TWI842251B - 抗瘧疾藥劑 - Google Patents

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Abstract

本發明提供治療瘧疾之方法，其包括對有需要個體投與式(I)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中變量係如本文定義。本發明亦提供如本文定義式之(I)化合物之用途，其用於抑制瘧降血紅素(plasmepsin)X、瘧降血紅素IX或瘧降血紅素X及IX活性、用於治療瘧原蟲( Plasmodium)感染及用於治療瘧疾。本發明亦提供進一步包括投與一或多種另外抗瘧疾化合物之治療方法。

Description

抗瘧疾藥劑
本發明係關於式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其適用於治療瘧原蟲( Plasmodium)感染。更具體言之，本發明係關於式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其適用於治療瘧原蟲感染，更特定言之用於治療瘧疾。
瘧疾係人類中之主要疾病，且每年有數億人感染及超過450,000人死亡。瘧疾之最致命形式係由惡性瘧原蟲( Plasmodium falciparum)引起。此原生動物寄生蟲導致幾乎所有瘧疾死亡，其中大多數發生在非洲。惡性瘧原蟲( P. falciparum)具有複雜之生命週期，起始於按蚊載體，在血液飼餵期間將孢子體形式注入人類宿主內。此等孢子體遷移至肝臟並侵入肝細胞，該等孢子體於肝細胞中發育以形成數千個肝臟裂殖子，該等肝臟裂殖子進入血液內，其等於血液內侵入紅血球以開始寄生蟲之無性生殖週期，此導致瘧疾症狀。寄生蟲於紅血球之受保護生態位內發育以形成16至32個裂殖子，該等裂殖子一經成熟，即自宿主細胞排出以侵入新的紅血球。此等寄生蟲中之一些分化以形成配子細胞(寄生蟲之有性形式)。此等可由蚊子攝取，其中雄配子及雌配子於蚊子中腸細胞外基質上形成、融合及分化為卵囊。孢子體於卵囊內形成及一經排出時即遷移至唾液腺以在血液飼餵期間遞送至下一宿主用於該寄生蟲之延續及存活。
瘧疾之其他形式包括導致大量發病率之由間日瘧原蟲( P. vivax)引起之瘧疾之復發形式，可引起一些人死亡的此疾病之致病形式且主要為非洲外之問題。諾氏瘧原蟲(P. knowlesi)發現於東南亞且係人畜共患寄生蟲，其通常感染長尾獼猴但在馬來西亞婆羅洲已顯示感染人類。
青蒿素與搭檔藥物之組合已成為治療及控制瘧疾中之主要手段。然而，由於基於青蒿素之組合療法(ACT)耐藥性之漸增威脅，因此開發具有抑制寄生蟲生命週期中多個步驟之新穎靶點之新穎抗瘧疾藥物係瘧疾控制領域之當務之急。此等新穎抗瘧疾藥物(作為單藥療法或ACT搭檔藥物)可朝著瘧疾消除取得進展，因為減少具有存在於寄生蟲群體中之先前存在之抗性突變之寄生蟲之可能性。
當然，天冬胺酸蛋白酶係藥物開發之主要靶點：HIV天冬胺酸蛋白酶已在臨床使用中經藥物成功靶向；靶向人類腎素、BACE1及γ-分泌酶之抑制劑已處於或正處於臨床開發中。在抗瘧疾藥物領域中，惡性瘧原蟲天冬胺酸蛋白酶瘧降血紅素X及IX (PMX及PMIX)已鑑別為潛在靶點，因為抑制劑阻斷宿主細胞之寄生蟲排出及侵入並防止此過程所需之一些棒狀體(rhoptry)及微絲(micronemal)蛋白之成熟(Pino P、Caldelari R、Mukherjee B、Vahokoski J、Klages N、Maco B等人，A multistage antimalarial targets the plasmepsins IX and X essential for invasion and egress. Science. 2017;358(6362):522-8)。
本發明係關於式(I)化合物： (I) 其中A、X、V、Y、Z、R a、R b、R 3、R 4、R 12、R 13、R 15、m及p係經下文描述。
本文亦描述治療瘧原蟲感染之方法，其包括對有需要個體投與式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽。本文亦描述治療瘧原蟲感染之方法，其包括對有需要個體投與式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載劑。
本文亦描述治療瘧疾之方法，其包括對有需要個體投與式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽。
本發明進一步提供組合物(包括醫藥組合物)於治療瘧疾之用途，該等組合物包含一或多種本發明之化合物(例如，一種本發明之化合物)，或其互變異構體，或該(等)化合物及/或該(等)互變異構體之醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，視需要連同一或多種另外治療劑一起，視需要於可接受之(例如，醫藥上可接受之)載劑或稀釋劑中。
此外，本發明提供使用醫藥組合物來治療瘧原蟲感染、治療瘧疾、抑制瘧降血紅素X或雙重抑制瘧降血紅素X及瘧降血紅素IX之方法，該等醫藥組合物包含呈游離形式或呈醫藥上可接受之鹽形式之該等化合物中之一或多者，連同一或多種常用醫藥賦形劑一起。本發明亦提供使用本發明之化合物或鹽連同一或多種另外醫藥活性劑一起之組合之方法。
本發明進一步提供用於抑制瘧降血紅素X或雙重抑制瘧降血紅素X及瘧降血紅素IX活性及治療、預防、改善及/或延遲瘧降血紅素X及/或瘧降血紅素IX之抑制具有或可具有治療效應之疾病或疾患(例如，瘧疾)之發作之方法。
本發明進一步提供用於抑制惡性瘧原蟲天冬胺酸蛋白酶之方法。本發明進一步提供藉由抑制瘧降血紅素X來阻斷惡性瘧原蟲生長之方法。本發明進一步提供藉由抑制PMX及瘧降血紅素IX兩者來阻斷惡性瘧原蟲生長之方法。
本發明進一步提供藉由抑制瘧降血紅素X來治療瘧疾之方法。本發明進一步提供藉由抑制PMX及瘧降血紅素IX兩者來治療瘧疾之方法。
下文詳細描述或對一般技術者而言將變得清楚之本發明之此等及其他實施例係包括於本發明之範圍內。
本文描述具有結構式(I)之化合物： ， (I) 其中A係包含至少一個-CH 2-基團之直鏈或分支鏈、飽和或不飽和(C 3-C 10)伸烷基、苯基(C 3-C 10)伸烷基或環烷基(C 3-C 10)伸烷基，其中A中之一或多個另外-CH 2-基團係視需要且獨立地經選自由以下組成之群之部分置換：O、S、NR、CONR、NRCO、SO 2及SO 2NR且其中沿著A之氫中之一或多者可獨立地經選自羥基、鹵素及C 1-3鹵烷基之基團置換； X係鍵、C(R 14) 2、O、S、SO、SO 2或NH； Y係CR 9或N，其中當Y係N時，Z係CR 11及V係CR 10； V係CR 10或N，其中當V係N時，Z係CR 11及Y係CR 9； Z係CR 11或N，其中當Z係N時，V係CR 10及Y係CR 9； R係氫、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、COC 1-C 6烷基或COOC 1-C 6烷基； R a係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、側氧基、COOC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOC 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)或C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)或當連同R b一起時形成C 3-C 6環烷基或雜環烷基，其中該C 3-C 6環烷基或雜環烷基係未經取代或經一或兩個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、側氧基、COOC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOC 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)及C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)； R b係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、側氧基、COOC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOC 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)或C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)或當連同R a一起時形成C 3-C 6環烷基或雜環烷基，其中該C 3-C 6環烷基或雜環烷基係未經取代或經一或三個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、側氧基、COOC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOC 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)及C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)； R 3係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)、C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)、C 1-C 6烷基(OCH 2CH 2) nN(R 7)(R 8)或C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基或當連同R 4一起時形成C 3-C 6環烷基或C 3-C 6雜環烷基； R 4係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)、C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)、C 1-C 6烷基(OCH 2CH 2) nN(R 7)(R 8)或C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基或當連同R 3一起時形成C 3-C 6環烷基或C 3-C 6雜環烷基； R 7係氫、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、COC 1-C 6烷基或COOC 1-C 6烷基； R 8係氫、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、COC 1-C 6烷基或COOC 1-C 6烷基； R 9係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)或C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)； R 10係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)或C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)； R 11係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)或C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)； R 12係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)或C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)； R 13係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)或C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)； R 14每次出現係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)及C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)； R 15係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)或C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)； R 16每次出現係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)及C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)； m係0或1； n係1、2、3或4；及 p係0或1。
在本文描述之實施例中，X係鍵、C(R 14) 2、O、S、SO、SO 2或NH。在本文描述之某些實施例中，X係鍵。在某些實施例中，X係C(R 14) 2，其中R 14係經下文進一步詳細討論。在某些實施例中，X係鍵、CH 2、CH(CH 3)、C(CH 3) 2、O、CH(OCH 3)、SO 2或CF 2。在其他實施例中，X係CH 2、O、S、SO、SO 2或NH。在某些實施例中，X係CH 2。在本文描述之實施例中，X係O。在本文描述之某些實施例中，X係S。在本文描述之某些實施例中，X係SO。在本文描述之其他實施例中，X係SO 2。在本文描述之某些實施例中，X係NH。
在本文描述之實施例中，Y係CR 9或N。在某些實施例中，Y係CR 9，其中R 9係經下文詳細討論。在某些實施例中，Y係N。在某些實施例中，Y係CH。在某些實施例中，其中當Y係N時，Z係CR 11及V係CR 10。
在本文描述之實施例中，V係CR 10或N。在某些實施例中，V係CR 10，其中R 10係經下文詳細討論。在某些實施例中，V係N。在某些實施例中，V係CH。在某些實施例中，其中當V係N時，Z係CR 11及Y係CR 9。
在本文描述之實施例中，Z係CR 11或N。在某些實施例中，Z係CR 11，其中R 11係經下文詳細討論。在某些實施例中，Z係CH。在某些實施例中，Z係N。在某些實施例中，其中當Z係N時，V係CR 10及Y係CR 9。
在某些實施例中，X係O，Y及V各為CH及Z係N。在某些實施例中，X係O，Y及Z各為CH及V係N。在某些實施例中，X係O及V、Y及Z均同時為CH。
在本文描述之化合物中，R a係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、側氧基、COOC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOC 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)或C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)或當連同R b一起時形成C 3-C 6環烷基或雜環烷基，其中該C 3-C 6環烷基或雜環烷基係未經取代或經一或兩個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、側氧基、COOC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOC 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)及C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。
在本文描述之某些實施例中，R a係氫。
在某些實施例中，R a係鹵素。合適鹵素之實例包括氯、溴、氟及碘。
在某些實施例中，R a係CN。
在某些實施例中，R a係OH。
在某些實施例中，R a係C 1-C 6烷氧基。合適烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及正丁氧基。
在某些實施例中，R a係C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基。
在某些實施例中，R a係C 1-C 6烷基COOH。
在某些實施例中，R a係COOH。
在某些實施例中，R a係側氧基。
在某些實施例中，R a係COOC 1-C 6烷基。
在某些實施例中，R a係C 1-C 6烷基COOC 1-C 6烷基。
在某些實施例中，R a係C 3-C 6環烷基。環烷基之合適實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
在某些實施例中，R a係C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基。環烷基之合適實例包括(但不限於) 。
在某些實施例中，R a係C 1-C 6烷基。C 1-C 6烷基之實例可包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及1-乙基-1-甲基丙基。在某些實施例中，R a係甲基。
在某些實施例中，R a係C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基。C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基之合適實例包括(但不限於) 。
在某些實施例中，R a係鹵基C 1-C 6烷基。鹵烷基之合適實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基及2,2-二氟乙基。
在某些實施例中，R a係C 1-C 6烷基OH。合適醇包括(但不限於)甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及異丁醇。
在某些實施例中，R a係CON(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R a係N(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R a係C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)，其中R 7及R 8將經下文詳細描述。
在某些實施例中，本文描述之化合物具有式(II)： (II)
在某些實施例中，R a係與R b一起並形成C 3-C 6環烷基或雜環烷基，其中該C 3-C 6環烷基或雜環烷基係未經取代或經一或兩個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、側氧基、COOC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOC 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)及C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。
在某些實施例中，R a係與R b一起並形成C 3-C 6環烷基，其中該環烷基係未經取代或經一或兩個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、側氧基、COOC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOC 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)及C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。
環烷基之合適實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
在某些實施例中，環烷基係未經取代。在某些實施例中，雜環烷基係經一或兩個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、側氧基、COOC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOC 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)及C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。
在某些實施例中，環烷基係經一個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、側氧基、COOC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOC 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)及C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。
在某些實施例中，環烷基係經兩個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、側氧基、COOC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOC 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)及C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。
在某些實施例中，環烷基係經OH取代。
在某些實施例中，R a係與R b一起並形成雜環烷基，其中該雜環烷基係未經取代或經一或兩個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、側氧基、COOC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOC 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)及C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。
單環雜環烷基之非限制性實例包括哌啶基、氧雜環丁烷基、吡咯基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、噻唑啶基、1,4-二噁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、β內醯胺、γ內醯胺、δ內醯胺、β內酯、γ內酯、δ內酯及吡咯啶酮，及其氧化物。雜環烷基之非限制性實例包括(但不限於) 、 及
雙環雜環烷基之非限制性實例包括(但不限於) 及 。
在某些實施例中，R a係與R b一起並形成： 。
在某些實施例中，雜環烷基係未經取代。在某些實施例中，該雜環烷基係經一或兩個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、側氧基、COOC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOC 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)及C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。
在某些實施例中，雜環烷基係經一個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、側氧基、COOC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOC 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)及C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。
在某些實施例中，雜環烷基係經兩個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、側氧基、COOC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOC 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)及C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。
在某些實施例中，雜環烷基係經兩個選自由以下組成之群之取代基取代：C 1-C 6烷基。
在本文描述之化合物中，R b係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、側氧基、COOC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOC 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)或C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)或當連同R a一起時形成C 3-C 6環烷基或雜環烷基，其中該C 3-C 6環烷基或雜環烷基係未經取代或經一或兩個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、側氧基、COOC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOC 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)及C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。
在本文描述之某些實施例中，R b係氫。
在某些實施例中，R b係鹵素。合適鹵素之實例包括氯、溴、氟及碘。
在某些實施例中，R b係CN。
在某些實施例中，R b係OH。
在某些實施例中，R b係C 1-C 6烷氧基。合適烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及正丁氧基。
在某些實施例中，R b係C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基。
在某些實施例中，R b係C 1-C 6烷基COOH。
在某些實施例中，R b係COOH。
在某些實施例中，R b係側氧基。
在某些實施例中，R b係COOC 1-C 6烷基。
在某些實施例中，R b係C 1-C 6烷基COOC 1-C 6烷基。
在某些實施例中，R b係C 3-C 6環烷基。環烷基之合適實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
在某些實施例中，R b係C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基。環烷基之合適實例包括(但不限於) 。
在某些實施例中，R b係C 1-C 6烷基。C 1-C 6烷基之實例可包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及1-乙基-1-甲基丙基。在某些實施例中，R b係甲基。
在某些實施例中，R b係C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基。C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基之合適實例包括(但不限於) 。
在某些實施例中，R b係鹵基C 1-C 6烷基。鹵烷基之合適實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基及2,2-二氟乙基。
在某些實施例中，R b係C 1-C 6烷基OH。合適醇包括(但不限於)甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及異丁醇。
在某些實施例中，R b係CON(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R b係N(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R b係C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)，其中R 7及R 8將經下文詳細描述。
在某些實施例中，R b係與R a一起並形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基係未經取代或經一或兩個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、側氧基、COOC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOC 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)及C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。
在某些實施例中，R b係與R a一起並形成環烷基，其中該環烷基係未經取代或經一或兩個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、側氧基、COOC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOC 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)及C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。
環烷基之合適實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
在某些實施例中，環烷基係未經取代。在某些實施例中，該雜環烷基係經一或兩個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、側氧基、COOC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOC 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)及C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。
在某些實施例中，環烷基係經一個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、側氧基、COOC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOC 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)及C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。
在某些實施例中，環烷基係經兩個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、側氧基、COOC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOC 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)及C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。
在某些實施例中，環烷基係經OH取代。
在某些實施例中，R b係與R a一起並形成雜環烷基，其中該雜環烷基係未經取代或經一或兩個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、側氧基、COOC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOC 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)及C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。
單環雜環烷基之非限制性實例包括哌啶基、氧雜環丁烷基、吡咯基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、噻唑啶基、1,4-二噁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、β內醯胺、γ內醯胺、δ內醯胺、β內酯、γ內酯、δ內酯、及吡咯啶酮，及其氧化物。雜環烷基之非限制性實例包括(但不限於) 、 及
雙環雜環烷基之非限制性實例包括(但不限於) 及 。
在某些實施例中，R b係與R a一起並形成： 。
在某些實施例中，環烷基或雜環烷基係未經取代。在某些實施例中，該環烷基或雜環烷基係經一或兩個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、側氧基、COOC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOC 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)及C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。在某些實施例中，該環烷基或雜環烷基係經一個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、側氧基、COOC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOC 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)及C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。在某些實施例中，該環烷基或雜環烷基係經兩個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、側氧基、COOC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOC 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)及C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。
在某些實施例中，雜環烷基係經兩個選自由以下組成之群之取代基取代：C 1-C 6烷基。在某些實施例中，該環烷基係經兩個選自由以下組成之群之取代基取代：C 1-C 6烷基。在某些實施例中，該環烷基係未經取代。
在本文描述之實施例中，R 3係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)、C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)、C 1-C 6烷基(OCH 2CH 2) nN(R 7)(R 8)或C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基或當連同R 4一起時形成C 3-C 6環烷基或C 3-C 6雜環烷基。
在本文描述之化合物之某些實施例中，R 3係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)或C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)或當連同R 4一起時形成C 3-C 6環烷基或C 3-C 6雜環烷基。在某些實施例中，R 3係氫。在某些實施例中，R 3係鹵素。合適鹵素包括氟、氯、溴及碘。在某些實施例中，R 3係CN。在某些實施例中，R 3係OH。
在某些實施例中，R 3係C 1-C 6烷氧基。合適烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及正丁氧基。在某些實施例中，R 3係C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基。在某些實施例中，R 3係COOH。在某些實施例中，R 3係C 1-C 6烷基COOH。在某些實施例中，R 3係C 3-C 6環烷基。環烷基之合適實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。在某些實施例中，R 3係C 1-C 6烷基。C 1-C 6烷基之實例可包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及1-乙基-1-甲基丙基。在某些實施例中，R 3係鹵基C 1-C 6烷基。鹵烷基之合適實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基及2,2-二氟乙基。在某些實施例中，R 3係C 1-C 6烷基OH。合適醇之實例包括(但不限於)甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及異丁醇。在某些實施例中，R 3係CON(R 7)(R 8)。N(R 7)(R 8)之合適實例包括(但不限於) CONH 2及CON(CH 3) 2。在某些實施例中，R 3係N(R 7)(R 8)。N(R 7)(R 8)之合適實例包括(但不限於) NH 2及N(CH 3) 2。在某些實施例中，R 3係C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)之合適實例包括(但不限於) 、 及 。R 7及R 8係經下文進一步詳細討論。
在某些實施例中，R 3係C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基。鹵烷基之合適實例包括(但不限於) 。
在某些實施例中，R 3係C 1-C 6烷基(OCH 2CH 2) nN(R 7)(R 8)。R 7、R 8及n係經下文詳細討論。C 1-C 6烷基(OCH 2CH 2) nN(R 7)(R 8)之合適實例包括(但不限於) 、 及 。
關於本文描述之化合物，n係1、2、3或4。在某些實施例中，n係1。在某些實施例中，n係2。在某些實施例中，n係3。在某些實施例中，n係4。
在某些實施例中，R 3係與R 4一起並形成C 3-C 6環烷基或C 3-C 6雜環烷基。在某些實施例中，R 3係與R 4一起並形成C 3-C 6環烷基。環烷基之合適實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。在某些實施例中，R 3係與R 4一起並形成C 3-C 6雜環烷基。雜環烷基之合適實例包括(但不限於)哌啶基、氧雜環丁烷基、吡咯基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、噻唑啶基、1,4-二噁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、β內醯胺、γ內醯胺、δ內醯胺、β內酯、γ內酯、δ內酯、及吡咯啶酮，及其氧化物。
在某些實施例中，R 3係氫、氟、甲基、乙基、OH、甲氧基、 、CON(CH 3) 2、 、 、 、 、 、 、 或 。
在某些實施例中，R 3係氫、甲基、乙基或 。
在某些實施例中，R 3係與R 4一起形成氧雜環丁烷基。
在本文描述之某些實施例中，R 4係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)、C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)、C 1-C 6烷基(OCH 2CH 2) nN(R 7)(R 8)或C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基或當連同R 3一起時形成C 3-C 6環烷基或C 3-C 6雜環烷基。在本文描述之化合物之某些實施例中，R 4係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)或C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)或當連同R 3一起時形成C 3-C 6環烷基或C 3-C 6雜環烷基。在某些實施例中，R 4係氫。在某些實施例中，R 4係鹵素。合適鹵素包括氟、氯、溴或碘。在某些實施例中，R 4係CN。在某些實施例中，R 4係OH。
在某些實施例中，R 4係C 1-C 6烷氧基。合適烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及正丁氧基。在某些實施例中，R 4係C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基。在某些實施例中，R 4係COOH。在某些實施例中，R 4係C 1-C 6烷基COOH。在某些實施例中，R 4係C 3-C 6環烷基。環烷基之合適實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。在某些實施例中，R 4係C 1-C 6烷基。C 1-C 6烷基之實例可包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及1-乙基-1-甲基丙基。在某些實施例中，R 4係鹵基C 1-C 6烷基。鹵烷基之合適實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基及2,2-二氟乙基。在某些實施例中，R 4係C 1-C 6烷基OH。合適醇之實例包括(但不限於)甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及異丁醇。在某些實施例中，R 4係CON(R 7)(R 8)。N(R 7)(R 8)之合適實例包括(但不限於) CONH 2及CON(CH 3) 2。在某些實施例中，R 4係N(R 7)(R 8)。N(R 7)(R 8)之合適實例包括(但不限於) NH 2及N(CH 3) 2。在某些實施例中，R 4係C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)之合適實例包括(但不限於) 、 及 。R 7及R 8係經下文進一步詳細討論。
在某些實施例中，R 4係C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基。鹵烷基之合適實例包括(但不限於) 。
在某些實施例中，R 4係C 1-C 6烷基(OCH 2CH 2) nN(R 7)(R 8)。R 7、R 8係經下文詳細討論及n係經上文討論。C 1-C 6烷基(OCH 2CH 2) nN(R 7)(R 8)之合適實例包括(但不限於) 、 及 。
在某些實施例中，R 4係與R 3一起並形成C 3-C 6環烷基或C 3-C 6雜環烷基。在某些實施例中，R 4係與R 3一起並形成C 3-C 6環烷基。環烷基之合適實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。在某些實施例中，R 4係與R 3一起並形成C 3-C 6雜環烷基。雜環烷基之合適實例包括(但不限於)哌啶基、氧雜環丁烷基、吡咯基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、噻唑啶基、1,4-二噁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、β內醯胺、γ內醯胺、δ內醯胺、β內酯、γ內酯、δ內酯、及吡咯啶酮，及其氧化物。
在某些實施例中，R 4係氫或甲基。在某些實施例中，R 4係氫、甲基、乙基或 。在某些實施例中，R 4係與R 3一起形成氧雜環丁烷基。在某些實施例中，R 3及R 4均為氫、甲基或乙基。
在某些實施例中，R 3係氫及R 4係氫。
在某些實施例中，R 3及R 4均為鹵素，其中該鹵素係選自氟、氯、溴及碘。在某些實施例中，R 3及R 4均為氟。
在本文描述之實施例中，R 5係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、側氧基、COOC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOC 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)或C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。
在本文描述之某些實施例中，R 5係氫。
在某些實施例中，R 5係鹵素。合適鹵素之實例包括氯、溴、氟及碘。
在某些實施例中，R 5係CN。
在某些實施例中，R 5係OH。
在某些實施例中，R 5係C 1-C 6烷氧基。合適烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及正丁氧基。
在某些實施例中，R 5係C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基。
在某些實施例中，R 5係C 1-C 6烷基COOH。
在某些實施例中，R 5係COOH。
在某些實施例中，R 5係側氧基。
在某些實施例中，R 5係COOC 1-C 6烷基。
在某些實施例中，R 5係C 1-C 6烷基COOC 1-C 6烷基。
在某些實施例中，R 5係C 3-C 6環烷基。環烷基之合適實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
在某些實施例中，R 5係C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基。環烷基之合適實例包括(但不限於) 。
在某些實施例中，R 5係C 1-C 6烷基。C 1-C 6烷基之實例可包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及1-乙基-1-甲基丙基。在某些實施例中，R 5係甲基。
在某些實施例中，R 5係C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基。C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基之合適實例包括(但不限於) 。
在某些實施例中，R 5係鹵基C 1-C 6烷基。鹵烷基之合適實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基及2,2-二氟乙基。
在某些實施例中，R 5係C 1-C 6烷基OH。合適醇包括(但不限於)甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及異丁醇。
在某些實施例中，R 5係CON(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 1係N(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 5係C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)，其中R 7及R 8將經下文詳細描述。
在某些實施例中，R 5係氫、甲基、乙基或第三丁基。
在本文描述之實施例中，R 6係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、側氧基、COOC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOC 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)或C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。
在本文描述之某些實施例中，R 6係氫。
在某些實施例中，R 6係鹵素。合適鹵素之實例包括氯、溴、氟及碘。
在某些實施例中，R 6係CN。
在某些實施例中，R 6係OH。
在某些實施例中，R 6係C 1-C 6烷氧基。合適烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及正丁氧基。
在某些實施例中，R 6係C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基。
在某些實施例中，R 6係C 1-C 6烷基COOH。
在某些實施例中，R 6係COOH。
在某些實施例中，R 6係側氧基。
在某些實施例中，R 6係COOC 1-C 6烷基。
在某些實施例中，R 6係C 1-C 6烷基COOC 1-C 6烷基。
在某些實施例中，R 6係C 3-C 6環烷基。環烷基之合適實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
在某些實施例中，R 6係C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基。環烷基之合適實例包括(但不限於) 。
在某些實施例中，R 6係C 1-C 6烷基。C 1-C 6烷基之實例可包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及1-乙基-1-甲基丙基。在某些實施例中，R 6係甲基。
在某些實施例中，R 6係C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基。C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基之合適實例包括(但不限於) 。
在某些實施例中，R 6係鹵基C 1-C 6烷基。鹵烷基之合適實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基及2,2-二氟乙基。
在某些實施例中，R 6係C 1-C 6烷基OH。合適醇包括(但不限於)甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及異丁醇。
在某些實施例中，R 6係CON(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 1係N(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 6係C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)，其中R 7及R 8將經下文詳細描述。
在某些實施例中，R 6係氫、甲基、乙基或第三丁基。
在本文描述之實施例中，R 7係氫、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、COC 1-C 6烷基或COOC 1-C 6烷基。在某些實施例中，R 7係氫、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷基OH。
在某些實施例中，R 7係氫。在某些實施例中，R 7係C 1-C 6烷基COOH。在某些實施例中，R 7係COOH。在某些實施例中，R 7係C 3-C 6環烷基。環烷基之合適實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。在某些實施例中，R 7係C 1-C 6烷基。C 1-C 6烷基之實例可包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及1-乙基-1-甲基丙基。在某些實施例中，R 7係鹵基C 1-C 6烷基。鹵烷基之合適實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基及2,2-二氟乙基。在某些實施例中，R 7係C 1-C 6烷基OH。合適醇之實例包括(但不限於)甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及異丁醇。
在某些實施例中，R 7係COC 1-C 6烷基。合適實例包括(但不限於) COCH 3。在某些實施例中，R 7係COOC 1-C 6烷基。合適實例包括(但不限於) COOCH 3。
在本文描述之實施例中，R 8係氫、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、COC 1-C 6烷基或COOC 1-C 6烷基。在某些實施例中，R 8係氫、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷基OH。
在某些實施例中，R 8係氫。在某些實施例中，R 8係C 1-C 6烷基COOH。在某些實施例中，R 8係COOH。在某些實施例中，R 8係C 3-C 6環烷基。環烷基之合適實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。在某些實施例中，R 8係C 1-C 6烷基。C 1-C 6烷基之實例可包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及1-乙基-1-甲基丙基。在某些實施例中，R 8係鹵基C 1-C 6烷基。鹵烷基之合適實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基及2,2-二氟乙基。在某些實施例中，R 8係C 1-C 6烷基OH。合適醇之實例包括(但不限於)甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及異丁醇。
在某些實施例中，R 8係COC 1-C 6烷基。合適實例包括(但不限於) COCH 3。在某些實施例中，R 8係COOC 1-C 6烷基。合適實例包括(但不限於) COOCH 3。
在本文描述之實施例中，R 9係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)及N(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 9係氫。在某些實施例中，R 9係鹵素。合適鹵素包括氟、氯、溴或碘。在某些實施例中，R 9係CN。在某些實施例中，R 9係OH。
在某些實施例中，R 9係C 1-C 6烷氧基。合適烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及正丁氧基。在某些實施例中，R 9係C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基。在某些實施例中，R 9係COOH。在某些實施例中，R 9係C 1-C 6烷基COOH。在某些實施例中，R 9係C 3-C 6環烷基。環烷基之合適實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。在某些實施例中，R 9係C 1-C 6烷基。C 1-C 6烷基之實例可包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及1-乙基-1-甲基丙基。在某些實施例中，R 9係鹵基C 1-C 6烷基。鹵烷基之合適實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基及2,2-二氟乙基。在某些實施例中，R 9係C 1-C 6烷基OH。合適醇之實例包括(但不限於)甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及異丁醇。在某些實施例中，R 9係CON(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 9係N(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 9係C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。
關於本文描述之化合物，R 10係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)及N(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 10係氫。在某些實施例中，R 10係鹵素。合適鹵素包括氟、氯、溴或碘。在某些實施例中，R 10係CN。在某些實施例中，R 10係OH。
在某些實施例中，R 10係C 1-C 6烷氧基。合適烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及正丁氧基。在某些實施例中，R 10係C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基。在某些實施例中，R 10係COOH。在某些實施例中，R 10係C 1-C 6烷基COOH。在某些實施例中，R 10係C 3-C 6環烷基。環烷基之合適實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。在某些實施例中，R 10係C 1-C 6烷基。C 1-C 6烷基之實例可包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及1-乙基-1-甲基丙基。在某些實施例中，R 10係鹵基C 1-C 6烷基。鹵烷基之合適實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基及2,2-二氟乙基。在某些實施例中，R 10係C 1-C 6烷基OH。合適醇之實例包括(但不限於)甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及異丁醇。在某些實施例中，R 10係CON(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 10係N(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 10係C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。
在本文描述之實施例中，R 11係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)及N(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 11係氫。在某些實施例中，R 11係鹵素。合適鹵素包括氟、氯、溴或碘。在某些實施例中，R 11係CN。在某些實施例中，R 11係OH。
在某些實施例中，R 11係C 1-C 6烷氧基。合適烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及正丁氧基。在某些實施例中，R 11係C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基。在某些實施例中，R 11係COOH。在某些實施例中，R 11係C 1-C 6烷基COOH。在某些實施例中，R 11係C 3-C 6環烷基。環烷基之合適實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。在某些實施例中，R 11係C 1-C 6烷基。C 1-C 6烷基之實例可包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及1-乙基-1-甲基丙基。在某些實施例中，R 11係鹵基C 1-C 6烷基。鹵烷基之合適實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基及2,2-二氟乙基。在某些實施例中，R 11係C 1-C 6烷基OH。合適醇之實例包括(但不限於)甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及異丁醇。在某些實施例中，R 11係CON(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 11係N(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 11係C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。
在本文描述之實施例中，R 12係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)或C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 12係氫。在某些實施例中，R 12係鹵素。合適鹵素包括氟、氯、溴或碘。在某些實施例中，R 12係CN。在某些實施例中，R 12係OH。
在某些實施例中，R 12係C 1-C 6烷氧基。合適烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及正丁氧基。在某些實施例中，R 12係C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基。在某些實施例中，R 12係COOH。在某些實施例中，R 12係C 1-C 6烷基COOH。在某些實施例中，R 12係C 3-C 6環烷基。環烷基之合適實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。在某些實施例中，R 12係C 1-C 6烷基。C 1-C 6烷基之實例可包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及1-乙基-1-甲基丙基。在某些實施例中，R 12係鹵基C 1-C 6烷基。鹵烷基之合適實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基及2,2-二氟乙基。在某些實施例中，R 12係C 1-C 6烷基OH。合適醇之實例包括(但不限於)甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及異丁醇。在某些實施例中，R 12係CON(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 12係N(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 12係C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。
在某些實施例中，R 12係氫、甲基、乙基、甲氧基、OH或 。
在某些實施例中，R 12係氫或 。
在本文描述之實施例中，R 13係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)或C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 13係氫。在某些實施例中，R 13係鹵素。合適鹵素包括氟、氯、溴或碘。在某些實施例中，R 13係CN。在某些實施例中，R 13係OH。
在某些實施例中，R 13係C 1-C 6烷氧基。合適烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及正丁氧基。在某些實施例中，R 13係C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基。在某些實施例中，R 13係COOH。在某些實施例中，R 13係C 1-C 6烷基COOH。在某些實施例中，R 13係C 3-C 6環烷基。環烷基之合適實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。在某些實施例中，R 13係C 1-C 6烷基。C 1-C 6烷基之實例可包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及1-乙基-1-甲基丙基。在某些實施例中，R 13係鹵基C 1-C 6烷基。鹵烷基之合適實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基及2,2-二氟乙基。在某些實施例中，R 13係C 1-C 6烷基OH。合適醇之實例包括(但不限於)甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及異丁醇。在某些實施例中，R 13係CON(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 13係N(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 13係C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。
在某些實施例中，R 13係氫、甲基、乙基、甲氧基、OH或 。
在某些實施例中，R 13係氫或 。
在某些實施例中，R 12及R 13係獨立地選自由以下組成之群：氫及C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基。
在本文描述之某些實施例中，R 14每次出現係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)或C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 14係氫。在某些實施例中，R 14係鹵素。合適鹵素包括氟、氯、溴或碘。在某些實施例中，R 14係CN。在某些實施例中，R 14係OH。
在某些實施例中，R 14係C 1-C 6烷氧基。合適烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及正丁氧基。在某些實施例中，R 14係C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基。在某些實施例中，R 14係COOH。在某些實施例中，R 14係C 1-C 6烷基COOH。在某些實施例中，R 14係C 3-C 6環烷基。環烷基之合適實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。在某些實施例中，R 14係C 1-C 6烷基。C 1-C 6烷基之實例可包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及1-乙基-1-甲基丙基。在某些實施例中，R 14係鹵基C 1-C 6烷基。鹵烷基之合適實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基及2,2-二氟乙基。在某些實施例中，R 14係C 1-C 6烷基OH。合適醇之實例包括(但不限於)甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及異丁醇。在某些實施例中，R 14係CON(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 14係N(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 14係C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。
在某些實施例中，其中X係C(R 14) 2，R 14係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、OH、C 1-C 6烷基OH、C 1-C 6烷基烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基及C 1-C 6烷基。
在某些實施例中，R 14係氫、甲基、乙基、甲氧基、OH或 。
在本文描述之實施例中，R 15係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)及N(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 15係氫。在某些實施例中，R 15係鹵素。合適鹵素包括氟、氯、溴或碘。在某些實施例中，R 15係CN。在某些實施例中，R 15係OH。
在某些實施例中，R 15係C 1-C 6烷氧基。合適烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及正丁氧基。在某些實施例中，R 15係C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基。在某些實施例中，R 15係COOH。在某些實施例中，R 15係C 1-C 6烷基COOH。在某些實施例中，R 15係C 3-C 6環烷基。環烷基之合適實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。在某些實施例中，R 15係C 1-C 6烷基。C 1-C 6烷基之實例可包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及1-乙基-1-甲基丙基。在某些實施例中，R 15係乙基。
在某些實施例中，R 15係鹵基C 1-C 6烷基。鹵烷基之合適實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基及2,2-二氟乙基。在某些實施例中，R 15係C 1-C 6烷基OH。合適醇之實例包括(但不限於)甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及異丁醇。在某些實施例中，R 15係CON(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 15係N(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 15係C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。
在某些實施例中，R 15係甲基或乙基。
在本文描述之實施例中，R 16係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)及N(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 16係氫。在某些實施例中，R 16係鹵素。合適鹵素包括氟、氯、溴或碘。在某些實施例中，R 16係CN。在某些實施例中，R 16係OH。
在某些實施例中，R 16係C 1-C 6烷氧基。合適烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及正丁氧基。在某些實施例中，R 16係C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基。在某些實施例中，R 16係COOH。在某些實施例中，R 16係C 1-C 6烷基COOH。在某些實施例中，R 16係C 3-C 6環烷基。環烷基之合適實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。在某些實施例中，R 16係C 1-C 6烷基。C 1-C 6烷基之實例可包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及1-乙基-1-甲基丙基。在某些實施例中，R 16係鹵基C 1-C 6烷基。鹵烷基之合適實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基及2,2-二氟乙基。在某些實施例中，R 16係C 1-C 6烷基OH。合適醇之實例包括(但不限於)甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及異丁醇。在某些實施例中，R 16係CON(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 16係N(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 16係C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。
在本文描述之化合物之實施例中，m係0或1。在某些實施例中，m係0。在某些實施例中，m係1。
在本文描述之化合物之實施例中，p係0或1。在某些實施例中，p係0。在某些實施例中，p係1。
在本文描述之實施例中，A係包含至少一個-CH 2-基團之直鏈或分支鏈、飽和或不飽和(C 3-C 10)伸烷基、苯基(C 3-C 10)伸烷基或環烷基(C 3-C 10)伸烷基，其中A中之一或多個另外-CH 2-基團係視需要且獨立地經選自由以下組成之群之部分置換：O、S、NR、CONR、NRCO、SO 2及SO 2NR且其中沿著A之氫中之一或多者可獨立地經選自以下之基團置換：羥基、鹵素及C 1-3鹵烷基。在某些實施例中，A係直鏈或分支鏈、飽和或不飽和(C 3-C 10)伸烷基或環烷基(C 3-C 10)伸烷基，其中A中之一或多個-CH 2-基團係視需要且獨立地經選自由以下組成之群之部分置換：O、S及NH。在某些實施例中，A將始終具有至少一個-CH 2-基團。
在某些實施例中，A係直鏈(C 3-C 10)伸烷基。直鏈(C 3-C 10)伸烷基之實例包括 。
在某些實施例中，A係分支鏈(C 3-C 10)伸烷基。合適分支鏈(C 3-C 10)伸烷基包括(但不限於)：
在某些實施例中，A係飽和(C 3-C 10)伸烷基。實例包括 。
在某些實施例中，A係不飽和(C 3-C 10)伸烷基。合適不飽和(C 3-C 10)伸烷基包括飽和(C 3-C 10)伸烷基中之任一者，其中已去除氫且相鄰碳原子之間存在一或多個雙或三共價鍵。不飽和(C 3-C 10)伸烷基之實例包括(但不限於) 。
在其他實施例中，A係直鏈環烷基(C 3-C 10)伸烷基。合適直鏈環烷基(C 3-C 10)伸烷基包括環烷基(C 3-C 10)伸烷基，其中鏈中之兩個碳係包括於(C 3-C 10)環烷基中。直鏈環烷基(C 3-C 10)伸烷基之實例包括(但不限於) 。
在某些實施例中，A係分支鏈環烷基(C 3-C 10)伸烷基。合適分支鏈環烷基(C 3-C 10)伸烷基包括分支鏈(C 3-C 10)伸烷基，其中鏈中之兩個碳係包括於(C 3-C 10)環烷基中。環烷基(C 3-C 10)伸烷基之實例包括(但不限於) 。
在某些實施例中，A係飽和環烷基(C 3-C 10)伸烷基。飽和環烷基(C 3-C 10)伸烷基之實例包括(但不限於) 。
在某些實施例中，A係不飽和環烷基(C 3-C 10)伸烷基。不飽和環(C 3-C 10)伸烷基之實例包括(但不限於) 。
在某些實施例中，A係不飽和或飽和苯基(C 3-C 10)伸烷基。不飽和及飽和苯基(C 3-C 10)伸烷基之實例包括(但不限於) 。
在其他實施例中，A中之一或多個-CH 2-基團係視需要且獨立地經選自由以下組成之群之部分置換：O、S、NR、CONR、NRCO、SO 2及SO 2NR。在其他實施例中，A中之一或多個-CH 2-基團係視需要且獨立地經選自由以下組成之群之部分置換：O、S及NH。在其他實施例中，A中之一或多個-CH 2-基團係視需要且獨立地經O置換。在其他實施例中，A中之一或多個-CH 2-基團係視需要且獨立地經S置換。在其他實施例中，A中之一或多個-CH 2-基團係視需要且獨立地經NR置換。在其他實施例中，A中之一或多個-CH 2-基團係視需要且獨立地經CONR置換。在其他實施例中，A中之一或多個-CH 2-基團係視需要且獨立地經NRCO置換。在其他實施例中，A中之一或多個-CH 2-基團係視需要且獨立地經SO 2置換。在其他實施例中，A中之一或多個-CH 2-基團係視需要且獨立地經SO 2NR置換。R將經下文進一步詳細描述。
在本文描述之實施例中，R係氫、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、COC 1-C 6烷基或COOC 1-C 6烷基。在某些實施例中，R係氫、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷基OH。
在某些實施例中，R係氫。在某些實施例中，R係C 1-C 6烷基COOH。在某些實施例中，R係COOH。在某些實施例中，R係C 3-C 6環烷基。環烷基之合適實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。在某些實施例中，R係C 1-C 6烷基。C 1-C 6烷基之實例可包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及1-乙基-1-甲基丙基。在某些實施例中，R係鹵基C 1-C 6烷基。鹵烷基之合適實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基及2,2-二氟乙基。在某些實施例中，R係C 1-C 6烷基OH。合適醇之實例包括(但不限於)甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及異丁醇。
在某些實施例中，R係COC 1-C 6烷基。合適實例包括(但不限於) COCH 3。在某些實施例中，R係COOC 1-C 6烷基。合適實例包括(但不限於) COOCH 3。
此等實施例之實例包括(但不限於) 。
在某些實施例中，A係 。
在某些實施例中，沿著A之氫中之一或多者可獨立地經選自以下之基團置換：羥基、鹵素及C 1-3鹵烷基。合適鹵素之實例包括氯、溴、氟及碘。在某些實施例中，A係 。
本文亦描述具有結構式(III)之化合物： (III) 其中，A係包含至少一個-CH 2-基團之直鏈或分支鏈、飽和或不飽和(C 3-C 10)伸烷基、苯基(C 3-C 10)伸烷基或環烷基(C 3-C 10)伸烷基，其中A中之一或多個另外-CH 2-基團係視需要且獨立地經選自由以下組成之群之部分置換：O、S、NR、CONR、NRCO、SO 2及SO 2NR且其中沿著A之氫中之一或多者可獨立地經選自以下之基團置換：羥基、鹵素及C 1-3鹵烷基； Q係C(R 16) 2、O、S、SO、SO 2或NH； X係鍵、C(R 14) 2、O、S、SO、SO 2或NH； Y係CR 9或N，其中當Y係N時，Z係CR 11及V係CR 10； V係CR 10或N，其中當V係N時，Z係CR 11及Y係CR 9； Z係CR 11或N，其中當Z係N時，V係CR 10及Y係CR 9； R係氫、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、COC 1-C 6烷基或COOC 1-C 6烷基； R 1係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、側氧基、COOC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOC 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)或C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)； R 2係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、側氧基、COOC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOC 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)或C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)； R 3係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)、C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)、C 1-C 6烷基(OCH 2CH 2) nN(R 7)(R 8)或C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基或當連同R 4一起時形成C 3-C 6環烷基或C 3-C 6雜環烷基； R 4係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)、C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)、C 1-C 6烷基(OCH 2CH 2) nN(R 7)(R 8)或C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基或當連同R 3一起時形成C 3-C 6環烷基或C 3-C 6雜環烷基； R 5係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)或C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)； R 6係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)或C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)； R 7係氫、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、COC 1-C 6烷基或COOC 1-C 6烷基； R 8係氫、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、COC 1-C 6烷基或COOC 1-C 6烷基； R 9係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)或C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)； R 10係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)或C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)； R 11係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)或C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)； R 12係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)或C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)； R 13係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)或C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)； R 14每次出現係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)及C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)； R 15係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)或C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)； R 16每次出現係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)及C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)； l係0或1； m係0或1； n係1、2、3或4；及 p係0或1。
在本文描述之實施例中，Q係C(R 16) 2、O、S、SO、SO 2或NH。在某些實施例中，Q係C(R 16) 2，其中R 16係經下文進一步詳細討論。在某些實施例中，Q係CH 2、CH(CH 3)、C(CH 3) 2、O、CH(OCH 3)、SO 2或CF 2。在其他實施例中，Q係CH 2、O、S、SO、SO 2或NH。在某些實施例中，Q係CH 2。在本文描述之某些實施例中，Q係O。在本文描述之某些實施例中，Q係S。在本文描述之其他實施例中，Q係SO。在本文描述之其他實施例中，Q係SO 2。在本文描述之某些實施例中，Q係NH。在本文描述之其他實施例中，Q係O或SO 2。在本文描述之又其他實施例中，Q係O或CH 2。
在本文描述之實施例中，X係鍵、C(R 14) 2、O、S、SO、SO 2或NH。在本文描述之某些實施例中，X係鍵。在某些實施例中，X係C(R 14) 2，其中R 14係經下文進一步詳細討論。在某些實施例中，X係鍵、CH 2、CH(CH 3)、C(CH 3) 2、O、CH(OCH 3)、SO 2或CF 2。在其他實施例中，X係CH 2、O、S、SO、SO 2或NH。在某些實施例中，X係CH 2。在本文描述之實施例中，X係O。在本文描述之某些實施例中，X係S。在本文描述之某些實施例中，X係SO。在本文描述之其他實施例中，X係SO 2。在本文描述之某些實施例中，X係NH。
在本文描述之實施例中，Y係CR 9或N。在某些實施例中，Y係CR 9，其中R 9係經下文詳細討論。在某些實施例中，Y係N。在某些實施例中，Y係CH。在某些實施例中，其中當Y係N時，Z係CR 11及V係CR 10。
在本文描述之實施例中，V係CR 10或N。在某些實施例中，V係CR 10，其中R 10係經下文詳細討論。在某些實施例中，V係N。在某些實施例中，V係CH。在某些實施例中，其中當V係N時，Z係CR 11及Y係CR 9。
在本文描述之實施例中，Z係CR 11或N。在某些實施例中，Z係CR 11，其中R 11係經下文詳細討論。在某些實施例中，Z係CH。在某些實施例中，Z係N。在某些實施例中，其中當Z係N時，V係CR 10及Y係CR 9。
在某些實施例中，X係O，Y及V各為CH及Z係N。在某些實施例中，X係O，Y及Z各為CH及V係N。在某些實施例中，X係O及V、Y及Z均同時為CH。
在某些實施例中，X係鍵，Y及V各為CH及Z係N。在某些實施例中，X係鍵，Y及Z各為CH及V係N。在某些實施例中，X係鍵及V、Y及Z均同時為CH。
本文亦描述由結構式(IIIA)表示之式III化合物： (IIIA) 其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 15、A及Q係如本文定義。當R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 15、A及Q係如式III中描述時，實現本發明之一實施例。當R 3及R 4均為氫、甲基、乙基或鹵素時，實現式IIIA之另一實施例。當R 3及R 4均為選自氯及氟之鹵素時，實現式IIIA之另一實施例。當Q係CH 2、CH(CH 3)、C(CH 3) 2、O、CH(OCH 3)、SO 2或CF 2時，實現式IIIA之另一實施例。在本文描述之其他實施例中，式IIIA中之Q係O或SO 2。在本文描述之又其他實施例中，式IIIIA中之Q係O或CH 2。當A係包含至少一個-CH 2-基團之直鏈或分支鏈、飽和或不飽和(C 3-C 10)伸烷基時，實現式IIIA之另一實施例，其中A中之一或多個另外-CH 2-基團係視需要且獨立地經選自由以下組成之群之部分置換：O、S、NR、CONR、NRCO、SO 2及SO 2NR且其中沿著A之氫中之一或多者可獨立地經選自以下之基團置換：羥基、鹵素及C 1-3鹵烷基。
本文亦描述由結構式(IIIB)表示之式III化合物： (IIIB) 其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 15、A及Q係如本文定義。當R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 15、A及Q係如式III中描述時，實現本發明之一實施例。當R 3及R 4均為氫、甲基、乙基或鹵素時，實現式IIIB之另一實施例。當R 3及R 4均為選自氯及氟之鹵素時，實現式IIIB之另一實施例。當Q係CH 2、CH(CH 3)、C(CH 3) 2、O、CH(OCH 3)、SO 2或CF 2時，實現式IIIB之另一實施例。在本文描述之其他實施例中，式IIIB中之Q係O或SO 2。在本文描述之又其他實施例中，式IIIIB中之Q係O或CH 2。當A係包含至少一個-CH 2-基團之直鏈或分支鏈、飽和或不飽和(C 3-C 10)伸烷基時，實現式IIIB之另一實施例，其中A中之一或多個另外-CH 2-基團係視需要且獨立地經選自由以下組成之群之部分置換：O、S、NR、CONR、NRCO、SO 2及SO 2NR且其中沿著A之氫中之一或多者可獨立地經選自以下之基團置換：羥基、鹵素及C 1-3鹵烷基。
某些實施例係以式IV至VI表示： (IV) (V) (VI)
在本文描述之實施例中，R 1係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、側氧基、COOC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOC 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)或C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。
在本文描述之某些實施例中，R 1係氫。
在某些實施例中，R 1係鹵素。合適鹵素之實例包括氯、溴、氟及碘。
在某些實施例中，R 1係CN。
在某些實施例中，R 1係OH。
在某些實施例中，R 1係C 1-C 6烷氧基。合適烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及正丁氧基。
在某些實施例中，R 1係C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基。
在某些實施例中，R 1係C 1-C 6烷基COOH。
在某些實施例中，R 1係COOH。
在某些實施例中，R 1係側氧基。
在某些實施例中，R 1係COOC 1-C 6烷基。
在某些實施例中，R 1係C 1-C 6烷基COOC 1-C 6烷基。
在某些實施例中，R 1係C 3-C 6環烷基。環烷基之合適實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
在某些實施例中，R 1係C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基。環烷基之合適實例包括(但不限於) 。
在某些實施例中，R 1係C 1-C 6烷基。C 1-C 6烷基之實例可包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及1-乙基-1-甲基丙基。
在某些實施例中，R 1係C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基。C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基之合適實例包括(但不限於) 。
在某些實施例中，R 1係鹵基C 1-C 6烷基。鹵烷基之合適實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基及2,2-二氟乙基。
在某些實施例中，R 1係C 1-C 6烷基OH。合適醇包括(但不限於)甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及異丁醇。
在某些實施例中，R 1係CON(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 1係N(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 1係C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)，其中R 7及R 8將經下文詳細描述。
在某些實施例中，R 1係氫、溴、氟、氯、甲基、OH、鹵素、CN側氧基、甲氧基甲基、COOCH 2CH 3或三氟甲基。
在本文描述之實施例中，R 2係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、側氧基、COOC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOC 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)或C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。
在本文描述之某些實施例中，R 2係氫。
在某些實施例中，R 2係鹵素。合適鹵素之實例包括氯、溴、氟及碘。
在某些實施例中，R 2係CN。
在某些實施例中，R 2係OH。
在某些實施例中，R 2係C 1-C 6烷氧基。合適烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及正丁氧基。
在某些實施例中，R 2係C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基。
在某些實施例中，R 2係C 1-C 6烷基COOH。
在某些實施例中，R 2係COOH。
在某些實施例中，R 2係側氧基。
在某些實施例中，R 2係COOC 1-C 6烷基。
在某些實施例中，R 2係C 1-C 6烷基COOC 1-C 6烷基。
在某些實施例中，R 2係C 3-C 6環烷基。環烷基之合適實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
在某些實施例中，R 2係C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基。環烷基之合適實例包括(但不限於) 。
在某些實施例中，R 2係C 1-C 6烷基。C 1-C 6烷基之實例可包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及1-乙基-1-甲基丙基。
在某些實施例中，R 2係C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基。C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基之合適實例包括(但不限於) 。
在某些實施例中，R 2係鹵基C 1-C 6烷基。鹵烷基之合適實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基及2,2-二氟乙基。
在某些實施例中，R 2係C 1-C 6烷基OH。合適醇包括(但不限於)甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及異丁醇。
在某些實施例中，R 2係CON(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 1係N(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 2係C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)，其中R 7及R 8將經下文詳細描述。
在某些實施例中，R 2係氫、溴、氟、氯、甲基、OH、鹵素、CN側氧基、甲氧基甲基、COOCH 2CH 3或三氟甲基。
在某些實施例中，R 1及R 2均為氫。在某些實施例中，R 1係OH及R 2係氫。
在本文描述之實施例中，R 3係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)、C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)、C 1-C 6烷基(OCH 2CH 2) nN(R 7)(R 8)或C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基或當連同R 4一起時形成C 3-C 6環烷基或C 3-C 6雜環烷基。
在本文描述之化合物之某些實施例中，R 3係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)或C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)或當連同R 4一起時形成C 3-C 6環烷基或C 3-C 6雜環烷基。在某些實施例中，R 3係氫。在某些實施例中，R 3係鹵素。合適鹵素包括氟、氯、溴及碘。在某些實施例中，R 3係CN。在某些實施例中，R 3係OH。
在某些實施例中，R 3係C 1-C 6烷氧基。合適烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及正丁氧基。在某些實施例中，R 3係C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基。在某些實施例中，R 3係COOH。在某些實施例中，R 3係C 1-C 6烷基COOH。在某些實施例中，R 3係C 3-C 6環烷基。環烷基之合適實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。在某些實施例中，R 3係C 1-C 6烷基。C 1-C 6烷基之實例可包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及1-乙基-1-甲基丙基。在某些實施例中，R 3係鹵基C 1-C 6烷基。鹵烷基之合適實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基及2,2-二氟乙基。在某些實施例中，R 3係C 1-C 6烷基OH。合適醇之實例包括(但不限於)甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及異丁醇。在某些實施例中，R 3係CON(R 7)(R 8)。N(R 7)(R 8)之合適實例包括(但不限於) CONH 2及CON(CH 3) 2。在某些實施例中，R 3係N(R 7)(R 8)。N(R 7)(R 8)之合適實例包括(但不限於) NH 2及N(CH 3) 2。在某些實施例中，R 3係C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)之合適實例包括(但不限於) 、 及 。R 7及R 8係經下文進一步詳細討論。
在某些實施例中，R 3係C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基。鹵烷基之合適實例包括(但不限於) 。
在某些實施例中，R 3係C 1-C 6烷基(OCH 2CH 2) nN(R 7)(R 8)。R 7、R 8及n係經下文詳細討論。C 1-C 6烷基(OCH 2CH 2) nN(R 7)(R 8)之合適實例包括(但不限於) 、 及 。
關於本文描述之化合物，n係1、2、3或4。在某些實施例中，n係1。在某些實施例中，n係2。在某些實施例中，n係3。在某些實施例中，n係4。
在某些實施例中，R 3係與R 4一起並形成C 3-C 6環烷基或C 3-C 6雜環烷基。在某些實施例中，R 3係與R 4一起並形成C 3-C 6環烷基。環烷基之合適實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。在某些實施例中，R 3係與R 4一起並形成C 3-C 6雜環烷基。雜環烷基之合適實例包括(但不限於)哌啶基、氧雜環丁烷基、吡咯基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、噻唑啶基、1,4-二噁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、β內醯胺、γ內醯胺、δ內醯胺、β內酯、γ內酯、δ內酯、及吡咯啶酮，及其氧化物。
在某些實施例中，R 3係氫、氟、甲基、乙基、OH、甲氧基、 、CON(CH 3) 2、 、 、 、 、 、 、 或 。
在某些實施例中，R 3係氫、甲基、乙基或 。
在某些實施例中，R 3係與R 4一起形成氧雜環丁烷基。
在本文描述之某些實施例中，R 4係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)、C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)、C 1-C 6烷基(OCH 2CH 2) nN(R 7)(R 8)或C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基或當連同R 3一起時形成C 3-C 6環烷基或C 3-C 6雜環烷基。在本文描述之化合物之某些實施例中，R 4係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)或C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)或當連同R 3一起時形成C 3-C 6環烷基或C 3-C 6雜環烷基。在某些實施例中，R 4係氫。在某些實施例中，R 4係鹵素。合適鹵素包括氟、氯、溴或碘。在某些實施例中，R 4係CN。在某些實施例中，R 4係OH。
在某些實施例中，R 4係C 1-C 6烷氧基。合適烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及正丁氧基。在某些實施例中，R 4係C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基。在某些實施例中，R 4係COOH。在某些實施例中，R 4係C 1-C 6烷基COOH。在某些實施例中，R 4係C 3-C 6環烷基。環烷基之合適實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。在某些實施例中，R 4係C 1-C 6烷基。C 1-C 6烷基之實例可包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及1-乙基-1-甲基丙基。在某些實施例中，R 4係鹵基C 1-C 6烷基。鹵烷基之合適實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基及2,2-二氟乙基。在某些實施例中，R 4係C 1-C 6烷基OH。合適醇之實例包括(但不限於)甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及異丁醇。在某些實施例中，R 4係CON(R 7)(R 8)。N(R 7)(R 8)之合適實例包括(但不限於) CONH 2及CON(CH 3) 2。在某些實施例中，R 4係N(R 7)(R 8)。N(R 7)(R 8)之合適實例包括(但不限於) NH 2及N(CH 3) 2。在某些實施例中，R 4係C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)之合適實例包括(但不限於) 、 及 。R 7及R 8係經下文進一步詳細討論。
在某些實施例中，R 4係C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基。鹵烷基之合適實例包括(但不限於) 。
在某些實施例中，R 4係C 1-C 6烷基(OCH 2CH 2) nN(R 7)(R 8)。R 7、R 8係經下文詳細討論及n係經上文討論。C 1-C 6烷基(OCH 2CH 2) nN(R 7)(R 8)之合適實例包括(但不限於) 、 及 。
在某些實施例中，R 4係與R 3一起並形成C 3-C 6環烷基或C 3-C 6雜環烷基。在某些實施例中，R 4係與R 3一起並形成C 3-C 6環烷基。環烷基之合適實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。在某些實施例中，R 4係與R 3一起並形成C 3-C 6雜環烷基。雜環烷基之合適實例包括(但不限於)哌啶基、氧雜環丁烷基、吡咯基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、噻唑啶基、1,4-二噁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、β內醯胺、γ內醯胺、δ內醯胺、β內酯、γ內酯、δ內酯、及吡咯啶酮，及其氧化物。
在某些實施例中，R 4係氫或甲基。在某些實施例中，R 4係氫、甲基、乙基或 。在某些實施例中，R 4係與R 3一起形成氧雜環丁烷基。在某些實施例中，R 3及R 4均為氫、甲基或乙基。
在某些實施例中，R 3係氫及R 4係氫。
在本文描述之實施例中，R 5係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、側氧基、COOC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOC 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)或C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。
在本文描述之某些實施例中，R 5係氫。
在某些實施例中，R 5係鹵素。合適鹵素之實例包括氯、溴、氟及碘。
在某些實施例中，R 5係CN。
在某些實施例中，R 5係OH。
在某些實施例中，R 5係C 1-C 6烷氧基。合適烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及正丁氧基。
在某些實施例中，R 5係C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基。
在某些實施例中，R 5係C 1-C 6烷基COOH。
在某些實施例中，R 5係COOH。
在某些實施例中，R 5係側氧基。
在某些實施例中，R 5係COOC 1-C 6烷基。
在某些實施例中，R 5係C 1-C 6烷基COOC 1-C 6烷基。
在某些實施例中，R 5係C 3-C 6環烷基。環烷基之合適實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
在某些實施例中，R 5係C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基。環烷基之合適實例包括(但不限於) 。
在某些實施例中，R 5係C 1-C 6烷基。C 1-C 6烷基之實例可包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及1-乙基-1-甲基丙基。在某些實施例中，R 5係甲基。
在某些實施例中，R 5係C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基。C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基之合適實例包括(但不限於) 。
在某些實施例中，R 5係鹵基C 1-C 6烷基。鹵烷基之合適實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基及2,2-二氟乙基。
在某些實施例中，R 5係C 1-C 6烷基OH。合適醇包括(但不限於)甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及異丁醇。
在某些實施例中，R 5係CON(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 1係N(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 5係C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)，其中R 7及R 8將經下文詳細描述。
在某些實施例中，R 5係氫、甲基、乙基或第三丁基。
在本文描述之實施例中，R 6係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、側氧基、COOC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOC 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)或C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。
在本文描述之某些實施例中，R 6係氫。
在某些實施例中，R 6係鹵素。合適鹵素之實例包括氯、溴、氟及碘。
在某些實施例中，R 6係CN。
在某些實施例中，R 6係OH。
在某些實施例中，R 6係C 1-C 6烷氧基。合適烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及正丁氧基。
在某些實施例中，R 6係C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基。
在某些實施例中，R 6係C 1-C 6烷基COOH。
在某些實施例中，R 6係COOH。
在某些實施例中，R 6係側氧基。
在某些實施例中，R 6係COOC 1-C 6烷基。
在某些實施例中，R 6係C 1-C 6烷基COOC 1-C 6烷基。
在某些實施例中，R 6係C 3-C 6環烷基。環烷基之合適實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
在某些實施例中，R 6係C 1-C 6烷基C 3-C 6環烷基。環烷基之合適實例包括(但不限於) 。
在某些實施例中，R 6係C 1-C 6烷基。C 1-C 6烷基之實例可包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及1-乙基-1-甲基丙基。在某些實施例中，R 6係甲基。
在某些實施例中，R 6係C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基。C 1-C 6烷基O鹵基C 1-C 6烷基之合適實例包括(但不限於) 。
在某些實施例中，R 6係鹵基C 1-C 6烷基。鹵烷基之合適實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基及2,2-二氟乙基。
在某些實施例中，R 6係C 1-C 6烷基OH。合適醇包括(但不限於)甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及異丁醇。
在某些實施例中，R 6係CON(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 1係N(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 6係C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)，其中R 7及R 8將經下文詳細描述。
在某些實施例中，R 6係氫、甲基、乙基或第三丁基。
在本文描述之實施例中，R 7係氫、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、COC 1-C 6烷基或COOC 1-C 6烷基。在某些實施例中，R 7係氫、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷基OH。
在某些實施例中，R 7係氫。在某些實施例中，R 7係C 1-C 6烷基COOH。在某些實施例中，R 7係COOH。在某些實施例中，R 7係C 3-C 6環烷基。環烷基之合適實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。在某些實施例中，R 7係C 1-C 6烷基。C 1-C 6烷基之實例可包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及1-乙基-1-甲基丙基。在某些實施例中，R 7係鹵基C 1-C 6烷基。鹵烷基之合適實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基及2,2-二氟乙基。在某些實施例中，R 7係C 1-C 6烷基OH。合適醇之實例包括(但不限於)甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及異丁醇。
在某些實施例中，R 7係COC 1-C 6烷基。合適實例包括(但不限於) COCH 3。在某些實施例中，R 7係COOC 1-C 6烷基。合適實例包括(但不限於) COOCH 3。
在本文描述之實施例中，R 8係氫、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、COC 1-C 6烷基或COOC 1-C 6烷基。在某些實施例中，R 8係氫、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷基OH。
在某些實施例中，R 8係氫。在某些實施例中，R 8係C 1-C 6烷基COOH。在某些實施例中，R 8係COOH。在某些實施例中，R 8係C 3-C 6環烷基。環烷基之合適實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。在某些實施例中，R 8係C 1-C 6烷基。C 1-C 6烷基之實例可包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及1-乙基-1-甲基丙基。在某些實施例中，R 8係鹵基C 1-C 6烷基。鹵烷基之合適實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基及2,2-二氟乙基。在某些實施例中，R 8係C 1-C 6烷基OH。合適醇之實例包括(但不限於)甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及異丁醇。
在某些實施例中，R 8係COC 1-C 6烷基。合適實例包括(但不限於) COCH 3。在某些實施例中，R 8係COOC 1-C 6烷基。合適實例包括(但不限於) COOCH 3。
在本文描述之實施例中，R 9係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)及N(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 9係氫。在某些實施例中，R 9係鹵素。合適鹵素包括氟、氯、溴或碘。
在某些實施例中，R 9係CN。在某些實施例中，R 9係OH。
在某些實施例中，R 9係C 1-C 6烷氧基。合適烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及正丁氧基。在某些實施例中，R 9係C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基。在某些實施例中，R 9係COOH。在某些實施例中，R 9係C 1-C 6烷基COOH。在某些實施例中，R 9係C 3-C 6環烷基。環烷基之合適實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。在某些實施例中，R 9係C 1-C 6烷基。C 1-C 6烷基之實例可包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及1-乙基-1-甲基丙基。在某些實施例中，R 9係鹵基C 1-C 6烷基。鹵烷基之合適實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基及2,2-二氟乙基。在某些實施例中，R 9係C 1-C 6烷基OH。合適醇之實例包括(但不限於)甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及異丁醇。在某些實施例中，R 9係CON(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 9係N(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 9係C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。
關於本文描述之化合物，R 10係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)及N(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 10係氫。在某些實施例中，R 10係鹵素。合適鹵素包括氟、氯、溴或碘。在某些實施例中，R 10係CN。在某些實施例中，R 10係OH。
在某些實施例中，R 10係C 1-C 6烷氧基。合適烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及正丁氧基。在某些實施例中，R 10係C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基。在某些實施例中，R 10係COOH。在某些實施例中，R 10係C 1-C 6烷基COOH。在某些實施例中，R 10係C 3-C 6環烷基。環烷基之合適實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
在某些實施例中，R 10係C 1-C 6烷基。C 1-C 6烷基之實例可包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及1-乙基-1-甲基丙基。在某些實施例中，R 10係鹵基C 1-C 6烷基。鹵烷基之合適實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基及2,2-二氟乙基。在某些實施例中，R 10係C 1-C 6烷基OH。合適醇之實例包括(但不限於)甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及異丁醇。在某些實施例中，R 10係CON(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 10係N(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 10係C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。
在本文描述之實施例中，R 11係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)及N(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 11係氫。在某些實施例中，R 11係鹵素。合適鹵素包括氟、氯、溴或碘。在某些實施例中，R 11係CN。在某些實施例中，R 11係OH。
在某些實施例中，R 11係C 1-C 6烷氧基。合適烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及正丁氧基。在某些實施例中，R 11係C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基。在某些實施例中，R 11係COOH。在某些實施例中，R 11係C 1-C 6烷基COOH。在某些實施例中，R 11係C 3-C 6環烷基。環烷基之合適實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。在某些實施例中，R 11係C 1-C 6烷基。C 1-C 6烷基之實例可包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及1-乙基-1-甲基丙基。在某些實施例中，R 11係鹵基C 1-C 6烷基。鹵烷基之合適實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基及2,2-二氟乙基。在某些實施例中，R 11係C 1-C 6烷基OH。合適醇之實例包括(但不限於)甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及異丁醇。在某些實施例中，R 11係CON(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 11係N(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 11係C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。
在本文描述之實施例中，R 12係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)或C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 12係氫。在某些實施例中，R 12係鹵素。合適鹵素包括氟、氯、溴或碘。在某些實施例中，R 12係CN。在某些實施例中，R 12係OH。
在某些實施例中，R 12係C 1-C 6烷氧基。合適烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及正丁氧基。在某些實施例中，R 12係C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基。在某些實施例中，R 12係COOH。在某些實施例中，R 12係C 1-C 6烷基COOH。在某些實施例中，R 12係C 3-C 6環烷基。環烷基之合適實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。在某些實施例中，R 12係C 1-C 6烷基。C 1-C 6烷基之實例可包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及1-乙基-1-甲基丙基。在某些實施例中，R 12係鹵基C 1-C 6烷基。鹵烷基之合適實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基及2,2-二氟乙基。在某些實施例中，R 12係C 1-C 6烷基OH。合適醇之實例包括(但不限於)甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及異丁醇。在某些實施例中，R 12係CON(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 12係N(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 12係C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。
在某些實施例中，R 12係氫、甲基、乙基、甲氧基、OH或 。
在某些實施例中，R 12係氫或 。
在本文描述之實施例中，R 13係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)或C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 13係氫。在某些實施例中，R 13係鹵素。合適鹵素包括氟、氯、溴或碘。在某些實施例中，R 13係CN。在某些實施例中，R 13係OH。
在某些實施例中，R 13係C 1-C 6烷氧基。合適烷氧基(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及正丁氧基。在某些實施例中，R 13係C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基。在某些實施例中，R 13係COOH。在某些實施例中，R 13係C 1-C 6烷基COOH。在某些實施例中，R 13係C 3-C 6環烷基。環烷基之合適實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。在某些實施例中，R 13係C 1-C 6烷基。C 1-C 6烷基之實例可包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及1-乙基-1-甲基丙基。在某些實施例中，R 13係鹵基C 1-C 6烷基。鹵烷基之合適實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基及2,2-二氟乙基。在某些實施例中，R 13係C 1-C 6烷基OH。合適醇之實例包括(但不限於)甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及異丁醇。在某些實施例中，R 13係CON(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 13係N(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 13係C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。
在某些實施例中，R 13係氫、甲基、乙基、甲氧基、OH或 。
在某些實施例中，R 13係氫或 。
在某些實施例中，R 12及R 13係獨立地選自由以下組成之群：氫及C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基。
在本文描述之某些實施例中，R 14每次出現係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)、N(R 7)(R 8)或C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 14係氫。在某些實施例中，R 14係鹵素。合適鹵素包括氟、氯、溴或碘。在某些實施例中，R 14係CN。在某些實施例中，R 14係OH。
在某些實施例中，R 14係C 1-C 6烷氧基。合適烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及正丁氧基。在某些實施例中，R 14係C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基。在某些實施例中，R 14係COOH。在某些實施例中，R 14係C 1-C 6烷基COOH。在某些實施例中，R 14係C 3-C 6環烷基。環烷基之合適實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。在某些實施例中，R 14係C 1-C 6烷基。C 1-C 6烷基之實例可包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及1-乙基-1-甲基丙基。在某些實施例中，R 14係鹵基C 1-C 6烷基。鹵烷基之合適實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基及2,2-二氟乙基。在某些實施例中，R 14係C 1-C 6烷基OH。合適醇之實例包括(但不限於)甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及異丁醇。在某些實施例中，R 14係CON(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 14係N(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 14係C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。
在某些實施例中，其中X係C(R 14) 2，R 14係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、OH、C 1-C 6烷基OH、C 1-C 6烷基烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基及C 1-C 6烷基。
在某些實施例中，R 14係氫、甲基、乙基、甲氧基、OH或 。
在本文描述之實施例中，R 15係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)及N(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 15係氫。在某些實施例中，R 15係鹵素。合適鹵素包括氟、氯、溴或碘。在某些實施例中，R 15係CN。在某些實施例中，R 15係OH。
在某些實施例中，R 15係C 1-C 6烷氧基。合適烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及正丁氧基。在某些實施例中，R 15係C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基。在某些實施例中，R 15係COOH。在某些實施例中，R 15係C 1-C 6烷基COOH。在某些實施例中，R 15係C 3-C 6環烷基。環烷基之合適實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。在某些實施例中，R 15係C 1-C 6烷基。C 1-C 6烷基之實例可包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及1-乙基-1-甲基丙基。在某些實施例中，R 15係乙基。
在某些實施例中，R 15係鹵基C 1-C 6烷基。鹵烷基之合適實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基及2,2-二氟乙基。在某些實施例中，R 15係C 1-C 6烷基OH。合適醇之實例包括(但不限於)甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及異丁醇。在某些實施例中，R 15係CON(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 15係N(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 15係C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。
在某些實施例中，R 15係甲基或乙基。
在本文描述之實施例中，R 16係氫、鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、CON(R 7)(R 8)及N(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 16係氫。在某些實施例中，R 16係鹵素。合適鹵素包括氟、氯、溴或碘。在某些實施例中，R 16係CN。在某些實施例中，R 16係OH。
在某些實施例中，R 16係C 1-C 6烷氧基。合適烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及正丁氧基。在某些實施例中，R 16係C 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基。在某些實施例中，R 16係COOH。在某些實施例中，R 16係C 1-C 6烷基COOH。在某些實施例中，R 16係C 3-C 6環烷基。環烷基之合適實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
在某些實施例中，R 16係C 1-C 6烷基。C 1-C 6烷基之實例可包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及1-乙基-1-甲基丙基。在某些實施例中，R 16係鹵基C 1-C 6烷基。鹵烷基之合適實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基及2,2-二氟乙基。在某些實施例中，R 16係C 1-C 6烷基OH。合適醇之實例包括(但不限於)甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及異丁醇。在某些實施例中，R 16係CON(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 16係N(R 7)(R 8)。在某些實施例中，R 16係C 1-C 6烷基N(R 7)(R 8)。
在本文描述之化合物之實施例中，l係0或1。在某些實施例中，l係0。在某些實施例中，l係1。
在本文描述之化合物之實施例中，m係0或1。在某些實施例中，m係0。在某些實施例中，m係1。
在本文描述之化合物之實施例中，p係0或1。在某些實施例中，p係0。在某些實施例中，p係1。
在某些實施例中，m及p係1及X係O。
在某些實施例中，m及p係1及X係CH 2。
在某些實施例中，m係0，p係1及X係O。
在某些實施例中，m及p係1及X係SO 2。
在某些實施例中，m係0，p係1及X係C(R 14) 2，其中R 14每次出現係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、OH、C 1-C 6烷氧基及C 1-C 6烷基。
在某些實施例中，m係1及X係C(R 14) 2，其中R 14每次出現係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、OH、C 1-C 6烷氧基及C 1-C 6烷基。
例如，在式(I)之某些實施例中，l係0；m係1；p係1；X係O；V、Y及Z係CH；及Q係CH 2，如式(VII)中顯示。 (VII)。
例如，在式(I)之某些實施例中，l、m及p係1；X係O；V、Y及Z係CH；及Q係O，如式(VIII)中顯示。 (VIII)。
在本文描述之實施例中，A係包含至少一個-CH 2-基團之直鏈或分支鏈、飽和或不飽和(C 3-C 10)伸烷基、苯基(C 3-C 10)伸烷基或環烷基(C 3-C 10)伸烷基，其中A中之一或多個另外-CH 2-基團係視需要且獨立地經選自由以下組成之群之部分置換：O、S、NR、CONR、NRCO、SO 2及SO 2NR且其中沿著A之氫中之一或多者可獨立地經選自以下之基團置換：羥基、鹵素及C 1-3鹵烷基。在某些實施例中，A係直鏈或分支鏈、飽和或不飽和(C 3-C 10)伸烷基或環烷基(C 3-C 10)伸烷基，其中A中之一或多個-CH 2-基團係視需要且獨立地經選自由以下組成之群之部分置換：O、S及NH。在某些實施例中，A將始終具有至少一個-CH 2-基團。
在某些實施例中，A係直鏈(C 3-C 10)伸烷基。直鏈(C 3-C 10)伸烷基之實例包括 。
在某些實施例中，A係分支鏈(C 3-C 10)伸烷基。合適分支鏈(C 3-C 10)伸烷基包括(但不限於)：
在某些實施例中，A係飽和(C 3-C 10)伸烷基。實例包括 。
在某些實施例中，A係不飽和(C 3-C 10)伸烷基。合適不飽和(C 3-C 10)伸烷基包括飽和(C 3-C 10)伸烷基中之任一者，其中已去除氫且相鄰碳原子之間存在一或多個雙或三共價鍵。不飽和(C 3-C 10)伸烷基之實例包括(但不限於) 。
在其他實施例中，A係直鏈環烷基(C 3-C 10)伸烷基。合適直鏈環烷基(C 3-C 10)伸烷基包括環烷基(C 3-C 10)伸烷基，其中鏈中之兩個碳係包括於(C 3-C 10)環烷基中。直鏈環烷基(C 3-C 10)伸烷基之實例包括(但不限於) 。
在某些實施例中，A係分支鏈環烷基(C 3-C 10)伸烷基。合適分支鏈環烷基(C 3-C 10)伸烷基包括分支鏈(C 3-C 10)伸烷基，其中鏈中之兩個碳係包括於(C 3-C 10)環烷基中。環烷基(C 3-C 10)伸烷基之實例包括(但不限於) 。
在某些實施例中，A係飽和環烷基(C 3-C 10)伸烷基。飽和環烷基(C 3-C 10)伸烷基之實例包括(但不限於) 。
在某些實施例中，A係不飽和環烷基(C 3-C 10)伸烷基。不飽和環(C 3-C 10)伸烷基之實例包括(但不限於) 。
在某些實施例中，A係不飽和或飽和苯基(C 3-C 10)伸烷基。不飽和及飽和苯基(C 3-C 10)伸烷基之實例包括(但不限於) 。
在其他實施例中，A中之一或多個-CH 2-基團係視需要且獨立地經選自由以下組成之群之部分置換：O、S、NR、CONR、NRCO、SO 2及SO 2NR。在其他實施例中，A中之一或多個-CH 2-基團係視需要且獨立地經選自由以下組成之群之部分置換：O、S及NH。在其他實施例中，A中之一或多個-CH 2-基團係視需要且獨立地經O置換。在其他實施例中，A中之一或多個-CH 2-基團係視需要且獨立地經S置換。在其他實施例中，A中之一或多個-CH 2-基團係視需要且獨立地經NR置換。在其他實施例中，A中之一或多個-CH 2-基團係視需要且獨立地經CONR置換。在其他實施例中，A中之一或多個-CH 2-基團係視需要且獨立地經NRCO置換。在其他實施例中，A中之一或多個-CH 2-基團係視需要且獨立地經SO 2置換。在其他實施例中，A中之一或多個-CH 2-基團係視需要且獨立地經SO 2NR置換。R將經下文進一步詳細描述。
在本文描述之實施例中，R係氫、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基OH、COC 1-C 6烷基或COOC 1-C 6烷基。在某些實施例中，R係氫、C 1-C 6烷基COOH、COOH、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷基OH。
在某些實施例中，R係氫。在某些實施例中，R係C 1-C 6烷基COOH。在某些實施例中，R係COOH。在某些實施例中，R係C 3-C 6環烷基。環烷基之合適實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。在某些實施例中，R係C 1-C 6烷基。C 1-C 6烷基之實例可包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及1-乙基-1-甲基丙基。在某些實施例中，R係鹵基C 1-C 6烷基。鹵烷基之合適實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基及2,2-二氟乙基。在某些實施例中，R係C 1-C 6烷基OH。合適醇之實例包括(但不限於)甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及異丁醇。
在某些實施例中，R係COC 1-C 6烷基。合適實例包括(但不限於) COCH 3。在某些實施例中，R係COOC 1-C 6烷基。合適實例包括(但不限於) COOCH 3。
此等實施例之實例包括(但不限於) 。
在某些實施例中，A係 。
在某些實施例中，沿著A之氫中之一或多者可獨立地經選自以下之基團置換：羥基、鹵素及C 1-3鹵烷基。合適鹵素之實例包括氯、溴、氟及碘。在某些實施例中，A係 。
在本發明之各種實施例之各者中，於本文方法使用之化合物中，各變量(包括彼等於式(I)至(VIII)之各者中者，及其各種實施例)，應瞭解除非另有指示，否則各變量係經彼此獨立地選擇。
在本發明之各種實施例之各者中，本文描述之化合物(包括彼等於式(I)至(VIII)之各者中者及其各種實施例)可以該等化合物之不同形式存在，諸如，舉例而言，該等化合物之任何溶劑化物、水合物、立體異構體及互變異構體及其任何醫藥上可接受之鹽。
在某些實施例中，本文描述之化合物包括：
在某些實施例中，本文描述之化合物包括：
或其醫藥上可接受之鹽。
定義及縮寫：本文使用之術語具有一般含義且此等術語之含義在其每次出現時均係獨立的。儘管如此且除非另有規定，否則下列定義適用於整個說明書及隨附申請專利範圍。化學名稱、常用名稱及化學結構可互換使用以描述相同結構。除非另有指示，否則無論該術語係單獨使用或與其他術語組合使用，此等定義均適用。因此，「烷基」之定義適用於「烷基」及「羥基烷基」、「鹵烷基」、芳基烷基‑、烷基芳基‑、「烷氧基」等之「烷基」部分。
應瞭解，在本文描述之本發明之各種實施例中，在該實施例之內文中未明確定義之任何變量均係如式(I)中定義。
在本文描述之各種實施例中，除非另有指示，否則彼此獨立地選擇各變量。
與瘧原蟲寄生蟲菌株相關之「耐藥性」意謂不再對至少一種先前有效藥物敏感；已發展承受由至少一種先前有效藥物攻擊之能力之瘧原蟲物種。耐藥性菌株可將該承受能力傳遞給其後代。該抗性能基於細菌細胞中之隨機基因突變改變其對單一藥物或對不同藥物之敏感性。
「病患」包括人類及非人類動物兩者。非人類動物包括彼等研究動物及伴侶動物，諸如小鼠、大鼠、靈長類動物、猴、黑猩猩、類人猿、狗及家貓。
「醫藥組合物」 (或「醫藥上可接受之組合物」)意謂一種適用於投與病患之組合物。此等組合物可含有本發明之純化合物(或化合物)或其混合物，或其鹽、溶劑化物、前藥、異構體或互變異構體，及一或多種醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。術語「醫藥組合物」亦旨在涵蓋包含一或多種(例如，兩種)醫藥活性劑，諸如，舉例而言，本發明之化合物及選自本文描述之另外藥劑之列表之另外藥劑，連同任何醫藥上非活性賦形劑一起之整體組合物及個別劑量單位兩者。該整體組合物及各個別劑量單位可含有固定量之前述「多於一種醫藥活性劑」。該整體組合物係尚未形成個別劑量單位之物質。例示性劑量單位係經口劑量單位，諸如錠劑、藥丸及類似物。類似地，本文描述之藉由投與本發明之醫藥組合物來治療病患之方法亦旨在涵蓋投與前述整體組合物及個別劑量單位。
「鹵素」及「鹵基」意謂氟、氯、溴或碘。較佳為氟、氯及溴。
「伸烷基」(本身或作為另一取代基之部分)意謂具有規定數量之碳原子之二價烴鏈基團。例如，-(C 1-C 5)伸烷基將包括(例如) -CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2CH 2-、-CH 2CH(CH 3)CH 2-或-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2-。直鏈伸烷基意謂具有規定數量之碳原子之二價直鏈烴鏈基團。分支鏈伸烷基意謂具有規定數量之碳原子之二價分支鏈烴鏈基團。飽和伸烷基意謂具有規定數量之碳原子之二價飽和烴鏈基團。不飽和伸烷基意謂具有規定數量之碳原子且鏈內具有一或多個雙或三共價鍵之二價烴鏈基團。伸環烷基意謂具有規定數量之碳原子且鏈內具有環烷基部分之二價烴鏈基團。
「烷基」意謂可為直鏈或分支鏈且鏈內包含約1至約20個碳原子之脂族烴基。較佳烷基之鏈內含有約1至約12個碳原子。更佳烷基之鏈內含有約1至約6個碳原子。分支鏈意謂一或多個低碳數烷基(諸如甲基、乙基或丙基)係附接至直鏈烷基鏈。「低碳數烷基」意謂鏈內具有約1至約6個碳原子之基團，其可為直鏈或分支鏈。合適烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基及第三丁基。
「鹵烷基」意謂如上文定義之烷基，其中該烷基上之一或多個氫原子係經上文定義之鹵基置換。
「芳基」意謂包含約6至約14個碳原子，較佳約6至約10個碳原子之芳族單環或多環環系統。該芳基可視需要經一或多個「環系統取代基」取代，該等環系統取代基可相同或不同，且係如本文定義。合適芳基之非限制性實例包括苯基及萘基。「單環芳基」意謂苯基。
「環烷基」意謂包含約3至約12個碳原子，較佳約3至約10個碳原子之非芳族單環或多環環系統。較佳環烷基環含有約5至約10個環原子。該環烷基可視需要經一或多個可相同或不同之如本文描述之取代基取代。單環環烷基係指本文描述之環烷基部分之單環形式。合適單環環烷基之非限制性實例包括環丙基、環戊基、環己基、環庚基及類似物。多環環烷基係指包括非芳族環之多環(包括雙環)環。合適多環環烷基之非限制性實例包括1-十氫萘基、降莰基、金剛烷基及類似物。在某些實施例中，非芳族環係稠合至芳族環。
「雜環烷基」 (或「雜環基」)意謂包含約3至約10個環原子，較佳約5至約10個環原子之非芳族、飽和或部分飽和單環或多環環系統，其中該環系統中之一或多個原子係除碳外之元素，例如單獨氮、氧或硫或組合。該環系統中不存在相鄰之氧及/或硫原子。較佳雜環基含有約5至約6個環原子。雜環基根名稱前之前綴氮雜、氧雜或硫雜意謂至少一個氮、氧或硫原子分別係作為環原子存在。雜環基環中之任何-NH均可受保護，諸如，舉例而言，作為-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基團及類似物存在；亦認為此等保護係本發明之部分。該雜環基可視需要經一或多個可相同或不同之如本文描述之取代基取代。該雜環基之氮或硫原子可視需要氧化為相應之N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。因此，術語「氧化物」在其於本文描述之一般結構中之變量之定義中出現時，係指相應之N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。「雜環基」亦包括其中=O置換相同碳原子上之兩個可用氫之環(即，雜環基包括環中具有羰基之環)。此等=O基團在本文中可稱為「側氧基」。此部分之實例係吡咯啶酮(pyrrolidinone/pyrrolidone)： 。如本文使用，術語「單環雜環烷基」係指本文描描述之雜環烷基部分之單環形式且包括包含1至4個環雜原子之4至7員單環雜環烷基，該等環雜原子係獨立地選自由以下組成之群：N,N-氧化物、O、S,S-氧化物、S(O)及S(O) 2。附接至母體部分之附接點係任何可用環碳或環雜原子。單環雜環烷基之非限制性實例包括哌啶基、氧雜環丁烷基、吡咯基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、噻唑啶基、1,4-二噁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、β內醯胺、γ內醯胺、δ內醯胺、β內酯、γ內酯、δ內酯、及吡咯啶酮，及其氧化物。單環雜環烷基之非限制性實例包括以下部分： 。
多環雜環烷基之非限制性實例包括雙環雜環烷基。特定實例包括(但不限於) 及 。
「烷氧基」意謂其中烷基係如先前描述之烷基-O-基團。合適烷氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及正丁氧基。與母體部分之鍵係透過醚氧。
術語「經取代」意謂指定原子上之一或多個氫係經指示基團之選擇置換，限制條件為不超過該指定原子在現有情況下之正常價，且該取代導致穩定化合物。僅在此等組合導致穩定化合物時，可允許取代基及/或變量之組合。「穩定化合物」或「穩定結構」意謂足夠穩固以自反應混合物分離至可用純度，並調配成有效治療劑之化合物。
術語「視需要經取代」意謂經指定基團(group)、自由基(radical)或部分之任選取代。
當變量於基團中出現多於一次，例如，-N(R 8) 2中之R 8，或變量於本文呈現之結構中出現多於一次時，該等變量可為相同或不同的。
實線 ，作為鍵一般指示可能異構體(例如，含有(R)-及(S)-立體化學)之混合物，或其等中之任一者。例如： 意謂含有 及 中之任一者或兩者。
如本文使用顯示與表示化學鍵之線交叉之波浪線 指示附接至化合物之剩餘部分之附接點。環系統內繪製之線，諸如，舉例而言 指示指示線(鍵)可附接至可取代環原子中之任一者。
「側氧基」定義為雙鍵鍵合至環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基，或本文描述之另一環(例如， )中之環碳之氧原子。
在本說明書中，在環系統中存在多個氧及/或硫原子之情況下，該環系統中不可存在任何相鄰之氧及/或硫。
如此項技術中熟知，除非另有說明，否則自特定原子繪製之鍵(其中鍵末端處未繪示部分)指示透過該鍵結合至該原子之甲基。例如： 表示 。
在另一實施例中，適用於本發明之方法中之化合物及/或適用於該等方法中之包含其之組合物係呈經分離及/或純化之形式存在。用於化合物之術語「經純化」、「呈經純化之形式」或「呈經分離及純化之形式」係指該化合物自合成過程(例如自反應混合物)，或天然來源或其組合分離後之物理狀態。因此，用於化合物之術語「經純化」、「呈經純化之形式」或「呈經分離及純化之形式」係指該化合物(或其互變異構體或立體異構體，或該化合物、該立體異構體或該互變異構體之醫藥上可接受之鹽或溶劑化物)獲自本文描述或熟習技工熟知的一種純化過程或若干過程(例如，層析術、重結晶及類似物)後之物理狀態，其純度足以適用於活體內或醫學用途及/或可藉由本文描述或熟習技工熟知的標準分析技術表徵。
應瞭解在本文之文本、方案、實例及表格中具有未滿足價之任何碳及雜原子均假定具有足夠數量之氫原子以滿足該等價。
當化合物中之官能基稱為「受保護」時，此意謂該基團係以經修飾之形式來排除當該化合物經受反應時於受保護位點處之非所需副反應。合適保護基將由一般技術者及藉由參考標準教科書，諸如，舉例而言，T. W. Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, New York識別。
另一實施例提供本發明之化合物之前藥及/或溶劑化物。前藥之討論係提供於T. Higuchi及V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) , A.C.S.研討會系列之 14中，及於Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中。術語「前藥」意謂活體內轉化以產生本發明之化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑化物之化合物(例如，藥物前體)。該轉化可藉由各種機制(例如，藉由代謝或化學過程)發生，諸如，舉例而言，透過於血液中水解。前藥用途之討論係由T. Higuchi及W. Stella，「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」，A.C.S.研討會系列第14卷提供，及於Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中。
例如，若適用於本發明之方法中之化合物或其醫藥上可接受之鹽含有羧酸官能基，則前藥可包含藉由用諸如例如以下之基團置換酸基團之氫原子形成之酯：(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 12)烷醯氧基甲基、具有4至9個碳原子之1-(烷醯氧基)乙基、具有5至10個碳原子之1-甲基-1-(烷醯氧基)-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧基羰氧基甲基、具有4至7個碳原子之1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5至8個碳原子之1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3至9個碳原子之N-(烷氧基羰基)胺基甲基、具有4至10個碳原子之1-(N-(烷氧基羰基)胺基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸內酯基(crotonolactonyl)、γ-丁內酯-4-基、二-N,N-(C 1-C 2)烷基胺基(C 2-C 3)烷基(諸如β-二甲基胺基乙基)、胺基甲醯基-(C 1-C 2)烷基、N,N-二(C 1-C 2)烷基胺基甲醯基-(C1-C2)烷基及哌啶基-、吡咯啶基-或嗎啉基(C 2-C 3)烷基，及類似物。
類似地，若適用於本發明之方法中之化合物含有醇官能基，則前藥可藉由用諸如例如以下之基團置換醇基之氫原子形成：(C 1-C 6)烷醯氧基甲基、1-((C 1-C 6)烷醯氧基)乙基、1-甲基-1-((C 1-C 6)烷醯氧基)乙基、(C 1-C 6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C 1-C 6)烷氧基羰基胺基甲基、丁二醯基、(C 1-C 6)鏈烷醯基、α-胺基(C 1-C 4)鏈烷基、芳基醯基及α-胺基醯基或α-胺基醯基-α-胺基醯基，其中各α-胺基醯基係獨立地選自天然生成之L-胺基酸、P(O)(OH) 2、-P(O)(O(C 1-C 6)烷基) 2或糖基(由去除碳水化合物之半縮醛形式之羥基產生之基團)，及類似物。
若用於本發明之方法中之化合物併入胺官能基，則前藥可藉由用諸如例如以下之基團置換胺基中之氫原子形成：R-羰基、RO-羰基、NRR’-羰基，其中R及R’各獨立地係(C 1-C 10)烷基、(C 3-C 7)環烷基、苯甲基，或R-羰基係天然α-胺基醯基或天然α-胺基醯基，‑C(OH)C(O)OY 1，其中Y 1係H，(C 1-C 6)烷基或苯甲基、‑C(OY 2)Y 3，其中Y 2係(C 1-C 4)烷基及Y 3係(C 1-C 6)烷基、羧基(C 1-C 6)烷基、胺基(C 1-C 4)烷基或單-N‑或二-N,N-(C 1-C 6)烷基胺基烷基、-C(Y 4)Y 5，其中Y 4係H或甲基及Y 5係單-N‑或二-N,N-(C 1-C 6)烷基胺基嗎啉基，哌啶-1-基或吡咯啶-1-基，及類似物。
用於本發明之方法中之一或多種化合物可以非溶劑化形式及與醫藥上可接受之溶劑(諸如水、乙醇，及類似物)之溶劑化形式存在，且本發明旨在包含溶劑化形式及非溶劑化形式兩者。「溶劑化物」意謂本發明之化合物與一或多個溶劑分子之物理結合。此物理結合涉及不同程度之離子及共價鍵合，包括氫鍵合。在某些情況下，該溶劑化物將可分離，例如當一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格內時。「溶劑化物」涵蓋溶液相及可分離溶劑化物兩者。合適溶劑化物之非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物，及類似物。「水合物」係其中該溶劑分子係H 2O之溶劑化物。
用於本發明之方法中之一或多種化合物可視需要轉化為溶劑化物。溶劑化物之製備係一般已知。因此，例如M. Caira等人，J. Pharmaceutical Sci., 1993, 3, 601-611描述抗真菌氟康唑(fluconazole)於乙酸乙酯中及自水之溶劑化物之製備。溶劑化物、半溶劑化物、水合物及類似物之類似製備係由E. C. van Tonder等人，AAPS PharmSciTech., 5(1), 論文12 (2004)；及A. L. Bingham等人，Chem. Commun., 603-604 (2001)描述。典型、非限制性方法涉及在高於周圍溫度下將本發明化合物溶解於所需量之所需溶劑(有機或水或其混合物)中，並在足以形成晶體之速率下冷卻該溶液，然後藉由標準方法分離該等晶體。分析技術(諸如，舉例而言紅外光譜術)顯示呈溶劑化物(或水合物)之晶體中之該溶劑(或水)之存在。
「有效量」或「治療有效量」意欲描述用於本發明之方法中有效抑制上文提及之疾病或酶活性並因此產生所需治療、改善、抑制或預防效應之化合物或組合物之量。
另一實施例提供待用於本發明之方法中之化合物之醫藥上可接受之鹽。因此，應瞭解除非另有指示，否則提及本文之本發明之方法中之化合物包括提及其鹽。如本文採用之術語「鹽」表示與無機及/或有機酸形成之酸性鹽，及與無機及/或有機鹼形成之鹼性鹽。另外，當本發明之化合物含有鹼性部分(諸如，但不限於吡啶或咪唑)，及酸性部分(諸如，但不限於羧酸)兩者時，可形成兩性離子(「內鹽」)且包括於如本文使用之術語「鹽」內。儘管其他鹽亦係有用的，但醫藥上可接受之(即，無毒、生理上可接受之)鹽係較佳的。用於本發明之方法中之化合物之鹽可(例如)藉由使本發明之化合物與一定量(諸如當量)之酸或鹼於介質(諸如其中使鹽沈澱者)中或於水性介質中反應，接著凍乾形成。
例示性酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(亦稱為甲苯磺酸酯)，及類似物。
另外，一般認為適用於自鹼性醫藥化合物形成醫藥上有用之鹽之酸係(例如)由P. Stahl等人，Camille G. (編) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH；S. Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1)1-19；P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33201-217；Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York；及The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C.於其網站上)中討論。此等揭示內容係以引用之方式併入本文中。
例示性鹼性鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽(諸如鈉鹽、鋰鹽及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(諸如鈣鹽及鎂鹽)、與有機鹼(例如，有機胺，諸如二環己基胺、第三丁基胺)之鹽，及與胺基酸(諸如精胺酸、離胺酸及類似物)之鹽。鹼性含氮基團可用諸如以下之藥劑季銨化：低碳數烷基鹵化物(例如甲基、乙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物)、二烷基硫酸酯(例如二甲基、二乙基及二丁基硫酸酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、十二烷基及硬脂醯基氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基鹵化物(例如苯甲基及苯乙基溴化物)等等。
意欲所有此等酸鹽及鹼鹽為於本發明之範圍內之醫藥上可接受之鹽且出於本發明之目的，認為所有酸鹽及鹼鹽均等同於相應化合物之游離形式。
另一實施例提供用於本發明之方法中之化合物之醫藥上可接受之酯。此等酯包括下列組：(1)藉由羥基之酯化獲得之羧酸酯，其中酯基團之羧酸部分之非羰基部分係選自直鏈或分支鏈烷基(例如，乙醯基、正丙基、第三丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)、芳烷基(例如，苯甲基)、芳氧基烷基(例如，苯氧基甲基)、芳基(例如，視需要經(例如)鹵素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基或胺基取代之苯基)；(2)磺酸酯，諸如烷基-或芳烷基磺醯基(例如，甲烷磺醯基)；(3)胺基酸酯(例如，L-纈胺醯基或L-異白胺醯基)；(4)膦酸酯及(5)單-、二-或三磷酸酯。磷酸酯可藉由(例如) C 1-20醇或其反應性衍生物，或藉由2,3-二(C 6-24)醯基甘油進一步酯化。
如本文提及，另一實施例提供待用於本文方法中之本發明之化合物之互變異構體，及該等互變異構體之鹽、溶劑化物、酯及前藥。應瞭解此等化合物之所有互變異構形式均在用於本發明之方法中之化合物之範圍內。例如，當存在時，該等化合物之所有酮-烯醇及亞胺-烯胺形式均包括於本發明中。
用於本發明之方法中之化合物可含有不對稱或對掌性中心，且因此以不同立體異構形式存在。預期用於本發明之方法中之化合物之所有立體異構形式及其混合物(包括外消旋混合物)形成本發明之部分。另外，本發明包含所有幾何及位置異構體之用途。例如，若用於本發明之方法中之化合物併入雙鍵或稠環，則順式及反式形式，(E)及(Z)形式兩者，及混合物係包含於本發明之範圍內。
另一實施例提供用於本發明之方法中之化合物之非對映體混合物及個別對映體。非對映體混合物可基於其等物理化學差異藉由熟習此項技術者熟知的方法，諸如，舉例而言，藉由層析術及/或分級結晶分離成其等個別非對映體。對映體可藉由與適當光學活性化合物(例如，對掌性助劑，諸如對掌性醇或莫舍(Mosher’s)酸氯化物)反應將對映體混合物轉化為非對映體混合物，分離該等非對映體並將個別非對映體轉化(例如，水解)為相應純對映體來分離。同樣，用於本發明之方法中之一些化合物可為阻轉異構體(例如，經取代之聯芳)且視為本發明之部分。對映體亦可藉由使用對掌性HPLC管柱分離。
用於本發明之方法中之化合物(包括該等化合物之鹽、溶劑化物、酯及前藥及該等前藥之鹽、溶劑化物及酯之彼等)之所有立體異構體(例如，幾何異構體、光學異構體及類似物)，諸如彼等可由於各種取代基上之不對稱碳存在者，包括對映體形式(其等即使在缺乏不對稱碳之情況下仍可存在)、旋轉異構體、阻轉異構體及非對映體形式經審慎考慮為本發明之範圍內之實施例，正如位置異構體(諸如，舉例而言，4-吡啶基及3-吡啶基)。(例如，若本發明之化合物併入雙鍵或稠環，則順式及反式形式兩者及混合物包含於本發明之範圍內。同樣，例如，該等化合物之所有酮-烯醇及亞胺-烯胺包括於本發明之方法中)。
本發明之化合物之個別立體異構體可(例如)大體上不含其他異構體，或可(例如)作為外消旋體或與所有其他或其他選定立體異構體混合。本發明之對掌性中心可具有如由IUPAC 1974建議定義之S或R構型。術語「鹽」、「溶劑化物」、「酯」、「前藥」及類似物之使用旨在等同適用於本發明化合物之對映體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、位置異構體、外消旋體或前藥之鹽、溶劑化物、酯及前藥。
另一實施例提供待用於本發明之方法中之同位素標記化合物。此等化合物係與彼等本文列舉者相同，但事實上一或多個原子經具有不同於自然中通常發現之原子質量或質量數之原子質量或質量數的原子置換。可併入本發明之化合物內之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如分別 2H、 3H、 13C、 14C、 15N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F及 36Cl。
本發明之某些同位素標記化合物(例如，彼等經 3H及 14C標記者)係適用於化合物及/或受質組織分佈分析中。氘化(即， 3H)及碳-14 (即， 14C)同位素因其等易於製備及可偵測性而特別佳的。此外，用較重同位素諸如氘(即， 2H)取代可提供由較大之代謝穩定性(例如，增加之活體內半衰期或減少之劑量要求)產生之某些治療優勢且因此在一些情況下可係較佳的。本發明之同位素標記化合物可一般藉由與彼等下文方案及/或實例中揭示者類似之下列製程，藉由用適當之同位素標記試劑取代非同位素標記試劑來製備。
在用於本發明之方法中之化合物中，原子可顯示其天然同位素豐度，或原子中之一或多者可以人工方式富集具有與自然中主要發現相同之原子數量但與其不同之原子質量或質量數之特定同位素。本發明意欲包括本發明之化合物之所有合適同位素變更。例如，氫(H)之不同之同位素形式包括氕( 1H)及氘( 2H)。本發明之化合物中氘之存在係由「D」指示。氕係自然中發現之主要氫同位素。富集氘可提供某些治療優勢，諸如增加活體內半衰期或減少劑量要求，或可提供適合作為用於表徵生物樣本之標準之化合物。本發明之同位素富集化合物可藉由熟習此項技術者熟知的習知技術或藉由與彼等本文方案及實例中描述者類似之方法使用適當之同位素富集試劑及/或中間物製備而無需過度實驗。
用於本發明之方法中之化合物，及本發明之化合物之鹽、溶劑化物、酯及前藥之多晶型形式旨在包括於本發明中。
治療方法本發明係關於治療瘧原蟲感染之方法，其等包括對有需要個體投與本文描述之化合物，或其醫藥上可接受之鹽。更具體言之，本發明之方法包括投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，該等式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係以進一步包含醫藥上可接受之載劑或賦形劑之醫藥組合物之形式投與。
本發明提供一種用於治療瘧原蟲感染，或用於治療瘧疾，或用於抑制瘧降血紅素X之方法，其包括對有需要此治療之個體投與治療有效量之化合物或其醫藥上可接受之鹽，該化合物具有本發明內容中描述之結構式(I)。在一些實施例中，該等式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係與醫藥上可接受之載劑一起作為醫藥組合物投與。如下文描述，本文亦提供此等方法之各種實施例。
本發明亦係關於式(I)至(VIII)化合物或其醫藥上可接受之鹽於抑制瘧降血紅素X活性、於治療瘧原蟲感染或於治療瘧疾之用途。本發明進一係關於式(I)至(VIII)化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造用於抑制瘧降血紅素X活性、用於治療瘧原蟲感染或用於治療瘧疾之藥物之用途。本文之本發明之實施例之任一者中描述之式(I)至(VIII)化合物或其醫藥上可接受之鹽係適用於上文用途中之任一者。
本發明提供一種用於治療瘧原蟲感染或用於治療瘧疾或用於抑制瘧降血紅素IX之方法，其包括對有需要此治療之個體投與治療有效量之化合物或其醫藥上可接受之鹽，該化合物具有本發明內容中描述之結構式(I)。在一些實施例中，該等式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係與醫藥上可接受之載劑一起作為醫藥組合物投與。如下文描述，本文亦提供此等方法之各種實施例。
本發明亦係關於式(I)至(VIII)化合物或其醫藥上可接受之鹽於抑制瘧降血紅素IX活性、於治療瘧原蟲感染或於治療瘧疾之用途。本發明進一步係關於式(I)至(VIII)化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造用於抑制瘧降血紅素IX活性、用於治療瘧原蟲感染或用於治療瘧疾之藥物之用途。本文之本發明之實施例之任一者中描述之式(I)至(VIII)化合物或其醫藥上可接受之鹽係適用於上文用途中之任一者。
本發明提供一種用於治療瘧原蟲感染或用於治療瘧疾或用於抑制瘧降血紅素X及瘧降血紅素IX之方法，其包括對有需要此治療之個體投與治療有效量之化合物或其醫藥上可接受之鹽，該化合物具有本發明內容中描述之結構式(I)。在一些實施例中，該等式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係與醫藥上可接受之載劑一起作為醫藥組合物投與。如下文描述，本文亦提供此等方法之各種實施例。
本發明亦係關於式(I)至(VIII)化合物或其醫藥上可接受之鹽於抑制瘧降血紅素X及瘧降血紅素IX活性、於治療瘧原蟲感染或於治療瘧疾之用途。本發明進一步係關於式(I)至(VIII)化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造用於抑制瘧降血紅素X及瘧降血紅素IX活性、用於治療瘧原蟲感染或用於治療瘧疾之藥物之用途。本文之本發明之實施例之任一者中描述之式(I)至(VIII)化合物或其醫藥上可接受之鹽係適用於上文用途中之任一者。
本發明之方法係適用於治療瘧疾，因為其等抑制病症之發作、增長或進展、改善該病症之症狀、引起該病症之消退、治癒該病症或另外改善罹患該病症或處於該病症之風險下、感染該病症之個體之一般幸福感。因此，根據本發明揭示之標的，術語「治療(treat、treating)」及其語法變更，及片語「治療方法」意欲涵蓋任何所需之治療性干預，包括(但不限於)一種用於治療感染個體(諸如已曝露於如本文揭示之寄生蟲之個體)之現存感染之方法。
本發明之實施例亦包括式(I)至(VIII)化合物中之一或多者或其醫藥上可接受之鹽(i)用於藥物或組合物中，(ii)用作藥物或組合物，或(iii)用以製備用於以下之藥物：(a)療法(例如，人體之療法)；(b)藥物；(c)抑制寄生蟲/瘧原蟲生長，(d)治療或預防瘧原蟲物種之感染；(e)減少與瘧原蟲感染相關之病理症狀之進展、發作或嚴重程度及/或降低嚴重瘧原蟲感染之可能性，或(f)治療、預防，或延遲瘧原蟲相關疾病，包括(但不限於)：瘧疾之發作、嚴重程度或進展。
因此，另一實施例提供用於治療瘧疾或用於治療瘧原蟲感染之方法，其包括投與包含一定量之至少一種式(I)至(VIII)化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、酯或前藥，及有效量之一或多種下文描述之另外藥劑之組合。在某些實施例中，本文描述用於治療瘧疾或用於治療瘧原蟲感染之方法，其包括投與包含一定量之至少一種式(I)至(VIII)化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、酯或前藥，及有效量之一或多種另外抗瘧疾藥劑之組合。在某些實施例中，本文描述藉由抑制瘧降血紅素X、IX及至少一種其他機制治療瘧疾之方法，其包括投與包含一定量之至少一種式(I)至(VIII)化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、酯或前藥，及有效量之一或多種另外抗瘧疾藥劑之組合，其中該等另外抗瘧疾藥劑透過不同於抑制瘧降血紅素IX或瘧降血紅素X之機制發揮作用。該等式(I)至(VIII)化合物，或其醫藥上可接受之鹽之藥理性質可藉由數種藥理分析證實。
劑量及投與另一實施例提供用於本發明之方法中之化合物之合適劑量及劑型。適用於對病患投與用於本發明之方法中之化合物之劑量可由熟習此項技術者，例如，由主治醫師、藥劑師或其他熟習工作者容易地確定，且可根據病患健康、年齡、重量、投與頻率、使用其他活性成分及/或投與該等化合物所針對之適應症而變化。劑量可在約0.001至500 mg/kg體重/天之本發明之化合物之範圍內。在一項實施例中，該劑量係約0.01至約25 mg/kg體重/天之本發明之化合物，或該化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。在另一實施例中，根據特定應用，單一劑量之製劑中活性化合物之量可變化或自約1 mg調整至約100 mg，在特定實施例中自約1 mg調整至約50 mg，在特定實施例中自約1 mg調整至約25 mg。在另一實施例中，用於經口投與之典型推薦每日劑量方案可在約1 mg/天至約500 mg/天，在特定實施例中1 mg/天至200 mg/天之範圍內，以兩個至四個分劑量。
如上文討論，本發明之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽之投與之量及頻率將根據主治臨床醫生之判斷考慮諸如年齡、病症及病患尺寸及治療中之症狀之嚴重程度之因素調整。
液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液。作為一實例，可提及為用於非經腸注射之水或水-丙二醇溶液或添加用於經口溶液、懸浮液及乳液之甜味劑及遮光劑。液體形式製劑亦可包括用於鼻內投與之溶液。
適用於吸入之氣溶膠製劑可包括溶液及呈粉末形式之固體，其可與醫藥上可接受之載劑(諸如惰性壓縮氣體，例如，氮)組合。
亦包括固體形式製劑，其旨在使用前立即轉化為用於經口或非經腸投與之液體形式製劑。此等液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。
另一實施例提供經調配用於經皮遞送之包含式(I)至(VIII)化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物之用途。該等經皮組合物可採取乳膏、洗劑、氣溶膠及/或乳液之形式且可包括於基質或儲集器型之經皮貼劑中，正如出於此目的為此項技術中習知。
另一實施例提供經調配用於皮下遞送之包含式(I)至(VIII)化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物之用途。另一實施例提供適用於經口遞送之組合物之用途。在一些實施例中，包含一或多種式(I)至(VIII)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥製劑待以單位劑型製備可係有利的。在此等形式中，將該製劑細分為合適尺寸之單位劑量，其等含有適當數量之活性組分，例如，達成所需目的之有效量。認為前述替代方案中之各者包括於本發明之各種實施例中。
當與一或多種另外治療劑組合(「組合療法」)使用時，用於本發明之方法中之化合物，即，式(I)至(VIII)化合物可一起或循序投與。當循序投與時，如由熟習此項技術者或病患偏好確定，本發明之化合物可在一或多種另外治療劑之前或之後投與。
若調配成固定劑量，則此組合產品採用於本文描述之劑量範圍內之式(I)至(VIII)化合物或其醫藥上可接受之鹽及其劑量範圍內之其他醫藥活性劑或治療。
組合療法另一實施例提供使用包含本發明之化合物(呈純化學品或視需要進一步包含另外成分)之醫藥上可接受之組合物之治療方法。此等組合物經審慎考慮用於製備及單獨或於組合療法中使用。對於自本發明之化合物製備醫藥組合物，惰性醫藥上可接受之載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括粉末、錠劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。粉末及錠劑可包含約5至約95百分比之活性成分。合適之固體載劑為此項技術中已知，例如，碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。錠劑、粉末、扁囊劑及膠囊可作為適用於經口投與之固體劑型使用。醫藥上可接受之載劑之實例及各種組合物之製造方法可見於A. Gennaro (編), Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，(1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania。
適用於治療瘧疾之組合療法中之另外藥物及活性劑之非限制性實例包括下列：Coartem® (Novartis International AG, Basel, Switzerland；蒿甲醚(artemether)+苯芴醇(lumefantrine))、Eurartesim® (Sigma-Tau Pharmaceuticals, Inc., Rome, Italy；二氫青蒿素-哌喹)、Pyramax® (Shin Poong Pharmaceutical Co., Ltd., Seoul, Korea；咯萘啶(pyronaridine)-青蒿琥酯(artesunate))、ASAQ Winthrop® (Sanofi SA (Gentilly, France)/DNDI (Geneva, Switzerland)；青蒿琥酯+阿莫地喹(amodiaquine))、ASMQ (Cipla Limited (Mumbai, India)/DNDi，青蒿琥酯+甲氟喹(mefloquine))、SPAQ-CO™ (Guilin Pharmaceutical Co., Ltd. (Shanghai)、阿莫地喹+磺胺多辛(sulfadoxine)、吡利美胺(pyrimethamine))、Artesun® (Guilin Pharmaceutical，青蒿琥酯)、蒿甲醚、青蒿琥酯、二氫青蒿素、苯芴醇、阿莫地喹、甲氟喹、哌喹、奎寧、氯喹(chloroquine)、阿托伐醌(atovaquone)及氯胍(proguanil)及磺胺多辛-吡利美胺、他非諾喹(Tafenoquine) (Glaxosmithkline)、OZ439/PQP (Sanofi)、OZ439/FQ (Sanofi)、KAE609 (Novartis)、KAF156 (Novartis)、DSM265 (NIH/Takeda)及MK-4815 (Merck & Co., Inc., Powles等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy 56(5): 2414–2419(2012))。此等另外活性成分之選擇將根據需治療之當前疾病或疾患，如由主治醫師或其他健康護理提供者確定。
因此，本發明亦提供使用式(I)至(VIII)化合物或其醫藥上可接受之鹽以抑制瘧降血紅素X、瘧降血紅素IX或瘧降血紅素X及IX、以治療瘧原蟲感染或治療瘧疾之方法，其中該方法進一步包括對有需要個體投與一或多種另外抗瘧疾藥劑。在一些實施例中，該一或多種另外抗瘧疾藥劑係選自由以下組成之群：蒿甲醚、苯芴醇、二氫青蒿素、哌喹、咯萘啶、青蒿琥酯、阿莫地喹、甲氟喹、磺胺多辛、吡利美胺、苯芴醇、奎寧、氯喹、阿托伐醌及氯胍。
實例實例中縮寫之含義係經下文顯示。 ACN = MeCN = CH 3CN =乙腈 AcOH =乙酸 AIBN =偶氮二異丁腈 Ar =氬 BBr 3=三溴化硼 BF 3Et 2O =三氟化硼合乙醚 Boc 2O =二碳酸二第三丁酯 Cbz =羧基苯甲基 CbzOSu = N-(苯甲氧基羰氧基)琥珀醯亞胺 CBr 4=四溴甲烷 CCl 4=四氯化碳 CELITE =矽藻土濃度=濃 Cs 2CO 3=碳酸銫 DBU = 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯 DCE =二氯乙烷 DCM =二氯甲烷 DDQ = 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌 DIBALH =二異丁基氫化鋁 DIPEA = DIEA= N,N-二異丙基乙基胺或許尼希(Hünig)鹼 DMA =二甲基乙醯胺 DMAP = 4-二甲基胺基吡啶 DMF = N,N-二甲基甲醯胺 DMP =戴斯-馬丁高碘酸鹽 DMSO =二甲基亞碸 DPPE = 1,2-雙(二苯基膦基)乙烷 DPPF = 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵 EDCI = EDC = 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺 Et 2O =乙醚 EtOAc =乙酸乙酯 EtOH =乙醇 Et 3SiH =三乙基矽烷 h =小時 H 2=氫 HATU = 1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸鹽 HCl =鹽酸 HFBA=七氟丁酸 HOAc =乙酸 I 2=碘 IPA=異丙基醇 [Ir(cod)Cl] 2=環辛二烯氯化銥二聚體 K 2CO 3=碳酸鉀 K 3PO 4=磷酸三鉀 KF =氟化鉀 KHMDS =雙(三甲基矽基)醯胺鉀 KOTMS =三甲基矽醇鉀 LCMS =液相層析術-質譜術 LDA =二異丙基醯胺鋰 LHMDS = LiHMDS=雙(三甲基矽基)醯胺鋰 LiAlH 4=氫化鋁鋰 LiOH =氫氧化鋰 min =分鐘 Me =甲基 MeCN =乙腈 MeOH = CH 3OH =甲醇 MgSO 4=硫酸鎂 MsCl =甲磺醯氯 N 2=氮 NaBH 4=硼水合鈉 NaH =氫化鈉 NaHCO 3=碳酸氫鈉 NaIO 4=過碘酸鈉 NaOH =氫氧化鈉 Na 2CO 3=碳酸鈉 Na 2SO 3=亞硫酸鈉 Na 2SO 4=硫酸鈉 NH 4Cl =氯化銨 NH 4OH =氫氧化銨 NH 4OAc =乙酸銨 NaHMDS =雙(三甲基矽基)醯胺鈉 OMs =甲磺酸鹽 OTs =甲苯磺酸鹽 OTf =三氟甲烷磺醯基 Pd(OH) 2/C =皮爾曼氏(Pearlman)觸媒-碳載氫氧化鈀-C Pd-C =碳載鈀-C [Pd(C 3H 5)Cl 2] =氯化烯丙基鈀(II)二聚體 PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2= [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) PPh 3=三苯基膦 RuO 2.H 2O =氧化釕(IV)水合物 RP-HPLC =反相高效液相層析術 SFC =超臨界流體層析術 TBDPS-Cl = TBSCl =第三丁基(氯)二苯基矽烷 TEA = Et 3N =三乙基胺 TBAF =四正丁基氟化銨 TFA =三氟乙酸 THF =四氫呋喃 Ti(EtO) 4=乙醇鈦 TMS =三甲基矽基 TMSOTf =三甲基矽基三氟甲烷磺酸酯 TsOH =對甲苯磺酸 CDCl 3=重氯仿 CD 3OD =重甲醇 1標準大氣壓[atm] = 101325帕斯卡[Pa] = 14.6959488 psi 核磁共振譜中縮寫之含義係經下文顯示： s =單峰，d =雙峰，dd =雙重雙峰，dt =雙重三重峰，ddd =雙重雙峰，Sept =七重峰，t =三重峰，m =多重峰，br =寬峰，brs =寬單峰，q =四重峰 J =偶合常數及Hz =赫茲。
用於製備本發明之化合物之數種方法係描述於下列方案及實例中。起始材料及中間物係購自常見目錄來源或使用已知製程，或如其他說明製得。式I化合物之一些常用途徑係描述於下列方案中。在一些情況下，進行該等方案中之反應步驟之順序可變化以促進該反應或避免非所需反應產物。
方案 1
式S-2化合物係自S-1藉由大內醯胺化使用醯胺偶合試劑製備。
方案 2
式S-4中間化合物係自S-3在使用觸媒(諸如第2代格拉布斯(Grubbs’)、詹(Zhan’s)及霍維達/格拉布斯(Hoveyda/Grubbs’)觸媒)進行環閉合複分解(RCM)反應後製備。S-4中之雙鍵可在(例如)加氫條件下還原以產生式S-5產物。
方案 3
式S-7中間化合物係自S-6(其中X係鹵素，諸如Cl、Br及I)在過渡金屬催化之分子內交叉偶合反應(諸如赫克(Heck)反應)後製備。S-7中之所得雙鍵可在(例如)加氫條件下還原以產生式S-8產物。
方案 4
式S-10產物係自S-9 (其中X係鹵素，諸如Cl、Br及I)在過渡金屬催化之分子內交叉偶合反應(諸如鈀催化之C-O偶合反應)後製備。
方案 5
式S-12產物係自S-11在醇與X之間的分子內S N2反應後製備，其中X係離去基團，諸如Cl、Br、I、OMs、OTs或OTf。式S-12產物亦自S-11二醇使用酸或其他脫水試劑在脫水條件後製備。
方案 6
式S-12產物係自中間物S-13或S-14在使用諸如TMSOTf及Et 3SiH之條件進行分子內還原性醚化後製備。
對濕氣或空氣敏感之反應係於手套箱內部或在氮或氬下使用無水溶劑及試劑進行。反應進展係藉由通常使用E. Merck預塗TLC盤，矽膠60F-254，層厚度0.25 mm進行之分析薄層層析術(TLC)或液相層析術-質譜術(LC/MS)確定。
通常，使用之分析LC-MS系統由具有以正離子偵測模式之電噴霧電離之Waters ZQ ™平臺及具有自動進樣器之Agilent 1100系列HPLC構成。管柱通常為Waters Xterra MS C18，3.0 × 50 mm，5 μm或Waters Acquity UPLC ®BEH C18 1.0 x 50 mm，1.7 μm。流動速率為1 mL/min，及注射體積為10 μL。UV偵測係在範圍210至400 nm內。流動相由溶劑A (水加0.05% TFA)及溶劑B (MeCN加0.05% TFA)構成，梯度為100%溶劑A持續0.7 min，歷時3.75 min變成100%溶劑B，維持1.1 min，然後歷時0.2 min恢復至100%溶劑A。
製備型HPLC純化係通常使用質譜術引導之系統或非質譜術引導之系統進行。通常其等係於配置由以下構成之LC-MS系統之Waters層析術工作站上進行：具有電噴霧電離之Waters ZQ ™單四元MS系統、Waters 2525梯度泵、Waters 2767注射器/收集器、Waters 996 PDA偵測器，MS條件：150至750 amu，正電噴霧，由MS觸發之收集，及Waters SUNFIRE ®C-18 5微米，30 mm (id) x 100 mm管柱。流動相由乙腈(10至100%)於含有0.1% TFA之水中之混合物構成。流動速率係維持在50 mL/min下，注射體積係1800 μL，及UV偵測範圍係210至400 nm。使用之替代製備型HPLC系統係由以下構成之Gilson工作站：Gilson GX-281 注射器/收集器、Gilson UV/VIS-155偵測器、Gilson 333及334泵，及Phenomenex Gemini-NX C-18 5微米，50 mm (id) x 250 mm管柱或Waters XBridge™ C-18 5微米OBD™，30 mm (id) x 250 mm管柱。流動相由乙腈(0至75%)於含有5 mmol (NH 4)HCO 3之水中之混合物構成。針對Waters Xbridge™管柱，流動速率係維持在50 mL/min下及針對Phenomenex Gemini管柱，流動速率係維持在90 mL/min下。注射體積在1000至8000 μL之範圍內，及UV偵測範圍係210至400 nm。針對個別化合物將流動相梯度最佳化。使用微波輻射進行之反應係通常使用由Personal Chemistry製造之Emrys優化器，或由Biotage製造之引發劑進行。溶液之濃縮係於旋轉蒸發器上在減壓下進行。急驟層析術係通常使用Biotage ®急驟層析術裝置(Dyax Corp.)、ISCO CombiFlash® Rf裝置或ISCO CombiFlash®Companion XL於矽膠(32至63 µM，60 Å孔徑)上於註明尺寸之預填充濾筒中進行。除非另有說明，否則 1H NMR譜係在500 MHz分光計下於CDCl 3溶液中獲取。化學位移係以百萬分率(ppm)報告。四甲基矽烷(TMS)係用作CDCl 3溶液中之內部參考，及殘餘CH 3OH峰或TMS係用作CD 3OD溶液中之內部參考。耦合常數(J)係以赫茲(Hz)報告。對掌性分析型層析術最常係在註明乙醇於己烷(%Et/Hex)中或異丙醇於庚烷(%IPA/Hep)中之百分比作為等度溶劑系統之CHIRALPAK ®AS、CHIRALPAK ®AD、CHIRALCEL ®OD、CHIRALCEL ®IA或CHIRALCEL ®OJ管柱(250x4.6 mm) (Daicel Chemical Industries, Ltd.)中之一者上進行。對掌性製備型層析術係在具有於對掌性分析層析術上鑑別之所需等度溶劑系統之CHIRALPAK AS、CHIRALPAK AD、CHIRALCEL ®OD、CHIRALCEL ®IA、CHIRALCEL ®OJ管柱(20x250 mm) (Daicel Chemical Industries, Ltd.)中之一者上進行或藉由超臨界流體(SFC)條件進行。
應瞭解化合物中之對掌性中心可呈「S」或「R」立體構型，或呈兩者之混合物存在。於分子內，自對掌性中心繪製為直線之各鍵包括(R)及(S)立體異構體兩者及其混合物。
中間物 1中間物1-2之製備
將DBU (21.72 mL，144 mmol)及二苯基膦基添加至(S)-4-羥基色原烷-6-羧酸甲酯(INT1-1) (10 g，48.0 mmol)於THF (80 mL)中之混合物。然後在N 2下添加疊氮化物(35.0 g，144 mmol)。在50℃下將該混合物攪拌12 h。該混合物係用水(100 mL)淬滅，並用EtOAc (3 x 100 mL)萃取。有機層係用鹽水(80 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。粗產物係藉由急驟矽膠管柱層析術(ISCO ®；330 g SepaFlash ®二氧化矽急驟管柱，溶析液為15% EtOAc/石油醚梯度在50 mL/min下)純化以產生(R)-4-疊氮基色原烷-6-羧酸甲酯(INT1-2)。
MS (ESI) m/z 234.0(M+H +)
1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.93-7.96 (m, 2H), 6.91 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.65 (t, J=3.5 Hz, 1H), 4.29-4.35 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.14-2.26 (m, 1H), 2.06-2.12 (m, 1H)
中間物1-3之製備
在N 2氣氛下將Pd-C (2.510 g，4.72 mmol)添加至(R)-4-疊氮基色原烷-6-羧酸甲酯(INT1-2) (11 g，47.2 mmol)於THF (200 mL)中之溶液。將該混合物脫氣並用H 2回填(三次)。在25℃下在H 2(15 psi)氣氛下將所得混合物攪拌12 h。濾除觸媒並在減壓下濃縮濾液以產生(R)-4-胺基色原烷-6-羧酸甲酯(INT1-3)。
MS (ESI) m/z: 191.1 (M-17+H +)
中間物1之製備
在0℃下在N 2下將氫化鈉(3.77 g，94 mmol)分批添加至N,N-雙boc-硫脲(16.94 g，61.3 mmol)於THF (250 mL)中之溶液。在此溫度下1 hr後，滴加2,2,2-三氟乙酸酐(8.82 mL，61.3 mmol)。在0℃下將該混合物攪拌1 h。在0℃下滴加(R)-4-胺基色原烷-6-羧酸甲酯(INT1-3) (9.77 g，47.1 mmol)於THF (50 mL)中之溶液。在0℃下將該混合物攪拌2 h。該混合物係用水(80 mL)淬滅，並用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。有機層係用鹽水(40 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗產物係藉由急驟矽膠管柱層析術(ISCO ®；220 g SepaFlash ®二氧化矽急驟管柱，溶析液為20% EtOAc/石油醚梯度在50 mL/min下)純化以提供(R)-4-(3-(第三丁氧基羰基)硫脲基)色原烷-6-羧酸甲酯(INT-1)。
MS (ESI) m/z 367.1 (M+H +)
1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 8.01 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 (dd, J=2.0, 9.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.34-4.41 (m, 1H), 4.19-4.26 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.25-2.40 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)
中間物 2中間物2-2之製備
向戊-4-烯酸(INT2-1) (40 g，400 mmol)、EDCI (92 g，479 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(64.8 g，479 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(279 mL，1598 mmol)於DCM (400 mL)中之溶液添加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(54.6 g，559 mmol)。在25℃下在N 2氣氛下將該反應攪拌12 h。LCMS顯示所需質量。該混合物係用水(300 mL)淬滅，並用DCM (3 x 100 mL)萃取。有機層係用鹽水(100 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮，及粗產物係藉由急驟矽膠管柱層析術(ISCO®；220 g Agela二氧化矽急驟管柱，溶析液為8%乙酸乙酯/石油醚梯度在50 mL/min下)純化以提供N-甲氧基-N-甲基戊-4-烯醯胺(INT2-2)。
MS (ESI) m/z 144.1 (M+H) +
1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 5.83-5.92 (m, 1H), 4.94-5.10 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.50-2.56 (m, 2H), 2.35-2.42 (m, 2H)
中間物2-3之製備
在0℃下在N 2氣氛下N-甲氧基-N-甲基戊-4-烯醯胺(INT2-2) (20 g，140 mmol)於THF (200 mL)中之溶液，然後在0℃下滴加乙基溴化鎂(69.8 mL，210 mmol)。在25℃下在N 2氣氛下將該反應攪拌1 h。TLC顯示新點。該混合物係用NH 4Cl飽和水溶液(100 mL)及水(100 mL)淬滅，用EtOAc (3 x 100 mL)萃取。有機層係用鹽水(50 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮，及粗產物係藉由急驟矽膠管柱層析術(ISCO®；120 g Agela二氧化矽急驟管柱，溶析液為5%乙酸乙酯/石油醚梯度在40 mL/min下)純化以提供庚-6-烯-3-酮(INT2-3)。
1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 5.78-5.83 (m, 1H), 4.92-5.07 (m, 2H), 2.48-2.54 (m, 2H), 2.43 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.29-2.37 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
中間物2-4之製備
向庚-6-烯-3-酮(INT2-3) (10 g，89 mmol)於THF (100 mL)中之溶液添加(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(12.97 g，107 mmol)，接著添加Ti(EtO) 4(37.5 mL，178 mmol)，然後在75℃下在N 2氣氛下將該反應攪拌12 h。TLC顯示新點。將最終混合物冷卻至室溫，然後用DCM (200 mL)稀釋，攪拌15 min，然後冰冷碳酸氫鈉飽和水溶液(50 mL)及Na 2SO 4，然後過濾並在真空中濃縮。粗產物係藉由急驟矽膠管柱層析術(ISCO®；120 g Agela二氧化矽急驟管柱，溶析液為8%乙酸乙酯/石油醚梯度在40 mL/min下)純化以提供(R,E)-N-(庚-6-烯-3-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(INT2-4)。
MS (ESI) m/z 216.2 (M+H) +
1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 5.73-5.88 (m, 1H), 4.94-5.10 (m, 2H), 2.64-2.87 (m, 2H), 2.31-2.58 (m, 4H), 1.22 (s, 9H), 1.05-1.20 (m, 3H)
中間物2-5之製備
在-78℃下在N 2氣氛下向二異丙基胺(19.64 mL，139 mmol)於無水THF (40 mL)中之溶液滴加丁基鋰(55.7 mL，139 mmol)。在0℃下將該反應攪拌30 min以製備LDA。將乙酸甲酯(7.48 mL，93 mmol)及Ti(OiPr) 3Cl (116 mL，116 mmol)添加至無水THF (90 mL)。然後在-78℃下將LDA (76 mL，93 mmol)滴加至該混合物。1 h後，然後滴加(R,E)-N-(庚-6-烯-3-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(INT2-4) (10 g，46.4 mmol)於無水THF (20 mL)中之溶液並在-78℃下將該混合物攪拌3 h。顏色無變化並呈黃色。LCMS顯示主要DP質量。該混合物係用冰冷氯化銨半飽和水溶液(60 mL)淬滅。漿液係用EtOAc (200 mL)稀釋，然後過濾，用EtOAc及水沖洗。有機層係用鹽水(50 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由急驟矽膠管柱層析術(ISCO®；120 g Agela二氧化矽急驟管柱，溶析液為25%乙酸乙酯/石油醚梯度在40 mL/min下)純化以提供3-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-3-乙基庚-6-烯酸甲酯(INT2-5)。
MS (ESI) m/z 290.1 (M+H) +
1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 5.76-5.82 (m, 1H), 5.01-5.05 (m, 1H), 4.97 (dd, J = 1.0, 10.0 Hz, 1H), 4.63 (br d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.72 (dd, J = 5.0, 16.0 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 2.5, 16.0 Hz, 1H), 2.07-2.13 (m, 1H), 1.82-1.91 (m, 1H), 1.76-1.81 (m, 1H), 1.71-1.75 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.24 (s, 9H), 0.87-0.95 (m, 3H)
中間物2-6之製備
3-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-3-乙基庚-6-烯酸甲酯(INT2-5) (12 g，41.5 mmol)係藉由SFC管柱DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm x 50 mm，10 um)條件0.1%NH3H2O IPA開始B 15結束B 15梯度時間(min) 100% B保持時間(min)流動速率(mL/min) 200注射物200)及管柱DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm x 50 mm，10 um)條件0.1%NH3H2O IPA開始B 12結束B 12梯度時間(min) 100% B保持時間(min)流動速率(mL/min) 200注射物240)分離以產生(R)-3-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-3-乙基庚-6-烯酸甲酯(INT2-6_P1，所需) (t R=1.978 min，UV = 220 nm)及(S)-3-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-3-乙基庚-6-烯酸甲酯(INT2-6_P2) (t R=2.132 min，UV = 220 nm)。
MS (ESI) m/z 290.1 (M+H) +
INT2-6_P1: 1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 5.79 (tdd, J = 6.56, 10.32, 16.99 Hz, 1H), 4.93-5.09 (m, 2H), 3.62-3.73 (m, 3H), 2.72 (d, J = 15.87 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 15.87 Hz, 1H), 2.48 (s, 1H), 2.00-2.09 (m, 2H), 1.76-1.88 (m, 2H), 1.68-1.74 (m, 2H), 1.23 (s, 9H), 0.86-0.95 (m, 3H)。INT2-6_P2: 1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 5.71-5.87 (m, 1H), 4.94-5.07 (m, 2H), 3.65-3.73 (m, 3H), 2.72 (d, J = 16.02 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 16.02 Hz, 1H), 2.00-2.14 (m, 2H), 1.83-1.91 (m, 1H), 1.74-1.80 (m, 1H), 1.67-1.74 (m, 2H), 1.20-1.25 (m, 8H), 0.83-0.89 (m, 3H)。
中間物2-7之製備
在25℃下將(R)-3-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-3-乙基庚-6-烯酸甲酯(INT2-6_P1) (20 g，69.1 mmol)於HCl-二噁烷(4N) (100 mL)及MeOH (200 mL)中之溶液攪拌2 h。LCMS顯示該反應完成。在減壓下蒸發溶劑以產生產物(R)-3-胺基-3-乙基庚-6-烯酸甲酯鹽酸鹽(INT2-7)。
MS (ESI) m/z 186.3 (M+H) +
1H NMR (500 MHz，甲醇-d 4) δ 5.80-5.87 (m, 1H), 5.07-5.15 (m, 1H), 5.02-5.04 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.71-2.79 (m, 2H), 2.07-2.18 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 4H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
中間物2-8之製備
向DMB-BOC-硫脲(5 g，15.32 mmol)、(R)-3-胺基-3-乙基庚-6-烯酸甲酯鹽酸鹽(INT2-7) (3.74 g，16.85 mmol)及EDC (7.34 g，38.3 mmol)於乙腈(100 mL)中之溶液添加DIEA (12.04 mL，68.9 mmol)。在15℃下在N 2氣氛下將該反應攪拌12 h。LCMS顯示所需質量，及一些開環副產物酯。然後升溫至50℃並在50℃下攪拌2 h。LCMS僅顯示所需產物質量。在真空中濃縮該混合物。將粗產物溶解於EtOAc (100 mL)及水(100 mL)中，並分離層。水層係用EtOAc (2 x 50 mL)萃取。經組合之有機層係用鹽水(100 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗產物係藉由急驟管柱(ISCO®；80 g Agela二氧化矽急驟管柱，溶析液為15%乙酸乙酯/石油醚梯度在30 mL/min下)純化以提供(R,E)-(4-(丁-3-烯-1-基)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-乙基-6-側氧基四氫嘧啶-2(1H)-亞基)胺基甲酸第三丁酯(INT2-8)。
MS (ESI) m/z 390.1 (M+H-56) +
1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 9.92 (br s, 1H), 7.10 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.33-6.50 (m, 2H), 5.63-5.83 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.96-5.06 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 6H), 2.61 (s, 2H), 1.98-2.12 (m, 2H), 1.59-1.70 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
中間物2-9之製備
在60℃下將(R,E)-(4-(丁-3-烯-1-基)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-乙基-6-側氧基四氫嘧啶-2(1H)-亞基)胺基甲酸第三丁酯(INT2-8) (1.0 g，2.244 mmol)於TFA (10 mL)中之溶液攪拌16 h。LCMS顯示所需質量。在真空中濃縮該混合物。將殘餘物分配至石油醚/EtOAc (v/v=4:1，10 mL)與水(10 mL)之間，及LCMS顯示該產物係僅於水相中，且相當潔淨。於水(10 mL)中之(R)-6-(丁-3-烯-1-基)-6-乙基-2-亞胺基四氫嘧啶-4(1H)-酮(INT2-9)係直接用於下一步驟。
MS (ESI) m/z 196.0 (M+H) +
中間物2之製備
在0℃下向(R)-6-(丁-3-烯-1-基)-6-乙基-2-亞胺基四氫嘧啶-4(1H)-酮(INT2-9) (438 mg，2.243 mmol)於水(10 mL)及THF (3 mL)中之溶液分批添加NaHCO 3(942 mg，11.22 mmol)及(BOC) 2O (1.042 mL，4.49 mmol)。在25℃下將該反應攪拌16 h。LCMS顯示所需質量。該混合物係用EtOAc (3 x 10 mL)萃取。有機層係用鹽水(10 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗產物係藉由急驟管柱(ISCO®；12 g Agela二氧化矽急驟管柱，溶析液為20% EE (EtOAC/EtOH = 3:1)/石油醚梯度在30 mL/min下)純化以提供(R,E)-(4-(丁-3-烯-1-基)-4-乙基-6-側氧基四氫嘧啶-2(1H)-亞基)胺基甲酸第三丁酯中間物2。
MS (ESI) m/z 296.2 (M+H) +
1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 9.37 (br s, 1H), 5.74-5.81 (m, 1H), 4.90-5.17 (m, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.07-2.10 (m, 2H), 1.62-1.78 (m, 4H), 1.51 (s, 9H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
實例 1
(1R,5R,15R,16R)-5-乙基-15-羥基-3-亞胺基-9-甲基-23-氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.210,13.012,16.022,26]三十一碳-10,12,19,21,26,28-六烯-18,31-二酮
化合物1-2之製備
在0℃下將三氟甲磺酸(503 mg，3.35 mmol)及N-溴琥珀醯亞胺(596 mg，3.35 mmol)添加至(1R,2R)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-醇(1-1) (500 mg，3.35 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液。在18℃下在N 2氣氛下將該反應攪拌1 h。該混合物係在0℃下用飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)淬滅，並用DCM (1 x 10 mL)萃取，然後用EtOAc (3 x 10 mL)萃取。有機層係用鹽水(10 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮，粗產物係藉由急驟矽膠管柱層析術(ISCO ®；12 g SepaFlash ®二氧化矽急驟管柱，溶析液為10% MeOH/DCM (添加1%氫氧化銨)梯度在50 mL/min下)純化以提供(1R,2R)-1-胺基-6-溴-2,3-二氫-1H-茚-2-醇(1-2)。
MS (ESI) m/z: 228.1, 230.1(M+H +)
1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ 7.50 (s, 1H), 7.33 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.10 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.01-4.05 (m, 1H), 3.15 (dd, J=6.8, 15.6 Hz, 1H), 2.68 (dd, J=7.2, 15.6 Hz, 1H)
化合物1-3之製備
將DIEA (0.276 mL，1.582 mmol)添加至(R)-4-((R,E)-2-((第三丁氧基羰基)亞胺基)-4-乙基-6-側氧基-4-(戊-4-烯-1-基)四氫嘧啶-1(2H)-基)色原烷-6-羧酸(1-2) (96 mg，0.198 mmol)、EDC (189 mg，0.989 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(134 mg，0.989 mmol)及(1R,2R)-1-胺基-6-溴-2,3-二氫-1H-茚-2-醇(45.1 mg，0.198 mmol)於THF (5 mL)中之溶液。在18℃下將該反應攪拌2 h。該混合物係用水(5 mL)淬滅，並用EtOAc (3 x 5 mL)萃取。有機層係用鹽水(5 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮，及粗產物係藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc=1:1)純化以提供((R,E)-1-((R)-6-(((1R,2R)-6-溴-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲醯基)色原烷-4-基)-4-乙基-6-側氧基-4-(戊-4-烯-1-基)四氫嘧啶-2(1H)-亞基)胺基甲酸第三丁酯(1-3)。
MS (ESI) m/z: 695.1, 697.1 (M+H +)
化合物1-4A、1-4B及1-4C之製備
在25℃下於手套箱中將氯[三(鄰甲苯基)膦][2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (8.83 mg，0.014 mmol)及N,N-二環己基甲基胺(140 mg，0.719 mmol)添加至((R,E)-1-((R)-6-(((1R,2R)-6-溴-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲醯基)色原烷-4-基)-4-乙基-6-側氧基-4-(戊-4-烯-1-基)四氫嘧啶-2(1H)-亞基)胺基甲酸第三丁酯(1-3) (100 mg，0.144 mmol)於二噁烷(1.5 mL)中之溶液。在70℃下將該反應攪拌16 h。該混合物係用水(3 mL)淬滅，並用EtOAc (3 x 5 mL)萃取。有機層係用鹽水(5 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮，及粗產物係藉由反相製備型HPLC (儀器ED；方法管柱Boston Prime C18 150 x 30 mm，5 um；條件水(0.04% NH 3H 2O+10 mM NH 4HCO 3)-ACN開始B 65；結束B 95梯度時間(min) 10；100% B保持時間(min) 2流動速率(mL/min) 25；注射物5)純化以提供：((4aR,8R,12E,18R,18aR,28E)-8-乙基-18-羥基-6,20-二側氧基-4,4a,7,8,9,10,11,17,18,18a,19,20-十二氫-3H,6H-1,21-(表乙烷(epiethane) [1,2]二亞基)-8,5-(橋亞胺基橋亞甲基(epiminomethano))-14,16-亞乙烯基環戊二烯并[h]哌喃并[4,3-b][1,7]二氮雜環壬二烯-28-亞基)胺基甲酸第三丁酯(1-4A)；((4aR,8R,12Z,18R,18aR,28E)-8-乙基-18-羥基-6,20-二側氧基-4,4a,7,8,9,10,11,17,18,18a,19,20-十二氫-3H,6H-1,21-(表乙烷[1,2]二亞基)-8,5-(橋亞胺基橋亞甲基)-14,16-亞乙烯基環戊二烯并[h]哌喃并[4,3-b][1,7]二氮雜環壬二烯-28-亞基)胺基甲酸第三丁酯(1-4B)；及((4aR,8R,17R,17aR,E)-8-乙基-17-羥基-12-亞甲基-6,19-二側氧基-4,4a,6,7,8,9,10,11,12,16,17,17a,18,19-十四氫-3H-1,20-(表乙烷[1,2]二亞基)-8,5-(橋亞胺基橋亞甲基)-13,15-亞乙烯基環戊二烯并[h]哌喃并[4,3-b][1,7]二氮雜環辛二烯-27-亞基)胺基甲酸第三丁酯(1-4C)。
MS (ESI) m/z: 486.2 (M+H +)
1-4A: 1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 10.09 (s, 1H), 7.93 (dd, J=1.5, 8.50 Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.91-6.98 (m, 2H), 6.42-6.54 (m, 3H), 5.82-5.92 (m, 1H), 5.25 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.40-4.50 (m, 2H), 4.25-4.35 (m, 1H), 3.34 (dd, J=8.0, 15.5 Hz, 1H), 2.99-3.05 (m, 1H), 2.67-2.86 (m, 2H), 2.57 (d, J=13.5 Hz, 1H), 2.40 (d, J=15.5 Hz, 1H), 2.07 (s, 2H), 1.82 (d, J=11.0 Hz, 2H), 1.62-1.67 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 0.96 (t, J=7.5 Hz, 3H)
1-4B: 1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 10.13 (s, 1H), 7.90 (dd, J=2.0, 8.50 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.25 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.12 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.50 Hz, 1H), 6.41-6.48 (m, 2H), 6.26 (dd, J=7。0, 9.0 Hz, 1H), 5.60-5.70 (m, 1H), 5.34 (t, J=6.5 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.46-4.54 (m, 1H), 4.42 (td, J=4.0, 11.0 Hz, 1H), 4.21 (dt, J=2.5, 11.0 Hz, 1H), 3.34 (dd, J=7.5, 16.0 Hz, 1H), 2.97 (dd, J=7.5, 16.0 Hz, 1H), 2.60-2.72 (m, 2H), 2.49-2.53 (m, 2H), 2.22-2.30 (m, 1H), 2.13-2.18 (m, 1H), 2.03-2.12 (m, 2H), 1.72-1.82 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.00 (t, J=7.5 Hz, 3H)
1-4C: 1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 10.04 (s, 1H), 7.81 (dd, J=2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.99-7.16 (m, 2H), 6.91 (d, J=8.50 Hz, 1H), 6.38-6.50 (m, 2H), 5.44 (s, 1H), 5.31 (t, J=6.5 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.41-4.57 (m, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.23 (dt, J=2.0, 11.50 Hz, 1H), 3.34 (dd, J=8.0, 16.0 Hz, 1H), 2.98 (dd, J=8.0, 16.0 Hz, 1H), 2.69-2.79 (m, 1H), 2.59-2.63 (m, 1H), 2.45-2.52 (m, 2H), 1.93-2.09 (m, 2H), 1.86 (d, J=12.0 Hz, 2H), 1.53-1.65 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 0.98 (t, J=7.5 Hz, 3H)
化合物1-5之製備
在N 2氣氛下將Pd-C (1.731 mg，3.25 µmol)添加至((4aR,8R,17R,17aR,E)-8-乙基-17-羥基-12-亞甲基-6,19-二側氧基-4,4a,6,7,8,9,10,11,12,16,17,17a,18,19-十四氫-3H-1,20-(表乙烷[1,2]二亞基)-8,5-(橋亞胺基橋亞甲基)-13,15-亞乙烯基環戊二烯并[h]哌喃并[4,3-b][1,7]二氮雜環辛二烯-27-亞基)胺基甲酸第三丁酯(1-4C) (10 mg，0.016 mmol)於MeOH (2 ml)中之溶液。將該混合物脫氣並用H 2回填(三次)。在H 2(15 psi)下在25℃下將所得混合物攪拌12 h。濾除觸媒並在減壓下濃縮濾液以產生((4aR,8R,17R,17aR,E)-8-乙基-17-羥基-12-甲基-6,19-二側氧基-4,4a,6,7,8,9,10,11,12,16,17,17a,18,19-十四氫-3H-1,20-(表乙烷[1,2]二亞基)-8,5-(橋亞胺基橋亞甲基)-13,15-亞乙烯基環戊二烯并[h]哌喃并[4,3-b][1,7]二氮雜環辛二烯-27-亞基)胺基甲酸第三丁酯(1-5)。
MS (ESI) m/z: 617.3 (M+H +)
實例1之製備
在22℃下在N 2氣氛下將溴化鋅(II) (29.2 mg，0.130 mmol)添加至((4aR,8R,17R,17aR,E)-8-乙基-17-羥基-12-甲基-6,19-二側氧基-4,4a,6,7,8,9,10,11,12,16,17,17a,18,19-十四氫-3H-1,20-(表乙烷[1,2]二亞基)-8,5-(橋亞胺基橋亞甲基)-13,15-亞乙烯基環戊二烯并[h]哌喃并[4,3-b][1,7]二氮雜環辛二烯-27-亞基)胺基甲酸第三丁酯(1-5) (8 mg，0.013 mmol)於DCM (3 ml)中之溶液。在22℃下將該混合物攪拌16 h。冷卻該混合物，在減壓下蒸發溶劑以產生粗產物。殘餘物係藉由反相製備型HPLC (儀器EJ方法管柱Boston Green ODS 150 x 30 mm，5 um條件水(TFA)-ACN開始B 22結束B 52梯度時間(min) 10 100% B保持時間(min) 2流動速率(ml/min) 25注射物1)純化以產生實例1。
MS (ESI) m/z: 517.2 (M+H +)
1H NMR (500 MHz，甲醇-d 4) δ 8.49 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 6.91-6.96 (m, 2H), 5.30-5.39 (m, 2H), 4.38-4.53 (m, 2H), 4.13-4.15 (m, 1H), 3.18-3.29 (m, 1H), 2.75-2.94 (m, 3H), 2.61-2.72 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 1H), 1.74-1.85 (m, 3H), 1.58-1.68 (m, 2H), 1.50-1.57 (m, 1H), 1.31 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.24-1.29 (m, 1H), 1.11-1.20 (m, 1H), 0.97 (t, J=7.5 Hz, 3H)
實例 2
(1R,5R,16R,17R)-5-乙基-16-羥基-3-亞胺基-24-氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.211,14.013,17.023,27]三十二碳-11,13,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
化合物2-1之製備
在N 2氣氛下將Pd-C (2.250 mg，4.23 µmol)添加至((4aR,8R,12E,18R,18aR,28E)-8-乙基-18-羥基-6,20-二側氧基-4,4a,7,8,9,10,11,17,18,18a,19,20-十二氫-3H,6H-1,21-(表乙烷[1,2]二亞基)-8,5-(橋亞胺基橋亞甲基)-14,16-亞乙烯基環戊二烯并[h]哌喃并[4,3-b][1,7]二氮雜環壬二烯-28-亞基)胺基甲酸第三丁酯(2-1) (13 mg，0.021 mmol)於MeOH (4 mL)中之溶液。將該混合物脫氣並用H 2回填(三次)。在H 2(15 psi)下在20℃下將所得混合物攪拌2 h。濾除觸媒並在減壓下濃縮濾液以產生((4aR,8R,18R,18aR,E)-8-乙基-18-羥基-6,20-二側氧基-4,4a,7,8,9,10,11,12,13,17,18,18a,19,20-十四氫-3H,6H-1,21-(表乙烷[1,2]二亞基)-8,5-(橋亞胺基橋亞甲基)-14,16-亞乙烯基環戊二烯并[h]哌喃并[4,3-b][1,7]二氮雜環壬二烯-28-亞基)胺基甲酸第三丁酯(2-1)。
MS (ESI) m/z: 617.2 (M+H +)
實例2之製備
在N 2氣氛下將溴化鋅(II) (47.5 mg，0.211 mmol)添加至((4aR,8R,18R,18aR,E)-8-乙基-18-羥基-6,20-二側氧基-4,4a,7,8,9,10,11,12,13,17,18,18a,19,20-十四氫-3H,6H-1,21-(表乙烷[1,2]二亞基)-8,5-(橋亞胺基橋亞甲基)-14,16-亞乙烯基環戊二烯并[h]哌喃并[4,3-b][1,7]二氮雜環壬二烯-28-亞基)胺基甲酸第三丁酯(2-1) (13 mg，0.021 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液。在22℃下將該混合物攪拌16 h。在減壓下濃縮該混合物以產生粗產物。殘餘物係藉由反相製備型HPLC (儀器EJ；方法管柱Boston Green ODS 150 x 30 mm，5 um，條件水(TFA)-ACN開始B 22；結束B 52梯度時間(min) 10；100% B保持時間(min) 2流動速率(mL/min) 25；注射物1)純化以產生(4aR,8R,18R,18aR)-8-乙基-18-羥基-28-亞胺基-4,4a,8,9,10,11,12,13,17,18,18a,19-十二氫-3H,6H-1,21-(表乙烷[1,2]二亞基)-8,5-(橋亞胺基橋亞甲基)-14,16-亞乙烯基環戊二烯并[h]哌喃并[4,3-b][1,7]二氮雜環壬二烯-6,20(7H)-二酮實例2。
MS (ESI) m/z: 517.2 (M+H +)
1H NMR (500 MHz，甲醇-d 4) δ 7.76 (dd, J=2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.99-7.06 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.21 (t, J=7.5 Hz, 1H), 5.07 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.54-4.62 (m, 1H), 4.38-4.49 (m, 1H), 4.09-4.19 (m, 1H), 3.23-3.28 (m, 1H), 2.90 (d, J=16.5 Hz, 1H), 2.79 (dd, J=6.0, 16.0 Hz, 1H), 2.62-2.74 (m, 2H), 2.50-2.61 (m, 2H), 2.20-2.34 (m, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.62-1.76 (m, 3H), 1.49 (t, J=11.5 Hz, 1H), 1.12-1.44 (m, 6H), 0.95 (t, J=7.5 Hz, 3H)
實例 3A
(1R,5R,17S)-5-乙基-3-亞胺基-15,15-二甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
化合物3-2之製備
將N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(54.6 g，559 mmol)添加至戊-4-烯酸(40 g，400 mmol)、EDC (92 g，479 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(3-1) (64.8 g，479 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(279 mL，1598 mmol)於DCM (400 mL)中之溶液。在25℃下在N 2氣氛下將該反應攪拌12 h。該混合物係用水(300 mL)淬滅，並用DCM (3 x 100 mL)萃取。有機層係用鹽水(100 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮，及粗產物係藉由急驟矽膠管柱層析術(ISCO®；220 g Agela二氧化矽急驟管柱，溶析液為8%乙酸乙酯/石油醚梯度在50 mL/min下)純化以提供N-甲氧基-N-甲基戊-4-烯醯胺(3-2)。
MS (ESI) m/z 144.1 (M+H +)
1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 5.83-5.92 (m, 1H), 4.94-5.10 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.50-2.56 (m, 2H), 2.35-2.42 (m, 2H)
化合物3-3之製備
在0℃下在N 2氣氛下將乙基溴化鎂(69.8 mL，210 mmol)滴加至N-甲氧基-N-甲基戊-4-烯醯胺(3-2) (20 g，140 mmol)於THF (200 mL)中之溶液。在25℃下在N 2氣氛下將該反應攪拌1 h。該混合物係用飽和NH 4Cl水溶液(100 mL)及水(100 mL)淬滅，用EtOAc (3 x 100 mL)萃取。有機層係用鹽水(50 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮，及粗產物係藉由急驟矽膠管柱層析術(ISCO®；120 g Agela二氧化矽急驟管柱，溶析液為5%乙酸乙酯/石油醚梯度在40 mL/min下)純化以提供庚-6-烯-3-酮(3-3)。
1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 5.78-5.83 (m, 1H), 4.92-5.07 (m, 2H), 2.48-2.54 (m, 2H), 2.43 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.29-2.37 (m, 2H), 1.06 (t, J=7.0 Hz, 3H)
化合物3-4之製備
將(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(12.97 g，107 mmol)添加至庚-6-烯-3-酮(3-3) (10 g，89 mmol)於THF (100 mL)中之溶液。亦添加Ti(EtO) 4(37.5 mL，178 mmol)並在75℃下在N 2氣氛下將該反應攪拌12 h。將該混合物冷卻至室溫，用DCM (200 mL)稀釋並攪拌15 min。添加冰冷飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)及Na 2SO 4且過濾該混合物並在真空中濃縮。粗產物係藉由急驟矽膠管柱層析術(ISCO®；120 g Agela二氧化矽急驟管柱，溶析液為8%乙酸乙酯/石油醚梯度在40 mL/min下)純化以提供(R,E)-N-(庚-6-烯-3-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(3-4)。
MS (ESI) m/z 216.2(M+H +)
1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 5.73-5.88 (m, 1H), 4.94-5.10 (m, 2H), 2.64-2.87 (m, 2H), 2.31-2.58 (m, 4H), 1.22 (s, 9H), 1.05-1.20 (m, 3H)
化合物3-5之製備
在-78℃下在N 2氣氛下將丁基鋰(55.7 mL，139 mmol)滴加至二異丙基胺(19.64 mL，139 mmol)於無水THF (40 mL)中之溶液。在0℃下將該反應攪拌30 min以製備LDA。在-78℃下將所得LDA (76 mL，93 mmol)滴加至乙酸乙酯(7.48 mL，93 mmol)及Ti(OiPr) 3Cl (116 mL，116 mmol)於無水THF(90 mL)中之混合物。1 h後，然後滴加(R,E)-N-(庚-6-烯-3-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(3-4) (10 g，46.4 mmol)於無水THF (20 mL)中之溶液並在-78℃下將該混合物攪拌3 h。該混合物係用冰冷半飽和氯化銨水溶液(60 mL)淬滅。漿液係用EtOAc (200 mL)稀釋，然後過濾，用EtOAc及水沖洗。有機層係用鹽水(50 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由急驟矽膠管柱層析術(ISCO®；120 g Agela二氧化矽急驟管柱，溶析液為25%乙酸乙酯/石油醚梯度在40 mL/min下)純化以提供3-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-3-乙基庚-6-烯酸甲酯(3-5)。
MS (ESI) m/z 290.1 (M+H +)
1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 5.76-5.82 (m, 1H), 5.01-5.05 (m, 1H), 4.97 (dd, J=1.0, 10.0 Hz, 1H), 4.63 (br d, J=17.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.72 (dd, J=5.0, 16.0 Hz, 1H), 2.52 (dd, J=2.5, 16.0 Hz, 1H), 2.07-2.13 (m, 1H), 1.82-1.91 (m, 1H), 1.76-1.81 (m, 1H), 1.71-1.75 (m, 1H), 1.26 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.24 (s, 9H), 0.87-0.95 (m, 3H)
化合物3-6之製備
在25℃下在N 2氣氛下將3-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-3-乙基庚-6-烯酸甲酯(3-5) (9 g，31.1 mmol)於4N HCl-二噁烷(20 mL)及MeOH (20.00 mL)中之溶液攪拌1 h。在減壓下蒸發溶劑以產生粗產物3-胺基-3-乙基庚-6-烯酸甲酯鹽酸鹽(3-6)，其原樣直接用於下一步驟。
MS (ESI) m/z 186.2 (M+H +)
1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 5.75-5.80 (m, 1H), 5.08 (dd, J=1.0, 18.0 Hz, 1H), 4.98 (d, J=10.22 Hz, 1H), 3.72-3.75 (m, 3H), 2.78-2.85 (m, 2H), 2.21-2.29 (m, 2H), 1.84-2.00 (m, 4H), 1.06 (t, J=7.5 Hz, 3H)
化合物3-7之製備
將N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(13.79 mL，79 mmol)添加至EDC (9.08 g，47.4 mmol)、3-胺基-3-乙基庚-6-烯酸甲酯鹽酸鹽(3-6) (3.5 g，15.79 mmol)及(R)-4-(3-(第三丁氧基羰基)硫脲基)色原烷-6-羧酸甲酯(INT-1) (5.78 g，15.79 mmol)於ACN (30 mL)中之溶液。在25℃下在N 2氣氛下將該反應攪拌12 h。該混合物係用水(50 mL)淬滅，並用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。有機層係用鹽水(30 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮以提供(4R)-4-((Z)-2-(第三丁氧基羰基)-3-(3-乙基-1-甲氧基-1-側氧基庚-6-烯-3-基)胍基)色原烷-6-羧酸甲酯(3-7)，其原樣直接用於下一步驟。
MS (ESI) m/z 518.2 (M+H +)
化合物3-8之製備
將DBU (11.90 mL，79 mmol)添加至(4R)-4-((Z)-2-(第三丁氧基羰基)-3-(3-乙基-1-甲氧基-1-側氧基庚-6-烯-3-基)胍基)色原烷-6-羧酸甲酯(3-7) (8.17 g，15.78 mmol)於THF (50 mL)中之溶液。在50℃下在N 2氣氛下將該混合物攪拌16 h。該混合物係用水(50 mL)淬滅，並用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。有機層係用鹽水(30 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。粗產物係藉由急驟矽膠管柱層析術(ISCO®；120 g Agela二氧化矽急驟管柱，溶析液為25%乙酸乙酯/石油醚梯度在40 mL/min下)純化以提供(4R)-4-((E)-4-(丁-3-烯-1-基)-2-((第三丁氧基羰基)亞胺基)-4-乙基-6-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)色原烷-6-羧酸甲酯(3-8)。
MS (ESI) m/z 486.2(M+H +)
1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.77 (td, J=2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.84 (dd, J=2.0, 8.5 Hz, 1H), 6.33-6.42 (m, 1H), 5.76-5.90 (m, 1H), 5.00-5.14 (m, 2H), 4.42-4.49 (m, 1H), 4.22-4.23 (m, 1H), 3.81-3.86 (m, 3H), 2.70-2.81 (m, 1H), 2.51-2.60 (m, 2H), 2.03-2.16 (m, 4H), 1.75-1.84 (m, 2H), 1.65-1.73 (m, 4H), 1.52 (s, 9H), 0.98-1.04 (m, 3H)
化合物3-9A及3-9B之製備
(4R)-4-((E)-4-(丁-3-烯-1-基)-2-((第三丁氧基羰基)亞胺基)-4-乙基-6-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)色原烷-6-羧酸甲酯(3-8) (4 g，8.24 mmol)係藉由SFC (管柱Boston Green ODS 150 x 30 mm，5 um條件水(TFA)-ACN開始B 48結束B 78梯度時間(min) 10 100% B保持時間(min) 2流動速率(mL/min) 25注射物1)分離以產生P1 (4R)-4-((E)-4-(丁-3-烯-1-基)-2-((第三丁氧基羰基)亞胺基)-4-乙基-6-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)色原烷-6-羧酸甲酯(3-9A) (t R=2.105 min，UV = 220 nm)。P2 (4R)-4-((E)-4-(丁-3-烯-1-基)-2-((第三丁氧基羰基)亞胺基)-4-乙基-6-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)色原烷-6-羧酸甲酯(3-9B) (t R=2.251 min，UV = 220 nm)。
MS (ESI) m/z 486.2 (M+H +)
3-9A: 1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.77 (dd, J=1.5, 8.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.84 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.37 (br dd, J=7.0, 10.0 Hz, 1H), 5.81-5.86 (m, 1H), 5.00-5.12 (m, 2H), 4.42-4.45 (m, 2H), 4.21-4.24 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.68-2.78 (m, 1H), 2.07-2.16 (m, 3H), 1.66-1.83 (m, 5H), 1.51 (s, 9H), 0.96 (t, J=7.5 Hz, 3H)
3-9B: 1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.77 (br d, J=8.70 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.84 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.39 (br dd, J=7.0, 10.0 Hz, 1H), 5.74-5.86 (m, 1H), 5.00-5.10 (m, 2H), 4.41-4.50 (m, 1H), 4.21-4.25 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.73-2.81 (m, 1H), 2.06-2.12 (m, 3H), 1.68-1.83 (m, 5H), 1.52 (s, 9H), 0.98-1.04 (m, 3H)
化合物3-10之製備
將三甲基矽醇鉀(872 mg，6.80 mmol)添加至(R)-4-((R,E)-4-(丁-3-烯-1-基)-2-((第三丁氧基羰基)亞胺基)-4-乙基-6-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)色原烷-6-羧酸甲酯(3-9A) (550 mg，1.133 mmol)於THF (5 mL)中之溶液。在25℃下將該反應攪拌0.5 h。(R)-4-((R,E)-4-(丁-3-烯-1-基)-2-((第三丁氧基羰基)亞胺基)-4-乙基-6-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)色原烷-6-羧酸(3-10)之溶液無需任何進一步操作或純化即可直接用於下一步驟。
MS (ESI) m/z 472.2 (M+H +)。
化合物3-11之製備
將DIEA (1.582 mL，9.06 mmol)添加至(R)-4-((R,E)-4-(丁-3-烯-1-基)-2-((第三丁氧基羰基)亞胺基)-4-乙基-6-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)色原烷-6-羧酸(3-10) (534 mg，1.132 mmol)、EDC (1085 mg，5.66 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(765 mg，5.66 mmol)及(S)-2,2-二甲基-6-乙烯基色原烷-4-胺(253 mg，1.246 mmol)於THF (50 mL)中之溶液。在25℃下將該反應攪拌12 h。該混合物係用水(20 mL)淬滅，並用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。有機層係用鹽水(15 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮，及粗產物係藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc=2:1)純化以提供((R,E)-4-(丁-3-烯-1-基)-1-((R)-6-(((S)-2,2-二甲基-6-乙烯基色原烷-4-基)胺基甲醯基)色原烷-4-基)-4-乙基-6-側氧基四氫嘧啶-2(1H)-亞基)胺基甲酸第三丁酯(3-11)。
MS (ESI) m/z 657.3 (M+H +)
化合物3-12之製備
將(1,3-雙-(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基)二氯(鄰異丙氧基苯基亞甲基)釕(95 mg，0.152 mmol)添加至((R,E)-4-(丁-3-烯-1-基)-1-((R)-6-(((S)-2,2-二甲基-6-乙烯基色原烷-4-基)胺基甲醯基)色原烷-4-基)-4-乙基-6-側氧基四氫嘧啶-2(1H)-亞基)胺基甲酸第三丁酯(3-11) (500 mg，0.761 mmol)於DCE (500 mL)中之溶液。在50℃下在N 2氣氛下將該反應攪拌5 h。在真空中濃縮該混合物，及粗產物係藉由急驟管柱(石油醚/EtOAc/EtOH=8:3:1)純化以提供((4aR,8R,11E,18aS,28E)-8-乙基-17,17-二甲基-6,20-二側氧基-4,4a,7,8,9,10,18,18a,19,20-十氫-3H,6H,17H-8,5-(橋亞胺基橋亞甲基)-1,21:13,15-二亞乙烯基二哌喃并[4,3-b:4',3'-h][1,7]二氮雜環辛二烯-28-亞基)胺基甲酸第三丁酯(3-12)。
MS (ESI) m/z 629.3 (M+H +)
1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.67 (dd, J=1.5, 8.5 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J=15.5 Hz, 1H), 6.09-6.22 (m, 2H), 5.92-5.93 (m, 1H), 5.40-5.42 (m, 1H), 4.49 (td, J=4.0, 11.5 Hz, 1H), 2.93-3.04 (m, 2H), 2.46-2.53 (m, 2H), 2.35-2.41 (m, 1H), 2.29 (dd, J=6.5, 13.0 Hz, 1H), 1.91-1.99 (m, 1H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.66-1.71 (m, 4H), 1.61-1.66 (m, 1H), 1.50-1.53 (m, 1H), 1.46-1.50 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.26 (s, 9H), 0.95 (t, J=7.48 Hz, 3H)
化合物3-13之製備
在N 2氣氛下將Pd-C (50.8 mg，0.048 mmol)添加至((4aR,8R,11E,18aS,28E)-8-乙基-17,17-二甲基-6,20-二側氧基-4,4a,7,8,9,10,18,18a,19,20-十氫-3H,6H,17H-8,5-(橋亞胺基橋亞甲基)-1,21:13,15-二亞乙烯基二哌喃并[4,3-b:4',3'-h][1,7]二氮雜環辛二烯-28-亞基)胺基甲酸第三丁酯(3-12) (300 mg，0.477 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液。將該混合物脫氣並用H 2回填(三次)。在25℃下在H 2(15 psi)下將所得混合物攪拌0.5 h。濾除觸媒並在減壓下濃縮濾液以產生((4aR,8R,18aS,E)-8-乙基-17,17-二甲基-6,20-二側氧基-4,4a,7,8,9,10,11,12,18,18a,19,20-十二氫-3H,6H,17H-8,5-(橋亞胺基橋亞甲基)-1,21:13,15-二亞乙烯基二哌喃并[4,3-b:4',3'-h][1,7]二氮雜環辛二烯-28-亞基)胺基甲酸第三丁酯(3-13)，其係直接用於下一步驟。
MS (ESI) m/z 631.3(M+H +)
實例3A之製備 在25℃下將((4aR,8R,18aS,E)-8-乙基-17,17-二甲基-6,20-二側氧基-4,4a,7,8,9,10,11,12,18,18a,19,20-十二氫-3H,6H,17H-8,5-(橋亞胺基橋亞甲基)-1,21:13,15-二亞乙烯基二哌喃并[4,3-b:4',3'-h][1,7]二氮雜環辛二烯-28-亞基)胺基甲酸第三丁酯(3-13) (280 mg，0.444 mmol)於HCl-二噁烷(4N) (30 mL)中之溶液攪拌16 h。在減壓下蒸發溶劑以產生粗產物。殘餘物係藉由反相製備型HPLC (管柱Boston Green ODS 150 x 30 mm，5 um條件水(HCl)-ACN開始B 30結束B 50梯度時間(min) 10 100% B保持時間(min) 2流動速率(mL/min) 25注射物6)純化以產生(4aR,8R,18aS)-8-乙基-28-亞胺基-17,17-二甲基-4,4a,7,8,9,10,11,12,17,18,18a,19-十二氫-3H,6H,20H-8,5-(橋亞胺基橋亞甲基)-1,21:13,15-二亞乙烯基二哌喃并[4,3-b:4',3'-h][1,7]二氮雜環辛二烯-6,20-二酮實例3A。
MS (ESI) m/z 531.2 (M+H +)
1H NMR (500 MHz，甲醇-d 4) δ 7.73 (dd, J=2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.92-6.99 (m, 2H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.37-5.44 (m, 2H), 4.44-4.47 (m, 1H), 4.12-4.17 (m, 1H), 2.93 (d, J=16.5 Hz, 1H), 2.55-2.70 (m, 4H), 2.23-2.31 (m, 1H), 2.12 (dd, J=6.5, 13.0 Hz, 1H), 1.81-1.87 (m, 1H), 1.66-1.80 (m, 5H), 1.49-1.59 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.34-1.40 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 0.98 (t, J=7.5 Hz, 3H)
實例 4
(1R,5R,18S)-5-乙基-3-亞胺基-16,16-二甲基-10,15,25-三氧雜-2,4,19-三氮雜六環[19.6.2.22,5.211,14.013,18.024,28]三十三碳-11,13,21,23,28,30-六烯-20,33-二酮
化合物4-2之製備
將DIEA (36.7 mL，210 mmol)添加至己-5-烯酸(4-1) (8 g，70.1 mmol)、EDC (20.15 g，105 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(14.21 g，105 mmol)及N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(7.52 g，77 mmol)於THF (100 mL)中之溶液。在25℃下將該反應攪拌5 h。該混合物係用水(150 mL)淬滅，並用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。有機層係用鹽水(50 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。粗產物係藉由急驟矽膠管柱層析術(ISCO®；80 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，溶析液為5% EtOAc/石油醚梯度在80 mL/min下)純化以產生N-甲氧基-N-甲基己-5-烯醯胺(4-2)。
MS (ESI) m/z 157.7 (M+H +)
化合物4-3之製備
在0℃下在N 2氣氛下將乙基溴化鎂(38.2 mL，114 mmol)滴加至N-甲氧基-N-甲基己-5-烯醯胺(4-2) (9 g，57.2 mmol)於THF (120 mL)中之溶液。然後在20℃下將該混合物攪拌2 h。該混合物係用飽和NH 4Cl水溶液(25 mL)淬滅。該混合物係用水(150 ml)淬滅，並用EtOAc (3 x 100 mL)萃取。經組合之有機層係用鹽水(80 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾。在減壓下去除溶劑以產生粗產物，其係藉由管柱層析術(SiO 2，石油醚: EtOAc=100:1~10:1)純化以提供辛-7-烯-3-酮(4-3)。
1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 5.76 (m, 1H), 4.93-5.04 (m, 2H), 2.38-2.44 (m, 4H), 2.05 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.04 (t, J=7.5 Hz, 3H)。
化合物4-4之製備
將2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(6.34 g，52.3 mmol)添加至辛-7-烯-3-酮(4-3) (5.5 g，43.6 mmol)於THF (80 mL)中之溶液，接著添加Ti(EtO) 4(18.31 mL，87 mmol)。在75℃下在N 2氣氛下將該反應攪拌16 h。將最終混合物冷卻至0℃，用DCM (100 mL)稀釋並攪拌15min。添加冰冷飽和碳酸氫鈉水溶液(15 mL)及過濾該溶液並在真空中濃縮。粗產物係藉由急驟管柱(SiO 2，石油醚/EtOAc = 100:1至5:1)純化以提供((E)-2-甲基-N-(辛-7-烯-3-亞基)丙烷-2-亞磺醯胺(4-4)。
MS (ESI) m/z 230.2 (M+H +)
1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 5.78-5.80 (m, 1H), 4.96-5.07 (m, 2H), 2.62-2.76 (m, 2H), 2.39-2.50 (m, 2H), 2.04-2.17 (m, 2H), 1.67-1.76 (m, 2H), 1.23 (s, 9H), 1.06-1.21 (m, 3H)
化合物4-5之製備
在-78℃下在N 2氣氛下將乙酸甲酯(1.545 mL，19.18 mmol)添加至LiHMDS (22.67 mL，22.67 mmol)於無水THF (35 mL)中之溶液。在-78℃下將該反應攪拌15 min。然後滴加於THF (15 mL)中之(E)-2-甲基-N-(辛-7-烯-3-亞基)丙烷-2-亞磺醯胺(4-4) (4 g，17.44 mmol)並在-78℃下將該混合物攪拌3 h。該混合物係用冰冷半飽和氯化銨水溶液(30 mL)淬滅。漿液係用EtOAc (50 mL)稀釋，然後過濾，用EtOAc及水沖洗。有機層係用鹽水(50 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係藉由急驟管柱(SiO 2，石油醚/EtOAc=100:0至10:1)純化以提供3-((第三丁基亞磺醯基)胺基)-3-乙基辛-7-烯酸甲酯(4-5)。
MS (ESI) m/z 304.3 (M+H +)。
1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 5.72-5.86 (m, 1H), 4.91-5.06 (m, 2H), 4.59-4.61 (m, 1H), 3.63-3.76 (m, 3H), 2.68-2.71 (m, 1H), 2.42-2.55 (m, 1H), 1.99-2.13 (m, 2H), 1.58-1.91 (m, 5H), 1.31-1.48 (m, 2H), 1.16-1.24 (m, 9H), 0.80-0.93 (m, 3H)
化合物4-6之製備
在15℃下在N 2氣氛下將3-((第三丁基亞磺醯基)胺基)-3-乙基辛-7-烯酸甲酯(4-5) (2 g，6.59 mmol)於HCl-二噁烷(4N) (5 mL)及MeOH (5mL)中之溶液攪拌1 h。在真空中濃縮該溶液以產生粗產物3-胺基-3-乙基辛-7-烯酸甲酯鹽酸鹽(4-6)，其無需任何進一步純化即可使用。
1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 5.77 (m, 1H), 4.93-5.06 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.72-2.88 (m, 2H), 2.02-2.14 (m, 2H), 1.70-2.00 (m, 5H), 1.56 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.50 Hz, 3H)
化合物4-7之製備
將N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(4.37 mL，24.56 mmol)添加至(R)-4-(3-(第三丁氧基羰基)硫脲基)色原烷-6-羧酸甲酯(INT-1) (1.5 g，4.09 mmol)、3-胺基-3-乙基辛-7-烯酸甲酯鹽酸鹽(4-6) (1.448 g，6.14 mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(2.354 g，12.28 mmol)於乙腈(30 mL)中之溶液。在15℃下將該混合物攪拌10 h。該混合物係用水(50 mL)淬滅，並用EtOAc (3 x 40 mL)萃取。有機層係用鹽水(20 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮提供(4R)-4-((Z)-2-(第三丁氧基羰基)-3-(3-乙基-1-甲氧基-1-側氧基辛-7-烯-3-基)胍基)色原烷-6-羧酸甲酯(4-7)，其係原樣直接用於下一步驟。
MS (ESI) m/z 532.3 (M+H+)。
化合物4-8之製備
將DBU (2.84 mL，18.81 mmol)添加至(4R)-4-((Z)-2-(第三丁氧基羰基)-3-(3-乙基-1-甲氧基-1-側氧基辛-7-烯-3-基)胍基)色原烷-6-羧酸甲酯(4-7) (2.0 g，3.76 mmol)於THF (20 mL)中之溶液。在50℃下將該混合物攪拌10 h。該混合物係用水(40 mL)淬滅，並用EtOAc (3 x 40 mL)萃取。有機層係用鹽水(20 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗產物係藉由急驟矽膠管柱層析術(ISCO®；20 g Agela二氧化矽急驟管柱，溶析液為15%乙酸乙酯/石油醚梯度在60 mL/min下)純化以提供(4R)-4-((E)-2-((第三丁氧基羰基)亞胺基)-4-乙基-6-側氧基-4-(戊-4-烯-1-基)四氫嘧啶-1(2H)-基)色原烷-6-羧酸甲酯(4-8)。MS (ESI) m/z: 500.6 (M+H +)。
1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 10.10 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 0.8, 8.8 Hz, 1H), 6.31-6.46 (m, 1H), 5.77 (m, 1H), 4.97-5.10 (m, 2H), 4.43 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.17-4.29 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.68-2.86 (m, 1H), 2.47-2.59 (m, 2H), 2.06-2.18 (m, 2H), 1.56-1.81 (m, 5H), 1.51 (s, 9H), 1.45 (s, 3H), 1.40 (s, 1H)
化合物4-9A及4-9B之製備
(E)-4-(2-((第三丁氧基羰基)亞胺基)-4-乙基-6-側氧基-4-(戊-4-烯-1-基)四氫嘧啶-1(2H)-基)色原烷-6-羧酸甲酯(4-8) (1.8 g，3.60 mmol)係藉由SFC (儀器SFC-22方法管柱DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm x 30 mm，10 um)條件0.1%NH 3H 2O IPA開始B 10%結束B 10%梯度時間(min) 100% B保持時間(min)流動速率(mL/min) 50注射物60)分離以提供產物((R)-4-((R,E)-2-((第三丁氧基羰基)亞胺基)-4-乙基-6-側氧基-4-(戊-4-烯-1-基)四氫嘧啶-1(2H)-基)色原烷-6-羧酸甲酯(4-9A) (峰1，Rt=0.816)及((E)-4-(2-((第三丁氧基羰基)亞胺基)-4-乙基-6-側氧基-4-(戊-4-烯-1-基)四氫嘧啶-1(2H)-基)色原烷-6-羧酸甲酯(4-9B) (峰2，Rt=0.879)。
MS (ESI) m/z: 500.2 (M+H +)
化合物4-10之製備
將2,6-二甲基吡啶(42.9 mg，0.400 mmol)及氧化鋨(VIII) (5.09 mg，0.020 mmol)添加至(R)-4-((R,E)-2-((第三丁氧基羰基)亞胺基)-4-乙基-6-側氧基-4-(戊-4-烯-1-基)四氫嘧啶-1(2H)-基)色原烷-6-羧酸甲酯(4-9A) (100 mg，0.200 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)及水(1 mL)中之溶液。在25℃下將所得溶液攪拌0.2 h。添加過碘酸鈉(171 mg，0.801 mmol)並在25℃下將所得溶液攪拌2 h。該混合物係用飽和Na 2SO 3水溶液(10 mL)及水(5 mL)淬滅，並用EtOAc (3 x 10 mL)萃取。有機層係用鹽水(5 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮以提供(R)-4-((R,E)-2-((第三丁氧基羰基)亞胺基)-4-乙基-6-側氧基-4-(4-側氧基丁基)四氫嘧啶-1(2H)-基)色原烷-6-羧酸甲酯(4-10)，其係原樣直接用於下一步驟。
MS (ESI) m/z: 502.3 (M+H +)
化合物4-11之製備
在0℃下將NaBH 4(10.75 mg，0.284 mmol)分批添加至(R)-4-((R,E)-2-((第三丁氧基羰基)亞胺基)-4-乙基-6-側氧基-4-(4-側氧基丁基)四氫嘧啶-1(2H)-基)色原烷-6-羧酸甲酯(4-10) (95 mg，0.189 mmol)於MeOH (2mL)中之溶液。在0℃下將該混合物攪拌1 h。LCMS顯示主要所需產物質量。該混合物係用水(5 mL)淬滅，並用EtOAc (4 x 5 mL)萃取。經組合之有機層係用鹽水(5 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮，粗產物係藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc=3:1)純化以提供(R)-4-((R,E)-2-((第三丁氧基羰基)亞胺基)-4-乙基-4-(4-羥基丁基)-6-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)色原烷-6-羧酸甲酯(4-11)。
MS (ESI) m/z: 504.4 (M+H +)
1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 10.14 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 7.2, 10.0 Hz, 1H), 4.43-4.46 (m, 1H), 4.22-4.26 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.68 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.69-2.78 (m, 1H), 2.51-2.62 (m, 2H), 1.95-2.24 (m, 2H), 1.64-1.69 (m, 6H), 1.52 (s, 9H), 1.43-1.49 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
化合物4-12之製備
將三甲基矽醇鉀(81 mg，0.631 mmol)添加至(R)-4-((R,E)-2-((第三丁氧基羰基)亞胺基)-4-乙基-4-(4-羥基丁基)-6-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)色原烷-6-羧酸甲酯(4-11) (53 mg，0.105 mmol)於THF (1 mL)中之溶液。在25℃下將該反應攪拌0.5 h。LCMS顯示主要所需產物質量。(R)-4-((R,E)-2-((第三丁氧基羰基)亞胺基)-4-乙基-4-(4-羥基丁基)-6-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)色原烷-6-羧酸(4-12)之溶液無需任何進一步操作或純化即可用於下一步驟中。
MS (ESI) m/z: 490.2 (M+H +)
化合物4-13之製備
將DIEA (0.143 mL，0.817 mmol)添加至(R)-4-((R,E)-2-((第三丁氧基羰基)亞胺基)-4-乙基-4-(4-羥基丁基)-6-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)色原烷-6-羧酸(4-12) (50 mg，0.102 mmol)、EDC (98 mg，0.511 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(69.0 mg，0.511 mmol)及(S)-6-溴-2,2-二甲基色原烷-4-胺(28.8 mg，0.112 mmol)於THF (5 mL)中之溶液。在25℃下將該反應攪拌3 h。該混合物係用水(5 mL)淬滅，並用EtOAc (3 x 5 mL)萃取。有機層係用鹽水(5 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮，粗產物係藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc=3:1)純化以提供((R,E)-1-((R)-6-(((S)-6-溴-2,2-二甲基色原烷-4-基)胺基甲醯基)色原烷-4-基)-4-乙基-4-(4-羥基丁基)-6-側氧基四氫嘧啶-2(1H)-亞基)胺基甲酸第三丁酯(4-13)。
MS (ESI) m/z: 727.2, 729.2 (M+H +)
化合物4-14之製備
在手套箱中，[(2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II) (7.64 mg，9.62 µmol)及CsCO 3(37.1 mg，0.192 mmol)添加至((R,E)-1-((R)-6-(((S)-6-溴-2,2-二甲基色原烷-4-基)胺基甲醯基)色原烷-4-基)-4-乙基-4-(4-羥基丁基)-6-側氧基四氫嘧啶-2(1H)-亞基)胺基甲酸第三丁酯(4-13) (70 mg，0.096 mmol)於二噁烷(3 mL)中之混合物。在70℃下將該混合物攪拌3 h。該混合物係用水(10 mL)稀釋，並用EtOAc (3 x 10 mL)萃取。有機層係用鹽水(5 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。粗產物係藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc=2:1)純化以提供((4aR,5R,8R,19aS,E)-8-乙基-18,18-二甲基-6,21-二側氧基-4,4a,7,8,9,10,11,12,19,19a,20,21-十二氫-3H,6H,18H-1,22-(表乙烷[1,2]二亞基)-8,5-(橋亞胺基橋亞甲基)-14,16-亞乙烯基二哌喃并[3,4-d:3',4'-j][1]氧雜[6,12]二氮雜環壬二烯-29-亞基)胺基甲酸第三丁酯(4-14)。
MS (ESI) m/z: 647.3 (M+H +)
1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.81 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 2H), 6.40 (dd, J = 7.0, 10.0Hz, 1H), 6.13 (d, J = 8.50 Hz, 1H), 5.37-5.44 (m, 1H), 4.44 (td, J = 3.5, 11.5 Hz, 1H), 4.17-4.23 (m, 2H), 3.82 (dt, J = 5.0, 9.5 Hz, 1H), 2.71-2.79 (m, 2H), 2.53 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 6.5, 13.0 Hz, 1H), 2.07-2.14 (m, 2H), 1.78 (dd, J = 7.50, 10.50 Hz, 4H), 1.52 (s, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
實例4之製備
在25℃下在N 2氣氛下將於DCM (3 mL)中之溴化鋅(II) (104 mg，0.464 mmol)及氧雜[6,12]二氮雜環壬二烯-29-亞基)胺基甲酸酯(4-14) (30 mg，0.046 mmol)添加至((4aR,5R,8R,19aS,E)-8-乙基-18,18-二甲基-6,21-二側氧基-4,4a,7,8,9,10,11,12,19,19a,20,21-十二氫-3H,6H,18H-1,22-(表乙烷[1,2]二亞基)-8,5-(橋亞胺基橋亞甲基)-14,16-亞乙烯基二哌喃并[3,4-d:3',4'-j][1]第三丁酯之溶液。在25℃下將該混合物攪拌16 h。在減壓下蒸發溶劑以產生粗產物及殘餘物係藉由反相製備型HPLC (儀器，例如，方法管柱Welch Xtimate C18 150 x 25 mm，5 um；條件水(TFA)-ACN開始B 25；結束B 55梯度時間(min) 11；100% B保持時間(min) 2流動速率(mL/min) 25；注射物1)純化以產生(4aR,5R,8R,19aS)-8-乙基-29-亞胺基-18,18-二甲基-4,4a,7,8,9,10,11,12,18,19,19a,20-十二氫-3H,6H,21H-1,22-(表乙烷[1,2]二亞基)-8,5-(橋亞胺基橋亞甲基)-14,16-亞乙烯基二哌喃并[3,4-d:3',4'-j][1]氧雜[6,12]二氮雜環壬二烯-6,21-二酮實例4。
MS (ESI) m/z: 547.2 (M+H +)
1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ 8.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.50 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.76-6.82 (m, 1H), 6.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.35-5.40 (m, 1H), 5.24-5.32 (m, 1H), 4.47 (td, J = 4.5, 11.50 Hz, 1H), 4.13-4.21 (m, 2H), 3.90-3.92 (m, 1H), 2.75-2.88 (m, 2H), 2.60-2.72 (m, 1H), 2.22-2.31 (m, 1H), 2.15 (dd, J = 6.5, 13.0 Hz, 1H), 1.66-1.85 (m, 7H), 1.47-1.60 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
實例 5
(11R,14R,14aR,21aS)-11-乙基-16,16-二氟-24-亞胺基-2,2-二甲基-1,2,7,8,9,10,11,12,15,16,21,21a-十二氫-13H-11,14-(橋亞胺基橋亞甲基)-4,6:17,19-二亞乙烯基環戊二烯并[b]哌喃并[4,3-h][1,7]二氮雜環辛二烯-13,20(14aH)-二酮
化合物5-2之製備
使用迪安-斯塔克(Dean-Stark)裝置將5-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(50 g，237 mmol)、乙烷-1,2-二硫醇(5-1) (26.6 mL，317 mmol)及4-甲基苯磺酸(8.16 g，47.4 mmol)於甲苯(500 mL)中之溶液加熱至130℃，歷時16 h。TLC顯示該反應完成。經冷卻之溶液係用10% NaOH (600 mL)清洗，及水層用DCM (3×600 mL)萃取。經組合之有機層係用鹽水(300 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發溶劑以產生粗產物。該粗產物係藉由急驟矽膠管柱層析術(ISCO ®；330 g SepaFlash ®二氧化矽急驟管柱，溶析液為10% EtOAc/石油醚梯度在60 mL/min下)純化以產生5-溴-2,3-二氫螺[茚-1,2'-[1,3]二硫雜環戊烷] (5-2)。
MS (ESI) m/z 286.9, 288.9 (M+H) +
1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.40-7.44 (m, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 3.50-3.56 (m, 2H), 3.40-3.47 (m, 2H), 2.96 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.5 Hz, 2H)
化合物5-3之製備
在乾冰-丙酮浴中將1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(194 g，679 mmol)於無水CH 2Cl 2(700 mL)中之溶液冷卻至-70℃。在低於-65℃之溫度下在N 2下滴加氟化氫吡啶(57.4 mL，226 mmol)，並在-70℃下將該混合物攪拌30 min。滴加5-溴-2,3-二氫螺[茚-1,2'-[1,3]二硫雜環戊烷] (5-2) (65 g，226 mmol)於CH 2Cl 2(200 mL)中之溶液並在-70℃下將該混合物攪拌4 h，及然後在25℃下攪拌整夜。TLC顯示該反應完成。將該混合物倒入含有39% NaHSO 3(600 mL)溶液之NaOH (2 M，300 mL)內。水層係用CH 2Cl 2(2×600 mL)萃取及經組合之有機層用鹽水(300 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發溶劑以產生粗產物。該粗產物係藉由急驟矽膠管柱層析術(ISCO ®；220 g SepaFlash ®二氧化矽急驟管柱，溶析液為100% 石油醚梯度在60 mL/min下)純化以產生2,5-二溴-1,1-二氟-2,3-二氫-1H-茚(5-3)。
無LCMS信號。
1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.52-7.58 (m, 1H), 7.47 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.57 (tt, J = 7.0, 10.5 Hz, 1H), 3.57 (ddd, J = 2.0, 7.5, 16.5 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 7.0, 16.5 Hz, 1H)
化合物5-4之製備
向2,5-二溴-1,1-二氟-2,3-二氫-1H-茚(5-3) (60 g，192 mmol)於DCM (600 mL)中之溶液添加DBU (43.5 mL，289 mmol)。在25℃下將該混合物攪拌16 h。LCMS顯示所需產物質量。添加水(600 mL)，該混合物係用濃HCl酸化至pH=7。用矽藻土過濾該混合物，及水層係用CH 2Cl 2(2×600 mL)萃取及經組合之有機層係用鹽水(300 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發溶劑以產生粗產物。該粗產物係藉由急驟矽膠管柱層析術(ISCO ®；330 g SepaFlash ®二氧化矽急驟管柱，溶析液為100%石油醚梯度在50 mL/min下)純化以產生5-溴-1,1-二氟-1H-茚(5-4)。
無LCMS信號。
1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.41 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 6.75 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 6.0 Hz, 1H)
化合物5-5之製備
向5-溴-1,1-二氟-1H-茚(5-4) (15 g，64.9 mmol)於iPrOH (250 mL)中之溶液(其係用O 2鼓泡1 h)添加苯基矽烷(14.05 g，130 mmol)及Mn(TMHD) 3(3.93 g，6.49 mmol)並在0℃下在O 2(15 psi)下攪拌2 h。TLC顯示該反應完成。該混合物係用水(300 mL)淬滅，並用EtOAc (3 x 300 mL)萃取。有機層係用鹽水(300 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發溶劑以產生粗產物。該粗產物係藉由急驟矽膠管柱層析術(ISCO ®；40 g SepaFlash ®二氧化矽急驟管柱，溶析液為17% EtOAc/石油醚梯度在50 mL/min下)純化以產生6-溴-3,3-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-醇(5-5)及5-溴-1,1-二氟-2,3-二氫-1H-茚-2-醇(5-5a)之混合物；(5-5: 5-5a =7:2)。
1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.68 (s, 1H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.43-7.46 (m, 1H), 5.31 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.01-3.12 (m, 1H), 2.49 (dq, J = 5.0, 14.5 Hz, 1H)
化合物5-6之製備
在Ar氣氛下在20℃下向6-溴-3,3-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-醇及5-溴-1,1-二氟-2,3-二氫-1H-茚-2-醇(11.56 g，47.3 mmol) (5-5: 5-5a =7:2)於MeOH (150 mL)及DMSO (15 mL)中之溶液添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (2.64 g，3.61 mmol)及三乙基胺(15.67 mL，108 mmol)並在80℃下在CO氣氛(3.5 mbar)下將該混合物攪拌48 h。TLC顯示該反應完成。冷卻後，用矽藻土過濾該混合物，及該混合物用H 2O (200 mL)稀釋，用EtOAc (3x200 mL)萃取，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發溶劑以產生粗產物。該粗產物係藉由急驟矽膠管柱層析術(ISCO ®；120 g SepaFlash ®二氧化矽急驟管柱，溶析液為17% EtOAc /石油醚梯度在80 mL/min下)純化以產生1,1-二氟-3-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-羧酸甲酯(5-6)及1,1-二氟-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-羧酸甲酯(5-6a)之混合物；(5-6: 5-6a =3:1)。
1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 8.21 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.37 (quin, J = 6.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.05-3.17 (m, 1H), 2.54 (dq, J = 5.0, 14.5 Hz, 1H)
化合物5-7_P1之製備
1,1-二氟-3-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-羧酸甲酯及1,1-二氟-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-羧酸甲酯(8.3 g，36.36 mmol) (5-6: 27-6a = 3:1)之混合物係藉由SFC (管柱：Chiralpak AD-3 150 x 4.6 mm I.D.，3 um，流動相：A：CO 2B：異丙醇(0.05% DEA)，梯度：於5 min內自5%至40%之B及於0.5 min內自40%至5%之B，然後在5%之B下保持1.5 min，流動速率：2.5 mL/min，管柱溫度：35℃)分離以提供產物(S)-1,1-二氟-3-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-羧酸甲酯(5-7_P1，所需) (峰1，Rt=2.577)、(R)-1,1-二氟-3-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-羧酸甲酯(5-7_P2) (峰2，Rt=2.944)及(5-7_P2及5-6a) (2 g，8.77 mmol)之混合物。(5-7_P2及5-6a)之混合物係藉由SFC (管柱：Cellulose 2 150 x 4.6 mm I.D.，5 um，流動相：A：CO 2B：MeOH (0.05% DEA)，梯度：於5 min內自5%至40%之B及於0.5 min內自40%至5%之B，然後在5%之B下保持1.5 min，管柱溫度：35℃)以產生1,1-二氟-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-羧酸甲酯(5-6a)。
(5-7_P1): 1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 8.21 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.37 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.06-3.17 (m, 1H), 2.54 (dq, J = 5.0, 14.5 Hz, 1H)
(5-7_P2): 1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 8.20 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.36 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.05-3.17 (m, 1H), 2.54 (dq, J = 5.0, 14.5 Hz, 1H)
(5-6a): 1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.53-4.68 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.40 (dd, J = 7.0, 16.0 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 5.0, 16.5 Hz, 1H)
化合物5-8之製備
在0℃下在N 2氣氛下向(S)-1,1-二氟-3-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-羧酸甲酯(5-7_P1) (585 mg，2.56 mmol)、(R,E)-(4-(丁-3-烯-1-基)-4-乙基-6-側氧基四氫嘧啶-2(1H)-亞基)胺基甲酸第三丁酯(INT-2) (757 mg，2.56 mmol)及Ph 3P (1009 mg，3.85 mmol)於THF (10 mL)中之溶液滴加DIAD (0.997 mL，5.13 mmol)，然後在18℃下將該混合物攪拌2 h。TLC顯示無SM。在真空中濃縮該混合物，及殘餘物係藉由急驟矽膠管柱層析術(ISCO ®；20 g SepaFlash ®二氧化矽急驟管柱，溶析液為20% EtOAc/石油醚梯度在60 mL/min下)純化以提供粗產物。該粗產物係藉由急驟矽膠管柱層析術(ISCO ®；20 g SepaFlash ®二氧化矽急驟管柱，溶析液為DCM梯度在60 mL/min下)重新純化以提供產物(R)-3-((R,E)-4-(丁-3-烯-1-基)-2-((第三丁氧基羰基)亞胺基)-4-乙基-6-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1,1-二氟-2,3-二氫-1H-茚-5-羧酸甲酯(5-8)。
MS (ESI) m/z 506.2 (M+H) +
1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 10.08 (br s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 5.80-5.87 (m, 1H), 4.95-5.21 (m, 2H), 4.05-4.19 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.92-3.14 (m, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.07-2.19 (m, 2H), 1.63-1.78 (m, 4H), 1.52 (s, 9H), 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
化合物5-9之製備
向(R)-3-((R,E)-4-(丁-3-烯-1-基)-2-((第三丁氧基羰基)亞胺基)-4-乙基-6-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1,1-二氟-2,3-二氫-1H-茚-5-羧酸甲酯(5-8) (900 mg，1.780 mmol)於THF (9 mL)中之溶液添加三甲基矽醇鉀(1370 mg，10.68 mmol)。在18℃下將該反應攪拌0.5 h。LCMS顯示所需質量。添加H 3PO 4(0.1 g/mL於H 2O中)以將pH調整至約6~7，及該混合物係用水(10 mL)淬滅，並用EtOAc (3 x 10 mL)萃取。有機層係用鹽水(10 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮以提供產物(R)-3-((R,E)-4-(丁-3-烯-1-基)-2-((第三丁氧基羰基)亞胺基)-4-乙基-6-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1,1-二氟-2,3-二氫-1H-茚-5-羧酸(5-9)。
MS (ESI) m/z 492.1 (M+H) +
1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 10.08 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72-6.77 (m, 1H), 5.80-5.89 (m, 1H), 4.99-5.16 (m, 2H), 2.98-3.14 (m, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.11-2.13 (m, 2H), 1.64-1.83 (m, 4H), 1.53 (s, 9H), 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
化合物5-10之製備
向(R)-3-((R,E)-4-(丁-3-烯-1-基)-2-((第三丁氧基羰基)亞胺基)-4-乙基-6-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1,1-二氟-2,3-二氫-1H-茚-5-羧酸(5-9) (0.87 g，1.770 mmol)、EDC (1.697 g，8.85 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(0.718 g，5.31 mmol)於THF (15 mL)中之溶液添加DIEA (2.473 mL，14.16 mmol)及(S)-2,2-二甲基-6-乙烯基色原烷-4-胺(0.396 g，1.947 mmol)。在18℃下將該反應攪拌12 h。LCMS顯示所需質量。該混合物係用水(15 mL)淬滅，並用EtOAc (3 x 15 mL)萃取。有機層係用鹽水(10 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮，及粗產物係藉由急驟矽膠管柱層析術(ISCO ®；12 g SepaFlash ®二氧化矽急驟管柱，溶析液為17% EtOAc/石油醚梯度在60 mL/min下)純化以提供產物((R,E)-4-(丁-3-烯-1-基)-1-((R)-6-(((S)-2,2-二甲基-6-乙烯基色原烷-4-基)胺基甲醯基)-3,3-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-4-乙基-6-側氧基四氫嘧啶-2(1H)-亞基)胺基甲酸第三丁酯(5-10)。
MS (ESI) m/z 677.4 (M+H) +
1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 10.08 (br s, 1H), 7.72-7.78 (m, 1H), 7.61-7.69 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76-6.77 (m, 1H), 6.58-6.62 (m, 1H), 6.22 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.72-5.77 (m, 1H), 5.46-5.61 (m, 2H), 5.11 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.06-5.08 (m, 1H), 4.97-5.00 (m, 1H), 2.96-3.14 (m, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.29-2.34 (m, 1H), 2.10 (br d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.71-1.81 (m, 1H), 1.63-1.74 (m, 4H), 1.52 (s, 9H), 1.46 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
化合物5-11之製備
向((R,E)-4-(丁-3-烯-1-基)-1-((R)-6-(((S)-2,2-二甲基-6-乙烯基色原烷-4-基)胺基甲醯基)-3,3-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-4-乙基-6-側氧基四氫嘧啶-2(1H)-亞基)胺基甲酸第三丁酯(5-10) (1 g，1.478 mmol)於DCE (500 mL)中之溶液添加二氯[1,3-雙(2,6-異丙基苯基)-2-咪唑啶亞基](2-異丙氧基苯基亞甲基)釕(II) (0.105 g，0.148 mmol)。在50℃下用N 2將該反應攪拌4 h。LCMS顯示所需質量。在真空中濃縮該混合物，及粗產物係藉由急驟矽膠管柱層析術(ISCO ®；12 g SepaFlash ®二氧化矽急驟管柱，溶析液為15% EtOAc/石油醚梯度在60 mL/min下)純化以提供((7Z,11R,14R,14aR,21aS,24E)-11-乙基-16,16-二氟-2,2-二甲基-13,20-二側氧基-1,2,10,11,12,13,14a,15,16,20,21,21a-十二氫-9H-11,14-(橋亞胺基橋亞甲基)-4,6:17,19-二亞乙烯基環戊二烯并[b]哌喃并[4,3-h][1,7]二氮雜環辛二烯-24-亞基)胺基甲酸第三丁酯(5-11a，順式烯烴；次要產物)及((7E,11R,14R,14aR,21aS,24E)-11-乙基-16,16-二氟-2,2-二甲基-13,20-二側氧基-1,2,10,11,12,13,14a,15,16,20,21,21a-十二氫-9H-11,14-(橋亞胺基橋亞甲基)-4,6:17,19-二亞乙烯基環戊二烯并[b]哌喃并[4,3-h][1,7]二氮雜環辛二烯-24-亞基)胺基甲酸第三丁酯(5-11，反式烯烴；主要產物)。
(5-11a，順式烯烴): MS (ESI) m/z 649.3 (M+H) +
1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 10.12 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.99-7.01 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64-6.76 (m, 1H), 6.39 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.28 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.58-5.61 (m, 1H), 5.41-5.45 (m, 1H), 3.01-3.13 (m, 2H), 2.66 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.42-2.45 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 1H), 1.96-2.04 (m, 1H), 1.63-1.86 (m, 5H), 1.51 (s, 9H), 1.46 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
(5-11，反式烯烴): MS (ESI) m/z 649.3 (M+H) +
1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 10.15 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61-6.70 (m, 1H), 6.39 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.68-5.89 (m, 1H), 5.47-5.50 (m, 1H), 2.95-3.14 (m, 2H), 2.68 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.32-2.35 (m, 3H), 1.85-1.97 (m, 1H), 1.64-1.76 (m, 4H), 1.47 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.40 (br s, 3H), 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
化合物5-12之製備
在N 2氣氛下向((7E,11R,14R,14aR,21aS,24E)-11-乙基-16,16-二氟-2,2-二甲基-13,20-二側氧基-1,2,10,11,12,13,14a,15,16,20,21,21a-十二氫-9H-11,14-(橋亞胺基橋亞甲基)-4,6:17,19-二亞乙烯基環戊二烯并[b]哌喃并[4,3-h][1,7]二氮雜環辛二烯-24-亞基)胺基甲酸第三丁酯(5-11) (780 mg，1.202 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液添加10%Pd-C (128 mg，0.120 mmol)。將該混合物脫氣並用H 2回填(三次)。在18℃下在H 2(15 psi)氣氛下將所得混合物攪拌10 min。LCMS顯示該反應完成。過濾該混合物並在減壓下濃縮濾液以產生((11R,14R,14aR,21aS,E)-11-乙基-16,16-二氟-2,2-二甲基-13,20-二側氧基-1,2,8,9,10,11,12,13,14a,15,16,20,21,21a-十四氫-7H-11,14-(橋亞胺基橋亞甲基)-4,6:17,19-二亞乙烯基環戊二烯并[b]哌喃并[4,3-h][1,7]二氮雜環辛二烯-24-亞基)胺基甲酸第三丁酯(5-12)，其係直接原樣用於下一步驟中。
MS (ESI) m/z 651.4 (M+H) +
實例5之製備
在18℃下將((11R,14R,14aR,21aS,E)-11-乙基-16,16-二氟-2,2-二甲基-13,20-二側氧基-1,2,8,9,10,11,12,13,14a,15,16,20,21,21a-十四氫-7H-11,14-(橋亞胺基橋亞甲基)-4,6:17,19-二亞乙烯基環戊二烯并[b]哌喃并[4,3-h][1,7]二氮雜環辛二烯-24-亞基)胺基甲酸第三丁酯(5-12) (700 mg，1.076 mmol)於HCl-二噁烷(4N) (10 mL)中之溶液攪拌12 h。LCMS顯示該反應完成。在減壓下蒸發溶劑以產生粗產物。殘餘物係藉由反相製備型HPLC (儀器3-101(EK)方法相分離管柱Boston Uni C18 150 x 40 mm，5 um條件水(0.04%HCl)-ACN開始B 33結束B 63梯度時間(min) 10 100% B保持時間2流動速率(mL/min) 60注射物2)純化以提供(11R,14R,14aR,21aS)-11-乙基-16,16-二氟-24-亞胺基-2,2-二甲基-1,2,7,8,9,10,11,12,15,16,21,21a-十二氫-13H-11,14-(橋亞胺基橋亞甲基)-4,6:17,19-二亞乙烯基環戊二烯并[b]哌喃并[4,3-h][1,7]二氮雜環辛二烯-13,20(14aH)-二酮實例5。
MS (ESI) m/z 551.3 (M+H) +
1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.97-7.00 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.72 (br d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 6.4, 11.6 Hz, 1H), 3.22-3.31 (m, 1H), 2.95-3.15 (m, 2H), 2.46-2.63 (m, 3H), 2.14-2.17 (m, 1H), 1.73-1.91 (m, 5H), 1.55-1.72 (m, 2H), 1.39-1.51 (m, 5H), 1.33 (s, 3H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
表1中之化合物係以與針對實例1及/或實例5描述之方式類似之方式製備。異構體係藉由製備型HPLC或/及製備型對掌性SFC分離。
星號(*)可用於指示對掌性中心之位置之化學結構圖式中。 表 1
實例 結構 MS觀察值 化學名稱
3B 531.2 (1R,5S,17S)-5-乙基-3-亞胺基-15,15-二甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
5a 515.3 (1R,5R,9E,16R,17R)-5-乙基-16-羥基-3-亞胺基-24-氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.211,14.013,17.023,27]三十二碳-9,11,13,20,22,27,29-七烯-19,32-二酮
6 515.2 (1R,5R,9Z,16R,17R)-5-乙基-16-羥基-3-亞胺基-24-氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.211,14.013,17.023,27]三十二碳-9,11,13,20,22,27,29-七烯-19,32-二酮
7 543.3 (1R,5R,9E,18S)-5-乙基-3-亞胺基-16,16-二甲基-15,25-二氧雜-2,4,19-三氮雜六環[19.6.2.22,5.211,14.013,18.024,28]三十三碳-9,11,13,21,23,28,30-七烯-20,33-二酮
8 545.3 (1R,5R,18S)-5-乙基-3-亞胺基-16,16-二甲基-15,25-二氧雜-2,4,19-三氮雜六環[19.6.2.22,5.211,14.013,18.024,28]三十三碳-11,13,21,23,28,30-六烯-20,33-二酮
9 545.3 (1R,5S,18S)-5-乙基-3-亞胺基-16,16-二甲基-15,25-二氧雜-2,4,19-三氮雜六環[19.6.2.22,5.211,14.013,18.024,28]三十三碳-11,13,21,23,28,30-六烯-20,33-二酮
10 557.3 (1R,5R,9Z,19S)-5-乙基-3-亞胺基-17,17-二甲基-16,26-二氧雜-2,4,20-三氮雜六環[20.6.2.22,5.212,15.014,19.025,29]三十四碳-9,12,14,22(30),23,25(29),31-七烯-21,34-二酮
11 557.3 (1R,5R,9E,20S)-5-乙基-3-亞胺基-18,18-二甲基-17,27-二氧雜-2,4,21-三氮雜六環[21.6.2.22,5.112,16.015,20.026,30]三十四碳-9,12(32),13,15,23,25,30-七烯-22,34-二酮
12 559.3 (1R,5R,19S)-5-乙基-3-亞胺基-17,17-二甲基-16,26-二氧雜-2,4,20-三氮雜六環[20.6.2.22,5.212,15.014,19.025,29]三十四碳-12,14,22(30),23,25(29),31-六烯-21,34-二酮
13 559.3 (1R,5S,20S)-5-乙基-3-亞胺基-18,18-二甲基-17,27-二氧雜-2,4,21-三氮雜六環[21.6.2.22,5.112,16.015,20.026,30]三十四碳-12(32),13,15,23,25,30-六烯-22,34-二酮
14 559.3 (1R,5R,20S)-5-乙基-3-亞胺基-18,18-二甲基-17,27-二氧雜-2,4,21-三氮雜六環[21.6.2.22,5.112,16.015,20.026,30]三十四碳-12(32),13,15,23,25,30-六烯-22,34-二酮
15A 561.2 (1R,16R,17R,26R)-5-乙基-16-羥基-3-亞胺基-26-(甲氧基甲基)-24-氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.211,14.013,17.023,27]三十二碳-11,13,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
15B 561.2 (1R,16R,17R,26R)-5-乙基-16-羥基-3-亞胺基-26-(甲氧基甲基)-24-氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.211,14.013,17.023,27]三十二碳-11,13,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
16A 589.3 (1R,18S,27R)-5-乙基-3-亞胺基-27-(甲氧基甲基)-16,16-二甲基-15,25-二氧雜-2,4,19-三氮雜六環[19.6.2.22,5.211,14.013,18.024,28]三十三碳-11,13,21,23,28,30-六烯-20,33-二酮
16B 589.3 消旋-(1R,18S,27R)-5-乙基-3-亞胺基-27-(甲氧基甲基)-16,16-二甲基-15,25-二氧雜-2,4,19-三氮雜六環[19.6.2.22,5.211,14.013,18.024,28]三十三碳-11,13,21,23,28,30-六烯-20,33-二酮
17 601.3 消旋-(12R,13R,22S)-8-乙基-10-亞胺基-13-(甲氧基甲基)-24,24-二甲基-15,25-二氧雜-9,11,21-三氮雜七環[20.6.2.28,11.216,19.02,4.012,17.026,30]三十四碳-1(29),16(32),17,19(31),26(30),27-六烯-20,33-二酮
18 515.2 消旋-(1R,5R,9E,18S)-5-乙基-3-亞胺基-15,25-二氧雜-2,4,19-三氮雜六環[19.6.2.22,5.211,14.013,18.024,28]三十三碳-9,11,13,21,23,28,30-七烯-20,33-二酮
19 517.2 消旋-(1R,5R,18S)-5-乙基-3-亞胺基-15,25-二氧雜-2,4,19-三氮雜六環[19.6.2.22,5.211,14.013,18.024,28]三十三碳-11,13,21,23,28,30-六烯-20,33-二酮
20 529.2 消旋-(1R,8E,17S)-5-乙基-3-亞胺基-15,15-二甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-8,10,12,20,22,27,29-七烯-19,32-二酮
21 529.2 消旋-(8R,12R,22S)-8-乙基-10-亞胺基-15,25-二氧雜-9,11,21-三氮雜七環[20.6.2.28,11.216,19.02,4.012,17.026,30]三十四碳-1(29),16(32),17,19(31),26(30),27-六烯-20,33-二酮
22 545.2 消旋-(1R,5R,19S)-5-乙基-3-亞胺基-17,17-二甲基-16,26-二氧雜-2,4,20-三氮雜六環[20.6.2.22,5.111,15.014,19.025,29]三十三碳-11(31),12,14,22,24,29-六烯-21,33-二酮
23 571.3 消旋-(1R,11Z,21S)-5-乙基-3-亞胺基-19,19-二甲基-18,28-二氧雜-2,4,22-三氮雜六環[22.6.2.22,5.113,17.016,21.027,31]三十五碳-11,13(33),14,16,24,26,31-七烯-23,35-二酮
24A 573.3 消旋-(1R,21S)-5-乙基-3-亞胺基-19,19-二甲基-18,28-二氧雜-2,4,22-三氮雜六環[22.6.2.22,5.113,17.016,21.027,31]三十五碳-13(33),14,16,24,26,31-六烯-23,35-二酮
24B 573.3 消旋-(1R,21S)-5-乙基-3-亞胺基-19,19-二甲基-18,28-二氧雜-2,4,22-三氮雜六環[22.6.2.22,5.113,17.016,21.027,31]三十五碳-13(33),14,16,24,26,31-六烯-23,35-二酮
25A 575.4 消旋-(1R,18S,27R)-3-亞胺基-27-(甲氧基甲基)-5,16,16-三甲基-15,25-二氧雜-2,4,19-三氮雜六環[19.6.2.22,5.211,14.013,18.024,28]三十三碳-11,13,21,23,28,30-六烯-20,33-二酮
25B 575.3 消旋-(1R,18S,27R)-3-亞胺基-27-(甲氧基甲基)-5,16,16-三甲基-15,25-二氧雜-2,4,19-三氮雜六環[19.6.2.22,5.211,14.013,18.024,28]三十三碳-11,13,21,23,28,30-六烯-20,33-二酮
26A 587.5 消旋-(1R,9E,18S,27R)-5-乙基-3-亞胺基-27-(甲氧基甲基)-16,16-二甲基-15,25-二氧雜-2,4,19-三氮雜六環[19.6.2.22,5.211,14.013,18.024,28]三十三碳-9,11,13,21,23,28,30-七烯-20,33-二酮
26B 587.3 消旋-(1R,9E,18S,27R)-5-乙基-3-亞胺基-27-(甲氧基甲基)-16,16-二甲基-15,25-二氧雜-2,4,19-三氮雜六環[19.6.2.22,5.211,14.013,18.024,28]三十三碳-9,11,13,21,23,28,30-七烯-20,33-二酮
28 473.2 (1R,5R,8E,15S)-5-乙基-3-亞胺基-15-甲基-22-氧雜-2,4,16-三氮雜五環[16.6.2.22,5.110,14.021,25]二十九碳-8,10,12,14(27),18,20,25-七烯-17,29-二酮
29 487.2 (1R,5R,16S)-5-乙基-3-亞胺基-16-甲基-23-氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.111,15.08,10.022,26]三十碳-11,13,15(28),19,21,26-六烯-18,30-二酮
30 487.2 (1R,5R,15R,16R)-5-乙基-15-羥基-3-亞胺基-2,4,17-三氮雜六環[17.5.2.22,5.210,13.012,16.022,25]三十碳-10,12,19,21,25,27-六烯-18,30-二酮
31 489.2 (1R,15R,16R)-15-羥基-3-亞胺基-5-甲基-23-氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.210,13.012,16.022,26]三十一碳-10,12,19,21,26,28-六烯-18,31-二酮
32 499.2 (1R,5R,8Z,14S,16S)-5-乙基-3-亞胺基-14-甲基-23-氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.210,13.012,16.022,26]三十一碳-8,10,12,19,21,26,28-七烯-18,31-二酮
33 501.2 (1R,5R,14S,16S)-5-乙基-3-亞胺基-14-甲基-23-氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.210,13.012,16.022,26]三十一碳-10,12,19,21,26,28-六烯-18,31-二酮
34 501.3 (1R,5R,14R,16S)-5-乙基-3-亞胺基-14-甲基-23-氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.210,13.012,16.022,26]三十一碳-10,12,19,21,26,28-六烯-18,31-二酮
35 501.2 (1R,5R,15R,16R)-5-乙基-15-羥基-3-亞胺基-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.210,13.012,16.022,26]三十一碳-10,12,19,21,26,28-六烯-18,31-二酮
36 502.3 (1R,5R,8Z,17S)-5-乙基-3-亞胺基-14,24-二氧雜-2,4,11,18-四氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-8,10,12,20,22,27,29-七烯-19,32-二酮
37 503.2 (1R,5R,15R,16R)-5-乙基-15-羥基-3-亞胺基-23-氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.210,13.012,16.022,26]三十一碳-10,12,19,21,26,28-六烯-18,31-二酮
38 513.2 (1R,5R,8Z,14R,16S)-5,14-二乙基-3-亞胺基-23-氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.210,13.012,16.022,26]三十一碳-8,10,12,19,21,26,28-七烯-18,31-二酮
39 513.3 (1R,5R,8Z,14S,16S)-5,14-二乙基-3-亞胺基-23-氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.210,13.012,16.022,26]三十一碳-8,10,12,19,21,26,28-七烯-18,31-二酮
40 513.2 (1R,5R,8E,14S,16S)-5,14-二乙基-3-亞胺基-23-氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.210,13.012,16.022,26]三十一碳-8,10,12,19,21,26,28-七烯-18,31-二酮
41 513.2 (1R,5R,8E,14R,16S)-5,14-二乙基-3-亞胺基-23-氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.210,13.012,16.022,26]三十一碳-8,10,12,19,21,26,28-七烯-18,31-二酮
42 515.3 (1R,5R,8Z,15R,17S)-5-乙基-3-亞胺基-15-甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-8,10,12,20,22,27,29-七烯-19,32-二酮
43 515.2 (1R,5R,8Z,16S,17S)-5-乙基-3-亞胺基-16-甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-8,10,12,20,22,27,29-七烯-19,32-二酮
44 515.2 (1R,5R,8Z,15R,16R)-5-乙基-15-羥基-3-亞胺基-15-甲基-23-氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.210,13.012,16.022,26]三十一碳-8,10,12,19,21,26,28-七烯-18,31-二酮
45 515.2 (1R,5R,7E,16S)-5-乙基-3-亞胺基-14,14-二甲基-13,23-二氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.29,12.011,16.022,26]三十一碳-7,9,11,19,21,26,28-七烯-18,31-二酮
46 515.3 (1R,5R,8E,15R,17S)-5-乙基-3-亞胺基-15-甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-8,10,12,20,22,27,29-七烯-19,32-二酮
47 515.2 (1R,5R,16R,17R)-5-乙基-16-羥基-3-亞胺基-24-氧雜-2,4,18-三氮雜七環[18.6.2.22,5.211,14.08,10.013,17.023,27]三十二碳-11,13,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
48 515.2 1R,5R,9E,18S)-5-乙基-3-亞胺基-15,25-二氧雜-2,4,19-三氮雜六環[19.6.2.22,5.211,14.013,18.024,28]三十三碳-9,11,13,21,23,28,30-七烯-20,33-二酮
49 515.2 (1R,5R,8E,15R,16R)-5-乙基-15-羥基-3-亞胺基-15-甲基-23-氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.210,13.012,16.022,26]三十一碳-8,10,12,19,21,26,28-七烯-18,31-二酮
50 515.2 (1R,5R,8E,16R,17S)-5-乙基-3-亞胺基-16-甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-8,10,12,20,22,27,29-七烯-19,32-二酮
51 515.2 (1R,5R,8E,16S,17S)-5-乙基-3-亞胺基-16-甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-8,10,12,20,22,27,29-七烯-19,32-二酮
52 515.3 (1R,5R,8E,16R)-5-乙基-3-亞胺基-15,15-二甲基-14,23-二氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.210,13.012,16.022,26]三十一碳-8,10,12,19,21,26,28-七烯-18,31-二酮
53 515.3 (1R,5R,14R,16S)-5,14-二乙基-3-亞胺基-23-氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.210,13.012,16.022,26]三十一碳-10,12,19,21,26,28-六烯-18,31-二酮
54 515.3 (1R,5R,14S,16S)-5,14-二乙基-3-亞胺基-23-氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.210,13.012,16.022,26]三十一碳-10,12,19,21,26,28-六烯-18,31-二酮
55 515.3 (1R,5R,15R,16R)-5-乙基-15-羥基-3-亞胺基-15-甲基-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.210,13.012,16.022,26]三十一碳-10,12,19,21,26,28-六烯-18,31-二酮
56 517.3 (1R,5R,15R,17S)-5-乙基-3-亞胺基-15-甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
57 517.2 (1R,5R,16S)-5-乙基-3-亞胺基-14,14-二甲基-13,23-二氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.29,12.011,16.022,26]三十一碳-9,11,19,21,26,28-六烯-18,31-二酮
58 517.3 (1R,5R,15S,17S)-5-乙基-3-亞胺基-15-甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
59 517.2 (1R,5R,15R,16R)-5-乙基-15-羥基-3-亞胺基-15-甲基-23-氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.210,13.012,16.022,26]三十一碳-10,12,19,21,26,28-六烯-18,31-二酮
60 517.3 (1R,5R)-5-乙基-15-羥基-3-亞胺基-14-甲基-23-氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.210,13.012,16.022,26]三十一-10,12,19,21,26,28-六烯-18,31-二酮
61 517.3 (1R,5R,15R,16R)-15-羥基-3-亞胺基-5-異丙基-23-氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.210,13.012,16.022,26]三十一-10,12,19,21,26,28-六烯-18,31-二酮
62 517.2 (1R,5R)-5-乙基-15-羥基-3-亞胺基-14-甲基-23-氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.210,13.012,16.022,26]三十一碳-10,12,19,21,26,28-六烯-18,31-二酮
63 517.2 (1R,5R,16S)-5-乙基-3-亞胺基-15,15-二甲基-13,23-二氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.29,12.011,16.022,26]三十一碳-9,11,19,21,26,28-六烯-18,31-二酮
64 517.3 (1R,5R,16R)-5-乙基-3-亞胺基-15,15-二甲基-14,23-二氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.210,13.012,16.022,26]三十一碳-10,12,19,21,26,28-六烯-18,31-二酮
65 517.2 (1R,5R,16R,17S)-5-乙基-3-亞胺基-16-甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
66 517.2 (1R,5R)-5-乙基-15-羥基-3-亞胺基-14-甲基-23-氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.210,13.012,16.022,26]三十一碳-10,12,19,21,26,28-六烯-18,31-二酮
67 517.3 (1R,5R,16S,17S)-5-乙基-3-亞胺基-16-甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
68 517.2 (1R,5R,18S)-5-乙基-3-亞胺基-15,25-二氧雜-2,4,19-三氮雜六環[19.6.2.22,5.211,14.013,18.024,28]三十三碳-11,13,21,23,28,30-六烯-20,33-二酮
69 517.3 (1R,5R,15R,16R,23S)-5-乙基-15-羥基-3-亞胺基-23-甲氧基-2,4,17-三氮雜六環[17.5.2.22,5.210,13.012,16.022,25]三十碳-10,12,19,21,25,27-六烯-18,30-二酮
70 517.2 (1S,8E,15S,23R)-5-乙基-3-亞胺基-23-(甲氧基甲基)-15,23-二甲基-22-氧雜-2,4,16-三氮雜五環[16.5.2.22,5.110,14.021,24]二十八碳-8,10,12,14(26),18,20,24-七烯-17,28-二酮
71 517.2 (1R,5R,14S,16S)-5-乙基-3-亞胺基-14-甲氧基-23-氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.210,13.012,16.022,26]三十一碳-10,12,19,21,26,28-六烯-18,31-二酮
72 519.2 (1R,5R,16S)-5-乙基-3-亞胺基-14,14-二甲基-8,13,23-三氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.29,12.011,16.022,26]三十一碳-9,11,19,21,26,28-六烯-18,31-二酮
73 519.2 (1R,5R,16S,17R)-5-乙基-16-羥基-3-亞胺基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
74 519.2 (1S,15S,23R)-5-乙基-3-亞胺基-23-(甲氧基甲基)-15,23-二甲基-22-氧雜-2,4,16-三氮雜五環[16.5.2.22,5.110,14.021,24]二十八碳-10,12,14(26),18,20,24-六烯-17,28-二酮
75A 523.2 (1R,15R,16R)-5-乙基-23,23-二氟-15-羥基-3-亞胺基-2,4,17-三氮雜六環[17.5.2.22,5.210,13.012,16.022,25]三十碳-10,12,19(26),20,22(25),27-六烯-18,30-二酮
75B 523.2 (1R,15R,16R)-5-乙基-23,23-二氟-15-羥基-3-亞胺基-2,4,17-三氮雜六環[17.5.2.22,5.210,13.012,16.022,25]三十碳-10,12,19(26),20,22(25),27-六烯-18,30-二酮
76 527.2 (1R,5R,8Z)-5-乙基-15-羥基-3-亞胺基-螺[23-氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.210,13.012,16.022,26]三十一碳-8,10,12,19,21,26,28-七烯-14,1'-環丙烷]-18,31-二酮
77 527.3 (1R,5R,8E)-5-乙基-15-羥基-3-亞胺基-螺[23-氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.210,13.012,16.022,26]三十一碳-8,10,12,19,21,26,28-七烯-14,1'-環丙烷]-18,31-二酮
78 529.2 (1R,5R)-5-乙基-15-羥基-3-亞胺基-螺[23-氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.210,13.012,16.022,26]三十一碳-10,12,19,21,26,28-六烯-14,1'-環丙烷]-18,31-二酮
79 529.2 (1R,5R,8Z,15S,17S)-5,15-二乙基-3-亞胺基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-8,10,12,20,22,27,29-七烯-19,32-二酮
80 529.3 (7R,11R,21S,23R)-7-乙基-9-亞胺基-23-甲基-14,24-二氧雜-8,10,20-三氮雜七環[19.6.2.27,10.215,18.02,4.011,16.025,29]三十三碳-1(28),15(31),16,18(30),25(29),26-六烯-19,32-二酮
81 529.3 (1R,5R,17S)-5-乙基-3-亞胺基-螺[14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10(30),11,13(29),20,22,27-六烯-15,1'-環丙烷]-19,32-二酮
82 529.2 (6R,10R,20S)-6-乙基-8-亞胺基-22,22-二甲基-13,23-二氧雜-7,9,19-三氮雜七環[18.6.2.26,9.214,17.02,4.010,15.024,28]三十二碳-1(27),14(30),15,17(29),24(28),25-六烯-18,31-二酮
83 529.2 (1R,5R,8Z,17R)-5-乙基-3-亞胺基-14,14-二甲基-15,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-8,10(30),11,13(29),20,22,27-七烯-19,32-二酮
84 529.3 (7R,11R,21S,23S)-7-乙基-9-亞胺基-23-甲基-14,24-二氧雜-8,10,20-三氮雜七環[19.6.2.27,10.215,18.02,4.011,16.025,29]三十三碳-1(28),15(31),16,18(30),25(29),26-六烯-19,32-二酮
85 529.3 (1R,5R,8E,17R)-5-乙基-3-亞胺基-14,14-二甲基-15,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-8,10(30),11,13(29),20,22,27-七烯-19,32-二酮
86 529.2 (1R,5R,8E,15R,17S)-5,15-二乙基-3-亞胺基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-8,10,12,20,22,27,29-七烯-19,32-二酮
87 529.2 (7R,11R,21S,22S)-7-乙基-9-亞胺基-22-甲基-14,24-二氧雜-8,10,20-三氮雜七環[19.6.2.27,10.215,18.02,4.011,16.025,29]三十三碳-1(28),15(31),16,18(30),25(29),26-六烯-19,32-二酮
88 529.2 (1R,8E,17S)-5-乙基-3-亞胺基-15,15-二甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-8,10,12,20,22,27,29-七烯-19,32-二酮
89 529.2 (8R,12R,22S)-8-乙基-10-亞胺基-15,25-二氧雜-9,11,21-三氮雜七環[20.6.2.28,11.216,19.02,4.012,17.026,30]三十四碳-1(29),16(32),17,19(31),26(30),27-六烯-20,33-二酮
90 529.2 (1R,5R,8E,15S,17S)-5,15-二乙基-3-亞胺基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-8,10,12,20,22,27,29-七烯-19,32-二酮
91 529.2 (1R,5R,8Z)-5,14-二乙基-15-羥基-3-亞胺基-23-氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.210,13.012,16.022,26]三十一碳-8,10,12,19,21,26,28-七烯-18,31-二酮
92 529.2 (1R,5R,8E)-5,14-二乙基-15-羥基-3-亞胺基-23-氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.210,13.012,16.022,26]三十一碳-8,10,12,19,21,26,28-七烯-18,31-二酮
93 530.3 (1R,5R,8Z,17S)-5-乙基-3-亞胺基-15,15-二甲基-14,24-二氧雜-2,4,18,29-四氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-8,10,12,20,22,27,29-七烯-19,32-二酮
94 530.3 (1R,5R,8E,17S)-5-乙基-3-亞胺基-15,15-二甲基-14,24-二氧雜-2,4,18,29-四氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-8,10,12,20,22,27,29-七烯-19,32-二酮
95 531.3 (1R,8Z,15R,16R,25R)-15-羥基-3-亞胺基-25-(甲氧基甲基)-5-甲基-23-氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.210,13.012,16.022,26]三十一碳-8,10,12,19,21,26,28-七烯-18,31-二酮
96 531.2 (1R,8Z,16S,17R)-16-羥基-3-亞胺基-5,15,15-三甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-8,10,12,20,22,27,29-七烯-19,32-二酮
97 531.2 (7R,11R,21R,22S)-7-乙基-22-羥基-9-亞胺基-14,24-二氧雜-8,10,20-三氮雜七環[19.6.2.27,10.215,18.02,4.011,16.025,29]三十三碳-1(28),15(31),16,18(30),25(29),26-六烯-19,32-二酮
98 531.2 (1S,8E,15R,16R,24R)-5-乙基-15-羥基-3-亞胺基-24-(甲氧基甲基)-24-甲基-23-氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.5.2.210,13.12,5.012,16.022,25]二十九碳-8,10,12,19,21,25,27-七烯-18,29-二酮
99 531.2 (1R,5R,8E,16S,17R)-5-乙基-16-羥基-3-亞胺基-16-甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-8,10,12,20,22,27,29-七烯-19,32-二酮
100 531.2 (1R,8E,16S,17R)-16-羥基-3-亞胺基-5,15,15-三甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-8,10,12,20,22,27,29-七烯-19,32-二酮
101 531.3 (1R,5R,7E,14R,15R,24R)-5-乙基-14-羥基-3-亞胺基-24-(甲氧基甲基)-22-氧雜-2,4,16-三氮雜六環[16.6.2.22,5.29,12.011,15.021,25]三十碳-7,9,11,18,20,25,27-七烯-17,30-二酮
102 531.2 (1R,5R,8Z)-5-乙基-16-羥基-3-亞胺基-15-甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-8,10,12,20,22,27,29-七烯-19,32-二酮
103 531.2 (1R,5R,8E)-5-乙基-16-羥基-3-亞胺基-15-甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-8,10,12,20,22,27,29-七烯-19,32-二酮
104 531.2 (1S,10R,14R,17Z)-14-乙基-30-氟-12-亞胺基-24,24-二甲基-23-氧雜-2,11,13-三氮雜六環[17.6.2.24,7.211,14.06,10.022,26]三十一碳-4,6,17,19(27),20,22(26),30-七烯-3,29-二酮
105 531.2 (1R,5R)-5,14-二乙基-15-羥基-3-亞胺基-23-氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.210,13.012,16.022,26]三十一碳-10,12,19,21,26,28-六烯-18,31-二酮
106 531.3 (1R,5R,17R)-5-乙基-3-亞胺基-14,14-二甲基-15,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10(30),11,13(29),20,22,27-六烯-19,32-二酮
107 531.2 (1R,10R,14R,25S)-14-乙基-25-羥基-12-亞胺基-24,24-二甲基-23-氧雜-2,11,13-三氮雜六環[17.6.2.24,7.211,14.06,10.022,26]三十一碳-4(31),5,7(30),19(27),20,22(26)-六烯-3,29-二酮
108 531.3 (1R,5R,15S,17S)-5,15-二乙基-3-亞胺基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
109 531.2 (1R,5R,15R,17S)-5,15-二乙基-3-亞胺基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
110 531.3 (1R,5R,17S)-5-乙基-3-亞胺基-16,16-二甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
111 531.3 (1R,5R)-5,14-二乙基-15-羥基-3-亞胺基-23-氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.210,13.012,16.022,26]三十一碳-10,12,19,21,26,28-六烯-18,31-二酮
112 532.2 (1R,5R,17S)-5-乙基-3-亞胺基-15,15-二甲基-14,24-二氧雜-2,4,18,28-四氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
113 532.3 (1R,5R,17S)-5-乙基-3-亞胺基-15,15-二甲基-14,24-二氧雜-2,4,18,21-四氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
114 532.3 (1R,5R,17S)-5-乙基-3-亞胺基-15,15-二甲基-14,24-二氧雜-2,4,18,29-四氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
115 532.2 (1R,5R,17S)-5-乙基-3-亞胺基-15,15-二甲基-14,24-二氧雜-2,4,18,30-四氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
116 533.2 (1R,5R,16S,17R)-5-乙基-16-羥基-3-亞胺基-16-甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
117 533.2 (1R,5R,17S)-5-乙基-3-亞胺基-15,15-二甲基-8,14,24-三氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
118 533.2 (1R,5R,17S)-5-乙基-3-亞胺基-15,15-二甲基-9,14,24-三氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
119 533.3 (1R,16S,17R)-16-羥基-3-亞胺基-5,15,15-三甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
120 533.2 (1R,5R,15S,16R)-5-乙基-15-(羥基甲基)-3-亞胺基-15-甲基-14,23-二氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.210,13.012,16.022,26]三十一碳-10,12,19,21,26,28-六烯-18,31-二酮
121A 533.3 (1R,5R)-5-乙基-16-羥基-3-亞胺基-15-甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
121B 533.3 (1R,5R)-5-乙基-16-羥基-3-亞胺基-15-甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
121C 533.3 (1R,5R)-5-乙基-16-羥基-3-亞胺基-15-甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
121D 533.3 (1R,5R)-5-乙基-16-羥基-3-亞胺基-15-甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
122 533.2 (1R,5R,15S,16R)-5-乙基-15-羥基-3-亞胺基-14,14-二甲基-13,23-二氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.29,12.011,16.022,26]三十一碳-9,11,19,21,26,28-六烯-18,31-二酮
123 533.2 (1S,14R,15R,23R)-5-乙基-14-羥基-3-亞胺基-23-(甲氧基甲基)-23-甲基-22-氧雜-2,4,16-三氮雜六環[16.5.2.22,5.29,12.011,15.021,24]二十九碳-9,11,18,20,24,26-六烯-17,29-二酮
124 533.2 (1S,15R,16R,24R)-5-乙基-15-羥基-3-亞胺基-24-(甲氧基甲基)-24-甲基-23-氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.5.2.210,13.12,5.012,16.022,25]二十九碳-10,12,19,21,25,27-六烯-18,29-二酮
125 533.2 (1R,15R,16R,25R)-15-羥基-3-亞胺基-25-(甲氧基甲基)-5-甲基-23-氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.210,13.012,16.022,26]三十一碳-10,12,19,21,26,28-六烯-18,31-二酮
126 533.3 (1R,5R,17S)-5-乙基-3-亞胺基-15,15-二甲基-14,24-二氧雜-2,4,18,21,28-五氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
127 533.2 (1S,10R,14R)-14-乙基-30-氟-12-亞胺基-24,24-二甲基-23-氧雜-2,11,13-三氮雜六環[17.6.2.24,7.211,14.06,10.022,26]三十一碳-4,6,19(27),20,22(26),30-六烯-3,29-二酮
128 535.2 (1S,10R,14R,17Z,24R)-14-乙基-8,8-二氟-12-亞胺基-24-甲基-23-氧雜-2,11,13-三氮雜六環[17.6.2.24,7.211,14.06,10.022,26]三十一碳-4,6,17,19(27),20,22(26),30-七烯-3,29-二酮
129 535.2 (1R,5R,8Z,15R,16R)-5-乙基-23,23-二氟-15-羥基-3-亞胺基-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.210,13.012,16.022,26]三十一碳-8,10,12,19,21,26,28-七烯-18,31-二酮
130 535.3 (1R,9Z,16R,17R)-5-乙基-24,24-二氟-16-羥基-3-亞胺基-2,4,18-三氮雜六環[18.5.2.22,5.211,14.013,17.023,26]三十一碳-9,11,13,20,22,26,28-七烯-19,31-二酮
131 535.3 (1R,9E,16R,17R)-5-乙基-24,24-二氟-16-羥基-3-亞胺基-2,4,18-三氮雜六環[18.5.2.22,5.211,14.013,17.023,26]三十一碳-9,11,13,20,22,26,28-七烯-19,31-二酮
132 535.4 (1S,14R,15R,23R)-5-乙基-14-羥基-3-亞胺基-23-(甲氧基甲基)-23-甲基-8,22-二氧雜-2,4,16-三氮雜六環[16.5.2.22,5.29,12.011,15.021,24]二十九碳-9,11,18,20,24,26-六烯-17,29-二酮
133 537.4 (1S,10R)-14-乙基-8,8-二氟-12-亞胺基-23,23-二甲基-22-氧雜-2,11,13-三氮雜六環[16.6.2.24,7.211,14.06,10.021,25]三十碳-4,6,18(26),19,21(25),29-六烯-3,28-二酮
134 537.2 (1S,10R,14R,24R)-14-乙基-8,8-二氟-12-亞胺基-24-甲基-23-氧雜-2,11,13-三氮雜六環[17.6.2.24,7.211,14.06,10.022,26]三十一碳-4,6,19(27),20,22(26),30-六烯-3,29-二酮
135 537.2 (1S,10R,14R,24S)-14-乙基-8,8-二氟-12-亞胺基-24-甲基-23-氧雜-2,11,13-三氮雜六環[17.6.2.24,7.211,14.06,10.022,26]三十一碳-4,6,19(27),20,22(26),30-六烯-3,29-二酮
136 537.3 (1R,16R,17R)-5-乙基-24,24-二氟-16-羥基-3-亞胺基-2,4,18-三氮雜六環[18.5.2.22,5.211,14.013,17.023,26]三十一碳-11,13,20,22,26,28-六烯-19,31-二酮
137 537.2 (1R,5R,15R,16R)-5-乙基-23,23-二氟-15-羥基-3-亞胺基-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.210,13.012,16.022,26]三十一碳-10,12,19,21,26,28-六烯-18,31-二酮
138 543.2 (1R,5R)-5-乙基-14,14,23,23-四氟-3-亞胺基-2,4,17-三氮雜六環[17.5.2.22,5.210,13.012,16.022,25]三十碳-10,12,19,21,25,27-六烯-18,30-二酮
139A 543.2 (7R,11R,21S)-7-乙基-9-亞胺基-23,23-二甲基-14,24-二氧雜-8,10,20-三氮雜七環[19.6.2.27,10.215,18.02,4.011,16.025,29]三十三碳-1(28),15(31),16,18(30),25(29),26-六烯-19,32-二酮
139B 543.3 (7R,11R,21S)-7-乙基-9-亞胺基-23,23-二甲基-14,24-二氧雜-8,10,20-三氮雜七環[19.6.2.27,10.215,18.02,4.011,16.025,29]三十三碳-1(28),15(31),16,18(30),25(29),26-六烯-19,32-二酮
140A 543.2 (1R,5S,8Z,17S)-5-乙基-3-亞胺基-6,15,15-三甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-8,10,12,20,22,27,29-七烯-19,32-二酮
140B 543.2 (1R,5S,8Z,17S)-5-乙基-3-亞胺基-6,15,15-三甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-8,10,12,20,22,27,29-七烯-19,32-二酮
141 543.2 (1R,5S,8E,17S)-5-乙基-3-亞胺基-6,15,15-三甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-8,10,12,20,22,27,29-七烯-19,32-二酮
142 543.3 (1R,5R,8Z,15R,17S)-5-乙基-3-亞胺基-15-異丙基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-8,10,12,20,22,27,29-七烯-19,32-二酮
143 543.2 (1R,5R,8E,15R,17S)-5-乙基-3-亞胺基-15-異丙基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-8,10,12,20,22,27,29-七烯-19,32-二酮
144 544.2 (7R,11R,21S)-7-乙基-9-亞胺基-23,23-二甲基-14,24-二氧雜-8,10,17,20-四氮雜七環[19.6.2.27,10.215,18.02,4.011,16.025,29]三十三碳-1(28),15(31),16,18(30),25(29),26-六烯-19,32-二酮
145 545.2 (1S,8E,15R,16R,24R)-5-乙基-15-羥基-3-亞胺基-24-(甲氧基甲基)-24-甲基-23-氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.5.2.22,5.210,13.012,16.022,25]三十碳-8,10,12,19,21,25,27-七烯-18,30-二酮
146 545.2 (1R,5R,8Z,16R,17S)-5-乙基-3-亞胺基-16-(甲氧基甲基)-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-8,10,12,20,22,27,29-七烯-19,32-二酮
147 545.2 (1R,5R,8Z,16S,17S)-5-乙基-3-亞胺基-16-(甲氧基甲基)-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-8,10,12,20,22,27,29-七烯-19,32-二酮
148 545.2 (1R,5R,17S)-5-乙基-3-亞胺基-15,15-二甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10(30),11,13(29),20,22,27-六烯-9,19,32-三酮
149 545.3 (7R,11R,21R,22S)-7-乙基-22-羥基-9-亞胺基-22-甲基-14,24-二氧雜-8,10,20-三氮雜七環[19.6.2.27,10.215,18.02,4.011,16.025,29]三十三碳-1(28),15(31),16,18(30),25(29),26-六烯-19,32-二酮
150 545.3 (1R,16R,17R,26R)-16-羥基-3-亞胺基-26-(甲氧基甲基)-5-甲基-24-氧雜-2,4,18-三氮雜七環[18.6.2.22,5.211,14.08,10.013,17.023,27]三十二碳-11,13,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
151 545.4 (1R,5R,8Z,15R,16R,25S)-5-乙基-15-羥基-3-亞胺基-25-(甲氧基甲基)-23-氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.210,13.012,16.022,26]三十一碳-8,10,12,19,21,26,28-七烯-18,31-二酮
152 545.3 (1R,5R,8Z,15R,16R,25R)-5-乙基-15-羥基-3-亞胺基-25-(甲氧基甲基)-23-氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.210,13.012,16.022,26]三十一碳-8,10,12,19,21,26,28-七烯-18,31-二酮
153 545.2 (1R,5R,8E,16S,17R)-5-乙基-16-羥基-3-亞胺基-15,15-二甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-8,10,12,20,22,27,29-七烯-19,32-二酮
154 545.2 (1R,5R,8E,16S,17S)-5-乙基-3-亞胺基-16-(甲氧基甲基)-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-8,10,12,20,22,27,29-七烯-19,32-二酮
155 545.2 (1R,5R,8E,16R,17S)-5-乙基-3-亞胺基-16-(甲氧基甲基)-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-8,10,12,20,22,27,29-七烯-19,32-二酮
156 545.2 (1R,5R,8E,15R,16R,25R)-5-乙基-15-羥基-3-亞胺基-25-(甲氧基甲基)-23-氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.210,13.012,16.022,26]三十一碳-8,10,12,19,21,26,28-七烯-18,31-二酮
157 545.2 (7R,11R,20S)-7-乙基-30-氟-9-亞胺基-22,22-二甲基-23-氧雜-8,10,19-三氮雜七環[18.6.2.27,10.214,17.02,4.011,15.024,28]三十二碳-1(27),14,16,24(28),25,29-六烯-18,31-二酮
158 545.2 (1S,9S,10S,14R)-14-乙基-12-亞胺基-9-甲氧基-24,24-二甲基-23-氧雜-2,11,13-三氮雜六環[17.6.2.24,7.211,14.06,10.022,26]三十一碳-4(31),5,7(30),19(27),20,22(26)-六烯-3,29-二酮
159 545.3 (1R,5R,16S,17R)-5-乙基-16-羥基-3-亞胺基-15,15-二甲基-14-氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
160 545.3 (1R,5R,17S,26S)-5-乙基-3-亞胺基-15,15,26-三甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
161 545.3 (1R,5R,15R,17S)-5-乙基-3-亞胺基-15-異丙基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
162A 545.2 (1R,5S,17S)-5-乙基-3-亞胺基-6,15,15-三甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
162B 545.2 (1R,5S,17S)-5-乙基-3-亞胺基-6,15,15-三甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
163 545.3 (1R,5R,15S,17S)-5-乙基-3-亞胺基-15-異丙基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
164 545.3 (1S,9R,10S,14R)-14-乙基-12-亞胺基-9-甲氧基-24,24-二甲基-23-氧雜-2,11,13-三氮雜六環[17.6.2.24,7.211,14.06,10.022,26]三十一碳-4(31),5,7(30),19(27),20,22(26)-六烯-3,29-二酮
165 546.3 (5R,17S)-5-乙基-3-亞胺基-15,15,26-三甲基-14,24-二氧雜-2,4,18,28-四氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
166 547.2 (1S,15R,16R,24R)-5-乙基-15-羥基-3-亞胺基-24-(甲氧基甲基)-24-甲基-23-氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.5.2.22,5.210,13.012,16.022,25]三十碳-10,12,19,21,25,27-六烯-18,30-二酮
167 547.2 (1R,5R,16S,17R)-5-乙基-16-羥基-3-亞胺基-15,15-二甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
168 547.3 (1R,5R,16S,17S)-5-乙基-3-亞胺基-16-(甲氧基甲基)-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
169 547.2 (1R,5R,16R,17S)-5-乙基-3-亞胺基-16-(甲氧基甲基)-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
170 547.3 (1R,5R,17S)-5-乙基-8-羥基-3-亞胺基-15,15-二甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10(30),11,13(29),20,22,27-六烯-19,32-二酮
171 547.2 (1R,5R,15S,16R)-5-乙基-3-亞胺基-15-(甲氧基甲基)-15-甲基-14,23-二氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.210,13.012,16.022,26]三十一碳-10,12,19,21,26,28-六烯-18,31-二酮
172 547.3 (1R,5R,15R,16R,25R)-5-乙基-15-羥基-3-亞胺基-25-(甲氧基甲基)-23-氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.210,13.012,16.022,26]三十一碳-10,12,19,21,26,28-六烯-18,31-二酮
173 547.3 (1R,5R,15R,16R,25S)-5-乙基-15-羥基-3-亞胺基-25-(甲氧基甲基)-23-氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.210,13.012,16.022,26]三十一碳-10,12,19,21,26,28-六烯-18,31-二酮
174 547.2 (1R,5R,18S)-5-乙基-3-亞胺基-16,16-二甲基-9,15,25-三氧雜-2,4,19-三氮雜六環[19.6.2.22,5.211,14.013,18.024,28]三十三碳-11,13,21,23,28,30-六烯-20,33-二酮
175 547.2 (1R,5R,17S)-5-乙基-9-羥基-3-亞胺基-15,15-二甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10(30),11,13(29),20,22,27-六烯-19,32-二酮
176 547.2 (1R,18S)-5-乙基-3-亞胺基-16,16-二甲基-8,15,25-三氧雜-2,4,19-三氮雜六環[19.6.2.22,5.211,14.013,18.024,28]三十三碳-11,13,21,23,28,30-六烯-20,33-二酮
177 547.2 (1R,5R)-5-乙基-16-羥基-3-亞胺基-15,16-二甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
178 549.2 (1S,10R,14R)-14-乙基-8,8-二氟-12-亞胺基-螺[23-氧雜-2,11,13-三氮雜六環[17.6.2.24,7.211,14.06,10.022,26]三十一碳-4,6,19(27),20,22(26),30-六烯-24,1'-環丙烷]-3,29-二酮
179 549.4 (1S,10R,14R,17Z)-14-乙基-8,8-二氟-12-亞胺基-24,24-二甲基-23-氧雜-2,11,13-三氮雜六環[17.6.2.24,7.211,14.06,10.022,26]三十一碳-4,6,17,19(27),20,22(26),30-七烯-3,29-二酮
180 549.3 (1S,10R,14R,17E)-14-乙基-8,8-二氟-12-亞胺基-24,24-二甲基-23-氧雜-2,11,13-三氮雜六環[17.6.2.24,7.211,14.06,10.022,26]三十一碳-4,6,17,19(27),20,22(26),30-七烯-3,29-二酮
181 549.2 (1R,5R)-5-乙基-23,23-二氟-15-羥基-3-亞胺基-螺[2,4,17-三氮雜六環[17.5.2.22,5.210,13.012,16.022,25]三十碳-10,12,19(26),20,22(25),27-六烯-14,1'-環丙烷]-18,30-二酮
182 549.2 (1S,15R,16R,24R)-5-乙基-15-羥基-3-亞胺基-24-(甲氧基甲基)-24-甲基-9,23-二氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.5.2.22,5.210,13.012,16.022,25]三十碳-10,12,19,21,25,27-六烯-18,30-二酮
183 549.3 (1S,15R,16R,24R)-5-乙基-15-羥基-3-亞胺基-24-(甲氧基甲基)-24-甲基-8,23-二氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.5.2.22,5.210,13.012,16.022,25]三十碳-10,12,19,21,25,27-六烯-18,30-二酮
184 550.2 (1S,14R,17Z)-14-乙基-8,8-二氟-12-亞胺基-24,24-二甲基-23-氧雜-2,5,11,13-四氮雜六環[17.6.2.24,7.211,14.06,10.022,26]三十一碳-4,6,17,19(27),20,22(26),30-七烯-3,29-二酮
185 550.2 (1S,14R,17E)-14-乙基-8,8-二氟-12-亞胺基-24,24-二甲基-23-氧雜-2,5,11,13-四氮雜六環[17.6.2.24,7.211,14.06,10.022,26]三十一碳-4,6,17,19(27),20,22(26),30-七烯-3,29-二酮
186 552.2 (1S,14R)-14-乙基-8,8-二氟-12-亞胺基-24,24-二甲基-23-氧雜-2,5,11,13-四氮雜六環[17.6.2.24,7.211,14.06,10.022,26]三十一碳-4,6,19(27),20,22(26),30-六烯-3,29-二酮
187 553.3 (1R,10R,14R,25S)-14-乙基-8,8-二氟-25-羥基-12-亞胺基-25-甲基-23-氧雜-2,11,13-三氮雜六環[17.6.2.24,7.211,14.06,10.022,26]三十一碳-4,6,19(27),20,22(26),30-六烯-3,29-二酮
188 553.2 (1R,10R,24S)-14-乙基-8,8-二氟-24-羥基-12-亞胺基-23,23-二甲基-22-氧雜-2,11,13-三氮雜六環[16.6.2.24,7.211,14.06,10.021,25]三十碳-4,6,18(26),19,21(25),29-六烯-3,28-二酮
189 555.2 (1S,14R)-14-乙基-8,8,29-三氟-12-亞胺基-23,23-二甲基-22-氧雜-2,11,13-三氮雜六環[16.6.2.24,7.211,14.06,10.021,25]三十碳-4,6,18(26),19,21(25),29-六烯-3,28-二酮
190 557.3 (1R,5R,14R,16S)-5-乙基-3-亞胺基-14-(三氟甲基)-13,23-二氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.29,12.011,16.022,26]三十一碳-9,11,19,21,26,28-六烯-18,31-二酮
191 557.3 (1S,9S,10R,14R,17Z)-14-乙基-12-亞胺基-9-(甲氧基甲基)-24,24-二甲基-23-氧雜-2,11,13-三氮雜六環[17.6.2.24,7.211,14.06,10.022,26]三十一碳-4(31),5,7(30),17,19(27),20,22(26)-七烯-3,29-二酮
192 557.3 (1S,9R,10R,14R,17Z)-14-乙基-12-亞胺基-9-(甲氧基甲基)-24,24-二甲基-23-氧雜-2,11,13-三氮雜六環[17.6.2.24,7.211,14.06,10.022,26]三十一碳-4(31),5,7(30),17,19(27),20,22(26)-七烯-3,29-二酮
193 559.2 (1R,5R)-5-乙基-14,14,23,23-四氟-15-羥基-3-亞胺基-2,4,17-三氮雜六環[17.5.2.22,5.210,13.012,16.022,25]三十碳-10,12,19,21,25,27-六烯-18,30-二酮
194 559.2 (1S,9Z,16R,17R,25R)-5-乙基-16-羥基-3-亞胺基-25-(甲氧基甲基)-25-甲基-24-氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.5.2.22,5.211,14.013,17.023,26]三十一碳-9,11,13,20,22,26,28-七烯-19,31-二酮
195 559.3 (1R,5R,7E,16S,25R)-5-乙基-3-亞胺基-25-(甲氧基甲基)-14,14-二甲基-13,23-二氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.29,12.011,16.022,26]三十一碳-7,9,11,19,21,26,28-七烯-18,31-二酮
196 559.4 (1R,8R,10R,14R,17Z,25S)-14-乙基-25-羥基-12-亞胺基-8-甲氧基-24,24-二甲基-23-氧雜-2,11,13-三氮雜六環[17.6.2.24,7.211,14.06,10.022,26]三十一碳-4(31),5,7(30),17,19(27),20,22(26)-七烯-3,29-二酮
197 559.4 (1R,8R,10R,14R,17E,25S)-14-乙基-25-羥基-12-亞胺基-8-甲氧基-24,24-二甲基-23-氧雜-2,11,13-三氮雜六環[17.6.2.24,7.211,14.06,10.022,26]三十一碳-4(31),5,7(30),17,19(27),20,22(26)-七烯-3,29-二酮
198 559.3 (1S,9S,10R,14R)-14-乙基-12-亞胺基-9-(甲氧基甲基)-24,24-二甲基-23-氧雜-2,11,13-三氮雜六環[17.6.2.24,7.211,14.06,10.022,26]三十一碳-4(31),5,7(30),19(27),20,22(26)-六烯-3,29-二酮
199 559.3 (1S,9R,10R,14R)-14-乙基-12-亞胺基-9-(甲氧基甲基)-24,24-二甲基-23-氧雜-2,11,13-三氮雜六環[17.6.2.24,7.211,14.06,10.022,26]三十一碳-4(31),5,7(30),19(27),20,22(26)-六烯-3,29-二酮
200 561.3 (1R,5R,16S,17R)-16-羥基-3-亞胺基-5-異丙基-15,15-二甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
201 561.2 (1S,5R,16R,17R,25R)-5-乙基-16-羥基-3-亞胺基-25-(甲氧基甲基)-25-甲基-24-氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.5.2.22,5.211,14.013,17.023,26]三十一碳-11,13,20,22,26,28-六烯-19,31-二酮
202 561.4 (1S,9R,10S)-14-乙基-12-亞胺基-9-(甲氧基甲基)-9,23,23-三甲基-8,22-二氧雜-2,11,13-三氮雜六環[16.6.2.24,7.211,14.06,10.021,25]三十碳-4(30),5,7(29),18(26),19,21(25)-六烯-3,28-二酮
203 561.3 (1R,8S,10R,14R,25S)-14-乙基-25-羥基-12-亞胺基-8-甲氧基-24,24-二甲基-23-氧雜-2,11,13-三氮雜六環[17.6.2.24,7.211,14.06,10.022,26]三十一碳-4(31),5,7(30),19(27),20,22(26)-六烯-3,29-二酮
204 561.3 (1R,5R,16S,25R)-5-乙基-3-亞胺基-25-(甲氧基甲基)-14,14-二甲基-13,23-二氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.29,12.011,16.022,26]三十一碳-9,11,19,21,26,28-六烯-18,31-二酮
205 563.3 (7R,11R,20S)-7-乙基-13,13-二氟-9-亞胺基-22,22-二甲基-23-氧雜-8,10,19-三氮雜七環[18.6.2.27,10.214,17.02,4.011,15.024,28]三十二碳-1(27),14,16,24(28),25,29-六烯-18,31-二酮
206 563.3 (1R,5R,8Z,17S)-5-乙基-24,24-二氟-3-亞胺基-15,15-二甲基-14-氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-8,10,12,20,22,27,29-七烯-19,32-二酮
207 565.3 (1R,10R,14R,17E,25S)-14-乙基-8,8-二氟-25-羥基-12-亞胺基-24,24-二甲基-23-氧雜-2,11,13-三氮雜六環[17.6.2.24,7.211,14.06,10.022,26]三十一碳-4,6,17,19(27),20,22(26),30-七烯-3,29-二酮
208 565.3 (1R,5R,17S)-5-乙基-24,24-二氟-3-亞胺基-15,15-二甲基-14-氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
209 567.2 (1R,5R,17S)-5-乙基-9,9-二氟-3-亞胺基-15,15-二甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10(30),11,13(29),20,22,27-六烯-19,32-二酮
210 567.3 (1R,10R,14R,25S)-14-乙基-8,8-二氟-25-羥基-12-亞胺基-24,24-二甲基-23-氧雜-2,11,13-三氮雜六環[17.6.2.24,7.211,14.06,10.022,26]三十一碳-4,6,19(27),20,22(26),30-六烯-3,29-二酮
211 567.3 (1R,5R,17S)-5-乙基-8,8-二氟-3-亞胺基-15,15-二甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10(30),11,13(29),20,22,27-六烯-19,32-二酮
212 567.5 (1R,5R,16S)-8-(二氟甲基)-5-乙基-3-亞胺基-14,14-二甲基-13,23-二氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.6.2.22,5.29,12.011,16.022,26]三十一碳-9,11,19,21,26,28-六烯-18,31-二酮
213 569.3 (1R,5R,8Z,15S,17S)-5-乙基-3-亞胺基-15-(三氟甲基)-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-8,10,12,20,22,27,29-七烯-19,32-二酮
214 569.2 (1R,5R,8Z,15R,17S)-5-乙基-3-亞胺基-15-(三氟甲基)-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-8,10,12,20,22,27,29-七烯-19,32-二酮
215 569.2 (1S,14R)-14-乙基-8,8,30-三氟-12-亞胺基-24,24-二甲基-23-氧雜-2,11,13-三氮雜六環[17.6.2.24,7.211,14.06,10.022,26]三十一碳-4,6,19(27),20,22(26),30-六烯-3,29-二酮
216 571.2 (1R,5R,15R,17S)-5-乙基-3-亞胺基-15-(三氟甲基)-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
217 571.2 (1R,5R,15S,17S)-5-乙基-3-亞胺基-15-(三氟甲基)-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
218 571.3 (1R,11Z,21S)-5-乙基-3-亞胺基-19,19-二甲基-18,28-二氧雜-2,4,22-三氮雜六環[22.6.2.22,5.113,17.016,21.027,31]三十五碳-11,13(33),14,16,24,26,31-七烯-23,35-二酮
219A 571.3 (7R,11R,12R,20S)-7-乙基-9-亞胺基-12-(甲氧基甲基)-22,22-二甲基-23-氧雜-8,10,19-三氮雜七環[18.6.2.27,10.214,17.02,4.011,15.024,28]三十二碳-1(27),14(30),15,17(29),24(28),25-六烯-18,31-二酮
219B 571.3 (7R,11R,12R,20S)-7-乙基-9-亞胺基-12-(甲氧基甲基)-22,22-二甲基-23-氧雜-8,10,19-三氮雜七環[18.6.2.27,10.214,17.02,4.011,15.024,28]三十二碳-1(27),14(30),15,17(29),24(28),25-六烯-18,31-二酮
220 572.3 (1R,5R,15R,17S)-5-乙基-3-亞胺基-15-(三氟甲基)-14,24-二氧雜-2,4,18,28-四氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
221A 573.3 (1R,21S)-5-乙基-3-亞胺基-19,19-二甲基-18,28-二氧雜-2,4,22-三氮雜六環[22.6.2.22,5.113,17.016,21.027,31]三十五碳-13(33),14,16,24,26,31-六烯-23,35-二酮
221B 573.3 (1R,21S)-5-乙基-3-亞胺基-19,19-二甲基-18,28-二氧雜-2,4,22-三氮雜六環[22.6.2.22,5.113,17.016,21.027,31]三十五碳-13(33),14,16,24,26,31-六烯-23,35-二酮
222 574.2 (5R,8Z,17S)-5-乙基-3-亞胺基-26-(甲氧基甲基)-15,15-二甲基-14,24-二氧雜-2,4,18,28-四氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-8,10,12,20,22,27,29-七烯-19,32-二酮
223 575.4 (1R,8Z,16S,17R,26R)-16-羥基-3-亞胺基-26-(甲氧基甲基)-5,15,15-三甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-8,10,12,20,22,27,29-七烯-19,32-二酮
224 575.3 (1R,8E,16S,17R,26R)-16-羥基-3-亞胺基-26-(甲氧基甲基)-5,15,15-三甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-8,10,12,20,22,27,29-七烯-19,32-二酮
225 575.4 (1S,9R,10S,14R)-14-乙基-12-亞胺基-9-(甲氧基甲基)-9,24,24-三甲基-8,23-二氧雜-2,11,13-三氮雜六環[17.6.2.24,7.211,14.06,10.022,26]三十一碳-4(31),5,7(30),19(27),20,22(26)-六烯-3,29-二酮
226 575.3 (1R,18S,27R)-3-亞胺基-27-(甲氧基甲基)-5,16,16-三甲基-15,25-二氧雜-2,4,19-三氮雜六環[19.6.2.22,5.211,14.013,18.024,28]三十三碳-11,13,21,23,28,30-六烯-20,33-二酮
227 575.4 (1R,5R,17S,26R)-5-乙基-3-亞胺基-26-(甲氧基甲基)-15,15-二甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
228 576.3 (5R,17S)-5-乙基-3-亞胺基-26-(甲氧基甲基)-15,15-二甲基-14,24-二氧雜-2,4,18,28-四氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
229 576.3 (5R,16S)-5-乙基-3-亞胺基-25-(甲氧基甲基)-8,14,14-三甲基-13,23-二氧雜-2,4,17,27-四氮雜六環[17.6.2.22,5.29,12.011,16.022,26]三十一碳-9,11,19,21,26,28-六烯-18,31-二酮
230A 577.3 (7R,11R,21S)-7-乙基-14,14-二氟-9-亞胺基-23,23-二甲基-24-氧雜-8,10,20-三氮雜七環[19.6.2.27,10.215,18.02,4.011,16.025,29]三十三碳-1(28),15(31),16,18(30),25(29),26-六烯-19,32-二酮
230B 577.3 (7R,11R,21S)-7-乙基-14,14-二氟-9-亞胺基-23,23-二甲基-24-氧雜-8,10,20-三氮雜七環[19.6.2.27,10.215,18.02,4.011,16.025,29]三十三碳-1(28),15(31),16,18(30),25(29),26-六烯-19,32-二酮
231 577.3 (7R,11R,21S)-7-乙基-14,14-二氟-9-亞胺基-23,23-二甲基-24-氧雜-8,10,20-三氮雜七環[19.6.2.27,10.215,18.02,4.011,16.025,29]三十三碳-1(28),15(31),16,18(30),25(29),26-六烯-19,32-二酮
232 577.3 (1R,5R,16S,17R,26R)-5-乙基-16-羥基-3-亞胺基-26-(甲氧基甲基)-16-甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
233 577.3 (1R,16S,17R,26R)-16-羥基-3-亞胺基-26-(甲氧基甲基)-5,15,15-三甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
234 579.2 (1R,5R,8Z,16S,17R)-5-乙基-24,24-二氟-16-羥基-3-亞胺基-15,15-二甲基-14-氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-8,10,12,20,22,27,29-七烯-19,32-二酮
235 579.2 (1R,9R,10S,25S)-14-乙基-25-羥基-12-亞胺基-9-(甲氧基甲基)-9,25-二甲基-8,18,23-三氧雜-2,11,13-三氮雜六環[17.6.2.24,7.211,14.06,10.022,26]三十一碳-4(31),5,7(30),19(27),20,22(26)-六烯-3,29-二酮
236 581.2 (1S,8R,10R,14R,17Z)-14-乙基-12-亞胺基-24,24-二甲基-8-(三氟甲基)-23-氧雜-2,11,13-三氮雜六環[17.6.2.24,7.211,14.06,10.022,26]三十一碳-4,6,17,19(27),20,22(26),30-七烯-3,29-二酮
237 581.3 (1R,5R,16S,17R)-5-乙基-24,24-二氟-16-羥基-3-亞胺基-15,15-二甲基-14-氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
238 583.3 (7R,11R,21S,23S)-7-乙基-9-亞胺基-23-(三氟甲基)-14,24-二氧雜-8,10,20-三氮雜七環[19.6.2.27,10.215,18.02,4.011,16.025,29]三十三碳-1(28),15(31),16,18(30),25(29),26-六烯-19,32-二酮
239 583.3 (1S,8S,10R,14R)-14-乙基-12-亞胺基-24,24-二甲基-8-(三氟甲基)-23-氧雜-2,11,13-三氮雜六環[17.6.2.24,7.211,14.06,10.022,26]三十一碳-4,6,19(27),20,22(26),30-六烯-3,29-二酮
240 583.2 (1S,8R,10R,14R)-14-乙基-12-亞胺基-24,24-二甲基-8-(三氟甲基)-23-氧雜-2,11,13-三氮雜六環[17.6.2.24,7.211,14.06,10.022,26]三十一碳-4,6,19(27),20,22(26),30-六烯-3,29-二酮
241 583.2 (1S,9R,10R,14R)-14-乙基-12-亞胺基-24,24-二甲基-9-(三氟甲基)-23-氧雜-2,11,13-三氮雜六環[17.6.2.24,7.211,14.06,10.022,26]三十一碳-4,6,19(27),20,22(26),30-六烯-3,29-二酮
242 583.3 (1S,9S,10R,14R)-14-乙基-12-亞胺基-24,24-二甲基-9-(三氟甲基)-23-氧雜-2,11,13-三氮雜六環[17.6.2.24,7.211,14.06,10.022,26]三十一碳-4,6,19(27),20,22(26),30-六烯-3,29-二酮
243 585.3 (1R,5R,8Z)-5-乙基-16-羥基-3-亞胺基-15-(三氟甲基)-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-8,10,12,20,22,27,29-七烯-19,32-二酮
244 586.3 (5R,15R,17S)-5-乙基-3-亞胺基-26-甲基-15-(三氟甲基)-14,24-二氧雜-2,4,18,28-四氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
245 587.2 (1R,5R)-5-乙基-16-羥基-3-亞胺基-15-(三氟甲基)-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
246 587.3 (1R,9E,18S,27R)-5-乙基-3-亞胺基-27-(甲氧基甲基)-16,16-二甲基-15,25-二氧雜-2,4,19-三氮雜六環[19.6.2.22,5.211,14.013,18.024,28]三十三碳-9,11,13,21,23,28,30-七烯-20,33-二酮
247 589.6 (1R,5R,8Z,16S,17R,26S)-5-乙基-16-羥基-3-亞胺基-26-(甲氧基甲基)-15,15-二甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-8,10,12,20,22,27,29-七烯-19,32-二酮
248 589.3 (7R,11R,12R,21R,22S)-7-乙基-22-羥基-9-亞胺基-12-(甲氧基甲基)-22-甲基-14,24-二氧雜-8,10,20-三氮雜七環[19.6.2.27,10.215,18.02,4.011,16.025,29]三十三碳-1(28),15(31),16,18(30),25(29),26-六烯-19,32-二酮
249 589.3 (1R,5R,8E,16S,17R,26R)-5-乙基-16-羥基-3-亞胺基-26-(甲氧基甲基)-15,15-二甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-8,10,12,20,22,27,29-七烯-19,32-二酮
250 589.2 [(1R,5R,16S,17R)-5-乙基-3-亞胺基-15,15-二甲基-19,32-二側氧基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-16-基]乙酸酯
251 589.4 (1S,9R,10S,14R)-14-乙基-12-亞胺基-9-(甲氧基甲基)-9,25,25-三甲基-8,24-二氧雜-2,11,13-三氮雜六環[18.6.2.24,7.211,14.06,10.023,27]三十二碳-4(32),5,7(31),20(28),21,23(27)-六烯-3,30-二酮
252 590.2 (1S,14R,17Z,24R)-14-乙基-8,8-二氟-12-亞胺基-24-(三氟甲基)-23-氧雜-2,5,11,13-四氮雜六環[17.6.2.24,7.211,14.06,10.022,26]三十一碳-4,6,17,19(27),20,22(26),30-七烯-3,29-二酮
253 591.3 (1S,10R,14R,24R)-14-乙基-8,8-二氟-12-亞胺基-24-(三氟甲基)-23-氧雜-2,11,13-三氮雜六環[17.6.2.24,7.211,14.06,10.022,26]三十一碳-4,6,19(27),20,22(26),30-六烯-3,29-二酮
254 591.3 (1R,5R,16S,17R,26R)-5-乙基-16-羥基-3-亞胺基-26-(甲氧基甲基)-15,15-二甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
255 591.3 (1R,5R,16S,17R,26S)-5-乙基-16-羥基-3-亞胺基-26-(甲氧基甲基)-15,15-二甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
256 592.2 (1S,14R,24R)-14-乙基-8,8-二氟-12-亞胺基-24-(三氟甲基)-23-氧雜-2,5,11,13-四氮雜六環[17.6.2.24,7.211,14.06,10.022,26]三十一碳-4,6,19(27),20,22(26),30-六烯-3,29-二酮
257 595.3 (7R,11R,13R,20S)-7-乙基-9-亞胺基-22,22-二甲基-13-(三氟甲基)-23-氧雜-8,10,19-三氮雜七環[18.6.2.27,10.214,17.02,4.011,15.024,28]三十二碳-1(27),14,16,24(28),25,29-六烯-18,31-二酮
258 595.2 (1S,15R,16R,24R)-15-羥基-3-亞胺基-24-(甲氧基甲基)-24-甲基-5-苯基-23-氧雜-2,4,17-三氮雜六環[17.5.2.22,5.210,13.012,16.022,25]三十碳-10,12,19,21,25,27-六烯-18,30-二酮
259A 597.3 (1R,5R,17S)-8-(二氟甲基)-5-乙基-8-羥基-3-亞胺基-15,15-二甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10(30),11,13(29),20,22,27-六烯-19,32-二酮
259B 597.3 (1R,5R,17S)-8-(二氟甲基)-5-乙基-8-羥基-3-亞胺基-15,15-二甲基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10(30),11,13(29),20,22,27-六烯-19,32-二酮
260 599.3 (7R,11R)-7-乙基-22-羥基-9-亞胺基-23-(三氟甲基)-14,24-二氧雜-8,10,20-三氮雜七環[19.6.2.27,10.215,18.02,4.011,16.025,29]三十三碳-1(28),15(31),16,18(30),25(29),26-六烯-19,32-二酮
261 599.3 (1R,5R,17S,26S)-5-乙基-3-亞胺基-15,15-二甲基-26-(三氟甲基)-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
262 599.3 (1R,5R,17S,26R)-5-乙基-3-亞胺基-15,15-二甲基-26-(三氟甲基)-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
263 603.3 [(1R,5R,16S,17R)-5-乙基-3-亞胺基-15,15-二甲基-19,32-二側氧基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-16-基]丙酸酯
264 613.2 (1R,5R,8Z,15R,17S,26R)-5-乙基-3-亞胺基-26-(甲氧基甲基)-15-(三氟甲基)-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-8,10,12,20,22,27,29-七烯-19,32-二酮
265 614.2 (5R,8Z,15R,17S)-5-乙基-3-亞胺基-26-(甲氧基甲基)-15-(三氟甲基)-14,24-二氧雜-2,4,18,28-四氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-8,10,12,20,22,27,29-七烯-19,32-二酮
266 615.2 (1R,5R,17S)-5-乙基-9-羥基-3-亞胺基-15,15-二甲基-9-(三氟甲基)-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10(30),11,13(29),20,22,27-六烯-19,32-二酮
267 615.2 (1R,5R,15R,17S,26R)-5-乙基-3-亞胺基-26-(甲氧基甲基)-15-(三氟甲基)-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
268 616.2 (5R,15R,17S)-5-乙基-3-亞胺基-26-(甲氧基甲基)-15-(三氟甲基)-14,24-二氧雜-2,4,18,28-四氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-19,32-二酮
269 617.4 [(1R,5R,16S,17R)-5-乙基-3-亞胺基-15,15-二甲基-19,32-二側氧基-14,24-二氧雜-2,4,18-三氮雜六環[18.6.2.22,5.210,13.012,17.023,27]三十二碳-10,12,20,22,27,29-六烯-16-基]2-甲基丙酸酯
在寄生蟲 LDH 生長分析 ( 寄生蟲分析 ) 中評估抗寄生蟲效價寄生蟲基料在用碳酸氫鈉緩衝並用5%熱滅活人類血清及0.5% albumax補充之RPMI-Hepes培養基30中維持在4%血容比下。
在建立效價分析前約42小時，寄生蟲係用5%山梨醇同步以選擇環期寄生蟲。在建立分析當天，寄生蟲培養物之血液塗片用吉姆薩(Giemsa)染色及計數。在用碳酸氫鈉緩衝及用5%熱滅活人類血清及0.5% albumax補充之RPMI-Hepes培養基中，將寄生蟲血症係經35調整至0.7%環及血容比係經稀釋至2%。然後將30 ul經稀釋之寄生蟲添加至預先製備之Greiner TC分析盤中之10 ul培養基+化合物內。將寄生蟲分析盤放置於單層氣體加濕箱中及容許在37℃下培養72小時。72小時生長後，分析盤用石蠟密封並在-80℃下呈縱隊冷凍平整整夜。第二天，使分析盤在室溫下解凍4小時以進行LDH分析來量測寄生蟲生長。
分析EC50結果係顯示於表2中。 表2
實例 EC 50(nM)
1 2.7
2 11.0
3A 0.2
3B 269.8
4 2.0
5 0.2
5a 0.9
6 2.8
7 0.9
8 1.1
9 76.5
10 2.5
11 4.6
12 1.0
13 22.0
14 34.0
15A 9.2
15B 81.0
16A 61.5
16B 3.4
17 18.9
18 6.0
19 4.8
20 3.6
21 5.1
22 57.4
23 7.5
24A 5.4
24B 2.0
25A 23.0
25B 0.7
26A 189.7
26B 7.4
28 19.4
29 6.3
30 11.3
31 7.8
32 0.7
33 1.0
34 1.6
35 2.5
36 7.0
37 6.2
38 0.7
39 1.7
40 7.0
41 8.8
42 0.7
43 0.7
44 0.8
45 1.5
46 2.6
47 4.2
48 6.0
49 7.3
50 7.7
51 9.1
52 19.5
53 0.7
54 0.7
55 3.1
56 0.2
57 0.3
58 0.4
59 0.6
60 0.9
61 1.0
62 1.0
63 1.8
64 1.9
65 2.0
66 2.2
67 2.6
68 4.8
69 12.0
70 18.0
71 0.7
72 0.7
73 2.1
74 5.2
75A 0.8
75B 1.3
76 0.3
77 7.0
78 0.5
79 0.6
80 0.6
81 0.6
82 0.6
83 0.7
84 1.4
85 2.1
86 2.4
87 3.4
88 3.6
89 5.1
90 6.8
91 0.5
92 6.5
93 3.0
94 8.8
95 1.0
96 1.2
97 1.5
98 2.6
99 3.3
100 7.7
101 8.3
102 0.8
103 6.7
104 0.3
105 0.7
106 0.7
107 0.7
108 0.8
109 1.0
110 1.8
111 0.6
112 0.3
113 0.7
114 1.5
115 3.4
116 0.3
117 0.4
118 0.6
119 1.4
120 1.5
121A 1.6
121B 0.5
121C 0.6
121D 5.7
122 1.9
123 2.3
124 3.8
125 6.0
126 0.8
127 0.6
128 0.3
129 1.1
130 1.9
131 2.1
132 10.6
133 0.3
134 0.3
135 0.5
136 0.9
137 2.0
138 1.6
139A 0.3
139B 0.8
140A 1.0
140B 1.4
141 7.3
142 1.4
143 7.3
144 0.3
145 0.2
146 0.6
147 0.7
148 0.7
149 0.8
150 0.9
151 1.0
152 1.2
153 5.9
154 6.2
155 6.2
156 9.6
157 1.0
158 0.3
159 0.6
160 0.6
161 0.7
162A 1.4
162B 1.1
163 1.1
164 2.1
165 2.4
166 0.4
167 0.4
168 1.2
169 1.4
170 2.5
171 2.9
172 3.1
173 3.2
174 3.4
175 5.0
176 5.3
177 0.7
178 0.4
179 0.8
180 6.7
181 0.6
182 0.8
183 2.4
184 0.9
185 19.5
186 0.8
187 0.6
188 0.6
189 19.4
190 0.5
191 1.0
192 0.9
193 1.7
194 0.9
195 1.1
196 3.6
197 6.6
198 0.7
199 1.9
200 0.4
201 0.6
202 1.1
203 1.8
204 3.2
205 0.3
206 0.9
207 1.9
208 0.7
209 0.4
210 0.7
211 0.7
212 0.9
213 1.2
214 1.9
215 0.6
216 0.2
217 5.6
218 7.5
219A 2.5
219B 6.4
220 1.0
221A 5.4
221B 2.0
222 2.7
223 0.7
224 2.7
225 0.4
226 0.7
227 0.8
228 0.4
229 19.0
230A 0.9
230B 0.8
231 1.1
232 0.2
233 0.8
234 3.1
235 0.4
236 0.8
237 0.7
238 0.8
239 0.2
240 0.6
241 0.7
242 1.2
243 0.4
244 2.4
245 1.4
246 7.4
247 0.3
248 0.7
249 1.2
250 1.3
251 1.0
252 2.1
253 1.0
254 0.3
255 1.2
256 0.7
257 0.6
258 2.4
259A 9.9
259B 2.3
260 0.8
261 2.3
262 6.7
263 0.9
264 0.8
265 1.0
266 16.0
267 1.0
268 1.9
269 1.1

Claims (32)

  1. 一種具有結構式(I)之化合物：
    Figure 111146559-A0305-02-0285-1
     或其醫藥上可接受之鹽，或該化合物或鹽之酯、水合物、立體異構體或互變異構體，其中：A係包含至少一個-CH2-基團之直鏈或分支鏈、飽和或不飽和(C3-C10)伸烷基、苯基(C3-C10)伸烷基或環烷基(C3-C10)伸烷基，其中A中之一或多個另外-CH2-基團係視需要且獨立地經選自由以下組成之群之部分置換：O、S、NR、CONR、NRCO、SO2及SO2NR且其中沿著A之氫中之一或多者可獨立地經選自羥基、鹵素及C1-3鹵烷基之基團置換，及其中環烷基(C3-C10)伸烷基中之該環烷基係指包含3至12個碳原子之非芳族單環或多環環系統；X係鍵、C(R14)2、O、S、SO、SO2或NH；Y係CR9或N，其中當Y係N時，Z係CR11及V係CR10；V係CR10或N，其中當V係N時，Z係CR11及Y係CR9；Z係CR11或N，其中當Z係N時，V係CR10及Y係CR9；R係氫、C1-C6烷基COOH、COOH、C3-C6環烷基、C1-C6烷基、鹵 基C1-C6烷基、C1-C6烷基OH、COC1-C6烷基或COOC1-C6烷基；Ra係氫、鹵素、CN、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基OC1-C6烷基、C1-C6烷基COOH、COOH、側氧基、COOC1-C6烷基、C1-C6烷基COOC1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷基C3-C6環烷基、C1-C6烷基、-C1-C6烷基O鹵基C1-C6烷基、鹵基C1-C6烷基、C1-C6烷基OH、CON(R7)(R8)、N(R7)(R8)或C1-C6烷基N(R7)(R8)或當連同Rb一起時形成C3-C6環烷基或雜環烷基，其中該C3-C6環烷基或雜環烷基係未經取代或經一或兩個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基OC1-C6烷基、C1-C6烷基COOH、COOH、側氧基、COOC1-C6烷基、C1-C6烷基COOC1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷基C3-C6環烷基、C1-C6烷基、-C1-C6烷基O鹵基C1-C6烷基、鹵基C1-C6烷基、C1-C6烷基OH、CON(R7)(R8)、N(R7)(R8)及C1-C6烷基N(R7)(R8)；Rb係氫、鹵素、CN、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基OC1-C6烷基、C1-C6烷基COOH、COOH、側氧基、COOC1-C6烷基、C1-C6烷基COOC1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷基C3-C6環烷基、C1-C6烷基、-C1-C6烷基O鹵基C1-C6烷基、鹵基C1-C6烷基、C1-C6烷基OH、CON(R7)(R8)、N(R7)(R8)或C1-C6烷基N(R7)(R8)或當連同Ra一起時形成C3-C6環烷基或雜環烷基，其中該C3-C6環烷基或雜環烷基係未經取代或經一或三個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基OC1-C6烷基、C1-C6烷基COOH、COOH、側氧基、COOC1-C6烷基、C1-C6烷基COOC1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷基C3-C6環烷基、C1-C6烷基、-C1-C6烷基O鹵基C1-C6烷基、鹵基C1-C6烷基、C1-C6烷基OH、CON(R7)(R8)、N(R7)(R8)及C1-C6烷基N(R7)(R8)； R3係氫、鹵素、CN、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基OC1-C6烷基、C1-C6烷基COOH、COOH、C3-C6環烷基、C1-C6烷基、鹵基C1-C6烷基、C1-C6烷基OH、CON(R7)(R8)、N(R7)(R8)、C1-C6烷基N(R7)(R8)、C1-C6烷基(OCH2CH2)nN(R7)(R8)或C1-C6烷基O鹵基C1-C6烷基或當連同R4一起時形成C3-C6環烷基或C3-C6雜環烷基；R4係氫、鹵素、CN、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基OC1-C6烷基、C1-C6烷基COOH、COOH、C3-C6環烷基、C1-C6烷基、鹵基C1-C6烷基、C1-C6烷基OH、CON(R7)(R8)、N(R7)(R8)、C1-C6烷基N(R7)(R8)、C1-C6烷基(OCH2CH2)nN(R7)(R8)或C1-C6烷基O鹵基C1-C6烷基或當連同R3一起時形成C3-C6環烷基或C3-C6雜環烷基；R7係氫、C1-C6烷基COOH、COOH、C3-C6環烷基、C1-C6烷基、鹵基C1-C6烷基、C1-C6烷基OH、COC1-C6烷基或COOC1-C6烷基；R8係氫、C1-C6烷基COOH、COOH、C3-C6環烷基、C1-C6烷基、鹵基C1-C6烷基、C1-C6烷基OH、COC1-C6烷基或COOC1-C6烷基；R9係氫、鹵素、CN、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基OC1-C6烷基、C1-C6烷基COOH、COOH、C3-C6環烷基、C1-C6烷基、鹵基C1-C6烷基、C1-C6烷基OH、CON(R7)(R8)、N(R7)(R8)或C1-C6烷基N(R7)(R8)；R10係氫、鹵素、CN、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基OC1-C6烷基、C1-C6烷基COOH、COOH、C3-C6環烷基、C1-C6烷基、鹵基C1-C6烷基、C1-C6烷基OH、CON(R7)(R8)、N(R7)(R8)或C1-C6烷基N(R7)(R8)；R11係氫、鹵素、CN、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基OC1-C6烷基、C1-C6烷基COOH、COOH、C3-C6環烷基、C1-C6烷基、鹵基C1-C6烷基、C1-C6烷基OH、CON(R7)(R8)、N(R7)(R8)或C1-C6烷基N(R7)(R8)； R12係氫、鹵素、CN、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基OC1-C6烷基、C1-C6烷基COOH、COOH、C3-C6環烷基、C1-C6烷基、鹵基C1-C6烷基、C1-C6烷基OH、CON(R7)(R8)、N(R7)(R8)或C1-C6烷基N(R7)(R8)；R13係氫、鹵素、CN、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基OC1-C6烷基、C1-C6烷基COOH、COOH、C3-C6環烷基、C1-C6烷基、鹵基C1-C6烷基、C1-C6烷基OH、CON(R7)(R8)、N(R7)(R8)或C1-C6烷基N(R7)(R8)；R14每次出現係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、CN、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基OC1-C6烷基、C1-C6烷基COOH、COOH、C3-C6環烷基、C1-C6烷基、鹵基C1-C6烷基、C1-C6烷基OH、CON(R7)(R8)、N(R7)(R8)及C1-C6烷基N(R7)(R8)；R15係氫、鹵素、CN、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基OC1-C6烷基、C1-C6烷基COOH、COOH、C3-C6環烷基、C1-C6烷基、鹵基C1-C6烷基、C1-C6烷基OH、CON(R7)(R8)、N(R7)(R8)或C1-C6烷基N(R7)(R8)；m係0或1；n係1、2、3或4；及p係0或1。
  2. 如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，或該化合物或鹽之酯、水合物、立體異構體或互變異構體，其中m係1，p係1及X係O。
  3. 如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，或該化合物或鹽之酯、水合物、立體異構體或互變異構體，其中m係1，p係1及X係鍵。
  4. 如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，或該化合物或鹽之酯、水合物、立體異構體或互變異構體，其中Ra係與Rb一起並形成雜環烷基。
  5. 如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，或該化合物或鹽之酯、水合物、立體異構體或互變異構體，其中Ra係與Rb一起並形成雜環烷基，其中該雜環烷基係
    Figure 111146559-A0305-02-0289-2
    ，且其中該雜環烷基係經兩個C1-C6烷基取代。
  6. 如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，或該化合物或鹽之酯、水合物、立體異構體或互變異構體，其中Ra係與Rb一起並形成C3-C6環烷基。
  7. 如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，或該化合物或鹽之酯、水合物、立體異構體或互變異構體，其中Ra係與Rb一起並形成C3-C6環烷基，其中該雜環烷基係
    Figure 111146559-A0305-02-0289-3
    ，且其中該C3-C6環烷基係未經取代或經OH取代。
  8. 如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，或該化合物或鹽之酯、水合物、立體異構體或互變異構體，其中R3係氫、C1-C6烷基OC1-C6烷基或C1-C6烷基或當連同R4一起時形成C3-C6雜環烷基。
  9. 如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，或該化合物或鹽之 酯、水合物、立體異構體或互變異構體，其中R3係氫或C1-C6烷基或當連同R4一起時形成C3-C6雜環烷基。
  10. 如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，或該化合物或鹽之酯、水合物、立體異構體或互變異構體，其中R3及R4均為鹵素。
  11. 如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，或該化合物或鹽之酯、水合物、立體異構體或互變異構體，其中R15係氫或C1-C6烷基。
  12. 如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，或該化合物或鹽之酯、水合物、立體異構體或互變異構體，其中R3及R4係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、OH、C1-C6烷基OH、C1-C6烷基烷氧基、C1-C6烷基OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷基O鹵基C1-C6烷基、CON(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基N(R7)(R8)及C1-C6烷基(OCH2CH2)nN(R7)(R8)；R7係氫、C1-C6烷基COOH、COOH、C3-C6環烷基、C1-C6烷基、鹵基C1-C6烷基、C1-C6烷基OH、COC1-C6烷基或COOC1-C6烷基；R8係氫、C1-C6烷基COOH、COOH、C3-C6環烷基、C1-C6烷基、鹵基C1-C6烷基、C1-C6烷基OH、COC1-C6烷基或COOC1-C6烷基；及n係3。
  13. 如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，或該化合物或鹽之酯、水合物、立體異構體或互變異構體，其中R12及R13係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、OH、C1-C6烷基OH、C1-C6烷基烷氧基及C1-C6 烷基OC1-C6烷基、C1-C6烷基。
  14. 如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，或該化合物或鹽之酯、水合物、立體異構體或互變異構體，其中X係C(R14)2，R14係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、OH、C1-C6烷基OH、C1-C6烷基烷氧基、C1-C6烷基OC1-C6烷基及C1-C6烷基。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，或該化合物或鹽之酯、水合物、立體異構體或互變異構體，其中Y係CH。
  16. 如請求項1至14中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，或該化合物或鹽之酯、水合物、立體異構體或互變異構體，其中Z係CH。
  17. 如請求項1至14中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，或該化合物或鹽之酯、水合物、立體異構體或互變異構體，其中V係CH。
  18. 如請求項1至14中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，或該化合物或鹽之酯、水合物、立體異構體或互變異構體，其中A係直鏈、飽和或不飽和(C3-C10)伸烷基。
  19. 如請求項1至14中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，或該化合物或鹽之酯、水合物、立體異構體或互變異構體，其中A係分支鏈、飽和或不飽和(C3-C10)伸烷基。
  20. 如請求項1至14中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，或該化合物或鹽之酯、水合物、立體異構體或互變異構體，其中A係
    Figure 111146559-A0305-02-0292-5
  21. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽，或該化合物或鹽之酯、水合物、立體異構體或互變異構體，其中該化合物係選自由以下組成之群：
    Figure 111146559-A0305-02-0292-7
    Figure 111146559-A0305-02-0293-8
    Figure 111146559-A0305-02-0294-9
    Figure 111146559-A0305-02-0295-10
    Figure 111146559-A0305-02-0296-11
    Figure 111146559-A0305-02-0297-12
    Figure 111146559-A0305-02-0298-13
    Figure 111146559-A0305-02-0299-14
    Figure 111146559-A0305-02-0300-15
    Figure 111146559-A0305-02-0301-16
    Figure 111146559-A0305-02-0302-17
    Figure 111146559-A0305-02-0303-18
    Figure 111146559-A0305-02-0304-19
    Figure 111146559-A0305-02-0305-20
    Figure 111146559-A0305-02-0306-21
    Figure 111146559-A0305-02-0307-22
    Figure 111146559-A0305-02-0308-23
    Figure 111146559-A0305-02-0309-24
    Figure 111146559-A0305-02-0310-25
    Figure 111146559-A0305-02-0311-26
    Figure 111146559-A0305-02-0312-27
    Figure 111146559-A0305-02-0313-28
    Figure 111146559-A0305-02-0314-29
    Figure 111146559-A0305-02-0315-30
    Figure 111146559-A0305-02-0316-32
    Figure 111146559-A0305-02-0317-33
    Figure 111146559-A0305-02-0318-34
    Figure 111146559-A0305-02-0319-35
    Figure 111146559-A0305-02-0320-36
    Figure 111146559-A0305-02-0321-37
    Figure 111146559-A0305-02-0322-38
    Figure 111146559-A0305-02-0323-39
    Figure 111146559-A0305-02-0324-40
    Figure 111146559-A0305-02-0325-41
    Figure 111146559-A0305-02-0326-42
    Figure 111146559-A0305-02-0327-43
    Figure 111146559-A0305-02-0328-44
    Figure 111146559-A0305-02-0329-45
    Figure 111146559-A0305-02-0330-46
    Figure 111146559-A0305-02-0331-47
    Figure 111146559-A0305-02-0332-48
    Figure 111146559-A0305-02-0333-49
    Figure 111146559-A0305-02-0334-50
    Figure 111146559-A0305-02-0335-51
    Figure 111146559-A0305-02-0336-52
    Figure 111146559-A0305-02-0337-53
    Figure 111146559-A0305-02-0338-54
    Figure 111146559-A0305-02-0339-55
    Figure 111146559-A0305-02-0340-56
    Figure 111146559-A0305-02-0341-57
    Figure 111146559-A0305-02-0342-58
    Figure 111146559-A0305-02-0343-59
    Figure 111146559-A0305-02-0344-60
    Figure 111146559-A0305-02-0345-61
    Figure 111146559-A0305-02-0346-62
    Figure 111146559-A0305-02-0347-63
    Figure 111146559-A0305-02-0348-64
    Figure 111146559-A0305-02-0349-65
    Figure 111146559-A0305-02-0350-66
    Figure 111146559-A0305-02-0351-67
    Figure 111146559-A0305-02-0352-68
    Figure 111146559-A0305-02-0353-69
    Figure 111146559-A0305-02-0354-70
    Figure 111146559-A0305-02-0355-71
  22. 一種化合物，或其醫藥上可接受之鹽，或該化合物或鹽之酯、水合物、立體異構體或互變異構體，其中該化合物具有下式：
    Figure 111146559-A0305-02-0355-73
  23. 一種化合物，或其醫藥上可接受之鹽，或該化合物或鹽之酯、水合物、立體異構體或互變異構體，其中該化合物具有下式：
    Figure 111146559-A0305-02-0356-75
  24. 一種化合物，或其醫藥上可接受之鹽，或該化合物或鹽之酯、水合物、立體異構體或互變異構體，其中該化合物具有下式：
    Figure 111146559-A0305-02-0356-77
  25. 一種如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，或該化合物或鹽之酯、水合物、立體異構體或互變異構體之用途，其用以製造用於治療瘧原蟲(Plasmodium)感染，或用於治療瘧疾之藥物。
  26. 一種如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，或該化合物或鹽之酯、水合物、立體異構體或互變異構體之用途，其用以製造抑制瘧降血紅素(plasmepsin)X之藥物。
  27. 一種如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，或該化合物或鹽之酯、水合物、立體異構體或互變異構體之用途，其用以製造抑制瘧降血紅素IX之藥物。
  28. 一種如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，或該化合物或鹽之酯、水合物、立體異構體或互變異構體之用途，其用以製造雙重抑制瘧降血紅素IX及瘧降血紅素X之藥物。
  29. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至24中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，或該化合物或鹽之酯、水合物、立體異構體或互變異構體，及醫藥上可接受之載劑。
  30. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至24中任一項定義之化合物及醫藥上可接受之載劑。
  31. 一種如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，或該化合物或鹽之酯、水合物、立體異構體或互變異構體之用途，其用以製造治療瘧原蟲感染或治療瘧疾之藥物，其中該藥物進一步包含一或多種另外抗瘧疾藥劑或係與一或多種另外抗瘧疾藥劑組合使用。
  32. 一種如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，或該化合物或鹽之酯、水合物、立體異構體或互變異構體之用途，其用以製造藉由抑制瘧降血紅素X、IX及至少一種其他機制來治療瘧疾之藥物，其中 該藥物進一步包含另外一種抗瘧疾藥劑或係與另外一種抗瘧疾藥劑組合使用，其中該另外抗瘧疾藥劑透過與抑制瘧降血紅素IX或瘧降血紅素X不同之機制發揮作用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2021155791A1 (en) * 2020-02-09 2021-08-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Antimalarial agents

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WO2021155791A1 (en) * 2020-02-09 2021-08-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Antimalarial agents

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