TWI581796B - ５-ｈｔ受體調節劑及其使用方法 - Google Patents

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Description

5-HT受體調節劑及其使用方法
本發明係關於1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯、1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯、2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氫-1H-吡啶并[3,4-d][2]苯并氮呯，1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮呯、1,2,3,4,4a,5-六氫-7H-吡嗪并[1,2-a][4,1]苯并噁氮呯及2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯及5,6,7,7a,8,9,10,11-八氫吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]二氮呯衍生物，包含此等1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯、1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯、2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氫-1H-吡啶并[3,4-d][2]苯并氮呯、1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮呯、1,2,3,4,4a,5-六氫-7H-吡嗪并[1,2-a][4,1]苯并噁氮呯、2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯及5,6,7,7a,8,9,10,11-八氫吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]二氮呯衍生物之組合物，使用該等化合物或含有該等化合物之組合物調節5-HT2C受體、5-HT6受體或5-HT2C與5-HT6受體以預防或治療血清素相關病狀及病症之方法，及製備該等化合物及組合物之方法。
本專利申請案主張2009年4月23日申請之美國臨時專利申請案第61/171,912號之優先權，該案係以全文引用的方式併入本文中。
本發明係關於適用作5-HT2C受體促效劑或部分促效劑、5-HT6拮抗劑或5-HT2C受體促效劑或部分促效劑與5-HT6拮抗劑以治療需要5-HT2C或5-HT6調節之疾病、病症及病狀的化合物及含有該等化合物之醫藥組合物，該等疾病、病症及病狀為諸如抑鬱症、焦慮症、精神分裂症、躁鬱症、強迫症、偏頭痛、疼痛、癲癇症、物質濫用、進食障礙、肥胖症、糖尿病、勃起功能障礙等。
血清素(5-羥色胺，5-HT)為一種單胺神經傳遞素及局部激素，其由色胺酸之羥基化及去羧作用形成。最大濃度見於胃腸道之腸嗜鉻細胞中，其餘主要存在於血小板及中樞神經系統(CNS)中。5-HT與大量生理學及病理生理學路徑有關。在周邊中，其使許多平滑肌收縮且誘發內皮依賴性血管擴張。在CNS中，咸信其涉及於包括控制食慾、情緒、焦慮、幻覺、睡眠、嘔吐及疼痛感覺之多種功能中。
分泌5-HT之神經元稱為血清素激導性。5-HT之功能施加於其與特定(血清素激導性)神經元之相互作用上。已鑑別七種類型之5-HT受體：5-HT1(具有亞型5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E及5-HT1F)、5-HT2(具有亞型5-HT2A、5-HT2B及5-HT2C)、5-HT3、5-HT4、5-HT5(具有亞型5-HT5A及5-HT5B)、5-HT6及5-HT7。大部分此等受體偶合至影響腺苷酸環化酶或磷脂酶Cγ活性之G蛋白。
多種神經傳遞素受體系統(多巴胺、血清素、麩胺酸、GABA、乙醯膽鹼)之活性變化涉及精神分裂症症狀之表現。最廣泛接受之「精神分裂症之多巴胺假說」以其最簡單形式說明此病理之正性症狀係關於中腦邊緣多巴胺激導性系統之功能亢進，而負性及認知態樣可追溯至中腦皮層多巴胺激導性投射之功能性活動減退。非典型抗精神病藥阻斷中腦邊緣多巴胺激導性神經傳遞，藉此控制正性症狀，對黑質紋狀體系統(nigrostriatal system)有極小影響或無影響，導致較少誘 發錐體外副作用(EPS)。
精神分裂症之原發性負性及認知症狀反映額皮質之功能障礙(「額葉功能低下」)，認為其係由中腦皮層多巴胺激導性投射區之調節降低而誘發[Davis KL, Kahn RS, Ko G及Davidson M (1991). Dopamine in schizophrenia: a review and re-conceptualization. Am J Psychiatry 148: 1474-86；Weinberger DR及Berman KF (1996). Prefrontal function in schizophrenia: confounds and controversies. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 351: 1495-503]。選擇性增強皮質中多巴胺含量之藥劑具有處理此病症之負性症狀的潛力。非典型抗精神病藥缺乏抵抗精神分裂症候群之負性及認知成分的穩固功效。
精神分裂症候因出現難以與原發性負性及認知症狀相區別的藥物誘發之所謂繼發性負性症狀及認知損傷而更加複雜[Remington G及Kapur S (2000). Atypical antipsychotics: are some more atypical than others? Psychopharmacol 148: 3-15]。繼發性負性症狀之出現不僅限制治療功效，而且與此等副作用一起消極地影響患者順應性。
因此，可假設阻斷大腦邊緣系統中多巴胺激導性神經傳遞但不影響紋狀體及垂體投射區且刺激額皮質投射區之新穎機械方法，將為精神分裂症病理之所有部分(包括其正性、負性及認知症狀)提供有效治療。此外，實質上不含表現當前藥劑特徵之輔助藥理學之選擇性化合物預期將避免困擾當前治療之多種脫靶副作用，諸如錐體外副作用(EPS)及體重增加。
先前稱為5-HT1C之5-HT2C受體為G蛋白偶合受體，其偶合至多個細胞效應系統，包括磷脂酶C、A及D路徑。其主要發現於大腦中且其在脈絡叢中分佈尤其高，其中假定其控制腦脊髓液產生[Kaufman MJ, Hirata F (1996) Cyclic GMP inhibits phosphoinositide turnover in choroid plexus: evidence for interactions between second messengers concurrently triggered by 5-HT2C receptors. Neurosci Lett 206:153-156]。極高含量亦見於壓後皮質、梨狀皮質及內嗅皮質、前嗅核、外側中隔核、視丘下核、扁桃體、菌絲體及CA3之腹部、側韁核、黑質緻密部(substantia nigra pars compacta)、若干腦幹細胞核及脊髓之全部灰質中[Pompeiano M, Palacios JM, Mengod G (1994). Distribution of the serotonin 5-HT2 receptor family mRNAs: comparison between 5-HT2A and 5-HT2C receptors. Brain Res Mol Brain Res 23:163-178]。猴子及人類腦中5-HT2C mRNA與5-HT2C蛋白質分佈之比較揭示突觸前與突觸後定位[Lopez-Gimenez JF, Mengod G, Palacios JM, Vilaro MT (2001) Regional distribution and cellular localization of 5-HT2C receptor mRNA in monkey brain: comparison with [3H]mesulergine binding sites and choline acetyltransferase mRNA. Synapse 42:12-26]。
預期調節5-HT2C受體將改善諸如以下之病症：抑鬱症、焦慮症、精神分裂症、精神分裂症之認知能力缺失、強迫症、躁鬱症、偏頭痛、癲癇症、物質濫用、進食障礙、肥胖症、糖尿病、性功能障礙/勃起功能障礙、睡眠障礙、牛皮癬、帕金森氏病(Parkinson's disease)、疼痛病狀及病症，及脊髓損傷、戒煙、高眼壓症及阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)。亦顯示5-HT2C受體之調節劑適用於調節膀胱功能，包括預防或治療尿失禁。
預期藉由適當物質調節5-HT6受體可改善某些病症，包括認知功能障礙，諸如與阿茲海默氏病相關之記憶、認知及學習能力缺失、年齡相關之認知能力下降及輕度認知障礙、注意力缺乏症/過動症候群；人格障礙，諸如精神分裂症，尤其與精神分裂症相關之認知能力缺失；情感障礙，諸如抑鬱症、焦慮症及強迫症；行動或運動障礙，諸如帕金森氏病及癲癇症；偏頭痛；睡眠障礙(包括晝夜節律紊亂)；進食障礙，諸如厭食症及貪食症；某些胃腸病症，諸如大腸急躁症； 與神經退化相關之疾病，諸如中風、脊髓或頭部外傷及頭部損傷，諸如腦積水、藥物成癮及肥胖症。
仍持續需要提供對5-HT6受體具有高親和力及選擇性之化合物。詳言之，化合物應對腎上腺素激導性受體(諸如α1-腎上腺素激導性受體)、組織胺受體(諸如H1-受體)及多巴胺激導性受體(諸如D2-受體)具有低親和力以避免或降低與此等受體之調節相關之副作用，諸如與阻斷α1-腎上腺素激導性受體相關之體位性低血壓、反射性心動過速、哌唑嗪(prazosin)、特拉唑嗪(terazosin)、多沙唑嗪(doxazosin)及拉貝洛爾(labetalol)之抗高血壓作用增強，或眩暈；與阻斷H1-受體相關之體重增加、鎮靜、嗜睡或中樞抑制藥物的增強作用；或與阻斷D2-受體相關之錐體外運動障礙，諸如張力障礙、帕金森病(parkinsonism)、靜坐不能、遲發性運動困難或兔子症候群，或內分泌作用，諸如泌乳素升高(乳溢、男性女乳症、月經變化、男性性功能障礙)。
本發明提供對5-HT2C或5-HT6受體或5-HT2C與5-HT6受體具有親和力之化合物，因此可治療與5-HT2C或5-HT6受體或5-HT2C與5-HT6受體相關或受5-HT2C或5-HT6受體或5-HT2C與5-HT6受體影響之病症。
本發明係關於1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯、1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯、2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氫-1H-吡啶并[3,4-d][2]苯并氮呯、1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮呯、2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯、1,2,3,4,4a,5-六氫-7H-吡嗪并[1,2-a][4,1]苯并噁氮呯及5,6,7,7a,8,9,10,11-八氫吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]二氮呯衍生物，包含該等化合物之組合物，及使用該等化合物及組合物之方法。
在一態樣中，本發明係關於式(I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中R1、R2、R4、R5及R6係獨立地選自由氫、烯基、烷基、鹵烷基、G1及-(CR4aR5a)m-G1組成之群；R4a及R5a每次出現時各獨立地為氫、鹵素、烷基或鹵烷基；G1每次出現時獨立地為芳基或雜芳基，其中各G1獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、氰基、-G3、-NO2、-OR1b、-O-(CR4bR5b)m-G3、-OC(O)R1b、-OC(O)N(Rb)(R3b)、-SR1b、-S(O)R2b、-S(O)2R2b、-S(O)2N(Rb)(R3b)、-C(O)R1b、-C(O)OR1b、-C(O)N(Rb)(R3b)、-C(OH)[(CR4bR5b)m-R4b]2、-N(Rb)(R3b)、-N(Ra)C(O)R1b、-N(Ra)C(O)O(R1b)、-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)、-(CR4bR5b)m-G3、-(CR4bR5b)m-NO2、-(CR4bR5b)m-OR1b、-(CR4bR5b)m-OC(O)R1b、-(CR4bR5b)m-OC(O)N(Rb)(R3b)、-(CR4bR5b)m-SR1b、-(CR4bR5b)m-S(O)2R2b、-(CR4bR5b)m-S(O)2N(Rb)(R3b)、-(CR4bR5b)m-C(O)R1b、-(CR4bR5b)m-C(O)OR1b、-(CR4bR5b)m-C(O)N(Rb)(R3b)、-(CR4bR5b)m-N(Rb)(R3b)、-(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)R1b、-(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)O(R1b)、-(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)、氰基烷基及鹵烷基；Ra及Rb每次出現時各獨立地為氫、烷基或鹵烷基； R1b及R3b每次出現時各獨立地為氫、烷基或鹵烷基；R2b每次出現時獨立地為烷基或鹵烷基；R4b及R5b每次出現時各獨立地為氫、鹵素、烷基或鹵烷基；m每次出現時獨立地為1、2、3、4或5；G3每次出現時獨立地為芳基或雜芳基，其中各G3獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、氰基、-NO2、-OR1b、-OC(O)R1b、-OC(O)N(Rb)(R3b)、-SR1b、-S(O)R2b、-S(O)2R2b、-S(O)2N(Rb)(R3b)、-C(O)R1b、-C(O)OR1b、-C(O)N(Rb)(R3b)、-N(Rb)(R3b)、-N(Ra)C(O)R1b、-N(Ra)C(O)O(R1b)、-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)、-(CR4bR5b)m-NO2、-(CR4bR5b)m-OR1b、-(CR4bR5b)m-OC(O)R1b、-(CR4bR5b)m-OC(O)N(Rb)(R3b)、-(CR4bR5b)m-SR1b、-(CR4bR5b)m-S(O)2R2b、-(CR4bR5b)m-S(O)2N(Rb)(R3b)、-(CR4bR5b)m-C(O)R1b、-(CR4bR5b)m-C(O)OR1b、-(CR4bR5b)m-C(O)N(Rb)(R3b)、-(CR4bR5b)m-N(Rb)(R3b)、-(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)R1b、-(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)O(R1b)、-(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)、氰基烷基及鹵烷基；R3係選自由氫、烷基、烷基羰基、鹵烷基、-(CR4aR5a)m-G1、-C(O)-G1、-S(O)2R7及-C(O)NR8R9組成之群；R7及R8係獨立地選自由烷基、鹵烷基、G1及-(CR4aR5a)m-G1組成之群；R9係選自由氫、烷基及鹵烷基組成之群；X1為N或CR10；X2為N或CR11；X3為N或CR12；X4為N或CR13； 其限制條件為X1、X2、X3或X4中之僅一或兩者可為N；R10、R11、R12及R13各獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、鹵素、氰基、-G1、-G2、-NO2、-OR1a、-O-(CR4aR5a)m-G1、-O-(CR4aR5a)m-G2、-OC(O)R1a、-OC(O)N(Rb)(R3a)、-SR1a、-S(O)R2a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(Rb)(R3a)、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)N(Rb)(R3a)、-N(Rb)(R3a)、-N(Ra)C(O)R1a、-N(Ra)C(O)O(R1a)、-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、-N(Ra)S(O)2(R2a)、-(CR4aR5a)m-NO2、-(CR4aR5a)m-OR1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)R1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-SR1a、-(CR4aR5a)m-S(O)R2a、-(CR4aR5a)m-S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-C(O)R1a、-(CR4aR5a)m-C(O)OR1a、-(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)R1a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-G1、-CR4a=CR5a-G1、氰基烷基或鹵烷基；其中R1a及R3a每次出現時各獨立地為氫、烷基、鹵烷基、G1或-(CR4aR5a)m-G1；R2a每次出現時獨立地為烷基、鹵烷基、G1或-(CR4aR5a)m-G1；G2每次出現時獨立地為環烷基、環烯基或雜環基，其中各G2獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、烯基、鹵素、氰基、-NO2、-OR1b、-S(O)2R2b、-C(O)OR1b、鹵烷基及側氧基(oxo)；或R10及R11、或R11及R12、或R12及R13與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之苯環、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環、或經取代或未經取代之雜芳基；Y1為N或CH；Y2為NR14、CR15R16、C(O)或O； Y3為NR14、CR15R16、C(O)或O，其限制條件為Y2與Y3不同時為NR14、C(O)或O且Y2及Y3一起不為C(O)O、OC(O)、ONR14或NR14O；R14係選自由氫、烷基、烷基羰基、鹵烷基、-C(O)-G1及-(CR4aR5a)m-G1組成之群；R15及R16係獨立地選自由氫、烷基及鹵烷基組成之群；且其限制條件為式(I)化合物不為3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-7(1H)-酮、3-甲基-9-硝基-2,3,4,4a,5,6-六氫吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-7(1H)-酮、9-胺基-3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-7(1H)-酮、1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮呯、3-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮呯、3-(2-吡啶-4-基乙基)-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮呯、3-甲基-9-硝基-1,2,3,4,4a,5-六氫-7H-吡嗪并[1,2-a][4,1]苯并噁氮呯、3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫-7H-吡嗪并[1,2-a][4,1]苯并噁氮呯-9-胺、9-氯-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫-7H-吡嗪并[1,2-a][4,1]苯并噁氮呯、3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫-7H-吡嗪并[1,2-a][4,1]苯并噁氮呯或3,7,7-三甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫-7H-吡嗪并[1,2-a][4,1]苯并噁氮呯。
在另一態樣中，本發明係關於包含治療有效量之至少一種上述式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與至少一種醫藥學上可接受之載劑組合的醫藥組合物。
本發明之另一態樣係關於包含本發明化合物之醫藥組合物。該等組合物可根據本發明之方法投與，通常作為治療或預防與5-HT活性，更特別是5-HT2c活性、5-HT6活性或5-HT2c活性與5-HT6活性相關病狀及病症之治療方案的一部分。
在另一態樣中，本發明係關於使用式(I)化合物預防或治療認知功能障礙、注意力缺乏/過動症候群、人格障礙、情感障礙、行動或運動障礙、偏頭痛、疼痛、尿失禁、睡眠障礙、進食障礙、胃腸病 症、與神經退化相關之疾病、成癮疾病、肥胖症、糖尿病、牛皮癬或高眼壓症之方法。該等方法涉及向需要治療之個體投與治療有效量之至少一種式(I)化合物。認知功能障礙之實例為記憶、認知及學習能力缺失、阿茲海默氏病、年齡相關之認知能力下降，及輕度認知障礙，或其任何組合。人格障礙之實例為精神分裂症及與精神分裂症相關之認知能力缺失。情感障礙之實例為抑鬱症、焦慮症、躁鬱症及強迫症，或其任何組合。行動或運動障礙之實例為帕金森氏病及癲癇症。進食障礙之實例為厭食症及貪食症。胃腸病症之實例為大腸急躁症。與神經退化相關之疾病的實例為中風、脊髓或頭部創傷，及頭部損傷。
在本發明之一個實施例中，提供一種治療罹患精神分裂症及/或與精神分裂症相關認知能力缺失之哺乳動物的方法，其包括向該哺乳動物投與至少一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以單獨或組合至少一種醫藥學上可接受之載劑來預防或治療上述病症的藥物。
本文進一步描述式(I)化合物，包含此等化合物之組合物，及藉由投與此等化合物或醫藥組合物來預防或治療認知功能障礙、注意力缺乏/過動症候群、人格障礙、情感障礙、行動或運動障礙、偏頭痛、睡眠障礙、進食障礙、胃腸病症、與神經退化相關之疾病、成癮疾病、肥胖症、糖尿病、牛皮癬或高眼壓症之方法。
本文進一步描述化合物、包含該等化合物之組合物、使用該等化合物之方法，及製備該等化合物之方法，以及該等方法中所獲得之中間物。
本發明之此等及其他目的描述於以下段落中。此等目的不應視為限制本發明之範疇。
圖1展示使d-安非他命影響衰減之實例42之濃度依賴性作用的圖示。將動物用媒劑、d-安非他命或在d-安非他命之後用一定劑量之實例42處理。X軸表示時間(分鐘)，且Y軸表示每5分鐘時段之活動計數。
圖2a展示使d-安非他命影響衰減之實例181之濃度依賴性作用的圖示。將動物用媒劑、d-安非他命或在d-安非他命之後用一定劑量之實例181處理。X軸表示時間(分鐘)，且Y軸表示每5分鐘時段之活動計數。
圖2b展示實例181對自發活動無影響的圖示。將動物用媒劑或一定劑量之實例181處理。在實驗過程中未注意到與劑量無關之自發活動變化。X軸表示實例181之劑量，且Y軸表示實驗過程中每既定劑量之總活動計數。
圖3a展示使d-安非他命影響衰減之實例169之濃度依賴性作用的圖示。將動物用媒劑、d-安非他命或在d-安非他命之後用一定劑量之實例169處理。X軸表示時間(分鐘)，且Y軸表示每5分鐘時段之活動計數。
圖3b展示實例169對自發活動無影響的圖示。將動物用媒劑或一定劑量之實例169處理。在實驗過程中未注意到與劑量無關之自發活動變化。X軸表示實例169之劑量，且Y軸表示實驗過程中每既定劑量之總活動計數。
圖4展示使苯環利定(PCP)影響衰減之實例2之濃縮依賴性作用的圖示。將動物用媒劑、PCP或在PCP之後用一定劑量之實例2處理。X軸表示時間(分鐘)，且Y軸表示每5分鐘時段之活動計數。
在一態樣中，本發明係關於如下所示之式(I)化合物： 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2及Y3係如以上[發明內容]中所定義。
在另一態樣中，本發明係關於包含上述式(I)化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑之組合物。
在另一態樣中，本發明係關於使用如上所述式(I)化合物預防及治療疾病病狀之方法，諸如治療認知功能障礙、注意力缺乏/過動症候群、人格障礙、情感障礙、行動或運動障礙、偏頭痛、睡眠障礙、進食障礙、胃腸病症、與神經退化相關之疾病、成癮疾病、肥胖症、糖尿病、牛皮癬或高眼壓症。
在另一態樣中，本發明係關於式(I)化合物之用途，其係用於製造用以單獨或組合至少一種醫藥學上可接受之載劑來預防或治療疾病病狀的藥物，諸如治療上述認知功能障礙、注意力缺乏/過動症候群、人格障礙、情感障礙、行動或運動障礙、偏頭痛、睡眠障礙、進食障礙、胃腸病症、與神經退化相關之疾病、成癮疾病、肥胖症、糖尿病、牛皮癬或高眼壓症。
在各種實施例中，本發明提供至少一個在任何取代基中或在本發明化合物或本文中任何其他式中出現一次以上之變數。變數在每次出現時之定義與其在另一次出現時之定義無關。此外，取代基之組合僅當該等組合產生穩定化合物時才可被允許。穩定化合物為可自反應 混合物分離之化合物。
a.定義
如本說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非作相反說明，否則以下術語具有所指示之含義：如本文所用之術語「烯基」意謂含有2到10個碳且含有至少一個由移除兩個氫形成之碳碳雙鍵的直鏈或分支鏈烴鏈。烯基之代表性實例包括(但不限於)乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基及3-癸烯基。
術語「伸烯基」意謂衍生自含有至少一個雙鍵之具有2至10個碳原子之直鏈或分支鏈烴的二價基團。伸烯基之代表性實例包括(但不限於)-CH=CH-、-CH=CH2CH2-及-CH=C(CH3)CH2-。
如本文所用之術語「烷基」意謂含有1至10個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴鏈。術語「低碳烷基」或「C1-6烷基」意謂含有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烴。術語「C1-3烷基」意謂含有1至3個碳原子之直鏈或分支鏈烴。烷基之代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基及正癸基。
如本文所用之術語「烷基羰基」意謂如本文中所定義之烷基經由如本文所定義之羰基附接至母分子部分。烷基羰基之代表性實例包括(但不限於)甲基羰基、乙基羰基、異丙基羰基、正丙基羰基及其類似基團。
術語「伸烷基」意謂衍生自具有1至10個碳原子之直鏈或分支鏈烴的二價基團。伸烷基之代表性實例包括(但不限於)-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-及-CH2CH(CH3)CH2-。
如本文所用之術語「炔基」意謂含有2至10個碳原子且含有至少一個碳碳參鍵之直鏈或分支鏈烴基。炔基之代表性實例包括(但不限於)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基及1-丁炔基。
如本文所用之術語「芳基」意謂苯基或雙環芳基。雙環芳基為萘基、或苯基稠合至單環環烷基、或苯基稠合至單環環烯基。芳基之代表性實例包括(但不限於)二氫茚基、茚滿基、1-茚酮基(1-indanoneyl)、2-茚酮基、茚基、萘基、二氫萘基及四氫萘基。雙環芳基經由雙環系統內所含之任何碳原子連接至母分子部分。本發明之芳基可未經取代或經取代。
如本文所用之術語「羰基」意謂-C(=O)-基團。
如本文所用之術語「氰基」意謂-CN基團。
如本文所用之術語「氰基烷基」意謂如本文所定義之氰基經由如本文所定義之伸烷基附接至母分子部分。氰基烷基之代表性實例包括(但不限於)氰基甲基、2-氰基乙基及3-氰基丙基。
如本文所用之術語「環烯基」意謂含有3至10個碳且含有1或2個碳碳雙鍵之環狀烴基。環烯基之實例包括環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。
如本文所用之術語「環烷基」或「環烷烴」意謂單環、雙環或三環環烷基。單環環烷基為含有3至8個碳原子、0個雜原子及0個雙鍵之碳環系統。單環系統之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。雙環環烷基為單環環烷基稠合至單環環烷基環，或在橋式單環系統中單環之兩個不相鄰碳原子由含有1、2、3或4個碳原子之伸烷基橋連接。雙環系統之代表性實例包括(但不限於)雙環[3.1.1]庚烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.2.2]壬烷、雙環[3.3.1]壬烷及雙環[4.2.1]壬烷。三環環烷基例示為雙環環烷基稠合至單環環烷基，或雙環環烷基中環系統之兩個不相鄰碳原子由具有 1、2、3或4個碳原子之伸烷基橋連接。三環系統之代表性實例包括(但不限於)三環[3.3.1.03,7]壬烷(八氫-2,5-甲橋并環戊二烯或降金剛烷)及三環[3.3.1.13,7]癸烷(金剛烷)。單環、雙環及三環環烷基可未經取代或經取代，且經由環系統內所含之任何可取代原子連接至母分子部分。
如本文所用之術語「鹵基」或「鹵素」意謂Cl、Br、I或F。
如本文所用之術語「鹵烷基」意謂1、2、3、4、5或6個氫原子經鹵素置換之如本文所定義之烷基。鹵烷基之代表性實例包括(但不限於)氟甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基及三氟丙基，諸如3,3,3-三氟丙基。
如本文所用之術語「雜芳基」意謂單環雜芳基或雙環雜芳基。單環雜芳基為5或6員環。5員環含有2個雙鍵。5員環可含有1個選自O或S之雜原子；或1、2、3或4個氮原子及視情況1個氧或硫原子。6員環含有3個雙鍵及1、2、3或4個氮原子。單環雜芳基之代表性實例包括(但不限於)呋喃基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、1,3-噁唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1,3-噻唑基、噻吩基、三唑基及三嗪基。雙環雜芳基由以下組成：單環雜芳基稠合至苯基、或單環雜芳基稠合至單環環烷基、或單環雜芳基稠合至單環環烯基、或單環雜芳基稠合至單環雜芳基、或單環雜芳基稠合至單環雜環。雙環雜芳基之代表性實例包括(但不限於)苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、6,7-二氫-1,3-苯并噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、啶基、吡啶并咪唑基、喹啉基、噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基及5,6,7,8-四氫喹啉-5-基。本發明之單環及雙環雜芳基可經取代或未經取代，且經由環系統內所含之任何碳原子或任何氮原子連接至母分子部分。
如本文所用之術語「雜原子」意謂氮、氧或硫原子。
如本文所用之術語「雜環」意謂單環雜環、雙環雜環或三環雜環。單環雜環為含有至少一個獨立地選自由O、N及S組成之群之雜原子的3、4、5、6、7或8員環。3或4員環含有0或1個雙鍵及1個選自由O、N及S組成之群的雜原子。5員環含有0或1個雙鍵及1、2或3個選自由O、N及S組成之群的雜原子。6員環含有0、1或2個雙鍵及1、2或3個選自由O、N及S組成之群的雜原子。7員環及8員環含有0、1、2或3個雙鍵及1、2或3個選自由O、N及S組成之群的雜原子。單環雜環之代表性實例包括(但不限於)吖丁啶基、氮雜環庚烷基、氮丙啶基、二氮雜環庚烷基、1,3-二氧雜環己烷基、1,3-二氧戊環基、1,3-二硫基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啉基、異噻唑啶基、異噁唑啉基、異噁唑啶基、嗎啉基、噁二唑啉基、噁二唑啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、哌嗪基、哌啶基、哌喃基、吡唑啉基、吡唑啶基、吡咯啉基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫吡啶基、四氫噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、硫代嗎啉基、1,1-二氧離子基硫代嗎啉基(硫代嗎啉碸)、硫代哌喃基及三噻烷基。雙環雜環為單環雜環稠合至苯基、或單環雜環稠合至單環環烷基、或單環雜環稠合至單環環烯基、或單環雜環稠合至單環雜環、或橋式單環雜環系統中環之兩個不相鄰原子由具有1、2、3或4個碳原子之伸烷基橋或具有2、3或4個碳原子之伸烯基橋連接。雙環雜環之代表性實例包括(但不限於)苯并哌喃基、苯并硫代哌喃基、烷基、2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫苯并噻吩基、氮雜雙環[2.2.1]庚基(包括2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)、2,3-二氫-1H-吲哚基、異吲哚啉基、八氫環戊二烯并[c]吡咯基、八氫吡咯并吡啶基及四氫異喹啉基。三環雜環例示為雙環雜環稠合至苯基、或雙環雜環稠合至單環環烷基、或雙環雜環稠合至單環環烯基、或雙環雜環稠合至單環雜環、或雙環雜 環中雙環之兩個不相鄰原子由具有1、2、3或4個碳原子之伸烷基橋或具有2、3或4個碳原子之伸烯基橋連接。三環雜環之實例包括(但不限於)八氫-2,5-環氧基并環戊二烯、六氫-2H-2,5-甲橋環戊二烯并[b]呋喃、六氫-1H-1,4-甲橋環戊二烯并[c]呋喃、氮雜-金剛烷(1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷)及氧雜-金剛烷(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸烷)。單環、雙環及三環雜環經由環內所含之任何碳原子或任何氮原子連接至母分子部分，且可未經取代或經取代。
如本文所用之術語「側氧基」意謂=O部分。
b.化合物
本發明化合物具有如上所述之式(I)。
式(I)化合物中可變基團之特定值係如下。若適當，該等值可與上文或下文定義之其他值、定義、申請專利範圍或實施例中之任一者一起使用。
在一實施例中，Y1為CH。
在另一實施例中，Y1為N。
在一實施例中，Y2及Y3一起為-C(O)NR14-，其中R14為氫、烷基、烷基羰基、鹵烷基、-C(O)-G1或-(CR4aR5a)m-G1。在另一實施例中，R14為氫。
在一實施例中，Y2及Y3一起為-R14NC(O)-，其中R14為氫、烷基、烷基羰基、鹵烷基、-C(O)-G1或-(CR4aR5a)m-G1。在另一實施例中，R14為氫或烷基。
在一實施例中，Y2及Y3一起為-(CR15R16)(CR15R16)-，其中R15及R16獨立地為氫、烷基或鹵烷基。在另一實施例中，R15及R16各為氫。
在一實施例中，Y2及Y3一起為-N(R14)CR15R16-，其中R14為氫、烷基、烷基羰基、鹵烷基、-C(O)-G1或-(CR4aR5a)m-G1，且R15及R16獨立地為氫、烷基或鹵烷基。在另一實施例中，R14為氫、烷基或- (CR4aR5a)m-G1，且R15及R16獨立地為氫。
在一實施例中，Y2及Y3一起為-(CR15R16)N(R14)-，其中R14為氫、烷基、烷基羰基、鹵烷基、-C(O)-G1或-(CR4aR5a)m-G1，且R15及R16獨立地為氫或烷基。在另一實施例中，R14為氫、烷基或-(CR4aR5a)m-G1，且R15及R16獨立地為氫。
在一實施例中，Y2及Y3一起為-OCR15R16-，其中R15及R16獨立地為氫、烷基或鹵烷基。在另一實施例中，R15及R16獨立地為氫。
在一實施例中，Y2及Y3一起為-(CR15R16)O-，其中R15及R16獨立地為氫、烷基或鹵烷基。在另一實施例中，R15及R16獨立地為氫。
在一實施例中，R1、R2、R4、R5及R6獨立地為氫、烯基、烷基、鹵烷基、G1或-(CR4aR5a)m-G1。在另一實施例中，R1、R2、R4、R5及R6各為氫。
在一實施例中，R3為氫、烷基、烷基羰基、鹵烷基、-(CR4aR5a)m-G1、-C(O)-G1、-S(O)2R7或-C(O)NR8R9。在另一實施例中，R3為氫、烷基或-(CR4aR5a)m-G1，其中R4a及R5a各為氫，m為1，且G1為視情況經取代之芳基。
在一實施例中，X1、X2、X3及X4分別為N或CR10、CR11、CR12或CR13，其限制條件為X1、X2、X3或X4中之僅一或兩者為N。在另一實施例中，X1、X2、X3及X4分別為CR10、CR11、CR12或CR13。在另一實施例中，X1為N，且X2、X3及X4分別為CR11、CR12或CR13。
在一實施例中，R10、R11、R12及R13各獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、鹵素、氰基、-G1、-G2、-NO2、-OR1a、-O-(CR4aR5a)m-G1、-O-(CR4aR5a)m-G2、-OC(O)R1a、-OC(O)N(Rb)(R3a)、-SR1a、-S(O)R2a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(Rb)(R3a)、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)N(Rb)(R3a)、-N(Rb)(R3a)、-N(Ra)C(O)R1a、-N(Ra)C(O)O(R1a)、-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、-N(Ra)S(O)2(R2a)、-(CR4aR5a)m-NO2、- (CR4aR5a)m-OR1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)R1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-SR1a、-(CR4aR5a)m-S(O)R2a、-(CR4aR5a)m-S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-C(O)R1a、-(CR4aR5a)m-C(O)OR1a、-(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)R1a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-G1、-CR4a=CR5a-G1、氰基烷基或鹵烷基；其中Ra及Rb每次出現時各獨立地為氫、烷基或鹵烷基；R1a及R3a每次出現時各獨立地為氫、烷基、鹵烷基、G1或-(CR4aR5a)m-G1；R2a每次出現時獨立地為烷基、鹵烷基、G1或-(CR4aR5a)m-G1；且R4a及R5a每次出現時各獨立地為氫、鹵素、烷基或鹵烷基。在另一實施例中，R10、R11、R12及R13各獨立地為氫、烷基、鹵素、氰基、-G1、-G2、-O-(CR4aR5a)m-G1、-O-(CR4aR5a)m-G2、-OR1a、-N(Rb)(R3a)、-N(Ra)S(O)2(R2a)、-(CR4aR5a)m-G1、-(CR4aR5a)m-OR1a、-CR4a=CR5a-G1、-C(O)OR1a、-S(O)2R2a或鹵烷基，其中Ra、R4a及R5a為氫；R2a為G1；m為1或2；且G1為視情況經取代之芳基或雜芳基。
在一實施例中，R10及R11、或R11及R12、或R12及R13與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之苯環。在另一實施例中，R10及R11各為氫，且R12及R13與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之苯環。
在另一實施例中，R10及R11、或R11及R12、或R12及R13與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基環。在另一實施例中，R10及R11各為氫，且R12及R13與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基環。
在另一實施例中，R10及R11、或R11及R12、或R12及R13與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之雜環。在另一實施例中，R10 及R11各為氫，且R12及R13與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之雜環。
在另一實施例中，R10及R11、或R11及R12、或R12及R13與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之雜芳基環。在另一實施例中，R10及R11各為氫，且R12及R13與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之雜芳基環。
在另一實施例中，R10及R11，或R11及R12，或12及R13與其所連接之碳原子一起形成經取代之苯環、經取代之環烷基環、經取代之雜環或經取代之雜芳基環，其中該苯環、環烷基環、雜環或雜芳基環經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、氰基、-G1、-G2、-NO2、-OR1a、-O-(CR4aR5a)m-G1、-O-(CR4aR5a)m-G2、-OC(O)R1a、-OC(O)N(Rb)(R3a)、-SR1a、-S(O)R2a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(Rb)(R3a)、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)N(Rb)(R3a)、-N(Rb)(R3a)、-N(Ra)C(O)R1a、-N(Ra)C(O)O(R1a)、-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、-N(Ra)S(O)2(R2a)、-(CR4aR5a)m-NO2、-(CR4aR5a)m-OR1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)R1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-SR1a、-(CR4aR5a)m-S(O)R2a、-(CR4aR5a)m-S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-C(O)R1a、-(CR4aR5a)m-C(O)OR1a、-(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)R1a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-G1、-CR4a=CR5a-G1、氰基烷基或鹵烷基；其中Ra及Rb每次出現時各獨立地為氫、烷基或鹵烷基；R1a及R3a每次出現時各獨立地為氫、烷基、鹵烷基、G1或-(CR4aR5a)m-G1；R2a每次出現時獨立地為烷基、鹵烷基、G1或-(CR4aR5a)m-G1；且R4a及R5a每次出現時各獨立地為氫、鹵素、烷基或鹵烷基。
在一實施例中，式(I)化合物可包括式(Ia)化合物： 其中R3、R10、R11、R12、R13及R14係如上所述。
在本發明之另一實施例中，揭示式(Ia)化合物，其中R3為氫或烷基且R14為氫或烷基。
式(Ia)之代表性實例包括(但不限於)：1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-溴-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-苯基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-[(E)-2-苯基乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(3-氯苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(2-氯苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-[(E)-2-(3-氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮； 10-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-10-甲腈；10-甲氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；9-溴-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；9-(4-氯苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；9,10-二氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；7-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；3-乙基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；3-苄基-10-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-[(E)-2-(3-氯苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-[(E)-2-(2,4-二氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(2-苯乙基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯- 6(7H)-酮；11-溴-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；8-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；11-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；9-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-10-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-9,10-二氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；3,3a,4,5,6,7-六氫萘并[1,2-b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮呯-2(1H)-酮；8-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-10-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-10-(2-苯乙基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-10-甲氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-乙氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮； 9-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-10-甲酸乙酯；9-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-環丙基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；11-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-9-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(2-萘基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(聯苯-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(3-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(喹啉-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(2-甲氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮 呯-6(7H)-酮；10-(聯苯-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(3-甲氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(1-苯并噻吩-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(1-萘基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(1H-吲哚-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(3-呋喃基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(2-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(吡啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(3-噻吩基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-[3-(1H-吡唑-1-基)苯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(4-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(1-苯并噻吩-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯- 9-基)苯磺醯胺；9-氯-7-乙基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；9-氯-7-乙基-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；8-氟-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；9-氯-7-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aR)-8-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-10-氯-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-8-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-11-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aR)-11-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-8-氟-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(3-甲基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(3-乙基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯- 6(7H)-酮；10-(3-異丙基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(3-異丙氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-[3-(苄氧基)苯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(3-異丁氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)聯苯-2-磺醯胺；2-甲基-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺；4-甲基-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺；3-甲基-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺；3-氯-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺；4-氯-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺；2-氟-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺；3-氟-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二 氮呯-9-基)苯磺醯胺；4-氟-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺；2-甲氧基-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺；3-甲氧基-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺；4-甲氧基-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺；N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)噻吩-2-磺醯胺；8-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(苯氧基甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；9-(苯磺醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-[(2-氟苯氧基)甲基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-[(3-氟苯氧基)甲基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-[(4-氟苯氧基)甲基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-10-(2-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-10-(3-異丙氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮； (4aS)-10-[2-(2-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；2,6-二氯-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺；N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)-3-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；4-氰基-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺；3-氰基-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺；2,6-二氟-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺；N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)萘-1-磺醯胺；2,5-二甲基-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺；N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)-2-(三氟甲基)苯磺醯胺；5-氯-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)噻吩-2-磺醯胺；N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)萘-2-磺醯胺；3,5-二甲基-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺；N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)-2-(三氟甲氧基)苯磺醯胺； (4aS)-10-(二氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-[(E)-2-(2-氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-{(E)-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-[(E)-2-(3,5-二氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-[2-(2-氟苯基)乙基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-[2-(3-氟苯基)乙基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-[2-(3,5-二氟苯基)乙基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-8-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(苄氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；7-甲基-10-(2-苯乙基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-[2-(3-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-[(1R)-1-苯基乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮； 10-[(1S)-1-苯基乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-[(2-氟苄基)氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-[(3-氟苄基)氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(2-苯基乙氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-{[(2R)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-{[(2S)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-[(1R)-1-(2-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-[(1S)-1-(2-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-10-{[(2S)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-10-[2-(3-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-10-{[(2R)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aR)-10-{[(2R)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮； (4aR)-10-{[(2S)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-10-(環丙基甲氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-10-[2-(吡啶-2-基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-10-[2-(2-氯苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-10-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-10-第二丁氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-10-[2-(3-氯苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-10-[2-(3-甲基苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-10-(1-苯基丙氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-10-[(1R)-1-(2,5-二氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-10-乙氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；N-(7-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-9-基)-3-(三氟甲基)苯磺醯胺；或10-苄基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮。
在一實施例中，式(I)化合物可包括式(Ib)化合物： 其中R3係選自由氫、烷基羰基、鹵烷基、-(CR4aR5a)m-G1、-C(O)-G1、-S(O)2R7及-C(O)NR8R9組成之群，且其中R10、R11、R12、R13及R14係如上所述。
在本發明之另一實施例中，揭示式(Ib)化合物，其中R3為氫或-(CR4aR5a)m-G1且R14為氫。
式(Ib)之代表性實例包括(但不限於)：3-苄基-2,3,4,4a,5,6-六氫吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-7(1H)-酮；2,3,4,4a,5,6-六氫吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-7(1H)-酮；N-(3-苄基-7-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺；或N-(7-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺。
在一實施例中，式(I)化合物可包括式(Ic)化合物： 其中R3、R10、R11、R12、R13及R14係如上所述。
在另一實施例中，揭示式(Ic)化合物，其中R3係選自由氫、烷基、烷基羰基、鹵烷基、-S(O)2R7及-C(O)NR8R9組成之群，且R14較佳為氫。
在一實施例中，式(I)化合物可包括式(Id)化合物： 其中R3、R10、R11、R12、R13及R14係如上所述。
在另一實施例中，揭示式(Id)化合物，其中R3係選自由氫或烷基組成之群，且R14較佳為氫。
式(Id)之代表性實例包括(但不限於)：9,10-二氯-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯；1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯；10-氯-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯；9-溴-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯； 7-(2-氯苄基)-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯；7-(3-氯苄基)-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯；(4aS)-9-溴-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯；9-氯-7-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯；或9-氯-7-乙基-3-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯。
在一實施例中，式(I)化合物可包括式(Ie)化合物： 其中R3、R10、R11、R12及R13係如上所述。
在另一實施例中，揭示式(Ie)化合物，其中R3係選自由氫、烷基、烷基羰基、鹵烷基、-(CR4aR5a)m-G1、-C(O)-G1、-S(O)2R7或-C(O)NR8R9組成之群。
在本發明之另一實施例中，揭示式(Ie)化合物，其中R3為氫或烷基。
式(Ie)之代表性實例包括(但不限於)：(4aS)-3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯； (4aS)-10-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯；(4aS)-10-甲氧基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯；(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯-10-胺；(4aS)-10-氟-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯；(4aS)-9-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯；(4aS)-11-氯-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯；(4aS)-11-氟-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯；(4aS)-9-氯-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯；(4aS)-3-苄基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯；(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯；(4aS)-10-氯-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯；(4aS)-3-苄基-9-氯-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯；(4aS)-9-苯基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯；(4aS)-9-氯-3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯； (4aS)-9-(2-甲基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯；(4aS)-9-(3-甲基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯；(4aS)-9-(4-甲基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯；(4aS)-9-(2-甲氧基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯；(4aS)-9-(3-甲氧基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯；(4aS)-9-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯；(4aS)-9-[2-(甲磺醯基)苯基]-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯；(4aS)-9-[3-(甲磺醯基)苯基]-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯；1-{2-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯-9-基]苯基}乙酮；1-{3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯-9-基]苯基}乙酮；1-{4-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯-9-基]苯基}乙酮；2-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯-9-基]酚；3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯-9-基]酚； 4-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯-9-基]酚；(4aS)-9-(2-氟苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯；(4aS)-9-(3-氟苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯；(4aS)-9-(4-氟苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯；(4aS)-9-(吡啶-3-基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯；或(4aS)-9-(吡啶-4-基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯。
在一實施例中，式(I)化合物可包括式(If)化合物： 其中R10、R11、R12、R13及R14係如上所述；且R3為氫。
在另一實施例中，揭示式(If)化合物，其中R3及R14獨立地為氫或烷基。
式(Ie)之代表性實例包括(但不限於)：順-1,2,3,4,4a,5,6,11b-八氫-7H-吡啶并[3,4-d][2]苯并氮呯-7-酮。
在一實施例中，式(I)化合物可包括式(Ig)化合物： 其中R11、R12、R13及R14係如上所述；且R3為氫。
在另一實施例中，揭示式(Ig)化合物，其中R3及R14獨立地為氫或烷基。
式(Ie)之代表性實例包括(但不限於)：7,7a,8,9,10,11-六氫吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]二氮呯-6(5H)-酮。
意欲為本發明之一部分之化合物的特定實施例包括(但不限於)：1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-溴-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-苯基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-[(E)-2-苯基乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(3-氯苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(2-氯苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮； 10-[(E)-2-(3-氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-10-甲腈；10-甲氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；9-溴-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；9-(4-氯苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；9,10-二氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；9,10-二氯-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯；1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯；10-氯-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯；9-溴-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯；7-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；7-(2-氯苄基)-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯；7-(3-氯苄基)-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯；3-乙基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；3-苄基-10-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯- 6(7H)-酮；10-[(E)-2-(3-氯苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-[(E)-2-(2,4-二氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(2-苯乙基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；11-溴-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；8-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；11-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；9-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-10-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-9,10-二氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；3,3a,4,5,6,7-六氫萘并[1,2-b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮呯-2(1H)-酮； 8-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-10-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-10-(2-苯乙基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-10-甲氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-乙氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；3-苄基-2,3,4,4a,5,6-六氫吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-7(1H)-酮；2,3,4,4a,5,6-六氫吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-7(1H)-酮；N-(3-苄基-7-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺；N-(7-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺；9-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-10-甲酸乙酯；9-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-環丙基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；11-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮； (4aS)-9-溴-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯；(4aS)-9-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(2-萘基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(聯苯-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(3-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(喹啉-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(2-甲氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(聯苯-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(3-甲氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(1-苯并噻吩-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(1-萘基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯- 6(7H)-酮；10-(1H-吲哚-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(3-呋喃基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(2-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(吡啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(3-噻吩基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-[3-(1H-吡唑-1-基)苯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(4-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(1-苯并噻吩-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺；9-氯-7-乙基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；9-氯-7-乙基-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；8-氟-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；9-氯-7-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯- 6(7H)-酮；9-氯-7-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯；9-氯-7-乙基-3-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯；(4aR)-8-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-10-氯-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-8-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-11-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aR)-11-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-8-氟-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(3-甲基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(3-乙基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(3-異丙基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯 并二氮呯-6(7H)-酮；10-(3-異丙氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-[3-(苄氧基)苯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(3-異丁氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)聯苯-2-磺醯胺；2-甲基-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺；4-甲基-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺；3-甲基-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺；3-氯-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺；4-氯-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺；2-氟-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺；3-氟-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺；4-氟-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺；2-甲氧基-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯 并二氮呯-9-基)苯磺醯胺；3-甲氧基-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺；4-甲氧基-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺；N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)噻吩-2-磺醯胺；8-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(苯氧基甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；9-(苯磺醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-[(2-氟苯氧基)甲基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-[(3-氟苯氧基)甲基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-[(4-氟苯氧基)甲基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-10-(2-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-10-(3-異丙氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-10-[2-(2-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；2,6-二氯-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺； N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)-3-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；4-氰基-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺；3-氰基-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺；2,6-二氟-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺；N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)萘-1-磺醯胺；2,5-二甲基-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺；N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)-2-(三氟甲基)苯磺醯胺；5-氯-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)噻吩-2-磺醯胺；N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)萘-2-磺醯胺；3,5-二甲基-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺；N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)-2-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；(4aS)-10-(二氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯； (4aS)-10-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯；(4aS)-10-甲氧基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯；(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯-10-胺；(4aS)-10-氟-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯；(4aS)-9-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯；(4aS)-11-氯-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯；(4aS)-11-氟-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯；(4aS)-9-氯-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯；10-[(E)-2-(2-氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-{(E)-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-[(E)-2-(3,5-二氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-[2-(2-氟苯基)乙基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-[2-(3-氟苯基)乙基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-[2-(3,5-二氟苯基)乙基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-8-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(苄氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；7,7a,8,9,10,11-六氫吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]二氮呯-6(5H)-酮；7-甲基-10-(2-苯乙基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-[2-(3-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-[(1R)-1-苯基乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-[(1S)-1-苯基乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-[(2-氟苄基)氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-[(3-氟苄基)氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-(2-苯基乙氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-{[(2R)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2- a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-{[(2S)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-[(1R)-1-(2-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；10-[(1S)-1-(2-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-10-{[(2S)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-10-[2-(3-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-10-{[(2R)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aR)-10-{[(2R)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aR)-10-{[(2S)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-3-苄基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯；(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯；(4aS)-10-(環丙基甲氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-10-[2-(吡啶-2-基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-10-[2-(2-氯苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮； (4aS)-10-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-10-第二丁氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-10-[2-(3-氯苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-10-[2-(3-甲基苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-10-(1-苯基丙氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-10-[(1R)-1-(2,5-二氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-10-氯-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯；順-1,2,3,4,4a,5,6,11b-八氫-7H-吡啶并[3,4-d][2]苯并氮呯-7-酮；(4aS)-10-乙氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮呯；3-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮呯；N-(7-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-9-基)-3-(三氟甲基)苯磺醯胺；10-苄基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮；(4aS)-3-苄基-9-氯-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯；(4aS)-9-苯基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮 呯；(4aS)-9-氯-3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯；(4aS)-9-(2-甲基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯；(4aS)-9-(3-甲基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯；(4aS)-9-(4-甲基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯；(4aS)-9-(2-甲氧基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯；(4aS)-9-(3-甲氧基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯；(4aS)-9-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯；(4aS)-9-[2-(甲磺醯基)苯基]-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯；(4aS)-9-[3-(甲磺醯基)苯基]-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯；1-{2-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯-9-基]苯基}乙酮；1-{3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯-9-基]苯基}乙酮；1-{4-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯-9-基]苯基}乙酮；2-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯-9- 基]酚；3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯-9-基]酚；4-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯-9-基]酚；(4aS)-9-(2-氟苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯；(4aS)-9-(3-氟苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯；(4aS)-9-(4-氟苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯；(4aS)-9-(吡啶-3-基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯；或(4aS)-9-(吡啶-4-基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯。
本發明化合物可以立體異構體形式存在，其中存在不對稱或對掌性中心。此等立體異構體視對掌性碳原子周圍之取代基之構型而呈「R」或「S」。本文所用之術語「R」及「S」為如IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976,45: 13-30中所定義之構型。
本申請案涵蓋各種立體異構體及其混合物，且此等立體異構體及其混合物明確包括在本申請案之範疇內。立體異構體包括對映異構體及非對映異構體、對映異構體或非對映異構體之混合物、及對映異構體與非對映異構體之混合物。本申請案化合物之個別立體異構體可由含有不對稱或對掌性中心之市售起始物質合成地製備，或藉由製備外消旋混合物，接著進行一般技術者熟知之拆分來製備。此等拆分方 法由以下來例示：(1)使對映異構體之混合物連接至對掌性助劑，藉由再結晶或層析分離非對映異構體之所得混合物及自助劑釋放光學純產物，或(2)利用對掌性層析管柱直接分離光學對映異構體之混合物。
幾何異構體可存在於本發明之化合物中。本發明涵蓋由取代基環繞碳碳雙鍵、碳氮雙鍵、環烷基或雜環基分佈所產生之各種幾何異構體及其混合物。將碳碳雙鍵或碳氮鍵周圍之取代基稱作Z或E構型且將環烷基或雜環周圍之取代基稱作順式或反式構型。
在本發明內，應瞭解本文所揭示之化合物可展現互變異構現象。
因此，在本說明書中之圖式(formulae drawing)可表示可能之互變異構形式或立體異構形式中僅一者。應瞭解本發明涵蓋任何互變異構或立體異構形式及其混合物，且不僅限於化合物命名或圖式中所利用的任一互變異構或立體異構形式。
本發明亦包括同位素標記之化合物，其與式I所述之彼等化合物一致，但一或多個原子經原子質量或質量數不同於通常在自然界中發現之原子質量或質量數的原子置換。適於包括於本發明化合物中之同位素之實例為氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯，分別為諸如(但不限於)2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。以諸如氘(亦即2H)之較重同位素取代可提供某些治療優勢，其係由較高代謝穩定性(例如，活體內半衰期增加或劑量需求減少)所產生，且因此在一些狀況下可為較佳的。併入有正電子發射同位素的化合物適用於醫學成像及正電子發射斷層攝影術(PET)研究中以測定受體分佈。可併入式(I)化合物中之適當正電子發射同位素為11C、13N、15O及18F。同位素標記之式(I)化合物一般可由熟習此項技術者已知之習知技術來製備，或由與隨附實例中所述類似之方法使用適當之同位素標 記試劑替代未經同位素標記之試劑來製備。
c.生物資料
為測定式(I)化合物之效用，可在放射性配位體結合檢定中針對人類血清素5-HT2c受體之促效位點或在活體外細胞功能模型中評估此等化合物。
隨後之生物資料描述中使用的縮寫為：BSA為牛血清白蛋白；CHO為中國倉鼠卵巢；DMEM為杜貝卡氏改良伊格氏培養基(Dulbecco's modified Eagle's medium)；dFBS為經透析胎牛血清(dialyzed fetal bovine serum)；dFCS為經透析胎牛血清(dialyzed fetal calf serum)；DMSO為二甲亞碸；EDTA為乙二胺四乙酸；FLIPR為螢光成像板讀取器；HEPES為4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸；ip為腹膜內；PBS為磷酸鹽緩衝鹽水；PEI為聚伸乙基亞胺；rpm為每分鐘轉數；RPMI為羅斯威爾派克紀念研究所(Roswell Park Memorial Institute)；Tris為參(羥甲基)胺基甲烷；且Tris-Cl為參(羥甲基)胺基甲烷鹽酸鹽。
(i)人類5-HT 2C 受體放射性配位體結合檢定
基本上如Bryant, H. U.等人, Life Sciences (1996) 59(15), 1259-1268所述，在放射性配位體結合檢定中測定化合物對經轉染CHO細胞中5-HT2c受體之促效位點的親和力。簡言之，在有或無測試化合物之情況下，在含有50mM Tris-HCl、5mM MgCl2及0.3% BSA之緩衝液中，在37℃下用0.2nM[125I](±)(1-(4-碘-2,5-二甲氧基苯基)異丙胺(DOI)培育具有40μg蛋白質之細胞膜勻漿15分鐘。在10μM(±)DOI存在下測定非特異性結合。藉由用閃爍計數器進行放射性定量來測定結合量。根據參考化合物(±)DOI之標準曲線測定IC50。如表1中所示之Ki係得自標準方法中之IC50。
(ii)1321N1細胞中之人類5-HT 2C 功能檢定
藉由測試化合物對用人類5-HT2C受體穩定轉染之1321N1細胞中胞內鈣含量之影響來測定功能活性。將細胞以50,000個細胞/孔之密度接種至96孔培養板中且在37℃及7% CO2下在組織培養基(具有Glutamax I之DMEM(Invitrogen)，含有10% dFCS、50μg/mL慶大黴素(Gentamicin)、400μg/mL遺傳黴素(Geneticin))中生長隔夜。生長培養基經無dFCS之培養基置換，培育隔夜。根據製造商之方案(Fluo4 AM, Molecular Devices)，在1%丙磺舒(probenicid)存在下用螢光鈣敏感染料裝載細胞。將連續化合物 稀釋液(最終濃度10-10至10-5M)添加至單獨細胞中或存在血清素(10-9M)之細胞中，且使用FLIPR儀器(Molecular Devices)測定最大鈣反應。使用4參數邏輯方程(GraphPad Prism)擬合濃度-反應曲線。化合物發揮其最大作用之一半的濃度稱為『有效濃度50』或『EC50』且列於表2中。
Emax為以相對於血清素作用之百分比表示的最大功能反應或功效。
(iii)CHO-K1細胞中之人類5-HT 2C 及5-HT 2B 功能檢定
使過度表現5HT2C或5HT2B受體之CHO-K1細胞在1272cm2燒瓶中在補充有1%經透析胎牛血清(FBS)、250μg/mL勻黴素(zeocin)、100U/mL青黴素/鏈黴素及400μg/mL遺傳黴素之UltraCHO培養基中生長至70-80%匯合。使用0.05%胰蛋白酶自燒瓶分離該等細胞，再懸浮於冷凍培養基中且儲存於液氮中直至使用。使用冷凍之細胞進行鈣通量實驗。將細胞稀釋於含有1%經透析FBS及100U/mL青黴素/鏈黴素之培養基中，且塗於384孔聚-D-離胺酸塗佈培養板中(15,000個細胞/孔)。接著，將培養板在37℃、5% CO2下在細胞恆溫箱中培育隔夜。第二天，生長培養基經無FBS之培養基置換且進一步培育隔夜。第三天，使用鈣敏感螢光染料Ca4(MDS Analytical Technologies, Sunnyvale, CA)藉由將15μL稀釋染料與2.5mM丙磺舒裝載至含有細胞之培養基中來測定胞內Ca2+變化，且在室溫下在黑暗中培育60分鐘。
在25℃下在FLIPR(MDS)中在480nm之激發波長及530nm之發射波長下讀取螢光量測結果。前10秒量測基線螢光，且接著將15μL 4×濃度之血清素/測試化合物添加至細胞培養板中。前1分鐘內每秒捕捉螢光強度，之後每5秒捕捉螢光強度再維持2分鐘。測定螢光反應之增加，且校正為血清素反應。自10μM之濃度起始，經6個孔之1：10稀釋(最終二甲亞碸濃度為0.2%)進行化合物之濃度反應，且使用4參數邏輯方程擬合。化合物發揮其最大作用之一半的濃度稱為『有效濃度50』或『EC50』。
Emax為以相對於血清素作用之百分比表示的最大功能反應或功 效。
(iv)人類5-HT 6 受體放射性配位體結合檢定
藉由超音波處理及差速離心製備膜
將來自表現相應受體(5-HT6)之穩定純系細胞株之細胞用PBS(無Ca++、Mg++)洗滌且收集於具有0.02% EDTA之PBS中。藉由在4℃下在500g下離心10分鐘收集細胞，用PBS洗滌且離心(500g，10分鐘，4℃)。將小球儲存於-80℃下直至使用。對於膜製備，將解凍之細胞小球再懸浮於冰冷蔗糖緩衝液(0.25M蔗糖、10mM HEPES(pH 7.4)、1mM苯基甲基磺醯氟(PMSF)之DMSO溶液、5μg/ml胃酶抑素-A(Pepstatin-A)、3mM EDTA、0.025%枯草菌素(Bacitracin))中且用Branson Sonifier W-250(設定：計時器4；輸出控制3；工作週期常數：2至3個週期)均質化。藉助於顯微鏡檢查細胞破壞。在4℃下，將剩餘完整細胞在1,000g下粒化10分鐘。接著，在4℃下將蔗糖緩衝液上清液在60,000g下離心1小時(Beckman Ultrazentrifuge XL 80)。藉由經由10mL血清吸管移液使小球再懸浮於30mL冰冷Tris緩衝液(20mM TRIS(pH 7.4)、5μg/mL胃酶抑素A、0.1mM PMSF、3mM EDTA)中且在4℃下以60,000g離心1小時。經由血清吸管施壓，之後用Branson Sonifier W-250(設定：計時器1；輸出控制3；工作週期常數；1個週期)進行超音波處理，藉此在小體積冰冷Tris緩衝液(見上)中進行最終 再懸浮。測定(BCA套組；Pierce)蛋白質濃度且將等分試樣儲存於-80℃下或於液氮中長期儲存。
受體結合實驗
所有受體結合實驗均在總體積200μL之相應檢定緩衝液中在各種濃度之測試化合物(10-5M至10-9M，10倍連續稀釋，雙重複測定)存在下進行。藉由在具有Tomtec MachIII U 96孔板收集器之聚伸乙基亞胺(PEI 0.1%或0.3%)預浸Packard Unifilter板(GF/C或GF/B)上過濾來終止檢定。將該等板在乾燥腔室中在55℃下乾燥2小時後，添加閃爍混合液(BetaPlate Scint；PerkinElmer)。添加閃爍混合物之後兩小時，用Microbeta Trilux量測放射性。
5-HT 6 受體結合檢定
在補充有25mM HEPES、10%胎牛血清及1-2mM麩醯胺酸之RPMI1640培養基中培養穩定表現h-5-HT6受體(NCBI參考序列XM 001435)之HEK293細胞。如上所述進行膜製備。對於此等膜，藉助於飽和結合實驗測定[3H]-LSD(麥角酸二乙基醯胺；Amersham，TRK1038)之KD為1.95nM。檢定當天，將膜解凍，稀釋於檢定緩衝液(50mM Tris-HCl、5mM CaCl2、0.1%抗壞血酸、10μM巴吉林(pargyline)，pH 7.4)中至濃度為8μg蛋白質/檢定且藉由輕微渦旋使其均質化。對於抑制研究，在檢定緩衝液中在各種濃度之測試化合物存在下培育1nM[3H]-麥角酸二乙基醯胺。由1μM梅塞平(methiothepin)來定義非特異性結合。在室溫下進行結合反應，維持3.5小時。在培育期間，於板震盪器上以100rpm使板震盪且藉由在Packard Unifilter GF/C(0.1% PEI)板上過濾來終止，之後用冰冷的50mM Tris-HCl、5mM CaCl2進行2個洗滌循環。
資料分析
利用迭代非線性回歸分析藉由使用統計分析系統(SAS)：類似於 如Munson及Rodbard(Anal. Biochem. 1980, 107, 220-239)所述之「LIGAND」的程式來分析來源於液體閃爍計數之資料。根據由Feldman(Anal. Biochem. 1972, 48, 317-338)所述之各式進行擬合。IC50、nH及Ki值係以幾何平均值表示。對於對測試化合物具有低親和力之受體，其中最高測試化合物濃度抑制不足30%之特異性放射性配位體結合，根據Cheng及Prusoff之等式(Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 2099-2108)測定Ki值且以大於(>)來表示。
如上文所述，受體結合研究之結果係以受體結合常數Ki(5-HT6)表示且在表5中給出。
在此等測試中，本發明化合物展現對5-HT6受體之良好親和力(Ki<1000nM或>5nM)。
(v)在小鼠中評估對精神興奮藥誘發之多動(hyperlocomotion)的影響
在人類與實驗動物中，安非他命(amphetamine)深刻影響肌動活 動、感覺運動功能、睡眠、注意力、侵襲行為及性行為、學習及記憶、可控行為、食慾及食物攝入。另外，安非他命在正常個體中誘發精神病反應且加重患者之精神分裂症症狀。在實驗動物中，若干種不同行為視為與安非他命精神病相關。舉例而言，咸信齧齒動物中安非他命誘發之過動模擬精神分裂症之精神病症狀。在臨床前研究中，逆轉此等行為用以預測藥物之潛在抗精神病活性。
在人類中，已知苯環利定(phencyclidine，PCP)產生具有許多與精神分裂症一樣之特徵的行為作用症候群。因此，PCP之拮抗作用可為證明化合物之抗精神病功效之證據。
動物
將雄性NMRI小鼠(5週齡，Janvier, France)或C57BL/6J小鼠(6週齡，Janvier, France)分組圈養且使其隨意取用食物及水。在0530小時至1730小時期間用光施加12小時亮/暗週期。所有測試均發生在700與1300小時之間。所有程序均經雅培機構動物管理及使用委員會(Abbott Institutional Animal Care and Use Committee, USA)或動物福利官員(Animal Welfare Officer, Germany)批准，且根據國家衛生研究烷關於實驗動物管理及使用指南(National Institutes of Health Guide for Care and Use of Laboratory Animals)之準則及適用國內法在由實驗動物管理評估及認證協會(Association for the Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care)認可之設施中進行。
方法
實驗當天，將動物自動物房帶入至實驗室且使其適應環境至少30分鐘。接著將動物置於測試籠中，維持60分鐘之適應期。接著向動物腹膜內(ip)注射測試化合物且放回測試籠中。30分鐘後，向小鼠注射d-安非他命(2.0mg/kg，AMP，Sigma, #A5880，皮下(sc))或苯環利定(2.0mg/kg，PCP，Sigma, #P3029，皮下)，且放回測試籠中，維持 90分鐘。各治療組由8至10隻動物組成。藉由Cage rack Photobeam系統(SDI，San Diego Instruments, CA)獲得資料。分析之資料為：細微移動、走動及總移動(細微+走動)。使資料經受單向分佈無關性ANOVA或雙向分佈無關性ANOVA，之後進行杜內特氏及杜開氏事後檢驗(Dunnett's and Tukey's post hoc test)。
結果
實例42使AMP誘發之過動顯著地且以劑量依賴性方式衰減(主效應F(3,29)=6.2，P<0.001)(圖1)。
在AMP之前給予動物1.0及3.0mg/kg之實例181使AMP誘發之過動顯著地且以劑量依賴性方式衰減(主效應F(7,29)=11.5，P<0.0001)(圖2a)。另外，未見實例181對自發活動之影響(圖2b)。
在AMP之前給予動物10及30mg/kg之實例169使AMP誘發之過動顯著地且以劑量依賴性方式衰減(主效應F(7,29)=12.6，P<0.0001)(圖3a)。另外，未見實例169對自發活動之影響(圖3b)。
實例2使PCP誘發之過動顯著地且以劑量依賴性方式衰減(主效應F(4,26)=3.5，P<0.05)(圖4)。
d.化合物之使用方法
本發明化合物為5-HT2C受體或5-HT6受體之調節劑或5-HT2C與5-HT6受體之調節劑。在本發明之某些實施例中，式(I)化合物為5-HT2C受體之促效劑及部分促效劑或5-HT6受體之拮抗劑。在本發明之某些其他實施例中，式(I)化合物為5-HT2C受體之促效劑及部分促效劑以及5-HT6受體之拮抗劑。因此，該等化合物關注於預防或治療與5-HT2C及5-HT6受體中之一者或兩者相關之疾病病狀。因此，本發明提供一種預防或治療需要治療之個體之疾病病狀的方法。需要治療之個體可為哺乳動物，諸如(但不限於)人類。
在一態樣中，疾病病狀為認知功能障礙、注意力缺乏/過動症候 群、人格障礙、情感障礙、行動或運動障礙、偏頭痛、睡眠障礙、進食障礙、胃腸病症、與神經退化相關之疾病、成癮疾病、肥胖症、糖尿病、牛皮癬、或高眼壓症。認知功能障礙之實例為記憶、認知及學習能力缺失、阿茲海默氏病、年齡相關之認知能力下降，及輕度認知障礙，或其任何組合。人格障礙之實例為精神分裂症及與精神分裂症相關之認知能力缺失。情感障礙之實例為抑鬱症、焦慮症、躁鬱症及強迫症，或其任何組合。行動或運動障礙之實例為帕金森氏病及癲癇症。進食障礙之實例為厭食症及貪食症。胃腸病症之實例為大腸急躁症。與神經退化相關之疾病的實例為中風、脊髓或頭部外傷，及頭部損傷。
在某些實施例中，疾病病狀為疼痛病狀，包括感受傷害性疼痛、神經性疼痛或其組合。該等疼痛病狀或病症可包括(但不限於)手術後疼痛、骨關節炎疼痛、由炎症引起之疼痛、類風濕性關節炎疼痛、肌肉骨骼痛、灼傷疼痛(包括曬傷)、眼部疼痛、與牙齒病狀相關之疼痛(諸如齲齒及齒齦炎)、分娩後疼痛、骨折、疱疹、HIV、創傷性神經損傷、中風、缺血後疼痛、肌肉纖維疼痛、反射性交感神經失養症、複雜區域疼痛症候群、脊髓損傷、坐骨神經痛、幻肢痛、糖尿病性神經病變、痛覺過敏及癌症。在某些其他實施例中，疾病病狀為膀胱功能障礙，包括尿失禁。
在另一實施例中，本發明係關於一種預防疾病病狀(之發展)之方法，該疾病病狀為諸如認知功能障礙、注意力缺乏/過動症候群、人格障礙、情感障礙、行動或運動障礙、偏頭痛、疼痛、尿失禁、睡眠障礙、進食障礙、胃腸病症、與神經退化相關之疾病、成癮疾病、肥胖症、糖尿病、牛皮癬或高眼壓症。如本文所用，術語藉由投與本文所述任何化合物「預防」諸如認知功能障礙、注意力缺乏/過動症候群、人格障礙、情感障礙、行動或運動障礙、偏頭痛、睡眠障礙、進 食障礙、胃腸病症、與神經退化相關之疾病、成癮疾病、肥胖症、糖尿病、牛皮癬或高眼壓症之疾病病狀意謂在投與本文所述化合物之後疾病或病狀之可偵測物理特徵或症狀不發展。特定言之，本發明之方法包含投與需要治療之個體(例如哺乳動物，諸如人類)治療有效量之任何如本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽。或者，該方法包含投與個體治療有效量之任何如本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及治療有效量之至少一種認知能力增強藥物。
在另一實施例中，本發明係關於一種預防疾病病狀進程(例如惡化)之方法，該疾病病狀為諸如認知功能障礙、注意力缺乏/過動症候群、人格障礙、情感障礙、行動或運動障礙、偏頭痛、疼痛、尿失禁、睡眠障礙、進食障礙、胃腸病症、與神經退化相關之疾病、成癮疾病、肥胖症、糖尿病、牛皮癬或高眼壓症。該方法包含投與需要治療之個體(例如哺乳動物，諸如人類)治療有效量之任何如本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽。或者，該方法包含投與個體治療有效量之任何如本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
若干條證據表明5-HT2C促效劑或部分促效劑對多種疾病、病症及病狀具有治療用途。
缺乏5-HT2C受體之基因剔除小鼠模型展現攝食過量、肥胖且更易於發病及猝死[Tecott LH, Sun LM, Akana SF, Strack AM, Lowenstein DH, Dallman MF, Julius D (1995) Eating disorder and epilepsy in mice lacking 5-HT2C serotonin receptors. Nature 374:542-546]。其亦展現強迫樣行為[Chou-Green JM, Holscher TD, Dallman MF, Akana SF (2003). Compulsive behavior in the 5-HT2C receptor knockout mouse. Phys.Behav. 78:641-649]、對重複應激之過度反應[Chou-Green JM, Holscher TD, Dallman MF, Akana SF (2003). Repeated stress in young and old 5-HT2C receptor knockout mouse. Phys. Behav. 79:217-226]、失 眠[Frank MG, Stryker MP, Tecott LH (2002). Sleep and sleep homeostasis in mice lacking the 5-HT2C receptor. Neuropsychopharmacology 27:869-873]、過動及藥物依賴性[Rocha BA, Goulding EH, O'Dell LE, Mead AN, Coufal NG, Parsons LH, Tecott LH (2002). Enhanced locomotor, reinforcing and neurochemical effects of cocaine in serotonin 5-hydroxytryptamine 2C receptor mutant mice. J. Neurosci. 22:10039-10045]。
在其他G蛋白偶合受體(GPCR)中5-HT2C之獨特之處為其前信使核糖核酸(pre-mRNA)為經由將腺苷水解去胺化產生肌苷而進行鹼基修飾之受質。位於編碼假定第二胞內域之序列內之5個腺苷可轉化成肌苷。此編輯可改變三聯密碼子之編碼可能性且使得產生多個不同受體同功異型物。經編輯之受體同功異型物展示在無促效劑刺激存在下與G蛋白相互作用之能力降低[Werry, TD, Loiacono R, Sexton PA, Christopoulos A (2008). RNA editing of the serotonin 5-HT2C receptor and its effects on cell signaling, pharmacology and brain function. Pharmac. Therap. 119:7-23]。
功能降低之經編輯5-HT2C同功異型物顯著表現於抑鬱自殺者之腦中[Schmauss C (2003) Serotonin 2C receptors: suicide, serotonin, and runaway RNA editing. Neuroscientist 9:237-242；Iwamoto K, Kato T (2003). RNA editing of serotonin 2C receptor in human postmortem brains of major mental disorders. Neurosci. Lett. 346:169-172]及習得無助大鼠(充分確定之抑鬱症動物模型)中[Iwamotoa K, Nakatanib N, Bundoa M, Yoshikawab T, Katoa T (2005). Altered RNA editing of serotonin 2C receptor in a rat model of depression. Neurosci. Res.53: 69-76]，表明5-HT2C功能與抑鬱症之間的聯繫。經編輯5-HT2C同功異型物與空間記憶之間亦存在關聯[Du Y, Stasko M, Costa AC, Davissone MT, Gardiner KJ (2007). Editing of the serotonin 2C receptor pre-mRNA Effects of the Morris Water Maze. Gene 391:186-197]。另外，充分編輯之人類5-HT2C受體同功異型物顯示對麥角酸二乙基醯胺(LSD)及非典型抗精神病藥氯氮平(clozapine)及洛沙平(loxapine)之敏感性明顯降低，表明受體在精神分裂症之病因及藥理學中之可能作用[Niswender CM, Herrick-Davis K,. Dilley GE, Meltzer HY, Overholser JC, Stockmeier CA, Emeson RB, Sanders-Bush E (2001). RNA Editing of the Human Serotonin 5-HT2C Receptor: Alterations in Suicide and Implications for Serotonergic Pharmacotherapy. Neuropsychopharm. 24:478-491]。
近來，有效的選擇性5-HT2C受體促效劑之可用性使得有可能直接研究5-HT2C促效劑之作用及其治療潛力。因此，近來研究表明選擇性5-HT2C促效劑導致正常及肥胖大鼠中食物攝人及體重增加減少[Smith BM等人, (2008). Discovery and structure-activity relationship of (1R)-8-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1-methyl-1H-3-benzazepine (Lorcaserin), a selective serotonin 5-HT2C receptor agonist for the treatment of obesity. J Med Chem 51:305-313；Thomsen WJ, Grottick AJ, Menzaghi F, Reyes-Saldana H, Espitia S, Yuskin D, Whelan K, Martin M, Morgan M, Chen W, Al-Shama H, Smith B, Chalmers D, Behan D (2008) Lorcaserin, A Novel Selective Human 5-HT2C Agonist: In Vitro and In Vivo Pharmacological Characterization. J Pharmacol Exp Ther. 325:577-587；Rosenzweig-Lipson S, Zhang J, Mazandarani H, Harrison BL, Sabb A, Sabalski J, Stack G, Welmaker G, Barrett JE, Dunlop J (2006) Antiobesity-like effects of the 5-HT2C receptor agonist WAY-161503. Brain Res. 1073-1074:240-251；Dunlop J, Sabb AL, Mazandarani H, Zhang J, Kalgaonker S, Shukhina E, Sukoff S, Vogel RL, Stack G, Schechter L, Harrison BL, Rosenzweig-Lipson S (2005). WAY-163909 [97bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta-[b][1,4]diazepino[6,7,1hi]indole], a novel 5-hydroxytryptamine 2C receptor -selective agonist with anorectic activity. J Pharmacol Exp Ther. 313:862-869]。
此外，選擇性5-HT2C受體促效劑與SSRI相比在抑鬱症動物模型中產生抗抑鬱作用，但起效更快且具有避免抗抑鬱劑誘發之性功能障礙的治療窗。此等促效劑在強迫行為(諸如定時誘發性煩渴)之動物模型中亦有效，且其亦展現在齧齒動物中過動及攻擊性降低[Rosenzweig-Lipson S, Sabb A, Stack G, Mitchell P, Lucki I, Malberg JE, Grauer S, Brennan J, Cryan JF, Sukoff Rizzo SJ, Dunlop J, Barrett JE, Marquis KL (2007) Antidepressant-like effects of the novel, selective, 5-HT2C receptor agonist WAY-163909 in rodents. Psychopharmacology (Berlin) 192:159-170；Rosenzweig-Lipson S, Dunlop J, Marquis KL (2007) 5-HT2C receptor agonists as an innovative approach for psychiatric disorders. Drug news Perspect, 20: 565-571；Cryan, JF, Lucki I (2000). Antidepressant-like behavioral effects mediated by 5-Hydroxytryptamine 2C receptors. J. Pharm. Exp. Ther. 295:1120-1126]。
5-HT2C促效劑之短期或長期投與降低腹側蓋區多巴胺神經元而非黑質之激發率(firing rate)。另外，5-HT2C促效劑降低伏隔核中而非紋狀體(主要與錐體外副作用相關之腦區域)中之多巴胺含量[Di Matteo, V., Di Giovanni, G., Di Mascio, M., & Esposito, E. (1999). SB 242084, a selective serotonin 2C receptor antagonist, increases dopaminergic transmission in the mesolimbic system. Neuropharmacology 38, 1195-1205；Di Giovanni, G., Di Matteo, V., Di Mascio, M., & Esposito, E. (2000). Preferential modulation of mesolimbic vs. nigrostriatal dopaminergic function by serotonin2C/2B receptor agonists: a combined in vivo electrophysiological and microdialysis study. Synapse 35, 53-61；Marquis KL, Sabb AL, Logue SF, Brennan JA, Piesla MJ, Comery TA, Grauer SM, Ashby CR, Jr., Nguyen HQ, Dawson LA, Barrett JE, Stack G, Meltzer HY, Harrison BL, Rosenzweig-Lipson S (2007) WAY-163909 [(7bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta-[b][1,4]diazepino[6,7,1hi] indole]: A novel 5-hydroxytryptamine 2C receptor-selective agonist with preclinical antipsychotic-like activity. J Pharmacol Esp Ther 320:486-496]。因此，預期5-HT2C受體促效劑將選擇性地降低中腦邊緣多巴胺含量，而不影響黑質紋狀體路徑，因此避免典型抗精神病藥之EPS副作用。若干種5-HT2C受體促效劑展示在精神分裂症動物模型中之抗精神病活性，基於在強直症中缺乏作用而無EPS[Marquis KL, Sabb AL, Logue SF, Brennan JA, Piesla MJ, Comery TA, Grauer SM, Ashby CR, Jr., Nguyen HQ, Dawson LA, Barrett JE, Stack G, Meltzer HY, Harrison BL, Rosenzweig-Lipson S (2007) WAY-163909 [(7bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta-[b][1,4]diazepino[6,7,1hi] indole]: A novel 5-hydroxytryptamine 2C receptor-selective agonist with preclinical antipsychotic-like activity. J Pharmacol Exp Ther 320:486-496；Siuciak JA, Chapin DS, McCarthy SA, Guanowsky V, Brown J, Chiang P, Marala R, Patterson T, Seymour PA, Swick A, Iredale PA (2007) CP-809,101, a selective 5-HT2C agonist, shows activity in animal models of antipsychotic activity. Neuropharmacology 52:279-290]。無EPS之5-HT2C受體促效劑之抗精神病活性結合其在情感障礙及認知能力中之有益作用及其抗肥胖樣作用使得5-HT2C受體促效劑成為治療精神分裂症 之獨特藥劑[Rosenzweig-Lipson S, Dunlop J, Marquis KL (2007) 5-HT2C receptor agonists as an innovative approach for psychiatric disorders. Drug news Perspect, 20: 565-571；Dunlop J, Marquis KL, Lim HK, Leung L, Kao J, Cheesman C, Rosenzweig-Lipson S (2006). Pharmacological profile of the 5-HT2C receptor agonist WAY-163909; therapeutic potential in multiple indications. CNS Dug Rev. 12:167-177]。
另外，5-HT2C調節與以下有關：癲癇症[Isaac M (2005). Serotonergic 5-HT2C receptors as a potential therapeutic target for the antiepileptic drugs. Curr. Topics Med. Chem. 5:59:67]、牛皮癬[Thorslund K, Nordlind K (2007). Serotonergic drugs-a possible role in the treatment of psoriasis? Drug News Perspect 20:521-525]、帕金森氏病及相關運動障礙[Esposito E, Di Matteo V, Pierucci M, Benigno A, Di Giavanni, G (2007). Role of central 5-HT2C receptor in the control of basal ganglia functions. The Basal Ganglia Pathophysiology: Recent Advances 97-127]、行為缺失[Barr AM, Lahmann-Masten V, Paulus M, Gainetdinov RP, Caron MG, Geyer MA (2004). The selective serotonin-2A receptor antagonist M100907 reverses behavioral deficits in dopamine transporter knockout mice. Neuropsychopharmacology 29:221-228]、焦慮症[Dekeyne A, Mannoury la Cour C, Gobert A, Brocco M, Lejuene F, Serres F, Sharp T, Daszuta A, Soumier A, Papp M, Rivet JM, Flik G, Cremers TI, Muller O, Lavielle G, Millan MJ (2208). S32006, a novel 5-HT2C receptor antagonists displaying broad-based antidepressant and anxiolytic properties in rodent models. Psychopharmacology 199:549-568；Nunes-de-Souza V, Nunes-de-Souza RL, Rodgers RJ, Canto-de-Souza A (2008). 5-HT2 receptor activation in the midbrain periaqueductal grey (PAG) reduces anxiety-like behavior in mice. Behav. Brain Res. 187:72-79]、偏頭痛[Leone M, Rigamonti A, D'Amico D, Grazzi L, Usai S, Bussone G (2001). The serotonergic system in migraine. Journal of Headache and Pain 2(增刊1):S43-S46]、阿茲海默氏病[Arjona AA, Pooler AM, Lee RK, Wurtman RJ (2002). Effect of a 5-HT2C serotonin agonist, dexnorfenfluramine, on amyloid precursor protein metabolism in guinea pigs. Brain Res. 951:135-140]、疼痛及脊髓損傷[Nakae A, Nakai K, Tanaka T, Hagihira S, Shibata M, Ueda K, Masimo T (2008). The role of RNA editing of the serotonin 2C receptor in a rat model of oro-facial neuropathic pain. The European Journal of Neuroscience 27:2373-2379；Nakae A, Nakai K, Tanaka T, Takashina M, Hagihira S, Shibata M, Ueda K, Mashimo T (2008). Serotonin 2C receptor mRNA editing in neuropathic pain model. Neurosci. Res. 60:228-231；Kao T, Shumsky JS, Jacob-Vadakot S, Timothy HB, Murray M, Moxon, KA (2006). Role of the 5-HT2C receptor in improving weight-supported stepping in adult rats spinalized as neonates. Brain Res.1112:159-168]、性功能障礙[Motofei IG (2008). A dual physiological character for sexual function: the role of serotonergic receptors. BJU International 101:531-534；Shimada I, Maeno K, Kondoh Y, Kaku H, Sugasawa K, Kimura Y, Hatanaka K,; Naitou Y, Wanibuchi F, Sakamoto S,; Tsukamoto S (2008). Synthesis and structure-activity relationships of a series of benzazepine derivatives as 5-HT2C receptor agonists. Bioorg. Med. Chem. 16:3309-3320]、戒煙[Fletcher PJ, Le AD, Higgins GA (2008). Serotonin receptors as potential targets for modulation of nicotine use and dependence. Progress Brain Res. 172:361-83]、物質依賴[Bubar MJ, Cunningham KA (2008). Prospects for serotonin 5-HT2R pharmacotherapy in psychostimulant abuse. Progress Brain Res. 172:319-46]，及高眼壓症[Sharif NA, McLaughlin MA, Kelly CR (2006). AL-34662: a potent, selective, and efficacious ocular hypotensive serotonin-2 receptor agonist. J Ocul Pharmacol Ther. 23:1-13]。
此外，5HT調節可適用於治療疼痛(神經性與感受傷害性疼痛),參見例如美國專利申請公開案US2007/0225277；Obata, Hideaki; Ito, Naomi; Sasaki, Masayuki; Saito, Shigeru; Goto, Fumio. Possible involvement of spinal noradrenergic mechanisms in the antiallodynic effect of intrathecally administered 5-HT2C receptor agonists in the rats with peripheral nerve injury. European Journal of Pharmacology (2007), 567(1-2), 89-94；Serotonin 2C receptor mRNA editing in neuropathic pain model. Nakae, Aya; Nakai, Kunihiro; Tanaka, Tatsuya; Takashina, Masaki; Hagihira, Satoshi; Shibata, Masahiko; Ueda, Koichi; Mashimo, Takashi. Department of Anesthesiology & Intensive Care Medicine, Graduate School of Medicine, Osaka University, Neuroscience Research (Amsterdam, Netherlands) (2008), 60(2), 228-231；Antiallodynic effects of intrathecally administered 5-HT2C receptor agonists in rats with nerve injury. Obata, Hideaki; Saito, Shigeru; Sakurazawa, Shinobu; Sasaki, Masayuki; Usui, Tadashi; Goto, Fumio. Department of Anesthesiology, Gunma University Graduate School of Medicine, Maebashi, Gunma, Japan. Pain (2004), 108(1-2), 163-169；Influence of 5,7-dihydroxytryptamine (5,7-DHT) on the antinociceptive effect of serotonin (5-HT) 5-HT2C receptor agonist in male and female rats. Brus, Ryszard; Kasperska, Alicja; Oswiecimska, Joanna; Szkilnik, Ryszard. Department of Pharmacology, Silesian Medical University, Zabrze, Pol. Medical Science Monitor (1997), 3(5), 654-656。
5HT2受體調節可能有益於治療與膀胱功能相關之病狀，詳言之尿失禁。[Discovery of a novel azepine series of potent and selective 5-HT2C agonists as potential treatments for urinary incontinence. Brennan, Paul E.; Whitlock, Gavin A.; Ho, Danny K. H.; Conlon, Kelly; McMurray, Gordon. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2009),19(17), 4999-5003；Investigation of the role of 5-HT2 receptor subtypes in the control of the bladder and the urethra in the anesthetized female rat. Mbaki, Y.; Ramage, A. G. Department of Pharmacology,University College London, London, UK. British Journal of Pharmacology (2008), 155(3), 343-356。]詳言之，對5-HT2C具有促效活性之化合物已展示適用於治療尿失禁，參見例如美國專利申請公開案US2008/0146583及US 2007/0225274。
由於結合概況，該等化合物可用於治療對於5-HT6受體配位體有反應(或易於用5-HT6受體配位體治療)之疾病，亦即該等化合物有效用於治療對5-HT6受體施加影響(調節)可使得臨床徵象改善或使得疾病得以治癒之彼等醫學病症或疾病。此等疾病之實例為中樞神經系統之病症或疾病。
中樞神經系統之病症或疾病應理解為意謂影響脊髓及尤其腦部之病症。在本發明之含義內，術語「病症」表示一般視為病理學病狀或功能且可以特定病徵、症狀及/或功能障礙之形式表現自身之失調及/或異常。儘管本發明之治療可針對個別病症，亦即異常或病理學病狀，但可能在病因上彼此相關聯之數種異常亦有可能組合成可根據本發明治療之特定型式(亦即症候群)。
可根據本發明治療之病症尤其為對5-HT6受體調節有反應之病症。該等病症包括認知功能障礙，諸如記憶、認知及學習能力缺失 (尤其與阿茲海默氏病相關)、年齡相關之認知能力下降及輕度認知障礙、注意力缺乏症/過動症候群；人格障礙，諸如精神分裂症，尤其與精神分裂症相關之認知能力缺失；情感障礙，諸如抑鬱症、焦慮症及強迫症；行動或運動障礙，諸如帕金森氏病及癲癇症；偏頭痛；睡眠障礙(包括晝夜節律紊亂)；進食障礙，諸如厭食症及貪食症；某些胃腸病症，諸如大腸急躁症；與神經退化相關之疾病，諸如中風、脊髓或頭部外傷及頭部損傷，諸如腦積水、藥物成癮及肥胖症。
成癮疾病包括由諸如藥物或麻醉劑之影響精神之藥物濫用而導致的精神病症及行為障礙，以及其他成癮疾病，諸如賭博成癮(未另外分類之衝動控制病症)。成癮物質之實例為：類鴉片(例如嗎啡鹼(morphine)、海洛因(heroin)及可待因(codeine))、可卡因(cocaine)；菸鹼；酒精；與GABA氯離子通道複合物相互作用之物質、鎮靜劑、安眠藥及安神劑，例如苯并二氮呯；LSD；類大麻酚；心理運動刺激物，諸如3,4-亞甲基二氧基-N-甲基安非他命(搖頭丸(ecstasy))；安非他命及安非他命樣物質，諸如哌醋甲酯(methylphenidate)，及包括咖啡鹼之其他刺激物。尤其納入考慮之成癮物質為類鴉片、可卡因、安非他命或安非他命樣物質、菸鹼及酒精。
關於治療成癮疾病，尤其較佳為自身不具有任何影響精神之作用的本發明之式I化合物。此亦可在使用大鼠之測試中觀測到，在投與可根據本發明使用之化合物後，該等大鼠減少其自身影響精神之藥物(例如可卡因)的投與。
根據本發明之另一態樣，本發明化合物適用於治療病因可至少部分歸因於5-HT6受體異常活性之病症。
根據本發明之另一態樣，治療尤其針對可在有利醫學治療之意義內，受較佳外源投與之結合搭配物(配位體)與5-HT6受體之結合影響的彼等病症。
可用本發明化合物治療之疾病通常以進行性發展(亦即在一定時程內，上述病狀改變)為特徵；通常，嚴重程度增加且病狀可能彼此合併，或除已存在之病狀外亦可能出現其他病狀。
式(I)化合物可用於治療多種與中樞神經系統病症及尤其上述病狀相關之病徵、症狀及/或功能障礙。此等病徵、症狀及/或功能障礙包括例如與現實之關係失常、缺乏洞察力及符合慣用社會規範或生活產生之需求的能力、脾氣改變、諸如饑餓、睡眠、口渴等之個人本能及情緒改變、觀察及組合之能力障礙、人格改變(尤其情緒不穩)、幻覺、自我障礙、心煩意亂、情緒矛盾、自閉、人格解體及錯誤感受、妄想觀念、喃喃自語(chanting speech)、缺乏聯帶運動、短促步態、軀體及四肢彎曲姿勢、顫動、缺乏面部表情、語言單調(monotonous speech)、抑鬱、淡漠、自發性及果斷性受阻、聯想能力貧乏、焦慮、神經激動、口吃、社交恐懼症、恐慌障礙、與依賴性相關之戒斷症狀、躁狂精神病症候群(maniform syndrome)、興奮及精神混亂狀態、煩躁不安、運動障礙症候群及痙攣疾病(例如亨爾頓氏舞蹈病(Huntington's chorea)及妥瑞症候群(Gilles-de-la-Tourette's syndrome))、眩暈症候群(例如周邊位置、旋轉及震盪眩暈)、憂鬱症、癔病、臆想病及其類似病徵、症狀及/或功能障礙。
在本發明之含義內，治療亦包括尤其作為復發預防或階段預防之預防性治療(預防)，以及急性或慢性病征、症狀及/或功能障礙之治療。治療可在症狀上定位為例如抑制症狀。其可在短期內實現，經中期定位或例如在維持療法之情形下可為長期治療。
本發明化合物優先適用於治療中樞神經系統疾病，更佳適用於治療認知功能障礙且尤其適用於治療與精神分裂症或阿茲海默氏病相關之認知功能障礙。
根據本發明之另一態樣，式(I)化合物尤其適用於治療例如由諸 如藥物、麻醉劑、菸鹼或酒精之影響精神之藥物濫用所引起之成癮疾病，包括精神病症及與其相關之行為障礙。
根據本發明之另一態樣，式(I)化合物尤其適用於治療營養失調(諸如肥胖症)以及其相關疾病(諸如心血管疾病、消化疾病、呼吸疾病、癌症或第2型糖尿病)。
在治療之情形下，根據本發明之所述化合物之用途涉及一種方法。在此方法中，將一般根據醫藥及獸醫學規範調配之有效量之一或多種化合物投與至待治療之個體，較佳為哺乳動物，尤其為人類、生產性動物或家畜。是否需要該治療及治療採取何種形式取決於個體情況且經醫學評估(診斷)，該醫學評估(診斷)考慮已存在之病徵、症狀及/或功能障礙、產生特定病徵、症狀及/或功能障礙之風險及其他因素。
本發明醫藥組合物中活性成份之實際劑量濃度可變化，以便獲得之活性化合物量對於特定個體(例如哺乳動物，較佳人類(患者))、組合物及投藥模式可有效達成所需治療反應。所選劑量濃度將視特定化合物之活性、投藥途徑、接受治療病狀之嚴重程度及接受治療之患者之病狀及先前病史而定。然而，使化合物劑量自低於達成所需治療作用所需之量起始且逐漸增加劑量直至達成所需作用，此在此項技術技能範圍內。
本發明化合物亦可以包含相關化合物以及至少一種醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物形式投與至個體。片語本發明化合物之「治療有效量」意謂化合物足以以適用於任何醫學治療之合理益處/風險比治療病症的量。然而，應瞭解，本發明之化合物及組合物之總日用量將由主治醫師在合理醫學判斷範疇內決定。針對任何特定患者之具體治療有效劑量將視多種因素而定，該等因素包括：接受治療之病症及該病症之嚴重程度；所用特定化合物之活性；所用特定組合物；患 者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；所用特定化合物之投與時間、投與途徑及排泄率；治療持續時間；與所用特定化合物組合使用或同時使用之藥物；及醫學技術中熟知之類似因素。舉例而言，使化合物劑量自低於達成所需治療作用所需之量起始且逐漸增加劑量直至達成所需作用，此充分在此項技術技能範圍內。
投與至個體(亦即哺乳動物，諸如人類)之本發明化合物之總日劑量在每公斤體重約0.01毫克至每公斤體重約100毫克之範圍內。更佳劑量可在每公斤體重約0.01毫克至每公斤體重約30毫克之範圍內。必要時，有效日劑量可分成多次劑量以達到投藥目的。因此，單次劑量組合物可含有該等量或其約量以組成日劑量。
e.醫藥組合物
在另一實施例中，本發明提供醫藥組合物。本發明之醫藥組合物包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。本發明之醫藥組合物包含可與至少一種醫藥學上可接受之無毒載劑一起調配的本發明化合物。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含單獨或組合一或多種非本發明化合物之化合物的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑。醫藥組合物中可與本發明化合物組合之一或多種化合物之實例包括(但不限於)一或多種認知增強藥物。
本發明醫藥組合物可經口、經直腸、非經腸、經腦池內、經陰道內、經腹膜內、經局部(如由散劑、軟膏或滴劑)、經頰或以經口或經鼻噴霧形式投與至個體(例如哺乳動物，諸如人類)。如本文中所用之術語「非經腸」係指包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、胸骨內、皮下及關節內注射及輸注之投藥模式。
如本文中所用之術語「醫藥學上可接受之載劑」意謂無毒的惰 性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、囊封材料或任何類型之調配助劑。可充當醫藥學上可接受之載劑之材料的一些實例為糖，諸如(但不限於)乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如(但不限於)玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如(但不限於)羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如(但不限於)可可脂及栓劑蠟；油，諸如(但不限於)花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇；酯，諸如(但不限於)油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如(但不限於)氫氧化鎂及氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原質水；等滲鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇及磷酸鹽緩衝溶液，以及其他無毒相容性潤滑劑，諸如(但不限於)月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂，以及根據調配者之判斷亦可存在於組合物中之著色劑、離型劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑及香味劑、防腐劑及抗氧化劑。
用於非經腸注射之本發明醫藥組合物包含醫藥學上可接受之無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液以及在即將使用之前方可重配成無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。適當水性及非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)、植物油(諸如橄欖油)、可注射有機酯(諸如油酸乙酯)及其合適混合物。可例如藉由使用諸如卵磷脂之塗佈材料，在分散液之情況下藉由維持所需粒度，及藉由使用界面活性劑，來維持適當流動性。
此等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。可藉由併入例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸及其類似物之各種抗細菌劑及抗真菌劑來確保預防微生物之作用。亦可能需要包括諸如糖、氯化鈉及其類似物之等張劑。可藉由併入諸如單硬脂酸鋁及明膠之延遲吸收之藥劑來實現可注射醫藥形式之延長吸收。
在一些情況下，為延長藥物作用，需要減緩來自皮下或肌肉內注射之藥物的吸收。此可藉由使用水溶性較差之結晶或非晶形物質之液體懸浮液來實現。另外，藥物之吸收速率取決於其溶解速率，溶解速率轉而可取決於晶體大小及結晶形式。或者，非經腸實現之藥物形式之延遲吸收可藉由將藥物溶解或懸浮於油媒劑中來實現。
藉由在諸如聚丙交酯-聚乙交酯之生物可降解聚合物中形成藥物之微膠囊基質來製得可注射之儲槽形式。視藥物與聚合物之比率及所用特定聚合物之性質而定，可控制藥物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦藉由將藥物覆埋於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備儲槽式可注射調配物。
可例如藉由經留菌過濾器過濾或藉由併入有呈無菌固體組合物形式之滅菌劑來將可注射調配物滅菌，該等無菌固體組合物在即將使用之前方可溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。
用於口服投藥之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及顆粒。在該等固體劑型中，活性化合物可與以下混合：至少一種醫藥學上可接受之惰性賦形劑或載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶解阻滯劑，諸如石蠟；f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；g)濕潤劑，諸如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯；h)吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。
在使用諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其 類似物之載劑的軟質填充明膠膠囊及硬質填充明膠膠囊中，類似類型之固體組合物亦可用作填充劑。
錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可經製備具有包衣及外殼，諸如腸溶衣及在醫藥調配技術中熟知之其他包衣。其可視情況含有乳濁劑且亦可具有使得其僅或優先在腸道之某些部分視情況以延遲方式釋放活性成份的組成。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。
活性化合物亦可呈微囊封形式，適當時，具有一或多種上述載劑。
用於口服投與之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外，液體劑型亦可含有通常用於此項技術中之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇脂肪酸酯，及其混合物。
除惰性稀釋劑以外，口服組合物亦可包括諸如濕潤劑、乳化及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑之佐劑。
除活性化合物以外，懸浮液亦可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂、黃蓍膠及其混合物。
用於直腸或陰道投與之組合物較佳為可藉由將本發明化合物與適當無刺激性載劑或諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟之載劑混合而製備之栓劑，該等載劑在室溫下為固體，但在體溫下為液體且因此在直腸或陰道腔中融化且釋放活性化合物。
本發明化合物亦可以脂質體形式投與。如此項技術中已知，脂 質體一般源自磷脂或其他脂質物質。脂質體係由分散於水性介質中之單層或多層水合液晶形成。可使用能形成脂質體之任何無毒性、生理學上可接受且可代謝之脂質。脂質體形式之本發明組合物除本發明化合物以外亦可含有穩定劑、防腐劑、賦形劑及其類似物。較佳脂質為分別或一起使用之天然及合成磷脂及磷脂醯膽鹼(卵磷脂)。
形成脂質體之方法在此項技術中已知。例如參見Prescott編, Methods in Cell Biology, XIV卷, Academic Press, New York, N.Y. (1976), 第33頁及其後各頁。
用於局部投與本發明化合物之劑型包括散劑、噴霧、軟膏及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及可能需要之任何所需防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。眼用調配物、眼用軟膏、散劑及溶液亦涵蓋於本發明範疇內。
本發明之化合物可以由無機酸或有機酸衍生之醫藥學上可接受之鹽的形式加以使用。片語「醫藥學上可接受之鹽」意謂在合理醫學判斷範疇內，適於與人類及低等動物之組織接觸使用而無不當毒性、刺激性、過敏反應及其類似情況，且與合理益處/風險比相符之鹽。
醫藥學上可接受之鹽在此項技術中熟知。舉例而言，S. M. Berge等人在(J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66：第1頁以後)中詳細描述醫藥學上可接受之鹽。該等鹽可在最終分離及純化本發明化合物期間就地製備，或分別由游離鹼官能基與適當有機酸反應製備。代表性酸加成鹽包括(但不限於)：乙酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽(羥乙磺酸鹽)、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過氧硫酸 鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。此外，鹼性含氮基團可用諸如以下之試劑四級化：低碳烷基鹵化物，諸如(但不限於)甲基、乙基、丙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，諸如(但不限於)癸基、月桂基、十四基及十八基之氯化物、溴化物及碘化物；芳基烷基鹵化物，如苄基溴化物及苯乙基溴化物；及其他類似物。藉此獲得水或油溶性或分散性產物。可用於形成醫藥學上可接受酸加成鹽之酸的實例包括無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸，及有機酸，諸如乙酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、4-甲基苯磺酸、丁二酸及檸檬酸。
鹼加成鹽可在最終分離及純化本發明化合物期間由含有羧酸之部分與適當鹼(諸如(但不限於)醫藥學上可接受之金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或與氨或有機一級胺、二級胺或三級胺反應而就地製備。醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)基於鹼金屬或鹼土金屬(諸如(但不限於)鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁)陽離子之鹽及其類似物，以及無毒四級氨及胺陽離子包括銨、四甲基銨、四乙基銨、甲基銨、二甲基銨、三甲基銨、三乙基銨、二乙基銨及乙基銨及其類似物之鹽。適用於形成鹼加成鹽之其他代表性有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪及其類似物。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之前藥」或「前藥」表示在合理醫學判斷範疇內適於與人類及低等動物之組織接觸使用而無不當毒性、刺激性、過敏反應及其類似情況，與合理之益處/風險比相符，且有效用於其預期用途的本發明化合物之前藥。
本發明亦涵蓋由合成方式形成或由前藥之活體內生物轉化形成之本發明化合物。
本發明化合物可以非溶劑化以及溶劑化形式(包括水合形式，諸如半水合物)存在。一般而言，就本發明而言，與尤其諸如水及乙醇之醫藥學上可接受之溶劑形成的溶劑化形式等效於非溶劑化形式。
f.一般合成
本發明意欲涵蓋藉由合成方法或藉由代謝方法製備之本發明化合物。藉由代謝方法製備化合物包括在人類或動物體內(活體內)進行之方法或活體外進行之方法。
本發明化合物可藉由多種熟習此項技術者瞭解且以下流程及實例中所述之方法來製備。舉例而言，除非另外說明，否則基團G1、G2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R4a、R5a、R14、X1、X2、X3、X4、Y3及Y4具有如[發明內容]部分所述之含義的本發明化合物可如流程1-20所示合成。
隨後之流程描述中使用的縮寫為：Bn為苄基；Boc為第三丁氧羰基；Boc2O為二碳酸二第三丁酯；Bu為丁基；BuLi為丁基鋰；DIAD為偶氮二甲酸二異丙酯；DMF為N,N-二甲基甲醯胺；EDAC或EDCI為N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽；Et為乙基；Et3N為三乙胺；EtOH為乙醇；Fmoc為9-茀基甲氧基羰基；HOAc為乙酸；mCPBA為間氯過氧苯甲酸；Me為甲基；MeOH為甲醇；MP為大孔樹脂；NBS為N-溴代丁二醯亞胺；i-Pr為異丙基；Ph為苯基；PPh3為三苯膦；THF為四氫呋喃；且Tr為三苯甲基或三苯基甲基。
如流程1所概述，代表式(I)化合物之式(1-6)及(1-7)之化合物(其中X1、X2、X3、X4係如[發明內容]中所定義且R3為氫、烷基或-(CR4aR5a)m-G1)可由式(1-1)化合物製備。可利用熟習此項技術者已知之使羧酸與胺偶合產生醯胺之條件，使鄰溴苯胺(1-1)與2-(1-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-4-(第三丁氧羰基)哌嗪-2-基)乙酸(1-2)偶合得到式(1-3)化合物。已知由甲酸與胺之混合物產生醯胺之條件的實例包括(但不限於)添加偶合試劑，諸如(但不限於)N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI，EDAC)、1,3-二環己基碳化二亞胺(DCC)、雙(2-側氧基-3-噁唑啶基)次膦醯氯(BOPCl)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲(HATU)、四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲(TBTU)。可添加呈固體、溶液形式或呈與固體 支撐樹脂結合之試劑形式之偶合試劑。除偶合試劑外，輔助偶合試劑可能有助於偶合反應。通常用於偶合反應中之輔助偶合試劑包括(但不限於)4-二甲胺基吡啶(DMAP)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT)及1-羥基苯并三唑(HOBT)。偶合反應可在諸如(但不限於)四氫呋喃、N,N,-二甲基甲醯胺、吡啶及乙酸乙酯或其組合之溶劑中進行。反應可在環境溫度或高溫下進行。可在環境溫度與40℃之間，在2-24小時內，在二氯甲烷中，在添加甲醇使反應均質之情況下，藉由用哌嗪處理來選擇性地移除((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基(Fmoc)部分，得到式(1-4)化合物。
或者，式(1-3)化合物可由式(1-1)及(1-2)之化合物，藉由使(1-2)最初轉化成相應酸氯化物來產生。酸氯化物通常可藉由使羧酸(1-2)懸浮於諸如二氯甲烷之溶劑中且接著添加乙二醯氯及催化量之N,N,-二甲基甲醯胺來製備。溶劑可藉由蒸發移除，且酸氯化物再溶解於諸如四氫呋喃或吡啶之溶劑中。在休尼格鹼(Hunig's base)存在下添加式(1-1)化合物將得到式(1-3)化合物。可在環境溫度或高溫下在數小時至數天範圍之時期內進行該反應。
可由鈀催化偶合反應使式(1-4)化合物轉化為式(1-5)化合物。舉例而言，可在如氯化1,3-雙(2,6-二異丙基-苯基)咪唑鎓之配位體及諸如第三丁醇鈉之鹼存在下，加熱至90℃-120℃，用參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)處理諸如二噁烷之溶劑中之式(1-4)化合物1至5天，得到式(1-5)化合物。或者，交叉偶合反應可使用諸如參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)之催化劑，在配位體二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦及鹼第三丁醇鈉存在下，在諸如第三丁醇之溶劑中，用微波輻射在120℃下加熱，維持約20分鐘。
式(1-5)化合物之第三丁氧羰基(Boc)保護基可藉由在諸如二氯甲烷之溶劑中用諸如氫氯酸之二噁烷溶液或三氟乙酸之酸處理來移除， 得到代表式(I)化合物之式(1-6)化合物。以此順序使用之互不相關保護基流程僅表示可能之流程。熟習此項技術者可使用其他對之互不相關保護基以得到式(1-6)化合物。
式(1-6)化合物可經由烷基化或還原胺化程序轉化為亦代表式(I)化合物之式(1-7)化合物，其中R3為烷基或-(CR4aR5a)m-G1且R4a、R5a、m及G1係如[發明內容]中所定義。在諸如碳酸鉀之鹼存在下，加熱(40-70℃)，在諸如N,N-二甲基甲醯胺之溶劑中，用烷基鹵處理式(1-6)化合物6至24小時，得到式(1-7)化合物。或者，在諸如MP-氰基硼氫化物之還原劑存在下，在諸如pH4緩衝溶液之酸性環境中，在環境溫度下或習知加熱或用微波輻射加熱下，式(1-6)化合物可藉由用式R17CHO(其中R17為氫、烷基或芳基烷基)之醛處理而轉化為式(1-7)化合物。
如流程2中所概述，代表式(I)化合物之式(2-5)化合物(其中X1、X2、X3及X4係如[發明內容]中所定義)可由式(2-1)化合物製備。可在諸如碳酸鉀之鹼存在下，在水與乙腈之混合物中，加熱至50-80℃，使式(2-1)化合物與式(2-2)化合物反應12至36小時，得到式(2-3)化合物。或者，式(2-1)及(2-2)之化合物可合併於N,N-二甲基甲醯胺與水之混合物中，且在加熱至約50℃下用諸如三乙胺之鹼處理12至30小時，得到式(2-3)化合物。接著可在諸如阮尼®鎳之催化劑存在下，在諸如甲醇之溶劑中，在室溫下用氫氣還原式(2-3)化合物之硝基。接著可使用流程1中所述之醯胺鍵形成條件使所得相應苯胺與羧酸部分分子內偶合，得到式(2-4)之二氮呯酮。可在流程1所述之酸性條件下移除式(2-4)化合物之第三丁氧羰基，產生式(2-5)化合物。
如流程3中所概述，代表式(I)化合物之式(3-2)及(3-3)之化合物(其中G1、G2、R4a、R5a、X1、X2、X3及X4係如[發明內容]中所定義)可由式(3-1)化合物(其中X1、X2、X3或X4中之一者為CBr)來製備。在鈴木反應(Suzuki reaction)條件下使式(3-1)化合物轉化為式(3-2)及(3-3)之化合物，其中使化合物(3-1)與芳基、雜芳基、雜環基、環烷基或乙烯基酸或酸酯反應。反應通常需要使用鹼及催化劑。鹼之實例包括(但不限於)K2CO3、第三丁醇鉀、Na2CO3、Cs2CO3及CsF。催化劑之實例包括(但不限於)肆(三苯膦)鈀(0)、二氯[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、乙酸鈀(II)、二氯雙(三苯膦)鈀(II)、FC1007TM。反應可在諸如(但不限於)水、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、甲苯、乙醇、四氫呋喃及其類似物或其混合物之溶劑中進行。該反應可在環境溫度下或使用習知加熱或微波輻射在高溫下進行。
流程4概述由化合物(4-1)起始製備式(1-6)化合物(其中X1、X2、X3及X4係如[發明內容]中所定義)之替代方法。因此，在三乙胺存在下，在經冰浴冷卻之二氯甲烷中，化合物(4-1)可與三苯甲基氯反應，得到化合物(4-2)。隨後可在碳酸鉀存在下，在經加熱乙腈中，使化合物(4-2)與(E)-4-溴丁-2-烯酸甲酯反應，得到化合物(4-3)。在經加熱甲醇溶液中用酸處理移除三苯甲基且誘發化合物(4-4)之環化。在碳酸鉀 及18-冠-6存在下，在乙腈中在回流下加熱化合物(4-4)與式(2-1)化合物，得到式(4-5)化合物。在阮尼®鎳存在下，在甲醇中使式(4-5)化合物曝露於氫氣，得到相應苯胺，即化合物(4-6)。使用流程1及2中所述之醯胺鍵偶合條件使式(4-6)化合物環化為式(4-7)化合物。在諸如氫氧化鈀/碳之催化劑存在下，在視情況升溫之乙醇中，式(4-7)化合物之苄基可由氫氣移除，得到式(1-6)化合物。或者，在二氯乙烷中，在最初0℃且接著升高至85℃下，在用氯甲酸-1-氯乙酯處理後，可自式(4-7)化合物獲得式(1-6)化合物。隨後，將溶劑換為甲醇，且在40-65℃下加熱，得到式(1-6)化合物。式(4-7)化合物與式(1-6)化合物皆代表式(I)化合物。
如流程5中所概述，式(5-3)及(5-4)之化合物可由式(5-1)化合物製備，其中G1、R4a、R5a、X1、X2及X4係如[發明內容]中所定義。因此，在乙酸與水之混合物中，在環境溫度下，可用N-溴代丁二醯亞胺處理式(5-1)化合物，得到式(5-2)化合物。接著可在流程3中所述之鈴木反應條件下，用芳基、雜芳基或乙烯基酸或酸酯處理式(5-2)化 合物，得到代表式(I)化合物之式(5-3)及(5-4)之化合物。
如流程6中所概述，可將式(1-6)化合物轉化為式(6-2)化合物，其中X1、X2、X3及X4係如[發明內容]中所定義。熟習此項技術者可保護式(1-6)化合物之二級胺。一特定保護基為第三丁氧羰基部分，其可在諸如三乙胺之鹼存在下，在經加熱二氯甲烷中用二碳酸二第三丁酯處理之後加以安置，由此得到式(1-5)化合物。可在經加熱四氫呋喃中用硼烷還原式(1-5)化合物得到式(6-1)之二氮呯。在諸如二噁烷或二氯甲烷之溶劑中，在環境溫度或高溫下，可藉由用諸如鹽酸或三氟乙酸之酸處理而自式(6-1)化合物移除第三丁氧羰基，得到代表式(I)化合物之式(6-2)化合物。
如流程7中所概述，可由式(1-5)化合物製備式(7-1)及(7-2)之化合物，其中R14、X1、X2、X3及X4係如[發明內容]中所定義且其限制條件為R14不為氫。為此，可在諸如N,N-二甲基甲醯胺之溶劑中，在環境溫度下，用諸如氫化鈉之鹼處理式(1-5)化合物。隨後添加式R14-鹵素之化合物，亦即碘甲烷、碘乙烷或苄基溴，引入R14基團。如流程6中所述移除第三丁氧羰基，得到代表式(I)化合物之式(7-1)化合物。在引入R14基團之後，可如流程6中所述用硼烷將二氮呯酮還原成為相應二氮呯。移除第三丁氧羰基得到亦代表式(I)化合物之式(7-2)化合物。
如流程8中所概述，式(8-1)化合物可轉化為式(3-2)或(8-4)之化合物，其中G1、R4a、R5a、X1、X2、X3及X4係如[發明內容]中所定義。X1、X2、X3或X4中之一者為CBr之式(8-1)化合物可進行如流程3中所述之鈴木反應，得到式(8-2)或(8-3)之化合物。可在諸如二噁烷或二氯甲烷之溶劑中，用諸如鹽酸或三氟乙酸之酸處理式(8-2)化合物，得到式(3-2)化合物。可在諸如鈀/碳之催化劑存在下，在諸如乙醇之溶劑中用氫氣還原式(8-3)化合物。隨後移除第三丁氧羰基部分得到式(8-4)化合物。式(3-2)化合物及式(8-4)化合物代表式(I)化合物。
流程9概述合成式(4-7)化合物之替代方法，其中X1、X2、X3及X4係如[發明內容]中所定義。可在僅加熱下或在諸如碳酸鉀之鹼存在下在經加熱N,N-二甲基甲醯胺中使化合物(4-4)與式(2-1)化合物反應，得到式(9-1)化合物。接著可在經加熱乙酸中用鐵處理後，以一步還原且環化式(9-1)化合物，得到式(4-7)化合物。或者，可在阮尼®鎳存在下用氫氣還原式(9-1)化合物得到相應苯胺。隨後，可用諸如氫氧化鋰之鹼水解酯部分，得到式(9-2)化合物。使用流程1及2中所述之醯胺鍵偶合條件使式(9-2)化合物環化成為式(4-7)化合物。式(4-7)化合物代表式(I)化合物。
如流程10中所概述，式(10-1)及(10-2)之化合物為製備式(10-9)及(10-10)之化合物合成順序中之起始物質，其中X1、X2、X3及X4係如[發明內容]中所定義且R18為烷基、芳基或雜芳基。在經加熱乙腈中，合併式(10-1)及(10-2)之化合物得到化合物(10-3)。在氫氧化鈀/碳存在下在經加熱乙醇中氫化將苄基選擇性地自處於乙氧羰基之α位置之氮上移除。隨後在四氫呋喃中在環境溫度下用氫化鋰鋁還原，移除所有羰基官能基且得到化合物(10-4)。在諸如二異丙基乙胺之鹼存在下，在經加熱N-甲基-2-吡咯啶酮中，使化合物(10-4)與式(10-5)反應得到 式(10-6)化合物。藉由在三乙胺存在下在二氯甲烷中暴露於甲烷磺醯氯來達成式(10-6)化合物之羥基部分的活化。隨後在經加熱壓力反應器中暴露於氨之乙醇溶液中使得氨置換磺酸酯基且環化成為式(10-7)之二氮呯酮。接著可在壓力反應器中在經加熱甲醇中藉由用氫及阮尼®鎳處理，將式(10-7)化合物之硝基還原成相應胺，得到式(10-8)化合物。接著可藉由用亞硝酸鈉及次磷酸之水溶液處理來移除式(10-8)化合物之胺。接著可在氫氧化鈀/碳存在下，在經加熱乙醇中，在壓力反應器中藉由氫化作用移除苄基，得到代表式(I)化合物之式(10-9)化合物，其中X1、X2、X3或X4中之一者為CH。或者，式(10-8)化合物可在吡啶中由R18SO2Cl磺醯化。氫化作用移除苄基，得到代表式(I)化合物之式(10-10)化合物。
如流程11中所概述，可由化合物(11-1)製備式(11-9)化合物，其中X1、X2、X3及X4係如[發明內容]中所定義。用丁基鋰及碘處理後，化合物(11-1)轉化為化合物(11-2)。接著可使用流程3中所述之鈴木反應條件用式(11-3)化合物或相應酸處理化合物(11-2)，得到式(11-4)化合物。接著可在阮尼®鎳及氨存在下，在經加熱之諸如甲醇或乙醇之溶劑中，用氫氣處理式(11-4)化合物，得到式(11-5)化合物。接著可在可視情況加熱之諸如甲苯或乙腈之溶劑中，用苄基溴處理式(11-5)化合物，得到式(11-6)化合物。接著可在諸如乙醇之溶劑中，用諸如硼氫化鈉之試劑還原式(11-6)化合物，得到式(11-7)化合物。接著可在諸如氫氧化鈀(II)/碳之催化劑存在下，用氫氣還原式(11-7)化合物以移除苄基且使哌啶環完全飽和。在反應混合物中併入二碳酸二第三丁酯使得就地引入第三丁氧羰基，得到式(11-8)化合物。此刻可如流程7中所述視情況官能化內醯胺氮。可在流程1中所述之酸性條件下移除式(11-8)化合物之第三丁氧羰基，得到代表式(I)化合物之式(11-9)化合物。可如流程1中所述針對哌啶氮進一步加工式(11-9)化合物。
如流程12中所概述，可由化合物(12-1)製備式(12-8)化合物，其中X1、X2、X3及X4係如[發明內容]中所定義。可在經加熱吡啶中用P2S5處理式(12-1)化合物，得到式(12-2)化合物。或者，可由勞森試劑(Lawesson reagent)使式(12-1)化合物轉化為式(12-2)化合物。接著可在諸如氫氧化鉀之鹼存在下，在經加熱溶液中用碘甲烷烷基化式(12-2)化合物，得到式(12-3)化合物。接著可藉由在約100℃下用硝基甲烷處理使式(12-2)化合物轉化為式(12-4)化合物。用氫化鋰鋁還原，得到式(12-5)化合物。接著可在諸如三乙胺之鹼存在下，在二氯甲烷中使式(12-5)化合物之一級胺與苯甲醯氯反應，得到式(12-6)化合物。可在用水稀釋之乙酸中用環氧乙烷處理式(12-6)化合物，得到式(12- 7)化合物。可用回流之48%氫溴酸處理式(12-7)化合物，得到代表式(I)化合物之式(12-8)化合物。可如流程1中所述針對哌嗪NH進一步修飾式(12-8)化合物。
如流程13中所概述，可由式(13-1)化合物(其中P1為氫或由熟悉此項技術者適當安置之保護基)來製備式(13-5)、(13-6)、(13-7)及(13-8)之化合物(其中X1、X2及X4係如[發明內容]中所述)。可在諸如碳酸鉀之鹼及18-冠-6存在下，在經加熱N,N-二甲基甲醯胺中使(13-1)化合物與化合物(4-4)反應，得到式(13-2)化合物。式(13-2)化合物隨後可用氫化鋰鋁還原，得到式(13-3)化合物。對於P1為保護基之式(13-2)化合物，此刻熟習此項技術者將移除保護基。接著藉由偶氮二甲酸二異丙酯與三苯膦進行之光延反應(Mitsunobu reaction)使得環化為式(13-4) 化合物。接著，可用氫氣及阮尼®鎳催化劑將式(13-4)化合物之硝基還原成式(13-5)之相應苯胺。可將式(13-5)化合物磺醯化，之後如(10-8)轉化為(10-10)中所述進行後續苄基移除，得到代表式(I)化合物之式(13-6)化合物，其中R18係如流程10中所述。式(13-5)化合物亦可經氫化得到代表式(I)化合物之式(13-7)化合物。此外，式(13-5)化合物之苯胺可在桑德邁爾反應(Sandmeyer reaction)條件下移除且藉由氫解移除苄基，得到代表式(I)化合物之式(13-8)化合物。
如流程14中所概述，可由化合物(14-1)製備式(14-8)化合物，其中X1、X2、X3及X4係如[發明內容]中所定義。式(14-2)、(14-3)、(14-4)、(14-5)及(14-6)之化合物可如Banzatti, C.等人, J. Heterocyclic Chemistry 1983, 139-144中所述製備。簡言之，式(14-1)化合物可用烯丙醇鈉(sodium allyloxide)處理，得到式(14-2)化合物。在二氯甲烷中 用間氯過氧苯甲酸處理後，式(14-2)化合物可轉化為相應環氧化物(14-3)。可在諸如吡啶之鹼存在下，在回流乙醇中由丁二醯亞胺使環氧化物開環，得到式(14-4)化合物。式(14-4)化合物中之二級醇基團可用瓊斯試劑(Jones reagent)、戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)或氯鉻酸吡錠氧化或由一般技術者用其他方式氧化。隨後在鈀/碳存在下，在溫熱之乙醇中用氫氣還原硝基，使得環化為噁氮呯(14-5)。用肼處理式(14-5)化合物使一級胺展現於式(14-6)化合物中，式(14-6)化合物與乙二酸二乙酯反應後得到式(14-7)化合物。用諸如氫化鋰鋁之試劑還原，得到代表式(I)化合物之式(14-8)化合物。
如流程15中所概述，可由式(15-1)化合物製備代表式(I)化合物之式(10-10)化合物，其中R1、R2、R4、R5、R6、X1、X2、X4、Y2及Y3係如[發明內容]中所定義且R18為烷基、芳基或雜芳基。可在乙酸中由硝酸硝化式(15-1)化合物，且隨後可在催化劑存在下，用氫氣還原引入之硝基部分，得到式(15-2)化合物。接著可在吡啶中使化合物(15- 2)與式R18SO2Cl之磺醯氯反應，形成相應磺醯胺。接著可在熟習此項技術者熟知之酸性條件下移除哌嗪保護基，得到式(10-10)化合物。
如流程16中所概述，可由式(16-1)化合物製備代表式(I)化合物之式(16-2)化合物，其中G1、R1、R2、R4、R5、R6、X1、X2、X3、X4、Y2及Y3係如[發明內容]中所定義。可在熟習此項技術者已知之光延反應條件下使式(16-1)化合物與式G1-OH之化合物反應。舉例而言，可在三苯膦(視情況於聚合物支撐物上)及偶氮二甲酸二第三丁酯存在下將化合物(16-1)溶解於諸如四氫呋喃之溶劑中，且在室溫下經8至24小時與視情況經取代之苯酚反應。隨後在酸性條件下移除第三丁氧羰基可得到式(16-2)化合物。
如流程17中所概述，可由式(17-1)化合物製備代表式(I)化合物之式(17-2)及(17-3)之化合物，其中G1、G2、R1、R2、R4、R5、R6、X1、X2、X3、X4、Y2及Y3係如[發明內容]中所定義。可在熟習此項技術者已知之光延反應條件下使式(17-1)化合物與式烷基-OH之化合物反應。舉例而言，可在三苯膦(視情況於聚合物支撐物上)及偶氮二甲酸二第三丁酯存在下使化合物(17-1)溶解於諸如四氫呋喃之溶劑中，且在室溫下經8至24小時與視情況經取代之苯酚反應。隨後在酸性條件下移除第三丁氧羰基可得到式(17-2)化合物。
類似地，可在光延反應條件下使式(17-1)化合物與式G1-(CR4aR5a)m-OH或G2-(CR4aR5a)m-OH(其中G1、G2、R4a、R5a及m係如[發明內容]中所定義)之化合物反應，得到式(17-3)化合物。或者，可在諸如(但不限於)碳酸鉀及碘化鈉之鹼存在下，在諸如丙酮之溶劑中， 用式G1-(CR4aR5a)m-Br或G2-(CR4aR5a)m-Br之化合物烷基化式(17-1)化合物，得到式(17-3)化合物。
如流程18中所概述，X1、X2、X3及X4係如[發明內容]中所定義之式(12-5)化合物可轉化為式(12-8)化合物，且隨後轉化為式(18-1)化合物。式(12-5)化合物可與乙二酸二乙酯反應，且接著可如流程14中所述由氫化鋰鋁還原所得中間物，得到式(12-8)化合物。接著可使用流程1中所述之引入R3之方法，使式(12-8)化合物轉化為式(18-1)化合物。R3係如[發明內容]中所定義。式(12-8)及式(18-1)之化合物代表式(I)化合物。
如流程19中所示，可由式(19-1)化合物製備式(19-5)及(19-6)之化合物，其中R3、X1、X2、X3及X4係如[發明內容]中所定義。可在諸如第三丁醇鈉之鹼存在下，在二甲亞碸中，在8至24小時內使式(19-1)化合物與式(19-2)化合物反應，得到式(19-3)化合物。接著可在諸如參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)之鈀催化劑、諸如2'-(二第三丁基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺之配位體及諸如第三丁醇鈉或第三丁醇鉀之鹼存在下，在甲苯中，在習知加熱或在微波反應器中加熱下，使式(19-3)化合物環化，得到式(19-4)化合物。接著可在鈀催化劑存在下，用氫氣還原性移除式(19-4)化合物之苄基，得到式(19-5)化合物。可使用流程1中所述之引入R3之方法，使式(19-5)化合物轉化為式(19-6)化合物。式(19-4)、(19-5)及(19-6)之化合物代表式(I)化合物。
如流程20中所概述，可由式(20-1)化合物(其中X1、X2、X3或X4中之一者為CBr)製備代表式(I)化合物之式(20-2)及(20-3)之化合物(其中G1、G2、R4a、R5a、X1、X2、X3及X4係如[發明內容]中所定義)。在鈴木反應條件下，使式(20-1)化合物轉化為式(20-2)及(20-3)之化合物，其中使化合物(20-1)與芳基、雜芳基、雜環基、環烷基或乙烯基酸或酸酯反應。反應通常需要使用鹼及催化劑。鹼之實例包括(但不限於)K2CO3、第三丁醇鉀、Na2CO3、Cs2CO3及CsF。催化劑之實例包括(但不限於)肆(三苯膦)鈀(0)、二氯[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、乙酸鈀(II)、二氯雙(三苯膦)鈀(II)、FC1007TM。可添加視情況選用之配位體，諸如二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)-膦。反應可在諸如(但不限於)水、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、甲苯、乙醇、四氫呋喃及其類似物或其混合物之溶劑中進行。該反應可在環境溫度下或使 用習知加熱或微波輻射在高溫下進行。
應瞭解，如實例部分中所說明之合成流程及特定實例為說明性的且不應視為限制本發明之範疇，本發明之範疇係在隨附申請專利範圍中界定。合成方法及特定實例之所有替代選擇、修改及等效形式包括於申請專利範圍之範疇內。
每一個別步驟之最佳反應條件及反應時間可能視所用特定反應物及所用反應物中存在之取代基而變化。除非另外說明，否則溶劑、溫度及其他反應條件可容易地由一般技術者選擇。在實例部分中提供特定程序。反應可以習知方式(例如藉由自殘餘物中消除溶劑)來處理且根據此項技術中通常已知之方法(諸如但不限於結晶、蒸餾、萃取、濕磨及層析)來進一步純化。除非另外描述，否則起始物質及試劑為市售的或可由熟習此項技術者自市售物質使用化學文獻中所述之方法來製備。
包括適當操縱反應條件、試劑及合成途徑之順序，保護可能與反應條件不相容之任何化學官能基及在方法之反應順序中之合適點脫除保護基之常規實驗方法包括於本發明之範疇內。適當保護基及使用該等適當保護基保護不同取代基及脫除保護基之方法為熟習此項技術者所熟知；其實例可見於T. Greene及P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis(第3版), John Wiley & Sons, NY(1999)中，該文獻係以全文引用的方式併入本文中。本發明化合物之合成可藉由與上述合成流程及特定實例中所述類似的方法來實現。
起始物質若非市售的則可藉由選自以下之程序來製備：標準有機化學技術、與合成已知之結構類似化合物類似之技術，或與上述流程或合成實例部分中所述程序類似之技術。
當需要本發明化合物之光學活性形式時，其可藉由使用光學活性起始物質(例如藉由適當反應步驟之不對稱誘導來製備)進行本文所 述程序中之一者，或藉由使用標準程序(諸如層析分離、再結晶或酶促拆分)拆分化合物或中間物之立體異構體混合物來獲得。
類似地，當需要本發明化合物之純幾何異構體時，其可藉由使用純幾何異構體作為起始物質進行上文程序中之一者，或藉由使用諸如層析分離之標準程序拆分化合物或中間物之幾何異構體混合物來獲得。
g.實例
參考以下實例，將更佳地理解本發明之化合物及方法，該等實例意欲說明而非限制本申請案之範疇。
縮寫：APCI為大氣壓化學電離；Boc為第三丁氧羰基；Bu為丁基；DCI為脫附化學電離；DMSO為二甲亞碸；eq為當量；ESI為電噴霧電離；HPLC為高效液相層析法；id為內徑；LC/MS為液相層析/質譜分析；MP為大孔樹脂；PS為聚合物負載；psi為磅/平方吋；SFC為超臨界流體層析法；SPE為固相萃取；且tBu為第三丁基。
製備型HPLC程序：藉由製備型HPLC利用Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIA管柱(30mm×75mm)純化樣品。在50mL/min流動速率下使用乙腈(A)及0.1%三氟乙酸水溶液(B)之梯度(0-0.5分鐘10% A，0.5-7.0分鐘10-95% A之線性梯度，7.0-10.0分鐘95% A，10.0-12.0分鐘95-10% A之線性梯度)。將樣品注射於1.5mL二甲亞碸：甲醇(1：1)中。在指定樣品之情況下，使用乙酸銨替代三氟乙酸。使用定製純化系統，其由以下模組組成：Waters LC4000製備型泵；Waters 996二極體陣列偵測器；Waters 717+自動取樣器；Waters SAT/IN模組、Alltech Varex III蒸發光散射偵測器；Gilson 506C介面盒；及兩個Gilson FC204溶離份收集器。該系統使用Waters Millennium32軟體控制，使用Abbott研發之Visual Basic應用程式自動操作，以進行溶離份收集器控制及溶離份追蹤。基於UV信號臨限收集溶離份，且隨後使 用70：30之甲醇：10mM NH4OH(水溶液)在0.8mL/min之流動速率下藉由使用正APCI電離利用Finnigan LCQ進行流動注射分析質譜法來分析所選溶離份。使用Finnigan LCQ運行之LCQ Navigator 1.2軟件及由Abbott研發之Visual Basic應用程式控制之Gilson 215溶離份注射液體處理機獲得迴路注射質譜。
實例1 1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮 實例1A 2-(2-(2-溴苯胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1,4-二甲酸1-(9H-茀-9-基)甲酯4-第三丁酯
向2-溴苯胺(3.69g，21.44mmol)及2-(1-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-4-(第三丁氧羰基)哌嗪-2-基)乙酸(10g，21.44mmol)於N,N-二甲基甲醯胺：吡啶(100mL)之1：1溶液中之溶液中添加N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(10.27g，53.6mmol)。反應混合物在環境溫度下攪拌16小時。使反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。分離有機層且隨後用鹽水(3次)及1M HCl(3次)洗滌。接著將有機溶液濃縮於矽膠上且經由急驟層析(10-70%乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 9.43(s,1 H),7.81-7.95(m,J=7.67Hz,2 H),7.53-7.75(m,4 H),7.22-7.48(m,5 H),7.10(dd,J=7.21Hz,1 H),4.56(s,1 H),4.17-4.42(m,3 H),3.61-3.98(m,3 H),2.89-3.18(m,2 H),2.62-2.88(m,2 H),2.49-2.58(m,1 H),1.32-1.50(m,9 H)；MS(APCI+)m/z 522.2(M-Boc+H)+。
實例1B 3-(2-(2-溴苯胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
向實例1A(8.76g，14.12mmol)於二氯甲烷(100mL)中之溶液中添加哌嗪(3.65g，42.4mmol)。添加甲醇(50mL)至該溶液中用以溶 解，且使所得混合物升溫至40℃維持14小時。一旦反應完成，經由急驟層析(20-100%乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.34(s,1 H),7.83(d,J=7.12Hz,1 H),7.64(dd,J=7.97,1.53Hz,1 H),7.35(dd,1 H),7.08(dd,1 H),3.69-3.85(m,2 H),2.70-2.99(m,3 H),2.53-2.67(m,2 H),2.42(d,J=6.44Hz,2 H),1.34-1.46(m,9 H)；MS(APCI+)m/z 400.0(M+H)+。
實例1C 6-側氧基-1,2,4a,5,6,7-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮呯-3(4H)-甲酸第三丁酯
向壓力小瓶中裝入實例1B(4.81g，12.08mmol)、氯化1,3-雙(2,6-二異丙基-苯基)咪唑鎓(2.053g，4.83mmol)、第三丁醇鈉(1.625g，16.91mmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(1.106g，1.208mmol)於二噁烷(100mL)中之溶液。在120℃下加熱溶液維持3天，或直至根據LC/MS起始物質消失。反應混合物濃縮於矽膠上且經由急驟層析(30-100%乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.57(s,1 H),6.88-7.22(m,4 H),3.80-4.00(m,2 H),2.69-3.21(m,5 H),2.52-2.61(m,1 H),2.00(d,J=13.48Hz,1 H),1.43(s,9 H)；MS(APCI+)m/z 318.1(M+H)+。
實例1D 1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
向實例1C(1.78g，5.61mmol)於二氯甲烷(100mL)中之溶液中添加4M HCl/二噁烷(14.02mL，56.1mmol)。在室溫下攪拌溶液2-4小時，且藉由過濾收集呈鹽酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz，吡啶-d 5)δ ppm 7.34-7.42(m,1 H),7.24-7.31(m,1 H),7.16-7.23(m,1 H),7.11(d,J=7.02Hz,1 H),3.92-4.00(m,1 H),3.88(d,J=11.90Hz,1 H),3.80(d,J=12.82Hz,1 H),3.64-3.74(m,1 H),3.57(t,J=11.90 Hz,1 H),3.11-3.24(m,2 H),2.64(dd,J=13.43,7.02Hz,1 H),2.37(d,J=12.82Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 217.9(M+H)+。
實例2 (4aS)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮 實例2A (S)-6-側氧基-1,2,4a,5,6,7-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮呯-3(4H)-甲酸第三丁酯
在等濃度(30%甲醇/CO2)下用裝備有Chiralpak® AD-H 21×250mm SN管柱之Berger Instruments PrepSFCTM系統對實例1C進行對掌性分離。標題化合物之滯留時間為14.8分鐘，而對映異構體為5.5分鐘。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.57(s,1 H)6.88-7.22(m,4 H)3.80-4.00(m,2 H)2.69-3.21(m,5 H)2.52-2.61(m,1 H)2.00(d,J=13.48Hz,1 H)1.43(s,9 H)；MS(APCI+)m/z 318.1(M+H)+。
實例2B (4aS)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例1D中概述之程序，用實例2A替代實例1C來製備標題化合物。1H NMR(500MHz，吡啶-d 5)δ ppm 7.34-7.42(m,1 H)7.24-7.31(m,1 H)7.16-7.23(m,1 H)7.11(d,J=7.02Hz,1 H)3.92-4.00(m,1 H)3.88(d,J=11.90Hz,1 H)3.80(d,J=12.82Hz,1 H)3.64-3.74(m,1 H)3.57(t,J=11.90Hz,1 H)3.11-3.24(m,2 H)2.64(dd,J=13.43,7.02Hz,1 H)2.37(d,J=12.82Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 217.9(M+H)+。
實例3 10-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮 實例3A 2-(2-(2-溴-4-氯苯胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1,4-二甲酸1-(9H-茀-9-基)甲酯4-第三丁酯
根據實例1A中概述之程序，用2-溴-4-氯苯胺替代2-溴苯胺(3.32g，16.08mmol)來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.52(s,1 H),7.88(d,J=7.54Hz,2 H),7.77(s,1 H),7.62(t,J=8.33Hz,3 H),7.40(t,J=7.14Hz,3 H),7.31(t,J=7.34Hz,2 H),4.46-4.62(m,1 H),4.15-4.42(m,3 H),3.63-3.96(m,3 H),2.89-3.17(m,2 H),2.60-2.87(m,2 H),2.52-2.58(m,1 H),1.39(s,9 H)；MS(APCI+)m/z 656.1(M+H)+。
實例3B 3-(2-(2-溴-4-氯苯胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
根據實例1B中概述之程序，用實例3A替代實例1A來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.90(d,J=9.12Hz,1 H),7.77(d,J=2.38Hz,1 H),7.44(dd,J=8.72,2.38Hz,1 H),3.63-3.88(m,2 H),2.70-2.98(m,3 H),2.54-2.65(m,J=8.33Hz,2 H),2.42(d,J=6.35Hz,2 H)；MS(APCI+)m/z 434.2(M+H)+。
實例3C 10-氯-6-側氧基-1,2,4a,5,6,7-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮呯-3(4H)-甲酸第三丁酯
向微波小瓶中饋入實例3B(1當量，102mg，0.236mmol)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(0.2當量，19.5mg，0.047mmol)、第三丁醇鈉(1.4當量，31.9mg，0.331mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.2當量，43.4mg，47mmol)及第三丁醇(2mL)。於微波(Biotage InitiatorTM，最大400瓦特)中在120℃下加熱反應混合物維持20分鐘。重複此舉40次。合併來自所有管之溶液，且濃縮於矽膠上。經由急驟層析(0-50%乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.65(s,1 H),7.03-7.13(m,2 H),6.94(d,J=8.33Hz,1 H),3.85-4.00(m,2 H),3.14-3.27(m,1 H),2.95-3.13(m,2 H),2.75-2.94(m,2 H),2.58(dd,J=13.48,7.14Hz,1 H),2.03(d,J=13.48Hz,1 H)；MS(APCI+)m/z 352.1(M+H)+。
實例3D 10-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
向實例3C(122mg，0.347mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中添加HC1(於二噁烷中4M，0.867mL，3.47mmol)。根據LC/MS分析指示反應完成後，真空移除揮發物，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6/D2O)δ ppm 7.12-7.20(m,2 H),7.01(d,J=8.24Hz,1 H),3.61-3.69(m,J=8.09Hz,1 H),3.27-3.42(m,4 H),2.94-3.08(m,2 H),2.68(dd,J=13.73,7.02Hz,1 H),2.08(d,J=12.51Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 251.9(M+H)+。
實例4 10-溴-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮 實例4A 2-(1-(5-溴-2-硝基苯基)-4-(第三丁氧羰基)哌嗪-2-基)乙酸
將4-溴-2-氟-1-硝基苯(5.3g，24.1mmol)溶解於乙腈(70mL)及水(10mL)中。向此混合物中添加碳酸鉀(10g，72.3mmol)及2-(4-(第三丁氧羰基)哌嗪-2-基)乙酸(7.1g，28.9mmol)。在70℃下加熱所得混合物維持2天。濃縮由此獲得之混合物且添加乙酸乙酯。接著向反應溶液中緩慢添加1N HCl直至pH=6。分離水層且用乙酸乙酯洗滌多次。合併由此獲得之有機層且濃縮。藉由用梯度為0%至10%甲醇之二氯甲烷溶液溶離之矽膠層析純化由此獲得之粗物質，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.28(br s),7.71-7.83(m,1 H),7.56-7.66(m,1 H),7.30-7.40(m,1 H),3.56-3.82(m,3 H),3.33-3.44(m,1 H),2.99-3.24(m,2 H),2.87(m,1 H),2.32-2.47(m,1 H),2.17-2.29(m,1 H),1.32-1.51(s,9 H)；MS(DCI+)m/z 444.1(M+H)+。
實例4B 10-溴-6-側氧基-1,2,4a,5,6,7-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮呯-3(4H)-甲酸第三丁酯
將實例4A(4.6g，10.4mmol)溶解於甲醇(80mL)中且添加至250mL不鏽鋼壓力瓶中之阮尼(Raney)®鎳(水濕潤，8.26g，141mmol)中。在室溫下在氫氣(30psi)下攪拌混合物直至HPLC指示起始物質完全消耗。接著經由耐綸膜(nylon membrane)過濾混合物且濃縮。向此粗物質中添加N,N-二甲基甲醯胺(20mL)、吡啶(20mL)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2.75g，14.3mmol)。在室溫下震盪所得混合物3小時，此時LC/MS指示反應完成。濃縮所得溶液且分配於乙酸乙酯與水之間。再用乙酸乙酯洗滌由此分離之水層兩次。合併有機層且濃縮。藉由用梯度為0%至60%乙酸乙酯之己烷溶液溶離之矽膠層析純化由此獲得之粗物質，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.64(br,1 H),7.17-7.25(m,2 H),6.85-6.94(m,1 H),3.92(t,J=11,10Hz,2 H),3.15-3.26(m,1 H),2.94-3.13(m,2 H),2.85(br,2 H),2.58(dd,J=13.48,6.74Hz,1 H),2.03(d,J=13.88Hz,1 H),1.43(s,9 H)；MS(DCI+)m/z 413.2(M+NH4)+。
實例4C 10-溴-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
將實例4B(24mg，0.061mmol)於二噁烷(0.1mL)中之溶液添加至4M HCl之二噁烷溶液(0.15mL，0.61mmol)中。在室溫下震盪混合物隔夜。濃縮混合物，得到呈雙鹽酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.74(s,1 H),9.28(br,2 H),7.19-7.35(m,2 H),6.91(d,J=7.98Hz,1 H),3.61-3.75(m,1 H),3.32-3.46(m,4 H),2.89-3.10(m,2 H),2.66(dd,J=13.50,6.75Hz,1 H),2.07(d,J=13.50Hz,1 H)；MS(APCI+)m/z 295.8(M+H)+。
實例5 10-苯基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
將實例4(15mg，0.041mmol)添加至微波管(Biotage)中，隨後添加苯基酸(6.0mg，0.049mmol)、乙醇(1mL)及碳酸鉀(0.065mL，2M水溶液)。接著添加FC1007TM(10.4mg，0.36mmol/g，Johnson Matthey)，且於微波(Biotage InitiatorTM)中在150℃下加熱微波管15分鐘。使由此獲得之反應混合物穿過用額外甲醇溶離之2g Si-碳酸鹽濾筒(SiliCylcle®)。濃縮由此收集之溶液且藉由製備型HPLC純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.75(s,1 H),9.13(br,2 H),7.68(d,J=7.06 Hz,2 H),7.46(t,J=7.67Hz,2 H),7.29-7.40(m,3 H),7.06(d,J=7.98Hz,1 H),3.56-3.70(m,1 H),3.38-3.48(m,4 H),2.96-3.16(m,2 H),2.71(dd,J=13.50,7.06Hz,1 H),2.09(d,J=13.50Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 294.2(M+H)+。
實例6 10-[(E)-2-苯基乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例5中概述之程序，用苯烯丙基酸替代苯基酸來製備呈雙三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.73(s,1 H),7.59(d,J=7.36Hz,2 H),7.21-7.45(m,7 H),6.98(d,J=7.98Hz,1 H),3.55-3.64(m,1 H),3.30-3.49(m,4H),2.93-3.14(m,2 H),2.62-2.73(m,1 H),2.03-2.16(m,1 H)；MS(DCI+)m/z 320.2(M+H)+。
實例7 10-(3-氯苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例5中概述之程序，用3-氯苯基酸替代苯基酸，來製備呈雙三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.78(br,1 H),9.05(br,2 H),7.76(t,J=1.84Hz,1 H),7.66(d,J=7.67Hz,1 H),7.48(t,J=7.98Hz,1 H),7.34-7.43(m,3 H),7.06(d,J=7.98Hz,1 H),3.59-3.67(m,1 H),3.32-3.49(m,4H),2.95-3.15(m,2 H),2.70(dd,J=13.35,6.90Hz,1 H),2.10(d,J=13.50Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 328.1(M+H)+。
實例8 10-(2-氯苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例5中概述之程序，用2-氯苯基酸替代苯基酸來製備呈雙三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.79(br,1 H),8.83br,1 H),7.53-7.59(m,1 H),7.35-7.49(m,3 H),7.11-7.19(m,2 H),7.06(d,J=7.98Hz,1 H),3.55-3.67(m,1 H),3.32-3.49(m,4H),2.95-3.13(m,J=11.97,11.97Hz,2 H),2.72(dd,J=13.50,7.06Hz,1 H),2.10(d,J=13.50Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 328.1(M+H)+。
實例9 10-[(E)-2-(3-氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例5中概述之程序，用(E)-3-氟苯乙烯基酸替代苯基酸來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.71-9.79(br,1 H),9.12(br,2 H),7.56-7.74(m,2 H),7.12-7.42(m,6 H),6.95-7.03(m,1 H),3.54-3.64(m,1 H),3.32-3.46(m,4 H),2.95-3.15(m,2 H),2.64-2.72(m,1 H),2.04-2.13(m,1 H)；MS(DCI+)m/z 338.2(M+H)+。
實例10 10-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮 實例10A 2-(4-(第三丁氧羰基)-1-(5-甲基-2-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙酸
根據實例4A中概述之程序，用2-氟-4-甲基-1-硝基苯替代4-溴-2-氟-1-硝基苯來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.30(br,1 H),7.66-7.75(s,1 H),7.14-7.34(m,1 H),7.01(d,J=8.33Hz,1 H),3.40-3.73(m,4 H),3.03-3.22(m,2 H),2.82(dd,J=8.53,4.56Hz,1 H),2.33-2.41(m,4 H),2.07-2.20(m,1 H),1.41(s,9 H)；MS(DCI+)m/z 380.1(M+H)+。
實例10B 10-甲基-6-側氧基-1,2,4a,5,6,7-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮呯-3(4H)-甲酸第三丁酯
根據實例4B中概述之程序，用實例10A替代實例4A來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.45(br,1 H),6.89(s,1 H),6.82(br,2 H),3.82-3.98(m,2 H),2.74-3.19(m,5 H),2.47-2.53(m,1 H),2.27(s,3 H),1.91-2.04(m,1 H),1.43(s,9 H)；MS(DCI+)m/z 332.2(M+H)+。
實例10C 10-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例4C中概述之程序，用實例10B替代實例4B來製備呈鹽酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.58(br,1 H),9.36(br,2 H),6.94(s,1 H),6.81-6.90(m,2 H),3.58-3.65(m,2 H),3.29-3.36(m,2 H),3.24(d,J=11.90Hz,1 H),2.85-3.07(m,2 H),2.59(dd,J=13.43,7.02Hz,1 H),2.29(s,3 H),2.02(d,J=13.43Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 230.0(M+H)+。
實例11 6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-10-甲腈 實例11A 2-(4-(第三丁氧羰基)-1-(5-氰基-2-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙酸
根據實例4A中概述之程序，用3-氟-4-硝基苯甲腈替代4-溴-2-氟-1-硝基苯來製備標題化合物。MS(DCI+)m/z 291.1(M+H)+。
實例11B 10-氰基-6-側氧基-1,2,4a,5,6,7-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮呯-3(4H)-甲酸第三丁酯
根據實例4B中概述之程序，用實例11A替代實例4A來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.45-7.54(m,1 H),7.07(d,J=7.93Hz,1 H),6.80-6.92(m,1 H),3.82-3.99(m,J=16.26Hz,2 H),3.19-3.29(m,1 H),2.74-3.18(m,4 H),2.53-2.67(m,J=6.74Hz,1 H),1.91-2.17(m,1 H),1.43(s,9 H)；MS(DCI+)m/z 343.2(M+H)+。
實例11C 6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-10-甲腈
根據實例4C中概述之程序，用實例11B替代實例4B來製備呈鹽酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.11(s,1 H),9.33(s,2 H),7.61(d,J=1.83Hz,1 H),7.52(dd,J=8.09,1.68Hz,1 H),7.10(d,J=8.24Hz,1 H),3.62-3.76(m,1 H),3.36-3.52(m,4 H),2.85-3.12(m,2 H),2.69(dd,J=13.58,6.87Hz,1 H),2.14(d,J=13.73Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 243.0(M+H)+。
實例12 10-甲氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮 實例12A N 1 -苄基-N 2 -三苯甲基乙-1,2-二胺
在氬氣下經1小時向冰浴冷卻之N 1-苄基乙-1,2-二胺(50g，326mmol)於二氯甲烷(251mL)中之溶液中逐滴添加三乙胺(50.0mL，359mmol)及三苯甲基氯(93g，326mmol)於二氯甲烷(251mL)中之溶液。接著使混合物升溫至室溫且攪拌48小時。添加水，且用二氯甲烷萃取產物。用鹽水及水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.44-7.36(m,5H),7.32-7.24(m,10H),7.21-7.15(m,5H),3.56(s,2H),2.62(t,J=6.1Hz,20H),2.10(d,J=6.6Hz,2H)。
實例12B (E)-4-(苄基(2-(三苯甲基胺基)乙基)胺基)丁-2-烯酸甲酯
向實例12A(128g，326mmol)於乙腈(652mL)中之溶液中添加(E)-4-溴丁-2-烯酸甲酯(38.4mL，326mmol)及碳酸鉀(90g，652mmol)，且在50℃下加熱混合物維持17小時。添加少量水，且將混合物傾析至分液漏斗中。用乙酸乙酯洗滌留下之固體3次，且將乙酸乙酯洗滌液添加至分液漏斗中，之後添加大量水。分離各層且濃縮有機層，接著溶解於二氯甲烷中且裝載於填充己烷之矽膠管柱上。用15%乙酸乙酯/己烷溶離產物，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.38(d,J=7.3Hz,5H),7.31-7.12(m,15H),6.83(dt,J=5.6Hz,15.7Hz,1H),6.07(d,J=15.7Hz,1H),3.67(s,3H),3.42(s,2H),3.05(d,J=4.4Hz,2H),2.58-2.49(m,2H),2.11(dd,J=6.2Hz,12.9Hz,2H)。
實例12C 2-(4-苄基哌嗪-2-基)乙酸甲酯
向實例12B(160g，326mmol)於甲醇(652mL)中之溶液中添加4M HCl之二噁烷溶液(408mL，1630mmol)，且在50℃下加熱混合物 維持3小時。接著蒸發溶劑且添加水。沈澱出固體。傾析水層且用乙酸乙酯洗滌一次。將固體溶解於乙酸乙酯中且用水萃取一次。合併水層且用1N NaOH(1L)處理直至pH=10。用二氯甲烷萃取游離胺兩次，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.34-7.20(m,5H),3.57(s,3H),3.42(q,J=13.4Hz,2H),2.96(qd,J=2.7Hz,6.9Hz,1H),2.78(dt,J=2.9Hz,11.9Hz,1H),2.69-2.60(m,2H),2.55(d,J=10.8Hz,1H),2.30(dd,J=3.2Hz,6.7Hz,2H),1.92(td,J=2.8Hz,10.6Hz,1H),1.68(t,J=10.0Hz,1H)；MS(ESI)m/z 249.0(M+H)+。
實例12D 2-(4-苄基-1-(5-甲氧基-2-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙酸
向實例12C(0.907g，3.65mmol)於乙腈(11.69mL)中之溶液中添加2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯(0.50g，2.92mmol)及碳酸鉀(2.019g，14.61mmol)於水(2.92mL)中之溶液，接著添加18-冠-6(0.039g，0.146mmol)，且用油浴在90℃(回流)下加熱混合物維持24小時。蒸發溶劑且依序添加水及二氯甲烷。用二氯甲烷洗滌水相三次以移除起始物質，且接著用1N HCl酸化至pH=1。用二氯甲烷萃取酸產物三次，用硫酸鈉快速乾燥且濃縮，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 386.1(M+H)+。
實例12E 2-(1-(2-胺基-5-甲氧基苯基)-4-苄基哌嗪-2-基)乙酸
將實例12D(0.50g，1.297mmol)添加至含有已用甲醇洗滌三次之水濕潤阮尼®鎳(2.350g，40.0mmol)的250mL不鏽鋼壓力瓶中。添加甲醇(47mL)且在50℃下在氫氣(30psi)下震盪混合物30分鐘。在20分鐘時停止氫氣攝入。HPLC分析(Zorbax 4.6×75mm SB-C8 3.5μm，3分鐘內20%至90%乙腈/0.1% H3PO4水溶液，接著維持3分鐘，1.5 mL/min。滯留時間：起始物質1.95分鐘；產物0.52分鐘)證實徹底且完全轉化。經由耐綸膜過濾混合物，蒸發溶液且標題化合物未經其他純化即使用。MS(ESI)m/z 356.1(M+H)+。
實例12F 3-苄基-10-甲氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮呯-6(7H)-酮
向實例12E(0.390g，1.097mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3.66mL)中之溶液中添加吡啶(4.44mL，54.9mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.421g，2.195mmol)且在室溫下攪拌混合物1小時。濃縮溶液，將水添加至殘餘物中，且用乙酸乙酯萃取產物兩次。經合併之有機洗滌液經硫酸鈉乾燥，濃縮且在室溫下真空乾燥隔夜。接著使其穿過首先用二氯甲烷、隨後用2%甲醇/二氯甲烷且最終用5%甲醇/二氯甲烷溶離之5公克矽膠濾筒，獲得標題化合物。為實現分析目的，藉由製備型HPLC進一步純化物質之等分試樣，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.21(s,1H),9.52(s,1H),7.54-7.48(m,5H),6.90(d,J=8.6,1H),6.70-6.60(m,2H),4.45(s,2H),3.74(s,3H),3.67-3.07(m,7H),3.22-3.04(m,2H),2.61(dd,J=7.0,13.5,1H),2.00(d,J=13.5,1H)；MS(ESI)m/z 338.1(M+H)+。
實例12G 10-甲氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
將實例12F(0.13g，0.385mmol)於乙醇(20mL)中之溶液添加至50mL壓力瓶中之20%氫氧化鈀/碳(濕潤，0.026g，0.185mmol)中且在氫氣(30psi)下在50℃下震盪2小時。HPLC指示起始物質已消耗。經由耐綸膜過濾該混合物，蒸發溶劑，且藉由製備型HPLC純化粗混合物，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz, DMSO-d 6)δ ppm 9.49(s.1H),9.05(br s,1H),8.97(br s,1H),6.90-6.89(m,1H),6.69-6.62(m,2H),3.75(s,3H),3.57-3.49(m,1H),3.41-3.14(m,4H),3.08-2.83(m,2H),2.62(dd,J=7Hz,13Hz,1H),2.01(d,J=13Hz,1H)；MS(ESI)m/z 247.9(M+H)+。
實例13 9-溴-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
向實例1D(1.54g，6.07mmol)於乙酸/水(1：1，20mL)中之溶液中添加N-溴代丁二醯亞胺(1.08g，6.07mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。沈澱出產物。收集沈澱，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6/D2O)δ ppm 7.36(d,J=8.54Hz,1 H),7.16(s,1 H),7.11(d,J=8.85Hz,1 H),3.54-3.63(m,1 H),3.22-3.40(m,4 H),2.93-3.07(m,2 H),2.65-2.72(m,1 H),2.08(d,J=13.73Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 297.8(M+H)+。
實例14 9-(4-氯苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
將實例13(30mg，0.08mmol)添加至Biotage微波管中。依序添加4-氯苯基酸(15.3mg，0.1mmol)、乙醇(1mL)及碳酸鉀(0.11mL，2M水溶液)。將FC1007TM(11.3mg，0.36mmol/g，Johnson Matthey)添加至混合物中，且於微波(Biotage InitiatorTM)中在150℃下加熱反應混合物維持15分鐘。使反應混合物穿過用甲醇溶離之2g Si-碳酸鹽濾筒(SiliCylcleTM)。濃縮所收集之溶離液，且藉由製備型HPLC用乙腈及0.1%三氟乙酸之水溶液的梯度純化殘餘物，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.77(br,1 H),8.91(br,2 H),7.57-7.71(m,2 H),7.41-7.56(m,3 H),7.17-7.31(m,2 H),3.52-3.72(m,1 H),3.24-3.39(m,J=8.82Hz,4 H),2.91-3.18(m,J=40.01Hz,2 H),2.63-2.83(m,1 H),2.10(d,J=13.22Hz,1 H)；MS (DCI+)m/z 328.1(M+H)+。
實例15 9,10-二氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮 實例15A 2-(4-(第三丁氧羰基)-1-(4,5-二氯-2-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙酸
將1,2-二氯-4-氟-5-硝基苯(0.125mL，0.952mmol)及2-(4-(第三丁氧羰基)哌嗪-2-基)乙酸(256mg，1.048mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)及水(1mL)中。緩慢添加三乙胺(0.398mL，2.86mmol)。在50℃下加熱所得混合物隔夜。濃縮混合物且添加乙酸乙酯。接著緩慢添加1N HCl直至pH=6。分離水層且用乙酸乙酯洗滌多次。接著合併有機層且濃縮。藉由用梯度為10%至50%乙酸乙酯之己烷溶液溶離之矽膠層析純化粗物質，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.32(br,1 H),8.17(s,1 H),7.69(s,1 H),3.36-3.90(m,4 H),2.97-3.29(m,2 H),2.88(dd,J=8.92,3.37Hz,1 H),2.18-2.47(m,2 H),1.41(s,9 H)；MS(DCI+)m/z 434.1(M+H)+。
實例15B 9,10-二氯-6-側氧基-1,2,4a,5,6,7-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮呯-3(4H)-甲酸第三丁酯
根據實例4B中概述之程序，用實例15A替代實例4A來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.71(s,1 H),7.26(s,1 H),7.13(s,1 H),3.93(t,J=11.05Hz,2 H),3.17-3.26(m,1 H),2.97-3.13(m,2 H),2.84(br,2 H),2.64(dd,J=13.50,6.75Hz,1 H),2.07(d,J=13.50Hz,1 H),1.43(s,9 H)；MS(DCI+)m/z 403.1(M+NH4)+。
實例15C 9,10-二氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例4C中概述之程序，用實例15B替代實例4B來製備呈鹽酸 鹽形式之標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.86(s,1 H),9.42(br,2 H),7.35(s,1 H),7.16(s,1 H),3.62-3.77(m,1 H),3.22-3.47(m,4 H),2.83-3.13(m,2 H),2.72(dd,J=13.56,6.78Hz,1 H),2.11(d,J=13.56Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 286.0(M+H)+。
實例16 9,10-二氯-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯 實例16A 9,10-二氯-1,2,4a,5,6,7-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮呯-3(4H)-甲酸第三丁酯
向實例15B(168mg，0.435mmol)於四氫呋喃(1.5mL)中之溶液中添加硼烷之四氫呋喃溶液(1.74mL，1M溶液)。將所得混合物加熱至80℃隔夜。接著添加甲醇，且在80℃下加熱混合物維持1小時以消除過量硼烷。接著使反應物冷卻至室溫且添加1M HCl。再攪拌混合物30分鐘。將碳酸氫鈉水溶液緩慢添加至該混合物中直至溶液為鹼性(pH=8)。接著添加乙酸乙酯，且分離水層且再用乙酸乙酯洗滌兩次。合併由此獲得之有機層且濃縮。藉由用梯度為0%至30%乙酸乙酯之己烷溶液溶離之矽膠層析純化粗物質，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 6.88(s,1 H),6.70(s,1 H),5.75(d,J=5.55Hz,1 H),3.61-3.79(m,1 H),3.36-3.58(m,2 H),2.95-3.23(m,5 H),2.82-2.94(m,1 H),1.80-1.97(m,1 H),1.56-1.74(m,1 H),1.41(s,9 H)；MS(DCI+)m/z 372.2(M+H)+。
實例16B 9,10-二氯-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯
根據實例4C中概述之程序，用實例16A替代實例4B來製備呈鹽酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.45(br,2 H),7.17(b,2 H),3.43-3.53(m,1 H),3.23-3.41(m,3 H),3.06-3.23 (m,5 H),1.87-2.01(m,1 H),1.78(d,J=14.95Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 272.0(M+H)+。
實例17 1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯 實例17A 1,2,4a,5,6,7-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮呯-3(4H)-甲酸第三丁酯
向實例1C(1g，3.15mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液中添加硼烷(1M/四氫呋喃，12.6mL，12.6mmol)。加熱溶液至80℃，維持4小時。添加甲醇(20mL)，且在80℃下加熱反應物維持1小時。使反應物冷卻至室溫且添加1M HCl(30mL)。攪拌此溶液30分鐘，之後用碳酸氫鈉(水溶液)中和溶液。使用二氯甲烷萃取產物。經由急驟層析(20-70%乙酸乙酯/己烷)純化產物，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 6.77(d,J=7.54Hz,1 H),6.64-6.73(m,1 H),6.48-6.59(m,2 H),5.27(s,1 H),3.54-3.67(m,1 H),3.35-3.50(m,2 H),3.20-3.29(m,1 H),2.96-3.19(m,4 H),2.85-2.96(m,1 H),1.76-1.92(m,1 H),1.59-1.75(m,1 H),1.41(s,9 H)；MS(APCI+)m/z 304.3(M+H)+。
實例17B 1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯
向實例17A(50mg，0.165mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中添加HCl(於二噁烷中4M，824μL，3.30mmol)。如LC/MS分析指示反應完成後，濃縮溶液且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6/D2O)δ ppm 7.48(t,J=7.48Hz,1 H),7.36(d,J=7.02Hz,1 H),7.19-7.29(m,2 H),3.47-3.57(m,1 H),3.35-3.44(m,2 H),3.10-3.35(m,6 H),1.76(s,2 H)；MS(ESI)m/z 204.0 (M+H)+。
實例18 10-氯-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯
根據實例17A中概述之程序，用實例3C替代實例1C來製備10-氯-1,2,4a,5,6,7-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮呯-3(4H)-甲酸第三丁酯。如LC/MS分析指示反應完成後，濃縮溶液且藉由製備型HPLC純化，得到10-氯-1,2,4a,5,6,7-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮呯-3(4H)-甲酸第三丁酯。將此中間物溶解於二氯甲烷(5mL)中且添加HCl(於二噁烷中4M，0.918mL，3.67mmol)。如LC/MS分析指示反應完成後，濃縮溶液得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6/D2O)δ ppm 7.53(d,J=8.54Hz,1 H),7.25-7.31(m,2 H),3.43-3.54(m,2 H),3.31-3.39(m,4 H),3.18-3.31(m,3 H),1.77-1.87(m,2 H)；MS(ESI)m/z 237.9(M+H)+。
實例19 9-溴-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯
向實例13(1.25g，4.22mmol)及三乙胺(2.94mL，21.1mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(1.013g，4.64mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液。在50℃油浴中攪拌反應物14小時。接著將溶液濃縮於矽膠上，且經由急驟層析(20-70%乙酸乙酯/己烷)純化，得到9-溴-6-側氧基-1,2,4a,5,6,7-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮呯-3(4H)-甲酸第三丁酯。
根據實例17A中概述之程序，用9-溴-6-側氧基-1,2,4a,5,6,7-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮呯-3(4H)-甲酸第三丁酯替代實例1C來製備9-溴-1,2,4a,5,6,7-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮呯-3(4H)-甲酸第三丁酯。如LC/MS分析指示反應完成後，濃縮溶液且藉由製備型HPLC純化。接著藉由用HCl(於二噁烷中4M，1mL)處理9-溴- 1,2,4a,5,6,7-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮呯-3(4H)-甲酸第三丁酯(24.8mg)於二氯甲烷(3mL)中之溶液來移除第三丁氧羰基。如LC/MS分析指示反應完成後，濃縮，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6,D2O)δ ppm 7.19(d,J=8.54Hz,1 H),7.16(s,1 H),6.98(d,J=8.54Hz,1 H),3.45-3.54(m,1 H),3.28-3.37(m,2 H),3.07-3.23(m,6 H),1.84-1.94(m,1 H),1.71-1.79(m,1 H)；MS(ESI)m/z 281.9(M+H)+。
實例20 7-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
向實例1C(50mg，0.16mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之溶液中添加氫化鈉(65%，6.98mg，0.19mmol)。在室溫下攪拌溶液1小時，之後添加碘甲烷(11.77μL，0.19mmol)。攪拌反應混合物隔夜。濃縮溶液，且依序添加二氯甲烷(1mL)及HCl(於二噁烷中4M，394μL，1.6mmol)。如LC/MS分析指示反應完成後，濃縮溶液且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.35(d,J=7.80Hz,1 H),7.13-7.30(m,3 H),3.32-3.47(m,3 H),3.17-3.32(m,5 H),2.89-3.15(m,2 H),2.62(dd,J=13.22,7.12Hz,1 H),2.12(d,J=13.56Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 231.9(M+H)+。
實例21 7-(2-氯苄基)-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯
向實例1C(50mg，0.16mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之溶液中添加氫化鈉(65%，6.98mg，0.19mmol)。在室溫下攪拌溶液1小時，之後添加1-(溴甲基)-2-氯苯(37.2mg，0.181mmol)。攪拌反應混合物隔夜。濃縮濾液。向濃縮物中依序添加四氫呋喃(10mL)及硼烷(於四氫呋喃中1M，1mL，1mmol)。在80℃油浴中加熱溶液維持4小時。添加甲醇(20mL)且於80℃浴中持續加熱所得溶液1小時，之後濃 縮。向濃縮物中添加二氯甲烷(10mL)、甲醇(1mL)及HCl(於二噁烷中4M，2mL)。一旦LC/MS分析指示反應完成，即濃縮溶液且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6/D2O)δ ppm 7.46(d,J=8.85Hz,1 H)7.28-7.38(m,3 H)6.95(dd,J=7.93,1.53Hz,1 H)6.87-6.92(m,1 H)6.82-6.87(m,1 H)6.70(dd,J=7.78,1.37Hz,1 H)4.56(d,J=16.17Hz,1 H)4.36(d,J=16.48Hz,1 H)3.46-3.56(m,1 H)3.35-3.43(m,2 H)3.06-3.28(m,4 H)2.93-3.02(m,2 H)1.89-1.99(m,1 H)1.70-1.79(m,1 H)；MS(ESI)m/z 328.0(M+H)+。
實例22 7-(3-氯苄基)-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯
根據實例21中概述之程序，用1-(溴甲基)-3-氯苯替代1-(溴甲基)-2-氯苯來製備標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6/D2O)δ ppm 7.37-7.40(m,1 H)7.36(d,J=7.93Hz,1 H)7.24-7.32(m,2 H)6.85-6.99(m,3 H)6.78-6.83(m,1 H)4.54(d,J=16.17Hz,1 H)4.32(d,J=15.87Hz,1 H)3.35-3.49(m,3 H)3.17-3.29(m,2 H)3.07-3.17(m,2 H)2.89-3.01(m,2 H)1.82-1.93(m,1 H)1.69-1.76(m,1 H)；MS(ESI)m/z 328.0(M+H)+。
實例23 3-乙基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
向實例1D(30mg，0.14mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之溶液中添加碳酸鉀(57mg，0.41mmol)及溴乙烷(10.3μl，0.14mmol)。使反應升溫至60℃維持14小時。濾出過量碳酸鉀。使溶液穿過PS-異氰酸酯濾筒(Silicycle，2g)以截留剩餘起始物質。濃縮溶液且藉由製備型HPLC用乙腈及0.1%三氟乙酸之水溶液的梯度純化，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6/D2O)δ ppm 7.19-7.24(m,1 H), 7.14-7.18(m,1 H),7.09-7.13(m,1 H),7.01(dd,J=7.78,1.37Hz,1 H),3.52-3.64(m,3 H),3.32-3.39(m,2 H),3.19-3.27(m,2 H),2.97-3.10(m,2 H),2.66(dd,J=13.73,7.02Hz,1 H),2.09(d,J=13.12Hz,1 H),1.27(t,J=7.32Hz,3 H)；MS(ESI)m/z 246.0(M+H)+。
實例24 3-苄基-10-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮 實例24A 2-(4-苄基-1-(5-氯-2-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙酸甲酯
向4-氯-2-氟-1-硝基苯(14.3g，81mmol)及實例12C(20.2g，81mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中之溶液中添加碳酸鉀(33.7g，244mmol)。使反應升溫至85℃維持16小時。添加水，且用乙酸乙酯萃取產物。接著用鹽水洗滌乙酸乙酯，且濃縮於矽膠上。經由急驟層析(0-30%乙酸乙酯/己烷))純化，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.82(d,J=8.82Hz,1 H),7.38(d,J=2.03Hz,1 H),7.22-7.35(m,5 H),7.13(dd,J=8.82,2.03Hz,1 H),3.75-3.85(m,1 H),3.41-3.59(m,2 H),3.36(s,3 H),3.23-3.34(m,1 H),2.84-2.93(m,1 H),2.63-2.73(m,2 H),2.53-2.62(m,2 H),2.37-2.45(m,1 H),2.19-2.30(m,1 H)；MS(APCI+)m/z 403.9(M+H)+。
實例24B 3-苄基-10-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
向圓底燒瓶中饋入2-(4-苄基-1-(5-氯-2-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙酸甲酯(實例24A，19.4g，48.0mmol)及鐵(8.05g，144mmol)，接著饋入乙酸(70mL)。在85℃下加熱溶液維持2小時。將溶液濃縮於矽膠上，且經由二氧化矽管柱(0-10%甲醇/二氯甲烷)溶離。接著濃縮產物且再溶解於二氯甲烷中。添加氫氧化鈉(1M)使標題化合物沈澱。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.56(s,1 H),7.22-7.40(m,5 H), 7.00-7.09(m,2 H),6.88-6.96(m,1 H),3.54(s,2 H),3.07-3.21(m,1 H),2.94-3.05(m,1 H),2.71-2.87(m,2 H),2.52-2.61(m,1 H),2.04-2.27(m,J=10.71Hz,2 H),1.84-1.95(m,2 H)；MS(ESI)m/z 341.9(M+H)+。
實例25 10-[(E)-2-(3-氯苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
將實例4B(100mg，0.25mmol)添加至Biotage微波管中。依序添加(E)-2-(3-氯苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(80mg，0.30mmol)、乙醇(2mL)及碳酸鉀(0.15mL，2M水溶液)。將FC1007TM(35mg，0.36mmol/g，Johnson Matthey)添加至混合物中，且於微波(Biotage InitiatorTM)中在150℃下加熱反應混合物維持15分鐘。使反應混合物穿過用甲醇溶離之2g Si-碳酸鹽濾筒(SiliCylcleTM)。濃縮所收集之溶離液。向此溶液中添加1mL二噁烷及HCl之二噁烷溶液(0.63mL，4M溶液)，且在室溫下震盪混合物隔夜。濃縮所得混合物且藉由製備型HPLC純化。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)ppm 9.79(s,1 H),9.20(br,2H),7.20-7.46(m,6 H),6.99(d,J=7.93Hz,1 H),3.56-3.64(m,2 H),3.30-3.46(m,4 H),2.94-3.15(m,2 H),2.68(dd,J=13.58,7.17Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 354.2(M+H)+。
實例26 10-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例25中概述之程序，用(E)-4-氟苯乙烯基酸替代(E)-2-(3-氯苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼來製備標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.76(s,1 H),9.02(br,2 H),7.64(dd,J=8.85,5.49Hz,2 H),7.15-7.40(m,6 H),6.97(d,J=7.93Hz,1 H), 3.54-3.64(m,1 H),3.38-3.46(m,4 H),2.93-3.15(m,2 H),2.68(dd,J=13.73,7.02Hz,1 H),2.07(d,J=13.73Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 338.2(M+H)+。
實例27 10-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例25中概述之程序，用(E)-4-氯苯乙烯基酸替代(E)-2-(3-氯苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼來製備標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 9.77(s,1 H),8.94(br,2 H),7.61(d,J=8.85Hz,2 H),7.44(d,J=8.54Hz,2 H),7.30(m,4 H),6.97(d,J=7.93Hz,1 H),3.53-3.62(m,1 H),3.36-3.47(m,4 H),2.95-3.15(m,J=11.60Hz,2 H),2.68(dd,J=13.43,7.02Hz,1 H)2.08(d,J=13.73Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 354.1(M+H)+。
實例28 10-[(E)-2-(2,4-二氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例25中概述之程序，用(E)-2-(2,4-二氟苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼替代(E)-2-(3-氯苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼來製備標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 9.79(s,1 H),9.27(br,2 H),7.73-7.95(m,1 H),7.19-7.41(m,5 H),7.11-7.19(m,1 H),6.99(d,J=7.93Hz,1 H),3.54-3.67(m,1 H),3.27-3.51(m,4 H),2.92-3.13(m,2 H),2.68(dd,J=13.58,7.17Hz,1 H),2.09(d,J=13.43Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 356.2(M+H)+。
實例29 10-(2-苯乙基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮 實例29A (E)-6-側氧基-10-苯乙烯基-1,2,4a,5,6,7-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮呯-3(4H)-甲酸第三丁酯
根據實例5中概述之程序，用實例4B替代實例4且用苯烯丙基酸替代苯基酸來製備標題化合物。MS(DCI+)m/z 420.2(M+H)+。
實例29B 10-(2-苯乙基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
將實例29A(110mg，0.29mmol)於甲醇(11mL)中之溶液添加至100mL壓力管中之5% Pd-C(濕潤，22mg)中且在氫氣(30psi)下在室溫下攪拌16小時。接著經由耐綸膜過濾混合物且濃縮。向粗物質中依序添加二噁烷(1mL)及HCl之二噁烷溶液(0.71mL，4M)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。濃縮溶液且藉由製備型HPLC純化。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.60(s,1 H),9.08(s,2 H),7.13-7.34(m,5 H),6.81-6.98(m,3 H),3.45-3.60(m,1 H),3.35-3.45(m,2 H),3.15-3.30(m,2 H),2.92-3.10(m,2 H),2.78-2.92(m,4 H),2.57-2.67(m,1 H),1.97-2.08(m,1 H)；MS(DCI+)m/z 322.2(M+H)+。
實例30 11-溴-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮 實例30A 2-(4-苄基-1-(2-溴-6-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙酸
根據實例12D中概述之程序用1-溴-2-氟-3-硝基苯替代2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯來製備標題化合物。MS(APCI+)m/z 435.90(M+H)+。
實例30B 2-(1-(2-胺基-6-溴苯基)-4-苄基哌嗪-2-基)乙酸
根據實例12E中概述之程序，用30A替代12D來製備標題化合物。 MS(APCI+)m/z 404.20(M+H)+。
實例30C 2-(1-(2-胺基-6-溴苯基)-4-苄基哌嗪-2-基)乙酸
根據實例12F中概述之程序，用30B替代12E來製備標題化合物。MS(DCI+)m/z 388.1(M+H)+。
實例30D 11-溴-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
將實例30C(40mg，0.1mmol)溶解於二氯乙烷(0.3mL)中。在0℃下緩慢添加氯甲酸-1-氯乙酯(16.3mg，0.11mmol)於二氯乙烷(0.3mL)中之溶液，且再在0℃下攪拌15分鐘。接著在85℃下加熱混合物2小時。將所得混合物冷卻至室溫且濃縮。添加甲醇，且在40℃下加熱混合物維持2小時。濃縮所得混合物且藉由製備型HPLC純化，得到呈雙三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.00(s,1 H),9.03(br,2 H),7.38(dd,J=6.41,3.05Hz,1 H),7.01-7.10(m,2 H),3.96-4.07(m,1 H),3.84-3.91(m,1 H),3.36(dd,J=33.72,12.36Hz,2 H),3.04-3.14(m,1 H),2.84-2.98(m,2 H),2.66(dd,J=14.04,5.49Hz,1 H),2.18(d,J=14.04Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 296.0(M+H)+。
實例31 10-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮 實例31A 2-(4-苄基-1-(2-硝基-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-2-基)乙酸
根據實例12D中概述之程序，用2-氟-1-硝基-4-(三氟甲基)苯替代2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯來製備標題化合物。MS(DCI+)m/z 424.2(M+H)+。
實例31B 2-(1-(2-胺基-6-溴苯基)-4-苄基哌嗪-2-基)乙酸
根據實例12E中概述之程序，用31A替代12D來製備標題化合物。MS(m/z)394.3(M+H)+。
實例31C 3-苄基-10-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮呯-6(7H)-酮
根據實例12F中概述之程序，用31B替代12E來製備標題化合物。MS(DCI+)m/z 376.2(M+H)+。
實例31D 10-(三氟甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例12G中概述之程序，用31C替代12F來製備標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.83(s,1 H),7.25-7.40(m,2 H),7.10(d,J=8.24Hz,1 H),3.18-3.27(m,1 H),3.05-3.12(m,1 H),2.84-3.01(m,3 H),2.56-2.77(m,3 H),1.97(d,J=13.12Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 286.1(M+H)+。
實例32 8-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮 實例32A 4-((9H-茀-9-基)甲基)-3-(2-(2-溴-6-氟苯基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
向含有N,N-二甲基甲醯胺(2滴)之2-(1-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-4-(第三丁氧羰基)哌嗪-2-基)乙酸(5g，10.72mmol)於二氯甲烷(100mL)之溶液中添加乙二醯氯(3.4g，26.8mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，接著濃縮。將四氫呋喃(100mL)添加至濃縮物中， 之後緩慢添加含有2-溴-6-氟苯胺(3g，16mmol)及二異丙基乙胺(9mL)於四氫呋喃(20mL)中之溶液。在室溫下攪拌溶液2小時，之後添加哌嗪(2.77g，32.2mmol)，此後攪拌溶液15小時。將反應混合物濃縮於矽膠上且經由急驟層析(0-100%乙酸乙酯/己烷，接著0-10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.47-7.65(m,1 H)7.21-7.46(m,2 H)3.55-4.05(m,2 H)2.67-3.14(m,3 H)2.49-2.67(m,2 H)2.26-2.46(m,2 H)1.39(s,9 H)；MS(APCI+)m/z 418.2(M+H)+。
實例32B 8-氟-6-側氧基-1,2,4a,5,6,7-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮呯-3(4H)-甲酸第三丁酯
將實例32A(617mg，1.48mmol)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(122mg，0.296mmol)、第三丁醇鈉(199mg，2.075mmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(271mg，0.296mmol)分至三個微波小瓶中。向各小瓶中饋入第三丁醇(4mL)且於微波反應器(Biotage InitiatorTM，最大400瓦特)中在120℃下加熱20分鐘。合併來自微波小瓶之溶液，濃縮於矽膠上，且接著經由急驟層析(20-100%乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.49(s,1 H)7.11-7.23(m,1 H)6.87-6.98(m,2 H)3.85-4.01(m,2 H)2.75-3.23(m,5 H)2.62(dd,J=13.39,6.95Hz,1 H)2.03(d,J=13.22Hz,1 H)1.43(s,9 H)；MS(APCI+)m/z 280(M-tBu+H)+。
實例32C 8-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例1D中概述之程序，用32B(192mg，0.572mmol)替代實例1C來製備標題化合物，且藉由製備型HPLC用乙腈及0.1%乙酸銨之水溶液的梯度純化，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO- d 6/D2O)δ ppm 7.14-7.24(m,1 H)6.91-7.00(m,1 H)3.24-3.35(m,1 H)2.91-3.14(m,2 H)2.68-2.82(m,2 H)2.56-2.65(m,2 H)1.98(d,J=13.43Hz,1 H)；MS(APCI+)m/z 236.0(M+H)+。
實例33 11-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮 實例33A 3-(2-(2-溴-3-氟苯基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
根據實例32A中概述之程序，用2-溴-3-氟苯胺(1.63g，12.9mmol)替代2-溴-6-氟苯胺來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.74(d,J=7.46Hz,1 H)7.33-7.45(m,1 H)7.08-7.21(m,J=8.48,8.48Hz,1 H)3.65-3.89(m,2 H)2.70-3.01(m,3 H)2.53-2.70(m,2 H)2.44(d,J=6.10Hz,2 H)1.39(s,9 H)；MS(APCI+)m/z 417.8(M+H)+。
實例33B 11-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例32B中概述之程序，用實例33A(600mg，1.44mmol)替代實例32A，之後根據實例1D中概述之程序來製備標題化合物。經由製備型HPLC純化，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6/D2O)δ ppm 7.08-7.17(m,1 H)7.00-7.08(m,1 H)6.87(d,J=7.93Hz,1 H)3.59-3.71(m,1 H)3.25-3.47(m,4 H)2.87-3.04(m,2 H)2.63-2.76(m,1 H)2.00-2.17(m,1 H)；MS(APCI+)m/z 235(M+H)+。
實例34 9-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮 實例34A 3-(2-(2-溴-5-氟苯基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
根據實例32A中概述之程序，用2-溴-5-氟苯胺(3.05g，16.1 mmol)替代2-溴-6-氟苯胺來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.91(dd,J=11.36,3.22Hz,1 H)7.67(dd,J=8.99,5.93Hz,1 H)6.89-7.02(m,1 H)3.64-3.88(m,2 H)2.73-3.01(m,3 H)2.52-2.68(m,2 H)2.45(d,J=6.44Hz,2 H)1.39(s,9 H)；MS(APCI+)m/z 417.9(M+H)+。
實例34B 9-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例32B中概述之程序，用實例34A(1g，2.4mmol)替代實例32A，之後根據實例1D中概述之程序來製備標題化合物。經由製備型HPLC純化，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6/D2O)δ ppm 7.17(dd,J=9.00,5.65Hz,1 H)6.99-7.07(m,1 H)6.84(dd,J=9.61,2.90Hz,1 H)3.52-3.61(m,1 H)3.19-3.42(m,4 H)2.94-3.10(m,2 H)2.67(dd,J=13.58,7.17Hz,1 H)2.07(d,J=12.51Hz,1 H)；MS(APCI+)m/z 235.9(M+H)+。
實例35 10-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮 實例35A 3-(2-(2-溴-4-氟苯基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
除在醯胺偶合完成之後添加哌嗪(2.8g，3.2mmol)之外，遵循實例1A中概述之程序，用2-溴-4-氟苯胺(2.2g，12mmol)替代2-溴苯胺。使此溶液升溫至40℃維持15小時。使該溶液分配於乙酸乙酯與水之間。收集乙酸乙酯且用鹽水(3次)洗滌。將乙酸乙酯溶液濃縮於矽膠上且經由急驟層析(0-10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.27(s,1 H)7.71-7.84(m,1 H)7.53-7.67(m,1 H)7.18-7.31(m,1 H)3.64-3.91(m,2 H)2.69-2.98(m,3 H)2.53-2.68(m,2 H)2.40(d,J=6.44Hz,2 H)1.39(s,9 H)；MS (APCI+)m/z 418.3(M+H)+。
實例35B 10-氟-6-側氧基-1,2,4a,5,6,7-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮呯-3(4H)-甲酸第三丁酯
根據實例32B中概述之程序，用實例35A(500mg，1.2mmol)替代實例32A來製備標題化合物。經由製備型HPLC使用乙腈及0.1%乙酸銨之水溶液的梯度來純化粗反應物，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.56(s,1 H)6.77-7.03(m,3 H)3.85-4.02(m,2 H)2.72-3.24(m,5 H)2.57(dd,J=13.29,6.94Hz,1 H)2.01(d,J=13.48Hz,1 H)1.42(s,9 H)；MS(APCI+)m/z 335.9(M+H)+。
實例35C 10-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例32C中概述之程序，用實例35B替代實例32B來製備標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6/D2O)δ ppm 6.98-7.05(m,2 H)6.90-6.95(m,1 H)3.61-3.67(m,1 H)3.28-3.41(m,4 H)2.95-3.09(m,2 H)2.67(dd,J=13.73,7.02Hz,1 H)2.07(d,J=11.90Hz,1 H)；MS(APCI+)m/z 235.9(M+H)+。
實例36 (4aS)-10-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮 實例36A (S)-10-甲基-6-側氧基-1,2,4a,5,6,7-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮呯-3(4H)-甲酸第三丁酯
根據實例10B中概述之程序來製備呈外消旋混合物形式之標題化合物。藉由超臨界流體(CO2)層析(Chiralpak® AD-H管柱，內徑21mm，長度250mm；烘箱溫度35℃，壓力100巴，流動速率40 mL/min；移動相調節劑：甲醇；梯度：10%調節劑維持1分鐘，以每分鐘2.4%快速升至50%且維持2分鐘)分離對映異構體。標題化合物之滯留時間為12.4分鐘，且其他對映異構體之滯留時間為8.9分鐘。MS(DCI+)m/z 332.2(M+H)+。
實例36B (4aS)-10-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
將實例36A於二噁烷中之溶液添加至4M HCl/二噁烷中。在室溫下震盪混合物隔夜。濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6/D2O)δ ppm 9.58(s,1 H),9.00(br,2H),6.94(s,1 H),6.83-6.89(m,2 H),3.49-3.57(m,1 H),3.19-3.43(m,4 H),2.92-3.12(m,2 H),2.60(dd,J=13.43,7.32Hz,1 H),2.29(s,3 H),2.02(d,J=13.43Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 232.1(M+H)+。
實例37 (4aS)-9,10-二氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮 實例37A (S)-9,10-二氯-6-側氧基-1,2,4a,5,6,7-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮呯-3(4H)-甲酸第三丁酯
根據實例15B中概述之程序來製備呈外消旋混合物形式之標題化合物。藉由超臨界流體(CO2)層析(Chiralpak® AD-H管柱，內徑21mm，長度250mm；烘箱溫度35℃，壓力100巴，流動速率40mL/min；移動相調節劑：甲醇；梯度：20%調節劑維持1分鐘，以每分鐘3.0%快速升至60%且維持4.5分鐘)來分離對映異構體。標題化合物之滯留時間為17.8分鐘，且對映異構體之滯留時間為11.6分鐘。
實例37B (4aS)-9,10-二氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
向實例37A(43mg，0.11mmol)於二噁烷(0.4mL)中之溶液中添加4M HCl/二噁烷(0.28mL，1.11mmol)。在室溫下震盪混合物隔夜。濃縮混合物，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.77-9.95(s,1 H),9.07-9.36(br,2 H),7.36(s,1H),7.16(s,1H),3.60-3.71(m,1 H),3.23-3.43(m,4 H),2.86-3.10(m,2 H),2.72(dd,J=13.58,6.87Hz,1 H),2.11(d,J=13.73Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 286.1(M+H)+。
實例38 3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
向實例1D(100mg，0.394mmol)於pH 4緩衝溶液(2mL，由48g乙酸及30.5g乙酸鈉於1L甲醇中製得)中之溶液中添加甲醛(65.7μL，0.788mmol，36%水溶液)及MP-氰基硼氫化物(946mg，1.18mmol，1.25mmol/g裝載量)。在環境溫度下攪拌反應物2小時，之後濾出MP-氰基硼氫化物。藉由製備型HPLC使用乙腈及0.1%三氟乙酸之水溶液的梯度純化粗反應物，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6/D2O)δ ppm 7.18-7.24(m,1 H)7.13-7.18(m,1 H)7.08-7.13(m,1 H)7.00-7.04(m,1 H)3.57-3.65(m,1 H)3.53(t,J=10.98Hz,2 H)3.32-3.39(m,2 H)3.08-3.19(m,2 H)2.90(s,3 H)2.66(dd,J=13.58,7.17Hz,1 H)2.05(d,J=12.82Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 231.9(M+H)+。
實例39 3,3a,4,5,6,7-六氫萘并[1,2-b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮呯-2(1H)-酮 實例39A 2-溴萘-1-胺
在0℃下向萘-1-胺(10g，69.8mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中之溶液中添加N-溴代丁二醯亞胺(12.4g，69.8mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中之溶液。攪拌反應混合物1小時，之後添加水(400mL)。用乙酸乙酯(3×200mL)萃取產物，且用鹽水(3×50mL)萃取經合併之乙酸乙酯洗滌液。濃縮乙酸乙酯，且藉由急驟層析(0-20%乙酸乙酯/己烷)純化粗物質，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.15-8.24(m,1 H)7.73-7.82(m,1 H)7.40-7.52(m,3 H)7.07(d,J=8.82Hz,1 H)5.87(s,2 H)；MS(APCI+)m/z 222.0(M+H)+。
實例39B 3-(2-(2-溴萘-1-基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
根據實例32A中概述之程序，用39A(1.57g，7.07mmol)替代2-溴-6-氟苯胺來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.11(s,1 H)7.90-8.02(m,2 H)7.71-7.89(m,2 H)7.54-7.63(m,2 H)3.92-4.02(m,1 H)3.68-3.80(m,1 H)2.91-3.05(m,3 H)2.69-2.85(m,2 H)2.56-2.65(m,2 H)1.40(s,3 H)；MS(APCI+)m/z 447.9(M+H)+。
實例39C 2-側氧基-2,3,3a,4,6,7-六氫萘并[1,2-b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮呯-5(1H)-甲酸第三丁酯
根據實例32B中概述之程序，用實例39B(500mg，1.11mmol)替代實例32A來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.84(s,1 H)7.98(d,J=8.33Hz,1 H)7.88(d,J=7.54Hz,1 H)7.79(d,J=8.73Hz,1 H)7.40-7.56(m,3 H)3.99(t,J=13.09Hz,2 H)3.24-3.31(m,1 H)2.78-3.21(m,4 H)2.57(dd,J=13.09,7.14Hz,1 H)2.02(d,J=13.09Hz,1 H)1.44(s,9 H)；MS(APCI+)m/z 369.8(M+H-Boc)+。
實例39D 3,3a,4,5,6,7-六氫萘并[1,2-b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮呯-2(1H)-酮
根據實例1D中概述之程序，用39C(28mg，0.076mmol)替代實例1C來製備標題化合物。藉由HPLC用乙腈及0.1%三氟乙酸之水溶液的梯度純化粗反應物，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6/D2O)δ ppm 7.99(d,J=8.54Hz,1 H)7.92(d,J=8.24Hz,1 H)7.86(d,J=8.85Hz,1 H)7.46-7.59(m,3 H)3.31-3.56(m,6 H)3.04-3.14(m,2 H)2.62-2.70(m,1 H)；MS(ESI+)m/z 367.9(M+H)+。
實例40 8-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮 實例40A 3-(2-(2-溴-6-甲基苯基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
根據實例32A中概述之程序，用2-溴-6-甲基苯胺(1.32g，7.07mmol)替代2-溴-6-氟苯胺來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.49(d,J=7.80Hz,1 H)7.26(d,J=6.78Hz,1 H)7.12(t,J=7.80Hz,1 H)3.91(d,J=12.88Hz,1 H)3.73(d,J=12.21Hz,1 H)2.81-2.97(m,2 H)2.64-2.81(m,1 H)2.53-2.62(m,1 H)2.32-2.42(m,2 H)2.12-2.26(m,4 H)1.39(s,9 H)；MS(APCI+)m/z 411.9(M+H)+。
實例40B 8-甲基-6-側氧基-1,2,4a,5,6,7-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮呯-3(4H)-甲酸第三丁酯
根據實例32B中概述之程序，用實例40A(800mg，1.94mmol)替代實例32A來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.10(s,1 H)7.02-7.12(m,1 H)6.95(t,J=6.61Hz,2 H)3.84-4.03(m,2 H)2.74-3.14(m,5 H)2.43-2.48(m,1 H)2.21(s,3 H)1.94(d,J=13.22Hz,1 H)1.43(s,9 H)；MS(APCI+)m/z 332.0(M+H)+。
實例40C 8-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例1D中概述之程序，用40B(114mg，0.344mmol)替代實例1C來製備標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6/D2O)δ ppm 7.10-7.17(m,1 H)7.02(d,J=7.93Hz,2 H)3.47-3.56(m,1 H)3.28-3.42(m,4 H)2.95-3.07(m,2 H)2.55-2.61(m,1 H)2.23(s,3 H)2.00(d,J=13.43Hz,1 H)；MS(ESI+)m/z 332.0(M+H)+。
實例41 (4aS)-10-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
自如實例3中所述製備之外消旋物(2.2g，8.73mmol)，利用Chiralpak®管柱(AS 4.6mm ID×250mm)藉由對掌性HPLC獲得標題化合物，其中移動相含有己烷/乙醇/甲醇/二乙胺(50/25/25/0.1)，流動速率為1mL/min且管柱溫度為40℃。標題化合物之滯留時間為6.9分鐘，而對映異構體之滯留時間為10.0分鐘。在對掌性分離之後，該物質經HPLC以乙腈及0.1%三氟乙酸之水溶液的梯度純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6/D2O)δ ppm 7.12-7.19(m,2 H)7.02(d,J=8.24Hz,1 H)3.62-3.69(m,1 H)3.28-3.44(m,4 H)2.96-3.11(m,2 H)2.68(dd,J=13.73,7.02Hz,1 H)2.09(d,J=12.51Hz,1 H)；MS(APCI+)m/z 251.9(M+H)+。
實例42 (4aS)-10-(2-苯乙基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮 實例42A (S)-6-側氧基-10-苯乙基-1,2,4a,5,6,7-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4] 二氮呯-3(4H)-甲酸第三丁酯
將實例29A(110mg，0.29mmol)於甲醇(11mL)中之溶液添加至100mL壓力管中之5%鈀/碳(22mg，濕潤)中且在氫氣(30psi)下在室溫下攪拌16小時。混合物經由耐綸膜過濾且濃縮，得到外消旋標題化合物。藉由超臨界流體(CO2)層析(Chiralpak® OD-H管柱，內徑21mm，長度250mm；烘箱溫度35℃，壓力100巴，流動速率40mL/min；移動相調節劑：甲醇；梯度：10%調節劑維持1分鐘，以每分鐘1.3%快速升至30%且維持2分鐘)分離對映異構體。標題化合物之滯留時間為13.60分鐘，且對映異構體之滯留時間為11.75分鐘。MS(DCI+)m/z 422.4(M+H)+。
實例42B (4aS)-10-(2-苯乙基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例37B中概述之程序，用42A替代37A來製備標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.60(s,1 H),9.08(s,2 H),7.13-7.34(m,5 H),6.81-6.98(m,3 H),3.45-3.60(m,1 H),3.35-3.45(m,2 H),3.15-3.30(m,2 H),2.92-3.10(m,2 H),2.78-2.92(m,4 H),2.57-2.67(m,1 H),1.97-2.08(m,1 H)；MS(DCI+)m/z 322.2(M+H)+。
實例43 (4aS)-10-甲氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮 實例43A (S)-3-苄基-10-甲氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮呯-6(7H)-酮
根據實例12F中概述之程序來製備呈外消旋混合物形式之標題化 合物。藉由超臨界流體層析(使用Chiralpak® AD-H，內徑21mm，長度250mm，來自Chiral Technologies,Inc.；烘箱溫度35℃，壓力100巴，流動速率40mL/min；移動相調節劑：含有0.1%二乙胺之甲醇，10%調節劑等濃度維持30分鐘)分離對映異構體。
藉由超臨界流體分析HPLC(AD管柱，等濃度之5-50%甲醇以及0.1%二乙胺/CO2，100巴，10分鐘)分析分離之對映異構體。標題化合物之滯留時間為7.95分鐘，而對映異構體之滯留時間為5.41分鐘。
實例43B (4aS)-10-甲氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例12G中概述之程序，用實例43A替代實例12F來製備標題化合物。濃縮粗物質且藉由穿過用10%甲醇/二氯甲烷溶離之矽膠層析來純化，獲得液體，將其溶解於二噁烷中且在室溫下用4M HCl/二噁烷處理10分鐘。藉由用吸液管移除大部分液體收集所形成之固體且乾燥。添加甲醇且用甲醇濕磨固體兩次，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.48(s,1H),9.14(s,2H),6.89(d,J=8.3,1H),6.72-6.51(m,2H),3.75(s,3H),3.61-3.50(m,1H),3.40-3.21(m,4H),3.02(td,J=4.9,11.6,1H),2.95(t,J=11.9,1H),2.62(dd,J=7.1,13.4,1H),2.01(d,J=13.5,1H)；MS(ESI)m/z 247.9(M+H)+。
實例44 10-乙氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例12中概述之程序，用2-氟-4-乙氧基-1-硝基苯替代2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯來製備標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.48(s,1H),8.94(br s,1H),8.88(br s,1H),6.88(d,J=8.3,1H),6.71-6.56(m,2H),4.11-3.94(m,2H),3.55-3.48(m,1H),3.36(t,J=12.5,2H),3.28-3.21(m,2H),3.11-2.92(m,2H),2.62(dd,J=7.1, 13.4,1H),2.01(d,J=13.5,1H),1.32(t,J=7.0,3H)；MS(ESI+)m/z 261.9(M+H)+。
實例45 3-苄基-2,3,4,4a,5,6-六氫吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-7(1H)-酮 實例45A 1,4-二苄基-3-側氧基哌嗪-2-甲酸乙酯
向N,N'-二苄基乙二胺(14.12mL，60.2mmol)於乙腈(100mL)中之溶液中添加溴丙二酸二乙酯(5.14mL，30.1mmol)，且用油浴在90℃(回流)下加熱混合物維持7小時。蒸發溶劑得到殘餘物，將其溶解於1M NaOH(水溶液)中，且用乙酸乙酯萃取混合物兩次，經Na2SO4乾燥且蒸發溶劑。藉由用15%-30%乙酸乙酯/己烷溶離之矽膠層析(Analogix IntelliFlash 280，SF40-150)純化粗混合物，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.38-7.20(m,10H),4.54(dd,J=15.0,154.2,2H),4.20-4.10(m,2H),4.03(q,J=7.1,1H),3.96(s,1H),3.61(dd,J=13.5,41.7,2H),3.27-3.14(m,2H),3.05-2.95(m,1H),2.60-2.52(m,1H),1.23(t,J=7.1,3H)；MS(ESI+)m/z 353.0(M+H)+。
實例45B 4-苄基-3-側氧基哌嗪-2-甲酸乙酯
將實例45A(8.4g，23.83mmol)於乙醇(84mL)中之溶液添加至250mL不鏽鋼壓力瓶中之20% Pd(OH)2/碳(濕潤，0.840g，5.98mmol)中。在30psi氫氣下在50℃下震盪混合物30分鐘。經由耐綸膜過濾混合物且濃縮，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.39-7.30(m,2H),7.30-7.20(m,3H),4.53(dd,J=14.9,105.7,2H),4.17-4.08(m,3H),3.26-3.13(m,3H),3.13-2.98(m,1H),2.85(dt,J=4.9,13.2,1H),1.22(t,J=7.1,3H)；MS(ESI+)m/z 262.9(M+H)+。
實例45C (4-苄基哌嗪-2-基)甲醇
在氮氣下經30分鐘用加料漏斗將實例45B(6g，22.87mmol)於四氫呋喃(45.7mL)中之溶液逐滴添加至氫化鋰鋁於四氫呋喃中之溶液(30.9mL，61.8mmol)中。在室溫下攪拌反應混合物1小時，且接著小心地用水及1N NaOH(水溶液)淬滅。用二氯甲烷萃取產物一次，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.37-7.17(m,5H),4.48(t,J=5.4,1H),3.60(t,J=6.5,1H),3.42(q,J=13.1,2H),3.27-3.15(m,2H),2.80(dt,J=2.7,11.4,1H),2.73-2.55(m,4H),1.92(td,J=3.0,10.8,1H),1.81-1.72(m,1H),1.60(t,J=10.1,1H)；MS(ESI+)m/z 206.9(M+H)+。
實例45D 2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯
向2-氟-5-硝基苯甲酸(5g，27.0mmol)於甲醇(135mL)中之溶液中添加HCl(2.66mL，32.4mmol，12.2M)，且用油浴在70℃下加熱混合物維持24小時。蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.63(dd,J=3.0,6.2,1H),8.58-8.50(m,1H),7.74-7.61(m,1H),3.92(s,3H)。
實例45E 2-(4-苄基-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)-5-硝基苯甲酸甲酯
向實例45C(1.942g，9.42mmol)於N-甲基-2-吡咯啶酮(30.1mL)中之溶液中添加實例45D(1.5g，7.53mmol)及二異丙基乙胺(1.973mL，11.30mmol)，且用油浴在50℃下加熱混合物維持36小時。接著用水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取一次，經硫酸鈉乾燥，且蒸發溶劑。藉由用30%-50%乙酸乙酯/己烷溶離之矽膠層析(Analogix IntelliFlash 280，SF40-150)純化粗混合物，得到標題化合物。1H NMR(500MHz, DMSO-d 6)δ ppm 8.32(d,J=2.9,1H),8.16(dd,J=2.9,9.4,1H),7.39-7.30(m,5H),7.28-7.23(m,1H),7.19(d,J=9.4,1H),4.58(s,1H),3.84(s,3H),3.73-3.62(m,4H),3.14(d,J=12.6,1H),2.90(d,J=11.0,1H),2.79(d,J=10.8,1H),2.27(d,J=11.0,1H),2.12(td,J=3.2,11.5,1H)；MS(ESI+)m/z 386.1(M+H)+。
實例45F 2-(4-苄基-2-((甲基磺醯氧基)甲基)哌嗪-1-基)-5-硝基苯甲酸甲酯
向經強力攪拌之實例45E(1g，2.59mmol)於二氯甲烷(5.19mL)中之溶液中添加三乙胺(0.542mL，3.89mmol)及甲烷磺醯氯(0.253mL，3.24mmol)。攪拌反應10分鐘，且接著用鹽水淬滅，用二氯甲烷萃取兩次，經硫酸鈉乾燥，且蒸發溶劑，得到標題化合物。MS(ES+)m/z 464.1(M+H)+。
實例45G 3-苄基-9-硝基-2,3,4,4a,5,6-六氫苯并[f]吡嗪并[1,2-a][1,4]二氮呯-7(1H)-酮
將實例45F(1.2g，2.59mmol)轉移至含有10%氨/乙醇(100mL)之180mL不鏽鋼反應器中。在100℃下攪拌溶液18小時。濃縮均質混合物且藉由逆相HPLC純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.16(s,1H),8.55(t,J=5.8,1H),8.31-8.08(m,2H),7.51(s,5H),7.22(d,J=9.0,1H),4.61-4.30(m,2H),3.79-3.60(m,4H),3.37-2.95(m,7H)；MS(ESI+)m/z 353.0(M+H)+。
實例45H 9-胺基-3-苄基-2,3,4,4a,5,6-六氫苯并[f]吡嗪并[1,2-a][1,4]二氮呯-7(1H)-酮
將實例45G(0.367g，0.787mmol)於甲醇(3.93mL)中之溶液添加至4mL壓力瓶中之阮尼®鎳(水濕潤，0.734g，12.51mmol)(用甲醇洗 滌一次)中。在50psi氫氣下在經1小時冷卻至室溫之50℃水浴中攪拌混合物。經由聚丙烯膜過濾混合物且濃縮，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.08(s,1H),7.61-7.38(m,5H),7.01-6.73(m,3H),4.44(s,2H),3.30-3.20(m,3H),3.20-2.97(m,5H),2.93(dd,J=23.1,29.6,1H)；MS(ESI+)m/z 323.0(M+H)+。
實例45I 3-苄基-2,3,4,4a,5,6-六氫吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-7(1H)-酮
將亞硝酸鈉(0.033g，0.478mmol)於水(2.171mL)中之溶液添加至經冰浴冷卻之實例45H(0.14g，0.434mmol)於次磷酸之水溶液(9.03mL，87mmol，9.63M)及HCl溶液(2.140mL，26.1mmol，12.2M)中的溶液中。10分鐘之後取出樣品，用1M NaOH(水溶液)淬滅，且藉由LC/MS測定反應完成。使反應混合物達到室溫且傾入100mL 1M NaOH(水溶液)中。再添加1M NaOH(水溶液)直至pH=14。用二氯甲烷萃取產物三次，經硫酸鈉乾燥，且蒸發溶劑。接著藉由逆相HPLC純化殘餘物，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.03(s,1H),8.19(t,J=5.8,1H),7.61-7.50(m,5H),7.50-7.39(m,2H),7.11(t,J=7.3,1H),7.04(d,J=7.9,1H),4.47(s,2H),3.37-3.10(m,6H),3.02(dd,J=6.5,14.9,1H)；MS(ESI+)m/z 308.0(M+H)+。
實例46 2,3,4,4a,5,6-六氫吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-7(1H)-酮
將實例45於乙醇(2mL)中之溶液添加至4mL壓力瓶中之20% Pd(OH)2-C(濕潤，12.00mg，0.085mmol)中且在60psi氫氣下在50℃下攪拌2.5小時。經由聚丙烯膜過濾混合物且濃縮得到殘餘物，將該殘餘物懸浮於二氯甲烷/二噁烷中且在室溫下用4M HCl之二噁烷溶液處理5分鐘，得到固體。離心混合物，移除溶劑且乾燥固體，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ pm 9.23(s,2H),8.24(t, J=5.7,1H),7.53-7.38(m,2H),7.10(t,J=7.4,1H),7.05(d,J=8.0,1H),3.35(d,J=5.2,4H),3.24(dd,J=9.1,14.2,3H),3.09-2.94(m,3H)；MS(ESI+)m/z 217.9(M+H)+。
實例47 N-(3-苄基-7-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺
向實例45H(0.1g，0.310mmol)於吡啶(1.034mL)中之溶液中添加苯磺醯氯(0.050mL，0.388mmol)，且將混合物渦旋1分鐘。再攪拌反應10分鐘，且接著蒸發溶劑得到殘餘物，藉由逆相HPLC純化該殘餘物，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.28-10.17(s,1H),9.99(s,1H),8.18(t,J=5.8,1H),7.76-7.71(m,2H),7.65-7.52(m,3H),7.51(d,J=10.1,5H),7.24-7.12(m,2H),6.93(d,J=8.6,1H),4.43(s,2H),3.24(s,4H),3.13(d,J=19.4,4H),2.97(s,1H)；MS(ESI+)m/z 463.1(M+H)+。
實例48 N-(7-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺
將實例47(0.044g，0.076mmol)及乙醇(10ml)添加至50mL壓力瓶中之20% Pd(OH)2-C(濕潤，8.80mg，0.063mmol)中，且在30psi及50℃下攪拌2小時。經由耐綸膜過濾該混合物。濃縮濾液，且將殘餘物懸浮於二氯甲烷/二噁烷中且在室溫下用4M HCl之二噁烷溶液處理10分鐘，得到固體。離心混合物，移除溶劑且乾燥固體。在用甲醇濕磨若干次之後獲得標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.22(s,1H),8.97(s,2H),8.22(t,J=8.2,1H),7.72(d,J=7.3,2H),7.61(t,J=7.4,1H),7.54(t,J=7.6,2H),7.25-7.06(m,2H),6.93(d,J=8.7,1H),3.25-3.18(m,3H),3.17-3.09(m,3H),3.05-2.82(m,3H)；MS (ESI+)m/z 372.9(M+H)+。
實例49 9-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮 實例49A 2-(4-苄基-1-(4-甲基-2-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙酸甲酯
向實例12C(625mg，4.03mmol)於乙腈(5mL)中之溶液中添加1-氟-4-甲基-2-硝基苯(1.00g，4.03mmol)及碳酸鉀(1.11g，805mmol)。在油浴中在60℃下加熱反應物隔夜。將溶液濃縮於矽膠上且經由急驟層析(0-100%乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.55-7.60(m,1 H),7.22-7.43(m,7 H),3.55-3.65(m,1 H),3.41-3.59(m,2 H),3.36(s,3 H),3.09-3.21(m,1 H),2.77-2.88(m,1 H),2.22-2.62(m,7 H)；MS(APCI+)m/z 384(M+H)+。
實例49B 3-苄基-9-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
向實例49A(150mg，0.392mmol)於乙酸(5mL)中之溶液中添加鐵粉(65.5mg，1.17mmol)，且將反應物加熱至80℃維持14小時。接著將溶液濃縮於矽膠上且經由急驟層析(0-30%甲醇/二氯甲烷)純化。使純溶離份分配於二氯甲烷與1M NaOH之間。收集有機層且用MgSO4乾燥，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.41(s,1 H),7.20-7.41(m,5 H),6.86-7.01(m,2 H),6.73(s,1 H),3.53(s,2 H),3.02-3.27(m,2 H),2.67-3.00(m,3 H),2.42-2.48(m,1 H,)2.04-2.30(m,5 H),1.84(d,J=13.22Hz,1 H)；MS(APCI+)m/z 322(M+H)+。
實例49C 9-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例30D中概述之程序，用實例49B替代實例30C來製備標題化合物。經由HPLC純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.63(s,1 H),7.00-7.06(m,1 H),6.93-6.99(m,1 H),6.78(d,J=1.36Hz,1 H),2.89-3.55(m,7 H),2.60(dd,J=13.39,7.29Hz,1 H),2.24(s,3 H),2.02(d,J=13.56Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 232(M+H)+。
實例50 6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-10-甲酸乙酯 實例50A 3-(4-苄基-2-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-4-硝基苯甲酸乙酯
根據實例24A中概述之程序，用3-氟-4-硝基苯甲酸乙酯替代4-氯-2-氟-1-硝基苯來製備標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.88(d,J=8.24Hz,1 H),7.79(s,1 H),7.67(d,J=8.24Hz,1 H),7.24-7.38(m,5 H),4.35(q,J=7.02Hz,2 H),3.72-3.79(m,4 H),3.52(dd,J=52.64,13.27Hz,2 H),3.23-3.31(m,1 H),2.84-2.96(m,1 H),2.56-2.69(m,2 H),2.27-2.52(m,4 H),1.34(t,J=7.17Hz,3 H)；MS(APCI+)m/z 442(M+H)+。
實例50B 3-苄基-6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-10-甲酸乙酯
根據實例49B中概述之程序，用實例50A替代實例49A來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.83(s,1 H)7.55-7.66(m,2 H)7.20-7.41(m,5 H)7.02(d,J=8.73Hz,1 H)4.29(q, J=7.14Hz,2 H)3.56(s,2 H)3.33-3.43(m,1 H)3.10-3.28(m,1 H)2.96-3.09(m,1 H)2.82(dd,J=21.42,10.71Hz,2 H)2.52-2.61(m,1 H)2.04-2.31(m,2 H)1.94(d,J=13.48Hz,1 H)1.31(t,J=7.14Hz,3 H)；MS(APCI+)m/z 380(M+H)+。
實例50C 6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-10-甲酸乙酯
根據實例30D中概述之程序，用實例50B替代實例30C來製備標題化合物。在反應混合物中形成沈澱。藉由過濾收集沈澱，將其用二氯甲烷洗滌且接著乾燥，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.69(dd,J=8.24,1.83Hz,1 H),7.64(d,J=1.83Hz,1 H),7.10(d,J=8.24Hz,1 H),4.32(q,J=6.81Hz,2 H),3.64-3.71(m,1 H),3.27-3.46(m,4 H),2.95-3.08(m,2 H),2.69(dd,J=13.73,7.32Hz,1 H),2.12(d,J=12.82Hz,1 H),1.32(t,J=7.02Hz,3 H)；MS(DCI+)m/z 290(M+H)+。
實例51 9-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮 實例51A 2-(4-苄基-1-(4-氯-2-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙酸甲酯
根據實例24A中概述之程序用4-氯-1-氟-2-硝基苯替代4-氯-2-氟-1-硝基苯來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.92(d,J=2.71Hz,1 H),7.62(dd,J=8.82,2.71Hz,1 H),7.40(d,J=8.82Hz,1 H),7.19-7.37(m,5 H),3.66-3.76(m,1 H),3.40-3.60(m,2 H)3.36(s,3 H),3.15-3.27(m,1 H),2.79-2.91(m,1 H),2.53-2.67(m,2 H),2.23-2.48(m,4 H)；MS(APCI+)m/z 404(M+H)+。
實例51B 3-苄基-9-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例49B中概述之程序，用實例51A替代實例49A來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.60(s,1 H),7.21-7.40(m,5 H),7.01-7.19(m,2 H),6.95(d,J=2.38Hz,1 H),3.54(s,3 H),3.02-3.20(m,1 H),2.88-3.02(m,1 H),2.70-2.87(m,2 H),2.51-2.64(m,1 H),2.20(t,J=10.51Hz,1 H),2.02-2.16(m,1 H),1.90(d,J=13.48Hz,1 H)；MS(APCI+)m/z 342(M+H)+。
實例51C 9-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例30D中概述之程序來製備標題化合物。在反應混合物中形成沈澱。藉由過濾收集沈澱，將其用二氯甲烷洗滌且接著乾燥，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.19-7.25(m,1 H),7.13-7.19(m,1 H),7.02(d,J=2.44Hz,1 H),3.60-3.68(m,1 H),3.31-3.41(m,3 H),3.21-3.30(m,1 H),2.99-3.07(m,1 H),2.95(t,J=11.90Hz,1 H),2.67(dd,J=13.73,7.02Hz,1 H),2.09(d,J=12.51Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 252(M+H)+。
實例52 10-環丙基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
將實例4B(200mg，0.505mmol)、環丙基酸(65mg，0.757mmol)、三環己基膦(14.2mg，0.050mmol)、K3PO4(321mg，1.51mmol)及乙酸鈀(II)(5.67mg，0.025mmol)分於兩個微波小瓶中。接著向各微波小瓶中饋入甲苯(4mL)及水(100μL)，且在微波(Biotage InitiatorTM，最大400瓦特)中加熱至160℃維持40分鐘。藉由過濾移除固體且經由HPLC純化產物。向第三丁氧羰基保護之標題化合物於二氯甲烷(4mL)中之溶液中添加HCl(4M二噁烷溶液，0.6mL)。當根據 LC/MS反應完成時，濃縮溶液得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 6.88(d,J=7.93Hz,1 H),6.84(d,J=1.53Hz,1 H),6.75(dd,J=8.24,1.83Hz,1 H),3.54-3.61(m,1 H),3.25-3.39(m,4 H),2.93-3.07(m,2 H),2.62(dd,J=13.58,7.17Hz,1 H),2.02(d,J=12.51Hz,1 H),1.87-1.96(m,1 H),0.91-0.98(m,2 H),0.62-0.71(m,2 H)；MS(DCI+)m/z 258(M+H)+。
實例53 11-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮 實例53A 3-(2-(2-溴-3-甲基苯基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
向含有N,N-二甲基甲醯胺(2滴)之2-(1-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-4-(第三丁氧羰基)哌嗪-2-基)乙酸(3.00g，6.43mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液中逐滴添加乙二醯氯(1.13mL，12.9mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，且接著將其濃縮。將濃縮物溶解於四氫呋喃(50mL)中且添加2-溴-3-甲基苯胺(1.33g，7.07mmol)於四氫呋喃(5mL)及二異丙基乙胺(5.62mL，36.2mmol)中之溶液。加熱溶液至70℃維持2小時。接著將混合物冷卻至50℃且添加哌嗪(1.66g，19.3mmol)。攪拌反應混合物16小時，之後濃縮於矽膠上。經由急驟層析(0-20%甲醇/二氯甲烷)純化，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.54-7.71(m,1 H),7.06-7.31(m,2 H),3.62-3.98(m,2 H),2.26-3.45(m,10 H),0.87-1.05(m,9 H)；MS(APCI+)m/z 412,414(M+H)+。
實例53B 11-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
將實例53B(1.00g，2.43mmol)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(199mg，0.485mmol)、第三丁醇鈉(326mg，3.20mmol)及參 (二亞苄基-丙酮)二鈀(0)(444mg，0.485mmol)分於10個微波小瓶中。將第三丁醇(4mL)添加至各微波小瓶中，且於微波(Biotage InitiatorTM，最大400瓦特)中在120℃下加熱各小瓶20分鐘。合併來自所有微波小瓶之溶液。經由急驟層析(0-100%乙酸乙酯/己烷)純化粗物質，之後進行HPLC純化。將HCl(4M二噁烷溶液，1mL)添加至此純化產物於二氯甲烷(5mL)中之溶液中。濃縮得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 6.96-7.04(m,2 H),6.83-6.90(m,1 H),3.93-4.01(m,1 H),3.58-3.70(m,2 H),3.37(d,J=10.37Hz,1 H),3.30(d,J=12.21Hz,1 H),3.12(d,J=13.12Hz,1 H),2.88(d,2 H),2.60(dd,J=13.58,5.95Hz,1 H),2.33(s,3 H),2.08(d,J=13.73Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 232(M+H)+。
實例54 (4aS)-9-溴-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯
向實例2(100mg，0.460mmol)於乙酸/水(1：1，20mL)中之溶液中添加N-溴代丁二醯亞胺(82.0mg，0.460mmol)。在室溫下攪拌反應16小時。之後將其濃縮。添加硼烷(1M，四氫呋喃，4.60mL)，且加熱混合物至60℃維持16小時。在60℃下將甲醇(5mL)添加至該溶液。使溶液冷卻至室溫且攪拌60小時。接著濃縮該溶液且經由HPLC純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.21(dd,J=8.54,2.14Hz,1 H),7.16(d,J=2.14Hz,1 H),6.99(d,J=8.54Hz,1 H),3.47-3.58(m,1 H),3.27-3.39(m,2 H),3.15-3.25(m,3 H),3.14-3.24(m,J=12.66,3.81Hz,4 H),3.05-3.15(m,2 H),1.84-1.95(m,1 H),1.70-1.81(m,1 H)；MS(DCI+)m/z 282,284(M+H)+。
實例55 (4aS)-9-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮 實例55A 2-(4-苄基-1-(4-氯-2-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙酸甲酯
根據實例24A中概述之程序用4-氯-1-氟-2-硝基苯替代4-氯-2-氟-1-硝基苯來製備標題化合物。將標題化合物直接用於實例55B中。
實例55B (4aS)-3-苄基-9-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例49B中概述之程序，用實例55A替代實例49A來製備標題化合物。經由SFC(Chiralpak® AS，21×250mm，5μm，15分鐘內10-30%甲醇以及0.1%二乙胺-CO2之梯度，40mL/min，滯留時間=18.5分鐘)進行對掌性分離，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.59(s,1 H),7.22-7.37(m,5 H),7.04-7.18(m,2 H),6.94(d,J=2.71Hz,1 H),3.54(s,2 H),3.25-3.35(m,1 H),3.06-3.18(m,1 H),2.92-3.01(m,1 H),2.72-2.85(m,2 H),2.51-2.59(m,1 H),2.20(t,J=10.68Hz,1 H),2.03-2.15(m,1 H),1.90(d,J=13.22Hz,1 H)；MS(APCI+)m/z 342(M+H,M+H)+。
實例55C (4aS)-9-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例30D中概述之程序，用實例55B替代實例30C來製備標題化合物。在反應混合物中形成沈澱。藉由過濾收集沈澱，將其用二氯甲烷洗滌且接著乾燥，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.12(s,1 H),7.00(d,J=1.98Hz,1 H),3.52-3.66(m,1 H),3.20-3.44(m,4 H),2.87-3.11(m,2 H),2.67(dd,J=13.48,7.14Hz,1 H),2.08(d,J=13.48Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 252(M+H,M+H)+。
實例56 10-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
向微波小瓶中饋入實例4(35mg，0.12mmol)、1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(40mg，0.14mmol)、FibreCat 1032(26.0mg，0.012mmol)及碳酸鉀(1M，0.24mL，0.24mmol)及乙醇(1.5mL)。於微波(Biotage InitiatorTM，最大400瓦特)中在120℃下加熱反應混合物維持15分鐘。經由過濾移除催化劑且濃縮濾液。經由HPLC純化殘餘物，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz，吡啶-d 5)δ ppm 2.36(d,J=13.43Hz,1 H),2.98(q,J=13.43,7.02Hz,1 H),3.25-3.32(m,J=10.83,10.83Hz,2 H),3.69-3.79(m,3 H),3.90(d,J=11.60Hz,1 H),4.07-4.13(m,1 H),5.51(s,2 H),7.27-7.37(m,4 H),7.41-7.47(m,4 H),8.27(d,J=2.75Hz,2 H),11.14(s,1 H)；MS(ESI+)m/z 374(M+H)+。
實例57 10-(2-萘基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例56中概述之程序，用萘-2-基酸替代1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz，吡啶-d 5)δ ppm 2.40(d,J=13.73Hz,1 H),3.03(dd,J=13.43,7.02Hz,1 H),3.21-3.40(m,2 H),3.59-3.87(m,4 H),4.03-4.12(m,J=8.54Hz,1 H),7.41(d,J=7.63Hz,1 H),7.53-7.57(m,2 H),7.59-7.62(m,2 H),7.94(dd,J=8.54,1.53Hz,1 H),8.00(d,J=7.63Hz,1 H),8.04-8.11(m,2 H),8.34(s,1 H),11.26(s,1 H)；MS(ESI+)m/z 344(M+H)+。
實例58 10-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例56中概述之程序，用4-甲氧基苯基酸替代1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz，吡啶-d 5)δ ppm 2.38(d,J=13.43Hz,1 H),2.99(dd,J=13.43,7.02Hz,1 H),3.27-3.37(m,2 H),3.72-3.77(m,2 H),3.78(s,3 H),3.79-3.94(m,2 H),4.07-4.15(m,1 H),7.16-7.19(m,2 H),7.34(d,J=7.93Hz,1 H),7.42-7.49(m,2 H),7.73(d,J=8.85Hz,2 H),11.20(s,1 H)；MS(ESI+)m/z 324(M+H)+。
實例59 10-(聯苯-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例56中概述之程序，用3-聯苯酸替代1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz，吡啶-d 5)δ ppm 2.40(d,J=13.73Hz,1 H),2.97-3.05(m,J=13.43,7.02Hz,1 H),3.22-3.43(m,2 H),3.67-3.88(m,4 H),4.05-4.16(m,1 H),7.35-7.45(m,2 H),7.51(t,J=7.63Hz,2 H),7.54-7.57(m,2 H),7.62(t,J=7.78Hz,1 H),7.71-7.76(m,2 H),7.82(d,J=7.63Hz,2 H),8.09(s,1 H),11.26(s,1 H)；MS(ESI+)m/z 370(M+H)+。
實例60 10-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例56中概述之程序，用1-甲基-1H-吡唑-4-基酸替代1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備呈三氟乙酸 鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz，吡啶-d 5)δ ppm 2.94-3.00(m,J=13.43,7.02Hz,1 H),3.27-3.36(m,2 H),3.71-3.84(m,4 H),3.89(s,3 H),3.89-3.92(m,1 H),4.05-4.14(m,J=7.93Hz,1 H),7.29(d,J=8.24Hz,1 H),7.42-7.49(m,2 H),8.02(s,1 H),8.19(s,1 H),11.15(s,1 H)；MS(ESI+)m/z 298(M+H)+。
實例61 10-(3-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例56中概述之程序，用3-氟苯基酸替代1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz，吡啶-d 5)δ ppm 2.39(d,J=13.73Hz,1 H),2.98(dd,J=13.43,7.02Hz,1 H),3.23-3.37(m,2 H),3.65-3.86(m,4 H),4.02-4.10(m,1 H),7.16-7.19(m,J=2.44Hz,1 H),7.36(d,J=8.24Hz,1 H),7.42-7.50(m,3 H)7.51-7.56(m,2 H)11.26(s,1 H)；MS(ESI+)m/z 312(M+H)+。
實例62 10-(喹啉-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例56中概述之程序，用喹啉-3-基酸替代1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz，吡啶-d 5\D2O)δ ppm 2.44(d,J=13.43Hz,1 H),3.06(dd,J=13.73,7.02Hz,1 H),3.31-3.44(m,2 H),3.71-3.94(m,4 H),4.14-4.21(m,1 H),7.41-7.46(m,1 H),7.59-7.65(m,3 H),7.72-7.79(m,1 H),8.02(d,J=7.63Hz,1 H),8.42(d,J=8.24Hz,1 H),8.58(d,J=2.14Hz,1 H),9.53(d,J=2.14Hz,1 H),11.34(s,1 H)；MS(ESI+)m/z 345(M+H)+。
實例63 10-(2-甲氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例56中概述之程序，用2-甲氧基苯基酸替代1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz，吡啶-d 5\D2O)δ ppm 2.33(d,J=13.43Hz,1 H),2.87-2.94(m,J=13.43,7.02Hz,1 H),3.26-3.39(m,2 H),3.69-3.77(m,5 H),3.77-3.89(m,2 H),4.04-4.14(m,J=8.85Hz,1 H),7.09(d,J=8.24Hz,1 H),7.16(t,J=7.32Hz,1 H),7.34(d,J=8.24Hz,1 H),7.40-7.52(m,4 H),11.22(s,1 H)；MS(ESI+)m/z 324(M+H)+。
實例64 10-(聯苯-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例56中概述之程序，用2-聯苯酸替代1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz，吡啶-d 5\D2O)δ ppm 2.32(d,J=13.43Hz,1 H),2.74(d,J=12.21Hz,1 H),2.82-2.92(m,J=13.43,7.02Hz,1 H),3.10-3.21(m,1 H),3.35-3.46(m,1 H),3.57-3.68(m,2 H,)3.75-3.83(m,1 H),3.87-3.97(m,1 H),6.86(d,J=1.53Hz,1 H),7.17-7.19(m,1 H),7.23-7.27(m,6 H),7.49-7.56(m,3 H),7.64(d,J=7.02Hz,1 H),11.13(s,1 H)；MS(ESI+)m/z 370(M+H)+。
實例65 10-(3-甲氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
向微波小瓶中饋入實例4(100mg，0.338mmol)、3-甲氧基苯基 酸(56mg，0.369mmol)、FibreCat 1007(0.36mmol/g，46.9g，0.17mmol)、碳酸鉀(2M，0.506mL)及乙醇(2mL)。於微波(Biotage InitiatorTM，最大400瓦特)中在120℃下加熱反應混合物維持15分鐘。藉由過濾移除催化劑。濃縮之後，經由HPLC純化該物質，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.37-7.43(m,2 H),7.34(d,J=1.53Hz,1 H),7.26(d,J=7.93Hz,1 H),7.18-7.22(m,1 H),7.11(d,J=8.24Hz,1 H),6.96(dd,J=8.24,2.14Hz,1 H),3.84(s,3 H),3.64-3.71(m,1 H),3.38-3.50(m,4 H),3.01-3.14(m,2 H),2.73(dd,J=13.43,7.02Hz,1 H),2.12(d,J=12.82Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 324(M+H)+。
實例66 10-(1-苯并噻吩-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例56中概述之程序，用苯并[b]噻吩-3-基酸替代1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz，吡啶-d 5\D2O)δ ppm 2.40(d,J=13.73Hz,1 H),3.02(dd,J=13.43,7.02Hz,1 H),3.22-3.39(m,2 H),3.56-3.84(m,4 H),4.04(s,1 H),7.41-7.49(m,5 H),7.69-7.77(m,1 H),8.01-8.13(m,2 H),11.29(s,1 H)；MS(ESI+)m/z 350(M+H)+。
實例67 10-(1-萘基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例56中概述之程序，用萘-1-基酸替代1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz，吡啶-d 5\D2O)δ ppm 2.42(d,J=13.43Hz,1 H),3.06(dd,J=13.43,7.32Hz,1 H),3.29-3.42(m,2 H),3.67-3.83(m,3 H),3.85-3.94(m,1 H),4.08-4.18(m,J=8.85Hz,1 H),7.30- 7.38(m,2 H),7.42-7.46(m,1 H),7.48-7.52(m,J=7.17,7.17Hz,1 H),7.55-7.56(m,2 H),7.60-7.65(m,1 H),8.02(dd,J=21.36,8.24Hz,2 H),8.12(d,J=8.54Hz,1 H),11.35(s,1 H)；MS(ESI+)m/z 344(M+H)+。
實例68 10-(1H-吲哚-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例65中概述之程序，用1H-吲哚-4-基酸替代3-甲氧基苯基酸來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.34-7.49(m,4 H),7.21(t,J=7.63Hz,1 H),7.14(d,J=8.24Hz,2 H),6.61(d,J=2.44Hz,1 H),3.60-3.71(m,1 H),3.33-3.51(m,4 H),2.98-3.15(m,2 H),2.77(dd,J=13.58,7.17Hz,1 H),2.11(d,J=13.12Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 333(M+H)+。
實例69 10-(3-呋喃基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例56中概述之程序，用呋喃-3-基酸替代1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz，吡啶-d 5\D2O)δ ppm 2.36(d,J=13.43Hz,1 H),2.96(dd,J=13.58,7.17Hz,1 H),3.23-3.30(m,2 H),3.60-3.86(m,4 H),3.99-4.07(m,1 H),7.02(s,1 H,)7.28(d,J=7.93Hz,1 H),7.40-7.46(m,2 H),7.78(s,1 H),8.23(s,1 H),11.17(s,1 H)；MS(ESI+)m/z 284(M+H)+。
實例70 10-(2-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例65中概述之程序，用2氟苯基酸替代3-甲氧基苯基酸來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.55-7.61(m,1 H),7.39-7.48(m,1 H),7.24-7.36(m,4 H),7.11(d,J=7.93Hz,1 H),3.59-3.69(m,1 H),3.34-3.44(m,4 H),2.98-3.12(m,2 H),2.74(dd,J=13.73,7.02Hz,1 H),2.11(d,J=12.82Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 312(M+H)+。
實例71 10-(吡啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例56中概述之程序，用吡啶-2-基酸替代1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz，吡啶-d 5\D2O)δ ppm 11.19(s,1 H),8.68-8.80(m,1 H),7.53-7.64(m,2 H),7.30-7.36(m,2 H),7.17-7.26(m,1 H),7.12(d,J=7.93Hz,1 H),3.92-4.05(m,1 H),3.70-3.85(m,1 H),3.52-3.70(m,3 H),3.07-3.26(m,2 H),2.88(dd,J=13.43,7.02Hz,1 H),2.34(d,J=13.43Hz,1 H)。
實例72 10-(3-噻吩基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例56中概述之程序，用噻吩-3-基酸替代1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz，吡啶-d 5\D2O)δ ppm 2.35(d,J=13.43Hz,1 H),2.95(dd,J=13.43,7.02Hz,1 H),3.17-3.32(m,2 H),3.55-3.76(m,4 H),3.91-3.98(m,1 H),7.30(d,J=8.54Hz,1 H),7.50-7.53(m,2 H),7.60-7.64(m,2 H),7.82(d,J=1.83Hz,1 H),11.16(s,1 H)；MS(ESI+)m/z 300(M+H)+。
實例73 10-[3-(1H-吡唑-1-基)苯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例56中概述之程序，用3-(1H-吡咯-1-基)苯基酸替代1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz，吡啶-d 5\D2O)δ ppm 2.40(d,J=13.43Hz,1 H),3.00(dd,J=13.58,7.17Hz,1 H),3.28-3.37(m,2 H),3.70-3.84(m,3 H),3.90(d,J=11.29Hz,1 H),4.10-4.17(m,1 H),6.59(t,J=1.98Hz,1 H),7.33-7.36(m,1 H),7.48-7.51(m,J=3.97,2.44Hz,2 H),7.60-7.65(m,2 H),7.98(d,J=1.53Hz,1 H),8.02(d,J=7.93Hz,1 H),8.39(s,1 H),8.52(d,J=2.44Hz,1 H),11.28(s,1 H)；MS(ESI+)m/z 360(M+H)+。
實例74 10-(4-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例56中概述之程序，用4-氟苯基酸替代1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz，吡啶-d 5\D2O)δ ppm 2.38(d,J=13.43Hz,1 H),2.98(dd,J=13.27,7.17Hz,1 H),3.20-3.37(m,2 H),3.60-3.78(m,4 H),3.94-4.07(m,1 H),7.27-7.36(m,3 H,)7.37-7.46(m,2 H),7.66-7.76(m,2 H),11.21(s,1 H)；MS(ESI+)312(M+H)+。
實例75 10-(1-苯并噻吩-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例56中概述之程序，用苯并[b]噻吩-2-基酸替代1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備呈三氟乙酸鹽 形式之標題化合物。1H NMR(500MHz，吡啶-d 5)d ppm 2.39(d,J=13.43Hz,1 H)2.91-3.01(m,J=13.58,7.17Hz,1 H)3.19-3.35(m,2 H)3.56-3.77(m,4 H)3.94-4.01(m,1 H)7.31(d,J=8.54Hz,1 H)7.35-7.48(m,2 H)7.60(s,2 H)7.82(s,1 H)7.92(d,J=7.93Hz,1 H)8.01(d,J=7.93Hz,1 H)11.27(s,1 H)；MS(ESI+)m/z 350(M+H)+。
實例76 N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺 實例76A 9-硝基-6-側氧基-1,2,4a,5,6,7-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-3(4H)-甲酸第三丁酯
在室溫下將硝酸(65%溶液，0.20mL，3.2mmol)添加至實例1C(1.0g，3.2mmol)於乙酸(5mL)中之溶液。攪拌溶液3小時，且接著將反應混合物傾入水(200mL)中。藉由過濾自水溶液收集沈澱，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)d ppm 8.00(dd,J=8.92,2.58Hz,1 H),7.79(d,J=2.78Hz,1 H),7.24(d,J=9.12Hz,1 H),3.86-4.10(m,2 H),3.36-3.50(m,1 H),3.20-3.29(m,1 H),2.81-2.99(m,1 H),2.62-2.77(m,1 H),2.18(d,J=13.48Hz,1 H)；MS(APCI+)m/z 307(M+H-tBu)+。
實例76B 9-胺基-6-側氧基-1,2,4a,5,6,7-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-3(4H)-甲酸第三丁酯
向250mL壓力瓶中饋入實例76A(2.24g，6.18mmol)、四氫呋喃(40mL)及5% Pd-C(濕潤，0.448g，4.21mmol)。在H2(30psi)下在室溫下攪拌反應混合物16小時。經由耐綸膜過濾混合物且濃縮濾液。經由急驟層析(30-100%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物。 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.26-9.41(m,1 H),6.77(d,J=8.73Hz,1 H),6.34(dd,J=8.53,2.58Hz,1 H),6.21(d,J=2.38Hz,1 H),4.89(s,2 H),3.77-3.98(m,2 H),2.67-3.03(m,5 H),2.42-2.48(m,1 H),1.90(d,J=13.09Hz,1 H)；MS(APCI+)m/z 333(M+H)+。
實例76C N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺
向實例76B(100mg，0.301mmol)於吡啶(5mL)中之溶液中添加苯磺醯氯(53.0mg，0.301mmol)。在60℃下攪拌反應物16小時，之後濃縮於矽膠上。經由急驟層析(0-100%乙酸乙酯/己烷)純化，得到9-胺基-6-側氧基-1,2,4a,5,6,7-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-3(4H)-甲酸第三丁酯，將其直接溶解於二氯甲烷(4mL)中。添加HCl(4M，二噁烷，1mL)。當根據LC/MS指示反應完成時，濃縮反應混合物且經由HPLC純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.78(d,J=7.63Hz,2 H),7.52-7.67(m,3 H),7.00(d,J=8.54Hz,1 H),6.80-6.91(m,2 H),2.80-3.57(m,8 H),1.98-2.05(m,1 H)；MS(DCI+)m/z 373(M+H)+。
實例77 9-氯-7-乙基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮 實例77A 9-氯-6-側氧基-1,2,4a,5,6,7-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-3(4H)-甲酸第三丁酯
向實例51(980mg，3.40mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液中添加三乙胺(0.948mL，6.80mmol)及二碳酸二第三丁酯(816mg，3.74mmol)。攪拌溶液16小時，之後濃縮於矽膠上。經由急驟層析(30-100%乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物。1H NMR(300MHz, DMSO-d 6)δ ppm 9.64-9.73(m,1 H),7.13-7.21(m,1 H),7.04-7.12(m,1 H),6.93-7.00(m,1 H),3.84-4.01(m,2 H),2.70-3.23(m,5 H),2.59(dd,J=13.39,6.95Hz,1 H),2.04(d,J=13.56Hz,1 H)；MS(APCI+)m/z 252(M+H)+。
實例77B 9-氯-7-乙基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
向實例77A(500mg，1.42mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液中添加NaH(65%，63mg，1.70mmol)。在室溫下攪拌溶液1小時，之後添加碘乙烷(266mg，1.70mmol)。攪拌反應混合物3小時。LC/MS展示剩餘50%起始物質。再添加NaH(100mg)，且攪拌反應混合物16小時。添加水產生沈澱。藉由過濾收集沈澱，溶解於二氯甲烷中，經由MgSO4過濾，且濃縮得到白色固體。將一部分沈澱(40mg)溶解於二氯甲烷(2mL)中且添加HCl(4M，二噁烷，1mL)。當根據LC/MS反應完成時，HPLC純化得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.42(d,J=2.71Hz,1 H),7.25-7.34(m,1 H),7.14(d,J=8.82Hz,1 H),3.81-4.11(m,3 H),3.43-3.63(m,1 H),2.62-3.11(m,5 H),2.52-2.61(m,1 H),2.05(d,J=13.22Hz,1 H),1.42(s,9 H)0.98(t,3 H)；MS(DCI+)m/z 280(M+H)+。
實例78 9-氯-7-乙基-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
向實例77(265mg，0.947mmol)於pH 4緩衝溶液(10mL，由48g乙酸及30.5g乙酸鈉於1L甲醇中製得)中之溶液中添加甲醛(36%溶液，158mg，1.89mmol)及MP-氰基硼氫化物(1.25mmol/g，2.27g，2.84mmol)。攪拌反應物2小時，之後藉由過濾移除MP-氰基硼氫化物。濃縮濾液且經由HPLC純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.47(d,J=2.44Hz,1 H),7.34(dd,J=8.70,2.29Hz,1 H),7.21(d,J=8.54Hz,1 H),3.95-4.09(m,1 H),3.49-3.62(m,3 H),3.38-3.49(m,1 H),3.24-3.37(m,2 H),3.00-3.14(m,2 H),2.88-2.94(m,3 H),2.65(dd,J=13.73,7.32Hz,1 H),2.07(d,J=13.73Hz,1 H),1.01(t,J=7.02Hz,3 H)；MS(DCI+)m/z 294(M+H)+。
實例79 8-氟-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例78中概述之程序，用實例32替代實例77來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.18-7.28(m,1 H),6.90-7.09(m,2 H)3.04-3.69(m,7 H),2.90(s,3 H),2.73(dd,J=13.58,7.17Hz,1 H),2.06(d,J=13.43Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 250(M+H)+。
實例80 9-氯-7-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例77B中概述之程序，用碘甲烷替代碘乙烷來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.46(s,1 H),7.32(d,J=8.54Hz,1 H),7.19(d,J=8.54Hz,1 H),3.33-3.48(m,3 H),3.15-3.32(m,5 H),2.90-3.10(m,2 H),2.67(dd,J=13.58,7.17Hz,1 H),2.14(d,J=13.73Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 266(M+H)+。
實例81 9-氯-7-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯
向實例80(390mg，1.06mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液中添加硼烷(於四氫呋喃中1M，4.26mL，4.26mmol)。加熱溶液至80℃維持3小時。根據LC/MS，反應尚未完成。再添加硼烷(2mL，2mmol)，且在80℃下攪拌反應混合物16小時。添加甲醇(20mL)，且在80℃下加熱反應物1小時。使反應物冷卻至室溫且添加1M HCl(60mL)。攪拌此溶液30分鐘，之後用飽和NaHCO3水溶液中和反應物。用二氯甲烷萃取混合物。濃縮有機相。將濃縮物溶解於二氯甲烷(2mL)中且添加HCl(於二噁烷中4M，1mL)。當LC/MS展示反應完成時，濃縮溶液。經由HPLC純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 6.94-6.98(m,2 H),6.84-6.87(m,1 H),3.85-3.90(m,3 H),3.51-3.59(m,1 H),3.29-3.38(m,2 H),2.99-3.22(m,5 H),2.85-2.91(m,1 H),1.66-1.83(m,2 H)；MS(DCI+)m/z 252(M+H)+。
實例82 9-氯-7-乙基-3-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯
根據實例81中概述之程序，用實例78替代實例80來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 6.93-6.99(m,2 H),6.90(s,1 H),3.88-3.97(m,3 H),3.44-3.58(m,2 H),3.15-3.35(m,5 H),3.05-3.16(m,2 H),2.95-3.04(m,2 H),1.70-1.81(m,1 H),1.60-1.69(m,1 H)；MS(DCI+)m/z 280(M+H)+。
實例83 (4aR)-8-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮 實例83A 3-苄基-8-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
僅加熱1,3-二氟-2-硝基苯(9.15g，57.5mmol)及實例12C(7.14g，28.8mmol)至100℃維持16小時。添加乙酸(50mL)及鐵粉(7.14g，28.8mmol)。再攪拌反應混合物16小時，之後濃縮於矽膠上。在急驟層析(0-30%甲醇/二氯甲烷)之後收集產物溶離份且與NaOH(1M，pH>10)混合。分離二氯甲烷且用MgSO4乾燥，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.22-7.37(m,5 H),7.08-7.20(m,1 H),6.87-6.98(m,2 H),3.54(d,J=2.71Hz,2 H),2.96-3.14(m,2 H),2.70-2.87(m,2 H),2.57(dd,J=13.39,7.29Hz,1 H),2.24(t,J=10.68Hz,1 H),2.05-2.18(m,1 H),1.90(d,J=13.56Hz,1 H)；MS(APCI+)m/z 326(M+H)+。
實例83B (4aR)-3-苄基-8-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
經由SFC(Chiralpak® IA，21×250mm，5μm，15分鐘內10-30%甲醇以及0.1%二乙胺-CO2梯度，40mL/min，滯留時間=7.0分鐘)對掌性分離實例83A，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.22-7.37(m,5 H),7.08-7.20(m,1 H),6.87-6.98(m,2 H),3.54(d,J=2.71Hz,2 H),2.96-3.14(m,2 H),2.70-2.87(m,2 H),2.57(dd,J=13.39,7.29Hz,1 H),2.24(t,J=10.68Hz,1 H),2.05-2.18(m,1 H),1.90(d,J=13.56Hz,1 H)；MS(APCI+)m/z 326(M+H)+。
實例83C (4aR)-8-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例30D中概述之程序，用實例83B替代實例30C來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6/D2O)δ ppm 7.14-7.24(m,1 H)6.91-7.00(m,1 H)3.24-3.35(m,1 H)2.91-3.14(m,2 H)2.68-2.82(m,2 H)2.56-2.65(m,2 H)1.98(d,J=13.43Hz,1 H)；MS(APCI+)m/z 236(M+H)+。
實例84 (4aS)-10-氯-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例83中概述之程序，用實例41替代實例77來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6/D2O)δ ppm 7.13-7.20(m,2 H),7.01(d,J=8.24Hz,1 H),3.61-3.67(m,1 H),3.47-3.56(m,2 H),3.30-3.42(m,2 H),3.07-3.18(m,2 H),2.87-2.93(m,3 H),2.69(dd,J=13.73,7.02Hz,1 H),2.06(d,J=13.43Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 266(M+H)+。
實例85 (4aS)-8-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例83中之程序，使用來自83B中對掌性分離之溶離份2(滯留時間=8.2分鐘)來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。在實例30D中概述之程序中，用實例83B替代實例30C。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6/D2O)δ ppm 7.14-7.24(m,1 H)6.91-7.00(m,1 H)3.24-3.35(m,1 H)2.91-3.14(m,2 H)2.68-2.82(m,2 H)2.56-2.65(m,2 H)1.98(d,J=13.43Hz,1 H)；MS(APCI+)m/z 236(M+H)+。
實例86 (4aS)-11-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮 實例86A 3-苄基-11-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例83A中概述之程序，用1,2-二氟-3-硝基苯替代1,3-二氟-2-硝基苯來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.20-7.36(m,5 H),6.88-7.05(m,2 H),6.73-6.82(m,1 H),3.37-3.61(m,4 H),2.91-3.10(m,1 H),2.68-2.84(m,2 H),2.52-2.60(m,1 H),1.83-2.24(m,3 H)；MS(APCI+)m/z 326(M+H)+。
實例86B (4aS)-3-苄基-11-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
經由SFC(Chiralpak® AS，21×250mm，5μm，20分鐘內10-30%甲醇-CO2梯度，40mL/min，滯留時間=16.5分鐘)對掌性分離實例86A，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.20-7.36(m,5 H),6.88-7.05(m,2 H),6.73-6.82(m,1 H),3.37-3.61(m,4 H),2.91-3.10(m,1 H),2.68-2.84(m,2 H),2.52-2.60(m,1 H),1.83-2.24(m,3 H)；MS(APCI+)m/z 326(M+H)+。
實例86C (4aS)-11-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
向50mL壓力瓶中添加實例86B(189mg，0.581mmol)、2,2,2-三氟乙醇(10mL)及Pd(OH)2-C(20%，濕潤，18.90mg，0.135mmol)。在H2(30psi)下在50℃下攪拌反應混合物2小時。濃縮之後，HPLC得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6/D2O)δ ppm 7.08-7.17(m,1 H)7.00-7.08(m,1 H)6.87(d,J=7.93Hz,1 H)3.59-3.71(m,1 H)3.25-3.47(m,4 H)2.87-3.04(m,2 H)2.63-2.76(m,1 H)2.00-2.17(m,1 H)；MS(DCI+)m/z 235(M+H)+。
實例87 (4aR)-11-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例86中概述之程序，使用來自實例86B中對掌性分離之溶離份1(滯留時間=12.5分鐘)來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6/D2O)δ ppm 7.08-7.17(m,1 H)7.00-7.08 (m,1 H)6.87(d,J=7.93Hz,1 H)3.59-3.71(m,1 H)3.25-3.47(m,4 H)2.87-3.04(m,2 H)2.63-2.76(m,1 H)2.00-2.17(m,1 H)；MS(DCI+)m/z 235(M+H)+。
實例88 (4aS)-8-氟-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例78中概述之程序，用實例85替代實例77來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.09-7.17(m,1 H),6.86-6.93(m,2 H),3.71(s,3 H),3.25-3.33(m,1 H),3.04-3.14(m,1 H),2.98(d,J=11.60Hz,1 H),2.80(d,J=11.29Hz,1 H),2.75(d,J=10.68Hz,1 H),2.51-2.59(m,1 H),2.15(t,J=10.83Hz,1 H),2.02-2.11(m,1 H),1.93(d,J=12.82Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 250(M+H)+。
實例89 10-(3-甲基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
向微波小瓶中饋入實例4(54.0mg，0.182mmol)、3-甲基苯基酸(27.3mg，0.301mmol)、FibreCat 1007(0.36mmol/g，25.3mg，9.12μmol)、碳酸鉀(2M，0.506mL)及乙醇(273μL)。於微波(Biotage InitiatorTM，最大400瓦特)中在120℃下加熱反應混合物維持15分鐘。藉由過濾移除催化劑。過濾之後，經由HPLC純化化合物，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.65(s,1 H),7.62(d,J=7.63Hz,1 H),7.47-7.54(m,3 H),7.35(d,J=7.63Hz,1 H),7.24(d,J=8.24Hz,1 H),3.76-3.83(m,1 H),3.51-3.62(m,4 H),3.15-3.27(m,2 H),2.87(dd,J=13.58,7.17Hz,1 H),2.54(s,3 H),2.25(d,J=13.43Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 308(M+H)+。
實例90 10-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例89中概述之程序，用3-(三氟甲基)苯基酸替代3-甲基苯基酸來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.97-8.03(m,2 H),7.70-7.77(m,2 H),7.47(dd,J=8.09,1.98Hz,1 H),7.42(d,J=2.14Hz,1 H),7.13(d,J=8.24Hz,1 H),3.62-3.71(m,1 H),3.37-3.50(m,4 H),3.00-3.13(m,2 H),2.73(dd,J=13.73,7.02Hz,1 H),2.12(d,J=12.51Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 362(M+H)+。
實例91 10-(3-乙基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例89中概述之程序，用3-乙基苯基酸替代3-甲基苯基酸來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.39-7.49(m,2 H),7.30-7.38(m,2 H),7.23-7.30(m,1 H),7.17(d,J=7.63Hz,1 H),7.05(d,J=8.24Hz,1 H),3.56-3.65(m,1 H),3.32-3.44(m,4 H),2.93-3.09(m,2 H),2.59-2.72(m,3 H),2.06(d,J=12.51Hz,1 H),1.18(t,J=7.63Hz,3 H)；MS(DCI+)m/z 322(M+H)+。
實例92 10-(3-異丙基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例89中概述之程序，用3-異丙基苯基酸替代3-甲基苯基酸來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.45-7.53(m,2 H),7.35-7.43(m,2 H),7.31-7.34(m, 1 H),7.26(d,J=7.63Hz,1 H),7.10(d,J=8.24Hz,1 H),3.62-3.71(m,1 H),3.37-3.49(m,4 H),2.93-3.13(m,3 H),2.72(dd,J=13.43,7.02Hz,1 H),2.11(d,J=12.51Hz,1 H),1.26(d,J=7.02Hz,6 H)；MS(DCI+)m/z 336(M+H)+。
實例93 10-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例89中概述之程序，用3-三氟甲氧基苯基酸替代3-甲基苯基酸來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.70(d,J=7.93Hz,1 H),7.61(s,1 H),7.56(t,J=7.93Hz,1 H),7.35-7.41(m,1 H),7.28-7.35(m,2 H),7.07(d,J=8.24Hz,1 H),3.58-3.67(m,1 H),3.32-3.45(m,4 H),2.94-3.09(m,2 H),2.67(dd,J=13.43,7.02Hz,1 H),2.07(d,J=12.21Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 378(M+H)+。
實例94 10-(3-異丙氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例89中概述之程序，用3-異丙氧苯基酸替代3-甲基苯基酸來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.34-7.40(m,2 H),7.29-7.33(m,1 H),7.22(d,J=8.24Hz,1 H),7.13-7.17(m,1 H),7.09(d,J=8.24Hz,1 H),6.93(dd,J=8.09,2.29Hz,1 H),4.64-4.75(m,1 H),3.62-3.71(m,1 H),3.37-3.48(m,4 H),3.00-3.14(m,2 H),2.72(dd,J=13.58,7.17Hz,1 H),2.11(d,J=12.51Hz,1 H),1.30(d,J=5.80Hz,6 H)；MS(APCI+)m/z 352(M+H)+。
實例95 10-[3-(苄氧基)苯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例89中概述之程序，用3-苄氧基苯基酸替代3-甲基苯基酸來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.29-7.35(m,2 H),7.16-7.28(m,5 H),7.07-7.15(m,3 H),6.93(d,J=8.24Hz,1 H),6.85(dd,J=8.09,1.98Hz,1 H),5.02(s,2 H),3.44-3.54(m,1 H),3.21-3.32(m,4 H),2.82-2.97(m,2 H),2.55(dd,J=13.73,7.02Hz,1 H),1.94(d,J=12.82Hz,1 H)；MS(APCI+)m/z 400(M+H)+。
實例96 10-(3-異丁氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例89中概述之程序，用3-異丁氧苯基酸替代3-甲基苯基酸來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.35-7.42(m,2 H),7.30-7.35(m,1 H),7.24(d,J=7.63Hz,2 H),7.16-7.20(m,1 H),7.09(d,J=7.93Hz,1 H),6.94(dd,J=8.24,1.83Hz,1 H),3.82(d,J=6.41Hz,2 H),3.61-3.70(m,1 H),3.36-3.50(m,4 H),2.99-3.13(m,2 H),2.72(dd,J=13.43,7.02Hz,1 H),2.11(d,J=12.82Hz,1 H),1.97-2.08(m,1 H),1.01(d,J=6.71Hz,6 H)；MS(DCI+)m/z 366(M+H)+。
實例97 N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)聯苯-2-磺醯胺
根據實例76C中概述之程序用聯苯-2-磺醯氯替代苯磺醯氯，之後經由用額外甲醇溶離之2g Si-碳酸鹽濾筒(SiliCylcle®)過濾以得到標 題化合物來製備標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.99(d,J=7.93Hz,1 H),7.60-7.70(m,1 H),7.51-7.60(m,1 H),7.35-7.44(m,3 H),7.21-7.33(m,3 H),6.91(d,J=8.85Hz,1 H),6.73(dd,J=8.54,2.44Hz,1 H),6.65(d,J=2.44Hz,1 H),3.09-3.16(m,1 H),2.73-3.01(m,3 H),2.55-2.72(m,3 H),2.45(dd,J=13.12,7.32Hz,1 H),1.90(d,J=12.82Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 449(M+H)+。
實例98 2-甲基-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺
根據實例76C中概述之程序用2-甲基苯-1-磺醯氯替代苯磺醯氯，之後經由用額外甲醇溶離之2g Si-碳酸鹽濾筒(SiliCylcle®)過濾以得到標題化合物來製備標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.86(d,J=7.02Hz,1 H),7.50(t,J=7.48Hz,1 H),7.31-7.41(m,2 H),6.91(d,J=8.85Hz,1 H),6.81(dd,J=8.70,2.59Hz,1 H),6.77(d,J=2.44Hz,1 H),3.06-3.15(m,1 H),2.84-2.99(m,2 H),2.77-2.85(m,2 H),2.61-2.70(m,2 H),2.41(dd,J=13.12,7.32Hz,1 H),1.87(d,J=12.51Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 387(M+H)+。
實例99 4-甲基-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺
根據實例76C中概述之程序用4-甲基苯-1-磺醯氯替代苯磺醯氯，之後經由用甲醇溶離之2g Si-碳酸鹽濾筒(SiliCylcle®)過濾以得到標題化合物來製備標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.65(d,J=8.24Hz,2 H),7.34(d,J=8.24Hz,2 H),6.92(d,J=8.85Hz,1 H),6.80(d,2 H),3.07-3.14(m,1 H),2.76-2.98(m,4 H),2.62-2.69(m,1 H),2.55-2.62(m,1 H),2.43(dd,J=13.12,7.32Hz,1 H),1.88(d, J=12.82Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 387(M+H)+。
實例100 3-甲基-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺
根據實例76C中概述之程序，用3-甲基苯-1-磺醯氯替代苯磺醯氯來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.54-7.63(m,2 H),7.41-7.48(m,2 H),7.01(d,J=8.54Hz,1 H),6.82-6.91(m,2 H),3.46-3.55(m,1 H),3.30-3.39(m,2 H),3.14-3.29(m,2 H),2.90-3.05(m,2 H),2.56-2.60(m,1 H),2.33-2.39(m,3 H),2.02(d,J=12.82Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 387(M+H)+。
實例101 3-氯-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺
根據實例76C中概述之程序，用3-氯苯-1-磺醯氯替代苯磺醯氯來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.68-7.78(m,2 H),7.56-7.64(m,1 H),7.04(d,J=8.54Hz,1 H),6.88(dd,J=8.70,2.59Hz,1 H),6.84(d,J=2.44Hz,1 H),3.48-3.56(m,1 H),3.30-3.39(m,2 H),3.22-3.30(m,1 H),3.14-3.21(m,1 H),2.91-3.05(m,2 H),2.55-2.60(m,1 H),2.04(d,J=12.82Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 407(M+H)+。
實例102 4-氯-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺
根據實例76C中概述之程序，用4-氯苯-1-磺醯氯替代苯磺醯氯來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.78(d,J=8.54Hz,2 H),7.64(d,J=8.85Hz,2 H),7.03(d, J=8.54Hz,1 H),6.88(dd,J=8.54,2.75Hz,1 H),6.84(d,J=2.44Hz,1 H),3.49-3.56(m,1 H),3.31-3.39(m,2 H),3.22-3.30(m,1 H),3.15-3.22(m,1 H),2.91-3.04(m,2 H),2.51-2.62(m,2 H),2.03(d,J=12.82Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 407(M+H)+。
實例103 2-氟-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺
根據實例76C中概述之程序，用2-氯苯-1-磺醯氯替代苯磺醯氯來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.80-7.86(m,1 H),7.66-7.74(m,1 H),7.34-7.45(m,2 H),7.02(d,J=8.85Hz,1 H),6.92(dd,J=8.70,2.59Hz,1 H),6.85(d,J=2.44Hz,1 H),3.47-3.55(m,1 H),3.29-3.38(m,2 H),3.21-3.30(m,1 H),3.14-3.20(m,1 H),2.89-3.03(m,2 H),2.50-2.56(m,2 H),2.02(d,J=12.82Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 391(M+H)+。
實例104 3-氟-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺
根據實例76C中概述之程序，用3-氯苯-1-磺醯氯替代苯磺醯氯來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.59-7.66(m,2 H),7.56(d,J=8.54Hz,1 H),7.46-7.53(m,1 H),7.03(d,J=8.85Hz,1 H),6.89(dd,J=8.54,2.75Hz,1 H),6.86(d,J=2.44Hz,1 H),3.47-3.56(m,1 H),3.30-3.40(m,2 H),3.22-3.30(m,1 H),3.15-3.22(m,1 H),2.91-3.04(m,2 H),2.55-2.61(m,1 H),2.03(d,J=12.82Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 391(M+H)+。
實例105 4-氟-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺
根據實例76C中概述之程序，用4-氯苯-1-磺醯氯替代苯磺醯氯來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.84(dd,J=8.85,5.19Hz,2 H),7.39(t,J=8.70Hz,2 H),7.02(d,J=8.54Hz,1 H),6.88(dd,J=8.54,2.44Hz,1 H),6.85(d,J=2.75Hz,1 H),3.48-3.57(m,1 H),3.31-3.40(m,2 H),3.22-3.31(m,1 H),3.15-3.22(m,1 H),2.92-3.05(m,2 H),2.56-2.62(m,1 H),2.04(d,J=13.12Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 391(M+H)+。
實例106 2-甲氧基-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺
根據實例76C中概述之程序，用2-甲氧基苯-1-磺醯氯替代苯磺醯氯來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.69(dd,J=7.63,1.53Hz,1 H),7.45-7.57(m,1 H),7.13(d,J=8.24Hz,1 H),6.99(t,J=7.63Hz,1 H),6.90-6.95(m,1 H),6.83-6.89(m,1 H),6.77(d,J=2.44Hz,1 H),3.86(s,3 H),3.40-3.48(m,1 H),3.28(t,J=10.53Hz,2 H),3.15-3.23(m,1 H),3.06-3.12(m,1 H),2.84-2.96(m,2 H),2.45(dd,J=13.58,7.17Hz,1 H),1.95(d,J=13.12Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 403(M+H)+。
實例107 3-甲氧基-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺
根據實例76C中概述之程序，用3-甲氧基苯-1-磺醯氯替代苯磺醯氯來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz, DMSO-d 6)δ ppm 7.48(t,J=8.09Hz,1 H),7.35(d,J=7.93Hz,1 H),7.27(s,1 H),7.19(dd,J=8.24,2.44Hz,1 H),7.02(d,J=8.85Hz,1 H),6.90(dd,J=8.85,2.44Hz,1 H),6.86(d,J=2.14Hz,1 H),3.77-3.80(m,3 H),3.48-3.56(m,1 H),3.35(t,J=10.37Hz,2 H),3.22-3.30(m,1 H),3.14-3.21(m,1 H),2.91-3.04(m,2 H),2.55-2.59(m,1 H),2.03(d,J=13.12Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 403(M+H)+。
實例108 4-甲氧基-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺
根據實例76C中概述之程序，用4-甲氧基苯-1-磺醯氯替代苯磺醯氯來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.72(d,J=8.85Hz,2 H),7.07(d,J=8.85Hz,2 H),7.00(d,J=8.85Hz,1 H),6.83-6.92(m,2 H),3.80(s,3 H),3.46-3.55(m,1 H),3.34(t,J=10.37Hz,2 H),3.22-3.30(m,1 H),3.13-3.21(m,1 H),2.91-3.04(m,2 H),2.55-2.60(m,1 H),2.02(d,J=13.12Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 403(M+H)+。
實例109 N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)噻吩-2-磺醯胺
根據實例76C中概述之程序，用噻吩-2-磺醯氯替代苯磺醯氯來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.58(d,J=3.66Hz,1 H),7.10-7.19(m,1 H),7.06(d,J=8.85Hz,1 H),6.94(dd,J=8.70,2.59Hz,1 H),6.88(d,J=2.44Hz,1 H),3.49-3.57(m,1 H),3.32-3.39(m,1 H),3.24-3.31(m,1 H),3.17-3.23(m,1 H),2.90-3.06(m,2 H),2.55-2.62(m,1 H),2.04(d,J=12.82Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 379(M+H)+。
實例110 8-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮 實例110A 2-(4-苄基-1-(3-氯-2-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙酸
根據實例12D中概述之程序用1-氯-3-氟-2-硝基苯替代2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯來製備標題化合物。MS(DCI)m/z 390.0(M+H)+。
實例110B 2-(1-(2-胺基-3-氯苯基)-4-苄基哌嗪-2-基)乙酸
根據實例12E中概述之程序，用110A替代12D來製備標題化合物。產物未經進一步純化即可進行以下步驟。
實例110C 3-苄基-8-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例12F中概述之程序，用110B替代12E來製備標題化合物。產物未經進一步表徵即可進行以下步驟。MS(DCI+)m/z 342.1(M+H)+。
實例110D 8-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例30D中概述之程序，用110C替代30C來製備標題化合物。並非藉由HPLC純化，而是藉由用梯度為含10-50%甲醇(2M NH3溶液)之CH2Cl2溶離之急驟層析來純化粗物質，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.21(bs,2H),7.16(s,1H),7.07(dd,J=6.3,3.2Hz,2H),3.33(m,1H),3.14-3.05(m,1H),3.03-2.95(m,1H),2.92-2.85(m,2H),2.81(d,J=10.0Hz,1H),2.76-2.69(m,1H),2.67-2.59(m,1H),1.90(d,J=13.1Hz,1H)；MS(DCI+)m/z 252.0(M+H)+。
實例111 10-(苯氧基甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮 實例111A 10-(羥甲基)-6-側氧基-1,2,4a,5,6,7-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-3(4H)-甲酸第三丁酯
在0℃下向LiBH4(654mg，30.0mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液中添加實例50(1.17g，3.00mmol)。在60℃下攪拌反應混合物6小時。再添加LiBH4(500mg)且在60℃下攪拌反應物2小時，且接著在室溫下攪拌16小時。用HCl(1M)中和反應混合物且用乙酸乙酯萃取。將有機溶液濃縮於矽膠上。經由急驟層析(30-100%乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.51(s,1 H),7.00-7.06(m,1 H),6.92-6.99(m,1 H),6.86-6.92(m,1 H),5.12(t,1 H),4.45(d,J=5.43Hz,2 H),3.82-3.99(m,2 H),2.75-3.19(m,5 H),2.51-2.58(m,1 H),1.91-2.03(m,1 H),1.38-1.47(m,9 H)；MS(APCI+)m/z 248(M+H-Boc)+。
實例111B 10-(苯氧基甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
向實例111A(200mg，0.576mmol)於四氫呋喃(20mL)中之溶液中添加苯酚(54.2mg，0.576mmol)、PS-三苯膦(576mg，1.727mmol)及(Z)-二氮烯-1,2-二甲酸二第三丁酯(199mg，0.864mmol)。攪拌反應混合物16小時，之後濾出固體。經由HPLC純化得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.29-7.35(m,2 H),7.23(s,1 H),7.18(d,J=8.24Hz,1 H),7.00-7.04(m,3 H),6.97(t,J=7.32Hz,1 H),5.06(s,2 H),3.58-3.64(m,1 H),3.26-3.42(m, 4 H),2.97-3.09(m,2 H),2.67(dd,J=13.58,7.17Hz,1 H),2.07(d,J=12.82Hz,1 H)；MS(APCI+)m/z 324(M+H)+。
實例112 9-(苯磺醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮 實例112A 3-苄基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例83A中概述之程序，用1-氟-2-硝基苯替代1,3-二氟-2-硝基苯來製備標題化合物。使標題化合物直接進行實例112B。
實例112B 3-苄基-9-溴-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
向實例112A(1.30g，4.23mmol)於乙酸(20mL)中之溶液中添加N-溴代丁二醯亞胺(0.828g，4.65mmol)。攪拌反應物16小時。濃縮反應溶液，接著分配於NaOH(1M)與二氯甲烷之間。分離二氯甲烷層且濃縮於矽膠上。經由急驟層析(30-100%乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.22-7.38(m,6 H),7.07(d,J=2.37Hz,1 H),7.01(d,J=8.81Hz,1 H),3.50-3.58(m,2 H),3.24-3.30(m,1 H),3.05-3.17(m,1 H),2.91-3.01(m,1 H),2.71-2.86(m,2 H),2.52-2.61(m,1 H),2.05-2.25(m,2 H),1.90(d,J=13.22Hz,1 H)；MS(APCI+)m/z 386,388(M+H)+。
實例112C 9-(苯磺醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
在N2氛圍下向兩個微波小瓶中各饋入實例112B(200mg，0.518mmol)、苯亞磺酸(81mg，0.57mmol)、CuI(434mg，2.28mmol)及二甲亞碸(3mL)。於微波(Biotage InitatorTM，最大400瓦特)中加熱小瓶至150℃維持20分鐘。合併兩種反應混合物。向反應混合物中添加氨(7N，甲醇，2mL)。接著使溶液分配於水與乙酸乙酯之間。分離有 機層且濃縮於矽膠上。經由急驟層析(40-100%乙酸乙酯/己烷)純化中間物。向中間物中添加三氟乙醇(20mL)及Pd(OH)2-C(20%，濕潤，23.20mg，0.165mmol)。在H2(30psi)下在50℃下攪拌反應16小時。經由HPLC純化得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.84-7.93(m,2 H),7.63-7.72(m,2 H),7.59(t,J=7.48Hz,2 H),7.50(d,J=2.44Hz,1 H),7.28(d,J=8.54Hz,1 H),3.64-3.74(m,1 H),3.28-3.40(m,4 H),2.90-3.04(m,2 H),2.68(dd,J=13.88,6.56Hz,1 H),2.08(d,J=13.73Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 358(M+H)+。
實例113 10-[(2-氟苯氧基)甲基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例111中概述之程序，用2-氟苯酚替代苯酚來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DSMO-d 6)δ ppm 7.19-7.30(m,3 H),7.11-7.17(m,2 H),7.01(d,J=7.93Hz,1 H),6.93-7.00(m,1 H),5.13(s,2 H),3.43-3.51(m,1 H),3.11-3.27(m,4 H),2.85-2.95(m,2 H),2.63(dd,J=13.43,7.32Hz,1 H),2.03(d,J=12.82Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 342(M+H)+。
實例114 10-[(3-氟苯氧基)甲基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例111中概述之程序，用3-氟苯酚替代苯酚來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.34(q,J=8.04Hz,1 H),7.19(s,1 H),7.13(dd,J=7.93,1.53Hz,1 H),7.01(d,J=7.93Hz,1 H),6.84-6.93(m,2 H),6.75-6.82(m,1 H),5.07(s,2 H),3.35-3.43(m,1 H),3.06-3.23(m,4 H),2.79-2.90(m,2 H),2.60(dd, J=13.27,7.17Hz,1 H),2.01(d,J=12.82Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 342(M+H)+。
實例115 10-[(4-氟苯氧基)甲基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例111中概述之程序，用4-氟苯酚替代苯酚來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.17-7.21(m,1 H),7.09-7.15(m,3 H),6.97-7.06(m,3 H),5.03(s,2 H),3.41-3.48(m,1 H),3.10-3.26(m,4 H),2.89(t,J=11.75Hz,2 H),2.61(dd,J=13.43,7.02Hz,1 H),2.02(d,J=12.51Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 342(M+H)+。
實例116 (4aS)-10-(2-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮 實例116A 3-苄基-10-溴-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例83A中概述之程序，用4-溴-2-氟-1-硝基苯替代1,3-二氟-2-硝基苯來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.55(s,1 H),7.23-7.37(m,5 H),7.12-7.19(m,2 H),6.86(d,J=8.82Hz,1 H),3.54(s,2 H),3.27-3.38(m,1 H),3.07-3.20(m,1 H),2.93-3.05(m,1 H),2.70-2.86(m,2 H),2.52-2.60(m,1 H),2.03-2.27(m,2 H),1.90(d,J=13.56Hz,1 H)；MS(APCI+)m/z 286,288(M+H)+。
實例116B (4aS)-3-苄基-10-溴-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
經由SFC(Chiralpak® IA，21×250mm，5μm，20分鐘內20-50% 甲醇-CO2梯度，40mL/min，滯留時間=16.0分鐘)對掌性分離116A，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.55(s,1 H),7.23-7.37(m,5 H),7.12-7.19(m,2 H),6.86(d,J=8.82Hz,1 H),3.54(s,2 H),3.27-3.38(m,1 H),3.07-3.20(m,1 H),2.93-3.05(m,1 H),2.70-2.86(m,2 H),2.52-2.60(m,1 H),2.03-2.27(m,2 H),1.90(d,J=13.56Hz,1 H)；MS(APCI+)m/z 286,288(M+H)+。
實例116C (4aS)-10-(2-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例89中概述之程序用2-氟苯基酸替代3-甲基苯基酸且用實例116B替代實例4來製備(4aS)-3-苄基-10-(2-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮。中間物(4aS)-3-苄基-10-(2-氟苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮經由HPLC純化，且於在H2(30psi)下在室溫下攪拌2小時之含Pd(OH)2-C(20%，濕潤，76mg，1.250mmol)之乙醇(20mL)中進行苄基移除。藉由過濾移除催化劑。HPLC純化得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.50-7.56(m,1 H),7.36-7.43(m,1 H),7.20-7.30(m,4 H),7.07(d,J=8.24Hz,1 H),3.57-3.63(m,1 H),3.31-3.40(m,4 H),2.95-3.07(m,2 H),2.70(dd,J=13.58,7.17Hz,1 H),2.07(d,J=12.51Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 312(M+H)+。
實例117 (4aS)-10-(3-異丙氧基苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例116C中概述之程序，用3-異丙氧苯基酸替代2-氟苯基酸來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.38(t,J=7.78Hz,2 H),7.31(d,J=1.53Hz,1 H), 7.22(d,J=7.93Hz,1 H),7.15(d,J=2.14Hz,1 H),7.08(d,J=7.93Hz,1 H),6.93(dd,J=8.24,2.44Hz,1 H),4.65-4.75(m,1 H),3.61-3.68(m,1 H),3.36-3.47(m,4 H),2.98-3.13(m,2 H),2.72(dd,J=13.43,7.02Hz,1 H),2.10(d,J=12.82Hz,1 H),1.30(d,J=6.10Hz,6 H)；MS(APCI+)m/z 352(M+H)+。
實例118 (4aS)-10-[2-(2-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例152中概述之程序，用2-(2-氟苯基)乙醇替代2-(3-氟苯基)乙醇且用實例163A替代實例149E來製備標題化合物。藉由製備型HPLC進一步純化由此獲得之產物，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.49(s,1H),8.98(br,2H),7.42(td,J=7.6,1.6Hz,1H),7.33-7.24(m,1H),7.22-7.12(m,2H),6.87(d,J=8.6Hz,1H),6.70-6.58(m,2H),4.29-4.08(m,2H),3.55-3.45(m,1H),3.41-3.18(m,4H),3.11-2.89(m,4H),2.61(dd,J=13.4,7.0Hz,1H),2.00(d,J=13.5Hz,1H)。
實例119 2,6-二氯-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺
根據實例76C中概述之程序，用2,6-二氯苯-1-磺醯氯替代苯磺醯氯來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz，吡啶-d 5\D2O)δ ppm 2.43(d,J=13.43Hz,1 H),1.92(dd,J=13.28,7.17Hz,1 H),1.65-1.56(m,1 H),1.53-1.41(m,1 H),1.07-0.93(m,3 H),0.86(d,J=10.68Hz,1 H),0.77-0.68(m,1 H),2.35(d,J=8.54Hz,1 H),2.56(d,J=7.93Hz,1 H),2.74-2.79(m,3 H),2.88(d,J=2.44Hz,1 H),6.72(s,1 H)；MS(ESI+)m/z 441(M+H)+。
實例120 N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)-3-(三氟甲氧基)苯磺醯胺
根據實例76C中概述之程序，用3-三氟甲氧基苯-1-磺醯氯替代苯磺醯氯來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz，吡啶-d 5\D2O)δ ppm 2.31(d,J=13.43Hz,1 H),2.84(dd,J=13.43,7.02Hz,1 H),3.12-3.32(m,2 H),3.64-3.78(m,3 H),3.86(d,J=10.99Hz,1 H),3.97-4.07(m,1 H),7.03(d,J=8.54Hz,1 H),7.32(dd,J=8.70,2.59Hz,1 H),7.41-7.46(m,1 H),7.48-7.55(m,2 H),8.01-8.10(m,2 H),11.36(s,1 H)；MS(ESI+)m/z 457(M+H)+。
實例121 4-氰基-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺
根據實例76C中概述之程序，用4-氰基苯-1-磺醯氯替代苯磺醯氯來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。MS(ESI+)m/z 398(M+H)+。
實例122 3-氰基-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺
根據實例76C中概述之程序，用3-氰基苯-1-磺醯氯替代苯磺醯氯來製備標題化合物。MS(ESI+)m/z 398(M+H)+。
實例123 2,6-二氟-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺
根據實例76C中概述之程序，用2,6-二氟苯-1-磺醯氯替代苯磺醯氯來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz，吡啶- d 5\D2O)δ ppm 2.26(d,J=13.43Hz,1 H),2.79(dd,J=13.43,7.32Hz,1 H),3.06-3.11(m,1 H),3.16-3.30(m,1 H),3.60-3.73(m,3 H),3.83(d,J=10.68Hz,1 H),3.94-4.04(m,1 H),6.95-7.09(m,3 H),7.36-7.47(m,2 H),7.64(d,J=2.44Hz,1 H),11.43(s,1 H)；MS(ESI+)m/z 409(M+H)+。
實例124 N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)萘-1-磺醯胺
根據實例76C中概述之程序，用萘-1-磺醯氯替代苯磺醯氯來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz，吡啶-d 5\D2O)δ ppm 2.21(d,J=13.43Hz,1 H),2.69(dd,J=13.28,7.17Hz,1 H),2.97-3.05(m,1 H),3.13-3.26(m,1 H),3.57-3.60(m,1 H),3.63-3.71(m,2 H),3.76-3.82(m,1 H),3.87-3.98(m,1 H),6.86(d,J=8.85Hz,1 H),7.25(dd,J=8.70,2.59Hz,1 H),7.39-7.46(m,2 H),7.54-7.57(m,1 H),7.59-7.63(m,1 H),7.91-7.97(m,1 H),8.01(d,J=8.24Hz,1 H),8.59(dd,J=7.32,1.22Hz,1 H),9.29(d,J=8.24Hz,1 H),11.25(s,1 H)；MS(ESI+)m/z 423(M+H)+。
實例125 2,5-二甲基-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺
根據實例76C中概述之程序，用2,5-二甲基苯基-1-磺醯氯替代苯磺醯氯來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz，吡啶-d 5\D2O)δ ppm 2.06(s,3 H),2.24(d,J=13.43Hz,1 H),2.75(dd,J=13.28,7.17Hz,1 H),2.84(s,3 H),3.00-3.09(m,1 H),3.15-3.26(m,1 H),3.62-3.68(m,3 H),3.74-3.83(m,1 H),3.87-3.95(m,1 H),6.96(d,J=8.54Hz,1 H),7.11-7.20(m,2 H),7.34(dd,J=8.54,2.75Hz,1 H), 7.52(d,J=2.44Hz,1 H),8.17(s,1 H),11.32(s,1 H)；MS(ESI+)m/z 401(M+H)+。
實例126 N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)-2-(三氟甲基)苯磺醯胺
根據實例76C中概述之程序，用2-三氟甲基苯基-1-磺醯氯替代苯磺醯氯來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz，吡啶-d 5\D2O)δ ppm 2.27(d,J=13.43Hz,1 H),2.79(dd,J=13.43,7.02Hz,1 H),3.08-3.17(m,1 H),3.20-3.30(m,1 H),3.63-3.78(m,3 H),3.85(d,J=10.68Hz,1 H),3.96-4.07(m,1 H),7.01(d,J=8.85Hz,1 H),7.35(dd,J=8.54,2.44Hz,1 H),7.53(d,J=2.44Hz,1 H),7.55-7.58(m,2 H),7.84-7.92(m,1 H),8.45-8.54(m,1 H),11.35(s,1 H)；MS(ESI+)m/z 441(M+H)+。
實例127 5-氯-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)噻吩-2-磺醯胺
根據實例76C中概述之程序，用5-氯噻吩-2-磺醯氯替代苯磺醯氯來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz，吡啶-d 5\D2O)δ ppm 2.32(d,J=13.43Hz,1 H),2.88(dd,J=13.43,7.02Hz,1 H),3.14-3.33(m,2 H),3.65-3.80(m,3 H),3.87(d,J=10.38Hz,1 H),3.95-4.10(m,1 H),6.89-6.94(m,1 H),7.08(d,J=8.54Hz,1 H),7.39(dd,J=8.70,2.59Hz,1 H),7.59-7.67(m,2 H),11.41(s,1 H)；MS(ESI+)m/z 413(M+H)+。
實例128 N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)萘-2-磺醯胺
根據實例76C中概述之程序，用萘-2-磺醯氯替代苯磺醯氯來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz，吡啶-d 5\D2O)δ ppm 2.24(d,J=13.43Hz,1 H),2.77(dd,J=13.28,7.17Hz,1 H),3.02-3.12(m,1 H),3.15-3.29(m,1 H),3.61-3.70(m,3 H),3.75-3.84(m,1 H),3.88-4.00(m,1 H),6.96(d,J=8.54Hz,1 H),7.39(dd,J=8.54,2.44Hz,1 H),7.45-7.56(m,2 H),7.85(t,J=7.78Hz,2 H),7.94(d,J=8.85Hz,1 H),8.16(dd,J=8.55,1.83Hz,1 H),8.79(d,J=1.53Hz,1 H),11.32(s,1 H)；MS(ESI+)m/z 423(M+H)+。
實例129 3,5-二甲基-N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)苯磺醯胺
根據實例76C中概述之程序，用3,5-二甲基苯基-2-磺醯氯替代苯磺醯氯來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz，吡啶-d 5\D2O)δ ppm 2.06-2.10(m,6 H),2.27(d,J=13.43Hz,1 H),2.79(dd,J=13.43,7.32Hz,1 H),3.04-3.12(m,1 H),3.16-3.29(m,1 H),3.62-3.72(m,3 H),3.82(d,J=10.38Hz,1 H),3.91-4.05(m,1 H),6.94-7.01(m,2 H),7.39(dd,J=8.54,2.44Hz,1 H),7.55-7.58(m,1 H),7.78(s,2 H),11.34(s,1 H)；MS(ESI+)m/z 401(M+H)+。
實例130 N-(6-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-9-基)-2-(三氟甲氧基)苯磺醯胺
根據實例76C中概述之程序，用2-(三氟甲氧基)苯磺醯氯替代苯磺醯氯來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz，吡啶-d 5\D2O)δ ppm 2.27(d,J=13.43Hz,1 H),2.78(dd,J=13.43,7.02Hz,1 H),3.06-3.14(m,1 H),3.17-3.29(m,1 H),3.63-3.77(m,3 H),3.84(d,J=10.68Hz,1 H),3.95-4.03(m,1 H),7.00(d,J=8.54Hz,1 H), 7.25-7.37(m,2 H),7.46-7.55(m,3 H),8.29(dd,J=7.93,1.83Hz,1 H),11.36(s,1 H)；MS(ESI+)m/z 457(M+H)+。
實例131 (4aS)-10-(二氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮 實例131A 4-(二氟甲氧基)-2-氟-1-硝基苯
將N,N-二甲基甲醯胺(15mL)添加至50mL不鏽鋼反應器中之3-氟-4-硝基酚(1.01g，6.43mmol)及碳酸鉀(5.33g，38.6mmol)中。用CF2HCl短暫噴射容器，用乾冰冷卻，且接著經由聚丙烯管將氯二氟甲烷(3.34g，38.6mmol)轉移至反應器中。在85℃下攪拌混合物2小時。將上清液混合物濃縮於矽膠上。經由急驟層析(0-40%乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.28(t,J=9.16Hz,1 H),7.51-7.57(m,1 H),7.50(t,J=72.39Hz,1 H),7.21-7.29(m,1 H)。
實例131B [(2S)-4-苄基哌嗪-2-基]乙酸甲酯
向實例12C(63g，254mmol)於乙醇(200mL)中之溶液中緩慢添加(2R,3R)-2,3-雙(苯甲醯氧基)丁二酸(45.5g，127mmol)於400mL乙醇中之溶液。在環境溫度下攪拌所得橙色溶液2小時。藉由過濾收集沈澱得到2：1胺：丁二酸鹽(74.4g)。使鹽自4-5倍體積之5%水/乙醇中再結晶且藉由過濾收集。重複此再結晶過程直至獲得適當對掌性純度(29.9g鹽，>95% e.e.)。將該鹽溶解於300mL二氯甲烷中且用3×200mL 1M NaOH水溶液洗滌。接著用400mL鹽水洗滌有機層，經由MgSO4過濾且濃縮，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.34-7.20(m,5H),3.57(s,3H),3.42(q,J=13.4Hz,2H),2.96 (qd,J=2.7Hz,6.9Hz,1H),2.78(dt,J=2.9Hz,11.9Hz,1H),2.69-2.60(m,2H),2.55(d,J=10.8Hz,1H),2.30(dd,J=3.2Hz,6.7Hz,2H),1.92(td,J=2.8Hz,10.6Hz,1H),1.68(t,J=10.0Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 249.0(M+H)+。
實例131C (4aS)-3-苄基-10-(二氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例83A中概述之程序，用實例131A替代1,3-二氟-2-硝基苯且用實例131B替代實例12C來製備標題化合物。標題化合物直接進行步驟131D。
實例131D (4aS)-10-(二氟甲氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例12G中概述之程序，用實例131C替代實例12F來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.05(d,J=8.54Hz,1 H),7.18(t,J=74.15Hz,1 H),6.89-6.95(m,2 H),3.60-3.68(m,1 H),3.29-3.43(m,4 H),2.97-3.10(m,2 H),2.68(dd,J=13.73,7.02Hz,1 H),2.09(d,J=14.95Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 284(M+H)+。
實例132 (4aS)-3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯
根據實例78中概述之程序，用實例169替代實例77來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 6.87-7.07(m,3 H),6.76-6.85(m,1 H),4.45(t,J=10.17Hz,1 H),4.02-4.15(m,1 H),3.52(d,J=11.53Hz,1 H),3.22(d,6 H),2.87(s,3 H),1.97-2.16(m,1 H),1.65-1.83(m,1 H)；MS(DCI+)m/z 219(M+H)+。
實例133 (4aS)-10-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯 實例133A (S)-2-(4-苄基-1-(2-溴-5-甲基苯基)哌嗪-2-基)乙醇
向(S)-2-(4-苄基哌嗪-2-基)乙醇(150mg，0.681mmol)及1-溴-2-氟-4-甲基苯(167mg，885mmol)於二甲亞碸(5mL)之溶液中添加第三丁醇鈉(164mg，1.70mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時，之後添加水及乙酸乙酯。分離有機層且濃縮於矽膠上。經由急驟層析(0-30%甲醇/二氯甲烷)純化，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.40(d,J=7.80Hz,1 H),7.18-7.35(m,5 H),6.92(d,J=1.36Hz,1 H),6.65-6.73(m,1 H),4.08(t,J=6.44Hz,2 H),3.36-3.51(m,2 H),2.55-2.89(m,6 H),1.87-1.99(m,1 H),1.68-1.77(m,2 H)；MS(APCI+)m/z 389,391(M+H)+。
實例133B (4aS)-3-苄基-10-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯
向微波小瓶中饋入實例133A(214mg，0.550mmol)、2'-(二-第三丁基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺(18.7mg，0.055mmol)、參(二亞苄基-丙酮)二鈀(0)(25.2mg，0.025mmol)、第三丁醇鈉(68.4mg，0.715mmol)及甲苯(4mL)。於微波(Biotage InitiatorTM，最大400瓦特)中在120℃下加熱反應混合物30分鐘。經由HPLC純化得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.22-7.36(m,5 H),6.82(d,J=8.14Hz,1 H),6.66-6.71(m,1 H),6.56(d,J=2.03Hz,1 H),4.29-4.41(m,1 H),3.98-4.11(m,1 H),3.51(s,2 H),2.96-3.14(m,3 H),2.62-2.73(m,1 H),2.52-2.56(m,1 H),2.18-2.37(m,2 H),2.15(s,3 H),1.84-1.98(m,2 H)；MS(APCI+)m/z 309(M+H)+。
實例133C (4aS)-10-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯
向實例133B(53mg，0.172mmol)於2,2,2-三氟乙醇(10mL)中之溶液中添加Pd(OH)2-C(20%，濕潤，10.60mg，0.075mmol)，且在H2(30psi)下在50℃下攪拌混合物2小時。過濾混合物且濃縮濾液。經由HPLC純化得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 6.82-6.91(m,1 H),6.71-6.80(m,1 H),6.63(s,1 H),4.33-4.47(m,1 H),4.00-4.13(m,1 H),2.94-3.38(m,7 H),2.18(s,3 H),1.95-2.10(m,1 H),1.79-1.92(m,1 H)；MS(DCI+)m/z 219(M+H)+。
實例134 (4aS)-10-甲氧基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯
根據實例133中概述之程序，用1-溴-2-氟-4-甲氧基苯替代溴-2-氟-4-甲基苯來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 6.90(d,J=8.73Hz,1 H),6.54(dd,J=8.72,3.17Hz,1 H),6.40(d,J=2.78Hz,1 H),4.39-4.59(m,1 H),4.01-4.12(m,1 H),3.63-3.70(m,3 H),3.26-3.39(m,1 H),2.94-3.24(m,6 H),1.96-2.13(m,1 H),1.79-1.93(m,1 H)；MS(DCI+)m/z 135(M+H)+。
實例135 (4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯-10-胺
根據實例133中概述之程序，用1-溴-2-氟-4-硝基苯替代溴-2-氟-4-甲基苯來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.02(d,J=8.54Hz,1 H),6.83(dd,J=8.39,2.59Hz,1 H),6.69(d,J=2.75Hz,1 H),4.38-4.55(m,1 H),4.03-4.20(m,1 H),2.97-3.40(m,7 H),1.98-2.15(m,1 H),1.83-1.95(m,1 H)；MS(DCI+)m/z 220(M+H)+。
實例136 (4aS)-10-氟-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯
根據實例133中概述之程序，用2,4-二氟-溴苯替代溴-2-氟-4-甲基苯來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.01(dd,J=8.85,6.10Hz,1 H),6.74-6.85(m,1 H),6.67(dd,J=9.76,3.05Hz,1 H),4.43-4.57(m,1 H),4.04-4.16(m,1 H),3.00-3.30(m,7 H),2.01-2.14(m,1 H),1.82-1.93(m,1 H)；MS(DCI+)m/z 223(M+H)+。
實例137 (4aS)-9-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯
根據實例133中概述之程序，用5-甲基-2-氟-溴苯替代溴-2-氟-4-甲基苯來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 6.77-6.81(m,1 H),6.67-6.73(m,2 H),4.23-4.38(m,1 H),3.98-4.10(m,1 H),2.92-3.36(m,7 H),2.17-2.24(m,3 H),1.93-2.09(m,1 H),1.78-1.92(m,1 H)；MS(DCI+)m/z 219(M+H)+。
實例138 (4aS)-11-氯-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯 實例138A (4aS)-3-苄基-11-氯-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯
根據實例133A中概述之程序，用3-氯-2-氟-溴苯替代溴-2-氟-4-甲基苯，之後根據實例133B中概述之程序來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.60(dd,J=8.14,1.36Hz,1 H),7.50(dd,J=8.14,1.70Hz,1 H),7.20-7.32(m,5 H),7.08(t,J=7.97Hz,1 H),3.97(t,J=6.44Hz,2 H),3.36-3.51(m,2 H),2.55-2.94(m,6 H),1.90-2.03(m,1 H),1.63-1.83(m,2 H)；MS(APCI+)m/z 408,410(M+H)+。
實例138B (4aS)-11-氯-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯
根據實例30D中概述之程序，用實例138A替代實例30C來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.02-7.11(m,1 H),6.93-7.00(m,2 H),4.31-4.46(m,1 H),4.11-4.24(m,1 H),2.97-3.44(m,7 H),1.83-2.12(m,2 H)；MS(DCI+)m/z 239(M+H)+。
實例139 (4aS)-11-氟-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯
根據實例133中概述之程序，用2,3-二氟-溴苯替代溴-2-氟-4-甲基苯來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 6.78-7.00(m,3 H),4.34-4.47(m,1 H),4.12-4.22(m,1 H),2.98-3.42(m,7 H),1.87-2.16(m,2 H)；MS(DCI+)m/z 223(M+H)+。
實例140 (4aS)-9-氯-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯 實例140A (4aS)-3-苄基-9-氯-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯
根據實例133A中概述之程序，用5-氯-2-氟-溴苯替代溴-2-氟-4-甲基苯，之後根據實例133B中概述之程序來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.21-7.36(m,5 H),6.94(d,J=2.37Hz,1 H),6.81-6.87(m,1 H),6.75(d,1 H),4.26-4.36(m,1 H),3.98-4.14(m,1 H),3.50-3.54(m,2 H),3.04-3.22(m,3 H),2.61-2.70(m,1 H),2.51-2.57(m,1 H),2.27-2.38(m,1 H),2.15-2.25(m,1 H),1.88-1.98(m,2 H)；MS(APCI+)m/z 328(M+H)+。
實例140B (4aS)-9-氯-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯
根據實例30D中概述之程序，用實例140A替代實例30C來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.04(d,J=2.37Hz,1 H),6.88-6.99(m,1 H),6.82(d,1 H),4.29-4.42(m,1 H),4.03-4.15(m,1 H),2.96-3.41(m,7 H),1.81-2.14(m,2 H)；MS(DCI+)m/z 239(M+H)+。
實例141 10-[(E)-2-(2-氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例25中概述之程序，用(E)-2-氟苯乙烯基酸替代(E)-2-(3-氯苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.79(s,1H),9.12-8.82(m,2H),7.77(t,J=7.8,1H),7.40-7.18(m,7H),6.98(d,J=8.4,1H),3.65-3.52(m,1H),3.47-3.35(m,4H),3.14-2.94(m,2H),2.68(dd,J=13.5,7.0,1H),2.08(d,J=13.5,1H)；MS(DCI+)m/z 338.2(M+H)+。
實例142 10-{(E)-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例25中概述之程序，用(E)-2-(三氟甲基)苯乙烯基酸替代(E)-2-(3-氯苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.81(s,1H),9.01(br,1H),8.90(br,1H),7.96(d,J=8.0,1H),7.75(d,J=7.9,1H),7.71(t,J=7.7,1H),7.50(t,J=7.7,1H),7.38-7.29(m,4H),7.02(d,J=8.1,1H),3.61(dd,J=10.7,7.0,1H),3.42-3.30(m,31-I),3.30-2.95(m, 3H),2.69(dd,J=13.5,7.0,1H),2.12-2.05(m,1H)；MS(DCI+)m/z 388.2(M+H)+。
實例143 10-[(E)-2-(3,5-二氟苯基)乙烯基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例25中概述之程序，用(E)-2-(3,5-二氟苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼替代(E)-2-(3-氯苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.80(s,1H),9.04-8.95(br,2H),7.45-7.38(m,1H),7.40-7.29(m,4H),7.29-7.21(m,1H),7.16-7.08(m,1H),6.99(d,J=8.1,1H),3.59(dd,J=10.9,6.9,1H),3.45-3.33(m,4H),3.14-2.95(m,2H),2.68(dd,J=13.5,7.0,1H),2.12-2.05(m,1H)；MS(DCI+)m/z 356.2(M+H)+。
實例144 10-[2-(2-氟苯基)乙基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮 實例144A 10-[(E)-2-(2-氟苯基)乙烯基]-6-側氧基-1,2,4a,5,6,7-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-3(4H)-甲酸第三丁酯
根據實例5中概述之程序，用實例4B替代實例4且用(E)-2-氟苯乙烯基酸替代苯基酸來製備標題化合物。由此獲得之粗物質未經進一步純化即可進行以下步驟。
實例144B 10-[2-(2-氟苯基)乙基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例29B中概述之程序，用實例144A替代實例29A來製備呈 三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ=9.61(s,1H),9.11-8.94(br,2H),7.32-7.20(m,2H),7.16-7.08(m,2H),6.97-6.85(m,3H),4.17-3.94(m,1H),3.59-3.47(m,1H),3.41-3.32(m,2H),3.31-3.14(m,2H),3.09-2.89(m,4H),2.66-2.52(m,1H),2.06-1.99(d,J=13Hz,1H)；MS(DCI+)m/z 340.1(M+H)+。
實例145 10-[2-(3-氟苯基)乙基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮 實例145A 10-[(E)-2-(3-氟苯基)乙烯基]-6-側氧基-1,2,4a,5,6,7-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-3(4H)-甲酸第三丁酯
根據實例5中概述之程序，用實例4B替代實例4且用(E)-3-氟苯乙烯基酸替代苯基酸來製備標題化合物。由此獲得之粗物質未經進一步純化即可進行以下步驟。
實例145B 10-[2-(3-氟苯基)乙基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例29B中概述之程序，用實例145A替代實例29A來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.61(s,1H),9.17-8.93(br,2H),7.31(dd,J=14.3,7.9Hz,1H),7.07(dd,J=10.9,4.3Hz,2H),7.00(td,J=8.8,2.5Hz,1H),6.93(dd,J=11.5,3.4Hz,2H),6.87(d,J=7.9Hz,1H),3.55-3.46(m,1H),3.37(t,J=12.3Hz,2H),3.22(dd,J=28.3,11.7Hz,2H),3.11-2.94(m,2H),2.92-2.79(m,4H),2.60(dd,J=13.4,7.1Hz,1H),2.03(d,J=13.5Hz,1H)；MS(DCI+)m/z 340.1(M+H)+。
實例146 10-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮 實例146A 6-側氧基-10-{(E)-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1,2,4a,5,6,7-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-3(4H)-甲酸第三丁酯
根據實例5中概述之程序，用實例4B替代實例4且用(E)-2-(三氟甲基)苯乙烯基酸替代苯基酸來製備標題化合物。由此獲得之粗物質未經進一步純化即可進行以下步驟。
實例146B 10-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例29B中概述之程序，用實例146A替代實例29A來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.63(s,1H),9.10-8.90(br,2H),7.69(d,J=7.8Hz,1H),7.62(t,J=7.6Hz,1H),7.54(d,J=7.7Hz,1H),7.43(t,J=7.7Hz,1H),6.96(s,1H),6.96-6.87(m,2H),3.59-3.15(m,5H),3.08-2.93(m,4H),2.95-2.75(m,2H),2.62(dd,J=13.4,7.0Hz,1H),2.07-1.94(d,J=13.4Hz,1H)；MS(DCI+)m/z 390.2(M+H)+。
實例147 10-[2-(3,5-二氟苯基)乙基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮 實例147A 10-[(E)-2-(3,5-二氟苯基)乙烯基]-6-側氧基-1,2,4a,5,6,7-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-3(4H)-甲酸第三丁酯
根據實例5中概述之程序，用實例4B替代實例4且用(E)-2-(3,5-二 氟苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼替代苯基酸來製備標題化合物。由此獲得之粗物質未經進一步純化即可進行以下步驟。
實例147B 10-[2-(3,5-二氟苯基)乙基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例29B中概述之程序，用實例147B替代實例29A來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.61(s,1H),9.13-8.82(br,2H),7.10-6.83(m,6H),3.50(d,J=8.8Hz,1H),3.37(t,J=11.8Hz,2H),3.25(dt,J=24.0,6.5Hz,2H),3.11-2.80(m,6H),2.60(dd,J=13.4,7.1Hz,1H),2.03(d,J=13.5Hz,1H)；MS(DCI+)m/z 358.2(M+H)+。
實例148 (4aS)-8-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮 實例148A (4aS)-3-苄基-8-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
經由SFC(Chiralpak® AD-H，21×250mm，5μm，20分鐘內10-50%甲醇以及0.1%二乙胺-CO2梯度，40mL/min，滯留時間=16.2分鐘)對掌性分離實例110C，得到標題化合物。使標題化合物直接進入實例148B中。
實例148B (4aS)-8-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例30D中概述之程序，用實例148A替代實例30C來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.21-7.31(m,2 H),7.13-7.21(m,1 H),3.54-3.66(m,1 H),3.24-3.45(m,4 H),2.96-3.07(m,2 H),2.64(dd,J=13.58,7.17Hz,1 H),2.08(d, J=13.43Hz,1 H)；MS(DCI+)m/z 252(M+H)+。
實例149 10-(苄氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮 實例149A 4-(苄氧基)-2-氟-1-硝基苯
將(溴甲基)苯(10.9g，63.7mmol)及3-氟-4-硝基酚(10g，63.7mmol)添加至150mL丙酮中，接著添加碳酸鉀(8.8g，63.7mmol)及碘化鈉(9.54g，63.7mmol)。在55℃下加熱反應混合物隔夜。過濾所得混合物且濃縮。使粗物質於乙酸乙酯/己烷中再結晶，得到標題化合物。MS(DCI+)m/z 264.9(M+NH4)+。
實例149B 2-(4-苄基-1-(5-(苄氧基)-2-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙酸甲酯
在60℃下，在碳酸鉀(11g，81mmol)存在下，加熱實例149A(10g，40mmol)及實例12C(11.6g，47mmol)於乙腈(100mL)中之溶液維持3天。過濾反應混合物且濃縮。經由急驟層析(0-60%乙酸乙酯之己烷溶液)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 476.2(M+H)+。
實例149C 3-苄基-10-(苄氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例24B中概述之程序，用實例149B替代實例24A來製備標題化合物。MS(ESI+)m/z 414.2(M+H)+。
實例149D 10-羥基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例12G中概述之程序，用實例149C替代實例12F來製備標題化合物。粗物質未經進一步純化即用於下一步驟。
實例149E 10-羥基-6-側氧基-1,2,4a,5,6,7-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-3(4H)-甲酸第三丁酯
在30℃下攪拌實例149D(60mg，0.26mmol)及二碳酸二第三丁酯(61.8mg，0.28mmol)於水(0.5mL)中之溶液2小時。接著藉由離心分離沈澱。所分離之固體未經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.25(s,1H),6.74(d,J=8.4Hz,1H),6.46(d,J=2.4Hz,1H),6.42(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),3.97-3.83(m,2H),3.13-3.01(m,2H),2.91-2.81(m,2H),2.58-2.52(m,2H),1.93(d,J=13.2Hz,1H)。
實例149F 10-(苄氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
將實例149E(25mg，0.075mmol)及(溴甲基)苯(14mg，0.082mmol)溶解於1mL丙酮中。向此混合物中添加碳酸鉀(21mg，0.15mmol)及碘化鈉(11mg，0.075mmol)。在70℃下加熱反應混合物隔夜。將粗物質直接裝載於矽膠管柱上且藉由急驟層析純化。將4M HCl之二噁烷溶液(0.3mL)添加至由此獲得之物質中且在50℃下加熱直至反應完成。藉由過濾收集由此獲得之固體，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.50(s,1H),9.28-9.22(br,2H),7.48-7.30(m,5H),6.89(d,J=9.1Hz,1H),6.76-6.70(m,2H),5.09(bs,2H),3.60-3.53(m,1H),3.29-3.22(m,4H),3.06-2.90(m,2H),2.62(dd,J=13.4,7.0Hz,1H),2.05-1.98(d,J=13.5Hz,1H)。
實例150 7,7a,8,9,10,11-六氫吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]二氮呯-6(5H)-酮 實例150A 2-(4-苄基-1-(3-硝基吡啶-2-基)哌嗪-2-基)乙酸甲酯
根據實例149B中概述之程序，用2-氟-3-硝基吡啶替代149A來製備標題化合物。MS(DCI)m/z 371.1(M+H)+。
實例150B 2-(1-(2-胺基-3-氯苯基)-4-苄基哌嗪-2-基)乙酸
根據實例12E中概述之程序，用實例150A替代實例12D來製備標題化合物。產物未經進一步表徵即可進行以下步驟。
實例150C 2-(1-(3-胺基吡啶-2-基)-4-苄基哌嗪-2-基)乙酸
向實例150B(6.41g，18.83mmol)於四氫呋喃(40mL)及甲醇(40mL)中之溶液中添加LiOH水合物(1.185g，28.2mmol)及水(10mL)。在50℃下攪拌混合物直至反應完成。接著濃縮混合物且添加7mL 4M HCl之二噁烷溶液。在室溫下攪拌混合物兩小時，且蒸發溶劑。由此獲得之物質直接用於下一步驟。
實例150D 9-苄基-7,7a,8,9,10,11-六氫吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]二氮呯-6(5H)-酮
根據實例12F中概述之程序，用實例150C替代實例12E以得到標題化合物來製備標題化合物。MS(DCI+)m/z 309.1(M+H)+。
實例150E 7,7a,8,9,10,11-六氫吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]二氮呯-6(5H)-酮
根據實例12G中概述之程序，用實例150C替代實例12F來製備標題化合物。藉由用梯度為含10-50%甲醇(2M NH3溶液)之CH2Cl2溶離之急驟層析純化粗物質，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.57(bs,1H),8.05(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),7.21(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),6.94(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),3.49-3.38(m,2H),2.85-2.53(m,6H),2.07(ddd,J=13.3,3.6,1.4Hz,1H)；MS(DCI+)m/z 309.1(M+H)+。
實例151 7-甲基-10-(2-苯乙基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮 實例151A 6-側氧基-10-(2-苯乙基)-1,2,4a,5,6,7-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-3(4H)-甲酸第三丁酯
將實例29A(110mg，0.29mmol)於甲醇(11mL)中之溶液添加至100mL壓力管中之5% Pd-C(濕潤，22mg)中且在氫氣(30psi)下在室溫下攪拌16小時。接著經由耐綸膜過濾混合物且濃縮。該物質未經進一步表徵即用於下一步驟。
實例151B 7-甲基-10-(2-苯乙基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例77B中概述之程序，用實例151A替代實例77A且用碘甲烷替代碘乙烷以得到標題化合物來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.13(br,2H),7.39-6.96(m,4H),6.97(d,J=1.7Hz,4H),3.65(m,2H),3.45-3.32(m,3H),3.30-3.12(m,4H),3.11-2.80(m,4H),2.60(m,1H),2.09(m,1H),1.59(d,J=7.2Hz,1H)；MS(DCI+)m/z 336.1(M+H)+。
實例152 10-[2-(3-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
將實例149E(20mg，0.06mmol)及2-(3-氟苯基)乙醇(9.3mg，0.066mmol)溶解於1mL四氫呋喃中。向此溶液中依序添加PS-三苯膦(58mg，0.18mmol，3.1mmol/g)、偶氮二甲酸二第三丁酯(20.9mg， 0.09mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。過濾所得混合物，濃縮且藉由急驟層析(0-50%乙酸乙酯之己烷溶液)純化。向由此獲得之物質中添加0.5mL 4M HCl之二噁烷溶液。在50℃下攪拌反應物直至完成。濃縮混合物得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.44(br,1H),9.07(br,2H),7.36(dd,J=14.4,7.9Hz,1H),7.18(t,J=8.0Hz,2H),7.05(td,J=8.8,2.4Hz,1H),6.87(d,J=8.6Hz,1H),6.70-6.54(m,2H),4.26-4.08(m,2H),3.59-3.47(m,1H),3.30(m,4H),3.11-2.85(m,4H),2.60(dd,J=13.4,7.0Hz,1H),1.97(d,J=13.5Hz,1H)。
實例153 10-[(1R)-1-苯基乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例152中概述之程序用(S)-1-苯基乙醇替代2-(3-氟苯基)乙醇來製備呈鹽酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.45-9.40(br,1H),9.22-9.07(br,2H),7.41(bs,2H),7.35(td,J=7.6,2.3Hz,2H),7.30-7.22(m,1H),6.78(d,J=8.6Hz,1H),6.65(t,J=2.7Hz,1H),6.61-6.53(m,1H),5.53-5.44(m,1H),3.57(m,2H),3.35-3.20(m,2H),3.10-2.86(m,3H),2.66-2.53(m,1H),2.04-1.94(m,1H),1.54(dd,J=6.3,3.7Hz,3H)。
實例154 10-[(1S)-1-苯基乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例152中概述之程序用(R)-1-苯基乙醇替代2-(3-氟苯基)乙醇來製備呈鹽酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.42(s,1H),9.05-8.99(br,2H),7.45-7.21(m,5H),6.78(d,J=8.6Hz,1H),6.65(d,J=3.3Hz,1H),6.67-6.63(m,1H),5.48(t,J=5.8Hz, 1H),3.50(m,1H),3.32-2.95(m,6H),2.60(m,1H),2.02-1.93(d,J=13.5Hz,1H),1.54(dd,J=6.3,2.3Hz,3H)。
實例155 10-[(2-氟苄基)氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例152中概述之程序用(2-氟苯基)甲醇替代2-(3-氟苯基)乙醇來製備呈鹽酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.50(s,1H),9.00-8.94 9(br,2H),7.56(br,1H),7.49-7.38(m,1H),7.31-7.20(m,2H),6.94-6.87(m,1H),6.81-6.73(m,2H),5.12(bs,2H),3.50(m,1H),3.40-3.22(m,3H),3.21-2.91(m,3H),2.60(m,1H),2.06-1.98(m,1H)。
實例156 10-[(3-氟苄基)氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例152中概述之程序用(3-氟苯基)甲醇替代2-(3-氟苯基)乙醇來製備呈鹽酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.49(s,1H),7.51-7.39(m,1H),7.33-7.25(m,2H),7.22-7.11(m,1H),6.90(d,J=8.2Hz,1H),6.75(m,2H),5.12(s,2H),3.57(m,1H),3.40-3.22(m,3H),3.12-2.91(m,3H),2.60(m,1H),2.02(d,J=13.0Hz,1H)。
實例157 10-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例152中概述之程序用(2-(三氟甲基)苯基)甲醇替代2-(3-氟苯基)乙醇來製備呈鹽酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.51(s,1H),8.98(br,2H),7.85-7.67(m,3H),7.62- 7.49(m,1H),6.91(d,J=9.4Hz,1H),6.79-6.67(m,2H),5.22(s,2H),3.57-3.48(m,6H),3.38-3.19(m,27H),3.11-2.87(m,2H),2.67-2.57(m,1H),2.02(d,J=13.1Hz,1H)。
實例158 10-(2-苯基乙氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例152中概述之程序用2-苯基乙醇替代2-(3-氟苯基)乙醇來製備呈鹽酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.48(s,1H),8.92(br,2H),7.37-7.21(m,5H),6.87(d,J=8.5Hz,1H),6.66(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),6.62(d,J=2.6Hz,1H),4.19(td,J=6.8,2.1Hz,2H),3.57(m,1H),3.30(m,4H),3.02(m,4H),2.61(dd,J=13.3,7.1Hz,1H),2.05-1.96(d,J=13Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 338.1(M+H)+。
實例159 10-{[(2R)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例152中概述之程序用(S)-1-苯基丙-2-醇替代2-(3-氟苯基)乙醇來製備呈鹽酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.47(s,1H),8.98(bs,2H),7.33-7.27(m,4H),7.26-7.17(m,1H),6.85(dd,J=8.6,1.9Hz,1H),6.69-6.62(m,1H),6.56(t,J=2.4Hz,1H),4.72-4.62(m,1H),3.57(m,1H),3.26-3.20(m,4H),3.06-2.90(m,3H),2.83(dt,J=13.6,5.5Hz,1H),2.66-2.58(m,1H),2.03-1.96(m,1H),1.21(dd,J=6.0,2.5Hz,3H)。
實例160 10-{[(2S)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例152中概述之程序用(R)-1-苯基丙-2-醇替代2-(3-氟苯基)乙醇以得到標題化合物來製備呈鹽酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.47(s,1H),8.98(bs,2H),7.33-7.27(m,4H),7.26-7.17(m,1H),6.85(dd,J=8.6,1.9Hz,1H),6.69-6.62(m,1H),6.56(t,J=2.4Hz,1H),4.72-4.62(m,1H),3.57(m,3H),3.26-3.20(m,2H),3.06-2.90(m,3H),2.83(dt,J=13.6,5.5Hz,1H),2.66-2.58(m,1H),2.03-1.96(m,1H),1.21(dd,J=6.0,2.5Hz,3H)。
實例161 10-[(1R)-1-(2-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例152中概述之程序用(S)-1-(2-氟苯基)乙醇替代2-(3-氟苯基)乙醇來製備呈鹽酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.44(s,1H),8.96(s,2H),7.52-7.14(m,4H),6.80(d,J=8.6Hz,1H),6.66(d,J=2.6Hz,1H),6.59-6.49(m,1H),5.68(dd,J=6.3,2.8Hz,1H),3.49(m,2H),3.25(m,2H),3.04(d,J=36.0Hz,3H),2.64-2.51(m,1H),1.98(d,J=13.1Hz,1H),1.58(dd,J=6.3,2.7Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 356.1(M+H)+。
實例162 10-[(1S)-1-(2-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例152中概述之程序用(R)-1-(2-氟苯基)乙醇替代2-(3-氟苯基)乙醇來製備呈鹽酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.43(s,1H),9.05-8.95(m,2H),7.39(m,1H),7.29-7.20(m,2H),7.14-7.03(m,1H),6.80(dd,J=8.6,1.2Hz,1H),6.67(d,J=2.7Hz,1H),6.58(ddd,J=8.6,6.0,2.6Hz,1H),5.58-5.46(m,1H),3.50(m,4H),3.09(m,3H),2.61(m,1H),2.03-1.98(m,1H),1.57-1.43 (m,3H)；MS(ESI+)m/z 356.1(M+H)+。
實例163 (4aS)-10-{[(2S)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮 實例163A (4aS)-10-羥基-6-側氧基-1,2,4a,5,6,7-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-3(4H)-甲酸第三丁酯
根據實例149E中概述之程序來製備呈外消旋混合物形式之標題化合物。藉由超臨界流體層析(Chiralpak® OD-H管柱，內徑21mm，長度250mm)來分離對映異構體。出口壓力為100巴，烘箱溫度為35℃，且移動相流動速率為40mL/min。使用線性梯度為15分鐘內含10-30%甲醇以及0.1%二乙胺之CO2。標題化合物之滯留時間為11.8分鐘。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.25(s,1H),6.74(d,J=8.4Hz,1H),6.46(d,J=2.4Hz,1H),6.42(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),3.97-3.83(m,2H),3.13-3.01(m,2H),2.91-2.81(m,2H),2.58-2.52(m,2H),1.93(d,J=13.2Hz,1H),1.42(s,9H)。
實例163B (4aS)-10-{[(2S)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例152中概述之程序用(R)-1-苯基丙-2-醇替代2-(3-氟苯基)乙醇且用實例163A替代實例149E以得到標題化合物來製備呈鹽酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.51(s,1H),9.29(bs,2H),7.29-7.16(m,5H),6.85(d,J=8.7Hz,1H),6.68-6.53(m,1H),6.55(d,J=2.6Hz,1H),4.68(m,1H),3.57(m,2H),3.37-3.19(m,3H),3.06-2.76(m,4H),2.60(m,1H),2.01(d,J=13Hz,1H),1.21(d,J=6.0Hz,3H)。
實例164 (4aS)-10-[2-(3-氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例152中概述之程序用2-(3-氟苯基)乙醇替代2-(3-氟苯基)乙醇且用實例163A替代實例149E以得到標題化合物來製備呈鹽酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.53-9.40(br,1H),9.20-8.94(br,2H),7.39-7.27(m,1H),7.21-7.13(m,2H),7.07-6.98(m,1H),6.89-6.80(m,1H),6.69-6.58(m,2H),4.27-4.13(m,2H),3.53-3.47(m,1H),3.29-3.19(m,4H),3.07-2.89(m,4H),2.64-2.54(m,1H),2.06-1.94(d,J=13.0Hz,1H)。
實例165 (4aS)-10-{[(2R)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例152中概述之程序用(S)-1-苯基丙-2-醇替代2-(3-氟苯基)乙醇且用實例163A替代實例149E來製備呈鹽酸鹽形式之標題化合物。使由此獲得之鹽酸鹽分配於飽和NaHCO3水溶液與乙酸乙酯之間。分離有機層且濃縮。藉由用梯度為含0-20%甲醇(2M NH3溶液)之CH2Cl2溶離之急驟層析進一步純化由此獲得之物質，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.27(s,1H),7.35-7.10(m,5H),6.80(d,J=8.6Hz,1H),6.57(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.50(d,J=2.6Hz,1H),4.63(h,J=6.1Hz,1H),3.50(m,1H),3.14(dd,J=17.6,8.8Hz,1H),2.99-2.87(m,4H),2.86-2.75(m,2H),2.67(ddd,J=14.9,13.0,7.4Hz,2H),1.87(t,J=15.8Hz,1H),1.21(d,J=6.0Hz,3H)；MS(DCI+)m/z 352.1(M+H)+。
實例166 (4aR)-10-{[(2R)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮 實例166A (4aR)-10-羥基-6-側氧基-1,2,4a,5,6,7-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-3(4H)-甲酸第三丁酯
根據實例149E中概述之程序來製備呈外消旋混合物形式之標題化合物。藉由超臨界流體層析(Chiralpak® OD-H管柱，內徑21mm，長度250mm)來分離對映異構體。出口壓力為100巴，烘箱溫度為35℃，且移動相流動速率為40mL/min。使用線性梯度為15分鐘內含10-30%甲醇以及0.1%二乙胺之CO2。標題化合物之滯留時間為11.2分鐘。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.25(s,1H),6.74(d,J=8.4Hz,1H),6.46(d,J=2.4Hz,1H),6.42(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),3.97-3.83(m,2H),3.13-3.01(m,2H),2.91-2.81(m,2H),2.58-2.52(m,2H),1.93(d,J=13.2Hz,1H),1.42(s,9H)。
實例166B (4aR)-10-{[(2R)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例152中概述之程序用(S)-1-苯基丙-2-醇替代2-(3-氟苯基)乙醇且用實例166A替代實例149E以得到標題化合物來製備呈鹽酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.51(s,1H),9.29(bs,2H),7.29-7.16(m,5H),6.85(d,J=8.7Hz,1H),6.68-6.53(m,1H),6.55(d,J=2.6Hz,1H),4.68(m,1H),3.57(m,2H),3.37-3.19(m,3H),3.06-2.76(m,4H),2.60(m,1H),2.01(d,J=13Hz,1H),1.21(d,J=6.0Hz,3H)。
實例167 (4aR)-10-{[(2S)-1-苯基丙-2-基]氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例152中概述之程序用(R)-1-苯基丙-2-醇替代2-(3-氟苯基)乙醇且用實例166A替代實例149E以得到標題化合物來製備呈鹽酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.27(s,1H),7.35-7.10(m,5H),6.80(d,J=8.6Hz,1H),6.57(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.50(d,J=2.6Hz,1H),4.63(h,J=6.1Hz,1H),3.50(m,1H),3.14(dd,J=17.6,8.8Hz,1H),2.99-2.87(m,4H),2.86-2.75(m,2H),2.67(ddd,J=14.9,13.0,7.4Hz,2H),1.87(t,J=15.8Hz,1H),1.21(d,J=6.0Hz,3H)；MS(DCI+)m/z 352.1(M+H)+。
實例168 (4aS)-3-苄基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯 實例168A (S)-2-(4-苄基-1-(2-溴苯基)哌嗪-2-基)乙醇
根據實例133A中概述之程序，用1-溴-2-氟苯替代溴-2-氟-4-甲基苯以得到標題化合物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.59-7.48(m,1H),7.39-7.18(m,7H),7.08(dd,J=8.3,1.4Hz,1H),6.90-6.81(m,1H),4.15-4.02(m,2H),3.53-3.36(m,2H),2.91-2.71(m,3H),2.71-2.54(m,2H),1.97-1.86(m,1H),1.80-1.66(m,3H)；MS(DCI+)m/z 375.1(M+H)+。
實例168B (4aS)-3-苄基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯
根據實例133B中概述之程序，用實例168A替代實例133A以得到標題化合物來製備標題化合物，該標題化合物係藉由急驟層析(0-100%乙酸乙酯之己烷溶液)純化。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.38-7.23(m,5H),6.94(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),6.89(td,J=7.6,1.5Hz,1H),6.83(td,J=7.6,1.5Hz,1H),6.75(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),4.33(tt,J=16.3,8.0Hz,1H),4.09(dt,J=10.9,4.4Hz,1H),3.66-3.43(m,2H),3.21-3.02(m,3H),2.62(d,J=66.9Hz,2H),2.32(d,J=60.0Hz,2H),2.02-1.83(m,2H)；MS(DCI+)m/z 295.2(M+H)+。
實例169 (4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯
根據實例133C中概述之程序，用實例168B替代實例133B來製備標題化合物。藉由用含0-50%甲醇(2M NH3溶液)之CH2Cl2進行急驟層析來純化粗物質。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 6.94-6.86(m,1H),6.82(ddd,J=7.7,6.8,2.1Hz,1H),6.74(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),4.42-4.25(m,1H),4.10(dt,J=11.0,4.4Hz,1H),3.06-2.91(m,4H),2.86(dt,J=11.8,3.7Hz,1H),2.80-2.68(m,2H),2.65-2.55(m,1H),2.02-1.81(m,2H)；MS(DCI+)m/z 205.1(M+H)+。
實例170 (4aS)-10-(環丙基甲氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例152中概述之程序，用環丙基甲醇替代2-(3-氟苯基)乙醇且用實例163A替代實例149E來製備標題化合物。藉由製備型HPLC進一步純化由此獲得之產物，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.48(s,1H),9.04(m,2H),6.87(d,J=8.8Hz,1H),6.69-6.52(m,2H),3.78(t,J=8.8Hz,2H),3.64-3.19(m,5H),3.00(dd,J=23.0,10.9Hz,1H),2.61(dd,J=13.4,7.0Hz,1H),2.01(d,J=13.4Hz,1H),1.29-1.09(m,1H),0.65-0.46(m,1H),0.37-0.24(m,1H)。
實例171 (4aS)-10-[2-(吡啶-2-基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例152中概述之程序，用2-(吡啶-2-基)乙醇替代2-(3-氟苯基)乙醇且用實例163A替代實例149E來製備標題化合物。藉由製備型HPLC進一步純化由此獲得之產物，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.50(s,1H),9.05(br,2H),8.68(dd,J=5.2,0.9Hz,1H),8.09(t,J=7.2Hz,1H),7.68(d,J=7.9Hz,1H),7.60-7.47(m,1H),6.87(d,J=8.6Hz,1H),6.69-6.55(m,2H),4.45-4.27(m,2H),3.58-3.45(m,1H),3.42-3.18(m,6H),3.12-2.88(m,2H),2.60(dd,J=13.4,7.1Hz,1H),2.01(d,J=13.4Hz,1H)。
實例172 (4aS)-10-[2-(2-氯苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例152中概述之程序，用2-(2-氯苯基)乙醇替代2-(3-氟苯基)乙醇且用實例163A替代實例149E來製備標題化合物。藉由製備型HPLC進一步純化由此獲得之產物，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.49(s,1H),9.08(br,2H),7.53-7.40(m,2H),7.30(pd,J=7.4,1.8Hz,2H),6.87(d,J=8.6Hz,1H),6.71-6.59(m,2H),4.19(tt,J=12.4,4.4Hz,2H),3.57-3.43(m,1H),3.41-3.22(m,4H),3.16(t,J=6.9Hz,2H),3.00(dt,J=22.1,10.0Hz,2H),2.61(dd,J=13.4,7.0Hz,1H),2.01(d,J=13.5Hz,1H)；MS(DCI+)m/z 372.1(M+H)+。
實例173 (4aS)-10-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例152中概述之程序，用2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醇替代2-(3-氟苯基)乙醇且用實例163A替代實例149E來製備標題化合物。藉由製備型HPLC進一步純化由此獲得之產物，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.49(s,1H),9.04(br,2H),7.70(s,1H),7.66(d,J=7.3Hz,1H),7.62-7.49(m,2H),6.87(d,J=8.7Hz,1H),6.67(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.61(d,J=2.6Hz,1H),4.23(tt,J=12.8,4.5Hz,3H),3.57-3.46(m,1H),3.35(t,J=12.3Hz,2H),3.26(d,J=8.0Hz,2H),3.14(t,J=6.6Hz,2H),3.09-2.89(m,2H),2.60(dd,J=13.4,7.0Hz,1H),2.01(d,J=13.4Hz,1H)；MS(DCI+)m/z 406.1(M+H)+。
實例174 (4aS)-10-第二丁氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例152中概述之程序，用丁-2-醇替代2-(3-氟苯基)乙醇且用實例163A替代實例149E來製備標題化合物。藉由製備型HPLC進一步純化由此獲得之產物，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.47(s,1H),9.04(br,2H),6.86(d,J=8.6Hz,1H),6.63(dt,J=9.8,4.9Hz,1H),6.60(t,J=2.7Hz,1H),1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 4.36(h,J=5.9Hz,1H),3.61-3.50(m,2H),3.30(dt,J=22.1,14.3Hz,2H),3.00(dd,J=22.2,10.6Hz,1H),2.63(dd,J=13.4,7.0Hz,1H),2.01(d,J=13.4Hz,1H),1.67-1.51(m,1H),1.24-1.16(m,1H),0.94-0.87(m,1H)；MS(DCI+)m/z 290.1(M+H)+。
實例175 (4aS)-10-[2-(3-氯苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例152中概述之程序，用2-(3-氯苯基)乙醇替代2-(3-氟苯 基)乙醇且用實例163A替代實例149E來製備標題化合物。藉由製備型HPLC進一步純化由此獲得之產物，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.49(s,1H),9.16(br,2H),7.42(s,1H),7.38-7.24(m,3H),6.88(d,J=8.6Hz,1H),6.67-6.60(m,2H),4.27-4.10(m,2H),3.57-3.47(m,1H),3.42-3.30(m,2H),3.31-3.20(m,2H),3.10-2.88(m,4H),2.61(dd,J=13.4,7.0Hz,1H),2.01(d,J=13.4Hz,1H)；MS(DCI+)m/z 374.1(M+H)+。
實例176 (4aS)-10-[2-(3-甲基苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例152中概述之程序，用2-間甲苯基乙醇替代2-(3-氟苯基)乙醇且用實例163A替代實例149E來製備標題化合物。藉由製備型HPLC進一步純化由此獲得之產物，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.49(s,1H),9.24-9.01(m,2H),7.20(t,J=7.5Hz,1H),7.15-7.09(m,2H),7.04(d,J=7.5Hz,1H),6.87(d,J=8.6Hz,1H),6.66(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.61(d,J=2.6Hz,1H),4.22-4.11(m,2H),3.57-3.47(m,1H),3.34(dd,J=29.2,14.4Hz,2H),3.27(d,J=7.7Hz,2H),3.09-2.90(m,4H),2.61(dd,J=13.4,7.0Hz,1H),2.01(d,J=13.4Hz,1H)；MS(DCI+)m/z 352.1(M+H)+。
實例177 (4aS)-10-(1-苯基丙氧基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例152中概述之程序，用1-苯基丙-1-醇替代2-(3-氟苯基)乙醇且用實例163A替代實例149E來製備標題化合物。藉由製備型HPLC進一步純化由此獲得之產物，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.42(s,1H),9.10-8.75(m,2H), 7.36(dt,J=15.2,4.6Hz,4H),7.27-7.21(m,1H),6.77-6.70(m,1H),6.63(d,J=2.6Hz,1H),6.56-6.50(m,1H),5.23-5.18(m,1H),3.50-3.42(m,1H),3.34(d,J=11.9Hz,2H),3.22(dt,J=22.6,10.6Hz,2H),3.09-2.88(m,2H),2.58(dd,J=13.4,7.0Hz,1H),2.00-1.86(m,2H),1.84-1.73(m,1H),0.92(t,J=7.3Hz,3H)；MS(DCI+)m/z 352.1(M+H)+。
實例178 (4aS)-10-[(1R)-1-(2,5-二氟苯基)乙氧基]-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例152中概述之程序，用(S)-1-(2,5-二氟苯基)乙醇替代2-(3-氟苯基)乙醇且用實例163A替代實例149E來製備標題化合物。藉由製備型HPLC進一步純化由此獲得之產物，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.48(s,1H),9.01(br,2H),7.34-7.24(m,J=11.1,7.6,3.8Hz,2H),7.21-7.12(m,1H),6.83(d,J=8.7Hz,1H),6.69(d,J=2.6Hz,1H),6.60(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),5.67(q,J=6,3Hz,1H),3.58-3.47(m,1H),3.35(t,J=11.1Hz,2H),3.26(dd,J=17.9,7.3Hz,1H),3.12(d,J=12.5Hz,1H),3.07-2.88(m,2H),2.60(dd,J=13.4,7.0Hz,1H),1.99(d,J=13.5Hz,1H),1.58(t,J=5.3Hz,3H)；MS(DCI+)m/z 374.1(M+H)+。
實例179 (4aS)-10-氯-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯 實例179A (S)-2-(4-苄基-1-(2-溴-5-氯苯基)哌嗪-2-基)乙醇
根據實例133A中概述之程序，用1-溴-4-氟-2-氟苯替代溴-2-氟-4-甲基苯來製備標題化合物。粗產物未經進一步表徵即用於下一步驟。
實例179B (4aS)-3-苄基-10-氯-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯
根據實例133B中概述之程序，用實例179A替代實例133A來製備標題化合物。粗物質未經進一步表徵即用於下一步驟。
實例179C (4aS)-10-氯-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯
根據實例30D中概述之程序，用實例179B替代實例30C來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.81(br,1H),7.10-6.96(m,1H),6.93-6.82(m,1H),4.53-4.37(m,1H),4.20-4.07(m,1H),3.41-2.95(m,7H),2.15-1.98(m,1H),1.97-1.75(m,1H)。
實例180 順-1,2,3,4,4a,5,6,11b-八氫-7H-吡啶并[3,4-d][2]苯并氮呯-7-酮 實例180A 2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-苯甲酸乙酯
在100℃下在N2下將2-溴-苯甲酸乙酯(45.8g，0.2mol)、乙酸鉀(60g，0.6mol)，4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧硼基](55.9g，0.22mol)及二氯雙(三苯膦)鈀(II)(7.0g，0.02mol)於500mL N,N-二甲基甲醯胺中之混合物攪拌隔夜。冷卻且用2L水稀釋之後，用乙醚(500mL)萃取混合物且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯，50：1)純化，獲得標題化合物。
實例180B 4-碘-菸鹼腈
在-78℃下在N2氛圍下向經攪拌之2,2,6,6-四甲基-哌啶(42.3g，0.3mol)於2L四氫呋喃中之溶液中添加丁基鋰(120mL，2.5M，0.3mol)。攪拌混合物1小時，之後緩慢添加菸鹼腈(26g，0.25mol)於500 mL四氫呋喃中之溶液，且在-78℃下攪拌所得混合物0.5小時。接著以逐滴方式添加I2(76.2g，0.3mol)於500mL四氫呋喃中之溶液。攪拌2小時後，用500mL冰-水淬滅混合物。減壓移除四氫呋喃且用乙醚萃取水相。用鹽水、檸檬酸、鹽水、Na2S2O3水溶液且再用鹽水洗滌有機相。經Na2SO4乾燥之後，濃縮有機相且藉由使用矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯，10：1)來純化，獲得標題化合物。
實例180C 2-(3-氰基-吡啶-4-基)-苯甲酸乙酯
將實例180B(35.9g，0.156mol)、K2CO3(43.1g，0.312mol)、二氯雙(三苯膦)鈀(II)(11.0g，0.016mol)及實例180A於600mL無水1,4-二噁烷中之混合物在100℃下攪拌12小時。冷卻至室溫後，用2L水稀釋混合物且用乙醚萃取。用鹽水洗滌有機相，乾燥且藉由矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯，2：1)純化，獲得標題化合物。
實例180D 5,6-二氫-7H-吡啶并[3,4-d][2]苯并氮呯-7-酮
在H2(50psi)下在50℃下將實例180C(29.4g，0.117mol)及阮尼®鎳(30g)於2L飽和含有NH3之甲醇中之混合物攪拌24小時。冷卻且移除催化劑後，減壓濃縮混合物以獲得標題化合物，其未經進一步純化即使用。
實例180E 溴化3-苄基-7-側氧基-6,7-二氫-5H-吡啶并[3,4-d][2]苯并氮呯-3-鎓
將實例180D(24.6g，0.117mol)及苄基溴(40.1g，0.234mol)於200mL乙醇中之混合物在回流下攪拌隔夜。用冰水浴冷卻後，藉由過濾收集固體且用乙醇洗滌，獲得標題化合物。
實例180F 3-苄基-1,2,3,4,5,6-六氫-7H-吡啶并[3,4-d][21苯并氮呯-7-酮
在0℃下向實例180E(17.7g，46.4mmol)於200mL乙醇/水(4：1)中之懸浮液中逐份添加NaBH4(8.9g，0.232mol)。攪拌0.5小時後，用1N HCl淬滅混合物至pH為4-5且減壓濃縮。將殘餘物溶解於100mL飽和K2CO3水溶液中且用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌有機相，乾燥且藉由用二氯甲烷/甲醇(30：1)溶離之矽膠管柱層析純化，獲得標題化合物。
實例180G 順-7-側氧基-1,2,4,4a,5,6,7,11b-八氫-3H-吡啶并[3,4-d][2]苯并氮呯-3-甲酸第三丁酯
在H2(50psi)下在50℃下將實例180F(10g，32.9mmol)、二碳酸二第三丁酯(14g，65mmol)及Pd(OH)2/C(4g)於200mL甲醇中之混合物攪拌24小時。藉由過濾移除催化劑，且減壓濃縮濾液，獲得粗標題化合物，其未經進一步純化即使用。
實例180H 順-1,2,3,4,4a,5,6,11b-八氫-7H-吡啶并[3,4-d][2]苯并氮呯-7-酮
在25℃下向實例180G於400mL乙醚中之懸浮液中添加80mL HCl/甲醇(5N)。攪拌混合物隔夜。收集所形成之固體且乾燥，獲得呈鹽酸鹽形式之標題化合物。
為進一步純化，依序用甲醇-丙酮(1：5)及甲醇-乙醚(1：5)濕磨產物。藉由過濾收集標題化合物且乾燥，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.28-9.19(m,1H),9.19-9.08(m,1H),8.02(s,1H),7.58-7.45(m,2H),7.45-7.33(m,2H),3.27(ddd,J=12.0,7.4,4.1,3H),3.16(dd,J=7.7,6.4,1H),3.02(dd,J=12.6,2.1,1H),2.72-2.60(m,1H),2.43(s,1H),2.33(dd,J=14.9,3.2,2H),2.28-2.06(m,1H)；MS(ESI+)m/z 216.9(M+H)+。
實例181 (4aS)-10-乙氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮 實例181A (4aS)-3-苄基-10-乙氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例43A中概述之程序用2-(1-(2-胺基-5-甲氧基苯基)-4-苄基哌嗪-2-基)乙酸替代2-(1-(2-胺基-5-乙氧基苯基)-4-苄基哌嗪-2-基)乙酸來製備標題化合物。2-(1-(2-胺基-5-乙氧基苯基)-4-苄基哌嗪-2-基)乙酸係根據實例12D、12E及12F中概述之程序，用2-氟-4-乙氧基-1-硝基苯替代2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯來製備。
藉由超臨界流體層析(使用Chiralpak® AS-H，內徑21mm，長度250mm，來自Chiral Technologies,Inc.；烘箱溫度35℃，壓力100巴，流動速率40mL/min，移動相調節劑：甲醇以及0.1%二乙胺，10-30%調節劑等濃度維持20分鐘)來分離對映異構體。滯留時間14.1分鐘。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.03(s,1H),7.09(d,J=6.4,4H),7.05-6.98(m,1H),6.57(s,1H),6.33(s,2H),3.79-3.69(m,2H),3.29(d,J=2.3,2H),3.02(t,J=8.7,1H),2.84(td,J=11.3,2.5,1H),2.74(d,J=11.3,1H),2.57(d,J=10.7,1H),2.28-2.24(m,2H),1.98(t,J=10.7,1H),1.87(td,J=11.1,2.8,1H),1.59(d,J=13.2,1H),1.06(t,J=7.0,3H)。MS(ESI+)m/z 352.0(M+H)+。
實例181B (4aS)-10-乙氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例43B中概述之程序，用實例181A替代實例43A來製備標題化合物。濃縮粗物質，且接著在室溫下用含4M HCl之二噁烷溶液 (0.3mL)的二氯甲烷(0.2mL)處理10分鐘。移除上清液，且藉由首先用5%甲醇/二氯甲烷及接著用10%甲醇/二氯甲烷溶離之矽膠層析(Extra-CleanTM SPE Si，Alltech®，2g)進一步純化所得灰色固體，獲得標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.48(s,1H),9.30(s,2H),6.87(d,J=8.4,1H),6.62(d,J=1.5,2H),4.12-3.93(m,2H),3.64-3.53(m,1H),3.37-3.26(m,4H),3.07-2.91(m,2H),2.61(dd,J=13.4,7.1,1H),2.01(d,J=13.4,1H),1.31(t,J=7.0,3H)。MS(ESI+)m/z 261.9(M+H)+。
實例182 1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮呯 實例182A 1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮呯-2-酮
向冰浴冷卻之3,4-二氫萘-1(2H)-酮(20mL，150mmol)於氯仿(300mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(14.62g，225mmol)，且接著經30分鐘逐滴添加濃硫酸(80mL，1499mmol)，且在室溫下攪拌混合物24小時。將兩相溶液傾入冰中，且用乙酸乙酯萃取產物兩次。用水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮得到粗產物，藉由裝載有二氯甲烷且用30%乙酸乙酯/己烷溶離之矽膠層析(Analogix IntelliFlashTM 280，SF 25-120)純化該粗產物，獲得標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.50(s,1H),7.28-7.14(m,2H),7.07(td,J=7.4,1.2,1H),7.00-6.85(m,1H),2.67(t,J=6.9,2H),2.20-2.03(m,4H)；MS(ESI-)m/z 160.1(M-H)-。
實例182B 1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮呯-2-硫酮
在氮氣下向實例182A(12.435g，77mmol)於吡啶(309mL)中之溶液中添加五硫化二磷(34.3g，154mmol)，且在120℃(回流)下加熱混 合物維持2小時。傾析溶劑且添加水。用二氯甲烷萃取產物，預吸收於矽膠上且藉由用30%乙酸乙酯/己烷溶離之矽膠層析(Analogix IntelliFlashTM 280，SF10-150)純化，獲得標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.75(s,1H),7.32-7.25(m,2H),7.19(td,J=7.5,1.2,1H),7.10-7.00(m,1H),2.63(m,4H),2.20(m,2H)；MS(ESI-)m/z 176.1(M-H)-。
實例182C 2-(甲硫基)-4,5-二氫-3H-1-苯并氮呯
將實例182B(2.3g，12.97mmol)於丙酮(51.9mL)中之溶液於油浴中加熱至60℃。接著添加氫氧化鉀(36.4g，649mmol)，之後逐滴添加碘甲烷(0.811mL，12.97mmol)。攪拌所得黃色漿料5分鐘，且接著藉由過濾收集固體。用丙酮洗滌固體且濃縮濾液以獲得粗標題化合物，其未經純化即用於下一反應。
實例182D (2Z)-2-(硝基亞甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯
用油浴在120℃下加熱實例182C(2.481g，12.97mmol)及硝基甲烷(13.99mL，259mmol)之混合物48小時。蒸發硝基甲烷且藉由用15-30%乙酸乙酯/己烷溶離之矽膠層析(Analogix IntelliFlashTM 280，SF25-80)純化粗混合物，獲得標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.15(s,1H),7.34-7.25(m,3H),7.25-7.15(m,1H),6.87(s,1H),2.77-2.64(m,2H),2.22(m,2H),2.14(m,2H)；MS(ESI+)m/z 205.3(M+H)+。
實例182E 1-(2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-基)甲胺
在氬氣下向實例182D(0.643g，3.15mmol)於四氫呋喃(31.5mL)中之溶液中逐滴添加氫化鋰鋁之四氫呋喃溶液(9.45mL，18.89 mmol)，且在室溫下攪拌混合物30分鐘。小心地添加水且用二氯甲烷萃取混合物一次。經Na2SO4乾燥有機萃取物，且蒸發溶劑獲得粗標題化合物，其未經純化即用於下一反應。MS(ESI+)m/z 177.3(M+H)+。
實例182F 3,4,4a,5,6,7-六氫吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮呯-1,2-二酮
將實例182E(0.282g，1.600mmol)於乙二酸二乙酯(1.518mL，11.20mmol)中之溶液在140℃下加熱1小時且接著在180℃下加熱2小時。藉由依序用二氯甲烷、2%甲醇/二氯甲烷及10%甲醇/二氯甲烷溶離之矽膠層析(Analogix IntelliFlashTM 280，SF24-40)純化粗混合物，獲得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.66(s,1H),7.37-7.17(m,4H),3.91(dd,J=12.8,4.2,1H),3.49(d,J=11.4,1H),3.19-3.13(m,1H),2.71(dd,J=18.6,12.5,1H),2.56(m,1H),2.02(m,2H),1.86(m,1H),1.42(m,1H)；MS(ESI+)m/z 248.2(M+NH4)+。
實例182G 1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮呯
向實例182F(0.110g，0.478mmol)於四氫呋喃(4.78mL)中之溶液中添加氫化鋰鋁之四氫呋喃溶液(1.194mL，2.389mmol)，且首先在室溫下攪拌混合物5分鐘，且接著在80℃下加熱混合物5分鐘。小心地添加水且用二氯甲烷萃取產物一次。經Na2SO4乾燥有機萃取物且濃縮。藉由逆相HPLC純化粗混合物，獲得呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.96(s,1H),8.77(s,1H),7.20m,1H),7.10(m,1H),7.06-6.87(m,2H),3.11(m,2H),3.03-2.92(m,2H),2.66-2.54(m,1H),1.72(m,1H),1.63-1.34(m,3H)；MS(ESI+)m/z 203.4(M+H)+。
實例183 3-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮呯
向實例182(0.046g，0.227mmol)於二氯甲烷(1.749mL)中之溶液中添加乙酸(0.169mL，2.96mmol)、甲醛(7.51mg，0.250mmol)及MP-氰基硼氫化物(0.546g，0.682mmol)，且在室溫下攪拌混合物24小時。過濾反應混合物且用甲醇洗滌珠粒。濃縮濾液且藉由逆相HPLC純化，獲得呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.87(s,1H),7.21(m,1H),7.11(m,1H),6.96(m,2H),3.41-3.10(m,6H),3.02(m,2H),2.87(s,3H),2.58(m,1H),1.69(m,1H),1.52(m,1H),1.41(m,2H)。MS(ESI+)m/z 217.2(M+H)+。
實例184 N-(7-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-9-基)-3-(三氟甲基)苯磺醯胺 實例184A N-(3-苄基-7-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-9-基)-3-(三氟甲基)苯磺醯胺
根據實例47，用3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯替代苯磺醯氯來合成實例184A。該物質未經進一步純化即用於實例184B中。MS(ESI+)m/z 531.38(M+H)+。
實例184B N-(7-側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-9-基)-3-(三氟甲基)苯磺醯胺
將實例184A(0.05g，0.094mmol)及乙醇(20mL)添加至50mL壓力瓶中之20% Pd(OH)2-C(濕潤，10mg，0.071mmol)中，且在30psi氫氣及50℃下攪拌6小時。經由耐綸膜過濾該混合物。濃縮濾液且將 殘餘物懸浮於二氯甲烷/二噁烷中，且在室溫下用4M HCl之二噁烷溶液處理10分鐘，產生固體。離心混合物，移除溶劑且乾燥固體。在用甲醇濕磨若干次之後獲得標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.37(s,1H),8.86(s,1H),8.26(d,J=5.2,1H),8.07-7.95(m,3H),7.93(s,1H),7.83(dd,J=9.3,6.2,2H),7.21-7.07(m,2H),6.98(t,J=7.6,1H),3.29-3.09(m,6H),3.03-2.97(m,3H)；MS(ESI+)m/z 441.44(M+H)+。
實例185 10-苄基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮呯-6(7H)-酮
根據實例53中概述之程序用4-苄基-2-溴苯胺替代2-溴-3-甲基苯胺來製備呈鹽酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.15-7.38(m,5 H),7.01(s,1 H),6.88(s,2 H),3.92(s,2 H),3.49-3.68(m,2 H),3.16-3.43(m,3 H),2.87-3.09(m,2 H),2.62(dd,J=13.48,7.14Hz,1 H),2.01(d,J=13.48Hz,1 H)；MS(ESI+)m/z 308(M+H)+。
實例186 (4aS)-3-苄基-9-氯-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯
根據實例133A中概述之程序，用5-氯-2-氟-溴苯替代溴-2-氟-4-甲基苯，之後根據實例133B中概述之程序來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.21-7.36(m,5 H),6.94(d,J=2.37Hz,1 H),6.81-6.87(m,1 H),6.75(d,1 H),4.26-4.36(m,1 H),3.98-4.14(m,1 H),3.50-3.54(m,2 H),3.04-3.22(m,3 H),2.61-2.70(m,1 H),2.51-2.57(m,1 H),2.27-2.38(m,1 H),2.15-2.25(m,1 H),1.88-1.98(m,2 H)；MS(ESI+)m/z 328(M+H)+。
實例187 (4aS)-9-苯基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯
向微波小瓶中饋入實例140(60mg，0.25mmol)、苯基酸(30mg，0.25mmol)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(10.3mg，0.025mmol)、乙酸鈀(II)(2.8mg，0.013mmol)、K2CO3(0.25mL，2M)及1,2-二甲氧基乙烷(2mL)。於Biotage InitiatorTM微波(400W)中在150℃下加熱反應物維持30分鐘。經由逆相HPLC純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.57-7.66(m,2 H)7.43(t,J=7.63Hz,2 H)7.32(t,J=7.32Hz,1 H)7.24(d,J=2.14Hz,1 H)7.20(dd,J=8.24,2.14Hz,1 H)6.90(d,J=8.24Hz,1 H)4.37-4.45(m,1 H)4.11-4.19(m,1 H)3.32-3.48(m,4 H)3.13-3.27(m,2 H)3.03-3.13(m,1 H)2.05-2.16(m,1 H)1.90-2.01(m,1 H)；MS(ESI+)m/z 281(M+H)+。
實例188 (4aS)-9-氯-3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯
根據實例78中概述之程序，用實例140替代實例77來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.03(d,J=2.44Hz,1 H),6.97(dd,J=8.54,2.14Hz,1 H),6.84(d,J=8.24Hz,1 H),4.37-4.46(m,1 H),4.05-4.14(m,1 H),3.25-3.55(m,5 H),3.03-3.23(m,2 H),2.82-2.89(m,3 H),2.03-2.14(m,1 H),1.71-1.82(m,1 H)；MS(ESI+)m/z 253(M+H)+。
實例189 (4aS)-9-(2-甲基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯
根據實例187中概述之程序，用2-甲基苯基酸替代苯基酸來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.17-7.29(m,4 H),6.93(s,1 H),6.87(s,2 H),4.37-4.45(m,1 H),4.12-4.19(m,1 H),3.28-3.45(m,4 H),3.01-3.26(m,3 H),2.24(s, 3 H),2.06-2.16(m,1 H),1.91-2.01(m,1 H)；MS(ESI+)m/z 295(M+H)+。
實例190 (4aS)-9-(3-甲基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯
根據實例187中概述之程序，用3-甲基苯基酸替代苯基酸來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.40(d,J=7.93Hz,1 H),7.31(t,J=7.63Hz,1 H),7.22(d,J=2.14Hz,1 H),7.18(dd,J=8.24,2.14Hz,1 H),7.13(d,J=7.63Hz,1 H),6.89(d,J=8.24Hz,1 H),4.37-4.44(m,1 H),4.12-4.18(m,1 H),3.32-3.46(m,4 H),3.14-3.26(m,2 H),3.03-3.12(m,1 H),2.36(s,3 H),2.05-2.14(m,1 H),1.92-1.99(m,1 H)；MS(ESI+)m/z 295(M+H)+。
實例191 (4aS)-9-(4-甲基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯
根據實例187中概述之程序，用4-甲基苯基酸替代苯基酸來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.51(d,J=8.24Hz,2 H),7.20-7.26(m,3 H),7.17(dd,J=8.24,2.14Hz,1 H),6.88(d,J=7.93Hz,1 H),4.35-4.43(m,1 H),4.11-4.17(m,1 H),3.31-3.47(m,4 H),3.14-3.26(m,2 H),3.03-3.11(m,1 H),2.33(s,3 H),2.05-2.13(m,1 H),1.91-2.00(m,1 H)；MS(ESI+)m/z 295(M+H)+。
實例192 (4aS)-9-(2-甲氧基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯
根據實例187中概述之程序，用2-甲氧基苯基酸替代苯基酸來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.26-7.33(m,2 H),7.06-7.10(m,2 H),7.05(dd,J=8.24,2.14Hz,1 H),7.00(t,J=7.48Hz,1 H),6.84(d,J=8.24Hz,1 H),4.40-4.47(m,1 H),4.11-4.17(m,1 H),3.76(s,3 H),3.30-3.43(m,4 H),3.03-3.26(m,3 H),2.07-2.16(m,1 H),1.91-1.99(m,1 H)；MS(ESI+)m/z 311(M+H)+。
實例193 (4aS)-9-(3-甲氧基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯
根據實例187中概述之程序，用3-甲氧基苯基酸替代苯基酸來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.34(t,J=7.93Hz,1 H),7.16-7.24(m,3 H),7.12-7.15(m,1 H),6.86-6.93(m,2 H),4.37-4.44(m,1 H),4.12-4.18(m,1 H),3.81(s,3 H),3.32-3.47(m,4 H),3.13-3.26(m,2 H),3.03-3.12(m,1 H),2.06-2.15(m,1 H),1.92-2.01(m,1 H)；MS(ESI+)m/z 311(M+H)+。
實例194 (4aS)-9-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯
根據實例187中概述之程序，用4-甲氧基苯基酸替代苯基酸來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.51-7.58(m,2 H),7.18(d,J=2.44Hz,1 H),7.14(dd,J=8.24,2.14Hz,1 H),6.99(d,J=8.85Hz,2 H),6.87(d,J=7.93Hz,1 H),4.34-4.42(m,1 H),4.09-4.17(m,1 H),3.78(s,3 H)3.32-3.47(m,4 H),3.13-3.27(m,2 H),3.02-3.12(m,1 H),2.04-2.14(m,1 H),1.91-2.00(m,1 H)；MS(ESI+)m/z 311(M+H)+。
實例195 (4aS)-9-[2-(甲磺醯基)苯基]-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯
根據實例187中概述之程序，用2-(甲磺醯基)苯基酸替代苯基酸來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.07-8.10(m,1 H),7.91-7.95(m,2 H),7.62-7.77(m,3 H),7.42-7.46(m,1 H),4.44-4.51(m,1 H),4.14-4.21(m,1 H),3.27-3.42(m,4 H),2.98-3.17(m,3 H),2.74-2.78(m,3 H),2.08-2.18(m,1 H),1.91-1.99(m,1 H)；MS(ESI+)m/z 359(M+H)+。
實例196 (4aS)-9-[3-(甲磺醯基)苯基]-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯
根據實例187中概述之程序，用3-(甲磺醯基)苯基酸替代苯基酸來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.09(t,J=1.68Hz,1 H),8.00(d,J=7.93Hz,1 H),7.87(d,J=8.54Hz,1 H),7.71(t,J=7.78Hz,1 H),7.27-7.35(m,2 H),6.95(d,J=8.24Hz,1 H),4.39-4.50(m,1 H),4.13-4.22(m,1 H),3.34-3.49(m,4 H),3.29(s,3 H),3.04-3.26(m,3 H),2.07-2.17(m,1 H),1.92-2.02(m,1 H)；MS(ESI+)m/z 359(M+H)+。
實例197 1-{2-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯-9-基]苯基}乙酮
根據實例187中概述之程序，用2-乙醯基苯基酸替代苯基酸來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.50-7.59(m,2 H),6.84-6.92(m,3 H),4.41-4.51(m,1 H),4.11-4.21(m,1 H),3.02-3.41(m,7 H),2.06-2.17(m,4 H),1.90-1.99 (m,1 H)；MS(ESI+)m/z 323(M+H)+。
實例198 1-{3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯-9-基]苯基}乙酮
根據實例187中概述之程序，用3-乙醯基苯基酸替代苯基酸來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.12(t,J=1.83Hz,1 H),7.84-7.94(m,2 H),7.59(t,J=7.78Hz,1 H),7.24-7.34(m,2 H),6.94(d,J=8.24Hz,1 H),4.38-4.49(m,1 H),4.13-4.22(m,1 H),3.34-3.51(m,4 H),3.04-3.30(m,3 H),2.65(s,3 H),2.06-2.19(m,1 H),1.93-2.03(m,1 H)；MS(ESI+)m/z 323(M+H)+。
實例199 1-{4-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯-9-基]苯基}乙酮
根據實例187中概述之程序，用4-乙醯基苯基酸替代苯基酸來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.01(d,J=8.54Hz,2 H),7.79(d,J=8.24Hz,2 H),7.28-7.36(m,2 H),6.94(d,J=8.24Hz,1 H),4.39-4.50(m,1 H),4.13-4.22(m,1 H),3.34-3.49(m,4 H),3.04-3.29(m,3 H),2.60(s,3 H),2.06-2.19(m,1 H),1.92-2.03(m,1 H)；MS(ESI+)m/z 323(M+H)+。
實例200 2-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯-9-基]酚
根據實例187中概述之程序，用2-羥基苯基酸替代苯基酸來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.18-7.26(m,1 H),7.07-7.17(m,3 H),6.79-6.94(m,3 H),4.36-4.48(m,1 H),4.08-4.18(m,1 H),2.98-3.41(m,7 H),2.04-2.18(m,1 H),1.86-2.00(m,1 H)；MS(ESI+)m/z 297(M+H)+。
實例201 3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯-9-基]酚
根據實例187中概述之程序，用3-羥基苯基酸替代苯基酸來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.39-7.45(m,2 H),7.12-7.15(m,1 H),7.10(dd,J=8.24,2.14Hz,1 H),6.79-6.86(m,3 H),4.33-4.41(m,1 H),4.09-4.16(m,1 H),3.30-3.47(m,4 H),3.12-3.26(m,2 H),3.01-3.11(m,1 H),2.02-2.14(m,1 H),1.88-1.99(m,1 H)；MS(ESI+)m/z 297(M+H)+。
實例202 4-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯-9-基]酚
根據實例187中概述之程序，用4-羥基苯基酸替代苯基酸來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.11-7.24(m,3 H),6.96-7.05(m,2 H),6.88(d,J=8.24Hz,1 H),6.73(dd,J=8.54,2.14Hz,1 H),4.36-4.45(m,1 H),4.11-4.18(m,1 H),3.31-3.46(m,4 H),3.02-3.27(m,3 H),2.05-2.16(m,1 H),1.90-1.99(m,1 H)；MS(ESI+)m/z 297(M+H)+。
實例203 (4aS)-9-(2-氟苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯
根據實例187中概述之程序，用2-氟苯基酸替代苯基酸來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.48-7.55(m,1 H),7.34-7.42(m,1 H),7.24-7.32(m,2 H),7.08-7.16(m,2 H),6.91(d,J=8.24Hz,1 H),4.41-4.49(m,1 H),4.12-4.20(m,1 H),3.30-3.44(m,4 H),3.02-3.26(m,3 H),2.07-2.18(m,1 H),1.91-2.02(m,1 H)；MS(ESI+)m/z 299(M+H)+。
實例204 (4aS)-9-(3-氟苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯
根據實例187中概述之程序，用3-氟苯基酸替代苯基酸來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.41-7.53(m,3 H),7.29(d,J=2.44Hz,1 H),7.25(dd,J=8.24,2.14Hz,1 H),7.09-7.18(m,1 H),6.90(d,J=8.24Hz,1 H),4.35-4.46(m,1 H),4.12-4.21(m,1 H),3.31-3.50(m,4 H),3.00-3.27(m,3 H),2.05-2.16(m,1 H),1.90-2.02(m,1 H)；MS(ESI+)m/z 299(M+H)+。
實例205 (4aS)-9-(4-氟苯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯
根據實例187中概述之程序，用4-氟酸替代苯基酸來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.62-7.71(m,2 H),7.15-7.29(m,6 H),6.89(d,J=8.24Hz,1 H),4.34-4.44(m,1 H),4.09-4.20(m,1 H),3.01-3.49(m,7 H),2.04-2.15(m,1 H),1.90-2.01(m,1 H)；MS(ESI+)m/z 299(M+H)+。
實例206 (4aS)-9-(吡啶-3-基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯
根據實例187中概述之程序，用吡啶-3-基酸替代苯基酸來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.11(d,J=1.83Hz,1 H),8.73(dd,J=5.19,1.53Hz,1 H),8.48-8.59(m,1 H),7.84(dd,J=7.93,5.49Hz,1 H),7.43(d,J=2.14Hz,1 H),7.38(dd,J=8.39,2.29Hz,1 H),6.98(d,J=8.24Hz,1 H),4.40-4.51(m,1 H),4.14-4.23(m,1 H),3.32-3.51(m,4 H),3.14-3.28(m,2 H),3.02-3.13 (m,1 H),2.06-2.20(m,1 H),1.90-2.04(m,1 H)；MS(ESI+)m/z 282(M+H)+。
實例207 (4aS)-9-(吡啶-4-基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁氮呯
根據實例187中概述之程序，用吡啶-4-基酸替代苯基酸來製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.84(d,J=6.71Hz,2 H),8.24(d,J=7.02Hz,2 H),7.54-7.64(m,2 H),7.01(d,J=8.24Hz,1 H),4.49-4.60(m,1 H),4.18-4.29(m,1 H),3.34-3.54(m,4 H),3.15-3.28(m,2 H),3.03-3.15(m,1 H),2.09-2.21(m,1 H),1.92-2.05(m,1 H)；MS(ESI+)m/z 282(M+H)+。
應瞭解，上述詳細描述及隨附實例僅為說明性的且不認為其限制本發明之範疇，本發明之範疇僅由隨附申請專利範圍及其等效物界定。所揭示實施例之各種改變及修改對熟習此項技術者顯而易見。在不悖離本發明之精神及範疇的情況下可作出包括(不限於)與化學結構、取代基、衍生物、中間物、合成法、調配物及/或本發明之使用方法相關之此等改變及修改。

Claims (5)

  1. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之選自由下列者所組成之群組的化合物：1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮呯，及3-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮呯，或其醫藥上可接受的鹽，與一或多種醫藥學上可接受之載劑。
  2. 一種如請求項1之醫藥組合物於製備醫藥品之用途，其中該醫藥品係用於治療或預防選自由認知功能障礙、注意力缺乏/過動症候群、人格障礙、情感障礙、行動或運動障礙、偏頭痛、睡眠障礙、進食障礙、胃腸病症、與神經退化相關之疾病、成癮疾病、肥胖症、糖尿病或高眼壓症(ocular hypertension)組成之群之病狀、病症或缺失。
  3. 一種如請求項1之醫藥組合物於製備醫藥品之用途，其中該醫藥品係用於治療選自由躁鬱症、抑鬱症、焦慮症、精神分裂症、精神分裂症之認知能力缺失、強迫症、偏頭痛、癲癇症、物質濫用、進食障礙、肥胖症、糖尿病、性功能障礙/勃起功能障礙、睡眠障礙、帕金森氏病(Parkinson's disease)、疼痛及脊髓損傷、疼痛、膀胱功能障礙/尿失禁、戒煙、高眼壓症及阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)組成之群之病症或病狀。
  4. 如請求項3之用途，其中該醫藥品係用於治療精神分裂症或精神分裂症之認知能力缺失。
  5. 一種如請求項1之醫藥組合物於製備醫藥品之用途，其中該醫藥品係用於選自由以下組成之群之病症：記憶及認知及學習能力缺失、阿茲海默氏病、年齡相關之認知能力下降、輕度認知障 礙、注意力缺乏/過動症候群、精神分裂症、精神分裂症之認知能力缺失、抑鬱症、焦慮症、強迫症、帕金森氏病、癲癇症、偏頭痛、睡眠障礙、厭食症、貪食症、大腸急躁症、中風、脊髓或頭部創傷及頭部損傷、藥物成癮及肥胖症。
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