ES2940119T3 - Derivados de alquino disustituidos - Google Patents

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ES2940119T3
ES2940119T3 ES19827745T ES19827745T ES2940119T3 ES 2940119 T3 ES2940119 T3 ES 2940119T3 ES 19827745 T ES19827745 T ES 19827745T ES 19827745 T ES19827745 T ES 19827745T ES 2940119 T3 ES2940119 T3 ES 2940119T3
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ethynyl
pyridine
sulfonamido
carboxylic acid
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Timo Heinrich
Carl Petersson
Mireille Krier
Andrzej Gondela
Michal Mikolaj Galezowski
Charles-Henry Robert Yves Fabritius
Mateusz Oktawian Nowak
Marcin Krol
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Ryvu Therapeutics SA
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Merck Patent GmbH
Ryvu Therapeutics SA
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Abstract

La presente invención se refiere a derivados de alquinos disustituidos. Estos compuestos son útiles para la prevención y/o el tratamiento de varias afecciones médicas que incluyen enfermedades y trastornos hiperproliferativos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de alquino disustituidos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados de alquino disustituidos. Estos compuestos son útiles para inhibir los transportadores de monocarboxilato (MCT) y para la prevención y/o el tratamiento de varias afecciones médicas que incluyen trastornos hiperproliferativos y enfermedades que están afectadas por la actividad de MCT.
Antecedentes de la invención
La producción de ATP (adenosina trifosfato) desempeña un papel central en el metabolismo de las células. A diferencia de células normales, es decir, sanas que generalmente favorecen la fosforilación oxidativa mitocondrial (OXPHPOS) para producir energía, es decir, ATP, las células tumorales dependen en gran medida de la glucólisis para producir ATP, incluso en condiciones aerobias. Este cambio del metabolismo en las células tumorales al proceso de glucólisis aerobia por el cual la glucosa finalmente se convierte en lactato también se conoce como el "efecto Warburg" (I. Marchiq y J. Pouysségur, J. Mol. Med. (2016) 94:155-171).
Cuando se compara con una célula normal, una célula tumoral presenta mayor absorción de glucosa y una mayor conversión a lactato; así, el transporte eficiente de lactato (exclusión) es esencial para que la célula tumoral evite tanto la acumulación de lactato como un bajo valor de pH intracelular. Se ha demostrado que los transportadores de monocarboxilato (MCT) desempeñan una función en el transporte de lactato a través de la membrana plasmática acompañado por transferencia de protones. Entre las diversas isoformas de MCT (I. Marchiq y J. Pouysségur, J. Mol. Med. (2016) 94:155-171), MCT1 y MCT4 son los que se expresan con mayor frecuencia en las células tumorales. MCT1 muestra una afinidad mucho mayor al lactato (Km a aproximadamente de 1 a 3,5 mmol/l) que MCT4 (Km a aproximadamente 28 mmol/l). También hay evidencia de que los niveles de expresión de MCT4 son más altos en células hipóxicas que en células bien oxigenadas, mientras que lo opuesto parece ser cierto para la expresión de MCT1. Además, dado que los tumores malignos contienen regiones tanto aerobias como hipóxicas, se cree que tanto MCT1 como MCT4 desempeñan un papel en un mecanismo metabólico denominado simbiosis metabólica, que utiliza lactato para las células tumorales de diferentes niveles de suministro de oxígeno: Una célula tumoral hipóxica convierte grandes cantidades de glucosa en lactato mediante glucólisis, lactato que luego se transporta fuera de la célula a través de MCT4 aumentado. Una célula tumoral aerobia cercana después absorbe lactato a través de MCT1 y utiliza el lactato para la producción de energía a través de OXPHOS (I. Marchiq y J. Pouysségur, J. Mol. Med. (2016) 94:155-171).
Estos hallazgos indican que el MCT puede ser un objetivo prometedor para la terapia contra el cáncer. Sin embargo, existen pruebas que sugieren que la inhibición selectiva de MCT1, en particular en tumores altamente glucolíticos e hipóxicos, puede compensarse aumentando MCT4, lo que hace que el tratamiento con el inhibidor de MCT1 sea ineficaz. Por el contrario, no hay indicios de que la inhibición de MCT4 en las células cancerosas se compense el aumento de MCT1. Por lo tanto, los enfoques prometedores para el desarrollo de un tratamiento eficaz de enfermedades y afecciones que se ven afectadas por la actividad de MCT1 y/o MCT4, en particular de afecciones/enfermedades hiperproliferativas, son la inhibición selectiva de MCT4 o la inhibición dual de MCT1 y MCT4.
Además, debe mencionarse que la regulación positiva de MCT4 y/o MCT1 también puede desempeñar un papel en el desarrollo y, por lo tanto, en el tratamiento de otras afecciones que no sean hiperproliferativas, por ejemplo trastornos o enfermedades inflamatorias, en particular enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, fibrosis pulmonar idiopática, distrofia muscular, artritis reumatoide y esclerosis sistémica (esclerodermia); o enfermedades neurodegenerativas, en particular la enfermedad de Huntigton.
Estado de la técnica
El documento EP 0947500 A1 divulga 4-{2-[5-cloro-2-(4-clorobencenosulfonamido)fenil]etinil}benzoato de metilo y ácido 4-{2-[5-cloro-2-(4-clorobencenosulfonamido)fenil]etinilo}benzoico como antagonistas del receptor prostanoide PGE2. El ácido benzoico además se divulga en A. Naganawa et al., Bioorg. Med. Chem., 14 (2006) 5562-5577.
Y. Gao et al., Org. Lett. 2016, 18, 1242-1245, divulga 4-{2-[2-(4-metilbencenosulfonamido)fenil]etinil}benzoato de metilo como material de partida para sintetizar un derivado de 3-fosfinoilindol.
A. Arcadi et al., Synlett 2000, n.° 3, 394-396 divulgan la síntesis de 4-{2-[2-(N-bencil-2,2,2-trifluoroacetamido)fenil]etinil}benzoato de metilo.
W. Xu et al., Organic Letters 2018, 20, 3273-3277, divulgan la síntesis de 4-(2-{2-[N-(2-feniletinil)-4-metilbencenosulfonamido]fenil}etinil)benzoato de etilo.
Tanto B. Wu et al., Chem. Asian J. 2017, 12, 3123-3127, como J. Liu et al., Chem. Commun. 2013, 49, 11794-11796, divulgan 4-{2-[2-(4-metilbencenosulfonamido)fenil]etinil}benzoato de etilo.
Simon J Park et al,: American journal of cancer research, 2018, páginas 1967-1976 y Granchi Carlotta et al,: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters vol. 24, n.° 21, 2014, páginas 4915-4925, se refieren a la inhibición de transportadores de monocarboxilato.
Descripción de la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos que sean útiles para la prevención y/o el tratamiento de afecciones médicas, trastornos y/o enfermedades, en particular de trastornos/enfermedades hiperproliferativas, compuestos que son inhibidores de MCT, en particular de MCT4 o de MCT4 y MCT1.
El objeto sorprendentemente se ha resuelto mediante los compuestos de la presente invención. Esta invención proporciona un compuesto de la fórmula (I)
Figure imgf000003_0001
en donde
W indica CRW1, N;
RW1 es H, halógeno, Ra, -ORa;
R1 es -OH, -ORa, -NH2, -NHRa, -NRaRb, -N(H)OH, -N(H)O-Ra, -N(H)CN, -N(H)-C(=O)-Ra, -N(H)-SO2-Ra; o R1 junto con R2 forma un radical divalente -O-CH2- o -N-CH2-;
R2 es H, halógeno, -CN, Ra, -OH, -ORa, NH2, -NH-Ra, -NRaRb;
R3 es H, halógeno, Ra, -OH, -ORa, NH2, -NH-Ra, -NRaRb, -NO2, fenilo no sustituido o sustituido;
o
R2 y R3 forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un anillo aromático de seis miembros no sustituido o sustituido; o juntos forman un radical divalente -NH-CH2-CH2-NH-;
R4 es H, Ra;
R5 es H, halógeno;
R6 es H, halógeno, Ra, -ORa, NH2, -NHRa, -NRaRb, -NO2, ArA;
R7 es H, halógeno, Ra, -ORa, NH2, -NHRa, -NRaRb, -N(H)-C(=O)-Ra, -C(=O)-NHRa;
R8 es H, halógeno, Ra;
n es un número entero seleccionado de 0 y 1;
L1 es un radical divalente -NH-, -N(R a)- o -C H 2-; y
L2 es un radical divalente -S O 2-; y
L3 es un radical divalente -CH=CH-;
o
L1 es un radical divalente -N(CHO)-, -N(C(=O)-Ra)-, -N(C(=O)-NH2)-, -N(C(=O)-NHRa)- o -N(C(=O)-NRaRb)-; y L2 es un radical divalente -C H 2-; y
L3 es un radical divalente -C H 2-;
o
L1 es un radical divalente -C H 2-;
L2 es un radical divalente -N(CHO)-, -N(C(=O)-Ra)-, -N(C(=O)-NH2)-, -N(C(=O)-NHRa)- o -N(C(=O)-NRaRb)-; y L3 es un enlace sencillo;
o
L1 es un radical divalente -N=;
L2 es un radical divalente =S(=O)(Ra)-; y
L3 es un enlace sencillo;
o
A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en ArA, HetarA, CicA o HetcicA;
ArA es un arilo mono-, bi- o tricíclico con 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 átomos de carbono en el anillo, en donde ese arilo puede estar no sustituido o sustituido con sustituyentes RA1, RA2, RA3, RA4, RA5, RA6y/o RA7 que pueden ser iguales o diferentes, con la condición de que ArA no sea 4-metilfenilo;
HetarA es un heteroarilo mono-, bi- o tricíclico con 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 átomos en el anillo en donde 1,2, 3, 4, 5 de dichos átomos en el anillo es/son un heteroátomo(s) seleccionado(s) de N, O y/o S y el resto son átomos de carbono, en donde ese heteroarilo puede estar no sustituido o sustituido con sustituyentes RA1, RA2, RA3, RA4, RA5, RA6 y/o RA7 que pueden ser iguales o diferentes;
CicA es un carbociclo saturado o parcialmente insaturado, mono-, bi- o tricíclico con 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 átomos de carbono en el anillo, en donde ese carbociclo puede estar sin sustituir o sustituido con RA8, RA9, RA10 y/o RA11 que pueden ser iguales o diferentes;
HetcicA es un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, mono-, bi- o tricíclico con 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 átomos en el anillo en donde 1, 2, 3, 4, 5 de dichos átomos en el anillo es/son un heteroátomo (s) seleccionado(s) de N, O y/o S y el resto son átomos de carbono, en donde ese heterociclo puede estar no sustituido o sustituido con RA8, RA9, RA10 y/o RA11 que pueden ser iguales o diferentes;
RA1, RA2, RA3, RA4, RA5, RA6, RA7son independientemente entre sí H, halógeno, Ra, -ORa, -NH2, -NHRa, -NRaRb, -N(H)-C(=O)-Ra, ArB, -O-ArB, HetarB, CicB, HetcicB;
y/o
dos RA1, RA2, RA3, RA4, RA5, RA6, RA7 adyacentes juntos pueden formar un radical divalente -alquileno C1-3-O- u -O -alquileno C1-3-O-, alquileno C1.3 que puede estar no sustituido o mono- o disustituido con Ra o halógeno; o junto con los átomos del anillo a los que están unidos pueden formar un CicC;
RA8, RA9, RA10, R11 son independientemente entre sí H, Ra; o un par de RA8, RA9, RA10 y/o RA11 forman un radical =O; ArB es un anillo fenilo, en donde dicho anillo fenilo puede estar no sustituido o sustituido con sustituyentes RB1, RB2 y/o RB3 que pueden ser iguales o diferentes;
HetarB es un heteroarilo monocíclico con 5, 6, 7 átomos en el anillo, en donde 1, 2, 3, 4 de dichos átomos en el anillo es/son heteroátomo(s) seleccionado(s) de N, O y/o S y el resto son átomos de carbono, en donde ese heterorilo puede estar no sustituido o sustituido con sustituyentes RB1, RB2 y/o RB3 que pueden ser iguales o diferentes;
CicB es un carbociclo mono- o bicíclico saturado o parcialmente insaturado con 5, 6, 7, 8, 9, 10 átomos de carbono en el anillo, en donde dicho carbociclo puede estar no sustituido o mono-, di o trisustituido con RB4, RB5 y/o RB6 que pueden ser iguales o diferentes;
HetcicB es un heterociclo monocíclico saturado o parcialmente insaturado con 3, 4, 5, 6, 7 átomos en el anillo, en donde 1,2 de dichos átomos en el anillo es/son un heteroátomo(s) seleccionado(s) de N, O y/o S y el resto son átomos de carbono, en donde ese heterociclo puede estar no sustituido o mono-, di- o trisustituido con RB4, RB5 y/o RB6 que pueden ser iguales o diferentes;
CicC es un carbociclo saturado o parcialmente insaturado mono- o bicíclico con 5, 6, 7, 8, 9, 10 átomos de carbono en el anillo, en donde ese carbociclo se fusiona con ArA o HetarA a través de 2 átomos en el anillo adyacentes de dicho ArA o HetarA y en donde ese carbociclo puede estar no sustituido o sustituido con RC1, RC2, RC3, RC4, RC5, RC6, que pueden ser iguales o diferentes;
RB1, RB2 y/o RB3 son independientemente entre sí H, halógeno, Ra, -ORa, -SRa;
RB4, RB5, RB6, RC1, RC2, RC3, RC4, RC5, RC6 son independientemente entre sí H, Ra;
Ra, Rb son independientemente entre sí alifático C1-6 de cadena lineal o ramificada, no sustituido o sustituido, o pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo no sustituido o sustituido, saturado, parcialmente insaturado o aromático con 4, 5, 6, 7 átomos en el anillo en donde 1, 2 de dichos átomos en el anillo es/son un heteroátomo(s) seleccionado(s) de N, O y/o S y el resto son átomos de carbono;
o N-óxidos, solvatos, tautómeros o estereoisómeros del mismo y/o las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas mezclas de los mismos en todas las proporciones;
con la condición de que
(a) ácido 4-{2-[5-cloro-2-(4-clorobencenosulfonamido)fenil]etinil}benzoico;
(b) 4-{2-[5-cloro-2-(4-clorobencenosulfonamido)fenil]etinil}benzoato de metilo;
(c) 4-{2-[2-(4-metilbencenosulfonamido)fenil]etinil}benzoato de metilo; y
(d) 4-{2-[2-(N-bencil-2,2,2-trifluoroacetamido)fenil]etinil}benzoato de metilo
están excluidos.
En general, todos los residuos, radicales, sustituyentes, grupos, fracciones, etc. que se presentan más de una vez pueden ser idénticos o diferentes, es decir, son independientes entre sí. Anterior y posteriormente, los residuos y parámetros tienen los significados indicados para la fórmula (I), a menos que se indique expresamente lo contrario. Por consiguiente, la invención se refiere, en particular, a los compuestos de la fórmula (I) en los cuales al menos uno de dichos residuos, radicales, sustituyentes tiene uno de los significados preferidos indicados a continuación.
Cualquiera de esos modos de realización particulares o incluso preferidos de la presente invención, como se especifica a continuación y en las reivindicaciones, no solo se refiere a los compuestos especificados de la fórmula (I), sino a N-óxidos, solvatos, tautómeros o estereoisómeros de los mismos, así como las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, a menos que se indique lo contrario.
En un modo de realización particular, PE0, el compuesto de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) o N-óxidos, solvatos, tautómeros o estereoisómeros del mismo y/o las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, que incluyen mezclas de los mismos en todas las proporciones, en donde
W indica CRW1, N;
RW1 es H, halógeno, Ra, -ORa;
R1 es -OH, -ORa, -NH2, -NHRa, -NRaRb, -N(H)OH, -N(H)O-Ra, -N(H)CN, -N(H)-C(=O)-Ra, -N(H)-SO2-Ra; o R1 junto con R2 forma un radical divalente -O-CH2- o -N-CH2-;
R2 es H, halógeno, -CN, Ra, -OH, -ORa, NH2, -NH-Ra, -NRaRb;
R3 es H, halógeno, Ra, -OH, -ORa, NH2, -NH-Ra, -NRaRb, -NO2, fenilo no sustituido o sustituido;
o
R2 y R3 forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un anillo aromático de seis miembros no sustituido o sustituido; o juntos forman un radical divalente -NH-CH2-CH2-NH-;
R4 es H, Ra;
R5 es H, halógeno;
R6 es H, halógeno, Ra, -ORa, NH2, -NHRa, -NRaRb, -NO2, ArA;
R7 es H, halógeno, Ra, -ORa, NH2, -NHRa, -NRaRb, -N(H)-C(=O)-Ra, -C(=O)-NHRa;
R8 es H, halógeno, Ra;
n es un número entero seleccionado de 0 y 1;
L1 es un radical divalente -NH-, -N(R a)- o -C H 2-; y
L2 es un radical divalente -S O 2-; y
L3 es un radical divalente -CH=CH-;
o
L1 es un radical divalente -N(CHO)-, -N(C(=O)-Ra)-, -N(C(=O)-NH2)-, -N(C(=O)-NHRa)- o -N(C(=O)-NRaRb)-; y L2 es un radical divalente -C H 2-; y
L3 es un radical divalente -C H 2-;
o
L1 es un radical divalente -C H 2-;
L2 es un radical divalente -N(CHO)-, -N(C(=O)-Ra)-, -N(C(=O)-NH2)-, -N(C(=O)-NHRa)- o -N(C(=O)-NRaRb)-; y L3 es un enlace sencillo;
A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en ArA, HetarA, CicA o HetcicA;
ArA es un arilo mono-, bi- otricíclico con 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 átomos de carbono en el anillo, en donde ese arilo puede estar no sustituido o sustituido con sustituyentes RA1, RA2, RA3, RA4, RA5, RA6y/o RA7 que pueden ser iguales o diferentes, con la condición de que ArA no sea 4-metilfenilo;
HetarA es un heteroarilo mono-, bi- o tricíclico con 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 átomos en el anillo en donde 1,2, 3, 4, 5 de dichos átomos en el anillo es/son un heteroátomo(s) seleccionado(s) de N, O y/o S y el resto son átomos de carbono, en donde ese heteroarilo puede estar no sustituido o sustituido con sustituyentes RA1, RA2, RA3, RA4, RA5, RA6 y/o RA7 que pueden ser iguales o diferentes;
CicA es un carbociclo saturado o parcialmente insaturado, mono-, bi- o tricíclico con 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 átomos de carbono en el anillo, en donde ese carbociclo puede estar sin sustituir o sustituido con RA8, RA9, RA10 y/o RA11 que pueden ser iguales o diferentes;
HetcicA es un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, mono-, bi- o tricíclico con 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 átomos en el anillo en donde 1, 2, 3, 4, 5 de dichos átomos en el anillo es/son un heteroátomo (s) seleccionado(s) de N, O y/o S y el resto son átomos de carbono, en donde ese heterociclo puede estar no sustituido o sustituido con RA8, RA9, RA10 y/o RA11 que pueden ser iguales o diferentes;
RA1, RA2, RA3, RA4, RA5, RA6, RA7son independientemente entre sí H, halógeno, Ra, -ORa, -NH2, -NHRa, -NRaRb, -N(H)-C(=O)-Ra, ArB, -O-ArB, HetarB, CicB, HetcicB;
y/o
dos RA1, RA2, RA3, RA4, RA5, RA6, RA7 adyacentes juntos pueden formar un radical divalente -alquileno C1-3-O- u -O -alquileno C1.3-O-, alquileno C1.3 que puede estar no sustituido o mono- o disustituido con Ra o halógeno; o junto con los átomos del anillo a los que están unidos pueden formar un CicC;
RA8, RA9, RA10, R11 son independientemente entre sí H, Ra; o un par de RA8, RA9, RA10 y/o RA11 forman un radical =O; ArB es un anillo fenilo, en donde dicho anillo fenilo puede estar no sustituido o sustituido con sustituyentes RB1, RB2 y/o RB3 que pueden ser iguales o diferentes;
HetarB es un heteroarilo monocíclico con 5, 6, 7 átomos en el anillo, en donde 1, 2, 3, 4 de dichos átomos en el anillo es/son heteroátomo(s) seleccionado(s) de N, O y/o S y el resto son átomos de carbono, en donde ese heterorilo puede estar no sustituido o sustituido con sustituyentes RB1, RB2 y/o RB3 que pueden ser iguales o diferentes;
CicB es un carbociclo mono- o bicíclico saturado o parcialmente insaturado con 5, 6, 7, 8, 9, 10 átomos de carbono en el anillo, en donde dicho carbociclo puede estar no sustituido o mono-, di o trisustituido con RB4, RB5 y/o RB6 que pueden ser iguales o diferentes;
HetcicB es un heterociclo monocíclico saturado o parcialmente insaturado con 3, 4, 5, 6, 7 átomos en el anillo, en donde 1,2 de dichos átomos en el anillo es/son un heteroátomo(s) seleccionado(s) de N, O y/o S y el resto son átomos de carbono, en donde ese heterociclo puede estar no sustituido o mono-, di- o trisustituido con RB4, RB5 y/o RB6 que pueden ser iguales o diferentes;
CicC es un carbociclo saturado o parcialmente insaturado mono- o bicíclico con 5, 6, 7, 8, 9, 10 átomos de carbono en el anillo, en donde ese carbociclo se fusiona con ArA o HetarA a través de 2 átomos en el anillo adyacentes de dicho ArA o HetarA y en donde ese carbociclo puede estar no sustituido o sustituido con RC1, RC2, RC3, RC4, RC5, RC6, que pueden ser iguales o diferentes;
RB1, RB2 y/o RB3 son independientemente entre sí H, halógeno, Ra, -ORa, -SRa;
RB4, RB5, RB6, RC1, RC2, RC3, RC4, RC5, RC6 son independientemente entre sí H, Ra;
Ra, Rb son independientemente entre sí alifático C1-6 de cadena lineal o ramificada, no sustituido o sustituido, o pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo no sustituido o sustituido, saturado, parcialmente insaturado o aromático con 4, 5, 6, 7 átomos en el anillo en donde 1, 2 de dichos átomos en el anillo es/son un heteroátomo(s) seleccionado(s) de N, O y/o S y el resto son átomos de carbono;
o N-óxidos, solvatos, tautómeros o estereoisómeros del mismo y/o las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas mezclas de los mismos en todas las proporciones;
con la condición de que
(a) ácido 4-{2-[5-cloro-2-(4-clorobencenosulfonamido)fenil]etinil}benzoico;
(b) 4-{2-[5-cloro-2-(4-clorobencenosulfonamido)fenil]etinil}benzoato de metilo;
(c) 4-{2-[2-(4-metilbencenosulfonamido)fenil]etinil}benzoato de metilo; y
(d) 4-{2-[2-(N-bencil-2,2,2-trifluoroacetamido)fenil]etinil}benzoato de metilo
están excluidos.
En un modo de realización particular, PE1, el compuesto de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) o N-óxidos, solvatos, tautómeros o estereoisómeros del mismo y/o las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, que incluyen mezclas de los mismos en todas las proporciones, en donde
R5 es H;
R6 es H, halógeno, Ra, -ORa, -NH2 , -NHRa, -NRaRb;
R7 es H, halógeno, Ra, -ORa;
R8 es H, halógeno;
y en donde los radicales/residuos/sustituyentes/grupos no designados con mayor detalle poseen el significado indicado para el compuesto de la fórmula (I) anterior, es decir, en su significado más general.
En un modo de realización particular adicional de PE1, designado como PE1a, PE1 también es parte de un modo de realización particular PE0.
Un modo de realización particular adicional de la presente invención, designado como PE2, es un compuesto de la fórmula (I), o N-óxidos, solvatos, tautómeros o estereoisómeros del mismo y/o las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, que incluyen mezclas de los mismos en todas las proporciones, en donde
W indica CRW1, N;
RW1 es H, Ra, -ORa;
R1 es -OH, ORa, NHRa, NH-OH;
R2 es H, halógeno, Ra, -ORa, -NH2 , -NHRa, -NRaRb;
R3 es H, halógeno, Ra, -ORa, -NH2 , -NHRa, -NRaRb, -NO2, fenilo;
o
R2 y R3 forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un anillo benzo;
R4 es H; y
en donde los radicales/residuos/sustituyentes/grupos no designados con mayor detalle poseen el significado indicado para el compuesto de la fórmula (I) anterior, es decir, en su significado más general. En un modo de realización particular adicional de PE2 - designado como PE2a -, PE2 también es parte de un modo de realización particular PE1. En otras palabras, PE2a es un compuesto de la fórmula (I) - o N-óxidos, solvatos, tautómeros o estereoisómeros del mismo y/o las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, que incluyen mezclas de los mismos en todas las proporciones, en donde
W indica CRW1, N;
RW1 es H, Ra, -ORa;
R1 es -OH, ORa, NHRa, NH-OH;
R2 es H, halógeno, Ra, -ORa, -NH2 , -NHRa, -NRaRb;
R3 es H, halógeno, Ra, -ORa, -NH2 , -NHRa, -NRaRb, -NO2, fenilo;
o
R2 y R3 forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un anillo benzo;
R4 es H;
R5 es H;
R6 es H, halógeno, Ra, -ORa, -NH2 , -NHRa, -NRaRb;
R7 es H, halógeno, Ra, -ORa;
R8 es H, halógeno.
En otro modo de realización particular de PE2, designado como PE2b, PE2 o incluso PE2a también es parte del modo de realización particular PE0.
Otro modo de realización particular de la invención, PE3, es un compuesto de la fórmula (I) o N-óxidos, solvatos, tautómeros o estereoisómeros del mismo y/o las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, que incluyen mezclas de los mismos en todas las proporciones, en donde
W es N;
y los radicales/residuos/grupos/sustituyentes restantes son como se definen para la fórmula general (I) o para modos de realización particulares PE0, PE1, PE1a, PE2, PE2a o PE2b.
Un modo de realización preferido de PE3, designado como PE3a, es un compuesto de la fórmula (I-a), o N-óxidos, solvatos, tautómeros o estereoisómeros del mismo y/o las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, que incluyen mezclas de los mismos en todas las proporciones:
Figure imgf000007_0002
en donde
R2 es H, halógeno, Ra, -ORa, -NH2, -NHRa, -NRaRb;
R3 es H, halógeno, Ra, -ORa, -NH2, -NHRa, -NRaRb, -NO2, fenilo; y
R1, R4, R5, R6, R7, R8, Ra, Rb, n, L1, L2, L3 y A son como se definen para la fórmula general (I) anterior o para los modos de realización particulares PE0, PE1, PE1a, PE2, PE2a o PE2b.
Otro modo de realización preferid de PE3, designado como PE3b, es un compuesto de la fórmula (I), o N-óxidos, solvatos, tautómeros o estereoisómeros del mismo y/o las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, que incluyen mezclas de los mismos en todas las proporciones, en donde
R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo benzo no sustituido formando así un compuesto de la fórmula (I-b)
Figure imgf000007_0001
en donde
R1, R4, R5, R6, R7, R8, n, L1, L2, L3 y A son como se definen para la fórmula general (I) anterior o para los modos de realización particulares PE0, PE1, PE1a, PE2, PE2a o PE2b.
En otro modo de realización particular de PE3, designado como PE3c, PE3 o incluso PE3a o PE3b también es parte de un modo de realización particular PE0.
Un modo de realización particular adicional, el modo de realización PE4, es un compuesto de la fórmula (I) - o N-óxidos, solvatos, tautómeros o estereoisómeros del mismo y/o las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, que incluyen mezclas de los mismos en todas las proporciones, en donde
L1 es un radical divalente -NH-; y
L2 es un radical divalente -S O 2- ;
mientras R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, n, L3 y A son como se definen para la fórmula general (I) anterior o para cualquiera de los modos de realización particulares mencionados anteriormente, es decir, PE0, PE1, PE1a, PE2, PE2a, PE2b, PE3, PE3a, PE3b. PE3c.
Un modo de realización particular preferido PE4a de estos compuestos de sulfonamida de la presente invención y de PE4 es un compuesto de la fórmula (I) - o N-óxidos, solvatos, tautómeros o estereoisómeros del mismo y/o las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, que incluyen mezclas de los mismos en todas las proporciones, en donde n es 0 (cero), de manera que L3 está ausente.
Incluso otro modo de realización particular, PE5, es un compuesto de la fórmula (I) - o N-óxidos, solvatos, tautómeros o estereoisómeros del mismo y/o las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, que incluyen mezclas de los mismos en todas las proporciones, en donde
L1 es un radical divalente -N(CHO)-; y
L2 es un radical divalente -C H 2-;
en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, n, L3 y A son como se definen para la fórmula general (I) anterior o para cualquiera de los modos de realización particulares mencionados anteriormente, es decir, PE0, PE1, PE1a, PE2, PE2a, PE2b, PE3, PE3a, PE3b, PE3c.
Un modo de realización particular preferido PE5a de estos compuestos de formamido de la presente invención y de PE5 es un compuesto de la fórmula (I) - o N-óxidos, solvatos, tautómeros o estereoisómeros del mismo y/o las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, que incluyen mezclas de los mismos en todas las proporciones, en donde n es 0 (cero), de manera que L3 está ausente.
En otro modo de realización particular de la presente invención, PE6, el compuesto de la fórmula (I) - o N-óxidos, solvatos, tautómeros o estereoisómeros del mismo y/o las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas mezclas de los mismos en todas las proporciones, se selecciona de compuestos de la fórmula (I) en donde
A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en ArA, HetarA, HetcicA o CicA;
ArA es un radical fenilo o naftilo, dicho radical puede estar no sustituido o sustituido con sustituyentes RA1, RA2, RA3, RA4, RA5, RA6 y/o RA7 que pueden ser iguales o diferentes, con la condición de que ArA no sea 4-metilfenilo;
HetarA es un heteroarilo monocíclico con 5 o 6 átomos en el anillo, un heteroarilo bicíclico con 9 o 10 átomos en el anillo o un heteroarilo tricíclico con 13 átomos en el anillo, en donde 1, 2 o 3 de dichos átomos en el anillo es/son heteroátomo(s) seleccionado(s) de N, O y/o S y el resto son átomos de carbono, en donde ese heterorilo puede estar no sustituido o sustituido con sustituyentes RA1, RA2, RA3, RA4, RA5, RA6 y/o RA7 que pueden ser iguales o diferentes; CicA es un carbociclo monocíclico saturado o parcialmente insaturado con 5, 6 o 7 átomos de carbono en el anillo o un carbociclo bicíclico con 9 o 10 átomos de carbono en el anillo, en donde ese carbociclo puede no estar sustituido o sustituido con RA8, RA9, RA10 y/o RA11 que pueden ser iguales o diferentes;
HetcicA es un heterociclo monocíclico saturado o parcialmente insaturado con 5 o 6 átomos en el anillo o un heterociclo bicíclico saturado o parcialmente insaturado con 9 o 10 átomos en el anillo, en donde 1 o 2 de dichos átomos en el anillo es/son un heteroátomo(s) seleccionado(s) de N, O y/o S y el resto son átomos de carbono, en donde ese heterociclo puede estar no sustituido o sustituido con RA8, RA9, RA10 y/o RA11 que pueden ser iguales o diferentes; RA1, RA2, RA3, RA4, RA5, RA6, RA7 son independientemente entre sí H, halógeno, Ra, -ORa, -NH2, -NHRa, -NRaRb, -N(H)-C(=O)-Ra, ArB, HetarB, CicB;
y/o
dos RA1, RA2, RA3, RA4, RA5, RA6, RA7 adyacentes juntos pueden formar un radical divalente -alquileno C1-3-O- u -O -alquileno C1-3-O-; o pueden formar junto con los átomos del anillo a los que están unidos a un CicC;
RA8, RA9, RA10 y/o RA11 son independientemente entre sí H, Ra; o un par de RA8, RA9, RA10 y RA11 forman un radical =O (oxo);
ArB es un anillo fenilo, en donde dicho anillo fenilo puede estar no sustituido o sustituido con sustituyentes RB1, RB2 y/o RB3 que pueden ser iguales o diferentes;
HetarB es un heteroarilo monocíclico con 5 o 6 átomos en el anillo, en donde 1 o 2 de dichos átomos en el anillo es/son heteroátomo(s) seleccionado(s) de N, O y/o S y el resto son átomos de carbono, en donde ese heterorilo puede estar no sustituido o sustituido con sustituyentes RB1, RB2 y/o RB3 que pueden ser iguales o diferentes;
CicB es un carbociclo monocíclico de 6 miembros o bicíclico de 9 miembros saturado o parcialmente insaturado en donde dicho carbociclo no está sustituido;
CicC es un carbociclo monocíclico de 6 miembros o bicíclico de 9 miembros en donde dicho carbociclo se fusiona con un ArA o HetarA a través de 2 átomos de anillo adyacentes de dicho ArA o HetarA;
RB1, RB2 y/o RB3 son independientemente entre sí H, Ra, -ORa, -SRa;
Ra es un alifático-C1-6 no sustituido o sustituido, de cadena lineal o ramificada;
en donde los radicales, residuos, grupos o sustituyentes restantes son como se definen para la fórmula general anterior o para cualquier otro modo de realización preferido mencionado anteriormente, es decir, PE0, PE1, PE1a, PE2, PE2a, PE2b, PE3, PE3a, PE3b, PE3c, PE4, PE4a, PE5, PE5a.
En un modo de realización particular preferido, PE6a, de PE6
A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en ArA, HetarA, HetcicA o CicA;
ArA se selecciona del grupo que consiste en
fenilo o naftilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente entre sí seleccionado del grupo que consiste en RA1, RA2, RA3, RA4, RA5, RA6, RA7, con la condición de que ArA no sea 4-metilfenilo;
5,6,7,8-tetrahidronaftilo (tetralinilo) o 9H-fluorenilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes en la parte aromática de dicho radical tetrahidronaftilo o fluorenilo independientemente entre sí seleccionados del grupo que consiste en RA1, RA2, RA3, RA4, RA5, RA6, RA7 y/o 1, 2 o 3 sustituyentes en la parte no aromática de dicho radical tetrahidronaftilo o fluorenilo independientemente entre sí seleccionados del grupo que consiste en RC1, RC2, RC3, RC4, RC5, RC6;
HetarA se selecciona del grupo que consiste en
pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, benzooxadiazolilo, benzofuranzanilo, benzotiadiazolilo, imidazopiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, dibenzofuranilo, 9H-carbazolilo y azatriciclotridecapentaendionilo cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo que consiste en RA1, RA2, RA3, RA4, r A5 r A6 RA7;
CicA se selecciona del grupo que consiste en ciclohexenilo, 1,4-dihidronafM-ilo, 1,4-dihidronafta-2-ilo, 2,3-dihidronafta-1-ilo, 2,3-dihidronafta-2-ilo, 2,3-dihidronaft-3-ilo, 2,3-dihidronafta-4-ilo, indan-1-ilo, indan-2-ilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados entre el grupo que consiste en RA8, RA9, RA10 y RA11;
HetcicA se selecciona del grupo que consiste en decahidroquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, octahidro-1H-indolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, 1H,2H, 3H-pirrolopiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftridinilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo que consiste en RA8, RA9, RA10 y RA11;
RA1, RA2, RA3, RA4, RA5, RA6, RA7 son independientemente entre sí H, halógeno, Ra, -ORa, -NRaRb, -N(H)-C(=O)-Ra, ArB, -O-ArB, HetarB, CicB;
y/o
dos RA1, RA2, RA3, RA4, RA5, RA6, RA7 adyacentes juntos pueden formar un radical divalente -alquileno C1.3-O- u -O -alquileno C1-3-O-, alquileno C1-3 que puede estar no sustituido o mono- o disustituido con Ra;
RA8, RA9, RA10, RA11 son independientemente entre sí H, Ra; o un par de RA8, RA9, RA10 y/o RA11 forman un radical =O; ArB es fenilo que está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo que consiste en RB1, RB2 y/o RB3;
HetarB es pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo que consiste en RB1, RB2 y/o RB3;
CicB es ciclohexenilo;
RB1, RB2 y/o RB3 son independientemente entre sí H, Ra, -ORa, -SRa;
Ra es un alifático-Ci-6 no sustituido o sustituido, de cadena lineal o ramificada;
halógeno es F, Cl, Br.
Otro modo de realización de la presente invención, PE7, está representado por compuestos de la fórmula (I) o N-óxidos, solvatos, tautómeros o estereoisómeros de los mismos y/o las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, que incluyen mezclas de los mismos en todas las proporciones, en donde
W indica CRW 1, N;
RW1 es H, -OCH3;
Figure imgf000009_0001
R1 es -OH, Oalquilo C1.4-, -OCH2CH(OH)-CH2OH, -O(CH2)2O(CH2)2OH, -O(CH2)2OCH3 , ,-OCH2-fenilo, -NHCH(CH3)2;
R2 es H, F, Cl, CH3 , C2H5 , -CH2OH, -OCH3 , -OC2H5, -NH2,-NHCH3, -NHC2H5 ;
R3 es H, F, Cl, CH3 , -C(=CH2)CH3, -OCH3 , -OC2H5, fenilo, -N(CH3)2 , -NO2;
o
R2 y R3 forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un anillo benzo;
R4 es H;
R5 es H;
R6 es H, F, Cl, Br, I, -CH3 , -C2H5, -CH(CH3)2, -OCH3, -N(CH3)2;
R7 es H, F, Cl, Br, CH3, CF3 , -OCH3;
R8 es H, F;
N es 0;
L1 es un radical divalente -NH- o -N(CH 3)-; y
L2 es un radical divalente -S O 2- ;
o
L1 es un radical divalente -N(CHO)-; y
L2 es un radical divalente -C H 2-; y
A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en ArA, HetarA, CicA o HetcicA;
ArA se selecciona del grupo que consiste en 4-metoxifenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo, 4-metoxi-3-metilfenilo, 2,3-dimetil-4-metoxifenilo, 2,3,6-trimetil-4-metoxifenilo, 2,3-dicloro-4-metoxifenilo, 3-acetamido-4-etoxifenilo, 4-(ciclohex-1-en-1-il)fenilo, 1,1’-bifenil-2-ilo, 1,1’-bifenil-3-ilo, 1,1’-bifenil-4-ilo, 2'-metil-1,1'-bifenil-4-ilo, 2-metoxi-1,1'-bifenil-4-ilo, 3-metoxi-1,1'-bifen-4-ilo, 2'-metoxi-1,1'-bifenil-2-ilo, 2'-metoxi-1,1'-bifenil-3-ilo, 2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-ilo, 3-fenoxifenilo, 4-(1Hpirazol-1-il)fenilo, 3-(piridin-2-il)fenilo, 3-(piridin-3-il)fenilo, 3-(6-metoxipiridin-2-il)fenilo, 3-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)fenilo, naft-1-ilo, naft-2-ilo, 4-bromonaft-1-ilo, 4-metilnaft-1-ilo, 1-metilnaft-2-ilo, 4-metoxinaft-1-ilo, 4-metoxinaft-2-ilo, 4-etoxinaft-1-ilo, 4-propan-2-iloxinaft-1-ilo, 5-cloronaft-1-ilo, 6-cloronaft-2-ilo, 5,6,7,8-tetrahidronaft-2-ilo, 4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-1-ilo, 9H-fluoren-2-ilo;
HetarA se selecciona del grupo que consiste en 5-bromo-6-metoxipiridin-3-ilo, 6-fenilpiridin-3-ilo, 1 -metilindol-4-ilo, 1-benzofuran-2-ilo, 1-benzotiofen-3-ilo, 5-cloro-1-benzotiofen-2-ilo, 5-doro-3-metil-1-benzotiofen-2-ilo, 1,3-benzotiazol-4- ilo, quinolin-2-ilo, quinolin-8-ilo, 2-metilquinolin-8-ilo, 3-metilquinolin-8-ilo, 4-metilquinolin-8-ilo, 6-metilquinolin-8-ilo, 7-metilquinolin-8-ilo, 4,7-dimetilquinolin-8-ilo, 5,7-dimetilquinolin-8-ilo, 5,6,7-trimetilquinolin-8-ilo, 5-etilquinolin-8-ilo, 5-(n-propil-)quinolin-8-ilo, 2-metoxiquinolin-8-ilo, 4-metoxiquinolin-8-ilo, 5-metoxiquinolin-8-ilo, 5-trifluormetoxiquinolin-8-ilo, 5-etoxiquinolin-8-ilo, 7-etoxiquinolin-8-ilo, 5-(propan-2-iloxi)quinolin-8-ilo, 7-(propan-2-iloxi)quinolin-8-ilo, 4-prop-2-in-1 -oxiquinolin-8-ilo, 3-cloroquinolin-8-ilo, 4-cloroquinolin-8-ilo, 6-fluoroquinolin-8-ilo, 2,4-dicloroquinolin-8-ilo, 3,4-dicloroquinolin-8-ilo, 4,7-dicloroquinolin-8-ilo, 5,7-dicloroquinolin-8-ilo, 7-bromo-2-cloroquinolin-8-ilo, 4-cloro-7-fluoroquinolin-8-ilo, 7-bromo-4-cloroquinolin-8-ilo, 6-cloro-2-metilquinolin-8-ilo, 4-dimetilaminoquinolin-8-ilo, 9H-carbazol-2-ilo, 9-metil-9H-carbazol-3-ilo, 9-metil-9H-carbazol-4-ilo, dibenzofuran-2-ilo, dibenzofuran-3-ilo;
CicA es 3,4-dihidronaft-2-ilo;
HetcicA se selecciona del grupo que consiste en
2,3-dihidro-1H-indol-1-ilo, octahidro-1H-indol-1-ilo, decahidroquinolin-1-ilo, 4a,8a-trans-decahidroquinolin-1-ilo, 4aR,8aS-decahidroquinolin-1-ilo, decahidroquinolin-2-ilo, 4-metildecahidroquinolin-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-1 -ilo.
Un modo de realización preferido, PE7a, de PE7 son compuestos de sulfonamida particulares, es decir, compuestos de PE7 en donde
n es 0;
L1 es un radical divalente -NH- o -N(CH3)-; y
L2 es un radical divalente -S O 2- ;
o N-óxidos, solvatos, tautómeros o estereoisómeros de los mismos y/o las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas mezclas de los mismos en todas las proporciones.
Otro modo de realización preferido, PE7b, de PE7 son compuestos de formamido particulares, es decir, compuestos de PE7 en donde
n es 0;
L1 es un radical divalente -N(CHO)-; y
L2 es un radical divalente -C H 2-;
o N-óxidos, profármacos, solvatos, tautómeros o estereoisómeros de los mismos y/o las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas mezclas de los mismos en todas las proporciones.
Incluso es otro modo de realización particular, PE8, de la presente invención que comprende un compuesto seleccionado del siguiente grupo, N-óxidos del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del compuesto o cualquiera de sus N-óxidos, el grupo que consiste en:
ácido 4-metoxi-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-(2-{2-[N-({[1,1'-bifenil]-4-il}metil)formamido]fenil}etinil)-4-metoxipiridina-2-carboxílico
ácido 3-(metilamino)-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-3-(metilamino)piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[5-yodo-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 4-metoxi-5-(2-{2-[N-({2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}metil)formamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico
ácido 5-[2-(2-{[(4a,8a-trans)-decahidroquinolina-1-sulfonil]amino}fenil)etinil]-4-metoxipiridina-2-carboxílico
ácido 4-{2-[5-bromo-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}isoquinolin-1-carboxílico
ácido 5-{2-[5-cloro-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-3-(metilamino)piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[5-cloro-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-3-(metilamino)piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[5-cloro-2-(4-metoxi-2,3-dimetilbencenosulfonamido)fenil]etinil}-4-metoxipiridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[5-bromo-4-fluoro-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[5-bromo-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[5-bromo-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metoxipiridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[5-bromo-4-fluoro-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metoxipiridina-2-carboxílico ácido 5-{2-[5-cloro-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[5-cloro-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metoxipiridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[5-cloro-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metoxipiridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[5-cloro-2-(5-etoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metoxipiridina-2-carboxílico
ácido 5-[2-(5-metoxi-quinolina-8-sulfonilamino)-5-metil-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
ácido 4-metoxi-5-[2-(5-trifluorometoxi-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
ácido 5-[5-metil-2-(7-metil-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
ácido 3-(etilamino)-5-{2-[2-(quinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
5- {2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de 2,3-dihidroxipropilo
ácido 5-{2-[5-etil-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-3-metilpiridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(9H-fluoreno-2-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 3-metil-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 4-metil-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-[2-(2-{8-oxatriciclo[7A0.027]tndeca-1(9),2(7),3,5,10,12-hexaeno-6-sulfonamido}feml)etiml]pindina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metilpiridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[5-fluoro-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metilpiridina-2-carboxilato de metilo
5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de metilo
5-{2-[2-(9H-fluoreno-2-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de metilo
5-{2-[5-fluoro-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de metilo
5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de metilo
ácido 5-(2-{2-[(decahidroquinolina-1-sulfoml)amino]feml}etiml)pindina-2-carboxílico
5-{2-[5-fluoro-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metilpiridina-2-carboxilato de metilo
ácido 5-{2-[5-fluoro-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metilpiridina-2-carboxílico
ácido 4-cloro-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
4-cloro-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de metilo
4- cloro-5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de metilo
ácido 5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-(prop-1-en-2-il)piridina-2-carboxílico
ácido 4-cloro-5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 4-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
ácido 5-[2-(2-{[(4aR,8aS)-decahidroquinolina-1-sulfoml]amino}feml)etiml]pindina-2-carboxílico
5- {2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de etilo
5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de propilo
5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de propan-2-ilo
5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de butilo
ácido 4-metoxi-5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de bencilo
ácido 4-etoxi-5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 4-etoxi-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-(2-{2-[N-({[1,1'-bifenil]-4-il}metil)formamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[5-fluoro-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[4,5-dicloro-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-(2-{2-[N-({2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}metil)formamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[4-cloro-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-(2-{2-[N-({2-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}metil)formamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico
ácido 5-[2-(2-{[N-(naftalen-2-il)formamido]metil}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[4,5-dicloro-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-3-(metilamino)piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(7-etoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-(2-{2-[7-(propan-2-iloxi)quinolina-8-sulfonamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico
ácido 5-(2-{2-[N-({3-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}metil)formamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico
ácido 4-metoxi-5-[2-(2-{[(4-metil-decahidroquinolin-1-il)sulfonil]amino}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico
ácido 5-[2-(2-{[(4a,8a-trans)-decahidroquinolina-1-sulfonil]amino}fenil)etinil]-3-metilpiridina-2-carboxílico ácido 5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-fenilpiridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(9-metil-9H-carbazol-3-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-[2-(2-{[(4-metil-decahidroquinolin-1-il)sulfonil]amino}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico
ácido 4-{2-[5-bromo-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}isoquinolin-1-carboxílico
ácido 4-{2-[5-cloro-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}isoquinolina-1-carboxílico
ácido 4-{2-[5-cloro-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}isoquinolin-1-carboxílico
ácido 2-(metilamino)-4-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
ácido 4-metoxi-5-{2-[2-(4-metoxi-2,3-dimetilbencenosulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)-5-nitrofenil]etinil}piridina-2-carboxilato de metilo
ácido 5-{2-[5-metoxi-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-[2-(4-cloro-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(4-etoxinaftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-[2-(2-{[1,1'-bifenil]-4-sulfonamido}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico
ácido 5-(2-{2-[4-(propan-2-iloxi)naftaleno-1-sulfonamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(3,4-dicloroquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(4,7-dicloroquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(5,6,7-trimetilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(5,7-dicloroquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[5-fluoro-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-3-metilpiridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(4,7-dimetilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(7-bromo-2-doroquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(7-bromo-4-cloroquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(4-cloro-7-fluoroquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(5-etoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 3-etil-5-[2-(quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[5-bromo-4-fluoro-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metoxipiridina-2-carboxílico ácido 4-metoxi-5-{2-[2-(quinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 3-metil-5-[2-(5-trifluorometoxi-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
ácido 5-[2-(5-trifluorometoxi-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
ácido 5-[5-cloro-2-(4-metoxi-2,3-dimetil-bencenosulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
ácido 5-[5-cloro-2-(4-metoxi-bencenosulfonilamino)-feniletinil]-4-metoxi-piridina-2-carboxílico
ácido 5-[5-metoxi-2-(5-metoxi-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
ácido 4-{2-[5-bromo-2-(4-metoxi-2,3-dimetilbencenosulfonamido)fenil]etinil}isoquinolina-1-carboxílico
ácido 4-[5-cloro-2-(4-metoxi-2,3-dimetil-bencenosulfonilamino)-feniletinil]-isoquinolina-1-carboxílico
7-metil-N-[2-(2-{7-oxo-5H,7H-furo[3,4-b]piridina-3-il}etinil)fenil]quinolin-8-sulfonamida
ácido 3-amino-5-{2-[2-(4-metoxi-2,3-dimetilbencenosulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[5-cloro-2-(4-metoxi-2,3-dimetilbencenosulfonamido)fenil]etinil}-3-(metilamino)piridina-2-carboxílico 4-metoxi-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
4-metoxi-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de 2,3-dihidroxipropilo
ácido 5-{2-[2-(4-metoxi-2,3-dimetilbencenosulfonamido)-5-metilfenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(5-propilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 3-{2-[2-(naftaleno-2-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
ácido 4-{2-[2-(naftaleno-2-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
ácido 4-{2-[2-(N-metilnaftaleno-2-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
ácido 4-(2-{2-[(naftaleno-2-sulfonil)metil]fenil}etinil)benzoico
ácido 4-{2-[2-(5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
ácido 4-{2-[2-(4-metoxinaftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
ácido 2-metil-4-{2-[2-(naftaleno-2-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
ácido 4-{2-[2-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
ácido 2-fluoro-4-{2-[2-(naftaleno-2-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
ácido 4-{2-[5-fluoro-2-(naftaleno-2-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
ácido 4-{2-[2-(naftaleno-2-sulfonamido)-4-(trifluorometil)fenil]etinil}benzoico
ácido 4-{2-[2-(4-metoxinaftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil}-2-metilbenzoico
ácido 4-{2-[4-metoxi-2-(naftaleno-2-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
ácido 4-{2-[2-(5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
ácido 4-{2-[2-(2,3-dicloro-4-metoxibencenosulfonamido)fenil]etinil}benzoico
ácido 4-{2-[5-fluoro-2-(4-metoxinaftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
ácido 4-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
ácido 2-cloro-4-{2-[2-(naftaleno-2-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
ácido 3-fluoro-4-{2-[2-(naftaleno-2-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
ácido 5-{2-[2-(4-metoxinaftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 4-{2-[3-fluoro-2-(naftaleno-2-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
ácido 2-metoxi-4-{2-[2-(4-metoxinaftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
ácido 5-{2-[5-fluoro-2-(4-metoxinaftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 4-{2-[2-(quinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
ácido 4-{2-[6-metil-2-(naftaleno-2-sulfonamido)piridin-3-il]etinil}benzoico
ácido 5-{2-[2-(4-metoxi-2,3-dimetilbencenosulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 4-{2-[2-(6-cloronaftaleno-2-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
ácido 5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 2-fluoro-4-{2-[2-(4-metoxinaftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
ácido 4-{2-[4-metil-2-(naftaleno-2-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
ácido 4-{2-[2-(4-metoxi-2-metilbencenosulfonamido)fenil]etinil}benzoico
ácido 4-{2-[2-(5-bromo-6-metoxipiridina-3-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
ácido 3-metil-5-{2-[2-(naftaleno-2-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(quinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 4-{2-[2-(naftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
ácido 4-{2-[2-(4-metoxi-3-metilbencenosulfonamido)fenil]etinil}benzoico
ácido 2-etoxi-4-{2-[2-(4-metoxinaftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
ácido 3-metil-5-{2-[2-(quinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 4-metil-5-{2-[2-(quinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 2-metoxi-4-{2-[2-(naftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
ácido 5-{2-[2-(4-metoxinaftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil}-3-metilpiridina-2-carboxílico
ácido 2-metoxi-4-{2-[2-(4-metoxi-2-metilbencenosulfonamido)fenil]etinil}benzoico
ácido 4-{2-[5-fluoro-2-(naftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
ácido 2-fluoro-4-{2-[2-(naftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
ácido 5-{2-[2-(naftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 4-{2-[2-(1-benzofuran-2-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
ácido 3-metil-5-{2-[2-(naftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 4-{2-[2-(4-metilnaftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
ácido 4-{2-[2-(3,4-dihidronaftaleno-2-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
ácido 2-metil-4-{2-[2-(naftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
ácido 5-{2-[2-(3,4-dihidronaftaleno-2-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 4-{2-[2-(1-benzotiofeno-3-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
ácido 4-{2-[2-(9H-fluoreno-2-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
ácido 4-metil-5-{2-[2-(naftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-[2-(2-{[1,1-bifeml]-3-sulfonamido}feml)etimlÍpindina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(1-metilnaftaleno-2-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-(2-{2-[(decahidroisoquinolina-2-sulfonil)amino]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico ácido 5-{2-[2-(1-benzotiofeno-3-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(1,3-benzotiazol-4-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[5-fluoro-2-(quinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-[2-(2-{2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-sulfonamido}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico ácido 5-[2-(2-{N-[(naftalen-2-il)metil]formamido}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico
ácido 5-[2-(2-{N-[(naftalen-2-il)metil]acetamido}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(2-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(9H-fluoreno-2-sulfonamido)fenil]etinil}-3-metilpiridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(9H-fluoreno-2-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metilpiridina-2-carboxílico
ácido 5-[2-(2-{N-[(quinolin-2-il)metil]acetamido}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(9H-carbazol-2-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-(2-{2-[3-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)bencenosulfonamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico ácido 5-(2-{2-[(2,3-dihidro-1H-indol-1-sulfonil)amino]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico ácido 5-(2-{2-[3-(6-metoxipiridin-2-il)bencenosulfonamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico ácido 5-{2-[2-(4-bromonaftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
5-(2-{2-[3-(piridin-3-il)bencenosulfonamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxilato de metilo
5-(2-{2-[4-(1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxilato de metilo 5-[2-(2-{[1,1'-bifenil]-2-sulfonamido}fenil)etinil]piridina-2-carboxilato de metilo
4- metil-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de metilo ácido 5-[2-(2-{[1,1'-bifenil]-4-sulfonamido}-5-fluorofenil)etinil]-4-metilpiridina-2-carboxílico 5- [2-(2-{[1,1'-bifenil]-4-sulfonamido}-5-fluorofenil)etinil]-4-metilpiridina-2-carboxilato de metilo 5-[2-(2-{carbamoil[(naftalen-2-il)metil]amino}fenil)etinil]piridina-2-carboxilato de metilo ácido 5-[2-(2-{[1,1'-bifenil]-2-sulfonamido}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico
ácido 5-(2-{2-[4-(1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico ácido 5-[2-(2-{carbamoil[(naftalen-2-il)metil]amino}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(9-metil-9H-carbazol-2-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-(2-{2-[(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina-1-carbonil)amino]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico ácido 4-[2-(2-{[1,1'-bifenil]-4-sulfonamido}fenil)etinil]benzoico
ácido 5-[2-(2-{[N-(naftalen-1-il)acetamido]metil}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico
ácido 3-(dimetilamino)-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico ácido 3-metoxi-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico ácido 5-(2-{2-[4-(ciclohex-1-en-1-il)bencenosulfonamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico ácido 5-[2-(2-{N-[(quinolin-8-il)metil]formamido}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico
ácido 5-(2-{2-[N-({2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il}metil)formamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico ácido 5-(2-{2-[N-({[1,1'-bifenil]-3-il}metil)formamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico ácido 5-{2-[4-bromo-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico ácido 5-{2-[4-bromo-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico ácido 4-(dimetilamino)-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico ácido 3-etoxi-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico ácido 5-(2-{2-[N-({2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-il}metil)formamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico ácido 5-(2-{2-[N-({[1,1'-bifenil]-4-il}metil)formamido]fenil}etinil)-3-metilpiridina-2-carboxílico ácido 3-metil-5-[2-(2-{N-[(naftalen-2-il)metil]formamido}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico ácido 5-{2-[4-metoxi-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico ácido 5-{2-[2-(9-metil-9H-carbazol-4-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-[2-(2-{N-[2-(naftalen-1-il)etil]formamido}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico
N-(2-{2-[6-(3-hidroxioxetan-3-il)piridin-3-il]etinil}fenil)-7-metilquinolina-8-sulfonamida ácido 5-[2-(2-{N-[(3-fenoxifenil)metil]formamido}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico
ácido 4-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}isoquinolin-1-carboxílico
ácido 4-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}isoquinolin-1-carboxílico
N-hidroxi-5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxamida ácido 5-{2-[4-metoxi-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 4-metoxi-5-(2-{2-[(octahidro-1H-indol-1-sulfonil)amino]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico
ácido 5-[2-(2-{N-[(6-fenilpiridin-3-il)metil]formamido}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico
N-hidroxi-4-metoxi-5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxamida
ácido 2-metoxi-4-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
ácido 2-metoxi-4-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
ácido 4-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-2-(metilamino)benzoico
ácido 5-{2-[5-(dimetilamino)-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 4-[2-(4-metoxi-2,3-diirietN-bencenosulfomlaiTiino)-femletiml]-benzoico
[4-fluoro-2-(6-metanosulfonilaminocarbonil-piridin-2-iletinil)-fenil]-amida del ácido 4-metoxi-naftaleno-1-sulfónico ácido 4-[2-(4-metoxinaftaleno-2-sulfonilamino)-feniletinil]-benzoico
ácido 5-[2-(3-metil-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
ácido 5-[2-(4-metil-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
ácido 5-[2-(6-metil-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
ácido 5-[2-(2-metil-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
ácido 4-[2-(3-cloro-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-benzoico
ácido 5-[2-(3-cloro-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(4-metoxi-2,3,6-trimetilbencenosulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 4-{2-[2-(5-cloro-1-benzotiofeno-2-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
ácido 5-{2-[4-fluoro-2-(naftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-[2-(2-{8-oxatriciclo[7.4.0.027]trideca-1(9),2(7),3,5,10,12-hexaeno-4-sulfonamido}fenil)etinilo]piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(5-cloronaftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-[2-(2-{2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-sulfonamido}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(6-fluoroquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(3-acetamido-4-etoxibencenosulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-[2-(2-{8-oxatriciclo[7.4.0.027]trideca-1(9),2(7),3,5,10,12-hexaeno-5-sulfonamido}fenil)etinilo]piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(1-metil-1H-indol-4-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-[2-(2-{[1,1'-bifenil]-4-sulfonamido}-5-fluorofenil)etinil]-3-metilpiridina-2-carboxílico
ácido 5-[2-(5-fluoro-2-{8-oxatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7),3,5,10,12-hexaeno-5-sulfonamido}fenil)etinil]-3-metilpiridin-2-carboxílico
ácido 5-{2-[5-fluoro-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-3-metilpiridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(2,4-dicloroquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(6-cloro-2-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(4-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-[5-etoxi-2-(quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
ácido 4-(2-{2-[(E)-2-feniletenosulfonamido]fenil}etinil)benzoico
ácido 5-(2-{2-[4-(prop-2-in-1-iloxi)quinolina-8-sulfonamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico
ácido 2-metoxi-5-metil-4-{2-[2-(7-metilquinolin-8-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
ácido 5-[5-cloro-2-(4-metoxi-bencenosulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
ácido 4-metoxi-5-[2-(4-metoxi-bencenosulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
isopropilamida del acido 5-[2-(5-metoxi-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
ácido 4-[2-(4-metoxi-2,3-dimetil-bencenosulfonilamino)-feniletinil]-isoquinolina-1-carboxílico
ácido 3-(hidroximetil)-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo 4- metoxi-5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de 2-metoxietilo
5- {2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de 2-(2-hidroxietoxi)etilo
5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de 2-metoxietilo
ácido 5-{2-[2-(5-etilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 8-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-1H,2H,3H,4H-pirido[3,4-b]pirazina-5-carboxílico ácido 5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)-5-(propan-2-il)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-[2-(4-dimetilamino-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-4-metoxi-piridina-2-carboxílico
ácido 5-(2-{2-[5-(propan-2-iloxi)quinolina-8-sulfonamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[5-bromo-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[5-bromo-4-fluoro-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(7-etilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[5-cloro-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)-3-metilfenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(7-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(4-etoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-(2-{2-[4-(propan-2-iloxi)quinolina-8-sulfonamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[4-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)-[1,1'-bifenil]-3-il]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-cloro-6-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[5-bromo-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metoxipiridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(5-etoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metoxipiridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[5-doro-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 3-etil-5-[2-(7-etil-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
ácido 3-(etilamino)-5-{2-[2-(4-metoxi-2,3-dimetilbencenosulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(7-etilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-3-(metilamino)piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(5,7-dimetilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
4- metoxi-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de 2-metoxietilo
ácido 4-metoxi-5-[2-(4-metilamino-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
ácido 5-[2-(4-dimetilamino-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-4-metil-piridina-2-carboxílico
ácido 5-[2-(2-{[(3-metoxifenil)(metil)oxo-A6-sulfanilideno]amino}fenil)etinil]piridin-2-carboxílico
ácido 4-{2-[2-(4-cloroquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}isoquinolina-1-carboxílico
ácido 4-{2-[2-(5-etoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}isoquinolina-1-carboxílico
ácido 4-{2-[2-(5,7-dimetilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}isoquinolina-1-carboxílico
ácido 4-(2-{2-[5-(propan-2-iloxi)quinolina-8-sulfonamido]fenil}etinil)isoquinolina-1-carboxílico
ácido 4-[2-(2-{[metil(oxo)(quinolin-8-il)-A6-sulfanilideno]amino}fenil)etinil]isoquinolina-1-carboxílico
ácido 3-etil-5-[2-(5-metoxi-quinolina-8-sulfomlamino)-femletiml]-pindin-2-carboxílico
ácido 3-etil-5-[2-(2-metil-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
ácido 5-[2-(5-trifluorometoxi-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
ácido 4-metoxi-5-[2-(5-trifluorometoxi-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-quinolina-8-sulfonilamino]-feniletinil}-piridin-2-carboxílico
ácido 5-{5-cloro-2-[5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-quinolina-8-sulfonilamino]-feniletinil}-piridina-2-carboxílico
ácido 4-metoxi-5-{2-[5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-quinolina-8-sulfonilamino]-feniletinil}-piridin-2-carboxílico
ácido 5-{5-cloro-2-[5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-quinolina-8-sulfonilamino]-feniletinil}-4-metoxi-piridina-2-carboxílico ácido 3-etil-5-[2-(7-metil-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridin-2-carboxílico.
Preferiblemente, estos compuestos de PE8 se seleccionan del grupo que consiste en (PE8a):
ácido 4-metoxi-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-(2-{2-[N-({[1,1'-bifenil]-4-il}metil)formamido]fenil}etinil)-4-metoxipiridina-2-carboxílico
ácido 3-(metilamino)-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-3-(metilamino)piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[5-yodo-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 4-metoxi-5-(2-{2-[N-({2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}metil)formamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico
ácido 5-[2-(2-{[(4a,8a-trans)-decahidroquinolina-1-sulfoml]ammo}feml)etmil]-4-metoxipiridina-2-carboxílico ácido 4-{2-[5-bromo-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}isoquinolin-1-carboxílico
ácido 5-{2-[5-cloro-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-3-(metilamino)piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[5-cloro-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-3-(metilamino)piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[5-cloro-2-(4-metoxi-2,3-dimetilbencenosulfonamido)fenil]etinil}-4-metoxipiridina-2-carboxílico ácido 5-{2-[5-bromo-4-fluoro-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[5-bromo-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[5-bromo-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metoxipiridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[5-bromo-4-fluoro-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metoxipiridina-2-carboxílico ácido 5-{2-[5-cloro-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[5-cloro-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metoxipiridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[5-cloro-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metoxipiridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[5-cloro-2-(5-etoxiquinolina-8-sulfonamido)feml]etiml}-4-metoxipiridina-2-carboxílico
ácido 5-[2-(5-metoxi-quinolina-8-sulfonilamino)-5-metil-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
ácido 4-metoxi-5-[2-(5-trifluorometoxi-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
ácido 5-[5-metil-2-(7-metil-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
ácido 3-(etilamino)-5-{2-[2-(quinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
5- {2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de 2,3-dihidroxipropilo
ácido 5-{2-[5-etil-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-3-metilpiridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(9H-fluoreno-2-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 3-metil-5-{2-[2-(7-metilquinolin-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 4-metil-5-{2-[2-(7-metilquinolin-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-[2-(2-{8-oxatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7),3,5,10,12-hexaeno-6-sulfonamido}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metilpiridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[5-fluoro-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metilpiridina-2-carboxilato de metilo
5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de metilo
5-{2-[2-(9H-fluoreno-2-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de metilo
5-{2-[5-fluoro-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de metilo
5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de metilo
ácido 5-(2-{2-[(decahidroquinolina-1-sulfonil)amino]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico
5-{2-[5-fluoro-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metilpiridina-2-carboxilato de metilo ácido 5-{2-[5-fluoro-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metilpiridina-2-carboxílico ácido 4-cloro-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
4-cloro-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de metilo
4- cloro-5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de metilo ácido 5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-(prop-1-en-2-il)piridina-2-carboxílico ácido 4-cloro-5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 4-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
ácido 5-[2-(2-([(4aR,8aS)-decahidroquinolina-1-sulfoml]aiTiino}feml)etiml]pindina-2-carboxílico 5- {2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de etilo
5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de propilo
5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de propan-2-ilo
5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de butilo
ácido 4-metoxi-5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de bencilo
ácido 4-etoxi-5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 4-etoxi-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-(2-{2-[N-({[1,1'-bifenil]-4-il}metil)formamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[5-fluoro-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[4,5-dicloro-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico ácido 5-(2-{2-[N-({2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}metil)formamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico ácido 5-{2-[4-cloro-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-(2-{2-[N-({2-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}metil)formamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico ácido 5-[2-(2-{[N-(naftalen-2-il)formamido]metil}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[4,5-dicloro-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-3-(metilamino)piridina-2-carboxílico ácido 5-{2-[2-(7-etoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-(2-{2-[7-(propan-2-iloxi)quinolina-8-sulfonamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico
ácido 5-(2-{2-[N-({3-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}metil)formamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico ácido 4-metoxi-5-[2-(2-{[(4-metil-decahidroquinolin-1-il)sulfonil]amino}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico ácido 5-[2-(2-{[(4a,8a-trans)-decahidroquinolina-1-sulfonil]amino}fenil)etinil]-3-metilpiridina-2-carboxílico ácido 5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-fenilpiridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(9-metil-9H-carbazol-3-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-[2-(2-{[(4-metil-decahidroquinolin-1-il)sulfonil]amino}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico ácido 4-{2-[5-bromo-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}isoquinolin-1-carboxílico ácido 4-{2-[5-cloro-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}isoquinolina-1-carboxílico
ácido 4-{2-[5-cloro-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}isoquinolin-1-carboxílico ácido 2-(metilamino)-4-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
ácido 4-metoxi-5-{2-[2-(4-metoxi-2,3-dimetilbencenosulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico 5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)-5-nitrofenil]etinil}piridina-2-carboxilato de metilo
ácido 5-{2-[5-metoxi-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-[2-(4-cloro-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(4-etoxinaftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-[2-(2-{[1,1'-bifenil]-4-sulfonamido}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico
ácido 5-(2-{2-[4-(propan-2-iloxi)naftaleno-1-sulfonamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(3,4-dicloroquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(4,7-dicloroquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(5,6,7-trimetilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(5,7-dicloroquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[5-fluoro-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-3-metilpiridina-2-carboxílico ácido 5-{2-[2-(4,7-dimetilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(7-bromo-2-cloroquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(7-bromo-4-cloroquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(4-cloro-7-fluoroquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(5-etoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 3-etil-5-[2-(quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[5-bromo-4-fluoro-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metoxipiridina-2-carboxílico ácido 4-metoxi-5-{2-[2-(quinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 3-metil-5-[2-(5-trifluorometoxi-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico ácido 5-[2-(5-trifluorometoxi-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
ácido 5-[5-cloro-2-(4-metoxi-2,3-dimetil-bencenosulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico ácido 5-[5-cloro-2-(4-metoxi-bencenosulfonilamino)-feniletinil]-4-metoxi-piridina-2-carboxílico ácido 5-[5-metoxi-2-(5-metoxi-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
ácido 4-{2-[5-bromo-2-(4-metoxi-2,3-dimetilbencenosulfonamido)fenil]etinil}isoquinolina-1-carboxílico ácido 4-[5-doro-2-(4-metoxi-2,3-dimetil-bencenosulfonilamino)-feniletinil]-isoquinolina-1-carboxílico 7-metil-N-[2-(2-{7-oxo-5H,7H-furo[3,4-b]piridina-3-il}etinil)fenil]quinolin-8-sulfonamida
ácido 3-amino-5-{2-[2-(4-metoxi-2,3-dimetilbencenosulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[5-cloro-2-(4-metoxi-2,3-dimetilbencenosulfonamido)fenil]etinil}-3-(metilamino)piridina-2-carboxílico 4-metoxi-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
4-metoxi-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de 2,3-dihidroxipropilo
ácido 5-{2-[2-(4-metoxi-2,3-dimetilbencenosulfonamido)-5-metilfenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(5-propilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridin-2-carboxílico;
ácido 5-(2-{2-[5-(propan-2-iloxi)quinolina-8-sulfonamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[5-bromo-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[5-bromo-4-fluoro-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(7-etilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(4-etoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[5-bromo-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metoxipiridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(5-etoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metoxipiridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[5-cloro-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 3-etil-5-[2-(7-etil-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
ácido 3-(etilamino)-5-{2-[2-(4-metoxi-2,3-dimetilbencenosulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(7-etilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-3-(metilamino)piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[2-(5,7-dimetilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
4-metoxi-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de 2-metoxietilo
ácido 4-metoxi-5-[2-(4-metilamino-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
ácido 4-{2-[2-(5-etoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}isoquinolina-1-carboxílico
ácido 3-etil-5-[2-(5-metoxi-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridin-2-carboxílico
ácido 3-etil-5-[2-(2-metil-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico.
ácido 5-[2-(5-trifluorometoxi-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
ácido 4-metoxi-5-[2-(5-trifluorometoxi-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
ácido 5-{2-[5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-quinolina-8-sulfonilamino]-feniletinil}-piridin-2-carboxílico
ácido 5-{5-cloro-2-[5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-quinolina-8-sulfonilamino]-feniletinil}-piridina-2-carboxílico
ácido 4-metoxi-5-{2-[5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-quinolina-8-sulfonilamino]-feniletinil}-piridin-2-carboxílico
ácido 5-{5-cloro-2-[5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-quinolina-8-sulfonilamino]-feniletinil}-4-metoxi-piridina-2-carboxílico ácido 3-etil-5-[2-(7-metil-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridin-2-carboxílico.
Como se usa en el presente documento, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique lo contrario o se defina específicamente en otra parte de la descripción y/o en las reivindicaciones para sustituyentes, radicales, residuos, grupos o fracciones específicos.
El término "alifático" o "grupo alifático", como se usa en el presente documento, significa una cadena de hidrocarburo lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, sustituida o no sustituida que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación, o un hidrocarburo monocíclico o hidrocarburo bicíclico o hidrocarburo tricíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, como uno o más enlace(s) doble(s) C=C y/o enlace(s) triple(s) CeC, pero que no es aromático (también denominado en el presente documento "carbociclo", "cicloalifático" o "cicloalquilo"), que tiene, en general y si no se define lo contrario en esta especificación o en las reivindicaciones adjuntas, un único punto de unión al resto de la molécula. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alifáticos contienen 1-8 o 1-6 átomos de carbono alifáticos. En algunos modos de realización, los grupos alifáticos contienen 1-5 átomos de carbono alifáticos. En otros modos de realización, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. En otros modos de realización adicionales, los grupos alifáticos contienen 1-3 átomos de carbono alifáticos, e incluso en otros modos de realización, los grupos alifáticos contienen 1-2 átomos de carbono alifáticos. En algunos modos de realización, "cicloalifático" ("cicloalquilo") se refiere a un hidrocarburo monocíclico C3-C7 que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. En otro modo de realización, el término "carbociclo" se refiere a un sistema de anillos cicloalifático monocíclico o bicíclico que está fusionado a un anillo o sistema de anillos aromático, heteroaromático o heterocíclico a través de 2 átomos de anillo adyacentes de ese anillo o sistema de anillo aromático, heteroaromático o heterocíclico; en otras palabras, dicho carbociclo comparte dos átomos de anillo con el anillo o sistema de anillos al que está fusionado, por lo que tiene dos puntos de unión al resto de la molécula. Los grupos alifáticos adecuados incluyen, pero no están limitados a, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo sustituidos o no sustituidos, lineales o ramificados e híbridos de los mismos como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo.
El término "alquilo" generalmente se refiere a un resto alifático y acíclico saturado, mientras que el término "alquenilo" generalmente se refiere a un resto alifático y acíclico insaturado con uno o más dobles enlaces C=C y el término "alquinilo" generalmente se refiere a un resto alifático y acíclico con uno o más enlaces triples CeC. Ejemplos de grupos alifáticos son grupos alquilo C1-8, alquilo C1-6, alquilo C1-4, alquenilo C2-8, alquenilo C2-6, alquinilo C2-8, alquinilo C2-6 lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos e híbridos de los mismos tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo.
En particular, el término "alquilo C1-3" se refiere a grupos alquilo, es decir, grupos alifáticos acíclicos saturados, que tienen 1, 2 o 3 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo C1-3 son metilo, etilo, propilo e isopropilo. El término "alquilo C1-4" se refiere a grupos alquilo que tienen 1,2, 3 o 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo C1-4 son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y tert-butilo. El término "alquilo C1-6" se refiere a grupos alquilo que tienen 1,2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo C1-6 son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo y 2-hexilo. El término "alquilo C W se refiere a grupos alquilo que tienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo C1-8 son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo n-heptilo, 2-heptilo, n-octilo, 2-octilo y 2,2,4-trimetilpentilo. Cada uno de estos grupos alquilo puede ser de cadena lineal o, excepto para alquilo C1 y alquilo C2, ramificada y puede estar no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes o incluso 4, 5 o 6 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y, si no se especifica de manera diferente en otra parte de esta memoria descriptiva, se seleccionan del grupo que comprende halógeno, hidroxi, alcoxi, amino no sustituido o mono- o disustituido.
En algunos casos, los grupos alquilo C1-3, alquilo C1-4, alquilo C1-6, alquilo C1-8 también pueden comprender aquellos residuos en los cuales 1 o 2 de los grupos -CH2-(metileno) no terminales y no adyacentes se reemplazan por -O-, -S- y/o 1 o 2 grupos -CH2- o -CH- no terminales y no adyacentes se reemplazan por -NH- o -N-. Estos reemplazos producen, por ejemplo, grupos alquilo (modificados) tales como -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-CH2-S-CH3, CH2-CH2-NH-CH2-CH3, CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3, CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH3, y similares. Se pueden definir reemplazos adicionales y/o diferentes de los grupos -CH- y -CH2- para sustituyentes o radicales alquilo específicos en otra parte de la descripción y/o de las reivindicaciones.
El término "cicloalquilo C3-7" se refiere a un hidrocarburo cicloalifático, como se definió anteriormente, con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono en el anillo. A menos que se especifique lo contrario en otra parte de esta memoria descriptiva, los grupos cicloalquilo C3-7 pueden estar no sustituidos o sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, a menos que se especifique lo contrario en otra parte de esta memoria descriptiva, seleccionados del grupo que comprende alquilo C1-6, O-alquilo C1-6 (alcoxi), halógeno, hidroxi amino no sustituido o mono- o disustituido. Ejemplos de grupos cicloalquilo C3-7 son ciclopropilo, 2-metil-ciclopropilo, ciclopropenilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo.
El término "alifatoxi" se refiere a grupos o sustituyentes alifáticos saturados o insaturados, como se definió anteriormente, que están conectados a otro resto estructural a través de un átomo de oxígeno (-O-). El término "alcoxi" se refiere a un subgrupo particular de alifatoxi saturado, es decir, a sustituyentes y residuos alquilo que están conectados a otro resto estructural a través de un átomo de oxígeno (-O-). A veces, también se conoce como "O­ alquilo" y más específicamente como “O-alquilo C1-4”, “O-alquilo C1-6”, “O-alquilo CW . Al igual que los grupos alquilo similares, puede ser de cadena lineal o, a excepción de -O-alquilo C1 y -O - alquilo C2, ramificada y puede estar no sustituido o sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes o incluso 4, 5 o 6 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y, si no se especifica lo contrario en otra parte de esta memoria descriptiva, se seleccionan del grupo que comprende halógeno, amino no sustituido o mono- o disustituido. Ejemplos de grupos alcoxi son metoxi, trifluorometoxi, etoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentoxi.
El término "alquileno" se refiere a un grupo alifático divalente y en particular a un grupo alquilo divalente. Una "cadena de alquileno" es un grupo polimetileno, es decir, -(CH 2)x- , en donde x es un número entero positivo, preferiblemente 1, 2, 3, 4, 5 o 6. En el contexto de la presente invención, "alquileno C1-3" se refiere a un resto alquileno con 1, 2 y 3 grupos -CH2- respectivamente; sin embargo, el término "alquileno" no solo comprende grupos alquileno lineales, es decir, "cadenas de alquileno", sino también grupos alquileno ramificados. El término "alquileno C1-6" se refiere a un resto alquileno que es lineal, es decir, una cadena de alquileno, o ramificado y tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Una cadena de alquileno sustituido es un grupo polimetileno en el cual uno o más átomos de hidrógeno de metileno se reemplazan por (o con) un sustituyente. Los sustituyentes adecuados incluyen aquellos descritos en el presente documento para un grupo alquilo sustituido. En algunos casos, 1 o 2 grupos metileno de la cadena alquileno pueden reemplazarse, por ejemplo, por O, S y/o NH o N-alquilo C1-4. Ejemplos de grupos alquileno son -C H 2-, -C H 2-C H 2-, -CH2-C H 2-C H 2-C H 2-, -O-CH2-O-, -O-CH2-C H 2-O-, -O-CH2-CH 2-C H 2-O-, -C H 2-NH-CH2-C H 2-, -C H 2-N(CHa)-CH2-CH2-.
El término "alquenileno" se refiere a un grupo alquenilo bivalente. Una cadena de alquenileno sustituido es un grupo polimetileno que contiene al menos un doble enlace en el cual uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan con un sustituyente. Los sustituyentes adecuados incluyen los descritos en la presente para un grupo alifático sustituido.
El término "alquinileno" se refiere a un grupo alquinilo bivalente. Una cadena de alquinileno sustituido es un grupo polimetileno que contiene al menos un triple enlace en el cual uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan con un sustituyente. Los sustituyentes adecuados incluyen los descritos en la presente para un grupo alifático sustituido.
El término "halógeno" significa F, Cl, Br o I.
El término "heteroátomo" significa uno o más de oxígeno (O), azufre (S) o nitrógeno (N), e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno o azufre, por ejemplo, N-óxidos, sulfóxidos y sulfonas; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico o heteroaromático, por ejemplo, N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o N-SUB siendo SUB un sustituyente adecuado (como en pirrolidinilo N-sustituido).
El término "arilo" usado solo o como parte de un resto mayor como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo", se refiere a sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros de anillo, miembros de anillo que son átomos de carbono, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático, es decir, tiene (4n+2) electrones n (pi) (siendo n un número entero seleccionado de 0, 1, 2, 3), electrones que están deslocalizado sobre el sistema, y en donde cada anillo en el sistema contiene de tres a siete miembros de anillo. Preferiblemente, todos los anillos en el sistema arilo o el sistema de anillos completo son aromáticos. El término "arilo" se usa indistintamente con el término "anillo de arilo". En ciertos modos de realización de la presente invención, "arilo" se refiere a un "sistema de anillos aromático". Más específicamente, esos sistemas de anillos aromáticos pueden ser mono-, bi- o tricíclicos con 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 átomos de carbono en el anillo. Incluso más específicamente, esos sistemas de anillos aromáticos pueden ser mono- o bicíclicos con 6, 7, 8, 9, 10 átomos de carbono en el anillo. Ejemplos de grupos arilo son fenilo, bifenilo, naftilo, antracilo y similares, que pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes. También se incluye dentro del ámbito de los términos "arilo" o "sistema de anillos aromático", tal como se usan en el presente documento, un grupo en el cual un anillo aromático se fusiona con uno o más anillos no aromáticos, tales como indanilo, ftalimidilo, naftimidilo, fenantridinilo o tetrahidronaftilo, y similares. En el último caso, el grupo o sustituyente "arilo" está unido a su grupo colgante a través de la parte aromática del sistema de anillo.
El término "benzo" se refiere a un anillo aromático de seis miembros (con átomos de carbono de anillo) que se fusiona a través de dos átomos de carbono adyacentes a otro anillo, que es un anillo cicloalifático, aromático, heteroaromático o heterocíclico (heteroalifático); como resultado, se forma un sistema de anillos con al menos dos anillos en donde el anillo benzo comparte dos átomos de carbono comunes con el otro anillo al que está fusionado. Por ejemplo, si un anillo de benzo se fusiona con un anillo fenilo, se forma un sistema de anillo naftaleno, mientras que la fusión de un anillo de benzo con una piridina proporciona una quinolina o una isoquinolina.
Los términos "heteroarilo" y "heteroar-", usados solos o como parte de un resto mayor, por ejemplo, "heteroaralquilo" o "heteroaralcoxi", se refieren a grupos que tienen 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 átomos de anillo (átomos que son átomos de carbono y heteroátomos), preferiblemente 5, 6, 9 o 10 átomos de anillo; que tienen 6, 10 o 14 electrones n (pi) compartidos en una matriz cíclica; y que tiene, además de átomos de carbono, 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos. El término "heteroátomo" se refiere a nitrógeno, oxígeno o azufre, e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno o azufre, y cualquier forma cuaternizada de un nitrógeno básico. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, piridilo (piridinilo), piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo, pteridinilo y pirrolopiridinilo, en particular pirrolo[2,3-b]piridinilo. Los términos "heteroarilo" y "heteroar-", como se usan en el presente documento, también incluyen grupos en los cuales un anillo heteroaromático se fusiona con uno o más anillos arilo, cicloalifático o heterociclilo, donde el radical o punto de unión está preferiblemente en el anillo heteroaromático o, si está presente, el arilo. Ejemplos no restrictivos incluyen indolilo, isoindolilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 4H-quinolizinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, 9H-carbazolilo, dibenzofuranilo y pirido[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona. Por ejemplo, un anillo indolilo se puede unir mediante uno de los átomos de anillo del anillo arilo de seis miembros o mediante uno de los átomos de anillo del anillo heteroarilo de cinco miembros. Un grupo heteroarilo es opcionalmente mono-, bi- o tricíclico. El término "heteroarilo" se usa indistintamente con los términos "anillo heteroarilo", "grupo heteroarilo" o "heteroaromático", cualquiera de los cuales incluye anillos que no están sustituidos o están sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes. El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por un heteroarilo, en donde las porciones alquilo y heteroarilo independientemente están opcionalmente sustituidas.
Un anillo heteroarilo puede estar unido a su grupo colgante en cualquiera de sus átomos de anillo hetero o de carbono, unión que produce una estructura o molécula estable: cualquiera de los átomos de anillo puede estar no sustituido o sustituido.
Las estructuras de ejemplos típicos de sustituyentes "heteroarilo" como se usan en la presente invención se representan a continuación:
Figure imgf000020_0001
pirrolilo furanilo tiofenilo 1-oxa-2,3- 1-oxa-2,4-diazolilo diazolilo
Figure imgf000020_0002
1-oxa-3,4-diazolilo 1-oxa-2,5-diazolilo 1-tia-2,3-diazolilo 1-tia-2,4- diazolilo 1 -tia-3,4-diazolilo
Figure imgf000020_0003
1 -tia-2,5- diazolilo
Figure imgf000020_0004
isoxazolilo isotiazolilo tiazolilo
Figure imgf000020_0005
pirazolilo imidazolilo 1,2,3-triazolilo 1,3,4-triazolilo tetrazolilo
Figure imgf000020_0006
piridinilo pirimidinilo pirazinilo piridazinilo
(piridilo)
Figure imgf000020_0007
indolilo benzofuranilo benzotiofenilo isoindolilo
Figure imgf000020_0008
benzimidazolilo indazolilo benzoxazolilo benzotiazolilo
Figure imgf000020_0009
benzotriazolilo pirrolo[2,3-b] piridinilo pirrolo[2,3-c] pirrolo[3,2-c] piridinilo
piridinilo
Figure imgf000021_0001
pirrolo[3,2-6] piridinilo imidazo[4,5-6] imidazo[4,5-c] pirazolo[4,3-d]
piridinilo piridinilo piridinilo
Figure imgf000021_0002
pirazolo[4,3-c] pirazolo[3,4-c] pirazolo[3,4-6] purinilo
piridinilo piridinilo piridinilo
Figure imgf000021_0003
indolizinilo imidazo[1,2-a] imidazo[1,5-a] pirazolo[1,5-a]
piridinilo piridinilo piridinilo
Figure imgf000021_0004
pirrolo[1,2-6] imidazo[1,2-c] quinolinilo isoquinolinilo piridazinilo pirimidinilo
Figure imgf000021_0005
Figure imgf000021_0007
quinoxalinilo
Figure imgf000021_0006
Figure imgf000021_0008
Figure imgf000021_0009
pirido[3,4-d] pirido[2,3-d] pirido[2,3-d] pirido[3,4-6] pirimidinilo pirimidinilo pirazinilo pirazinilo
Figure imgf000022_0001
pirazino[2,3-b] pirimido[5,4-d] pirimido[4,5-d]
pirazinilo pirimidinilo pirimidinilo
Esos sustituyentes heteroarilo pueden unirse a cualquier grupo colgante a través de cualquiera de sus átomos en el anillo adecuados para tal unión.
Como se usa en el presente documento, los términos "heterociclo", "heterociclilo", "radical heterocíclico" y "anillo heterocíclico" se usan indistintamente y se refieren a un resto heterocíclico mono-, bi- o tricíclico estable con 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 átomos de anillo en donde 1,2, 3, 4, 5 de dichos átomos de anillo son heteroátomos y en donde ese resto heterocíclico está saturado o parcialmente insaturado. Preferiblemente, el heterociclo es un resto heterocíclico monocíclico estable saturado o parcialmente insaturado de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o bicíclico de 7, 8, 9, 10 u 11 miembros, o tricíclico de 11, 12, 13 o 14 miembros.
Cuando se usa en referencia a un átomo de anillo de un heterociclo, el término "nitrógeno" incluye un nitrógeno sustituido. Como ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno es N (como en 3,4- dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo), o N-SUB siendo SUB un sustituyente adecuado (como en pirrolidinilo N-sustituido).
En el contexto del término "heterociclo", el término "saturado" se refiere a un sistema heterocíclico completamente saturado, como pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y piperidinonilo. Con respecto al término "heterociclo", el término "parcialmente insaturado" se refiere a sistemas heterocíclicos (i) que contienen una o más unidades de insaturación, por ejemplo un enlace C=C o C=Heteroátomo, pero que no son aromáticos, por ejemplo, tetrahidropiridinilo; o (ii) en donde un anillo heterocíclico (saturado o insaturado pero no aromático) se fusiona con un sistema de anillos aromático o heteroaromático, en donde, sin embargo, el "heterociclo parcialmente insaturado" está unido al resto de la molécula (su grupo colgante) a través de uno de los átomos de anillo de la parte "heterocíclica" del sistema y no a través de la parte aromática o heteroaromática. Esta primera clase (i) de heterociclos "parcialmente insaturados" también puede denominarse heterociclos "no aromáticos parcialmente insaturados". Esta segunda clase (ii) de heterociclos "parcialmente insaturados" también puede denominarse heterociclos "parcialmente aromáticos" (bicíclicos o tricíclicos), lo que indica que al menos uno de los anillos de ese heterociclo es un heterociclo saturado o insaturado, pero no aromático que se fusiona con al menos un sistema de anillos aromático o heteroaromático. Ejemplos típicos de estos heterociclos "parcialmente aromáticos" son 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo.
Un anillo heterocíclico puede unirse a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que produzca una estructura estable y cualquiera de los átomos de anillo puede estar no sustituido o sustituido. Ejemplos de tales radicales heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo, y quinuclidinilo. Los términos "heterociclo", "heterociclilo", "anillo heterociclilo", "grupo heterocíclico", "resto heterocíclico" y "radical heterocíclico", se usan indistintamente en el presente documento, y también incluyen grupos en los que un anillo heterociclilo está fusionado a uno o más anillos arilo, heteroarilo o cicloalifáticos, tal como indolinilo, 3H-indolilo, cromanilo, fenantridinilo o tetrahidroquinolinilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo heterociclilo. Un grupo heterociclilo es opcionalmente mono-, bi- o tricíclico. El término "heterociclilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un heterociclilo, en donde las porciones alquilo y heterociclilo independientemente no están sustituidas o están sustituidas.
El término "insaturado", como se usa en el presente documento, significa que un resto o grupo o sustituyente tiene una o más unidades de insaturación.
Como se usa en el presente documento con referencia a cualquier anillo, sistema de anillos, restos de anillo y similares, el término "parcialmente insaturado" se refiere a un resto de anillo que incluye al menos un enlace doble o triple. El término "parcialmente insaturado" se pretende que abarque anillos que tienen múltiples sitios de insaturación. En particular, abarca (i) sistemas de anillos no saturados (mono-, bi- o tricíclicos) sin ningún resto o parte aromática o heteroaromática; y (ii) sistemas de anillos bi- o tricíclicos en donde uno de los anillos de ese sistema es un anillo aromático o heteroaromático que está fusionado con otro anillo que no es un anillo aromático ni heteroaromático, por ejemplo, tetrahidronaftilo o tetrahidroquinolinilo. La primera clase (i) de anillos, sistemas de anillos, restos de anillos “parcialmente insaturados” también puede denominarse anillos, sistemas de anillos, restos de anillos "no aromáticos parcialmente insaturados", mientras que la segunda clase (ii) puede denominarse anillos, sistemas de anillos, restos de anillos "parcialmente aromáticos".
Como se usa en el presente documento, el término "bicíclico", "anillo bicíclico" o "sistema de anillos bicíclico" se refiere a cualquier sistema de anillos bicíclico, es decir, carbocíclico o heterocíclico, saturado o que tiene una o más unidades de insaturación, es decir, que está parcialmente insaturado o es aromático, que tiene uno o más átomos en común entre los dos anillos del sistema de anillos. Por lo tanto, el término incluye cualquier fusión de anillos permisible, como orto-fusionado o espirocíclico. Como se usa en el presente documento, el término "heterobiciclo" es un subconjunto de "bicíclico" que requiere que uno o más heteroátomos estén presentes en uno o ambos anillos del biciclo. Dichos heteroátomos pueden estar presentes en las uniones del anillo y están opcionalmente sustituidos, y pueden seleccionarse de nitrógeno (incluidos N-óxidos), oxígeno, azufre (incluidas formas oxidadas tal como sulfonas y sulfonatos), fósforo (incluidas formas oxidadas tal como fosfatos), boro, etc. En algunos modos de realización, un grupo bicíclico tiene 7-12 miembros de anillo y 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. Asimismo, el término "tricíclico", "anillo tricíclico" o "sistema de anillos tricíclico" se refiere a cualquier sistema de anillos tricíclico, es decir, carbocíclico o heterocíclico, saturado o que tiene una o más unidades de insaturación, es decir, que está parcialmente insaturado o es aromático, en donde el sistema de anillos bicíclico (como se definió anteriormente) se fusiona con otro, tercer anillo. Por lo tanto, el término incluye cualquier fusión de anillos permisible. Como se usa en el presente documento, el término "heterotricíclico" es un subconjunto "tricíclico" que requiere que uno o más heteroátomos estén presentes en uno o ambos anillos del triciclo. Dichos heteroátomos pueden estar presentes en las uniones del anillo y están opcionalmente sustituidos, y pueden seleccionarse de nitrógeno (incluidos N-óxidos), oxígeno, azufre (incluidas formas oxidadas tal como sulfonas y sulfonatos), fósforo (incluidas formas oxidadas tal como fosfatos), boro, etc. En algunos modos de realización, un grupo tricíclico tiene 10­ 14 miembros de anillo y 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Como se describe en el presente documento, ciertos compuestos de la invención contienen restos "sustituidos" u "opcionalmente sustituidos". En general, el término "sustituido", ya sea precedido por el término "opcionalmente" o no, significa que uno o más hidrógenos del resto designado se reemplazan con un sustituyente adecuado. "Sustituido" se aplica a uno o más hidrógenos que son explícitos o implícitos a partir de la estructura. A menos que se indique lo contrario, un grupo "sustituido" u "opcionalmente sustituido" tiene un sustituyente adecuado en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada se sustituye con más de un sustituyente seleccionado de un grupo específico, el sustituyente es igual o diferente en cada posición. Si un cierto grupo, sustituyente, resto o radical está "monosustituido", lleva un (1) sustituyente. Si está "disustituido", lleva dos (2) sustituyentes, que son iguales o diferentes; si está "trisustituido", lleva tres (3) sustituyentes, en donde los tres son iguales o dos son iguales y el tercero es diferente o los tres son diferentes entre sí. Las combinaciones de sustituyentes previstas por esta invención son preferiblemente aquellas que producen la formación de compuestos estables o químicamente viables. El término "estable", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección y, en ciertos modos de realización, su recuperación, purificación y uso para uno o más de los fines divulgados en el presente documento.
Si no se especifica lo contrario en otra parte de la memoria descriptiva o en las reivindicaciones adjuntas, se entiende que cada sustituyente opcional en un carbono sustituible es un sustituyente monovalente seleccionado independientemente de halógeno; -(C H 2)o-4R°; -(C H 2)o-4OR°; -O(CH2)o-4R° , -O -(C H 2)o-4C(O)OR°; -(CH 2)o-4CH(OR°)2; -(CH 2)o-4SR°; -(C H 2)o-4Ph, que puede sustituirse con uno o más R °; -(CH 2)o-4O(CH2)o--iPh que puede sustituirse con uno o más R°; -CH=CHPh, que puede sustituirse con uno o más R°; -(CH 2)o-4O(CH2)o-1-piridilo que puede estar sustituido con uno o más R°; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)o-4N(R°)2; -(CH2)o-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)o- 4 N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)o- 4 N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH 2)o-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH 2)o-4C(O)OR°; -(CH2)o-4C(O)SR°; -(CH2)o-4C(O)OSiR°3; -(CH 2)o-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)o-4SR-, SC(S)SR°; -(CH 2)o-4SC(O)R°; -(CH2)o-4 C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)o-4 OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)o-4 SSR°; -(CH 2)o-4 S(O)2R°; -(C H 2)o-4 S(O)2OR°; -(CH 2)o-4 OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -S(O)(NR°)R°; -S(O)2N=C(NR°2)2; -(CH2)o-4 S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(alquileno C1-4 lineal o ramificado)O-N(R°)2; o -(alquileno C1-4 lineal o ramificado)C(O)O-N(R°)2. Se entiende que "Ph" significa fenilo; y que "-(CH2)o-4" significa que no hay grupo alquileno si el subíndice es "o" (cero) o un grupo alquileno con 1, 2, 3 o 4 unidades CH2.
Cada R° es independientemente hidrógeno, halógeno, alifático C1-6, -C H 2Ph, -O(CH2)o-1Ph, -CH2-(anillo heteroarilo de 5-6 miembros) o un anillo de 5-6 miembros saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene o-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o, a pesar de la definición anterior, dos apariciones independientes de R°, tomadas junto con su(s) átomo(s) intermedio(s), forman un anillo mono- o bicíclico de 3-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene de o-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, que pueden estar sustituidos por un sustituyente divalente en un átomo de carbono saturado de R° seleccionado de =O y =S; o cada R° está opcionalmente sustituido con un sustituyente monovalente seleccionado independientemente de halógeno, -(CH 2)o-2R*, -(haloR*), -(CH 2)o-2OH, -(CH2)o-2OR*, -(C H 2)o-2CH(OR*)2; -O(haloR*), -CN, -N 3, -(CH 2)o-2C(O)R*, -(CH 2)o-2C(O)OH, -(CH 2)o-2C(O)OR*, -(CH2)o-2SR*, -(CH 2)o-2SH, -(CH 2)o-2NH2, -(CH 2)o-2NHR*, -(CH 2)o-2NR*2, -N O 2, -S iR *3, -OSiR*3, -C(O)SR*, -(alquileno C1-4 lineal o ramificado)C(O)OR*, o -SSR*. Se entiende que "Ph" significa fenilo; "halo" significa halógeno; y "-(CH2)o-2" significa que no hay grupo alquileno si el subíndice es "0" (cero) o un grupo alquileno con 1 o 2 unidades CH2.
Cada R* se selecciona independientemente de alifático C1-4, -C H 2Ph, -O(CH2)o-1Ph, o un anillo de 5-6 miembros saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, y en donde cada R* no está sustituido o donde está precedido por halo está sustituido solo con uno o más halógenos; o en donde un sustituyente opcional en un carbono saturado es un sustituyente divalente seleccionado independientemente de =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-3O-, o -S(C(R*2))2-3S-, o un sustituyente divalente unido a carbonos sustituibles vecinales de un grupo "opcionalmente sustituido" es -O(CR*2)2-3O-, en donde cada aparición independiente de R* se selecciona de hidrógeno, alifático C1-6 o un anillo no sustituido de 5-6 miembros saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Cuando R* es alifático C1-6, R* está opcionalmente sustituido con halógeno, -R*, -(haloR*), -OH, -OR*, -O(haloR*), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR*, -N H 2, -NHR*, -N R *2, o -N O 2, en donde cada R* se selecciona independientemente de alifático C1-4, -C H 2Ph, -O(CH2)o-1Ph, o un anillo de 5-6 miembros saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, y en donde cada R* no está sustituido o donde está precedido por halo está sustituido solo con uno o más halógenos.
Un sustituyente opcional en un nitrógeno sustituible es independientemente -R f , -N R f2, -C(O)R f , -C(O)ORf , -C(O)C(O)Rt -C(O)CH2C(O)Rt , -S(O^R f , - S ^ N R ^ , -C(S)NR^, -C(NH)NR^, o -N (R t)S(O)2Rf ; en donde cada Rt es independientemente hidrógeno, alifático C1-6, -OPh no sustituido, o un anillo de 5-6 miembros no sustituido, saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o, dos apariciones independientes de Rf , tomadas junto con su(s) átomo(s) intermedio(s) forman un anillo mono- o bicíclico de 3-12 miembros no sustituido, saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; en donde cuando Rf es alifático C1-6, Rf está opcionalmente sustituido con halógeno, -R*, -(haloR*), -OH, -OR*, -O(haloR*), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR*, -N H 2, -NHR*, -N R *2, o -N O 2, en donde cada R* se selecciona independientemente de alifático C1-4, -CH2Ph, -O(CH2)o-1Ph, o un anillo de 5-6 miembros saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, y en donde cada R* no está sustituido o cuando está precedido por halo está sustituido solo con uno o más halógenos. Se entiende que "Ph" significa fenilo; y "halo" significa halógeno.
Como se describe en el presente documento anterior y posteriormente, en su significado más general, los radicales Ra y Rb pueden ser, entre otros, independientemente entre sí, alifático C1-6 no sustituido o sustituido, de cadena lineal o ramificada. En otras palabras, pueden ser, entre otros, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, en cada caso no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes, siendo los sustituyentes iguales o diferentes. En algunos modos de realización de la invención, Ra y/o Rb son restos alquilo C1-6 estables que llevan uno o más sustituyentes, los sustituyentes son iguales o diferentes y se seleccionan de halógeno, OH, alcoxi. Ejemplos de estos sustituyentes se hacen evidentes a partir de las definiciones de varios radicales del compuesto de la fórmula (I) aquí antes y posteriormente y comprenden, sin estar llimitados a los mismos, flúor (1,2 o 3 átomos individuales en uno o más de los átomos de carbono del radical alifático que tiene sustituyentes; o 1, 2, 3, 4 o 5 átomos individuales en dos o más átomos de carbono del radical alifático que tiene sustituyentes), cloro (1, 2 o 3 átomos individuales en uno o más de los átomos de carbonos del radical alifático que tiene sustituyentes; o 1, 2, 3, 4 o 5 átomos individuales en dos o más de los átomos de carbono del radical alifático que tiene sustituyentes), -OH (1, 2 o 3 grupos hidroxi individuales), metoxi (1 o 2 grupos individuales), etoxi (1 o 2 grupos individuales), -O-etileno-OH, -O-etileno-O-metilo y -O-C((CH3)2)-O- divalente.
El término "solvatos" significa formas de adición de los compuestos de la presente invención con disolventes, preferiblemente disolventes farmacéuticamente aceptables que contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de disolvente. Algunos compuestos tienden a atrapar una relación molar fija de moléculas de disolvente en el estado sólido cristalino, formando así un solvato. Si el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato, por ejemplo, un mono- o dihidrato. Si el disolvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato, por ejemplo, un metanolato o etanolato. Si el disolvente es un éter, el solvato formado es un eterato, por ejemplo, eterato de dietilo.
El término "N-óxidos" significa tales compuestos de la presente invención que contienen un resto de óxido de amina, es decir, el óxido de un grupo de amina terciaria.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden tener uno o más centros de quiralidad. Por consiguiente, pueden presentarse en diversas formas enantioméricas y diastereoméricas, según sea el caso, y pueden estar en forma racémica u ópticamente activa. Por lo tanto, la invención también se refiere a las formas ópticamente activas, enantiómeros, racematos, diastereómeros, mezclas de los mismos en todas las proporciones, colectivamente: "estereoisómeros" para los fines de la presente invención, de estos compuestos. Dado que la actividad farmacéutica de los racematos o estereoisómeros de los compuestos según la invención puede diferir, puede ser deseable usar un estereoisómero específico, por ejemplo, un enantiómero o diastereómero específico. En estos casos, un compuesto según la presente invención obtenido como racemato -o incluso intermedios del mismo- puede separarse en los compuestos estereoisoméricos (enantioméricos, diastereoisoméricos) mediante medidas químicas o físicas conocidas por el experto en la materia. Otro enfoque que puede aplicarse para obtener uno o más estereoisómeros específicos de un compuesto de la presente invención en una forma enriquecida o pura hace uso de procedimientos sintéticos estereoselectivos, por ejemplo aplicar material de partida en una forma estereoisoméricamente enriquecida o pura (por ejemplo, usar el enantiómero (R) o (S) puro o enriquecido de un material de partida particular que lleva un centro quiral) o utilizar reactivos o catalizadores quirales, en particular enzimas. En el contexto de la presente invención, el término "enantiómero puro" habitualmente se refiere a una pureza relativa de un enantiómero sobre el otro (su antípoda) igual o mayor que el 95%, preferiblemente > 98%, más preferiblemente > 98,5%, aún más preferiblemente > 99%.
Así, por ejemplo, los compuestos de la invención que tienen uno o más centros de quiralidad y que se presentan como racematos o como mezclas de enatiómeros o diastereoisómeros se pueden fraccionar o resolver por métodos conocidos por sí en sus isómeros ópticamente puros o enriquecidos, es decir, enantiómeros o diastereómeros. La separación de los compuestos de la invención puede producirse mediante métodos cromatográficos, por ejemplo, separación en columnas en fases quirales o no quirales, o mediante recristalización de un disolvente opcionalmente ópticamente activo o mediante el uso de un ácido o base ópticamente activo o mediante derivatización con un reactivo ópticamente activo tal como, por ejemplo, un alcohol ópticamente activo, y la posterior eliminación de el radical
En el contexto de la presente invención, el término "tautómero" se refiere a compuestos de la presente invención que pueden existir en formas tautoméricas y mostrar tautomería; por ejemplo, los compuestos de carbonilo pueden estar presentes en su forma ceto y/o enol y mostrar tautomería ceto-enol. Esos tautómeros pueden aparecer en sus formas individuales, por ejemplo, la forma ceto o enólica, o como mezclas de los mismos y se reivindican por separado y juntos como mezclas en cualquier proporción. Lo mismo se aplica para isómeros cis/trans, isómeros E/Z, confórmeros y similares.
En un modo de realización, los compuestos de la presente invención están en forma de base o ácido libre, según sea el caso, es decir, en su forma no sal (o libre de sal). En otro modo de realización, los compuestos de la presente invención están en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable o un solvato farmacéuticamente aceptable de una sal farmacéuticamente aceptable.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos farmacéuticamente aceptables, que incluyen bases o ácidos inorgánicos y bases o ácidos orgánicos. En los casos en que los compuestos de la presente invención contienen uno o más grupos ácidos o básicos, la invención también comprende sus sales farmacéuticamente aceptables correspondientes. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención que contienen grupos ácidos, tales como grupos carboxilo, pueden estar presentes en forma de sal y pueden usarse según la invención, por ejemplo, como sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos, sales de aluminio o como sales de amonio. Ejemplos más precisos de tales sales incluyen sales de litio, sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de magnesio, sales de bario o sales con amoniaco o aminas orgánicas tales como, por ejemplo, etilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, piperdina, N-metilglutamina o aminoácidos. Estas sales están fácilmente disponibles, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto que tiene un grupo ácido con una base adecuada, por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, propóxido de sodio, hidróxido de potasio, etóxido de potasio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio o hidróxido de bario. Otras sales básicas de los compuestos de la presente invención incluyen, pero no están limitadas a, sales de cobre(I), cobre(II), hierro(II), hierro(III), manganeso(II) y zinc. Los compuestos de la presente invención que contienen uno o más grupos básicos, por ejemplo, grupos que pueden protonarse, pueden estar presentes en forma de sal y pueden usarse según la invención en forma de sus sales de adición con ácidos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de ácidos adecuados incluyen cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido sulfoacético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido pivalico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido maleico, ácido málico, ácido embónico, ácido mandélico, ácido sulfamínico, ácido fenilpropiónico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico, ácido taurocólico, ácido glutárico, ácido esteárico, ácido glutámico o ácido aspártico, y otros ácidos conocidos por el experto en la materia. Las sales que se forman son, entre otros, clorhidratos, cloruros, bromhidratos, bromuros, yoduros, sulfatos, fosfatos, metanosulfonatos (mesilatos), tosilatos, carbonatos, bicarbonatos, formiatos, acetatos, sulfoacetatos, triflatos, oxalatos, malonatos, maleatos, succinatos, tartratos, malatos, embonatos, mandelatos, fumaratos, lactatos, citratos, glutaratos, estearatos, aspartatos y glutamatos. La estequiometría de las sales formadas a partir de los compuestos de la invención puede ser además un múltiplo integral o no integral de uno.
Los compuestos de la presente invención que contienen grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse usando agentes tales como haluros de alquilo(Ci -C4), por ejemplo, cloruro bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y tert-butilo; sulfatos de dialquil(Ci -C4), por ejemplo sulfato de dimetilo, dietilo y diamilo; haluros de alquilo (Cio-Cis ), por ejemplo, cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de aril-alquilo (C1-C4), por ejemplo cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Los compuestos solubles en agua y en aceite según la invención pueden prepararse usando tales sales.
Si los compuestos de la presente invención contienen simultáneamente grupos ácidos y básicos en la molécula, la invención también incluye, además de las formas de sal mencionadas, sales internas o betaínas (zwitteriones). Las sales respectivas pueden obtenerse por métodos habituales que son conocidos por un experto en la materia, por ejemplo, poniéndolos en contacto con un ácido o base orgánico o inorgánico en un disolvente o dispersante, o por intercambio aniónico o catiónico con otras sales. La presente invención también incluye todas las sales los compuestos de la presente invención que, debido a la baja compatibilidad fisiológica, no son directamente adecuadas para su uso en productos farmacéuticos, pero pueden usarse, por ejemplo, como intermedios para reacciones químicas o para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables.
Por lo tanto, los siguientes puntos también son según la invención:
(a) todos los estereoisómeros o tautómeros de los compuestos, incluidas las mezclas de los mismos en todas las proporciones;
(c) sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y de los puntos mencionados en (a) y (b);
(d) solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos y de los puntos mencionados en (a), (b) y (c);
(e) N-óxidos de los compuestos y de los puntos mencionados en (a), (b), (c) y (d).
Debe entenderse que todas las referencias a los compuestos anteriores y posteriores pretenden incluir estos puntos, en particular solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos, o solvatos farmacéuticamente aceptables de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Además, se pretende que un compuesto de la presente invención incluya formas del mismo marcadas con isótopos. Una forma marcada con isótopos de un compuesto de la fórmula (I) es idéntica a este compuesto, aparte del hecho de que uno o más átomos del compuesto han sido reemplazados por un átomo o átomos que tienen una masa atómica o un número de masa que difiere del masa atómica o número de masa del átomo que generalmente natural. Ejemplos de isótopos que están fácilmente disponibles comercialmente y que pueden incorporarse a un compuesto de la presente invención mediante métodos bien conocidos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F y 36CI, respectivamente. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que contiene uno o más de los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos pretende ser parte de la presente invención. Un compuesto de la fórmula (I) marcado con isótopos puede usarse de varias maneras beneficiosas. Por ejemplo, un compuesto marcado con isótopos de la presente invención en el cual, por ejemplo, se ha incorporado un radioisótopo, tal como 3H o 14C, es adecuado para ensayos de distribución en tejido de medicamentos y/o sustratos. Estos radioisótopos, es decir, tritio (3H) y carbono-14 (14C), son particularmente preferidos debido a la preparación sencilla y excelente detectabilidad. La incorporación de isótopos más pesados, por ejemplo, deuterio (2H), en un compuesto de la fórmula (I) tiene ventajas terapéuticas debido a la mayor estabilidad metabólica de este compuesto marcado con isótopos. Una mayor estabilidad metabólica se traduce directamente en una semivida in vivo aumentada o en dosis más bajas, que en la mayoría de las circunstancias representaría un modo de realización preferido de la presente invención. Por lo general, un compuesto de la fórmula (I) marcado con isótopos se puede preparar llevando a cabo los procedimientos divulgados en los esquemas de síntesis y en la descripción relacionada, en la parte de ejemplos y en la parte de preparación en el presente texto, reemplazando un reactivo no marcado con isótopo por un reactivo marcado con isótopo fácilmente disponible.
El deuterio (2H) también se puede incorporar en un compuesto de la fórmula (I) con el fin de manipular el metabolismo oxidativo del compuesto mediante el efecto primario del isótopo cinético. El efecto primario del isótopo cinético es un cambio de la velocidad de una reacción química que resulta del intercambio de núcleos isotópicos, que a su vez está causado por el cambio en las energías del estado fundamental que son necesarias para la formación de enlaces covalentes después de este intercambio isotópico. El intercambio de un isótopo más pesado generalmente produce una disminución de la energía del estado fundamental para un enlace químico y, por lo tanto, provoca una reducción en la velocidad limitante de rotura del enlace. Si la rotura del enlace se produce en o cerca de una región de punto de silla a lo largo de la coordenada de una reacción de múltiples productos, las relaciones de distribución del producto pueden alterarse sustancialmente. Para explicación: si el deuterio está unido a un átomo de carbono en una posición no intercambiable, diferencias de velocidad de kM/ko = 2-7 son típicas. Si esta diferencia de velocidad se aplica con éxito a un compuesto de la fórmula Ia y Ib que es susceptible a oxidación, el perfil de este compuesto in vivo puede ser drásticamente modificado y producir propiedades farmacocinéticas mejoradas.
Al descubrir y desarrollar agentes terapéuticos, el experto en la materia intenta optimizar los parámetros farmacocinéticos conservando al mismo tiempo propiedades in vitro deseables. Es razonable suponer que muchos compuestos con perfiles farmacocinéticos deficientes son susceptibles al metabolismo oxidativo. Los ensayos in vitro en microsomas hepáticos actualmente disponibles proporcionan información valiosa sobre el curso del metabolismo oxidativo de este tipo, lo que a su vez permite el diseño racional de compuestos deuterados de la fórmula I con una estabilidad mejorada a través de la resistencia a dicho metabolismo oxidativo. Se obtienen así mejoras significativas en los perfiles farmacocinéticos de los compuestos de la fórmula I y se pueden expresar cuantitativamente en términos de incrementos en la semivida in vivo (t1/2), concentración con efecto terapéutico máximo (Cmax), área bajo la curva de respuesta a la dosis (AUC), y F; y en términos de depuración, costos de dosis y de materiales reducidos.
A continuación, se pretende ilustrar lo anterior: se prepara un compuesto de la fórmula (I) que tiene múltiples sitios potenciales de ataque para el metabolismo oxidativo, por ejemplo, átomos de hidrógeno bencílico y átomos de hidrógeno unidos a un átomo de nitrógeno, como una serie de análogos en los que varias combinaciones de átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de deuterio, de modo que algunos, la mayoría o todos estos átomos de hidrógeno han sido reemplazados por átomos de deuterio. Las determinaciones de la semivida permiten una determinación favorable y precisa de la medida en que la mejora de la resistencia al metabolismo oxidativo ha mejorado. De esta manera, se determina que la semivida del compuesto original puede extenderse hasta un 100% como resultado del intercambio deuterio-hidrógeno de este tipo.
El intercambio de deuterio-hidrógeno en un compuesto de la presente invención también se puede usar para conseguir una modificación favorable del espectro del metabolito del compuesto de partida con el fin de disminuir o eliminar metabolitos tóxicos no deseados. Por ejemplo, si un metabolito tóxico surge a través de la escisión oxidativa del enlace carbono-hidrógeno (C-H), puede suponerse razonablemente que el análogo deuterado disminuirá o eliminará en gran medida la producción del metabolito no deseado, incluso si la oxidación particular no es una etapa determinante de la velocidad. Se puede encontrar más información sobre el estado de la técnica con respecto al intercambio de deuteriohidrógeno, por ejemplo, en Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326­ 3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, and Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1995.
Además, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la fórmula (I), o sus solvatos, tautómeros o estereoisómeros del mismo, así como a las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas mezclas de los mismos en todas las proporciones, como principio activo, junto con un soporte farmacéuticamente aceptable.
Para los fines de la presente invención, el término "composición farmacéutica" (o "formulación farmacéutica") se refiere a una composición o producto que comprende uno o más ingredientes activos, y uno o más ingredientes inertes que forman el soporte, así como cualquier producto resultante, directa o indirectamente, de la combinación, complejación o agregación de cualesquiera dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición elaborada al mezclar al menos un compuesto de la presente invención y un soporte farmacéuticamente aceptable. Puede comprender además excipientes fisiológicamente aceptables, auxiliares, adyuvantes, diluyentes y/o sustancias adicionales farmacéuticamente activas distintas de los compuestos de la invención.
Las composiciones farmacéuticas incluyen composiciones y formulaciones farmacéuticas adecuadas para administración oral, rectal, tópica, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inhalación nasal o yugal), o nasal, aunque la ruta más adecuada en cualquier caso dependerá de la naturaleza y gravedad de las afecciones que se tratan y de la naturaleza del ingrediente activo. Convenientemente, pueden presentarse en forma de dosis unitaria y prepararse por cualquiera de los métodos conocidos en la técnica farmacéutica.
Una composición farmacéutica de la presente invención además puede comprender uno o más compuestos adicionales como ingredientes activos (fármacos), tal como uno o más compuestos adicionales de la presente invención. En un modo de realización particular, la composición farmacéutica comprende además un segundo ingrediente activo o solvatos, tautómeros o estereoisómeros del mismo, así como las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas mezclas de los mismos en todas las proporciones, en donde ese segundo ingrediente activo es distinto de un compuesto de la fórmula (I); preferiblemente, ese segundo ingrediente activo es un compuesto útil en el tratamiento, prevención, supresión y/o mejora de afecciones o patologías médicas para las cuales los compuestos de la presente invención también son útiles y que se enumeran en el presente documento anteriormente o a continuación. Tal combinación de dos o más ingredientes activos o fármacos puede ser más segura o más efectiva que el fármaco o el ingrediente activo solo, o la combinación es más segura o más efectiva de lo que se esperaría en función de las propiedades aditivas de los fármacos individuales. Tales otros fármacos pueden administrarse por una ruta y en una cantidad comúnmente utilizada simultánea o secuencialmente con un compuesto de la invención. Cuando un compuesto de la invención se usa simultáneamente con uno o más fármacos o ingredientes activos, se prefiere un producto combinado que contenga tales fármacos y el compuesto de la invención también se denomina "combinación de dosis fija". Sin embargo, la terapia combinada también incluye terapias en las cuales el compuesto de la presente invención y uno o más fármacos se administran en diferentes esquemas superpuestos. Se contempla que cuando se usa en combinación con otros ingredientes activos, el compuesto de la presente invención o el otro ingrediente activo o ambos pueden usarse efectivamente en dosis más bajas que cuando cada uno se usa por separado. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que contienen uno o más ingredientes activos adicionales, además de un compuesto de la invención.
Los compuestos de la presente invención, o N-óxidos, profármacos, tautómeros o estereoisómeros de los mismos y/o las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas mezclas de los mismos en todas las proporciones, pueden usarse como medicamentos. Se ha descubierto que exhiben actividad farmacológica al inhibir transportadores de monocarboxilato (MCT). En un modo de realización, los compuestos de la presente invención inhiben selectivamente la isoforma 4 del transportador de monocarboxilato (MCT4), es decir, su actividad inhibidora sobre MCT4 es sustancialmente mayor que en cualquier otro MCT, en particular MCT1. La evaluación de selectividad se basa en la actividad celular, considerando diferentes líneas celulares con diferentes niveles de expresión de MCT4/MCT1. Para las células MDA-MB231, esta relación es 120 basada en los niveles de ARNm (MCT4: 2750; MCT1: 23). Muchos compuestos de la presente invención muestran valores de CI50 bajos, incluso hasta un nivel nanomolar de un solo dígito en esta línea celular cuando se mide la inhibición de la salida de lactato. En células SNU-398, por otro lado, la relación es 0,02 (ARNm MCT4: 22; MCT1: 874) y los compuestos de la presente invención normalmente tienen valores de CI50> 25 pM si son inhibidores selectivos de MCT4. Estos hallazgos respaldan la conclusión de que la mayoría de los compuestos de la presente invención son inhibidores muy selectivos de transportadores de MCT4. Si bien existen pruebas de que la inhibición selectiva de MCT1, en particular en células cancerosas altamente hipóxicas, se compensa por aumento de MCT4 celular, compensación que hace que el tratamiento de las enfermedades afectadas por la actividad de MCT con un inhibidor de MCT1 sea ineficaz, se cree que la inhibición selectiva de MCT4 no puede compensarse por el aumento de MCT1 celular; esto hace que los inhibidores selectivos de MCT4 sean útiles para el tratamiento, prevención, supresión y/o mejora de afecciones o patologías médicas que se ven afectadas por la actividad de MCT. En otro modo de realización, algunos compuestos de la presente invención exhiben actividad inhibidora tanto de MCT4 como de MCT1, es decir, un efecto inhibidor dual. Sin querer estar vinculado a una teoría en particular, parece que ciertos compuestos de la fórmula (I-a) (PE3a), en especial aquellos en los cuales R1 es -NHRa o -N R aRb, así como los compuestos de la fórmula (Ib) (PE3b) son propensos a exhibir tal modo de acción dual. En otro modo de realización adicional, los compuestos de la presente invención que son inhibidores de MCT4 pueden combinarse con otros compuestos que exhiben inhibición de MCT1, en particular principalmente o incluso selectivamente, para proporcionar un tratamiento, prevención, supresión y/o mejora de afecciones o patologías médicas que se ven afectadas por la actividad de MCT que se beneficiarían de la inhibición dual tanto de MCT4 como de MCT1. Ejemplos de inhibidores de MCT1 para combinar con los compuestos de la presente invención son los conocidos como AZD3965 (5-((S)-4-hidroxi-4-metil-isoxazolidina-2-carbonil)-1-isopropil-3-metil-6-(3-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-ilmetil)-1H-tieno[2,3-d]pirimidina-2,4-diona), BAY-8002 (ácido 2-(5-bencenosulfonil-2-cloro-benzoilamino)-benzoico) y los descritos en J. Med. Chem. 2014, 7317; y ACS Med. Chem. Lett. 2015, 558.
Por lo tanto, los compuestos de la presente invención que son selectivos para MCT4 o inhibidores duales de MCT4 y MCT1 son útiles en particular para el tratamiento, prevención, supresión y/o mejora de trastornos hiperproliferativos y cáncer, más particularmente adenocarcinoma, leucemia/linfoma de células T adultas, cáncer de vejiga, blastoma, cáncer de huesos, cáncer de mama, cáncer de cerebro, carcinoma, sarcoma mieloide, cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer gastrointestinal, glioblastoma multiforme, glioma, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, cáncer intestinal, cáncer de riñón, cáncer de laringe, leucemia, cáncer de pulmón, linfoma, cáncer de hígado, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico, mesotelioma, mieloma múltiple, cáncer ocular, tumor del nervio óptico, cáncer oral, cáncer de ovario, tumor hipofisario, linfoma primario del sistema nervioso central, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de faringe, carcinoma de células renales, cáncer de recto, sarcoma, cáncer de piel, tumor medular, cáncer de intestino delgado, cáncer de estómago, linfoma de células T, cáncer testicular, cáncer de tiroides, cáncer de garganta, cáncer urogenital, carcinoma urotelial, cáncer uterino, cáncer vaginal, tumor de Wilms. Sin embargo, dado que la actividad de MCT, en particular de MCT4 o MCT4 y MCT1, desempeña un papel en la génesis y el progreso de otras enfermedades que no son hiperproliferativas, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento, prevención, supresión y/o mejora de trastornos o enfermedades inflamatorias, en particular enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, fibrosis pulmonar idiopática, distrofia muscular, artritis reumatoide y esclerosis sistémica (esclerodermia); o trastornos o enfermedades neurogenerativas, en particular la enfermedad de Huntington.
En un modo de realización particular, los compuestos de la presente invención son para su uso en la prevención y/o el tratamiento, en especial en el tratamiento de cualquiera de los trastornos o enfermedades enumerados anteriormente, preferiblemente de cáncer, más preferiblemente de un cáncer seleccionado del grupo que consiste en adenocarcinoma, leucemia/linfoma de células T adultas, cáncer de vejiga, blastoma, cáncer de huesos, cáncer de mama, cáncer de cerebro, carcinoma, sarcoma mieloide, cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer gastrointestinal, glioblastoma multiforme, glioma, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, cáncer intestinal, cáncer de riñón, cáncer de laringe, leucemia, cáncer de pulmón, linfoma, cáncer de hígado, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítio, mesotelioma, mieloma múltiple, cáncer ocular, tumor del nervio óptico, cáncer oral, cáncer de ovario, tumor hipofisario, linfoma primario del sistema nervioso central, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de faringe, carcinoma de células renales, cáncer de recto, sarcoma, cáncer de piel, tumor medular, cáncer de intestino delgado, cáncer de estómago, linterna de células T, cáncer testicular, cáncer de tiroides, cáncer de garganta, cáncer urogenital, carcinoma urotelial, cáncer uterino, cáncer vaginal y tumor de Wilms.
Se describe, pero no es parte de la invención, un método para prevenir y/o tratar, preferiblemente tratar un trastorno o enfermedad seleccionados del grupo que consiste en trastornos hiperproliferativos y cáncer, más particularmente, adenocarcinoma, leucemia/linfoma de células T adultas, cáncer de vejiga, blastoma, cáncer de huesos, cáncer de mama, cáncer de cerebro, carcinoma, sarcoma mieloide, cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer gastrointestinal, glioblastoma multiforme, glioma, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, cáncer intestinal, cáncer de riñón, cáncer de laringe, leucemia, cáncer de pulmón, linfoma, cáncer de hígado, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico, mesotelioma, mieloma múltiple, cáncer ocular, tumor del nervio óptico, cáncer oral, cáncer de ovario, tumor hipofisario, linfoma primario del sistema nervioso central, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de faringe, carcinoma de células renales, cáncer de recto, sarcoma, cáncer de piel, tumor medular, cáncer de intestino delgado, cáncer de estómago, linfoma de células T, cáncer testicular, cáncer de tiroides, cáncer de garganta, cáncer urogenital, carcinoma urotelial, cáncer uterino, cáncer vaginal, tumor de Wilms; de trastornos o enfermedades inflamatorias, en particular enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, fibrosis pulmonar idiopática, distrofia muscular, artritis reumatoide y esclerosis sistémica (esclerodermia); o trastornos o enfermedades neurogenerativas, en particular la enfermedad de Huntington; en donde el método comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o N-óxidos, solvatos, tautómeros o estereoisómeros del mismo y/o las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones.
Incluso otro modo de realización particular de la invención es el uso de un compuesto de la presente invención, o N-óxidos, solvatos, tautómeros o estereoisómeros de del mismo y/o las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas mezclas de los mismos en todas las proporciones, para la elaboración de un medicamento, en particular para prevenir y/o tratar, preferiblemente tratar un trastorno o enfermedad seleccionado del grupo que consiste en trastornos hiperproliferativos y cáncer, más particularmente, adenocarcinoma, leucemia/linfoma de células T adultas, cáncer de vejiga, blastoma, cáncer de huesos, cáncer de mama, cáncer de cerebro, carcinoma, sarcoma mieloide, cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer gastrointestinal, glioblastoma multiforme, glioma, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, cáncer intestinal, cáncer de riñón, cáncer de laringe, leucemia, cáncer de pulmón, linfoma, cáncer de hígado, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico, mesotelioma, mieloma múltiple, cáncer ocular, tumor del nervio óptico, cáncer oral, cáncer de ovario, tumor hipofisario, linfoma primario del sistema nervioso central, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de faringe, carcinoma de células renales, cáncer de recto, sarcoma, cáncer de piel, tumor medular, cáncer de intestino delgado, cáncer de estómago, linfoma de células T, cáncer testicular, cáncer de tiroides, cáncer de garganta, cáncer urogenital, carcinoma urotelial, cáncer uterino, cáncer vaginal, tumor de Wilms; de trastornos o enfermedades inflamatorias, en particular enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, fibrosis pulmonar idiopática, distrofia muscular, artritis reumatoide y esclerosis sistémica (esclerodermia); o trastornos o enfermedades neurogenerativas, en particular la enfermedad de Huntington.
Preferiblemente, la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad, o alternativamente, a un método para prevenir y/o tratar una enfermedad mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención; o en otra alternativa, un uso de un compuesto de la presente invención para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad, en donde esa enfermedad es un cáncer; y más preferiblemente, en donde la administración del compuesto es simultánea, secuencial o en alternancia con la administración de al menos otro agente farmacológico activo.
Los compuestos divulgados de la fórmula (I) se pueden administrar en combinación con otros agentes terapéuticos conocidos, incluidos los agentes anticancerígenos. Como se usa en la presente, el término "agente anticancerígeno" se refiere a cualquier agente que se administra a un paciente con cáncer a efectos de tratar el cáncer. El tratamiento anticancerígeno definido anteriormente puede aplicarse como una monoterapia o puede involucrar, además de los compuestos de la fórmula (I) descritos en el presente documento, cirugía convencional o radioterapia o terapia medicinal. Dicha terapia medicinal, por ejemplo, una quimioterapia o una terapia dirigida, puede incluir uno o más, pero preferiblemente uno de los siguientes agentes antitumorales:
Agentes alquilantes
tales como altretamina, bendamustina, busulfán, carmustina, clorambucilo, clormetina, ciclofosfamida, dacarbacina, ifosfamida, improsulfán, tosilato, lomustina, melfalán, mitobronitol, mitolactol, nimustina, ranimustina, temozolomida, tiotepa, treosulfan, mecloretamina, carboquona; apaziquona, fotemustina, glufosfamida, palifosfamida, pipobroman, trofosfamida, uramustina, TH-3024, VAL-0834;
Compuestos de platino
tales como carboplatino, cisplatino, eptaplatino, hidrato de miriplatina, oxaliplatino, lobaplatino, nedaplatino, picoplatino, satraplatino;
lobaplatino, nedaplatino, picoplatino, satraplatino;
Agentes que alteran el ADN
tales como amrubicina, bisantreno, decitabina, mitoxantrona, procarbazina, trabectedina, clofarabina; amsacrina, brostalicina, pixantrona, laromustina13;
Inhibidores de topoisomerasa
tales como etopósido, irinotecano, razoxano, sobuzoxano, tenipósido, topotecano; amonafida, belotecán, acetato de elliptinio, voreloxina;
Modificadores de microtúbulos
tales como cabazitaxel, docetaxel, eribulina, ixabepilona, paclitaxel, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vindesina, vinflunina; fosbretabulina, tesetaxel;
Antimetabolitos
tales como asparaginasa3, azacitidina, levofolinato de calcio, capecitabina, cladribina, citarabina, enocitabina, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, gemcitabina, mercaptopurina, metotrexato, nelarabina, pemetrexed, pralatrexato, azatioprina, tioguanina, carmofur; doxifluridina, elaciterabina, raltitrexed, sapacitabina, tegafur23, trimetrexato;
Antibióticos contra el cáncer
tales como bleomicina, dactinomicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, levamisol, miltefosina, mitomicina C, romidepsina, estreptozocina, valrubicina, zinostatina, zorrubicina, daunurobicina, plicamicina; aclarrubicina, peplomicina, pirarrubicina;
Hormonas/Antagonistas
tales como abarelix, abiraterona, bicalutamida, buserelina, calusterona, clorotrianisen, degarelix, dexametasona, estradiol, fluocortolona fluoximesterona, flutamida, fulvestrant, goserelina, histrelina, leuprorelina, megestrol, mitotano, nafarelina, nandrolona, nilutamida, octreotida, prednisolona, raloxifeno, tamoxifeno, tirotropina alfa, toremifeno, trilostano, triptorelina, dietilestilbestrol; acolbifeno, danazol, deslorelina, epitiostanol, orteronel, enzalutamida13; Inhibidores de aromatasa
tales como aminoglutetimida, anastrozol, exemestano, fadrozol, letrozol, testolactona; formestano;
Inhibidores de quinasas de molécula pequeña
tales como crizotinib, dasatinib, erlotinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, regorafenib, ruxolitinib, sorafenib, sunitinib, vandetanib, vemurafenib, bosutinib, gefitinib, axitinib; afatinib, alisertib, dabrafenib, dacomitinib, dinaciclib, dovitinib, enzastaurin, nintedanib, lenvatinib, linifanib, linsitinib, masitinib, midostaurin, motesanib, neratinib, orantinib, perifosina, ponatinib, radotinib, rigosertib, tepotinib, tipifarnib, tivantinib, tivozanib, trametinib, pimasertib, alaninato de brivanib, cediranib, apatinib4, cabozantinib S-malato13, ibrutinib13, icotinib4, buparlisib2, cipatinib4, cobimetinib13, idelalisib13, fedratinib1, XL-6474;
Fotosensibilizadores
tales como methoxsalen3; porfímero de sodio, talaporfina, temoporfina;
Anticuerpos
tales como alemtuzumab, besilesomab, brentuximab vedotin, cetuximab, denosumab, ipilimumab, ofatumumab, panitumumab, rituximab, tositumomab, trastuzumab, bevacizumab, pertuzumab23; catumaxomab, elotuzumab, epratuzumab, farletuzumab, mogamulizumab, necitumumab, nimotuzumab, obinutuzumab, ocaratuzumab, oregovomab, ramucirumab, rilotumumab, siltuximab, tocilizumab, zalutumumab, zanolimumab, matuzumab, dalotuzumab123 onartuzumab13 racotumomab1, tabalumab13, EMD-5257974, atezolizumab, durvalumab, pembrolizumab, nivolumab13;
Citoquinas
tales como aldesleuquina, interferon alfa2, interferon alfa2a3, interferon alfa2b23; celmoleuquina, tasonermin, teceleuquina, oprelvequina13, interferon recombinante beta-1a4;
Conjugados de fármacos
tales como denileuquina diftitox, ibritumomab tiuxetan, iobenguane I123, prednimustina, trastuzumab emtansina, estramustina, gemtuzumab, ozogamicin, aflibercept; cintredequina besudotox, edotreotida, inotuzumab ozogamicin, naptumomab estafenatox, oportuzumab monatox, technetium (99mTc) arcitumomab13, vintafolida13;
Vacunas
tales como sipuleucel3; vitespen3, emepepimut-S3, oncoVAX4, rindopepimut3, troVax4, MGN-16014, MGN-17034;
Diversos
alitretinoin, bexaroteno, bortezomib, everolimus, ácido ibandrónico, imiquimod, lenalidomida, lentinan, metirosina, mifamurtida, ácido pamidrónico, pegaspargasa, pentostatina, sipuleucel3, sizofiran, tamibaroteno, temsirolimus, talidomida, tretinoína, vismodegib, ácido zoledrónico, vorinostat; celecoxib, cilengitida, entinostat, etanidazol, ganetespib, idronoxil, iniparib, ixazomib, lonidamina, nimorazol, panobinostat, peretinoín, plitidepsin, pomalidomida, procodazol, ridaforolimus, tasquinimod, telotristat, timalfasin, tirapazamina, tosedostat, trabedersen, ubenimex, valspodar, gendicina4, picibanil4, reolisina4, clorhidrato de retaspimicina13, trebananib23, virulizina4, carfilzomib13, endostatina4, immucothel4, belinostat3, MGN-17034;
Inhibidores de PARP
Olaparib, Veliparib.
Inhibidores de MCT1
AZD39654, BAY-80024.
1 Prop. INN (Nombre de Denominación Pública Internacional Propuesto)
2Rec. INN (Nombres de Denominación Pública Internacional Recomendados)
3 USAN (Nombre Adoptado por los Estados Unidos)
4Sin INN.
Un modo de realización adicional de la presente invención es un proceso para la elaboración de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, caracterizado en que uno o más compuestos según la invención y uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en excipientes, auxiliares, adyuvantes, diluyentes, soportes y agentes farmacéuticamente activos sólidos, líquidos o semilíquidos, distintos de los compuestos según la invención, se convierten en una forma de dosificación adecuada.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un conjunto o kit que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la invención y/o al menos una composición farmacéutica como se describe en el presente documento y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos una sustancia farmacológicamente activa adicional, distinta de los compuestos de la invención. Se prefiere que este conjunto o kit comprenda paquetes separados de
a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o sus solvatos, tautómeros o estereoisómeros del mismo, así como las sales fisiológicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, y
b) una cantidad efectiva de un ingrediente activo adicional que no es un compuesto de la fórmula (I).
Las composiciones (formulaciones) farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse por cualquier medio que logre su propósito. Por ejemplo, la administración puede ser por vía oral, parenteral, tópica, enteral, intravenosa, intramuscular, inhalante, nasal, intraarticular, intramedular, transtraqueal, transocular, subcutánea, intraperitoneal, transdérmica o yugal. Alternativa o simultáneamente, la administración puede ser por vía oral. La dosis administrada dependerá de la edad, la salud y el peso del receptor, el tipo de tratamiento concurrente, si lo hay, la frecuencia del tratamiento y la naturaleza del efecto deseado. Se prefiere la administración parenteral. Se prefiere especialmente la administración oral.
Las formas farmacéuticas adecuadas incluyen, entre otras, cápsulas, comprimidos, pellas, grageas, semisólidos, polvos, gránulos, supositorios, pomadas, cremas, lociones, inhalantes, inyecciones, cataplasmas, geles, cintas, gotas para ojos, solución, jarabes, aerosoles, suspensión, emulsión, que se pueden producir según métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, como se describe a continuación:
Comprimidos: mezcla de ingredientes activos y auxiliares, compresión de dicha mezcla en comprimidos (compresión directa), opcionalmente granular parte de la mezcla antes de la compresión.
Cápsulas: mezcla de ingredientes activos y auxiliares para obtener un polvo fluido, opcionalmente granular el polvo, rellenar polvos/granulados en cápsulas abiertas, tapar las cápsulas.
Semisólidos (pomadas, geles, cremas): disolver/dispersar los ingredientes activos en un soporte acuoso o graso; luego mezclar la fase acuosa/grasa con fase grasa/acuosa complementaria, homogeneización (solo cremas).
Supositorios (rectales y vaginales): disolver/dispersar los ingredientes activos en material soporte licuado por calor (rectal: el material soporte es normalmente una cera; vaginal: el soprte normalmente es una solución calentada de un agente gelificante), moldear dicha mezcla en moldes de supositorio, recocer y quitar los supositorios de los moldes.
Aerosoles: disolver/dispersar los agentes activos en un propelente, embotellar dicha mezcla en un atomizador.
En general, las rutas no químicas para la producción de composiciones farmacéuticas y/o preparaciones farmacéuticas comprenden etapas de procesamiento en medios mecánicos adecuados conocidos en la técnica que transfieren uno o más compuestos de la invención a una forma posológica adecuada para la administración a un paciente que necesite tal tratamiento. Por lo general, la transferencia de uno o más compuestos de la invención a dicha forma posológica comprende la adición de uno o más compuestos, seleccionados del grupo que consiste en soportes, excipientes, auxiliares e ingredientes activos farmacéuticos distintos de los compuestos de la invención. Las etapas de procesamiento adecuadas incluyen, pero no están limitadas a, combinar, moler, mezclar, granular, disolver, dispersar, homogeneizar, fundir y/o comprimir los ingredientes activos y no activos respectivos. Los medios mecánicos para realizar dichas etapas de procesamiento son conocidos en la técnica, por ejemplo, de la Enciclopedia de Química Industrial de Ullmann, 5a edición. En este sentido, los ingredientes activos son preferiblemente al menos un compuesto de la invención y opcionalmente uno o más compuestos adicionales distintos de los compuestos de la invención, que muestran propiedades farmacéuticas valiosas, preferiblemente aquellos agentes activos farmacéuticos distintos de los compuestos de la invención, que se divulgan en el presente documento.
Particularmente adecuados para uso oral son comprimidos, píldoras, comprimidos recubiertos, cápsulas, polvos, gránulos, jarabes, jugos o gotas, adecuados para uso rectal son supositorios, adecuados para uso parenteral son soluciones, preferiblemente soluciones a base de aceite o acuosas, además suspensiones, emulsiones o implantes, y adecuados para uso tópico son pomadas, cremas o polvos. Los compuestos de la invención también pueden liofilizarse y los liofilizados resultantes pueden usarse, por ejemplo, para elaborar preparaciones inyectables. Las preparaciones indicadas pueden esterilizarse y/o comprender auxiliares, tales como lubricantes, conservantes, estabilizadores y/o agentes humectantes, emulsionantes, sales para modificar la presión osmótica, sustancias tampón, colorantes, saborizantes y/o una pluralidad de ingredientes activos adicionales, por ejemplo, una o más vitaminas.
Los excipientes adecuados son sustancias orgánicas o inorgánicas, que son adecuadas para administración enteral (por ejemplo oral), parenteral o tópica y no reaccionan con los compuestos de la invención, por ejemplo agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles, polietilenglicoles, triacetato de glicerol, gelatina, carbohidratos, tales como lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol o almidón (almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, fécula de patata), preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfato tricálcico o hidrogenofosfato cálcico, estearato de magnesio, talco, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidona y/o vaselina.
Si se desea, se pueden agregar agentes disgregantes tales como los almidones mencionados anteriormente y también carboximetil-almidón, polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Los auxiliares incluyen, sin limitación, agentes y lubricantes reguladores de flujo, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tales como estearato de magnesio o estearato de calcio, y/o polietilenglicol. Los núcleos de grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados que, si se desea, son resistentes a los jugos gástricos. Para este fin, se pueden usar soluciones de sacárido concentrado, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Para producir recubrimientos resistentes a los jugos gástricos o para proporcionar una forma posológica que ofrezca la ventaja de una acción prolongada, el comprimido, gragea o píldora puede comprender un componente de dosificación interna y uno de dosificación externa, el último en forma de recubrimiento sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica, que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase su liberación. Se puede usar una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales incluyen una serie de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol acetílico, soluciones de preparaciones adecuadas de celulosa tales como ftalato de acetilcelulosa, acetato de celulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Pueden agregarse colorantes o pigmentos a los recubrimientos de comprimidos o grageas, por ejemplo, para su identificación o para caracterizar combinaciones de dosis de compuestos activos.
Las sustancias soporte adecuadas son sustancias orgánicas o inorgánicas que son adecuadas para administración entérica (por ejemplo, oral) o parenteral o aplicación tópica y no reaccionan con los nuevos compuestos, por ejemplo, agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, polietilenglicoles, gelatina, carbohidratos tales como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco y vaselina. En particular, los comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, jarabes, suspensiones, gotas o supositorios se usan para administración entérica, las soluciones, preferiblemente soluciones oleosas o acuosas, además suspensiones, emulsiones o implantes, se usan para administración parenteral, y las pomadas, cremas o polvos se usan para aplicación tópica. Los compuestos de la invención también pueden liofilizarse y los liofilizados obtenidos pueden usarse, por ejemplo, para elaborar preparaciones inyectables.
Otras preparaciones farmacéuticas, que pueden usarse por vía oral incluyen cápsulas duras hechas de gelatina, así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener los compuestos activos en forma de gránulos, que se pueden mezclar con rellenos como lactosa, aglutinantes como almidones y/o lubricantes como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos preferiblemente se disuelven o suspenden en líquidos adecuados, tales como aceites grasos o parafina líquida. Además, se pueden agregar estabilizantes.
Las formas líquidas en las cuales las nuevas composiciones de la presente invención pueden incorporarse para administración oral incluyen soluciones acuosas, jarabes con sabor adecuado, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elíxires y vehículos farmacéuticos similares. Agentes dispersantes o de suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como goma tragacanto, arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua, por ejemplo, sales solubles en agua y soluciones alcalinas. Además, se pueden administrar suspensiones de los compuestos activos como suspensiones de inyección oleosas adecuadas. Disolventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos, por ejemplo, aceite de sésamo o ésteres de ácidos grasos sintéticos, por ejemplo, oleato de etilo o triglicéridos o polietilenglicol-400 (los compuestos son solubles en PEG-400).
Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, incluyendo, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol y/o dextrano, opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes.
Para la administración como un aerosol de inhalación, es posible usar aerosoles en los cuales el ingrediente activo se disuelve o suspende en un gas propulsor o una mezcla de gases propulsores (por ejemplo, CO2 o clorofluorocarbonos). El ingrediente activo se usa ventajosamente aquí en forma micronizada, en cuyo caso pueden estar presentes uno o más disolventes fisiológicamente aceptables, por ejemplo, etanol. Las soluciones de inhalación pueden administrarse con la ayuda de inhaladores convencionales.
Las posibles preparaciones farmacéuticas, que pueden usarse por vía rectal incluyen, por ejemplo, supositorios, que consisten en una combinación de uno o más de los compuestos activos con una base de supositorio. Bases de supositorios adecuadas son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, o hidrocarburos de parafina. Además, también es posible usar cápsulas rectales de gelatina, que consisten en una combinación de los compuestos activos con una base. Los posibles materiales de base incluyen, por ejemplo, triglicéridos líquidos, polietilenglicoles o hidrocarburos de parafina.
Para uso medicinal, los compuestos de la presente invención pueden estar en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de esta invención son aquellas descritas anteriormente e incluyen sales de adición de ácido que pueden, por ejemplo, formarse mezclando una solución del compuesto según la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención portan un resto ácido, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con bases orgánicas adecuadas, por ejemplo, sales de amonio cuaternario
Las preparaciones farmacéuticas pueden emplearse como medicamentos en medicina humana y veterinaria. Como se usa en el presente documento, el término "cantidad efectiva" significa esa cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica por parte de un tejido, sistema, animal o humano que busca, por ejemplo, un investigador o clínico. Además, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa cualquier cantidad que, en comparación con un sujeto correspondiente que no ha recibido dicha cantidad, produce un mejor tratamiento, curación, prevención o mejora de una enfermedad, trastorno o efecto secundario, o una disminución en la veocidad de avance de una enfermedad o trastorno. El término también incluye dentro de su alcance cantidades efectivas para mejorar la función fisiológica normal. Dicha cantidad terapéutica efectiva de uno o más de los compuestos de la invención es conocida por el experto en la materia o puede determinarse fácilmente por métodos estándar conocidos en la técnica.
Los compuestos de la presente invención y las sustancias activas adicionales opcionales se administran generalmente de forma análoga a las preparaciones comerciales. Por lo general, las dosis adecuadas que son terapéuticamente efectivas se encuentran en el intervalo entre 0,0005 mg y 1000 mg, preferiblemente entre 0,005 mg y 500 mg y en especial entre 0,5 mg y 100 mg por unidad de dosis. La dosis diaria preferiblemente está entre aproximadamente 0,001 mg/kg y 10 mg/kg de peso corporal.
Los expertos apreciarán fácilmente que los niveles de dosis pueden variar en función del compuesto específico, la gravedad de los síntomas y la susceptibilidad del sujeto a los efectos secundarios. Algunos de los compuestos específicos son más potentes que otros. Las dosis preferidas para un compuesto dado se determinan fácilmente por los expertos en la materia mediante una variedad de medios. Un medio preferido es medir la potencia fisiológica de un compuesto dado.
La dosis específica para el paciente individual, en particular para un paciente humano individual, depende, sin embargo, de multitud de factores, por ejemplo, de la eficacia de los compuestos específicos empleados, de la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, el tipo de dieta, el momento y la vía de administración, la velocidad de excreción, el tipo de administración y la forma posológica que se administra, la combinación farmacéutica y la gravedad del trastorno particular al que se refiere la terapia. La dosis efectiva terapéutica específica para el paciente individual puede determinarse fácilmente mediante experimentación de rutina, por ejemplo, por el médico o clínico, que aconseja o ayuda al tratamiento terapéutico.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse según los procedimientos de los siguientes Esquemas y Ejemplos, usando materiales apropiados, y como se ejemplifica adicionalmente mediante los siguientes ejemplos específicos. También se pueden preparar mediante métodos conocidos por sí, como se describe en la bibliografía (por ejemplo, en trabajos estándar, como Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York), para ser precisos en condiciones de reacción que son conocidas y adecuadas para dichas reacciones. También se puede hacer uso de variantes que son conocidas por sí, pero que no se mencionan en aquí en mayor detalle.
Del mismo modo, los materiales de partida para la preparación de compuestos de la presente invención pueden prepararse por métodos como se describe en los ejemplos o por métodos conocidos por sí, como se describe en la bibliografía de química orgánica sintética y conocidos por el experto, o pueden obtenerse comercialmente. Los materiales de partida para los procesos reivindicados y/o utilizados pueden, si se desea, también formarse in situ no aislándolos de la mezcla de reacción, sino convirtiéndolos inmediatamente en los compuestos de la invención o compuestos intermedios. Por otro lado, en general es posible llevar a cabo la reacción por etapas.
Preferiblemente, la reacción de los compuestos se lleva a cabo en presencia de un disolvente adecuado, que preferiblemente sea inerte en las condiciones de reacción respectivas. Ejemplos de disolventes adecuados comprenden, pero no están limitados a, hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetraclorometano, cloroformo o diclorometano; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o tert-butanol; éteres, tales como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; éteres de glicol, tales como monometil o monoetil éter de etilenglicol o dimetil éter de etilenglicol (diglima); cetonas, tales como acetona o butanona; amidas, tales como acetamida, dimetilacetamida, dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidinona (NMP); nitrilos, tales como acetonitrilo; sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido (DMSO); compuestos nitro, tales como nitrometano o nitrobenceno; ésteres, tales como acetato de etilo, o mezclas de dichos disolventes o mezclas con agua.
La temperatura de reacción está entre aproximadamente -100 °C y 300 °C, dependiendo de la etapa de reacción y las condiciones usadas.
Los tiempos de reacción están generalmente en el intervalo entre una fracción de un minuto y varios días, dependiendo de la reactividad de los compuestos respectivos y las condiciones de reacción respectivas. Los tiempos de reacción adecuados se pueden determinar fácilmente mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, siguiendo la reacción. En base a las temperaturas de reacción dadas anteriormente, los tiempos de reacción adecuados generalmente se encuentran en el intervalo entre 10 minutos y 48 horas.
Además, al utilizar los procedimientos descritos en el presente documento, junto con las habilidades comunes en la técnica, se pueden preparar fácilmente compuestos adicionales de la presente invención reivindicados en el presente documento. Sin embargo, los compuestos ilustrados en los ejemplos no deben interpretarse como que forman el único género que se considera como la invención. Los ejemplos ilustran además detalles para la preparación de los compuestos de la presente invención. Los expertos en la materia comprenderán fácilmente que pueden usarse variaciones conocidas de las condiciones y procesos de los siguientes procedimientos preparativos para elaborar estos compuestos.
La presente invención también se refiere a un proceso para la elaboración de un compuesto de la fórmula (I) en su forma más general, así como cualquiera de los modos de realización particulares, PE, descritos en el presente documento, o N-óxidos, solvatos, tautómeros o estereoisómeros del mismo, así como las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, el proceso se caracteriza en que
(A)
(a) un compuesto de la fórmula (II)
Figure imgf000035_0001
en donde
R1 es -ORa;
L1 es NH o NRa; y
W, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y Ra son como se definen para la fórmula (I) o cualquiera de los modos de realización particulares, PE;
se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (III)
Cl-L2-(L3)n-A
III
en donde
n es un número entero seleccionado de 0 y 1;
L2 es un radical divalente -S O 2-; y
L3 es un radical divalente -CH=CH-;
para formar un compuesto de la fórmula (I)
Figure imgf000035_0002
en donde R1 es ORa;
(b) dicho compuesto de la fórmula (I) se puede convertir opcionalmente en otro compuesto de la fórmula (I) en donde R1 es -OH, -NH2, -NHRa, -NRaRb, -N(H)OH, -N(H)O-Ra, -N(H)CN, -N(H)-C(=O)-Ra, -N(H)-SO2-Ra;
o
(B )
(a) un compuesto de la fórmula (IV)
Figure imgf000036_0001
IV
en donde
n es un número entero seleccionado de 0 y 1;
L1 es -N(CHO)-, -N(C(=O)Ra)-, N(C(=O)-NH2)-, -N(C(=O)-NHRa)- o -N(C(=O)-NRaRb)-;
L2 es un radical divalente -C H 2-L3 es un radical divalente -C H 2-L1 es un radical divalente -C H 2-;
L2 es -N(CHO)-, -N(C(=O)Ra)-, -N(C(=O)-NH2)-, -N(C(=O)-NHRa)- o -N(C(=O)-NRaRb)-L3 es un enlace sencillo; o
y
R5, R6, R7, R8 y A son como se definen para la fórmula (I) o cualquiera de los modos de realización particulares, PE; se hace reaccionar en condiciones de reacción de acoplamiento C-C adecuadas con un compuesto de la fórmula (V)
Figure imgf000036_0002
en donde
R1 es ORa; y
W, R2, R3, R4 y Ra son como se definen para la fórmula (I) o cualquiera de los modos de realización particulares, PE; para formar un compuesto de la fórmula (I) como se definió anteriormente; y
(b) que opcionalmente se puede convertir en un compuesto de la fórmula I en donde R1 es -OH, -NH2, -NHRa, -NRaRb, -N(H)OH, -N(H)O-Ra, -N(H)CN, -N(H)-C(=O)-Ra, -N(H)-SO2-Ra;
o
(C)
un compuesto de la fórmula VIII
Figure imgf000036_0003
en donde
R1 es -ORa; y
W, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y Ra son como se definen para la fórmula (I) o cualquiera de los modos de realización particulares, PE;
se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (IX)
H-L1-L2-A
IX
en donde
L1 es un radical divalente -N =; y
L2 es un radical divalente =S(=O)(Ra)-;
A es como se define para la fórmula (I) o cualquiera de los modos de realización particulares, PE;
para formar un compuesto de la fórmula (I)
Figure imgf000037_0001
en donde R1 es ORa; y
n es 0;
(b) compuesto de la fórmula (I) que se puede convertir opcionalmente en otro compuesto de la fórmula (I), en donde R1 es -OH, -NH2, -NHRa, -NRaRb, -N(H)OH, -N(H)O-Ra, -N(H)CN, -N(H)-C(=O)-Ra, -N(H)-SO2-Ra.
Como entenderá el experto en la materia de los compuestos de síntesis orgánica de la presente invención, en particular los compuestos de la fórmula (I), son fácilmente accesibles por diversas rutas sintéticas, algunas de las cuales se ejemplifican en la Parte Experimental adjunta. El experto en la materia reconocerá fácilmente qué tipo de reactivos y condiciones de reacción se utilizarán y cómo se aplicarán y adaptarán en cualquier caso particular, siempre que sea necesario o útil, para obtener los compuestos de la presente invención. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse fácilmente haciendo reaccionar otros compuestos de la presente invención en condiciones adecuadas, por ejemplo, convirtiendo un grupo funcional particular presente en un compuesto de la presente invención, o una molécula precursora adecuada del mismo, en otro mediante la aplicación de métodos sintéticos estándar, como reacciones de reducción, oxidación, adición o sustitución; esos métodos son bien conocidos por el experto. Asimismo, el experto en la materia aplicará, siempre que sea necesario o útil, grupos protectores (o de protección) sintéticos; los grupos protectores adecuados, así como los métodos para introducirlos y eliminarlos, son bien conocidos por el experto en la materia de la síntesis química y se describen, con más detalle, por ejemplo, en P.G.M. Wuts, T.W. Greene, “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”, 4° edición (2006) (John Wiley & Sons).
A continuación, se describen con más detalle rutas sintéticas generales, que se pueden utilizar para preparar compuestos de la presente invención, en los Esquemas A a J. Si no se especifica lo contrario, todos los sustituyentes, radicales, residuos W, R1. R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8. Ra, Rb y A tienen el mismo significado que se define en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones para la fórmula (I).
Los compuestos de la fórmula (I) en donde L1 es -NH- o -N R a- y L2 es -SO2 están fácilmente disponibles por la síntesis general representada en el Esquema A a continuación:
Figure imgf000038_0001
Esquema A
El derivado A aromático halogenado (W = CRW1) o heteroaromático (W = N), que está disponible comercialmente o se consigue fácilmente por métodos sintéticos bien conocidos por el experto, puede hacerse reaccionar con el derivado B de anilina sustituido con etinilo fácilmente disponible en condiciones típicas de reacción de acoplamiento cruzado C-C de, por ejemplo, la reacción de Sonogashira, por ejemplo, sometiendo la mezcla de reacción de A y B en un disolvente adecuado a yoduro de cobre-(I), un complejo de Pd(0) adecuado, por ejemplo dicloruro de Pd(0)(bistrifenilfospan), en presencia de una base de nitrógeno, por ejemplo trietilamina (TEA) o diisopropilamina (DIPA), para producir el alquino C. El grupo amino del alquino C puede hacerse reaccionar después con un cloruro de sulfonilo Cl-SO2-A adecuado en piridina y en presencia de dimetilaminopiidina (DMAP) para producir la sulfonamida D de la presente invención. El ácido carboxílico E está fácilmente disponible a través de la saponificación del éster D (siendo R1 un grupo alcoxi).
Alternativamente, los compuestos de la fórmula (I) en donde L1 es -NH- o -N R a- y L2 es -SO2 pueden prepararse según la síntesis general representada en el Esquema B:
Figure imgf000039_0001
Esquema B
El derivado alquino F se somete a una reacción de acoplamiento cruzado C-C con fenilo G sustituido con bromo-nitro, por ejemplo, en condiciones típicas para una reacción de Sonogashira como se describió anteriormente para el Esquema A, para producir el compuesto H nitro-sustituido que a su vez se somete a una reacción de reducción, por ejemplo, con polvo de hierro con calentamiento, para producir el respectivo compuesto C sustituido con amino. Una reacción adicional, como ya se ha descrito para el Esquema A, proporciona los derivados de sulfonamida D y, después de la saponificación opcional (si R1 es alcoxi), el ácido carboxílico E.
Como comprenderá el experto en la materia, los derivados de sulfonamida de la presente invención de la fórmula (I) en donde L1 es -NH- o -N R a-, L2 es -SO2- y L3 es un radical divalente -CH=CH- pueden obtenerse aplicando los mismos procedimientos generales representados en los Esquemas A y B, pero utilizando cloruros de sulfonilo de la fórmula general Cl-SO2-CH=CH-A en lugar de Cl-SO2-A.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde L1 es -C H 2- y L2 es -SO2- pueden prepararse mediante la síntesis general que se muestra en el Esquema C a continuación:
Figure imgf000040_0001
Esquema C
El derivado J de bromo-fenilo sustituido con bromometilo se hace reaccionar en una reacción de sustitución nucleófila con el tiol A-SH, por ejemplo, en presencia de carbonato de potasio para formar el tioéter K. El compuesto K luego se oxida por medio de peróxido de hidrógeno para formar el derivado de sulfona M que posteriormente se somete a una condición de acoplamiento cruzado C-C (por ejemplo, reacción de Sonogashira en un disolvente adecuado con yoduro de cobre-(I), un complejo de Pd(0) adecuado, por ejemplo, dicloruro de Pd(0)(bistrifenilfospan), y en presencia de una base de nitrógeno, por ejemplo, trietilamina (TEA) o diisopropilamina (DIPA)) con el derivado alquino F para proporcionar el compuesto de la presente invención N. Si se desea, el éster de ácido carboxílico N puede ser saponificado para proporcionar el ácido carboxílico respectivo P. De nuevo, si en la primera etapa de reacción, el compuesto J se hace reaccionar con el derivado de tiol A-CH=CH-SH en lugar de A-SH, entonces este procedimiento de reacción proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde L1 es -C H 2, L2 es -SO2- y L3 es -CH=CH-.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde L1 es un radical divalente -N(CHO)- o -N(C(=O)-Ra y L2 es un radical divalente -C H 2- pueden prepararse mediante la síntesis general que se muestra en el Esquema D a continuación:
Figure imgf000041_0001
Esquema D
El compuesto Q, que está disponible fácilmente a partir del derivado de anilina alquinilado respectivo por reacción de formilación/acilación bien conocida por el experto, se hace reaccionar con el bromuro A-CH2-Br en presencia de una base fuerte, por ejemplo, hidruro de sodio, en un disolvente adecuado, por ejemplo, DMF, para formar el compuesto T. Este posteriormente se hace reaccionar en una reacción de acoplamiento cruzado C-C (por ejemplo, reacción de Sonogashira) con el fenilbromuro AA para producir el compuesto de la presente invención U. Si se desea y R1 es alcoxi, la saponificación de U proporciona el ácido carboxílico V.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula (I) en donde L1 es un radical divalente -N(CHO)- y L2 es un radical divalente -C H 2- pueden prepararse mediante la síntesis general que se muestra en el Esquema E a continuación:
Figure imgf000042_0001
Esquema E
El derivado alquino F puede hacerse reaccionar con el derivado de fenilo Y en una reacción de acoplamiento cruzado C-C (por ejemplo, reacción de Sonogashira) para producir el compuesto U, y después de la saponificación opcional, el compuesto V de la presente invención. A su vez, Y está disponible por formilación del grupo amino del compuesto X utilizando anhídrido de ácido formil acético.
El experto en la materia entenderá bien que los compuestos de la fórmula (I) en donde L1 es un radical divalente -N(CHO)- o -N(C(=O)-Ra, L2 es un radical divalente -C H 2- y L3 es un radical -C H 2- también pueden obtenerse aplicando las síntesis descritas anteriormente en los Esquemas D y E utilizando bromuros A-CH2-CH2-Br o un compuesto X que lleva un sustituyente A-CH2-CH2- en el grupo amino funcional en lugar de un sustituyente A-CH2-. Del mismo modo, si en el Esquema E X se hace reaccionar con un anhídrido de ácido adecuado distinto del anhídrido de ácido formil acético, entonces se pueden obtener compuestos de la fórmula () siendo L1 -N-(C(=O)-Ra).
Los compuestos de la fórmula (I) en donde L1 es -N(C(=O)-NH2 , -N(C(=O)-NHRa o -N(C(=O)-NRaRb y L2 es -C H 2-pueden obtenerse aplicando el procedimiento sintético representado en el Esquema F:
Figure imgf000043_0001
Esquema F
Como se describió anteriormente para el Esquema A, al hacer reaccionar el compuesto A aromático o heteroaromático halogenado con el derivado B de anilina alquinilado en condiciones típicas de reacción de acoplamiento cruzado C-C, se obtiene el derivado alquino C. El compuesto C, a su vez, se somete a una reacción de sustitución nucleofílica con bromuro A-CH2-Br para proporcionar el compuesto Z que posteriormente se hace reaccionar con un reactivo adecuado, por ejemplo, isocianato de clorosulfonilo, seguido por hidrólisis, para introducir el radical H2N-C(=O)- en el grupo amino de Z y producir el derivado carbamoilo ZZ. Como reconoce fácilmente un experto, mediante el uso de otros reactivos adecuados distintos de Cl-SO2-N=C=O, pueden prepararse compuestos ZZ con radicales RaHN-C(=O)-o RaRbN-C(=O)- en lugar del radical H2N-C(=O). Si R1 es alcoxi, entonces la saponificación del resto éster carboxílico proporciona el respectivo ácido carboxílico ZZZ. Nuevamente, si C reacciona con bromuro A-CH2-CH2-Br en lugar de A-CH2-Br, se pueden obtener fácilmente compuestos de la fórmula (I) en donde L1 es -N(C(=O)-NH2, -N(C(=O)-NHRa)- o -N(C(=O)-NRaRb)-, L2 es -C H 2- y L3 es -C H 2-
Mediante la aplicación del procedimiento sintético representado en el Esquema G a continuación, se pueden obtener compuestos de la fórmula (I) en donde L1 es -CH2- y L2 es -N(CHO)-, -N(C(=O)Ra), -N(C(=O)-NH2)-, -N(C(=O)-NHRa)-o -N(C(=O)-NRaRb).
Figure imgf000044_0001
De manera similar a la reacción representada en el Esquema C anterior, el derivado J de bromofenilo sustituido con bromometilo se hace reaccionar en una reacción de sustitución nucleofílica con la amina A-NH2 en condiciones adecuadas, por ejemplo, en presencia de una base adecuada, para producir el derivado KK de bromo-fenilo. A su vez, el compuesto k K se somete a una reacción de acoplamiento cruzado C-C con el derivado alquino F similar a la reacción de acoplamiento cruzado C-C descrita con más detalle para el Esquema C, proporcionando de ese modo el derivado alquino MM. El resto amino secundario de MM puede convertirse luego en un resto formilado o acilado que produce un compuesto NN utilizando condiciones de reacción adecuadas, por ejemplo, mediante el uso de anhídridos de ácido adecuados. Si NN resulta ser un éster de ácido carboxílico, este se puede convertir en el ácido carboxílico respectivo por saponificación. Alternativamente, el compuesto MM puede convertirse en el compuesto PP aplicando las condiciones de reacción descritas con más detalle para el Esquema F; de nuevo, la saponificación de la función éster, si está presente, proporciona el ácido carboxílico respectivo.
Los compuestos de la fórmula (I), en donde L1 es un radical divalente -N=, L2 es un radical divalente =S(=O)(Ra) - y L3 es un enlace sencillo, se pueden obtener aplicando el procedimiento sintético representado en el Esquema H a continuación.
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Esquema H
El compuesto A aromático o heteroaromático halogenado se hace reaccionar con el derivado alquino PP en condiciones de reacción de acoplamiento C-C típicas para producir el derivado alquino QQ. Este se somete a una reacción de acoplamiento de C-N con el derivado RR sustituido con imino-A6-sulfanona, por ejemplo, en presencia de una base, por ejemplo, carbonato de cesio, y un catalizador adecuado como RuPhos (2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo) y acetato de paladio(II), para proporcionar el derivado SS de oxo-A6-sufanilideno-amino de la presente invención. Si se desea y Ss es un éster carboxílico, entonces se puede convertir en el correspondiente ácido carboxílico TT por medio de saponificación.
"Tratar" o "tratamiento", como se usa en el presente documento, significa un alivio, total o parcial, de los síntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o la ralentización o detención de la evolución o empeoramiento de esos síntomas, o la prevención o profilaxis de la enfermedad o el trastorno en un sujeto en riesgo de desarrollar esa enfermedad o trastorno.
El término "cantidad efectiva" en relación con un compuesto de la fórmula (I) se refiere a una cantidad (de un compuesto, fármaco, composiciones farmacéuticas, etc.) capaz de aliviar, total o parcialmente, los síntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o ralentizar o detener la evolución o empeoramiento de esos síntomas, o prevenir o proporcionar profilaxis para la enfermedad o trastorno en un sujeto que tiene o está en riesgo de desarrollar una enfermedad divulgada en el presente documento, tal como afecciones inflamatorias, afecciones inmunológicas, cáncer o afecciones metabólicas.
Cabe señalar que, excepto para casos en los se establece específicamente o el contexto proporciona un significado diferente, en general el número de un término, es decir, su forma singular y plural, se usa y puede leerse indistintamente. Por ejemplo, el término “compuesto” en su forma singular también puede comprender o referirse a una pluralidad de compuestos, mientras que el término “compuestos” en su forma plural también puede comprender o referirse a un compuesto singular.
Parte experimental
Abreviaturas
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Los compuestos de la presente invención pueden prepararse según los procedimientos de los siguientes Esquemas y Ejemplos, usando materiales apropiados, y como se ejemplifica adicionalmente mediante los siguientes ejemplos específicos. Los compuestos se muestran en la Tabla 1. Los datos analíticos de los compuestos preparados según los siguientes ejemplos se muestran en la Tabla 2.
La invención se ilustrará, pero no se limitará, por referencia a los modos de realización específicos descritos en los siguientes ejemplos. A menos que se indique lo contrario en los esquemas, las variables tienen el mismo significado que el descrito anteriormente y en las reivindicaciones.
A menos que se especifique lo contrario, todos los materiales de partida se obtienen de proveedores comerciales y se usan sin purificación adicional. A menos que se especifique lo contrario, todas las temperaturas se expresan en °C y todas las reacciones se llevan a cabo a temperatura ambiente. Los compuestos se purifican mediante cromatografía en sílice o HPLC preparativa.
1H RMN:
Los datos de 1H RMN se proporcionan en la Tabla 2 a continuación. Los espectros de 1H RMN generalmente se adquirieron en Bruker Advance III 400 MHz, Bruker Fourier HD 300 MHz, Bruker DPX-300, DRX-400, AVII-400 o un espectrómetro de 500 MHz, si no se especifica lo contrario. Los desplazamientos químicos (8) se comunican en ppm en relación con la señal del disolvente residual (8=2,5 ppm para 1H RMN en DMSO-d6, 8 = 7,27 ppm para 1H RMN en CDCl3 , 8= 3,31 ppm para Metanol-d4). Los datos de 1H RMN se comunican de la siguiente manera: desplazamiento químico (multiplicidad, constantes de acoplamiento y número de hidrógenos). La multiplicidad se abrevia de la siguiente manera: s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuartete), m (multiplete), dd (doblete de dobletes), tt (triplete de tripletes), td (triplete de dobletes) br (ancho) y las constantes de acoplamiento (J) se comunican en Hz.
LC-MS:
Los datos de LC-MS proporcionados en la Tabla 2 se proporcionan con tiempo de retención y masa en m/z. Los resultados se pueden obtener mediante uno de los métodos que se describen a continuación. Los análisis de LC-MS generalmente se realizaron en un sistema Dionex Ultimate 3000 LC (DAD l = 254 280 nm) acoplado con un detector Bruker Amazon SL MS (modo positivo y negativo ESI, intervalo de barrido: 100-1000 m/z) a 25°C.
Método A: Kinetex-BCM
Columna: Kinetex XB C18 (4,6 x 50 mm 2,6 pm); Disolvente A: agua ácido fórmico al 0,1%; disolvente B: ACN ácido fórmico al 0,1%; flujo: 0,5 ml/min; gradiente: 0 min: 20% de B; 6,7 min: 80% de B; 7,5 min: 80% de B; 7,8 min: 95% de B; 9,5 min: 95% de B; 10,0 min: 20% de B; 12,0 min: 20% de B
Método B: Kinetex-BCM-NP
Columna: Kinetex XB C18 (4,6 x 50 mm 2,6 pm); Disolvente A: agua ácido fórmico al 0,1%; disolvente B: ACN ácido fórmico al 0,1%; flujo: 0,5 ml/min; gradiente: 0 min: 20% de B; 4,0 min: 80% de B; 4,7 min: 80% de B; 4,9 min: 95% de B; 8,5 min: 95% de B; 10,0 min: 20% de B; 14,0 min: 20% de B
Method C: BCM-30
Columna: Waters Symmetry C18 (3,9 x 150 mm 5 pm); Disolvente A: agua ácido fórmico al 0,1%; Disolvente B: ACN ácido fórmico al 0,1%; flujo: 1,2 ml/min; gradiente: 0 min: 20% de B; 20,0 min: 80% de B; 22,0 min: 80% de B; 22,5 min: 95% de B; 25,0 min: 95% de B; 25,3 min: 20% de B; 30,0 min: 20% de B
Método D: Ascentis Express
Columna: Ascentis Express C18, 3,0 * 50 mm, 2,7 um; Fase móvil A: agua/TFA al 0,05%, fase móvil B: ACN/TFA al 0,05%; velocidad de flujo: 1,5 ml/min; Gradiente: 5% de B a 100% de B en 1,2 min, retención de 0,5 min; 254 nm
Método E: CORTECS
Columna: CORTECS C18 100A, 2,1 * 50 mm, 2,7 um; Fase móvil A: agua/FA al 0,1%, fase móvil B: acetonitrilo/FA al 0,1%; velocidad de flujo: 1,0 ml/min; Gradiente: 10% de B a 100% de B en 2,0 min, retención de 0,6 min; 254nm
Método F: Shim-pack
Columna: Shim-pack XR-ODS, 3,0 * 50 mm, 2,2 um; Fase móvil A: agua/TFA al 0,05%, Fase móvil B: ACN/TFA al 0,05%; velocidad de flujo: 1,2 ml/min; Gradiente: 5% de B a 100% de B en 2,0 min, retención de 0,7 min; 254 nm
Método G: Poroshell
Columna: Poroshell HPH-C18,3,0 * 50 mm, 2,7 um; Fase móvil A: agua/NH4HCO35 mM, Fase móvil B: acetonitrilo; velocidad de flujo: 1,2 ml/min; Gradiente: 10% de B a 95% de B en 2,1 min, retención de 0,6 min; 254 nm.
Método H: Titank
Columna: Titank C18, 3,0 * 50 mm, 3,0 um; Fase móvil A: agua/NH4HCO35 mM, Fase móvil B: acetonitrilo; vellocidad de flujo: 1,2 ml/min; Gradiente: 10% de B a 95% de B en 2,1 min, retención de 0,6 min; 254 nm
Método J:
Columna: HALO C18, 3,0 * 30 mm, 2,0 um; Fase móvil A: agua/TFA al 0,05%, fase móvil B: ACN/TFA al 0,05%; velocidad de flujo: 1,5 ml/min; Gradiente: 5% de B a 100% de B en 1,2 min, retención de 0,5 min; 254 nm
Método K: YMC
Columna: YMC-Triart C18, 3,0 um, 50 * 3,0 mm; Fase móvil A: NH4OH al 0,04%, Fase móvil B: ACN; velocidad de flujo: 1,2 ml/min; Gradiente: 10% de B a 95% de B en 2,1 min, retención de 0,6 min; 254 nm
Método L: Agilent 1200
Agilent 1200 Series; Chromolith RP-18e 50-4,6 mm; 3,3 ml/min; disolvente A: Agua HCOOH al 0,05%; disolvente B: Acetonitrilo HCOOH al 0,04%; 220 nm; 0 a 2,0 min: 0% de B a 100% de B; 2,0 a 2,5 min: 100% de B
Método M: Serie Agilent
Serie Agilent; Kinetex EVO C185,0 um; 3,3 ml/min; disolvente A: Agua HCOOH al 0,05%; disolvente B: Acetonitrilo HCOOH al 0,04%; 220 nm; 0 a 0,8 min: 1% de B a 990% de B; 0,8 a 1,1 min: 99% de B
Ejemplo 1 - Procedimiento general 1 (PG1)
Los compuestos de la fórmula (I) siendo L1 un radical divalente -NH- o -N(Ra)- y siendo L2 un radical divalente -SO 2-(es decir, derivados sulfonamida) pueden prepararse según el siguiente esquema y procedimiento sintético que se describe a continuación:
Figure imgf000047_0001
La 2-etinilanilina 2 (R1 = H) (1 eq) disponible comercialmente se disolvió en acetonitrilo y se añadieron 5-halo-picolinato 1 (Y = N; R2 = H) (1,5 eq), diisopropilamina (1,5 eq), yoduro de cobre (I) (0,1 eq) y tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0) (0,1 eq). La mezcla se agitó durante 16 horas a 80°C. Después de completar la reacción y enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el residuo se secó al vacío. El producto 3 se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
La anilina 3 (1 eq) se disolvió en piridina y se añadió cloruro de fenil-sulfonilo 4 (R3 = H, 3 eq). La mezcla se agitó a 80°C durante 2 horas. Después de completar la reacción y enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. Después de una extracción exhaustiva de la fase acuosa con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El crudo 5 se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. (Alternativamente, el éster 5 puede purificarse y aislarse mediante procedimientos de finalización estándar conocidos por el experto).
El éster 5 (1 eq) se disolvió en THF y se añadió solución de hidróxido de sodio en agua (2 N, 1,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Después de la conversión completa, la mezcla se acidificó con HCl 1N y se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a sequedad. La cristalización a partir de mezclas de disolventes establecidas o la purificación por cromatografía proporcionaron los productos finales generalmente como sólidos.
De manera similar, el éster del ácido 4-halo-benzoico 1 (Y = CH) puede hacerse reaccionar con una etinilanilina adecuada 2 para proporcionar las anilinas 3, ésteres 4 y ácidos carboxílicos 5 respectivos.
Alternativamente o en caso de que la etinil-anilina no esté disponible comercialmente, se puede preparar mediante reacción de la halo-anilina correspondiente con trimetilsilil-etino en condiciones de reacción de Sonogashira conocidas por un experto en la materia.
Alternativamente, el bloque elemental de carboxilato podría estar disponible comercialmente como etinilo y no análogo de halógeno (X = -C=CH). En tal caso, el componente de anilina se aplica como bloque elemtal halogenado.
En caso de que un patrón de sustitución deseado en cualquier bloque elemental 1, 2 o 4 no estuviera disponible comercialmente, se lleva a cabo una síntesis dedicada. A continuación, se describen ejemplos explícitos:
Ejemplo 2
Síntesis de cloruro de 5-etilquinolina-8-sulfonilo:
Figure imgf000048_0001
Se añadió ácido clorsulfónico (6,4 ml; 95,8 mmol; 20 eq.) a 5-etilquinolina (753 mg; 4,8 mmol; 1 eq.) con enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó durante 16 horas a 120°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se añadió cuidadosamente gota a gota a agua con hielo agitada y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron 2 veces con agua, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. El producto se usó para la formación de sulfonamida sin purificación adicional.
Ejemplo 3
Síntesis de: cloruro de 5-etoxiquinolina-8-sulfonilo
Figure imgf000049_0001
Etapa A
A una solución de 5-hidroxi-quinolina (15,0 g, 103 mmol) en acetona (300 ml) se añadieron K2CO3 (21,0 g, 152 mmol) y yoduro de etilo (23,4 g, 150 mmol) y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 8 horas. Después de que la masa de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se diluyó con agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida para obtener 15,0 g (8 6 , 6 mmol, 87%) de 5-etoxi-quinolina.
Etapa B
Se mezcló 5-etoxi-quinolina (15,0 g, 86 , 6 mmol) con ácido clorosulfónico previamente enfriado (200 ml) y la temperatura se mantuvo por debajo de 10°C. La mezcla obtenida se agitó a 10°C durante 3 horas y se vertió sobre hielo picado (1500 g). El producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con agua (500 ml), NaHCO3 saturado (2 x 500 ml) y salmuera (500 ml), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida para obtener 8,00 g (29,4 mmol, 34%) de cloruro de 5-etoxi-quinolina-8-sulfonilo.
Ejemplo 4
Síntesis de cloruro de 5-metoxi-7-metilquinolina-8-sulfonilo:
Figure imgf000049_0002
Una solución de 5,7-dicloroquinolina (2 g, 9,59 mol, 1 eq, 95%) y MeONa ( 8 ml, 43,05 mmol, 4,49 eq, 30%) en THF (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 días a 75°C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se acidificó a pH 6 con HCl (ac.). La mezcla de reacción se concentró al vacío. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea inversa con las siguientes condiciones: columna C18, gel de sílice; fase móvil, MeOH en agua, gradiente del 10% al 50% en 10 minutos; detector, UV 254 nm. Esto produjo 7-cloro-5-metoxiquinolina (400 mg, 19%) como un sólido amarillo.
Figure imgf000049_0003
A una mezcla agitada de 7-cloro-5-metoxiquinolina (500 mg, 2,32 mmol, 1 eq, 90%), Na2CO3 (1,2 g, 10,76 mmol, 4,63 eq, 95%) y XPhos-PdCl-2nd G (300 mg, 0,38 mmol, 0,16 eq, 95%) en dioxano (60 ml) se añadieron H2O (15 ml) y trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (3 g, 11,95 mmol, 5,14 eq, 50%) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a 90°C en atmósfera de nitrógeno y luego se concentró al vacío. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea inversa con las siguientes condiciones: columna C18, gel de sílice; fase móvil, MeOH en agua, gradiente del 10% al 50% en 20 minutos; detector, UV 254 nm. Esto produjo 5-metoxi-7-metilquinolina (200 mg, 45%) como un aceite amarillo.
Figure imgf000050_0001
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó 5-metoxi-7-metilquinolina (200 mg, 1,04 mmol, 1 eq, 90%) y se añadió lentamente ácido sulfuroclorídico (6 ml, 91,14 mmol, 87,71 eq, 100%) enfriando con hielo. La mezcla resultante se agitó durante 3 horas a -10°C. La reacción se extinguió mediante la adición de 30 ml de agua/hielo. La mezcla resultante se extrajo con 3 x 30 ml de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. Esto produjo 340 mg (72%) de cloruro de 5-metoxi-7-metilquinolina-8-sulfonilo como un sólido amarillo.
Ejemplo 5
Síntesis de ácido 5-{2-[4-etoxi-2-(quinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico:
Figure imgf000050_0002
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 5­ bromopiridina-2-carboxilato de metilo (1,2 g, 5,28 mmol, 1 eq, 95%), THF (15 ml), TEA (15 ml, 102,52 mmol, 19,43 eq, 95%), CuI (28 mg, 0,14 mmol, 0,03 eq, 95%), Pd(PPh3)2Cl2 (68 mg, 0,09 mmol, 0,02 eq, 90%) y etiniltrimetilsilano (1,37 g, 13,25 mmol, 2,51 eq, 95%). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 50°C y luego se diluyó con 100 ml de H2O. La solución resultante se extrajo con 3 x 50 ml de acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto produjo 1,2 g (96%) de 5-[2-(trimetilsilil)etinil]piridina-2-carboxilato de metilo como un sólido amarillo claro.
Figure imgf000051_0001
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se disolvió 5-[2-(trimetilsilil)etinil]piridina-2-carboxilato de metilo (1 g, 4,07 mmol, 1 eq, 95%) en metanol (15 ml) / diclorometano (15 ml) y se añadió KF (747 mg, 12,21 mmol, 3 eq). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La masa de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó con una columna de gel de sílice y acetato de etilo/éter de petróleo (1:4). Esto produjo 700 mg (105%) de 5-etinilpiridina-2-carboxilato de metilo como un sólido blanquecino.
Figure imgf000051_0002
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se disolvió 4-bromo-3-nitrofenol (1 g, 4,36 mmol, 1 eq, 95%) en DMF (10 ml) y se añadió hidruro de sodio (220 mg, 5,50 mmol, 1,26 eq, 60% en aceite) a 0°C. La mezcla se agitó durante 0,5 horas, y luego se añadió yodoetano (860 mg, 5,24 mmol, 1,20 eq). La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con 3 x 50 ml de acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/hexano (1:100). Esto produjo 0,975 g (98%) de 2-bromo-5-etoxianilina como un sólido blanquecino.
Figure imgf000051_0003
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 1-bromo-4-etoxi-2-nitrobenceno (500 mg, 1,93 mmol, 1 eq, 95%), THF (8 ml), TEA (618 mg, 5,8 mmol, 3 eq, 95%), CuI (39 mg, 0,19 mmol, 0,1 eq, 95%), Pd(PPh3)2Cl2 (143 mg, 0,18 mmol, 0,1 eq, 90%) y 5-etinilpiridin-2-carboxilato de metilo (394 mg, 2,4 mmol, 1,24 eq, 98%). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se diluyó con 50 ml de H2O. Los sólidos se filtraron y la solución resultante se extrajo con 3 x 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío después de la filtración. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo (3:1). Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío. Esto produjo 80 mg (13%) de 5-[2-(4-etoxi-2-nitrofenil)etinil]piridina-2-carboxilato de metilo como un sólido amarillo.
Figure imgf000052_0001
En un vial de 8 ml, se disolvió 5-[2-(4-etoxi-2-nitrofenM)etinil]piridina-2-carboxilato de metilo (60 mg, 0,18 mmol, 1 eq) en metanol (1 ml) y agua (0,5 ml). Se añadieron NH4O (39 mg, 0,7 mmol, 3,8 eq, 95%) y Fe (51,5 mg, 0,9 mmol, 4,8 eq, 95%). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 70°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con 30 ml de metanol. Los sólidos se filtraron y la solución resultante se extrajo con 3 x 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar y eliminar todos los componentes volátiles a presión reducida, el residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/hexano (1:4). Esto produjo 35 mg (61%) de 5-[2-(2-amino-4-etoxifenil)etinil]piridina-2-carboxilato de metilo como un sólido amarillo.
Figure imgf000052_0002
En un vial de 8 ml, se disolvió 5-[2-(2-amino-4-etoxifenil)etinil]piridina-2-carboxilato de metilo (35 mg, 0,11 mmol, 1 eq, 95%) en piridina (1 ml). Se añadieron 4-dimetilaminopiridina (1,5 mg, 0,01 mmol, 0,1 eq) y cloruro de quinolin-8 -sulfonilo (53,7 mg, 0,22 mmol, 2 eq, 95%). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 30 ml de H2O y se extrajo con 3 x 30 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración y la evaporación, el residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/hexano (1:4). Las fracciones recogidas de producto se combinaron y se concentraron al vacío. Esto produjo 45 mg (75%) de 5-[2-[4-etoxi-2-(quinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil]piridina-2-carboxilato de metilo como un sólido amarillo claro.
Figure imgf000052_0003
En un vial de 8 ml, se disolvió 5-[2-[4-etoxi-2-(quinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil]piridina-2-carboxilato de metilo (40 mg, 0,07 mmol, 1 eq, 91%) en THF (1 ml) y agua (0,5 ml). Se añadió hidróxido de sodio (33 mg, 0,8 mmol, 10 eq). La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El resto se diluyó con 50 ml de agua y se extrajo con 3 x 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El producto crudo (50 mg) se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones: Columna, XBridge Shield RP18 OBD, 5 pm, 19 * 150 mm; fase móvil: agua (NH4HCO3 10 mmol/l NH3.H2O al 0,1%) y ACN (ACN del 24% hasta el 45% en 8 min); Detector, UV 254/220nm. Esto produjo 23 mg (64%) de ácido 5-[2-[4-etoxi-2-(quinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil]piridina-2-carboxílico como un sólido blanco. El compuesto exhibió un punto de fusión de 138-140°C.
Ejemplo 6
Síntesis de ácido 3-etil-5-{2-[2-(quinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
Figure imgf000053_0001
A una solución agitada de ácido 3,5-dibromopiridina-2-carboxílico (5 g, 16,91 mol, 1 eq) en MeOH (20 ml) se le añadió SOCI2 (3,2 g, 25,55 mmol, 1,51 eq) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante la noche a 70°C en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se diluyó con 50 ml de H2O. La solución resultante se extrajo con 3 x 50 ml de acetato de etilo y las fases orgánicas se combinaron. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El resto después de la filtración se concentró al vacío. Esto produjo 3,5-dibromopiridina-2-carboxilato de metilo (5 g, 90%) como un sólido blanco.
Figure imgf000053_0002
A una solución agitada de 3,5-dibromopiridina-2-carboxilato de metilo (1 g, 3,05 mmol, 1 eq, 90%), Pd(PPh3)2Cl2 (140 mg, 0,19 mmol, 0,06 eq, 95%) y CuI (100 mg, 0,50 mmol, 0,2 eq, 95%) en THF (30 ml) se añadieron TEA (800 mg, 7,51 mmol, 2,5 eq, 95%) y etiniltrimetilsilano (500 mg, 4,84 mol, 1,6 eq, 95%) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a 50°C en atmósfera de nitrógeno. Después de la conversión completa, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El resto se diluyó con 50 ml de H2O y se extrajo con 4 x 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío después de la filtración. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea inversa con las siguientes condiciones: columna C18, gel de sílice; fase móvil, ACN en agua, gradiente del 10% al 80% en 30 minutos; detector, UV 254 nm. Esto produjo 3-bromo-5-[2-(trimetilsilil)etinil]piridin-2-carboxilato de metilo (640 mg, 60%) como un aceite amarillo.
Figure imgf000053_0003
A una solución agitada de 3-bromo-5-[2-(trimetilsilil)etinil]piridina-2-carboxilato de metilo (3,4 g, 9,80 mmol, 1 eq, 90%) y Pd(PPh3)4 (1 g, 0,82 mmol, 0,08 eq, 95%) en dioxano (100 ml) se añadió dietilzinc (20 ml, 19 mmol, 1,9 eq, 95%) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a 100°C en atmósfera de nitrógeno. La reacción se extinguió con NH4Cl (ac.) saturado a temperatura ambiente. La fase acuosa se extrajo con CH2O 2 (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con PE/EtOAc (10:1) para proporcionar 3-etil-5-[2-(trimetilsilil)etinil]piridina-2-carboxilato de metilo (2,1 g, 74%) como un aceite amarillo.
Figure imgf000054_0001
A una solución agitada de 3-etil-5-[2-(trimetilsilil)etinil]piridina-2-carboxilato de metilo (2 g, 6,89 mmol, 1 eq, 90%) en MeOH (50 ml) se añadió KF (1,5 g, 24,53 mmol, 3,6 eq, 95%) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con éter de petróleo/acetato de etilo (5:1) para proporcionar 3-etil-5-etinilpiridina-2-carboxilato de metilo (1,3 g, 90%) como un aceite amarillo.
Figure imgf000054_0002
(Nota: "-N" significa "-NH 2")
A una solución agitada de 3-etil-5-etinilpiridina-2-carboxilato de metilo (1,2 g, 5,71 mmol, 1 eq, 90%), Cul (200 mg, 1,00 mmol, 0,2 eq, 95%) y Pd(PPh3)2Ch (300 mg, 0,41 mmol, 0,1 eq, 95%) en TEA (20 ml) se añadió 2-yodoanilina (2 g, 8,67 mmol, 1,52 eq, 95%) en porciones a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 80°C en atmósfera de nitrógeno. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con éter de petróleo/acetato de etilo (5:1) para proporcionar 5-[2-(2-aminofenil)etinil]-3-etilpiridina-2-carboxilato de metilo (1,2 g, 68 %) como un sólido amarillo.
Figure imgf000054_0003
(Nota: “-N ” significa “-N H 2”; “-N -” significa “-N (H)-”)
A una solución agitada de 5-[2-(2-aminofenil)etinil]-3-etilpiridina-2-carboxilato de metilo (300 mg, 1 mmol, 1 eq, 90%) y DMAP (130 mg, 1 mmol, 1 eq, 95%) en piridina (10 ml) se añadió cloruro de quinolina-8-sulfonilo (450 mg, 1,9 mmol, 1,95 eq, 95%) en porciones a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 50°C en atmósfera de nitrógeno. Después de la conversión completa, la mezcla se concentró al vacío después de enfriar a temperatura ambiente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con éter de petróleo/acetato de etilo (1:3) para proporcionar 3-etil-5-[2-[2-(quinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil]piridina-2-carboxilato de metilo (360 mg, 71%) como un sólido amarillo.
Figure imgf000055_0001
A una solución agitada de 3-etil-5-[2-[2-(quinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil]piridina-2-carboxilato de metilo (200 mg, 380 mmol, 1 eq, 90%) y LÍOH.H2O (80 mg, 1,8 mmol, 4,7 eq, 95%) en THF (8 ml) se añadió H2O (4 ml) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de completar la saponificación, la mezcla se acidificó a pH 6 con HCl (ac.). La fase acuosa se extrajo con CH2O 2 (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El producto crudo (200 mg) se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones: Columna XBridge Shield RP18 OBD, 30 * 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (NH4HCO3 10 mmol/l NH3.H2O al 0,1%) y ACN (20% de fase B hasta 40% en 8 min). Esto produjo ácido 3-etil-5-[2-[2-(quinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil]piridina-2-carboxílico (40 mg, 23%) como un sólido blanco. El compuesto exhibió un punto de fusión de 205-210°C.
Ejemplo 7
Síntesis de N-metanosulfonil-4-[2-[2-(4-metoxinaftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil]benzamida
Figure imgf000055_0002
(Nota: “-O ” significa “-O H ”; “-N -” significa “-N (H)-”)
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se disolvió 4-[2-[2-(4-metoxinaftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil]benzoato de metilo (320 mg, 0,61 mmol, 1 eq., 90%) en THF (10 ml). Se añadió LiOH.H2O (142 mg, 3,21 mmol, 5,26 eq, 95%) en agua (2 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a 60°C. El valor del pH de la solución se ajustó a 4 con cloruro de hidrógeno acuoso (1M). La mezcla se extrajo con 30 ml de acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto produjo 300 mg (97%) de ácido 4-[2-[2-(4-metoxinaftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil]benzoico como un sólido amarillo.
Figure imgf000055_0003
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se disolvieron ácido 4-[2-[2-(4-metoxinaftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil]benzoico (70 mg, 0,14 mmol, 1 eq, 90%), metanosulfonamida (21,7 mg, 0.22 mmol, 1,6 eq, 95%), EDCI (35 mg, 0,17 mmol, 1,3 eq, 95%) y 4-dimetilaminopiridina (20,6 mg, 0,16 mmol, 1,2 eq, 95%) en diclorometano (3 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto crudo (70 mg) se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones: Columna, XBridge BEH130 Prep C18 OBD Columna, 150 mm 5um 13 nm; fase móvil, agua (NH3H2O al 0,05%) y ACN (ACN del 26% hasta el 41% en 8 min). Esto produjo 40 mg (52%) de N-metanosulfonil-4-[2-[2-(4-metoxinaftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil]benzamida como un sólido blanco. El compuesto exhibió un punto de fusión de 135-137°C.
Ejemplo 8
Síntesis de N-ciano-4-[2-[2-(4-metoxinaftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil]benzamida
Figure imgf000056_0001
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se disolvió ácido 4-[2-[2-(4-metoxinaftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil]benzoico (90 mg, 0,18 mmol, 1 eq, 90%) en N,N-dimetilformamida (2 ml) y DIEA (76 mg, 0,56 mmol, 3,2 eq 95%). Esto fue seguido por la adición de HATU (90 mg, 0,22 mmol, 1,3 eq, 95%). La mezcla se agitó durante 10 minutos a 25°C antes de añadir aminoformonitrilo (12,3 mg, 0,28 mmol, 1,57 eq, 95%). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se concentró al vacío. El producto crudo (100 mg) se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones: Columna, XBridge BEH130 Prep C18 OBD Columna, 150 mm 5 um 13 nm; fase móvil: agua (NH3H2O al 0,05%) y ACN (ACN del 20% hasta el 50% en 8 minutos. Esto produjo 50 mg (56%) de N-ciano-4-[2-[2-(4-metoxinaftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil]benzamida como un sólido blanco. El compuesto exhibió un punto de fusión de 150-152°C.
Ejemplo 9
Síntesis de ácido 4-[2-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-5-sulfonamido)fenil]etinil]benzoico
Figure imgf000056_0002
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se disolvieron 3-bromobenceno-1,2-diol (3 g, 15,08 mmol, 1 eq, 95%) y 1,2-dibromoetano (4,5 g, 22,76 mmol, 1,5 eq, 95%) en N,N-dimetilformamida (60 ml). Se añadieron carbonato de potasio (4,5 g, 30,93 mmol, 2,1 eq, 95%) y KF (462 mg, 7,55 mmol, 0,5 eq, 95%). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a 135°C. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y los sólidos se filtraron. La fase líquida se lavó con 4 x 20 ml de H2O, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:50). Esto produjo 1,81 g (47%) de 5-bromo-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina como un aceite incoloro.
Figure imgf000056_0003
(Nota: “-C -” significa “-C H 2-”)
En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos y 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se disolvió 5-bromo-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina (1,6 g, 6,70 mmol, 1 eq, 90%) en THF (30 ml). Esto fue seguido por la adición de s-BuLi (12 ml, 1,87 mmol, 1,3 M en THF) gota a gota con agitación a -78°C y la agitación continuó durante 30 minutos a la temperatura dada. Luego se añadió [(bencildisulfanil)metil]benceno (2,2 g, 8,48 mmol, 1,3 eq, 95%).
Después de completar la adición, la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se extinguió mediante la adición de agua. La solución resultante se extrajo con 100 ml de acetato de etilo y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto produjo 1,5 g (78%) de 5-(bencilsulfanil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina como un aceite amarillo.
Figure imgf000057_0001
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se disolvió 5-(bencilsulfanil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina (612 mg, 2,13 mmol, 1 eq, 90%) en CH3CN (50 ml), agua (1,5 ml) y AcOH (1 ml). Se añadió NCS (1,6 g, 11,38 mmol, 5,3 eq, 95%) y la reacción se agitó durante 1,5 horas a 10°C en un baño de agua/hielo. La mezcla se diluyó con 50 ml de H2O helado y se extrajo con 3 x 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3). Esto produjo 443 mg (80%) de cloruro de 2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-5-sulfonilo como un aceite amarillo.
Figure imgf000057_0002
(Nota: “-N ” significa “-N H 2”; “-N -” significa “-N (H)-”)
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se disolvió cloruro de 2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-5-sulfonilo (443 mg, 1,7 mmol, 6 equiv, 90%) en piridina (4 ml). Se añadieron 4-[2-(2-aminofenil)etinil]benzoato de metilo (80 mg, 0,3 mmol, 1 eq, 90%) y 4-dimetilaminopiridina (9 mg, 0,07 mmol, 0,2 eq, 95%). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 80°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío. Esto produjo 152 mg (83%) de 4-[2-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-5-sulfonamido)fenil]etinil]benzoato de metilo como un sólido amarillo.
Figure imgf000057_0003
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se disolvió 4-[2-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-5-sulfonamido)fenil]etinil]benzoato de metilo (148 mg, 0,23 mmol, 1 eq, 70%) en THF (3 ml) y agua (2 ml). Se añadió hidróxido de sodio (50 mg, 1,19 mmol, 5,2 eq, 95%). La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El valor del pH de la solución se ajustó a 6 con cloruro de hidrógeno ac. (1 mol/l). La mezcla se extrajo con 2 x 15 ml de acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El producto crudo (93 mg) se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones: Columna, XBridge BEH130 Prep C18 OBD Columna, 150 mm 5um 13 nm; fase móvil: agua (TFA al 0,05%) y ACN (ACN del 46% hasta el 57% en 9 min). Esto produjo 35 mg (34%) de ácido 4-[2-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-5-sulfonamido)fenil]etinil]benzoico como un sólido amarillo claro. El compuesto exhibió un punto de fusión de 238-240°C.
Ejemplo 10
Síntesis de ácido 3-etil-5-[2-[2-(7-etilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil]piridina-2-carboxílico
Figure imgf000058_0001
Una solución de ácido quinolina-7-carboxílico (2 g, 11 mmol, 1 eq, 95%) y CDI (2,1 g, 12 mmol, 1,1 eq, 95%) en DCM (80,0 ml) se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Luego se añadió una mezcla de metoxi(metil)amina (1,1 g, 17 mmol, 1,6 eq, 95%) y TEA (3,5 g, 33 mmol, 3 eq, 95%) en DCM (40 ml). La reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y la fase acuosa se extrajo con CH2Ch (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. Esto produjo N-metoxi-N-metilquinolina-7-carboxamida (1,58 mg, 0,07%) como un aceite amarillo.
Figure imgf000059_0001
A una mezcla agitada de N-metoxi-N-metilquinolina-7-carboxamida (1,5 g, 7 mmol, 1 equiv, 99,9%) en THF (25 ml) se añadieron CH3MgCl (1,1 g, 14 mmol, 2 eq, 95%) a 0°C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se extinguió mediante la adición de NH4Cl saturado (ac.) (20 ml) a 0°C. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. Esto produjo 1-(quinolin-7-il)etan-1-ona (1,9 g, 99%) como un sólido amarillo.
Figure imgf000059_0002
A una mezcla agitada de 1-(quinolin-7-il)etan-1-ona (1 g, 5,6 mmol, 1 eq, 96,2%) y KOH (1,3 g, 23 mmol, 4 eq, 95%) en etano-1,2-diol (20 ml) se añadió NH2NH2.H2O (1,8 g, 35 mmol, 6,3 eq, 95%). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a 120°C y luego durante 16 horas a 165°C. La mezcla se neutralizó a pH 7 con HCl (ac.). La fase acuosa se extrajo con C ^ C h (4 x 20 ml) y las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. Esto produjo 7-etilquinolina (900 mg, 97%) como un aceite rojo.
Figure imgf000059_0003
A una mezcla agitada de ácido sulfurocloridico (10 ml, 82 mmol, 20 eq, 95%) se añadió 7-etilquinolina (600 mg, 3,5 mmol, 1 eq, 92,3%) gota a gota a 0°C. La mezcla resultante se agitó durante 16 horas a 120°C. La reacción se extinguió mediante la adición de agua/hielo (200 ml) a 0°C. La fase acuosa se extrajo con CH2O 2 (5 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida y el sólido resultante se secó al vacío para proporcionar cloruro de 7-etilquinolina-8-sulfonilo (750 mg, 70%) como un sólido marrón.
Figure imgf000059_0004
(Nota: “-N ” significa “-N H 2”; “-N -” significa “-N (H)-”)
A una mezcla agitada de 5-[2-(2-aminofenil)etinil]-3-etilpiridin-2-carboxilato de metilo (100 mg, 0,34 mmol, 1 eq, 95%) y cloruro de 7-etilquinolina-8-sulfonilo (206 mg, 0,7 mmol, 2 eq, 84%) en piridina (4,0 ml) se añadió DMAP (44 mg, 0,34 mmol, 1 eq, 95%). La mezcla resultante se agitó durante 16 horas a 50°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con CH2Ch/MeOH (10:1). Las fracciones combinadas se concentraron a presión reducida para proporcionar 3-etil-5-[2-[2-(7-etilquinolin-8-sulfonamido)fenil]etinil]piridin-2-carboxilato de metilo (150 mg, 46%) como un aceite rojo.
Figure imgf000060_0001
(Nota: “-O ” significa “-O H ”; “-N -” significa “-N (H)-”)
Se disolvieron 3-etil-5-[2-[2-(7-etilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil]piridina-2-carboxilato de metilo (130 mg, 0,19 mmol, 1 eq, 75%) y Lío H (14,7 mg, 0,58 mmol, 3 eq, 95%) en t Hf (4 ml) y H2O (2,0 ml). La mezcla resultante se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y luego se concentró a presión reducida. El producto crudo (120 mg) se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones: Columna, XBridge Shield RP18 OBD Columna, 30 * 150 mm, 5 um; fase móvil: agua (NH4HCO3 10 mmol/l NH3.H2O al 0,1%) y ACN (del 28% hasta el 40% en 8 min). Las fracciones del producto se combinaron y concentraron a presión reducida para proporcionar ácido 3-etil-5-[2-[2-(7-etilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil]piridina-2-carboxílico (12 mg, 12%) como un sólido blanco.
Ejemplo 11
Síntesis del ácido 5-[2-(2-{4-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]quinolina-8-sulfonamido}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico
Figure imgf000060_0002
A una solución de éster metílico del ácido 5-[2-(4-cloro-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico (57 mg; 0,1 mmol; 1,0 eq.) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se añadió dietilenglicol monometil éter (0,1 ml; 1 mmol; 10 eq.) y tert-butilato de potasio (69 mg; 0,6 mmol; 6 eq.). La reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se evaporó a sequedad y se purificó mediante HPLC preparativa que proporciona 19 mg (32%) del producto.
Ejemplo 12
Síntesis del intermedio 2-(2-etinil-4-fluoro-fenilamina
Figure imgf000060_0003
A 2-bromo-4-fluoroanilina (8,79 mmol; 1,00 ml) en acetonitrilo seco (máx. 0,005% H2O) SeccoSolv® (15,00 ml) se añadió en nitrógeno en un vial de microondas etiniltrimetilsilano (14,06 mmol; 1,98 ml), N-etildiisopropilamina (9,67 mmol; 1,64 ml), yoduro de cobre(I) (0,44 mmol; 83,69 mg) y tetrakis(trifenilfosfina)-palaldio (0) (0,44 mmol; 507,80 mg). La reacción se agitó durante 16 horas a 100°C. Mediante HPLC-MS se mostró la formación completa del producto requerido. Las reacciones se diluyeron con acetato de etilo y se extrajeron 3 veces con agua, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea produciendo 950 mg del producto como aceite marrón.
Figure imgf000061_0001
A una solución de 4-fluoro-2-trimetilsilaniletinil-fenilamina (3,62 mmol; 950,20 mg) en metanol (3,00 ml) se añadió carbonato de potasio (0,36 mmol; 50 mg) y se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. Mediante HPLC-MS se mostró la formación completa del producto requerido. Las reacciones se diluyeron con AE y se extrajeron 3 veces con agua, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. La mezcla de reacción se disolvió en AE y agua. Las fases se separaron y la fase de agua se extrajo con AE, la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a sequedad dando 378 mg del producto como un aceite marrón.
Ejemplo 13
Síntesis de ácido 5-(2-{2-[4-(prop-2-in-1-iloxi)quinolina-8-sulfonamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico
Figure imgf000061_0002
A una solución de éster metílico del ácido 5-[2-(4-cloro-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico (200,0 mg; 0,35 mmol) en N,N-dimetilformamida (5,0 ml) se añadió 2-propin-1-ol para síntesis (0,2 ml; 3,45 mmol) y tert-butilato de potasio para síntesis (232,4 mg; 2,07 mmol) en un vial de microondas. La reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Mediante HPLC-MS se mostró la formación del producto requerido. La reacción se evaporó a sequedad y el residuo se purificó mediante HPLC dando 7 mg del producto como un sólido amarillo claro.
Ejemplo 13a
Síntesis de ácido 5-[5-etoxi-2-(quinolina-8-sulfonilam ino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
Figure imgf000061_0003
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó 3-bromo-4-nitrofenol (1 g, 4,36 mmol), N,N-dimetilformamida (20 ml). A 0°C se añadió hidruro de sodio (220 mg, 5,50 mmol). Después de 30 minutos, se añadió yodoetano (1,07 g, 6,52 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Luego la reacción se extinguió mediante la adición de 100 ml de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con 3 x 50 ml de acetato de etilo y las fases orgánicas se combinaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice dando 917 mg (95%) de 2-bromo-4-etoxianilina como un sólido amarillo.
Figure imgf000061_0004
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó 2-bromo-4-etoxi-1-nitrobenceno (566,6 mg, 2,24 mmol), 5-etinilpiridina-2-carboxilato de metilo (445 mg, 2,71 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (161,5 mg, 0,22 mmol), CuI (43,8 mg, 0,22 mmol), TEA (6,55 mmol) y tetrahidrofurano (10 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de H2O, se extrajo con 3 x 50 ml de acetato de etilo y las fases orgánicas se combinaron. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice dando 140 mg (18%) de 5-[2-(5-etoxi-2-nitrofenil)etinil]piridina-2-carboxilato de metilo como un sólido rojo.
Figure imgf000062_0001
En un vial de 8 ml, se colocó 5-[2-(5-etoxi-2-nitrofenil)etinil]piridina-2-carboxilato de metilo (140 mg, 0,41 mmol), Fe (119,9 mg, 2,04 mmol), NH4Cl ( 92,5 mg, 1,64 mmol), metanol (2 ml) y agua (1 ml). La solución resultante se agitó durante 5 horas a 70°C. Los sólidos se filtraron. La solución resultante se diluyó con 10 ml de H2O. El valor del pH de la solución se ajustó a 7-8 con bicarbonato de sodio (solución acuosa saturada). La solución resultante se extrajo con 3 x 10 ml de acetato de etilo y las fases orgánicas se combinaron. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Esto produjo 80 mg (62%) de 5-[2-(2-amino-5-etoxifenil)etinil]piridina-2-carboxilato de metilo como un sólido amarillo.
Figure imgf000062_0002
En un vial de 8 ml, se colocó 5-[2-(2-amino-5-etoxifenil)etinil]piridina-2-carboxilato de metilo (62,5 mg, 0,20 mmol), cloruro de quinolina-8-sulfonilo (95,9 mg, 0,40 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,7 mg, 0,01 mmol), piridina (2 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de H2O, se extrajo con 3 x 20 ml de acetato de etilo y las fases orgánicas se combinaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice. Esto produjo 88,2 mg (82%) de 5-[2-[5-etoxi-2-(quinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil]piridina-2-carboxilato de metilo como un sólido amarillo.
Figure imgf000062_0003
En un vial de 4 ml, se colocó 5-[2-[5-etoxi-2-(quinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil]piridina-2-carboxilato de metilo (83 mg, 0,15 mmol), hidróxido de sodio (68,2 mg, 1,62 mmol), tetrahidrofurano (1 ml), agua (0,5 ml). La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se concentró al vacío. El producto crudo (88 mg) se purificó mediante HPLC preparativa. Esto produjo 19,6 mg (27%) de ácido 5-[2-[5-etoxi-2-(quinolina-8 sulfonamido)fenil]etinil]piridina-2-carboxílico como un sólido blanco. El compuesto exhibió un punto de fusión de 200-202°C.
Ejemplo 14 - Procedimiento general 2 (PG2)
Los compuestos de la fórmula (I) siendo L1 un radical divalente -C H 2 y siendo L2 un radical divalente -SO 2-(es decir, derivados sulfonilo) pueden prepararse según el siguiente esquema y procedimiento sintético descrito a continuación con referencia a ácido 4-(2-{2-[(naftaleno-2-sulfonil)metil]fenil}etinil)benzoico utilizando material de partida adecuado:
Figure imgf000063_0001
Se colocaron naftaleno-2-tiol (200 mg; 1,25 mmol; 1 eq.) y carbonato de potasio (86 mg; 0,62 mmol; 0,5 eq.) en un recipiente de reacción. Luego se añadió una solución de bromuro de 2-bromobencilo (350 mg; 1,4 mmol; 1,12 eq.) en acetonitrilo anhidro (5 ml) y se selló. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Después de ese tiempo, la mezcla de reacción se vertió en el agua. La suspensión resultante se basificó con NaOH 1M y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con solución de NaOH acuoso, agua y salmuera. Luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar 2-(2-bromobencilsulfanil)naftaleno (382 mg; 1,1 mmol; rendimiento del 85%) como un sólido ceroso de color beige brillante.
2-(2-bromofenilmetanosulfonil)naftaleno
Figure imgf000063_0002
Una mezcla de 2-(2-bromobencilsulfanil)naftaleno (380 mg; 1,1 mmol; 1 eq.) y ácido acético (6 ml) se colocó en un matraz de fondo redondo de 25 ml sumergido en un baño de hielo. Luego se añadieron gota a gota peróxido de hidrógeno al 30% (1 ml; 10 mmol; 9,5 eq.) y agua (0,5 ml) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a 50°C. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo seguido de la adición de acetato de etilo. La fase orgánica se recogió y se lavó con agua, solución acuosa diluida de NaOH, agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó al vacío para proporcionar 2-(2-bromofenilmetanosulfonil)naftaleno (307 mg; 0,8 mmol; rendimiento del 75%) como un sólido beige que se usó sin purificación adicional.
3-(2-trimetilsililetinil)benzoato de metilo
Figure imgf000064_0001
Se obtuvo 3-(2-trimetilsililetinil)benzoato de metilo de la siguiente manera: se colocaron 4-bromobenzoato de metilo (2,5 g; 11,6 mmol; 1 eq.), etiniltrimetilsilano (1,8 ml; 12,8 mmol; 1,1 eq.), yoduro de cobre (I) (40 mg; 0,23 mmol; 0,02 eq.), diisopropilamina (1,85 ml; 12,8 mmol; 1,1 eq.) en acetonitrilo (15 ml) en un tubo de reacción de vidrio con tapa a rosca. La mezcla resultante se purgó con argón durante 10 minutos, luego se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,05 eq.) en Ar y el tubo de reacción se tapó a rosca. La mezcla de reacción se calentó a 60-65 °C y se agitó durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico y se filtró con celite. La evaporación del filtrado produjo 3-(2-trimetilsililetinil)benzoato de metilo (1,33 g; 5,5 mmol, rendimiento del 47%) como un aceite marrón.
3-etinilbenzoato de metilo
Figure imgf000064_0002
El 3-etinilbenzoato de metilo se obtuvo de la siguiente manera: se disolvió 3-(2-trimetilsililetinil)benzoato de metilo (4,1 g; 12,3 mmol; 1 eq.) en metanol (61 ml) y se añadió carbonato de potasio (2,6 g; 18,4 mmol; 1,5 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos, luego se diluyó con éter dietílico y posteriormente se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El producto crudo oleoso resultante se purificó mediante FCC (gel de sílice, hexano/EtOAc, gradiente) dando 3-etinilbenzoato de metilo (2,24 g; 10,9 mmol; rendimiento del 89%) como un polvo amarillo.
4-(2-{2-[(Naftaleno-2-sulfonil)metil]fenil}etinil)benzoato de metilo
Figure imgf000064_0003
El acoplamiento de Sonogashira se realizó de la siguiente manera: Se colocaron 2-(2-bromofenilmetanosulfonil)naftaleno (67 mg; 0,18 mmol; 1 eq.), etinilbenzoato de 4-metilo (45,4 mg; 0,22 mmol; 1,2 eq.), yoduro de cobre (I) (3 mg; 0,02 mmol; 0,1 eq.) en un tubo sellado. El aire del tubo se evacuó al vacío y el tubo se rellenó con argón (el ciclo se repitió 3 veces), luego se añadieron gota a gota por jeringa diisopropilamina (0,028 ml; 0,2 mmol; 1,1 eq.) y acetonitrilo anhidro (2 ml). La mezcla de reacción se agitó y calentó a 65-70 °C durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc y se filtró con celite. El filtrado se evaporó, el residuo resultante se purificó mediante FCC (sílice, hexano/EtOAc, gradiente) produciendo 4-(2-{2-[(naftaleno-2-sulfonil)metil]fenil}etinil)benzoato de metilo (20 mg; 0,04 mmol; 21%) como un sólido incoloro.
Ácido 4-(2-{2-[(naftaleno-2-sulfonil)metil]fenil}etinil)benzoico
Figure imgf000065_0001
La etapa de saponificación de éster se realizó de la siguiente manera: Se disolvió 4-(2-{2-[(naftaleno-2-sulfonil)metil]fenil}etinil)benzoato de metilo (20 mg; 0,04 mmol) en una mezcla de 4 ml de metanol y 2 ml de agua, luego se añadió hidróxido de litio (110 mg; 2,62 mmol, 14 eq.). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se diluyó con agua y se acidificó a pH 3 con HCl 2M. La solución resultante se recogió por extracción con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa que produce ácido 4-(2-{2-[(naftaleno-2-sulfonil)metil]fenil}etinil)benzoico (14,7 mg; 0,03 mmol; 19%) como un sólido blanco.
Ejemplo 15 - Procedimiento general 3 (PG3)
Los compuestos de la fórmula (I) siendo L1 un radical divalente -N(C(=O)-Ra y siendo L2 un radical divalente —CH2-pueden prepararse según el siguiente esquema y procedimiento sintético descrito a continuación con referencia a ácido 5-[2-(2-{N-[(naftalen-2-il)metil]acetamido}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico utilizando material de partida adecuado:
Figure imgf000065_0002
A una mezcla de 2-etinilfenilamina (0,1 ml; 0,9 mmol; 1 eq.), trietilamina (0,14 ml; 1 mmol; 1,13 eq.) y THF anhidro (1 ml) colocada en un matraz de fondo redondo de 5 ml, enfriada en un baño de agua-hielo, se añadió cloruro de acetilo (0,07 ml; 0,98 mmol; 1,12 eq.) y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica luego se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante FCC (sílice, hexano, hexano/acetato de etilo al 20%, gradiente) para proporcionar N-(2-etinilfenil)acetamida (171 mg; 0,85 mmol; rendimiento del 96%) como un sólido beige.
N-(2-etinilfenil)-N-(naftalen-2-ilmetil)-acetamida
Figure imgf000066_0001
Una mezcla de N-(2-etinil-fenil)-acetamida (120 mg; 0,6 mmol; 1 eq.), hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 26 mg; 0,65 mmol; 1,1 eq.) y DMF anhidro (2 ml) se colocó en un matraz de fondo redondo de 10 ml y se agitó durante 5 minutos en un baño de hielo. Luego se añadió 2-bromometilnaftaleno (150 mg; 0,65 mmol; 1,1 eq.) y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. Luego la mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica luego se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante FCC (sílice, hexano, DCM, DCM/acetato de etilo al 5%, gradiente) para proporcionar N-(2-etinilfenil)-N-(naftalen-2-ilmetil)acetamida (161 mg; 0,44 mmol; rendimiento del 74%) como un gel amarillo.
Éster metílico del ácido 5-[2-(2-{N-[(naftalen-2-il)metil]acetamido}fenil)etinil]piridin-2-carboxílico
Figure imgf000066_0002
El acoplamiento de Sonogashira se realizó según el procedimiento descrito anteriormente en el Ejemplo 14: A partir de N-(2-etinilfenil)-N-(naftalen-2-ilmetil)acetamida (154 mg; 0,42 mmol; 1 eq.) y éster metílico del ácido 5-bromopiridina-2-carboxílico (122 mg; 0,57 mmol; 1,3 eq.) el éster metílico del ácido 5-[2-(2-{N-[(naftalen-2-il)metil]acetamido}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico (117 mg; 0,27 mmol; rendimiento del 63%) se obtuvo como una película incolora.
Ácido 5-[2-(2-{N-[(naftalen-2-il)metil]acetamido}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico
Figure imgf000066_0003
La etapa de saponificación del éster se realizó como se describió anteriormente en el Ejemplo 14. A partir de éster metílico del ácido 5-[2-(2-{N-[(naftalen-2-il)metil]acetamido}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico (117 mg; 0,27 mmol; 1 eq) e hidróxido de litio (56 mg; 1,33 mmol; 5 eq.), el ácido 5-[2-(2-{N-[(naftalen-2-il)metil]acetamido}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico (81 mg; 0,2 mmol; rendimiento del 72%) se obtuvo como un sólido amarillo claro.
Ejemplo 16 - Procedimiento general 4 (PG4)
Los compuestos de la fórmula (I) siendo L1 un radical divalente -N(C(=O)-NH2)-, -N(C(=O)-NHRa)- o -N(C(=O)-NRaRb)- y siendo L2 un radical divalente -C H 2- pueden prepararse según el siguiente esquema y procedimiento sintético descrito a continuación con referencia a 5-[2-(2-{carbamoil[(naftalen-2-il)metil]amino}fenilo)etinil]piridina-2-carboxilato de metilo utilizando un material de partida adecuado:
5-[2-(2-{carbamoil[(naftalen-2-il)metil]amino}fenil)etinil]piridina-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000067_0001
Éster metílico del ácido 5-{2-[(naftalen-2-ilmetil)amino]feniletinil}piridina-2-carboxílico
Figure imgf000067_0002
Una mezcla de éster metílico del ácido 5-(2-aminofeniletinil)piridina-2-carboxílico (75 mg; 0,3 mmol; 1 eq.), 2-bromometilnaftaleno (82 mg; 0,36 mmol; 1,2 eq.) y carbonato de potasio (49 mg; 0,36 mmol; 1,2 eq.) se colocó en un recipiente de reacción, se disolvió en DMF (0,6 ml) y se burbujeó bajo argón. El recipiente se tapó y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante la noche. Luego, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se repartió entre agua y EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para proporcionar un aceite que se purificó mediante FCC (hexano-EtOAc 4:1 isocrático) para proporcionar el éster metílico del ácido 5-{2-[(naftalen-2-ilmetil)amino]feniletinil}piridina-2-carboxílico (66 mg; 0,2 mmol; rendimiento del 5%).
5-[2-(2-{carbamoil[(naftalen-2-il)metil]amino}fenil)etinil]piridina-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000068_0001
A una solución agitada de isocianato de clorosulfonilo (0,02 ml; 0,19 mmol; 1,20 eq.) en THF anhidro (1,00 ml), se añadió lentamente el éster metílico del ácido 5-{2-[(naftalen-2-ilmetil)-amino]-feniletinil}-piridina-2-carboxílico (65 mg; 0,16 mmol; 1 eq.) disuelto en THF anhidro (1 ml) a -10°C. La mezcla de reacción se agitó a -10°C durante 1 hora y luego se extinguió con agua (1 ml) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió NaOH 2N hasta pH 10, y la mezcla resultante se extrajo con AcOEt, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El producto crudo se disolvió en DCM y se añadió Et2O, el sólido se filtró y se lavó con Et2O para obtener 5-[2-(2-{carbamoil[(naftalen-2-il)metil]amino}fenil)etinil]piridina-2-carboxilato de metilo (55 mg; 0,12 mmol; rendimiento del 74%) como un sólido amarillo.
Ejemplo 17
Síntesis de ésteres metílicos del ácido 5-[2-(2-oxooxazolidina-3-sulfonilam ino)feniletinil]piridina-2-carboxílico
Figure imgf000068_0002
Una solución de isocianato de clorosulfonilo (0,1 ml; 1,16 mmol; 1 eq.) disuelta en DCM anhidro (4 ml) se enfrió a 0°C. Luego se añadió lentamente 2-cloroetanol (0,08 ml; 1,16 mmol; 1 eq.) y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas a 0°C. Luego, la solución de éster metílico del ácido 5-(2-aminofeniletinil)piridina-2-carboxílico (300 mg; 1,16 mmol; 1 eq.) y trietilamina (0,45 ml; 3,5 mmol; 3 eq.) en DCM anhidro (4 ml) se añadió lentamente en la mezcla de reacción. La solución resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Luego, la mezcla de reacción se extinguió con HCl 2M y NaCl saturado. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se lavó adicionalmente dos veces con DCM. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante FCC (hexano al 100%, EtOAc al 100% gradiente 1:2) produciendo el éster metílico del ácido 5-[2-(2-oxooxazolidina-3-sulfonilamino)feniletinil]piridina-2-carboxílico (198 mg; 0,41 mmol; rendimiento del 35%) como un polvo fino blanco.
Ejemplo 18
Síntesis del éster metílico del ácido rac-5-[2-(2-{[(4aR,8aS)-decahidroqumolma-1-sulfonil]am ino}fenil)etin il]pirid ina-2-carboxílico
Figure imgf000068_0003
El éster metílico del ácido 5-[2-(2-oxooxazolidina-3-sulfonilamino)-feniletinil]piridina-2-carboxílico (67 mg; 0,15 mmol; 1 eq.) del Ejemplo 17 anterior se añadió a trans-decahidro-quinolina (61 mg; 0,44 mmol; 2,9 eq.) disuelta en tolueno (0,5 ml) y colocado en un recipiente de reacción. La mezcla de reacción se lavó con argón y se tapó. La mezcla resultante se agitó durante 6 horas a 80°C. Luego la mezcla de reacción se evaporó para proporcionar un residuo amarillo aceitoso. El producto crudo se purificó mediante FCC (hexano-EtOAc 2:1 isocrático) para proporcionar el éster metílico del ácido rac-5-{2-[(4aS,8aR)-(octahidro-quinolin-1-il)sulfonilamino]feniletinil}piridina-2-carboxílico (35 mg; 0,07 mmol; rendimiento del 46%) como un sólido amarillo.
Ejemplo 19
Síntesis de ácido rac-5-[2-(2-{[(4aR,8aS)-decahidroquinolina-1-sulfonil]amino}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico
Figure imgf000069_0001
A una solución agitada de éster metílico del ácido rac-5-{2-[(4aS,8aR)-(decahidroquinolin-1-il)sulfonilamino]feniletinil}-piridina-2-carboxílico (30 mg; 0,06 mmol; 1 eq.) del Ejemplo 18 en agua (0,5 ml) y THF (0,5 ml) se añadió hidróxido de litio (28 mg; 1,2 mmol; 20 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se neutralizó con HCl 1N, luego la fase acuosa se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente de ACN en TFA al 0,1%) para proporcionar ácido 5-{2-[(4aS,8aR)-(decahidroquinolin-1-il)sulfonilamino]feniletinil}piridina-2-carboxílico (25 mg; 0,06 mmol; rendimiento del 99%) como un sólido amarillo pálido.
Ejemplo 20
Síntesis de éster metílico del ácido 5-{2-[2-({1H,2H,3H-pirrolo[2,3-b]piridina-1-sulfonil}am ino)fenil]etin il}piridina-2-carboxílico
Figure imgf000069_0002
El éster metílico del ácido 5-[2-(2-oxooxazolidina-3-sulfonilamino)-hetiniletinil]-iridin-2-carboxílico (70 mg; 0,14 mmol; 1 eq.) (Ejemplo 17) se añadió al 2,3-dihidro-7-azaindol (49 mg; 0,41 mmol; 2,9 eq.) disuelto en acetonitrilo anhidro (1 ml) colocado en un recipiente de reacción. La mezcla de reacción se lavó con argón y se tapó. La mezcla amarilla resultante se agitó durante 6 horas a 100°C. Luego el contenido se evaporó para proporcionar un residuo amarillo aceitoso. El aceite resultante se purificó mediante FCC (columna SiHP, hexano-EtOAc 2:1 isocrático) para proporcionar éster metílico del ácido 5-[2-(2,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridina-1-sulfonilamin)feniletinil]piridina-2-carboxílico (35 mg; 0,08 mmol; rendimiento del 56%) como un sólido blanco.
Ejemplo 21
Ácido 5-{2-[2-({1H,2H,3H-pirrolo[2,3-b]piridina-1-sulfonil}amino)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
Figure imgf000069_0003
La saponificación del éster metílico del ácido 5-{2-[2-({1H,2H,3H-pirrolo[2,3-b]piridina-1-sulfonil}amino)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico se realizó según el procedimiento descrito anteriormente en el Ejemplo 19: A partir del éster metílico del ácido 5-[2-(2,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridina-1-sulfonilamino)feniletinil]piridina-2carboxílico (15 mg; 0,03 mmol; 1 eq.) el ácido 5-[2-(2,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridina-1 -sulfonMamino)feniletinil]piridina-2-carboxílico (10 mg; 0,02 mmol; rendimiento del 68%) se obtuvo como un sólido blanco.
Ejemplo 22
Síntesis de ácido 5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-(prop-1-en-2-il)piridina-2-carboxílico
Figure imgf000070_0001
La 2-etinilfenilamina (0,13 ml; 1,19 mmol; 1 eq.) y el 5-bromo-4-cloropiridina-2-carboxilato de metilo (300 mg; 1,19 mmol; 1 eq.) se añadieron al recipiente de reacción que contenía una mezcla de acetonitrilo (5 ml) y diisopropilamina (0,26 ml; 1,78 mmol; 1,5 eq.). La mezcla resultante se burbujeó con argón durante 10 minutos, luego se añadieron yoduro de cobre (I) (6,77 mg; 0,04 mmol; 0,03 eq.) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (41,11 mg; 0,04 mmol; 0,03 eq.) en una atm de Ar y el recipiente se tapó. La mezcla de reacción se agitó a 65°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con AcOEt y se filtró a través de una almohadilla de celite®. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante FCC (SiHP, DCM-DCM:MeOH al 20%) para proporcionar 5-(2-aminofeniletinil)-4-cloropiridina-2-carboxilato de metilo (306 mg; 1,06 mmol; rendimiento del 89%) como un sólido amarillo.
5-(2-Aminofeniletinil)-4-isopropenilpiridina-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000071_0001
El vial de microondas se cargó con éster metílico del ácido 5-(2-aminofeniletinil)-4-cloropiridina-2-carboxílico (100 mg; 0,35 mmol; 1 eq.), K3 HOPH24 (220 mg; 1 mmol; 3 eq.), acetato de potasio (8,5 mg; 0,09 mmol; 0,25 eq.) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropalladio(N) (PdCl2(dppf)2) (25 mg; 0,03 mmol; 0,1 eq.). El tubo se selló con un tabique, se evacuó el aire al vacío y se volvió a llenar con argón (el ciclo se repitió tres veces) y la mezcla de [1,4]-dioxano (2 ml) y 2-isopropenil-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolano (0,1 ml; 0,52 mmol; 1,5 eq.) se añadió mediante una jeringa. La reacción se agitó a 80°C durante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de celite®. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante FCC (SiHP, DCM-DCM:MeOH al 20%) para producir éster metílico del ácido 5-(2-aminofeniletinil)-4-isopropenilpiridina-2-carboxílico (69 mg; 0,23 mmol; rendimiento del 6 8 %) como un sólido amarillo.
Éster metílico del ácido 4-isopropenil-5-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
Figure imgf000071_0002
Se añadió cloruro de 7-metilquinolina-8-sulfonilo (67,77 mg; 0,28 mmol; 1,20 eq.) a la solución de éster metílico del ácido 5-(2-aminofeniletinil)-4-isopropenilpiridina-2-carboxílico (0,07 ml; 0,23 mmol; 1 eq.) en piridina (2 ml). La reacción se llevó a cabo durante la noche. Luego, la piridina se evaporó con tolueno y el residuo se purificó mediante FCC (SiHP, hexano -> hexano:EtOAc al 50% v/v) para producir éster metílico del ácido 4-isopropenil-5-[2-(7-metilquinolina-8 -sulfonilamino)-feniletinil]piridina-2 -carboxílico (60 mg; 0 , 12 mmol; rendimiento del 51%) como un sólido amarillo claro.
Ácido 5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-(prop-1-en-2-il)piridina-2-carboxílico
Figure imgf000071_0003
El éster metílico del ácido 4-isopropenil-5-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico (60 mg; 0,12 mmol; 1 eq.) se disolvió en una mezcla de THF (2 ml), metanol (5 ml). Se añadió la solución de agua (2 ml) e hidróxido de litio hidrato (125 mg; 3 mmol; 25 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego, la mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó con agua en presencia de HCl 2M y se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron para proporcionar ácido 4-isopropenil-5-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico (55 mg; 0,11 mmol; rendimiento del 94%) como un sólido amarillo claro.
Ácido 5-{2-[2-(5-metoxi-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-(prop-1-en-2-il)piridina-2-carboxílico
Figure imgf000072_0001
Se obtuvo ácido 5-{2-[2-(5-metoxi-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-(prop-1-en-2-il)piridina-2-carboxílico según el procedimiento descrito anteriormente en el Ejemplo 21.
Ejemplo 23
Ácido 5-{2-[2-(7-metil-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-(prop-1-en-2-il)piridina-2-carboxílico
Figure imgf000072_0002
Se añadió solución de etóxido de sodio 1M en EtOH (0,23 ml; 0,62 mmol; 10 eq.) a la solución de ácido 4-cloro-5-[2-(7-metil-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinM]-piridina-2-carboxílico (30 mg; 0,06 mmol; 1 eq.) en etanol (0,5 ml). La reacción se llevó a cabo durante la noche a 100°C. El disolvente se evaporó y el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (ACN/TFA al 0,1%) para proporcionar ácido 4-etoxi-5-[2-(7-metil-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico (18 mg; 0,04 mmol; rendimiento del 60%) como un sólido blanco.
Ejemplo 24
Ácido 4-hidroxi-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
Figure imgf000072_0003
El ácido 4-metoxi-5-[2-(7-metil-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico (41 mg; 0,08 mmol; 1 eq.) se disolvió en diclorometano anhidro (4 ml) y se enfrió a 0°C. Luego se añadió lentamente solución de tribromuro de boro 1M en DCM (0,24 ml; 0,24 mmol; 3 eq.) a 0°C con agitación. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se enfrió nuevamente a 0°C y se añadió agua lentamente. Después de extinguir el producto se extrajo con n-butanol, las fases orgánicas se recogieron y se evaporaron. El residuo se lavó con una pequeña cantidad de agua para eliminar las sales inorgánicas. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (ACN/TFA al 0,1%) para proporcionar ácido 4-hidroxi-5-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico (6 mg; 0,01 mmol; rendimiento del 16%) como un sólido beige.
Ejemplo 25
7-metil-N-[2-(2-{7-oxo-5H,7H-furo[3,4-b]piridin-3-il}etinil)fenil]quinolina-8-sulfonamida
Figure imgf000073_0001
N-(2-etinilfenil)-7-metilquinolin-8-ilsulfonamida
La siguiente síntesis puede servir como una alternativa al GP1 para preparar N-(2-etinilfenil)-sulfonamidas de la invención.
Figure imgf000073_0002
Una mezcla de 2-etinilfenilamina (136 pl; 1,2 mmol; 1 eq.), cloruro de 7-metil-quinolina-8-sulfonilo (390 mg; 1,6 mmol; 1,35 eq.) y piridina (3 ml) se dejó en agitación a temperatura ambiente hasta el deterioro de 2-etinilfenilamina. Luego, la mezcla de reacción se coevaporó con tolueno a presión reducida y el residuo se purificó mediante FCC (SiHP, hexano, DCM, gradiente) para proporcionar N-(2-etinilfenil)-7-metilquinolin-8-ilsulfonamida (374 mg; 1,14 mmol; rendimiento del 96%) como un sólido beige claro.
N-(2-etinilfenil)-N-[(7-metilquinolin-8-il)sulfonil]carbamato de tert-butilo
Figure imgf000074_0001
Se agitaron N-(2-etinilfenil)-7-metilquinolin-8-ilsulfonamida (374 mg; 1,14 mmol; 1 eq.), DMAP (28 mg; 0,23 mmol; 0,2 eq.) y acetonitrilo anhidro (5 ml) a temperatura ambiente durante 5 min. Luego, la mezcla se calentó a 80°C. La solución de carbonato de tert-butoxicarbonil tert-butilo (BOC2O) (1 g; 4,6 mmol; 4 eq.) en acetonitrilo (anhidro) (2 ml) se añadió a la mezcla de reacción en cuatro porciones durante 1 hora. El calentamiento continuó durante 0,5 horas adicionales y se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó posteriormente con solución de NH4Cl saturado, agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante FCC (SiHP, hexano/acetato de etilo, gradiente) para proporcionar N-(2-etinilfenil)-N-[(7-metilquinolin-8-il)sulfonilo]carbamato de terc-butilo (385 mg; 0,72 mmol; rendimiento del 63%) como un sólido beige claro.
5-bromo-3-(bromometil)piridina-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000074_0002
A una solución de 5-bromo-3-metilpiridina-2-carboxilato de metilo (200 mg; 0,9 mmol; 1 eq.) en CCU (5 ml) se añadieron N-bromosuccinimida (162 mg; 0,9 mmol; 1 eq.) y 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (2,9 mg; 0,02 mmol; 0,02 eq.) en atmósfera inerte. La mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 5 horas en corriente de argón. Luego, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó al vacío para proporcionar 5-bromo-3-(bromometil)piridina-2-carboxilato de metilo crudo (439 mg; 0,78 mmol; 90%) como un semisólido amarillento que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
3-[(acetiloxi)metil]-5-bromopiridina-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000074_0003
Se colocaron 5-bromo-3-(bromometil)piridin-2-carboxilato de metilo (439 mg; 0,8 mmol; 1 eq.), acetato de sodio anhidro (982 mg; 12 mmol; 15 eq.) y ácido acético glacial (3 ml) en un recipiente de reacción secado a la llama. El contenido del recipiente se purgó con argón, se tapó y se colocó en un baño de aceite precalentado a 120°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 120°C y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió y se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado, se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se lavaron posteriormente con agua, salmuera y se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron. El residuo se purificó mediante FCC (SiHP, hexano/EtOAc, gradiente) para proporcionar 3-[(acetiloxi)metil]-5-bromopiridina-2-carboxilato de metilo (84 mg; 0,3 mmol; rendimiento del 37%) como un sólido naranja.
3-[(acetiloxi)metil]-5-[2-(2-{N-[(tert-butoxi)carbonil]7-metilquinolina-8-sulfonamido}fenil)etinil]piridina-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000075_0001
El acoplamiento de Sonogashira se realizó según el procedimiento general para el acoplamiento de Sonogashira descrito anteriormente, lo cual proporcionó 3-[(acetiloxi)metil]-5-[2-(2-{N-[(tert-butoxi)carbonil]7-metilquinolina-8-sulfonamido}fenil)etinil]piridina-2-carboxilato de metilo (110 mg; 0,17 mmol; rendimiento del 99%) como un sólido beige.
3-[(acetiloxi)metil]-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000075_0002
Se disolvió 3-[(acetiloxi)metil]-5-[2-(2-{N-[(tert-butoxi)carbonil]7-metilquinolina-8-sulfonamido}fenil)etinil]piridina-2-carboxilato de metilo (111 mg; 0,17 mmol; 1 eq.) en diclorometano anhidro (3 ml) y se enfrió a 0°C. El ácido trifluoroacético (1 ml; 13 mmol; 76 eq.) se añadió gota a gota mientras se agitaba y se retiró el baño de hielo. La agitación continuó durante 18 horas a temperatura ambiente para completar la reacción. La mezcla de reacción se extinguió mediante la adición lenta gota a gota de bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron posteriormente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron para proporcionar 3-[(acetiloxi)metil]-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinilo}piridina-2-carboxilato de metilo crudo (86 mg; 0,16 mmol; rendimiento del 94%) como un sólido marrón.
Ácido 3-(hidroximetil)-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico y 7-metil-N-[2-(2-{7-oxo-5H,7H-furo[3,4-b]piridin-3-il}etinil)fenil]quinolina-8-sulfonamida
Figure imgf000075_0003
Se disolvió 3-[(acetiloxi)metil]-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de metilo (86 mg; 0,16 mmol; 1 eq.) en THF (5 ml). Se añadió agua (2 ml) a la mezcla resultante seguido de la adición de hidróxido de litio hidrato (34 mg; 0,8 mmol; 5 eq.) La mezcla resultante se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. Luego, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se acidificó usando ácido clorhídrico 1M a pH 6 y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó posteriormente con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía HPLC preparativa (FAal 0,1% con gradiente de MeCN) para proporcionar una mezcla de los compuestos, 84% y 15%, respectivamente.
Ambos compuestos se separaron usando FCC (columna SiHP, hexano/EtOAc 100%, gradiente) para proporcionar: Ácido 3-(hidroximetil)-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico (20 mg; 0,04 mmol; rendimiento del 26%) como un sólido amarillento;
y
7-metil-N-[2-(2-{7-oxo-5H,7H-furo[3,4-b]piridin-3-il}etinil)fenil]quinolina-8-sulfonamida (6 mg; 0,01 mmol ; rendimiento del 8%) como un sólido blanco.
Ejemplo 26 - Procedimiento general 5 (PG5)
Los compuestos de fórmula (I) siendo L1 un radical divalente -N(CHO)-; y siendo L2 un radical divalente -CH2-pueden prepararse según el siguiente esquema y procedimiento sintético descrito a continuación para ácido [2-(2-{N-[(6-fenilpiridin-3-il)metil]formamido}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico:
Figure imgf000076_0001
En un matraz de fondo redondo se generó anhídrido acético fórmico mediante la adición gota a gota de ácido fórmico (0,27 ml; 7,16 mmol) al anhídrido acético (0,81 ml; 8,59 mmol) a 0°C. La mezcla se añadió a una solución de (2-yodofenil)-(6-fenil-piridin-3-ilmetil)-amina (189,00 mg; 0,48 mmol) en tetrahidrofurano (3,00 ml). La mezcla se agitó a 70°C durante la noche. El análisis de UPLC mostró la conversión del material de partida al producto deseado. Procesamiento: Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se purificó mediante FCC (columna SiHP, gradiente de acetato de etilo al 0-50% en hexano) para proporcionar: N-(2-yodo-fenil)-N-(6-fenil-piridin-3-ilmetil)-formamida (196,00 mg; 0,47 mmol; 99,2%; aceite amarillo).
Figure imgf000076_0002
El éster metílico del ácido 5-trimetilsilaniletinil-piridina-2-carboxílico (2,04 g; 8,49 mmol) se disolvió en metanol anhidro (20,00 ml) a temperatura ambiente. Luego se añadió carbonato de potasio (23,46 mg; 0,17 mmol). La mezcla se agita durante 15 minutos en argón a temperatura ambiente. El análisis de UPLC mostró que el material SM todavía estaba presente en la mezcla de reacción. Luego la mezcla de reacción se dejó agitando durante la noche. La conversión completa de SM se confirmó mediante TLC (acetato de etilo/hexano 1/4). Procesamiento: La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida (temperatura del baño por debajo de 30°C). El producto crudo se purificó mediante FCC (columna SiHP, gradiente de acetato de etilo al 0-30% en hexano) para proporcionar: Éster metílico del ácido 5-etinilpiridin-2-carboxílico (1,17 g; 7,26 mmol; 85,5%; sólido amarillo claro).
Figure imgf000076_0003
Etapa A:
Se cargó un recipiente a presión con N-(2-yodo-fenil)-N-(6-fenil-piridin-3-ilmetil)-formamida (190,00 mg; 0,46 mmol), éster metílico del ácido 5-etinil-piridina-2-carboxílico (147,84 mg; 0,92 mmol), trietilamina (anhidra) (0,26 ml; 1,83 mmol) y N,N-dimetilformamida anhidra, 99,8% (4,00 ml). La mezcla resultante se purgó con argón durante 10 minutos. Luego se añadieron yoduro de cobre (I), 98% (13,98 mg; 0,07 mmol) y dicloruro de bis (trifenilfosfina)paladio(II) (12,88 mg; 0,02 mmol). La mezcla de reacción se calentó con agitación a 85°C durante la noche. La conversión del material de partida se confirmó mediante UPLC. La mezcla de reacción se enfrió, se extinguió con solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto crudo se purificó mediante FCC (columna SiHP, gradiente de acetato de etilo al 0-80% en hexano) proporcionando éster metílico del ácido 5-{2-[formil-(6-fenil-piridin-3-ilmetil)-amino]-feniletinil}-piridina-2-carboxílico (183,00 mg; 0,41 mmol; 89,2%; sólido amarillo).
Etapa B:
El éster de la etapa A se disolvió en THF (6,00 ml) y agua (2,00 ml). Luego se añadió hidróxido de litio monohidrato (57,74 mg; 1,38 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La conversión del material de partida se confirmó mediante TLC. La mezcla de reacción se evaporó parcialmente para eliminar el THF, luego se diluyó con una porción adicional de agua y se neutralizó con HCl 1M. El producto precipitado se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (TFA) y después de liofilizar proporcionó ácido 5-{2-[formil-(6-fenil-piridin-3-ilmetil)-amino]-feniletinil}-piridina-2-carboxílico (120,00 mg; 0,28 mmol; 60,1%; sólido amarillo).
Ejemplo 27 - Procedimiento general 6 (PG6)
Los compuestos de la fórmula (I), siendo R2 un sustituyente alcoxi o amino, pueden prepararse según el siguiente esquema y procedimiento sintético que se describe a continuación:
Figure imgf000077_0001
Ácido 3-{[(4-metoxifenil)metil]amino}-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico 3-(bencilamino)-5-bromopiridina-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000077_0002
Una mezcla de 5-bromo-3-fluoro-piridina-2-carboxilato de metilo (390 mg; 1,7 mmol; 1 eq.) y 4-metoxi-bencilamina (0,34 ml; 2,5 mmol; 1,5 eq.) en 4-metilmorfolina (4 ml) se calentó a 110°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el producto crudo se purificó mediante FCC (SiHP, hexano/EtOAc, gradiente) para proporcionar el éster 3-(bencilamino)-5-bromopiridina-2-carboxilato de metilo (471 mg; 1,33 mmol; rendimiento del 80%) como un sólido amarillo claro.
3-(metilamino)-5-bromopiridina-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000078_0001
Un recipiente del reactor a presión se cargó con 5-bromo-3-fluoro-piridina-2-carboxilato de metilo (150 mg; 0,64 mmol; 1 eq.), clorhidrato de metenamina (173 mg; 2,56 mmol; 4 eq.), carbonato de cesio (835 mg; 2,56 mmol; 4 eq.), luego el recipiente se tapó y se llenó con argón. Luego se añadió tolueno anhidro (3 ml) mediante una jeringa. La mezcla de reacción se agitó a 105°C durante 16 horas con agitación. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y posteriormente se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se evaporó a presión reducida para proporcionar: 3-(metilamino)-5-bromopiridina-2-carboxilato de metilo (159 mg; 0,61 mmol; rendimiento del 95 %) como un sólido amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
3-(etoxi)-5-bromopiridina-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000078_0002
Etapa 1
En un recipiente de reacción de vidrio secado al horno con tabique, se disolvió 5-bromo-3-fluoropiridina-2-carboxilato de metilo (130 mg; 0,56 mmol; 1 eq.) en etanol anhidro (2 ml), se añadió solución de etanolato de sodio al 21% en peso en etanol (1 ml; 2,8 mmol; 5 eq.) y el recipiente se tapó. La mezcla de reacción se agitó a 65°C durante 2 horas y luego se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. Después de ese tiempo, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad. El sólido restante se dividió en porciones con acetato de etilo y agua, se acidificó a pH 4 con ácido clorhídrico 1M. La fase orgánica se recogió y la fase de agua se extrajo con EtOAC. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. El EtOAc se evaporó al vacío para proporcionar el producto crudo que se purificó mediante FCC (columna SiHP, DCM-->DCM/MeOH = 9:1, v/v) para proporcionar ácido 5-bromo-3-etoxipiridina-2-carboxílico (107 mg; 0,4 mmol; rendimiento del 72%) como un sólido beige claro.
Etapa 2
Se introdujo cloruro de tionilo (51 pl; 0,84 mmol; 2,1 eq.) en la mezcla de ácido 5-bromo-3-etoxi-piridina-2-carboxílico (107 mg; 0,4 mmol; 1 eq.) en metanol anhidro (3 ml; 74 mmol) durante 10 minutos a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, luego se retiró el baño de hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el metanol se evaporó al vacío. El residuo restante se repartió en EtOAC y agua. La fase orgánica se recogió y la fase de agua se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron posteriormente con bicarbonato de sodio saturado, agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se purificó mediante FCC (columna SiHP, hexano/EtOAc, gradiente) para proporcionar 5-bromo-3-etoxipiridina-2-carboxilato de metilo (102 mg; 0,36 mmol; rendimiento del 91%) como un sólido beige.
5-[2-(2-aminofenil)etinil]-3-(bencilamino)piridina-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000078_0003
El acoplamiento de Sonogashira se realizó según el procedimiento general para el acoplamiento de Sonogashira descrito anteriormente. A partir de 3-(metilamino)-5-bromopiridina-2-carboxilato de metilo (270 mg; 0,76 mmol; 1,1 eq.) y 2-etinilfenilamina (0,08 ml; 0,69 mmol; 1 eq.), se obtuvo 5-[2-(2-aminofenil)etinil]-3-(bencilamino)piridina-2-carboxilato de metilo (170 mg; 0,43 mmol; rendimiento del 62%) como un sólido naranja.
3-(Bencilamino)-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000079_0001
La síntesis de sulfonamida se realizó según el procedimiento descrito anteriormente: Partiendo de 5-[2-(2-aminofenil)etinil]-3-(bencilamino)piridina-2-carboxilato de metilo (38 mg; 0,09 mmol; 1 eq) y cloruro de 7-metil-quinolin-8-sulfonilo (28 mg; 0,11 mmol; 1,2 eq.), se obtuvo 3-(bencilamino)-5-(2-[2-(7-metilquinolin-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de metilo (55 mg; 0,09 mmol; rendimiento del 94%) como un sólido amarillo.
3-amino-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000079_0002
A una solución de 3-(bencilamino)-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de metilo (40 mg; 0,06 mmol; 1 eq.) en diclorometano anhidro (1 ml) se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml; 6,48 mmol; 100 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Luego, el disolvente se evaporó al vacío y el producto crudo se purificó mediante FCC (sílice, hexano/EtOAc, gradiente) para proporcionar 3-amino-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinilo}piridina-2-carboxilato de metilo (25 mg; 0,05 mmol; rendimiento del 80%) como un sólido amarillo.
Ácido 3-{[(4-metoxifenil)metil]amino}-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
Figure imgf000079_0003
La etapa de saponificación se realizó según el procedimiento descrito anteriormente: A partir de 3-(bencilamino)-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de metilo (10 mg; 0,02 mmol; 1 eq.), se obtuvo ácido 3-{[(4-metoxifenil)metil]amino}-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico (8 mg; 0,01 mmol; rendimiento del 82%) como un sólido amarillo.
Ácido 3-amino-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
Figure imgf000080_0001
La etapa de saponificación se realizó según el procedimiento descrito anteriormente: A partir de 3-amino-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de metilo (25 mg; 0,05 mmol; 1 eq.), se obtuvo ácido 3­ amino-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico (11 mg; 0,02 mmol; rendimiento del 46%) como un sólido amarillo claro.
Ejemplo 28
Ácido 8-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-1H,2H,3H,4H-pirido[3,4-b]pirazina-5-carboxílico
Figure imgf000080_0002
5,8-dibromopirido[3,4-b]pirazina
Figure imgf000080_0003
A una mezcla de 3,4-diamino-2,5-dibromopiridina (300 mg; 1,12 mmol; 1 eq.) en etanol anhidro (2 ml), se añadió glioxal al 40% en peso en agua (0,45 ml; 4 mmol; 3,5 eq.) y la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante la noche. El etanol se evaporó y el residuo se purificó mediante FCC (sílice, gradiente de hexano/EtOAc) para proporcionar 5,8-dibromo-pirido[3,4-b]pirazina (238 mg; 08 mmol; rendimiento del 70%) como un sólido amarillo claro.
8-bromopirido[3,4-b]pirazina-5-carbonitrilo
Figure imgf000081_0001
A una mezcla de 5,8-dibromopirido[3,4-b]pirazina (238 mg; 0,79 mmol; 1 eq.) en DMF anhidro (3 ml) colocada en un recipiente de reacción de vidrio se añadió cianuro de cobre (I) (78 mg; 0,87 mmol 1,1 eq.) y el recipiente se tapó. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante la noche. Luego la reacción se extinguió con agua y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron para proporcionar 8-bromopirido[3,4-b]pirazina-5-carbonitrilo (190 mg; 0,47 mmol; rendimiento del 60%) como un sólido amarillo. El producto crudo se usó sin purificación adicional.
Ácido 8-bromo-1H,2H,3H,4H-pirido[3,4-b]pirazina-5-carboxílico
Figure imgf000081_0002
A una mezcla de 8-bromopirido[3,4-b]pirazina-5-carbonitrilo (190 mg; 0,47 mmol; 1 eq.) en etanol anhidro (4 ml), se añadió borohidruro de sodio (63 mg; 1,66 mmol; 3,5 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a 40°C durante la noche para completar la reducción. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió NaOH 5M (1,2 ml; 5,68 mmol; 12 eq.) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 1 hora. Luego el disolvente se evaporó y el residuo se repartió en EtOAc y bicarbonato de sodio saturado. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron para proporcionar ácido 8-bromo-1H,2H,3H,4H-pirido[3,4-b]pirazina-5-carboxílico (124 mg; 0,35 mmol; rendimiento del 75%) como un sólido incoloro.
8-bromo-1H,2H,3H,4H-pirido[3,4-b]pirazina-5-carboxilato de metilo
Figure imgf000081_0003
Se introdujo cloruro de tionilo (0,3 ml; 4,07 mmol; 3 eq.) en la mezcla de ácido 8-bromo-1H,2H,3H,4H-pirido[3,4-b]pirazina-5-carboxílico (110 mg; 0,14 mmol; 1 eq.) en metanol anhidro (3 ml) colocada en un recipiente de reacción de vidrio. El recipiente se tapó y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. Luego el metanol se evaporó y el residuo se extrajo con agua y EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y posteriormente se lavaron con agua, bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó para proporcionar 8-bromo-1H,2H,3H,4H-pirido[3,4-b]pirazina-5-carboxilato de metilo (72 mg; 0,26 mmol; rendimiento del 72%) como un sólido naranja.
8-[2-(2-{N-[(tert-butoxi)carbonil]7-metilquinolina-8-sulfonamido}fenil)etinil]-1H,2H,3H,4H-pirido[3,4-b]pirazina-5-carboxilato de metilo
Figure imgf000081_0004
La etapa de acoplamiento de Sonogashira se realizó según el procedimiento para sulfonamidas protegidas con BOC como se describe anteriormente en el Ejemplo 25: A partir de N-(2-etinilfenil)-N-[(7-metil-8-quinolil)sulfonil]carbamato de tert-butilo (85 mg; 0.19 mmol; 1 eq.) y 8-bromo-1H,2H,3H,4H-pirido[3,4-b]pirazina-5-carboxilato de metilo (70 mg; 0,25 mmol; 1,3 eq.), se obtuvo 8-[2-(2-{N-[(tert-butoxi)carbonil]7-metilquinolina-8-sulfonamido}fenil)etinil]-1H,2H,3H,4H-pirido[3,4-b]pirazina-5-carboxilato de metilo (30 mg; 0,05 mmol; rendimiento del 25%) como un sólido naranja.
8-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-1H,2H,3H,4H-pirido[3,4-b]pirazina-5-carboxilato de metilo
Figure imgf000082_0001
La etapa de desprotección de boc se realizó según el procedimiento descrito anteriormente en el Ejemplo 25: A partir de 8-[2-(2-{N-[(tert-butoxi)carbonil]7-metilquinolina-8-sulfonamido}fenil)etinil]-1H,2H,3H,4H-pirido[3,4-b]pirazina-5-carboxilato de metilo (30 mg; 0,05 mmol; 1 eq.) se obtuvo 8-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-1H,2H,3H,4H-pirido[3,4-b]pirazina-5-carboxilato de metilo (40 mg; 0,08 mmol) como un sólido marrón.
Ácido 8-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-1H,2H,3H,4H-pirido[3,4-b]pirazina-5-carboxílico
Figure imgf000082_0002
La etapa de saponificación se realizó según el procedimiento descrito anteriormente en el Ejemplo 25: A partir de 8-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-1H,2H,3H,4H-pirido[3,4-b]pirazina-5-carboxilato de metilo (40 mg; 0,08 mmol; 1 eq.), se obtuvo el ácido 8-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-1H,2H,3H,4H-pirido[3,4-b]pirazina-5-carboxílico (22 mg; 0,04 mmol; rendimiento del 58%) como un sólido verde.
Ejemplo 29
Síntesis de ácido 5-[2-(9-metil-9H-carbazol-3-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
Figure imgf000082_0003
Se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexanos, 0,42 ml; 1,04 mmol) a una solución de 3-bromo-9-metil-9H-carbazol (270,00 mg; 1,04 mmol) en tetrahidrofurano seco (6,00 ml) a -78°C y la mezcla de reacción se agitó a esa temperatura durante 30 minutos. Luego se colocó dióxido de azufre sobre la superficie de la solución durante 10 minutos. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. Después de eliminar el disolvente, el arilsulfinato de litio crudo residual se recogió en diclorometano (6,00 ml) y se añadió N-clorosuccinimida (152,46 mg; 1,14 mmol). La reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, la solución se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en piridina (2,00 ml) y se añadió éster metílico del ácido 5-(2-amino-feniletinil)-piridina-2-carboxílico (78,55 mg; 0,31 mmol). La reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante la noche. Luego, la piridina se coevaporó con tolueno y el residuo se purificó mediante f Cc (SiHP 25 g, DCM-DCM:EtOAc al 10% v/v) para producir éster metílico del ácido 5-[2-(9-metil-9H-carbazol-3-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico (90,00 mg; 0,17 mmol; 16,1%; sólido amarillo claro).
Figure imgf000083_0001
El éster metílico del ácido 5-[2-(9-metil-9H-carbazol-3-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico (90,00 mg; 0,17 mmol) se disolvió en THF (2,00 ml) y metanol (5,00 ml). Se añadió agua (2,00 ml) e hidróxido de litio hidrato (105,17 mg; 2,51 mmol; 15,00 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego, la mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó con agua en presencia de HCl 2M y se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (ACN/TFA al 0,1%) para proporcionar ácido 5-[2-(9-metil-9H-carbazol-3-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico (77,00 mg; 0,16 mmol ; 95,7%; sólido amarillo; producto purificado).
Ejemplo 30
Síntesis de 5-{2-[5-doro-2-(5-metoxiqumoMna-8-sulfonamido)fenM]etmMo}-4-metoxi-N,N-dimetMpiridma-2-carboxamida
Figure imgf000083_0002
A una solución de ácido 5-[5-cloro-2-(5-metoxi-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-4-metoxi-piridina-2-carboxílico (30,0 mg; 0,06 mmol) en N,N-dimetilformamida (3,0 ml) se añadió dimetilamina (2,0 M en THF, 0,03 ml; 0,07 mmol), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio PF6, 97% (HATU) (32,7 mg; 0,09 mmol) y N-etildiisopropilamina (0,03 ml; 0,17 mmol). La reacción se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. Mediante HPLC-MS se mostró la formación completa del producto requerido. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa proporcionando 16 mg del producto deseado como un sólido amarillo.
Ejemplo 31
Síntesis de ácido 2-metoxi-4-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-5-metilbenzoico
Figure imgf000083_0003
A una solución de 2-acetil-4-metil-5-bromofenol al 97% (3,0 g; 13,10 mmol) en N,N-dimetilformamida (50,0 ml) se añadió yodometano (0,9 ml; 14,41 mmol) y carbonato de potasio (3,6 g; 26,19 mmol). La reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Mediante HPLC-MS se mostró la formación completa del producto requerido. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo 3 veces con agua, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad.
Figure imgf000084_0001
A una solución de 1-(4-bromo-2-metoxi-5-metil-fenil)-etanona (3,6 g; 11,30 mmol) en 1,4-dioxano (50,0 ml) se añadió hidróxido de sodio (4,5 g; 112,99 mmol) en agua (50,0 ml). La solución se enfrió a 0°C y se añadió bromo (1,7 ml; 33,90 mmol) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La HPLC-MS mostró una formación no completa del producto requerido, pero como no se observó progresión después de 8 horas adicionales, se procesó. El dioxano se eliminó a presión reducida y el residuo se acidificó a pH 2 usando HCl 2N.
La mezcla se extrajo 2 veces con AE y las fases orgánicas combinadas se lavaron 3 veces con agua, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad.
Figure imgf000084_0002
A una solución de ácido 4-bromo-2-metoxi-5-metil-benzoico (3,1 g; 7,70 mmol) en metanol (50,0 ml) se añadió en un matraz ácido sulfúrico (95-98%) (0,6 ml; 0,01 mol) y se agitó durante 16 horas a 65°C. La Hp Lc -MS mostró la formación completa del producto requerido. La reacción se evaporó hasta sequedad. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se extrajo 3 veces con agua, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea dando 2 g del producto como un aceite amarillo.
Figure imgf000084_0003
A una solución de 2-etinilanilina (0,3 ml; 2,64 mmol) en acetonitrilo (10,0 ml) se añadió en un vial de en nitrógeno éster metílico de ácido 4-bromo-2-metoxi-5-metil-benzoico (1,0 g; 3,96 mmol), yoduro de cobre(I) (25,1 mg; 0,13 mmol), diisopropilamina (0,6 ml; 3,96 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0) (152,4 mg; 0,13 mmol). La reacción se agitó durante 16 horas a 80°C. La HPLC-MS mostró la formación completa del producto requerido. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se filtró. El licor madre se diluyó con AE y se extrajo 3 veces con agua, se secó con Na2SO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea dando 780 mg del producto deseado como un sólido amarillo.
Figure imgf000084_0004
A una solución de éster metílico del ácido 4-(2-amino-feniletinil)-2-metoxi-5-metil-benzoico (60,0 mg; 0,20 mmol) en piridina (3,0 ml) se añadió cloruro de 5-metoxiquinolina-8-sulfonilo (153,4 mg; 0,60 mmol) en un vial de microondas y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Mediante HPLC-MS se mostró la formación del producto requerido.
La reacción se diluyó con AE y se extrajo 3 veces con agua, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad. El crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Figure imgf000085_0001
A una solución de éster metílico del ácido 2-metoxi-4-[2-(5-metoxi-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-5-metilbenzoico (118,0 mg; 0,21 mmol) en metanol (10,0 ml) se añadió solución de hidróxido de sodio (c(NaOH) = 2 mol/l (2 N)) (2,1 ml; 4,11 mmol) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La HPLC-MS mostró una formación incompleta del producto requerido y la reacción se agitó durante 16 horas más a temperatura ambiente. La HPLC-MS mostró todavía algo de material de partida, pero también algo de producto. La reacción se liofilizó y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa proporcionando 16 mg del producto deseado como un sólido amarillo.
Ejemplo 32
Síntesis de ácido 5-{2-[5-cloro-2-(5-etoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metoxipiridina-2-carboxílico
Figure imgf000085_0002
A 4-cloro-2-yodoanilina (3,0 g; 11,36 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se añadió en un matraz en argón éster metílico del ácido 5-etinil-4-metoxi-piridina-2-carboxílico (3,6 g; 17,04 mmol), diisopropilamina (2,4 ml; 17,04 mmol), yoduro de cobre (I) (216 mg; 1,14 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0) (1,3 g; 1,14 mmol). La reacción se agitó durante 16 horas a 80°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado resultante se succionó, se lavó con acetonitrilo y se secó al vacío.
Figure imgf000085_0003
(Nota: “-N” significa “-N H 2”; "-N-" significa "-N(H)-")
A una solución de éster metílico del ácido 5-(2-amino-5-cloro-feniletinil)-4-metoxi-piridina-2-carboxílico (1,5 g; 4,50 mmol) en piridina (30 ml) se añadió cloruro de 5-etoxiquinolina-8-sulfonilo (3,7 g; 13,50 mmol) en un vial de microondas y se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. Para el tratamiento, las reacciones se diluyeron con acetato de etilo y se extrajeron 3 veces con agua, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cristalización con metanol y se secó al vacío.
Figure imgf000086_0001
Se disolvió 5-{2-[5-doro-2-(5-etoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metoxipiridina-2-carboxilato de metilo (2,2 g; 3,94 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml), se añadió solución de hidróxido de sodio c(NaOH) = 2 mol/l (2 N) (3,9 ml; 7,88 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de ese tiempo, se añadió más solución de hidróxido de sodio c(NaOH) = 2 mol/l (2 N) (3,9 ml; 7,88 mmol) y la agitación continuó durante 3 horas adicionales a temperatura ambiente. Para el tratamiento, la suspensión se acidificó con HCl al 37%, la solución resultante se diluyó con acetato de etilo y se extrajo 3 veces con una pequeña cantidad de agua. La fase orgánica se secó con Na2SO4 , se evaporó a sequedad y el residuo se trituró con acetato de etilo/heptano y el precipitado se succionó, se lavó con acetato de etilo y se secó al vacío.
Ejemplo 33
Síntesis de ácido 5-[2-(4-dimetilamino-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-4-metil-piridina-2-carboxílico
Figure imgf000086_0002
En un vial de 8 ml se colocó 5-etinil-4-metilpiridin-2-carboxilato de metilo (1,00 g, 5,480 mmol), 2-yodoanilina (1,90 g, 8,241 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,61 g, 0,826 mmol), CuI (0,15 g, 0,748 mmol), acetato de etilo (20 ml). La solución resultante se agitó durante 1 hora a 80°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con PE/EtOAc (1:1) para proporcionar 5-[2-(2-aminofenil)etinil]-4-metilpiridina-2-carboxilato de metilo (8 mg, 6%) como un sólido amarillo.
Figure imgf000087_0001
A una solución agitada de 4-cloroquinolina (1,00 g, 5,807 mmol) se añadió gota a gota HSO3CI (4,00 ml, 57,722 mmol) a 0°C. La mezcla resultante se agitó durante la noche a 120°C. La reacción se extinguió con hielo a temperatura ambiente. La mezcla resultante se extrajo con CH2O 2 (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. Esto produjo cloruro de 4-cloroquinolina-8-sulfonilo (207 mg, 14%) como un sólido amarillo.
Figure imgf000087_0002
A una solución agitada de 5-[2-(2-aminofenil)etinil]-4-metilpiridina-2-carboxilato de metilo (200,00 mg, 0,750 mmol) y cloruro de 4-cloroquinolina-8-sulfonilo (621,00 mg, 2,251 mmol) en piridina se añadió gota o gota DMAP (289,45 mg, 2,251 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante la noche a 50°C. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con PE/EtOAc (1:1) para proporcionar 5-[2-[2-(4-cloroquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil]-4-metilpiridina-2-carboxilato de metilo (125 mg, 30%) como un sólido amarillo.
Figure imgf000087_0003
A una solución agitada de 5-[2-[2-(4-cloroquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil]-4-metilpiridina-2-carboxilato de metilo (100,00 mg, 0,179 mmol) y Lío H (4,80 mg, 0,19 mmol) en THF se añadió H2O (5 ml) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró a presión reducida, el residuo se extrajo con CH2Cl2 (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. Esto produjo ácido 5-[2-[2-(4-cloroquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil]-4-metilpiridina-2-carboxílico (85 mg, 99%) como un sólido amarillo.
Figure imgf000088_0001
A una solución agitada de 5-[2-[2-(4-doroquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil]-4-metilpiridina-2-carboxilato de metilo (80,00 mg, 0,161 mmol) en MeOH se añadió dimetilamina (22,92 mg, 0,483 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El producto crudo (80 mg) se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (2#SHIMADZU (HPLC-01)): Columna, XBridge Shield RP18 OBD, 19 * 250 mm, 10 um; fase móvil, agua (HCl al 0,05%) y ACN (27% fase B hasta el 45% en 8 min); Detector, UV. Esto produjo clorhidrato de ácido 5-(2-[2-[4-(dimetilamino)quinolina-8-sulfonamido]fenil]etinil)-4-metilpiridina-2-carboxílico (34,5 mg, 41%) como un sólido blanco.
Ejemplo 34
Síntesis de ácido 5-[2-(4-dimetilam ino-quinolina-8-sulfonilam ino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
Figure imgf000088_0002
En un tubo sellado de 30 ml, se colocó 5-[2-(2-aminofenil)etinil]piridina-2-carboxilato de metilo (100 mg, 0,357 mmol), DMAP (225 mg, 1,750 mmol), piridina (5 ml) y cloruro de 4-cloroquinolina-8-sulfonilo (810,53 mg, 2,647 mmol) (que se puede preparar como se describe en el Ejemplo 33). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 54°C. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (4:1) para proporcionar el producto crudo (100 mg). El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea de fase inversa con CH3CN/H2O (4:1) para proporcionar 5-[2-[2-(4-cloroquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil]piridina-2-carboxilato de metilo (28 mg, 14%) como un sólido blanquecino.
Figure imgf000089_0001
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se añadieron 5-[2-[2-(4-cloroquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil]piridina-2-carboxilato de metilo (28,00 mg, 0,035 mmol), THF (3 ml), LiOH (72,00 mg, 2,976 mmol) y H2O (1,50 ml) a 25°C. La mezcla resultante se agitó durante 3 horas a esa temperatura. La mezcla se neutralizó a pH 5-6 con HCl (1 mol/l). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. Esto produjo ácido 5-[2-[2-(4-cloroquinolin-8-sulfonamido)fenil]etinil]piridina-2-carboxílico (23 mg, 35%) como un sólido amarillo.
Figure imgf000089_0002
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se añadieron ácido 5-[2-[2-(4-cloroquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil]piridina-2-carboxílico (20,00 mg, 0,039 mmol) y metilamina, 2M en metanol ( 6 ml) a 25°C. La mezcla resultante se agitó durante 18 horas a 25°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo (18 mg) se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (columna: Columna XBridge Prep OBD C18, 30 x 150 mm 5 um; Fase móvil A: agua (NH4HCO310 mmol/l NH3.H2O al 0,1%, Fase móvil B: ACN; velocidad de flujo: 60 ml/min; Gradiente: 30 B a 60 B en 8 min; 254 nm; TR1: 6 ,8 ) para proporcionar ácido 5-(2-[2-[4-(dimetilamino)quinolina-8-sulfonamido]fenil]etinil)piridina-2-carboxílico (3,3 mg, 26%) como un sólido blanco.
Ejemplo 35
Síntesis de ácido 5-[2-(4-morfolin-4-il-quinolina-8-sulfonilam ino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
Figure imgf000090_0001
En un tubo sellado de 30 ml se añadieron ácido 5-[2-[2-(4-cloroquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil]piridina-2-carboxílico (80,00 mg, 0,117 mmol), MeOH (5 ml) y morfolina (1 ml) a 25°C. La mezcla resultante se agitó durante 18 horas a 25°C en una atmósfera de N2. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (columna: Columna XBridge Shield RP18 OBD 19 x 250mm, 10 um; Fase móvil A: agua (HCl al 0,05%), fase móvil B: ACN; velocidad de flujo: 20 ml/min; gradiente: 35% de B al 46% de B en 9 min; 254 nm; TR: 7,18 min) para proporcionar ácido 5-(2-[2-[4-(morfolin-4-il)quinolina-8-sulfonamido]fenil]etinil)piridina-2-carboxílico (20 mg, 33%) como un sólido amarillo claro.
Ejemplo 36
Síntesis de ácido 5-[2-(4-metilamino-quinolina-8-sulfonilam ino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
Figure imgf000090_0002
En un tubo sellado de 30 ml se añadieron ácido 5-[2-[2-(4-cloroquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil]piridina-2-carboxílico (80,00 mg, 0,155 mmol) y metilamina (2M en metanol, 5 ml) a 25°C. La mezcla resultante se agitó durante 7 días a 25°C en una atmósfera de N2. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (columna: Columna XBridge Prep OBD C18, 30 x 150 mm 5 um; Fase móvil A: agua (NH4HCO310 mmo/l NH3.H2O al 0,1%), Fase móvil B: ACN; velocidad de flujo: 60 ml/min; Gradiente: 30 B a 60 B en 8 min; 254 nm) para proporcionar ácido 5-(2-[2-[4-(metilamino)quinolina-8-sulfonamido]fenil]etinil)piridina-2-carboxílico (3,5 mg, 5%) como un sólido blanco.
Ejemplo 37
Síntesis de ácido 4-metil-5-[2-(4-metilamino-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
Figure imgf000091_0001
A una solución agitada de ácido 5-[2-[2-(4-doroquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil]-4-metilpiridina-2-carboxílico (80,00 mg, 0,167 mmol) en MeOH se añadió metilamina (16,40 mg, 0,502 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El producto crudo (100 mg) se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (2#SHIMADZU (HPLC-01)): Columna XBridge Prep OBD C18, 30 * 150 mm 5 um; fase móvil, agua (NH4HCO3 10 mmol/l NH3.H2O al 0,1%) y ACN (20% de Fase B hasta el 50% en 8 min); Detector, UV.). Esto produjo clorhidrato de ácido 4-metil-5-(2-[2-[4-(metilamino)quinolina-8-sulfonamido]fenil]etinil)piridina-2-carboxílico (8,7 mg, 10%) como un sólido blanco.
Ejemplo 38
Síntesis de ácido 5-[2-(4-etilam ino-quinolina-8-sulfonilam ino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
Figure imgf000091_0002
En un tubo sellado de 30 ml se añadieron ácido 5-[2-[2-(4-cloroquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil]piridina-2-carboxílico (80,00 mg, 0,155 mmol), solución de etilamina 2,0 M en THF (160 pl, 0,444 mmol) y MeoH (5 ml) a 25°C. La mezcla resultante se agitó durante 7 días a 30°C en una atmósfera de N2. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (columna: Columna XBridge Shield RP18 OBD, 30 * 150 mm, 5 um; Fase móvil A: agua (NH4HCO3 10 mmol/l NH3.H2O al 0,1%), Fase móvil B: ACN; velocidad de flujo: 60 ml/min; gradiente: 15 B a 35 B en 8 min; 254 nm) para proporcionar ácido 5-(2-[2-[4-(etilamino)quinolina-8-sulfonamido]fenil]etinil)piridina-2-carboxílico (3 mg, 4%) como un sólido blanco.
Ejemplo 39
Síntesis de ácido 5-[2-(4-isopropilam ino-quinolina-8-sulfonilam ino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
Figure imgf000092_0001
En un tubo sellado de 30 ml se añadieron ácido 5-[2-[2-(4-cloroquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil]piridina-2-carboxílico (190 mg, 0,279 mmol), propan-2-amina (173 ul, 2,785 mmol) y MeOH (5 ml) a 25°C. La mezcla resultante se agitó durante 14 días a 30°C. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (columna: Columna XBridge Shield RP18 OBD, 30 * 150 mm, 5 um; Fase móvil A: agua (HCl al 0,05%), fase móvil B: ACN; velocidad de flujo: 60 ml/min; Gradiente: 15 B a 40 B en 8 min; 254 nm) para proporcionar ácido 5-(2-[2-[4-(isopropilamino)quinolina-8-sulfonamido]fenil]etinil)piridina-2-carboxílico (5 mg, 3%) como un sólido blanco.
Ejemplo 40
Síntesis de ácido 4-{2-[2-(4-cloroquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}isoquinolina-1-carboxílico
Figure imgf000092_0002
A una solución de 4-[2-(2-aminofenil)etinil]isoquinolina-1-carboxilato de metilo (50 mg; 0,17 mmol) en piridina (3 ml) se añadió cloruro de 4-cloroquinolina-8-sulfonilo (86,6 mg; 0,33 mmol) en un vial de microondas y se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. La HPLC-MS mostró la formación del producto requerido. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo 3 veces con agua, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad proporcionado el crudo como un sólido amarillo con un rendimiento del 48% (54 mg), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Figure imgf000092_0003
A una solución de 4-{2-[2-(4-cloroquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}isoquinolina-1-carboxilato de metilo (54 mg) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió solución de hidróxido de sodio (c(NaOH) = 2 mol/l (2 N)) (0,4 ml) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La HPLC-MS mostró la formación completa del producto requerido. La reacción se liofilizó. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa proporcionando el producto ácido 4-{2-[2-(5-etoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}isoquinolina-1-carboxílico como un sólido amarillo con un rendimiento del 37% (15 mg).
Ejemplo 41
Síntesis de ácido 4-{2-[2-(5-etoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}isoquinolina-1-carboxílico
Figure imgf000093_0001
A una solución de 4-bromoisoquinolina-1-carboxilato de metilo (650 mg; 2,44 mmol) en acetonitrilo (6 ml) se añadió 2­ etinilanilina (0,4 ml; 3,66 mmol), yoduro de cobre (I) (23,3 mg; 0,12 mmol), diisopropilamina (0,5 ml; 3,66 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) (141,1 mg; 0,12 mmol) en un vial de microondas en nitrógeno. La reacción se agitó durante 16 horas a 100°C. La HPLC-MS mostró la formación completa del producto requerido. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado amarillo se filtró, se lavó con ACN y se secó al vacío dando el producto como un sólido marrón, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Figure imgf000093_0002
A una solución de 4-[2-(2-aminofenil)etinil]isoquinolina-1-carboxilato de metilo (80 mg; 0,26 mmol) en piridina (3 ml) se añadió cloruro de 5-etoxiquinolina-8-sulfonilo (151,2 mg; 0,53 mmol) en un vial de microondas y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La HPLC-MS mostró la formación completa del producto requerido. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo 3 veces con agua, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad proporcionado el crudo como un sólido beige con un rendimiento del 62% (100 mg), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Figure imgf000093_0003
A una solución de 4-{2-[2-(5-etoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}isoquinolina-1-carboxilato de metilo (100 mg; 0,16 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadió solución de hidróxido de sodio c(NaOH) = 2 mol/l (2 N) (0,8 ml) y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La HPLC-MS mostró la formación completa del producto requerido. La reacción se liofilizó. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa proporcionando el producto de ácido 4-{2-[2-(5-etoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}isoquinolina-1-carboxílico como un sólido amarillo con un rendimiento del 47% (40 mg).
Ejemplo 42
Síntesis de ácido 4-(2-{2-[4-(2-{2-[2-(2-ammoetoxi)etoxi]etoxi}etoxi)qumolma-8-sulfonam ido]fenil}etin il)isoquinolina-1-carboxílico
Figure imgf000094_0001
A una solución de 4-[2-(2-aminofenil)etinil]isoquinolina-1-carboxilato de metilo (200 mg; 0,66 mmol) en piridina (5 ml) se añadió cloruro de 4-cloroquinolina-8-sulfonilo (346,4 mg; 1,32 mmol) en un vial de microondas y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La HPLC-MS mostró la formación del producto requerido. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo 3 veces con agua, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad. El producto se obtuvo como un aceite marrón con un rendimiento del 77% (351 mg) y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Figure imgf000094_0002
A una solución de 4-{2-[2-(4-cloroquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}isoquinolina-1-carboxilato de metilo en N,N-dimetilformamida (4 ml) se añadió 1-Boc-amino-3,6,9-trioxaundecanil-11-ol (534,1 mg; 1,73 mmol) y tert-butilato de potasio (116,5 mg; 1,04 mmol) en un vial de microondas. La reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La HPLC-MS mostró la formación completa del producto requerido. La reacción se acidificó con HCl 1N y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron 3 veces con agua, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad dando el producto como un aceite marrón que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Figure imgf000095_0001
A una solución de ácido 4-(2-{2-[4-(2-{2-[2-(2-([(tert-butoxi)carbonil]amino}etoxi)etoxi]etoxi}etoxi)quinolina-8-sulfonamido]fenil}etinil)isoquinolina-1-carboxílico (247 mg) en 1,4-dioxano (200 ml) se añadió HCl 4N en dioxano (5 ml) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La HPLC-MS mostró la formación completa del producto requerido. Las reacciones se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa proporcionando el producto ácido 4-(2-{2-[4-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etoxi}etoxi)quinolina-8-sulfonamido]fenil}etinil)isoquinolina-1-carboxílico como un sólido amarillo con un rendimiento del 47% (55 mg).
Ejemplo 43
Síntesis de ácido 4-{2-[2-(2-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}isoquinolina-1-carboxílico
Figure imgf000095_0002
A una solución de 4-[2-(2-aminofenil)etinil]isoquinolina-1-carboxilato de metilo (80 mg; 0,26 mmol) en piridina (3 ml) se añadió cloruro de 2-metilquinolina-8-sulfonilo (134,5 mg; 0,53 mmol) en un vial de microondas y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La HPLC-MS mostró la formación completa del producto requerido. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo 3 veces con agua, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad proporcionado el producto como un sólido marrón con un rendimiento del 36% (67 mg), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Figure imgf000095_0003
A una solución de 4-{2-[2-(2-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}isoquinolina-1-carboxilato de metilo (67 mg; 0,09 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió solución de hidróxido de sodio c(NaOH) = 2 mol/l (2 N) (0,5 ml) y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. la HPLC-MS mostró la formación completa del producto requerido. La reacción se liofilizó. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa proporcionado el producto ácido 4-{2-[2-(2-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}isoquinolina-1-carboxílico con un rendimiento del 98% (46 mg).
Ejemplo 44
Síntesis de ácido 4-{2-[2-(7-etilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}isoquinolina-1-carboxílico
Figure imgf000096_0001
A una solución de 4-[2-(2-aminofenil)etinil]isoquinolina-1-carboxilato de metilo (60 mg; 0,20 mmol) en piridina (3 ml) se añadió cloruro de 7-etilquinolina-8-sulfonilo (101,4 mg; 0,40 mmol) en un vial de microondas y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La HPLC-MS mostró la formación completa del producto requerido. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo 3 veces con agua, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad proporcionado el crudo como un sólido amarillo con un rendimiento del 50% (54 mg), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Figure imgf000096_0002
A una solución de 4-{2-[2-(7-etilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}isoquinolina-1-carboxilato de metilo (54 mg; 0,10 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió solución de hidróxido de sodio c(NaOH) = 2 mol/l (2 N) (0,5 ml) y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La HPLC-MS mostró la formación completa del producto requerido. La reacción se liofilizó. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa proporcionado el producto ácido 4-{2-[2-(7-etilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}isoquinolina-1-carboxílico como un sólido amarillo con un rendimiento del 46% (23 mg).
Ejemplo 45
Síntesis de ácido 4-{2-[2-(5,7-dimetilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}isoquinolina-1-carboxílico
Figure imgf000096_0003
A una solución de 4-[2-(2-aminofenil)etinil]isoquinolina-1-carboxilato de metilo (60 mg; 0,20 mmol) en piridina (3 ml) se añadió cloruro de 5,7-dimetilquinolina-8-sulfonilo (101,4 mg; 0,40 mmol) en un vial de microondas y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La HPLC-MS mostró la formación completa del producto requerido. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo 3 veces con agua, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad proporcionado el producto como un aceite naranja con un rendimiento del 40% (57 mg), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Figure imgf000097_0001
A una solución de 4-{2-[2-(5,7-dimetilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}isoquinolina-1-carboxilato de metilo (57 mg; 0,08 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió solución de hidróxido de sodio c(NaOH) = 2 mol/l (2 N) (0,4 ml) y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La HPLC-MS mostró la formación completa del producto requerido. La reacción se liofilizó. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa proporcionando el producto ácido 4-{2-[2-(5,7-dimetilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}isoquinolina-1-carboxílico como un sólido amarillo con un rendimiento del 15% (6 mg).
Ejemplo 46
Síntesis de ácido 4-(2-{2-[5-(propan-2-iloxi)quinolina-8-sulfonamido]fenil}etinil)isoquinolina-1-carboxílico
Figure imgf000097_0002
A una solución de 4-[2-(2-aminofenil)etinil]isoquinolin-1-carboxilato de metilo (60 mg; 0,20 mmol) en piridina (3 ml) se añadió cloruro de 5-(propan-2-iloxi)quinolina-8-sulfonilo (113,3 mg; 0,40 mmol) en un vial de microondas y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La HPLC-MS mostró una formación completa del producto requerido. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo 3 veces con agua, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad proporcionado el producto crudo como un aceite marrón con un rendimiento del 55% (70 mg), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Figure imgf000098_0001
A una solución de 4-(2-{2-[5-(propan-2-iloxi)quinolina-8-sulfonamido]fenil}etinil)isoquinolina-1-carboxilato de metilo (70,0 mg; 0,11 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió solución de hidróxido de sodio c(NaOH) = 2 mol/l (2 N) (0,5 ml) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La HPLC-MS mostró la formación completa del producto requerido. La reacción se liofilizó. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa proporcionando el producto ácido 4-(2-{2-[5-(propan-2-iloxi)quinolina-8-sulfonamido]fenil}etinil)isoquinolina-1-carboxílico como un sólido amarillo con un rendimiento del 55% (32 mg).
Ejemplo 47
Síntesis de ácido 3-etil-5-[2-(5-metoxi-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
Figure imgf000098_0002
En un tubo sellado de 10 ml se añadieron 5-[2-(2-aminofenil)etinil]-3-etilpiridina-2-carboxilato de metilo (20 mg, 0,070 mmol), piridina (1 ml), cloruro de 5-metoxiquinolina-8-sulfonilo (37 mg, 0,137 mmol) y DMAP (9,02 mg, 0,070 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 3 horas a 90°C en una atmósfera de nitrógeno. El crudo se usó en la siguiente reacción sin ninguna purificación adicional.
Figure imgf000099_0001
A una solución agitada de 3-etil-5-[2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil]piridin-2-carboxilato de metilo (100 mg, 0,195 mmol) y LiOH (80 mg, 3,174 mmol) en THF (8 ml) se añadió por goteo h 2o (4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se acidificó a pH 6 con HCl (ac.). La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 30 ml). La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo (100 mg) se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar ácido 3-etil-5-[2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil]piridina-2-carboxílico (14,6 mg, 15 %) como un sólido blanco.
Ejemplo 48 - Procedimiento general 7 (PG7)
Los compuestos de la fórmula (I), siendo L1 el radical divalente -N=, siendo L2 un radical divalente -S(=O)(Ra) - y siendo L3 un enlace sencillo, pueden prepararse según los siguientes esquemas y procedimientos sintéticos descritos a continuación con referencia al ácido 5-[2-(2-{[metil(oxo)fenil-A6-sulfanilideno]amino}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico:
Figure imgf000099_0002
A una solución de 5-yodopicolinato de metilo (600,0 mg; 2,28 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se añadió en argón en un vial de microondas 2-bromofenilacetileno (619,4 mg; 3,42 mmol), diisopropilamina (0,5 ml), yoduro de cobre (I) (43 mg; 0,23 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0) para síntesis (263,6 mg; 0,23 mmol). La reacción se agitó durante 16 horas a 80°C. La HPLC-MS mostró la formación completa del producto requerido. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo 3 veces con agua, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea proporcionando el producto 5-[2-(2-bromofenil)etinil]piridina-2-carboxilato de metilo con un rendimiento del 73% (690 mg).
Figure imgf000100_0001
A una solución de 5-[2-(2-bromofenil)etinil]piridina-2-carboxilato de metilo (50,0 mg; 0,12 mmol) en tolueno (3 ml) se añadió en un vial de microondas en argón S-metil-S-fenilsulfoximina (22,5 mg; 0,14 mmol), carbonato de cesio (118 mg; 0,36 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo (RuPhos) (11,9 mg; 0,02 mmol) y acetato de paladio(II) (47% Pd) para síntesis (2,7 mg; 0,01 mmol). La reacción se agitó durante 16 horas a 110°C. La HPLC-MS mostró la formación completa del producto requerido. La reacción se evaporó a sequedad. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se extrajo 3 veces con agua, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea proporcionando el producto 5-[2-(2-{[metil(oxo)fenil-A6-sulfanilideno]amino}fenil)etinil]piridina-2-carboxilato de metilo como un aceite amarillo con un rendimiento del 38% (19 mg).
Figure imgf000100_0002
A una solución de 5-[2-(2-{[metil(oxo)fenil-A6-sulfanilideno]amino}fenil)etinil]piridina-2-carboxilato de metilo (19,0 mg; 0,05 mmol) en metanol (5 ml) se añadió solución de hidróxido de sodio c(NaOH) = 2 mol/l (2 N) (0,5 ml) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La HPLC-MS mostró la formación completa del producto requerido. La reacción se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa proporcionando el producto ácido 5-[2-(2-{[metil(oxo)fenil-A6-sulfanilideno]amino}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico como un sólido amarillo con un rendimiento del 84% (15 mg).
Ejemplo 49
Síntesis de ácido 5-[2-(2-{[(4-metoxifeml)(metN)oxo-A6-sulfamNdeno]ammo}feml)etmM]pindma-2-carboxíNco
Figure imgf000101_0001
A una solución de 5-[2-(2-bromofenil)etinil]piridina-2-carboxilato de metilo (70,0 mg; 0,17 mmol) en tolueno (3 ml) se añadió en un vial de microondas en argón imino(4-metoxifenil)metil-lambda6-sulfanona (37,6 mg; 0,20 mmol), carbonato de cesio (165 mg; 0,51 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo (RuPhos) (16,6 mg; 0,03 mmol) y acetato de paladio (II) (47% Pd, 3,8 mg; 0,02 mmol). La reacción se agitó durante 16 horas a 110°C. La HPLC-MS mostró la formación completa del producto requerido. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo 3 veces con agua, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea proporcionando el producto como un aceite marrón con un rendimiento del 17% (16 mg).
Figure imgf000101_0002
A una solución de 5-[2-(2-{[(4-metoxifenil)(metil)oxo-A6-sulfanilideno]amino}fenil)etinil]piridina-2-carboxilato de metilo (16 mg; 0,03 mmol) en metanol (5 ml) se añadió solución de hidróxido de sodio c(NaOH) = 2 mol/l (2 N) (0,3 ml) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La HPLC-MS mostró la formación completa del producto requerido. La reacción se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa proporcionando el producto ácido 5-[2-(2-{[(4-metoxifenil)(metil)oxo-A6-sulfanilideno]amino}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico como un sólido amarillo con un rendimiento del 52% (6 mg).
Ejemplo 50
Síntesis de ácido 5-[2-(2-{[metN(oxo)(qumoNn-8-M)-A6-sulfamNdeno]ammo}feml)etmM]pindma-2-carboxíNco
Figure imgf000102_0001
A una solución de 5-[2-(2-bromofenil)etinil]piridina-2-carboxilato de metilo (133 mg; 0,32 mmol) en tolueno (5 ml) se añadió en un vial de microondas en argón clorhidrato de imino(metil)(quinolin-8-il)-lambda6-sulfanona (93,5 mg; 0,39 mmol), carbonato de cesio (627 mg; 1,93 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo (RuPhos) (31,5 mg; 0,06 mmol) y acetato de paladio (II) (47% Pd, 7,2 mg; 0,03 mmol). La reacción se agitó durante 16 horas a 110°C. La HPLC-MS mostró el producto requerido. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo 3 veces con agua, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea dando el producto como un sólido amarillo con un rendimiento del 10% (38 mg).
Figure imgf000102_0002
A una solución de 5-[2-(2-{[metil(oxo)(quinolin-8-il)- A6-sulfanilideno]amino}fenil)etinil]piridin-2-carboxilato de metilo (38 mg; 0,03 mmol) en metanol (5 ml) se añadió solución de hidróxido de sodio c(NaOH) = 2 mol/l (2 N) (0,3 ml) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La HPLC-MS mostró la formación completa del producto requerido. La reacción se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa proporcionando el producto ácido 5-[2-(2-{[metil(oxo)(quinolina-8-il)-A6-sulfanilideno]amino}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico como un sólido amarillo con un rendimiento del 56% (8 mg).
Ejemplo 51 - Procedimiento general 8 (PG8)
Los compuestos de la fórmula (I), siendo L1 un radical divalente -S O 2-, siendo L2 un radical divalente -NH- o -N(Ra)-y siendo L3 un enlace sencillo, pueden prepararse según los siguientes esquemas y procedimientos sintéticos descritos a continuación con referencia al ácido 5-(2-{2-[(4-metoxi-2,3-dimetilfenil)sulfamoil]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico:
Figure imgf000102_0003
A una solución de 2-yodo-N-(4-metoxi-2,3-dimetilfenil)benceno-1-sulfonamida (715 mg; 1,40 mmol) en acetonitrilo (50 ml) se añadió dicarbonato de di-tert-butilo (747,0 pl; 3,49 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (187,7 mg; 1,54 mmol). La reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La HPLC-MS mostró la formación completa del producto requerido. Las reacciones se diluyeron con acetato de etilo y se extrajeron 3 veces con agua, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. El producto N-(2-yodobencenosulfonil)-N-(4-metoxi-2,3-dimetilfenil)carbamato de tertbutilo crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Figure imgf000103_0001
A una solución de N-(2-yodobencenosulfonil)-N-(4-metoxi-2,3-dimetilfenil)carbamato de tert-butilo (709 mg; 1,11 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se añadió en argón en un vial de microondas 5-etinilpiridina-2-carboxilato de metilo (281,8 mg; 1,66 mmol; 1,50 eq.), diisopropilamina (0,2 ml; 1,66 mmol) yoduro de cobre (I) (21 mg; 0,11 mmol y tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0) (128 mg; 0,11 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora a 80°C en el microondas. La HPLC-MS mostró la formación completa del producto requerido. Las reacciones se diluyeron con acetato de etilo y se extrajeron 3 veces con agua, se secaron con Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea dando el producto 5-{2-[2-({[(tert-butoxi)carbonil](4-metoxi-2,3-dimetilfenil)amino}sulfonil)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de metilo como un sólido amarillo con un rendimiento del 71% (451 mg).
Figure imgf000103_0002
A una solución de 5-{2-[2-({[(tert-butoxi)carbonil](4-metoxi-2,3-dimetilfenil)amino}sulfonil)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de metilo (60,0 mg; 0,11 mmol) en metanol (5 ml) se añadió solución de hidróxido de sodio c(NaOH) = 2 mol/l (2 N) (1,1 ml) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La HPLC-MS mostró la formación completa del producto requerido. Las reacciones se diluyeron con acetato de etilo, se acidificaron con HCl 1N y se extrajeron 3 veces con agua, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad dando el producto ácido 5-{2-[2-({[(tertbutoxi)carbonil](4-metoxi-2,3-dimetilfenil)amino}sulfonil)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico como un sólido amarillo con un rendimiento del 80% (60 mg).
Figure imgf000103_0003
A una solución de ácido 5-{2-[2-({[(tert-butoxi)carbonil](4-metoxi-2,3-dimetilfenil)amino}sulfonil)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico (60,0 mg; 0,08 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadió HCl (4,0 M en dioxano, 1,0 ml) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Mediante HPLC-MS se mostró solo el material de partida. Se añadió más HCl (4,0 M en dioxano, 1,0 ml) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La HPLC-MS mostró un nuevo pico con la masa del producto. La reacción se diluyó con agua y se liofilizó. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa proporcionando el producto ácido 5-(2-{2-[(4-metoxi-2,3-dimetilfenil)sulfamoil]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico como un sólido amarillo con un rendimiento del 17% (7 mg).
Ejemplo 52
Síntesis de ácido 5-(2-{2-[(quinolin-8-il)sulfamoil]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico
Figure imgf000104_0001
A una solución de 2-yodo-N-(quinolin-8-il)benceno-1-sulfonamida (244,0 mg; 0,51 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se añadió dicarbonato de di-tert-butilo (273,9 pl; 1,28 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (68,8 mg; 0,56 mmol). La reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La HPLC-MS mostró la formación completa del producto requerido. Las reacciones se diluyeron con acetato de etilo y se extrajeron 3 veces con agua, se secaron sobre Na2SÜ4 y se evaporaron a sequedad dando el producto como un sólido marrón en rendimiento cuantitativo (275 mg).
Figure imgf000104_0002
A una solución de N-(2-yodobencenosulfonil)-N-(quinolin-8-il)carbamato de tert-butilo (275,0 mg; 0,52 mmol) se añadió en argón en un vial de microondas 5-etinilpiridina-2-carboxilato de metilo (132,7 mg; 0,78 mmol), yoduro de cobre (I) para síntesis (10 mg; 0,05 mmol), diisopropilamina (0,1 ml; 0,78 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0) (60,3 mg; 0,05 mmol). La reacción se agitó durante 16 horas a 80°C. La HPLC-MS mostró la formación completa del producto requerido. Las reacciones se diluyeron con acetato de etilo y se extrajeron 3 veces con agua, se secaron sobre Na2SÜ4 y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea dando un sólido amarillo con un rendimiento del 55% (170 mg).
Figure imgf000104_0003
A una solución de 5-{2-[2-({[(tert-butoxi)carbonil](quinolin-8-il)amino}sulfonil)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de metilo (170,0 mg; 0,29 mmol) en metanol (10 ml) se añadió solución de hidróxido de sodio c(NaOH) = 2 mol/l (2 N) (2,9 ml) y se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. La HPLC-MS mostró la formación completa del producto requerido. Las reacciones se diluyeron con acetato de etilo, se acidificaron con HCl 1N y se extrajeron 3 veces con agua, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad dando el producto ácido 5-(2-{2-[(quinolin-8-il)sulfamoil]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico como un sólido amarillo con un rendimiento del 81% (154 mg).
Ejemplo 53
Síntesis de ácido 5-[2-(2-{[(2-metoxifeml)(metN)oxo-A6-sulfamNdeno]ammo}feml)etmM]pindma-2-carboxíNco
Figure imgf000105_0001
A una solución de 5-[2-(2-bromofenil)etinil]piridina-2-carboxilato de metilo (80,0 mg; 0,21 mmol) en tolueno (4 ml) se añadió en un vial de microondas en argón imino(2-metoxifenil)metil-lambda6-sulfanona (46,5 mg; 0,25 mmol), carbonato de cesio (204 mg; 0,63 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo (RuPhos) (20,6 mg; 0,04 mmol) y acetato de paladio (II) (47% Pd, 4,7 mg; 0,02 mmol). La reacción se agitó durante 16 horas a 110°C. La HPLC-MS mostró la formación completa del producto requerido. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo 3 veces con agua, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea dando el producto como un aceite amarillo con un rendimiento del 18% (19 mg).
Figure imgf000105_0002
A una solución de 5-[2-(2-{[(2-metoxifenil)(metil)oxo-A6-sulfanilideno]amino}fenil)etinil]piridina-2-carboxilato de metilo (19,0 mg; 0,04 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió solución de hidróxido de sodio c(NaOH) = 2 mol/l (2 N) (0,4 ml) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La HPLC-MS mostró la formación completa del producto requerido. La reacción se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa proporcionando el producto ácido 5-[2-(2-{[(2-metoxifenil)(metil)oxo-A6-sulfanilideno]amino}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico como un sólido amarillo con un rendimiento del 95% (15 mg).
Ejemplo 54
Síntesis de ácido 5-[2-(2-{[(3-metoxifenil)(metil)oxo-A6-sulfanilideno]amino}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico
Figure imgf000106_0001
A una solución de 5-[2-(2-bromofenil)etinil]piridina-2-carboxilato de metilo (128,0 mg; 0,33 mmol) en tolueno (5 ml) se añadió en un vial de microondas en argón clorhidrato de imino(3-metoxifenil)metil-A6-sulfanona (89,1 mg; 0,40 mmol), carbonato de cesio (655 mg; 2,01 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo (RuPhos) (32,9 mg; 0,07 mmol) y acetato de paladio (II) (47% Pd, 7,5 mg; 0,03 mmol). La reacción se agitó durante 16 horas a 110°C. La HPLC-MS mostró la formación completa del producto requerido. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo 3 veces con agua, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea dando el producto como un sólido amarillo con un rendimiento del 19% (31 mg).
Figure imgf000106_0002
A una solución de 5-[2-(2-{[(3-metoxifenil)(metil)oxo-A6-sulfanilideno]amino}fenil)etinil]piridina-2-carboxilato de metilo (31,0 mg; 0,06 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió solución de hidróxido de sodio c(NaOH) = 2 mol/l (2 N) (0,6 ml) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La HPLC-MS mostró la formación completa del producto requerido. La reacción se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa proporcionando el producto ácido 5-[2-(2-{[(3-metoxifenil)(metil)oxo-A6-sulfanilideno]amino}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico como un sólido amarillo con un rendimiento del 81% (21 mg).
Ejemplo 55
Síntesis de ácido 5-[2-(2-{[metN(3-metMfeml)oxo-A6-sulfamNdeno]ammo}feml)etmM]pindma-2-carboxíNco
Figure imgf000107_0001
A una solución de 5-[2-(2-bromofenil)etinil]piridina-2-carboxilato de metilo (100,0 mg; 0,29 mmol) en tolueno (5 ml) se añadió en un vial de microondas en argón imino(metilo)(3-metilfenil)-A6-sulfanona (72,7 mg; 0,35 mmol), carbonato de cesio (576 mg; 1,77 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo (RuPhos) (28,9 mg; 0,06 mmol) y acetato de paladio (II) (47% Pd) (6,6 mg; 0,03 mmol). La reacción se agitó durante 16 horas a 110°C. La HPLC-MS mostró la formación completa del producto requerido. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo 3 veces con agua, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea dando el producto como un aceite amarillo con un rendimiento del 26% (36 mg).
Figure imgf000107_0002
A una solución de 5-[2-(2-{[metil(3-metilfenil)oxo-A6-sulfanilideno]amino}fenil)etinil]piridina-2-carboxilato de metilo (31,0 mg; 0,06 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió solución de hidróxido de sodio c(NaOH) = 2 mol/l (2 N) (0,6 ml) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La HPLC-MS mostró la formación completa del producto requerido. La reacción se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa proporcionando el producto ácido 5-[2-(2-{[metil(3-metilfenil)oxo-A6-sulfanilideno]amino}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico como un sólido amarillo con un rendimiento del 70% (18 mg).
Ejemplo 56
Síntesis de ácido 5-[2-(2-{[(3-fluorofeml)(metN)oxo-A6-sulfamNdeno]ammo}feml)etmM]pindma-2-carboxíNco
Figure imgf000108_0001
A una solución de 5-[2-(2-bromofenil)etinil]piridina-2-carboxilato de metilo (100 mg; 0,29 mmol) en tolueno (5 ml) se añadió en un vial de microondas en argón 3-fluorofenil)(imino)metil-A6-sulfanona (61,2 mg; 0,35 mmol), carbonato de cesio (288 mg; 0,88 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo (RuPhos) (28,9 mg; 0,06 mmol) y acetato de paladio (II) (47% Pd) (6,6 mg; 0,03 mmol). La reacción se agitó durante 16 horas a 110°C. La HPLC-MS mostró la formación completa del producto requerido. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo 3 veces con agua, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea dando el producto como un aceite amarillo con un rendimiento del 21% (26 mg).
Figure imgf000108_0002
A una solución de 5-[2-(2-{[(3-fluorofenil)(metil)oxo-A6-sulfanilideno]amino}fenil)etinil]piridina-2-carboxilato de metilo (26 mg; 0,06 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió solución de hidróxido de sodio c(NaOH) = 2 mol/l (2 N) (0,6 ml) y se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. La HPLC-MS mostró la formación completa del producto requerido. La reacción se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa proporcionando el producto ácido 5-[2-(2-{[(3-fluorofenil)(metil)oxo-A6-sulfanilideno]amino}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico como un sólido amarillo con un rendimiento del 50% (12 mg).
Ejemplo 57
Síntesis de ácido 5-[2-(2-{[(2-fluorofeml)(metN)oxo-A6-sulfamNdeno]ammo}feml)etmM]pindma-2-carboxíNco
Figure imgf000109_0001
A una solución de 5-[2-(2-bromofenil)etinil]piridina-2-carboxilato de metilo (100 mg; 0,29 mmol) en tolueno (5 ml) se añadió en un vial de microondas en argón 2-fluorofenil)(imino)metil-A6-sulfanona (61,2 mg; 0,35 mmol), carbonato de cesio (288 mg; 0,88 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo (RuPhos) (28,9 mg; 0,06 mmol) y acetato de paladio (II) (47% Pd) (6,6 mg; 0,03 mmol). La reacción se agitó durante 16 horas a 110°C. La HPLC-MS mostró la formación completa del producto requerido. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo 3 veces con agua, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea proporcionando el producto como un aceite marrón con un rendimiento del 27 % (35 mg).
Figure imgf000109_0002
A una solución de 5-[2-(2-{[(2-fluorofenil)(metil)oxo-A6-sulfanilideno]amino}fenil)etinil]piridina-2-carboxilato de metilo (35 mg; 0,08 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió solución de hidróxido de sodio c(NaOH) = 2 mol/l (2 N) (0,8 ml) y se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. La HPLC-MS mostró la formación completa del producto requerido. La reacción se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa proporcionando el producto ácido 5-[2-(2-{[(2-fluorofenil)(metil)oxo-A6-sulfanilideno]amino}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico como un sólido naranja con un rendimiento cuantitativo (32 mg).
Ejemplo 58
Síntesis de ácido 5-[2-(2-{[metN(2-metMfeml)oxo-A6-sulfamNdeno]ammo}feml)etmM]pindma-2-carboxíNco
Figure imgf000110_0001
A una solución de 5-[2-(2-bromofenil)etinil]piridina-2-carboxilato de metilo (100 mg; 0,29 mmol) en tolueno (5 ml) se añadió en un vial de microondas en argón 3-fluorofenil)(imino)metil-A6-sulfanona (61,2 mg; 0,35 mmol), carbonato de cesio (288 mg; 0,88 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo (RuPhos) (28,9 mg; 0,06 mmol) y acetato de paladio (II) (47% Pd) (6,6 mg; 0,03 mmol). La reacción se agitó durante 16 horas a 110°C. La HPLC-MS mostró la formación completa del producto requerido. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo 3 veces con agua, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea dando el producto como un aceite amarillo con un rendimiento del 37% (48 mg).
Figure imgf000110_0002
A una solución de 5-[2-(2-{[(3-fluorofenil)(metil)oxo-A6-sulfanilideno]amino}fenil)etinil]piridina-2-carboxilato de metilo (26 mg; 0,06 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió solución de hidróxido de sodio c(NaOH) = 2 mol/l (2 N) (0,6 ml) y se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. La HPLC-MS mostró la formación completa del producto requerido. La reacción se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa proporcionando el producto ácido 5-[2-(2-{[metil(2-metilfenil)oxo-A6-sulfanilideno]amino}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico como un sólido amarillo con un rendimiento del 71% (30 mg).
Ejemplo 59
Síntesis de ácido 5-{2-[2-(fenilsulfamoil)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
Figure imgf000110_0003
A una solución de 2-yodo-N-fenilbenceno-1-sulfonamida (678 mg; 1,88 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se añadió dicarbonato de di-tert-butilo (1 g; 4,71 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (253,2 mg; 2,07 mmol). La reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La HPLC-MS mostró la formación completa del producto requerido. (Masa del producto -tBu: 402) La reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo 3 veces con agua, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad. El producto crudo se obtuvo como aceite de naranja con un rendimiento del 93% (961 mg) y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Figure imgf000111_0001
A una solución de N-(2-yodobencenosulfonil)-N-fenilcarbamato de tert-butilo (961 mg; 1,75 mmol) se añadió en argón en un vial de microondas 5-etinilpiridina-2-carboxilato de metilo (445,6 mg; 2,63 mmol), yoduro de cobre (I) para síntesis (33 mg; 0,18 mmol; 0,10 eq.), diisopropilamina (0,4 ml; 2,63 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0) (202,4 mg; 0,18 mmol). La reacción se agitó durante 16 horas a 80°C. La HPLC-MS mostró la formación completa del producto requerido. Las reacciones se diluyeron con acetato de etilo y se extrajeron 3 veces con agua, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea dando el producto un sólido amarillo con un rendimiento del 22% (200 mg).
Figure imgf000111_0002
A una solución de 5-{2-[2-({[(tert-butoxi)carbonil](fenil)amino}sulfonil)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de metilo (140 mg; 0,27 mmol) en metanol (10 ml) se añadió solución de hidróxido de sodio c(NaOH) = 2 mol/l (2 N) (0,2 ml) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La HPLC-MS mostró la formación completa del producto requerido. Las reacciones se acidificaron con HCl-1N, se diluyeron con agua y se extrajeron 2 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron 3 veces con agua, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad dando el producto ácido 5-{2-[2-(fenilsulfamoil)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico como un sólido amarillo con un rendimiento del 87% (129 mg) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 60
Síntesis de ácido 5-(2-{2-[metil(fenil)sulfamoil]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico
Figure imgf000111_0003
A una solución de 2-yodo-N-fenilbenceno-1-sulfonamida (1,5 g; 2 mmol; 2 eq.) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió en argón en un vial de microondas 5-etinilpiridina-2-carboxilato de metilo (528,7 mg; 3,12 mmol), trietilamina (0,4 ml; 3,12 mmol), yoduro de cobre (I) (40 mg; 0,21 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0) (240,1 mg; 0,21 mmol). La reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La HPLC-MS mostró un pico con la masa del producto. Las reacciones se diluyeron con acetato de etilo y se extrajeron 3 veces con agua, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea dando el producto como un sólido amarillo con un rendimiento del 36% (306 mg).
Figure imgf000112_0001
A una solución de 5-{2-[2-(fenilsulfamoil)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de metilo (156,0 mg; 0,38 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se añadió yodometano ( 0,1 ml; 0,96 mmol) y carbonato de potasio (106 mg; 0,76 mmol). La reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La HPLC-MS mostró el producto requerido en una mezcla. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo 3 veces con agua, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea dando el producto con un rendimiento del 63% (105 mg) como un sólido amarillo.
Figure imgf000112_0002
A una solución de 5-(2-{2-[metil(fenil)sulfamoil]fenil}etinil)piridina-2-carboxilato de metilo (105 mg) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadió solución de hidróxido de sodio c(NaOH) = 2 mol/l (2 N) (1,2 ml) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La HPLC-MS mostró la formación completa del producto requerido. El precipitado blanco resultante se aspiró, se lavó con dioxano y se secó al vacío, dando el producto ácido 5-(2-{2-[metil(fenil)sulfamoil]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico como un sólido incoloro con un rendimiento del 86% (85 mg).
Ejemplo 61
Síntesis de ácido 4-[2-(2-{[metN(oxo)(qumoNn-8-M)-A6-sulfamNdeno]ammo}feml)etmN]isoqumoNna-1-carboxílico
Figure imgf000112_0003
A una solución de 4-etinilisoquinolina-1-carboxilato de metilo (899 mg; 3,06 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se añadió en argón en un vial de microondas 1-bromo-2-yodobenceno (1,3 g; 4,59 mmol), diisopropilamina (0,6 ml; 4,59 mmol), yoduro de cobre (I) para síntesis (58 mg; 0,31 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0) (353,6 mg; 0,31 mmol). La reacción se agitó durante 16 horas a 100°C. La HPLC-MS mostró la formación del producto requerido. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo 3 veces con agua, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea dando el producto como un sólido amarillo con un rendimiento del 14% (198 mg).
Figure imgf000113_0001
A una solución de 4-[2-(2-bromofenil)etinil]isoquinolina-1-carboxilato de metilo (100 mg; 0,21 mmol) en tolueno se añadió en un vial de microondas en argón clorhidrato de imino(metil)(quinolin-8-il)-lambda6-sulfanona (61,8 mg; 0,25 mmol), carbonato de cesio (0,1 ml; 1,27 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo (RuPhos) (20,8 mg; 0,04 mmol) y acetato de paladio (II) (47% Pd) para síntesis (4,8 mg; 0,02 mmol). La reacción se agitó durante 16 horas a 110°C. Las reacciones se diluyeron con acetato de etilo y se extrajeron 3 veces con agua, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea dando el producto con un rendimiento del 45% (56 mg) como un sólido amarillo.
Figure imgf000113_0002
A una solución de 4-[2-(2-{[metil(oxo)(quinolin-8-il)-A6-sulfanilideno]amino}fenil)etinil]isoquinolina-1-carboxilato de metilo (56 mg; 0,10 mmol) en metanol (5 ml) se añadió solución de hidróxido de sodio c(NaOH) = 2 mol/l (2 N) (1 ml) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La HPLC-MS mostró la formación completa del producto requerido. La reacción se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa proporcionando el producto ácido 4-[2-(2-{[metil(oxo)(quinolin-8-il)-A6-sulfanilideno]amino}fenil)etinil]isoquinolina-1-carboxílico como un sólido amarillo con un rendimiento del 55% (25 mg).
Ejemplo 62
Síntesis de ácido 4-[2-(2-{[(4-metoxifeml)(metN)oxo-A6-sulfamNdeno]-ammo}fenM)etmN]isoqumolma-1-carboxílico
Figure imgf000113_0003
A una solución de 4-[2-(2-bromofenil)etinil]isoquinolina-1-carboxilato de metilo (98,0 mg; 0,21 mmol) en tolueno (5 ml) se añadió en un vial de microondas en argón imino(4-metoxifenil)metil-A6-sulfanona (46,2 mg; 0,25 mmol), carbonato de cesio (203 mg; 0,62 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo (RuPhos) (20,4 mg; 0,04 mmol) y acetato de paladio (II) (47% Pd, 4,7 mg; 0,02 mmol). La reacción se agitó durante 16 horas a 110°C. La HPLC-MS mostró el producto requerido. Las reacciones se diluyeron con acetato de etilo y se extrajeron 3 veces con agua, se secaron sobre Na2SÜ4 y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea dando el producto como un sólido amarillo con un rendimiento del 20% (25 mg).
Figure imgf000114_0001
A una solución de 4-[2-(2-{[(4-metoxifenil)(metil)oxo-A6-sulfanilideno]amino}fenil)etinil]isoquinolina-1-carboxilato de metilo (25 mg) en metanol (4 ml) se añadió solución de hidróxido de sodio c(NaOH) = 2 mol/l (2 N) (0,4 ml) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La HPLC-MS mostró la formación completa del producto requerido. La reacción se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa proporcionando la sal de sodio del ácido 4-[2-(2-{[(4-metoxifenil)(metil)oxo-A6-sulfanilideno]amino}fenil)etinil]isoquinolina-1-carboxílico como un sólido naranja en 99% rendimiento (28 mg).
Ejemplo 63
Síntesis de ácido 5-(2-{2-[(naftalen-1-il)sulfamoil]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico
Figure imgf000114_0002
A una solución de 2-yodo-N-(naftalen-1-il)benceno-1-sulfonamida (971 mg; 1,77 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se añadió dicarbonato de di-tert-butilo (949,4 pl; 4,44 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina para síntesis (238,5 mg; 1,95 mmol). La reacción se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. La HPLC-MS mostró la formación completa del producto requerido. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo 3 veces con agua, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad. El crudo (760 mg; rendimiento del 50%) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Figure imgf000115_0001
A una solución de N-(2-yodobencenosulfonil)-N-(naftalen-1-il)carbamato de tert-butilo (710, mg; 0,82 mmol) se añadió en argón en un vial de microondas 5-etinilpiridina-2-carboxilato de metilo (208,6 mg; 1,23 mmol), yoduro de cobre (I) para síntesis (15,6 mg; 0,08 mmol), diisopropilamina (0,2 ml; 1,23 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0) para síntesis (94,7 mg; 0,08 mmol). La reacción se agitó durante 16 horas a 80°C. La HPLC-MS mostró una formación no completa del producto requerido. Se añadió más 5-etinilpiridina-2-carboxilato de metilo (208,6 mg; 1,23 mmol), yoduro de cobre (I) para síntesis (15,6 mg; 0,08 mmol), diisopropilamina (0,2 ml; 1,23 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0) para síntesis (94,7 mg; 0,08 mmol) y se agitó durante 16 horas a 80°C. La HPLC-MS mostró como producto principal, el producto requerido sin el grupo boc y algo de producto. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo 3 veces con agua, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea dando el producto como un aceite amarillo con un rendimiento del 15% (70 mg).
Figure imgf000115_0002
A una solución de ácido 5-{2-[2-({[(tert-butoxi)carbonil](naftalen-1-il)amino}sulfonil)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico (59 mg; 0,08 mmol;) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadió HCl (4,0 M en dioxano, 3 ml) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La HPLC-MS mostró una formación no completa del producto requerido. Se añadió más HCl (4,0 M en dioxano, 2 ml) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La HPLC-MS mostró la formación completa del producto requerido. La reacción se diluyó con agua y se liofilizó. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa proporcionando el producto ácido 5-(2-{2-[(naftalen-1-il)sulfamoil]fenil}etinil)piridin-2-carboxílico como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 39% (10 mg).
La Tabla 1 muestra los compuestos preparados según los procedimientos sintéticos descritos anteriormente o similares a los mismos:
Tabla 1
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La Tabla 2 muestra datos analíticos de los compuestos representados en la Tabla 1 anterior: Tabla 2
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Actividad biológica
La actividad biológica de los compuestos de la presente invención se determina utilizando los ensayos descritos a continuación en la presente.
Inhibición de la producción de lactato extracelular después de 4 horas.
Para medir los cambios en el nivel de lactato liberado al medio de crecimiento después del tratamiento con el compuesto, se usaron las líneas celulares MDA-MB-231, SNU398 y MIA PaCa-2. Las células se sembraron en placas en medio de cultivo complementado con SBF al 10%, seguido de recuperación durante la noche a 37°C, CO2 al 5%. Al día siguiente, las placas de ensayo se lavaron dos veces con tampón LCIS, se trataron previamente con compuestos de prueba durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego se estimularon con D-(+)-glucosa hasta una concentración final de 25 mM en un volumen total de 30 pl/pocillo. Luego, las placas se movieron para 4 horas de incubación a 37°C, 5% de CO2 con la posterior transferencia de 20 pl de medio a placas transparentes vacías de 384 pocillos. Posteriormente, se agregó reactivo de lactato recién reconstituido a los pocillos de lectura, manteniendo la proporción apropiada de volumen de muestra:reactivo de 1:1. Las placas se centrifugaron brevemente y se midieron cinéticamente en modo de absorbancia (530 nm, 12 minutos de tiempo de medición con intervalos de 2 minutos entre lecturas subsiguientes a 30°C). Las diferencias en la señal entre T8min y T0min se normalizaron respecto a controles de vehículo (células con DMSO al 0,25%) y cuasipositivos (tampón LClS con DMSO al 0,25%) y se representaron frente a concentraciones de compuesto de prueba transformadas logarítmicamente con el ajuste del modelo de 4 parámetros en el software GraphPad Prism.
MTS e inhibición de la producción de lactato extracelular después de 144 horas
Para probar el efecto citostático frente al citotóxico de los compuestos de prueba en paralelo a la liberación de lactato, se seleccionó un tiempo de tratamiento de 144 horas. Las células MDA-MB-231, SNU398 y MIA PaCa-2 se sembraron en placas en medio de cultivo complementado con SBF al 10%, seguido de recuperación durante la noche a 37°C, CO2 al 5%. Al día siguiente, las placas de ensayo se lavaron dos veces con tampón PBS estéril y se añadieron los medios respectivos complementados con SBF dializado al 2,5% a un volumen final de 50 pl por pocillo. Después de esta parte del procedimiento experimental, los compuestos de prueba se dispensaron en placas, que luego se movieron para 144 horas de incubación a 37°C, CO2 al 5%. En el día 6, se recogieron 4 pl de medio de encima de las células y se transfirieron a las nuevas placas transparentes de 384 pocillos. Luego se añadieron 26 pl de tampón LCIS por pocillo (volumen final de 30 pl por pocillo) y el procedimiento con adición de reactivo de lactato y medición cinética continuó como se describió anteriormente. Luego se añadieron 5 |jl de solución MTS/PMS en tampón PBS a las placas celulares restantes y se leyó la señal de absorbancia a 490 nm después de 3 horas de incubación a 37°C/CO2 al 5%. Los datos de la parte del ensayo MTS se normalizaron a células con estaurosporina 1 pM (-100% ctrl) y control de vehículo (100%) con referencia a la señal de la placa adicional "T0" (0% ctrl), que se midió después de rellenar las células sembradas con DMSO al 0,25% el día de la dispensación del compuesto a las placas de prueba en cuestión.
Los valores de CI50 de los compuestos de la presente invención se muestran en la Tabla 3 a continuación.
Los compuestos se clasifican en tres grupos según sus valores de CI50 en los ensayos descritos anteriormente:
Grupo A CI50 está en el intervalo de > 1 nM a <10 nM
Grupo B CI50 está en el intervalo de > 10 nM a <100 nM
Grupo C CI50 está en el intervalo de > 100 nM a <1 nM
Grupo D CI50 está en el intervalo de > 1 nM a <100 nM
Tabla 3
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Inhibición selectiva de MCT4 e inhibición dual de MCT4 y MCT1:
Los valores de CI50 de los compuestos de la fórmula (I) se probaron en diferentes líneas celulares con diferentes niveles de expresión de MCT1 y MCT, respectivamente. En las células SNU-398, la proporción de MCT4/MCT1 es 0,02 (ARNm Mc T4: 22; MCT1: 874), mientras que en las células MDA-MB231 esta proporción es 120 (ARNm MCT4: 2750; MCT1: 23). Las células Mia PaCa-2 expresan tanto MCT1 como MCT4 con una proporción MCT4/MCT1 igual a 0,9 (ARNm MCT4: 1000; MCT1: 940). Si bien la mayoría de los compuestos de la presente invención muestran valores de CI50 submicromolares solo en células MDA-MB231, pero valores de CI50 micromolares de segundo dígito en células SNU-398 y Mia PaCa-2, lo que indica que son inhibidores selectivos de MCT4, algunos de ellos muestran actividad submicromolar en células SNU-398 y Mia PaCa-2 indicando que son inhibidores duales de MCT4 y MCT1 (véase la Tabla 4).
Tabla 4
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Los siguientes ejemplos se refieren a medicamentos:
Ejemplo A: Viales de inyección
Una solución de 100 g de un ingrediente activo de la fórmula (I) y 5 g de hidrogenofosfato disódico en 3 l de agua bidestilada se ajusta a pH 6,5 usando ácido clorhídrico 2N, se filtra en condiciones estériles, se transfiere a viales de inyección, se liofiliza bajo condiciones estériles y se sella bajo condiciones estériles. Cada vial de inyección contiene 5 mg de ingrediente activo.
Ejemplo B: Supositorios
Una mezcla de 20 g de un ingrediente activo de la fórmula (I) con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao se funde, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de ingrediente activo.
Ejemplo C: Solución
Se prepara una solución a partir de 1 g de un ingrediente activo de la fórmula (I), 9,38 g de NaH2PO4 ■ 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 • 12 H2O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. El pH se ajusta a 6,8, y la solución se prepara hasta 1 l y se esteriliza por irradiación. Esta solución se puede usar en forma de gotas para los ojos.
Ejemplo D: Pomada
Se mezclan 500 mg de un ingrediente activo de la fórmula (I) con 99,5 g de vaselina bajo condiciones asépticas. Ejemplo E: Comprimidos
Una mezcla de 1 kg de ingrediente activo de la fórmula (I), 4 kg de lactosa, 1,2 kg de fécula de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio se prensa de manera convencional para dar comprimidos de tal manera que cada comprimido contiene 10 mg de ingrediente activo.
Ejemplo F: Grageas
Los comprimodos se prensan de forma análoga al Ejemplo E y luego se recubren de manera convencional con un recubrimiento de sacarosa, fécula de patata, talco, goma tragacanto y colorante.
Ejemplo G: Cápsulas
Se introducen 2 kg de ingrediente activo de la fórmula (I) en cápsulas de gelatina dura de una manera convencional de tal manera que cada cápsula contiene 20 mg del ingrediente activo.
Ejemplo H: Ampollas
Una solución de 1 kg de ingrediente activo de la fórmula (I) en 60 l de agua bidestilada se filtra de forma estéril, se transfiere a ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en condiciones estériles. Cada ampolla contiene 10 mg de ingrediente activo.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Un compuesto de la fórmula (I)
    Figure imgf000263_0001
    en donde
    W indica CRW1, N;
    RW1 es H, halógeno, Ra, -ORa;
    R1 es -OH, -ORa, -NH2 , -NHRa, -NRaRb, -N(H)OH, -N(H)O-Ra, -N(H)CN, -N(H)-C(=O)-Ra, -N(H)-SO2-Ra; o R1 junto con R2 forma un radical divalente -O-CH2- o -N-CH 2-;
    R2es H, halógeno, -CN, Ra, -OH, -ORa, NH2 , -NH-Ra, -NRaRb;
    R3 es H, halógeno, Ra, -OH, -ORa, NH2 , -NH-Ra, -NRaRb, -NO2 , fenilo no sustituido o sustituido;
    o
    R2 y R3 forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un anillo aromático de seis miembros no sustituido o sustituido; o juntos forman un radical divalente -NH-CH2-CH2-NH-;
    R4 es H, Ra;
    R5 es H, halógeno;
    R6 es H, halógeno, Ra, -ORa, NH2, -NHRa,
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    RaRb, -NO2, ArA;
    R7 es H, halógeno, Ra, -ORa, NH2, -NHRa,
    Figure imgf000263_0003
    )-C(=O)-Ra, -C(=O)-NHRa;
    R8 es H, halógeno, Ra;
    n es un número entero seleccionado de 0 y 1;
    L1 es un radical divalente -NH-, -N(Ra)- o -C H 2-; y
    L2 es un radical divalente -S O 2-; y
    L3 es un radical divalente -CH=CH-;
    o
    L1 es un radical divalente -N(CHO)-, -N(C(=O)-Ra)-, -N(C(=O)-NH2)-, -N(C(=O)-NHRa)- o -N(C(=O)-NRaRb)-; y
    L2 es un radical divalente -C H 2-; y
    L3 es un radical divalente -C H 2-;
    o
    L1 es un radical divalente -C H 2-;
    L2 es un radical divalente -N(CHO)-, -N(C(=O)-Ra)-, -N(C(=O)-NH2)-, -N(C(=O)-NHRa)- o -N(C(=O)-NRaRb)-; y
    L3 es un enlace sencillo;
    o
    L1 es un radical divalente -N=;
    L2 es un radical divalente =S(=O)(Ra)-; y
    L3 es un enlace sencillo;
    A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en ArA, HetarA, CicA o HetcicA;
    ArA es un arilo mono-, bi- o tricíclico con 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 átomos de carbono en el anillo, en donde ese arilo puede estar no sustituido o sustituido con sustituyentes RA1, RA2, RA3, RA4, RA5, RA6 y/o RA7 que pueden ser iguales o diferentes, con la condición de que ArA no sea 4-metilfenilo;
    HetarA es un heteroarilo mono-, bi- o tricíclico con 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 átomos en el anillo en donde I, 2, 3, 4, 5 de dichos átomos en el anillo es/son un heteroátomo(s) seleccionado(s) entre N, O y/o S y el resto son átomos de carbono, en donde ese heteroarilo puede estar no sustituido o sustituido con sustituyentes RA1, RA2, RA3, RA4, RA5, RA6 y/o RA7 que pueden ser iguales o diferentes;
    CicA es un carbociclo saturado o parcialmente insaturado, mono-, bi- o tricíclico con 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 átomos de carbono en el anillo, en donde ese carbociclo puede estar sin sustituir o sustituido con ra8 ra9, raio y/o raii que pueden ser iguales o diferentes;
    HetcicA es un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, mono-, bi- o tricíclico con 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, I I , 12, 13, 14, 15 átomos en el anillo en donde 1, 2, 3, 4, 5 de dichos átomos en el anillo es/son un heteroátomo(s) seleccionado(s) de N, O y/o S y el resto son átomos de carbono, en donde ese heterociclo puede estar no sustituido o sustituido con RA8, RA9, RA10 y/o RA11 que pueden ser iguales o diferentes;
    RA1, RA2, RA3, RA4, RA5, RA6, RA 7 son independientemente entre sí H, halógeno, Ra, -ORa, -NH2, -NHRa, -NRaRb, -N(H)-C(=O)-Ra, ArB, -O-ArB, HetarB, CicB, HetcicB;
    y/o
    dos RA1, RA2, RA3, RA4, RA5, RA6, RA7 adyacentes juntos pueden formar un radical divalente -alquileno C1.3-O- u -O-alquileno C1.3-O-, alquileno C1.3 que puede estar no sustituido o mono- o disustituido con Ra o halógeno; o junto con los átomos del anillo a los que están unidos pueden formar un CicC;
    RA8, RA9, RA10, R11 son independientemente entre sí H, Ra; o un par de RA8, RA9, RA 10 y/o RA11 forman un radical =O;
    ArB es un anillo fenilo, en donde ese anillo fenilo puede estar no sustituido o sustituido con sustituyentes RB1, RB2 y/o RB3 que pueden ser iguales o diferentes;
    HetarB es un heteroarilo monocíclico con 5, 6, 7 átomos en el anillo, en donde 1, 2, 3, 4 de dichos átomos en el anillo es/son heteroátomo(s) seleccionado(s) de N, O y/o S y el resto son átomos de carbono, en donde ese heterorilo puede estar no sustituido o sustituido con sustituyentes RB1, RB2 y/o RB3 que pueden ser iguales o diferentes;
    CicB es un carbociclo mono- o bicíclico saturado o parcialmente insaturado con 5, 6, 7, 8, 9, 10 átomos de carbono en el anillo, en donde dicho carbociclo puede estar no sustituido o mono-, di o trisustituido con RB4, RB5 y/o RB6 que pueden ser iguales o diferentes;
    HetcicB es un heterociclo monocíclico saturado o parcialmente insaturado con 3, 4, 5, 6, 7 átomos en el anillo, en donde 1, 2 de dichos átomos en el anillo es/son un heteroátomo(s) seleccionado(s) de N, O y/o S y el resto son átomos de carbono, en donde ese heterociclo puede estar no sustituido o mono-, di- o trisustituido con RB4, RB5 y/o RB6 que pueden ser iguales o diferentes;
    CicC es un carbociclo saturado o parcialmente insaturado mono- o bicíclico con 5, 6, 7, 8, 9, 10 átomos de carbono en el anillo, en donde ese carbociclo está fusionado a ArA o HetarA a través de 2 átomos en el anillo adyacentes de dicho ArA o HetarA y en donde ese carbociclo puede estar no sustituido o sustituido con RC1, RC2, r c3, r c4, r c5, r c6, que pueden ser iguales o diferentes;
    RB1, RB2 y/o RB3 son independientemente entre sí H, halógeno, Ra, -ORa, -SRa;
    RB4, RB5, RB6, RC1, RC2, RC3, RC4, RC5, RC6 son independientemente entre sí H, Ra;
    Ra, Rb son independientemente entre sí alifático C1-6 de cadena lineal o ramificada, no sustituidos o sustituidos, o pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo no sustituido o sustituido, saturado, parcialmente insaturado o aromático con 4, 5, 6, 7 átomos en el anillo en donde 1,2 de dichos átomos en el anillo es/son un heteroátomo(s) seleccionado(s) de N, O y/o S y el resto son átomos de carbono;
    o N-óxidos, solvatos, tautómeros o estereoisómeros del mismo y/o las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas mezclas de los mismos en todas las proporciones;
    con la condición de que
    (a) ácido 4-{2-[5-cloro-2-(4-clorobencenosulfonamido)fenil]etinil}benzoico;
    (b) 4-{2-[5-cloro-2-(4-clorobencenosulfonamido)fenil]etinil}benzoato de metilo;
    y
    (c) 4-{2-[2-(N-bencil-2,2,2-trifluoroacetamido)fenil]etinil}benzoato de metilo
    estén excluidos.
    2. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1:
    Figure imgf000264_0001
    en donde
    W indica CRW1, N;
    RW1 es H, halógeno, Ra, -ORa;
    R1 es -OH, -ORa, -NH2 , -NHRa, -NRaRb, -N(H)OH, -N(H)O-Ra, -N(H)CN, -N(H)-C(=O)-Ra, -N(H)-SO2-Ra; o R1 junto con R2 forma un radical divalente -O-CH2- o -N-CH 2-;
    R2es H, halógeno, -CN, Ra, -OH, -ORa, NH2 , -NH-Ra, -NRaRb;
    R3 es H, halógeno, Ra, -OH, -ORa, NH2 , -NH-Ra, -NRaRb, -NO2 , fenilo no sustituido o sustituido;
    o
    R2 y R3 forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un anillo aromático de seis miembros no sustituido o sustituido; o juntos forman un radical divalente -NH-CH2-CH2-NH-;
    R4 es H, Ra;
    R5 es H, halógeno;
    R6 es H, halógeno, Ra, -ORa
    Figure imgf000265_0001
    NH2, -NHRa, -NRaRb, -NO2, ArA;
    R7 es H, halógeno, Ra, -ORa
    Figure imgf000265_0002
    NH2, -NHRa, -NRaRb, -N(H)-C(=O)-Ra, -C(=O)-NHRa;
    R8 es H, halógeno, Ra;
    n es un número entero seleccionado de 0 y 1;
    L1 es un radical divalente -NH-, -N(Ra)- o -C H 2-; y
    L2 es un radical divalente -S O 2-; y
    L3 es un radical divalente -CH=CH-;
    o
    L1 es un radical divalente -N(CHO)-, -N(C(=O)-Ra)-, -N(C(=O)-NH2)-, -N(C(=O)-NHRa)- o -N(C(=O)-NRaRb)-;
    y
    L2 es un radical divalente -C H 2-; y
    L3 es un radical divalente -C H 2-;
    o
    L1 es un radical divalente -C H 2-;
    L2 es un radical divalente -N(CHO)-, -N(C(=O)-Ra)-, -N(C(=O)-NH2)-, -N(C(=O)-NHRa)- o -N(C(=O)-NRaRb)-;
    y
    L3 es un enlace sencillo;
    A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en ArA, HetarA, CicA o HetcicA;
    ArA es un arilo mono-, bi- o tricíclico con 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 átomos de carbono en el anillo, en donde ese arilo puede estar no sustituido o sustituido con sustituyentes RA1, RA2, RA3, RA4, RA5, RA6 y/o RA7 que pueden ser iguales o diferentes, con la condición de que ArA no sea 4-metilfenilo;
    HetarA es un heteroarilo mono-, bi- o tricíclico con 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 átomos en el anillo en donde
    I , 2, 3, 4, 5 de dichos átomos en el anillo es/son un heteroátomo(s) seleccionado(s) de N, O y/o S y el resto son átomos de carbono, en donde ese heteroarilo puede estar no sustituido o sustituido con sustituyentes RA1, RA2,
    RA3, RA4, RA5, RA6 y/o RA7 que pueden ser iguales o diferentes;
    CicA es un carbociclo saturado o parcialmente insaturado, mono-, bi- o tricíclico con 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,
    12, 13, 14, 15 átomos de carbono en el anillo, en donde ese carbociclo puede estar sin sustituir o sustituido con
    RA8, RA9, RA10 y/o RA11 que pueden ser iguales o diferentes;
    HetcicA es un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, mono-, bi- o tricíclico con 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,
    I I , 12, 13, 14, 15 átomos en el anillo en donde 1, 2, 3, 4, 5 de dichos átomos en el anillo es/son un heteroátomo(s) seleccionado(s) de N, O y/o S y el resto son átomos de carbono, en donde ese heterociclo puede estar no sustituido o sustituido con RA8, RA9, RA10 y/o RA11 que pueden ser iguales o diferentes;
    RA1, RA2, RA3, RA4, RA5, RA6, RA7son independientemente entre sí H, halógeno, Ra, -ORa, -NH2, -NHRa, -NRaRb,
    -N(H)-C(=O)-Ra, ArB, -O-ArB, HetarB, CicB, HetcicB;
    y/o
    dos RA1, RA2, RA3, RA4, RA5, RA6, RA7 adyacentes juntos pueden formar un radical divalente -alquileno C1-3-O- u
    -O - alquileno C1-3-O-, alquileno C1-3 que puede estar no sustituido o mono- o disustituido con Ra o halógeno; o junto con los átomos del anillo a los que están unidos pueden formar un CicC;
    RA8, RA9, RA10, R11 son independientemente entre sí H, Ra; o un par de RA8, RA9, RA10y/o RA11 forman =O;
    ArB es un anillo fenilo, en donde ese anillo fenilo puede estar no sustituido o sustituido con sustituyentes RB1,
    RB2 y/o RB3 que pueden ser iguales o diferentes;
    HetarB es un heteroarilo monocíclico con 5, 6, 7 átomos en el anillo, en donde 1, 2, 3, 4 de dichos átomos en el anillo es/son heteroátomo(s) seleccionado(s) de N, O y/o S y el resto son átomos de carbono, en donde ese heterorilo puede estar no sustituido o sustituido con sustituyentes RB1, RB2 y/o RB3 que pueden ser iguales o diferentes;
    CicB es un carbociclo mono- o bicíclico saturado o parcialmente insaturado con 5, 6, 7, 8, 9, 10 átomos de carbono en el anillo, en donde dicho carbociclo puede estar no sustituido o mono-, di o trisustituido con RB4, RB5 y/o RB6 que pueden ser iguales o diferentes;
    HetcicB es un heterociclo monocíclico saturado o parcialmente insaturado con 3, 4, 5, 6, 7 átomos en el anillo, en donde 1, 2 de dichos átomos en el anillo es/son un heteroátomo(s) seleccionado(s) de N, O y/o S y el resto son átomos de carbono, en donde ese heterociclo puede estar no sustituido o mono-, di- o trisustituido con RB4,
    RB5 y/o RB6 que pueden ser iguales o diferentes;
    CicC es un carbociclo saturado o parcialmente insaturado mono- o bicíclico con 5, 6, 7, 8, 9, 10 átomos de carbono en el anillo, en donde ese carbociclo está fusionado a ArA o HetarA a través de 2 átomos en el anillo adyacentes de dicho ArA o HetarA y en donde ese carbociclo puede estar no sustituido o sustituido con RC1, RC2, r c3, r c4, r c5, r c6, que pueden ser iguales o diferentes;
    RB1, RB2 y/o RB3 son independientemente entre sí H, halógeno, Ra, ORa, -SRa;
    RB4, RB5, RB6, RC1, RC2, RC3, RC4, RC5, RC6 son independientemente entre sí H, Ra;
    Ra, Rb son independientemente entre sí alifático C1-6 de cadena lineal o ramificada, no sustituido o sustituido, o pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo no sustituido o sustituido, saturado, parcialmente insaturado o aromático con 4, 5, 6, 7 átomos en el anillo en donde 1, 2 de dichos átomos en el anillo es/son un heteroátomo(s) seleccionado(s) de N, O y/o S y el resto son átomos de carbono;
    o N-óxidos, solvatos, tautómeros o estereoisómeros del mismo y/o las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas mezclas de los mismos en todas las proporciones;
    con la condición de que
    (a) ácido 4-{2-[5-cloro-2-(4-clorobencenosulfonamido)fenil]etinil}benzoico;
    (b) 4-{2-[5-cloro-2-(4-clorobencenosulfonamido)fenil]etinil}benzoato de metilo;
    y
    (c) 4-{2-[2-(N-bencil-2,2,2-trifluoroacetamido)fenil]etinil}benzoato de metilo
    estén excluidos.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, o N-óxidos, solvatos, tautómeros o estereoisómeros del mismo y/o las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas mezclas de los mismos en todas las proporciones, en donde
    R5 es H;
    R6 es H, halógeno, Ra, -ORa, -NH2 , -NHRa, -NRaRb;
    R7 es H, halógeno, Ra, -ORa;
    R8 es H, halógeno.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o N-óxidos, solvatos, tautómeros o estereoisómeros del mismo y/o las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas mezclas de los mismos en todas las proporciones, en donde
    W indica CRW1, N;
    RW1 es H, Ra, -ORa;
    R1 es -OH, ORa, NHRa, NH-OH;
    R2 es H, halógeno, Ra, -ORa, -NH2 , -NHRa, -NRaRb;
    R3 es H, halógeno, Ra, -ORa, -NH2 , -NHRa, -NRaRb, -NO2, fenilo;
    o
    R2 y R3 forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un anillo benzo;
    R4 es H.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o N-óxidos, solvatos, tautómeros o estereoisómeros del mismo y/o las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas mezclas de los mismos en todas las proporciones, en donde
    W es N; y
    R2 es H, halógeno, Ra, -ORa, -NH2 , -NHRa, -NRaRb;
    R3 es H, halógeno, Ra, -ORa, -NH2 , -NHRa, -NRaRb, -NO2, fenilo;
    formando así un compuesto de la fórmula (I-a)
    Figure imgf000266_0001
    o
    R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo benzo formando así un compuesto de la fórmula (I-b)
    Figure imgf000267_0001
    en donde
    Figure imgf000267_0002
    3.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o N-óxidos, solvatos, tautómeros o estereoisómeros del mismo y/o las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas mezclas de los mismos en todas las proporciones, en donde
    n es 0;
    L1 es un radical divalente -NH-; y
    L2 es un radical divalente -S O 2- ;
    o
    L1 es un radical divalente -N(CHO)-; y
    L2 es un radical divalente -C H 2-.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o N-óxidos, solvatos, tautómeros o estereoisómeros del mismo y/o las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas mezclas de los mismos en todas las proporciones, en donde
    A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en ArA, HetarA, HetcicA o CicA;
    ArA es un radical fenilo o naftilo, radical que puede estar no sustituido o sustituido con sustituyentes RA1, RA2, RA3, RA4, RA5, RA6 y/o RA7 que pueden ser iguales o diferentes, con la condición de que ArA no sea 4-metilfenilo; HetarA es un heteroarilo monocíclico con 5 o 6 átomos en el anillo, un heteroarilo bicíclico con 9 o 10 átomos en el anillo o un heteroarilo tricíclico con 13 átomos en el anillo, en donde 1, 2 o 3 de dichos átomos en el anillo es/son heteroátomo(s) seleccionado(s) de N, O y/o S y el resto son átomos de carbono, en donde ese heterorilo puede estar no sustituido o sustituido con sustituyentes RA1, RA2, RA3, RA4, RA5, RA6 y/o RA7 que pueden ser iguales o diferentes;
    CicA es un carbociclo monocíclico saturado o parcialmente insaturado con 5, 6 o 7 átomos de carbono en el anillo o un carbociclo bicíclico con 9 o 10 átomos de carbono en el anillo, en donde ese carbociclo puede no estar sustituido o sustituido con RA8, RA9, RA10 y/o RA11 que pueden ser iguales o diferentes;
    HetcicA es un heterociclo monocíclico saturado o parcialmente insaturado con 5 o 6 átomos en el anillo o un heterociclo bicíclico saturado o parcialmente insaturado con 9 o 10 átomos en el anillo, en donde 1 o 2 de dichos átomos en el anillo es/son un heteroátomo(s) seleccionado(s) de N, O y/o S y el resto son átomos de carbono, en donde ese heterociclo puede estar no sustituido o sustituido con RA8, RA9, RA10 y/o RA11 que pueden ser iguales o diferentes;
    RA1, RA2, RA3, RA4, RA5, RA6, RA7son independientemente entre sí H, halógeno, Ra, -ORa, -NH2, -NHRa, -NRaRb, -N(H)-C(=O)-Ra, ArB, HetarB, CicB;
    y/o
    dos RA1, RA2, RA3, RA4, RA5, RA6, RA7 adyacentes juntos pueden formar un radical divalente -alquileno C1-3-O- u -O-alquileno C1-3-O-; o pueden formar junto con los átomos del anillo a los que están unidos un CicC;
    RA8, RA9, RA10 y/o RA11 son independientemente entre sí H, Ra; o un par de RA8, RA9, RA10 y RA11 forman un radical =O;
    ArB es un anillo fenilo, en donde dicho anillo fenilo puede estar no sustituido o sustituido con sustituyentes RB1, RB2 y/o RB3 que pueden ser iguales o diferentes;
    HetarB es un heteroarilo monocíclico con 5 o 6 átomos en el anillo, en donde 1 o 2 de dichos átomos en el anillo es/son heteroátomo(s) seleccionado(s) de N, O y/o S y el resto son átomos de carbono, en donde ese heterorilo puede estar no sustituido o sustituido con sustituyentes RB1, RB2 y/o RB3 que pueden ser iguales o diferentes; CicB es un carbociclo monocíclico de 6 miembros o bicíclico de 9 miembros saturado o parcialmente insaturado en donde dicho carbociclo no está sustituido;
    CicC es un carbociclo monocíclico de 6 miembros o bicíclico de 9 miembros en donde dicho carbociclo está fusionado a un ArA o HetarA a través de 2 átomos de anillo adyacentes de dicho ArA o HetarA;
    RB1, RB2 y/o RB3 son independientemente entre sí H, Ra, -ORa, -SRa;
    Ra es un alifático C1-6 no sustituido o sustituido, de cadena lineal o ramificada.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o N-óxidos, solvatos, tautómeros o estereoisómeros del mismo y/o las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas mezclas de los mismos en todas las proporciones, en donde
    A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en ArA, HetarA, HetcicA o CicA;
    ArA se selecciona del grupo que consiste en
    fenilo o naftilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente entre sí seleccionado del grupo que consiste en RA1, RA2, RA3, RA4, RA5, RA6, RA7, con la condición de que ArA no sea 4-metilfenilo;
    5,6,7,8-tetrahidronaftilo (tetralinilo) o 9H-fluorenilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes en la parte aromática de dicho radical tetrahidronaftilo o fluorenilo independientemente entre sí seleccionados del grupo que consiste en RA1, RA2, RA3, RA4, RA5, RA6, RA7 y/o 1, 2 o 3 sustituyentes en la parte no aromática de dicho radical tetrahidronaftilo o fluorenilo independientemente entre sí seleccionados del grupo que consiste en RC1, RC2, RC3, RC4, RC5, RC6;
    HetarA se selecciona del grupo que consiste en
    pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, benzooxadiazolilo, benzofuranzanilo, benzotiadiazolilo, imidazopiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, dibenzofuranilo, 9H-carbazolilo y azatriciclotridecapentaendionilo cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo que consiste en RA1, RA2, RA3, RA4, RA5, RA6, RA7;
    CicA se selecciona del grupo que consiste en ciclohexenilo, 1,4-dihidronaft-1-ilo, 1,4-dihidronafta-2-ilo, 2,3-dihidronafta-1-ilo, 2,3-dihidronafta-2-ilo, 2,3-dihidronaft-3-ilo, 2,3-dihidronafta-4-ilo, indan-1-ilo, indan-2-ilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados entre el grupo que consiste en RA8, RA9, RA10 y RA11;
    HetcicA se selecciona del grupo que consiste en decahidroquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, octahidro-1H-indolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, 1H,2H,3H-pirrolopiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftridinilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo que consiste en RA8, RA9, RA10 y RA11;
    RA1, RA2, RA3, RA4, RA5, RA6, RA7 son independientemente entre sí H, halógeno, Ra, -ORa, -NRaRb, -N(H)-C(=O)-Ra, ArB, -O-ArB, HetarB, CicB;
    y/o
    dos RA1, RA2, RA3, RA4, RA5, RA6, RA7 adyacentes juntos pueden formar un radical divalente -alquileno C1-3-O- u -O-alquileno C1-3-O-, alquileno C1.3 que puede estar no sustituido o mono- o disustituido con Ra;
    RA8, RA9, RA10, RA11 son independientemente entre sí H, Ra; o un par de RA8, RA9, RA10y/o RA11 forman un radical =O;
    ArB es fenilo que está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo que consiste en RB1, RB2 y/o RB3;
    HetarB es pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo que consiste en RB1, RB2 y/o RB3;
    CicB es ciclohexenilo;
    RB1, RB2 y/o RB3 son independientemente entre sí H, Ra, -ORa, -SRa;
    Ra es alifático C1-6 no sustituido o sustituido, de cadena lineal o ramificada;
    Halógeno es F, Cl, Br.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o N-óxidos, solvatos, tautómeros o estereoisómeros del mismo y/o las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas mezclas de los mismos en todas las proporciones, en donde
    W indica CRW1, N;
    Figure imgf000268_0001
    Oalquilo C1.4, -OCH2CH(OH)-CH2OH, -O(CH2)2O(CH2)2OH, -O(CH2)2OCH3,
    , -OCH2-fenilo, -NHCH(CH3)2;
    R2es H, F, Cl, CH3, C2H5, -CH2OH, -OCH3, -OC2H5 , -NH2, -NHCH3 , -NHC2H5 ;
    R3 es H, F, Cl, CH3 , -C(=CH2)CH3, -OCH3 , -OC2H5, fenilo, -N(CH3)2 , -NO2;
    o
    R2 y R3 forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un anillo benzo;
    R4 es H;
    R5 es H;
    R6 es H, F, Cl, Br, I, -CH3 , -C2H5, -CH(CHa)2 , -OCH3, -N(CHa)2 ;
    R7 es H, F, Cl, Br, CH3, CF3 , -OCH3;
    R8 es H, F;
    n es 0;
    L1 es un radical divalente -NH- o -N(CH 3)-; y
    L2 es un radical divalente -S O 2- ;
    o
    L1 es un radical divalente -N(CHO)-; y
    L2 es un radical divalente -C H 2-; y
    A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en ArA, HetarA, CicA o HetcicA;
    ArA se selecciona del grupo que consiste en 4-metoxifenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo, 4-metoxi-3-metilfenilo, 2,3-dimetil-4-metoxifenilo, 2,3,6-trimetil-4-metoxifenilo, 2,3-dicloro-4-metoxifenilo, 3-acetamido-4-etoxifenilo, 4-(ciclohex-1 -en-1 -il)fenilo, 1,1'-bifenil-2-ilo, 1,1’-bifenil-3-ilo, 1,1'-bifenil-4-ilo, 2'-metil-1,1'-bifenil-4-ilo, 2-metoxi-1,1'-bifenil-4-ilo, 3-metoxi-1,1’-bifen-4-ilo, 2’-metoxi-1,1’-bifenil-2-ilo, 2’-metoxi-1,1’-bifenil-3-ilo, 2’-metoxi-1,1’-bifenil-4-ilo, 3-fenoxifenilo, 4-(1H-pirazol-1-il)fenilo, 3-(piridin-2-il)fenilo, 3-(piridin-3-il)fenilo, 3-(6-metoxipiridin-2-il)fenilo, 3-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)fenilo, naft-1-ilo, naft-2-ilo, 4-bromonaft-1-ilo, 4-metilnaft-1-ilo, 1-metilnaft-2-ilo, 4-metoxinaft-1-ilo, 4-metoxinaft-2-ilo, 4-etoxinaft-1-ilo, 4-propan-2-iloxinaft-1-ilo, 5-cloronaft-1-ilo, 6-cloronaft-2-ilo, 5,6,7,8-tetrahidronaft-2-ilo, 4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-1-ilo, 9H-fluoren-2-ilo;
    HetarA se selecciona del grupo que consiste en 5-bromo-6-metoxipiridin-3-ilo, 6-fenilpiridin-3-ilo, 1 -metilindol-4-ilo, 1-benzofuran-2-ilo, 1-benzotiofen-3-ilo, 5-cloro-1-benzotiofen-2-ilo, 5-cloro-3-metil-1-benzotiofen-2-ilo, 1,3-benzotiazol-4-ilo, quinolin-2-ilo, quinolin-8-ilo, 2-metilquinolin-8-ilo, 3-metilquinolin-8-ilo, 4-metilquinolin-8-ilo, 6-metilquinolin-8-ilo, 7-metilquinolin-8-ilo, 4,7-dimetilquinolin-8-ilo, 5,7-dimetilquinolin-8-ilo, 5,6,7-trimetilquinolin-8-ilo, 5-etilquinolin-8-ilo, 5-(n-propil-)quinolin-8-ilo, 2-metoxiquinolin-8-ilo, 4-metoxiquinolin-8-ilo, 5-metoxiquinolin-8-ilo, 5-trifluormetoxiquinolin-8-ilo, 5-etoxiquinolin-8-ilo, 7-etoxiquinolin-8-ilo, 5-(propan-2-iloxi)quinolin-8-ilo, 7-(propan-2-iloxi)quinolin-8-ilo, 4-prop-2-in-1-oxiquinolin-8-ilo, 3-cloroquinolin-8-ilo, 4-cloroquinolin-8-ilo, 6-fluoroquinolin-8-ilo, 2,4-dicloroquinolin-8-ilo, 3,4-dicloroquinolin-8-ilo, 4,7-dicloroquinolin-8-ilo, 5,7-dicloroquinolin-8-ilo, 7-bromo-2-cloroquinolin-8-ilo, 4-cloro-7-fluoroquinolin-8-ilo, 7-bromo-4-cloroquinolin-8-ilo, 6-cloro-2-metilquinolin-8-ilo, 4-dimetilaminoquinolin-8-ilo, 9H-carbazol-2-ilo, 9-metil-9H-carbazol-3-ilo, 9-metil-9H-carbazol-4-ilo, dibenzofuran-2-ilo, dibenzofuran-3-ilo;
    CicA es 3,4-dihidronaft-2-ilo;
    HetcicA se selecciona del grupo que consiste en
    2,3-dihidro-1H-indol-1-ilo, octahidro-1H-indol-1-ilo, decahidroquinolin-1-ilo, 4a,8a-trans-decahidroquinolin-1-ilo, 4aR,8aS-decahidroquinolin-1-ilo, decahidroquinolin-2-ilo, 4-metildecahidroquinolin-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-1 -ilo.
    10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o N-óxidos, solvatos, tautómeros o estereoisómeros del mismo y/o las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas mezclas de los mismos en todas las proporciones, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en
    Ácido 4-metoxi-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-(2-{2-[N-({[1,1'-bifenil]-4-il}metil)formamido]fenil}etinil)-4-metoxipiridina-2-carboxílico
    Ácido 3-(metilamino)-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-3-(metilamino)piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[5-yodo-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 4-metoxi-5-(2-{2-[N-({2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}metil)formamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico Ácido 5-[2-(2-{[(4a,8a-trans)-decahidroquinolina-1-sulfonil]amino}fenil)etinil]-4-metoxipiridina-2-carboxílico Ácido 4-{2-[5-bromo-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}isoquinolina-1-carboxílico
    Ácido 5-{2-[5-cloro-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-3-(metilamino)piridina-2-carboxílico Ácido 5-{2-[5-cloro-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-3-(metilamino)piridina-2-carboxílico Ácido 5-{2-[5-cloro-2-(4-metoxi-2,3-dimetilbencenosulfonamido)fenil]etinil}-4-metoxipiridina-2-carboxílico Ácido 5-{2-[5-bromo-4-fluoro-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[5-bromo-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[5-bromo-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metoxipiridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[5-bromo-4-fluoro-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metoxipiridina-2-carboxílico Ácido 5-{2-[5-cloro-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[5-cloro-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metoxipiridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[5-cloro-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metoxipiridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[5-cloro-2-(5-etoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metoxipiridina-2-carboxílico
    Ácido 5-[2-(5-metoxi-quinolina-8-sulfonilamino)-5-metil-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
    Ácido 4-metoxi-5-[2-(5-trifluorometoxi-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-[5-metil-2-(7-metil-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
    Ácido 3-(etilamino)-5-{2-[2-(quinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de 2,3-dihidroxipropilo
    Ácido 5-{2-[5-etil-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-3-metilpiridina-2-carboxílico Ácido 5-{2-[2-(9H-fluoreno-2-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 3-metil-5-{2-[2-(7-metilquinolin-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 4-metil-5-{2-[2-(7-metilquinolin-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-[2-(2-{8-oxatriciclo[7A0.027]tndeca-1(9),2(7),3,5,10,12-hexaeno-6-sulfonamido}feml)etiml]pindina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metilpiridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[5-fluoro-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metilpiridina-2-carboxilato de metilo
    5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de metilo
    5-{2-[2-(9H-fluoreno-2-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de metilo
    5-{2-[5-fluoro-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de metilo
    5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de metilo
    Ácido 5-(2-{2-[(decahidroquinolina-1-sulfonil)amino]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico
    5-{2-[5-fluoro-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metilpiridina-2-carboxilato de metilo
    Ácido 5-{2-[5-fluoro-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metilpiridina-2-carboxílico
    Ácido 4-cloro-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    4-cloro-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de metilo
    4- cloro-5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de metilo
    Ácido 5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-(prop-1-en-2-il)piridina-2-carboxílico
    Ácido 4-cloro-5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 4-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
    Ácido 5-[2-(2-{[(4aR,8aS)-decahidroquinolina-1-sulfoml]amino}feml)etiml]pindina-2-carboxílico
    5- {2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de etilo
    5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de propilo
    5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de propan-2-ilo
    5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de butilo
    Ácido 4-metoxi-5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de bencilo
    Ácido 4-etoxi-5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 4-etoxi-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-(2-{2-[N-({[1,1'-bifenil]-4-il}metil)formamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[5-fluoro-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[4,5-dicloro-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-(2-{2-[N-({2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}metil)formamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[4-cloro-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-(2-{2-[N-({2-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}metil)formamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-[2-(2-{[N-(naftalen-2-il)formamido]metil}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[4,5-dicloro-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-3-(metilamino)piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(7-etoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-(2-{2-[7-(propan-2-iloxi)quinolina-8-sulfonamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-(2-{2-[N-({3-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}metil)formamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico
    Ácido 4-metoxi-5-[2-(2-{[(4-metil-decahidroquinolin-1-il)sulfonil]amino}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico Ácido 5-[2-(2-{[(4a,8a-trans)-decahidroquinolina-1-sulfonil]amino}fenil)etinil]-3-metilpiridina-2-carboxílico Ácido 5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-fenilpiridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(9-metil-9H-carbazol-3-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-[2-(2-{[(4-metil-decahidroquinolin-1-il)sulfonil]amino}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico
    Ácido 4-{2-[5-bromo-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}isoquinolina-1-carboxílico
    Ácido 4-{2-[5-cloro-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}isoquinolina-1-carboxílico
    Ácido 4-{2-[5-cloro-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}isoquinolina-1-carboxílico
    Ácido 2-(metilamino)-4-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
    Ácido 4-metoxi-5-{2-[2-(4-metoxi-2,3-dimetilbencenosulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)-5-nitrofenil]etinil}piridina-2-carboxilato de metilo
    Ácido 5-{2-[5-metoxi-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-[2-(4-cloro-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(4-etoxinaftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-[2-(2-{[1,1'-bifenil]-4-sulfonamido}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-(2-{2-[4-(propan-2-iloxi)naftaleno-1-sulfonamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(3,4-dicloroquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(4,7-dicloroquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(5,6,7-trimetilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(5,7-dicloroquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[5-fluoro-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-3-metilpiridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(4,7-dimetilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(7-bromo-2-cloroquinolina-8-sulfonamido)feml]etiml}pindina-2-carboxílico Ácido 5-{2-[2-(7-bromo-4-cloroquinolina-8-sulfonamido)feml]etiml}pindina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(4-cloro-7-fluoroquinolina-8-sulfonamido)feml]etiml}pindina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(5-etoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 3-etil-5-[2-(quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[5-bromo-4-fluoro-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metoxipiridina-2-carboxílico Ácido 4-metoxi-5-{2-[2-(quinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 3-metil-5-[2-(5-trifluorometoxi-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-[2-(5-trifluorometoxi-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-[5-doro-2-(4-metoxi-2,3-dimetil-bencenosulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-[5-cloro-2-(4-metoxi-bencenosulfomlamino)-femletiml]-4-metoxi-pindina-2-carboxílico
    Ácido 5-[5-metoxi-2-(5-metoxi-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
    Ácido 4-{2-[5-bromo-2-(4-metoxi-2,3-dimetilbencenosulfonamido)fenil]etinil}isoquinolina-1-carboxílico Ácido 4-[5-doro-2-(4-metoxi-2,3-dimetil-bencenosulfonilamino)-feniletinil]-isoquinolina-1-carboxílico
    7-metil-N-[2-(2-(7-oxo-5H,7H-furo[3,4-b]pindina-3-il}etmil)feml]qumolma-8-sulfonamida
    Ácido 3-amino-5-{2-[2-(4-metoxi-2,3-dimetilbencenosulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[5-doro-2-(4-metoxi-2,3-dimetilbencenosulfonamido)fenil]etinil}-3-(metilamino)piridina-2-carboxílico 4-metoxi-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
    4-metoxi-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de 2,3-dihidroxipropilo Ácido 5-{2-[2-(4-metoxi-2,3-dimetilbencenosulfonamido)-5-metilfenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(5-propilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 3-{2-[2-(naftaleno-2-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
    Ácido 4-{2-[2-(naftaleno-2-sulfonamido)femljetiml}benzoico
    Ácido 4-{2-[2-(N-metilnaftaleno-2-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
    Ácido 4-(2-{2-[(naftaleno-2-sulfonil)metil]fenil}etinil)benzoico
    Ácido 4-(2-[2-(5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-sulfonamido)feml]etiml}benzoico
    Ácido 4-{2-[2-(4-metoxinaftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
    Ácido 2-metil-4-{2-[2-(naftaleno-2-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
    Ácido 4-{2-[2-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
    Ácido 2-fluoro-4-{2-[2-(naftaleno-2-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
    Ácido 4-{2-[5-fluoro-2-(naftaleno-2-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
    Ácido 4-{2-[2-(naftaleno-2-sulfonamido)-4-(trifluorometil)fenil]etinil}benzoico
    Ácido 4-{2-[2-(4-metoxinaftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil}-2-metilbenzoico
    Ácido 4-{2-[4-metoxi-2-(naftaleno-2-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
    Ácido 4-{2-[2-(5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
    Ácido 4-{2-[2-(2,3-dicloro-4-metoxibencenosulfonamido)fenil]etinil}benzoico
    Ácido 4-{2-[5-fluoro-2-(4-Tetoxinaftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
    Ácido 4-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
    Ácido 2-cloro-4-{2-[2-(naftaleno-2-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
    Ácido 3-fluoro-4-{2-[2-(naftaleno-2-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
    Ácido 5-{2-[2-(4-metoxinaftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 4-{2-[3-fluoro-2-(naftaleno-2-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
    Ácido 2-metoxi-4-{2-[2-(4-metoxinaftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
    Ácido 5-{2-[5-fluoro-2-(4-metoxinaftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 4-{2-[2-(quinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
    Ácido 4-{2-[6-metil-2-(naftaleno-2-sulfonamido)piridin-3-il]etinil}benzoico
    Ácido 5-{2-[2-(4-metoxi-2,3-dimetilbencenosulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 4-{2-[2-(6-cloronaftaleno-2-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
    Ácido 5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 2-fluoro-4-{2-[2-(4-metoxinaftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
    Ácido 4-{2-[4-metil-2-(naftaleno-2-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
    Ácido 4-{2-[2-(4-metoxi-2-metilbencenosulfonamido)fenil]etinil}benzoico
    Ácido 4-{2-[2-(5-bromo-6-metoxipiridina-3-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
    Ácido 3-metil-5-{2-[2-(naftaleno-2-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(quinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 4-{2-[2-(naftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
    Ácido 4-{2-[2-(4-metoxi-3-metilbencenosulfonamido)fenil]etinil}benzoico
    Ácido 2-etoxi-4-{2-[2-(4-metoxinaftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
    Ácido 3-metil-5-{2-[2-(quinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 4-metil-5-{2-[2-(quinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 2-metoxi-4-{2-[2-(naftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
    Ácido 5-{2-[2-(4-metoxinaftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil}-3-metilpiridina-2-carboxílico
    Ácido 2-Tetoxi-4-{2-[2-(4-metoxi-2-metilbencenosulfonamido)fenil]etinil}benzoico
    Ácido 4-{2-[5-fluoro-2-(naftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
    Ácido 2-fluoro-4-{2-[2-(naftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
    Ácido 5-{2-[2-(naftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 4-{2-[2-(1-benzofuran-2-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
    Ácido 3-metil-5-{2-[2-(naftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 4-{2-[2-(4-metilnaftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
    Ácido 4-{2-[2-(3,4-dihidronaftaleno-2-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
    Ácido 2-metil-4-{2-[2-(naftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
    Ácido 5-{2-[2-(3,4-dihidronaftaleno-2-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 4-{2-[2-(1-benzotiofeno-3-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
    Ácido 4-{2-[2-(9H-fluoreno-2-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
    Ácido 4-metil-5-{2-[2-(naftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-[2-(2-{[1,1-bifeml]-3-sulfonamido}feml)etiml]pindina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(1-metilnaftaleno-2-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-(2-{2-[(decahidroisoquinolina-2-sulfonil)amino]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico Ácido 5-{2-[2-(1-benzotiofeno-3-sulfonamido)feml]etiml}pindina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(1,3-benzotiazol-4-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[5-fluoro-2-(quinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-[2-(2-{2-metoxi-[1,1-bifenil]-3-sulfonairiido}feml)etiml]pindina-2-carboxílico
    Ácido 5-[2-(2-{N-[(naftalen-2-il)metil]formamido}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-[2-(2-{N-[(naftalen-2-il)metil]acetamido}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(2-metoxiquinolina-8-sulfonamido)femi]etiml}pindina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(9H-fluoreno-2-sulfonamido)fenil]etinil}-3-metilpiridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(9H-fluoreno-2-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metilpiridina-2-carboxílico
    Ácido 5-[2-(2-{N-[(quinolin-2-il)metil]acetaiTiido}feml)etiml]pindina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(9H-carbazol-2-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-(2-{2-[3-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)bencenosulfonamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico Ácido 5-(2-{2-[(2,3-dihidro-1H-indol-1-sulfonil)amino]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico Ácido 5-(2-{2-[3-(6-metoxipiridin-2-il)bencenosulfonamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico Ácido 5-{2-[2-(4-bromonaftaleno-1-sulfonairiido)feml]etiml}pindina-2-carboxílico
    5-(2-{2-[3-(piridin-3-il)bencenosulfonamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxilato de metilo
    5-(2-{2-[4-(1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxilato de metilo 5-[2-(2-{[1,1'-bifenil]-2-sulfonamido}fenil)etinil]piridina-2-carboxilato de metilo
    4- metil-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de metilo Ácido 5-[2-(2-{[1,1'-bifenil]-4-sulfonamido}-5-fluorofenil)etinil]-4-metilpiridina-2-carboxílico 5- [2-(2-{[1,1'-bifenil]-4-sulfonamido}-5-fluorofenil)etinil]-4-metilpiridina-2-carboxilato de metilo 5-[2-(2-{carbamoil[(naftalen-2-il)metil]amino}fenil)etinil]piridina-2-carboxilato de metilo Ácido 5-[2-(2-{[1,1'-bifenil]-2-sulfonamido}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-(2-{2-[4-(1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico Ácido 5-[2-(2-{carbamoil[(naftalen-2-il)metil]amino}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(9-metil-9H-carbazol-2-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-(2-{2-[(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina-1-carbonil)amino]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico Ácido 4-[2-(2-{[1,1'-bifenil]-4-sulfonamido}fenil)etinil]benzoico
    Ácido 5-[2-(2-{[N-(naftalen-1-il)acetamido]metil}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico
    Ácido 3-(dimetilamino)-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico Ácido 3-metoxi-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico Ácido 5-(2-{2-[4-(ciclohex-1-en-1-il)bencenosulfonamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico Ácido 5-[2-(2-{N-[(quinolin-8-il)metil]formamido}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-(2-{2-[N-({2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il}metil)formamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico Ácido 5-(2-{2-[N-({[1,1'-bifenil]-3-il}metil)formamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[4-bromo-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico Ácido 5-{2-[4-bromo-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico Ácido 4-(dimetilamino)-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico Ácido 3-etoxi-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico Ácido 5-(2-{2-[N-({2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-il}metil)formamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico Ácido 5-(2-{2-[N-({[1,1'-bifenil]-4-il}metil)formamido]fenil}etinil)-3-metilpiridina-2-carboxílico Ácido 3-metil-5-[2-(2-{N-[(naftalen-2-il)metil]formamido}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico Ácido 5-{2-[4-metoxi-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico Ácido 5-{2-[2-(9-metil-9H-carbazol-4-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-[2-(2-{N-[2-(naftalen-1-il)etil]formamido}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico
    N-(2-{2-[6-(3-hidroxioxetan-3-il)piridin-3-il]etinil}fenil)-7-metilquinolina-8-sulfonamida Ácido 5-[2-(2-{N-[(3-fenoxifenil)metil]formamido}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico
    Ácido 4-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}isoquinolina-1-carboxílico
    Ácido 4-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}isoquinolina-1-carboxílico
    N-hidroxi-5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxamida Ácido 5-{2-[4-metoxi-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico Ácido 4-metoxi-5-(2-{2-[(octahidro-1H-indol-1-sulfonil)amino]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-[2-(2-{N-[(6-fenilpiridin-3-il)metil]formamido}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico
    N-hidroxi-4-metoxi-5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxamida
    Ácido 2-metoxi-4-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
    Ácido 2-metoxi-4-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
    Ácido 4-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-2-(metilamino)benzoico
    Ácido 5-{2-[5-(dimetilamino)-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 4-[2-(4-metoxi-2,3-dimetil-bencenosulfonilamino)-feniletinil]-benzoico
    [4-fluoro-2-(6-metanosulfonilaminocarbonil-piridin-2-iletinil)-fenil]-amida del ácido 4-metoxi-naftaleno-1-sulfónico
    Ácido 4-[2-(4-metoxinaftaleno-2-sulfonilamino)-feniletinil]-benzoico
    Ácido 5-[2-(3-metil-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-[2-(4-metil-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-[2-(6-metil-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-[2-(2-metil-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
    Ácido 4-[2-(3-cloro-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-benzoico
    Ácido 5-[2-(3-cloro-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(4-metoxi-2,3,6-trimetilbencenosulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 4-{2-[2-(5-cloro-1-benzotiofeno-2-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
    Ácido 5-{2-[4-fluoro-2-(naftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-[2-(2-{8-oxatriciclo[7.4.0.027]trideca-1(9),2(7),3,5,10,12-hexaeno-4-sulfonamido}fenil)etinilo]piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(5-cloronaftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-[2-(2-{2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-sulfonamido}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(6-fluoroquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(3-acetamido-4-etoxibencenosulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-[2-(2-{8-oxatriciclo[7.4.0.027]trideca-1(9),2(7),3,5,l0,12-hexaeno-5-sulfonamido}fenil)etinilo]piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(1-metil-1H-indol-4-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-[2-(2-{[1,1'-bifenil]-4-sulfonamido}-5-fluorofenil)etinil]-3-metilpiridina-2-carboxílico
    Ácido 5-[2-(5-fluoro-2-{8-oxatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7),3,5,10,12-hexaeno-5-sulfonamido}fenil)etinil]-3-metilpiridin-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[5-fluoro-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-3-metilpiridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(2,4-dicloroquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(6-cloro-2-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(4-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-[5-etoxi-2-(quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
    Ácido 4-(2-{2-[(E)-2-feniletenosulfonamido]fenil}etinil)benzoico
    Ácido 5-(2-{2-[4-(prop-2-in-1-iloxi)quinolina-8-sulfonamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico
    Ácido 2-metoxi-5-metil-4-{2-[2-(7-metilquinolin-8-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
    Ácido 5-[5-cloro-2-(4-metoxi-bencenosulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
    Ácido 4-metoxi-5-[2-(4-metoxi-bencenosulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
    Isopropilamida del acido 5-[2-(5-metoxi-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
    Ácido 4-[2-(4-metoxi-2,3-dimetil-bencenosulfonilamino)-feniletinil]-isoquinolina-1-carboxílico
    Ácido 3-(hidroximetil)-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo 4- metoxi-5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de 2-metoxietilo 5- {2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de 2-(2-hidroxietoxi)etilo
    5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de 2-metoxietilo
    Ácido 5-{2-[2-(5-etilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 8-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-1H,2H,3H,4H-pirido[3,4-b]pirazina-5-carboxílico Ácido 5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)-5-(propan-2-il)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-[2-(4-dimetilamino-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-4-metoxi-piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-(2-{2-[5-(propan-2-iloxi)quinolina-8-sulfonamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[5-bromo-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[5-bromo-4-fluoro-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(7-etilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[5-cloro-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)-3-metilfenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(7-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(4-etoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-(2-{2-[4-(propan-2-iloxi)quinolina-8-sulfonamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[4-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)-[1,1'-bifenil]-3-il]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-cloro-6-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[5-bromo-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metoxipiridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(5-etoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metoxipiridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[5-doro-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 3-etil-5-[2-(7-etil-quinolin-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
    Ácido 3-(etilamino)-5-{2-[2-(4-metoxi-2,3-dimetilbencenosulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico Ácido 5-{2-[2-(7-etilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-3-(metilamino)piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(5,7-dimetilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    4- metoxi-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de 2-metoxietilo Ácido 4-metoxi-5-[2-(4-metilamino-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-[2-(4-dimetilamino-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-4-metil-piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-[2-(2-{[(3-metoxifenil)(metil)oxo-A6-sulfanilideno]amino}fenil)etinil]piridin-2-carboxílico
    Ácido 4-{2-[2-(4-cloroquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}isoquinolina-1-carboxílico
    Ácido 4-{2-[2-(5-etoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}isoquinolina-1-carboxílico
    Ácido 4-{2-[2-(5,7-dimetilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}isoquinolina-1-carboxílico
    Ácido 4-(2-{2-[5-(propan-2-iloxi)quinolina-8-sulfonamido]fenil}etinil)isoquinolina-1-carboxílico
    Ácido 4-[2-(2-{[metil(oxo)(quinolin-8-il)-A6-sulfanilideno]amino}fenil)etinil]isoquinolina-1-carboxílico
    Ácido 3-etil-5-[2-(5-metoxi-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridin-2-carboxílico
    Ácido 3-etil-5-[2-(2-metil-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico.
    Ácido 5-[2-(5-trifluorometoxi-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
    Ácido 4-metoxi-5-[2-(5-trifluorometoxi-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-quinolina-8-sulfonilamino]-feniletinil}-piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{5-cloro-2-[5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-quinolina-8-sulfonilamino]-feniletinil}-piridina-2-carboxílico Ácido 4-metoxi-5-{2-[5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-quinolina-8-sulfonilamino]-feniletinil}-piridina-2-carboxílico Ácido 5-{5-cloro-2-[5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-quinolina-8-sulfonilamino]-feniletinil}-4-metoxi-piridina-2-carboxílico Ácido 3-etil-5-[2-(7-metil-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridin-2-carboxílico.
    11. Compuesto según la reivindicación 10, o N-óxidos, solvatos, tautómeros o estereoisómeros del mismo y/o las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas mezclas de los mismos en todas las proporciones, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en
    Ácido 4-metoxi-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-(2-{2-[N-({[1,1'-bifenil]-4-il}metil)formamido]fenil}etinil)-4-metoxipiridina-2-carboxílico
    Ácido 3-(metilamino)-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-3-(metilamino)piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[5-yodo-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 4-metoxi-5-(2-{2-[N-({2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}metil)formamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico Ácido 5-[2-(2-{[(4a,8a-trans)-decahidroquinolina-1-sulfonil]amino}fenil)etinil]-4-metoxipiridina-2-carboxílico Ácido 4-{2-[5-bromo-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}isoquinolina-1-carboxílico
    Ácido 5-{2-[5-cloro-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-3-(metilamino)piridina-2-carboxílico Ácido 5-{2-[5-cloro-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-3-(metilamino)piridina-2-carboxílico Ácido 5-{2-[5-cloro-2-(4-metoxi-2,3-dimetilbencenosulfonamido)fenil]etinil}-4-metoxipiridina-2-carboxílico Ácido 5-{2-[5-bromo-4-fluoro-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[5-bromo-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[5-bromo-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metoxipiridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[5-bromo-4-fluoro-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metoxipiridina-2-carboxílico Ácido 5-{2-[5-cloro-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[5-cloro-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metoxipiridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[5-cloro-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metoxipiridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[5-cloro-2-(5-etoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metoxipiridina-2-carboxílico
    Ácido 5-[2-(5-metoxi-quinolina-8-sulfonilamino)-5-metil-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
    Ácido 4-metoxi-5-[2-(5-trifluorometoxi-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-[5-metil-2-(7-metil-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
    Ácido 3-(etilamino)-5-{2-[2-(quinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    5- {2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de 2,3-dihidroxipropilo
    Ácido 5-{2-[5-etil-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-3-metilpiridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(9H-fluoreno-2-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 3-metil-5-{2-[2-(7-metilquinolin-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 4-metil-5-{2-[2-(7-metilquinolin-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-[2-(2-{8-oxatriciclo[7.4.0.027]trideca-1(9),2(7),3,5,10,12-hexaeno-6-sulfonamido}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metilpiridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[5-fluoro-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metilpiridina-2-carboxilato de metilo
    5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de metilo
    5-{2-[2-(9H-fluoreno-2-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de metilo
    5-{2-[5-fluoro-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de metilo
    5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de metilo
    Ácido 5-(2-{2-[(decahidroquinolina-1-sulfonil)amino]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico
    5-{2-[5-fluoro-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metilpiridina-2-carboxilato de metilo Ácido 5-{2-[5-fluoro-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metilpiridina-2-carboxílico Ácido 4-cloro-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    4-cloro-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de metilo
    4- cloro-5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de metilo Ácido 5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-(prop-1-en-2-il)piridina-2-carboxílico Ácido 4-cloro-5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 4-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
    Ácido 5-[2-(2-{[(4aR,8aS)-decahidroquinolina-1-sulfoml]airiino}feml)etiml]pindina-2-carboxílico 5- {2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de etilo
    5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de propilo
    5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de propan-2-ilo
    5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de butilo
    Ácido 4-metoxi-5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de bencilo
    Ácido 4-etoxi-5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 4-etoxi-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-(2-{2-[N-({[1,1'-bifenil]-4-il}metil)formamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[5-fluoro-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[4,5-dicloro-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-(2-{2-[N-({2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}metil)formamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico Ácido 5-{2-[4-cloro-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-(2-{2-[N-({2-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}metil)formamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico Ácido 5-[2-(2-{[N-(naftalen-2-il)formamido]metil}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[4,5-dicloro-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-3-(metilamino)piridina-2-carboxílico Ácido 5-{2-[2-(7-etoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-(2-{2-[7-(propan-2-iloxi)quinolina-8-sulfonamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-(2-{2-[N-({3-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}metil)formamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico Ácido 4-metoxi-5-[2-(2-{[(4-metil-decahidroquinolin-1-il)sulfonil]amino}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico Ácido 5-[2-(2-{[(4a,8a-trans)-decahidroquinolina-1-sulfonil]amino}fenil)etinil]-3-metilpiridina-2-carboxílico Ácido 5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-fenilpiridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(9-metil-9H-carbazol-3-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-[2-(2-{[(4-metil-decahidroquinolin-1-il)sulfonil]amino}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico Ácido 4-{2-[5-bromo-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}isoquinolina-1-carboxílico Ácido 4-{2-[5-cloro-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}isoquinolina-1-carboxílico
    Ácido 4-{2-[5-cloro-2-(5-metoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}isoquinolina-1-carboxílico Ácido 2-(metilamino)-4-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}benzoico
    Ácido 4-metoxi-5-{2-[2-(4-metoxi-2,3-dimetilbencenosulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico 5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)-5-nitrofenil]etinil}piridina-2-carboxilato de metilo
    Ácido 5-{2-[5-metoxi-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-[2-(4-cloro-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(4-etoxinaftaleno-1-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-[2-(2-{[1,1'-bifenil]-4-sulfonamido}fenil)etinil]piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-(2-{2-[4-(propan-2-iloxi)naftaleno-1-sulfonamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(3,4-dicloroquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(4,7-dicloroquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(5,6,7-trimetilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(5,7-dicloroquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[5-fluoro-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-3-metilpiridina-2-carboxílico Ácido 5-{2-[2-(4,7-dimetilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(7-bromo-2-cloroquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(7-bromo-4-cloroquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(4-cloro-7-fluoroquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(5-etoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 3-etil-5-[2-(quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[5-bromo-4-fluoro-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metoxipiridina-2-carboxílico Ácido 4-metoxi-5-{2-[2-(quinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 3-metil-5-[2-(5-trifluorometoxi-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico Ácido 5-[2-(5-trifluorometoxi-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-[5-cloro-2-(4-metoxi-2,3-dimetil-bencenosulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico Ácido 5-[5-cloro-2-(4-metoxi-bencenosulfonilamino)-feniletinil]-4-metoxi-piridina-2-carboxílico Ácido 5-[5-metoxi-2-(5-metoxi-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
    Ácido 4-{2-[5-bromo-2-(4-metoxi-2,3-dimetilbencenosulfonamido)fenil]etinil}isoquinolina-1-carboxílico Ácido 4-[5-cloro-2-(4-metoxi-2,3-dimetil-bencenosulfonilamino)-feniletinil]-isoquinolina-1-carboxílico
    7-metil-N-[2-(2-{7-oxo-5H,7H-furo[3,4-b]piridina-3-il}etinil)fenil]quinolin-8-sulfonamida
    Ácido 3-amino-5-{2-[2-(4-metoxi-2,3-dimetilbencenosulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[5-cloro-2-(4-metoxi-2,3-dimetilbencenosulfonamido)fenil]etinil}-3-(metilamino)piridina-2-carboxílico 4-metoxi-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
    4-metoxi-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de 2,3-dihidroxipropilo Ácido 5-{2-[2-(4-metoxi-2,3-dimetilbencenosulfonamido)-5-metilfenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(5-propilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridin-2-carboxílico;
    Ácido 5-(2-{2-[5-(propan-2-iloxi)quinolina-8-sulfonamido]fenil}etinil)piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[5-bromo-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[5-bromo-4-fluoro-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(7-etilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(4-etoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[5-bromo-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metoxipiridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(5-etoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-4-metoxipiridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[5-cloro-2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    Ácido 3-etil-5-[2-(7-etil-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
    Ácido 3-(etilamino)-5-{2-[2-(4-metoxi-2,3-dimetilbencenosulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico Ácido 5-{2-[2-(7-etilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}-3-(metilamino)piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[2-(5,7-dimetilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxílico
    4-metoxi-5-{2-[2-(7-metilquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de 2-metoxietilo
    Ácido 4-metoxi-5-[2-(4-metilamino-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
    Ácido 4-{2-[2-(5-etoxiquinolina-8-sulfonamido)fenil]etinil}isoquinolina-1-carboxílico
    Ácido 3-etil-5-[2-(5-metoxi-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
    Ácido 3-etil-5-[2-(2-metil-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico.
    Ácido 5-[2-(5-trifluorometoxi-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
    Ácido 4-metoxi-5-[2-(5-trifluorometoxi-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridina-2-carboxílico
    Ácido 5-{2-[5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-quinolina-8-sulfonilamino]-feniletinil}-piridin-2-carboxílico
    Ácido 5-{5-cloro-2-[5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-quinolina-8-sulfonilamino]-feniletinil}-piridina-2-carboxílico Ácido 4-metoxi-5-{2-[5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-quinolina-8-sulfonilamino]-feniletinil}-piridina-2-carboxílico Ácido 5-{5-cloro-2-[5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-quinolina-8-sulfonilamino]-feniletinil}-4-metoxi-piridina-2-carboxílico Ácido 3-etil-5-[2-(7-metil-quinolina-8-sulfonilamino)-feniletinil]-piridin-2-carboxílico.
    12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o N-óxidos, solvatos, tautómeros o estereoisómeros del mismo y/o las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas mezclas de los mismos en todas las proporciones, para su uso como un medicamento.
    13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o N-óxidos, solvatos, tautómeros o estereoisómeros del mismo y/o las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas mezclas de los mismos en todas las proporciones, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una afección médica o enfermedad que se ve afectada por la inhibición de los transportadores de monocarboxilato (MCT), en particular MCT4 o MCT1 y MCT4.
    14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o N-óxidos, solvatos, tautómeros o estereoisómeros del mismo y/o las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas mezclas de los mismos en todas las proporciones, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una afección médica o enfermedad seleccionada del grupo que consiste en: cáncer, en particular adenocarcinoma, leucemia/linfoma de células T adultas, cáncer de vejiga, blastoma, cáncer de huesos, cáncer de mama, cáncer de cerebro, carcinoma, sarcoma mieloide, cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer gastrointestinal, glioblastoma multiforme, glioma, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, cáncer intestinal, cáncer de riñón, cáncer de laringe, leucemia, cáncer de pulmón, linfoma, cáncer de hígado, cáncer de pulmón micocítico, cáncer de pulmón no microcítico, mesotelioma, mieloma múltiple, cáncer ocular, tumor del nervio óptico, cáncer oral, cáncer de ovario, tumor hipofisario, linfoma primario del sistema nervioso central, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de faringe, carcinoma de células renales, cáncer de recto, sarcoma, cáncer de piel, tumor medular, cáncer de intestino delgado, cáncer de estómago, linfoma de células T, cáncer testicular, cáncer de tiroides, cáncer de garganta, cáncer urogenital, carcinoma urotelial, cáncer uterino, cáncer vaginal, tumor de Wilms; un trastorno o enfermedad inflamatoria, en particular enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, fibrosis pulmonar idiopática, distrofia muscular, artritis reumatoide y esclerosis sistémica (esclerodermia); un trastorno o enfermedad neurogenerativa, en particular la enfermedad de Huntington.
    15. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o N-óxidos, solvatos, tautómeros o estereoisómeros del mismo y/o las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas mezclas de los mismos en todas las proporciones, como ingrediente activo, junto con un soporte farmacéuticamente aceptable.
    16. La composición farmacéutica según la reivindicación 15 que comprende además un segundo ingrediente activo o sus N-óxidos, solvatos, tautómeros o estereoisómeros del mismo, así como las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas mezclas de los mismos en todas las proporciones, en donde ese segundo ingrediente activo es distinto de un compuesto de la fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
    17. Conjunto (kit) que comprende paquetes separados de:
    a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o sus N-óxidos, solvatos, tautómeros o estereoisómeros del mismo, así como las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones; y b) una cantidad efectiva de un ingrediente activo adicional que no es un compuesto de la fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
    18. Procedimiento para elaborar un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o N-óxidos, solvatos, tautómeros o estereoisómeros del mismo, así como las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, el procedimiento se caracteriza en que
    (A)
    (a) un compuesto de la fórmula (II)
    Figure imgf000277_0001
    en donde
    R1 es -ORa;
    L1 es NH o NRa; y
    W, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y Ra son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1;
    se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (III)
    Cl-L2-(L3)n-A
    en donde
    n es un número entero seleccionado de 0 y 1;
    L2 es un radical divalente -S O 2-; y
    L3es un radical divalente -CH=c H-;
    para formar un compuesto de la fórmula (I)
    Figure imgf000277_0002
    en donde R1 es ORa;
    (b) compuesto de la fórmula (I) que se puede convertir opcionalmente en otro compuesto de la fórmula (I) en donde R1 es -OH, -NH2, -NHRa, -NRaRb, -N(H)OH, -N(H)O-Ra, -N(H)CN, -N(H)-C(=O)-Ra, -N(H)-SO2-Ra; o
    (B)
    (a) un compuesto de la fórmula (IV)
    Figure imgf000278_0001
    en donde
    n es un número entero seleccionado de 0 y 1;
    L1 es -N(CHO)-, -N(C(=O)Ra)-, -N(C(=O)-NH2)-, -N(C(=O)-NHRa)- o-N(C(=O)-NRaRb)-;
    L2 es un radical divalente -C H 2-L3 es un radical divalente -C H 2- o
    L1 es un radical divalente -C H 2-L2 es -N(CHO)-, -N(C(=O)Ra)-, -N(C(=O)-NH2)-, -N(C(=O)-NHRa)- o-N(C(=O)-NRaRb)-;
    L3 es un enlace sencillo; o
    R5, R6, R7, R8 y A son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4;
    se hace reaccionar en condiciones de reacción de acoplamiento C-C adecuadas con un compuesto de la fórmula (V)
    Figure imgf000278_0002
    en donde
    R1 es ORa; y
    W, R2, R3, R4 y Ra son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11;
    para formar un compuesto de la fórmula (I) como se definió anteriormente; y
    (b) que opcionalmente se puede convertir en un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 es -OH, -NH2, -NHRa, -NRaRb, -N(H)OH, -N(H)O-Ra, -N(H)CN, -N(H)-C(=O)-Ra, -N(H)-SO2-Ra;
    o
    (C)
    un compuesto de la fórmula VIII
    Figure imgf000279_0001
    en donde
    R1 es ORa; y
    W, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y Ra son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11;
    se hace reaccionar con un compuiesto de fórmula (IX)
    H-L1-L2-A
    IX
    en donde
    L1 es un radical divalente -N=; y
    L2 es un radical divalente =S(=O)(Ra)-;
    A es como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11;
    para formar un compuesto de la fórmula (I)
    Figure imgf000279_0002
    en donde R1 es ORa; y
    n es 0;
    (b) compuesto de la fórmula (I) que se puede convertir opcionalmente en otro compuesto de la fórmula (I), en donde R1 es -OH, -NH2, -NHRa, -NRaRb, -N(H)OH, -N(H)O-Ra, -N(H)CN, -N(H)-C(=O)-Ra, -N(H)-SO2-Ra.
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