作为洗脱剂，以提供Int-138a(0.083g，0.228mmol)。C20H21N3O4的LCMS分析计算值：367.2；实测值：368.3(M+H)+。
步骤B-化合物Int-138b和Int-138c的制备.
使用AD-H柱(21X250mm)并用30％IPA和0.2％DIPA作为共溶剂，将Int-138a(0.083g)通过SFC拆分，以提供Int-138b(峰1)和Int-138c(峰2)。C20H21N3O4的LCMS分析计算值：367.2；实测值：368.3(M+1)+。
步骤C-化合物138A和138B的合成.
基本上按照用于制备化合物135A和135B的方法，制备化合物138A和138B。C19H19N3O4的LCMS分析计算值：355.2；实测值：354.2(M+H)+。
实施例24
化合物139的制备
(1R,2S,4aS)-2-叠氮基-7-羟基-5-甲基-1-苯基-1,2，3，4,4a，5-六氢二吡啶并[1，2-b：2′，1′-f][1，2，4]三嗪-6,8-二酮
步骤A-化合物Int-139a的合成
将三乙胺(0.197mL，1.42mmol)加入Int-137d(0.250g，0.707mmol)和甲磺酰氯(0.082mL，1.05mmol)在无水二氯甲烷(1mL)中的溶液中。将得到的反应混合物在室温搅拌1h，并加入另外份的三乙胺(0.197mL)和甲磺酰氯(0.082mL)。搅拌另外1h以后，在减压下除去挥发物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用0-5％MeOH/二氯甲烷作为洗脱剂，以提供Int-139a。C20H21N3O6S的LCMS分析计算值：432.1；实测值：432.3(M+H)+。
步骤B-化合物Int-139b的合成
将叠氮化钠(0.113g，1.74mmol)加入Int-139a(0.250g，0.579mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液中。将得到的反应混合物在40℃搅拌过夜。冷却后，在减压下除去挥发物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用0--5％MeOH/二氯甲烷作为洗脱剂，以产生Int-139b。C19H18N6O3的LCMS分析计算值：378.2；实测值：379.3(M+H)+。
步骤C-化合物Int-139c的合成
将Wilkinson氏催化剂(0.012g，1.74mmol)加入Int-139b(0.024g，0.063mmol)在THF(1mL)和甲醇(1mL)的混合物中的溶液中。将得到的反应混合物在氢气气氛下在室温搅拌过夜。在减压下除去挥发物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用0-5％MeOH/二氯甲烷作为洗脱剂，以提供Int-139c。C19H20N6O3的LCMS分析计算值：380.3；实测值：381.3(M+H)+。
步骤D-化合物139的合成.
基本上按照用于制备化合物135A和135B的方法，制备化合物139。C18H18N6O3的LCMS分析计算值：366.2；实测值：367.3(M+H)+。
实施例25
化合物140的制备
步骤A-化合物Int-140a的合成
将Pd-C(10％，10mg)加入Int-139b(19.5mg，0.052mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中。将得到的黑色悬浮液放在氢气(气球)气氛下过夜。将反应通过硅藻土垫过滤。将固体用甲醇彻底洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩以提供Int-140a。C19H22N4O3的LCMS分析计算值：354.2；实测值：355.3(M+H)+。
步骤B-化合物Int-140b的合成
将三氟乙酸酐(0.007mL，0.053mmol)加入Int-140a(12.5mg，0.035mmol)和三乙胺(0.009mL，0.07mmol)在无水二氯甲烷(1mL)中的溶液中。将得到的反应混合物在室温搅拌过夜。在减压下除去挥发物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用0-10％MeOH/二氯甲烷作为洗脱剂，以提供Int-140b。C21H21F3N4O4的LCMS分析计算值：450.2；实测值：451.3(M+H)+。
步骤C-化合物140的合成.
基本上按照用于制备化合物135A和135B的方法，制备化合物140。C20H19F3N4O4的LCMS分析计算值：436.2；实测值：437.3(M+H)+。
实施例26
化合物141的制备
(1R,2S,4aS)-7-羟基-2-(4-(羟基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-5-甲基-1-苯基-1,2,3,4,4a,5-六氢二吡啶并[1，2-b：2′，1′-f][1，2，4]三嗪-6,8-二酮
步骤A-化合物Int-141a的合成
在室温将硫酸铜(II)(264mg，1.05mmol)和(R)-2-((S)-1，2-二羟乙基)-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-醇化钠(2.094mg，10.57μmol)在水(1mL)中的混合物加入Int-5b(40.0mg，0.106mmol)和丙炔醇(6.79mL，0.116mmol)在tBuOH(1mL)中的混合物中。将得到的反应混合物搅拌过夜。将另外份的硫酸铜(II)(264mg，1.05mmol)和(R)-2-((S)-1，2-二羟乙基)-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-醇化钠(2.094mg，10.57μmol)加入水(1mL)中并继续搅拌另外24小时。在减压下除去挥发物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用0-10％MeOH/二氯甲烷作为洗脱剂，以提供Int-141a。C22H22N6O4的LCMS分析计算值：434.2；实测值：435.3(M+H)+。
步骤B-化合物Int-141b的合成
将Pd-C(10％，10mg)加入Int-141a(20mg，0.046mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中。将得到的悬浮液放在氢气(气球)气氛下过夜。将反应通过硅藻土垫过滤并用甲醇彻底洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩以提供Int-141b。C22H24N6O4的LCMS分析计算值：436.2；实测值：437.3(M+H)+。
步骤C-化合物141的合成.
基本上按照用于制备化合物135A和135B的方法，制备化合物141。C21H22N6O4的LCMS分析计算值：422.2；实测值：423.3(M+H)+。
实施例27
化合物142的制备
(1R，2S，4aS)-2-叠氮基-7-羟基-5-甲基-1-苯基-1，2,3,4,4a，5-六氢二吡啶并[1，2-b：2′，1′-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮
步骤A-化合物Int-142a的合成
将Wilkinson氏催化剂(12mg，0.013mmol)加入Int-139b(24mg，0.063mmol)在甲醇(1mL)和THF(1mL)中的溶液中。将得到的混合物放在氢气(气球)气氛下过夜。在减压下除去挥发物。将残余物通过反相HPLC纯化，使用0-100％ACN/水(0.05％TFA作为调节剂)作为洗脱剂。将合并的级分在减压下浓缩以提供Int-142a。C19H20N6O3的LCMS分析计算值：380.2；实测值：381.3(M+H)+。
步骤B-化合物142的合成
基本上按照用于制备化合物135A和135B的方法，制备化合物142。C18H18N6O3的LCMS分析计算值：366.1；实测值：367.3(M+1)+。
实施例28
化合物143A和143B的制备
步骤A-化合物Int-143a的合成
将硫代乙酸钾(338mg，2.96mmol)加入Int-139a(426mg，0.987mmol)在无水DMF(25mL)和THF(1mL)中的溶液中。将得到的混合物在氮气气氛下加热至40℃保持4小时。在减压下除去挥发物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用0-10％MeOH/二氯甲烷作为洗脱剂，以提供Int-143a。C21H21N3O4S的LCMS分析计算值：411.1；实测值：411.2(M+H)+。
步骤B-化合物Int-143b的合成
将Wilkinson氏催化剂(112mg，0.122mmol)加入Int-143a(50mg，0.122mmol)在甲醇(4mL)和THF(4mL)中的溶液中。将得到的混合物放在氢气(气球)气氛下过夜。在减压下除去挥发物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用0-5％MeOH/二氯甲烷作为洗脱剂，以提供Int-143b。C21H23N3O4S的LCMS分析计算值：413.1；实测值：414.2(M+H)+。
步骤C-化合物Int-143c和Int-143d的制备.
使用AD-H柱(21x250mm)并用30％EtOH作为共溶剂，将Int-143b(0.016g)通过SFC拆分，以提供Int-9c(峰1)和Int-9d(峰2)。C21H23N3O4S的LCMS分析计算值：413.1；实测值：414.2(M+H)+。
步骤D-化合物Int-143e和Int-143f的合成
将1M氢氧化钠水溶液(0.034ml，0.034mmol)加入Int-143c(7mg，0.017mmol)在THF(1mL)中的溶液中。将得到的混合物加热至40℃过夜。在减压下除去挥发物以提供Int-143e。将残余物不经纯化用在下一步中。C22H27N3O3S的LCMS分析计算值：413.2；实测值：414.2(M+H)+。
基本上按照用于制备化合物Int-143e的方法，制备化合物Int-143f。C22H27N3O3S的LCMS分析计算值：413.2；实测值：414.2(M+1)+。
步骤E-化合物143A和143B的合成
基本上按照用于制备化合物135A和135B的方法，制备化合物143A和143B。C21H25N3O3S的LCMS分析计算值：399.1；实测值：400.1(M+H)+。
实施例29
化合物144和145的制备
N-((1S,4S，4aS)-7-羟基-5-甲基-6，8-氧代-1-苯基-1，2，3，4，4a，5，6，8-八氢二吡啶并[1，2-b：2′，1′-f][1，2，4]三嗪-4-基)乙酰胺和N-((1S，4S,4aS)-7-羟基-5-甲基-6,8-二氧代-1-苯基-1,2，3,4，4a,5,6,8-八氢二吡啶并[1，2-b：2′，1′-f][1，2，4]三嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺
步骤A-化合物Int-144a的合成
将三乙胺(0.059mL，0.424mmol)加入Int-136b(0.250g，0.707mmol)和甲磺酰氯(0.022mL，0.283mmol)在无水二氯甲烷(2mL)中的溶液中。将得到的反应混合物在室温搅拌2小时。在减压下除去挥发物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用0-10％MeOH/二氯甲烷作为洗脱剂，以提供Int-144a。C20H21N3O6S的LCMS分析计算值：431.2；实测值：432.6(M+H)+。
步骤B-化合物Int-144b和化合物Int-144c的合成
将叠氮化钠(25.8mg，0.396mmol)加入Int-144a(57mg，0.707mmol)在无水DMF(2mL)中的溶液中。将得到的反应混合物在40℃搅拌过夜。在减压下除去挥发物。将残余物通过反相HPLC纯化，使用0-100％ACN/水(0.05％TFA作为调节剂)作为洗脱剂，以提供Int-144b和Int-144c。C19H18N6O3的LCMS分析计算值：378.1；实测值：379.2(M+H)+。
步骤C-化合物Int-144d和Int-145a的合成
将Pd-C(10％，5mg)加入Int-144b(14mg，0.037mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中。将得到的悬浮液放在氢气(气球)气氛下过夜。将反应通过硅藻土垫过滤并将固体用甲醇彻底洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩以产生Int-144d和Int-145a的混合物。将其不经纯化用在下一步中。
步骤D-化合物Int-144e和Int-145b的合成
将乙酸酐(1滴来自移液器)加入Int-144d和145a的混合物(13mg)和三乙胺(0.05mL)/无水二氯甲烷(1mL)中。将得到的反应混合物在室温搅拌过夜。将反应在减压下浓缩。将残余物通过反相HPLC纯化，使用0-100％ACN/水(0.05％TFA作为调节剂)作为洗脱剂，以分别提供Int-144e，C21H24N4O4的LCMS分析计算值：386.2；实测值：397.2(M+H)+，和Int-145b，C22H26N4O4的LCMS分析计算值：410.2；实测值：411.3(M+H)+。
步骤E-化合物144和145的合成
基本上按照用于制备化合物135A和135B的方法，制备化合物144和145。144：C20H22N4O4的LCMS分析计算值：382.2；实测值：383.3(M+1)+。145：C21H24N4O4的LCMS分析计算值：396.2；实测值：397.3(M+H)+。
实施例30
化合物146A和146B的制备
2-(异丙基硫基)-7-甲氧基-5-甲基-1-苯基-1，2,3,4,4a，5-六氢二吡啶并[1，2-b：2′，1′-f][1，2，4]三嗪-6,8-二酮
步骤A-化合物Int-146a和Int-146b的合成
将硫代乙酸钾(144mg，1.259mmol)加入Int-144a(181mg，0.420mmol)在无水DMF(8mL)中的溶液中。将得到的反应混合物在40℃搅拌4小时。冷却后，在减压下除去挥发物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用0-10％MeOH/二氯甲烷作为洗脱剂，以提供Int-146a和Int-146b。C21H21N3O4S的LCMS分析计算值：411.2；实测值：412.3(M+H)+。
步骤B-化合物Int-146c的合成
将Wilkinson氏催化剂(117mg，0.126mmol)加入Int-146b(52mg，0.126mmol)在甲醇(4mL)和THF(4mL)中的溶液中。将得到的混合物放在氢气(气球)气氛下过夜。在减压下除去挥发物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用0-10％MeOH/二氯甲烷作为洗脱剂，以提供Int-146c。C21H23N3O4S的LCMS分析计算值：413.2；实测值：414.3(M+H)+。
步骤C-化合物Int-146d和Int-146e的制备.
使用OD柱(21x250mm)并用35％EtOH作为共溶剂，将Int-146c(0.048g)通过SFC拆分，以提供Int-146d(峰1)和Int-146e(峰2)。C21H23N3O4S的LCMS分析计算值：413.2；实测值：414.3(M+H)+。
步骤D-化合物Int-146f和Int-146g的合成
将1M氢氧化钠水溶液(0.076mL，0.076mmol)加入Int-146d(15.7mg，0.038mmol)和异丙基碘(4mL，0.038mmol)在THF(1mL)中的溶液中。将得到的混合物搅拌过夜。在减压下除去挥发物以提供Int-146f。将残余物不经纯化用在下一步中。C22H22N3O3S的LCMS分析计算值：413.2；实测值：414.3(M+H)+。
基本上按照用于制备化合物Int-146f的方法，制备化合物Int-146g。C22H22N3O3S的LCMS分析计算值：413.2；实测值：414.3(M+H)+。
步骤E-化合物146A和146B的合成
基本上按照用于制备化合物135A和135B的方法，制备化合物146A和146B。C21H25N3O3S的LCMS分析计算值：399.2；实测值：400.2(M+H)+。
实施例31
化合物147的制备
(1S,4S，4aS)-7-羟基-5-甲基-4-(甲硫基)-1-苯基-1，2，3，4,4a,5-六氢二吡啶并[1，2-b：2′，1′-f][1，2，4]三嗪-6,8-酮
步骤A-化合物Int-147a的合成
将1M氢氧化钠水溶液(0.170mL，0.170mmol)加入Int-146a(35mg，0.085mmol)和碘甲烷(11mL，0.170mmol)在THF(2mL)中的溶液中。将得到的混合物在40℃加热过夜。在减压下除去挥发物。将残余物不经纯化用在下一步中。C20H21N3O3S的LCMS分析计算值：383.1；实测值：384.7(M+H)+。
步骤B-化合物Int-147b的合成
将Wilkinson氏催化剂(74.8mg，0.081mmol)加入Int-147a(来自步骤A的粗产物)在甲醇(3mL)和THF(3mL)中的溶液中。将得到的混合物放在氢气(气球)气氛下过夜。在减压下除去挥发物。将残余物通过反相HPLC纯化，使用0-100％ACN/水(0.05％TFA作为调节剂)作为洗脱剂，以提供Int-147b。C20H23N3O3S的LCMS分析计算值：385.2；实测值：386.2(M+H)+。
步骤C-化合物147的合成
基本上按照用于制备化合物135A和135B的方法，制备化合物147。C19H21N3O3S的LCMS分析计算值：371.2；实测值：372.3(M+H)+。
实施例32
化合物148的制备
7-羟基-5,12a-二甲基-2a,3,4,4a,5,12a-六氢-1H-异色烯并[3′，4′：5,6]吡啶并[1，2-b]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6,8-二酮
步骤A-化合物Int-148a的合成
将氯化锌(29.5mg，0.217mmol)加入Int-137d(20mg，0.054mmol)和MOMCl(0.107mL，1.41mmol)在无水二氯甲烷(1mL)中的溶液中。将得到的反应混合物在室温搅拌过夜。在减压下除去挥发物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用0-10％MeOH/二氯甲烷作为洗脱剂，以提供Int-148a。C21H23N3O4的LCMS分析计算值：381.2；实测值：382.3(M+H)+。
步骤B-化合物148的合成.
基本上按照用于制备化合物135A和135B的方法，制备化合物148。C18H19N3O3S的LCMS分析计算值：367.2；实测值：368.3(M+H)+。
实施例33
化合物149的制备
(1R，2R)-4-((E)-亚苄基)-2，7-二羟基-1，5-二甲基-1-苯基-1,2,3,4,4a,5-六氢二吡啶并[1，2-b：2′，1′-f][1，2，4]三嗪-6,8-酮
步骤A-化合物Int-149a的合成
在5mL微波管形瓶中将p-TsOH(5.15mg，0.03mmol)加入Int-137d(20mg，0.054mmol)和苯甲醛(0.100mL，0.987mmol)在无水1,2-二氯乙烷(1mL)中的溶液中。给管形瓶盖帽并放在120℃的微波反应器中2小时。冷却后，在减压下除去挥发物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用0-10％MeOH/二氯甲烷作为洗脱剂，以提供Int-149a。C27H27N3O4的LCMS分析计算值：457.2；实测值：458.4(M+H)+。
步骤B-化合物149的合成
基本上按照用于制备化合物135A和135B的方法，制备化合物148。C26H25N3O4的LCMS分析计算值：443.2；实测值：444.3(M+H)+。
实施例34
化合物150的制备
顺式-16-羟基-2-甲基-2，2a，3,4,4a,5,6,10b-八氢苯并[h]吡啶并[1′，2′：1，6][1，2,4]三嗪并[2，3-a]喹啉-1，15-二酮
步骤A-化合物Int-150a的合成
在氮气气氛下将在无水THF(20mL)中的四氢萘酮(2.66mL，20.0mmol)加入氢化钠(2.48g，60％在矿物油中的悬浮液，62.0mmol)中。将得到的混合物在室温搅拌1h。在将反应加热至80℃的同时，逐滴加入碳酸二甲酯(4.25mL，50.0mmol)在无水THF(20mL)中的溶液。当加入结束时，将反应在该温度维持2小时。冷却后，将混合物在二氯甲烷和1NHCl水溶液之间分配。将水相分离并进一步用二氯甲烷(2x)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)。在减压下除去挥发物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用0-10％EtOAc/己烷作为洗脱剂，以提供Int-150a。C12H12O3的LCMS分析计算值：204.1；实测值：205.1(M+H)+。
步骤B-化合物Int-150b的合成
在氮气气氛下将在无水DMF(10mL)中的Int-150a(1.60g，7.83mmol)加入氢化钠(0.94g，60％在矿物油中的悬浮液，23.5mmol)中。将得到的混合物在室温搅拌1h，并一次性加入4-溴丁-1-烯。将得到的反应混合物在40℃搅拌过夜。冷却后，将混合物在二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液之间分配。将水相分离并进一步用二氯甲烷(2x)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-100％EtOAc/己烷作为洗脱剂，以提供Int-150b。C16H18O3的LCMS分析计算值：258.1；实测值：259.2(M+H)+。
步骤C-化合物Int-150c的合成
将1.0M氢氧化钠水溶液(9.68ml，9.68mmol)加入Int-150b(0.500g，1.94mmol)在THF(15mL)中的溶液中。将得到的反应混合物在100℃加热过夜。冷却后，将混合物在二氯甲烷和1N HCl水溶液之间分配。将水相分离并进一步用二氯甲烷(2x)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并在减压下除去挥发物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用0-10％EtOAc/己烷作为洗脱剂，以产生Int-150c。C14H16O的LCMS分析计算值：200.1；实测值：201.2(M+H)+。
步骤D-化合物Int-150d的合成
在氮气气氛下将三氟甲磺酸(0.141mL，1.59mmol)加入1-氨基-3-甲氧基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-甲酰胺(0.157g，0.80mmol)、Int-150c(0.159g，0.80mmol)和二乙酸钯(0.65mg，2.89mmol)在无水二氧杂环己烷(5mL)中的溶液中。将得到的反应混合物在室温搅拌过夜。在减压下除去挥发物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用0-10％MeOH/二氯甲烷作为洗脱剂，以提供Int-150d。C22H25N3O3的LCMS分析计算值：379.2；实测值：380.3(M+H)+。
步骤E-化合物Int-150e的合成
在氮气气氛下将硼氢化钠(61.8mg，1.63mmol)加入Int-150d(0.062g，0.334mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中。将得到的反应混合物在室温搅拌过夜。在减压下除去挥发物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用0-10％MeOH/二氯甲烷作为洗脱剂，以提供Int-150e。C22H27N3O3的LCMS分析计算值：381.2；实测值：382.4(M+H)+。
步骤F-化合物Int-150f的合成
在室温在氮气气氛下将四氧化锇(9mL，4％在tBuOH中的溶液，1.41mmol)和高碘酸钠(45.4mg，0.212mmol)先后加入Int-150e(27mg，0.07mmol)在THF(1mL)和水(0.3mL)的混合物中的溶液中。将得到的反应混合物搅拌过夜，然后通过加入10％硫代硫酸钠水溶液淬灭并搅拌1h。在减压下除去挥发物。将残余物用20％MeOH/二氯甲烷(50mL)彻底萃取。将合并的萃取物干燥(硫酸钠)。在减压下除去挥发物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用0-10％MeOH/二氯甲烷作为洗脱剂，以提供Int-150f。C21H25N3O4的LCMS分析计算值：383.2；实测值：384.4(M+H)+。
步骤G-化合物Int-150g的合成
将在DMF(1mL)和AcOH(0.1mL)的混合物中的Int-150f(13mg，0.034mmol)在120℃加热1h。冷却后，在减压下除去挥发物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用0-10％MeOH/-二氯甲烷作为洗脱剂，以提供Int-150g。C21H23N3O3的LCMS分析计算值：365.2；实测值：366.1(M+H)+。
步骤H-化合物150的合成.
基本上按照用于制备化合物135A和135B的方法，制备化合物150。C20H21N3O3的LCMS分析计算值：351.2；实测值：352.1(M+1)+。
实施例35
化合物151的制备
步骤A-化合物Int-151a的合成
在氮气气氛下将Int-137c(20mg，0.054mmol)加入氢化钠(6.5mg，60％在矿物油中的悬浮液，0.162mmol)在无水THF中的悬浮液中。将得到的混合物在室温搅拌1h。将在无水THF(0.5ml)中的3-溴-3，3-二氟丙-1-烯(8.5mg，0.054mmol)加入以上反应中。将得到的反应混合物搅拌过夜。结束后，将其通过加入饱和氯化铵水溶液(0.5ml)淬灭。在减压下除去挥发物。将残余物通过反相HPLC纯化以提供Int-151a。C23H25F2N3O4的LCMS分析计算值：445.2；实测值：446.4(M+H)+。
步骤B-化合物151的合成
基本上按照用于制备化合物135A和135B的方法，制备化合物151。C22H23F2N3O4的LCMS分析计算值：431.2；实测值：432.3(M+1)+。
实施例36
化合物152A和152B的制备
2-乙氧基-7-羟基-5-甲基-1-苯基-1,2,3,4,4a，5-六氢二吡啶并[1，2-b：2′，1′-f][1，2，4]三嗪-6,8-酮
步骤A-化合物Int-151a的合成
在氮气气氛下将氢化钠(5.7mg，60％在矿物油中的悬浮液，0.143mmol)加入在冰浴中冷却的Int-134d(50mg，0.142mmol)在无水DMF(2.4mL)中的溶液中。将得到的混合物在室温搅拌10min。加入碘乙烷(0.024mL，0.297mmol)。将得到的反应混合物温热至室温保持3小时。将混合物在EtOAc和水之间分配。将有机相分离，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)。在减压下除去挥发物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用0-10％MeOH/二氯甲烷作为洗脱剂，以提供Int-151a。C21H23N3O4的LCMS分析计算值：381.2；实测值：382.2(M+H)+。
步骤B-化合物Int-151b的合成
将Pd-C(10％，12.6mg)加入Int-151a(45mg，0.118mmol)在MeOH(2.4mL)中的溶液中。将得到的悬浮液放在氢气(气球)气氛下5小时。将混合物过滤并用MeOH(1mL)洗涤。将滤液浓缩以提供Int-151b，将其不经进一步纯化用在下一步中。
步骤C-化合物Int-151c和Int-151d的制备.
使用AD-H柱(21X250mm)并用20％MeOH作为共溶剂，将Int-151b(来自步骤B的粗制物)通过SFC分离，以提供Int-151c和Int-151d。C21H25N3O4的LCMS分析计算值：383.2；实测值：384.3(M+H)+。
步骤D-化合物152A和152B的合成
将氯化锂(1.66mg，0.039mmol)加入Int-151c(3mg，7.82mmol)在DMF(0.16mL)中的溶液中。将得到的反应混合物在100℃加热3小时。冷却后，将溶液直接通过反相HPLC纯化，使用0-100％ACN/水(0.05％TFA作为调节剂)作为洗脱剂，以提供152A。C20H23N3O4的LCMS分析计算值：369.2；实测值：370.3(M+H)+。
基本上按照用于制备化合物152A的方法，制备化合物152B。C20H23N3O4的LCMS分析计算值：369.2；实测值：370.3(M+H)+。
使用与在实施例36中描述的那些类似的程序，从适当的起始材料制备表6中的实施例。
表6
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实施例38
化合物165A和165B的制备
1，7-二羟基-5-甲基-1-苯基-1，3,4,4a,5，11a-六氢-2H-吡啶并[1，2-a]喹喔啉-6，8-二酮
步骤A-化合物Int-165a的合成
在0℃历经5min时段将硼氢化钠(52.7mg，1.394mmol)以两等份加入5,6-二氢-[1，1′-联苯]-3(4H)-酮(400mg，2.323mmol)在MeOH(4.0mL)中的溶液中。将混合物在环境温度搅拌30min以后，将其用20ml EtOAc稀释，用1NHCl(2mL)、水(2x3mL)、盐水洗涤并经硫酸钠干燥，并过滤。将滤液浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱上的柱色谱法纯化，用0-15％EtOAc/己烷作为洗脱溶剂，以提供Int-165a。C12H14O的LCMS分析计算值：174.2；实测值：175.2(M+H)+。
步骤B-化合物Int-165b的合成
将DIAD(603μl，3.10mmol)加入N-甲基-2-硝基苯磺酰胺(447mg，2.066mmol)、Int-165a(360mg，2.066mmol)和2-(二苯基磷烷基)吡啶(816mg，3.10mmol)在DCM(20mL)中的搅拌混合物中。将混合物在室温搅拌4h。不经后处理，将混合物加载到100g硅胶柱上，用0-90％EtOAc/己烷作为洗脱溶剂，以提供Int-165b。C19H20N2O4S的LCMS分析计算值：372.4；实测值：395.2(M+Na)+。
步骤C-化合物Int-165c的合成
在室温将苯硫酚(1302mg，11.81mmol)加入Int-165b(2.2g，5.89mmol)和碳酸钾(3266mg，23.63mmol)在乙腈(100mL)中的混合物中。将混合物在室温搅拌过夜。结束后，将其浓缩。将残余物再溶解在DCM(100mL)中，过滤，浓缩并通过100g硅胶柱纯化，用0-5％EtOAc/MeOH作为洗脱溶剂，以提供Int-165c。C13H17N的LCMS分析计算值：187.3；实测值：188.2(M+H)+。
步骤D-化合物Int-165d的合成
在室温向Int-165c(300mg，1.6mmol)和4-(苄氧基)-5-溴-3-甲氧基吡啶甲酸(650mg，1.922mmol)在DMF(16mL)中的搅拌溶液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(621mg，4.81mmol)，随后加入HATU(914mg，2.403mmol)。将混合物在室温搅拌1h。结束后，将反应加载到100g硅胶柱上，用0-100％的(30％EtOH/EtOAc)/己烷作为洗脱溶剂，以提供Int-165d。C27H27BrN2O3的LCMS分析计算值：507.4；实测值：507.3，509.3(M+H)+。
步骤E-化合物Int-165e的合成
向Int-165d(670mg，1.320mmol)在THF(11mL)和水(2.2mL)中的搅拌溶液中加入4-甲基吗啉4-氧化物(309mg，2.64mmol)、氧化锇(VIII)(839μL，0.132mmol)。将得到的溶液在50℃加热24h。结束后，将其冷却，并加入0.5g偏亚硫酸氢钠，并将混合物搅拌1h，然后将其过滤。将滤液浓缩。将残余物加载到120g硅胶柱上，用0-100％的(30％EtOH/EtOAc)/己烷作为洗脱溶剂，以提供Int-165e。C27H29BrN2O5的LCMS分析计算值：541.4；实测值：541.3，543.3(M+H)+。
步骤F-化合物Int-165f的合成
向Int-165e(650mg，1.20mmol)在MeOH(12mL)中的搅拌溶液中加入碳载钯(128mg，0.120mmol)。将得到的混合物用N2净化并与H2气球连接1h。结束后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩以提供Int-165f。C20H24N2O5的LCMS分析计算值：372.4；实测值：373.4(M+H)+。
步骤G-化合物Int-165g和Int-165h的合成
向Int-165f(410mg，1.101mmol)在DCM(11mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(334mg，3.30mmol)和甲磺酰氯(277mg，2.422mmol)。将得到的混合物在室温搅拌3小时。结束后，将其浓缩以除去大部分DCM。向残余物中，加入20mL EtOAc和5mL 0.2N HCl水溶液。将有机层分离，经MgSO4干燥并浓缩以提供粗产物。
向粗产物中加入10mL DMF和碳酸钾(761mg，5.50mmol)。将混合物在100℃搅拌4小时。结束后，将其过滤。将滤液加载到C18柱(220g)上，用0-100％ACN/水(含有0.05％TFA调节剂)作为洗脱溶剂，以提供外消旋的物质(82mg，0.231mmol)。将所述外消旋的物质使用在AD-H(4.6x250mm，5μm)柱上的SFC进一步拆分，用30％MeOH作为洗脱溶剂，以提供较早洗脱峰Int-165g和较晚洗脱峰Int-165h。C20H22N2O4的LCMS分析计算值：354.4；实测值：355.4(M+H)+。
步骤H-化合物165A的合成
在室温将氯化锂(11.96mg，0.282mmol)加入Int-165g(10mg，0.028mmol)在DMF(1mL)中的搅拌混合物中。将混合物在100℃搅拌过夜。结束后，将混合物冷却。将其通过反相制备型HPLC用40g C18柱用ACN/水(含有0.1％TFA调节剂)纯化，以提供化合物165A。C19H20N2O4的LCMS分析计算值：340.4；实测值：341.4(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.3-8.1(br，1H)，7.3-6.95(m，6H)，4.85(s，1H)，4.37(s，1H)，2.98(s，3H)，2.75-2.62(br，1H)，2.62-2.39(br，1H)，2.27-2.02(m，4H)。
基本上按照用于制备化合物165A的方法，从Int-165h制备化合物165B。C19H20N2O4的LCMS分析计算值：340.4；实测值：341.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.27-8.07(br，1H)，7.3-6.9(m，6H)，4.83(s，1H)，4.36(s，1H)，2.97(s，3H)，2.73-2.62(br，1H)，2.62-2.39(br，1H)，2.26-2.04(m，4H)。
实施例39
化合物166A和166B的制备
1，7-二羟基-5-甲基-1-苯基-2-丙基-1,3,4,4a,5,11a-六氢-2H-吡啶并[1，2-a]喹喔啉-6，8-二酮
步骤A-化合物Int-166a的合成
在-78℃在N2下向3-乙氧基环己-2-烯-1-酮(5g，35.7mmol)、六甲基磷酰胺(12.78g，71.3mmol)和1-碘丙烷(7.28g，42.8mmol)在THF(178mL)中的混合物中逐滴加入二异丙基氨基锂(35.7mL，71.3mmol)。将混合物缓慢地温热至室温保持2小时。将反应用氯化铵水溶液在0℃淬灭，并在搅拌下温热至室温。将混合物用乙醚萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将残余物在硅胶(10：3己烷-乙酸乙酯)上色谱分离以提供Int-166a。C11H18O2的LCMS分析计算值：182.2；实测值：183.2(M+H)+。
步骤B-化合物Int-166b的合成
在-78℃向Int-166a(3.3g，18.11mmol)在THF(91mL)中的溶液中加入苯基溴化镁(23.54mL，23.54mmol)。将得到的混合物在该温度搅拌10min，然后温热至0℃保持30分钟。结束后，将其用100mLNH4Cl水溶液淬灭。将混合物用3x100mLEtOAc萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩以提供5g粗产物。
将以上粗制物加入100mL MeOH和50mL水中，随后加入2mL TFA。将得到的混合物在室温搅拌24小时。结束后，将其浓缩以除去大部分的MeOH。将残余物加入100mL EtOAc中。将有机层分离并经MgSO4干燥并浓缩。将残余物加载到220g硅胶柱上，用20％EtOAc/己烷作为洗脱剂，以提供Int-166b。C15H18O的LCMS分析计算值：214.3；实测值：215.6(M+H)+。
步骤C-化合物Int-166c的合成
将Int-166b(3.5g，16.33mmol)、甲胺/MeOH(40.8ml，82mmol)的混合物加入0.2mLTFA和5g无水MgSO4中。将得到的反应在室温搅拌4小时。将其过滤并将滤液浓缩。向以上残余物中100mL DCM和10mL MeOH，随后逐份加入硼氢化钠(0.989g，26.1mmol)。结束后，将其用10mL 2N HCl水溶液淬灭。将反应混合物经MgSO4干燥并浓缩。将残余物通过120g硅胶柱纯化，用0-20％MeOH/DCM作为洗脱剂，以提供Int-166c。C16H23N的LCMS分析计算值：229.4；实测值：230.4(M+H)+。
步骤D-化合物Int-166d的合成
将Int-166c(1700mg，7.41mmol)、4-(苄氧基)-5-溴-3-甲氧基吡啶甲酸(2506mg，7.41mmol)、三乙胺(1500mg，14.82mmol)和HATU(3382mg，8.89mmol)在DCM(100mL)中的混合物在室温搅拌5小时。结束后，加入100mL 0.2HCl水溶液。将有机层分离，经MgSO4干燥并浓缩。将残余物加载到120g硅胶柱上，用0-100％EtOAc/己烷洗脱，以提供Int-166d。C30H33BrN2O3的LCMS分析计算值：549.5；实测值：550.4(M+H)+。
步骤E-化合物Int-166e的合成
向Int-166d(2.3g，4.19mmol)在THF(35.9mL)/水(5.98mL)中的搅拌溶液中加入4-甲基吗啉4-氧化物(0.981g，8.37mmol)和氧化锇(VIII)(2.66mL，0.419mmol)。将得到的混合物在50℃搅拌过夜。结束后，加入5g固体偏亚硫酸氢钠和5g MgSO4。将得到的混合物在室温搅拌1小时。将其过滤并将滤液浓缩。将残余物通过120g C18柱用含有0.05％TFA调节剂的0-100％ACN/水纯化，以提供Int-166e。C30H35BrN2O5的LCMS分析计算值：583.5；实测值：584.4(M+H)+。
步骤F-化合物Int-166f的合成
向Int-166e(1.1g，1.885mmol)在甲醇(20mL)/DCM(2mL)中的搅拌溶液中加入碳载钯(0.201g，0.189mmol)。将得到的混合物在H2气球下在室温氢化1小时。结束后，将其过滤，并将滤液浓缩以提供Int-166f。C23H30N2O5的LCMS分析计算值：414.5；实测值：415.4(M+H)+。
步骤G-化合物Int-166g的合成
在0℃向Int-166f(760mg，1.834mmol)在20mL THF中的搅拌溶液中加入三乙胺(649mg，6.42mmol)和甲磺酰氯(462mg，4.03mmol)。将得到的混合物在该温度搅拌1小时。结束后，将其过滤，并将滤液浓缩，并加入50mL EtOAc。将其用0.1N HCl水溶液洗涤并经MgSO4干燥。将其浓缩以提供粗产物。
向以上粗产物中加入DMF(20mL)和碳酸钾(1267mg，9.17mmol)。将得到的混合物在100℃搅拌过夜。结束后，将其冷却并加入100mL水和100mL EtOAc。将有机层分离并经MgSO4干燥。将其浓缩并将残余物加载到100g C18柱上，用0-100％ACN/水(0.05％TFA调节剂)作为洗脱剂，以提供Int-166g(320mg，0.807mmol)，对其进行SFC拆分(AD-H，4.6x250mm，EtOH)以提供Int-166g-峰1和Int-166g-峰2。C23H28N2O4的LCMS分析计算值：396.5；实测值：397.4(M+H)+。
步骤H-化合物166A和166B的合成
将Int-166g-峰1(15mg，0.038mmol)溶解在LiCl(16.04mg，0.378mmol)在DMF(1000μL)中的悬浮液中，并将混合物在100℃搅拌1小时。将悬浮液过滤。将滤液通过制备型HPLC反相(在SunFire C18 OBD Prep柱上)纯化，用含有0.1％TFA调节剂的10-90％乙腈/水洗脱以提供166A。C22H26N2O4的LCMS分析计算值：382.5；实测值：383.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.14(s，1H)，7.26-6.94(m，5H)，4.68(s，1H)，4.38(s，1H)，3.06(s，3H)，2.67(d，J＝12.4Hz，1H)，2.30-2.00(m，5H)，1.68-1.26(m，5H)。
基本上按照用于制备化合物166A的方法，从Int-166g-峰2制备化合物166B。C22H26N2O4的LCMS分析计算值：382.5；实测值：383.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.14(s，1H)，7.26-6.94(m，5H)，4.68(s，1H)，4.38(s，1H)，3.06(s，3H)，2.67(d，J＝12.4Hz，1H)，2.30-2.00(m，5H)，1.68-1.28(m，5H)。
实施例40
化合物167的制备
7-羟基-1-甲氧基-5-甲基-1-苯基-1，3，4，4a，5，11a-六氢-2H-吡啶并[1，2-a]喹喔啉-6,8-二酮
步骤A-化合物Int-167a的合成
向(3-羟基环己烷-1，2-二基)二氨基甲酸二苄酯(2g，5.02mmol)在CH2Cl2(50.2mL)中的搅拌溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(3.19g，7.53mmol)。将得到的混合物在室温搅拌2小时。加入一滴水并将沉淀物通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩。将残余物加载到120g硅胶柱上，用0-100％的(30％EtOH/EtOAc)/己烷作为洗脱剂，以提供Int-167a。C22H24N2O5的LCMS分析计算值：396.4；实测值：397.2(M+H)+。
步骤B-化合物Int-167b的合成
在-78℃向Int-167a(1800mg，4.54mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中加入苯基锂(9559μL，18.16mmol)。将得到的混合物缓慢地温热至0℃保持1小时。结束后，将其用20mLNH4Cl水溶液淬灭。将混合物用2x30 mL EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过100g硅胶柱用0-100％的(30％EtOH/EtOAc)/己烷纯化，以提供Int-167b。将其不经进一步纯化用于下一步。C28H30N2O5的LCMS分析计算值：474.5；实测值：475.3(M+H)+。
步骤C-化合物Int-167c的合成
向Int-167b(700mg，1.475mmol)在MeOH(20mL)中的搅拌溶液中加入碳载钯(157mg，0.148mmol)。将得到的混合物在H2气球下氢化3小时。将其通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩以提供Int-167c。C12H18N2O的LCMS分析计算值：206.3；实测值207.3(M+H)+。
步骤D-化合物Int-167d的合成
将Int-167c(399mg，1.454mmol)、2，3-二氨基-1-苯基环己烷-1-醇(300mg，1.454mmol)在N-甲基咪唑(5mL)中的搅拌溶液在80℃加热过夜。结束后，将其冷却。将反应加载到100g C18柱上，用0-100％ACN/水作为洗脱剂，以提供粗产物。然后将粗产物加载到使用SunFire C18OBD Prep柱的Gilson上，用0-100％ACN/水(0.1％TFA调节剂)作为洗脱剂，以提供Int-167d。C25H24N2O4的LCMS分析计算值：416.5；实测值417.2(M+H)+。
步骤E-化合物Int-167e的合成
在0℃向Int-167d(40mg，0.096mmol)在DMF(960μL)中的搅拌溶液中加入碘甲烷(40.9mg，0.288mmol)和氢化钠(11.52mg，0.288mmol)。将得到的混合物在该温度搅拌1小时。结束后，将其用2滴1N氯化铵水溶液淬灭。将混合物加载到50g C18柱上，用0-100％ACN/水(0.05％TFA作为调节剂)作为洗脱剂，以提供Int-167e。C27H28N2O4的LCMS分析计算值：444.5；实测值445.2(M+H)+。
步骤F-化合物167的合成
将Pd/C(5.75mg，5.40μmol)加入搅拌的、冷却至室温的Int-167e(24mg，0.054mmol)在甲醇中的混合物中。将混合物在室温搅拌3小时。然后将反应混合物过滤。将滤液加载到50g C18柱上，用0-100％乙腈/水(0.05％TFA)洗脱以提供167。C20H22N2O4的LCMS分析计算值：354.4；实测值：355.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.38(s，2H)，4.73(s，1H)，4.41(s，1H)，3.33(s，13H)，3.25(s，3H)，3.13(s，3H)，2.05(s，2H)。
甲型流感神经氨酸酶抗病毒测定
开发了一种监测受感染的细胞中流感衍生的神经氨酸酶(NA)酶活性的荧光测定法以评价针对Flu A的抗病毒化合物。NA活性能够从受感染的细胞中释放流感病毒粒子，但在将传染性病毒保留在细胞表面的细胞培养系统中也有功能，如Madin-Darby犬肾(MDCK)上皮细胞，其需要化学干预才能释放病毒。通过作为2’-(4-甲基伞形酮)-α-D-N-乙酰基神经氨酸(MUNANA)的酶底物裂解的产物释放的MUNAN(4-甲基伞形酮)的荧光的增加，可以监测NA活性。荧光的量与随着病毒复制而增加的NA酶活性的量成正比。
将MDCK(Sigma)细胞在含有Glutamax和丙酮酸(Thermo Fisher)以及5％热灭活胎牛血清(Thermo Fisher)和1％Pen-Strep(Thermo-Fisher)的DMEM生长培养基中，在5％CO2气氛和＞85％湿度下在37℃温育。在测定当天，将细胞用15-20ml PBS(Thermo Fisher)洗涤，随后加入1.5ml0.25％胰蛋白酶-EDTA(Thermo Fisher)溶液，并在37℃温育2-5分钟。在细胞已经从平板脱落后，加入6-8mL生长培养基以重新悬浮细胞。将细胞在ViCell计数器(Beckman)中计数，并通过添加生长培养基将细胞密度调节至80,000个细胞/mL。将3.4×108pfu/ml的FLU A(PR/8/34)以1∶25,000稀释到MDCK细胞悬浮液中。
将在DMSO中稀释的化合物滴定(10点，3倍稀释)，并通过声学分配(200nL，LabcyteEcho)添加到384-孔黑色聚苯乙烯组织培养物处理过的微量培养板(Corning)中。将细胞和病毒悬浮液(25μL)分配到测定板的每个孔中。将板短暂离心(300rpmx30s)，并在5％CO2气氛和＞85％湿度下在37℃温育48小时。为了检测NA活性，将MUNANA底物(MP Biomedical)在dH2O中稀释，浓度为2.5mM。将底物在测定缓冲液(66.6mM MES，8mM CaCl2，pH6.5)中进一步稀释至200μM的浓度。将6μl体积的底物稀释液添加到测定板的每个孔中，摇动1分钟以混合并返回到培养箱中在37℃温育1小时。然后，将25μL在dH2O中的MUNANA停止溶液(0.2M碳酸钠，Fisher)添加到每个孔中，然后摇动1分钟。使用Envision平板读数器(Perkin Elmer)测量每个孔的荧光强度(Ex＝355nm，Em＝460nm)。
将来自每个试验孔的原始数据标准化为100％抑制孔(最大效应；100％抑制)和仅病毒感染的细胞(最小效应；0％抑制)的平均信号，以使用下式计算％抑制：％抑制＝100*(试验化合物-最大效应)/(最小效应-最大效应)。使用ActivityBase(IDBS)分析数据，并通过绘制抑制百分比(Y轴)vs.Log10化合物浓度(X-轴)而产生剂量-应答曲线。使用非线性回归、四参数S形剂量-应答模型计算IC50值。
在所述测定中测试本发明的化合物，并将结果列于下表中。
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Claims (18)

1.下式的化合物或其药学上可接受的盐
其中X是N或CH；
Y不存在、是CHR5、-CH2-CHR5-、-CH2-CHR5-CH2-、S、SO或SO2；
Z是NR1或CR1R1a；
R1选自氢、C1-6烷基、C1-3烷基(C3-7环烷基)、C1-3烷基(杂环基)、(C1-6烷基)ORx和C1-3卤代烷基，其中所述环烷基可以是单环的或二环的，并且任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和Rx；
R1a选自氢、C1-6烷基、C1-3烷基(环丙基)、(C1-6烷基)ORx和C1-3卤代烷基；
R2是芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其中所述芳基可以是单环的或二环的，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、环丙基、Rx、Ry、SRx和ORx；
R3是氢、羟基、C1-6烷基、ORx或C1-3卤代烷基；
或R2和R3可以与它们所连接的碳原子或杂原子一起形成二氢茚、1，2，3，4-四氢萘、色满、2,3-二氢苯并[b]噻吩、二氢苯并呋喃或硫代色满；
R4选自氢、羟基、N3、NH(C＝O)Rx、SRx、C1-6烷基、C2-6烯基、O(C1-6烷基)、O(C2-6烯基)、(C1-3烷基)Ry、O(C1-3烷基)Ry、Ry和杂芳基，其中所述烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、Rx、Ry、ORx、氰基和苯基，其中所述杂芳基和烯基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、Rx和(C1-3烷基)ORx；
或R2和R4可以与它们所连接的碳原子或杂原子一起形成二氢茚、1，2，3，4-四氢萘、2,3-二氢苯并[b]噻吩、二氢苯并呋喃、色满或硫代色满；
R4a选自氢和C1-6烷基，其中所述烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和ORx；
或R4和R4a可以与它们所连接的碳原子或杂原子一起形成氧代基团或C4-6环烷基，所述C4-6环烷基可以是单环的或二环的，其任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；
R5选自氢、C1-6烷基、C1-3烷基(环丙基)和(C1-6烷基)ORx；
R6是氢、C1-6烷基、SRx、NRx(C＝O)C1-6烷基或(C2-3烯基)Ry；
或R4和R6可以与它们所连接的碳原子一起形成C4-6环烷基；
R7是氢或C1-3烷基；
R8是氢、C1-6烷基或(C1-6烷基)ORx；
R9是氢、氰基或C1-6烷基，其中所述烷基任选地被1-3个卤素取代；
Rx选自氢和C1-6烷基，其中所述烷基任选地被1-3个卤素取代；
Ry选自苯基和C3-6环烷基，其中所述苯基和环烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基和Rx。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是N。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是甲基。
4.根据权利要求1-3中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是CH2。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是苯基，其任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、CH3、CF3、OCHF2和OCH3。
6.根据权利要求1-5中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是氢、甲基、乙基或羟基。
7.根据权利要求1-6中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是氢、甲基、乙基、丙基、三氟乙基、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3或环丙基甲基。
8.根据权利要求1-7中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R6可以与它们所连接的碳原子一起形成C4-6环烷基。
9.选自以下的化合物或其药学上可接受的盐
10.药物组合物，其包含根据权利要求1-9中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
11.用于治疗由具有帽依赖性核酸内切酶的病毒造成的疾病的方法，所述方法包括给有此需要的哺乳动物施用根据权利要求10所述的组合物。
12.用于抑制病毒中的帽依赖性核酸内切酶的方法，所述方法包括给有此需要的哺乳动物施用根据权利要求10所述的组合物。
13.用于治疗哺乳动物中的流感的方法，所述方法包括给有此需要的哺乳动物施用根据权利要求10所述的组合物。
14.预防哺乳动物中的流感的方法，所述方法包括给有此需要的哺乳动物施用根据权利要求10所述的组合物。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
17.根据权利要求1-9中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于制备治疗或预防有此需要的哺乳动物中的流感的药物。
18.根据权利要求1-9中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
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