CN102482292B

CN102482292B - 5‑ht受体的调节剂和其使用方法

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Publication number: CN102482292B
Application number: CN201080028224.3A
Authority: CN
Inventors: Y.王; J.T.布鲁尔; I.阿克里托普罗赞泽; S.W.久里克; F.波尔基; W.布拉耶; A-L.雷洛
Original assignee: AbbVie Deutschland GmbH and Co KG; AbbVie Inc
Current assignee: AbbVie Deutschland GmbH and Co KG; AbbVie Inc
Priority date: 2009-04-23
Filing date: 2010-04-22
Publication date: 2017-07-18
Anticipated expiration: 2030-04-22
Also published as: JP2012524797A; ES2573696T3; ES2568262T3; EP2421870A2; WO2010124042A3; WO2010124042A2; TWI483946B; CN102482292A; TWI581796B; EP2522671A2; JP5696136B2; CA2759607A1; EP2421870B1; TW201041893A; CN106986875A; TW201531293A; MX2011011182A; EP2522671B1; EP2522671A3; JP2017095486A

Abstract

本申请涉及式(I)的1,2,3,4,4a,5,6,7‑八氢吡嗪并[1,2‑a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯，1,2,3,4,4a,5,6,7‑八氢吡嗪并[1,2‑a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯，2,3,4,4a,5,6,7,11b‑八氢‑1H‑吡啶并[3,4‑d][2]苯并氮杂环庚三烯，1,2,3,4,4a,5,6,7‑八氢吡嗪并[1,2‑a][1]苯并氮杂环庚三烯，1,2,3,4,4a,5‑六氢‑7H‑吡嗪并[1,2‑a][4,1]苯并氧杂氮杂环庚三烯，和2,3,4,4a,5,6‑六氢‑1H‑吡嗪并[2,1‑d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯，和5,6,7,7a,8,9,10,11‑八氢吡嗪并[1,2‑d]吡啶并[3,2‑b][1,4]二氮杂环庚三烯衍生物其中R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，X¹，X²，X³，X⁴，Y¹，Y²，和Y³是如说明书中所限定的。本申请还涉及包括这样的化合物的组合物，和使用这样的化合物和组合物治疗疾病状况的方法，和确定这样的化合物的方法。

Description

5-HT受体的调节剂和其使用方法

相关申请的交叉引用

本专利申请要求申请日为2009年4月23日的美国临时专利申请61/171,912的优先权，其全部内容引入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯，1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯，2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-吡啶并[3,4-d][2]苯并氮杂环庚三烯，1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮杂环庚三烯，1,2,3,4,4a,5-六氢-7H-吡嗪并[1,2-a][4,1]苯并氧杂氮杂环庚三烯，和2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯，和5,6,7,7a,8,9,10,11-八氢吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]二氮杂环庚三烯衍生物，包括这些1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯，1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯，2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-吡啶并[3,4-d][2]苯并氮杂环庚三烯，1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮杂环庚三烯，1,2,3,4,4a,5-六氢-7H-吡嗪并[1,2-a][4,1]苯并氧杂氮杂环庚三烯，2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯，和5,6,7,7a,8,9,10,11-八氢吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]二氮杂环庚三烯衍生物的组合物，在使用这样的化合物或含这样的化合物的组合物防止或治疗血清素-相关的状况和病症中调节5-HT_2C受体，5-HT₆受体或5-HT_2C和5-HT₆受体两者的方法，和这样的化合物和组合物的制备方法。

背景技术

本发明涉及可用作用于治疗其中期望5-HT_2C或5-HT₆调节的疾病、病症和状况如抑郁、忧虑、精神分裂症、双相型障碍、强制性障碍、偏头痛、疼痛、癫痫症、物质滥用、进食障碍、肥胖、糖尿病、勃起功能障碍等的5-HT_2C受体激动剂或部分激动剂，5-HT₆拮抗剂或5-HT_2C受体激动剂或部分激动剂和5-HT₆拮抗剂两者的化合物和含该化合物的药物组合物。

血清素(5-羟基色胺，5-HT)，一元胺神经递质和局部激素，是通过色氨酸的羟基化和脱羧作用形成的。最大浓度存在于胃肠道的肠嗜铬细胞中，其余主要地存在于血小板和中枢神经系统(CNS)中。5-HT涉及许多生理和病理生理途径。在末梢区域中，它使很多平滑肌收缩并且诱发内皮-依赖性血管舒张。在CNS中，据信其涉及各种各样的功能，包括控制食欲，情绪，忧虑，幻觉，睡眠，呕吐和疼痛知觉。

分泌5-HT的神经元被称为5-羟色胺能。当其与特定的(5-羟色胺能)神经元相互作用时，发挥5-HT的功能。已经识别七种5-HT受体：5-HT₁(具有亚型5-HT_1A，5-HT_1B，5-HT_1D，5-HT_1E和5-HT_1F)，5-HT₂(具有亚型5-HT_2A，5-HT_2B和5-HT_2C)，5-HT₃，5-HT₄，5-HT₅(具有亚型5-HT_5A和5-HT_5B)，5-HT₆和5-HT₇。大部分的这些受体耦联到G-蛋白，其影响腺苷酸环化酶或磷脂酶Cγ的活性。

多种神经递质受体系统的活性的改变(多巴胺，血清素，谷氨酸盐，GABA，乙酰胆碱)已经涉及精神分裂症的症状的表现。以其最简单形式的最广泛接受的"精神分裂症的多巴胺假设"说明这种病理的阳性症状涉及中脑缘(mesolimbic)多巴胺能系统的功能活动过度，而阴性和认知方面可能追溯到中脑皮质(mesocortical)多巴胺能投射的功能活动减退。非典型抗精神病药阻断中脑缘(mesolimbic)多巴胺能神经传递，由此控制阳性症状，对黑质纹状体系具有很小影响或没有影响，导致锥体外系副作用(EPS)的较小诱发。

精神分裂症的初级阴性和认知症状反映了额皮质的功能障碍("额叶功能低下(hypofrontality)")，这被认为由中脑皮质(mesocortical)多巴胺能投射区中降低的张力(decreased tone)诱发的[Davis KL, Kahn RS, Ko G and Davidson M (1991).Dopamine in schizophrenia: a review and re-conceptualization. Am J Psychiatry148: 1474 - 86. Weinberger DR and Berman KF (1996). Prefrontal function inschizophrenia: confounds and controversies. Philos Trans R Soc Lond B BiolSci 351: 1495 - 503]。在皮质中选择性增强多巴胺水平的药剂具有解决这种病症的阴性症状的潜能。非典型抗精神病药缺乏对精神分裂症综合征的阴性和认知组分的实用效力。

精神分裂症的症状的进一步复杂之处在于出现药物引起的所谓的继发性阴性症状和认知缺损，这难以从初级阴性和认知症状中识别[Remington G and Kapur S (2000).Atypical antipsychotics: are some more atypical than others? Psychopharmacol148: 3 - 15]。继发性阴性症状的出现不仅限制治疗效能，而且与这些副作用一起，负面地影响了患者的配合性。

因而可能假设的是在边缘系统中阻断多巴胺能神经传递、但不影响纹状体和垂体投射区，和刺激额皮质性(frontocortical)投射区的新的机械方法，将方法对精神分裂症的病理的全部部分，包括它的阳性，阴性和认知症状，提供有效的治疗。此外，基本上没有辅助药理学(ancillary pharmacology)(代表了当前的药剂)的选择性化合物将被期待避免了当前治疗所苦恼的各种脱靶(off-target)副作用如锥体外系副作用(EPS)和体重增加。

5-HT_2C受体，先前称为5-HT₁C，是一种G蛋白-耦联的受体，其耦联到多个细胞效应器系统，包括磷脂酶C、A和D途径。其主要地存在于脑中并且它的分布在其中认为控制了脑脊髓液产生的脉络丛(plexus choroideus)中特别高[Kaufman MJ, Hirata F (1996)Cyclic GMP inhibits phosphoinositide turnover in choroid plexus: evidence forinteractions between second messengers concurrently triggered by 5-HT_2Creceptors. Neurosci Lett 206:153-156]。非常高的水平还存在于压部后(retrosplenial)、梨状和内嗅(entorhinal)皮质，CA3的嗅前核、外侧中膈核、丘脑下部核、扁桃体、下脚和腹侧部，外侧系带，黑质致密部分(substantia nigra pars compacta)，若干脑干核和脊髓的全部灰质[pompeianom，Palacios JM, Mengod G (1994).Distribution of the serotonin 5-HT₂ receptor family mRNAs: comparison between5-HT_2A and 5-HT_2C receptors. Brain Res Mol Brain Res 23:163-178]。在猴和人脑中的5-HT_2C mRNA的分布与5-HT_2C蛋白的分布的比较已经显示出突触前和后定位(both pre-and postsynaptic localization)[Lopez-Gimenez JF, Mengodg，Palacios JM, VilaroMT (2001) Regional distribution and cellular localization of 5-HT_2C receptormRNA in monkey brain: comparison with [³H]mesulergine binding sites andcholine acetyltransferase mRNA. Synapse 42:12-26]。

可以预料5-HT_2C受体的调节将改善病症如抑郁，忧虑，精神分裂症，精神分裂症的认知缺乏，强制性障碍，双相型障碍，偏头痛，癫痫症，物质滥用，进食障碍，肥胖，糖尿病，性功能障碍/勃起功能障碍，睡眠障碍，牛皮癣，帕金森氏病，疼痛状况和病症，和脊髓损伤，吸烟戒除，高眼压症和阿尔茨海默氏病。5-HT_2C受体的调节剂还被显示可用于调节膀胱功能，包括预防或者治疗尿失禁。

通过合适的物质调节5-HT₆受体被预计改善某些病症，包括认知功能障碍，如与阿尔茨海默氏病有关的记忆、认识和学习能力缺失，年龄-相关的认知下降和轻度认知缺损，注意力缺陷障碍/活动过度综合征，人格障碍，如精神分裂症，特别地与精神分裂症相关的认知缺失，情感障碍如抑郁，忧虑和强制性障碍，运动障碍(motion or motor disorders)如帕金森氏病和癫痫症，偏头痛，睡眠障碍(包括昼夜节律的紊乱)，喂食障碍，如厌食和食欲过盛，某些胃肠机能紊乱如过敏性肠综合征，与神经变性有关的疾病，如中风，脊椎或头部创伤和头部损伤，如脑积水，药瘾和肥胖。

仍然不断的需要提供对5-HT₆受体具有高亲合力和选择性的化合物。特别地，化合物应当对肾上腺素能受体，如α₁-肾上腺素能受体，组胺受体，如H₁-受体，和多巴胺能受体，如D₂-受体具有低亲合性，以便避免或降低与调节这些受体有关的副作用，如体位性低血压，反射性心动过速，哌唑嗪，特拉唑嗪，多沙唑嗪和拉贝洛尔的抗高血压效果的增强或眩晕(与阻断α₁-肾上腺素能受体有关的)，体重增加，镇静，嗜卧或中枢抑制药的增强作用(与阻断H₁-受体有关的)，或锥体外系运动障碍，如张力障碍，震颤麻痹，静坐不能，迟发性运动障碍或兔综合征(rabbit syndrome)，或内分泌效果，如催乳激素提高(乳溢，男子女性型乳房，月经(mentstrual)变化，雄性性功能障碍)(与阻断D₂-受体有关的)。

本发明提供了这样的化合物，其对5-HT_2C或5-HT₆受体或5-HT_2C和5-HT₆受体两者具有亲合性，因而允许治疗与5-HT_2C或5-HT₆受体或5-HT_2C和5-HT₆受体两者相关的或受5-HT_2C或5-HT₆受体或5-HT_2C和5-HT₆受体两者影响的病症。

发明内容

本发明涉及1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯，1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯，2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-吡啶并[3,4-d][2]苯并氮杂环庚三烯，1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮杂环庚三烯，2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯，1,2,3,4,4a,5-六氢-7H-吡嗪并[1,2-a][4,1]苯并氧杂氮杂环庚三烯和5,6,7,7a,8,9,10,11-八氢吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]二氮杂环庚三烯衍生物，包括这样的化合物的组合物，和使用这样的化合物和组合物的方法。

在一个方面中，本发明涉及具有式(I)的化合物：

或其药用可接受的盐或前药，其中

R¹，R²，R⁴，R⁵和R⁶独立地选自氢，烯基，烷基，卤代烷基，G¹，和-(CR^4aR^5a)_m-G¹；

R^4a和R^5a，在每一次出现时，各自独立地是氢，卤素，烷基，或卤代烷基；

G¹，在每一次出现时，独立地是芳基或杂芳基，其中每个G¹独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代的：烷基，烯基，炔基，卤素，氰基，-G³，-NO₂，-OR^1b，-O-(CR^4bR^5b)_m-G³，-OC(O)R^1b,-OC(O)N(R^b)(R^3b)，-SR^1b,-S(O)R^2b，-S(O)₂R^2b，-S(O)₂N(R^b)(R^3b)，-C(O)R^1b，-C(O)OR^1b，-C(O)N(R^b)(R^3b)，-C(OH)[(CR^4bR^5b)_m-R^4b]₂，-N(R^b)(R^3b)，-N(R^a)C(O)R^1b，-N(R^a)C(O)O(R^1b)，-N(R^a)C(O)N(R^b)(R^3b)，-(CR^4bR^5b)_m-G³，-(CR^4bR^5b)_m-NO₂，-(CR^4bR^5b)_m-OR^1b，-(CR^4bR^5b)_m-OC(O)R^1b，-(CR^4bR^5b)_m-OC(O)N(R^b)(R^3b)，-(CR^4bR^5b)_m-SR^1b，-(CR^4bR^5b)_m-S(O)₂R^2b，-(CR^4bR^5b)_m-S(O)₂N(R^b)(R^3b)，-(CR^4bR^5b)_m-C(O)R^1b，-(CR^4bR^5b)_m-C(O)OR^1b，-(CR^4bR^5b)_m-C(O)N(R^b)(R^3b)，-(CR^4bR^5b)_m-N(R^b)(R^3b)，-(CR^4bR^5b)_m-N(R^a)C(O)R^1b，-(CR^4bR^5b)_m-N(R^a)C(O)O(R^1b)，-(CR^4bR^5b)_m-N(R^a)C(O)N(R^b)(R^3b)，氰基烷基，和卤代烷基；

R^a和R^b，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，或卤代烷基；

R^1b和R^3b，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，或卤代烷基；

R^2b，在每一次出现时，独立地是烷基或卤代烷基；

R^4b和R^5b，在每一次出现时，各自独立地是氢，卤素，烷基，或卤代烷基；

m，在每一次出现时，独立地是1，2，3，4，或5；

G³，在每一次出现时，独立地是芳基或杂芳基，其中每个G³独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代的：烷基，烯基，炔基，卤素，氰基，-NO₂，-OR^1b，-OC(O)R^1b,-OC(O)N(R^b)(R^3b)，-SR^1b，-S(O)R^2b，-S(O)₂R^2b，-S(O)₂N(R^b)(R^3b)，-C(O)R^1b，-C(O)OR^1b，-C(O)N(R^b)(R^3b)，-N(R^b)(R^3b)，-N(R^a)C(O)R^1b，-N(R^a)C(O)O(R^1b)，-N(R^a)C(O)N(R^b)(R^3b)，-(CR^4bR^5b)_m-NO₂，-(CR^4bR^5b)_m-OR^1b，-(CR^4bR^5b)_m-OC(O)R^1b，-(CR^4bR^5b)_m-OC(O)N(R^b)(R^3b)，-(CR^4bR^5b)_m-SR^1b，-(CR^4bR^5b)_m-S(O)₂R^2b，-(CR^4bR^5b)_m-S(O)₂N(R^b)(R^3b)，-(CR^4bR^5b)_m-C(O)R^1b，-(CR^4bR^5b)_m-C(O)OR^1b，-(CR^4bR^5b)_m-C(O)N(R^b)(R^3b)，-(CR^4bR^5b)_m-N(R^b)(R^3b)，-(CR^4bR^5b)_m-N(R^a)C(O)R^1b，-(CR^4bR^5b)_m-N(R^a)C(O)O(R^1b)，-(CR^4bR^5b)_m-N(R^a)C(O)N(R^b)(R^3b)，氰基烷基，和卤代烷基；

R³选自氢，烷基，烷基羰基，卤代烷基，-(CR^4aR^5a)_m-G¹，-C(O)-G¹，-S(O)₂R⁷，和-C(O)NR⁸R⁹；

R⁷和R⁸独立地选自烷基，卤代烷基，G¹和-(CR^4aR^5a)_m-G¹；

R⁹选自氢，烷基，和卤代烷基；

X¹是N或CR¹⁰；

X²是N或CR¹¹；

X³是N或CR¹²；

X⁴是N或CR¹³；

前提是X¹，X²，X³，或X⁴中的仅仅一或两个可以是N；

R¹⁰，R¹¹，R¹²，和R¹³各自独立地是氢，烷基，烯基，炔基，卤素，氰基，-G¹，-G²，-NO₂，-OR^1a，-O-(CR^4aR^5a)_m-G¹，-O-(CR^4aR^5a)_m-G²，-OC(O)R^1a,-OC(O)N(R^b)(R^3a)，-SR^1a，-S(O)R^2a，-S(O)₂R^2a，-S(O)₂N(R^b)(R^3a)，-C(O)R^1a，-C(O)OR^1a，-C(O)N(R^b)(R^3a)，-N(R^b)(R^3a)，-N(R^a)C(O)R^1a，-N(R^a)C(O)O(R^1a)，-N(R^a)C(O)N(R^b)(R^3a)，-N(R^a)S(O)₂(R^2a)，-(CR^4aR^5a)_m-NO₂，-(CR^4aR^5a)_m-OR^1a，-(CR^4aR^5a)_m-OC(O)R^1a，-(CR^4aR^5a)_m-OC(O)N(R^b)(R^3a)，-(CR^4aR^5a)_m-SR^1a，-(CR^4aR^5a)_m-S(O)R^2a，-(CR^4aR^5a)_m-S(O)₂R^2a，-(CR^4aR^5a)_m-S(O)₂N(R^b)(R^3a)，-(CR^4aR^5a)_m-C(O)R^1a，-(CR^4aR^5a)_m-C(O)OR^1a，-(CR^4aR^5a)_m-C(O)N(R^b)(R^3a)，-(CR^4aR^5a)_m-N(R^b)(R^3a)，-(CR^4aR^5a)_m-N(R^a)C(O)R^1a，-(CR^4aR^5a)_m-N(R^a)C(O)O(R^1a)，-(CR^4aR^5a)_m-N(R^a)C(O)N(R^b)(R^3a)，-(CR^4aR^5a)_m-G¹，-CR^4a=CR^5a-G¹，氰基烷基，或卤代烷基；其中

R^1a和R^3a，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，卤代烷基，G¹，或-(CR^4aR^5a)_m-G¹；

R^2a，在每一次出现时，独立地是烷基，卤代烷基，G¹，或-(CR^4aR^5a)_m-G¹；

G²，在每一次出现时，独立地是环烷基，环烯基或杂环，其中每个G²独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代的：烷基，烯基，卤素，氰基，-NO₂，-OR^1b，-S(O)₂R^2b，-C(O)OR^1b，卤代烷基，和氧代；或

R¹⁰和R¹¹，或R¹¹和R¹²，或R¹²和R¹³与它们所连接的碳原子一起形成被取代或未被取代的苯基环，被取代或未被取代的环烷基，被取代或未被取代的杂环，或被取代或未被取代的杂芳基；

Y¹是N或CH；

Y²是NR¹⁴，CR¹⁵R¹⁶，C(O)，或O；

Y³是NR¹⁴，CR¹⁵R¹⁶，C(O)，或O，前提是Y²和Y³不同时是NR¹⁴，C(O)，或O和Y²和Y³合起来不是C(O)O，OC(O)，ONR¹⁴，或NR¹⁴O；

R¹⁴选自氢，烷基，烷基羰基，卤代烷基，-C(O)-G¹，和-(CR^4aR^5a)_m-G¹；

R¹⁵和R¹⁶独立地选自氢，烷基，和卤代烷基；和

条件是式(I)的化合物不是3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯-7(1H)-酮，3-甲基-9-硝基-2,3,4,4a,5,6-六氢吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯-7(1H)-酮，9-氨基-3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯-7(1H)-酮，1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮杂环庚三烯，3-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮杂环庚三烯，3-(2-吡啶-4-基乙基)-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮杂环庚三烯，3-甲基-9-硝基-1,2,3,4,4a,5-六氢-7H-吡嗪并[1,2-a][4,1]苯并氧杂氮杂环庚三烯，3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢-7H-吡嗪并[1,2-a][4,1]苯并氧杂氮杂环庚三烯-9-胺，9-氯-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢-7H-吡嗪并[1,2-a][4,1]苯并氧杂氮杂环庚三烯，3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢-7H-吡嗪并[1,2-a][4,1]苯并氧杂氮杂环庚三烯，或3,7,7-三甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢-7H-吡嗪并[1,2-a][4,1]苯并氧杂氮杂环庚三烯。

在另一方面中，本发明涉及药物组合物，其包括治疗有效量的至少一种上述具有式(I)的化合物或其药用可接受的盐，以及至少一种药用可接受的载体。

本发明的另一个方面涉及药物组合物，其包括本发明化合物。这样的组合物可以根据本发明的方法给予，典型地作为用于治疗或预防与5-HT活性，和更具体地说5-HT_2C活性，5-HT₆活性，或者5-HT_2C活性和5-HT₆活性两者相关的状况和病症的治疗方案的一部分。

在又一个方面中，本发明涉及使用式(I)的化合物预防或治疗认知功能障碍，注意缺陷/活动过度综合征，人格障碍，情感障碍，运动障碍(motion or motor disorders)，偏头痛，疼痛，尿失禁，睡眠障碍，喂食障碍，胃肠机能紊乱，与神经变性有关的疾病，上瘾疾病，肥胖，糖尿病，牛皮癣，或高眼压病症的方法。这样的方法包括将治疗有效量的至少一种式(I)的化合物给予需要其治疗的受试者。认知功能障碍的实例是记忆、认识和学习能力缺失，阿尔茨海默氏病，年龄-相关的认知下降，和轻度认知缺损，或其任何组合。人格障碍的实例是精神分裂症和与精神分裂症相关的认知缺失。情感障碍的实例是抑郁，忧虑，双相型障碍和强制性障碍，或其任何组合。运动障碍(motion or motor disorders)的实例是帕金森氏病和癫痫症。喂食障碍的实例是厌食和食欲过盛。胃肠机能紊乱的实例是过敏性肠综合征。与神经变性有关的疾病的实例是中风，脊椎或头部创伤，和头损伤。

在本发明的一个实施方案中，提供了治疗患精神分裂症和/或与精神分裂症相关的认知缺失的哺乳动物的方法，其包括给予哺乳动物至少一种式(I)的化合物或其药用可接受的盐。

在又一个方面中，本发明涉及式(I)的化合物或其药用可接受的盐在制造用于单独地或者与至少一种药用可接受的载体相结合地，预防或者治疗如上所述的病症的药物中的用途。

在本文中进一步描述了式(I)的化合物，包括这些化合物的组合物，和用于通过给予这些化合物或者药物组合物预防或治疗认知功能障碍，注意缺陷/活动过度综合征，人格障碍，情感障碍，运动障碍(motion or motor disorders)，偏头痛，睡眠障碍，喂食障碍，胃肠机能紊乱，与神经变性有关的疾病，上瘾疾病，肥胖，糖尿病，牛皮癣，或者高眼压病症的方法。

在本文中进一步描述了化合物，包括化合物的组合物，使用化合物的方法，和化合物的制备方法，以及这样的方法中获得的中间体。

在以下段落中描述了本发明的这些及其他目标。这些目标不应当被认为限制了本发明的范围。

附图说明

图1显示了实施例42减弱右旋安非他命的影响的浓度依赖性效果的图示。动物用以下处理：赋形剂，右旋安非他命或一定剂量的实施例42随后右旋安非他命。X轴代表时间(分钟)，Y轴代表每5分钟时间段的活性计数。

图2a显示了实施例181减弱右旋安非他命的影响的浓度依赖性效果的图示。动物用以下处理：赋形剂，右旋安非他命或一定剂量的实施例181随后右旋安非他命。X轴代表时间(分钟)，Y轴代表每5分钟时间段的活性计数。

图2b显示实施例181对自发活性的效果缺乏的图示。动物用以下处理：赋形剂或一定剂量的实施例181。在实验期间，注意到无论剂量如何，自发活性没有变化。X轴代表实施例181的剂量，Y轴代表在实验期间每一给定剂量的总活性计数。

图3a显示了实施例169减弱右旋安非他命的影响的浓度依赖性效果的图示。动物用以下处理：赋形剂，右旋安非他命或一定剂量的实施例169随后右旋安非他命。X轴代表时间(分钟)，Y轴代表每5分钟时间段的活性计数。

图3b显示实施例169对自发活性的效果缺乏的图示。动物用以下处理：赋形剂或一定剂量的实施例169。在实验期间，注意到无论剂量如何，自发活性没有变化。X轴代表实施例169的剂量，Y轴代表在实验期间每一给定剂量的总活性计数。

图4显示了实施例2减弱苯环利定(PCP)的影响的浓度依赖性效果的图示。动物用以下处理：赋形剂，PCP或一定剂量的实施例2随后PCP。X轴代表时间(分钟)，Y轴代表每5分钟时间段的活性计数。

具体实施方式

详细说明。

在一个方面中，本发明涉及如以下所示的具有式(I)的化合物：

其中R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，X¹，X²，X³，X⁴，Y¹，Y²和Y³是如上在本发明的发明内容中所定义的。

在另一方面中，本发明涉及组合物，其包括如上所述的具有式(I)的化合物和至少一种药用可接受的载体。

在又一个方面中，本发明涉及使用具有如上所述的式(I)的化合物，预防和治疗疾病状况，如治疗认知功能障碍，注意缺陷/活动过度综合征，人格障碍，情感障碍，运动障碍(motion or motor disorders)，偏头痛，睡眠障碍，喂食障碍，胃肠机能紊乱，与神经变性有关的疾病，上瘾疾病，肥胖，糖尿病，牛皮癣，或者高眼压病症的方法。

在又一个方面中，本发明涉及具有式(I)的化合物在制造用于如上所述，单独地或者与至少一种药用可接受的载体相结合地，预防或者治疗疾病状况，如治疗认知功能障碍，注意缺陷/活动过度综合征，人格障碍，情感障碍，运动障碍(motion or motordisorders)，偏头痛，睡眠障碍，喂食障碍，胃肠机能紊乱，与神经变性有关的疾病，上瘾疾病，肥胖，糖尿病，牛皮癣，或者高眼压病症的药物中的用途。

在不同的实施方案中，本发明提供在任何取代基或在本发明化合物或本文中任何其它式中出现大于一次的至少一种变量。每次出现时变量的定义独立于其在另一次出现时的定义。另外，只有这样的组合产生稳定的化合物时，取代基的组合才可允许。稳定的化合物为可从反应混合物中分离的化合物。

a. 定义

如在说明书和所附权利要求中使用的，除非相反规定，以下术语具有所指明的含义：

如本文中使用的术语"烯基"，是指通过除去两个氢形成的含2-10个碳和含至少一个碳-碳双键的直或支链烃链。烯基的代表性实例包括但不局限于乙烯基，2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，3-丁烯基，4-戊烯基，5-己烯基，2-庚烯基，2-甲基-1-庚烯基，和3-癸烯基。

术语"亚烯基(alkenylene)"是指衍生自2-10个碳原子的直或支链烃、含至少一个双键的二价基团。亚烯基(alkenylene)的代表性实例包括但不局限于-CH=CH-，-CH=CH₂CH₂-，和-CH=C(CH₃)CH₂-。

如本文中使用的术语"烷基"是指含1-10个碳原子的直或支链的饱和烃链。术语"低级烷基"或"C_1-6烷基"是指含1-6个碳原子的直或支链烃。术语"C_1-3烷基"是指含1-3个碳原子的直或支链烃。烷基的代表性实例包括但不局限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基，3-甲基己基，2,2-二甲基戊基，2,3-二甲基戊基，正庚基，正辛基，正壬基，和正癸基。

如本文中使用的术语"烷基羰基"是指通过如本文中限定的羰基连接到母体分子部分的如本文中定义的烷基。烷基羰基的代表性实例包括但不局限于甲基羰基，乙基羰基，异丙基羰基，正丙基羰基，和类似物。

术语"亚烷基"是指衍生自1-10个碳原子的直或支链烃的二价基团。亚烷基的代表性实例包括但不局限于-CH₂-，-CH(CH₃)-，-C(CH₃)₂-，-CH₂CH₂-，-CH₂CH₂CH₂-，-CH₂CH₂CH₂CH₂-，和-CH₂CH(CH₃)CH₂-。

如本文中使用的术语"炔基"是指含2-10个碳原子和含至少一个碳-碳三键的直或支链烃基团。炔基的代表性实例包括但不局限于乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，3-丁炔基，2-戊炔基，和1-丁炔基。

如本文中使用的术语"芳基"是指苯基或双环芳基。双环芳基是萘基，或稠合至单环环烷基的苯基，或稠合至单环环烯基的苯基。芳基的代表性实例包括但不局限于二氢茚基，茚满基，1-茚满酮基(indanoneyl)，2-茚满酮基(indanoneyl)，茚基，萘基，二氢萘基，和四氢萘基。双环芳基通过双环环系中所含的任何碳原子连接到母体分子部分。本发明的芳基可以是未被取代的或被取代的。

如本文中使用的术语"羰基"是指-C(=O)-基团。

如本文中使用的术语"氰基"是指-CN基团。

如本文中使用的术语"氰基烷基"是指通过如本文中定义的亚烷基连接到母体分子部分的如本文中定义的氰基。氰基烷基的代表性实例包括但不局限于氰基甲基，2-氰基乙基，和3-氰基丙基。

如本文中使用的术语"环烯基"是指含3-10个碳的、含1或2个碳-碳双键的环烃基。环烯基的实例包括环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基，和环辛烯基。

如本文中使用的术语"环烷基"或"环烷烃"是指单环，双环，或三环环烷基。单环环烷基是含三至八个碳原子，零个杂原子和零个双链的碳环环系。单环环系的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，和环辛基。双环环烷基是稠合至单环环烷基环的单环环烷基，或桥接的单环环系，其中单环环的两个非相邻的碳原子通过含1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接。双环环系的代表性实例包括但不局限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷。三环环烷基的例子为稠合至单环环烷基的双环环烷基，或双环环烷基，其中所述环系的两个非相邻的碳原子通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接。三环-环系的代表性实例包括但不局限于三环[3.3.1.0^3,7]壬烷(八氢-2,5-桥亚甲基并环戊二烯(methanopentalene)或降金刚烷(noradamantane))，和三环[3.3.1.1^3,7]癸烷(金刚烷(adamantane))。单环、双环和三环环烷基可以是未被取代的或被取代的，并且通过所述环系中所含的任何可取代的原子连接到母体分子部分。

如本文中使用的术语"卤代"或"卤素"是指Cl，Br，I，或F。

如本文中使用的术语"卤代烷基"是指其中1、2、3、4、5或6个氢原子被卤素替代的如本文中定义的烷基。卤代烷基的代表性实例包括但不局限于氟甲基，2-氟乙基，2,2,2-三氟乙基，三氟甲基，二氟甲基，五氟乙基，2-氯-3-氟戊基，和三氟丙基如3,3,3-三氟丙基。

如本文中使用的术语"杂芳基"是指单环杂芳基或双环杂芳基。单环杂芳基是五或六元环。五元环包含两个双链。五元环可以包含一个选自O或S的杂原子；或1、2、3或4个氮原子和任选地一个氧或硫原子。六元环包含3个双键和1、2、3或4个氮原子。单环杂芳基的代表性实例包括但不局限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、1,3-噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1,3-噻唑基、噻吩基、三唑基、和三嗪基。双环杂芳基由以下组成：稠合至苯基的单环杂芳基，或稠合至单环环烷基的单环杂芳基，或稠合至单环环烯基的单环杂芳基，或稠合至单环杂芳基的单环杂芳基，或稠合至单环杂环的单环杂芳基。双环杂芳基的代表性实例包括但不局限于苯并呋喃基，苯并噻嗯基，苯并噁唑基，苯并咪唑基，苯并噁二唑基，6,7-二氢-1,3-苯并噻唑基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，吲唑基，吲哚基，异吲哚基，异喹啉基，萘啶基，吡啶并咪唑基(pyridoimidazolyl)，喹啉基，噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基，噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基，和5,6,7,8-四氢喹啉-5-基。本发明的单环和双环杂芳基可以是被取代或未被取代的并且通过所述环系中所含的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子部分。

如本文中使用的术语"杂原子"是指氮、氧或硫原子。

如本文中使用的术语"杂环"或"杂环的"是指单环杂环、双环杂环或三环杂环。单环杂环是含至少一个独立地选自O、N和S的杂原子的三-、四-、五-、六-、七-或八元环。三或四元环包含零或一个双键，和一个选自O、N和S的杂原子。五元环包含零或一个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。六元环包含零、一或两个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。七-和八元环包含零、1、2或3个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。单环杂环的代表性实例包括但不局限于氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氮杂环庚烷基(azepanyl)、氮杂环丙烷基(aziridinyl)、二氮杂环庚烷基(diazepanyl)、1,3-二氧杂环己烷基(dioxanyl)、1,3-二氧杂环戊烷基(dioxolanyl)、1,3-二硫杂环戊烷基(dithiolanyl)、1,3-二硫杂环己烷基(dithianyl)、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基，吡喃基，吡唑啉基，吡唑烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1,1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)，噻喃基(thiopyranyl)，和三硫杂环己烷基(trithianyl)。双环杂环是稠合至苯基的单环杂环，或稠合至单环环烷基的单环杂环，或稠合至单环的环烯基的单环杂环，或稠合至单环杂环的单环杂环，或桥接的单环杂环环系，其中所述环的两个非邻近的原子通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥，或2、3或4个碳原子的亚烯基(alkenylene)桥连接。双环杂环的代表性实例包括但不局限于苯并吡喃基，苯并噻喃基，苯并二氢吡喃基(chromanyl)，2,3-二氢苯并呋喃基，2,3-二氢苯并噻吩基，氮杂双环[2.2.1]庚基(包括2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)，2,3-二氢-1H-吲哚基，异二氢氮茚基(isoindolinyl)，八氢环戊二烯并[c]吡咯基，八氢吡咯并吡啶基，和四氢异喹啉基。三环杂环例证为稠合至苯基的双环杂环，或稠合至单环环烷基的双环杂环，或稠合至单环环烯基的双环杂环，或稠合至单环杂环的双环杂环，或双环杂环，其中双环环的两个非邻近的原子通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥，或2、3或4个碳原子的亚烯基(alkenylene)桥连接。三环杂环的实例包括但不限于，八氢-2,5-环氧并环戊二烯(epoxypentalene)、六氢-2H-2,5-桥亚甲基环戊二烯并(methanocyclopenta)[b]呋喃、六氢-1H-1,4-桥亚甲基环戊二烯并(methanocyclopenta)[c]呋喃、氮杂-金刚烷(admantane)(1-氮杂三环[3.3.1.1^3,7]癸烷)、和氧杂-金刚烷(2-氧杂三环[3.3.1.1^3,7]癸烷)。单环、双环、和三环杂环通过所述环中所含的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子部分，并且可以是未被取代的或被取代的。

如本文中使用的术语“氧(代)”表示=O部分。

b. 化合物

如上所述，本发明化合物具有式(I)。

式(I)的化合物中的可变基团的特定值如下。在适当的情况下，这样的值可以与任何上下文中限定的其他值、定义、权利要求或实施方案一起使用。

在一种实施方案中，Y¹是CH。

在另一实施方案中，Y¹是N。

在一种实施方案中，Y²和Y³合起来是-C(O)NR¹⁴-，其中R¹⁴是氢，烷基，烷基羰基，卤代烷基，-C(O)-G¹，或-(CR^4aR^5a)_m-G¹。在另一实施方案中，R¹⁴是氢。

在一种实施方案中，Y²和Y³合起来是-R¹⁴NC(O)-，其中R¹⁴是氢，烷基，烷基羰基，卤代烷基，-C(O)-G¹，或-(CR^4aR^5a)_m-G¹。在另一实施方案中，R¹⁴是氢或烷基。

在一种实施方案中，Y²和Y³合起来是-(CR¹⁵R¹⁶)(CR¹⁵R¹⁶)-，其中R¹⁵和R¹⁶独立地是氢，烷基，或卤代烷基。在另一实施方案中，R¹⁵和R¹⁶各自是氢。

在一种实施方案中，Y²和Y³合起来是-N(R¹⁴)CR¹⁵R¹⁶-，其中R¹⁴是氢，烷基，烷基羰基，卤代烷基，-C(O)-G¹，或-(CR^4aR^5a)_m-G¹，和R¹⁵和R¹⁶独立地是氢，烷基，或卤代烷基。在另一实施方案中，R¹⁴是氢，烷基或-(CR^4aR^5a)_m-G¹，和R¹⁵和R¹⁶独立地是氢。

在一种实施方案中，Y²和Y³合起来是-(CR¹⁵R¹⁶)N(R¹⁴)-，其中R¹⁴是氢，烷基，烷基羰基，卤代烷基，-C(O)-G¹，或-(CR^4aR^5a)_m-G¹，和R¹⁵和R¹⁶独立地是氢或烷基。在另一实施方案中，R¹⁴是氢，烷基或-(CR^4aR^5a)_m-G¹，和R¹⁵和R¹⁶独立地是氢。

在一种实施方案中，Y²和Y³合起来是-OCR¹⁵R¹⁶-，其中R¹⁵和R¹⁶独立地是氢，烷基，或卤代烷基。在另一实施方案中，R¹⁵和R¹⁶独立地是氢。

在一种实施方案中，Y²和Y³合起来是-(CR¹⁵R¹⁶)O-，其中R¹⁵和R¹⁶独立地是氢，烷基，或卤代烷基。在另一实施方案中，R¹⁵和R¹⁶独立地是氢。

在一种实施方案中，R¹，R²，R⁴，R⁵和R⁶独立地是氢，烯基，烷基，卤代烷基，G¹，或-(CR^4aR^5a)_m-G¹。在另一实施方案中，R¹，R²，R⁴，R⁵和R⁶各自是氢。

在一种实施方案中，R³是氢，烷基，烷基羰基，卤代烷基，-(CR^4aR^5a)_m-G¹，-C(O)-G¹，-S(O)₂R⁷，或-C(O)NR⁸R⁹。在另一实施方案中，R³是氢，烷基，或-(CR^4aR^5a)_m-G¹，其中R^4a和R^5a各自是氢，m是1，和G¹是任选被取代的芳基。

在一种实施方案中，X¹，X²，X³和X⁴分别地，是N或CR¹⁰，CR¹¹，CR¹²，或CR¹³，前提是X¹，X²，X³或X⁴中的仅仅一或两个是N。在另一实施方案中，X¹，X²，X³和X⁴，分别地是CR¹⁰，CR¹¹，CR¹²，或CR¹³。在另一实施方案中，X¹是N，和X²，X³和X⁴，分别地是CR¹¹，CR¹²，或CR¹³。

在一种实施方案中，R¹⁰，R¹¹，R¹²，和R¹³各自独立地是氢，烷基，烯基，炔基，卤素，氰基，-G¹，-G²，-NO₂，-OR^1a，-O-(CR^4aR^5a)_m-G¹，-O-(CR^4aR^5a)_m-G²，-OC(O)R^1a,-OC(O)N(R^b)(R^3a)，-SR^1a，-S(O)R^2a，-S(O)₂R^2a，-S(O)₂N(R^b)(R^3a)，-C(O)R^1a，-C(O)OR^1a，-C(O)N(R^b)(R^3a)，-N(R^b)(R^3a)，-N(R^a)C(O)R^1a，-N(R^a)C(O)O(R^1a)，-N(R^a)C(O)N(R^b)(R^3a)，-N(R^a)S(O)₂(R^2a)，-(CR^4aR^5a)_m-NO₂，-(CR^4aR^5a)_m-OR^1a，-(CR^4aR^5a)_m-OC(O)R^1a，-(CR^4aR^5a)_m-OC(O)N(R^b)(R^3a)，-(CR^4aR^5a)_m-SR^1a，-(CR^4aR^5a)_m-S(O)R^2a，-(CR^4aR^5a)_m-S(O)₂R^2a，-(CR^4aR^5a)_m-S(O)₂N(R^b)(R^3a)，-(CR^4aR^5a)_m-C(O)R^1a，-(CR^4aR^5a)_m-C(O)OR^1a，-(CR^4aR^5a)_m-C(O)N(R^b)(R^3a)，-(CR^4aR^5a)_m-N(R^b)(R^3a)，-(CR^4aR^5a)_m-N(R^a)C(O)R^1a，-(CR^4aR^5a)_m-N(R^a)C(O)O(R^1a)，-(CR^4aR^5a)_m-N(R^a)C(O)N(R^b)(R^3a)，-(CR^4aR^5a)_m-G¹，-CR^4a=CR^5a-G¹，氰基烷基，或卤代烷基；其中R^a和R^b，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，或卤代烷基；R^1a和R^3a，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，卤代烷基，G¹，或-(CR^4aR^5a)_m-G¹；R^2a，在每一次出现时，独立地是烷基，卤代烷基，G¹，或-(CR^4aR^5a)_m-G¹；和R^4a和R^5a，在每一次出现时，各自独立地是氢，卤素，烷基，或卤代烷基。在另一实施方案中，R¹⁰，R¹¹，R¹²，和R¹³各自独立地是氢，烷基，卤素，氰基，-G¹，-G²-O-(CR^4aR^5a)_m-G¹，-O-(CR^4aR^5a)_m-G²，-OR^1a，-N(R^b)(R^3a)，-N(R^a)S(O)₂(R^2a)，-(CR^4aR^5a)_m-G¹，-(CR^4aR^5a)_m-OR^1a，-CR^4a=CR^5a-G¹，-C(O)OR^1a，-S(O)₂R^2a，或卤代烷基，其中R^a，R^4a和R^5a是氢；R^2a是G¹；m是1或2；和G¹是任选被取代的芳基或杂芳基。

在一种实施方案中，R¹⁰和R¹¹，或R¹¹和R¹²，或R¹²和R¹³与它们所连接的碳原子一起形成被取代或未被取代的苯基环。在另一实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自是氢，和R¹²和R¹³与它们所连接的碳原子一起形成被取代或未被取代的苯基环。

在另一实施方案中，R¹⁰和R¹¹，或R¹¹和R¹²，或R¹²和R¹³与它们所连接的碳原子一起形成被取代或未被取代的环烷基环。在另一实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自是氢，和R¹²和R¹³与它们所连接的碳原子一起形成被取代或未被取代的环烷基环。

在另一实施方案中，R¹⁰和R¹¹，或R¹¹和R¹²，或R¹²和R¹³与它们所连接的碳原子一起形成被取代或未被取代的杂环环。在另一实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自是氢，和R¹²和R¹³与它们所连接的碳原子一起形成被取代或未被取代的杂环环。

在另一实施方案中，R¹⁰和R¹¹，或R¹¹和R¹²，或R¹²和R¹³与它们所连接的碳原子一起形成被取代或未被取代的杂芳基环。在另一实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自是氢，和R¹²和R¹³与它们所连接的碳原子一起形成被取代或未被取代的杂芳基环。

在进一步的实施方案中，R¹⁰和R¹¹，或R¹¹和R¹²，或R¹²和R¹³与它们所连接的碳原子一起形成被取代的苯基环，被取代的环烷基环，被取代的杂环环，或被取代的杂芳基环，其中苯基环，环烷基环，杂环环或杂芳基环被1，2，3，4，或5个选自以下的取代基取代：烷基，烯基，炔基，卤素，氰基，-G¹，-G²，-NO₂，-OR^1a，-O-(CR^4aR^5a)_m-G¹，-O-(CR^4aR^5a)_m-G²，-OC(O)R^1a,-OC(O)N(R^b)(R^3a)，-SR^1a，-S(O)R^2a，-S(O)₂R^2a，-S(O)₂N(R^b)(R^3a)，-C(O)R^1a，-C(O)OR^1a，-C(O)N(R^b)(R^3a)，-N(R^b)(R^3a)，-N(R^a)C(O)R^1a，-N(R^a)C(O)O(R^1a)，-N(R^a)C(O)N(R^b)(R^3a)，-N(R^a)S(O)₂(R^2a)，-(CR^4aR^5a)_m-NO₂，-(CR^4aR^5a)_m-OR^1a，-(CR^4aR^5a)_m-OC(O)R^1a，-(CR^4aR^5a)_m-OC(O)N(R^b)(R^3a)，-(CR^4aR^5a)_m-SR^1a，-(CR^4aR^5a)_m-S(O)R^2a，-(CR^4aR^5a)_m-S(O)₂R^2a，-(CR^4aR^5a)_m-S(O)₂N(R^b)(R^3a)，-(CR^4aR^5a)_m-C(O)R^1a，-(CR^4aR^5a)_m-C(O)OR^1a，-(CR^4aR^5a)_m-C(O)N(R^b)(R^3a)，-(CR^4aR^5a)_m-N(R^b)(R^3a)，-(CR^4aR^5a)_m-N(R^a)C(O)R^1a，-(CR^4aR^5a)_m-N(R^a)C(O)O(R^1a)，-(CR^4aR^5a)_m-N(R^a)C(O)N(R^b)(R^3a)，-(CR^4aR^5a)_m-G¹，-CR^4a=CR^5a-G¹，氰基烷基，或卤代烷基；其中R^a和R^b，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，或卤代烷基；R^1a和R^3a，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，卤代烷基，G¹，或-(CR^4aR^5a)_m-G¹；R^2a，在每一次出现时，独立地是烷基，卤代烷基，G¹，或-(CR^4aR^5a)_m-G¹；和R^4a和R^5a，在每一次出现时，各自独立地是氢，卤素，烷基，或卤代烷基。

在一种实施方案中，式(I)的化合物可以包括式(Ia)的化合物：

其中R³，R¹⁰，R¹¹，R¹²，R¹³，和R¹⁴是如上所述的。

在本发明的另一实施方案中，公开了式(Ia)的化合物，其中R³是氢或烷基和R¹⁴是氢或烷基。

式(Ia)的代表性实例包括但不局限于：

1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

(4aS)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-溴-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-苯基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-[(E)-2-苯基乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-(3-氯苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-(2-氯苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-[(E)-2-(3-氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-10-腈；

10-甲氧基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

9-溴-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

9-(4-氯苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

9,10-二氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

7-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

3-乙基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

3-苄基-10-氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-[(E)-2-(3-氯苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-[(E)-2-(2,4-二氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-(2-苯乙基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

11-溴-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

8-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

11-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

9-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

(4aS)-10-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

(4aS)-9,10-二氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

3,3a,4,5,6,7-六氢萘并[1,2-b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-2(1H)-酮；

8-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

(4aS)-10-氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

(4aS)-10-(2-苯乙基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

(4aS)-10-甲氧基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-乙氧基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

9-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-10-甲酸乙酯；

9-氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-环丙基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

11-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

(4aS)-9-氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-(2-萘基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-(4-甲氧苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-(联苯-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-(3-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-(喹啉-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-(2-甲氧苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-(联苯-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-(3-甲氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-(1-苯并噻吩-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-(1-萘基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-(1H-吲哚-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-(3-呋喃基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-(2-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-(吡啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-(3-噻吩基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-[3-(1H-吡唑-1-基)苯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-(4-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-(1-苯并噻吩-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

9-氯-7-乙基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

9-氯-7-乙基-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

8-氟-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

9-氯-7-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

(4aR)-8-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

(4aS)-10-氯-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

(4aS)-8-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

(4aS)-11-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

(4aR)-11-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

(4aS)-8-氟-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-(3-甲基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-(3-乙基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-(3-异丙基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-(3-异丙氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-[3-(苄氧基)苯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-(3-异丁氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)联苯-2-磺酰胺；

2-甲基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

4-甲基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

3-甲基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

3-氯-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

4-氯-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

2-氟-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

3-氟-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

4-氟-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

2-甲氧基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

3-甲氧基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

4-甲氧基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)噻吩-2-磺酰胺；

8-氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-(苯氧基甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

9-(苯磺酰)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-[(2-氟苯氧基)甲基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-[(3-氟苯氧基)甲基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-[(4-氟苯氧基)甲基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

(4aS)-10-(2-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

(4aS)-10-(3-异丙氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

(4aS)-10-[2-(2-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

2,6-二氯-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)-3-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；

4-氰基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

3-氰基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

2,6-二氟-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)萘-1-磺酰胺；

2,5-二甲基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺；

5-氯-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)噻吩-2-磺酰胺；

N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)萘-2-磺酰胺；

3,5-二甲基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；

(4aS)-10-(二氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-[(E)-2-(2-氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-{(E)-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-[(E)-2-(3,5-二氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-[2-(2-氟苯基)乙基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-[2-(3-氟苯基)乙基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-[2-(3,5-二氟苯基)乙基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

(4aS)-8-氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-(苄氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

7-甲基-10-(2-苯乙基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-[2-(3-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-[(1R)-1-苯基乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-[(1S)-1-苯基乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-[(2-氟苄基)氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-[(3-氟苄基)氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-(2-苯基乙氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-{[(2R)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-{[(2S)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-[(1R)-1-(2-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-[(1S)-1-(2-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

(4aS)-10-{[(2S)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

(4aS)-10-[2-(3-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

(4aS)-10-{[(2R)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

(4aR)-10-{[(2R)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

(4aR)-10-{[(2S)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

(4aS)-10-(环丙基甲氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

(4aS)-10-[2-(吡啶-2-基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

(4aS)-10-[2-(2-氯苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

(4aS)-10-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

(4aS)-10-仲-丁氧基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

(4aS)-10-[2-(3-氯苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

(4aS)-10-[2-(3-甲基苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

(4aS)-10-(1-苯基丙氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

(4aS)-10-[(1R)-1-(2,5-二氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

(4aS)-10-乙氧基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

N-(7-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；或

10-苄基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮。

在一种实施方案中，式(I)的化合物可以包括式(Ib)的化合物：

其中R³选自氢，烷基羰基，卤代烷基，-(CR^4aR^5a)_m-G¹，-C(O)-G¹，-S(O)₂R⁷，和-C(O)NR⁸R⁹，并且其中R¹⁰，R¹¹，R¹²，R¹³，和R¹⁴是如上所述的。

在本发明的另一实施方案中，公开了式(Ib)的化合物，其中R³是氢或-(CR^4aR^5a)_m-G¹和R¹⁴是氢。

式(Ib)的代表性实例包括但不局限于：

3-苄基-2,3,4,4a,5,6-六氢吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯-7(1H)-酮；

2,3,4,4a,5,6-六氢吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯-7(1H)-酮；

N-(3-苄基-7-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；或

N-(7-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺。

在一种实施方案中，式(I)的化合物可以包括式(Ic)的化合物：

其中R³，R¹⁰，R¹¹，R¹²，R¹³，和R¹⁴是如上所述的。

在另一实施方案中，公开了式(Ic)的化合物，其中R³选自氢，烷基，烷基羰基，卤代烷基，-S(O)₂R⁷，和-C(O)NR⁸R⁹和R¹⁴优选地是氢。

在一种实施方案中，式(I)的化合物可以包括式(Id)的化合物：

其中R³，R¹⁰，R¹¹，R¹²，R¹³，和R¹⁴是如上所述的。

在另一实施方案中，公开式(Id)的化合物，其中R³选自氢或烷基，和R¹⁴优选地是氢。

式(Id)的代表性实例包括但不局限于：

9,10-二氯-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯；

1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯；

10-氯-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯；

9-溴-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯；

7-(2-氯苄基)-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯；

7-(3-氯苄基)-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯；

(4aS)-9-溴-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯；

9-氯-7-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯；或

9-氯-7-乙基-3-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯。

在一种实施方案中，式(I)的化合物可以包括式(Ie)的化合物：

其中R³，R¹⁰，R¹¹，R¹²，和R¹³是如上所述的。

在另一实施方案中，公开了式(Ie)的化合物，其中R³选自氢，烷基，烷基羰基，卤代烷基，-(CR^4aR^5a)_m-G¹，-C(O)-G¹，-S(O)₂R⁷，或-C(O)NR⁸R⁹。

在本发明的另一实施方案中，公开了式(Ie)的化合物，其中R³是氢或烷基。

式(Ie)的代表性实例包括但不局限于：

(4aS)-3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

(4aS)-10-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

(4aS)-10-甲氧基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-10-胺；

(4aS)-10-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

(4aS)-9-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

(4aS)-11-氯-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

(4aS)-11-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

(4aS)-9-氯-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

(4aS)-3-苄基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

(4aS)-10-氯-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

(4aS)-3-苄基-9-氯-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

(4aS)-9-苯基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

(4aS)-9-氯-3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

(4aS)-9-(2-甲基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

(4aS)-9-(3-甲基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

(4aS)-9-(4-甲基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

(4aS)-9-(2-甲氧苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

(4aS)-9-(3-甲氧基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

(4aS)-9-(4-甲氧苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

(4aS)-9-[2-(甲磺酰)苯基]-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

(4aS)-9-[3-(甲磺酰)苯基]-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

1-{2-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-9-基]苯基}乙酮；

1-{3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-9-基]苯基}乙酮；

1-{4-[(4as)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-9-基]苯基}乙酮；

2-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-9-基]苯酚；

3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-9-基]苯酚；

4-[(4as)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-9-基]苯酚；

(4aS)-9-(2-氟苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

(4aS)-9-(3-氟苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

(4aS)-9-(4-氟苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

(4aS)-9-(吡啶-3-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；或

(4aS)-9-(吡啶-4-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯。

在一种实施方案中，式(I)的化合物可以包括式(If)的化合物：

其中R¹⁰，R¹¹，R¹²，R¹³，和R¹⁴是如上所述的；和R³是氢。

在另一实施方案中，公开式(If)的化合物，其中R³和R¹⁴独立地是氢或烷基。

式(If)的代表性实例包括但不局限于：

顺-1,2,3,4,4a,5,6,11b-八氢-7H-吡啶并[3,4-d][2]苯并氮杂环庚三烯-7-酮。

在一种实施方案中，式(I)的化合物可以包括式(Ig)的化合物：

其中R¹¹，R¹²，R¹³，和R¹⁴是如上所述的；和R³是氢。

在另一实施方案中，公开式(Ig)的化合物，其中R³和R¹⁴独立地是氢或烷基。

式(Ig)的代表性实例包括但不局限于：

7,7a,8,9,10,11-六氢吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]二氮杂环庚三烯-6(5H)-酮。

作为本发明一部分预期的化合物的特别的实施方案包括但不局限于：

1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯；

N-(3-苄基-7-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

N-(7-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；

9-氯-7-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯；

9-氯-7-乙基-3-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯；

7,7a,8,9,10,11-六氢吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]二氮杂环庚三烯-6(5H)-酮；

顺-1,2,3,4,4a,5,6,11b-八氢-7H-吡啶并[3,4-d][2]苯并氮杂环庚三烯-7-酮；

1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮杂环庚三烯；

3-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮杂环庚三烯；

N-(7-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；

10-苄基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

本发明化合物可以以立体异构体的形式存在，其中存在不对称或手性中心。这些立体异构体是“R”或“S”，取决于围绕手性碳原子的取代基的构型。本文中使用的术语"R"和"S"是如以下文献中定义的构型：IUPAC 1974 Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30。

本申请预期了各种立体异构体和其混合物并且这些特别地包括在本申请的范围内。立体异构体包括对映体和非对映体，对映体或非对映体的混合物和对映体和非对映体的混合物。本申请的化合物的单独的立体异构体可以由含非对称或手性中心的市售可得的原材料合成制备，或者通过制备外消旋混合物、随后本领域技术人员众所周知的拆分来制备。这些拆分方法的实例为：(1)使对映体混合物与手性助剂连接，通过重结晶或色谱法将得到的非对映体混合物分离，从助剂中释放光学纯产物；或(2)在手性色谱柱上使光学对映体混合物直接分离。

几何异构体可以存在于本发明化合物中。本发明预期了由碳-碳双键、碳-氮双键、环烷基或杂环基团周围的取代基的排列得到的各种几何异构体及其混合物。将碳-碳双键或碳-氮键周围的取代基称为Z或E构型，而将环烷基或杂环周围的取代基称为顺式或反式构型。

在本发明中，应将理解的是，本文中公开的化合物可显示互变异构现象。

因此，本说明书中的所画结构式可能代表可能的互变异构或立体异构形式中的仅仅一种。应将理解的是本发明包括任何互变异构或立体异构形式及其混合物，并不仅限于在化合物命名或所画结构式中所采用的任何一种互变异构或立体异构形式。

本发明还包括同位素标记化合物，其相同于式I中所述的那些，但是一个或多个原子被具有不同于在自然界中通常存在的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子代替。适用于包含在本发明化合物中的同位素的实例是氢，碳，氮，氧，磷，氟，和氯，分别地如但不限于²H，³H，¹³C，¹⁴C，¹⁵N，¹⁸O，¹⁷O，³¹P，³²P，³⁵S，¹⁸F，和³⁶Cl。用重同位素如氘即2H的置换可以得到源于更大的代谢稳定性的某些治疗优点，例如增加的体内半衰期或降低的剂量要求并且，因此，在一些情况下可能是优选的。结合正电子发射同位素的化合物在用于确定受体的分布的医学成像和正电子发射断层摄影术(PET)研究中是有用的。可以并入式(I)的化合物的合适的正电子发射同位素是¹¹C，¹³N，¹⁵O和¹⁸F。式(I)的同位素标记化合物可以通常通过本领域技术人员已知的常规方法或者通过类似于随后的实施例中所述的那些的方法(使用合适的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂)制备。

c. 生物学数据

为确定具有式(I)的化合物的有效性，这些化合物可以在人血清素5-HT_2C受体的激动剂位置的放射性配体结合分析或细胞功能的体外模型中进行评价。

以下生物学数据的描述中已经使用的缩写是：BSA表示牛血清清蛋白；CHO表示中国仓鼠卵巢；DMEM表示Dulbecco改进的Eagle培养基；dFBS表示经透析的胎牛血清(dialyzed fetal bovine serum)；dFCS表示经透析的胎牛血清(dialyzed fetal calfserum)；DMSO表示二甲亚砜；EDTA表示乙二胺四乙酸；FLIPR表示荧光成像板读取器；HEPES表示4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸；ip表示腹膜内；PBS表示磷酸盐缓冲盐水；PEI表示聚乙烯亚胺；rpm表示每分钟转数；RPMI表示Roswell Park Memorial Institute；Tris表示三(羟甲基)氨基甲烷；和Tris-Cl表示三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐。

(i)人5-HT_2C受体放射性配体结合分析

在基本上由以下文献所述的放射性配体结合分析中确定化合物对在转染CHO细胞中的5-HT_2C受体的激动剂位置的亲合性：Bryant, H. U., et al., Life Sciences (1996)59(15), 1259-1268。简言之，在含50 mM Tris-HCl，5mM MgCl₂和0.3% BSA的缓冲液中，在有或者没有测试化合物的情况下，用0.2nM[¹²⁵I](±)(1-(4-碘-2,5-二甲氧基苯基)异丙胺(DOI)在37℃培养具有40μg的蛋白的细胞膜匀浆液15分钟。在10 μM(±)DOI的存在下确定非特异性结合。用闪烁计数器通过放射性定量化确定结合量。由参考化合物(±)DOI的标准曲线确定IC₅₀。表1中所示的K_i源自于标准方法中的IC₅₀。

(ii)在1321N1细胞中的人5-HT_2C功能分析

在用人5-HT_2C受体稳定转染的1321N1细胞中通过测试化合物对胞内钙水平的影响确定功能活性。以50,000细胞/孔将细胞接种到96-孔板中并且在37℃和7%CO₂下在组织培养基(具有Glutamax I(Invitrogen)的DMEM，含10%dFCS，50μg/mL庆大霉素(Gentamicin)，400μg/mL遗传霉素(Geneticin))中生长过夜。生长培养基被没有dFCS的培养基替代来过夜培养。根据制造商规程(Fluo4 AM, Molecular Devices)，在1% probenicid的存在下，使细胞负载有荧光钙-感光染料。或者单独地或者在血清素(10^-9M)的存在下将系列化合物稀释物(最后浓度10^-10至10^-5M)添加到细胞并且使用FLIPR仪器(Molecular Devices)确定最大钙响应。使用四参数logistic方程(GraphPad Prism)拟合浓度-响应曲线。化合物施加其最大效果一半时的浓度被称为"有效浓度50"或"EC₅₀"并且列在表2中。

Emax是最大功能响应或效力，表示为相对于血清素效果的百分比。

(iii)在CHO-K1细胞中的人5-HT_2C和5-HT_2B功能分析

在补充有1%经透析的胎牛血清(dialyzed fetal bovine serum)(FBS)，250μg/mLzeocin，100U/mL青霉素/链霉素，和400μg/mL遗传霉素(geneticin)的UltraCHO培养基中在1272cm²烧瓶中使过表达5HT_2C或5HT_2B受体的CHO-K1细胞生长至70-80%覆盖率(confluency)。使用0.05%胰蛋白酶使细胞从烧瓶中分离，再悬浮于冷冻培养基中并且在液氮中储存直到使用。使用冷冻细胞进行钙通量实验。在含1%经透析的FBS和100U/mLpencillin/链霉素的培养基中将细胞稀释并且置于384-孔多聚赖氨酸(D型)涂布的板(15,000细胞/孔)中。然后，在37℃，5% CO₂在细胞培养箱中将板培养过夜。在第二天，将生长培养基替换为没有FBS的培养基并且进一步培养过夜。在第三天，使用钙感光荧光染料，Ca4(MDS Analytical Technologies, Sunnyvale, CA)，确定胞内Ca²⁺的变化，这包括将15μL的具有2.5mM丙磺舒的稀释染料负荷到含培养基的细胞中并且在黑暗中在室温下培养60分钟。

在FLIPR(MDS)中在25℃以480nm的激发波长和530nm的发射波长读取荧光测量结果。测量基线荧光头10秒并然后将15μL的4×浓度的血清素/测试化合物添加到细胞板。荧光强度是这样获得的，前1分钟每1秒取值，随后另外的2分钟每5秒取值。确定荧光响应的增加并且归一化为血清素的响应。从10 μM的起始浓度，跨6个孔1:10稀释，以及0.2%的最终二甲亚砜浓度，进行化合物的浓度响应，并且使用4-参数logistic方程拟合。化合物施加其最大效果一半时的浓度被称为"有效浓度"或"EC₅₀"。

Emax是最大功能响应或效力，其表示为相对于血清素的效果的百分比。

(iv)人5-HT₆受体放射性配体结合分析

通过超声波处理和差速离心分离制备膜

将来自表达相应受体(5-HT₆)的稳定的克隆细胞系的细胞用PBS(没有Ca⁺⁺，Mg⁺⁺)洗涤并且在具有0.02% EDTA的PBS中收集。在4℃以500g通过离心分离10分钟收集细胞，用PBS洗涤并且离心分离(500g，10分钟，在4℃)。在-80℃储存粒料直到使用。对于膜制备来说，将融化的细胞粒料再悬浮在冰冷的蔗糖缓冲液(0.25M蔗糖，10mM HEPES(pH 7.4)，1mM苯甲基磺酰氟(PMSF)/DMSO，5μg/mL胃酶抑素-A，3mM EDTA，0.025%杆菌肽)中并且用BransonSonifier W-250均化(设置：计时器4；输出控制3；负荷循环恒定；2至3循环)。借助于显微镜检查细胞破碎。在4℃以1,000g将剩余的未破损的细胞粒化10分钟。然后，在4℃以60,000g将蔗糖缓冲液上清液离心分离1小时(Beckman Ultrazentrifuge XL 80)。通过移液通过10mL血清学移液管，将粒料再悬浮在30ml的冰冷的Tris缓冲液(20mM TRIS(pH 7.4)，5μg/mL胃酶抑素A，0.1mM PMSF，3mM EDTA)中并且在4℃以60,000g离心分离1小时。在少量的冰冷的Tris缓冲液(参见上面)中通过压过血清学移液管随后用Branson Sonifier W-250(设置：计时器1；输出控制3；负荷循环恒定；1循环)超声处理，进行最终的重悬浮。确定蛋白质浓度(BCA-Kit；Pierce)并且在-80℃或在液氮中储存等分试样以便长期储存。

受体结合实验

在不同浓度的测试化合物的存在下在200μL的总体积的相应分析缓冲液中进行全部受体结合实验(10^-5M至10^-9M，十倍连续稀释，一式两份确定)。在具有Tomtec MachIIIU96孔-板收获机的聚乙烯亚胺(PEI 0.1%或0.3%)预浸的Packard Unifilter Plates(GF/C或GF/B)上，通过过滤终止分析。在板在干燥室中在55℃已经干燥2小时后，添加闪烁混合物(scintillation cocktail)(BetaPlate Scint；PerkinElmer)。在添加闪烁混合物后两小时，在Microbeta Trilux中测量放射性。

5-HT₆受体结合分析

在补充有25 mM HEPES，10%胎牛血清和1-2mM谷氨酰胺的RPMI1640培养基中培养稳定地表达h-5-HT₆受体(NCBI Reference Sequence XM 001435)的HEK293细胞。如上所述进行膜制备。对于这些膜来说，通过饱和结合实验确定[³H]-LSD(麦角酸二乙酰胺；Amersham，TRK1038)的1.95nM的K_D。在分析日，融化膜，在分析缓冲液(50 mM Tris-HCl，5mMCaCl₂，0.1%抗坏血酸，10 μM帕吉林，pH 7.4)中稀释并且通过平缓旋涡来均化。对于抑制研究来说，在分析缓冲液中在不同浓度的测试化合物的存在下培养1 nM[³H]-麦角酸二乙酰胺。用1μM美赛西平(methiothepin)定义非特异性的结合。在室温下进行结合反应3.5小时。在培养期间，在板式摇动器上以100rpm摇动板并且在Packard Unifilter GF/C(0.1%PEI)板上通过过滤，随后用冰冷的50 mM Tris-HCl，5mM CaCl₂的2洗涤循环来终止。

数据分析

借助于Statistical Analysis System(SAS, 统计分析系统)，一种类似于如由Munson和Rodbard(Anal. Biochem. 1980, 107, 220-239)描述的"LIGAND"的程序，通过迭代非线性回归分析来分析源自液体闪烁计数的数据。根据由Feldman(Anal. Biochem.1972, 48, 317-338)描述的公式，进行拟合。以几何平均数表示IC₅₀、nH和K_i值。对于测试化合物的具有低亲合性的受体，其中最高测试化合物浓度抑制小于30%的特异性放射性配体结合，根据Cheng和Prusoff的方程(Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 2099-2108)确定K_i-值并且表示为大于(>)。

受体结合研究的结果以如前文中所述的受体结合常量K_i(5-HT₆)来表示，并且在表5中给出。

在这些测试中，根据本发明的化合物显示出良好的对5-HT₆受体的亲合性(K_i<1000nM或>5nM)。

(v)对小鼠中的精神兴奋剂-诱发的超运动的效果的评价

在人和实验动物中，安非他命深深地影响了运动活动，感觉运动功能，睡眠，注意力，攻击性和性行为，学习和记忆，操作性行为，食欲和食物摄入。另外，安非他命在正常个体中诱发精神病反应并且在患者中加重精神分裂症的症状。在实验动物中，若干独特的行为被认为是安非他命精神病的相关物。例如，在啮齿动物中安非他命-诱发的活动过度据信模拟了精神分裂症的精神病症状。这些行为的反转被用于预测药物在临床前研究中的潜在的抗精神病药活性。

在人中，已知苯环利定(PCP)产生了具有许多和精神分裂症一样的特性的行为影响的综合征。因此，PCP效果的拮抗可能是证明化合物的抗精神病药效力的证据。

动物

雄性NMRI小鼠(5-周龄，Janvier，法国)或C57BL/6J小鼠(6-周龄，Janvier，法国)分组安放并且使其随意接触食物和水。施加12小时亮/暗循环，其中在05:30和17:30时之间是亮灯期间。全部测试在7:00和13:00时之间进行的。全部程序由Abbott InstitutionalAnimal Care and Use Committee (USA)或Animal Welfare Officer(德国)批准并且在由Association for the Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care授权的机构中根据National Institutes of Health Guide for Care and Use ofLaboratory Animals指南和适用的国内法进行。

方法

在实验日，将动物从动物机构带入实验房间中并且使其适应至少30分钟。然后，将动物置于测试笼达60分钟的驯化期间。然后用测试化合物对动物进行ip注射并且使其回到测试笼。30分钟后，小鼠被注射以右旋安非他命(2.0mg/kg，AMP，Sigma，#A5880，sc)或苯环利定(2.0mg/kg，PCP，Sigma，#P3029，sc)，并且使其返回测试笼90分钟。每一个处理组由8-10只动物组成。由Cage rack Photobeam系统(SDI, San Diego Instruments, CA)获得数据。所分析的数据是：微动，步行和全部运动(微动+步行)。使数据经受单向或双向任意分布ANOVA，随后Dunnett和Tukey事后分析(post hoc)检验。

结果

实施例42显著地并且以剂量依赖方式减弱了AMP-诱发的活动过度(主要效应F(3,29)=6.2，P<0.001)(图1)。

在AMP前以1.0和3.0mg/kg给予动物的实施例181显著地和以剂量依赖方式减弱AMP-诱发的活动过度(主要效应F(7,29)=11.5，P<0.0001)(图2a)。另外，在自发活性中看出实施例181无效果(图2b)。

在AMP前以10和30mg/kg给予动物的实施例169；显著地和以剂量依赖方式减弱AMP-诱发的活动过度(主要效应F(7,29)=12.6，P<0.0001)(图3a)。另外，在自发活性中看出实施例169无效果(图3b)。

实施例2显著地并且以剂量依赖方式减弱了PCP-诱发的活动过度(主要效应F(4,26)=3.5，P<0.05)(图4)。

d. 使用化合物的方法

本发明化合物是5-HT_2C受体或5-HT₆受体的调节剂或5-HT_2C和5-HT₆受体两者的调节剂。在本发明的某些实施方案中，式(I)的化合物是5-HT_2C受体的激动剂和部分激动剂或5-HT₆受体的拮抗剂。在本发明的某些其它实施方案中，式(I)的化合物是5-HT_2C受体的激动剂和部分激动剂以及5-HT₆受体的拮抗剂。因而，这样的化合物在预防或治疗与5-HT_2C和5-HT₆受体之一或两者有关的疾病状况中是令人感兴趣的。因此，本发明提供了在需要其治疗的受试者中预防或治疗这样的疾病状况的方法。需要其治疗的受试者可以是哺乳动物，如但不限于，人。

在一个方面中，疾病状况是认知功能障碍，注意缺陷/活动过度综合征，人格障碍，情感障碍，运动障碍(motion or motor disorders)，偏头痛，睡眠障碍，喂食障碍，胃肠机能紊乱，与神经变性有关的疾病，上瘾疾病，肥胖，糖尿病，牛皮癣，或高眼压症。认知功能障碍的实例是记忆、认识和学习能力缺失，阿尔茨海默氏病，年龄-相关的认知下降，和轻度认知缺损，或其任何组合。人格障碍的实例是精神分裂症和与精神分裂症相关的认知缺失。情感障碍的实例是抑郁，忧虑，双相型障碍和强制性障碍，或其任何组合。运动障碍(motionor motor disorders)的实例是帕金森氏病和癫痫症。喂食障碍的实例是厌食和食欲过盛。胃肠机能紊乱的实例是过敏性肠综合征。与神经变性有关的疾病的实例是中风，脊椎或头部创伤，和头损伤。

在某些实施方案中，疾病状况是疼痛状况，包括伤害性疼痛，神经性疼痛或其组合。这样的疼痛状况或病症可以包括但不局限于手术后疼痛，骨关节炎疼痛，由于炎症造成的疼痛，类风湿性关节炎疼痛，肌肉骨骼痛，烧伤疼痛(包括晒斑)，眼痛，与牙科状况有关的疼痛(如龋齿和牙龈炎)，分娩后疼痛，骨折，疱疹，HIV，创伤性神经损伤，中风，后局部缺血(post-ischemia)，纤维肌痛，反射交感性营养不良，复合区域性疼痛综合征，脊髓损伤，坐骨神经痛，假肢痛，糖尿病性神经病，痛觉过敏和癌症。在某些其它实施方案中，疾病状况是膀胱功能障碍，包括尿失禁。

在再又一个实施方案中，本发明涉及预防疾病状况，如认知功能障碍，注意缺陷/活动过度综合征，人格障碍，情感障碍，运动障碍(motion or motor disorders)，偏头痛，疼痛，尿失禁，睡眠障碍，喂食障碍，胃肠机能紊乱，与神经变性有关的疾病，上瘾疾病，肥胖，糖尿病，牛皮癣，或高眼压症(的发展)的方法。如本文中使用的，术语通过给予本文中所述的化合物的任一种"预防"疾病状况，如认知功能障碍，注意缺陷/活动过度综合征，人格障碍，情感障碍，运动障碍(motion or motor disorders)，偏头痛，睡眠障碍，喂食障碍，胃肠机能紊乱，与神经变性有关的疾病，上瘾疾病，肥胖，糖尿病，牛皮癣，或高眼压症是指在给予本文中所述的化合物后疾病或状况的可检测的物理性质或症状没有发展。特别地，本发明的方法包括将治疗有效量的如本文中所述的任何化合物，或其药用可接受的盐给予需要其治疗的受试者(例如哺乳动物，如人)。备选地，该方法包括给予受试者治疗有效量的如本文中所述的任何化合物，或其药用可接受的盐，以及治疗有效量的至少一种认知增强药物。

在再又一个实施方案中，本发明涉及预防疾病状况，如认知功能障碍，注意缺陷/活动过度综合征，人格障碍，情感障碍，运动障碍(motion or motor disorders)，偏头痛，疼痛，尿失禁，睡眠障碍，喂食障碍，胃肠机能紊乱，与神经变性有关的疾病，上瘾疾病，肥胖，糖尿病，牛皮癣，或高眼压症的进展(例如恶化)的方法。该方法包括给予需要其治疗的受试者(例如哺乳动物，如人)治疗有效量的如本文中所述的任何化合物，或其药用可接受的盐。备选地，该方法包括给予受试者治疗有效量的如本文中所述的任何化合物，或其药用可接受的盐。

存在着若干系列的证据表明5-HT_2C激动剂或部分激动剂将在各种疾病、病症和状况中具有治疗用途。

缺乏5-HT_2C受体的敲出小鼠模型显示出食欲过盛，肥胖并且更倾向于癫痫发作和猝死。[Tecott LH, Sun LM, Akana SF, Strack AM, Lowenstein DH, Dallman MF,Julius D (1995) Eating disorder and epilepsy in mice lacking 5-HT_2C serotoninreceptors. Nature 374:542-546]。它们还显示出类似强迫性的行为[Chou-Green JM,Holscher TD, Dallman MF, Akana SF (2003). Compulsive behavior in the 5-HT_2Creceptor knockout mouse. Phys. Behav. 78:641-649]，对重复应力的超响应[Chou-Green JM, Holscher TD, Dallman MF, Akana SF (2003). Repeated stress in youngand old 5-HT_2C receptor knockout mouse. Phys. Behav. 79:217-226]，不眠性[Frankmg，Stryker MP, Tecott LH (2002). Sleep and sleep homeostasis in micelacking the 5-HT_2C receptor. Neuropsychopharmacology 27:869-873]，活动过度和药物依赖性[Rocha BA, Goulding EH, O’Dell LE, Mead AN, Coufal NG, Parsons LH,Tecott LH (2002). Enhanced locomotor, reinforcing and neurochemical effectsof cocaine in serotonin 5-hydroxytryptamine 2C receptor mutant mice. J.Neurosci. 22:10039-10045]。

在其它G蛋白-偶联受体(GPCR)之中，5-HT_2C是独特的，其中它的前mRNA是通过腺苷的水解脱氨而得到肌苷的碱修饰的底物。位于编码推定的第二胞内域的序列中的五个腺苷可以转化为肌苷。这种编辑可改变三联体密码子的编码潜能并且允许产生多个不同的受体异形体。编辑的受体异形体显示出在激动剂刺激不存在时，具有降低的与G-蛋白相互作用的能力。[Werry, TD, Loiacono R, Sexton PA, Christopoulos A (2008). RNA editingof the serotonin 5-HT_2C receptor and its effects on cell signaling,pharmacology and brain function. Pharmac. Therap. 119:7-23]。

在抑郁的自杀牺牲者的脑中[Schmauss C (2003) Serotonin 2C receptors:suicide, serotonin, and runaway RNA editing. Neuroscientist 9:237-242.Iwamoto K, Kato T (2003). RNA editing of serotonin 2C receptor in humanpostmortem brains of major mental disorders. Neurosci. Lett.346:169-172]和在获得性无能大鼠(抑郁的沿用已久的动物模型)中[Iwamotoa K, Nakatanib N, BundoaM，Yoshikawab T, Katoa T (2005). Altered RNA editing of serotonin 2C receptor ina rat model of depression. Neurosci. Res.53: 69-76]显著地表达具有降低的功能的编辑的5-HT_2C异形体，这表明5-HT_2C功能和抑郁之间的关联。还存在编辑的5-HT_2C异形体和空间记忆的牵连[Du Y, StaskoM，Costa AC, Davissone MT, Gardiner KJ (2007).Editing of the serotonin 2C receptor pre-mRNA Effects of the Morris WaterMaze. Gene 391:186- 197]。另外，人5-HT_2C受体的完全编辑的异形体显示出对麦角酸二乙酰胺(LSD)和非典型抗精神病药氯氮平和洛沙平的敏感性的显著降低，这表明在精神分裂症的病源学和药理学中受体的可能作用[Niswender CM, Herrick-Davis K,. Dilley GE,Meltzer HY, Overholser JC, Stockmeier CA, Emeson RB, Sanders-Bush E (2001).RNA Editing of the Human Serotonin 5-HT_2C Receptor: Alterations in Suicide andImplications for Serotonergic Pharmacotherapy. Neuropsychopharm. 24:478-491]。

近来，有效的和选择性的5-HT_2C受体激动剂的有效性使直接研究5-HT_2C激动剂的效果和它们的治疗潜能成为可能。因而，最近研究显示出选择性的5-HT_2C激动剂导致正常与肥胖大鼠的降低的食物摄入和体重增加。[Smith BM, et al. (2008). Discovery andstructure-activity relationship of (1R)-8-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1-methyl-1H-3-benzazepine (Lorcaserin), a selective serotonin 5-HT_2C receptor agonistfor the treatment of obesity. J Med Chem 51:305-313. Thomsen WJ, Grottick AJ,Menzaghi F, Reyes-Saldana H, Espitia S, Yuskin D, Whelan K, MartinM，MorganM，Chen W, Al-Shama H, Smith B, Chalmers D, Behan D (2008) Lorcaserin, A NovelSelective Human 5-HT_2C Agonist: In Vitro and In Vivo PharmacologicalCharacterization. J Pharmacol Exp Ther. 325:577-587. Rosenzweig-Lipson S,Zhang J, Mazandarani H, Harrison BL, Sabb A, Sabalski J, Stackg，Welmakerg，Barrett JE, Dunlop J (2006) Antiobesity-like effects of the 5-HT_2C receptoragonist WAY-161503. Brain Res. 1073-1074:240-251. Dunlop J, Sabb AL,Mazandarani H, Zhang J, Kalgaonker S, Shukhina E, Sukoff S, Vogel RL, Stackg，Schechter L, Harrison BL, Rosenzweig-Lipson S (2005). WAY-163909 [97bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta-[b][1,4]diazepino[6,7,1hi]indole], a novel 5-hydroxytryptamine 2C receptor -selective agonist withanorectic activity. J Pharmacol Exp Ther. 313:862-869.]。

此外，选择性的5-HT_2C受体激动剂产生了在可与SSRI的那些相比较的、但具有快很多的作用发作的抑郁的动物模型中的抗抑郁效果和避免抗抑郁药-诱发的性功能障碍的治疗窗。这些激动剂在强迫性行为如预定的诱发的烦渴的动物模型中也是有效的并且它们还显示出在啮齿动物中的降低的活动过度和攻击行为[Rosenzweig-Lipson S, Sabb A,Stackg，Mitchell P, Lucki I, Malberg JE, Grauer S, Brennan J, Cryan JF, SukoffRizzo SJ, Dunlop J, Barrett JE, Marquis KL (2007) Antidepressant-like effectsof the novel, selective, 5-HT_2C receptor agonist WAY-163909 in rodents.Psychopharmacology (Berlin) 192:159-170. Rosenzweig-Lipson S, Dunlop J,Marquis KL (2007) 5-HT_2C receptor agonists as an innovative approach forpsychiatric disorders. Drug news Perspect, 20: 565-571. Cryan, JF, Lucki I(2000). Antidepressant-like behavioral effects mediated by 5-Hydroxytryptamine 2C receptors. J. Pharm. Exp. Ther. 295:1120-1126.]。

急剧的或长期的给予5-HT_2C激动剂降低腹侧被盖区多巴胺神经元的代谢率(firing rate)而不是黑质的代谢率(firing rate)。另外，5-HT_2C激动剂降低了在伏核中而不是在纹状体(主要地与锥体外系副作用有关的脑的区域)中的多巴胺水平[Di Matteo,V., Di Giovanni, G., Di Mascio, M., & Esposito, E. (1999). SB 242084, aselective serotonin 2C receptor antagonist, increases dopaminergictransmission in the mesolimbic system. Neuropharmacology 38, 1195 − 1205. DiGiovanni, G., Di Matteo, V., Di Mascio, M., & Esposito, E. (2000).Preferential modulation of mesolimbic vs. nigrostriatal dopaminergic functionby serotonin2C/2B receptor agonists: a combined in vivo electrophysiologicaland microdialysis study. Synapse 35, 53 − 61. Marquis KL, Sabb AL, Logue SF,Brennan JA, Piesla MJ, Comery TA, Grauer SM, Ashby CR, Jr., Nguyen HQ, DawsonLA, Barrett JE, Stackg，Meltzer HY, Harrison BL, Rosenzweig-Lipson S (2007)WAY-163909 [(7bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta-[b][1,4]diazepino[ 6,7,1hi]indole]: A novel 5-hydroxytryptamine 2C receptor-selectiveagonist with preclinical antipsychotic-like activity. J Pharmacol Exp Ther320:486-496.]。因此，可以预期的是5-HT_2C受体激动剂将选择性地降低中脑缘(mesolimibic)多巴胺水平，而没有影响黑质纹状体途径，因而避免典型的抗精神病药的EPS副作用。若干5-HT_2C受体激动剂已经显示出在精神分裂症的动物模型中的抗精神病活性，而没有基于僵住症的效果的缺乏的EPS[Marquis KL, Sabb AL, Logue SF, BrennanJA, Piesla MJ, Comery TA, Grauer SM, Ashby CR, Jr., Nguyen HQ, Dawson LA,Barrett JE, Stackg，Meltzer HY, Harrison BL, Rosenzweig-Lipson S (2007) WAY-163909 [(7bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta-[b][1,4]diazepino[ 6,7,1hi]indole]: A novel 5-hydroxytryptamine 2C receptor-selectiveagonist with preclinical antipsychotic-like activity. J Pharmacol Exp Ther320:486-496. Siuciak JA, Chapin DS, McCarthy SA, Guanowsky V, Brown J, ChiangP, Marala R, Patterson T, Seymour PA, Swick A, Iredale PA (2007) CP-809,101,a selective 5-HT_2C agonist, shows activity in animal models of antipsychoticactivity. Neuropharmacology 52:279-290]。5-HT_2C受体激动剂的抗精神病活性，而没有EPS，以及它们的在情绪病症和认识中的有益效果和它们的如抗肥胖效果，使得5-HT_2C受体激动剂作为独特的药剂来治疗精神分裂症[Rosenzweig-Lipson S, Dunlop J, MarquisKL (2007) 5-HT_2C receptor agonists as an innovative approach for psychiatricdisorders. Drug news Perspect, 20: 565-571. Dunlop J, Marquis KL, Lim HK,Leung L, Kao J, Cheesman C, Rosenzweig-Lipson S (2006). Pharmacologicalprofile of the 5-HT_2C receptor agonist WAY-163909; therapeutic potential inmultiple indications. CNS Dug Rev. 12:167-177.]。

另外，5-HT_2C调节已经涉及癫痫症[Isaac M (2005). Serotonergic 5-HT_2Creceptors as a potential therapeutic target for the antiepileptic drugs.Curr. Topics Med. Chem. 5:59:67]，牛皮癣[Thorslund K, Nordlind K (2007).Serotonergic drugs-a possible role in the treatment of psoriasis? Drug NewsPerspect 20:521-525]，帕金森氏病和相关的运动障碍[Esposito E, Di Matteo V,PierucciM，Benigno A, Di Giavanni, G (2007). Role of central 5-HT_2C receptor inthe control of basal ganglia functions. The Basal Ganglia Pathophysiology:Recent Advances 97-127]，行为缺陷[Barr AM, Lahmann-Masten V, PaulusM，Gainetdinov RP, Caronmg，Geyer MA (2004). The selective serotonin-2A receptorantagonist M100907 reverses behavioral deficits in dopamine transporterknockout mice. Neuropsychopharmacology 29:221-228]，忧虑[Dekeyne A, Mannouryla Cour C, Gobert A, BroccoM，Lejuene F, Serres F, Sharp T, Daszuta A, SoumierA, PappM，Rivet JM, Flikg，Cremers TI, Muller O, Lavielleg，Millan MJ (2208).S32006, a novel 5-HT_2C receptor antagonists displaying broad-basedantidepressant and anxiolytic properties in rodent models. Psychopharmacology199:549-568. Nunes-de-Souza V, Nunes-de-Souza RL, Rodgers RJ, Canto-de-SouzaA (2008). 5-HT₂ receptor activation in the midbrain periaqueductal grey (PAG)reduces anxiety-like behavior in mice. Behav. Brain Res. 187:72-79.]，偏头痛[LeoneM，Rigamonti A, D'Amico D, Grazzi L, Usai S, Bussone G (2001). Theserotonergic system in migraine. Journal of Headache and Pain 2(Suppl. 1):S43-S46]，阿尔茨海默病[Arjona AA, Pooler AM, Lee RK, Wurtman RJ (2002). Effectof a 5-HT_2C serotonin agonist, dexnorfenfluramine, on amyloid precursorprotein metabolism in guinea pigs. Brain Res. 951:135-140]，疼痛和脊髓损伤[Nakae A, Nakai K, Tanaka T, Hagihira S, ShibataM，Ueda K, Masimo T (2008).The role of RNA editing of the serotonin 2C receptor in a rat model of oro-facial neuropathic pain. The European Journal of Neuroscience 27:2373-2379.Nakae A, Nakai K, Tanaka T, TakashinaM，Hagihira S, ShibataM，Ueda K, Mashimo T(2008). Serotonin 2C receptor mRNA editing in neuropathic pain model.Neurosci. Res. 60:228-231. Kao T, Shumsky JS, Jacob-Vadakot S, Timothy HB,MurrayM，Moxon, KA (2006). Role of the 5-HT_2C receptor in improving weight-supported stepping in adult rats spinalized as neonates. Brain Res.1112:159-168.]，性功能障碍[Motofei IG (2008). A dual physiological character for sexualfunction: the role of serotonergic receptors. BJU International 101:531-534.Shimada I, Maeno K, Kondoh Y, Kaku H, Sugasawa K, K_imura Y, Hatanaka K,;Naitou Y, Wanibuchi F, Sakamoto S,; Tsukamoto S (2008). Synthesis andstructure-activity relationships of a series of benzazepine derivatives as 5-HT_2C receptor agonists. Bioorg. Med. Chem. 16:3309-3320.]，吸烟戒除[FletcherPJ, Le AD, Higgins GA (2008). Serotonin receptors as potential targets formodulation of nicotine use and dependence. Progress Brain Res. 172:361-83]，物质依赖性[Bubar MJ, Cunningham KA (2008). Prospects for serotonin 5-HT₂Rpharmacotherapy in psychostimulant abuse. Progress Brain Res. 172:319-46]，和高眼压症[Sharif NA, McLaughlin MA, Kelly CR (2006). AL-34662: a potent,selective, and efficacious ocular hypotensive serotonin-2 receptor agonist.JOcul Pharmacol Ther. 23:1-13]。

进一步，5HT调节能够可用于治疗疼痛，神经性和伤害性疼痛两者，参见例如美国专利申请公开US2007/0225277. Obata, Hideaki; Ito, Naomi; Sasaki, Masayuki;Saito, Shigeru; Goto, Fumio. Possible involvement of spinal noradrenergicmechanisms in the antiallodynic effect of intrathecally administered 5 - HT_2Creceptor agonists in the rats with peripheral nerve injury. European Journalof Pharmacology (2007), 567(1-2), 89-94. Serotonin2C receptor mRNA editing inneuropathic pain model. Nakae, Aya; Nakai, Kunihiro; Tanaka, Tatsuya;Takashina, Masaki; Hagihira, Satoshi; Shibata, Masahiko; Ueda, Koichi;Mashimo, Takashi. Department of Anesthesiology & Intensive Care Medicine,Graduate School of Medicine, Osaka University, Neuroscience Research(Amsterdam, Netherlands) (2008), 60(2), 228-231. Antiallodynic effects ofintrathecally administered 5 - HT_2C receptor agonists in rats with nerveinjury. Obata, Hideaki; Saito, Shigeru; Sakurazawa, Shinobu; Sasaki,Masayuki; Usui, Tadashi; Goto, Fumio. Department of Anesthesiology, GunmaUniversity Graduate School of Medicine, Maebashi, Gunma, Japan. Pain (2004),108(1-2), 163-169. Influence of 5 ,7-dihydroxytryptamine ( 5 ,7-DHT) on theantinociceptive effect of serotonin ( 5 -HT) 5 - HT_2C receptor agonist in maleand female rats. Brus, Ryszard; Kasperska, Alicja; Oswiecimska, Joanna;Szkilnik, Ryszard. Department of Pharmacology, Silesian Medical University,Zabrze, Pol. Medical Science Monitor (1997), 3(5), 654-656。

5HT₂受体的调节在治疗与膀胱功能，特别地，尿失禁相关的状况中可能是有益的[Discovery of a novel azepine series of potent and selective 5 - HT_2C agonistsas potential treatments for urinary incontinence. Brennan, Paul E.; Whitlock,Gavin A.; Ho, Danny K. H.; Conlon, Kelly; McMurray, Gordon. Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters (2009), 19(17), 4999-5003. Investigation of therole of 5 -HT₂ receptor subtypes in the control of the bladder and theurethra in the anesthetized female rat. Mbaki, Y.; R^amage, A. G. Departmentof Pharmacology, University College London, London, UK. British Journal ofPharmacology (2008), 155(3), 343-356.]。特别地，在5-HT_2C具有激动剂活性的化合物已经证明可用于治疗尿失禁，参见例如美国专利申请公开US2008/0146583和US2007/0225274。

因为它们的结合曲线(profile)，化合物可用于治疗响应5-HT₆受体配体(或对用5-HT₆受体配体治疗敏感)的疾病，即，它们有效地治疗其中对(调节)5-HT₆受体施加影响导致临床现象的改善或疾病被治愈的那些医学病症或疾病。这些疾病的实例是中枢神经系统的病症或疾病。

中枢神经系统的病症或疾病被理解为是指影响脊髓和，特别地，脑的病症。在本发明的意义内，术语"病症"表示紊乱和/或异态，其通常被认为是病理性的状况或功能并且其可能本身以特定的征兆、症状和/或机能紊乱的形式表现。虽然根据本发明的治疗可以针对单独的病症，即异态或病理性状况，但对于若干异态(其可能彼此相互成因地相联系)还可能的是，结合成可以根据本发明治疗的多种模式，即综合征。

可以根据本发明治疗的病症特别地是响应5-HT₆受体的调节的病症。它们包括认知功能障碍，如记忆、认识和学习能力缺失，特别地与阿尔茨海默氏病有关的，年龄-相关的认知下降和轻度认知缺损，注意力缺陷障碍/活动过度综合征，人格障碍，如精神分裂症，特别地与精神分裂症相关的认知缺失，情感障碍如抑郁，忧虑和强制性障碍，运动障碍(motion or motor disorders)如帕金森氏病和癫痫症，偏头痛，睡眠障碍(包括昼夜节律的紊乱)，喂食障碍，如厌食和食欲过盛，某些胃肠机能紊乱如过敏性肠综合征，与神经变性有关的疾病，如中风，脊椎或头部创伤和头部损伤，如脑积水，药瘾和肥胖。

上瘾疾病包括精神病症和行为紊乱，其是由滥用向精神性药物，如药物或麻醉剂引起的，以及其它上瘾疾病，如赌博上瘾(脉冲控制障碍，未归类在其他地方)。上瘾物质的实例是：阿片样物质(例如吗啡，海洛因和可待因)，可卡因；烟碱(nicotine)；醇；与GABA氯离子通道复合物相互作用的物质，镇静药，安眠药和安定药，例如苯并二氮杂环庚三烯类；LSD；大麻素类；精神运动兴奋药，如3,4-亚甲基二氧-N-甲基苯丙胺(摇头丸)；安非他命和类安非他命的物质如哌甲酯及其他兴奋药，包括咖啡因。特别考虑的上瘾物质是阿片样物质，可卡因，安非他命或类安非他命的物质，烟碱(nicotine)和醇。

对于治疗上瘾疾病，特别优选的是式(I)的根据本发明的那些化合物，其本身不具有任何影响精神的效果。这还可以在使用大鼠的测试中被观察到，所述大鼠，在已经给予可根据本发明使用的化合物后，减少了向精神性药物，例如可卡因的其自身给予。

根据本发明的另一方面，根据本发明的化合物适于治疗这样的病症，其起因可至少部分归于5-HT₆受体的异常活性。

根据本发明的另一方面，治疗特别地涉及这样的病症，在有利的药物疗法的意义内，其可以通过将优选地外源给予的结合伴侣(配体)结合到5-HT₆受体而受到影响。

可以用根据本发明的化合物治疗的疾病常常特征在于：逐渐发展，即以上所述的状况随着时间变化；通常严重度增加并且状况可能或许互相融合或者除已经出现的那些外，其它状况可能出现。

式(I)的化合物可用于治疗许多征兆、症状和/或机能紊乱，其与中枢神经系统的病症并且特别地上述状况有关。这些征兆、症状和/或机能紊乱包括，例如，搅扰的现实关系，缺乏洞察力与满足惯常的社会规范或生活引起的需要的能力，在性情方面的变化，在个体驱动力如饥饿，睡眠，口渴等和情绪方面的变化，观察与组合的能力的紊乱，在个性方面的变化，特别地情绪不稳，幻觉，自我-紊乱，精神涣散，矛盾心理，孤独症，人格解体与假知觉，妄想观念，吟唱言语，缺乏联带运动，短步幅步态，躯干与四肢的弯曲姿态，战栗，缺乏面部表情，单调言语，抑郁，冷漠，自发性与决定性障碍，贫乏的联想能力，忧虑，神经紧张的骚动，口吃，社交恐惧症，恐慌紊乱，与依赖性相关的戒断症状，手形综合征，兴奋与混淆的状态，烦躁不安，运动障碍综合征与痉挛病症，例如Huntington舞蹈病与Gilles-de-la-Tourette综合征，眩晕综合征，例如周围位置、转动与振动眩晕，忧郁症，癔病，疑病症等。

在本发明的意义内，治疗还包括预防性治疗(预防)，特别地复发性预防或阶段性预防，以及治疗急性或慢性征兆、症状和/或机能紊乱。治疗可以症状地定向，例如，以症状的抑制的方式。它可以在短期内进行，在中期内定向，或者可以是长期治疗，例如，在维持疗法的范围内。

根据本发明的化合物优先地适用于治疗中枢神经系统的疾病，更优选地治疗认知功能障碍和特别地，治疗与精神分裂症或阿尔茨海默氏病有关的认知功能障碍。

根据本发明的另一个方面，式(I)的化合物特别适合于治疗例如由滥用向精神性药物，如药物，麻醉剂，烟碱(nicotine)或醇引起的上瘾疾病，包括精神病症和与其相关的行为紊乱。

根据本发明的另一个方面，式(I)的化合物特别适合于治疗营养失调，如肥胖，以及与其相关的疾病，如心血管疾病，消化性疾病，呼吸系统疾病，癌症或II型糖尿病。

在治疗的范围内，所述化合物的根据本发明的用途涉及方法。在这种方法中，有效量的一种或多种化合物，通常根据医药和兽医实践来配制，被给予到待治疗的个体，优选地哺乳动物，特别地人，生产性动物(productive animal)或家畜。是否表明这样的治疗，以及其将以何种形式发生，取决于个体情况并且受束于医学评价(诊断)，其考虑所存在的征兆、症状和/或机能紊乱，显现特定的征兆、症状和/或机能紊乱的风险，和其它因素。

可改变在本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平，以便获得有效达到特定受试者(例如哺乳动物，优选地，人(患者))期望的治疗响应的活性化合物的量、组合物和给药模式。选择的剂量水平将取决于特定化合物的活性、给药途径、所治疗的状况的严重程度和所治疗的患者的状况和既往病史。然而，本领域技术人员所掌握的是在低于获得期望的治疗效果所要求的水平下开始化合物的剂量并且逐渐地提高剂量直到获得了期望的效果。

本发明化合物还可以以药物组合物的形式给予受试者，所述药物组合物包括感兴趣的化合物以及至少一种药用可接受的载体。短语“治疗有效量”的本发明化合物是指用于以适用于任何医学治疗的合理的益处/危险比治疗病症的足够数量的化合物。然而，应将理解的是本发明的化合物和组合物的总每日用法将在可靠的医学论断的范围内由主治医师来决定。对于任何特定的患者，特定的治疗有效的剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所使用的特定化合物的活性；所使用的特定的组合物；患者的年龄，体重，一般健康状态，性别和饮食；给药时间/次数，给药途径，和所使用的特定的化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所使用的特定的化合物组合或同时使用的药品；和医学领域众所周知的相似因素。例如，本领域技术人员所掌握的是在低于获得期望的治疗效果所要求的水平下开始化合物的剂量并且逐渐地提高剂量直到获得了期望的效果。

给予受试者(即，哺乳动物，如人)的本发明化合物的总日剂量的范围为约0.01mg/kg体重至约100mg/kg体重。更优选的剂量的范围可以为约0.01mg/kg体重至约30mg/kg体重。如果期望的话，对于给药来说，有效的日剂量可以被分成多剂量。因此，单次剂量组合物可包含这样的量或者其约数以便构成日剂量。

e. 药物组合物

在又一实施方案中，本发明提供药物组合物。本发明的药物组合物包括本发明化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物。本发明的药物组合物包括可以与至少一种无毒性的药用可接受的载体一起配制的本发明化合物。

在又一实施方案中，本发明提供药物组合物，其单独地或者与一种或多种非本发明化合物的化合物相结合地，包括本发明化合物，或其药用可接受的盐，和一种或多种药用可接受的载体。在药物组合物中可以与本发明化合物结合的一种或多种化合物的实例包括但不局限于一种或多种认知增强药物。

可以将本发明的药物组合物口服、直肠、肠道外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部地(以通过粉末、软膏或滴剂的形式)、面颊或以口或鼻用喷雾剂的形式给予受试者(例如哺乳动物，如人)。如本文中使用的术语“肠道外”，是指包括静脉内、肌内、腹内、胸骨内、皮下和关节腔内注射和输注的给药方式。

如本文中所用的术语"药用可接受的载体"，是指无毒性的、惰性固体、半固体或液体填料，稀释剂，封装材料或制剂助剂(任何类型的)。可以用作药用可接受的载体的材料的一些实例是糖如但不限于，乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如但不限于，玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和它的衍生物如但不限于，羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂如但不限于，可可脂和栓剂蜡；油如但不限于，花生油，棉子油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油；二醇；如丙二醇；酯如但不限于，油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂如但不限于，氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；Ringer溶液；乙醇，和磷酸盐缓冲液，以及其它无毒性的相容性润滑剂如但不限于，月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂，释放剂，包衣剂，甜味剂，增香剂和芳香剂，防腐剂和抗氧化剂还可以存在于组合物中，根据配方设计师的判断。

用于肠胃外注射的本发明的药物组合物包括药用可接受的无菌的含水或非含水的溶液、分散体、悬浮液或乳液以及无菌的粉末，以便恰在使用前重构成无菌的可注射的溶液或分散体。合适的含水和非含水的载体、稀释剂、溶剂或载体的实例包括水，乙醇，多元醇(如甘油，丙二醇，聚乙二醇等)，植物油(如橄榄油)，可注射的有机酯(如油酸乙酯)和其合适的混合物。适当的流动性可以例如通过利用涂布/包衣材料如卵磷脂，在分散体的情况下通过维持需要的颗粒尺寸，和通过利用表面活性剂而被维持。

这些组合物还可包含助剂如防腐剂，润湿剂，乳化剂和分散剂。预防微生物的作用可以通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟苯甲酸酯(parabens)、氯丁醇、苯酚山梨酸等来确保。还可能令人期望的是包括等渗剂如糖、氯化钠等。可注射的药用形式的延长吸收可以通过包含延迟吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶而实现。

在一些情况中，为延长药物的作用，令人期望的是减缓由皮下或肌内注射的药物的吸收。这可以通过利用具有差水溶性的晶体或无定形材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收率因而取决于其溶解速率，这又可以取决于晶体尺寸和结晶形态。备选地，肠道外给予的药物形式的延迟吸收通过将药物溶解或悬浮在油赋形剂中来实现。

可注射长效形式(injectable depot forms)通过在可生物降解的聚合物如聚交酯-聚乙交酯中形成药物的微胶囊基质来制备。取决于药物与聚合物的比例以及所使用的具体聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。长效可注射制剂(depot injectable formulation)还通过将药物捕集在与身体组织相适合的脂质体或微乳剂中进行制备。

例如，可注射制剂可通过截留细菌的过滤器过滤，或者通过结合无菌固体组合物形式的灭菌剂来进行灭菌，所述无菌固体组合物可在临用前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中。

口服用的固体剂型包括胶囊，片剂，丸剂，粉末和颗粒。在这样的固体剂型中，活性化合物可以与以下物质混合：至少一种惰性的、药用可接受的赋形剂或载体，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填料或填充剂如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和硅酸；b)粘合剂如羧甲纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯基吡咯烷酮，蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂如甘油；d)崩解剂如琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂如石蜡；f)吸收促进剂如季铵化合物；g)润湿剂如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂如高岭土和膨润土和i)润滑剂如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂基硫酸钠和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包括缓冲剂。

类似类型的固体组合物还可以在使用这样的载体如乳糖(lactose or milksugar)以及高分子量聚乙二醇等的软或硬填充明胶胶囊中被用作填料。

片剂，糖衣丸，胶囊，丸剂和颗粒的固体剂型可以制备具有包衣和包壳如肠溶衣和在药用配制技术中众所周知的其它包衣。它们可任选地包含遮光剂并且也可以是这样的组合物，使得它们仅仅，或者优先地，在肠道的某一部分中，任选地，以延迟方式，释放(一种或多种)活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。

活性化合物还可以是微封装的形式，如果合适的话，用上述载体中的一种或多种。

口服用的液体剂型包括药用可接受的乳剂，溶液，悬浮液，糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可以包含本领域通常使用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苄醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油(特别地，棉籽油，花生油，玉米油，胚芽油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯和其混合物。

除惰性稀释剂外，口服组合物也可包括助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、增香剂和芳香剂。

悬浮液，除活性化合物之外，可以包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧化乙烯山梨糖醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、氢氧化铝氧化物(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂、黄蓍胶和其混合物。

直肠或阴道给药的组合物优选地是栓剂，其可以通过本发明化合物与合适的无刺激性载体或者在室温下是固体但在体温下是液体并因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物的载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合进行制备。

本发明化合物也可以以脂质体的形式给予。如本领域已知的，脂质体通常源自磷脂或其它脂质物质。脂质体由分散在水介质中的单或多层状的水合液晶形成。可以使用任何无毒性的、生理学可接受的和可代谢的能形成脂质体的脂质。脂质体形式的本发明组合物，除本发明的化合物外，可以包含稳定剂，防腐剂，赋形剂等。优选的脂质是天然和合成磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，其分开地或一起地使用。

本领域已知形成脂质体的方法。参见例如，Prescott, Ed., Methods in CellBiology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (l976), p. 33 et seq。

用于局部给予本发明化合物的剂型包括粉末，喷雾剂，软膏和吸入剂。在无菌条件下，活性化合物可以混合以药用可接受的载体和任何需要的防腐剂，缓冲液或推进剂(其可能是需要的)。如在本发明的范围内，还预期了眼用制剂、眼膏、粉末和溶液。

本发明化合物可以以药用可接受的盐(源自无机或有机酸)的形式使用。短语"药用可接受的盐"是指在可靠的医学论断的范围内适用于与人和低等动物的组织相接触而没有过度的毒性、刺激、变态反应等并且匹配于合理的益处/风险比的那些盐。

药用可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S. M. Berge等在(J.Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq.)中详细地描述了药用可接受的盐。盐可以在本发明化合物的最终分离和提纯期间原位制备或者通过游离碱官能与合适的有机酸反应单独地制备。代表性的酸加成盐包括但不局限于乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，柠檬酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，樟脑酸盐(camphorate)，樟脑磺酸盐，二葡糖酸盐(digluconate)，甘油磷酸盐，半硫酸盐(hemisulfate)，庚酸盐(heptanoate)，己酸盐，富马酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙烷磺酸盐(isothionate)，乳酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，烟酸盐，2-萘磺酸盐，草酸盐，棕榈酸盐(palmitoate)，果胶酯酸盐(pectinate)，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，磷酸盐，谷氨酸盐，碳酸氢盐，对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。此外，含碱性氮的基团可以用以下季铵化：这样的试剂如低级烷基卤如但不限于，甲基、乙基、丙基、和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯；长链卤化物如但不限于，癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。由此获得水或油溶性或分散性产物。可以使用以便形成药用可接受的酸加成盐的酸的实例包括这样的无机酸，如氢氯酸、氢溴酸、硫酸和磷酸和这样的有机酸，如乙酸、富马酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸和柠檬酸。

碱加成盐可以在本发明化合物的最终分离和提纯期间通过使含羧酸的部分与合适的碱如但不限于，药用可接受的金属阳离子的氢氧化物，碳酸盐或碳酸氢盐或与氨或有机伯、仲或叔胺反应而原位制备。药用可接受的盐包括但不局限于基于碱金属或碱土金属的阳离子如但不限于锂，钠，钾，钙，镁和铝盐等，和无毒性的季铵化的(quaternary)氨和胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、三乙铵、二乙基铵、乙基铵等。可用于形成碱加成盐的其它典型的有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。

如本文中使用的术语"药用可接受的前药"或"前药"是指本发明化合物的前药，其在可靠的医学论断的范围内，适用于与人和低等动物的组织相接触，而没有过度的毒性、刺激、变态反应等，匹配于合理的益处/风险比，并且对于它们预期的用途来说是有效的。

本发明还预期了本发明化合物，其是通过合成方式形成的或通过前药的体内生物转化形成的。

本发明化合物可以以下述形式存在：非溶剂化以及溶剂化形式，包括水合形式，如半水合物。一般说来，对于本发明的目的来说，具有药用可接受的溶剂如尤其水和乙醇的溶剂化的形式等同于非溶剂化的形式。

f. 通用合成

本发明意图包括通过合成过程或通过代谢过程制备的本发明化合物。通过代谢过程的化合物的制备包括在人或动物体(体内)中发生的那些或在体外发生的过程。

通过会被本领域技术人员理解的和描述于以下方案和实施例中的各种方法，可以制备本发明的化合物。例如，本发明化合物，其中基团G¹，G²，R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R^4a，R^5a，R¹⁴，X¹，X²，X³，X⁴，Y³，和Y⁴具有如发明内容部分中所述的含义，除非另作说明，可以如方案1-20中所示来合成。

已经用于以下方案描述的缩写是：Bn表示苄基；Boc表示叔丁氧羰基；Boc₂O表示重碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)；Bu表示丁基；BuLi表示丁基锂；DIAD表示偶氮二羧酸二异丙酯；DMF表示N,N-二甲基甲酰胺；EDAC或EDCI表示N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐；Et表示乙基；Et₃N表示三乙胺；EtOH表示乙醇；Fmoc表示9-芴基甲氧基羰基；HOAc表示乙酸；mCPBA表示间氯过苯甲酸；Me表示甲基；MeOH表示甲醇；MP表示大孔树脂；NBS表示N-溴琥珀酰亚胺；i-Pr表示异丙基；Ph表示苯基；PPh₃表示三苯膦；THF表示四氢呋喃；和Tr表示三苯甲基或三苯基甲基。

如方案1中概括的，式(1-6)和(1-7)的化合物，其中X¹，X²，X³，X⁴如发明内容中限定的和R³是氢，烷基或-(CR^4aR^5a)_m-G¹，其代表式(I)的化合物，可以由式(1-1)的化合物制备。利用将羧酸偶联至胺而形成酰胺的、为本领域技术人员所知的条件，邻溴苯胺(1-1)可以与2-(1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧羰基)哌嗪-2-基)乙酸(1-2)耦联，将提供式(1-3)的化合物。为从羧酸和胺的混合物形成酰胺所知的条件的实例包括但不限于添加偶联试剂如但不限于N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，EDAC)，1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)，双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOPCl)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)，O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)。偶联试剂可以以固体、溶液或者以结合到固体载体树脂的试剂的形式添加。除偶联试剂外，助偶联试剂可以促进偶联反应。在偶联反应中常用的助偶联试剂包括但不限于4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)和1-羟基苯并三唑(HOBT)。偶联反应可以在溶剂如但不限于四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，吡啶和乙酸乙酯或其组合中进行。反应可以在环境温度或高温下进行。通过在环境温度和40℃之间在2-24小时内在二氯甲烷中在添加甲醇来使反应均匀的情况下用哌嗪处理可以选择性地除去((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基(Fmoc)部分而得到式(1-4)的化合物。

备选地，通过最初将(1-2)转化为相应的酰基氯，可以由式(1-1)和(1-2)的化合物生产式(1-3)的化合物。可以典型地通过将羧酸(1-2)悬浮在溶剂如二氯甲烷中并然后添加草酰氯和催化量的N,N-二甲基甲酰胺制备酰基氯。可以通过蒸发除去溶剂，和将酰基氯再溶在溶剂如四氢呋喃或吡啶中。在Hunig碱的存在下添加式(1-1)的化合物将提供式(1-3)的化合物。在环境温度或高温在从数小时到数天的期间内，可以进行反应。

用钯催化的偶联反应，式(1-4)的化合物可以转化为式(1-5)的化合物。例如，式(1-4)的化合物/溶剂如二氧杂环己烷可以在配体如1,3-双(2,6-二异丙基-苯基)咪唑鎓氯化物和碱如叔丁醇钠的存在下用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)处理，加热到90-120℃1至5天而提供式(1-5)的化合物。备选地，交换偶联反应可以在配体，双环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦，和碱，叔丁醇钠的存在下，在溶剂如叔丁醇中，使用催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，在120℃用微波辐射加热大约20分钟。

通过用酸如盐酸/二氧杂环己烷或三氟乙酸/溶剂如二氯甲烷处理可以除去式(1-5)的化合物的叔丁氧羰基(Boc)保护基而得到式(1-6)的化合物，其代表式(I)的化合物。用于这种程序中的正交(orthogonal)保护基方案仅仅代表可能的方案。本领域技术人员可以使用其它成对(pairs of)的正交保护基来实现式(1-6)的化合物。或者通过烷基化或者还原胺化程序，式(1-6)的化合物可以转化为式(1-7)的化合物，其也代表了式(I)的化合物，其中R³是烷基或者-(CR^4aR^5a)_m-G¹和R^4a，R^5a，m和G¹如发明内容中限定的。在碱如碳酸钾存在下用烷基卤处理式(1-6)的化合物，在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中加热(40-70℃)6至24小时，得到式(1-7)的化合物。备选地，在还原剂如MP-氰基硼氢化物的存在下在酸性环境如pH4缓冲溶液中或者在环境温度或者常规地或者用微波辐射加热，通过用式R¹⁷CHO的醛，其中R¹⁷是氢，烷基或芳基烷基处理，式(1-6)的化合物可以转化为式(1-7)的化合物。

如方案2中概括的，可以由式(2-1)的化合物制备式(2-5)的化合物，其代表式(I)的化合物，其中X¹，X²，X³，和X⁴如发明内容中限定的。在碱如碳酸钾存在下在水和乙腈的混合物中式(2-1)的化合物可以与式(2-2)的化合物反应，加热到50-80℃12至36小时而得到式(2-3)的化合物。备选地，式(2-1)和(2-2)的化合物可以在N,N-二甲基甲酰胺和水的混合物中合并并且用碱如三乙胺处理，加热到大约50℃12至30小时而得到式(2-3)的化合物。然后可以在催化剂如Raney^®-镍的存在下在溶剂如甲醇中在室温下，式(2-3)的化合物的硝基用氢气还原。然后可以使用方案1中所述的形成酰胺键的条件，所得的相应的苯胺与羧酸部分分子内偶联而得到式(2-4)的二氮杂环庚三烯酮(diazapinone)。在方案1中所述的酸性条件下可以除去式(2-4)的化合物的叔丁氧羰基，得到式(2-5)的化合物。

如方案3中概括的，可以由式(3-1)的化合物，其中X¹，X²，X³，或X⁴之一是CBr制备式(3-2)和(3-3)的化合物，其代表式(I)的化合物，其中G¹，G²，R^4a，R^5a，X¹，X²，X³，和X⁴如发明内容中限定的。在Suzuki反应条件下，式(3-1)的化合物被转化为式(3-2)和(3-3)的化合物，其中使(3-1)的化合物与芳基，杂芳基，杂环，环烷基，或者乙烯基硼酸(boronic acid)或者硼酸酯(boronate)反应。反应典型地需要使用碱和催化剂。碱的实例包括但不限于K₂CO₃，叔丁醇钾，Na₂CO₃，Cs₂CO₃，和CsF。催化剂的实例包括但不限于四(三苯膦)钯(0)，二氯[1,1'-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，乙酸钯(II)，二氯双(三苯膦)钯(II)，FC1007^TM。可以在溶剂如但不限于水，二氧杂环己烷，1,2-二甲氧基乙烷，N,N-二甲基甲酰胺，甲苯，乙醇，四氢呋喃等或其混合物中进行反应。使用常规的加热或者微波辐射在环境温度或高温可以进行反应。

方案4概括了式(1-6)的化合物的备选方法，其中X¹，X²，X³，和X⁴如发明内容中限定的，从化合物(4-1)开始。因此，在三乙胺的存在下在冰浴中冷却的化合物(4-1)/二氯甲烷可以与三苯甲基氯反应而得到化合物(4-2)。在碳酸钾/加热的乙腈的存在下，化合物(4-2)可以随后与(E)-4-溴丁-2-烯酸甲基酯反应而得到化合物(4-3)。在加热的甲醇溶液中用酸处理除去三苯甲基并且诱发环化成化合物(4-4)。在碳酸钾和18-冠-6的存在下在乙腈与式(2-1)的化合物中在回流下加热化合物(4-4)，得到式(4-5)的化合物。在Raney^®-镍/甲醇的存在下将式(4-5)的化合物暴露于氢气得到相应的苯胺，化合物(4-6)。使用方案1和2中所述的酰胺键偶联条件，式(4-6)的化合物被环化成式(4-7)的化合物。在催化剂如氢氧化钯/碳的存在下在任选地升温的乙醇中可以用氢气除去式(4-7)的化合物的苄基而得到式(1-6)的化合物。备选地，最初在0℃并随后增至85℃在二氯乙烷中用氯甲酸1-氯乙基酯(1-chloroethyl carbonochloridate)处理后，可以从式(4-7)的化合物获得式(1-6)的化合物。随后，溶剂被切换为甲醇，并且在40-65℃加热，得到式(1-6)的化合物。式(4-7)和(1-6)的化合物都代表式(I)的化合物。

如方案5中概括的，式(5-3)和(5-4)的化合物可以由式(5-1)的化合物制备，其中G¹，R^4a，R^5a，X¹，X²，和X⁴如发明内容中限定的。因此，在环境温度，式(5-1)的化合物可以在乙酸和水的混合物中用N-溴琥珀酰亚胺处理，得到式(5-2)的化合物。然后可以在方案3中所述的Suzuki反应条件下，式(5-2)的化合物用芳基，杂芳基或者乙烯基硼酸(boronic acid)或者硼酸酯(boronate)处理而得到式(5-3)和(5-4)的化合物，其代表式(I)的化合物。

如方案6中概括的，式(1-6)的化合物可以转化为式(6-2)的化合物，其中X¹，X²，X³，和X⁴如发明内容中限定的。本领域技术人员能够保护式(1-6)的化合物的仲胺。一个特别的保护基是叔丁氧羰基部分，其在碱如三乙胺存在下在加热的二氯甲烷中用重碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)处理后可以被安装，因而得到式(1-5)的化合物。式(1-5)的化合物可以在加热的四氢呋喃中被硼烷还原而得到式(6-1)的二氮杂环庚三烯。通过在溶剂如二氧杂环己烷或二氯甲烷中在环境温度或高温用酸如盐酸或者三氟乙酸处理可以从式(6-1)的化合物除去叔丁氧羰基而得到式(6-2)的化合物，其代表式(I)的化合物。

如方案7中概括的，式(7-1)和(7-2)的化合物，其中R¹⁴，X¹，X²，X³和X⁴如发明内容中限定的，条件是R¹⁴不是氢，可以由式(1-5)的化合物制备。为此，可以在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中在环境温度用碱如氢化钠处理式(1-5)的化合物。随后添加式R¹⁴-卤素的化合物，即，甲基碘，乙基碘或苄基溴，引入R¹⁴基团。如方案6所述，叔丁氧羰基的除去提供式(7-1)的化合物，其代表式(I)的化合物。在引入R¹⁴基团后，如方案6中所述，用硼烷可以将二氮杂环庚三烯酮(diazepinone)还原成相应的二氮杂环庚三烯。叔丁氧羰基的除去提供式(7-2)的化合物，其也代表式(I)的化合物。

如方案8中概括的，式(8-1)的化合物可以转化为式(3-2)或(8-4)的化合物，其中G¹，R^4a，R^5a，X¹，X²，X³和X⁴如发明内容中限定的。式(8-1)的化合物，其中X¹，X²，X³或X⁴之一是CBr，可以经历Suzuki反应，如方案3中所述的，而得到式(8-2)或(8-3)的化合物。式(8-2)的化合物可以在溶剂如二氧杂环己烷或二氯甲烷中用酸如盐酸或者三氟乙酸处理而得到式(3-2)的化合物。式(8-3)的化合物可以在催化剂如钯/碳的存在下在溶剂如乙醇中被氢气还原。随后除去叔丁氧羰基部分得到式(8-4)的化合物。式(3-2)和(8-4)的化合物代表式(I)的化合物。

方案9概括了合成式(4-7)的化合物的备选方法，其中X¹，X²，X³和X⁴如发明内容中限定的。或者仅仅加热或者在碱如碳酸钾存在下在加热的N,N-二甲基甲酰胺中，化合物(4-4)可以与式(2-1)的化合物反应，而得到式(9-1)的化合物。然后可以在加热的乙酸中用铁处理后，式(9-1)的化合物在一个步骤中被还原和环化而得到式(4-7)的化合物。备选地，在Raney^®-镍的存在下式(9-1)的化合物可以被氢气还原而得到相应的苯胺。随后，酯部分可以用碱如氢氧化锂水解，得到式(9-2)的化合物。使用方案1和2中所述的酰胺键偶联条件，式(9-2)的化合物被环化成式(4-7)的化合物。式(4-7)的化合物代表式(I)的化合物。

如方案10中概括的，式(10-1)和(10-2)的化合物是制备式(10-9)和(10-10)的化合物的合成程序中的原材料，其中X¹，X²，X³和X⁴如发明内容中限定的和R¹⁸是烷基，芳基或杂芳基。在加热的乙腈中合并式(10-1)和(10-2)的化合物得到化合物(10-3)。在氢氧化钯/碳的存在下在加热的乙醇中的加氢选择性地从羰基乙氧基(carboethoxy)的α位的N处除去苄基。随后，在四氢呋喃中在环境温度用氢化锂铝还原除去全部羰基官能度并且得到化合物(10-4)。在碱如二异丙基乙胺存在下在加热的N-甲基-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)中化合物(10-4)与式(10-5)的化合物的反应得到式(10-6)的化合物。在二氯甲烷中在三乙胺的存在下用暴露甲磺酰氯实现式(10-6)的化合物的羟基部分的活化。随后在热压反应器中暴露于氨/乙醇导致磺酸根被氨替换和环化成式(10-7)的二氮杂环庚三烯酮。然后可以在压力反应器中在加热的甲醇中通过用氢气和Raney^®-镍处理式(10-7)的化合物的硝基被还原成相应的胺而得到式(10-8)的化合物。然后可以通过用亚硝酸钠和次磷酸/水处理除去式(10-8)的化合物的胺。然后可以在氢氧化钯/碳的存在下在加热的乙醇中在压力反应器中通过加氢除去苄基而得到式(10-9)的化合物，其代表式(I)的化合物，其中X¹，X²，X³或X⁴之一是CH。备选地，式(10-8)的化合物可以用R¹⁸SO₂Cl/吡啶磺酰化。加氢除去苄基而得到式(10-10)的化合物，其代表式(I)的化合物。

如方案11中概括的，可以由化合物(11-1)制备式(11-9)的化合物，其中X¹，X²，X³和X⁴如发明内容中限定的。当用丁基锂和碘处理时，化合物(11-1)转化为化合物(11-2)。然后可以使用方案3中所述的Suzuki反应条件，用式(11-3)的化合物或相应硼酸(boronicacid)处理化合物(11-2)，而得到式(11-4)的化合物。然后可以在Raney^®镍和氨的存在下在加热的溶剂如甲醇或乙醇中用氢气处理式(11-4)的化合物而得到式(11-5)的化合物。然后可以在溶剂如甲苯或乙腈(其可以任选地被加热)中用苄基溴处理式(11-5)的化合物而得到式(11-6)的化合物。然后可以在溶剂如乙醇中用试剂如硼氢化钠还原式(11-6)的化合物而得到式(11-7)的化合物。然后可以在催化剂如氢氧化钯(II)/碳的存在下用氢气还原式(11-7)的化合物而除去苄基和使哌啶环完全饱和。在反应混合物中包含重碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)导致原位引入叔丁氧羰基，而得到式(11-8)的化合物。如方案7中所述，内酰胺氮可以在此点任选地被官能化。在方案1中所述的酸性条件下可以除去式(11-8)的化合物的叔丁氧羰基，而得到式(11-9)的化合物，其代表式(I)的化合物。如方案1中所述，在哌啶氮上，可进一步加工式(11-9)的化合物。

如方案12中概括的，可以由化合物(12-1)制备式(12-8)的化合物，其中X¹，X²，X³和X⁴如发明内容中限定的。在加热的吡啶中可以用P₂S₅处理式(12-1)的化合物，而得到式(12-2)的化合物。备选地，用Lawesson试剂，式(12-1)的化合物可以转化为式(12-2)的化合物。然后可以在碱如氢氧化钾存在下在加热的溶液中用甲基碘烷基化式(12-2)的化合物，而得到式(12-3)的化合物。然后可以在大约100℃通过用硝基甲烷处理，式(12-2)的化合物转化为式(12-4)的化合物。用氢化锂铝还原得到式(12-5)的化合物。然后可以在碱如三乙胺存在下在二氯甲烷中使式(12-5)的化合物的伯胺与苯甲酰氯反应而得到式(12-6)的化合物。可以在用水稀释的乙酸中用氧化乙烯处理式(12-6)的化合物而得到式(12-7)的化合物。可以用回流的48%氢溴酸处理式(12-7)的化合物而得到式(12-8)的化合物，其代表式(I)的化合物。如方案1所述，在哌嗪NH上，可进一步改性式(12-8)的化合物。

如方案13中概括的，可以由式(13-1)的化合物，其中P¹是氢或由本领域技术人员适当安装的保护基，制备式(13-5)，(13-6)，(13-7)和(13-8)的化合物，其中X¹，X²和X⁴如发明内容中所描述的。在碱如碳酸钾和18-冠-6存在下在加热的N,N-二甲基甲酰胺中，式(13-1)的化合物可以与化合物(4-4)反应而得到式(13-2)的化合物。式(13-2)的化合物可以随后被氢化锂铝还原而得到式(13-3)的化合物。对于式(13-2)的化合物，其中P¹是保护基，本领域技术人员将在此点除去保护基。然后，用偶氮二羧酸二异丙酯和三苯膦的Mitsunobu反应环化而成式(13-4)的化合物。然后，用氢气和Raney^®镍催化剂，式(13-4)的化合物的硝基可以还原成式(13-5)的相应的苯胺。式(13-5)的化合物可以被磺酰化，接着是随后的苄基除去，如(10-8)至(10-10)的转化中所述的，而得到式(13-6)的化合物，其代表式(I)的化合物，其中R¹⁸是如方案10中所述的。还可以加氢式(13-5)的化合物而得到式(13-7)的化合物，其代表式(I)的化合物。此外，可以用Sandmeyer反应条件除去式(13-5)的化合物的苯胺并且通过氢解除去苄基而得到式(13-8)的化合物，其代表式(I)的化合物。

如方案14中概括的，可以由化合物(14-1)制备式(14-8)的化合物，其中X¹，X²，X³和X⁴如发明内容中限定的。式(14-2)，(14-3)，(14-4)，(14-5)，和(14-6)的化合物可以如以下文献中所述制备：Banzatti, C. et al., J. Heterocyclic Chemistry 1983, 139-144。简言之，可以用烯丙基氧化钠处理式(14-1)的化合物而得到式(14-2)的化合物。在二氯甲烷中用间氯过苯甲酸处理后，式(14-2)的化合物可以转化为相应的环氧化物(14-3)。可以在碱如吡啶存在下在回流的乙醇中用琥珀酰亚胺打开环氧化物而得到式(14-4)的化合物。本领域技术人员可以用Jones试剂，戴斯-马丁(Dess-Martin)过碘烷，或氯铬酸吡啶鎓或其它措施氧化式(14-4)的化合物中的仲醇基团。随后在钯/碳的存在下在升温的乙醇中用氢气还原硝基导致环化成氧杂氮杂环庚三烯(14-5)。用肼处理式(14-5)的化合物显示出式(14-6)的化合物中的伯胺，其当与草酸二乙酯反应时得到式(14-7)的化合物。用试剂如氢化锂铝还原提供了式(14-8)的化合物，其代表式(I)的化合物。

如方案15中概括的，可以由式(15-1)的化合物制备式(10-10)的化合物，其代表式(I)的化合物，其中R¹，R²，R⁴，R⁵，R⁶，X¹，X²，X⁴，Y²，和Y³如发明内容中限定的和R¹⁸是烷基，芳基或杂芳基。式(15-1)的化合物可以在乙酸中用硝酸来硝酸化，并且引入的硝基部分可以随后在催化剂的存在下被氢气还原而得到式(15-2)的化合物。然后可以在吡啶中使(15-2)的化合物与式R¹⁸SO₂Cl的磺酰氯反应而形成相应的磺酰胺。然后可以在本领域技术人员众所周知的酸条件下除去哌嗪保护基而得到式(10-10)的化合物。

如方案16中概括的，可以由式(16-1)的化合物制备式(16-2)的化合物，其代表式(I)的化合物，其中G¹，R¹，R²，R⁴，R⁵，R⁶，X¹，X²，X³，X⁴，Y²，和Y³如发明内容中限定的。式(16-1)的化合物可以在本领域技术人员已知的Mitsunobu反应条件下与式G¹-OH的化合物反应。例如，在三苯膦，任选地在聚合物载体上，和偶氮二甲酸二叔丁基酯的存在下，化合物(16-1)可以被溶解在溶剂如四氢呋喃中并且在室温下与任选被取代的苯酚反应8至24小时。随后在酸性条件下除去叔丁氧基羰基可以得到式(16-2)的化合物。

如方案17中概括的，式(17-2)和(17-3)的化合物，其代表式(I)的化合物，其中G¹，G²，R¹，R²，R⁴，R⁵，R⁶，X¹，X²，X³，X⁴，Y²，和Y³如发明内容中限定的，可以由式(17-1)的化合物制备。在本领域技术人员已知的Mitsunobu反应条件下，式(17-1)的化合物可以与式烷基-OH的化合物反应。例如，在三苯膦，任选地在聚合物载体上，和偶氮二甲酸二叔丁基酯的存在下，化合物(17-1)可以被溶解在溶剂如四氢呋喃中并且在室温下与任选被取代的苯酚反应8至24小时。随后在酸性条件下除去叔丁氧基羰基可以得到式(17-2)的化合物。

类似地，在Mitsunobu反应条件下，式(17-1)的化合物可以与式G¹-(CR^4aR^5a)_m-OH或G²-(CR^4aR^5a)_m-OH的化合物反应，其中G¹，G²，R^4a，R^5a，和m如发明内容中限定的，而得到式(17-3)的化合物。备选地，在碱如但不限于碳酸钾和碘化钠存在下在溶剂如丙酮中，式(17-1)的化合物可以用式G¹-(CR^4aR^5a)_m-Br或G²-(CR^4aR^5a)_m-Br的化合物烷基化，而得到式(17-3)的化合物。

如方案18中描述的，式(12-5)的化合物，其中X¹，X²，X³和X⁴如发明内容中限定的，可以转化为式(12-8)的化合物和随后式(18-1)的化合物。式(12-5)的化合物可以与草酸二乙酯反应并且所得的中间体然后可以被氢化锂铝还原，如方案14中所述，而得到式(12-8)的化合物。使用方案1中所述的方法，式(12-8)的化合物然后可以转化为式(18-1)的化合物，而引入R³。R³如发明内容中限定的。式(12-8)的化合物和(18-1)代表式(I)的化合物。

如方案19所示，式(19-5)和(19-6)的化合物，其中R³，X¹，X²，X³和X⁴如发明内容中限定的，可以由式(19-1)的化合物制备。式(19-1)的化合物可以在碱如叔丁醇钠存在下在二甲亚砜中与式(19-2)的化合物反应8至24小时而得到式(19-3)的化合物。在钯催化剂如三(二亚苄基-丙酮)二钯(0)，配体如2'-(二叔丁基膦基)-N,N-二甲基联苯-2-胺，和碱如叔丁醇钠或钾的存在下在甲苯中或者常规地加热或者在微波反应器中加热，然后可以环化式(19-3)的化合物，而得到式(19-4)的化合物。然后可以在钯催化剂的存在下用氢气还原性地除去式(19-4)的化合物的苄基而得到式(19-5)的化合物。使用方案1中所述的方法来引入R³，式(19-5)的化合物可以转化为式(19-6)的化合物。式(19-4)，(19-5)和(19-6)的化合物代表式(I)的化合物。

如方案20中概括的，可以由式(20-1)的化合物，其中X¹，X²，X³，或X⁴之一是CBr制备式(20-2)和(20-3)的化合物，其代表式(I)的化合物，其中G¹，G²，R^4a，R^5a，X¹，X²，X³，和X⁴如发明内容中限定的。在Suzuki反应条件下，式(20-1)的化合物被转化为式(20-2)和(20-3)的化合物，其中使(20-1)的化合物与芳基，杂芳基，杂环，环烷基或者乙烯基硼酸(boronicacid)或者硼酸酯(boronate)反应。反应典型地需要使用碱和催化剂。碱的实例包括但不限于K₂CO₃，叔丁醇钾，Na₂CO₃，Cs₂CO₃，和CsF。催化剂的实例包括但不限于四(三苯膦)钯(0)，二氯[1,1'-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，乙酸钯(II)，二氯双(三苯膦)钯(II)，FC1007^TM。可以添加任选的配体如双环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基-膦。可以在溶剂如但不限于水，二氧杂环己烷，1,2-二甲氧基乙烷，N,N-二甲基甲酰胺，甲苯，乙醇，四氢呋喃等或其混合物中进行反应。使用常规的加热或者微波辐射在环境温度或高温可以进行反应。

会理解的是合成方案以及如实施例部分中举例说明的特定的实施例是说明性的并且不应理解为限制本发明的范围，因为其是在所述权利要求中限定的。合成方法以及特定的实施例的全部备选方案，变体和等同方案被包括在权利要求的范围内。

对于每一个单个步骤的最佳的反应条件和反应时间可以不同，这取决于所使用的特定的反应物和所使用的反应物中存在的取代基。除非另作说明，溶剂，温度及其他反应条件可以容易地由本领域技术人员进行选择。特定的程序在实施例部分中提供。反应可以以常规方式后处理，例如，通过从残余物中除去溶剂和根据通常本领域已知的方法进一步提纯，如但不限于，结晶，蒸馏，萃取，研磨和色谱分离。除非另外说明，原材料和试剂是市售可得的或者可以使用化学文献中所述的方法由市售可得的材料由本领域技术人员来制备。

常规实验，包括合适的操控反应条件，试剂和合成路线的顺序，保护未必和反应条件相适合的任何化学官能度，和在方法的反应顺序中的合适点处的脱保护，包括在本发明的范围之中。合适的保护基以及使用这样的合适的保护基用于保护和脱保护不同的取代基的方法是本领域技术人员众所周知的；其的实例可以见于：T. Greene and P. Wuts,Protecting Groups in Chemical Synthesis (3^rd ed.), John Wiley & Sons, NY(1999)，其全盘引入本文作为参考。合成本发明的化合物可以通过类似于上文所述的合成方案中和具体的实施例中所述的那些的方法来实现。

原材料，如果不是市售可得的话，可以通过选自以下的程序制备：标准有机化学技术，类似于合成已知的、结构类似的化合物的技术，或类似于上述方案或描述于合成实施例部分中的程序的技术。

当需要本发明的化合物的旋光体时，其可以通过下述方式获得：使用旋光原材料(例如通过合适的反应阶段的非对称性诱导来制备的)进行本文中所述的程序中的一种，或者使用标准程序(如色谱分离，重结晶或酶促拆分)来拆分化合物或中间体的立体异构体的混合物。

类似地，当需要本发明的化合物的纯几何异构体时，其可以通过下述方式获得：使用纯几何异构体作为原材料进行上述程序之一，或者使用标准程序如色谱分离拆分化合物或中间体的几何异构体的混合物。

g. 实施例

本发明的化合物和方法将通过参考下列实施例进行更好地理解，这些实施例意图作为本申请的范例并且不意图限制本申请的范围。

缩写：APCI表示大气压化学电离；Boc表示叔丁氧基羰基；Bu表示丁基；DCI表示解吸化学电离；DMSO表示二甲亚砜；eq表示当量；ESI表示电喷射离子化；HPLC表示高效液相色谱法；id表示内径；LC/MS表示液相色谱/质谱；MP表示大孔树脂；PS表示聚合物担载的；psi表示磅/平方英寸；SFC表示超临界流体色谱法；SPE表示固相萃取，和tBu表示叔丁基。

制备HPLC程序：样品在Phenomenex Luna C8 (2) 5μm 100埃 AXIA柱(30mm×75mm)上由制备HPLC提纯。以50mL/分钟的流速，使用乙腈(A)和0.1%三氟乙酸/水(B)的梯度(0-0.5分钟10%A，0.5-7.0分钟线性梯度10-95%A，7.0-10.0分钟95%A，10.0-12.0分钟线性梯度95-10%A)。在1.5mL二甲亚砜:甲醇(1:1)中注射样品。对于所规定的样品，使用乙酸铵而不是三氟乙酸。使用定制的提纯系统，其由以下模块构成：Waters LC4000制备泵；Waters996二极管-阵列检测器；Waters 717+自动取样器；Waters SAT/IN模块，Alltech VarexIII蒸发光散射探测器；Gilson 506C接口盒；和两个Gilson FC204馏分收集器。使用WatersMillennium32软件，使用用于馏分收集器控制和级分追踪的Abbott开发的Visual Basic应用程序实现自动化，控制该系统。基于UV信号阈收集级分并且随后通过流动注射分析质谱使用正APCI电离在Finnigan LCQ上使用70:30甲醇:10mM NH₄OH(水溶液)以0.8mL/分钟的流速分析所选择的级分。使用运行LCQ Navigator 1.2软件的Finnigan LCQ和由Abbott开发的Visual Basic应用程序控制的用于级分注射的Gilson 215液体处理器，获得循环-注射质谱。

实施例1

1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

实施例1A

2-(2-(2-溴苯基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1,4-二甲酸1-(9H-芴-9-基)甲基4-叔丁基酯

向2-溴苯胺(3.69g，21.44mmol)，和2-(1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧羰基)哌嗪-2-基)乙酸(10g，21.44mmol)/N,N-二甲基甲酰胺:吡啶的1:1溶液(100ml)的溶液中添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(10.27g，53.6mmol)。在环境温度搅拌反应混合物16小时。在水和乙酸乙酯之间分配反应混合物。分离有机层并且随后用盐水(3×)和1M HCl(3×)洗涤。然后将有机溶液浓缩到硅胶上并且通过快速色谱法提纯(10-70%乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.43 (s,1 H), 7.81 - 7.95 (m, J=7.67 Hz, 2 H), 7.53 - 7.75 (m, 4 H), 7.22 - 7.48 (m,5 H), 7.10 (dd, J=7.21 Hz, 1 H), 4.56 (s, 1 H), 4.17 - 4.42 (m, 3 H), 3.61 -3.98 (m, 3 H), 2.89 - 3.18 (m, 2 H), 2.62 - 2.88 (m, 2 H), 2.49 - 2.58 (m, 1H), 1.32 - 1.50 (m, 9 H); MS (APCI+) m/z 522.2 (M-Boc+H)⁺。

实施例1B

3-(2-(2-溴苯基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

向实施例1A(8.76g，14.12mmol)/二氯甲烷(100ml)溶液中添加哌嗪(3.65g，42.4mmol)。甲醇(50ml)被添加到溶液以便可溶性，并且所得的混合物被升温至40℃14小时。一旦反应完全，通过快速色谱法提纯(20-100%乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物。¹H NMR(300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.34 (s, 1 H), 7.83 (d, J=7.12 Hz, 1 H), 7.64 (dd,J=7.97, 1.53 Hz, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 3.69-3.85 (m, 2 H),2.70 - 2.99 (m, 3 H), 2.53 - 2.67 (m, 2 H), 2.42 (d, J=6.44 Hz, 2 H), 1.34 -1.46 (m, 9 H); MS (APCI+) m/z 400.0 (M+H)⁺。

实施例1C

6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-3(4H)-甲酸叔丁基酯

压力小瓶装入实施例1B(4.81g，12.08mmol)，1,3-双(2,6-二异丙基-苯基)咪唑鎓氯化物(2.053g，4.83mmol)，叔丁醇钠(1.625g，16.91mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.106g，1.208mmol)/二氧杂环己烷(100ml)。在120℃加热溶液3天，或直到根据LC/MS原材料用完。将反应混合物浓缩到硅胶上并且通过快速色谱法提纯(30-100%乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.57 (s, 1 H), 6.88 - 7.22 (m,4 H), 3.80 - 4.00 (m, 2 H), 2.69 - 3.21 (m, 5 H), 2.52 - 2.61 (m, 1 H), 2.00(d, J=13.48 Hz, 1 H), 1.43 (s, 9 H); MS (APCI+) m/z 318.1 (M+H)⁺。

实施例1D

1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

向实施例1C(1.78g，5.61mmol)/二氯甲烷(100ml)溶液中添加4M HCl/二氧杂环己烷(14.02ml，56.1mmol)。在室温下搅拌溶液2-4小时，并且通过过滤收集标题化合物，盐酸盐。¹H NMR (500 MHz, 吡啶-d₅) δ ppm 7.34 - 7.42 (m, 1 H), 7.24 - 7.31 (m, 1 H),7.16 - 7.23 (m, 1 H), 7.11 (d, J=7.02 Hz, 1 H), 3.92 - 4.00 (m, 1 H), 3.88(d, J=11.90 Hz, 1 H), 3.80 (d, J=12.82 Hz, 1 H), 3.64 - 3.74 (m, 1 H), 3.57(t, J=11.90 Hz, 1 H), 3.11 - 3.24 (m, 2 H), 2.64 (dd, J=13.43, 7.02 Hz, 1 H),2.37 (d, J=12.82 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 217.9 (M+H)⁺。

实施例2

(4aS)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

实施例2A

(S)-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-3(4H)-甲酸叔丁基酯

用Berger Instruments PrepSFC^TM系统对实施例1C进行手性分离，所述系统装备有Chiralpak^® AD-H 21x250mm SN柱，等浓度，(30%甲醇/CO₂)。标题化合物的停留时间是14.8分钟而对映体的那个是5.5分钟。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.57 (s, 1 H)6.88 - 7.22 (m, 4 H) 3.80 - 4.00 (m, 2 H) 2.69 - 3.21 (m, 5 H) 2.52 - 2.61(m, 1 H) 2.00 (d, J=13.48 Hz, 1 H) 1.43 (s, 9 H); MS (APCI+) m/z 318.1 (M+H)⁺。

实施例2B

用实施例2A代替实施例1C，根据实施例1D中概括的程序制备标题化合物。¹H NMR(500 MHz, 吡啶-d₅) δ ppm 7.34 - 7.42 (m, 1 H) 7.24 - 7.31 (m, 1 H) 7.16 -7.23 (m, 1 H) 7.11 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 3.92 - 4.00 (m, 1 H) 3.88 (d, J=11.90Hz, 1 H) 3.80 (d, J=12.82 Hz, 1 H) 3.64 - 3.74 (m, 1 H) 3.57 (t, J=11.90 Hz,1 H) 3.11 - 3.24 (m, 2 H) 2.64 (dd, J=13.43, 7.02 Hz, 1 H) 2.37 (d, J=12.82Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 217.9 (M+H)⁺。

实施例3

10-氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

实施例3A

2-(2-(2-溴-4-氯苯基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1,4-二甲酸1-(9H-芴-9-基)甲基4-叔丁基酯

用2-溴-4-氯苯胺代替2-溴苯胺(3.32g，16.08mmol)，根据实施例1A中概括的程序制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.52 (s, 1 H), 7.88 (d, J=7.54Hz, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 7.62 (t, J=8.33 Hz, 3 H), 7.40 (t, J=7.14 Hz, 3 H),7.31 (t, J=7.34 Hz, 2 H), 4.46 - 4.62 (m, 1 H), 4.15 - 4.42 (m, 3 H), 3.63 -3.96 (m, 3 H), 2.89 - 3.17 (m, 2 H), 2.60 - 2.87 (m, 2 H), 2.52 - 2.58 (m, 1H), 1.39 (s, 9 H); MS (APCI+) m/z 656.1 (M+H)⁺。

实施例3B

3-(2-(2-溴-4-氯苯基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

用实施例3A代替实施例1A，根据实施例1B中概括的程序制备标题化合物。¹H NMR(300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.90 (d, J=9.12 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=2.38 Hz, 1 H),7.44 (dd, J=8.72, 2.38 Hz, 1 H), 3.63 - 3.88 (m, 2 H), 2.70 - 2.98 (m, 3 H),2.54 - 2.65 (m, J=8.33 Hz, 2 H), 2.42 (d, J=6.35 Hz, 2 H); MS (APCI+) m/z434.2 (M+H)⁺。

实施例3C

10-氯-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-3(4H)-甲酸叔丁基酯

微波小瓶装上实施例3B(1eq，102mg，0.236mmol)，双环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(0.2eq，19.5mg，.047mmol)，叔丁醇钠(1.4eq，31.9mg，0.331mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.2eq，43.4mg，47mmol)和叔丁醇(2mL)。在120℃在微波(BiotageInitiator^TM，最大400瓦特)中加热反应混合物20分钟。重复此40次。合并来自全部管的溶液，并且浓缩到硅胶上。通过快速色谱法提纯(0-50%乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物。¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.65 (s, 1 H), 7.03 - 7.13 (m, 2 H), 6.94 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 3.85 - 4.00 (m, 2 H), 3.14 - 3.27 (m, 1 H), 2.95 - 3.13 (m, 2H), 2.75 - 2.94 (m, 2 H), 2.58 (dd, J=13.48, 7.14 Hz, 1 H), 2.03 (d, J=13.48Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 352.1 (M+H)⁺。

实施例3D

向实施例3C(122mg，0.347mmol)/二氯甲烷(5ml)溶液中添加HCl(4M，在二氧杂环己烷中，0.867ml，3.47mmol)。在通过LC/MS分析反应完全后，在真空中除去挥发物，并且由制备HPLC纯化残余物，得到标题化合物。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆/D₂O) δ ppm 7.12 -7.20 (m, 2 H), 7.01 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 3.61 - 3.69 (m, J=8.09 Hz, 1 H),3.27 - 3.42 (m, 4 H), 2.94 - 3.08 (m, 2 H), 2.68 (dd, J=13.73, 7.02 Hz, 1 H),2.08 (d, J=12.51 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 251.9 (M+H)⁺。

实施例4

10-溴-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

实施例4A

2-(1-(5-溴-2-硝基苯基)-4-(叔丁氧羰基)哌嗪-2-基)乙酸

4-溴-2-氟-1-硝基苯(5.3g，24.1mmol)被溶解在乙腈(70ml)和水(10ml)中。向该混合物中，添加碳酸钾(10g，72.3mmol)和2-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-2-基)乙酸(7.1g，28.9mmol)。在70℃加热所得的混合物2天。浓缩这样获得的混合物并且添加乙酸乙酯。然后将1N HCl慢慢地添加到反应溶液中直到pH=6。分离水层并且用乙酸乙酯洗涤多次。这样获得的有机层被合并和浓缩。这样获得的粗制材料通过硅胶色谱法提纯，用0%至10%的甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱，得到标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.28 (brs), 7.71 - 7.83 (m, 1 H), 7.56 - 7.66 (m, 1 H), 7.30 - 7.40 (m, 1 H), 3.56 -3.82 (m, 3 H), 3.33 - 3.44 (m, 1 H), 2.99 - 3.24 (m, 2 H), 2.87 (m, , 1 H),2.32 - 2.47 (m, 1 H), 2.17 - 2.29 (m, 1 H), 1.32 - 1.51 (s, 9 H); MS (DCI+)m/z 444.1 (M+H)⁺。

实施例4B

10-溴-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-3(4H)-甲酸叔丁基酯

实施例4A(4.6g，10.4mmol)被溶解在甲醇(80ml)中并且添加到在250mL不锈钢耐压瓶中的Raney^®-镍(水润湿，8.26g，141mmol)。在氢气(30psi)下在室温下搅拌该混合物直到HPLC表明原材料的完全消耗。然后通过尼龙膜过滤混合物并且浓缩。向该粗制材料中添加N,N-二甲基甲酰胺(20ml)，吡啶(20ml)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.75g，14.3mmol)。在室温下摇晃所得的混合物3小时，在此时，LC/MS表明反应完全。浓缩所得的溶液并且在乙酸乙酯和水之间分配。用另外的乙酸乙酯洗涤由此分离的水层两次。合并有机层并且浓缩。通过硅胶色谱法提纯这样获得的粗制材料，用0%至60%的乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，得到标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.64 (br, 1H), 7.17 - 7.25 (m, 2 H), 6.85 - 6.94 (m, 1 H), 3.92 (t, J=11,10 Hz, 2 H),3.15 - 3.26 (m, 1 H), 2.94 - 3.13 (m, 2 H), 2.85 (br, 2 H), 2.58 (dd, J=13.48, 6.74 Hz, 1 H), 2.03 (d, J=13.88 Hz, 1 H), 1.43 (s, 9 H); MS (DCI+) m/z413.2 (M+NH₄)⁺。

实施例4C

实施例4B(24mg，0.061mmol)/二氧杂环己烷(0.1mL)被添加到4M HCl/二氧杂环己烷(0.15ml，0.61mmol)。在室温下摇晃混合物过夜。浓缩混合物，得到标题化合物，双盐酸盐。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.74 (s, 1 H), 9.28 (br, 2 H), 7.19 - 7.35(m, 2 H), 6.91 (d, J=7.98 Hz, 1 H), 3.61 - 3.75 (m, 1 H), 3.32 - 3.46 (m, 4H), 2.89 - 3.10 (m, 2 H), 2.66 (dd, J=13.50, 6.75 Hz, 1 H), 2.07 (d, J=13.50Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 295.8 (M+H)⁺。

实施例5

10-苯基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

实施例4(15mg，0.041mmol)被添加到微波管(Biotage)，随后苯基硼酸(6.0mg，0.049mmol)，乙醇(1ml)和碳酸钾(0.065ml，2M水溶液)。然后添加FC1007^TM(10.4mg，0.36mmol/g，Johnson Matthey)，并且在150℃在微波(Biotage Initiator^TM)中加热微波管15分钟。使这样获得的反应混合物通过2g Si-Carbonate筒(SiliCylcle^®)，用另外的甲醇洗脱。浓缩由此收集的溶液并且由制备HPLC提纯，得到标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.75 (s, 1 H), 9.13 (br, 2 H), 7.68 (d, J=7.06 Hz, 2H), 7.46 (t, J=7.67 Hz, 2 H), 7.29 - 7.40 (m, 3 H), 7.06 (d, J=7.98 Hz, 1 H),3.56 - 3.70 (m, 1 H), 3.38 - 3.48 (m, 4 H), 2.96 - 3.16 (m, 2 H), 2.71 (dd, J=13.50, 7.06 Hz, 1 H), 2.09 (d, J=13.50 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 294.2 (M+H)⁺。

实施例6

10-[(E)-2-苯基乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用肉桂基硼酸(boronic acid)代替苯基硼酸，根据实施例5中概括的程序，制备标题化合物，双三氟乙酸盐。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.73 (s, 1 H), 7.59 (d,J=7.36 Hz, 2 H), 7.21 - 7.45 (m, 7 H), 6.98 (d, J=7.98 Hz, 1 H), 3.55 - 3.64(m, 1 H), 3.30-3.49 (m, 4H), 2.93 - 3.14 (m, 2 H), 2.62 - 2.73 (m, 1 H), 2.03- 2.16 (m, 1 H); MS (DCI+) m/z 320.2 (M+H)⁺。

实施例7

10-(3-氯苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用3-氯苯基硼酸代替苯基硼酸，根据实施例5中概括的程序，制备标题化合物，双三氟乙酸盐。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.78 (br, 1 H), 9.05 (br, 2 H),7.76 (t, J=1.84 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=7.67 Hz, 1 H), 7.48 (t, J=7.98 Hz, 1 H),7.34 - 7.43 (m, 3 H), 7.06 (d, J=7.98 Hz, 1 H), 3.59 - 3.67 (m, 1 H), 3.32-3.49 (m, 4H), 2.95 - 3.15 (m, 2 H), 2.70 (dd, J=13.35, 6.90 Hz, 1 H), 2.10(d, J=13.50 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 328.1 (M+H)⁺。

实施例8

10-(2-氯苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用2-氯苯基硼酸代替苯基硼酸，根据实施例5中概括的程序，制备标题化合物，双三氟乙酸盐。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.79 (br, 1 H), 8.83 br, 1 H), 7.53- 7.59 (m, 1 H), 7.35 - 7.49 (m, 3 H), 7.11 - 7.19 (m, 2 H), 7.06 (d, J=7.98Hz, 1 H), 3.55 - 3.67 (m, 1 H), 3.32-3.49 (m, 4H), 2.95 - 3.13 (m, J=11.97,11.97 Hz, 2 H), 2.72 (dd, J=13.50, 7.06 Hz, 1 H), 2.10 (d, J=13.50 Hz, 1 H);MS (DCI+) m/z 328.1 (M+H)⁺。

实施例9

10-[(E)-2-(3-氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用(E)-3-氟苯乙烯基硼酸代替苯基硼酸，根据实施例5中概括的程序，制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.71 - 9.79 (br, 1 H), 9.12(br, 2 H), 7.56 - 7.74 (m, 2 H), 7.12 - 7.42 (m, 6 H), 6.95 - 7.03 (m, 1 H),3.54 - 3.64 (m, 1 H), 3.32 - 3.46 (m, 4 H), 2.95 - 3.15 (m, 2 H), 2.64 - 2.72(m, 1 H), 2.04 - 2.13 (m, 1 H); MS (DCI+) m/z 338.2 (M+H)⁺。

实施例10

10-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

实施例10A

2-(4-(叔丁氧羰基)-1-(5-甲基-2-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙酸

用2-氟-4-甲基-1-硝基苯代替4-溴-2-氟-1-硝基苯，根据实施例4A中概括的程序制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.30 (br, 1 H), 7.66 - 7.75(s, 1 H), 7.14 - 7.34 (m, 1 H), 7.01 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 3.40 - 3.73 (m, 4H), 3.03 - 3.22 (m, 2 H), 2.82 (dd, J=8.53, 4.56 Hz, 1 H), 2.33 - 2.41 (m, 4H), 2.07 - 2.20 (m, 1 H), 1.41 (s, 9 H); MS (DCI+) m/z 380.1 (M+H)⁺。

实施例10B

10-甲基-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-3(4H)-甲酸叔丁基酯

用实施例10A代替实施例4A，根据实施例4B中概括的程序制备标题化合物。¹H NMR(300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.45 (br, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.82 (br, 2 H), 3.82- 3.98 (m, 2 H), 2.74 - 3.19 (m, 5 H), 2.47 - 2.53 (m, 1 H), 2.27 (s, 3 H),1.91 - 2.04 (m, 1 H), 1.43 (s, 9 H); MS (DCI+) m/z 332.2 (M+H)⁺。

实施例10C

用实施例10B代替实施例4B，根据实施例4C中概括的程序，制备标题化合物，盐酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.58 (br, 1 H), 9.36 (br, 2 H), 6.94 (s, 1H), 6.81 - 6.90 (m, 2 H), 3.58 - 3.65 (m, 2 H), 3.29 - 3.36 (m, 2 H), 3.24(d, J=11.90 Hz, 1 H), 2.85 - 3.07 (m, 2 H), 2.59 (dd, J=13.43, 7.02 Hz, 1 H),2.29 (s, 3 H), 2.02 (d, J=13.43 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 230.0 (M+H)⁺。

实施例11

6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-10-腈

实施例11A

2-(4-(叔丁氧羰基)-1-(5-氰基-2-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙酸

用3-氟-4-硝基苯甲腈代替4-溴-2-氟-1-硝基苯，根据实施例4A中概括的程序制备标题化合物。MS (DCI+) m/z 291.1 (M+H)⁺。

实施例11B

10-氰基-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-3(4H)-甲酸叔丁基酯

用实施例11A代替实施例4A，根据实施例4B中概括的程序制备标题化合物。¹H NMR(300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.45 - 7.54 (m, 1 H), 7.07 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 6.80- 6.92 (m, 1 H), 3.82 - 3.99 (m, J=16.26 Hz, 2 H), 3.19 - 3.29 (m, 1 H), 2.74- 3.18 (m, 4 H), 2.53 - 2.67 (m, J=6.74 Hz, 1 H), 1.91 - 2.17 (m, 1 H), 1.43(s, 9 H); MS (DCI+) m/z 343.2 (M+H)⁺。

实施例11C

用实施例11B代替实施例4B，根据实施例4C中概括的程序，制备标题化合物，盐酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.11 (s, 1 H), 9.33 (s, 2 H), 7.61 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J=8.09, 1.68 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=8.24 Hz, 1 H),3.62 - 3.76 (m, 1 H), 3.36 - 3.52 (m, 4 H), 2.85 - 3.12 (m, 2 H), 2.69 (dd, J=13.58, 6.87 Hz, 1 H), 2.14 (d, J=13.73 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 243.0 (M+H)⁺。

实施例12

10-甲氧基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

实施例12A

N¹-苄基-N²-三苯甲基乙烷-1,2-二胺

在氩气下，三乙胺(50.0ml，359mmol)，和三苯甲基氯(93g，326mmol)/二氯甲烷(251ml)溶液在1小时内被滴加至N¹-苄基乙烷-1,2-二胺(50g，326mmol)/二氯甲烷(251ml)的冰浴冷却溶液中。然后使混合物升温至室温并且搅拌48小时。添加水并且用二氯甲烷萃取产物。将有机层用盐水和水洗涤，用硫酸钠干燥并且浓缩，得到标题化合物。¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.44 - 7.36 (m, 5H), 7.32 - 7.24 (m, 10H), 7.21 - 7.15(m, 5H), 3.56 (s, 2H), 2.62 (t, J = 6.1 Hz, 20H), 2.10 (d, J = 6.6 Hz, 2H).

实施例12B

(E)-4-(苄基(2-(三苯甲基氨基)乙基)氨基)丁-2-烯酸甲基酯

向实施例12A(128g，326mmol)/乙腈(652ml)溶液中添加(E)-4-溴丁-2-烯酸甲基酯(38.4ml，326mmol)和碳酸钾(90g，652mmol)，和在50℃加热混合物17小时。添加少量的水，并且将混合物滗析到分液漏斗中。用乙酸乙酯洗涤三次留下的固体，并且乙酸乙酯洗涤物被添加到分液漏斗，随后更多的水。分离各层并且浓缩有机层，然后溶于二氯甲烷和负载到组装(packed)在己烷中的硅胶柱上。用15%乙酸乙酯/己烷洗脱产物，得到标题化合物。¹HNMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.38 (d, J = 7.3 Hz, 5H), 7.31 - 7.12 (m, 15H),6.83 (dt, J = 5.6 Hz, 15.7 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H),3.42 (s, 2H), 3.05 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.58 - 2.49 (m, 2H), 2.11 (dd, J =6.2 Hz, 12.9 Hz, 2H).

实施例12C

2-(4-苄基哌嗪-2-基)乙酸甲基酯

向实施例12B(160g，326mmol)/甲醇(652ml)溶液中添加4M HCl/二氧杂环己烷(408ml，1630mmol)并且在50℃加热混合物3小时。然后蒸发溶剂并且添加水。固体沉淀。滗析水层并且用乙酸乙酯洗涤一次。固体被溶解在乙酸乙酯中并且用水萃取一次。合并水层并且用1N NaOH(1L)处理直到pH=10。用二氯甲烷萃取游离胺两次，用硫酸钠干燥并且浓缩，得到标题化合物。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.34 - 7.20 (m, 5H), 3.57 (s,3H), 3.42 (q, J = 13.4 Hz, 2H), 2.96 (qd, J = 2.7 Hz, 6.9 Hz, 1H), 2.78 (dt,J = 2.9 Hz, 11.9 Hz, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 2.55 (d, J = 10.8 Hz, 1H),2.30 (dd, J = 3.2 Hz, 6.7 Hz, 2H), 1.92 (td, J = 2.8 Hz, 10.6 Hz, 1H), 1.68(t, J = 10.0 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 249.0 (M+H)⁺。

实施例12D

2-(4-苄基-1-(5-甲氧基-2-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙酸

向实施例12C(0.907g，3.65mmol)/乙腈(11.69ml)溶液中添加2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯(0.50g，2.92mmol)和碳酸钾(2.019g，14.61mmol)/水(2.92ml)，随后18-冠-6(0.039g，0.146mmol)，并且用油浴在90℃加热混合物(回流)24小时。蒸发溶剂，并且添加水随后二氯甲烷。用二氯甲烷洗涤水相三次而除去原材料并且然后用1N HCl酸化直到pH=1。用二氯甲烷提取酸产物三次，迅速地用硫酸钠干燥并且浓缩而得到标题化合物。MS (ESI)m/z 386.1 (M+H)⁺。

实施例12E

2-(1-(2-氨基-5-甲氧基苯基)-4-苄基哌嗪-2-基)乙酸

实施例12D(0.50g，1.297mmol)被添加到已经用甲醇洗涤三次的、含水润湿的Raney^®-镍(2.350g，40.0mmol)的250mL不锈钢耐压瓶。添加甲醇(47ml)并且在50℃在氢气(30psi)下摇晃混合物30分钟。在20分钟停止氢气吸收。HPLC分析(Zorbax 4.6×75mm SB-C8 3.5μm，20%至90%乙腈/0.1% H₃PO₄水溶液，在3分钟内，然后保持3分钟，1.5mL/分钟。停留时间：原材料1.95分钟；产物0.52分钟)证实彻底和完全的转化。使混合物滤过尼龙膜，蒸发溶液并且使用标题化合物而没有另外的提纯。MS (ESI) m/z 356.1 (M+H)⁺。

实施例12F

3-苄基-10-甲氧基-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

向实施例12E(0.390g，1.097mmol)/N,N-二甲基甲酰胺(3.66ml)溶液中添加吡啶(4.44ml，54.9mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.421g，2.195mmol)并且在室温搅拌该混合物1小时。浓缩溶液，向残余物中添加水，并且用乙酸乙酯萃取产物两次。用硫酸钠干燥合并的有机洗涤物，浓缩并且在室温下在真空条件下干燥过夜。然后使其通过5克硅胶筒，首先用二氯甲烷，然后用2%甲醇/二氯甲烷并且最后用5%甲醇/二氯甲烷洗脱，获得标题化合物。进一步提纯等分试样的材料，以便通过制备HPLC进行分析，得到标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.21 (s, 1H),9.52 (s, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 5H), 6.90 (d, J = 8.6, 1H), 6.70 - 6.60 (m,2H), 4.45 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.67 - 3.07 (m, 7H), 3.22 - 3.04 (m, 2H),2.61 (dd, J = 7.0, 13.5, 1H), 2.00 (d, J = 13.5, 1H); MS (ESI) m/z 338.1 (M+H)⁺。

实施例12G

在50mL耐压瓶中将实施例12F(0.13g，0.385mmol)/乙醇(20ml)添加到20%氢氧化钯/碳(湿，0.026g，0.185mmol)并且在氢气(30psi)下在50℃摇晃2小时。HPLC表明原材料的消耗。使混合物滤过尼龙膜，蒸发溶剂，并且由制备HPLC提纯粗制的混合物，得到标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.49 (s. 1H), 9.05 (br s, 1H),8.97(br s, 1H), 6.90 - 6.89 (m, 1H), 6.69 - 6.62 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.57- 3.49 (m, 1H), 3.41 - 3.14 (m, 4H), 3.08 - 2.83 (m, 2H), 2.62 (dd, J = 7 Hz,13 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 13 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 247.9 (M+H)⁺。

实施例13

9-溴-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

向实施例1D(1.54g，6.07mmol)/乙酸/水(1:1，20mL)溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(1.08g，6.07mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。产物沉淀。收集沉淀物，得到标题化合物。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆/D₂O) δ ppm 7.36 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1H), 7.11 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 3.54 - 3.63 (m, 1 H), 3.22 - 3.40 (m, 4 H),2.93 - 3.07 (m, 2 H), 2.65 - 2.72 (m, 1 H), 2.08 (d, J=13.73 Hz, 1 H); MS(ESI) m/z 297.8 (M+H)⁺。

实施例14

9-(4-氯苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

实施例13(30mg，0.08mmol)被添加到Biotage微波管。添加4-氯苯基硼酸(15.3mg，0.1mmol)随后乙醇(1ml)和碳酸钾(0.11ml，2M水溶液)。FC1007^TM(11.3mg，0.36mmol/g，Johnson Matthey)被添加到混合物，并且在微波(Biotage Initiator^TM)中在150℃加热反应混合物15分钟。使反应混合物通过2g Si-Carbonate筒(SiliCylcle^TM)，用甲醇洗脱。浓缩收集的洗脱物并且由制备HPLC纯化残余物，用乙腈和0.1%三氟乙酸/水的梯度，得到标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.77 (br, 1 H), 8.91 (br, 2H), 7.57 - 7.71 (m, 2 H), 7.41 - 7.56 (m, 3 H), 7.17 - 7.31 (m, 2 H), 3.52 -3.72 (m, 1 H), 3.24 - 3.39 (m, J=8.82 Hz, 4 H), 2.91 - 3.18 (m, J=40.01 Hz, 2H), 2.63 - 2.83 (m, 1 H), 2.10 (d, J=13.22 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 328.1 (M+H)⁺。

实施例15

9,10-二氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

实施例15A

2-(4-(叔丁氧羰基)-1-(4,5-二氯-2-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙酸

1,2-二氯-4-氟-5-硝基苯(0.125ml，0.952mmol)和2-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-2-基)乙酸(256mg，1.048mmol)被溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2ml)和水(1mL)中。慢慢地添加三乙胺(0.398ml，2.86mmol)。在50℃加热所得的混合物过夜。浓缩混合物并且添加乙酸乙酯。然后慢慢地添加1N HCl直到pH=6。分离水层并且用乙酸乙酯洗涤多次。然后合并有机层并且浓缩。通过硅胶色谱法提纯粗制材料，用10%至50%的乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，得到标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.32 (br, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.69(s, 1 H), 3.36 - 3.90 (m, 4 H), 2.97 - 3.29 (m, 2 H), 2.88 (dd, J=8.92, 3.37Hz, 1 H), 2.18 - 2.47 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H); MS (DCI+) m/z 434.1 (M+H)⁺。

实施例15B

9,10-二氯-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-3(4H)-甲酸叔丁基酯

用实施例15A代替实施例4A，根据实施例4B中概括的程序制备标题化合物。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.71 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 3.93(t, J=11.05 Hz, 2 H), 3.17 - 3.26 (m, 1 H), 2.97 - 3.13 (m, 2 H), 2.84 (br, 2H), 2.64 (dd, J=13.50, 6.75 Hz, 1 H), 2.07 (d, J=13.50 Hz, 1 H), 1.43 (s, 9H); MS (DCI+) m/z 403.1 (M + NH₄)⁺。

实施例15C

用实施例15B代替实施例4B，根据实施例4C中概括的程序，制备标题化合物，盐酸盐。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.86 (s, 1 H), 9.42 (br, 2 H), 7.35 (s, 1H), 7.16 (s, 1 H), 3.62 - 3.77 (m, 1 H), 3.22 - 3.47 (m, 4 H), 2.83 - 3.13(m, 2 H), 2.72 (dd, J=13.56, 6.78 Hz, 1 H), 2.11 (d, J=13.56 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z 286.0 (M+H)⁺。

实施例16

9,10-二氯-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯

实施例16A

9,10-二氯-1,2,4a,5,6,7-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-3(4H)-甲酸叔丁基酯

向实施例15B(168mg，0.435mmol)/四氢呋喃(1.5mL)溶液中添加硼烷/四氢呋喃(1.74ml，1M溶液)。加热所得的混合物至80℃过夜。然后添加甲醇，并且在80℃加热混合物1小时来销毁过量的硼烷。然后冷却反应至室温并且添加1M HCl。搅拌混合物另外的30分钟。碳酸氢钠水溶液被慢慢地添加到混合物直到溶液是碱性的(pH=8)。然后添加乙酸乙酯，并且分离水层并且用另外的乙酸乙酯洗涤两次。这样获得的有机层被合并和浓缩。通过硅胶色谱法提纯粗制材料，用0%至30%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，得到标题化合物。¹H NMR(300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.88 (s, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 5.75 (d, J=5.55 Hz, 1H), 3.61 - 3.79 (m, 1 H), 3.36 - 3.58 (m, 2 H), 2.95 - 3.23 (m, 5 H), 2.82 -2.94 (m, 1 H), 1.80 - 1.97 (m, 1 H), 1.56 - 1.74 (m, 1 H), 1.41 (s, 9 H); MS(DCI+) m/z 372.2 (M+H)⁺。

实施例16B

用实施例16A代替实施例4B，根据实施例4C中概括的程序，制备标题化合物，盐酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.45 (br, 2 H), 7.17 (b, 2 H), 3.43 - 3.53(m, 1 H), 3.23 - 3.41 (m, 3 H), 3.06 - 3.23 (m, 5 H), 1.87 - 2.01 (m, 1 H),1.78 (d, J=14.95 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 272.0 (M+H)⁺。

实施例17

1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯

实施例17A

1,2,4a,5,6,7-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-3(4H)-甲酸叔丁基酯

向实施例1C(1g，3.15mmol)/四氢呋喃(10ml)溶液中添加硼烷(1M/四氢呋喃，12.6ml，12.6mmol)。加热溶液至80℃4小时。添加甲醇(20ml)，并且在80℃加热反应1小时。将反应冷却至室温并且添加1M HCl(30ml)。搅拌溶液30分钟，然后溶液用碳酸氢钠(水溶液)中和。使用二氯甲烷来萃取产物。通过快速色谱法提纯产物(20-70%乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.77 (d, J=7.54 Hz, 1 H), 6.64 -6.73 (m, 1 H), 6.48 - 6.59 (m, 2 H), 5.27 (s, 1 H), 3.54 - 3.67 (m, 1 H),3.35 - 3.50 (m, 2 H), 3.20 - 3.29 (m, 1 H), 2.96 - 3.19 (m, 4 H), 2.85 - 2.96(m, 1 H), 1.76 - 1.92 (m, 1 H), 1.59 - 1.75 (m, 1 H), 1.41 (s, 9 H); MS (APCI+) m/z 304.3 (M+H)⁺。

实施例17B

1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯

向实施例17A(50mg，0.165mmol)/二氯甲烷(5ml)溶液中添加HCl(4M，在二氧杂环己烷中，824μL, 3.30mmol)。在如由LC/MS分析表明的反应完全后，溶液被浓缩并且由制备HPLC提纯，得到标题化合物。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆/D₂O) δ ppm 7.48 (t, J=7.48Hz, 1 H), 7.36 (d, J=7.02 Hz, 1 H), 7.19 - 7.29 (m, 2 H), 3.47 - 3.57 (m, 1H), 3.35 - 3.44 (m, 2 H), 3.10 - 3.35 (m, 6 H), 1.76 (s, 2 H); MS (ESI) m/z204.0 (M+H)⁺。

实施例18

10-氯-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯

用实施例3C代替实施例1C，根据实施例17A中概括的程序制备10-氯-1,2,4a,5,6,7-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-3(4H)-甲酸叔丁基酯。在如由LC/MS分析表明的反应完全后，溶液被浓缩并且由制备HPLC提纯，得到10-氯-1,2,4a,5,6,7-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-3(4H)-甲酸叔丁基酯。该中间体被溶解在二氯甲烷(5ml)中并且添加HCl(4M，在二氧杂环己烷中，0.918ml，3.67mmol)。在如由LC/MS分析表明的反应完全后，浓缩溶液，得到标题化合物，盐酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆/D₂O) δ ppm 7.53 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 2 H), 3.43 - 3.54 (m, 2H), 3.31 - 3.39 (m, 4 H), 3.18 - 3.31 (m, 3 H), 1.77 - 1.87 (m, 2 H); MS(ESI) m/z 237.9 (M+H)⁺。

实施例19

9-溴-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯

向实施例13(1.25g，4.22mmol)和三乙胺(2.94ml，21.1mmol)/二氯甲烷(50ml)溶液中添加重碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)(1.013g，4.64mmol)/二氯甲烷(10ml)。在50℃油浴中搅拌反应14小时。然后将溶液浓缩到硅胶上，并且通过快速色谱法提纯(20-70%乙酸乙酯/己烷)，得到9-溴-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-3(4H)-甲酸叔丁酯。

用9-溴-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-3(4H)-甲酸叔丁酯代替实施例1C，根据实施例17A中概括的程序制备9-溴-1,2,4a,5,6,7-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-3(4H)-甲酸叔丁基酯。在如由LC/MS分析表明的反应完全后，溶液被浓缩并且由制备HPLC提纯。然后通过用HCl(4M，在二氧杂环己烷中，1ml)处理9-溴-1,2,4a,5,6,7-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-3(4H)-甲酸叔丁基酯(24.8mg)/二氯甲烷(3ml)溶液除去叔丁氧基羰基。在如由LC/MS分析表明的反应完全后，浓缩得到标题化合物。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆, D₂O) δ ppm 7.19(d, J=8.54 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 6.98 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 3.45 - 3.54 (m,1 H), 3.28 - 3.37 (m, 2 H), 3.07 - 3.23 (m, 6 H), 1.84 - 1.94 (m, 1 H), 1.71- 1.79 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 281.9 (M+H)⁺。

实施例20

7-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

向实施例1C(50mg，0.16mmol)/N,N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中添加氢化钠(65%，6.98mg，0.19mmol)。在室温下搅拌溶液1小时，然后添加甲基碘(11.77μL，0.19mmol)。搅拌反应混合物过夜。浓缩溶液，和添加二氯甲烷(1ml)，随后HCl(4M，在二氧杂环己烷中，394μl，1.6mmol)。在如由LC/MS分析表明的反应完全后，溶液被浓缩并且由制备HPLC提纯，得到标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.35 (d, J=7.80 Hz, 1 H), 7.13 -7.30 (m, 3 H), 3.32 - 3.47 (m, 3 H), 3.17 - 3.32 (m, 5 H), 2.89 - 3.15 (m, 2H), 2.62 (dd, J=13.22, 7.12 Hz, 1 H), 2.12 (d, J=13.56 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z231.9 (M+H)⁺。

实施例21

7-(2-氯苄基)-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯

向实施例1C(50mg，0.16mmol)/N,N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中添加氢化钠(65%，6.98mg，0.19mmol)。在室温下搅拌溶液1小时，然后添加1-(溴甲基)-2-氯苯(37.2mg，0.181mmol)。搅拌反应混合物过夜。浓缩溶液。向浓缩物中添加四氢呋喃(10mL)随后硼烷(1M，在四氢呋喃中，1ml，1mmol)。在80℃油浴中加热溶液4小时。添加甲醇(20ml)并且在80℃浴中继续所得的溶液的加热1小时，然后浓缩。向浓缩物中添加二氯甲烷(10ml)，甲醇(1ml)和HCl(4M，在二氧杂环己烷中，2mL)。一旦LC/MS分析表明反应完全，溶液被浓缩并且由制备HPLC提纯，得到标题化合物。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆/D₂O) δ ppm 7.46 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.28 - 7.38 (m, 3 H) 6.95 (dd, J=7.93, 1.53 Hz, 1 H) 6.87 -6.92 (m, 1 H) 6.82 - 6.87 (m, 1 H) 6.70 (dd, J=7.78, 1.37 Hz, 1 H) 4.56 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 4.36 (d, J=16.48 Hz, 1 H) 3.46 - 3.56 (m, 1 H) 3.35 - 3.43(m, 2 H) 3.06 - 3.28 (m, 4 H) 2.93 - 3.02 (m, 2 H) 1.89 - 1.99 (m, 1 H) 1.70- 1.79 (m, 1 H) MS (ESI) m/z 328.0 (M+H)⁺。

实施例22

7-(3-氯苄基)-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯

用1-(溴甲基)-3-氯苯代替1-(溴甲基)-2-氯苯，根据实施例21中概括的程序制备标题化合物。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆/D₂O) δ ppm 7.37 - 7.40 (m, 1 H) 7.36 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.24 - 7.32 (m, 2 H) 6.85 - 6.99 (m, 3 H) 6.78 - 6.83 (m, 1 H)4.54 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 4.32 (d, J=15.87 Hz, 1 H) 3.35 - 3.49 (m, 3 H) 3.17- 3.29 (m, 2 H) 3.07 - 3.17 (m, 2 H) 2.89 - 3.01 (m, 2 H) 1.82 - 1.93 (m, 1H) 1.69 - 1.76 (m, 1 H) MS (ESI) m/z 328.0 (M+H)⁺。

实施例23

3-乙基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

向实施例1D(30mg，0.14mmol)/N,N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中添加碳酸钾(57mg，0.41mmol)和溴乙烷(10.3μl，0.14mmol)。反应被升温至60℃14小时。滤出过量的碳酸钾。使溶液通过PS-异氰酸酯筒(Silicycle，2g)来捕获残留的原材料。溶液被浓缩并且由制备HPLC提纯，用乙腈和0.1%三氟乙酸/水的梯度，得到标题化合物。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆/D₂O) δ ppm 7.19 - 7.24 (m, 1 H), 7.14 - 7.18 (m, 1 H), 7.09 - 7.13 (m, 1H), 7.01 (dd, J=7.78, 1.37 Hz, 1 H), 3.52 - 3.64 (m, 3 H), 3.32 - 3.39 (m, 2H), 3.19 - 3.27 (m, 2 H), 2.97 - 3.10 (m, 2 H), 2.66 (dd, J=13.73, 7.02 Hz, 1H), 2.09 (d, J=13.12 Hz, 1 H), 1.27 (t, J=7.32 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 246.0(M+H)⁺。

实施例24

3-苄基-10-氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

实施例24A

2-(4-苄基-1-(5-氯-2-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙酸甲基酯

向4-氯-2-氟-1-硝基苯(14.3g，81mmol)和实施例12C(20.2g，81mmol)/N,N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液中添加碳酸钾(33.7g，244mmol)。反应被升温至85℃16小时。添加水，和用乙酸乙酯萃取产物。乙酸乙酯(相)是然后用盐水洗涤，并且浓缩物到硅胶上。通过快速色谱法提纯(0-30%乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm7.82 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=2.03 Hz, 1 H), 7.22 - 7.35 (m, 5 H),7.13 (dd, J=8.82, 2.03 Hz, 1 H), 3.75 - 3.85 (m, 1 H), 3.41 - 3.59 (m, 2 H),3.36 (s, 3 H), 3.23 - 3.34 (m, 1 H), 2.84 - 2.93 (m, 1 H), 2.63 - 2.73 (m, 2H), 2.53 - 2.62 (m, 2 H), 2.37 - 2.45 (m, 1 H), 2.19 - 2.30 (m, 1 H); MS(APCI+) m/z 403.9 (M+H)⁺。

实施例24B

圆底烧瓶装上2-(4-苄基-1-(5-氯-2-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙酸甲基酯(实施例24A，19.4g，48.0mmol)和铁(8.05g，144mmol)随后乙酸(70 ml)。在85℃加热溶液2小时。浓缩溶液到硅胶上，并且洗脱通过二氧化硅柱(0-10%甲醇/二氯甲烷)。然后浓缩产物并且再溶在二氯甲烷中。添加氢氧化钠(1M)引起标题化合物沉淀。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δppm 9.56 (s, 1 H), 7.22 - 7.40 (m, 5 H), 7.00 - 7.09 (m, 2 H), 6.88 - 6.96(m, 1 H), 3.54 (s, 2 H), 3.07 - 3.21 (m, 1 H), 2.94 - 3.05 (m, 1 H), 2.71 -2.87 (m, 2 H), 2.52 - 2.61 (m, 1 H), 2.04 - 2.27 (m, J=10.71 Hz, 2 H), 1.84 -1.95 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 341.9 (M+H)⁺。

实施例25

10-[(E)-2-(3-氯苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

实施例4B(100mg，0.25mmol)被添加到Biotage微波管。添加(E)-2-(3-氯苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(80mg，0.30mmol)随后乙醇(2ml)和碳酸钾(0.15ml，2M水溶液)。FC1007^TM(35mg，0.36mmol/g，Johnson Matthey)被添加到混合物，并且在微波(Biotage Initiator^TM)中在150℃加热反应混合物15分钟。使反应混合物通过2gSi-Carbonate筒(SiliCylcle^TM)，用甲醇洗脱。浓缩收集的洗脱物。向其中，添加1ml的二氧杂环己烷和HCl/二氧杂环己烷(0.63ml，4M溶液)，并且在室温下摇晃混合物过夜。所得的混合物被浓缩和由制备HPLC提纯。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) ppm 9.79 (s, 1 H), 9.20(br, 2H), 7.20 - 7.46 (m, 6 H), 6.99 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 3.56 - 3.64 (m, 2H), 3.30 - 3.46 (m, 4 H), 2.94 - 3.15 (m, 2 H), 2.68 (dd, J=13.58, 7.17 Hz, 1H); MS (DCI+) m/z 354.2 (M+H)⁺。

实施例26

10-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用(E)-4-氟苯乙烯基硼酸代替(E)-2-(3-氯苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，根据实施例25中概括的程序制备标题化合物。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.76 (s, 1 H), 9.02 (br, 2 H), 7.64 (dd, J=8.85, 5.49 Hz, 2 H),7.15 - 7.40 (m, 6 H), 6.97 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 3.54 - 3.64 (m, 1 H), 3.38 -3.46 (m, 4 H), 2.93 - 3.15 (m, 2 H), 2.68 (dd, J=13.73, 7.02 Hz, 1 H), 2.07(d, J=13.73 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 338.2 (M+H)⁺。

实施例27

10-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用(E)-4-氯苯乙烯基硼酸代替(E)-2-(3-氯苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，根据实施例25中概括的程序制备标题化合物。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.77 (s, 1 H), 8.94 (br, 2 H), 7.61 (d, J=8.85 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=8.54 Hz, 2 H), 7.30 (m, 4 H), 6.97 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 3.53 - 3.62 (m, 1H), 3.36 - 3.47 (m, 4 H), 2.95 - 3.15 (m, J=11.60 Hz, 2 H), 2.68 (dd, J=13.43, 7.02 Hz, 1 H) 2.08 (d, J=13.73 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 354.1 (M+H)⁺。

实施例28

10-[(E)-2-(2,4-二氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用(E)-2-(2,4-二氟苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替(E)-2-(3-氯苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，根据实施例25中概括的程序制备标题化合物。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.79 (s, 1 H), 9.27 (br, 2H), 7.73 - 7.95 (m, 1 H), 7.19 - 7.41 (m, 5 H), 7.11 - 7.19 (m, 1 H), 6.99(d, J=7.93 Hz, 1 H), 3.54 - 3.67 (m, 1 H), 3.27 - 3.51 (m, 4 H), 2.92 - 3.13(m, 2 H), 2.68 (dd, J=13.58, 7.17 Hz, 1 H), 2.09 (d, J=13.43 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z 356.2 (M+H)⁺。

实施例29

10-(2-苯乙基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

实施例29A

(E)-6-氧代-10-苯乙烯基-1,2,4a,5,6,7-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-3(4H)-甲酸叔丁基酯

用实施例4B代替实施例4和用肉桂基硼酸(boronic acid)代替苯基硼酸，根据实施例5中概括的程序制备标题化合物。MS (DCI+) m/z 420.2 (M+H)⁺。

实施例29B

在100mL压力管中，实施例29A(110mg，0.29mmol)/甲醇(11ml)被添加到5%Pd-C，湿(22mg)并且在氢气(30psi)下在室温下搅拌16小时。使混合物滤过尼龙膜并且浓缩。向粗制材料中，添加二氧杂环己烷(1ml)随后HCl/二氧杂环己烷(0.71ml，4M)，并且在室温下搅拌该混合物过夜。溶液被浓缩并且由制备HPLC提纯。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.60(s, 1 H), 9.08 (s, 2 H), 7.13 - 7.34 (m, 5 H), 6.81 - 6.98 (m, 3 H), 3.45 -3.60 (m, 1 H), 3.35 - 3.45 (m, 2 H), 3.15 - 3.30 (m, 2 H), 2.92 - 3.10 (m, 2H), 2.78 - 2.92 (m, 4 H), 2.57 - 2.67 (m, 1 H), 1.97 - 2.08 (m, 1 H); MS (DCI+) m/z 322.2 (M+H)⁺。

实施例30

11-溴-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

实施例30A

2-(4-苄基-1-(2-溴-6-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙酸

用1-溴-2-氟-3-硝基苯代替2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯，根据实施例12D中概括的程序制备标题化合物。MS (APCI+) m/z 435.90 (M+H)⁺。

实施例30B

2-(1-(2-氨基-6-溴苯基)-4-苄基哌嗪-2-基)乙酸

用30A代替12D，根据实施例12E中概括的程序制备标题化合物。MS (APCI+) m/z404.20 (M+H)⁺。

实施例30C

2-(1-(2-氨基-6-溴苯基)-4-苄基哌嗪-2-基)乙酸

用30B代替12E，根据实施例12F中概括的程序制备标题化合物。MS (DCI+) m/z388.1 (M+H)⁺。

实施例30D

实施例30C(40mg，0.1mmol)被溶解在二氯乙烷(0.3ml)中。在0℃慢慢地添加氯甲酸1-氯乙基酯(1-chloroethyl carbonochloridate)(16.3mg，0.11mmol)/二氯乙烷(0.3ml)和在0℃搅拌另外的15分钟。然后在85℃加热混合物2小时。将所得的混合物冷却至室温并且浓缩。添加甲醇，并且在40℃加热混合物2小时。所得的混合物被浓缩和由制备HPLC提纯，得到标题化合物，双三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.00 (s,1 H), 9.03 (br, 2 H), 7.38 (dd, J=6.41, 3.05 Hz, 1 H), 7.01 - 7.10 (m, 2 H),3.96 - 4.07 (m, 1 H), 3.84 - 3.91 (m, 1 H), 3.36 (dd, J=33.72, 12.36 Hz, 2H), 3.04 - 3.14 (m, 1 H), 2.84 - 2.98 (m, 2 H), 2.66 (dd, J=14.04, 5.49 Hz, 1H), 2.18 (d, J=14.04 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 296.0 (M+H)⁺。

实施例31

10-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

实施例31A

2-(4-苄基-1-(2-硝基-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-2-基)乙酸

用2-氟-1-硝基-4-(三氟甲基)苯代替2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯，根据实施例12D中概括的程序制备标题化合物。MS (DCI+) m/z 424.2 (M+H)⁺。

实施例31B

2-(1-(2-氨基-6-溴苯基)-4-苄基哌嗪-2-基)乙酸

用31A代替12D，根据实施例12E中概括的程序制备标题化合物。MS (m/z) 394.3(M+H)⁺。

实施例31C

3-苄基-10-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用31B代替12E，根据实施例12F中概括的程序制备标题化合物。MS (DCI+) m/z376.2 (M+H)⁺。

实施例31D

用31C代替12F，根据实施例12G中概括的程序制备标题化合物。¹H NMR (500 MHz,DMSO-d₆) δ ppm 9.83 (s, 1 H), 7.25 - 7.40 (m, 2 H), 7.10 (d, J=8.24 Hz, 1 H),3.18 - 3.27 (m, 1 H), 3.05 - 3.12 (m, 1 H), 2.84 - 3.01 (m, 3 H), 2.56 - 2.77(m, 3 H), 1.97 (d, J=13.12 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 286.1 (M+H)⁺。

实施例32

8-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

实施例32A

4-((9H-芴-9-基)甲基)-3-(2-(2-溴-6-氟苯基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

向2-(1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧羰基)哌嗪-2-基)乙酸(5g，10.72mmol)/二氯甲烷(100ml)以及N,N-二甲基甲酰胺(2滴)溶液中添加草酰二氯(oxalyldichloride)(3.4g，26.8mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，然后浓缩。四氢呋喃(100ml)被添加到浓缩物，随后慢慢添加含2-溴-6-氟苯胺(analine)(3g，16mmol)和二异丙基乙胺(9ml)/四氢呋喃(20ml)的溶液。在室温搅拌该溶液2小时，然后添加哌嗪(2.77g，32.2mmol)，其后搅拌溶液15小时。将反应混合物浓缩到硅胶上并且通过快速色谱法提纯(0-100%乙酸乙酯/己烷，然后0-10%甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物。¹H NMR (300 MHz,DMSO-d₆) δ ppm 7.47 - 7.65 (m, 1 H) 7.21 - 7.46 (m, 2 H) 3.55 - 4.05 (m, 2 H)2.67 - 3.14 (m, 3 H) 2.49 - 2.67 (m, 2 H) 2.26 - 2.46 (m, 2 H) 1.39 (s, 9 H);MS (APCI+) m/z 418.2 (M+H)⁺。

实施例32B

8-氟-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-3(4H)-甲酸叔丁基酯

实施例32A(617mg，1.48mmol)，双环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(122mg，0.296mmol)，叔丁醇钠(199mg，2.075mmol)，和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(271mg，0.296mmol)被分入三个微波小瓶。每个小瓶装上叔丁醇(4ml)并且在微波反应器(BiotageInitiator^TM，最大400瓦特)中在120℃加热20分钟。将来自微波小瓶的溶液合并，浓缩到硅胶上，并且然后通过快速色谱法提纯(20-100%乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物。¹H NMR(300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.49 (s, 1 H) 7.11 - 7.23 (m, 1 H) 6.87 - 6.98 (m, 2H) 3.85 - 4.01 (m, 2 H) 2.75 - 3.23 (m, 5 H) 2.62 (dd, J=13.39, 6.95 Hz, 1 H)2.03 (d, J=13.22 Hz, 1 H) 1.43 (s, 9 H); MS (APCI+) m/z 280 (M - tBu + H)⁺。

实施例32C

用32B(192mg，0.572mmol)代替实施例1C，根据实施例1D中概括的程序制备标题化合物并且由制备HPLC提纯，使用乙腈和0.1%乙酸铵/水的梯度，得到标题化合物。¹H NMR(500 MHz, DMSO-d₆/D₂O) δ ppm 7.14 - 7.24 (m, 1 H) 6.91 - 7.00 (m, 1 H) 3.24 -3.35 (m, 1 H) 2.91 - 3.14 (m, 2 H) 2.68 - 2.82 (m, 2 H) 2.56 - 2.65 (m, 2 H)1.98 (d, J=13.43 Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 236.0 (M+H)⁺。

实施例33

11-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

实施例33A

3-(2-(2-溴-3-氟苯基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

用2-溴-3-氟苯胺(1.63g，12.9mmol)代替2-溴-6-氟苯胺(analine)，根据实施例32A中概括的程序制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.74 (d, J=7.46Hz, 1 H) 7.33 - 7.45 (m, 1 H) 7.08 - 7.21 (m, J=8.48, 8.48 Hz, 1 H) 3.65 -3.89 (m, 2 H) 2.70 - 3.01 (m, 3 H) 2.53 - 2.70 (m, 2 H) 2.44 (d, J=6.10 Hz, 2H) 1.39 (s, 9 H); MS (APCI+) m/z 417.8 (M+H)⁺。

实施例33B

用实施例33A(600mg，1.44mmol)代替实施例32A，根据实施例32B中概括的程序，随后实施例1D中概括的程序，制备标题化合物。通过制备HPLC提纯得到标题化合物。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆/D₂O) δ ppm 7.08 - 7.17 (m, 1 H) 7.00 - 7.08(m, 1 H) 6.87 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 3.59 - 3.71 (m, 1 H) 3.25 - 3.47 (m, 4 H)2.87 - 3.04 (m, 2 H) 2.63 - 2.76 (m, 1 H) 2.00 - 2.17 (m, 1 H); MS (APCI+) m/z 235 (M+H)⁺。

实施例34

9-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

实施例34A

3-(2-(2-溴-5-氟苯基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

用2-溴-5-氟苯胺(3.05g，16.1mmol)代替2-溴-6-氟苯胺(analine)，根据实施例32A中概括的程序制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.91 (dd, J=11.36, 3.22 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=8.99, 5.93 Hz, 1 H) 6.89 - 7.02 (m, 1 H)3.64 - 3.88 (m, 2 H) 2.73 - 3.01 (m, 3 H) 2.52 - 2.68 (m, 2 H) 2.45 (d, J=6.44 Hz, 2 H) 1.39 (s, 9 H); MS (APCI+) m/z 417.9 (M+H)⁺。

实施例34B

用实施例34A(1g，2.4mmol)代替实施例32A，根据实施例32B中概括的程序、随后实施例1D中概括的程序制备标题化合物。通过制备HPLC提纯得到标题化合物。¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆/D₂O) δ ppm 7.17 (dd, J=9.00, 5.65 Hz, 1 H) 6.99 - 7.07 (m, 1 H)6.84 (dd, J=9.61, 2.90 Hz, 1 H) 3.52 - 3.61 (m, 1 H) 3.19 - 3.42 (m, 4 H)2.94 - 3.10 (m, 2 H) 2.67 (dd, J=13.58, 7.17 Hz, 1 H) 2.07 (d, J=12.51 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 235.9 (M+H)⁺。

实施例35

10-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

实施例35A

3-(2-(2-溴-4-氟苯基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

用2-溴-4-氟苯胺(2.2g，12mmol)代替2-溴苯胺，遵照实施例1A中概括的程序，区别在于在酰胺偶联完全后添加哌嗪(2.8g，3.2mmol)。该溶液被升温至40℃15小时。溶液在乙酸乙酯和水之间分配。收集乙酸乙酯并且用盐水(3×)洗涤。将乙酸乙酯溶液浓缩到硅胶上并且通过快速色谱法提纯(0-10%甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物。¹H NMR (300 MHz,DMSO-d₆) δ ppm 10.27 (s, 1 H) 7.71 - 7.84 (m, 1 H) 7.53 - 7.67 (m, 1 H) 7.18- 7.31 (m, 1 H) 3.64 - 3.91 (m, 2 H) 2.69 - 2.98 (m, 3 H) 2.53 - 2.68 (m, 2H) 2.40 (d, J=6.44 Hz, 2 H) 1.39 (s, 9 H); MS (APCI+) m/z 418.3 (M+H)⁺。

实施例35B

10-氟-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-3(4H)-甲酸叔丁基酯

用实施例35A(500mg，1.2mmol)代替实施例32A，根据实施例32B中概括的程序制备标题化合物。粗制反应通过制备HPLC提纯，使用乙腈和0.1%乙酸铵/水的梯度，得到标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.56 (s, 1 H) 6.77 - 7.03 (m, 3 H) 3.85 -4.02 (m, 2 H) 2.72 - 3.24 (m, 5 H) 2.57 (dd, J=13.29, 6.94 Hz, 1 H) 2.01 (d,J=13.48 Hz, 1 H) 1.42 (s, 9 H); MS (APCI+) m/z 335.9 (M+H)⁺。

实施例35C

用实施例35B代替实施例32B，根据实施例32C中概括的程序制备标题化合物。¹HNMR (500 MHz, DMSO-d₆/D₂O) δ ppm 6.98 - 7.05 (m, 2 H) 6.90 - 6.95 (m, 1 H)3.61 - 3.67 (m, 1 H) 3.28 - 3.41 (m, 4 H) 2.95 - 3.09 (m, 2 H) 2.67 (dd, J=13.73, 7.02 Hz, 1 H) 2.07 (d, J=11.90 Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 235.9 (M+H)⁺。

实施例36

(4aS)-10-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

实施例36A

(S)-10-甲基-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-3(4H)-甲酸叔丁基酯

根据实施例10B中概括的程序，制备标题化合物，外消旋混合物。通过超临界流体(CO₂)色谱法分离对映体；Chiralpak^® AD-H柱，21mm内径，250mm长度，烘箱温度35℃，压力100巴，流速40mL/分钟。流动相调节剂：甲醇。梯度：10%调节剂保持1分钟，以2.4%/分钟匀变至50%和保持2分钟。标题化合物的停留时间是12.4分钟，并且另一个对映体的停留时间是8.9分钟。MS (DCI+) m/z 332.2 (M+H)⁺。

实施例36B

实施例36A/二氧杂环己烷被添加到4M HCl/二氧杂环己烷。在室温下摇晃混合物过夜。浓缩混合物并且由制备HPLC提纯，得到标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz,DMSO-d₆/D₂O) δ ppm 9.58 (s, 1 H), 9.00 (br, 2H), 6.94 (s, 1 H), 6.83 - 6.89(m, 2 H), 3.49 - 3.57 (m, 1 H), 3.19 - 3.43 (m, 4 H), 2.92 - 3.12 (m, 2 H),2.60 (dd, J=13.43, 7.32 Hz, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.02 (d, J=13.43 Hz, 1 H);MS (DCI+) m/z 232.1 (M+H)⁺。

实施例37

(4aS)-9,10-二氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

实施例37A

(S)-9,10-二氯-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-3(4H)-甲酸叔丁基酯

根据实施例15B中概括的程序，制备标题化合物，外消旋混合物。通过超临界流体(CO₂)色谱法分离对映体；Chiralpak^® AD-H柱，21mm内径，250mm长度，烘箱温度35℃，压力100巴，流速40mL/分钟。流动相调节剂：甲醇。梯度：20%调节剂保持1分钟，以3.0%/分钟匀变至60%并且保持4.5分钟。标题化合物的停留时间是17.8分钟，并且对映体的停留时间是11.6分钟。

实施例37B

向实施例37A(43mg，0.11mmol)/二氧杂环己烷(0.4ml)中添加4M HCl/二氧杂环己烷(0.28ml，1.11mmol)。在室温下摇晃混合物过夜。浓缩混合物，得到标题化合物，HCl盐。¹HNMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.77 - 9.95 (s, 1 H), 9.07 - 9.36 (br, 2 H),7.36 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.60 - 3.71 (m, 1 H), 3.23 - 3.43 (m, 4 H), 2.86- 3.10 (m, 2 H), 2.72 (dd, J=13.58, 6.87 Hz, 1 H), 2.11 (d, J=13.73 Hz, 1 H);MS (DCI+) m/z 286.1 (M+H)⁺。

实施例38

3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

向实施例1D(100mg，0.394mmol)/pH 4缓冲溶液(2ml，由48g的乙酸和30.5g的乙酸钠/1L的甲醇制备)溶液中添加甲醛(65.7μl，0.788mmol，36%含水溶液)和MP-氰基硼氢化物(946mg，1.18mmol，1.25mmol/g负荷)。在环境温度搅拌反应2小时，然后滤出MP-氰基硼氢化物。粗制反应由制备HPLC提纯，使用乙腈和0.1%三氟乙酸/水的梯度，得到标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz,DMSO-d₆/D₂O) δ ppm 7.18 - 7.24 (m, 1 H) 7.13 - 7.18 (m,1 H) 7.08 - 7.13 (m, 1 H) 7.00 - 7.04 (m, 1 H) 3.57 - 3.65 (m, 1 H) 3.53 (t,J=10.98 Hz, 2 H) 3.32 - 3.39 (m, 2 H) 3.08 - 3.19 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 2.66(dd, J=13.58, 7.17 Hz, 1 H) 2.05 (d, J=12.82 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 231.9 (M+H)⁺。

实施例39

3,3a,4,5,6,7-六氢萘并[1,2-b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-2(1H)-酮

实施例39A

2-溴萘-1-胺

向在0℃的萘-1-胺(10g，69.8mmol)/N,N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(12.4g，69.8mmol)/N,N-二甲基甲酰胺(50ml)。搅拌反应混合物1小时，然后添加水(400ml)。用乙酸乙酯萃取产物(3×200ml)，并且用盐水(3X50mL)萃取合并的乙酸乙酯洗涤物。浓缩乙酸乙酯，并且通过快速色谱法提纯粗制材料(0-20%乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.15 - 8.24 (m, 1 H) 7.73 - 7.82 (m, 1H) 7.40 - 7.52 (m, 3 H) 7.07 (d, J=8.82 Hz, 1 H) 5.87 (s, 2 H); MS (APCI+) m/z 222.0 (M+H)⁺。

实施例39B

3-(2-(2-溴萘-1-基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

用39A(1.57g，7.07mmol)代替2-溴-6-氟苯胺(analine)，根据实施例32A中概括的程序制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.11 (s, 1 H) 7.90 - 8.02(m, 2 H) 7.71 - 7.89 (m, 2 H) 7.54 - 7.63 (m, 2 H) 3.92 - 4.02 (m, 1 H) 3.68- 3.80 (m, 1 H) 2.91 - 3.05 (m, 3 H) 2.69 - 2.85 (m, 2 H) 2.56 - 2.65 (m, 2H) 1.40 (s, 3 H); MS (APCI+) m/z 447.9 (M+H)⁺。

实施例39C

2-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢萘并[1,2-b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-5(1H)-甲酸叔丁基酯

用实施例39B(500mg，1.11mmol)代替实施例32A，根据实施例32B中概括的程序制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.84 (s, 1 H) 7.98 (d, J=8.33 Hz,1 H) 7.88 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.73 Hz, 1 H) 7.40 - 7.56 (m, 3 H)3.99 (t, J=13.09 Hz, 2 H) 3.24 - 3.31 (m, 1 H) 2.78 - 3.21 (m, 4 H) 2.57 (dd,J=13.09, 7.14 Hz, 1 H) 2.02 (d, J=13.09 Hz, 1 H) 1.44 (s, 9 H); MS (APCI+) m/z 369.8 (M+H-Boc)⁺。

实施例39D

用39C(28mg，0.076mmol)代替实施例1C，根据实施例1D中概括的程序制备标题化合物。粗制反应通过HPLC提纯，用乙腈和0.1%三氟乙酸/水的梯度，得到标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆/D₂O) δ ppm 7.99 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.46 - 7.59 (m, 3 H) 3.31 - 3.56 (m, 6H) 3.04 - 3.14 (m, 2 H) 2.62 - 2.70 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 367.9 (M+H)⁺。

实施例40

8-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

实施例40A

3-(2-(2-溴-6-甲基苯基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

用2-溴-6-甲基苯胺(1.32g，7.07mmol)代替2-溴-6-氟苯胺(analine)，根据实施例32A中概括的程序制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.49 (d, J=7.80 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=6.78 Hz, 1 H) 7.12 (t, J=7.80 Hz, 1 H) 3.91 (d, J=12.88 Hz, 1 H) 3.73 (d, J=12.21 Hz, 1 H) 2.81 - 2.97 (m, 2 H) 2.64 - 2.81 (m,1 H) 2.53 - 2.62 (m, 1 H) 2.32 - 2.42 (m, 2 H) 2.12 - 2.26 (m, 4 H) 1.39 (s,9 H); MS (APCI+) m/z 411.9 (M+H)⁺。

实施例40B

8-甲基-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-3(4H)-甲酸叔丁基酯

用实施例40A(800mg，1.94mmol)代替实施例32A，根据实施例32B中概括的程序制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.10 (s, 1 H) 7.02 - 7.12 (m, 1H) 6.95 (t, J=6.61 Hz, 2 H) 3.84 - 4.03 (m, 2 H) 2.74 - 3.14 (m, 5 H) 2.43 -2.48 (m, 1 H) 2.21 (s, 3 H) 1.94 (d, J=13.22 Hz, 1 H) 1.43 (s, 9 H); MS (APCI+) m/z 332.0 (M+H)⁺。

实施例40C

用40B(114mg，0.344mmol)代替实施例1C，根据实施例1D中概括的程序制备标题化合物。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆/D₂O) δ ppm 7.10 - 7.17 (m, 1 H) 7.02 (d, J=7.93Hz, 2 H) 3.47 - 3.56 (m, 1 H) 3.28 - 3.42 (m, 4 H) 2.95 - 3.07 (m, 2 H) 2.55- 2.61 (m, 1 H) 2.23 (s, 3 H) 2.00 (d, J=13.43 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 332.0(M+H)⁺。

实施例41

(4aS)-10-氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

在Chiralpak^®柱(AS 4.6mm ID×250mm)上用含己烷/乙醇/甲醇/二乙胺(50/25/25/0.1)的流动相以1mL/分钟的流速和40℃的柱温由如实施例3所述制备的外消旋物(2.2g，8.73mmol)通过手性HPLC获得标题化合物。标题化合物的停留时间是6.9分钟而对映体的停留时间是10.0分钟。在手性分离后，在HPLC上提纯材料，使用乙腈和0.1%三氟乙酸/水的梯度，得到标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆/D₂O) δ ppm 7.12 -7.19 (m, 2 H) 7.02 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 3.62 - 3.69 (m, 1 H) 3.28 - 3.44 (m, 4H) 2.96 - 3.11 (m, 2 H) 2.68 (dd, J=13.73, 7.02 Hz, 1 H) 2.09 (d, J=12.51 Hz,1 H); MS (APCI+) m/z 251.9 (M+H)⁺。

实施例42

(4aS)-10-(2-苯乙基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

实施例42A

(S)-6-氧代-10-苯乙基-1,2,4a,5,6,7-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-3(4H)-甲酸叔丁基酯

在100mL压力管中，实施例29A(110mg，0.29mmol)/甲醇(11ml)被添加到5%钯/碳(22mg，湿)并且在氢气(30psi)下在室温下搅拌16小时。使混合物滤过尼龙膜并且浓缩，得到外消旋标题化合物。通过超临界流体(CO₂)色谱法分离对映体；ChiralPak^® OD-H柱，21mm内径，250mm长度，烘箱温度35℃，压力100巴，流速40mL/分钟。流动相调节剂：甲醇。梯度：10%调节剂保持1分钟，以1.3%/分钟匀变至30%并且保持2分钟。标题化合物的停留时间是13.60分钟，并且对映体的停留时间是11.75分钟。MS (DCI+) m/z 422.4 (M+H)⁺。

实施例42B

用42A代替37A，根据实施例37B中概括的程序制备标题化合物。¹H NMR (500 MHz,DMSO-d₆) δ ppm 9.60 (s, 1 H), 9.08 (s, 2 H), 7.13 - 7.34 (m, 5 H), 6.81 -6.98 (m, 3 H), 3.45 - 3.60 (m, 1 H), 3.35 - 3.45 (m, 2 H), 3.15 - 3.30 (m, 2H), 2.92 - 3.10 (m, 2 H), 2.78 - 2.92 (m, 4 H), 2.57 - 2.67 (m, 1 H), 1.97 -2.08 (m, 1 H); MS (DCI+) m/z 322.2 (M+H)⁺。

实施例43

(4aS)-10-甲氧基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

实施例43A

(S)-3-苄基-10-甲氧基-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

根据实施例12F中概括的程序，制备标题化合物，外消旋混合物。通过超临界流体色谱法分离对映体，使用Chiralpak^® AD-H，21mm内径，250mm长度(来自ChiralTechnologies, Inc.)，烘箱温度35℃，压力100巴，流速40mL/分钟，流动相调节剂：具有0.1%二乙胺的甲醇，10%调节剂等浓度30分钟。

通过超临界流体分析HPLC分析分离的对映体(AD柱，等浓度的5-50%甲醇(具有0.1%二乙胺/CO₂)，100巴，10分钟)。标题化合物的停留时间是7.95分钟而对映体的停留时间是5.41分钟。

实施例43B

用实施例43A代替实施例12F，根据实施例12G中概括的程序制备标题化合物。浓缩粗制材料并且通过经硅胶色谱提纯，用10%甲醇/二氯甲烷洗脱，获得液体，将其溶解在二氧杂环己烷中并且在室温下用4M HCl/二氧杂环己烷处理10分钟。通过用移液管除去大部分液体收集所形成的固体并且干燥。添加甲醇并且用甲醇研磨固体两次，而得到标题化合物。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.48 (s, 1H), 9.14 (s, 2H), 6.89 (d, J = 8.3,1H), 6.72 - 6.51 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.61 - 3.50 (m, 1H), 3.40 - 3.21 (m,4H), 3.02 (td, J = 4.9, 11.6, 1H), 2.95 (t, J = 11.9, 1H), 2.62 (dd, J = 7.1,13.4, 1H), 2.01 (d, J = 13.5, 1H); MS (ESI) m/z 247.9 (M+H)⁺。

实施例44

10-乙氧基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用2-氟-4-乙氧基-1-硝基苯代替2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯，根据实施例12中概括的程序制备标题化合物。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.48 (s, 1H), 8.94 (br s,1H), 8.88 (br s, 1H), 6.88 (d, J = 8.3, 1H), 6.71 - 6.56 (m, 2H), 4.11 - 3.94(m, 2H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.36 (t, J = 12.5, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 2H),3.11 - 2.92 (m, 2H), 2.62 (dd, J = 7.1, 13.4, 1H), 2.01 (d, J = 13.5, 1H),1.32 (t, J = 7.0, 3H); MS (ESI+) m/z 261.9 (M+H)⁺。

实施例45

3-苄基-2,3,4,4a,5,6-六氢吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯-7(1H)-酮

实施例45A

1,4-二苄基-3-氧代哌嗪-2-甲酸乙基酯

向N,N'-二苄基乙二胺(14.12ml，60.2mmol)/乙腈(100ml)溶液中添加溴丙二酸二乙基酯(5.14ml，30.1mmol)，并且用油浴在90℃加热混合物(回流)7小时。蒸发溶剂而得到残余物，将其溶于1M NaOH(水溶液)，并且混合物用乙酸乙酯萃取两次，用Na₂SO₄干燥，并且蒸发溶剂。粗制的混合物通过硅胶色谱法提纯(Analogix IntelliFlash 280，SF40-150)，用15%-30%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.38- 7.20 (m, 10H), 4.54 (dd, J = 15.0, 154.2, 2H), 4.20 - 4.10 (m, 2H), 4.03(q, J = 7.1, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.61 (dd, J = 13.5, 41.7, 2H), 3.27 - 3.14(m, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.1, 3H); MS(ESI+) m/z 353.0 (M +H)⁺.

实施例45B

4-苄基-3-氧代哌嗪-2-甲酸乙基酯

在250mL不锈钢耐压瓶中，实施例45A(8.4g，23.83mmol)/乙醇(84ml)被添加到20%Pd(OH)₂/碳，湿(0.840g，5.98mmol)。在30psi的氢气下在50℃摇晃混合物30分钟。使混合物滤过尼龙膜并且浓缩而得到标题化合物。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.39 - 7.30(m, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 14.9, 105.7, 2H), 4.17 - 4.08 (m,3H), 3.26 - 3.13 (m, 3H), 3.13 - 2.98 (m, 1H), 2.85 (dt, J = 4.9, 13.2, 1H),1.22 (t, J = 7.1, 3H); MS (ESI+) m/z 262.9 (M+H)⁺。

实施例45C

(4-苄基哌嗪-2-基)甲醇

用滴液漏斗在氮气下在30分钟内，实施例45B(6g，22.87mmol)/四氢呋喃(45.7ml)溶液被滴加到氢化锂铝/四氢呋喃(30.9ml，61.8mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时并且然后小心地用水和1N NaOH(水溶液)猝灭。用二氯甲烷萃取产物一次，用Na₂SO₄干燥并且浓缩，得到标题化合物。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.37 - 7.17 (m, 5H), 4.48(t, J = 5.4, 1H), 3.60 (t, J = 6.5, 1H), 3.42 (q, J = 13.1, 2H), 3.27 - 3.15(m, 2H), 2.80 (dt, J = 2.7, 11.4, 1H), 2.73 - 2.55 (m, 4H), 1.92 (td, J =3.0, 10.8, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.60 (t, J = 10.1, 1H); MS (ESI+) m/z206.9 (M+H)⁺。

实施例45D

2-氟-5-硝基苯甲酸甲基酯

向2-氟-5-硝基苯甲酸(5g，27.0mmol)/甲醇(135ml)溶液中添加HCl(2.66ml，32.4mmol，12.2M)，和用油浴在70℃加热混合物24小时。蒸发溶剂，并且将残余物溶解在乙酸乙酯中并且用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，和浓缩，得到标题化合物。¹HNMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.63 (dd, J = 3.0, 6.2, 1H), 8.58 - 8.50 (m,1H), 7.74 - 7.61 (m, 1H), 3.92 (s, 3H)。

实施例45E

2-(4-苄基-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)-5-硝基苯甲酸甲基酯

向实施例45C(1.942g，9.42mmol)/N-甲基-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)(30.1ml)溶液中添加实施例45D(1.5g，7.53mmol)和二异丙基乙胺(1.973ml，11.30mmol)，并且油浴在50℃加热混合物用36小时。然后用水猝灭反应，用乙酸乙酯萃取一次，用硫酸钠干燥，和蒸发溶剂。粗制的混合物通过硅胶色谱法提纯(Analogix IntelliFlash 280，SF40-150)，用30%-50%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.32(d, J = 2.9, 1H), 8.16 (dd, J = 2.9, 9.4, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 5H), 7.28 -7.23 (m, 1H), 7.19 (d, J = 9.4, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.73 - 3.62(m, 4H), 3.14 (d, J = 12.6, 1H), 2.90 (d, J = 11.0, 1H), 2.79 (d, J = 10.8,1H), 2.27 (d, J = 11.0, 1H), 2.12 (td, J = 3.2, 11.5, 1H); MS (ESI+) m/z386.1 (M+H)⁺。

实施例45F

2-(4-苄基-2-((甲基磺酰氧基)甲基)哌嗪-1-基)-5-硝基苯甲酸甲基酯

向实施例45E(1g，2.59mmol)/二氯甲烷(5.19ml)的强力搅拌溶液中添加三乙胺(0.542ml，3.89mmol)和甲磺酰氯(0.253ml，3.24mmol)。搅拌反应10分钟并且然后用盐水猝灭，用二氯甲烷萃取两次，用硫酸钠干燥，和蒸发溶剂，得到标题化合物。MS (ESI+) m/z464.1 (M+H)⁺。

实施例45G

3-苄基-9-硝基-2,3,4,4a,5,6-六氢苯并[f]吡嗪并[1,2-a][1,4]二氮杂环庚三烯-7(1H)-酮

将实施例45F(1.2g，2.59mmol)转移到180mL具有10%氨/乙醇(100ml)的不锈钢反应器中。在100℃搅拌溶液18小时。均匀混合物被浓缩并且通过反相HPLC提纯，得到标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.16 (s, 1H), 8.55 (t, J =5.8, 1H), 8.31 - 8.08 (m, 2H), 7.51 (s, 5H), 7.22 (d, J = 9.0, 1H), 4.61 -4.30 (m, 2H), 3.79 - 3.60 (m, 4H), 3.37 - 2.95 (m, 7H); MS (ESI+) m/z 353.0(M+H)⁺。

实施例45H

9-氨基-3-苄基-2,3,4,4a,5,6-六氢苯并[f]吡嗪并[1,2-a][1,4]二氮杂环庚三烯-7(1H)-酮

在4mL耐压瓶中，实施例45G(0.367g，0.787mmol)/甲醇(3.93ml)被添加到Raney^®镍，水润湿(0.734g，12.51mmol)(用甲醇洗涤一次)。在50psi的氢气下在50℃水浴中搅拌该混合物，将其在1小时内冷却至室温。使混合物滤过聚丙烯膜并且浓缩，得到标题化合物。¹HNMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.08 (s, 1H), 7.61 - 7.38 (m, 5H), 7.01 - 6.73(m, 3H), 4.44 (s, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 3H), 3.20 - 2.97 (m, 5H), 2.93 (dd, J= 23.1, 29.6, 1H); MS (ESI+) m/z 323.0 (M+H)⁺。

实施例45I

亚硝酸钠(0.033g，0.478mmol)/水(2.171ml)溶液被添加到实施例45H(0.14g，0.434mmol)/次磷酸，水溶液(9.03ml，87mmol，9.63M)和HCl(2.140ml，26.1mmol，12.2M)的冰浴冷却溶液。在10分钟后取出样品，用1M NaOH(水溶液)猝灭，并且通过LC/MS确定反应完全。使反应混合物达到室温并且被倒入100mL 1M NaOH(水溶液)。添加另外的1M NaOH(水溶液)直到pH=14。用二氯甲烷萃取产物三次，用硫酸钠干燥，和蒸发溶剂。然后通过反相HPLC提纯残余物，得到标题化合物。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.03 (s, 1H), 8.19(t, J = 5.8, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 5H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.11 (t, J = 7.3,1H), 7.04 (d, J = 7.9, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.37 - 3.10 (m, 6H), 3.02 (dd, J =6.5, 14.9, 1H); MS (ESI+) m/z 308.0 (M+H)⁺。

实施例46

2,3,4,4a,5,6-六氢吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯-7(1H)-酮

在4mL耐压瓶中，实施例45/乙醇(2ml)被添加到湿的20% Pd(OH)₂-C(12.00mg，0.085mmol)并且在60psi的氢气下在50℃搅拌2.5小时。使混合物滤过聚丙烯膜并且被浓缩成残余物，将其悬浮在二氯甲烷/二氧杂环己烷中并且在室温下用4M HCl/二氧杂环己烷处理5分钟，得到固体。混合物被离心分离，除去溶剂，并且固体被干燥，得到标题化合物。¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ pm 9.23 (s, 2H), 8.24 (t, J = 5.7, 1H), 7.53 - 7.38(m, 2H), 7.10 (t, J = 7.4, 1H), 7.05 (d, J = 8.0, 1H), 3.35 (d, J = 5.2, 4H),3.24 (dd, J = 9.1, 14.2, 3H), 3.09 - 2.94 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 217.9 (M+H)⁺。

实施例47

N-(3-苄基-7-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺

向实施例45H(.1g，0.310mmol)/吡啶(1.034ml)溶液中添加苯磺酰氯(0.050ml，0.388mmol)，并且使混合物旋涡旋转1分钟。搅拌反应另外的10分钟，并且然后蒸发溶剂而得到残余物，将其通过反相HPLC提纯，得到标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ 10.28 - 10.17 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.18 (t, J = 5.8, 1H), 7.76 -7.71 (m, 2H), 7.65 - 7.52 (m, 3H), 7.51 (d, J = 10.1, 5H), 7.24 - 7.12 (m,2H), 6.93 (d, J = 8.6, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.24 (s, 4H), 3.13 (d, J = 19.4,4H), 2.97 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 463.1 (M+H)⁺。

实施例48

N-(7-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺

在50mL耐压瓶中，实施例47(0.044g，0.076mmol)和乙醇(10ml)被添加到湿的20%Pd(OH)₂-C(8.80mg，0.063mmol)并且在30psi和50℃搅拌2小时。使混合物滤过尼龙膜。浓缩滤液并且将残余物悬浮在二氯甲烷/二氧杂环己烷中并且在室温下用4M HCl/二氧杂环己烷处理10分钟，得到固体。混合物被离心分离，除去溶剂，并且干燥固体。在用甲醇研磨数次后，获得标题化合物。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.22 (s, 1H), 8.97 (s, 2H),8.22 (t, J = 8.2, 1H), 7.72 (d, J = 7.3, 2H), 7.61 (t, J = 7.4, 1H), 7.54 (t,J = 7.6, 2H), 7.25 - 7.06 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.7, 1H), 3.25 - 3.18 (m,3H), 3.17 - 3.09 (m, 3H), 3.05 - 2.82 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 372.9 (M+H)⁺。

实施例49

9-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

实施例49A

2-(4-苄基-1-(4-甲基-2-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙酸甲基酯

向实施例12C(625mg，4.03mmol)/乙腈(5ml)溶液中添加1-氟-4-甲基-2-戊酮-硝基苯(1.00g，4.03mmol)和碳酸钾(1.11g，805mmol)。在油浴中在60℃加热反应过夜。浓缩溶液到硅胶上并且通过快速色谱法提纯(0-100%乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物。¹H NMR(300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.55 - 7.60 (m, 1 H), 7.22 - 7.43 (m, 7 H), 3.55 -3.65 (m, 1 H), 3.41 - 3.59 (m, 2 H), 3.36 (s, 3 H), 3.09 - 3.21 (m, 1 H),2.77 - 2.88 (m, 1 H), 2.22 - 2.62 (m, 7 H); MS (APCI+) m/z 384 (M+H)⁺。

实施例49B

3-苄基-9-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

向实施例49A(150mg，0.392mmol)/乙酸(5ml)溶液中添加铁粉(65.5mg，1.17mmol)，并且加热反应至80℃14小时。然后将溶液浓缩到硅胶上并且通过快速色谱法提纯(0-30%甲醇/二氯甲烷)。纯级分在二氯甲烷和1M NaOH之间分配。收集有机层并且用MgSO₄干燥，得到标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.41 (s, 1 H), 7.20 -7.41 (m, 5 H), 6.86 - 7.01 (m, 2 H), 6.73 (s, 1 H), 3.53 (s, 2 H), 3.02 -3.27 (m, 2 H), 2.67 - 3.00 (m, 3 H), 2.42 - 2.48 (m, 1 H,) 2.04 - 2.30 (m, 5H), 1.84 (d, J=13.22 Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 322 (M+H)⁺。

实施例49C

用实施例49B代替实施例30C，根据实施例30D中概括的程序制备标题化合物。通过HPLC提纯，而得到标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.63 (s,1 H), 7.00 - 7.06 (m, 1 H), 6.93 - 6.99 (m, 1 H), 6.78 (d, J=1.36 Hz, 1 H),2.89 - 3.55 (m, 7 H), 2.60 (dd, J=13.39, 7.29 Hz, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.02(d, J=13.56 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 232 (M+H)⁺。

实施例50

6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-10-甲酸乙酯

实施例50A

3-(4-苄基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-4-硝基苯甲酸乙基酯

用3-氟-4-硝基苯甲酸乙基酯代替4-氯-2-氟-1-硝基苯，根据实施例24A中概括的程序制备标题化合物。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.88 (d, J=8.24 Hz, 1 H),7.79 (s, 1 H), 7.67 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.24 - 7.38 (m, 5 H), 4.35 (q, J=7.02 Hz, 2 H), 3.72 - 3.79 (m, 4 H), 3.52 (dd, J=52.64, 13.27 Hz, 2 H), 3.23- 3.31 (m, 1 H), 2.84 - 2.96 (m, 1 H), 2.56 - 2.69 (m, 2 H), 2.27 - 2.52 (m,4 H), 1.34 (t, J=7.17 Hz, 3 H); MS (APCI+) m/z 442 (M+H)⁺。

实施例50B

3-苄基-6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-10-甲酸乙基酯

用实施例50A代替实施例49A，根据实施例49B中概括的程序制备标题化合物。¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.83 (s, 1 H) 7.55 - 7.66 (m, 2 H) 7.20 - 7.41(m, 5 H) 7.02 (d, J=8.73 Hz, 1 H) 4.29 (q, J=7.14 Hz, 2 H) 3.56 (s, 2 H) 3.33- 3.43 (m, 1 H) 3.10 - 3.28 (m, 1 H) 2.96 - 3.09 (m, 1 H) 2.82 (dd, J=21.42,10.71 Hz, 2 H) 2.52 - 2.61 (m, 1 H) 2.04 - 2.31 (m, 2 H) 1.94 (d, J=13.48 Hz,1 H) 1.31 (t, J=7.14 Hz, 3 H); MS (APCI+) m/z 380 (M+H)⁺。

实施例50C

用实施例50B代替实施例30C，根据实施例30D中概括的程序制备标题化合物。在反应混合物中形成沉淀物。通过过滤收集沉淀物，将其用二氯甲烷洗涤并且然后干燥，而得到标题化合物，盐酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.69 (dd, J=8.24, 1.83 Hz, 1H), 7.64 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 4.32 (q, J=6.81 Hz, 2H), 3.64 - 3.71 (m, 1 H), 3.27 - 3.46 (m, 4 H), 2.95 - 3.08 (m, 2 H), 2.69(dd, J=13.73, 7.32 Hz, 1 H), 2.12 (d, J=12.82 Hz, 1 H), 1.32 (t, J=7.02 Hz, 3H); MS (DCI+) m/z 290 (M+H)⁺。

实施例51

9-氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

实施例51A

2-(4-苄基-1-(4-氯-2-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙酸甲基酯

用4-氯-1-氟-2-硝基苯代替4-氯-2-氟-1-硝基苯，根据实施例24A中概括的程序制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.92 (d, J=2.71 Hz, 1 H), 7.62(dd, J=8.82, 2.71 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 7.19 - 7.37 (m, 5 H),3.66 - 3.76 (m, 1 H), 3.40 - 3.60 (m, 2 H) 3.36 (s, 3 H), 3.15 - 3.27 (m, 1H), 2.79 - 2.91 (m, 1 H), 2.53 - 2.67 (m, 2 H), 2.23 - 2.48 (m, 4 H); MS(APCI+) m/z 404 (M+H)⁺。

实施例51B

3-苄基-9-氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用实施例51A代替实施例49A，根据实施例49B中概括的程序制备标题化合物。¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.60 (s, 1 H), 7.21 - 7.40 (m, 5 H), 7.01 - 7.19(m, 2 H), 6.95 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 3.54 (s, 3 H), 3.02 - 3.20 (m, 1 H), 2.88- 3.02 (m, 1 H), 2.70 - 2.87 (m, 2 H), 2.51 - 2.64 (m, 1 H), 2.20 (t, J=10.51Hz, 1 H), 2.02 - 2.16 (m, 1 H), 1.90 (d, J=13.48 Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 342(M+H)⁺。

实施例51C

根据实施例30D中概括的程序制备标题化合物。在反应混合物中形成沉淀物。通过过滤收集沉淀物，将其用二氯甲烷洗涤并且然后干燥，而得到标题化合物，盐酸盐。¹H NMR(500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 7.13 - 7.19 (m, 1 H), 7.02 (d,J=2.44 Hz, 1 H), 3.60 - 3.68 (m, 1 H), 3.31 - 3.41 (m, 3 H), 3.21 - 3.30 (m,1 H), 2.99 - 3.07 (m, 1 H), 2.95 (t, J=11.90 Hz, 1 H), 2.67 (dd, J=13.73,7.02 Hz, 1 H), 2.09 (d, J=12.51 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 252 (M+H)⁺。

实施例52

10-环丙基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

在两个微波小瓶之间分开实施例4B(200mg，0.505mmol)，环丙基硼酸(65mg，0.757mmol)，三环己基膦(14.2mg，.050mmol)，K3PO4(321mg，1.51mmol)，和乙酸钯(II)(5.67mg，0.025mmol)。每个微波小瓶然后装上甲苯(4ml)和水(100μL)并且在微波(BiotageInitiator^TM，最大400瓦特)中加热至160℃40分钟。通过过滤除去固体并且通过HPLC提纯产物。向叔丁氧基羰基保护的标题化合物/二氯甲烷(4ml)溶液中添加HCl(4M二氧杂环己烷，0.6ml)。当根据LC/MS反应完全时，浓缩溶液，得到标题化合物，HCl盐。¹H NMR (500 MHz,DMSO-d₆) δ ppm 6.88 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 6.75 (dd,J=8.24, 1.83 Hz, 1 H), 3.54 - 3.61 (m, 1 H), 3.25 - 3.39 (m, 4 H), 2.93 -3.07 (m, 2 H), 2.62 (dd, J=13.58, 7.17 Hz, 1 H), 2.02 (d, J=12.51 Hz, 1 H),1.87 - 1.96 (m, 1 H), 0.91 - 0.98 (m, 2 H), 0.62 - 0.71 (m, 2 H); MS (DCI+)m/z 258 (M+H)⁺。

实施例53

11-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

实施例53A

3-(2-(2-溴-3-甲基苯基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

向2-(1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧羰基)哌嗪-2-基)乙酸(3.00g，6.43mmol)/二氯甲烷(50ml)(具有N,N-二甲基甲酰胺(2滴))溶液中滴加草酰氯(1.13ml，12.9mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，并且然后将其浓缩。在四氢呋喃(50ml)中吸收浓缩物和添加2-溴-3-甲基苯胺(1.33g，7.07mmol)/四氢呋喃(5ml)和二异丙基乙胺(5.62ml，36.2mmol)。加热溶液至70℃2小时。然后将混合物冷却至50℃并且添加哌嗪(1.66g，19.3mmol)。搅拌反应混合物16小时，然后浓缩到硅胶上。通过快速色谱法提纯(0-20%甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.54 - 7.71(m, 1 H), 7.06 - 7.31 (m, 2 H), 3.62 - 3.98 (m, 2 H), 2.26 - 3.45 (m, 10 H),0.87 - 1.05 (m, 9 H); MS (APCI+) m/z 412, 414 (M+H)⁺。

实施例53B

在10个微波小瓶之间分开实施例53B(1.00g，2.43mmol)，双环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(199mg，0.485mmol)，叔丁醇钠(326mg，3.20mmol)，和三(二亚苄基-丙酮)二钯(0)(444mg，0.485mmol)。叔丁醇(4ml)被添加到每个微波小瓶，并且在微波(BiotageInitiator^TM，最大400瓦特)中在120℃加热每个小瓶20分钟。合并来自全部微波小瓶的溶液。通过快速色谱法(0-100%乙酸乙酯/己烷)提纯粗制材料，然后HPLC提纯。HCl(4M二氧杂环己烷，1ml)被添加到该提纯产物/二氯甲烷(5ml)。浓缩得到标题化合物，HCl盐。¹H NMR(500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.96 - 7.04 (m, 2 H), 6.83 - 6.90 (m, 1 H), 3.93 -4.01 (m, 1 H), 3.58 - 3.70 (m, 2 H), 3.37 (d, J=10.37 Hz, 1 H), 3.30 (d, J=12.21 Hz, 1 H), 3.12 (d, J=13.12 Hz, 1 H), 2.88 (d, 2 H), 2.60 (dd, J=13.58,5.95 Hz, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 2.08 (d, J=13.73 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 232 (M+H)⁺。

实施例54

(4aS)-9-溴-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯

向实施例2(100mg，0.460mmol)/乙酸/水(1:1，20mL)溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(82.0mg，0.460mmol)。在室温下搅拌反应16小时。然后将其浓缩。添加硼烷(1M，四氢呋喃，4.60ml)，并且加热混合物至60℃16小时。在60℃，甲醇(5ml)被添加到溶液。溶液被冷却至室温并且搅拌60小时。然后溶液被浓缩并且通过HPLC提纯，得到标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.21 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 3.47 - 3.58 (m, 1 H), 3.27 - 3.39(m, 2 H), 3.15 - 3.25 (m, 3 H), 3.14 - 3.24 (m, J=12.66, 3.81 Hz, 4 H), 3.05- 3.15 (m, 2 H), 1.84 - 1.95 (m, 1 H), 1.70 - 1.81 (m, 1 H); MS (DCI+) m/z282, 284 (M+H)⁺。

实施例55

(4aS)-9-氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

实施例55A

2-(4-苄基-1-(4-氯-2-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙酸甲基酯

用4-氯-1-氟-2-硝基苯代替4-氯-2-氟-1-硝基苯，根据实施例24A中概括的程序制备标题化合物。在实施例55B中直接使用标题化合物。

实施例55B

(4aS)-3-苄基-9-氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用实施例55A代替实施例49A，根据实施例49B中概括的程序制备标题化合物。通过SFC(Chiralpak^® AS，21×250mm，5μm，10-30%甲醇(具有0.1%二乙胺)-CO₂梯度，在15分钟内，以40mL/分钟，停留时间=18.5分钟)手性分离得到标题化合物。¹H NMR (300 MHz,DMSO-d₆) δ ppm 9.59 (s, 1 H), 7.22 - 7.37 (m, 5 H), 7.04 - 7.18 (m, 2 H),6.94 (d, J=2.71 Hz, 1 H), 3.54 (s, 2 H), 3.25 - 3.35 (m, 1 H), 3.06 - 3.18(m, 1 H), 2.92 - 3.01 (m, 1 H), 2.72 - 2.85 (m, 2 H), 2.51 - 2.59 (m, 1 H),2.20 (t, J=10.68 Hz, 1 H), 2.03 - 2.15 (m, 1 H), 1.90 (d, J=13.22 Hz, 1 H);MS (APCI+) m/z 342 (M+H, M+H)⁺。

实施例55C

用实施例55B代替实施例30C，根据实施例30D中概括的程序制备标题化合物。在反应混合物中形成沉淀物。通过过滤收集沉淀物，将其用二氯甲烷洗涤并且然后干燥，而得到标题化合物，盐酸盐。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.12 (s, 1 H), 7.00 (d, J=1.98 Hz, 1 H), 3.52 - 3.66 (m, 1 H), 3.20 - 3.44 (m, 4 H), 2.87 - 3.11 (m, 2H), 2.67 (dd, J=13.48, 7.14 Hz, 1 H), 2.08 (d, J=13.48 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 252 (M+H, M+H)⁺。

实施例56

10-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

微波小瓶装上实施例4(35mg，0.12mmol)，1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(40mg，0.14mmol)，FibreCat 1032(26.0mg，0.012mmol)和碳酸钾(1M，0.24ml，0.24mmol)和乙醇(1.5mL)。在微波(Biotage Initiator^TM，最大400瓦特)中在120℃加热反应混合物15分钟。通过过滤除去催化剂和浓缩滤液。通过HPLC提纯残余物得到标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, 吡啶-d₅) δ ppm 2.36 (d, J=13.43 Hz,1 H), 2.98 (q, J=13.43, 7.02 Hz, 1 H), 3.25 - 3.32 (m, J=10.83, 10.83 Hz, 2H), 3.69 - 3.79 (m, 3 H), 3.90 (d, J=11.60 Hz, 1 H), 4.07 - 4.13 (m, 1 H),5.51 (s, 2 H), 7.27 - 7.37 (m, 4 H), 7.41 - 7.47 (m, 4 H), 8.27 (d, J=2.75Hz, 2 H), 11.14 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 374 (M+H)⁺。

实施例57

10-(2-萘基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用萘-2-基硼酸代替1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，根据实施例56中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, 吡啶-d₅) δ ppm 2.40 (d, J=13.73 Hz, 1 H), 3.03 (dd, J=13.43, 7.02 Hz, 1 H),3.21 - 3.40 (m, 2 H), 3.59 - 3.87 (m, 4 H), 4.03 - 4.12 (m, J=8.54 Hz, 1 H),7.41 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.53 - 7.57 (m, 2 H), 7.59 - 7.62 (m, 2 H), 7.94(dd, J=8.54, 1.53 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 8.04 - 8.11 (m, 2 H),8.34 (s, 1 H), 11.26 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 344 (M+H)⁺。

实施例58

10-(4-甲氧苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用4-甲氧基苯基硼酸(boronoic acid)代替1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，根据实施例56中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, 吡啶-d₅) δ ppm 2.38 (d, J=13.43 Hz, 1 H), 2.99 (dd, J=13.43, 7.02 Hz, 1 H), 3.27 - 3.37 (m, 2 H), 3.72 - 3.77 (m, 2 H), 3.78 (s, 3H), 3.79 - 3.94 (m, 2 H), 4.07 - 4.15 (m, 1 H), 7.16 - 7.19 (m, 2 H), 7.34(d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.42 - 7.49 (m, 2 H), 7.73 (d, J=8.85 Hz, 2 H), 11.20(s, 1 H); MS (ESI+) m/z 324 (M+H)⁺。

A-1200204.2实施例59

10-(联苯-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用3-联苯硼酸(boronoic acid)代替1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，根据实施例56中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹HNMR (500 MHz, 吡啶-d₅) δ ppm 2.40 (d, J=13.73 Hz, 1 H), 2.97 - 3.05 (m, J=13.43, 7.02 Hz, 1 H), 3.22 - 3.43 (m, 2 H), 3.67 - 3.88 (m, 4 H), 4.05 - 4.16(m, 1 H), 7.35 - 7.45 (m, 2 H), 7.51 (t, J=7.63 Hz, 2 H), 7.54 - 7.57 (m, 2H), 7.62 (t, J=7.78 Hz, 1 H), 7.71 - 7.76 (m, 2 H), 7.82 (d, J=7.63 Hz, 2 H),8.09 (s, 1 H), 11.26 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 370 (M+H)⁺。

实施例60

10-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用1-甲基-1H-吡唑-4-基硼酸代替1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，根据实施例56中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR(500 MHz, 吡啶-d₅) δ ppm 2.94 - 3.00 (m, J=13.43, 7.02 Hz, 1 H), 3.27 - 3.36(m, 2 H), 3.71 - 3.84 (m, 4 H), 3.89 (s, 3 H), 3.89 - 3.92 (m, 1 H), 4.05 -4.14 (m, J=7.93 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.42 - 7.49 (m, 2 H),8.02 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 11.15 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 298 (M+H)⁺。

实施例61

10-(3-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用3-氟苯基硼酸代替1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，根据实施例56中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500MHz, 吡啶-d₅) δ ppm 2.39 (d, J=13.73 Hz, 1 H), 2.98 (dd, J=13.43, 7.02 Hz, 1H), 3.23 - 3.37 (m, 2 H), 3.65 - 3.86 (m, 4 H), 4.02 - 4.10 (m, 1 H), 7.16 -7.19 (m, J=2.44 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.42 - 7.50 (m, 3 H) 7.51- 7.56 (m, 2 H) 11.26 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 312 (M+H)⁺。

实施例62

10-(喹啉-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用喹啉-3-基硼酸代替1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，根据实施例56中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500MHz, 吡啶-d₅\D₂O) δ ppm 2.44 (d, J=13.43 Hz, 1 H), 3.06 (dd, J=13.73, 7.02 Hz,1 H), 3.31 - 3.44 (m, 2 H), 3.71 - 3.94 (m, 4 H), 4.14 - 4.21 (m, 1 H), 7.41- 7.46 (m, 1 H), 7.59 - 7.65 (m, 3 H), 7.72 - 7.79 (m, 1 H), 8.02 (d, J=7.63Hz, 1 H), 8.42 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 8.58 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 9.53 (d, J=2.14Hz, 1 H), 11.34 (s, 1 H); MS(ESI+) m/z 345 (M+H)⁺。

实施例63

10-(2-甲氧苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用2-甲氧基苯基硼酸代替1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，根据实施例56中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500MHz, 吡啶-d₅\D₂O) δ ppm 2.33 (d, J=13.43 Hz, 1 H), 2.87 - 2.94 (m, J=13.43,7.02 Hz, 1 H), 3.26 - 3.39 (m, 2 H), 3.69 - 3.77 (m, 5 H), 3.77 - 3.89 (m, 2H), 4.04 - 4.14 (m, J=8.85 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.16 (t, J=7.32 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.40 - 7.52 (m, 4 H), 11.22 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 324 (M+H)⁺。

实施例64

10-(联苯-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用2-联苯硼酸(boronic acid)代替1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，根据实施例56中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR(500 MHz, 吡啶-d₅\D₂O) δ ppm 2.32 (d, J=13.43 Hz, 1 H), 2.74 (d, J=12.21 Hz, 1H), 2.82 - 2.92 (m, J=13.43, 7.02 Hz, 1 H), 3.10 - 3.21 (m, 1 H), 3.35 - 3.46(m, 1 H), 3.57 - 3.68 (m, 2 H,) 3.75 - 3.83 (m, 1 H), 3.87 - 3.97 (m, 1 H),6.86 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 7.17 - 7.19 (m, 1 H), 7.23 - 7.27 (m, 6 H), 7.49 -7.56 (m, 3 H), 7.64 (d, J=7.02 Hz, 1 H), 11.13 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 370 (M+H)⁺。

实施例65

10-(3-甲氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

微波小瓶装上实施例4(100mg，0.338mmol)，3-甲氧苯基硼酸(boronic acid)(56mg，0.369mmol)，FibreCat 1007(0.36mmol/g，46.9g，0.17mmol)，碳酸钾(2M，0.506ml)和乙醇(2ml)。在微波(Biotage Initiator^TM，最大400瓦特)中在120℃加热反应混合物15分钟。过滤除去催化剂。浓缩后，通过HPLC提纯材料，得到标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR(500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.37 - 7.43 (m, 2 H), 7.34 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 7.26(d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.18 - 7.22 (m, 1 H), 7.11 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 6.96(dd, J=8.24, 2.14 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.64 - 3.71 (m, 1 H), 3.38 - 3.50(m, 4 H), 3.01 - 3.14 (m, 2 H), 2.73 (dd, J=13.43, 7.02 Hz, 1 H), 2.12 (d, J=12.82 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 324 (M+H)⁺。

实施例66

10-(1-苯并噻吩-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用苯并[b]噻吩-3-基硼酸(boronic acid)代替1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，根据实施例56中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, 吡啶-d₅\D₂O) δ ppm 2.40 (d, J=13.73 Hz, 1 H), 3.02 (dd,J=13.43, 7.02 Hz, 1 H), 3.22 - 3.39 (m, 2 H), 3.56 - 3.84 (m, 4 H), 4.04 (s,1 H), 7.41 - 7.49 (m, 5 H), 7.69 - 7.77 (m, 1 H), 8.01 - 8.13 (m, 2 H), 11.29(s, 1 H); MS (ESI+) m/z 350 (M+H)⁺。

实施例67

10-(1-萘基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用萘-1-基硼酸(boronic acid)代替1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，根据实施例56中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹HNMR (500 MHz, 吡啶-d₅\D₂O) δppm 2.42 (d, J=13.43 Hz, 1 H), 3.06 (dd, J=13.43,7.32 Hz, 1 H), 3.29 - 3.42 (m, 2 H), 3.67 - 3.83 (m, 3 H), 3.85 - 3.94 (m, 1H), 4.08 - 4.18 (m, J=8.85 Hz, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 2 H), 7.42 - 7.46 (m, 1H), 7.48 - 7.52 (m, J=7.17, 7.17 Hz, 1 H), 7.55 - 7.56 (m, 2 H), 7.60 - 7.65(m, 1 H), 8.02 (dd, J=21.36, 8.24 Hz, 2 H), 8.12 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 11.35(s, 1 H); MS (ESI+) m/z 344 (M+H)⁺。

实施例68

10-(1H-吲哚-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用1H-吲哚-4-基硼酸(boronic acid)代替3-甲氧苯基硼酸(boronic acid)，根据实施例65中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm7.34 - 7.49 (m, 4 H), 7.21 (t, J=7.63 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=8.24 Hz, 2 H),6.61 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 3.60 - 3.71 (m, 1 H), 3.33 - 3.51 (m, 4 H), 2.98 -3.15 (m, 2 H), 2.77 (dd, J=13.58, 7.17 Hz, 1 H), 2.11 (d, J=13.12 Hz, 1 H);MS (DCI+) m/z 333 (M+H)⁺。

实施例69

10-(3-呋喃基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用呋喃-3-基硼酸(boronic acid)代替1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，根据实施例56中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹HNMR (500 MHz, 吡啶-d₅\D₂O) δ ppm 2.36 (d, J=13.43 Hz, 1 H), 2.96 (dd, J=13.58,7.17 Hz, 1 H), 3.23 - 3.30 (m, 2 H), 3.60 - 3.86 (m, 4 H), 3.99 - 4.07 (m, 1H), 7.02 (s, 1 H,) 7.28 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.40 - 7.46 (m, 2 H), 7.78 (s, 1H), 8.23 (s, 1 H), 11.17 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 284 (M+H)⁺。

实施例70

10-(2-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用2-氟苯基硼酸代替3-甲氧苯基硼酸(boronic acid)，根据实施例65中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.55 - 7.61 (m, 1H), 7.39 - 7.48 (m, 1 H), 7.24 - 7.36 (m, 4 H), 7.11 (d, J=7.93 Hz, 1 H),3.59 - 3.69 (m, 1 H), 3.34 - 3.44 (m, 4 H), 2.98 - 3.12 (m, 2 H), 2.74 (dd, J=13.73, 7.02 Hz, 1 H), 2.11 (d, J=12.82 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 312 (M+H)⁺。

实施例71

10-(吡啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用吡啶-2-基硼酸(boronic acid)代替1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，根据实施例56中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹HNMR (500 MHz, 吡啶-d₅\D₂O) δ ppm 11.19 (s, 1 H), 8.68 - 8.80 (m, 1 H), 7.53 -7.64 (m, 2 H), 7.30 - 7.36 (m, 2 H), 7.17 - 7.26 (m, 1 H), 7.12 (d, J=7.93Hz, 1 H), 3.92 - 4.05 (m, 1 H), 3.70 - 3.85 (m, 1 H), 3.52 - 3.70 (m, 3 H),3.07 - 3.26 (m, 2 H), 2.88 (dd, J=13.43, 7.02 Hz, 1 H), 2.34 (d, J=13.43 Hz,1 H).

实施例72

10-(3-噻吩基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用噻吩-3-基硼酸(boronic acid)代替1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，根据实施例56中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹HNMR (500 MHz, 吡啶-d₅\D₂O) δ ppm 2.35 (d, J=13.43 Hz, 1 H), 2.95 (dd, J=13.43,7.02 Hz, 1 H), 3.17 - 3.32 (m, 2 H), 3.55 - 3.76 (m, 4 H), 3.91 - 3.98 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 7.50 - 7.53 (m, 2 H), 7.60 - 7.64 (m, 2 H),7.82 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 11.16 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 300 (M+H)⁺。

实施例73

10-[3-(1H-吡唑-1-基)苯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用3-(1H-吡咯-1-基)苯基硼酸代替1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，根据实施例56中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR(500 MHz, 吡啶-d₅\D₂O) δ ppm 2.40 (d, J=13.43 Hz, 1 H), 3.00 (dd, J=13.58,7.17 Hz, 1 H), 3.28 - 3.37 (m, 2 H), 3.70 - 3.84 (m, 3 H), 3.90 (d, J=11.29Hz, 1 H), 4.10 - 4.17 (m, 1 H), 6.59 (t, J=1.98 Hz, 1 H), 7.33 - 7.36 (m, 1H), 7.48 - 7.51 (m, J=3.97, 2.44 Hz, 2 H), 7.60 - 7.65 (m, 2 H), 7.98 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.52 (d, J=2.44 Hz, 1H), 11.28 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 360 (M+H)⁺。

实施例74

10-(4-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用4-氟苯基硼酸代替1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，根据实施例56中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500MHz, 吡啶-d₅\D₂O) δ ppm 2.38 (d, J=13.43 Hz, 1 H), 2.98 (dd, J=13.27, 7.17 Hz,1 H), 3.20 - 3.37 (m, 2 H), 3.60 - 3.78 (m, 4 H), 3.94 - 4.07 (m, 1 H), 7.27- 7.36 (m, 3 H,) 7.37 - 7.46 (m, 2 H), 7.66 - 7.76 (m, 2 H), 11.21 (s, 1 H);MS (ESI+) 312 (M+H)⁺。

实施例75

10-(1-苯并噻吩-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用苯并[b]噻吩-2-基硼酸(boronic acid)代替1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，根据实施例56中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, 吡啶-d₅) d ppm 2.39 (d, J=13.43 Hz, 1 H) 2.91 - 3.01 (m,J=13.58, 7.17 Hz, 1 H) 3.19 - 3.35 (m, 2 H) 3.56 - 3.77 (m, 4 H) 3.94 - 4.01(m, 1 H) 7.31 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.35 - 7.48 (m, 2 H) 7.60 (s, 2 H) 7.82 (s,1 H) 7.92 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 11.27 (s, 1 H); MS(ESI+) m/z 350 (M+H)⁺。

实施例76

N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺

实施例76A

9-硝基-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-3(4H)-甲酸叔丁基酯

在室温下，硝酸(65%溶液，0.20ml，3.2mmol)被添加到实施例1C(1.0g，3.2mmol)/乙酸(5ml)溶液。搅拌溶液3小时，并且然后反应混合物倒入水(200ml)中。通过过滤从水溶液中收集沉淀物，得到标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) d ppm 8.00 (dd, J=8.92, 2.58 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=2.78 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=9.12 Hz, 1 H), 3.86- 4.10 (m, 2 H), 3.36 - 3.50 (m, 1 H), 3.20 - 3.29 (m, 1 H), 2.81 - 2.99 (m,1 H), 2.62 - 2.77 (m, 1 H), 2.18 (d, J=13.48 Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 307 (M+H-tBu)⁺.

实施例76B

9-氨基-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-3(4H)-甲酸叔丁基酯

250mL耐压瓶装上实施例76A(2.24g，6.18mmol)，四氢呋喃(40mL)和5%Pd-C，(湿，0.448g，4.21mmol)。在H₂(30psi)下在室温下，搅拌反应混合物16小时。使混合物滤过尼龙膜和浓缩滤液。通过快速色谱法(30-100%乙酸乙酯/己烷)提纯残余物得到标题化合物。¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.26 - 9.41 (m, 1 H), 6.77 (d, J=8.73 Hz, 1 H),6.34 (dd, J=8.53, 2.58 Hz, 1 H), 6.21 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 4.89 (s, 2 H),3.77 - 3.98 (m, 2 H), 2.67 - 3.03 (m, 5 H), 2.42 - 2.48 (m, 1 H), 1.90 (d, J=13.09 Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 333 (M+H)⁺。

实施例76C

向实施例76B(100mg，0.301mmol)/吡啶(5ml)溶液中添加苯磺酰氯(53.0mg，0.301mmol)。在60℃搅拌反应16小时，然后浓缩到硅胶上。通过快速色谱法提纯(0-100%乙酸乙酯/己烷)得到9-氨基-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-3(4H)-甲酸叔丁基酯，将其直接溶于二氯甲烷(4ml)。添加HCl(4M，二氧杂环己烷，1ml)。当根据LC/MS反应显示出完全时，浓缩反应混合物并且通过HPLC提纯，得到标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.78 (d, J=7.63 Hz, 2 H), 7.52 -7.67 (m, 3 H), 7.00 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 6.80 - 6.91 (m, 2 H), 2.80 - 3.57(m, 8 H), 1.98 - 2.05 (m, 1 H); MS (DCI+) m/z 373 (M+H)⁺。

实施例77

9-氯-7-乙基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

实施例77A

9-氯-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-3(4H)-甲酸叔丁基酯

向实施例51(980mg，3.40mmol)/二氯甲烷(30)溶液中添加三乙胺(0.948，6.80mmol)和重碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)(816mg，3.74mmol)。搅拌溶液16小时，然后浓缩到硅胶上。通过快速色谱法提纯(30-100%乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.64 - 9.73 (m, 1 H), 7.13 - 7.21 (m, 1H), 7.04 - 7.12 (m, 1 H), 6.93 - 7.00 (m, 1 H), 3.84 - 4.01 (m, 2 H), 2.70 -3.23 (m, 5 H), 2.59 (dd, J=13.39, 6.95 Hz, 1 H), 2.04 (d, J=13.56 Hz, 1 H);MS (APCI+) m/z 252 (M+H)⁺。

实施例77B

向实施例77A(500mg，1.42mmol)/N,N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中添加NaH(65%，63mg，1.70mmol)。在室温下搅拌溶液1小时，然后添加乙基碘(266mg，1.70mmol)。搅拌反应混合物3小时。LC/MS显示50%原材料剩下。添加更多NaH(100mg)，搅拌反应混合物16小时。添加水引起沉淀。通过过滤收集沉淀物，在二氯甲烷中吸收，滤过MgSO₄，并且浓缩而得到白色固体。一部分沉淀物(40mg)被溶解在二氯甲烷(2ml)中和添加HCl(4M，二氧杂环己烷，1ml)。当根据LC/MS，反应完全时，HPLC提纯得到标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (300 MHz,DMSO-d₆) δ ppm 7.42 (d, J=2.71 Hz, 1 H), 7.25 - 7.34 (m, 1 H), 7.14 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 3.81 - 4.11 (m, 3 H), 3.43 - 3.63 (m, 1 H), 2.62 - 3.11 (m, 5H), 2.52 - 2.61 (m, 1 H), 2.05 (d, J=13.22 Hz, 1 H), 1.42 (s, 9 H) 0.98 (t, 3H); MS (DCI+) m/z 280 (M+H)⁺。

实施例78

9-氯-7-乙基-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

向实施例77(265mg，0.947mmol)/pH 4缓冲溶液(10ml，由48g乙酸和30.5g乙酸钠/1L甲醇制成)溶液中添加甲醛(36%溶液，158mg，1.89mmol)和MP-氰基硼氢化物(1.25mmol/g，2.27g，2.84mmol)。搅拌反应2小时。然后MP-氰基硼氢化物通过过滤除去。浓缩滤液和通过HPLC提纯，得到标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.47 (d,J=2.44 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.54 Hz, 1 H),3.95 - 4.09 (m, 1 H), 3.49 - 3.62 (m, 3 H), 3.38 - 3.49 (m, 1 H), 3.24 - 3.37(m, 2 H), 3.00 - 3.14 (m, 2 H), 2.88 - 2.94 (m, 3 H), 2.65 (dd, J=13.73, 7.32Hz, 1 H), 2.07 (d, J=13.73 Hz, 1 H), 1.01 (t, J=7.02 Hz, 3 H); MS (DCI+) m/z294 (M+H)⁺。

实施例79

8-氟-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用实施例32代替实施例77，根据实施例78中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.18 - 7.28 (m, 1 H), 6.90 - 7.09 (m, 2H) 3.04 - 3.69 (m, 7 H), 2.90 (s, 3 H), 2.73 (dd, J=13.58, 7.17 Hz, 1 H),2.06 (d, J=13.43 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 250 (M+H)⁺。

实施例80

9-氯-7-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用甲基碘代替乙基碘，根据实施例77B中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.46 (s, 1 H), 7.32 (d, J=8.54 Hz, 1 H),7.19 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 3.33 - 3.48 (m, 3 H), 3.15 - 3.32 (m, 5 H), 2.90 -3.10 (m, 2 H), 2.67 (dd, J=13.58, 7.17 Hz, 1 H), 2.14 (d, J=13.73 Hz, 1 H);MS (DCI+) m/z 266 (M+H)⁺。

实施例81

9-氯-7-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯

向实施例80(390mg，1.06mmol)/四氢呋喃(10ml)溶液中添加硼烷(1M，在四氢呋喃中，4.26ml，4.26mmol)。加热溶液至80℃3小时。根据LC/MS，反应不完全。添加更多硼烷(2ml，2mmol)，在80°搅拌反应混合物16小时。添加甲醇(20ml)，并且在80℃加热反应1小时。将反应冷却至室温并且添加1M HCl(60ml)。搅拌溶液30分钟，然后反应用饱和NaHCO₃水溶液中和。混合物用二氯甲烷萃取。有机相被浓缩。浓缩物被溶解在二氯甲烷(2ml)中并且添加HCl(4M，在二氧杂环己烷中，1ml)。当LC/MS显示反应完全时，浓缩溶液。通过HPLC提纯得到标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.94 - 6.98 (m, 2 H),6.84 - 6.87 (m, 1 H), 3.85 - 3.90 (m, 3 H), 3.51 - 3.59 (m, 1 H), 3.29 - 3.38(m, 2 H), 2.99 - 3.22 (m, 5 H), 2.85 - 2.91 (m, 1 H), 1.66 - 1.83 (m, 2 H);MS (DCI+) m/z 252 (M+H)⁺。

实施例82

9-氯-7-乙基-3-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯

用实施例78代替实施例80，根据实施例81中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.93 - 6.99 (m, 2 H), 6.90 (s, 1 H), 3.88- 3.97 (m, 3 H), 3.44 - 3.58 (m, 2 H), 3.15 - 3.35 (m, 5 H), 3.05 - 3.16 (m,2 H), 2.95 - 3.04 (m, 2 H), 1.70 - 1.81 (m, 1 H), 1.60 - 1.69 (m, 1 H); MS(DCI+) m/z 280 (M+H)⁺。

实施例83

(4aR)-8-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

实施例83A

3-苄基-8-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

1,3-二氟-2-硝基苯(9.15g，57.5mmol)和实施例12C(7.14g，28.8mmol)被纯净地(neat)加热至100℃16小时。添加乙酸(50ml)和铁粉(7.14g，28.8mmol)。搅拌反应混合物另外的16小时，然后浓缩到硅胶上。在快速色谱法(0-30%甲醇/二氯甲烷)后收集产物级分并且与NaOH(1M，pH>10)混合。分离二氯甲烷并且用MgSO₄干燥，得到标题化合物。¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.22 - 7.37 (m, 5 H), 7.08 - 7.20 (m, 1 H), 6.87 - 6.98(m, 2 H), 3.54 (d, J=2.71 Hz, 2 H), 2.96 - 3.14 (m, 2 H), 2.70 - 2.87 (m, 2H), 2.57 (dd, J=13.39, 7.29 Hz, 1 H), 2.24 (t, J=10.68 Hz, 1 H), 2.05 - 2.18(m, 1 H), 1.90 (d, J=13.56 Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 326 (M+H)⁺。

实施例83B

(4aR)-3-苄基-8-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

通过SFC(Chiralpak^® IA，21×250mm，5μm，10-30%甲醇(具有0.1%二乙胺)-CO₂梯度，在15分钟内，以40mL/分钟，停留时间=7.0分钟)实施例83A的手性分离得到标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.22 - 7.37 (m, 5 H), 7.08 - 7.20 (m, 1 H),6.87 - 6.98 (m, 2 H), 3.54 (d, J=2.71 Hz, 2 H), 2.96 - 3.14 (m, 2 H), 2.70 -2.87 (m, 2 H), 2.57 (dd, J=13.39, 7.29 Hz, 1 H), 2.24 (t, J=10.68 Hz, 1 H),2.05 - 2.18 (m, 1 H), 1.90 (d, J=13.56 Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 326 (M+H)⁺。

实施例83C

用实施例83B代替实施例30C，根据实施例30D中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆/D₂O) δ ppm 7.14 - 7.24 (m, 1 H) 6.91 - 7.00(m, 1 H) 3.24 - 3.35 (m, 1 H) 2.91 - 3.14 (m, 2 H) 2.68 - 2.82 (m, 2 H) 2.56- 2.65 (m, 2 H) 1.98 (d, J=13.43 Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 236 (M+H)⁺。

实施例84

(4aS)-10-氯-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用实施例41代替实施例77，根据实施例83中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆/D₂O) δ ppm 7.13 - 7.20 (m, 2 H), 7.01 (d, J=8.24Hz, 1 H), 3.61 - 3.67 (m, 1 H), 3.47 - 3.56 (m, 2 H), 3.30 - 3.42 (m, 2 H),3.07 - 3.18 (m, 2 H), 2.87 - 2.93 (m, 3 H), 2.69 (dd, J=13.73, 7.02 Hz, 1 H),2.06 (d, J=13.43 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 266 (M+H)⁺。

实施例85

(4aS)-8-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用实施例83B代替实施例30C，在实施例30D中概括的程序中，使用来自83B中的手性分离的级分2(停留时间=8.2分钟)，根据实施例83中的工序，制备标题化合物，三氟乙酸盐。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆/D₂O) δ ppm 7.14 - 7.24 (m, 1 H) 6.91 - 7.00(m, 1 H) 3.24 - 3.35 (m, 1 H) 2.91 - 3.14 (m, 2 H) 2.68 - 2.82 (m, 2 H) 2.56- 2.65 (m, 2 H) 1.98 (d, J=13.43 Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 236 (M+H)⁺。

实施例86

(4aS)-11-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

实施例86A

3-苄基-11-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用1,2-二氟-3-硝基苯代替1,3-二氟-2-硝基苯，根据实施例83A中概括的程序制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.20 - 7.36 (m, 5 H), 6.88 - 7.05(m, 2 H), 6.73 - 6.82 (m, 1 H), 3.37 - 3.61 (m, 4 H), 2.91 - 3.10 (m, 1 H),2.68 - 2.84 (m, 2 H), 2.52 - 2.60 (m, 1 H), 1.83 - 2.24 (m, 3 H); MS (APCI+)m/z 326 (M+H)⁺。

实施例86B

(4aS)-3-苄基-11-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

通过SFC(Chiralpak^® AS，21×250mm，5μm，10-30%甲醇-CO₂梯度，在20分钟内，以40mL/分钟，停留时间=16.5分钟)，实施例86A的手性分离得到标题化合物。¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.20 - 7.36 (m, 5 H), 6.88 - 7.05 (m, 2 H), 6.73 - 6.82(m, 1 H), 3.37 - 3.61 (m, 4 H), 2.91 - 3.10 (m, 1 H), 2.68 - 2.84 (m, 2 H),2.52 - 2.60 (m, 1 H), 1.83 - 2.24 (m, 3 H); MS (APCI+) m/z 326 (M+H)⁺。

实施例86C

向50mL耐压瓶中添加实施例86B(189mg，0.581mmol)，2,2,2-三氟乙醇(10ml)，和Pd(OH)₂-C，(20%湿，18.90mg，0.135mmol)。在H₂(30psi)下在50℃搅拌反应混合物2小时。浓缩后，HPLC得到标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆/D₂O) δ ppm 7.08 -7.17 (m, 1 H) 7.00 - 7.08 (m, 1 H) 6.87 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 3.59 - 3.71 (m, 1H) 3.25 - 3.47 (m, 4 H) 2.87 - 3.04 (m, 2 H) 2.63 - 2.76 (m, 1 H) 2.00 - 2.17(m, 1 H); MS (DCI+) m/z 235 (M+H)⁺。

实施例87

(4aR)-11-氟-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

使用来自实施例86B中的手性分离的级分1(停留时间=12.5分钟)，根据实施例86中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆/D₂O) δ ppm 7.08- 7.17 (m, 1 H) 7.00 - 7.08 (m, 1 H) 6.87 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 3.59 - 3.71 (m,1 H) 3.25 - 3.47 (m, 4 H) 2.87 - 3.04 (m, 2 H) 2.63 - 2.76 (m, 1 H) 2.00 -2.17 (m, 1 H); MS (DCI+) m/z 235 (M+H)⁺。

实施例88

(4aS)-8-氟-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用实施例85代替实施例77，根据实施例78中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.09 - 7.17 (m, 1 H), 6.86 - 6.93 (m, 2H), 3.71 (s, 3 H), 3.25 - 3.33 (m, 1 H), 3.04 - 3.14 (m, 1 H), 2.98 (d, J=11.60 Hz, 1 H), 2.80 (d, J=11.29 Hz, 1 H), 2.75 (d, J=10.68 Hz, 1 H), 2.51 -2.59 (m, 1 H), 2.15 (t, J=10.83 Hz, 1 H), 2.02 - 2.11 (m, 1 H), 1.93 (d, J=12.82 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 250 (M+H)⁺。

实施例89

10-(3-甲基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

微波小瓶装上实施例4(54.0mg，0.182mmol)，3-甲基苯基硼酸(boronic acid)(27.3mg，0.301mmol)，FibreCat 1007(0.36mmol/g，25.3mg，9.12μmol)，碳酸钾(2M，0.506ml)和乙醇(273μL)。在微波(Biotage Initiator^TM，最大400瓦特)中在120℃加热反应混合物15分钟。过滤除去催化剂。过滤后，化合物通过HPLC提纯，得到标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.65 (s, 1 H), 7.62 (d, J=7.63 Hz, 1 H),7.47 - 7.54 (m, 3 H), 7.35 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=8.24 Hz, 1 H),3.76 - 3.83 (m, 1 H), 3.51 - 3.62 (m, 4 H), 3.15 - 3.27 (m, 2 H), 2.87 (dd, J=13.58, 7.17 Hz, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 2.25 (d, J=13.43 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 308 (M+H)⁺。

实施例90

10-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用3-(三氟甲基)苯基硼酸(boronic acid)代替3-甲基苯基硼酸(boronic acid)，根据实施例89中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δppm 7.97 - 8.03 (m, 2 H), 7.70 - 7.77 (m, 2 H), 7.47 (dd, J=8.09, 1.98 Hz, 1H), 7.42 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 3.62 - 3.71 (m, 1 H),3.37 - 3.50 (m, 4 H), 3.00 - 3.13 (m, 2 H), 2.73 (dd, J=13.73, 7.02 Hz, 1 H),2.12 (d, J=12.51 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 362 (M+H)⁺。

实施例91

10-(3-乙基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用3-乙基苯基硼酸(boronic acid)代替3-甲基苯基硼酸(boronic acid)，根据实施例89中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm7.39 - 7.49 (m, 2 H), 7.30 - 7.38 (m, 2 H), 7.23 - 7.30 (m, 1 H), 7.17 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 3.56 - 3.65 (m, 1 H), 3.32 - 3.44(m, 4 H), 2.93 - 3.09 (m, 2 H), 2.59 - 2.72 (m, 3 H), 2.06 (d, J=12.51 Hz, 1H), 1.18 (t, J=7.63 Hz, 3 H); MS (DCI+) m/z 322 (M+H)⁺。

实施例92

10-(3-异丙基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用3-异丙基苯基硼酸(boronic acid)代替3-甲基苯基硼酸(boronic acid)，根据实施例89中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm7.45 - 7.53 (m, 2 H), 7.35 - 7.43 (m, 2 H), 7.31 - 7.34 (m, 1 H), 7.26 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 3.62 - 3.71 (m, 1 H), 3.37 - 3.49(m, 4 H), 2.93 - 3.13 (m, 3 H), 2.72 (dd, J=13.43, 7.02 Hz, 1 H), 2.11 (d, J=12.51 Hz, 1 H), 1.26 (d, J=7.02 Hz, 6 H); MS (DCI+) m/z 336 (M+H)⁺。

实施例93

10-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用3-三氟甲氧基苯基硼酸代替3-甲基苯基硼酸(boronic acid)，根据实施例89中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.70 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.56 (t, J=7.93 Hz, 1 H), 7.35 - 7.41 (m, 1H), 7.28 - 7.35 (m, 2 H), 7.07 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 3.58 - 3.67 (m, 1 H),3.32 - 3.45 (m, 4 H), 2.94 - 3.09 (m, 2 H), 2.67 (dd, J=13.43, 7.02 Hz, 1 H),2.07 (d, J=12.21 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 378 (M+H)⁺。

实施例94

10-(3-异丙氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用3-异丙氧基苯基硼酸(boronic acid)代替3-甲基苯基硼酸(boronic acid)，根据实施例89中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δppm 7.34 - 7.40 (m, 2 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 7.22 (d, J=8.24 Hz, 1 H),7.13 - 7.17 (m, 1 H), 7.09 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J=8.09, 2.29 Hz, 1H), 4.64 - 4.75 (m, 1 H), 3.62 - 3.71 (m, 1 H), 3.37 - 3.48 (m, 4 H), 3.00 -3.14 (m, 2 H), 2.72 (dd, J=13.58, 7.17 Hz, 1 H), 2.11 (d, J=12.51 Hz, 1 H),1.30 (d, J=5.80 Hz, 6 H); MS (APCI+) m/z 352 (M+H)⁺。

实施例95

10-[3-(苄氧基)苯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用3-苄氧基苯基硼酸代替3-甲基苯基硼酸(boronic acid)，根据实施例89中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.29 - 7.35(m, 2 H), 7.16 - 7.28 (m, 5 H), 7.07 - 7.15 (m, 3 H), 6.93 (d, J=8.24 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=8.09, 1.98 Hz, 1 H), 5.02 (s, 2 H), 3.44 - 3.54 (m, 1 H),3.21 - 3.32 (m, 4 H), 2.82 - 2.97 (m, 2 H), 2.55 (dd, J=13.73, 7.02 Hz, 1 H),1.94 (d, J=12.82 Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 400 (M+H)⁺。

实施例96

10-(3-异丁氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用3-异丁氧基苯基硼酸(boronic acid)代替3-甲基苯基硼酸(boronic acid)，根据实施例89中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δppm 7.35 - 7.42 (m, 2 H), 7.30 - 7.35 (m, 1 H), 7.24 (d, J=7.63 Hz, 2 H),7.16 - 7.20 (m, 1 H), 7.09 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J=8.24, 1.83 Hz, 1H), 3.82 (d, J=6.41 Hz, 2 H), 3.61 - 3.70 (m, 1 H), 3.36 - 3.50 (m, 4 H),2.99 - 3.13 (m, 2 H), 2.72 (dd, J=13.43, 7.02 Hz, 1 H), 2.11 (d, J=12.82 Hz,1 H), 1.97 - 2.08 (m, 1 H), 1.01 (d, J=6.71 Hz, 6 H); MS (DCI+) m/z 366 (M+H)⁺。

实施例97

N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)联苯-2-磺酰胺

用联苯-2-磺酰氯代替苯磺酰氯，根据实施例76C中概括的程序制备标题化合物，随后滤过2g Si-Carbonate筒(SiliCylcle^®)，用另外的甲醇洗脱，得到标题化合物。¹H NMR(500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.99 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.60 - 7.70 (m, 1 H), 7.51- 7.60 (m, 1 H), 7.35 - 7.44 (m, 3 H), 7.21 - 7.33 (m, 3 H), 6.91 (d, J=8.85Hz, 1 H), 6.73 (dd, J=8.54, 2.44 Hz, 1 H), 6.65 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 3.09 -3.16 (m, 1 H), 2.73 - 3.01 (m, 3 H), 2.55 - 2.72 (m, 3 H), 2.45 (dd, J=13.12,7.32 Hz, 1 H), 1.90 (d, J=12.82 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 449 (M+H)⁺。

实施例98

2-甲基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺

用2-甲基苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，根据实施例76C中概括的程序制备标题化合物，随后滤过2g Si-Carbonate筒(SiliCylcle^®)，用另外的甲醇洗脱，得到标题化合物。¹HNMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.86 (d, J=7.02 Hz, 1 H), 7.50 (t, J=7.48 Hz, 1H), 7.31 - 7.41 (m, 2 H), 6.91 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J=8.70, 2.59Hz, 1 H), 6.77 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 3.06 - 3.15 (m, 1 H), 2.84 - 2.99 (m, 2H), 2.77 - 2.85 (m, 2 H), 2.61 - 2.70 (m, 2 H), 2.41 (dd, J=13.12, 7.32 Hz, 1H), 1.87 (d, J=12.51 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 387 (M+H)⁺。

实施例99

4-甲基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺

用4-甲苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，根据实施例76C中概括的程序制备标题化合物，随后滤过2g Si-Carbonate筒(SiliCylcle^®)，用甲醇洗脱，得到标题化合物。¹H NMR(500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.65 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.34 (d, J=8.24 Hz, 2 H),6.92 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 6.80 (d, 2 H), 3.07 - 3.14 (m, 1 H), 2.76 - 2.98(m, 4 H), 2.62 - 2.69 (m, 1 H), 2.55 - 2.62 (m, 1 H), 2.43 (dd, J=13.12, 7.32Hz, 1 H), 1.88 (d, J=12.82 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 387 (M+H)⁺。

实施例100

3-甲基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺

用3-甲苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，根据实施例76C中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.54 - 7.63 (m, 2 H), 7.41 -7.48 (m, 2 H), 7.01 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 6.82 - 6.91 (m, 2 H), 3.46 - 3.55(m, 1 H), 3.30 - 3.39 (m, 2 H), 3.14 - 3.29 (m, 2 H), 2.90 - 3.05 (m, 2 H),2.56 - 2.60 (m, 1 H), 2.33 - 2.39 (m, 3 H), 2.02 (d, J=12.82 Hz, 1 H); MS(DCI+) m/z 387 (M+H)⁺。

实施例101

3-氯-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺

用3-氯苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，根据实施例76C中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.68 - 7.78 (m, 2 H), 7.56 -7.64 (m, 1 H), 7.04 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H),6.84 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 3.48 - 3.56 (m, 1 H), 3.30 - 3.39 (m, 2 H), 3.22 -3.30 (m, 1 H), 3.14 - 3.21 (m, 1 H), 2.91 - 3.05 (m, 2 H), 2.55 - 2.60 (m, 1H), 2.04 (d, J=12.82 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 407 (M+H)⁺。

实施例102

4-氯-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺

用4-氯苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，根据实施例76C中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.78 (d, J=8.54 Hz, 2 H), 7.64(d, J=8.85 Hz, 2 H), 7.03 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J=8.54, 2.75 Hz, 1H), 6.84 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 3.49 - 3.56 (m, 1 H), 3.31 - 3.39 (m, 2 H),3.22 - 3.30 (m, 1 H), 3.15 - 3.22 (m, 1 H), 2.91 - 3.04 (m, 2 H), 2.51 - 2.62(m, 2 H), 2.03 (d, J=12.82 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 407 (M+H)⁺。

实施例103

2-氟-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺

用2-氟苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，根据实施例76C中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.80 - 7.86 (m, 1 H), 7.66 -7.74 (m, 1 H), 7.34 - 7.45 (m, 2 H), 7.02 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 3.47 - 3.55 (m, 1 H), 3.29 -3.38 (m, 2 H), 3.21 - 3.30 (m, 1 H), 3.14 - 3.20 (m, 1 H), 2.89 - 3.03 (m, 2H), 2.50 - 2.56 (m, 2 H), 2.02 (d, J=12.82 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 391 (M+H)⁺。

实施例104

3-氟-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺

用3-氟苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，根据实施例76C中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.59 - 7.66 (m, 2 H), 7.56 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 7.46 - 7.53 (m, 1 H), 7.03 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J=8.54, 2.75 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 3.47 - 3.56 (m, 1 H), 3.30 -3.40 (m, 2 H), 3.22 - 3.30 (m, 1 H), 3.15 - 3.22 (m, 1 H), 2.91 - 3.04 (m, 2H), 2.55 - 2.61 (m, 1 H), 2.03 (d, J=12.82 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 391 (M+H)⁺。

实施例105

4-氟-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺

用4-氟苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，根据实施例76C中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.84 (dd, J=8.85, 5.19 Hz, 2 H),7.39 (t, J=8.70 Hz, 2 H), 7.02 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J=8.54, 2.44Hz, 1 H), 6.85 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 3.48 - 3.57 (m, 1 H), 3.31 - 3.40 (m, 2H), 3.22 - 3.31 (m, 1 H), 3.15 - 3.22 (m, 1 H), 2.92 - 3.05 (m, 2 H), 2.56 -2.62 (m, 1 H), 2.04 (d, J=13.12 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 391 (M+H)⁺。

实施例106

2-甲氧基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺

用2-甲氧基苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，根据实施例76C中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.69 (dd, J=7.63, 1.53 Hz, 1H), 7.45 - 7.57 (m, 1 H), 7.13 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 6.99 (t, J=7.63 Hz, 1 H),6.90 - 6.95 (m, 1 H), 6.83 - 6.89 (m, 1 H), 6.77 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 3.86(s, 3 H), 3.40 - 3.48 (m, 1 H), 3.28 (t, J=10.53 Hz, 2 H), 3.15 - 3.23 (m, 1H), 3.06 - 3.12 (m, 1 H), 2.84 - 2.96 (m, 2 H), 2.45 (dd, J=13.58, 7.17 Hz, 1H), 1.95 (d, J=13.12 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 403 (M+H)⁺。

实施例107

3-甲氧基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺

用3-甲氧基苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，根据实施例76C中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.48 (t, J=8.09 Hz, 1 H), 7.35(d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.19 (dd, J=8.24, 2.44 Hz, 1 H), 7.02 (d,J=8.85 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J=8.85, 2.44 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=2.14 Hz, 1 H),3.77 - 3.80 (m, 3 H), 3.48 - 3.56 (m, 1 H), 3.35 (t, J=10.37 Hz, 2 H), 3.22 -3.30 (m, 1 H), 3.14 - 3.21 (m, 1 H), 2.91 - 3.04 (m, 2 H), 2.55 - 2.59 (m, 1H), 2.03 (d, J=13.12 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 403 (M+H)⁺。

实施例108

4-甲氧基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺

用4-甲氧基苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，根据实施例76C中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.72 (d, J=8.85 Hz, 2 H), 7.07(d, J=8.85 Hz, 2 H), 7.00 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 6.83 - 6.92 (m, 2 H), 3.80 (s,3 H), 3.46 - 3.55 (m, 1 H), 3.34 (t, J=10.37 Hz, 2 H), 3.22 - 3.30 (m, 1 H),3.13 - 3.21 (m, 1 H), 2.91 - 3.04 (m, 2 H), 2.55 - 2.60 (m, 1 H), 2.02 (d, J=13.12 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 403 (M+H)⁺。

实施例109

N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)噻吩-2-磺酰胺

用噻吩-2-磺酰氯代替苯磺酰氯，根据实施例76C中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.58 (d, J=3.66 Hz, 1 H), 7.10 -7.19 (m, 1 H), 7.06 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H),6.88 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 3.49 - 3.57 (m, 1 H), 3.32 - 3.39 (m, 1 H), 3.24 -3.31 (m, 1 H), 3.17 - 3.23 (m, 1 H), 2.90 - 3.06 (m, 2 H), 2.55 - 2.62 (m, 1H), 2.04 (d, J=12.82 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 379 (M+H)⁺。

实施例110

8-氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

实施例110A

2-(4-苄基-1-(3-氯-2-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙酸

用1-氯-3-氟-2-硝基苯代替2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯，根据实施例12D中概括的程序制备标题化合物。MS (DCI) m/z 390.0 (M+H)⁺。

实施例110B

2-(1-(2-氨基-3-氯苯基)-4-苄基哌嗪-2-基)乙酸

用110A代替12D，根据实施例12E中概括的程序制备标题化合物。将产物带入接下来的步骤而无需进一步提纯。

实施例110C

3-苄基-8-氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用110B代替12E，根据实施例12F中概括的程序制备标题化合物。将产物带入接下来的步骤而没有其它表征。MS (DCI+) m/z 342.1 (M+H)⁺。

实施例110D

用110C代替30C，根据实施例30D中概括的程序制备标题化合物。并非由HPLC提纯，通过快速色谱法提纯粗制材料，用10-50%的甲醇(2M NH₃溶液)/CH₂Cl₂的梯度洗脱，得到标题化合物。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.21 (bs, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.07(dd, J = 6.3, 3.2 Hz, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 3.03 - 2.95 (m,1H), 2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.81 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.76 - 2.69 (m, 1H),2.67 - 2.59 (m, 1H), 1.90 (d, J = 13.1 Hz, 1H); MS (DCI+) m/z 252.0 (M+H)⁺。

实施例111

10-(苯氧基甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

实施例111A

10-(羟甲基)-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-3(4H)-甲酸叔丁基酯

向在0℃的LiBH₄(654mg，30.0mmol)/四氢呋喃(10ml)溶液中添加实施例50(1.17g，3.00mmol)。在60℃搅拌反应混合物6小时。添加另外的LiBH₄(500mg)并且在60℃搅拌反应2小时，并且然后在室温下搅拌反应16小时。反应混合物用HCl(1M)中和并且用乙酸乙酯萃取。将有机溶液浓缩到硅胶上。通过快速色谱法提纯(30-100%乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.51 (s, 1 H), 7.00 - 7.06 (m, 1H), 6.92 - 6.99 (m, 1 H), 6.86 - 6.92 (m, 1 H), 5.12 (t, 1 H), 4.45 (d, J=5.43 Hz, 2 H), 3.82 - 3.99 (m, 2 H), 2.75 - 3.19 (m, 5 H), 2.51 - 2.58 (m, 1H), 1.91 - 2.03 (m, 1 H), 1.38 - 1.47 (m, 9 H); MS (APCI+) m/z 248 (M+H-Boc)⁺。

实施例111B

向实施例111A(200mg，0.576mmol)/四氢呋喃(20ml)溶液中添加苯酚(54.2mg，0.576mmol)，PS-三苯膦(576mg，1.727mmol)和(Z)-二氮烯-1,2-二甲酸二叔丁基酯(199mg，0.864mmol)。搅拌反应混合物16小时，然后滤出固体。通过HPLC提纯得到标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.29 - 7.35 (m, 2 H), 7.23 (s, 1 H),7.18 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.00 - 7.04 (m, 3 H), 6.97 (t, J=7.32 Hz, 1 H),5.06 (s, 2 H), 3.58 - 3.64 (m, 1 H), 3.26 - 3.42 (m, 4 H), 2.97 - 3.09 (m, 2H), 2.67 (dd, J=13.58, 7.17 Hz, 1 H), 2.07 (d, J=12.82 Hz, 1 H); MS (APCI+)m/z 324 (M+H)⁺。

实施例112

9-(苯磺酰)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

实施例112A

3-苄基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用1-氟-2-硝基苯代替1,3-二氟-2-硝基苯，根据实施例83A中概括的程序制备标题化合物。将标题化合物直接带入实施例112B中。

实施例112B

3-苄基-9-溴-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

向实施例112A(1.30g，4.23mmol)/乙酸(20ml)溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(0.828，4.65mmol)。搅拌反应16小时。反应溶液被浓缩，然后在NaOH(1M)和二氯甲烷之间分配。二氯甲烷层被分离并且浓缩到硅胶上。通过快速色谱法提纯(30-100%乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.22 - 7.38 (m, 6 H), 7.07 (d,J=2.37 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=8.81 Hz, 1 H), 3.50 - 3.58 (m, 2 H), 3.24 - 3.30(m, 1 H), 3.05 - 3.17 (m, 1 H), 2.91 - 3.01 (m, 1 H), 2.71 - 2.86 (m, 2 H),2.52 - 2.61 (m, 1 H), 2.05 - 2.25 (m, 2 H), 1.90 (d, J=13.22 Hz, 1 H); MS(APCI+) m/z 386, 388 (M+H)⁺。

实施例112C

在N₂气氛下，两个微波小瓶各自装有实施例112B(200mg，0.518mmol)，苯亚磺酸(81mg，0.57mmol)，CuI(434，2.28mmol)和二甲亚砜(3ml)。小瓶在微波(BiotageInitator^TM，最大400瓦特)中被加热至150℃20分钟。合并两反应混合物。向反应混合物中添加氨(7N，甲醇，2mL)。然后在水和乙酸乙酯之间分配溶液。分离有机层并且浓缩到硅胶上。中间体通过快速色谱法提纯(40-100%乙酸乙酯/己烷)。向中间体中添加三氟乙醇(20ml)和Pd(OH)₂-C(20%，湿23.20mg，0.165mmol)。在H₂(30psi)下在50℃搅拌反应16小时。通过HPLC提纯得到标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.84 - 7.93 (m,2 H), 7.63 - 7.72 (m, 2 H), 7.59 (t, J=7.48 Hz, 2 H), 7.50 (d, J=2.44 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 3.64 - 3.74 (m, 1 H), 3.28 - 3.40 (m, 4 H),2.90 - 3.04 (m, 2 H), 2.68 (dd, J=13.88, 6.56 Hz, 1 H), 2.08 (d, J=13.73 Hz,1 H); MS (DCI+) m/z 358 (M+H)⁺。

实施例113

10-[(2-氟苯氧基)甲基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用2-氟苯酚代替苯酚，根据实施例111中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DSMO-d₆) δ ppm 7.19 - 7.30 (m, 3 H), 7.11 - 7.17 (m, 2 H),7.01 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 6.93 - 7.00 (m, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 3.43 - 3.51(m, 1 H), 3.11 - 3.27 (m, 4 H), 2.85 - 2.95 (m, 2 H), 2.63 (dd, J=13.43, 7.32Hz, 1 H), 2.03 (d, J=12.82 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 342 (M+H)⁺。

实施例114

10-[(3-氟苯氧基)甲基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用3-氟苯酚代替苯酚，根据实施例111中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.34 (q, J=8.04 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H),7.13 (dd, J=7.93, 1.53 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 6.84 - 6.93 (m, 2H), 6.75 - 6.82 (m, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 3.35 - 3.43 (m, 1 H), 3.06 - 3.23(m, 4 H), 2.79 - 2.90 (m, 2 H), 2.60 (dd, J=13.27, 7.17 Hz, 1 H), 2.01 (d, J=12.82 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 342 (M+H)⁺。

实施例115

10-[(4-氟苯氧基)甲基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用4-氟苯酚代替苯酚，根据实施例111中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.17 - 7.21 (m, 1 H), 7.09 - 7.15 (m, 3 H),6.97 - 7.06 (m, 3 H), 5.03 (s, 2 H), 3.41 - 3.48 (m, 1 H), 3.10 - 3.26 (m, 4H), 2.89 (t, J=11.75 Hz, 2 H), 2.61 (dd, J=13.43, 7.02 Hz, 1 H), 2.02 (d, J=12.51 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 342 (M+H)⁺。

实施例116

(4aS)-10-(2-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

实施例116A

3-苄基-10-溴-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用4-溴-2-氟-1-硝基苯代替1,3-二氟-2-硝基苯，根据实施例83A中概括的程序制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.55 (s, 1 H), 7.23 - 7.37 (m, 5H), 7.12 - 7.19 (m, 2 H), 6.86 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 3.54 (s, 2 H), 3.27 -3.38 (m, 1 H), 3.07 - 3.20 (m, 1 H), 2.93 - 3.05 (m, 1 H), 2.70 - 2.86 (m, 2H), 2.52 - 2.60 (m, 1 H), 2.03 - 2.27 (m, 2 H), 1.90 (d, J=13.56 Hz, 1 H); MS(APCI+) m/z 286, 288 (M+H)⁺。

实施例116B

(4aS)-3-苄基-10-溴-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

通过SFC(Chiralpak^® IA，21×250mm，5μm，20-50%甲醇-CO₂梯度，在20分钟内以40mL/分钟，停留时间=16.0分钟)，116A的手性分离得到标题化合物。¹H NMR (300 MHz,DMSO-d₆) δ ppm 9.55 (s, 1 H), 7.23 - 7.37 (m, 5 H), 7.12 - 7.19 (m, 2 H),6.86 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 3.54 (s, 2 H), 3.27 - 3.38 (m, 1 H), 3.07 - 3.20(m, 1 H), 2.93 - 3.05 (m, 1 H), 2.70 - 2.86 (m, 2 H), 2.52 - 2.60 (m, 1 H),2.03 - 2.27 (m, 2 H), 1.90 (d, J=13.56 Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 286, 288 (M+H)⁺。

实施例116C

用2-氟苯基硼酸代替3-甲基苯基硼酸(boronic acid)和用实施例116B代替实施例4，根据实施例89中概括的程序制备(4aS)-3-苄基-10-(2-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮。中间体(4aS)-3-苄基-10-(2-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮通过HPLC提纯，并且经历用Pd(OH)₂-C(20%，1湿，76mg，1.250mmol)的在乙醇(20ml)中的苄基除去，其在H₂(30psi)下在室温下搅拌2小时。过滤除去催化剂。HPLC提纯得到标题化合物。，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.50 - 7.56 (m, 1 H), 7.36 - 7.43 (m, 1 H),7.20 - 7.30 (m, 4 H), 7.07 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 3.57 - 3.63 (m, 1 H), 3.31 -3.40 (m, 4 H), 2.95 - 3.07 (m, 2 H), 2.70 (dd, J=13.58, 7.17 Hz, 1 H), 2.07(d, J=12.51 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 312 (M+H)⁺。

实施例117

(4aS)-10-(3-异丙氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用3-异丙氧基苯基硼酸(boronic acid)代替2-氟苯基硼酸，根据实施例116C中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.38 (t, J=7.78 Hz, 2 H), 7.31 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J=8.24, 2.44 Hz, 1 H),4.65 - 4.75 (m, 1 H), 3.61 - 3.68 (m, 1 H), 3.36 - 3.47 (m, 4 H), 2.98 - 3.13(m, 2 H), 2.72 (dd, J=13.43, 7.02 Hz, 1 H), 2.10 (d, J=12.82 Hz, 1 H), 1.30(d, J=6.10 Hz, 6 H); MS (APCI+) m/z 352 (M+H)⁺。

实施例118

(4aS)-10-[2-(2-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用2-(2-氟苯基)乙醇代替2-(3-氟苯基)乙醇和用实施例163A代替实施例149E，根据实施例152中概括的程序制备标题化合物。这样获得的产物进一步通过制备HPLC提纯而得到标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.49 (s, 1H), 8.98(br, 2H), 7.42 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 7.22 - 7.12(m, 2H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.70 - 6.58 (m, 2H), 4.29 - 4.08 (m, 2H),3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.41 - 3.18 (m, 4H), 3.11 - 2.89 (m, 4H), 2.61 (dd, J =13.4, 7.0 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 13.5 Hz, 1H)。

实施例119

2,6-二氯-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺

用2,6-二氯苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，根据实施例76C中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, 吡啶-d₅\D₂O) δ ppm 2.43 (d, J=13.43 Hz, 1 H),1.92 (dd, J=13.28, 7.17 Hz, 1 H), 1.65 - 1.56 (m, 1 H), 1.53 -1.41 (m, 1 H),1.07 -0.93 (m, 3 H), 0.86 (d, J=10.68 Hz, 1 H), 0.77 - 0.68 (m, 1 H), 2.35(d, J=8.54 Hz, 1 H), 2.56 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 2.74 - 2.79 (m, 3 H), 2.88 (d,J=2.44 Hz, 1 H), 6.72 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 441 (M+H)⁺。

实施例120

N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)-3-(三氟甲氧基)苯磺酰胺

用3-三氟甲氧基苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，根据实施例76C中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, 吡啶-d₅\D₂O) δ ppm 2.31 (d, J=13.43 Hz, 1H), 2.84 (dd, J=13.43, 7.02 Hz, 1 H), 3.12 - 3.32 (m, 2 H), 3.64 - 3.78 (m, 3H), 3.86 (d, J=10.99 Hz, 1 H), 3.97 - 4.07 (m, 1 H), 7.03 (d, J=8.54 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 1 H), 7.48 - 7.55 (m, 2H), 8.01 - 8.10 (m, 2 H), 11.36 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 457 (M+H)⁺。

实施例121

4-氰基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺

用4-氰基苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，根据实施例76C中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。MS (ESI+) m/z 398 (M+H)⁺。

实施例122

3-氰基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺

用3-氰基苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，根据实施例76C中概括的程序制备标题化合物。MS (ESI+) m/z 398 (M+H)⁺。

实施例123

2,6-二氟-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺

用2,6-二氟苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，根据实施例76C中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, 吡啶-d₅\D₂O) δ ppm 2.26 (d, J=13.43 Hz, 1 H),2.79 (dd, J=13.43, 7.32 Hz, 1 H), 3.06 - 3.11 (m, 1 H), 3.16 - 3.30 (m, 1 H),3.60 - 3.73 (m, 3 H), 3.83 (d, J=10.68 Hz, 1 H), 3.94 - 4.04 (m, 1 H), 6.95 -7.09 (m, 3 H), 7.36 - 7.47 (m, 2 H), 7.64 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 11.43 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 409 (M+H)⁺。

实施例124

N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)萘-1-磺酰胺

用萘-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，根据实施例76C中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, 吡啶-d₅\D₂O) δ ppm 2.21 (d, J=13.43 Hz, 1 H), 2.69(dd, J=13.28, 7.17 Hz, 1 H), 2.97 - 3.05 (m, 1 H), 3.13 - 3.26 (m, 1 H), 3.57- 3.60 (m, 1 H), 3.63 - 3.71 (m, 2 H), 3.76 - 3.82 (m, 1 H), 3.87 - 3.98 (m,1 H), 6.86 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H), 7.39 - 7.46(m, 2 H), 7.54 - 7.57 (m, 1 H), 7.59 - 7.63 (m, 1 H), 7.91 - 7.97 (m, 1 H),8.01 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 8.59 (dd, J=7.32, 1.22 Hz, 1 H), 9.29 (d, J=8.24Hz, 1 H), 11.25 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 423 (M+H)⁺。

实施例125

2,5-二甲基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺

用2,5-二甲基苯基-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，根据实施例76C中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, 吡啶-d₅\D₂O) δ ppm 2.06 (s, 3 H), 2.24(d, J=13.43 Hz, 1 H), 2.75 (dd, J=13.28, 7.17 Hz, 1 H), 2.84 (s, 3 H), 3.00 -3.09 (m, 1 H), 3.15 - 3.26 (m, 1 H), 3.62 - 3.68 (m, 3 H), 3.74 - 3.83 (m, 1H), 3.87 - 3.95 (m, 1 H), 6.96 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 7.11 - 7.20 (m, 2 H),7.34 (dd, J=8.54, 2.75 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H),11.32 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 401(M+H)⁺。

实施例126

N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺

用2-三氟甲基苯基-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，根据实施例76C中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, 吡啶-d₅\D₂O) δ ppm 2.27 (d, J=13.43 Hz, 1H), 2.79 (dd, J=13.43, 7.02 Hz, 1 H), 3.08 - 3.17 (m, 1 H), 3.20 - 3.30 (m, 1H), 3.63 - 3.78 (m, 3 H), 3.85 (d, J=10.68 Hz, 1 H), 3.96 - 4.07 (m, 1 H),7.01 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J=8.54, 2.44 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=2.44Hz, 1 H), 7.55 - 7.58 (m, 2 H), 7.84 - 7.92 (m, 1 H), 8.45 - 8.54 (m, 1 H),11.35 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 441 (M+H)⁺。

实施例127

5-氯-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)噻吩-2-磺酰胺

用5-氯噻吩-2-磺酰氯代替苯磺酰氯，根据实施例76C中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, 吡啶-d₅\D₂O) δ ppm 2.32 (d, J=13.43 Hz, 1 H),2.88 (dd, J=13.43, 7.02 Hz, 1 H), 3.14 - 3.33 (m, 2 H), 3.65 - 3.80 (m, 3 H),3.87 (d, J=10.38 Hz, 1 H), 3.95 - 4.10 (m, 1 H), 6.89 - 6.94 (m, 1 H), 7.08(d, J=8.54 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H), 7.59 - 7.67 (m, 2 H),11.41 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 413 (M+H)⁺。

实施例128

N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)萘-2-磺酰胺

用萘-2-磺酰氯代替苯磺酰氯，根据实施例76C中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, 吡啶-d₅\D₂O) δ ppm 2.24 (d, J=13.43 Hz, 1 H), 2.77(dd, J=13.28, 7.17 Hz, 1 H), 3.02 - 3.12 (m, 1 H), 3.15 - 3.29 (m, 1 H), 3.61- 3.70 (m, 3 H), 3.75 - 3.84 (m, 1 H), 3.88 - 4.00 (m, 1 H), 6.96 (d, J=8.54Hz, 1 H), 7.39 (dd, J=8.54, 2.44 Hz, 1 H), 7.45 - 7.56 (m, 2 H), 7.85 (t, J=7.78 Hz, 2 H), 7.94 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=8.55, 1.83 Hz, 1 H),8.79 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 11.32 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 423(M+H)⁺。

实施例129

3,5-二甲基-N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺

用3,5-二甲基苯基-2-磺酰氯代替苯磺酰氯，根据实施例76C中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, 吡啶-d₅\D₂O) δ ppm 2.06 - 2.10 (m, 6 H),2.27 (d, J=13.43 Hz, 1 H), 2.79 (dd, J=13.43, 7.32 Hz, 1 H), 3.04 - 3.12 (m,1 H), 3.16 - 3.29 (m, 1 H), 3.62 - 3.72 (m, 3 H), 3.82 (d, J=10.38 Hz, 1 H),3.91 - 4.05 (m, 1 H), 6.94 - 7.01 (m, 2 H), 7.39 (dd, J=8.54, 2.44 Hz, 1 H),7.55 - 7.58 (m, 1 H), 7.78 (s, 2 H), 11.34 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 401 (M+H)⁺。

实施例130

N-(6-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺

用2-(三氟甲氧基)苯磺酰氯代替苯磺酰氯，根据实施例76C中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。

¹H NMR (500 MHz, 吡啶-d₅\D₂O) δ ppm 2.27 (d, J=13.43 Hz, 1 H), 2.78(dd, J=13.43, 7.02 Hz, 1 H), 3.06 - 3.14 (m, 1 H), 3.17 - 3.29 (m, 1 H), 3.63- 3.77 (m, 3 H), 3.84 (d, J=10.68 Hz, 1 H), 3.95 - 4.03 (m, 1 H), 7.00 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 7.25 - 7.37 (m, 2 H), 7.46 - 7.55 (m, 3 H), 8.29 (dd, J=7.93,1.83 Hz, 1 H), 11.36 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 457 (M+H)⁺。

实施例131

(4aS)-10-(二氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

实施例131A

4-(二氟甲氧基)-2-氟-1-硝基苯

在50mL不锈钢反应器中，N,N-二甲基甲酰胺(15mL)被添加到3-氟-4-硝基苯酚(1.01g，6.43mmol)和碳酸钾(5.33g，38.6mmol)。容器略用CF₂HCl鼓泡，用干冰冷却，并且然后通过聚丙烯管将氯二氟甲烷(3.34g，38.6mmol)转移到反应器中。在85℃搅拌该混合物2小时。将上层清液混合物浓缩到硅胶上。通过快速色谱法提纯(0-40%乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.28 (t, J=9.16 Hz, 1 H), 7.51 -7.57 (m, 1 H), 7.50 (t, J=72.39 Hz, 1 H), 7.21 - 7.29 (m, 1 H)。

实施例131B

[(2S)-4-苄基哌嗪-2-基]乙酸甲基酯

向实施例12C(63g，254mmol)/乙醇(200ml)溶液中慢慢地添加(2R,3R)-2,3-双(苯甲酰氧基)琥珀酸(45.5g，127mmol，在400ml的乙醇中)溶液。在环境温度搅拌所得的橙色溶液2小时。通过过滤收集沉淀物，得到2:1胺:琥珀酸盐(74.4g)。盐从4-5体积的5%水/乙醇中再结晶并且通过过滤收集。重复该重结晶过程直到获得合适的手性纯度(29.9g的盐，>95%e.e.)。在300ml的二氯甲烷中吸收盐并且用3×200ml的1M NaOH水溶液洗涤。然后有机层用400mL盐水洗涤，滤过MgSO₄，并且浓缩，得到标题化合物。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δppm 7.34 - 7.20 (m, 5H), 3.57 (s, 3H), 3.42 (q, J = 13.4 Hz, 2H), 2.96 (qd, J= 2.7 Hz, 6.9 Hz, 1H), 2.78 (dt, J = 2.9 Hz, 11.9 Hz, 1H), 2.69 - 2.60 (m,2H), 2.55 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 3.2 Hz, 6.7 Hz, 2H), 1.92 (td,J = 2.8 Hz, 10.6 Hz, 1H), 1.68 (t, J = 10.0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 249.0 (M+H)⁺。

实施例131C

(4aS)-3-苄基-10-(二氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用实施例131A代替1,3-二氟-2-硝基苯并且用实施例131B代替实施例12C，根据实施例83A中概括的程序制备标题化合物。将标题化合物直接带入步骤131D中。

实施例131D

用实施例131C代替实施例12F，根据实施例12G中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.05 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 7.18 (t, J=74.15 Hz, 1 H), 6.89 - 6.95 (m, 2 H), 3.60 - 3.68 (m, 1 H), 3.29 - 3.43 (m, 4H), 2.97 - 3.10 (m, 2 H), 2.68 (dd, J=13.73, 7.02 Hz, 1 H), 2.09 (d, J=14.95Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 284 (M+H)⁺。

实施例132

(4aS)-3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

用实施例169代替实施例77，根据实施例78中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.87 - 7.07 (m, 3 H), 6.76 - 6.85 (m, 1H), 4.45 (t, J=10.17 Hz, 1 H), 4.02 - 4.15 (m, 1 H), 3.52 (d, J=11.53 Hz, 1H), 3.22 (d, 6 H), 2.87 (s, 3 H), 1.97 - 2.16 (m, 1 H), 1.65 - 1.83 (m, 1 H);MS (DCI+) m/z 219 (M+H)⁺。

实施例133

(4aS)-10-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

实施例133A

(S)-2-(4-苄基-1-(2-溴-5-甲基苯基)哌嗪-2-基)乙醇

向(S)-2-(4-苄基哌嗪-2-基)乙醇(150mg，0.681mmol)和1-溴-2-氟-4-甲基苯(167mg，885mmol)/二甲亚砜(5ml)溶液中添加叔丁醇钠(164mg，1.70mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时，然后添加水和乙酸乙酯。分离有机层并且浓缩到硅胶上。通过快速色谱法提纯(0-30%甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.40(d, J=7.80 Hz, 1 H), 7.18 - 7.35 (m, 5 H), 6.92 (d, J=1.36 Hz, 1 H), 6.65 -6.73 (m, 1 H), 4.08 (t, J=6.44 Hz, 2 H), 3.36 - 3.51 (m, 2 H), 2.55 - 2.89(m, 6 H),1.87 - 1.99 (m, 1 H), 1.68 - 1.77 (m, 2 H); MS (APCI+) m/z 389, 391(M+H)⁺。

实施例133B

(4aS)-3-苄基-10-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

微波小瓶装上实施例133A(214mg，0.550mmol)，2'-(二叔丁基膦基)-N,N-二甲基联苯-2-胺(18.7mg，0.055mmol)，三(二亚苄基-丙酮)二钯(0)(25.2mg，.025mmol)，叔丁醇钠(68.4mg，0.715mmol)和甲苯(4ml)。在微波(Biotage Initiator^TM，最大400瓦特)中在120℃加热反应混合物30分钟。通过HPLC提纯得到标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (300 MHz,DMSO-d₆) δ ppm 7.22 - 7.36 (m, 5 H), 6.82 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 6.66 - 6.71(m, 1 H), 6.56 (d, J=2.03 Hz, 1 H), 4.29 - 4.41 (m, 1 H), 3.98 - 4.11 (m, 1H), 3.51 (s, 2 H), 2.96 - 3.14 (m, 3 H), 2.62 - 2.73 (m, 1 H), 2.52 - 2.56(m, 1 H), 2.18 - 2.37 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.84 - 1.98 (m, 2 H); MS (APCI+) m/z 309 (M+H)⁺。

实施例133C

向实施例133B(53mg，0.172mmol)/2,2,2-三氟乙醇(10ml)溶液中添加Pd(OH)₂-C(20%，湿，10.60mg，0.075mmol)并且在H₂(30psi)下在50℃搅拌该混合物2小时。过滤混合物并且浓缩滤液。通过HPLC提纯得到标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δppm 6.82 - 6.91 (m, 1 H), 6.71 - 6.80 (m, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 4.33 - 4.47(m, 1 H), 4.00 - 4.13 (m, 1 H), 2.94 - 3.38 (m, 7 H), 2.18 (s, 3 H), 1.95 -2.10 (m, 1 H), 1.79 - 1.92 (m, 1 H); MS (DCI+) m/z 219 (M+H)⁺。

实施例134

(4aS)-10-甲氧基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

用1-溴-2-氟-4-甲氧基苯代替溴-2-氟-4-甲基苯，根据实施例133中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.90 (d, J=8.73 Hz,1 H), 6.54 (dd, J=8.72, 3.17 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=2.78 Hz, 1 H), 4.39 - 4.59(m, 1 H), 4.01 - 4.12 (m, 1 H), 3.63 - 3.70 (m, 3 H), 3.26 - 3.39 (m, 1 H),2.94 - 3.24 (m, 6 H), 1.96 - 2.13 (m, 1 H), 1.79 - 1.93 (m, 1 H); MS (DCI+)m/z 135 (M+H)⁺。

实施例135

(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-10-胺

用1-溴-2-氟-4-硝基苯代替溴-2-氟-4-甲基苯，根据实施例133中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.02 (d, J=8.54 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.39, 2.59 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 4.38 - 4.55(m, 1 H), 4.03 - 4.20 (m, 1 H), 2.97 - 3.40 (m, 7 H), 1.98 - 2.15 (m, 1 H),1.83 - 1.95 (m, 1 H); MS (DCI+) m/z 220 (M+H)⁺。

实施例136

(4aS)-10-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

用2,4-二氟-溴苯代替溴-2-氟-4-甲基苯，根据实施例133中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.01 (dd, J=8.85, 6.10 Hz, 1H), 6.74 - 6.85 (m, 1 H), 6.67 (dd, J=9.76, 3.05 Hz, 1 H), 4.43 - 4.57 (m, 1H), 4.04 - 4.16 (m, 1 H), 3.00 - 3.30 (m, 7 H), 2.01 - 2.14 (m, 1 H), 1.82 -1.93 (m, 1 H); MS (DCI+) m/z 223 (M+H)⁺。

实施例137

(4aS)-9-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

用5-甲基-2-氟-溴苯代替溴-2-氟-4-甲基苯，根据实施例133中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.77 - 6.81 (m, 1 H),6.67 - 6.73 (m, 2 H), 4.23 - 4.38 (m, 1 H), 3.98 - 4.10 (m, 1 H), 2.92 - 3.36(m, 7 H), 2.17 - 2.24 (m, 3 H), 1.93 - 2.09 (m, 1 H), 1.78 - 1.92 (m, 1 H);MS (DCI+) m/z 219 (M+H)⁺。

实施例138

(4aS)-11-氯-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

实施例138A

(4aS)-3-苄基-11-氯-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

用3-氯-2-氟-溴苯代替溴-2-氟-4-甲基苯，根据实施例133A中概括的程序、随后实施例133B中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δppm 7.60 (dd, J=8.14, 1.36 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J=8.14, 1.70 Hz, 1 H), 7.20 -7.32 (m, 5 H), 7.08 (t, J=7.97 Hz, 1 H), 3.97 (t, J=6.44 Hz, 2 H), 3.36 -3.51 (m, 2 H), 2.55 - 2.94 (m, 6 H), 1.90 - 2.03 (m, 1 H), 1.63 - 1.83 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 408, 410 (M+H)⁺。

实施例138B

用实施例138A代替实施例30C，根据实施例30D中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.02 - 7.11 (m, 1 H), 6.93 - 7.00 (m,2 H), 4.31 - 4.46 (m, 1 H), 4.11 - 4.24 (m, 1 H), 2.97 - 3.44 (m, 7 H), 1.83- 2.12 (m, 2 H); MS (DCI+) m/z 239 (M+H)⁺。

A-1256402.2实施例139

(4aS)-11-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

用2,3-二氟-溴苯代替溴-2-氟-4-甲基苯，根据实施例133中概括的程序制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.78 - 7.00 (m, 3 H), 4.34 - 4.47 (m, 1H), 4.12 - 4.22 (m, 1 H), 2.98 - 3.42 (m, 7 H), 1.87 - 2.16 (m, 2 H); MS (DCI+) m/z 223 (M+H)⁺。

实施例140

(4aS)-9-氯-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

实施例140A

(4aS)-3-苄基-9-氯-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

用5-氯-2-氟-溴苯代替溴-2-氟-4-甲基苯，根据实施例133A中概括的程序、随后实施例133B中概括的程序制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.21 -7.36 (m, 5 H), 6.94 (d, J=2.37 Hz, 1 H), 6.81 - 6.87 (m, 1 H), 6.75 (d, 1 H),4.26 - 4.36 (m, 1 H), 3.98 - 4.14 (m, 1 H), 3.50 - 3.54 (m, 2 H), 3.04 - 3.22(m, 3 H), 2.61 - 2.70 (m, 1 H), 2.51 - 2.57 (m, 1 H), 2.27 - 2.38 (m, 1 H),2.15 - 2.25 (m, 1 H), 1.88 - 1.98 (m, 2 H); MS (APCI+) m/z 328 (M+H)⁺。

实施例140B

用实施例140A代替实施例30C，根据实施例30D中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.04 (d, J=2.37 Hz, 1 H), 6.88 - 6.99(m, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 4.29 - 4.42 (m, 1 H), 4.03 - 4.15 (m, 1 H), 2.96 -3.41 (m, 7 H), 1.81 - 2.14 (m, 2 H); MS (DCI+) m/z 239 (M+H)⁺。

实施例141

10-[(E)-2-(2-氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用(E)-2-氟苯乙烯基硼酸代替(E)-2-(3-氯苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，根据实施例25中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.79 (s, 1H), 9.12 - 8.82 (m, 2H), 7.77 (t, J=7.8, 1H),7.40 - 7.18 (m, 7H), 6.98 (d, J=8.4, 1H), 3.65 - 3.52 (m, 1H), 3.47 - 3.35(m, 4H), 3.14 - 2.94 (m, 2H), 2.68 (dd, J=13.5, 7.0, 1H), 2.08 (d, J=13.5,1H); MS (DCI+) m/z 338.2 (M+H)⁺。

实施例142

10-{(E)-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用(E)-2-(三氟甲基)苯乙烯基硼酸代替(E)-2-(3-氯苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，根据实施例25中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹HNMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.81 (s, 1H), 9.01 (br, 1H), 8.90 (br, 1H), 7.96(d, J=8.0, 1H), 7.75 (d, J=7.9, 1H), 7.71 (t, J=7.7, 1H), 7.50 (t, J=7.7,1H), 7.38 - 7.29 (m, 4H), 7.02 (d, J=8.1, 1H), 3.61 (dd, J=10.7, 7.0, 1H),3.42 - 3.30 (m, 3H), 3.30 - 2.95 (m, 3H), 2.69 (dd, J=13.5, 7.0, 1H), 2.12 -2.05 (m, 1H); MS (DCI+) m/z 388.2 (M+H)⁺。

实施例143

10-[(E)-2-(3,5-二氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用(E)-2-(3,5-二氟苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替(E)-2-(3-氯苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，根据实施例25中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.80 (s, 1H),9.04 - 8.95 (br, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 4H), 7.29 - 7.21(m, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 1H), 6.99 (d, J=8.1, 1H), 3.59 (dd, J=10.9, 6.9,1H), 3.45 - 3.33 (m, 4H), 3.14 - 2.95 (m, 2H), 2.68 (dd, J=13.5, 7.0, 1H),2.12 - 2.05 (m, 1H); MS (DCI+) m/z 356.2 (M+H)⁺。

实施例144

10-[2-(2-氟苯基)乙基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

实施例144A

10-[(E)-2-(2-氟苯基)乙烯基]-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-3(4H)-甲酸叔丁基酯

用实施例4B代替实施例4并且用(E)-2-氟苯乙烯基硼酸代替苯基硼酸，根据实施例5中概括的程序制备标题化合物。将这样获得的粗制材料带入以下步骤而无需进一步提纯。

实施例144B

用实施例144A代替实施例29A，根据实施例29B中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ = 9.61 (s, 1H), 9.11 - 8.94 (br, 2H),7.32 - 7.20 (m, 2H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 6.97 - 6.85 (m, 3H), 4.17 - 3.94(m, 1H), 3.59 - 3.47 (m, 1H), 3.41 - 3.32 (m, 2H), 3.31 - 3.14 (m, 2H), 3.09- 2.89 (m, 4H), 2.66 - 2.52 (m, 1H), 2.06 - 1.99 (d, J =13 Hz, 1H); MS (DCI+)m/z 340.1(M+H)⁺。

实施例145

10-[2-(3-氟苯基)乙基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

实施例145A

10-[(E)-2-(3-氟苯基)乙烯基]-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-3(4H)-甲酸叔丁基酯

用实施例4B代替实施例4并且用(E)-3-氟苯乙烯基硼酸代替苯基硼酸，根据实施例5中概括的程序制备标题化合物。将这样获得的粗制材料带入以下步骤而无需进一步提纯。

实施例145B

用实施例145A代替实施例29A，根据实施例29B中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.61 (s, 1H), 9.17 - 8.93 (br, 2H),7.31 (dd, J = 14.3, 7.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 10.9, 4.3 Hz, 2H), 7.00 (td, J= 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 11.5, 3.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 7.9 Hz,1H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.37 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 3.22 (dd, J = 28.3, 11.7Hz, 2H), 3.11 - 2.94 (m, 2H), 2.92 - 2.79 (m, 4H), 2.60 (dd, J = 13.4, 7.1Hz, 1H), 2.03 (d, J = 13.5 Hz, 1H); MS (DCI+) m/z 340.1 (M+H)⁺。

实施例146

10-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

实施例146A

6-氧代-10-{(E)-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1,2,4a,5,6,7-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-3(4H)-甲酸叔丁基酯

用实施例4B代替实施例4并且用(E)-2-(三氟甲基)苯乙烯基硼酸代替苯基硼酸，根据实施例5中概括的程序制备标题化合物。将这样获得的粗制材料带入以下步骤而无需进一步提纯。

实施例146B

用实施例146A代替实施例29A，根据实施例29B中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.63 (s, 1H), 9.10 - 8.90 (br, 2H),7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H),7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 3.59 - 3.15 (m,5H), 3.08 - 2.93 (m, 4H), 2.95 - 2.75 (m, 2H), 2.62 (dd, J = 13.4, 7.0 Hz,1H), 2.07 - 1.94 (d, J =13.4 Hz, 1H); MS (DCI+) m/z 390.2 (M+H)⁺。

实施例147

10-[2-(3,5-二氟苯基)乙基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

实施例147A

10-[(E)-2-(3,5-二氟苯基)乙烯基]-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-3(4H)-甲酸叔丁基酯

用实施例4B代替实施例4并且用(E)-2-(3,5-二氟苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替苯基硼酸，根据实施例5中概括的程序制备标题化合物。将这样获得的粗制材料带入以下步骤而无需进一步提纯。

实施例147B

用实施例147B代替实施例29A，根据实施例29B中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.61 (s, 1H), 9.13 - 8.82 (br, 2H),7.10 - 6.83 (m, 6H), 3.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 11.8 Hz, 2H),3.25 (dt, J = 24.0, 6.5 Hz, 2H), 3.11 - 2.80 (m, 6H), 2.60 (dd, J = 13.4, 7.1Hz, 1H), 2.03 (d, J = 13.5 Hz, 1H); MS (DCI+) m/z 358.2 (M+H)⁺。

实施例148

(4aS)-8-氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

实施例148A

(4aS)-3-苄基-8-氯-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

通过SFC(Chiralpak^® AD-H，21×250mm，5μm，10-50%甲醇(具有0.1%二乙胺)-CO₂梯度，在20分钟内，以40mL/分钟，停留时间=16.2分钟)，实施例110C的手性分离得到标题化合物。将标题化合物直接带入实施例148B中。

实施例148B

用实施例148A代替实施例30C，根据实施例30D中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.21 - 7.31 (m, 2 H), 7.13 - 7.21 (m,1 H), 3.54 - 3.66 (m, 1 H), 3.24 - 3.45 (m, 4 H), 2.96 - 3.07 (m, 2 H), 2.64(dd, J=13.58, 7.17 Hz, 1 H), 2.08 (d, J=13.43 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 252 (M+H)⁺。

实施例149

10-(苄氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

实施例149A

4-(苄氧基)-2-氟-1-硝基苯

(溴甲基)苯(10.9g，63.7mmol)和3-氟-4-硝基苯酚(10g，63.7mmol)被添加到150mL丙酮随后碳酸钾(8.8g，63.7mmol)和碘化钠(9.54g，63.7mmol)。在55℃加热反应混合物过夜。过滤所得的混合物并且浓缩。粗制材料在乙酸乙酯/己烷中再结晶而得到标题化合物。MS (DCI+) m/z 264.9 (M+NH₄)⁺。

实施例149B

2-(4-苄基-1-(5-(苄氧基)-2-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙酸甲基酯

在60℃加热在碳酸钾(11g，81mmol)的存在下的实施例149A(10g，40mmol)和实施例12C(11.6g，47mmol)/乙腈(100mL)3天。反应混合物被过滤并且浓缩。通过快速色谱法提纯(0-60%乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物。MS (ESI+) m/z 476.2 (M+H)⁺。

实施例149C

3-苄基-10-(苄氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用实施例149B代替实施例24A，根据实施例24B中概括的程序制备标题化合物。MS(ESI+) m/z 414.2 (M+H)⁺。

实施例149D

10-羟基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用实施例149C代替实施例12F，根据实施例12G中概括的程序制备标题化合物。粗制材料用于下一步而无需进一步提纯。

实施例149E

10-羟基-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-3(4H)-甲酸叔丁基酯

在30℃搅拌实施例149D(60mg，0.26mmol)和重碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyldicarbonate)(61.8mg，0.28mmol)/水(0.5ml)2小时。然后通过离心作用分离沉淀物。分离的固体用于下一步而无需进一步提纯。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.25 (s, 1H),6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 8.4, 2.5Hz, 1H), 3.97 - 3.83 (m, 2H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 2.91 - 2.81 (m, 2H), 2.58- 2.52 (m, 2H), 1.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H)。

实施例149F

实施例149E(25mg，0.075mmol)和(溴甲基)苯(14mg，0.082mmol)被溶解在1mL丙酮中。向该混合物中，添加碳酸钾(21mg，0.15mmol)和碘化钠(11mg，0.075mmol)。在70℃加热反应混合物过夜。将粗制材料直接负载到硅胶柱上并且通过快速色谱法提纯。4M HCl/二氧杂环己烷(0.3ml)被添加到这样获得的材料并且在50℃加热直到反应完全。通过过滤收集这样获得的固体而得到标题化合物。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.50 (s, 1H),9.28 - 9.22 (br, 2H), 7.48 - 7.30 (m, 5H), 6.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.76 -6.70 (m, 2H), 5.09 (bs, 2H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 4H), 3.06 -2.90 (m, 2H), 2.62 (dd, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H), 2.05 - 1.98 (d, J= 13.5 Hz,1H)。

实施例150

7,7a,8,9,10,11-六氢吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]二氮杂环庚三烯-6(5H)-酮

实施例150A

2-(4-苄基-1-(3-硝基吡啶-2-基)哌嗪-2-基)乙酸甲基酯

用2-氟-3-硝基吡啶代替149A，根据实施例149B中概括的程序制备标题化合物。MS(DCI) m/z 371.1 (M+H)⁺。

实施例150B

2-(1-(2-氨基-3-氯苯基)-4-苄基哌嗪-2-基)乙酸

用实施例150A代替实施例12D，根据实施例12E中概括的程序制备标题化合物。将产物带入接下来的步骤而没有其它表征。

实施例150C

2-(1-(3-氨基吡啶-2-基)-4-苄基哌嗪-2-基)乙酸

向实施例150B(6.41g，18.83mmol)/四氢呋喃(40ml)和甲醇(40ml)中添加LiOH水合物(1.185g，28.2mmol)和水(10ml)。在50℃搅拌该混合物直到反应完全。然后浓缩混合物并且添加7mL 4M HCl/二氧杂环己烷。在室温搅拌该混合物两小时并且蒸发溶剂。这样获得的材料直接用于下一步。

实施例150D

9-苄基-7,7a,8,9,10,11-六氢吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]二氮杂环庚三烯-6(5H)-酮

用实施例150C代替实施例12E，根据实施例12F中概括的程序制备标题化合物，而得到标题化合物。MS (DCI+) m/z 309.1 (M+H)⁺。

实施例150E

用实施例150C代替实施例12F，根据实施例12G中概括的程序制备标题化合物。通过快速色谱法提纯粗制材料，用10-50%的甲醇(2M NH₃溶液)/CH₂Cl₂的梯度洗脱，得到标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.57 (bs, 1H), 8.05 (dd, J = 4.8, 1.7Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 3.49- 3.38 (m, 2H), 2.85 - 2.53 (m, 6H), 2.07 (ddd, J = 13.3, 3.6, 1.4 Hz, 1H);MS (DCI+) m/z 309.1 (M+H)⁺。

实施例151

7-甲基-10-(2-苯乙基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

实施例151A

6-氧代-10-(2-苯乙基)-1,2,4a,5,6,7-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-3(4H)-甲酸叔丁基酯

在100mL压力管中，实施例29A(110mg，0.29mmol)/甲醇(11ml)被添加到5%Pd-C，湿(22mg)并且在氢气(30psi)下在室温下搅拌16小时。使混合物滤过尼龙膜并且浓缩。材料用于下一步而没有其它表征。

实施例151B

用实施例151A代替实施例77A并且用碘甲烷代替乙基碘，根据实施例77B中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐，而得到标题化合物。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm9.13 (br, 2H), 7.39 - 6.96 (m, 4H), 6.97 (d, J = 1.7 Hz, 4H), 3.65 (m, 2H),3.45 - 3.32(m, 3H), 3.30-3.12 (m, 4H), 3.11 - 2.80 (m, 4H), 2.60 (m, 1H),2.09 (m, 1H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H); MS (DCI+) m/z 336.1 (M+H)⁺。

实施例152

10-[2-(3-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

实施例149E(20mg，0.06mmol)和2-(3-氟苯基)乙醇(9.3mg，0.066mmol)被溶解在1mL四氢呋喃中。向其中，添加PS-三苯膦(58mg，0.18mmol，3.1mmol/g)随后偶氮二甲酸二叔丁基酯(20.9mg，0.09mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜。过滤所得的混合物，浓缩并且通过快速色谱法提纯(0-50%乙酸乙酯/己烷)。向这样获得的材料中添加0.5mL 4M HCl/二氧杂环己烷。在50℃搅拌反应直到完全。浓缩混合物而得到标题化合物，盐酸盐。¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.44 (br, 1H), 9.07 (br, 2H), 7.36 (dd, J = 14.4, 7.9 Hz,1H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (td, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.70 - 6.54 (m, 2H), 4.26 - 4.08 (m, 2H), 3.59 - 3.47 (m, 1H),3.30 (m, 4H), 3.11 - 2.85 (m, 4H), 2.60 (dd, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H), 1.97 (d,J = 13.5 Hz, 1H)。

实施例153

10-[(1R)-1-苯基乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用(S)-1-苯基乙醇代替2-(3-氟苯基)乙醇，根据实施例152中概括的程序制备标题化合物，盐酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.45 - 9.40 (br, 1H), 9.22 -9.07 (br, 2H), 7.41 (bs, 2H), 7.35 (td, J = 7.6, 2.3 Hz, 2H), 7.30 - 7.22 (m,1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 6.61 - 6.53 (m, 1H),5.53 - 5.44 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.35-3.20 (m, 2H), 3.10 - 2.86 (m, 3H),2.66 - 2.53 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.54 (dd, J = 6.3, 3.7 Hz, 3H)。

实施例154

10-[(1S)-1-苯基乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用(R)-1-苯基乙醇代替2-(3-氟苯基)乙醇，根据实施例152中概括的程序制备标题化合物，盐酸盐。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.42 (s, 1H), 9.05 - 8.99 (br,2H), 7.45 - 7.21 (m, 5H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.3 Hz, 1H),6.67 - 6.63 (m, 1H), 5.48 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.32 - 2.95 (m,6H), 2.60 (m, 1H), 2.02 - 1.93 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.54 (dd, J = 6.3, 2.3Hz, 3H)。

实施例155

10-[(2-氟苄基)氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用(2-氟苯基)甲醇代替2-(3-氟苯基)乙醇，根据实施例152中概括的程序制备标题化合物，盐酸盐。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.50 (s, 1H), 9.00 - 8.94 9(br, 2H), 7.56 (br, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 6.94 -6.87 (m, 1H), 6.81 - 6.73 (m, 2H), 5.12 (bs, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.40-3.22 (m,3H), 3.21 - 2.91 (m, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H)。

实施例156

10-[(3-氟苄基)氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用(3-氟苯基)甲醇代替2-(3-氟苯基)乙醇，根据实施例152中概括的程序制备标题化合物，盐酸盐。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.49 (s, 1H), 7.51 - 7.39 (m,1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.22 - 7.11 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75(m, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.40-3.22 (m, 3H), 3.12 - 2.91 (m, 3H),2.60 (m, 1H), 2.02 (d, J = 13.0 Hz, 1H)。

实施例157

10-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用(2-(三氟甲基)苯基)甲醇代替2-(3-氟苯基)乙醇，根据实施例152中概括的程序制备标题化合物，盐酸盐。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.51 (s, 1H), 8.98(br, 2H), 7.85 - 7.67 (m, 3H), 7.62 - 7.49 (m, 1H), 6.91 (d, J = 9.4 Hz, 1H),6.79 - 6.67 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.57 - 3.48 (m, 6H), 3.38 - 3.19 (m, 27H),3.11 - 2.87 (m, 2H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.02 (d, J = 13.1 Hz, 1H)。

实施例158

10-(2-苯基乙氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用2-苯乙醇代替2-(3-氟苯基)乙醇，根据实施例152中概括的程序制备标题化合物，盐酸盐。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.48 (s, 1H), 8.92 (br, 2H), 7.37 -7.21 (m, 5H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.62(d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.19 (td, J = 6.8, 2.1 Hz, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.30 (m,4H), 3.02 (m, 4H), 2.61 (dd, J = 13.3, 7.1 Hz, 1H), 2.05 - 1.96 (d, J = 13Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 338.1 (M+H)⁺。

实施例159

10-{[(2R)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用(S)-1-苯基丙-2-醇代替2-(3-氟苯基)乙醇，根据实施例152中概括的程序制备标题化合物，盐酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.47 (s, 1H), 8.98 (bs, 2H),7.33 - 7.27 (m, 4H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 6.85 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H),6.69 - 6.62 (m, 1H), 6.56 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.72 - 4.62 (m, 1H), 3.57 (m,1H), 3.26 - 3.20 (m, 4H), 3.06 - 2.90 (m, 3H), 2.83 (dt, J = 13.6, 5.5 Hz,1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.21 (dd, J = 6.0, 2.5 Hz,3H)。

实施例160

10-{[(2S)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用(R)-1-苯基丙-2-醇代替2-(3-氟苯基)乙醇，根据实施例152中概括的程序制备标题化合物，盐酸盐，而得到标题化合物。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.47 (s,1H), 8.98 (bs, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 4H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 6.85 (dd, J =8.6, 1.9 Hz, 1H), 6.69 - 6.62 (m, 1H), 6.56 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.72 - 4.62(m, 1H), 3.57 (m, 3H), 3.26 - 3.20 (m, 2H), 3.06 - 2.90 (m, 3H), 2.83 (dt, J= 13.6, 5.5 Hz, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.21 (dd, J =6.0, 2.5 Hz, 3H)。

实施例161

10-[(1R)-1-(2-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用(S)-1-(2-氟苯基)乙醇代替2-(3-氟苯基)乙醇，根据实施例152中概括的程序制备标题化合物，盐酸盐。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.44 (s, 1H), 8.96 (s,2H), 7.52 - 7.14 (m, 4H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H),6.59 - 6.49 (m, 1H), 5.68 (dd, J = 6.3, 2.8 Hz, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.25 (m,2H), 3.04 (d, J = 36.0 Hz, 3H), 2.64 - 2.51 (m, 1H), 1.98 (d, J = 13.1 Hz,1H), 1.58 (dd, J = 6.3, 2.7 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 356.1 (M+H)⁺。

实施例162

10-[(1S)-1-(2-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用(R)-1-(2-氟苯基)乙醇代替2-(3-氟苯基)乙醇，根据实施例152中概括的程序制备标题化合物，盐酸盐。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.43 (s, 1H), 9.05 -8.95 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.14 - 7.03 (m, 1H), 6.80(dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.58 (ddd, J = 8.6, 6.0,2.6 Hz, 1H), 5.58 - 5.46 (m, 1H), 3.50(m, 4H), 3.09 (m, 3H), 2.61 (m, 1H),2.03 - 1.98 (m, 1H), 1.57 - 1.43 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 356.1 (M+H)⁺。

实施例163

(4aS)-10-{[(2S)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

实施例163A

(4aS)-10-羟基-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-3(4H)-甲酸叔丁基酯

根据实施例149E中概括的程序制备标题化合物，外消旋混合物。通过超临界流体色谱法分离对映体；ChiralPak^® OD-H柱，21mm内径，250mm长度。出口压力是100巴，烘箱温度在35℃，并且流动相流速是40mL/分钟。使用10-30%甲醇(具有0.1%二乙胺)/CO₂的线性梯度，在15分钟内。标题化合物的停留时间是11.8分钟。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm9.25 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.42 (dd, J= 8.4, 2.5 Hz, 1H), 3.97 - 3.83 (m, 2H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 2.91 - 2.81 (m,2H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 1.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H).

实施例163B

用(R)-1-苯基丙-2-醇代替2-(3-氟苯基)乙醇和用实施例163A代替实施例149E，根据实施例152中概括的程序制备标题化合物，盐酸盐，而得到标题化合物。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.51 (s, 1H) , 9.29 (bs, 2H), 7.29 - 7.16 (m, 5H), 6.85(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.68 - 6.53 (m, 1H), 6.55 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.68 (m,1H), 3.57 (m, 2H), 3.37 - 3.19 (m, 3H), 3.06 - 2.76 (m, 4H), 2.60 (m, 1H),2.01 (d, J = 13 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。

实施例164

(4aS)-10-[2-(3-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用2-(3-氟苯基)乙醇代替2-(3-氟苯基)乙醇并且用实施例163A代替实施例149E，根据实施例152中概括的程序制备标题化合物，盐酸盐，而得到标题化合物。¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.53 - 9.40 (br, 1H), 9.20 - 8.94 (br, 2H), 7.39 - 7.27(m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 6.89 - 6.80 (m, 1H), 6.69- 6.58 (m, 2H), 4.27 - 4.13 (m, 2H), 3.53 - 3.47 (m, 1H), 3.29 - 3.19 (m,4H), 3.07 - 2.89 (m, 4H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (d, J = 13.0 Hz,1H)。

实施例165

(4aS)-10-{[(2R)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用(S)-1-苯基丙-2-醇代替2-(3-氟苯基)乙醇并且用实施例163A代替实施例149E，根据实施例152中概括的程序制备标题化合物，盐酸盐。在饱和NaHCO₃水溶液和乙酸乙酯之间分配这样获得的HCl盐。分离有机层并且浓缩。这样获得的材料进一步通过快速色谱法提纯，用0-20%甲醇(2M NH₃溶液)/CH₂Cl₂的梯度洗脱，得到标题化合物。¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.27 (s, 1H), 7.35 - 7.10 (m, 5H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz,1H), 6.57 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.63 (h, J =6.1 Hz, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 17.6, 8.8 Hz, 1H), 2.99 - 2.87 (m,4H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.67 (ddd, J = 14.9, 13.0, 7.4 Hz, 2H), 1.87 (t, J= 15.8 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (DCI+) m/z 352.1 (M+H)⁺。

实施例166

(4aR)-10-{[(2R)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

实施例166A

(4aR)-10-羟基-6-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-3(4H)-甲酸叔丁基酯

根据实施例149E中概括的程序制备标题化合物，外消旋混合物。通过超临界流体色谱法分离对映体；ChiralPak^® OD-H柱，21mm内径，250mm长度。出口压力是100巴，烘箱温度在35℃，并且流动相流速是40mL/分钟。使用10-30%甲醇(具有0.1%二乙胺)/CO₂的线性梯度，在15分钟内。标题化合物的停留时间是11.2分钟。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm9.25 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.42 (dd, J= 8.4, 2.5 Hz, 1H), 3.97 - 3.83 (m, 2H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 2.91 - 2.81 (m,2H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 1.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H).

实施例166B

用(S)-1-苯基丙-2-醇代替2-(3-氟苯基)乙醇和用实施例166A代替实施例149E，根据实施例152中概括的程序制备标题化合物，盐酸盐，而得到标题化合物。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.51 (s, 1H) , 9.29 (bs, 2H), 7.29 - 7.16 (m, 5H), 6.85(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.68 - 6.53 (m, 1H), 6.55 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.68 (m,1H), 3.57 (m, 2H), 3.37 - 3.19 (m, 3H), 3.06 - 2.76 (m, 4H), 2.60 (m, 1H),2.01 (d, J = 13 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。

实施例167

(4aR)-10-{[(2S)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用(R)-1-苯基丙-2-醇代替2-(3-氟苯基)乙醇和用实施例166A代替实施例149E，根据实施例152中概括的程序制备标题化合物，盐酸盐，而得到标题化合物。¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.27 (s, 1H), 7.35 - 7.10 (m, 5H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz,1H), 6.57 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.63 (h, J =6.1 Hz, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 17.6, 8.8 Hz, 1H), 2.99 - 2.87 (m,4H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.67 (ddd, J = 14.9, 13.0, 7.4 Hz, 2H), 1.87 (t, J= 15.8 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (DCI+) m/z 352.1 (M+H)⁺。

实施例168

(4aS)-3-苄基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

实施例168A

(S)-2-(4-苄基-1-(2-溴苯基)哌嗪-2-基)乙醇

用1-溴-2-氟苯代替1-溴-2-氟-4-甲基苯，根据实施例133A中概括的程序制备标题化合物，而得到标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.59 - 7.48 (m, 1H),7.39 - 7.18 (m, 7H), 7.08 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 6.90 - 6.81 (m, 1H),4.15 - 4.02 (m, 2H), 3.53 - 3.36 (m, 2H), 2.91 - 2.71 (m, 3H), 2.71 - 2.54(m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 3H); MS (DCI+) m/z 375.1 (M+H)⁺。

实施例168B

用实施例168A代替实施例133A，根据实施例133B中概括的程序制备标题化合物，而得到标题化合物，通过快速色谱法将其提纯(0-100%乙酸乙酯/己烷)。¹H NMR (500 MHz,DMSO-d₆) δ ppm 7.38 - 7.23 (m, 5H), 6.94 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.89 (td,J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.83 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 7.8, 1.5Hz, 1H), 4.33 (tt, J = 16.3, 8.0 Hz, 1H), 4.09 (dt, J = 10.9, 4.4 Hz, 1H),3.66 - 3.43 (m, 2H), 3.21 - 3.02 (m, 3H), 2.62 (d, J = 66.9 Hz, 2H), 2.32 (d,J = 60.0 Hz, 2H), 2.02 - 1.83 (m, 2H); MS (DCI+) m/z 295.2 (M+H)⁺。

实施例169

(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

用实施例168B代替实施例133B，根据实施例133C中概括的程序制备标题化合物。用0-50%甲醇(2M NH₃溶液)/CH₂Cl₂通过快速色谱法提纯粗制材料。¹H NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ ppm 6.94 - 6.86 (m, 1H), 6.82 (ddd, J = 7.7, 6.8, 2.1 Hz, 1H),6.74 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 4.42 - 4.25 (m, 1H), 4.10 (dt, J = 11.0, 4.4Hz, 1H), 3.06 - 2.91 (m, 4H), 2.86 (dt, J = 11.8, 3.7 Hz, 1H), 2.80 - 2.68(m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.02 - 1.81 (m, 2H); MS (DCI+) m/z 205.1 (M+H)⁺。

实施例170

(4aS)-10-(环丙基甲氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用环丙基甲醇代替2-(3-氟苯基)乙醇和用实施例163A代替实施例149E，根据实施例152中概括的程序制备标题化合物。这样获得的产物进一步通过制备HPLC提纯而得到标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.48 (s, 1H), 9.04 (m,2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.69 - 6.52 (m, 2H), 3.78 (t, J = 8.8 Hz, 2H),3.64 - 3.19 (m, 5H), 3.00 (dd, J = 23.0, 10.9 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 13.4,7.0 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.29 - 1.09 (m, 1H), 0.65 - 0.46 (m,1H), 0.37 - 0.24 (m, 1H)。

实施例171

(4aS)-10-[2-(吡啶-2-基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用2-(吡啶-2-基)乙醇代替2-(3-氟苯基)乙醇和用实施例163A代替实施例149E，根据实施例152中概括的程序制备标题化合物。这样获得的产物进一步通过制备HPLC提纯而得到标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.50 (s, 1H), 9.05(br, 2H), 8.68 (dd, J = 5.2, 0.9 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.69 - 6.55(m, 2H), 4.45 - 4.27 (m, 2H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 3.42 - 3.18 (m, 6H), 3.12- 2.88 (m, 2H), 2.60 (dd, J = 13.4, 7.1 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 13.4 Hz, 1H)。

实施例172

(4aS)-10-[2-(2-氯苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用2-(2-氯苯基)乙醇代替2-(3-氟苯基)乙醇和用实施例163A代替实施例149E，根据实施例152中概括的程序制备标题化合物。这样获得的产物进一步通过制备HPLC提纯而得到标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.49 (s, 1H), 9.08(br, 2H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 7.30 (pd, J = 7.4, 1.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.71 - 6.59 (m, 2H), 4.19 (tt, J = 12.4, 4.4 Hz, 2H), 3.57 -3.43 (m, 1H), 3.41 - 3.22 (m, 4H), 3.16 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.00 (dt, J =22.1, 10.0 Hz, 2H), 2.61 (dd, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 13.5 Hz,1H); MS (DCI+) m/z 372.1 (M+H)⁺。

实施例173

(4aS)-10-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醇代替2-(3-氟苯基)乙醇和用实施例163A代替实施例149E，根据实施例152中概括的程序制备标题化合物。这样获得的产物进一步通过制备HPLC提纯而得到标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.49 (s,1H), 9.04 (br, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.49 (m,2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J =2.6 Hz, 1H), 4.23 (tt, J = 12.8, 4.5 Hz, 3H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 3.35 (t, J= 12.3 Hz, 2H), 3.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.09 -2.89 (m, 2H), 2.60 (dd, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 13.4 Hz, 1H); MS(DCI+) m/z 406.1 (M+H)⁺。

实施例174

(4aS)-10-仲-丁氧基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用仲丁醇代替2-(3-氟苯基)乙醇和用实施例163A代替实施例149E，根据实施例152中概括的程序制备标题化合物。这样获得的产物进一步通过制备HPLC提纯而得到标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.47 (s, 1H), 9.04 (br, 2H),6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.63 (dt, J = 9.8, 4.9 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 2.7Hz, 1H)，¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 4.36 (h, J = 5.9 Hz, 1H), 3.61 - 3.50 (m,2H), 3.30 (dt, J = 22.1, 14.3 Hz, 2H), 3.00 (dd, J = 22.2, 10.6 Hz, 1H), 2.63(dd, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.67 - 1.51 (m, 1H),1.24 - 1.16 (m, 1H), 0.94 - 0.87 (m, 1H); MS (DCI+) m/z 290.1 (M+H)⁺。

实施例175

(4aS)-10-[2-(3-氯苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用2-(3-氯苯基)乙醇代替2-(3-氟苯基)乙醇和用实施例163A代替实施例149E，根据实施例152中概括的程序制备标题化合物。这样获得的产物进一步通过制备HPLC提纯而得到标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.49 (s, 1H), 9.16(br, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.67-6.60 (m, 2H), 4.27 - 4.10 (m, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 3.42 - 3.30 (m, 2H),3.31 - 3.20 (m, 2H), 3.10 - 2.88 (m, 4H), 2.61 (dd, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H),2.01 (d, J = 13.4 Hz, 1H); MS (DCI+) m/z 374.1 (M+H)⁺。

实施例176

(4aS)-10-[2-(3-甲基苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用2-间甲苯基乙醇代替2-(3-氟苯基)乙醇和用实施例163A代替实施例149E，根据实施例152中概括的程序制备标题化合物。这样获得的产物进一步通过制备HPLC提纯而得到标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.49 (s, 1H), 9.24 -9.01 (m, 2H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.5Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 3.34 (dd, J = 29.2,14.4 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.09 - 2.90 (m, 4H), 2.61 (dd, J =13.4, 7.0 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 13.4 Hz, 1H); MS (DCI+) m/z 352.1 (M+H)⁺。

实施例177

(4aS)-10-(1-苯基丙氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用1-苯基丙-1-醇代替2-(3-氟苯基)乙醇和用实施例163A代替实施例149E，根据实施例152中概括的程序制备标题化合物。这样获得的产物进一步通过制备HPLC提纯而得到标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.42 (s, 1H), 9.10 -8.75 (m, 2H), 7.36 (dt, J = 15.2, 4.6 Hz, 4H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 6.77 -6.70 (m, 1H), 6.63 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.56 - 6.50 (m, 1H), 5.23 - 5.18 (m,1H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.34 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.22 (dt, J = 22.6, 10.6Hz, 2H), 3.09 - 2.88 (m, 2H), 2.58 (dd, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H), 2.00 - 1.86(m, 2H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (DCI+) m/z 352.1(M+H)⁺。

实施例178

(4aS)-10-[(1R)-1-(2,5-二氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用(S)-1-(2,5-二氟苯基)乙醇代替2-(3-氟苯基)乙醇和用实施例163A代替实施例149E，根据实施例152中概括的程序制备标题化合物。这样获得的产物进一步通过制备HPLC提纯而得到标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.48 (s,1H), 9.01 (br, 2H), 7.34 - 7.24 (m, J = 11.1, 7.6, 3.8 Hz, 2H), 7.21 - 7.12(m, 1H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.60 (dd, J =8.6, 2.6 Hz, 1H), 5.67 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 1H), 3.35 (t, J =11.1 Hz, 2H), 3.26 (dd, J = 17.9, 7.3 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 12.5 Hz, 1H),3.07 - 2.88 (m, 2H), 2.60 (dd, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 13.5 Hz,1H), 1.58 (t, J = 5.3 Hz, 3H); MS (DCI+) m/z 374.1 (M+H)⁺。

实施例179

(4aS)-10-氯-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

实施例179A

(S)-2-(4-苄基-1-(2-溴-5-氯苯基)哌嗪-2-基)乙醇

用1-溴-4-氯-2-氟苯代替1-溴-2-氟-4-甲基苯，根据实施例133A中概括的程序制备标题化合物。粗制材料用于下一步而没有其它表征。

实施例179B

(4aS)-3-苄基-10-氯-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

用实施例179A代替实施例133A，根据实施例133B中概括的程序制备标题化合物。粗制材料用于下一步而没有其它表征。

实施例179C

用实施例179B代替实施例30C，根据实施例30D中概括的程序制备标题化合物。¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.81 (br, 1H), 7.10 - 6.96 (m, 1H), 6.93 - 6.82(m, 1H), 4.53 - 4.37 (m, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 3.41 - 2.95 (m, 7H), 2.15- 1.98 (m, 1H), 1.97 - 1.75 (m, 1H)。

实施例180

顺-1,2,3,4,4a,5,6,11b-八氢-7H-吡啶并[3,4-d][2]苯并氮杂环庚三烯-7-酮

实施例180A

2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酸乙基酯

在100℃在N₂下搅拌2-溴-苯甲酸乙基酯(45.8g，0.2mol)，乙酸钾(60g，0.6mol)，4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']双[[1,3,2]二氧杂硼杂环戊基(dioxaborolanyl)](55.9g，0.22mol)和二氯双(三苯膦)钯(II)(7.0g，0.02mol)/500ml的N,N-二甲基甲酰胺的混合物过夜。在冷却和用2L的水稀释后，混合物用二乙醚(500ml)萃取和在硅胶(石油醚/乙酸乙酯，50:1)上通过柱色谱法提纯，获得标题化合物。

实施例180B

4-碘-3-氰基吡啶(4-iodo-nicotinonitrile)

在-78℃在N₂气氛下向2,2,6,6-四甲基-哌啶(42.3g，0.3mol)/2L的四氢呋喃的搅拌溶液添加丁基锂(120mL，2.5M，0.3mol)。搅拌该混合物1小时，然后慢慢地添加3-氰基吡啶(26g，0.25mol)/500ml的四氢呋喃溶液，并且在-78℃搅拌所得的混合物0.5小时。然后滴加I₂(76.2g，0.3mol)/500ml的四氢呋喃。在搅拌2小时后，用500ml的冰-水猝灭混合物。在减压下除去四氢呋喃和用醚萃取水相。将有机相用盐水，柠檬酸，盐水，Na₂S₂O₃水溶液和盐水(再次)洗涤。在用Na₂SO₄干燥后，有机相被浓缩和通过使用柱色谱(在硅胶(石油醚:乙酸乙酯，10:1)上)提纯，获得标题化合物。

实施例180C

2-(3-氰基-吡啶-4-基)-苯甲酸乙基酯

在100℃搅拌实施例180B(35.9g，0.156mol)，K₂CO₃(43.1g，0.312mol)，二氯双(三苯膦)钯(II)(11.0g，0.016mol)和实施例180A/600ml的无水1,4-二氧杂环己烷的混合物12小时。冷却至室温后，混合物用2L的水稀释和用二乙醚萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥和在硅胶(石油醚:乙酸乙酯，2:1)上通过柱色谱法提纯，获得标题化合物。

实施例180D

5,6-二氢-7H-吡啶并[3,4-d][2]苯并氮杂环庚三烯-7-酮

在H₂(50psi)下在50℃搅拌用NH₃饱和(saturated)的实施例180C(29.4g，0.117mol)和Raney^®-镍(30g)/2L的甲醇的混合物24小时。在冷却和除去催化剂后，在减压下浓缩混合物，获得标题化合物，使用其而无需进一步提纯。

实施例180E

3-苄基-7-氧代-6,7-二氢-5H-吡啶并[3,4-d][2]苯并氮杂环庚三烯-3-鎓溴化物

在回流下搅拌实施例180D(24.6g，0.117mol)和苄基溴(40.1g，0.234mol)/200ml的乙醇的混合物过夜。在用冰-水浴冷却后，通过过滤收集固体并且用乙醇洗涤，获得标题化合物。

实施例180F

3-苄基-1,2,3,4,5,6-六氢-7H-吡啶并[3,4-d][2]苯并氮杂环庚三烯-7-酮

向在0℃的实施例180E(17.7g，46.4mmol)/200ml的乙醇/水(4:1)的悬浮液按份地添加NaBH₄(8.9g，0.232mol)。在搅拌0.5小时后，用1N HCl猝灭混合物至pH 4-5并且在减压下浓缩。将残余物溶解在100ml的饱和K₂CO₃水溶液中和用二氯甲烷萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥和在硅胶上通过柱色谱法提纯，用二氯甲烷/甲醇(30:1)洗脱，获得标题化合物。

实施例180G

顺-7-氧代-1,2,4,4a,5,6,7,11b-八氢-3H-吡啶并[3,4-d][2]苯并氮杂环庚三烯-3-甲酸叔丁基酯

在200ml的甲醇中在H₂(50psi)下在50℃搅拌实施例180F(10g，32.9mmol)，重碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)(14g，65mmol)和Pd(OH)₂/C(4g)的混合物24小时。过滤除去催化剂，并且在减压下浓缩滤液，获得粗制的标题化合物，使用其而无需进一步提纯。

实施例180H

在25℃向实施例180G/400ml的二乙醚的悬浮液添加80ml的HCl/甲醇(5N)。搅拌该混合物过夜。收集所形成的固体和干燥，获得标题化合物，盐酸盐。

为进一步提纯，用甲醇-丙酮(1:5)并且然后用甲醇-醚(1:5)研磨产物。通过过滤收集标题化合物和干燥，而得到标题化合物，盐酸盐。¹H NMR (501 MHz, DMSO-d₆) δ ppm9.28 - 9.19 (m, 1H), 9.19 - 9.08 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 2H),7.45 - 7.33 (m, 2H), 3.27 (ddd, J = 12.0, 7.4, 4.1, 3H), 3.16 (dd, J = 7.7,6.4, 1H), 3.02 (dd, J = 12.6, 2.1, 1H), 2.72 - 2.60 (m, 1H), 2.43 (s, 1H),2.33 (dd, J = 14.9, 3.2, 2H), 2.28 - 2.06 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 216.9 (M+H)⁺。

实施例181

(4aS)-10-乙氧基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

实施例181A

(4aS)-3-苄基-10-乙氧基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用2-(1-(2-氨基-5-甲氧基苯基)-4-苄基哌嗪-2-基)乙酸代替2-(1-(2-氨基-5-乙氧苯基)-4-苄基哌嗪-2-基)乙酸，根据实施例43A中概括的程序制备标题化合物，通过用2-氟-4-乙氧基-1-硝基苯代替2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯，根据实施例12D，12E，和12F中概括的程序制备2-(1-(2-氨基-5-乙氧苯基)-4-苄基哌嗪-2-基)乙酸。

通过超临界流体色谱法分离对映体，使用Chiralpak^® AS-H，21mm内径，250mm长度(来自Chiral Technologies, Inc.)，烘箱温度35℃，压力100巴，流速40mL/分钟，流动相调节剂：甲醇(具有0.1%二乙胺)，10-30%调节剂等浓度20分钟。停留时间14.1分钟。¹H NMR(500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.03 (s, 1H), 7.09 (d, J = 6.4, 4H), 7.05 - 6.98 (m,1H), 6.57 (s, 1H), 6.33 (s, 2H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 3.29 (d, J = 2.3, 2H),3.02 (t, J = 8.7, 1H), 2.84 (td, J = 11.3, 2.5, 1H), 2.74 (d, J = 11.3, 1H),2.57 (d, J = 10.7, 1H), 2.28 - 2.24 (m, 2H), 1.98 (t, J = 10.7, 1H), 1.87(td, J = 11.1, 2.8, 1H), 1.59 (d, J = 13.2, 1H), 1.06 (t, J = 7.0, 3H). MS(ESI+) m/z 352.0 (M+H)⁺。

实施例181B

用实施例181A代替实施例43A，根据实施例43B中概括的程序制备标题化合物。浓缩粗制材料并且然后在室温下用4M HCl/二氧杂环己烷(0.3ml)/二氯甲烷(0.2ml)处理10分钟。除去上层清液液体，和所获得的灰色固体进一步通过硅胶色谱法提纯(Extra-Clean^TMSPE Si，Alltech^®，2g)，首先用5%甲醇/二氯甲烷并且然后用10%甲醇/二氯甲烷洗脱，获得标题化合物。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.48 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 6.87(d, J = 8.4, 1H), 6.62 (d, J = 1.5, 2H), 4.12 - 3.93 (m, 2H), 3.64 - 3.53 (m,1H), 3.37 - 3.26 (m, 4H), 3.07 - 2.91 (m, 2H), 2.61 (dd, J = 13.4, 7.1, 1H),2.01 (d, J = 13.4, 1H), 1.31 (t, J = 7.0, 3H)。MS (ESI+) m/z 261.9 (M+H)⁺。

实施例182

1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮杂环庚三烯

实施例182A

1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂环庚三烯-2-酮

向3,4-二氢萘-1(2H)-酮(20ml，150mmol)/氯仿(300mL)的冰浴冷却溶液中添加叠氮化钠(14.62g，225mmol)并且然后在30分钟内滴加浓硫酸(80ml，1499mmol)，在室温搅拌该混合物24小时。将两相性溶液倒入冰中，和产物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用水洗涤，用Na₂SO₄干燥并且浓缩而得到粗产物，通过硅胶色谱法(Analogix Intelliflash^TM280，SF 25-120)(装载以二氯甲烷)并且用30%乙酸乙酯/己烷洗脱将其提纯，获得标题化合物。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.50 (s, 1H), 7.28 - 7.14 (m, 2H), 7.07(td, J = 7.4, 1.2, 1H), 7.00 - 6.85 (m, 1H), 2.67 (t, J = 6.9, 2H), 2.20 -2.03 (m, 4H); MS (ESI-) m/z 160.1 (M-H)^-。

实施例182B

1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂环庚三烯-2-硫酮(thione)

向在氮气下的实施例182A(12.435g，77mmol)/吡啶(309ml)溶液中添加五硫化二磷(34.3g，154mmol)，并且在120℃加热混合物(回流)2小时。溶剂被滗析并且添加水。用二氯甲烷萃取产物，预吸收到硅胶上并且通过硅胶色谱法提纯(Analogix IntelliFlash^TM280，SF10-150)，用30%乙酸乙酯/己烷洗脱，获得标题化合物。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 11.75 (s, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.19 (td, J = 7.5, 1.2, 1H), 7.10 -7.00 (m, 1H), 2.63 (m, 4H), 2.20 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 176.1 (M-H)^-。

实施例182C

2-(甲基硫基)-4,5-二氢-3H-1-苯并氮杂环庚三烯

在油浴中将实施例182B(2.3g，12.97mmol)/丙酮(51.9ml)溶液加热至60℃。然后添加氢氧化钾(36.4g，649mmol)，随后滴加碘甲烷(0.811ml，12.97mmol)。搅拌所得的黄色浆液5分钟并且然后通过过滤收集固体。用丙酮洗涤固体并且浓缩滤液，获得粗制的标题化合物，使用其用于下一反应而没有提纯。

实施例182D

(2Z)-2-(硝基亚甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂环庚三烯

在120℃用油浴加热实施例182C(2.481g，12.97mmol)和硝基甲烷(13.99ml，259mmol)的混合物48小时。蒸发硝基甲烷并且粗制的混合物通过硅胶色谱法提纯(Analogix Intelliflash^TM280，SF25-80)，用15-30%乙酸乙酯/己烷洗脱，获得标题化合物。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.15 (s, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 7.25 -7.15 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.14 (m, 2H);MS (ESI+) m/z 205.3 (M+H)⁺。

实施例182E

1-(2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂环庚三烯-2-基)甲胺

向在氩气下的实施例182D(0.643g，3.15mmol)/四氢呋喃(31.5ml)溶液中滴加氢化锂铝/四氢呋喃(9.45ml，18.89mmol)，和在室温搅拌该混合物30分钟。小心地添加水和用二氯甲烷萃取混合物一次。有机萃取物用Na₂SO₄干燥，和蒸发溶剂，获得粗制的标题化合物，使用其用于下一反应而没有提纯。MS (ESI+) m/z 177.3 (M+H)⁺。

实施例182F

3,4,4a,5,6,7-六氢吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮杂环庚三烯-1,2-二酮

实施例182E(0.282g，1.600mmol)/草酸二乙酯(1.518ml，11.20mmol)溶液在140℃加热1小时并且然后在180℃加热2小时。粗制的混合物通过硅胶色谱法提纯(AnalogixIntelliflash^TM 280，SF24-40)，用二氯甲烷，然后用2%甲醇/二氯甲烷，并且然后用10%甲醇/二氯甲烷洗脱，获得标题化合物。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.66 (s, 1H),7.37 - 7.17 (m, 4H), 3.91 (dd, J = 12.8, 4.2, 1H), 3.49 (d, J = 11.4, 1H),3.19 - 3.13 (m, 1H), 2.71 (dd, J = 18.6, 12.5, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.02 (m,2H), 1.86 (m, 1H), 1.42 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 248.2 (M+NH₄)⁺。

实施例182G

1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮杂环庚三烯

向实施例182F(0.110g，0.478mmol)/四氢呋喃(4.78ml)溶液中添加氢化锂铝/四氢呋喃溶液(1.194ml，2.389mmol)，和混合物首先在室温下搅拌5分钟并且然后在80℃加热5分钟。小心地添加水和用二氯甲烷萃取产物一次。有机萃取物用Na₂SO₄干燥并且浓缩。粗制的混合物通过反相HPLC提纯，获得标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δppm 8.96 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.20 m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.06 - 6.87 (m,2H), 3.11 (m, 2H), 3.03 - 2.92 (m, 2H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 1.72 (m, 1H),1.63 - 1.34 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 203.4 (M+H)⁺。

实施例183

3-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮杂环庚三烯

向实施例182(0.046g，0.227mmol)/二氯甲烷(1.749ml)溶液中添加乙酸(0.169ml，2.96mmol)，甲醛(7.51mg，0.250mmol)和MP-氰基硼氢化物(0.546g，0.682mmol)，并且在室温搅拌该混合物24小时。反应混合物被过滤并且用甲醇洗涤珠粒(beads)。浓缩滤液和通过反相HPLC提纯，获得标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm9.87 (s, 1H), 7.21 m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 3.41 - 3.10 (m, 6H),3.02 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.58 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.41(m, 2H)。MS (ESI+) m/z 217.2 (M+H)⁺。

实施例184

N-(7-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺

实施例184A

N-(3-苄基-7-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺

用3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯代替苯磺酰氯，根据实施例47合成实施例184A。在实施例184B中，使用该材料而无需进一步提纯。MS (ESI+) m/z 531.38 (M+H)⁺。

实施例184B

在50mL耐压瓶中，实施例184A(0.05g，0.094mmol)和乙醇(20ml)被添加到湿的20%Pd(OH)₂-C(10mg，0.071mmol)和在氢气下在30psi和50℃搅拌6小时。使混合物滤过尼龙膜。浓缩滤液并且将残余物悬浮在二氯甲烷/二氧杂环己烷中并且在室温下用4M HCl/二氧杂环己烷处理10分钟，得到固体。混合物被离心分离，除去溶剂，并且干燥固体。在用甲醇研磨数次后，获得标题化合物。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.37 (s, 1H), 8.86 (s,1H), 8.26 (d, J = 5.2, 1H), 8.07 - 7.95 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (dd, J =9.3, 6.2, 2H), 7.21 - 7.07 (m, 2H), 6.98 (t, J = 7.6, 1H), 3.29 - 3.09 (m,6H), 3.03 - 2.97 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 441.44 (M+H)⁺。

实施例185

10-苄基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮

用4-苄基-2-溴苯胺代替2-溴-3-甲基苯胺，根据实施例53中概括的程序制备标题化合物，HCl盐。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.15 - 7.38 (m, 5 H), 7.01 (s, 1H), 6.88 (s, 2 H), 3.92 (s, 2 H), 3.49 - 3.68 (m, 2 H), 3.16 - 3.43 (m, 3 H),2.87 - 3.09 (m, 2 H), 2.62 (dd, J=13.48, 7.14 Hz, 1 H), 2.01 (d, J=13.48 Hz,1 H); MS (ESI+) m/z 308 (M+H)⁺。

实施例186

用5-氯-2-氟-溴苯代替溴-2-氟-4-甲基苯，根据实施例133A中概括的程序，随后实施例133B中概括的程序，制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δppm 7.21 - 7.36 (m, 5 H), 6.94 (d, J=2.37 Hz, 1 H), 6.81 - 6.87 (m, 1 H),6.75 (d, 1 H), 4.26 - 4.36 (m, 1 H), 3.98 - 4.14 (m, 1 H), 3.50 - 3.54 (m, 2H), 3.04 - 3.22 (m, 3 H), 2.61 - 2.70 (m, 1 H), 2.51 - 2.57 (m, 1 H), 2.27 -2.38 (m, 1 H), 2.15 - 2.25 (m, 1 H), 1.88 - 1.98 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 328(M+H)⁺。

实施例187

(4aS)-9-苯基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

微波小瓶装上实施例140(60mg，0.25mmol)，苯基硼酸(30mg，0.25mmol)，双环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(10.3mg，0.025mmol)，乙酸钯(II)(2.8mg，0.013mmol)，K₂CO₃(0.25ml，2M)和1,2-二甲氧基乙烷(2ml)。在Biotage Initiator^TM微波(400W)中在150℃加热反应30分钟。通过反相HPLC提纯得到标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ ppm 7.57 - 7.66 (m, 2 H) 7.43 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 7.32 (t, J=7.32Hz, 1 H) 7.24 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.24, 2.14 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 4.37 - 4.45 (m, 1 H) 4.11 - 4.19 (m, 1 H) 3.32 - 3.48 (m, 4 H)3.13 - 3.27 (m, 2 H) 3.03 - 3.13 (m, 1 H) 2.05 - 2.16 (m, 1 H) 1.90 - 2.01(m, 1 H); MS (ESI+) m/z 281 (M+H)⁺。

实施例188

(4aS)-9-氯-3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

用实施例140代替实施例77，根据实施例78中概括的程序制备标题化合物。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.03 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=8.54, 2.14 Hz,1 H), 6.84 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 4.37 - 4.46 (m, 1 H), 4.05 - 4.14 (m, 1 H),3.25 - 3.55 (m, 5 H), 3.03 - 3.23 (m, 2 H), 2.82 - 2.89 (m, 3 H), 2.03 - 2.14(m, 1 H), 1.71 - 1.82 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 253 (M+H)⁺。

实施例189

(4aS)-9-(2-甲基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

用2-甲基苯基硼酸(boronic acid)代替苯基硼酸，根据实施例187中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.17 - 7.29 (m, 4H), 6.93 (s, 1 H), 6.87 (s, 2 H), 4.37 - 4.45 (m, 1 H), 4.12 - 4.19 (m, 1 H),3.28 - 3.45 (m, 4 H), 3.01 - 3.26 (m, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 2.06 - 2.16 (m, 1H), 1.91 - 2.01 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 295 (M+H)⁺。

实施例190

(4aS)-9-(3-甲基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

用3-甲基苯基硼酸(boronic acid)代替苯基硼酸，根据实施例187中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.40 (d, J=7.93 Hz,1 H), 7.31 (t, J=7.63 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J=8.24,2.14 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 4.37 -4.44 (m, 1 H), 4.12 - 4.18 (m, 1 H), 3.32 - 3.46 (m, 4 H), 3.14 - 3.26 (m, 2H), 3.03 - 3.12 (m, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 2.05 - 2.14 (m, 1 H), 1.92 - 1.99(m, 1 H); MS (ESI+) m/z 295 (M+H)⁺。

实施例191

(4aS)-9-(4-甲基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

用4-甲基苯基硼酸(boronic acid)代替苯基硼酸，根据实施例187中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.51 (d, J=8.24 Hz,2 H), 7.20 - 7.26 (m, 3 H), 7.17 (dd, J=8.24, 2.14 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=7.93Hz, 1 H), 4.35 - 4.43 (m, 1 H), 4.11 - 4.17 (m, 1 H), 3.31 - 3.47 (m, 4 H),3.14 - 3.26 (m, 2 H), 3.03 - 3.11 (m, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 2.05 - 2.13 (m, 1H), 1.91 - 2.00 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 295 (M+H)⁺。

实施例192

(4aS)-9-(2-甲氧苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

用2-甲氧苯基硼酸(boronic acid)代替苯基硼酸，根据实施例187中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.26 - 7.33 (m, 2H), 7.06 - 7.10 (m, 2 H), 7.05 (dd, J=8.24, 2.14 Hz, 1 H), 7.00 (t, J=7.48Hz, 1 H), 6.84 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 4.40 - 4.47 (m, 1 H), 4.11 - 4.17 (m, 1H), 3.76 (s, 3 H), 3.30 - 3.43 (m, 4 H), 3.03 - 3.26 (m, 3 H), 2.07 - 2.16(m, 1 H), 1.91 - 1.99 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 311 (M+H)⁺。

实施例193

(4aS)-9-(3-甲氧基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

用3-甲氧苯基硼酸(boronic acid)代替苯基硼酸，根据实施例187中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.34 (t, J=7.93 Hz,1 H), 7.16 - 7.24 (m, 3 H), 7.12 - 7.15 (m, 1 H), 6.86 - 6.93 (m, 2 H), 4.37- 4.44 (m, 1 H), 4.12 - 4.18 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.32 - 3.47 (m, 4 H),3.13 - 3.26 (m, 2 H), 3.03 - 3.12 (m, 1 H), 2.06 - 2.15 (m, 1 H), 1.92 - 2.01(m, 1 H); MS (ESI+) m/z 311 (M+H)⁺。

实施例194

(4aS)-9-(4-甲氧苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

用4-甲氧基苯基硼酸(boronic acid)代替苯基硼酸，根据实施例187中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.51 - 7.58 (m, 2H), 7.18 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=8.24, 2.14 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=8.85 Hz, 2 H), 6.87 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 4.34 - 4.42 (m, 1 H), 4.09 - 4.17(m, 1 H), 3.78 (s, 3 H) 3.32 - 3.47 (m, 4 H), 3.13 - 3.27 (m, 2 H), 3.02 -3.12 (m, 1 H), 2.04 - 2.14 (m, 1 H), 1.91 - 2.00 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 311(M+H)⁺。

实施例195

(4aS)-9-[2-(甲磺酰)苯基]-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

用2-(甲磺酰)苯基硼酸代替苯基硼酸，根据实施例187中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.07 - 8.10 (m, 1 H), 7.91 -7.95 (m, 2 H), 7.62 - 7.77 (m, 3 H), 7.42 - 7.46 (m, 1 H), 4.44 - 4.51 (m, 1H), 4.14 - 4.21 (m, 1 H), 3.27 - 3.42 (m, 4 H), 2.98 - 3.17 (m, 3 H), 2.74 -2.78 (m, 3 H), 2.08 - 2.18 (m, 1 H), 1.91 - 1.99 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 359(M+H)⁺。

实施例196

(4aS)-9-[3-(甲磺酰)苯基]-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

用3-(甲磺酰)苯基硼酸代替苯基硼酸，根据实施例187中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.09 (t, J=1.68 Hz, 1 H), 8.00(d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 7.71 (t, J=7.78 Hz, 1 H), 7.27- 7.35 (m, 2 H), 6.95 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 4.39 - 4.50 (m, 1 H), 4.13 - 4.22(m, 1 H), 3.34 - 3.49 (m, 4 H), 3.29 (s, 3 H), 3.04 - 3.26 (m, 3 H), 2.07 -2.17 (m, 1 H), 1.92 - 2.02 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 359 (M+H)⁺。

实施例197

1-{2-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-9-基]苯基}乙酮

用2-乙酰苯基硼酸(boronic acid)代替苯基硼酸，根据实施例187中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.50 - 7.59 (m, 2H), 6.84 - 6.92 (m, 3 H), 4.41 - 4.51 (m, 1 H), 4.11 - 4.21 (m, 1 H), 3.02 -3.41 (m, 7 H), 2.06 - 2.17 (m, 4 H), 1.90 - 1.99 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 323(M+H)⁺。

实施例198

1-{3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-9-基]苯基}乙酮

用3-乙酰苯基硼酸(boronic acid)代替苯基硼酸，根据实施例187中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.12 (t, J=1.83 Hz,1 H), 7.84 - 7.94 (m, 2 H), 7.59 (t, J=7.78 Hz, 1 H), 7.24 - 7.34 (m, 2 H),6.94 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 4.38 - 4.49 (m, 1 H), 4.13 - 4.22 (m, 1 H), 3.34 -3.51 (m, 4 H), 3.04 - 3.30 (m, 3 H), 2.65 (s, 3 H), 2.06 - 2.19 (m, 1 H),1.93 - 2.03 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 323 (M+H)⁺。

实施例199

1-{4-[(4as)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-9-基]苯基}乙酮

用4-乙酰苯基硼酸(boronic acid)代替苯基硼酸，根据实施例187中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.01 (d, J=8.54 Hz,2 H), 7.79 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.28 - 7.36 (m, 2 H), 6.94 (d, J=8.24 Hz, 1H), 4.39 - 4.50 (m, 1 H), 4.13 - 4.22 (m, 1 H), 3.34 - 3.49 (m, 4 H), 3.04 -3.29 (m, 3 H), 2.60 (s, 3 H), 2.06 - 2.19 (m, 1 H), 1.92 - 2.03 (m, 1 H); MS(ESI+) m/z 323 (M+H)⁺。

实施例200

2-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-9-基]苯酚

用2-羟苯基硼酸(boronic acid)代替苯基硼酸，根据实施例187中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.18 - 7.26 (m, 1 H),7.07 - 7.17 (m, 3 H), 6.79 - 6.94 (m, 3 H), 4.36 - 4.48 (m, 1 H), 4.08 - 4.18(m, 1 H), 2.98 - 3.41 (m, 7 H), 2.04 - 2.18 (m, 1 H), 1.86 - 2.00 (m, 1 H);MS (ESI+) m/z 297 (M+H)⁺。

实施例201

3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-9-基]苯酚

用3-羟苯基硼酸(boronic acid)代替苯基硼酸，根据实施例187中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.39 - 7.45 (m, 2 H),7.12 - 7.15 (m, 1 H), 7.10 (dd, J=8.24, 2.14 Hz, 1 H), 6.79 - 6.86 (m, 3 H),4.33 - 4.41 (m, 1 H), 4.09 - 4.16 (m, 1 H), 3.30 - 3.47 (m, 4 H), 3.12 - 3.26(m, 2 H), 3.01 - 3.11 (m, 1 H), 2.02 - 2.14 (m, 1 H), 1.88 - 1.99 (m, 1 H);MS (ESI+) m/z 297 (M+H)⁺。

实施例202

4-[(4as)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯-9-基]苯酚

用4-羟苯基硼酸(boronic acid)代替苯基硼酸，根据实施例187中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.11 - 7.24 (m, 3 H),6.96 - 7.05 (m, 2 H), 6.88 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1H), 4.36 - 4.45 (m, 1 H), 4.11 - 4.18 (m, 1 H), 3.31 - 3.46 (m, 4 H), 3.02 -3.27 (m, 3 H), 2.05 - 2.16 (m, 1 H), 1.90 - 1.99 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 297(M+H)⁺。

实施例203

(4aS)-9-(2-氟苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

用2-氟苯基硼酸代替苯基硼酸，根据实施例187中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.48 - 7.55 (m, 1 H), 7.34 - 7.42 (m,1 H), 7.24 - 7.32 (m, 2 H), 7.08 - 7.16 (m, 2 H), 6.91 (d, J=8.24 Hz, 1 H),4.41 - 4.49 (m, 1 H), 4.12 - 4.20 (m, 1 H), 3.30 - 3.44 (m, 4 H), 3.02 - 3.26(m, 3 H), 2.07 - 2.18 (m, 1 H), 1.91 - 2.02 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 299 (M+H)⁺。

实施例204

(4aS)-9-(3-氟苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

用3-氟苯基硼酸代替苯基硼酸，根据实施例187中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.41 - 7.53 (m, 3 H), 7.29 (d, J=2.44Hz, 1 H), 7.25 (dd, J=8.24, 2.14 Hz, 1 H), 7.09 - 7.18 (m, 1 H), 6.90 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 4.35 - 4.46 (m, 1 H), 4.12 - 4.21 (m, 1 H), 3.31 - 3.50 (m, 4H), 3.00 - 3.27 (m, 3 H), 2.05 - 2.16 (m, 1 H), 1.90 - 2.02 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 299 (M+H)⁺。

实施例205

(4aS)-9-(4-氟苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

用4-氟硼酸(bornoic acid)代替苯基硼酸(boronic acid)，根据实施例187中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.62 - 7.71(m, 2 H), 7.15 - 7.29 (m, 6 H), 6.89 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 4.34 - 4.44 (m, 1H), 4.09 - 4.20 (m, 1 H), 3.01 - 3.49 (m, 7 H), 2.04 - 2.15 (m, 1 H), 1.90 -2.01 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 299 (M+H)⁺。

实施例206

(4aS)-9-(吡啶-3-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

用吡啶-3-基硼酸(bornoic acid)代替苯基硼酸(boronic acid)，根据实施例187中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.11 (d,J=1.83 Hz, 1 H), 8.73 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H), 8.48 - 8.59 (m, 1 H), 7.84(dd, J=7.93, 5.49 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J=8.39, 2.29Hz, 1 H), 6.98 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 4.40 - 4.51 (m, 1 H), 4.14 - 4.23 (m, 1H), 3.32 - 3.51 (m, 4 H), 3.14 - 3.28 (m, 2 H), 3.02 - 3.13 (m, 1 H), 2.06 -2.20 (m, 1 H), 1.90 - 2.04 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 282 (M+H)⁺。

实施例207

(4aS)-9-(吡啶-4-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯

用吡啶-4-基硼酸(bornoic acid)代替苯基硼酸(boronic acid)，根据实施例187中概括的程序制备标题化合物，三氟乙酸盐。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.84 (d,J=6.71 Hz, 2 H), 8.24 (d, J=7.02 Hz, 2 H), 7.54 - 7.64 (m, 2 H), 7.01 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 4.49 - 4.60 (m, 1 H), 4.18 - 4.29 (m, 1 H), 3.34 - 3.54 (m, 4H), 3.15 - 3.28 (m, 2 H), 3.03 - 3.15 (m, 1 H), 2.09 - 2.21 (m, 1 H), 1.92 -2.05 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 282 (M+H)⁺。

应当理解上述详细说明和所附实施例仅仅是说明性的并且不被认为对本发明的范围的限制，所述本发明的范围仅仅由所附权利要求和其等同物限定。所公开的实施方案的各种变化和变体对本领域技术人员会是显而易见的。这样的变化和变体，包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂和/或使用方法有关的那些，可以在不背离本发明精神和范围的情况下作出。

Claims

1.化合物或其药用可接受的盐，其中该化合物选自：

10-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

10-(2-甲氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

9-(苯基磺酰基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

7-甲基-10-(2-苯基乙基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮；

N-(7-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；和

2.化合物或其药用可接受的盐，其中该化合物选自：

N-(3-苄基-7-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯-9-基)苯磺酰胺；和

3.化合物或其药用可接受的盐，其中该化合物选自：

1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯；

9-氯-7-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯；和

4.化合物或其药用可接受的盐，其中该化合物选自：

(4aS)-9-(2-甲氧基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

(4aS)-9-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

(4aS)-9-[2-(甲磺酰基)苯基]-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

(4aS)-9-[3-(甲磺酰基)苯基]-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；

(4aS)-9-(吡啶-3-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯；和

5.化合物或其药用可接受的盐，其中该化合物是：

6.化合物或其药用可接受的盐，其中该化合物是：

7.权利要求1-6中任一项的化合物，或其药用可接受的盐在制备用于治疗或预防选自以下的状况或病症的药物中的用途：认知功能障碍，注意缺陷活动过度综合征，人格障碍，情感障碍，运动障碍，偏头痛，睡眠障碍，喂食障碍，胃肠机能紊乱，与神经变性有关的疾病，上瘾疾病，肥胖，糖尿病，牛皮癣，和高眼压症。

8.权利要求1-6中任一项的化合物，或其药用可接受的盐在制备用于治疗选自以下的病症或状况的药物中的用途：双相型障碍，抑郁，忧虑，精神分裂症，精神分裂症的认知缺失，强制性障碍，偏头痛，癫痫症，物质滥用，进食障碍，肥胖，糖尿病，性功能障碍，睡眠障碍，牛皮癣，帕金森氏病，脊髓损伤，疼痛，膀胱功能障碍，吸烟戒除，高眼压症和阿尔茨海默氏病。

9.权利要求1-6中任一项的化合物，或其药用可接受的盐在制备用于治疗选自以下的病症或状况的药物中的用途：勃起功能障碍和尿失禁。

10.根据权利要求8的用途，其中所述病症或状况选自精神分裂症或精神分裂症的认知缺失。

11.权利要求1-6中任一项的化合物，或其药用可接受的盐在制备用于治疗选自以下的病症的药物中的用途：记忆和认识和学习能力的缺失，阿尔茨海默氏病，年龄-相关的认知下降，轻度认知缺损，注意缺陷活动过度综合征，精神分裂症，精神分裂症的认知缺失，抑郁，忧虑，强制性障碍，帕金森氏病，癫痫症，偏头痛，睡眠障碍，厌食，食欲过盛，过敏性肠综合征，中风，脊椎或头部创伤和头部损伤，药瘾，和肥胖。

12.药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1-6中任一项的化合物，或其药用可接受的盐，以及一种或多种药用可接受的载体。