EA014672B1 - Трициклические соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат - Google Patents

Abstract

Соединения формулы (I)в которой А представляет собой 5-, 6- или 7-членное (гетеро)ароматическое или неароматическое кольцо, n и n' представляют собой 0, 1 или 2, X представляет собой алкиленовую цепь, как определено в описании, Rпредставляет собой арильную или гетероарильную группу, одна из групп Rи Rпредставляет собой атом водорода и другая представляет собой группу формулы (II), как определено в описании. Лекарственные средства.

Description

Настоящее изобретение относится к новым трициклическим соединениям, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, которые их содержат.

Соединения согласно настоящему изобретению являются новыми и обладают чрезвычайно ценными фармакологическими характеристиками в области апоптоза и онкологии.

Апоптоз или запрограммированная клеточная гибель является ключевым физиологическим процессом при эмбриональном развитии и для поддержания тканевого гомеостаза.

Гибель клеток по типу апоптоза вызывает морфологические изменения, такие как конденсация ядра, фрагментация ДНК и биохимический феномен, такой как активация каспаз, которые вызывают повреждение ключевых структурных компонентов клетки, вызывая таким образом ее разборку и смерть. Регуляция процесса апоптоза является комплексной и задействует активацию или репрессию нескольких внутриклеточных путей передачи сигналов (Согу 8. и др., №11иге Ре\зе\\· Сапсег, 2002, 2, 647-656).

Нарушения апоптоза вовлечены в различные патологии. Повышенный апоптоз связан с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и ишемия. Наоборот, недостаточности осуществления апоптоза играют важную роль в развитии злокачественных новообразований и их резистентности к химиотерапии, в аутоиммунных заболеваниях, воспалительных заболеваниях и вирусных инфекциях. Следовательно, отсутствие апоптоза является одним из характерных фенотипических признаков злокачественного новообразования (Напайап Ό. и др., Се11 2000, 100, 57-70).

Соединения согласно настоящему изобретению являются новыми, а также обладают проапоптотическими свойствами, что обозначает, что эти соединения могут применяться при патологиях, в которых вовлечен дефект апоптоза, таких как, например, для лечения злокачественного новообразования.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)

в которой А представляет собой 5-, 6- или 7-членное ароматическое или неароматическое кольцо, которое может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота, где атом азота может быть замещен линейной или разветвленной (С₁-С₆)алкильной группой; подразумевается, что кольцо А, определенное таким образом, не может содержать 2 атома серы или 2 атома кислорода и что одним из кольцевых членов может быть С=О группа, п и п', которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой 0, 1 или 2, где 0<п+п'<4, Я₃ представляет собой арильную или гетероарильную группу,

X представляет собой линейную или разветвленную алкиленовую цепь, содержащую 1-6 атомов углерода, один или два из этих атомов углерода могут быть заменены атомом кислорода, циклоалкиленовой группой, ариленовой группой, гетероариленовой группой или 8О₂ группой, одна из групп Р₁ и Р₂ представляет собой атом водорода и другая представляет собой группу формулы (II)

в которой Υ представляет собой С=О или СН₂ группу,

Р₅ представляет собой атом водорода, в этом случае Кб представляет собой атом водорода или -ΝΚ₇Κ'₇ или -СН₂-НК₇К'₇ группу, где каждый из Р- и К'₇, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо друг от друга представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С₁С₆)алкильную группу, замещенную одной или несколькими арильными, гетероарильными, арилокси, гетероарилокси, арилтио, гетероарилтио, гетероциклоалкильными или -ΝΚ₁₀Κ'₁₀ группами, где

Р₁₀ и Р'₁₀, которые могут быть одинаковыми или разными, выбраны из водорода, линейного или разветвленного (С₁-С₆)алкила, линейного или разветвленного (С₁-С₆)алкокси, арила и гетероарила, или

Р₁₀ и Р'₁₀ образуют насыщенную или ненасыщенную циклическую или бициклическую группу, которая может быть замещена гетероатомом, выбранным из кислорода, азота и серы, и подразумевается, что один или несколько кольцевых членов могут представлять собой С=О группу или могут быть заме щены, как указано в определении гетероциклоалкила ниже, или Р₅ и Р₆ образуют с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, ароматическое или

- 1 014672 неароматическое кольцо, содержащее 5 или 6 кольцевых членов, один атом азота которого находится в пара-положении по отношению к 8О₂ группе, и которое может содержать, дополнительно к атому азота, другой атом азота и/или 8О₂ группу, кольцо, определенное таким образом, замещено К₇ группой, как определено выше,

К₄ представляет собой атом галогена или ΝΟ₂, К₈, 8О₂-Р₉. линейную или разветвленную (СдС₆)алкильную или линейную или разветвленную (С1-С₆)алкоксигруппу, где К₈ может иметь любые из значений К₇, как определено выше,

Кэ представляет собой аминогруппу или линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, и подразумевается, что арил представляет собой фенильную, нафтильную или бифенильную группу, гетероарил представляет собой любую моно- или бициклическую группу, имеющую по меньшей мере одну ароматическую часть и содержащую от 5 до 10 кольцевых членов и которая может содержать от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, такие группы, как фуран, тиофен, пиррол, имидазолин, пиридин, хинолин, изохинолин, хроман, индол, бензтиофен, бензофуран, 1,3-бенздиоксол и 2,3-дигидро-1,4-бенздиоксин, гетероциклоалкил представляет собой любую моно- или бициклическую неароматическую группу, содержащую от 4 до 10 кольцевых членов и которая может содержать от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, циклоалкил представляет собой любую моно- или бициклическую неароматическую группу, содержащую от 4 до 10 кольцевых членов, представляется возможным для арильной, гетероарильной, гетероциклоалкильной и циклоалкильной групп, определенных таким образом, быть замещенными от 1 до 3 групп, выбранных из линейного или разветвленного (С₁-С₆)алкила, необязательно замещенного гидрокси или амино группой, линейного или разветвленного (С₁-С₆)алкокси, гидрокси, карбокси, формила, нитро, циано, амино, линейного или разветвленного полигало(С₁-С₆)алкила, алкоксикарбонила и атомов галогена, арилен, гетероарилен и циклоалкилен понимаются в значении соответственно арильной, гетероарильной или циклоалкильной группы, как определено выше, вставленной вместо атома углерода алкиленовой цепи, их энантиомерам и диастереоизомерам и их солям присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

Среди фармацевтически приемлемых кислот можно отметить, но не ограничиваясь только ими, соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, фосфоновую кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, щавелевую кислоту, метансульфоновую кислоту, камфорную кислоту, лизин и т.д.

Среди фармацевтически приемлемых оснований можно отметить, но не ограничиваясь только ими, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т.д.

Υ благоприятно представляет собой С=О группу.

Предпочтительным значением для η и п' является 1.

Предпочтительными К₄ группами являются группы ΝΟ₂ и 8О₂СБ₃.

Предпочтительными Х-К₃ группами являются ([1,1'-бифенил]-2-ил)метильные группы, необязательно замещенные одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, амино, аминометила и трифторметила.

К₅ предпочтительно представляет собой атом водорода.

Предпочтительными К₇ группами являются группы 1-(^№диметиламино)-4(фенилсульфанил)бутан-3-ил и 1-(NК₁₀К'₁₀)-4-(фенилсульфанил)бутан-3-ил, К₁₀ и К'₁₀ являются такими, что они образуют насыщенную или ненасыщенную циклическую или бициклическую группу, необязательно замещенную гетероатомом, выбранным из кислорода, азота и серы.

К'₇ благоприятно представляет собой атом водорода.

Более конкретно, изобретение относится к соединениям формулы (I), которые представляют собой №({(4а8,К)-3-[(4'-хлор-[1,Г-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид, №({(4а8,К)-3-[(4'-хлор-[1,Г-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид бистрифторацетат, №({(4а8,К)-3-[(4'-хлор-[1,Г-бифенил]-3-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил}карбонил)-3-нитро-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино}бензолсульфонамид, №({(4а8,К)-3-[(4'-хлор-[1,Г-бифенил]-3-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил}карбонил)-3-нитро-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино}бензолсульфонамид гидрохло

- 2 014672 рид,

Ы-({(4а8,К)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил}карбонил)-3-нитро-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино}бензолсульфонамид,

Ы-({(4а8,К)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил}карбонил)-3-нитро-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино}бензолсульфонамид гидрохлорид,

Ы-{[(4а8,К)-3-([1,1'-бифенил]-2-илметил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8ил]карбонил}-4-({(1К)-3 -(диметиламино)- 1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид,

Ы-{[(4а8,К)-3-([1,1'-бифенил]-2-илметил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8ил]карбонил}-4-({(1К)-3 -(диметиламино)- 1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид бис-(гидрохлорид),

Ы-{[(4а8,К)-3-(2-бензилбензил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-ил]карбонил}3-нитро-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино }бензолсульфонамид,

Ы-{[(4а8,К)-3-(2-бензилбензил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-ил]карбонил}3-нитро-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино }бензолсульфонамид гидрохлорид,

3- нитро-Ы-({(4а8,К)-3-[2-(2-фенилэтил)бензил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин8-ил}карбонил)-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино}бензолсульфонамид,

Ы-({(4а8,К)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил}карбонил)-3-нитро-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино}бензолсульфонамид,

Ы-({(4а8,К)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил}карбонил)-3-нитро-4-[(2-феноксиэтил)амино]бензолсульфонамид,

Ы-{[(4а8,К)-3-([1,1'-бифенил]-2-илметил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8ил] карбонил}-3-нитро-4-[(3-фенилпропил)амино] бензолсульфонамид,

4- [(2-анилиноэтил)амино]-Ы-{[(4а8,К)-3-([1,1'-бифенил]-2-илметил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-ил]карбонил}-3-нитробензолсульфонамид,

Ы-{[(4а8,К)-3-([1,1'-бифенил]-2-илметил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8ил]карбонил}-4-{[3-(диметиламино)пропил][2-(фенилсульфанил)этил]амино}-3нитробензолсульфонамид,

Ы-{[(4а8,К)-3-([1,1'-бифенил]-2-илметил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8ил]карбонил}-4-{[3-(диметиламино)пропил][2-(фенилсульфанил)этил]амино}-3нитробензолсульфонамид гидрохлорид,

Ы-({(4а8,К)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитробензолсульфонамид,

Ы-({(4а8,К)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил}карбонил)бензолсульфонамид,

4-{[(2-аминоэтил)(2-фенилэтил)амино]метил}-Ы-({(4а8,К)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)бензолсульфонамид,

4-{[(2-аминоэтил)(2-фенилэтил)амино]метил}-Ы-({(4а8,К)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)бензолсульфонамид трис(трифторацетат),

Ы-({(4а8,К)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-7-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид,

Ы-{[(4а8,К)-3-([1,1'-бифенил]-2-илметил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-7ил]карбонил}-4-({(1К)-3 -(диметиламино)- 1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид,

Ы-{[2-([1,1'-бифенил]-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол-8-ил]карбонил}-4-({(1К)3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3 -нитробензолсульфонамид,

Ы-{[2-([1,1'-бифенил]-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол-8-ил]карбонил}-4-({(1К)-

3- (диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3 -нитробензолсульфонамид бис- (гидрохлорид),

Ы-({2-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол-8-ил}карбонил)-

4- ({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид,

Ы-({2-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол-8-ил}карбонил)4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид бис(гидрохлорид),

Ы-({(10а8,К)-2-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4,10,10а-гексагидропиразино[1,2-а]индол8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид,

Ы-({(4аК)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3

- 3 014672 нитробензолсульфонамид,

Ы-({(4аК)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид бис-(гидрохлорид),

Ы-({(4а8)-3-[(4'-хлор-[1,1 '-бифенил]-2-ил)метил] -2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино [1,2а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид,

Ы-({(4а8)-3-[(4'-хлор-[1,1 '-бифенил]-2-ил)метил] -2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино [1,2а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид бис-(гидрохлорид),

Ы-{[(4а8)-3-([1,1'-бифенил]-2-илметил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8ил]карбонил}-4-({(1К)-3 -(диметиламино)- 1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид,

Ы-{[(4а8)-3-([1,1'-бифенил]-2-илметил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8ил]карбонил}-4-({(1К)-3 -(диметиламино)- 1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид бис-(гидрохлорид),

Ы-{[(4аК)-3-([1,1'-бифенил]-2-илметил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8ил]карбонил}-4-({(1К)-3 -(диметиламино)- 1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид,

Ы-{[(4аК)-3-([1,1'-бифенил]-2-илметил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8ил]карбонил}-4-({(1К)-3 -(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид трис(гидрохлорид),

Ы-{[(4а8,К)-3-([1,1'-бифенил]-2-илсульфонил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин8-ил]карбонил}-3-нитро-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино}бензолсульфонамид,

Ы-({(4а8,К)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-{(1К)-3 -(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}-3,4-дигидро2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7 -сульфонамид 1,1-диоксид,

Ы-({(4а8,К)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-{(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}-4Н-1,2,4бензотиадиазин-7-сульфонамид 1,1-диоксид,

Ы-({(10аа)-2-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4,10,10а-гексагидропиразино[1,2-а]индол-8ил}карбонил)-4-({(1К)-3 -(диметиламино)- 1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид бис-гидрохлорид,

Ы-({(10ав)-2-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4,10,10а-гексагидропиразино[1,2-а]индол-8ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид бис-гидрохлорид,

Ы-({(10аа)-2-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4,10,10а-гексагидропиразино[1,2-а]индол-8ил}карбонил)-4-({(1К)-3 -(4-морфолинил)- 1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид бис-гидрохлорид,

Ы-({(10аа)-2-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4,10,10а-гексагидропиразино[1,2-а]индол-8ил}карбонил)-4-({(1К)-3 -(4-морфолинил)- 1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3[(трифторметил)сульфонил]бензолсульфонамид бис-гидрохлорид,

Ы-[((4аК)-3-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогексен-1-ил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-({(1К)-3 -(4-морфолинил)-1 [(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-[(трифторметил)сульфонил]бензолсульфонамид бисгидрохлорид,

Ы-[((10ав)-2-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогексен-1-ил]метил}-1,2,3,4,10,10агексагидропиразино [1,2-а]индол-8-ил)карбонил]-4-({(1К)-3 -(4-морфолинил)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-[(трифторметил)сульфонил]бензолсульфонамид бисгидрохлорид,

Ы-[((4аК)-3-{[4-(4-хлорфенил)-3-пиридил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-({(1К)-2-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]этил}амино)-3нитробензолсульфонамид тригидрохлорид,

Ы-({(4аК)-3-[(4-амино-4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитро-бензолсульфонамид тригидрохлорид,

Ы-[((4аК)-3-{[4-(аминометил)-4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-({(1К)-3 -(диметиламино)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид тригидрохлорид,

Ы-[((4аК)-3-{[3'-фтор-4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3

- 4 014672 нитробензолсульфонамид бис-гидрохлорид,

Ы-[((4аК)-3-{[4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-({(1К)-3 -(диметиламино)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитро-бензолсульфонамид бис-гидрохлорид,

Ы-[((4аК)-3-{[4'-циано-[1,1'-бифенил]-2-ил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид бис-гидрохлорид,

Ы-({(4аК)-3-[2-(1,3-бенздиоксол-5-ил)бензил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид бис-гидрохлорид,

Ы-({(4аК)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(4-морфолинил)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид бис-гидрохлорид,

Ы-({(4аК)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(4-морфолинил)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3[(трифторметил)сульфонил]бензолсульфонамид бис-гидрохлорид,

Ы-({(4аК)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(4-метил-1-пиперазинил)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид бис-гидрохлорид,

Ы-({(4аК)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(1-пиперидил)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид бис-гидрохлорид,

Ы-({(4аК)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(1-пирролидинил)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид бис-гидрохлорид,

Ы-({(4аК)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(3,6-дигидро-1(2Н)-пиридил)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид бис-гидрохлорид,

Ы-({(4аК)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(1-азепанил)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид бис-гидрохлорид,

Ы-({(4аК)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-((1К,58)-3-азабицикло-[3,1,0]гекс-3-ил)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид бис-гидрохлорид,

Ы-({(4аК)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид натрия.

Энантиомеры, диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием предпочтительных соединений по изобретению образуют неотъемлемую часть изобретения.

Изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I), который характеризуется тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (III)

где Υ имеет значение, указанное для формулы (I), и Су представляет собой конденсированную трициклическую систему формулы (IV)

Ь

где А, X, η, п' и К₃ имеют значения, указанные для формулы (I), -Υ-С! группа присоединена в а или Ь положении трициклической системы, определенной таким образом, где соединение формулы (III) конденсируют, в щелочной среде в присутствии или отсутствии связующего вещества, с соединением формулы (V)

- 5 014672

(V) где К₄ имеет значение, указанное для формулы (I), получая соединение формулы (VI)

(VI) где Су, Υ и К₄ имеют значения, указанные в настоящем изобретении выше, которое конденсируют с соединением формулы ΗΝΚ₇Κ'₇, где К и К'₇ имеют значения, указанные для формулы (I), получая соединение формулы (Ι/а), частный случай соединения формулы (I)

где Су, Υ, К₄, К₇ и К'₇ имеют значения, указанные в настоящем изобретении выше, которое может быть очищено в соответствии с обычной методикой разделения, которое превращают, если это является желательным, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и которое необязательно разделяют на его изомеры в соответствии с обычной методикой разделения.

Соединения формул (III) и (V) являются или коммерческими соединениями, или доступны для специалиста в данной области техники с помощью обычных химических реакций, описанных в литературе.

Благоприятный вариант относится к способу получения соединения формулы (I), который характеризуется тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (III')

где Υ имеет значение, указанное для формулы (I), и Су представляет собой конденсированную трициклическую систему формулы (IV)

где А, X, К₃, η и п' имеют значения, указанные для формулы (I), -Υ-ΟΗ группа присоединена в а или

Ь положении трициклической системы, определенной таким образом, где соединение формулы (III') конденсируют, в щелочной среде в присутствии связующего вещества, с соединением формулы (VII)

где К₄, К₅ и К₆ имеют значения, указанные для формулы (I), получая соединение формулы (I), которое может быть очищено в соответствии с обычной методикой разделения, которое превращают, если это является желательным, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и которое необязательно разделяют на его изомеры в соответствии с обычной методикой разделения.

Соединения формул (III') и (VII) являются или коммерческими, или доступны для специалиста в данной области техники с помощью обычных химических реакций, описанных в литературе.

При осуществлении фармакологических исследований соединений по изобретению было показано, что они обладают проапоптотическими свойствами. Способность реактивировать процесс апоптоза в раковых клетках является основным терапевтическим преимуществом для лечения злокачественных новообразований.

Более предпочтительно соединения в соответствии с изобретением будут являться пригодными для

- 6 014672 лечения злокачественных новообразований, резистентных к химиотерапии и к лучевой терапии, и при злокачественных болезнях крови и при мелкоклеточном раке легких.

Среди рассматриваемых лечений злокачественных новообразований можно упомянуть, но не ограничиваясь только ими, рак мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронический лимфолейкоз, рак ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластный лейкоз, фолликулярные лимфомы, меланомы, злокачественные болезни крови, миеломы, рак яичников, немелкоклеточный рак легких, рак предстательной железы и мелкоклеточный рак легких.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы (I) отдельно или в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.

Среди фармацевтических композиций в соответствии с изобретением особенно можно отметить те, которые являются пригодными для перорального, парентерального, назального, через- или транскожного, ректального, подъязычного, глазного или респираторного введения, в особенности таблетки или драже, подъязычные таблетки, саше, пакеты, желатиновые капсулы, таблетки для медленного растворения под языком, пастилки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели и ампулы для питья или инъекций.

Дозировка изменяется в зависимости от пола, возраста и веса пациента, пути введения, природы терапевтического показания, или любых сопутствующих видов лечения, и находится в интервале от 0,01 мг до 1 г в сутки на одно или больше введений.

Кроме того, настоящее изобретение также относится к комбинации соединения формулы (I) с противоопухолевым средством, выбранным из генотоксичных средств, митотических ядов, антиметаболитов, ингибиторов протеасомы и ингибиторов киназы, и к применению комбинации такого типа для приготовления лекарственных средств для применения для лечения злокачественного новообразования.

Соединения по изобретению также могут применяться в комбинации с лучевой терапией для лечения злокачественного новообразования.

Следующие получения и примеры иллюстрируют изобретение, но никоим образом его не ограничивают.

Получение 1. Гидрохлорид (4а8,К)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро1Н-пиразино [1,2-а]хинолин-8-карбоновой кислоты.

Стадия А. 6-Метокси-2-хинолинкарбальдегид.

Оксид селена порциями добавляли к раствору 6-метокси-2-метилхинолина (42 г) в 400 мл смеси диоксан/Н₂О (5%) и затем всю реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение ночи. Смесь оставляли охладиться, металл удаляли путем фильтрации и концентрировали насухо. Полученное темно-коричневое твердое вещество очищали путем хроматографии на силикагеле (гептан/АсОЕ1 80/20), получая указанный в заглавии продукт в виде белого твердого вещества.

Стадия В. 2-{[(6-Метокси-2-хинолил)метил]амино}этанол.

9,5 мл 3-аминопропанола добавляли к суспензии соединения, полученного на стадии А (28 г) в 200 мл Е1ОН, и всю реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником, используя аппарат Дина-Старка в течение ночи. После этого реакционную смесь концентрировали насухо и ресуспендировали в объеме 200 мл Е1ОН при 0°С; затем порциями добавляли 14 г ЫаВН₄. После этого всю реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение ночи. После этого реакционную смесь концентрировали насухо, гидролизовали с Н₂О и экстрагировали с помощью СН₂С1₂. При осуществлении высушивания над Мд8О₄ и концентрирования насухо получали масло, которое постепенно кристаллизовалось. Затем кристаллы растирали в порошок в простом диизопропиловом эфире, фильтровали и высушивали, получая указанный в заглавии продукт в виде бежевых кристаллов.

Стадия С. 2-{ [(6-Метокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-хинолил)метил]амино}этанол.

169 г никеля Ренея порциями добавляли к раствору соединения, полученного на стадии В (33 г) в смеси 50/50 МеОН/КОН 1М (1,2 л). После этого всю реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем металл удаляли путем фильтрации и фильтрат концентрировали насухо. После этого остаток ресуспендировали в СН2С12, гидролизовали с Н2О и затем несколько раз экстрагировали с помощью СН₂С1₂. После этого экстракты объединяли, высушивали над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали насухо. Полученные кристаллы растирали в порошок в простом диизопропиловом эфире, фильтровали и высушивали, получая указанное в заглавии соединение в виде белых кристаллов.

Стадия Ό. (4а8,К.)-8-Метокси-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин.

Р₂О₅ (18 г) добавляли к суспензии соединения, полученного на стадии С (10 г) в 200 мл о-ксилола. После этого всю реакционную смесь нагревали при 150°С в течение ночи. Смесь оставляли охладиться, концентрировали насухо и затем охлажденной медленно гидролизовали с помощью Н2О, после этого медленно добавляли 5 н. ЫаОН без нагревания и всю реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. После этого реакционную смесь несколько раз экстрагировали с помощью СН₂С1₂, высушивали над Мд8О₄ и концентрировали насухо, получая коричневое масло, которое соответствует указанному в заглавии продукту и которое использовали непосредственно на следующей стадии без очистки.

- 7 014672

Стадия Е. (4а8,К)-3-Бензил-8-метокси-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин.

Соединение, полученное на стадии Ό (7 г), растворяли в 100 мл ДМФА, затем последовательно добавляли 8,85 г К₂СО₃, 4,2 мл бензилбромида и 100 мг ΝαΙ и всю реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. Концентрировали насухо и остаток ресуспендировали в АсОЕ!. Органическую фазу промывали с помощью Н₂О, затем насыщенным раствором Ь1С1 и затем насыщенным раствором №С1. Органическую фазу высушивали над Мд8О₄ и концентрировали насухо. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (гептан/АсОЕ! 95/5), получая указанный в заглавии продукт в виде кремообразного белого твердого вещества.

Стадия Е. (4а8,К)-3-Бензил-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-ил трифторметансульфонат.

Раствор 1М ВВг₃/СН₂С1₂ добавляли к раствору соединения, полученного на стадии Е (5 г) в 100 мл СН₂С1₂, при 0°С и после этого всю реакционную смесь перемешивали, при этом температура постепенно возвращалась до температуры окружающей среды. Температуру и перемешивание поддерживали в течение ночи. Затем смесь возвращали до 0°С и медленно добавляли 50 мл МеОН и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. После этого реакционную смесь концентрировали насухо и несколько раз ресуспендировали с простым диизопропиловым эфиром. После этого полученные бежевые кристаллы отфильтровывали и высушивали. Затем кристаллы растворяли в 100 мл СН2С12 и 11,6 мл Εΐ₃Ν, после этого по каплям добавляли трифлатный донор (8,84 г) и всю реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Гидролизовали с помощью Н₂О и затем два раза экстрагировали с помощью СН₂С1₂. Органические экстракты объединяли, высушивали над Мд8О₄ и концентрировали насухо. После этого остаток очищали путем хроматографии на колонке диоксида кремния (гептан/АсОЕ! 9/1), получая указанный в заглавии продукт в виде кремообразных белых кристаллов.

Стадия С. Метил (4а8,К)-3-бензил-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8карбоксилат.

Соединение, полученное на стадии Е (3,6 г), растворяли в 100 мл ДМСО/МеОН (3/2) смеси и затем последовательно добавляли 2,6 мл Εΐ₃Ν, 0,19г Рб(ОАс)₂ и 0,935 г лиганда бррГ. Смесь дегазировали в атмосфере аргона в течение 20 мин, затем через нее барботировали угарный газ в течение 30 мин и после этого смесь насыщали угарным газом в течение 15 мин. После этого всю реакционную смесь герметично запечатывали и нагревали при 65°С в течение 3 ч. Смеси позволяли охладиться и угарный газ удаляли с помощью аргона. После этого реакционную смесь гидролизовали с помощью Н2О и экстрагировали с помощью АсОЕТ Органические экстракты объединяли, высушивали над Мд8О₄ и концентрировали насухо. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, получая указанный в заглавии продукт в виде масла, которое кристаллизовалось.

Стадия Н. Метил (4а8,К)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоксилат.

0,64 г 10% Рб/С и затем 2,4 г NН₄СООН последовательно добавляли к раствору соединения, полученного на стадии С (3,2 г) в 100 мл смеси ТГФ/МеОН (50/50), и всю реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 4 ч. После этого реакционную смесь охлаждали и фильтровали, фильтрат концентрировали насухо. Полученное твердое вещество ресуспендировали в простом диизопропиловом эфире, растирали в порошок, фильтровали и концентрировали насухо, получая указанный в заглавии продукт в виде белого твердого вещества.

Стадия I. Метил (4а8,К)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоксилат.

Соединение, полученное на стадии Н (7 г), растворяли в 100 мл ДМФА, затем последовательно добавляли 8,85 г К₂СО₃, 4,2 мл 4-хлор-2'-(хлорметил)-1,1'-бифенил и 100 мг NаI и всю реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. Концентрировали насухо и после этого остаток ресуспендировали в АсОЕ! и промывали с помощью Н₂О, насыщенного раствора Ь1С1 и затем насыщенного раствора №С1. Органическую фазу высушивали над Мд8О₄ и концентрировали насухо. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (гептан/АсОЕ! 95/5), получая указанный в заглавии продукт в виде кремообразного белого твердого вещества.

Стадия 1. Гидрохлорид (4а8,К)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоновой кислоты.

мл 6 н. НС1 добавляли к раствору 0,5 г соединения, полученного на стадии I в 9 мл диоксана. После этого всю реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 4 ч и затем концентрировали насухо. Полученное твердое вещество растирали в порошок в простом диизопропиловом эфире, фильтровали и высушивали, получая указанное в заглавии соединение в виде бело-голубого твердого вещества.

Получение 2. (4а8,К)-3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоновая кислота.

Методику осуществляли, как описано в получении 1, заменяя 4-хлор-2'-(хлорметил)-1,1'-бифенил на стадии I на 4-хлор-3'-(хлорметил)-1,1'-бифенил.

Получение 3. Гидрохлорид (4а8,К)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоновой кислоты.

- 8 014672

Методику осуществляли, как описано в получении 1, заменяя 4-хлор-2'-(хлорметил)-1,1'-бифенил на стадии I на 4-хлор-4'-(хлорметил)-1,1'-бифенил.

Получение 4. Гидрохлорид (4а8,В)-3-([1,1'-бифенил]-2-илметил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-карбоновой кислоты.

Методику осуществляли, как описано в получении 1, заменяя 4-хлор-2'-(хлорметил)-1,1'-бифенил на стадии I на 2-(хлорметил)-1,1'-бифенил.

Получение 5. Гидрохлорид (4а8,В)-3-(2-бензилбензил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-карбоновой кислоты.

Методику осуществляли, как описано в получении 1, заменяя 4-хлор-2'-(хлорметил)-1,1'-бифенил на стадии I на 1-бензил-2-(хлорметил)бензол.

Получение 6. Гидрохлорид (4а8,К)-3-[2-(2-фенилэтил)бензил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоновой кислоты.

Методику осуществляли, как описано в получении 1, заменяя 4-хлор-2'-(хлорметил)-1,1'-бифенил на стадии I на 1-(хлорметил)-2-(2-фенилэтил)бензол.

Получение 7. Гидрохлорид (4а8,К)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро1Н-пиразино [1,2-а]хинолин-7-карбоновой кислоты.

Методику осуществляли, как описано в получении 1, заменяя 6-метокси-2-метилхинолин на стадии А на 5-метокси-2-метилхинолин.

Получение 8. Гидрохлорид (4а8,К)-3-([1,1'-бифенил]-2-илметил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино[1,2-а]хинолин-7-карбоновой кислоты.

Методику осуществляли, как описано в получении 1, заменяя 6-метокси-2-метилхинолин на стадии А на 5-метокси-2-метилхинолин и заменяя 4-хлор-2'-(хлорметил)-1,1'-бифенил на стадии I на 2(хлорметил)-1,1'-бифенил.

Получение 9. Гидрохлорид 2-([1,1'-бифенил]-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол-8карбоновой кислоты.

Стадия А. Этил 5-метокси-1Н-индол-2-карбоксилат.

14,5 мл тионилхлорида по каплям добавляли с помощью капельной воронки к суспензии 20 г 5метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты в 100 мл абсолютного этанола при 0°С. Смеси позволяли постепенно возвратиться до температуры окружающей среды после завершения добавления, затем нагревали при щадящей флегме в течение 4 ч. После этого реакционную смесь концентрировали и полученное твердое вещество растирали в порошок в простом диизопропиловом эфире, фильтровали и высушивали. Указанный в заглавии продукт получали в виде темно-коричневого твердого вещества.

Стадия В. Этил 1-(цианометил)-5-метокси-1Н-индол-2-карбоксилат.

20,8 г соединения, полученного на стадии А, растворенного в 150 мл безводного ДМФА, по каплям добавляли с помощью капельной воронки к суспензии 5,7 г ЫаН (60%) в 100 мл безводного ДМФА, смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре окружающей среды и затем добавляли 12 мл хлорацетонитрила и всю реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. После этого реакционную смесь концентрировали насухо, ресуспендировали в ΛοΘΕΐ. гидролизовали с Н₂О, и затем два раза экстрагировали с помощью ΛοΘΕΐ. После этого органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного раствора ЫС1 и затем насыщенного раствора ЫаС1, высушивали над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали насухо. После этого твердое вещество очищали путем хроматографии на силикагеле (гептан/АсОЕ1 95/5), получая указанный в заглавии продукт в виде желтоватого твердого вещества.

Стадия С. 8-Метокси-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол.

мл коммерческого 1М раствора гидрида алюминия в ТГФ по каплям добавляли с помощью капельной воронки к 7,35 г раствора соединения, полученного на стадии В в 150 мл безводного ТГФ при 0°С. Смеси позволяли постепенно возвратиться до температуры окружающей среды и затем нагревали при щадящей флегме в течение 3 ч. Смеси позволяли охладиться и затем возвращали до 0°С и медленно гидролизовали с помощью насыщенного раствора сегнетовой соли. После этого реакционную смесь экстрагировали с помощью АеОЕ1. Органические экстракты объединяли, промывали с помощью насыщенного раствора ЫаС1, высушивали над Мд8О₄ и концентрировали насухо. Получали 5,7 г коричневого масла, которое соответствует указанному в заглавии продукту.

Стадия Ό. 2-([1,1'-Бифенил]-2-илметил)-8-метокси-1,2,3,4-тетрагидропиразино [1,2-а] индол.

Методику осуществляли, как описано на стадии I получения 1, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное на стадии С, и, заменяя 4-хлор-2'-(хлорметил)-1,1'-бифенил на 2(хлорметил)-1,1'-бифенил. Указанный в заглавии продукт получали в виде желтоватого твердого вещества.

Стадия Е. 2-([1,1'-Бифенил]-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол-8-ил трифторметансульфонат.

Методику осуществляли, как описано на стадии Б получения 1. Указанный в заглавии продукт получали в виде желто-оранжевого твердого вещества.

Стадия Б. Метил 2-([1,1'-бифенил]-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол-8

- 9 014672 карбоксилат.

Методику осуществляли, как описано на стадии С получения 1. Указанный в заглавии продукт получали в виде желтоватого твердого вещества.

Стадия С. Гидрохлорид 2-([1,1'-бифенил]-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол-8карбоновой кислоты.

Методику осуществляли, как описано на стадии 1 получения 1. Указанный в заглавии продукт получали в виде желтоватого твердого вещества.

Получение 10. Гидрохлорид 2-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2а]индол-8-карбоновой кислоты.

Методику осуществляли, как описано в получении 9, заменяя 2-(хлорметил)-1,1'-бифенил на стадии Ό на 4-хлор-2'-(хлорметил)-1,1'-бифенил.

Получение 11. Гидрохлорид (10а8,В)-2-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4,10,10агексагидропиразино [1,2-а]индол-8-карбоновой кислоты.

Стадия А. Метил 2-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол-8карбоксилат.

Методику осуществляли, как описано в получении 9 стадии А-Е, заменяя 2-(хлорметил)-1,1'бифенил на стадии Ό на 4-хлор-2'-(хлорметил)-1,1'-бифенил.

Стадия В. Метил (10а8,В)-2-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4,10,10а-гексагидропиразино [1,2-а]индол-8-карбоксилат.

0,158 г Ν;·ιΒΗ₃,ί.'Ν добавляли при температуре окружающей среды к раствору 0,2 г соединения, полученного на стадии А в 5 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч. Смесь гидролизовали с помощью насыщенного раствора №1НСО₃ и затем экстрагировали с помощью ΛοΘΕΐ. Органические фазы объединяли и затем промывали с помощью насыщенного раствора №С1, после этого высушивали над Мд8О₄, фильтровали и упаривали насухо. После этого указанное в заглавии соединение очищали путем хроматографии на силикагеле.

Стадия С. Гидрохлорид (10а8,В)-2-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4,10,10агексагидропиразино[1,2-а]индол-8-карбоновой кислоты.

Методику осуществляли, как описано на стадии 1 получения 1, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное на стадии В.

Получение 12. Гидрохлорид (4а8)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро1Н-пиразино [1,2-а]хинолин-8-карбоновой кислоты.

Стадия А. (4а8)-8-Метокси-3-[(28)-2-метокси-2-фенилэтаноил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино[1,2-а]хинолин.

В начале 36,5 мл тионилхлорида добавляли к раствору 4,94 г 8-метоксифенилуксусной кислоты в 100 мл СН₂С1₂. Реакционную смесь нагревали при 40°С в течение половины суток и затем позволяли охладиться до температуры окружающей среды. Упаривали насухо, получая масло. Затем полученное масло в 120 мл СН₂С1₂ добавляли к раствору 6,18 г соединения, полученного на стадии Ό получения 1 в 120 мл СН₂С1₂ и 240 мл 1 н. №1ОН. Всю реакционную смесь интенсивно перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Две фазы разделяли и один раз экстрагировали с помощью СН₂С1₂. После промывания насыщенным раствором №С1 и высушивания над Мд8О₄, концентрировали насухо. Смесь очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/АсОЕ1 80/20), получая смесь двух диастереоизомеров в виде масла.

После этого диастереоизомеры разделяли с помощью оптической препаративной жидкостной хроматографии на СЫга1рак АО, используя Е1ОН в качестве растворителя и элюента.

Стадия В. (4а8)-8-Метокси-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин.

9,6 г КО1Ви добавляли к раствору 3,91 г соединения, полученного на стадии А в 150 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение половины суток и затем в течение ночи. ТГФ удаляли путем упаривания и затем реакционную смесь гидролизовали с Н₂О и экстрагировали с помощью АсОЕГ После промывания насыщенным раствором №1С1 и затем высушивания над Мд8О₄, концентрировали насухо. Смесь очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле (СН₃С1₃/МсОНАН₄ОН (95/5/0,5)), получая указанный в заглавии продукт в виде масла.

Стадия С. Гидрохлорид (4а8)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоновой кислоты.

Методику осуществляли, как описано на стадиях Е-1 получения 1, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное на стадии В.

Получение 13. Гидрохлорид (4аК)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоновой кислоты.

Методику осуществляли, как описано в получении 12, на стадии А, используя другой полученный диастереоизомер.

Получение 14. Гидрохлорид (4аК)-3-([1,1'-бифенил]-2-илметил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоновой кислоты.

Методику осуществляли, как описано в получении 12, заменяя 4-хлор-2'-(хлорметил)-1,1'-бифенил

- 10 014672 на стадии I получения 1 на 2-(хлорметил)-1,1'-бифенил.

Получение 15. Гидрохлорид (4аК)-3-([1,1'-бифенил]-2-илметил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-карбоновой кислоты.

Методику осуществляли, как описано в получении 13, заменяя 4-хлор-2'-(хлорметил)-1,1'-бифенил на стадии I получения 1 на 2-(хлорметил)-1,1'-бифенил.

Получение 16. Гидрохлорид (4а8,В)-3-([1,1'-бифенил]-2-илсульфонил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-карбоновой кислоты.

Стадия А. 3-([1,1'-Бифенил]-2-илсульфонил)-8-метокси-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин.

Методику осуществляли, как описано на стадии Е получения 1, заменяя бензил бромид на [1,1'бифенил]-2-сульфонил хлорид.

Стадия В. Гидрохлорид 3-([1,1'-бифенил]-2-илсульфонил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-карбоновой кислоты.

Методику осуществляли, как описано на стадиях Е, С и 1 получения 1, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное на стадии А.

Получение 17. 3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4,4а,5,6,7-октагидропиразино[1,2а][1]бензазепин-9-карбоновая кислота.

Стадия А. 6-Метокси-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталенон О-метил-оксим.

28,93 г №ьНРО₄. 2Н₂О и 27,15 г МеОИН₂-НС1 добавляли к раствору 28,64 г 6-метокси-3,4-дигидро1(2Н)-нафталенона в 500 мл метанола. После этого реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. После концентрирования остаток ресуспендировали в СН₂С1₂/Н₂О смеси и органическую фазу промывали водой, высушивали над сульфатом магния и концентрировали, получая ожидаемый продукт.

Стадия В. Ы-(6-Метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-О-метилгидроксиламин.

17.2 мл комплекса ВН3-пиридин добавляли к раствору 10 г соединения, полученного на стадии А в 100 мл этанола. После доведения температуры реакционной смеси до 0°С по каплям добавляли 200 мл

2,5 н. НС1 раствор в течение 3 ч. Смесь возвращали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч, затем по каплям добавляли насыщенный раствор №1НСО₃ при 0°С до достижения значения рН 5. Водную фазу экстрагировали с помощью СН₂С1₂ и затем органическую фазу высушивали над сульфатом магния, концентрировали и очищали путем хроматографии на колонке диоксида кремния (гептан/АсОЕ1), получая ожидаемый продукт.

Стадия С. 7-Метокси-2-винил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин.

145 ммоль бромвинилмагния в 145 мл ТГФ добавляли к раствору 10 г вышеуказанного соединения в 100 мл ТГФ. Добавление осуществляли при 0°С в течение 40 мин и затем реакционную смесь возвращали до температуры окружающей среды. После перемешивания в течение 1 ч смесь гидролизовали водой по каплях при 0°С и затем водную фазу экстрагировали с помощью СН₂С1₂. Органические фазы объединяли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (гептан/АсОЕ1), получая ожидаемый продукт.

Стадия Ό. трет-Бутил 7-метокси-2-винил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-карбоксилат.

2,45 г Вос₂О и 1,55 г К₂СО₃ добавляли к раствору 1,52 г соединения со стадии С в 15 мл ТГФ. Реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 16 ч. После разведения в смеси АсОЕ1/Н₂О водную фазу экстрагировали с помощью АсОЕ1 и затем органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным раствором №1СТ высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (гептан/АсОЕ1), получая ожидаемый продукт.

Стадия Е. Метил 7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-2-карбоксилат.

мл 2,5 н. раствора №ОН в метаноле добавляли к раствору 1 г вышеуказанного соединения в 50 мл СН2С12. Всю реакционную смесь охлаждали до -78°С и продували потоком озона. После появления характерного синего цвета реакционную смесь гидролизовали и экстрагировали с помощью АсОЕР Органические фазы объединяли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток растворяли в 4 н. растворе НС1 в диоксане. После нейтрализации водную фазу экстрагировали с помощью СН₂С1₂ и органические фазы объединяли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (СН2С12/МеОН), получая ожидаемый продукт.

Стадия Е. Метил 1-({[(бензилокси)карбонил]амино}ацетил)-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1бензазепин-2-карбоксилат.

14.2 г РС1₅ порциями добавляли при 0°С к раствору 14,3 г [(бензилокси)карбонил]аминоуксусной кислоты в 300 мл ТГФ. После этого всю реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси по каплям добавляли раствор 10 г соединения со стадии Е в 100 мл ТГФ и 50 мл пиридина при 0°С в течение 2 ч. После этого смесь доводили до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 16 ч. Полученную гетерогенную смесь гидролизовали по каплям при

- 11 014672

0°С и затем экстрагировали с помощью ΑοΟΕί. Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного раствора ΝαΗί.Ό₃ и насыщенного раствора ЫаС1, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (гептан/АсОЕ!), получая ожидаемый продукт.

Стадия О. 9-Метокси-2,3,4а,5,6,7-гексагидропиразино[1,2-а][1]бензазепин-1,4-дион.

г 10% Р6/С и 4,1 г ΝΗ₄ΟΟΟΗ последовательно добавляли к раствору 10 г соединения, полученного на стадии Е в 400 мл смеси ТГФ/МеОН (1/3). Всю реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 10 ч. После этого реакционную смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали насухо. Полученное твердое вещество ресуспендировали в простом диизопропиловом эфире, растирали в порошок, фильтровали и концентрировали насухо, получая ожидаемое соединение.

Стадия Н. 3-Бензил-9-метокси-2,3,4а,5,6,7-гексагидропиразино[1,2-а][1]бензазепин-1,4-дион.

г соединения со стадии О в 450 мл ДМФА при 0°С по каплям добавляли в течение 2 ч к гетерогенному раствору 1,6 г 60% ΝαΗ в 50 мл ДМФА. После возвращения до температуры окружающей среды добавляли 4 мл бензилбромида в течение 30 мин и затем реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. После концентрирования остаток ресуспендировали при 0°С в смеси АЮЕ1 и насыщенного раствора ΝαΗί.Ό₃. Водную фазу экстрагировали с помощью АЮЕ1 и затем органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного раствора Ь1С1, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (гептан/ΑсΟΕΐ), получая ожидаемое соединение.

Стадия I. 3-Бензил-9-метокси-1,2,3,4,4а,5,6,7-октагидропиразино[1,2-а][1]бензазепин.

2,27 г ΝαΒΗ.·ι порциями добавляли при 0°С к раствору 7 г соединения со стадии Н в 150 мл ТГФ. После этого реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. После этого по каплям добавляли 11,4 мл комплекса ΒΕ₃·Εΐ₂Ο при 0°С в течение 1 ч. После возвращения до температуры окружающей среды реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 16 ч и по каплям добавляли 50 мл 5 н. раствора НС1 при 0°С. После этого реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 1 ч, после этого гидролизовали с 50 мл 5 н. ΝαΟΗ до достижения значения рН 5. Водную фазу экстрагировали с помощью АЮЕ! и затем органические фазы объединяли и промывали с помощью насыщенного раствора NаΗСΟ₃, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (гептан/ΑсΟΕΐ), получая ожидаемый продукт.

Стадия 1. 3-Бензил-1,2,3,4,4а,5,6,7-октагидропиразино[1,2-а][1]бензазепин-9-ил трифторметансульфонат.

Методику осуществляли, как описано на стадии Е получения 1.

Стадия К. Метил 3-бензил-1,2,3,4,4а,5,6,7-октагидропиразино[1,2-а][1]бензазепин-9-карбоксилат. Методику осуществляли, как описано на стадии О получения 1.

Стадия Ь. Метил 1,2,3,4,4а,5,6,7-октагидропиразино[1,2-а][1]бензазепин-9-карбоксилат гидрохлорид.

300 мг палладиевого катализатора добавляли к раствору 1,5 г вышеуказанного соединения в 35 мл 1 н. раствора НС1 в метаноле. После этого гетерогенный раствор гидрировали в течение 48 ч под давлением 2 бар. Реакционную смесь фильтровали и промывали метанолом, получая указанное в заглавии соединение в виде гидрохлорида.

Стадия М. Метил 3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4,4а,5,6,7-октагидропиразино[1,2а][1]бензазепин-9-карбоксилат.

Методику осуществляли, как описано на стадии I получения 1.

Стадия Ν. 3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4,4а,5,6,7-октагидропиразино[1,2а][1]бензазепин-9-карбоновая кислота.

387 мг ЬЮН добавляли к раствору 850 мг соединения со стадии М в 15 мл смеси диоксан/Н₂О (4/1). После этого всю реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч и концентрировали насухо. После разведения в 0,5 н. НС1 водную фазу экстрагировали с помощью АЮЕ!. После этого органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного раствора NаΗСΟ₃ и насыщенного раствора ЫаС1, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали.

Полученное твердое вещество лиофилизовали в смеси АСЫ/Н₂О, получая указанное в заглавии соединение.

Получение 18. (10аа)-2-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4,10,10а-гексагидропиразино[1,2а]индол-8-карбоновая кислота (а=К или 8).

Соединение получали путем разделения рацемической смеси, полученной в получении 11 на СЫга1рак ΑΌ, используя метанол, ацетонитрил и диэтиламин в качестве элюентов.

Время удерживания: 8,7 мин.

Получение 19. (10ав)-2-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4,10,10а-гексагидропиразино[1,2а]индол-8-карбоновая кислота (β=8 или К).

Соединение получали путем разделения рацемической смеси, полученной в получении 11 на

- 12 014672

СЫта1рак ΑΌ, используя метанол, ацетонитрил и диэтиламин в качестве элюентов.

Время удерживания: 9,6 мин.

Получение 20. 6-(трет-Бутоксикарбонил)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6гексагидро-1Н-пиразино [1,2-а]хиноксалин-8-карбоновая кислота.

Стадия А. 4-[(Бензилокси)карбонил]-1-(2-нитрофенил)-2-пиперазинкарбоновая кислота.

19,5 мл 2,5 н. раствора ΝαΟΗ и затем раствор 2,07 г сульфата меди в 40 мл воды добавляли к раствору 5 г дигидрохлорида 2-пиперазинкарбоновой кислоты в 20 мл воды. Полученный синий раствор охлаждали до 5°С и затем добавляли все вместе 2,5 г Ν;·ι₂ί.Ό₃. после этого по каплям раствор 3,85 мл бензилхлорформиата в 20 мл диоксана. После возвращения до температуры окружающей среды реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч. Осадок удаляли путем фильтрации, получая 4[(бензилокси)карбонил]-2-пиперазинкарбоновую кислоту, хелатированную медью. Это последнее соединение растворяли в 375 мл воды и затем добавляли 4,5 г ΕΌΤΑ. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч и затем концентрировали насухо. Остаток ресуспендировали в 75 мл ДМСО. После этого добавляли 3,43 г 2-фтор-нитробензола и 15 мл Εΐ₃Ν и затем реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 48 ч. После возвращения до температуры окружающей среды раствор доводили до рН 3, используя 5 н. НС1, затем разводили в 250 мл воды и экстрагировали с помощью АсОЕ1. Органические фазы промывали водой, высушивали над сульфатом магния, концентрировали и очищали путем хроматографии на колонке диоксида кремния (СН₂С1₂/МеОН), получая ожидаемый продукт.

Стадия В. Бензил 5-оксо-1,2,4,4а,5,6-гексагидро-3Н-пиразино[1,2-а]хиноксалин-3-карбоксилат.

г железного порошка порциями добавляли к раствору 5,7 г соединения со стадии А в 100 мл уксусной кислоты. Смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч и затем после возвращения до температуры окружающей среды добавляли 50 мл 1 н. НС1. Раствор экстрагировали с помощью дихлорметана и органические фазы объединяли, высушивали над сульфатом магния и затем концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (гептан/АсОЕ1), получая ожидаемый продукт.

Стадия С. Бензил 8-бром-5-оксо-1,2,4,4а,5,6-гексагидро-3Н-пиразино[1,2-а]хиноксалин-3карбоксилат.

При 0°С в течение 25 мин раствор 2,55 г Ν-бромсукцинимида в 30 мл ДМФА добавляли к раствору 4,4 г соединения со стадии В в 40 мл ДМФА. Оранжевый раствор перемешивали при такой же температуре в течение 1,5 ч и затем разводили в смеси Н₂О/АсОЕ1 (1/1). Водную фазу экстрагировали с помощью АсОЕ1 и затем органические фазы объединяли и промывали водой и после этого насыщенным раствором Ь1С1, после этого высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (гептан/АсОЕ1), получая ожидаемый продукт.

Стадия Ό. Бензил 8-бром-1,2,4,4а,5,6-гексагидро-3Н-пиразино[1,2-а]хиноксалин-3-карбоксилат.

Методику осуществляли, как описано на стадии I получения 17, используя соединение, полученное на предыдущей стадии.

Стадия Е. 3-Бензил 6-трет-бутил 8-бром-4а,5-дигидро-1Н-пиразино[1,2-а]хиноксалин-3,6(2Н,4Н)дикарбоксилат.

Методику осуществляли, как описано на стадии Ό получения 17, используя соединение, полученное на предыдущей стадии.

Стадия Е. 3-Бензил 6-трет-бутил 8-метил 4а,5-дигидро-1Н-пиразино[1,2-а]хиноксалин-3,6,8(2Н,4Н)трикарбоксилат.

Методику осуществляли, как описано на стадии С получения 1, используя соединение, полученное на предыдущей стадии.

Стадия С. 6-трет-Бутил 8-метил 1,2,3,4,4а,5-гексагидро-6Н-пиразино[1,2-а]хиноксалин-6,8дикарбоксилат.

0,22 г 10% Рй/С и затем 144 мг МН₄СООН последовательно добавляли к раствору 1,1 г соединения, полученного на стадии Е в 40 мл смеси ТГФ/МеОН (1/1). Всю реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 4 ч. После этого реакционную смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали насухо. Полученное твердое вещество ресуспендировали в простом диизопропиловом эфире, растирали в порошок, фильтровали и концентрировали насухо, получая указанное в заглавии соединение.

Стадия Н. 6-трет-Бутил 8-метил 3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4,4а, 5-гексагидро-6Нпиразино[1,2-а]хиноксалин-6,8-дикарбоксилат.

Методику осуществляли, как описано на стадии I получения 1, используя соединение, полученное на предыдущей стадии.

Стадия I. 6-(трет-Бутоксикарбонил)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро1Н-пиразино[1,2-а]хиноксалин-8-карбоновая кислота.

Методику осуществляли, как описано на стадии Ν получения 17, используя соединение, полученное на предыдущей стадии.

Получение 21. 6-(трет-Бутоксикарбонил)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-5-оксо-2,3,4,4а,5,6гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хиноксалин-8-карбоновая кислота.

Указанное в заглавии соединение получали при осуществлении тех же стадий, что и описанные в получении 20, но с двумя отличиями, а именно стадию Ό пропускали, тогда как на стадии Е добавление

- 13 014672

Вос группы осуществляли в присутствии Н№| (и не К₂СО₃) в ДМФА (и не ТГФ).

Получение 22. 1-Бром-2-(бромметил)-4,4-диметил-1-циклогексен.

Стадия А. 4,4-Диметилциклогексанон.

г 5% Ρά/С порциями добавляли к раствору 4,4-диметил-2-циклогексен-1-она (0,0805 моль,

10,6 мл) в 110 мл АсОЕ!, затем всю реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды при атмосферном давлении водорода. Палладий удаляли путем фильтрации и концентрировали насухо. Полученное масло кристаллизовалось постепенно. Таким образом получали указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества.

Стадия В. 2-Бром-5,5-диметил-1-циклогексен-1-карбальдегид.

20,1 мл трибромида фосфора по каплям добавляли к смеси 110 мл СН₂С1₂ и 18,7 мл ДМФА, выдерживали при 0°С на ледяной бане. Всю реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. После этого реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли 10,5 г соединения со стадии А, растворенного в 90 мл СН₂С1₂. После этого всю реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, постепенно возвращая до температуры окружающей среды, после этого вливали в смесь лед/насыщенный раствор NаНСО₃. После этого перемешивали в течение 1 ч и экстрагировали с помощью ЕьО. Затем органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного раствора №С1, высушивали над сульфатом магния и затем концентрировали насухо. После этого остаток очищали на колонке диоксида кремния (гептан АсОЕ! градиент от 0 до 5% АсОЕ!). Указанное в заглавии соединение получали в виде бесцветного масла.

Стадия С. (2-Бром-5,5-диметил-1-циклогексен-1-ил)метанол.

3,23 г борогидрида натрия порциями добавляли к раствору 12,48 г соединения со стадии В при 0°С в 120 мл метанола. Всю реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч, постепенно возвращая до температуры окружающей среды. После этого реакционную смесь охлаждали до 0°С, затем гидролизовали и экстрагировали с помощью СН2С12. После этого органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного раствора №С1, высушивали над сульфатом магния и в завершение концентрировали насухо. Указанное в заглавии соединение получали в виде бесцветного масла, которое очищали путем хроматографии на силикагеле (гептан/АсОЕ!).

Стадия Ό. 1-Бром-2-(бромметил)-4,4-диметил-1-циклогексен.

3,96 г соединения со стадии С растворяли в 70 мл Е!₂О, всю реакционную смесь выдерживали при 0°С. После этого к ней по каплям добавляли 1,7 мл трибромида фосфора. Всю реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч 30 мин. После этого реакционную смесь гидролизовали, после этого экстрагировали с помощью ЕьО. После этого органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного раствора NаНСО₃ и затем насыщенного раствора №С1, высушивали над сульфатом магния и в завершение концентрировали насухо. Указанное в заглавии соединение получали в виде бесцветного масла, которое очищали путем хроматографии на силикагеле (гептан/АсОЕ!).

Получение 23. Гидрохлорид (4аР)-3-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогексен-1-ил]метил}2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоновой кислоты.

Стадия А. Метил (4аР)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоксилат.

Методику осуществляли, как описано на стадиях А и В получения 12, выбирая другой диастереоизомер. Полученное соединение затем подвергали такой же обработке, что и описана на стадиях Е, Е, С и Н получения 1.

Стадия В. Метил (4аР)-3-[(2-бром-5,5-диметил-1-циклогексен-1-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоксилат.

0,98 мл Γ!₃Ν, 0,1 г NаI и 1,06 г соединения из получения 22 последовательно добавляли к раствору 0,76 г соединения со стадии А в 20 мл ДМФА. После этого всю реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды, реакционную смесь гидролизовали и затем экстрагировали с помощью АсОЕ!. Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного раствора Ь1С1 и затем насыщенного раствора №С1, и затем высушивали над сульфатом магния и концентрировали насухо. Затем полученное твердое вещество ресуспендировали в простом диизопропиловом эфире, растирали в порошок и после этого фильтровали. Указанное в заглавии соединение получали в виде белого твердого вещества, которое является достаточно чистым для использования на следующей стадии.

Стадия С. Метил (4аР)-3-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогексен-1-ил]метил}-2,3,4,4а,5,6гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а] хинолин-8-карбоксилат.

0,14 г РбС1₂(Рй₃)₂, и затем 0,697 г 4-хлорфенилбороновой кислоты и 2,4 мл 2М водного раствора №₂СО₃, последовательно добавляли к суспензии 1,33 г соединения со стадии В в смеси ЭМЕ/ШО/ЕЮН (15 мл/6 мл/4 мл). Всю реакционную смесь дегазировали в атмосфере аргона в течение 15 мин и затем нагревали при 80°С в течение 16 ч. После этого реакционную смесь фильтровали при температуре окружающей среды. Затем фильтрат гидролизовали и экстрагировали с помощью СН2С12. Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного раствора №1С1 и затем высушивали над сульфатом магния и концентрировали насухо. После этого полученное зеленое масло очищали путем хроматографии на силикагеле (гептан/АсОЕ!: 95/5), получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердо

- 14 014672 го вещества.

Стадия Ό. Гидрохлорид (4аК)-3-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогексен-1-ил]метил}2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоновой кислоты.

Суспензию 0,910 г соединения со стадии С в смеси диоксан/6 н. НС1 (10 мл/15 мл) нагревали при 70°С в течение 20 ч. После этого смеси позволяли возвратиться до температуры окружающей среды. Полученный осадок отфильтровывали и затем промывали с помощью простого диизопропилового эфира и высушивали. Указанное в заглавии соединение получали в виде светло-зеленого твердого вещества.

Получение 24. (10ав)-2-{[2-(4-Хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогексен-1-ил]метил}-1,2,3,4,10,10агексагидропиразино[1,2-а]индол-8-карбоновая кислота (β=8 или К).

Стадия А. 2-{[2-(4-Хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогексен-1-ил]метил}-8-метокси-1,2,3,4тетрагидропиразино [1,2-а] индол.

Соединение, полученное на стадии С получения 9, подвергали методикам, описанным на стадиях В и С получения 23.

Стадия В. Метил 2-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогексен-1-ил]метил}-1,2,3,4тетрагидропиразино[1,2-а]индол-8-карбоксилат.

Соединение со стадии А подвергали методикам, описанным на стадиях Е и Е получения 9.

Стадия С. Гидрохлорид 2-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогексен-1-ил]метил}-1,2,3,4,10,10агексагидропиразино [1,2-а]индол-8-карбоновой кислоты.

Соединение с предыдущей стадии подвергали методикам, описанным на стадиях В и С получения 11.

Стадия Ό. (10ав)-2-{[2-(4-Хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогексен-1-ил] метил }-1,2,3,4,10,10агексагидропиразино[1,2-а]индол-8-карбоновая кислота (β=8 или К).

Соединение получали путем разделения смеси энантиомеров, полученной на стадии С.

Получение 25. Трифторацетат (4аК)-3-{[4-(4-хлорфенил)-3-пиридил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро1Н-пиразино [1,2-а]хинолин-8-карбоновой кислоты.

Стадия А. (4-Бром-3-пиридил)метанол.

0,2 г борогидрида натрия порциями добавляли к раствору 1 г 4-бромникотинальдегида в 50 мл МеОН при 0°С. После этого всю реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч, постепенно возвращая до температуры окружающей среды. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, затем гидролизовали с помощью насыщенного раствора ΝΗ.·|Ο и экстрагировали с помощью СН₂С1₂.

После этого органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного раствора №С1, высушивали над сульфатом магния и затем концентрировали насухо. Указанное в заглавии соединение получали в виде светло-коричневого геля, который использовали на следующей стадии.

Стадия В. [4-(4-Хлорфенил)-3-пиридил]метанол

0,335 г Ρά(ΡΗ₃)₄, 0,453 г 4-хлорфенилбороновой кислоты и затем 2,9 мл 2М водного раствора №ьС0₃ последовательно добавляли к суспензии 0,545 г соединения со стадии А в смеси ЭМЕ/ЕЮН (7,5 мл/3 мл). Всю реакционную смесь дегазировали в атмосфере аргона в течение 15 мин и затем нагревали при 80°С в течение 18 ч. После этого реакционную смесь фильтровали при температуре окружающей среды. Затем фильтрат гидролизовали и экстрагировали с помощью СН₂С1₂. Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного раствора Ναί,Ί и затем высушивали над сульфатом магния и концентрировали насухо. Полученное твердое вещество в завершение очищали путем хроматографии на силикагеле (СН2С12/МеОН), получая указанное в заглавии соединение.

Стадия С. 3-(Хлорметил)-4-(4-хлорфенил)пиридин.

Раствор 0,590 мл тионилхлорида (0,008 моль) в 5 мл СН₂С1₂ по каплям добавляли к раствору 0,176 г соединения со стадии В в 5 мл СН2С12 при 0°С. Всю реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, постепенно возвращая до температуры окружающей среды. После этого реакционную смесь концентрировали насухо. Полученное твердое вещество промывали с помощью гептана и высушивали. Указанное в заглавии соединение получали в виде светло-бежевого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии.

Стадия Ό. Метил (4аК)-3-{[4-(4-хлорфенил)-3-пиридил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоксилат.

Методику осуществляли, как описано на стадии В получения 23, подвергая реакции соединение со стадии А получения 23 с соединением с предыдущей стадии С.

Стадия Е. Трифторацетат (4аК)-3-{[4-(4-хлорфенил)-3-пиридил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоновой кислоты.

Предыдущее соединение подвергали методике со стадии Ν получения 17. Получали некристаллическое соединение, которое очищали путем хроматографии с обращенной фазой (С-18) (градиент Н₂О, СН₃С^ 0,1% ТФУ). После лиофилизации указанный в заглавии продукт получали в виде соли ТФУ.

Получение 26. Трифторацетат (4аК)-3-{[2-(4-хлорфенил)-3-пиридил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоновой кислоты.

Методику осуществляли, как описано в получении 25, заменяя 4-бромникотинальдегид на 2-бром

- 15 014672 никотинальдегид.

Получение 27. Трифторацетат (4аК)-3-{[3-(4-хлорфенил)-2-пиридил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро1Н-пиразино [1,2-а]хинолин-8-карбоновой кислоты.

Методику осуществляли, как описано в получении 25, заменяя 4-бромникотинальдегид на 3-бром2-пиридинкарбальдегид.

Получение 28. Трифторацетат (4аК)-3-{[3-(4-хлорфенил)-4-пиридил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро1Н-пиразино [1,2-а]хинолин-8-карбоновой кислоты.

Методику осуществляли, как описано в получении 25, заменяя 4-бромникотинальдегид на 3-бромизоникотинальдегид.

Получение 29. (4аК)-3 -[(4-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоновая кислота.

Стадия А. Метил 4-нитро-4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-карбоксилат.

Это соединение получали, используя метод сочетания, описанный на стадии В получения 25, заменяя (4-бром-3-пиридил)метанол на метил 2-бром-5-нитробензоат. Ожидаемый продукт получали после стадии очистки через силикагель (петролейный эфир/АсОЕ1) в виде желтого твердого вещества.

Стадия В. 4-Нитро-4'-хлор-[1,1'-бифен-2-ил]метанол.

0,617 г борогидрида натрия порциями добавляли к раствору 2,38 г соединения со стадии А в 20 мл МеОН при 0°С. Всю реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч, постепенно возвращая до температуры окружающей среды, и затем нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 24 ч. После этого реакционную смесь охлаждали до 0°С, гидролизовали с помощью насыщенного раствора ΝΠ-ιί.Ί и экстрагировали с помощью СН₂С1₂. После этого органические фазы объединяли и промывали с помощью насыщенного раствора №С1, высушивали над сульфатом магния и затем концентрировали насухо. После очистки на силикагеле (петролейный эфир/АсОЕ1), ожидаемое соединение получали в виде желтого твердого вещества.

Стадия С. 4-Амино-4'-хлор-[1,1'-бифен-2-ил]метанол.

3,8 г хлорида олова (8иС1₂) порциями добавляли к раствору 0,890 г соединения со стадии В в смеси ТГФ (15 мл)/МеОН (20 мл). Всю реакционную смесь перемешивали постепенно в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч. После этого реакционную смесь концентрировали насухо, ресуспендировали в СН₂С1₂, охлаждали до 0°С, после этого гидролизовали с помощью 5 н. раствора №ЮН и экстрагировали с помощью СН2С12. После этого органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного раствора №С1, высушивали над сульфатом магния и затем концентрировали насухо. Ожидаемое соединение получали в виде желтого твердого вещества и использовали на следующей стадии.

Стадия Ό. 4-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-4'-хлор-2-(гидроксиметил)-1,1'-бифенил.

0,71 г Вос₂О добавляли к раствору 0,76 г соединения со стадии С в 25 мл этанола. Всю реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч, постепенно доводя температуру до 35°С. После этого реакционную смесь концентрировали насухо, ресуспендировали в Е1₂О, затем гидролизовали и экстрагировали с помощью Е1₂О. После этого органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного раствора №С1, высушивали над сульфатом магния и затем концентрировали насухо. После очистки на силикагеле (петролейный эфир/АсОЕ1) указанное в заглавии соединение получали в виде бежевого твердого вещества.

Стадия Е. 4-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-4'-хлор-2-(хлорметил)-1,1'-бифенил.

0,532 мл ЕΐзN и 0,22 мл мезилхлорида (0,00284 моль) последовательно добавляли к раствору 0,634 г соединения со стадии Ό в 15 мл ТГФ при 0°С. После этого всю реакционную смесь перемешивали в течение 96 ч, постепенно возвращая до температуры окружающей среды. После этого реакционную смесь концентрировали насухо. После очистки на силикагеле (петролейный эфир/АсОЕ1) ожидаемое соединение получали в виде желтого масла, которое кристаллизовалось.

Стадия Е. Метил (4аК)-3-({4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил}метил)2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоксилат.

Методику осуществляли, как описано на стадии В получения 23, подвергая реакции соединение со стадии А получения 23 с соединением с предыдущей стадии Е.

Стадия С. (4аК)-3-[(4-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а, 5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоновая кислота.

Предыдущее соединение подвергали методике со стадии Ν получения 17.

Получение 30. (4аК)-3-[(4-{[(трет-Бутоксикарбонил)амино]метил}-4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоновая кислота.

Стадия А. Метил 4-метокси-4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-карбоксилат.

Это соединение получали, используя метод сочетания, описанный на стадии В получения 25, заменяя (4-бром-3-пиридил)метанол на метил 2-бром-5-метоксибензоат. Ожидаемый продукт получали в виде твердого вещества после стадии очистки через силикагель (гептан/АсОЕ1).

Стадия В. Метил 4'-хлор-4-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-карбоксилат.

1М раствор ВВг₃ в 42 мл СН₂С1₂ медленно добавляли к раствору 1,6 г соединения со стадии А в 20 мл СН2С12 при -78°С. Всю реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч

- 16 014672 мин. Затем добавляли смесь Н₂О/МеОН (40 мл/10 мл). Всю реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин все еще при -78°С, и затем экстрагировали с помощью СН₂С1₂. После этого органические фазы объединяли и высушивали над сульфатом магния, после этого концентрировали насухо. Получали коричневую пену, которую использовали на следующей стадии.

Стадия С. Метил 4'-хлор-4-трифторметансульфонил-[1,1'-бифенил]-2-карбоксилат.

мл Εΐ₃Ν (0,029 моль) и 3,1 г Ы-фенил-бис-(трифторметансульфонамида) последовательно добавляли к раствору 1,5 г соединения со стадии В в 20 мл СН2С12 при 0°С. После этого всю реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч, постепенно возвращая до температуры окружающей среды. После этого реакционную смесь концентрировали насухо, ресуспендировали в ΛοΘΕί и промывали последовательно 1 н. раствором НС1, насыщенным раствором NаНСΟ₃ и насыщенным раствором №С1, затем высушивали над сульфатом магния. После очистки на силикагеле (гептан/АсОЕ1) ожидаемое соединение получали в виде бесцветного масла.

Стадия Ό. Метил 4'-хлор-4-циано-[1,1'-бифенил]-2-карбоксилат.

0,44 г Рб₂(бЬа)₃, 0,066 г άρρί и 0,422 г Ζπ(ί.’Ν)_; последовательно добавляли к раствору 1,2 г соединения со стадии С в 50 мл ДМФА. После этого всю реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, постепенно доводя температуру до 90°С. После этого реакционную смесь концентрировали, ресуспендировали в АсОЕ1 и промывали последовательно насыщенным раствором ЫС1 и насыщенным раствором №С1, после этого высушивали над сульфатом магния. После очистки на силикагеле (гептан/АсОЕ1) ожидаемое соединение получали в виде бесцветного масла, которое кристаллизовалось постепенно.

Стадия Е. Метил 4-аминометил-4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-карбоксилат.

1,68 г Νίί.Ί₂ и 1,47 г борогидрида натрия порциями добавляли к суспензии 3,52 г соединения со стадии Ό в 40 мл МеОН при 0°С. После этого всю реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч, постепенно возвращая до температуры окружающей среды. После этого реакционную смесь фильтровали и фильтрат разводили АсОЕ1, затем гидролизовали. После этого органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного раствора №С1, высушивали над сульфатом магния и затем концентрировали. Указанное в заглавии соединение получали в виде белой пены, которую использовали на следующей стадии.

Стадия Е. Метил 4-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}-4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-карбоксилат.

2,82 г Вос₂О добавляли к раствору 3,02 г соединения со стадии Е в 60 мл СН₂С1₂. После этого всю реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 ч. После этого реакционную смесь концентрировали насухо. После очистки на силикагеле (петролейный эфир/АсОЕ1), указанное в заглавии соединение получали в виде белого твердого вещества.

Стадия С. 4-{[(трет-Бутоксикарбонил)амино]метил}-4'-хлор-2-(гидроксиметил)-1,1'-бифенил.

2,4 М раствор БАН в ТГФ по каплям добавляли к раствору 1,6 г соединения со стадии Е при 0°С в 60 мл ТГФ. Всю реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. После этого реакционную смесь гидролизовали с помощью насыщенного раствора сегнетовой соли при температуре окружающей среды в течение 1 ч 30 мин. После этого ее экстрагировали с помощью АсОЕ1. Затем органические экстракты объединяли, промывали с помощью насыщенного раствора Ναί,Ί и высушивали над сульфатом магния, затем концентрировали насухо. После очистки на силикагеле (петролейный эфир/АсОЕ1), указанное в заглавии соединение получали в виде полупрозрачного масла.

Стадия Н. 4-{[(трет-Бутоксикарбонил)амино]метил}-4'-хлор-2-(хлорметил)-1,1'-бифенил.

1,26 мл Е1^ (0,00896 моль) и 0,52 мл мезилхлорида (0,00672 моль) последовательно добавляли к раствору 1,56 г соединения со стадии С в 50 мл ТГФ при 0°С. После этого всю реакционную смесь перемешивали в течение 96 ч, постепенно возвращая до температуры окружающей среды. После этого реакционную смесь концентрировали насухо. После очистки на силикагеле (петролейный эфир/АсОЕ1) ожидаемое соединение получали в виде масла, которое кристаллизовалось.

Стадия I. Метил (4аК)-3-[(4-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}-4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоксилат.

Методику осуществляли, как описано на стадии В получения 23, подвергая реакции соединение со стадии А получения 23 с соединением с предыдущей стадии Н. Указанное в заглавии соединение получали после стадии очистки через силикагель (гептан/АсОЕ1).

Стадия 1. (4аК)-3 -[(4-{ [(трет-Бутоксикарбонил)амино]метил}-4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоновая кислота.

Предыдущее соединение подвергали методике со стадии Ν получения 17. Ожидаемый продукт получали в виде белого твердого вещества.

Получение 31. (4аК)-3-[(3'-Фтор-4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-карбоновая кислота.

Стадия А. Метил (4аК)-3-(2-бромбензил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8карбоксилат.

Методику осуществляли, как описано на стадии В получения 23, подвергая реакции соединение со стадии А получения 23 с 1-бром-2-(бромметил)бензолом.

Стадия В. Метил (4аК)-3-[(3'-фтор-4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н- 17 014672 пиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоксилат.

Методику осуществляли, как описано на стадии В получения 25, заменяя 4-хлорфенилбороновую кислоту на 3-фтор-4-хлорфенилбороновую кислоту.

Стадия С. (4аК)-3-[(3'-Фтор-4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоновая кислота.

Предыдущее соединение подвергали методике со стадии N получения 17.

Получение 32. (4аК)-3-[(4'-Циано-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоновая кислота.

Методику осуществляли, как описано в получении 31, заменяя 3-фтор-4-хлорфенилбороновую кислоту на стадии В на 4-цианобороновую кислоту.

Получение 33. (4аК)-3-[(4'-Трифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоновая кислота.

Методику осуществляли, как описано в получении 31, заменяя 3-фтор-4-хлорфенилбороновую кислоту на стадии В на 4-трифторметилбороновую кислоту.

Получение 34. (4аК)-3-[2-(1,3-Бенздиоксол-5-ил)бензил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-карбоновая кислота.

Методику осуществляли, как описано в получении 31, заменяя 3-фтор-4-хлорфенилбороновую кислоту на стадии В на 1,3-бенздиоксол-5-илбороновую кислоту.

Получение 35. (4аК)-3-Бензгидрил-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоновая кислота.

Стадия А. Метил (4аК)-3-бензгидрил-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8карбоксилат.

Методику осуществляли, как описано на стадии В получения 23, подвергая реакции соединение со стадии А получения 23 с [бром(фенил)метил]бензолом.

Стадия В. (4аК)-3-Бензгидрил-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоновая кислота.

Предыдущее соединение подвергали методике со стадии N получения 17.

Получение 36. Трифторацетат (4а8,К)-3-{[4-(4-хлорфенил)-3-пиридил]метил}-2,3,4,4а,5,6гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоновой кислоты.

Методику осуществляли, как описано в получении 25, на стадии Ό, заменяя соединение со стадии А получения 23 с помощью энантиомерной смеси со стадии Н получения 1.

Получение 37. Трифторацетат (4а8,К)-3-{[2-(4-хлорфенил)-3-пиридил]метил}-2,3,4,4а,5,6гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоновой кислоты.

Методику осуществляли, как описано в получении 26, на стадии Ό, заменяя соединение со стадии А получения 23 на соединение со стадии Н получения 1.

Получение 38. Трифторацетат (4а8,К)-3-{[3-(4-хлорфенил)-2-пиридил]метил}-2,3,4,4а,5,6гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоновой кислоты.

Методику осуществляли, как описано в получении 27, на стадии Ό, заменяя соединение со стадии А получения 23 на соединение со стадии Н получения 1.

Получение 39. Трифторацетат (4а8,К)-3-{[3-(4-хлорфенил)-4-пиридил]метил}-2,3,4,4а,5,6гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоновой кислоты.

Методику осуществляли, как описано в получении 28, на стадии Ό, заменяя соединение со стадии А получения 23 на соединение со стадии Н получения 1.

Получение 40. Трифторацетат (4а8,К)-3-[(2-(4-пиридил)-3-пиридил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоновой кислоты.

Методику осуществляли, как описано в получении 25, используя 2-бром-никотинальдегид на стадии А, 4-пиридилбороновую кислоту на стадии В, и на стадии Ό, используя смесь энантиомеров со стадии Н получения 1 в виде трициклического синтона.

Получение 41. Трифторацетат (4а8,К)-3-[(2-(6-хлорпирид-3-ил)-3-пиридил)метил]-2,3,4,4а,5,6гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоновой кислоты.

Методику осуществляли, как описано в получении 25, используя 2-бром-никотинальдегид на стадии А, 6-хлор-3-пиридилбороновую кислоту на стадии В, и на стадии Ό, используя смесь энантиомеров со стадии Н получения 1 в виде трициклического синтона.

Получение 42. Трифторацетат (4а8,К)-3-[(2-(6-гидроксипирид-3-ил)-3-пиридил)метил]-2,3,4,4а,5,6гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоновой кислоты.

Методику осуществляли, как описано в получении 25, используя 2-бром-никотинальдегид на стадии А, 6-гидрокси-3-пиридилбороновую кислоту на стадии В, и на стадии Ό, используя смесь энантиомеров со стадии Н получения 1 в виде трициклического синтона.

Получение 43. Трифторацетат 2-{[2-(4-хлорфенил)-3-пиридил]метил}-1,2,3,4тетрагидропиразино[1,2-а]индол-8-карбоновой кислоты.

Методику осуществляли, как описано в получении 25, используя 2-бром-никотинальдегид на стадии А, 4-хлорфенилбороновую кислоту на стадии В, и на стадии Ό, используя соединение со стадии Б

- 18 014672 получения э в виде трициклического синтона.

Получение 44. Трифторацетат 2-{[2-(6-хлорпирид-3-ил)-3-пиридил]метил}-1,2,3,4тетрагидропиразино[1,2-а]индол-8-карбоновой кислоты.

Методику осуществляли, как описано в получении 25, используя 2-бром-никотинальдегид на стадии А, 6-хлор-3-пиридилбороновую кислоту на стадии В, и на стадии Ό, используя соединение со стадии Р получения 9 в виде трициклического синтона.

Получение 45. (4а8,К)-3-[(4'-трет-Бутил-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-карбоновая кислота.

Методику осуществляли, как описано в получении 31, заменяя 3-фтор-4-хлорфенилбороновую кислоту на стадии В на 4-трет-бутил-фенилбороновую кислоту, и на стадии С, используя смесь метил (4а8,К)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоксилат (стадия Н получения 1) вместо метил (4аК)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоксилата (стадия А получения 23).

Получение 46. (4а8,К)-3-[2-(4-Хлорбензил)бензил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-карбоновая кислота.

Методику осуществляли, как описано в получении 1, на стадии I, заменяя 4-хлор-2'-(хлорметил)1,1'-бифенил на 1-хлор-2-(4-хлорбензил)бензол.

Получение 47. 3-(2-Феноксибензил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8карбоновая кислота.

Стадия А. Метил 3-(2-феноксибензил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8карбоксилат.

Соединение со стадии Н получения 1 подвергали восстановительному аминированию путем его реакции с 2-феноксибензальдегидом в присутствии NаΒН(ΟΑс)з. После этого реакционную смесь подвергали реакции с уксусной кислотой и затем экстрагировали с помощью СН₂С1₂.

Стадия В. 3-(2-Феноксибензил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоновая кислота.

Методику осуществляли, как описано на стадии 1 получения 1.

Пример 1. №({(4а8,К)-3-[(4'-Хлор-[1,Г-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3 -(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3 нитробензолсульфонамид бистрифторацетат.

Стадия А. №({(4а8,К)-3-[(4'-Хлор-[1,Г-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид.

2,05 мл ΌΙΕΑ и затем 1,5 г 4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)3-нитробензолсульфонамида и затем 0,783 г ЕЭС и 0,5 г ΌΜΑΡ добавляли при температуре окружающей среды к раствору 1,26 г соединения, полученного в получении 1 в 50 мл смеси СН₂С1₂/ТГФ (1/1). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 дней. Упаривали насухо и затем полученный остаток ресуспендировали в насыщенном растворе ΝΉ₄Ο и два раза экстрагировали с помощью СН₂С1₂. Органическую фазу промывали с помощью насыщенного раствора №1С1 и затем высушивали над Мд8О₄, фильтровали и упаривали насухо. Полученное масло очищали путем флэшхроматографии на силикагеле (СН₂С1₂/МеОН/NН₄ΟН 84/16/1,6) и затем лиофилизировали, получая указанный в заглавии продукт в виде желтого твердого вещества.

Элементный микроанализ:

%н %Ν %8

Рассчитано

62,95

5,64

10,01

7,64

Обнаружено

63,20

5,62

9,78

7,22

Стадия В. №({(4а8,К)-3-[(4'-Хлор-[1,Г-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид бистрифторацетат.

Соединение, полученное на стадии А (0,3 г), растворяли в 10 мл СН₂С1₂ при 0°С и затем по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (56 мкл). После этого всю реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин и затем концентрировали насухо. Затем полученное твердое вещество ресуспендировали в Н₂О и ΟΒ^Ν по каплям добавляли до полного растворения реакционной смеси, которую затем лиофилизировали при низкой температуре в течение 24 ч. Получали хлопковое волокнообразное желтое твердое вещество, которое соответствует указанному в заглавии продукту.

Пример 2. №({(4а8,К)-3-[(4'-Хлор-[1,Г-бифенил}-3-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-3-нитро-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино}бензолсульфонамид гидро хлорид.

Стадия А. №({(4а8,К)-3-[(4'-Хлор-[1,Г-бифенил]-3-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-3-нитро-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино}бензолсульфонамид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение из получения 1

- 19 014672 на соединение из получения 2 и заменяя 4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид на 3-нитро-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино}бензолсульфонамид.

Стадия В. Ы-({(4а8,К)-3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-3-нитро-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино}бензолсульфонамид гидрохлорид.

Соединение, полученное на стадии А (0,3 г), растворяли в 10 мл СН2С12 при 0°С и затем по каплям добавляли раствор соляной кислоты в ЕтО (2М) (375 мкл). После этого всю реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин и затем концентрировали насухо. Затем полученное твердое вещество ресуспендировали в Н₂О и СН₃СЫ по каплям добавляли до полного растворения реакционной смеси, которую после этого лиофилизировали при низкой температуре в течение 24 ч.

Пример 3. Ы-({(4а8,К)-3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-3-нитро-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино}бензолсульфонамид гидрохлорид.

Стадия А. Ы-({(4а8,К)-3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-3-нитро-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино}бензолсульфонамид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение из получения 1 на соединение из получения 3 и заменяя 4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид на 3-нитро-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино}бензолсульфонамид.

Стадия В. Ы-({(4а8,К)-3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-3-нитро-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино}бензолсульфонамид гидрохлорид.

Методику осуществляли, как описано на стадии В примера 2.

Пример 4. Ν-{ [(4а8,К)-3-([1,1'-Бифенил]-2-илметил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил]карбонил}-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид бис-(гидрохлорид).

Стадия А. Ν-{ [(4а8,К)-3-([1,1'-Бифенил]-2-илметил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил]карбонил}-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение из получения 1 на соединение из получения 4.

Элементный микроанализ:

%Н %Ν %8

Рассчитано

Обнаружено

65,65

65,24

6,01

5,94

10,44

10,24

7,97

7,89

Стадия В. №{[(4а8,К)-3-([1,Г-Бифенил]-2-илметил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а)хинолин-8-ил]карбонил}-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид бис-(гидрохлорид).

Методику осуществляли, как описано на стадии В примера 2.

Элементный микроанализ:

%С %Н

Рассчитано 59,21 5,69

Обнаружено 58,54 5,92 %Ν

9,42

9,06 %8

7,19

6,50

Пример 5. Ν-{ [(4а8,К)-3-(2-Бензилбензил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8ил]карбонил}-3-нитро-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино}бензолсульфонамид гидрохлорид.

Стадия А. Ν-{ [(4а8,К)-3-(2-Бензилбензил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8ил]карбонил}-3-нитро-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино}бензолсульфонамид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение из получения 1 на соединение из получения 5 и заменяя 4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид на 3-нитро-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино}бензолсульфонамид.

Стадия В. Ν-{ [(4а8,К)-3-(2-Бензилбензил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8ил]карбонил}-3-нитро-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино}бензолсульфонамид гидрохлорид.

Методику осуществляли, как описано на стадии В примера 2.

Пример 6. 3-Нитро-Х-({(4а8,К)-3-[2-(2-фенилэтил)бензил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино}бензолсульфонамид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение из получения 1 на соединение из получения 6 и заменяя 4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид на 3-нитро-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино}бензолсульфонамид.

- 20 014672

Элементный микроанализ:

%С %Ν %8

Рассчитано 66,21

5,69

9,19

8,42

Обнаружено 65,98

5,93

8,89

8,08

Пример 7. №({(4а8,К)-3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-3-нитро-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино}бензолсульфонамид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя 4-({(1К)-3-(диметиламино)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид на 3-нитро-4-{ [2(фенилсульфанил)этил]амино}бензолсульфонамид.

Элементный микроанализ:

% С %Н % N %8

Рассчитано 62,53 4,98 9,11

Обнаружено 62,53 5,12 8,70

8,35

8,12

Пример 8. №({(4а8,К)-3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-3-нитро-4-[(2-феноксиэтил)амино]бензолсульфонамид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя 4-({(1К)-3-(диметиламино)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид на 3-нитро-4-[(2феноксиэтил)амино]бензолсульфонамид.

Элементный микроанализ:

%С %Н %Ν %8

Рассчитано

Обнаружено

63,86

63,82

5,09

5,23

4,26

3,82

Пример 9. Ν-{ [(4а8,К)-3-([1,1'-Бифенил]-2-илметил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил]карбонил}-3-нитро-4-[(3-фенилпропил)амино]бензолсульфонамид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение, полученное в получении 1, на соединение, полученное в получении 4, и заменяя 4-({(1К)-3-(диметиламино)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид на 3 -нитро-4-[(3 -фенилпропил)амино]бензолсульфонамид.

Элементный микроанализ:

%Н %Ν %8

Рассчитано 68,79

Обнаружено 68,15

5,77

5,85

4,48

3,63

Пример 10. 4-[(2-Анилиноэтил)амино]-№{[(4а8,К)-3-([1,1'-бифенил]-2-илметил)-2,3,4,4а,5,6гексагидро-1Н-пиразино [1,2-а]хинолин-8-ил]карбонил}-3-нитробензолсульфонамид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение, полученное в получении 1, на соединение, полученное в получении 4, и заменяя 4-({(1К)-3-(диметиламино)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид на 4-[(2-анилиноэтил)амино]-3нитробензолсульфонамид.

Элементный микроанализ:

% С % Η % N %8

Рассчитано 67,02 5,62

Обнаружено 65,93 5,80

11,72 4,47

11,61 3,72

Пример 11. №{[(4а8,К)-3-([1,1'-Бифенил]-2-илметил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил]карбонил}-4-{[3-(диметиламино)пропил]-[2-(фенилсульфанил)этил]амино}-3нитробензолсульфонамид гидрохлорид.

Стадия А. Ν-{ [(4а8,К)-3-([1,1'-Бифенил]-2-илметил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил]карбонил}-4-{[3-(диметиламино)пропил][2-(фенилсульфанил)этил]амино}-3нитробензолсульфонамид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение, полученное в получении 1, на соединение, полученное в получении 4, и заменяя 4-({(1К)-3-(диметиламино)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид на 4-{ [3-(диметиламино)пропил][2-(фенилсульфанил)этил] амино }-3 -нитробензолсульфонамид.

Стадия В. №{[(4а8,Ю-3-([1,1'-Бифенил]-2-илметил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил]карбонил}-4-{[3-(диметиламино)пропил][2-(фенилсульфанил)этил]амино}-3нитробензолсульфонамид гидрохлорид.

Методику осуществляли, как описано на стадии В примера 2.

- 21 014672

Элементный микроанализ:

%Н

6,08

5,99 %8

7,66

7,47 % С

Рассчитано 64,55

Обнаружено 64,67

Пример 12. №({(4а8,К)-3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-{ [3 -(диметиламино)пропил] амино }-3нитробензолсульфонамид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя 4-({(1К)-3-(диметиламино)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид на 4-{[3-(диметиламино)пропил]амино }-3-нитробензолсульфонамид.

Элементный микроанализ:

%С

61,96

62,36 % Н

5,76

6,08 %> N

11,72

11,50 %8

4,47

4,94

Рассчитано

Обнаружено

Пример 13. №({(4а8,К)-3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)бензолсульфонамид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя 4-({(1К)-3-(диметиламино)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид на бензолсульфонамид.

Элементный микроанализ:

%Н

5,29

5,22 %Ν

7,34

7,19 %8

5,60

5,48 %с

Рассчитано 67,18

Обнаружено 66,74

Пример 14. 4-{[(2-Аминоэтил)(2-фенилэтил)амино]метил}-№({(4а8,К)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)бензолсульфонамид трис(трифторацетат).

Стадия А. 4-{[(2-Аминоэтил)(2-фенилэтил)амино]метил}-№({(4а8,К)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)бензолсульфонамид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя 4-({(1К)-3-(диметиламино)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид на 4-{ [(2-аминоэтил)(2фенилэтил)амино]метил}бензолсульфонамид.

Стадия В. 4-{[(2-Аминоэтил)(2-фенилэтил)амино]метил}-№({(4а8,К)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)бензолсульфонамид трис(трифторацетат).

Методику осуществляли, как описано на стадии В примера 1.

Элементный микроанализ:

%н %Ν

Рассчитано 53,97

Обнаружено 53,22

4,53

4,78

6,42

6,20 %8

2,94

2,46

Пример 15. №({(4а8,К)-3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-7-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение, полученное в получении 1, на соединение, полученное в получении 7.

Элементный микроанализ:

%С %Н %Ν

Рассчитано 62,95 5,64 10,01 7,64

Обнаружено 62,07 5,60 9,47 7,34

Пример 16. №{[(4а8,К.)-3-([1,1'-Бифенил]-2-илметил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-7-ил]карбонил}-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение, полученное в получении 1, на соединение, полученное в получении 8.

Теоретическое т/ζ: 805,3206.

Измеренное т/ζ: 805,3207.

Пример 17. №{[2-([1,1'-Бифенил]-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол-8ил]карбонил}-4-({(1К)-3 -(диметиламино)- 1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид бис-(гидрохлорид).

Стадия А. №{[2-([1,1'-Бифенил]-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол-8ил]карбонил}-4-({(1К)-3 -(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3

- 22 014672 нитробензолсульфонамид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение, полученное в получении 1, на соединение, полученное в получении 9.

Стадия В. №{[2-([1,1'-Бифенил]-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол-8ил]карбонил}-4-({(1К)-3 -(диметиламино)- 1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид бис-(гидрохлорид).

Методику осуществляли, как описано на стадии В примера 2.

Пример 18. №({2-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол-8ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид бис-(гидрохлорид).

Стадия А. №({2-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол-8ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение, полученное в получении 1, на соединение, полученное в получении 10.

Стадия В. №({2-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол-8ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид бис-(гидрохлорид).

Методику осуществляли, как описано на стадии В примера 2.

Пример 19. №({(10а8,К)-2-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4,10,10а-гексагидропиразино[1,2-а]индол-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение, полученное в получении 1, на соединение, полученное в получении 11. Элементный микроанализ:

%С %Н

Рассчитано 57,49 5,27

Обнаружено 57,31 5,47 %Ν

9,35

9,06 %3

7,14

6,95

Пример 20. №({(4аК)-3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид бис-(гидрохлорид).

Стадия А. №({(4аК)-3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3 -(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3 нитробензолсульфонамид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение, полученное в получении 1, на соединение, полученное в получении 13.

Элементный микроанализ:

%С %н %Ν

Рассчитано

62,95

5,64

10,01

7,64

Обнаружено

62,30

5,59

9,66

7,40

Стадия В. №({(4аК)-3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид бис-(гидрохлорид).

Методику осуществляли, как описано на стадии В примера 2.

Элементный микроанализ:

Рассчитано 57,92 5,41

Обнаружено 58,44 5,21

9,21 7,03

9,19 6,14

Пример 21. №({(4а8)-3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид бис-(гидрохлорид).

Стадия А. №({(4а8)-3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение, полученное в получении 1, на соединение, полученное в получении 12.

Стадия В. №({(4а8)-3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид бис-(гидрохлорид).

- 23 014672

Методику осуществляли, как описано на стадии В примера 2. Элементный микроанализ:

%С %Н %Ν

Рассчитано 57,92 5,41 9,21

Обнаружено 57,58 5,29 8,75 %8

7,03

6,97

Пример 22. Ы-{[(4а8)-3-([1,1'-Бифенил]-2-илметил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил]карбонил}-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид трис(гидрохлорид).

Стадия А. Ы-{[(4а8)-3-([1,1'-Бифенил]-2-илметил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил]карбонил}-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение, полученное в получении 1, на соединение, полученное в получении 14.

Стадия В. М-{[(4аК)-3-([1,1'-Бифенил]-2-илметил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил]карбонил}-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид трис(гидрохлорид).

Методику осуществляли, как описано на стадии В примера 2.

Элементный микроанализ:

%С %Н %Ν %5

Рассчитано	59,21	5,69	9,42
Обнаружено	58,5	6,05	9,12

7,19

6,48

Пример 23. М-{[(4аК)-3-([1,1'-Бифенил]-2-илметил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хиналин-8-ил]карбонил}-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитрабензолсульфонамид бис-(гидрохлорид).

Стадия А. М-{[(4аК)-3-([1,1'-Бифенил]-2-илметил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил]карбонил}-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение, полученное в получении 1, на соединение, полученное в получении 15.

Стадия В. М-{[(4аК)-3-([1,1'-Бифенил]-2-илметил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил]карбонил}-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид бис-(гидрохлорид).

Методику осуществляли, как описано на стадии В примера 2.

Элементный микроанализ:

%С %н %Ν %8

Рассчитано

Обнаружено

58,73

58,78

9,34

9,17

7,13

7,29

Пример 24. Ы-{[(4а8,К)-3-([1,1'-Бифенил]-2-илсульфонил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил]карбонил}-3-нитро-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино}бензолсульфонамид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение из получения 1 на соединение из получения 16, и, заменяя 4-({(1К)-3-(диметиламино)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид на 3-нитро-4-{ [2(фенилсульфанил)этил]амино}бензолсульфонамид.

Элементный микроанализ:

	%С	%Н	% N
Рассчитано	59,75	4,76	8,93
Обнаружено	60,02	4,98	8,41

%8

12,27

11,81

Пример 25. Ы-({(4а8,К)-3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-{(1К)-3 -(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамид 1,1-диоксид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя 4-({(1К)-3-(диметиламино)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид на 4-{ (1К)-3 -(диметиламино)-1 [(фенилсульфанил)метил]пропил}-3,4-дигидро-2Н- 1,2,4-бензо-тиадиазин-7-сульфонамид 1,1-диоксид.

Пример 26. Ы-({(4а8,К)-3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-{(1К)-3 -(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}4Н-1,2,4-бензотиадиазин-7 -сульфонамид 1,1-диоксид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя 4-({(1К)-3-(диметиламино)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид на 4-{ (1К)-3 -(диметиламино)-1 [(фенилсульфанил)метил]пропил}-4Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамид 1,1 -диоксид.

- 24 014672

Пример 27. №({(4а8,К)-3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4,4а,5,6,7-октагидропиразино[1,2-а][1]бензазепин-9-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение из получения 1 на соединение из получения 17.

Пример 28. №({(4а8)-3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4,4а,5,6,7-октагидропиразино[1,2-а][1]бензазепин-9-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид.

Смесь энантиомеров, описанную в получении 17, разделяли на колонке. Указанное в заглавии соединение получали путем обработки выбранного энантиомера согласно методике со стадии А примера 1.

Пример 29. №({(4аК)-3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4,4а,5,6,7-октагидропиразино[1,2-а][1]бензазепин-9-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3 -нитробензолсульфонамид.

Методику осуществляли, как описано в примере 28, используя другой энантиомер.

Пример 30. №({(4а8,К)-3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4,4а,5,6,7-октагидропиразино[1,2-а][1]бензазепин-9-ил}карбонил)-4-({(1К)-3 -(4-морфолинил)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение из получения 1 на соединение из получения 17, и, заменяя 4-({(1К)-3-(диметиламино)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид на 4-({ (1 К)-3 -(4-морфолинил)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид.

Пример 31. №({3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4,4а,5,6,7-октагидропиразино[1,2а][1]бензазепин-9-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(4-морфолинил)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)3- [(трифторметил)сульфонил] бензолсульфонамид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение из получения 1 на соединение из получения 17, и, заменяя 4-({(1К)-3-(диметиламино)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид на 4-({ (1К)-3 -(4-морфолинил)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-[(трифторметил)сульфонил]бензолсульфонамид.

Пример 32. №({(10аа)-2-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4,10,10а-гексагидропиразино[1,2-а]индол-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид бис-гидрохлорид (а=К или 8).

Указанное в заглавии соединение получали согласно единение из получения 1 на соединение из получения 18.

Элементный микроанализ:

методике со стадии А примера 1, заменяя со%н %Ν %8

9,35

9,40

7,14

7,46

Рассчитано

Обнаружено

Пример 33. №{(10ав)-2-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4,10,10а-гексагидропиразино[1,2-а]индол-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид бис-гидрохлорид (β=8 или К).

Указанное в заглавии соединение получали согласно единение из получения 1 на соединение из получения 19.

Элементный микроанализ:

методике со стадии А примера 1, заменяя со%Ν %5

Рассчитано

57,49

57,31

9,35

9,48

7,14

7,87

Обнаружено

Пример 34. №({(10аа)-2-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4,10,10а-гексагидропиразино[1,2-а]индол-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(4-морфолинил)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид бис-гидрохлорид (а=К или 8).

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение из получения 1 на соединение из получения 18 и заменяя 4-({(1К)-3-(диметиламино)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид на 4-({ (1К)-3 -(4-морфолинил)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид.

Элементный микроанализ:

%С %Н %> N %8

Рассчитано

57,47

57,56

6,82

6,31

Пример

Обнаружено

35. №({(10аа)-2-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4,10,10а- 25 014672 гексагидропиразино [1,2-а]индол-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(4-морфолинил)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-[(трифторметил)сульфонил]бензолсульфонамид бисгидрохлорид (α=Κ или 8).

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение из получения 1 на соединение из получения 18, и заменяя 4-({(1К)-3-(диметиламино)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид на 4-({ (1К)-3 -(4-морфолинил)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-[(трифторметил)сульфонил]бензолсульфонамид.

Элементный микроанализ:

%Н %Ν

Рассчитано

4,81

Обнаружено

53,63

4,82

9,36

8,79

Пример 36. Ы-({3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил]-5-оксо-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хиноксалин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3 -(диметиламино)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение из получения 1 на соединение из получения 21. Затем осуществляли стадию снятия защиты, на которой уже выделенный остаток растворяли в 4 н. растворе НС1 в диоксане. После нейтрализации водную фазу экстрагировали с помощью СН2С12 и органические фазы объединяли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (СН2С12/МеОН), получая ожидаемый продукт.

Пример 37. Ы-({3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хиноксалин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение из получения 1 на соединение из получения 20. Затем осуществляли стадию снятия защиты, на которой уже выделенный остаток растворяли в 4 н. растворе НС1 в диоксане. После нейтрализации водную фазу экстрагировали с помощью СН2С12 и органические фазы объединяли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (СН2С12/МеОН), получая ожидаемый продукт.

Пример 38. Ы-({3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил]-6-метил-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хиноксалин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3 -(диметиламино)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид.

С атома азота в 6-м положении трициклической части соединения со стадии Н получения 20 снимали защиту, используя 4 н. раствор НС1 в диоксане. После нейтрализации экстрагирования и очистки, полученный остаток подвергали реакции алкилирования в присутствии метилйодида и К₂СО₃. После обработки с ЫОН, получали 3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-6-метил-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино[1,2-а]хиноксалин-8-карбоновую кислоту. Это соединение подвергали методике со стадии А примера 1, получая указанное в заглавии соединение.

Пример 39. Ы-[((4аК)-3-{[2-(4-Хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогексен-1-ил]метил}-2,3,4,4а,5,6гексагидро-1Н-пиразино [1,2-а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-({( 1К)-2-(диметиламино)-1[(фенилсульфанил)метил]этил}амино)-3-нитробензолсульфонамид бис-гидрохлорид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение из получения 1 на соединение из получения 23.

Элементный микроанализ:

%н %Ν %8

Рассчитано

Обнаружено

58,50

58,06

6,08

5,94

6,79

6,85

Пример 40. Ы-[((4аК)-3-{ [2-(4-Хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогексен-1-ил]метил}-2,3,4,4а,5,6гексагидро-1Н-пиразино [1,2-а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-({(1К)-3 -(4-морфолинил)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-[(трифторметил)сульфонил]бензолсульфонамид бисгидрохлорид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение из получения 1 на соединение из получения 23 и заменяя 4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид на 4-({(1К)-3-(4-морфолинил)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-[(трифторметил)сульфонил]бензолсульфонамид.

Элементный микроанализ:

%н %Ν %8

Рассчитано

54,82

5,54

Обнаружено

54,56

5,13

6,52

6,67

8,96

8,45

Пример 41. Ы-[((10ав)-2-{[2-(4-Хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогексен-1-ил]метил}-1,2,3,4,10,10а- 26 014672 гексагидропиразино[1,2-а]индол-8-ил)карбонил]-4-({(1В)-3-(4-морфолинил)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-[(трифторметил)сульфонил]бензолсульфонамид гидрохлорид (β=8 или В).

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение из получения 1 на соединение из получения 24 и заменяя [(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид на 4-({ (1В)-3 -(4-морфолинил)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-[(трифторметил)сульфонил]бензолсульфонамид.

Элементный микроанализ:

бис4-({ (1В)-3 -(диметиламино)-1%С %Н %Ν %8

Рассчитано

6,61

6,50

Обнаружено

Пример 42. №[((4аВ)-3-{ [4-(4-Хлорфенил)-3-пиридил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-({(1В)-2-(диметиламино)-1[(фенилсульфанил)метил]этил}амино)-3-нитробензолсульфонамид тригидрохлорид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение из получения 1 на соединение из получения 25.

Элементный микроанализ:

%Н %Ν

Рассчитано

Обнаружено

Пример 43. №[((4аВ)-3-{[2-(4-Хлорфенил)-3-пиридил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-({(1В)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение из получения 1 на соединение из получения 26.

Пример 44. №[((4аВ)-3-{ [3-(4-Хлорфенил)-2-пиридил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-({(1В)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение из получения 1 на соединение из получения 27.

Пример 45. №[((4аВ)-3-{ [3-(4-Хлорфенил)-4-пиридил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-({(1В)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение из получения 1 на соединение из получения 28.

Пример 46. №({(4аВ)-3-[(4-Амино-4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1В)-3-(диметиламино)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид тригидрохлорид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение из получения 1 на соединение из получения 29. Затем осуществляли стадию снятия защиты, на которой уже выделенный остаток растворяли в 4 н. растворе НС1 в диоксане. После нейтрализации водную фазу экстрагировали с помощью СН2С12 и органические фазы объединяли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (СН₂С1₂/МеОН), получая ожидаемый продукт.

Элементный микроанализ:

54,37

54,70

5,20

5,12

10,32

10,35

6,75

6,71 %С %Н %Ν %8

Рассчитано

Обнаружено 54,97 5,25 10,07 6,62

Пример 47. №[((4аВ)-3-{[4-(Аминометил)-4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил]метил}-2,3,4,4а,5,6гексагидро-1Н-пиразино [1,2-а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-({(1В)-3 -(диметиламино)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид тригидрохлорид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение из получения 1 на соединение из получения 30. Затем осуществляли стадию снятия защиты, на которой уже выделенный остаток растворяли в 4 н. растворе НС1 в диоксане. После нейтрализации водную фазу экстрагировали с помощью СН₂С1₂ и органические фазы объединяли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (СН2С12/МеОН), получая ожидаемый продукт.

- 27 014672

Элементный микроанализ:

%С %Н

Рассчитано 55,27 5,46 %Ν %5

10,03 6,56

Обнаруже

Пример 48. №[((4аК)-3-{[3'-Фтор-4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-({(1К)-3 -(диметиламино)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид бис-гидрохлорид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение из получения 1 на соединение из получения 31.

Элементный микроанализ:

%8 %Н

Рассчитано

Обнаружено

56,80

56,06

5,20

5,20

9,03

9,08

Пример 49. №[((4аК)-3-{[4'-Циано-[1,1'-бифенил]-2-ил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-({(1К)-3 -(диметиламино)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид бис-гидрохлорид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение из получения 1 на соединение из получения 32.

Элементный микроанализ:

Рассчитано 59,86 5,47 10,86 7,10

Обнаружено 59,86 5,19 10,86 6,72

Пример 50. №[((4аК)-3-{[4'-(Трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-({(1К)-3 -(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3 -нитробензолсульфонамид бис-гидрохлорид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение из получения 1 на соединение из получения 33.

Элементный микроанализ:

% С %Н % N %8

Рассчитано 57,14 5,22 8,88 6,78

Обнаружено 57,72 5,10 8,83 6,34

Пример 51. №[((4а8,К)-3-{[4'-(Трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро1Н-пиразино [1,2-а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид трифторацетат.

Методику осуществляли, как описано в примере 50, заменяя метил (4аК)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоксилат (стадия А получения 23) на смесь метил (4а8,К)-2,3,4,4а,5,6гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоксилат (стадия Н получения 1).

Пример 52. №({(4аК)-3-[2-(1,3-Бенздиоксол-5-ил)бензил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид бис-гидрохлорид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение из получения 1 на соединение из получения 34.

Элементный микроанализ:

	% С	% Н	%Ν	%8
Рассчитано	58,62	5,47	9,12	6,96
Обнаружено	58,76	5,25	9,19	6,83

Пример 53. №({(4а8,К)-3-[2-(1,3-Бенздиоксол-5-ил)бензил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино })-3нитробензолсульфонамид трифторацетат.

Методику осуществляли, как описано в примере 52, заменяя метил (4аК)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоксилат (стадия А получения 23) на смесь метил (4а8,К)-2,3,4,4а,5,6гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоксилат (стадия Н получения 1) и используя 4-{[2(фенилсульфанил)этил] амино }-3-нитробензолсульфонамид вместо 4-({ (1К)-3 -(диметиламино)-1 [(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамида.

Элементный микроанализ:

Рассчитано 55,64 4,38

Обнаружено 55,42 4,37

7,4 6,78

7,35 6,87

Пример 54. №{[(4аК)-3-Бензгидрил-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8ил]карбонил}-4-({(1К)-3 -(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение из получения 1 на соединение из получения 35.

Элементный микроанализ:

% С %>Н %Ν %8

Рассчитано 65,65 6,01

Обнаружено 64,63 5,91

10,44 7,97

10,11 7,81

Пример 55. №[((4аК)-3-{2-Бромбензил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8ил)карбонил] -4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид бис-гидрохлорид.

Соединение, полученное на стадии А получения 31, подвергали методике со стадии N получения 17. После этого полученный продукт подвергали методике со стадии А примера 1.

Элементный микроанализ:

%С %Н %Ν %5

Рассчитано

51,82

9,54

7,28

Обнаружено

51,33

Пример 56. №[((4а8,К)-3-(2-Бромбензил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8ил)карбонил] -4-([2-(фенилсульфанил)этил] амино)-3-нитробензолсульфонамид гидрохлорид.

Методику осуществляли, как описано в примере 55, заменяя метил (4аК)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоксилат (стадия А получения 23) на смесь метил (4а8,Я)-2,3,4,4а,5,6гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоксилат (стадия Н получения 1) и используя 4-{[2(фенилсульфанил)этил] амино }3-нитробензолсульфонамид вместо 4-({ (1К)-3 -(диметиламино)-1 [(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамида.

Элементный микроанализ:

%Н %8

Рассчитано

Обнаружено

4,56

4,48

9,06

8,84

8,29

8,47

Пример 57. №({(4аК)-3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(4-морфолинил)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид бис-гидрохлорид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение из получения 1 на соединение из получения 13 и заменяя 4-({(1К)-3-(диметиламино)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид на 4-({ (1К)-3 -(4-морфолинил)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид.

Элементный микроанализ:

%Н %Ν

Рассчитано

Обнаружено

8,81

8,48

Пример 58. №({(4а8,К)-3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(4-морфолинил)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид бис-гидрохлорид.

Методику осуществляли, как описано в примере 57, заменяя метил (4аК)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоксилат (стадия А получения 23) на смесь метил (4а8,Я)-2,3,4,4а,5,6гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоксилат (стадия Н получения 1).

Элементный микроанализ:

%С %н %Ν %8

Рассчитано

57,89

Обнаружено

57,38

5,22

8,81

8,80

6,57

Пример 59. №({(4аК)-3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(4-морфолинил)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3[(трифторметил)сульфонил]бензолсульфонамид бис-гидрохлорид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение из получения 1 на соединение из получения 13 и заменяя 4-({(1К)-3-(диметиламино)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид на 4-({ (1К)-3 -(4-морфолинил)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-[(трифторметил)сульфонил]бензолсульфонамид.

- 29 014672

Элементный микроанализ:

9,24

8,90

Рассчитано 54,20 4,94 6,72

Обнаружено 54,31 4,58 6,75

Пример 60. Ы-({(4а8,К)-3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(18)-3-(4-морфолинил)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид бис-гидрохлорид.

Методику осуществляли, как описано в примере 59, заменяя метил (4аК)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоксилат (стадия А получения 23) на смесь метил (4а8,Я)-2,3,4,4а,5,6гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоксилат (стадия Н получения 1) и заменяя 4-({(1К)-3-(4морфолинил)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-[(трифторметил)сульфонил]бензолсульфонамид на 4-({ (18)-3 -(4-морфолинил)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3 нитробензолсульфонамид.

Элементный микроанализ:

% С %>Н % N %8

Рассчитано

57,89

5,39

8,81

6,72

Обнаружено

9,05

Пример 61. Ы-({(4аК)-3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(4-метил-1-пиперазинил)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид бис-гидрохлорид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение из получения 1 на соединение из получения 13 и заменяя 4-({(1К)-3-(диметиламино)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид на 4-({ (1К)-3 -(4-метил-1 пиперазинил)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид.

Пример 62. Ы-({(4аК)-3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(1-пиперидил)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид бис-гидрохлорид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение из получения 1 на соединение из получения 13 и заменяя 4-({(1К)-3-(диметиламино)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид на 4-({ (1К)-3 -(1 -пиперидил)-1 [(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид.

Элементный микроанализ:

% С %Н % N %8

Рассчитано 59,27 5,61 8,82 6,73

Обнаружено 59,23 5,21 8,75 6,78

Пример 63. Ы-({(4а8,К)-3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(1-пиперидил)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид бис-гидрохлорид.

Методику осуществляли, как описано в примере 62, заменяя метил (4аК)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоксилат (стадия А получения 23) на смесь метил (4а8,Я)-2,3,4,4а,5,6гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоксилат (стадия Н получения 1).

Элементный микроанализ:

Рассчитано

Обнаружено 58,65 5,48

Пример 64. Ы-({(4а8,К)-3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(18)-3 -(1-пиперидил)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид бис-гидрохлорид.

Методику осуществляли, как описано в примере 63, заменяя [(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид на [(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид.

Элементный микроанализ:

4-({(1К)-3-(1-пиперидил)-14-({(18)-3-(1-пиперидил)-1Рассчитано

Обнаружено %н

5,61

5,39 %οΝ

8,82

8,58 %3

6,73

6,70

Пример 65. Ы-({(4аК)-3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(1-пирролидинил)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид бис-гидрохлорид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение из получения 1 на соединение из получения 13, и, заменяя 4-({(1К)-3-(диметиламино)-1

- 30 014672 [(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид на 4-({ (1К)-3 -(1 -пирролидинил)-1 [(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид.

Элементный микроанализ:

%С %Н %Ν %8

Рассчитано 58,88 5,48 8,96

Обнаружено 58,53 5,04 8,81

6.83

6,60

Пример 66. №({(4аК)-3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(3,6-дигидро-1(2Н)-пиридил)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид бис-гидрохлорид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение из получения 1 на соединение из получения 13 и заменяя 4-({(1К)-3-(диметиламино)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид на 4-({ (1К)-3 -(3,6-дигидро-1(2Н)пиридил)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3 -нитробензолсульфонамид.

Пример 67. №({(4аК)-3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(1-азепанил)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3 -нитробензолсульфонамид бис-гидрохлорид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение из получения 1 на соединение из получения 13 и заменяя 4-({(1К)-3-(диметиламино)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид на 4-({ (1К)-3 -(1 -азепанил)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид.

Элементный микроанализ:

%С %Н %Ν %8

Рассчитано 59,65 5,74 8,70

Обнаружено 60,01 5,60 8,40

6,64

6,39

Пример 68. №({(4аК)-3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-((1К,58)-3-азабицикло[3,1,0]гекс-3-ил)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид бис-гидрохлорид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение из получения 1 на соединение из получения 13 и заменяя 4-({(1К)-3-(диметиламино)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид на 4-({ (1К)-3 -((1К,5 8)-3 азабицикло [3,1,0] гекс-3 -ил)-1- [(фенилсульфанил)метил] пропил }амино)-3-нитробензолсульфонамид.

Элементный микроанализ:

%Н %Ν %8

Рассчитано

Обнаружено

59,39

59,51

5,41

5,17

8,84

8,90

6,75

6,43

Последующие примеры 69-78 получали путем сочетания трициклического соединения, описанного в получении 1, с подходящим бензолсульфонамидным соединением согласно методике, описанной на стадии А примера 1.

Пример 69. №({(4а8,К)-3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-[(4-фенилбутил)амино]-3-нитробензолсульфонамид бистрифторацетат.

Элементный микроанализ:

	% С	%Н	%Ν	%8
Рассчитано	58,24	4,73	7,58	3,47
Обнаружено	58,61	4,87	7,54	2,97

Пример 70. №({(4а8,К)-3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-{ [2-( 1 -метил-1Н-бензимидазол-2-ил)этил]амино }-3нитробензолсульфонамид тристрифторацетат.

Элементный микроанализ:

8,66

8,76

2,83

2,34

Рассчитано

Обнаружено

50,91 3,83

51,19 4,03

Пример 71. №({(4а8,К)-3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-{[2-(1Н-бензимидазол-2-ил)этил]амино }-3нитробензолсульфонамид тристрифторацетат.

Элементный микроанализ:

%н %Ν %8

Рассчитано

52,06

Обнаружено

52,1

3,85

3,9

9,24

9,1

3,02

2,38

Пример 72. Ы-({(4а8,К)-3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({2-[(4-метоксифенил)сульфанил]этил}амино)-3нитробензолсульфонамид трифторацетат.

Элементный микроанализ:

%С

54,52

53,91 %Η %₀Ν

4,31

4,51

7,22

7,15

6,62

6,32

Рассчитано

Обнаружено

Пример 73. Ы-({(4а8,К)-3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-{(1Н-бензимидазол-2-ил)метиламино }-3 нитробензолсульфонамид бистрифторацетат.

Элементный микроанализ:

%Н

3,77

3,89

9,57

10,13 %8

3,13

2,6

Рассчитано

Обнаружено

Пример 74. Ы-({(4а8,К)-3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({2-[(2-метоксифенил)сульфанил]этил}амино)-3нитробензолсульфонамид гидрохлорид.

Элементный микроанализ:

%С

58,99

59,14 %Н %Ν %8

7,68

7,45

Рассчитано

Обнаружено

Пример 75. Ы-({(4а8,К)-3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({2-[(2-пиридил)сульфанил]этил}амино)-3нитробензолсульфонамид гидрохлорид.

Элементный микроанализ:

Рассчитано %С

58,13

57,62 %Н

4,75

4,23 %Ν

10,43

9,96 %8

7,96

7,55

Обнаружено

Пример 76. Ы-({(4а8,К)-3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-{[2-(2-нитроанилино)этил]амино}-3нитробензолсульфонамид гидрохлорид.

Элементный микроанализ:

%С %н %5>

Рассчитано

3,85

4,01

Обнаружено

Пример 77. Ы-({(4а8,К)-3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-[(2-{[2-(гидроксиметил)фенил]сульфанил}этил)амино]-3нитробензолсульфонамид гидрохлорид.

Элементный микроанализ:

%С %Н %Ν

Рассчитано

4,95

4,64

8,39

8,22

Обнаружено

Пример 78. Ы-({(4а8,К)-3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(18,Я)-3-(диметиламино)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид.

Элементный микроанализ:

Рассчитано

Обнаружено %С

62,95

63,37 %Н

5,64

5,50 %Ν

10,01

10,00 %8

7,64

7,76

Последующие примеры 79-90 получали путем сочетания трициклического соединения, описанного в получении 10, с подходящим бензолсульфонамидным соединением согласно методике, описанной на стадии А примера 1.

Пример 79. Ы-({2-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол-8ил}карбонил)-4-({3 -(4-метил-1 -пиперазинил)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид тристрифторацетат.

- 32 014672

Элементный микроанализ:

%н

4,12

4,22 %Ν

7,81

7,91 %8

5,11

4,72 % С

Рассчитано 50,35

Обнаружено 50,26

Пример 80. №({2-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол-8ил}карбонил)-4-{[3-(диметиламино)-1-(2-фенилэтил)пропил]амино}-3-нитробензолсульфонамид бисгидрохлорид.

Элементный микроанализ:

%8

3,65

2.58 % С

Рассчитано 60,17

Обнаружено 59,55

Пример 81. №({2-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол-8ил}карбонил)-4-({3-((3аК,6а8)-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1К)-ил)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид бис-гидрохлорид.

Элементный микроанализ:

%н %Ν %8

5.34

5,47

8, 73

8,46

6,66

6. 3

Рассчитано 59,9

Обнаружено 59,66

Пример 82. №({2-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол-8ил}карбонил)-4-{[1 - [(фенилсульфанил)метил]-3-(1-пиперидил)пропил] амино }-3нитробензолсульфонамид бис-гидрохлорид.

Элементный микроанализ:

%С

59,00

58,95 %Н

5,27

5,4 %8

6,85

6,59

Рассчитано

Обнаружено

Пример 83. №({2-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол-8ил}карбонил)-4-{[1-[(фенилсульфанил)метил]-3 -(1-пирролидинил)пропил]амино }-3нитробензолсульфонамид бис-гидрохлорид.

Элементный микроанализ:

Рассчитано

Обнаружено

Пример 84. №({2-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол-8ил}карбонил)-4-{[3 -(диметиламино)-1-(феноксиметил)пропил]амино }-3-нитробензолсульфонамид бисгидрохлорид.

Элементный микроанализ:

% С %Н % N %8

Рассчитано 58,67 5,15 9,55 3,64

Обнаружено 58,65 4,99 9,44 3,31

Пример 85. №({2-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол-8ил}карбонил)-4-({3-(4-морфолинил)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид бис-гидрохлорид.

Элементный микроанализ:

%Н

57,6

58,45

5,05

5,03 %Ν

8,96

8,78 %8

6,83

6,61

Рассчитано

Обнаружено

Пример 86. №({2-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол-8ил}карбонил)-4-{[1-(анилинометил)-3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитробензолсульфонамид бистрифторацетат.

Следует отметить, что азот анилинометильной группы бензолсульфонамидного соединения защищали с помощью Вос-функциональной группы в момент сочетания с трициклом. Стадию снятия защиты, в которой получали указанный в заглавии продукт, осуществляли в присутствии 6 н. НС1 и диоксана.

Элементный микроанализ:

% Н

4,19

4,5 %Ν

8,71

9,55 %8

2,85

2,29 % С

Рассчитано 51,86

Обнаружено 52,17

Пример 87. №({2-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол-8- 33 014672 ил}карбонил)-4-({3-(диметиламино)- 1-[2-(2-фурил)этил]пропил}амино)-3 -нитробензолсульфонамид бисгидрохлорид.

Элементный микроанализ:

%Ν

9,68

9,66 %8

3.69

3.70 % С

Рассчитано 58,10

Обнаружено 57,85

Пример 88. №({2-[(4'-Хлор-[1,Г-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол-8ил}карбонил)-4-{[1 - [(фенилсульфанил)метил]-3 -(4-тиоморфолинил)пропил] амино }-3нитробензолсульфонамид бис-гидрохлорид.

Элементный микроанализ:

%Н

4,96

4,71 %8

10,08

10,10

Рассчитано

Обнаружено

Пример 89. №({2-[(4'-Хлор-[1,Г-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол-8ил}карбонил)-4-({3-[метокси(метил)амино]-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид гидрохлорид.

Пример 90. №({2-[(4'-Хлор-[1,Г-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол-8ил}карбонил)-4-({3 -(4,4-дифтор-1 -пиперидил)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3 нитробензолсульфонамид бис-гидрохлорид.

Элементный микроанализ:

%Н

4,87

4,65 %8

6,60

6,49

Рассчитано

Обнаружено

Пример 91. №[((4а8,К)-3-{[4-(4-Хлорфенил)-3-пиридил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино }-3нитробензолсульфонамид гидрохлорид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение из получения 1

4-({ (1К)-3 -(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино}-3-нитрона соединение из получения 36 и метил]пропил}амино)-3-нитробензол бензолсульфонамид.

Элементный микроанализ:

заменяя на %С

58,13

57,15 %Н

4.75

4,36 %Ν

10,43

10,20 %8

7,96

7,46

Рассчитано

Обнаружено

Пример 92. №[((4а8,К)-3-{[2-(4-Хлорфенил)-3-пиридил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино }-3нитробензолсульфонамид бистрифторацетат.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение из получения 1

4-({ (1К)-3 -(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино}-3-нитрона соединение из получения 37 и метил]пропил}амино)-3-нитробензол бензолсульфонамид.

Элементный микроанализ:

заменяя на %С

51,78

52,38 %н %Ν %8

6,43

6,68

Рассчитано

Обнаружено

Пример 93. №[((4а8,К)-3-{[2-(4-Хлорфенил)-3-пиридил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-({(1К)-3 -(диметиламино)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид тригидрохлорид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение из получения 1 на соединение из получения 37.

Элементный микроанализ:

%Н

5,20

5,23 %Ν

10,32

10.15 %8

6,75

5,97 % С

Рассчитано 54,37

Обнаружено 53,74

Пример 94. №[((4а8,К)-3-{[3-(4-Хлорфенил)-2-пиридил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино[1,2-а]хинолин-8-ил)карбонил]-3-нитро-4-{[2(фенилсульфанил)этил]амино}бензолсульфонамид гидрохлорид.

- 34 014672

Элементный микроанализ:

%н %Ν %8

Рассчитано

4,75

10,43

7,96

Обнаружено

4,46

10,20

7,94

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение из получения 1 на соединение из получения 38 и заменяя 4-({(1В)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензол на 4-{ [2-(фенилсульфанил)этил]амино}-3-нитробензолсульфонамид.

Пример 95. №[((4а8,В)-3-{[3-(4-Хлорфенил)-4-пиридил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино }-3нитробензолсульфонамид бис-гидрохлорид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение из получения 1 на соединение из получения 39 и заменяя 4-({(1В)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензол на 4-{ [2-(фенилсульфанил)этил]амино}-3-нитробензолсульфонамид.

Элементный микроанализ:

55,62

56,49

4,67

4,50

9,98

10,06

7,71

7,32

Рассчитано

Обнаружено

Пример 96. №[((4а8,В)-3-[(2-(4-Пиридил)-3-пиридил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-({(1В)-3 -(диметиламино)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид трисгидрохлорид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение из получения 1 на соединение из получения 40.

Элементный микроанализ:

%н %> N %8

Рассчитано

Обнаружено

53,98

53,34

5,34

5,48

6,86

5,78

Пример 97. №[(4а8,В)-3-[(2-(6-Хлор-пирид-3-ил)-3-пиридил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-карбонил]-4-({(1В)-3 -(диметиламино)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид трисгидрохлорид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение из получения 1 на соединение из получения 41.

Элементный микроанализ:

	%С	%Н
Рассчитано	53,05	5,09
Обнаружено	52,69	5,25

%Ν %8

11,78 6,74

11,59 5,99

Пример 98. №[(4а8,В)-3-[(2-(6-Гидроксипирид-3-ил)-3-пиридил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино[1,2-а]хинолин-8-карбонил]-4-({(1В)-3-(диметиламино)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид бис-гидрохлорид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение из получения 1 на соединение из получения 42.

Пример 99. №[(4а8,В)-2-{[2-(4-Хлорфенил)-3-пиридил]метил}-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2а]индол-8-карбонил]-4-({(1В)-3 -(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид бис-гидрохлорид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение из получения 1 на соединение из получения 43.

Элементный микроанализ:

%С %Н %Ν %8

Рассчитано

Обнаружено

4,91

4,85

7,03

6,71

Пример 100. Ν-|(4;·ι8.Κ.)-2-{[2-(6-Хлор-пирид-3-ил)-3-пиридил]метил}-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол-8-карбонил]-4-({(1В)-3 -(диметиламино)- 1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид бис-гидрохлорид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение из получения 1 на соединение из получения 44.

Пример 101. №[((4а8,В)-3-{[4'-Циано-[1,1'-бифенил]-2-ил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино }-3- 35 014672 нитробензолсульфонамид трифторацетат.

Методику осуществляли, как описано в примере 49, заменяя метил (4аК)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоксилат (стадия А получения 23) на смесь метил (4а8,Я)-2,3,4,4а,5,6гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоксилат (стадия Н получения 1) и заменяя 4-({(1К)-3(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензол на 4-{ [2(фенилсульфанил)этил]амино}-3-нитро-бензолсульфонамид.

Пример 102. №[((4а8,К)-3-{[4'-(Трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро1Н-пиразино [1,2-а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино }-3нитробензолсульфонамид трифторацетат.

Методику осуществляли, как описано в примере 50, заменяя метил (4аК)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоксилат (стадия А получения 23) на смесь метил (4а8,Я)-2,3,4,4а,5,6гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-карбоксилат (стадия Н получения 1) и заменяя 4-({(1К)-3(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензол на 4-{ [2(фенилсульфанил)этил] амино }-3-нитробензолсульфонамид.

Элементный микроанализ:

% С %Н %Ν %8

Рассчитано 54,91 4,15

Обнаружено 55,12 4,13

7,33 6,71

7,02 6,63

Пример 103. №[((4а8,К)-3-{[3'-(Трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро1Н-пиразино [1,2-а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино }-3нитробензолсульфонамид трифторацетат.

Методику осуществляли, как описано в примере 102, при осуществлении синтеза, заменяя 4трифторметилбороновую кислоту на 3-трифторметилфенилбороновую кислоту.

Пример 104. №[((4а8,К)-3-{[4'-(трет-Бутил)-[1,1'-бифенил]-2-ил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино }-3-нитробензолсульфонамид трифторацетат.

Соединение из получения 45 подвергали методике со стадии А примера 1, заменяя 4-({(1К)-3(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензол на 4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино }-3-нитробензолсульфонамид.

Элементный микроанализ:

%н %Ν %8

Рассчитано

Обнаружено

61,12

61,17

5,35

5,17

Пример 105. №[((4а8,К)-3-{[3',5'-Диметил-[1,1'-бифенил]-2-ил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино }-3нитробензолсульфонамид трифторацетат.

Методику осуществляли, как описано в примере 104, в получении 45, заменяя 4-третбутилфенилбороновую кислоту на 3,5-диметилфенилбороновую кислоту.

Элементный микроанализ:

%Н %Ν %8

Рассчитано 57,41

Обнаружено 57,46

4,89

4,87

Пример 106. №[((4а8,К)-3-{[2',4'-Диметокси-[1,1'-бифенил]-2-ил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино }-3нитробензолсульфонамид трифторацетат.

Методику осуществляли, как описано в примере 104, в получении 45, заменяя 4-третбутилфенилбороновую кислоту на 2,4-диметоксифенилбороновую кислоту.

Элементный микроанализ:

%С %Н %Ν %8

Рассчитано 55,43 4,72

Обнаружено 55,5 4,74

7,23 6,62

7,13 6,21

Пример 107. №[((4а8,К)-3-{[3',4'-Диметокси-[1,1'-бифенил]-2-ил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино }-3нитробензолсульфонамид трифторацетат.

Методику осуществляли, как описано в примере 104, в получении 45, заменяя 4-третбутилфенилбороновую кислоту на 3,4-диметоксифенилбороновую кислоту.

Элементный микроанализ:

- 36 014672 %8

7,06

7,66 % С

Рассчитано 58,20

Обнаружено 57,25

Пример 108. Ы-[((4а8,К)-3-{[2',3'-Диметокси-[1,1'-бифенил]-2-ил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино }-3нитробензолсульфонамид трифторацетат.

Методику осуществляли, как описано в примере 104, в получении 45, заменяя 4-третбутилфенилбороновую кислоту на 2,3-диметоксифенилбороновую кислоту.

Пример 109. Ы-[((4а8,К)-3-{[4'-Фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино }-3нитробензолсульфонамид гидрохлорид.

Методику осуществляли, как описано в примере 104, в получении 45, заменяя 4-третбутилфенилбороновую кислоту на 4-фторфенилбороновую кислоту.

Элементный микроанализ:

%н

4,99

5.18 %Ν

8,88

8,5 %8

8,13

7,48 % с

Рассчитано 60,94

Обнаружено 61,42

Пример 110. Ы-[((4а8,К)-3-{[3'-Фтор-4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино }-3нитробензолсульфонамид трифторацетат.

Методику осуществляли, как описано в примере 104, в получении 45, заменяя 4-третбутилфенилбороновую кислоту на 3-фтор-4-хлорфенилбороновую кислоту.

Пример 111. М-[((4а8,К)-3-{[3',4'-Дихлор-[1,1'-бифенил]-2-ил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино }-3нитробензолсульфонамид трифторацетат.

Методику осуществляли, как описано в примере 104, в получении 45, заменяя 4-третбутилфенилбороновую кислоту на 3,4-дихлорфенилбороновую кислоту.

Пример 112. Ы-[((4а8,К)-3-{[4'-Метил-[1,1'-бифенил]-2-ил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино }-3нитробензолсульфонамид трифторацетат.

Методику осуществляли, как описано в примере 104, в получении 45, заменяя 4-третбутилфенилбороновую кислоту на 4-метилфенилбороновую кислоту.

Элементный микроанализ:

%Ν

8,13

8,07 %С

Рассчитано 59,92

Обнаружено 58,77

Пример 113. Ы-[((4а8,К)-3-{[3'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино }-3нитробензолсульфонамид трифторацетат.

Методику осуществляли, как описано в примере 104, в получении 45, заменяя 4-третбутилфенилбороновую кислоту на 3-хлорфенилбороновую кислоту.

Элементный микроанализ:

%Η

4.91

4.92 %8

7,44

6,78 % Η

4,45

4,50 %Ν

7,94

7,81 %8

7,27

6,67 %С

Рассчитано 57,17

Обнаружено 56,37

Пример 114. Ы-[((4а8,К)-3-{[3'-Фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино }-3нитробензолсульфонамид бистрифторацетат.

Методику осуществляли, как описано в примере 104, в получении 45, заменяя 4-третбутилфенилбороновую кислоту на 3-фторфенилбороновую кислоту.

Пример 115. Ы-[((4а8,К)-3-{[3',4'-Дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино }-3нитробензолсульфонамид трифторацетат.

Методику осуществляли, как описано в примере 104, в получении 45, заменяя 4-третбутилфенилбороновую кислоту на 3,4-дифторфенилбороновую кислоту.

Элементный микроанализ:

%Ν

7,12

6,97 %8

6,52

6,29 %С

Рассчитано 53

Обнаружено 53,21

Пример 116. Ы-[((4а8',К)-3-{[3'-Хлор-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро- 37 014672

1Н-пиразино [1,2-а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино }-3нитробензолсульфонамид трифторацетат.

Методику осуществляли, как описано в примере 104, в получении 45, заменяя 4-третбутилфенилбороновую кислоту на 3-хлор-4-фторфенилбороновую кислоту.

Элементный микроанализ:

%С %Н %Ν %8

Рассчитано 53,37 4,00 7,19 6,58

Обнаружено 53,7 4,09 7,1 6,16

Пример 117. Ы-((4а8,К)-{3-[2-(2,2-Дифтор-1,3-бенздиоксол-4-ил)бензил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-3 -нитро-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино }бензолсульфонамид трифторацетат.

Методику осуществляли, как описано в примере 104, в получении 45, заменяя 4-третбутилфенилбороновую кислоту на 2,2-дифтор-1,3-бенздиоксол-4-илбороновую кислоту.

Элементный микроанализ:

%С %Н %Ν %8

Рассчитано 55,66 4,13 7,55 6,91

Обнаружено 54,95 3,92 7,51 7,44

Пример 118. Ы-((4а8,К)-{3-[2-(2,3-Дигидро-1,4-бенздиоксин-6-ил)бензил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро1Н-пиразино [1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-3 -нитро-4-{ [2-(фенилсульфанил)этил]амино }бензолсульфонамид трифторацетат.

Методику осуществляли, как описано в примере 104, в получении 45, заменяя 4-третбутилфенилбороновую кислоту на 2,3-дигидро-1,4-бенздиоксин-6-илбороновую кислоту.

Пример 119. Ы-((4а8,К)-{3-[2-(1-Нафтил)бензил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил}карбонил)-3-нитро-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино}бензолсульфонамид трифторацетат.

Методику осуществляли, как описано в примере 104, бутилфенилбороновую кислоту на 1-нафтилбороновую кислоту.

Элементный микроанализ:

в получении 45, заменяя 4-трет%Н %Ν

8,41

7,2

6,78

6,34 %С

Рассчитано 59,07

Обнаружено 58,92

Пример 120. Ы-((4а8,К)-{3-[2-(2-Нафтил)бензил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил}карбонил)-3-нитро-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино}бензолсульфонамид трифтор ацетат.

Методику осуществляли, как описано в примере 104, в получении 45, заменяя 4-третбутилфенилбороновую кислоту на 2-нафтилбороновую кислоту.

Элементный микроанализ:

%С %Н %Ν %8

Рассчитано 59,42 4,65 7,48 6,85

Обнаружено 59,57 4,76 7,23 6,83

Пример 121. №-((4а8,К)-{3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-[(2-феноксиэтил)амино]- 1,3-бензолдисульфонамид трифтор ацетат.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя 4-({(1К)-3-(диметиламино)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид на 4-[(2-феноксиэтил)амино]-1,3 бензолдисульфонамид.

Элементный микроанализ:

% С %Н % N %8

Рассчитано 53,56 4,33 7,23 6,62

Обнаружено 53,95 4,38 7,21 6,28

Пример 122. Ы-((4а8,К)-{3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-3-нитро-4-{[3-(2-оксо-1азепанил)пропил]амино}бензолсульфонамид бистрифторацетат.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя 4-({(1К)-3-(диметиламино)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид на 3-нитро-4-{ [3-(2-оксо-1азепанил)пропил] амино }бензолсульфонамид.

Пример 123. Ы-{(4а8,К)-[3-([1,1'-Бифенил]-2-илметил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил]карбонил}-6-хлор-2-[2-(фенилсульфанил)этил]-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7сульфонамид 1,1-диоксид трифторацетат.

- 38 014672

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 4, заменяя 4-({(1К)-3-(диметиламино)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид на 6-хлор-2-[2(фенилсульфанил)этил] -3,4-дигидро-2Н- 1,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамид 1,1 -диоксид.

Элементный микроанализ:

53,82 % Н

4,26 %8

9,82

9,86

Рассчитано

Обнаружено 53,52 4,20

Пример 124. №((4а8,К)-{3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-(2-феноксиэтил)-4Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамид 1,1диоксид трифторацетат.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя 4-({(1К)-3-(диметиламино)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид на 4-(2-феноксиэтил)-4Н-1,2,4бензотиадиазин-7-сульфонамид 1,1-диоксид.

Элементный микроанализ:

% С

55,86

55,01 %Ν

7,50

7,23 %8

6,87

6,76

Рассчитано

Обнаружено

Пример 125. №{(4а8,К)-[3-(2-Бензилбензил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8ил]карбонил}-4-({(1К)-3 -(диметиламино)- 1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид гидрохлорид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 5, заменяя 3-нитро-4-{[2(фенилсульфанил)этил] амино }бензолсульфонамид на 4-({ (1К)-3 -(диметиламино)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид.

Элементный микроанализ:

% С

60,59

60,50 %Н

5,88

5,88 %Ν

9.42

9.43 %8

7,19

6,59

Рассчитано

Обнаружено

Пример 126. №((4а8,К)-{3-[2-(4-Хлорбензил)бензил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил}карбонил)-3-нитро-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино}бензолсульфонамид гидрохлорид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 5, заменяя соединение из получения 5 на соединение из получения 46.

Элементный микроанализ:

%Ν

8,55

8,39

Рассчитано

Обнаружено

Пример 127. №((4а8,К)-{3-[2-Феноксибензил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин8-ил}карбонил)-3-нитро-4-{[2-(фенилсульфанил)этил]амино}бензолсульфонамид гидрохлорид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение из получения 1 на соединение из получения 47 и заменяя [(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид (фенилсульфанил)этил]амино}бензолсульфонамид.

Элементный микроанализ:

4-({ (1К)-3 -(диметиламино)-1на 3-нитро-4-{[2Рассчитано %С %Н %Ν

61,10

61,46

5,13

4,96

8.91

8.92

Обнаружено

Пример 128. №((4а8,К)-{3-[2-Феноксибензил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин8-ил}карбонил)-3-нитро-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-бисгидрохлорид.

Методику осуществляли, как описано на стадии А примера 1, заменяя соединение из получения 1 на соединение из получения 47.

Элементный микроанализ:

%С %Н %Ν %8

Рассчитано 59,12 5,64 9,40

Обнаружено 59,30 5,34 9,34

7,17

7,23

Пример 129. №({(4аК)-3-[(4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-{[(3К)-3-амино-4-(фенилсульфанил)бутил]амино}-3нитробензолсульфонамид тристрифторацетат.

- 39 014672

Методику осуществляли, как описано в примере 20, заменяя 4-({(1К)-3-(диметиламино)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид на 4-{ [(3К)-3-амино-4(фенилсульфанил)бутил] амино }-3-нитробензолсульфонамид.

Элементный микроанализ:

% С %Н %Ν %8

Рассчитано 49,98

Обнаружено 48,89

4,02

3,99

5,56

5,24

Пример 130. №({(4аК)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид натрия.

Это соединение получали, используя в качестве исходного вещества раствор бис-(гидрохлоридной) соли, описанный в примере 20, и подвергая его воздействию трех эквивалентов №10Н.

Фармакологическое исследование

Пример А. Индукция активности каспазы в условиях ίη νίΐτο.

Это исследование осуществляли на трех линиях опухоли человека:

мелкоклеточный рак легкого, Н146, острый миелоидный лейкоз, МУ4;11, лейкоз, К84;11.

Клеточные линии культивировали в термостате при 37°С в присутствии 5% С0₂. Клетки Н146 и К84;11 культивировали в полной КРМ1 1640 среде, содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки, 2 мМ глутамина, 50 ед./мл пенициллина, 50 мкг/мл стрептомицина и 10 мМ Нерек буфера, рН 7,4.

Клетки МУ4;11 культивировали в аналогичной среде, дополненной СМ-С8Е при 5 нг/мл.

Клетки распределяли на 6-луночные планшеты и подвергали действию тестируемых соединений в течение 6 ч. Затем их собирали и лизировали и в лизатах клеток определяли активность каспазы.

Эту активность фермента измеряли путем определения появления флуорогенного продукта расщепления (РНагтааа).

Результаты показали, что соединения по изобретению являются сильными индукторами апоптоза, оцененного путем измерения активности каспазы 3 в трех тестируемых опухолевых линиях.

Например, соединение из примера 20 проявляет активность при 3 мкМ 22000 МЕ в клетках Н146, активность при 0,1 мкМ 20000 МЕ в клетках МУ4;11 и активность при 1 мкМ 23000 МЕ в клетках К84;11.

Пример В. Цитотоксичность в условиях ίη νίίτο.

Исследование цитотоксичности осуществляли на трех опухолевых линиях из примера А.

Клетки распределяли на микропланшеты и подвергали действию тестируемых соединений в течение 48 ч. После этого количественно определяли жизнеспособность клеток с помощью колориметрического исследования, М1сгоси1!иге Тс1гахо11ит Лккау (Сапсег Кек., 1987, 47, 939-942).

Результаты выражали в 1С₅₀ (концентрация соединения, которая ингибирует жизнеспособность клеток на 50%), и они указывают на то, что соединения по изобретению являются цитотоксичными.

Например, соединение из примера 20 имеет 1С₅₀ 3,05х10^-7 М на Н146, 2,95х10^-8 М на МУ4;11 и 1,65х10^-8 М на К84;11.

Пример С. Индукция активности каспазы в условиях ίη νίνο.

Способность соединений по изобретению активировать каспазу 3 оценивали на модели ксенотрансплантата Н146 клеток мелкоклеточного рака легких. 5х10⁶ Н146 клеток трансплантировали подкожно иммуносупрессорным мышам (Ν0Ό 8СГО штамм). На 25-30 дни после трансплантации тестируемые соединения инъецировали внутрибрюшинно в смеси Т\гееп 80/вода. Через 16 ч после лечения извлекали опухолевую массу, лизировали и измеряли активность каспазы 3 в лизатах опухолей.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что соединения по изобретению способны индуцировать апоптоз в линиях опухоли Н146 в условиях ίη νίνο. Например, активацию более чем 700% по сравнению с контролем получали для соединения из примера 20 и соединения из примера 23.

Пример И. Противоопухолевая активность в условиях ίη νίνο.

Противоопухолевую активность соединений по изобретению оценивали на модели ксенотрансплантата Н146 клеток мелкоклеточного рака легких. 5х10⁶ Н146 клеток трансплантировали подкожно иммуносупрессорным мышам (Ν0Ό 8СГО штамм). На 25-30 день после трансплантации, когда масса опухоли достигала приблизительно 150 мм³, внутрибрюшинно инъецировали тестируемые соединения (в смеси Т\уссп 80/вода) ежедневно в течение 21 дня. Массу опухоли измеряли два раза в неделю от начала лече ния.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что соединения по изобретению способны индуцировать регрессию опухоли в течение периода лечения. Например, соединение из примера 20, вводимое в дозе 100 мг/кг, индуцирует практически полную регрессию опухоли в течение периода лечения, действие сохраняется по меньшей мере в течение 40 дней после окончания лечения.

Пример Е. Токсичное действие на тромбоциты.

- 40 014672

Кровь мышей ΌΕ1 вливали в цитратные пробирки, разводили в РВ8 и инкубировали в присутствии различных концентраций тестируемых продуктов. Через 4 ч инкубации при 37°С, к каждому образцу добавляли 20 мкл флуоресцентных шариков (1036 шариков/мкл). Морфологический анализ с помощью проточной цитометрии предоставляет возможность идентифицировать тромбоциты и подсчет 200 флуоресцентных шариков предоставляет возможность количественно определить абсолютное число тромбоцитов на мкл анализируемого образца крови. В параллельном исследовании, при использовании меченного с аннексином V Е1ТС, с последующим анализом путем цитометрии предоставляется возможность определить процент тромбоцитов, подвергнутых апоптозу.

Соединения по изобретению демонстрируют приемлемое токсичное действие на тромбоциты для развития для лечения злокачественного новообразования.

Пример Е. Фармацевтическая композиция: таблетки 1000 таблеток, содержащих дозу 5 мг №({(4аК)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамида бис-(гидрохлорид) (пример 20) Пшеничный крахмал Кукурузный крахмал Лактоза

Стеарат магния Диоксид кремния Гидроксипропилцеллюлоза г

г г

г г

г г

Claims (22)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединения формулы (I) в которой А представляет собой 5-, 6- или 7-членное ароматическое или неароматическое кольцо, которое может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота, где атом азота может быть замещен линейной или разветвленной (С1-С₆)алкильной группой, причем кольцо А, определенное таким образом, не может содержать 2 атома серы или 2 атома кислорода и одним из кольцевых членов может быть С=О группа, п и п', которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой 0, 1 или 2, где 0<п+п'<4, К₃ представляет собой арильную или гетероарильную группу,

   X представляет собой линейную или разветвленную алкиленовую цепь, содержащую 1-6 атомов углерода, один или два из этих атомов углерода могут быть заменены атомом кислорода, циклоалкиленовой группой, ариленовой группой, гетероариленовой группой или §О₂ группой, одна из групп К! и К₂ представляет собой атом водорода и другая представляет собой группу формулы (II) в которой Υ представляет собой С=О или СН₂ группу,

   К₅ представляет собой атом водорода, в этом случае К₆ представляет собой атом водорода или ΝΚ₇Κ'₇ или -СН₂-ЫК₇К'₇ группу, где каждый из К₇ и К'₇, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо друг от друга представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (С₁С6)алкильную группу, замещенную одной или несколькими арильными, гетероарильными, арилокси, гетероарилокси, арилтио, гетероарилтио, гетероциклоалкильными или -ΝΒ.₁₀Κ'₁₀ группами, где

   К₁₀ и К'₁₀, которые могут быть одинаковыми или разными, выбраны из водорода, линейного или разветвленного (С1-С₆)алкила, линейного или разветвленного (С1-С₆)алкокси, арила и гетероарила или

   К₁₀ и К'₁₀ образуют насыщенную или ненасыщенную циклическую или бициклическую группу, которая может быть замещена гетероатомом, выбранным из кислорода, азота и серы, и один или несколько

   - 41 014672 кольцевых членов могут представлять собой С=О группу или могут быть замещены, как указано при определении гетероциклоалкила ниже, или К₅ и К₆ образуют с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, ароматическое или неароматическое кольцо, содержащее 5 или 6 кольцевых членов, один атом азота которого находится в пара-положении по отношению к 8О₂ группе, и которое может содержать дополнительно к атому азота другой атом азота и/или 8О₂ группу, причем кольцо замещено К- группой, как определено выше,

   К₄ представляет собой атом галогена или NО₂, К₈, 8О₂-К₉, линейную или разветвленную (С₁С₆)алкильную или линейную или разветвленную (С1-С₆)алкоксигруппу, где К₈ может иметь любые из значений К₇, как определено выше,

   К₉ представляет собой аминогруппу или линейную или разветвленную (С1-С₆)алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, где арил представляет собой фенильную, нафтильную или бифенильную группу, гетероарил представляет собой любую моно- или бициклическую группу, имеющую по меньшей мере одну ароматическую часть и содержащую от 5 до 10 кольцевых членов, которая может содержать от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, такие группы, как фуран, тиофен, пиррол, имидазолин, пиридин, хинолин, изохинолин, хроман, индол, бензтиофен, бензофуран, 1,3-бенздиоксол и 2,3-дигидро-1,4-бенздиоксин, гетероциклоалкил представляет собой любую моно- или бициклическую неароматическую группу, содержащую от 4 до 10 кольцевых членов, которая может содержать от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, циклоалкил представляет собой любую моно- или бициклическую неароматическую группу, содержащую от 4 до 10 кольцевых членов, арильная, гетероарильная, гетероциклоалкильная и циклоалкильная группы, определенные таким образом, могут быть замещены от 1 до 3 групп, выбранных из линейного или разветвленного (С₁С₆)алкила, необязательно замещенного гидрокси или аминогруппой, линейного или разветвленного (С₁С₆)алкокси, гидрокси, карбокси, формила, нитро, циано, амино, линейного или разветвленного полигало(С1-С6)алкила, алкоксикарбонила и атомов галогена, арилен, гетероарилен и циклоалкилен представляют собой соответственно арильную, гетероарильную или циклоалкильную группы, как определено выше, заменяющие атом углерода алкиленовой цепи, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
2. 2. Соединения формулы (I) по п.1, где Υ представляет собой С=О группу, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
3. 3. Соединения формулы (I) по п.1, где η и п' представляют собой 1, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
4. 4. Соединения формулы (I) по п.1, где К₄ представляет собой NО₂ или 8О₂-СЕ₃ группу, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
5. 5. Соединения формулы (I) по п.1, где Х-К₃ представляет собой ([1,1'-бифенил]-2-ил)метильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, амино, аминометила и трифторметила, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
6. 6. Соединения формулы (I) по п.1, где К₅ представляет собой атом водорода, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
7. 7. Соединения формулы (I) по п.1, где К- представляет собой 1-Щ,№диметиламино)-4(фенилсульфанил)бутан-3-ильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
8. 8. Соединения формулы (I) по п.1, где К₇ представляет собой 1-(ΝΚ₁₀Κ'₁₀)-4(фенилсульфанил)бутан-3-ильную группу, К₁₀ и К'₁₀ образуют насыщенную или ненасыщенную циклическую или бициклическую группу, необязательно замещенную гетероатомом, выбранным из кислорода, азота и серы, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
9. 9. Соединения формулы (I) по п.1, где К'₇ представляет собой атом водорода, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
10. 10. Соединения формулы (I), которые представляют собой №({(4аК)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-

    а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид, №({(10аа)-2-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4,10,10а-гексагидропиразино[1,2-а]индол-8ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид,

    - 42 014672 №({(10ав)-2-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4,10,10а-гексагидропиразино[1,2-а]индол-8ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид, №({(10аа)-2-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4,10,10а-гексагидропиразино[1,2-а]индол-8ил}карбонил)-4-({(1К)-3 -(4-морфолинил)- 1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид, №({(10аа)-2-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4,10,10а-гексагидропиразино[1,2-а]индол-8ил}карбонил)-4-({(1К)-3 -(4-морфолинил)- 1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3[(трифторметил)сульфонил]бензолсульфонамид, №[((4аК)-3-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогексен-1-ил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-({(1К)-3 -(4-морфолинил)-1 [(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-[(трифторметил)сульфонил]бензолсульфонамид, №[((10аЗ)-2-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогексен-1-ил]метил}-1,2,3,4,10,10агексагидропиразино [1,2-а]индол-8-ил)карбонил]-4-({(1К)-3-(4-морфолинил)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-[(трифторметил)сульфонил]бензолсульфонамид, №[((4аК)-3-{[4-(4-хлорфенил)-3-пиридил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-({(1К)-2-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]этил}амино)-3нитробензолсульфонамид, №({(4аК)-3-[(4-амино-4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид, №[((4аК)-3-{[4-(аминометил)-4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-({(1К)-3 -(диметиламино)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид тригидрохлорид, №[((4аК)-3-{[3'-фтор-4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид, №[((4аК)-3-{[4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино [1,2-а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-({(1К)-3 -(диметиламино)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид, №[((4аК)-3-{[4'-циано-[1,1'-бифенил]-2-ил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид, №({(4аК)-3-[2-(1,3-бенздиоксол-5-ил)бензил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид, №({(4аК)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(4-морфолинил)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид, №({(4аК)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(4-морфолинил)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3[(трифторметил)сульфонил]бензолсульфонамид, №({(4аК)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(4-метил-1-пиперазинил)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид, №({(4аК)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(1-пиперидил)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид, №({(4аК)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(1-пирролидинил)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид, №({(4аК)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(3,6-дигидро-1(2Н)-пиридил)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид, №({(4аК)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-(1-азепанил)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3нитробензолсульфонамид, №({(4аК)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3-((1К,58)-3-азабицикло[3,1,0]гекс-3-ил)-1[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид, и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

    - 43 014672
11. 11. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой №({(4аК)-3-[(4'-хлор-[1,1'бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид, и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
12. 12. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой №({(4аК)-3-[(4'-хлор-[1,1'- бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид бис(гидрохлорид).
13. 13. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой №({(4аК)-3-[(4'-хлор-[1,1'бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1К)-3(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид натрия.
14. 14. Способ получения соединения формулы (I), характеризующийся тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (III)

    Су^Ч1 где Υ имеет значение, указанное для формулы (I), и Су представляет собой конденсированную трициклическую систему формулы (IV) ь

    где А, X, п, п' и К₃ имеют значения, указанные для формулы (I), -Υ-Ο1 группа присоединена в а или Ь положении трициклической системы, где соединение формулы (III) конденсируют в щелочной среде в присутствии или отсутствии связующего вещества с соединением формулы (V) где К₄ имеет значение, указанное для формулы (I), с получением соединения формулы (VI) где Су, Υ и К₄ имеют значения, указанные выше, которое конденсируют с соединением формулы НNК_-К'_-, где и К'₇ имеют значения, указанные для формулы (I), получая соединение формулы (!/а). частный случай соединения формулы (I) где Су, Υ, К₄, и К'₇ имеют значения, указанные выше, которое может быть очищено обычными способами разделения, которое превращают, если это желательно, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и которое необязательно разделяют на его изомеры обычными способами разделения.
15. 15. Способ получения соединения формулы (I), характеризующийся тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (III') где Υ имеет значение, указанное для формулы (I), и Су представляет собой конденсированную трициклическую систему формулы (IV)

    - 44 014672 ь

    где А, X, К₃, η и п' имеют значения, указанные для формулы (I), -Υ-ОН группа присоединена в а или Ь положении трициклической системы, где соединение формулы (III') конденсируют в щелочной среде в присутствии связующего вещества с соединением формулы (VII) где К₄, К₅ и К₆ имеют значения, указанные для формулы (I), получают соединение формулы (I), которое может быть очищено обычными способами разделения, которое превращают, если это желательно, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и которое необязательно разделяют на его изомеры обычными способами раз деления.
16. 16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп.1-13 или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
17. 17. Фармацевтическая композиция по п.16 для приготовления лекарственных проапоптотических средств.
18. 18. Фармацевтическая композиция по п.16 для приготовления лекарственных средств для лечения злокачественных новообразований.
19. 19. Фармацевтическая композиция по п.16 для приготовления лекарственных средств для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронического лимфолейкоза, рака ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластного лейкоза, фолликулярных лимфом, меланом, злокачественных болезней крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы и мелкоклеточного рака легких.
20. 20. Комбинация соединения формулы (I) по любому из пп.1-13 с противоопухолевым средством, выбранным из генотоксичных средств, митотических ядов, антиметаболитов, ингибиторов протеасомы и ингибиторов киназы.
21. 21. Применение комбинации по п.20 для приготовления лекарственных средств для лечения злокачественных новообразований.
22. 22. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-13 в комбинации с лучевой терапией для лечения злокачественных новообразований.

    Евразийская патентная организация, ЕАПВ

    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2