CN101291913A - 作为5-羟色胺-6配体的吖嗪基-3-磺酰基吲唑衍生物 - Google Patents

作为5-羟色胺-6配体的吖嗪基-3-磺酰基吲唑衍生物 Download PDF

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哈森·马哈茂德·埃洛克达赫
亚历山大·阿列克谢·格林菲尔德
凯文·刘
杰拉尔丁·鲁思·麦克法兰
珍妮佛·瑞贝卡·罗
阿尔贝特·琼·罗比肖
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Abstract

本发明提供一种式(I)化合物和其用于治疗与5－HT6受体相关或受5－HT6受体影响的中枢神经系统病症的用途。

Description

作为5-羟色胺-6配体的吖嗪基-3-磺酰基吲唑衍生物
技术领域
无
背景技术
血清素(5-羟色胺)(5-HT)受体在人类和动物的许多生理和行为功能方面起到至关重要的作用。这些功能是通过遍布体内分布的各种5-HT受体介导。现存在约15种已经克隆的不同人类5-HT受体亚型，有许多在人体内具有明确定义的作用。最近鉴别的5-HT受体亚型中的一种为5-HT6受体，首先是于1993年从大鼠组织克隆(Monsma，F.J.；Shen，Y.；Ward，R.P.；Hamblin，M.W.Molecular Pharmacology 1993，43，320-327)且随后是从人类组织克隆(Kohen，R.；Metcalf，M.A.；Khan，N.；Druck，T.；Huebner，K.；Sibley，D.R.Journal of Neurochemistry 1996，66，47-56)。所述受体为必定与腺苷酸环化酶偶合的G蛋白偶合受体(GPCR)(Ruat，M.；Traiffort，E.；Arrang，J-M.；Tardivel-Lacombe，L；Diaz，L；Leurs，R.；Schwartz，J-C.Biochemical Biophysical Research Communications 1993，793，268-276)。所述受体几乎只见于大鼠和人类的中枢神经系统(CNS)区域中。在大鼠脑中使用mRNA进行的有关5-HT6受体的原位杂交研究表明主要定位在5-HT突出部分的区域中，包括纹状体、伏隔核、嗅结节和海马体形成(Ward，R.P.；Hamblin，M.W.；Lachowicz，J.E.；Hoffman，B.J.；Sibley，D.R.；Dorsa，D.M.Neuroscience 1995，64，1105-1111)。
根据直接效应和可用科学研究的指示，5-HT6配体于人体内存在许多潜在的治疗用途。这些研究提供包括受体定位、具有已知活体内活性的配体的亲和力和由目前所进行的各项动物研究所获得的结果在内的信息(Woolley，M.L；Marsden，C.A.；Fone，K.C.F.Current Drug Targets：CNS&Neurological Disorders 2004，3(1)，59-79)。
5-HT6受体功能调节剂的一种治疗用途在于人类疾病(诸如，阿兹海默氏病(Alzheimer′s))中认知和记忆的增强。由于已知前脑中的重要结构(包括尾状核/壳核、海马体、伏隔核和皮质)对于记忆起到重要作用，故所述区域中所发现的高水平受体表明所述受体对于记忆和认知的作用(Gerard，C；Martres，M.-P.；Lefevre，K.；Miquel，M.C.；Verge，D.；Lanfumey，R.；Doucet，E.；Hamon，M.；El Mestikawy，S.Brain Research，1997，746，207-219)。已知5-HT6受体配体增强胆碱能传递(cholinergic transmission)的能力也支持了认知用途(Bentley，J.C；Boursson，A.；Boess，F.G.；Kone，F.C；Marsden，C.A.；Petit，N.；Sleight，A.J.British Journal of Pharmacology，1999，126(7)，1537-1542)。多项研究已证实，已知的5-HT6选择性拮抗剂在不升高去甲肾上腺素、多巴胺或5-HT含量的情况下使额叶皮质中的谷氨酸和天冬氨酸的含量显著增加。已知为记忆和认知所涉及的神经化学物质的这种选择性升高表明5-HT6配体对于认知的作用(Dawson，L.A.；Nguyen，H.Q.；Li，P.British Journal of Pharmacology，2000，130(1)23-26)。利用已知的选择性5-HT6拮抗剂进行的有关记忆和学习力的动物研究发现积极作用(Rogers，D.C；Hatcher，P.D.；Hagan，J.J.Society of Neuroscience，Abstracts 2000，26，680)。近来更多的研究支持在数个认知和记忆的其他动物模型中得到的此发现，所述动物模型包括新颖的对象辨别模型(objectdiscrimination model)(King，M.V.；Sleight，A.J.；Wooley，M.L；Topham，I.A.；Marsden，C.A.；Fone，K.C.F.Neuropharmacology 2004，47(2)，195-204和Wooley，M.L；Marsden，C.A.；Sleight，A.J.；Fone，K.C.F.Psychopharmacology，2003，170(4)，358-367)和水迷宫模型(water maze model)(Rogers，D.C；Hagan，J.J.Psychopharmacology，2001，158(2)，114-119和Foley，A.G.；Murphy，K.J.；Hirst，W.D.；Gallagher，H.C；Hagan，J.J.；Upton，N.；Walsh，F.S.；Regan，C.M.Neuropsychopharmacology 2004，29(1)，93-100)。
5-HT6配体的相关治疗用途为治疗儿童和成人的注意力不足症(ADD，也称为注意力不足过动症(Attention Deficit Hyperactivity Disorder)或ADHD)。由于5-HT6拮抗剂会增强黑质纹状体多巴胺途径的活性并且由于已将ADHD与尾状核的异常关联(Ernst，M；Zametkin，A.J.；Matochik，J.H.；Jons，P.A.；Cohen，R.M.Journal of Neuroscience 1998，18(15)，5901-5907)，故5-HT6拮抗剂会减轻注意力不足症。
检查具有已知治疗功效或强结构相似性的各种CNS配体对已知药物的亲和力的早期研究使5-HT6配体涉及在精神分裂症和抑郁症的治疗中。举例来说，氯氮平(clozapine)(一种有效的临床抗精神病药)对于5-HT6受体亚型具有高亲和力。同样，若干种临床抗抑郁药对于所述受体也具有高亲和力并且在所述位点充当拮抗剂(Branchek，T.A.；Blackburn，T.P.Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology 2000，40，319-334)。
此外，近期在大鼠体内进行的活体内研究表明，5-HT6调节剂可用于治疗运动障碍，包括癫痫症(Stean，T.；Routledge，C；Upton，N.British Journal of Pharmacology 1999，127Proc.Supplement 131P and Routledge，C；Bromidge，S.M.；Moss，S.F.；Price，G.W.；Hirst，W.；Newman，H.；Riley，G.；Gager，T.；Stean，T.；Upton，N.；Clarke，S.E.；Brown，A.M.British Journal of Pharmacology 2000，130(7)，1606-1612)。
因此，本发明的目的在于提供可用作治疗与5-HT6受体相关或受5-HT6受体影响的各种中枢神经系统病症的治疗剂的化合物。
本发明的另一目的在于提供可用于治疗与5-HT6受体相关或受5-HT6受体影响的中枢神经系统病症的治疗方法和医药组合物。
本发明的特征在于，所提供的化合物还可用于进一步研究和说明5-HT6受体。
发明内容
本发明提供一种式I的3-磺酰基吲唑化合物：
Figure A20068002995400091
其中
X为O、S、NR、CH2、CO、CH2O、CH2S、CH2NR、CH2CO、CONR或NRCO；
n为0或1、2、3、4、5或6的整数；
R为H或视情况经取代的烷基；
R1为H或者各自视情况经取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
R2为视情况经取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基，或者在桥头具有N原子并且视情况含有1、2或3个选自N、O或S的额外杂原子的视情况经取代的8元到13元双环或三环系统；
R3和R4各自独立地为H或视情况经取代的烷基；
R5为H、COR12或者各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
R6为H或视情况经取代的烷基；
p为0或者1或2的整数；
R7为卤素、CN、OR8、CO2R9、CONR10R11，或者各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
m为0或者1、2或3的整数；
R8为H、COR12或者各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
R9为H或者各自视情况经取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；
R10和R11各自独立地为H或视情况经取代的烷基；且
R12为视情况经取代的C1-C6烷基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；或
其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
本发明还提供可用于治疗性治疗与5-HT6受体相关或受5-HT6受体影响的中枢神经系统病症的方法和组合物。
附图说明
无
具体实施方式
已通过分子克隆对5-羟色胺-6(5-HT6)受体进行鉴别。其与用于精神病学中的多种治疗化合物结合的能力连同其在脑中引人关注的分布已引起对于能够与所述受体相互作用或影响所述受体的新颖化合物的广泛关注。正进行大量尝试以了解5-HT6受体对于精神病学、认知功能障碍、运动功能和控制、记忆、情绪等的作用。为此，努力地寻求对于5-HT6受体展现出结合亲和力的化合物以作为5-HT6受体研究的辅助和作为治疗中枢神经系统病症的潜在治疗剂，例如参看C.Reavill和D.C.Rogers，Current Opinion inInvestigational Drugs，2001，2(1)：104-109，Pharma Press Ltd and Woolley，M.L；Marsden，C.A.；Fone，K.C.F.Current Drug Targets：CNS&Neurological Disorders 2004，3(1)，59-79。
意外的是，现已发现，式I的3-磺酰基吲唑化合物展现5-HT6受体亲和力以及显著的受体亚型选择性。所述式I化合物有利地为治疗与5-HT6受体相关或受5-HT6受体影响的中枢神经系统(CNS)病症的有效治疗剂。因此，本发明提供一种式I的3-磺酰基吲唑化合物：
Figure A20068002995400101
其中
X为O、S、NR、CH2、CO、CH2O、CH2S、CH2NR、CH2CO、CONR或NRCO；
n为0或1、2、3、4、5或6的整数；
R为H或视情况经取代的烷基；
R1为H或者各自视情况经取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
R2为视情况经取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基，或者在桥头具有N原子并且视情况含有1、2或3个选自N、O或S的额外杂原子的视情况经取代的8元到13元双环或三环系统；
R3和R4各自独立地为H或视情况经取代的烷基；
R5为H、COR12或者各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
R6为H或视情况经取代的烷基；
p为0或者1或2的整数；
R7为卤素、CN、OR8、CO2R9、CONR10R11，或者各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
m为0或者1、2或3的整数；
R8为H、COR12或者各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
R9为H或者各自视情况经取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；
R10和R11各自独立地为H或视情况经取代的烷基；且
R12为视情况经取代的C1-C6烷基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；或
其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
应了解，权利要求书涵盖所有可能的立体异构体和前药。此外，除非另作说明，否则认为各烷基、烯基、炔基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基视情况经取代。
视情况经取代的部分可经一个或一个以上取代基取代。视情况存在的取代基可为通常用于研发医药化合物或修饰所述化合物以影响其结构/活性、持久性、吸收、稳定性或其它有益特性的一个或一个以上基团。所述取代基的特定实例包括卤素原子、硝基、氰基、硫氰氧基、氰氧基、羟基、烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基、烷氧羰基、羧基、烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨甲酰基、烷基酰胺基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲氧基、杂环基或环烷基，优选卤素原子或低碳烷基或低碳烷氧基。除非另作说明，否则通常可存在0-4个取代基。当任何上述取代基表示或含有烷基取代基时，其可为直链或支链并且可含有至多12个碳原子，优选至多6个碳原子，更优选至多4个碳原子。
如本文所使用，术语“烷基”包括具有1-12个碳原子、优选1-6个碳原子、更优选为具有1-4个碳原子的“低碳”烷基的直链和支链(除非另作定义)单价饱和烃部分。饱和烃烷基部分的实例包括(但不限于)化学基团，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基；高级同系物，诸如正戊基、正己基等。烷基可视情况经取代。适当的烷基取代包括(但不限于)CN、OH、卤素、苯基、氨甲酰基、羰基、烷氧基或芳氧基。
如本文所使用，术语“卤烷基”表示具有1到2n+1个可相同或不同的卤素原子的CnH2n+1基团。卤烷基的实例包括CF3、CH2Cl、C2H3BrCl、C3H5F2等。
如本文所使用，术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
如本文所使用，术语“烯基”是指含有至少一个双键且具有2-12个碳原子、优选2-6个碳原子、更优选2-4个碳原子的直链或支链单价烃部分。所述烃烯基部分可为单不饱和或多不饱和的，并且可以E或Z构型存在。本发明的化合物预期包括所有可能的E和Z构型。单不饱和或多不饱和烃烯基部分的实例包括(但不限于)：化学基团，诸如乙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、丁烯基、2-异戊烯基、丁二烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)；和高级同系物、异构体等。
如本文所使用，术语“炔基”是指具有一个或一个以上碳碳三键的烷基。炔基优选含有2到6个碳原子。炔基的实例包括(但不限于)乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。在一些实施例中，炔基可经至多四个如下文所述的取代基取代。
除非另作说明，否则如本文所使用，术语“环烷基”是指具有3-10个碳原子的单环、双环、三环、稠环、桥环或螺环单价饱和碳环部分。环烷基部分的任何适当的环位置都可与所定义的化学结构共价连接。环烷基部分的实例包括(但不限于)化学基团，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基、金刚烷基、螺[4.5]癸基；和同系物、异构体等。
如本文所使用，术语“环杂烷基”表示含有1、2或3个选自N、O或S的可相同或不同的杂原子且视情况含有一个双键的非芳香族3-10元、例如5-7元环系统。如本文所述的术语中所包括的环杂烷基环系统的实例为以下环(其中X1为NR′、O或S；且R为H或如下文所定义的可选取代基)：
Figure A20068002995400131
如本文所使用，术语“芳基”是指具有至多20个碳原子(例如，6-20个碳原子)的芳香族碳环部分，其可为单个环(单环)或稠合在一起或共价连接的多个环(双环，至多三环)。芳基部分的任何适当的环位置都可与所定义的化学结构共价连接。芳基部分的实例包括(但不限于)化学基团，诸如苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基、蒽基、菲基、芴基、茚满基、亚联苯基(biphenylenyl)、苊基、亚苊基(acenaphthylenyl)等。
如本文所使用，术语“杂芳基”表示(例如)具有5-20个环原子的芳香族杂环系统，其可为单个环(单环)或稠合在一起或共价连接的多个环(双环，至多三环)。杂芳基优选为5元到6元环。所述环可含有1到4个选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述氮或硫原子视情况经氧化，或所述氮原子视情况经季铵化。杂芳基部分的任何适当的环位置都可与所定义的化学结构共价连接。杂芳基部分的实例包括(但不限于)杂环，诸如呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噁二唑、三唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩、噻蒽、二苯并呋喃、二苯并噻吩、吲哚、吲唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、嘌呤等。
如本文所述的术语中所包括的在桥头具有N原子且视情况含有1、2或3个选自N、O或S的额外杂原子的8元到13元双环或三环系统的实例为以下环系统(其中W为NR′、O或S；且R′为H或如下文所述的可选取代基)：
Figure A20068002995400141
对于本发明的式I化合物，预期吖嗪环是通过环碳原子连接到(CR3R4)n基团，或者在n为0的情况中，吖嗪环是通过环碳原子直接连接到X基团。例如：
Figure A20068002995400142
本发明的化合物限于在化学上可行且稳定的化合物。因此，上述化合物中取代基或变数的组合只有在所述组合产生稳定或化学上可行的化合物时才可允许。
尽管未展示立体化学，但式I化合物包括所述结构的所有立体化学形式；意即，关于各不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体和非对映异构体混合物都在本发明的范围内。本发明的化合物可含有一个或一个以上不对称中心，且因此可产生光学异构体和非对映异构体。本发明包括所述光学异构体和非对映异构体；以及外消旋和已拆分的对映异构纯R和S立体异构体；以及R和S立体异构体的其它混合物；和其医药学上可接受的盐。在优选一种立体异构体的情况下，在一些实施例中可提供实质上无相应对映异构体的所述立体异构体。因此，实质上无相应对映异构体的对映异构体是指通过分离技术分离或离析或者经制备成无相应对映异构体的化合物。如本文所使用，“实质上无”意谓所述化合物是由显著较高比例、优选小于约50％、更优选小于约75％且甚至更优选小于约90％的一种立体异构体构成。
还预期本文所述的式I结构包括只有在存在一个或一个以上同位素富集的原子的情况下不同的化合物。举例来说，具有本发明的结构但氢经氘或氚置换或碳经富集13C或14C的碳置换的化合物在本发明的范围内。
可使用此项技术中认可的程序将本发明的化合物转化成盐，尤其医药学上可接受的盐。举例来说，与碱形成的适当盐为：金属盐，诸如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾或镁盐；或与氨或有机胺形成的盐，诸如吗啉、硫吗啉、哌啶、吡咯烷、单-、二-或三-低碳烷基胺(例如乙基叔丁胺、二乙胺、二异丙胺、三乙胺、三丁胺或二甲基丙胺)或单-、二-或三羟基低碳烷基胺(例如单、二或三乙醇胺)。另外，可形成内盐。也包括不适合医药用途但可(例如)用于分离或纯化游离化合物或其医药学上可接受的盐的盐。当本发明的化合物含有碱性部分时，如本文所使用，术语“医药学上可接受的盐”是指由以下有机酸和无机酸形成的盐：例如，乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲烷磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸和类似地已知可接受的酸。当本发明的化合物含有羧酸根或酚部分或能够形成碱加成盐的类似部分时，盐也可由有机碱和无机碱形成，优选碱金属盐，例如钠、锂或钾盐。
本发明化合物包括酯、氨甲酸酯或其它常规前药形式，一般来说，所述前药形式为本发明化合物的官能衍生物并且易于在活体内转化成本发明的活性部分。因此，本发明方法包含利用式I化合物或未特别揭示但当投药后在活体内转化成式I化合物的化合物来治疗上述各种病状。还包括本发明化合物的代谢物，其被定义为当将这些化合物引入生物系统中后所产生的活性物质。
本发明的优选化合物为X为O、NR或CH2的式I化合物。另一组优选化合物为n为0或1的式I化合物。还优选R2为视情况经取代的芳基或杂芳基或者在桥头具有N原子并且视情况含有1、2或3个选自N、O或S的额外杂原子的视情况经取代的8元到13元双环或三环系统的式I化合物。
本发明的更优选化合物为X为O且R5为H或C1-C4烷基的式I化合物。另一组更优选的化合物为X为O且n为0的式I化合物。另一组更优选的化合物为X为O、n为0且p为0或1的式I化合物。
本发明的优选化合物为：
5-[(1-丁基吡咯烷-3-基)氧基]-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑；
3-(1-萘磺酰基)-5-[(1-丙基吡咯烷-3-基)氧基]-1H-吲唑；
5-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧基]-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑；
5-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑；
3-(1-萘磺酰基)-5-(哌啶-4-基氧基氧基)-1H-吲唑；
3-(1-萘磺酰基)-5-[(1-丙基哌啶-4-基)氧基]-1H-吲唑；
5-[(1-丁基哌啶-4-基)氧基]-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑；
5-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑；
5-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑；
3-(1-萘磺酰基)-5-{[1-(2-苯乙基)哌啶-4-基]氧基}-1H-吲唑；
5-[(1-乙基哌啶-4-基)氧基]-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑；
5-[(1-乙基吡咯烷-3-基)氧基]-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑；
3-(1-萘磺酰基)-5-{[1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基]氧基}-1H-吲唑；
3-(1-萘磺酰基)-5-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吲唑；
3-(1-萘磺酰基)-5-(哌啶-3-基甲氧基)-1H-吲唑；
3-(1-萘磺酰基)-5-(哌啶-3-基氧基)-1H-吲唑；
3-(1-萘磺酰基)-N-哌啶-4-基-1H-吲唑-5-胺；
3-(1-萘磺酰基)-N-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲唑-5-胺；
3-(1-萘磺酰基)-N-哌啶-3-基-1H-吲唑-5-胺；
N-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]哌啶-4-甲酰胺
3-(1-萘磺酰基)-N-哌啶-4-基-1H-吲唑-6-胺；
3-(1-萘磺酰基)-N-哌啶-3-基-1H-吲唑-6-胺；
3-(1-萘磺酰基)-N-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲唑-6-胺；
N-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-6-基]哌啶-4-甲酰胺；
3-(1-萘磺酰基)-N-哌啶-4-基-1H-吲唑-7-胺；
3-(1-萘磺酰基)-N-哌啶-3-基-1H-吲唑-7-胺；
3-(1-萘磺酰基)-N-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲唑-7-胺；
N-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]哌啶-4-甲酰胺；
N-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]哌啶-3-甲酰胺；
3-(1-萘磺酰基)-N-哌啶-4-基-1H-吲唑-4-胺；
3-(1-萘磺酰基)-N-哌啶-3-基-1H-吲唑-4-胺；
3-(1-萘磺酰基)-N-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲唑-4-胺；
3-(苯磺酰基)-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲唑；
3-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲唑；
3-[(2-氯苯基)磺酰基]-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲唑；
3-[(3-氯苯基)磺酰基]-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲唑；
3-[(4-氯苯基)磺酰基]-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲唑；
3-[(3-甲基苯基)磺酰基]-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲唑；
3-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲唑；
3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲唑；
5-(哌啶-4-基氧基)-3-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吲唑；
5-(哌啶-4-基氧基)-3-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吲唑；
3-[(4-异丙基苯基)磺酰基]-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲唑；
3-[(4-甲基-1-萘基)磺酰基]-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲唑；
3-[(3-氯苯基)磺酰基]-N-哌啶-4-基-1H-吲唑-5-胺；
3-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-哌啶-4-基-1H-吲唑-5-胺；
3-(2-萘磺酰基)-N-哌啶-4-基-1H-吲唑-5-胺；
3-[(3-氟苯基)磺酰基]-N-哌啶-4-基-1H-吲唑-5-胺；
3-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-哌啶-4-基-1H-吲唑-5-胺；
3-[(4-异丙基苯基)磺酰基]-N-哌啶-4-基-1H-吲唑-5-胺；
N-哌啶-4-基-3-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吲唑-5-胺；
3-(苯磺酰基)-N-哌啶-4-基-1H-吲唑-5-胺；
3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-N-哌啶-4-基-1H-吲唑-5-胺；
3-[(3-甲基苯基)磺酰基]-N-哌啶-4-基-1H-吲唑-5-胺；
其立体异构体；或其医药学上可接受的盐。
在一个实施例中，X为O或NH。在另一个实施例中，X为O。
在一个实施例中，n为0。
在一个实施例中，R2为视情况经取代的芳基。在另一个实施例中，R2为视情况经取代的萘基或咪唑并噻唑基。
在另一个实施例中，R1为H或视情况经取代的烷基。
在另一个实施例中，m为0或1。
在一个实施例中，m为0。
在另一个实施例中，R5为H或视情况经取代的烷基。在优选实施例中，R5为H或C1-C4烷基。
在优选实施例中，p为0或1。
在另一实施例中，式I化合物具有以下结构中的一种：
Figure A20068002995400181
本发明还有利地提供一种制备式I化合物的便利且有效的方法，其包含在存在酸的情况下，视情况在存在溶剂的情况下，使式II化合物与NaNO2反应得到式I化合物(其中R1为H)；并且视情况使所述化合物与R1Hal(其中Hal为Cl、Br或I；且R1为各自视情况经取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基)反应。所述方法展示于下文的流程图I中。
流程图I
Figure A20068002995400191
适用于本发明的方法中的酸包括诸如HCl、HBr、H2SO4、H3PO4或任何常规矿物酸的酸，优选HCl。
适用于本发明的方法中的溶剂包括烷醇，诸如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等；水，或其混合物。
可使用常规合成方法和视需要的标准分离或离析技术制备式II化合物。举例来说，可通过使氨基醇1与氟硝基苯2在碱性条件下反应，或使氨基醇1与硝基酚3在光延条件(Mitsunobu condition)下反应得到化合物4来制备式II化合物，其中X为O且R5不为H(IIa)。使化合物4与氯砜5反应，随后氢化得到所需的式IIa化合物。反应展示于流程图II中。
流程图II
Figure A20068002995400201
随后可将式IIa化合物转化成如上文在流程图I中所示的式I化合物，其中X为O且R5不为H。
可通过使R5为保护基的式II化合物(IIb)与NaNO2和HCl水溶液反应得到经保护的式I化合物(IP)，并且使IP去保护得到R1为H的所需式Ia化合物，或使IP与卤化物R1-Hal反应随后去保护得到R1不为H的所需式Ia化合物，来获得X为O且R5为H的式I化合物(Ia)。所述反应展示于流程图III中，其中P为保护基且Hal为Cl、Br或I。
流程图III
Figure A20068002995400211
适当保护基包括叔丁氧羰基(BOC)、乙氧羰基、甲氧羰基、三氯乙氧羰基、烯丙氧羰基(Alloc)、苯甲氧羰基(CBZ)、烯丙基、邻苯二甲酰亚胺、苯甲基(Bn)、芴基甲基羰基(Fmoc)、甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、苯乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基或已知适于在有机合成程序中保护胺的任何保护基。
可通过使硝基吲唑7与碘反应得到相应的3-碘吲唑8；使8与硫醇9偶合，随后用适当氧化剂(诸如间氯过苯甲酸(mCPBA))氧化得到砜10；用Sn/HCl或SnCl2/HCl还原10的硝基，获得相应的胺11；并且使11与醛12在还原胺化条件下反应得到所需的式Ib化合物，或使11与酸13偶合得到所需式Ic化合物，来制备式I化合物，其中X为NR且R和R1为H(Ib)；或X为NRCO且R和R1为H(Ic)。反应展示于下文的流程图IV中，其中Ac表示COCH3。
流程图IV
Figure A20068002995400221
本发明的式I化合物有利地可用于治疗与5-HT6受体相关或受5-HT6受体影响的CNS病症，所述病症包括运动障碍、情绪障碍、性格障碍、行为障碍、精神障碍、认知障碍、神经退化性病症等病症，例如阿兹海默氏病、帕金森病(Parkinson′s disease)、注意力不足症、焦虑、癫痫症、抑郁症、强迫症、睡眠障碍、神经退化性病症(诸如，颅脑损伤或中风)、进食障碍(诸如厌食症或贪食症)、精神分裂症、记忆丧失、与药物或尼古丁(nicotine)滥用戒断有关的病症等，或某些胃肠病症，诸如肠易激综合症。因此，本发明提供一种治疗有需要的患者与5-HT6受体相关或受5-HT6受体影响的中枢神经系统病症的方法，其包含向所述患者提供治疗有效量的如上文所述的式I化合物。所述化合物可通过经口或不经肠投与或者已知有效投与治疗剂的任何常用方式提供给有需要的患者。
如本文所使用，关于提供本发明所包含的化合物或物质的术语“提供”表示直接投与所述化合物或物质，或投与将在体内形成等量所述化合物或物质的前药、衍生物或类似物。
本发明的方法包括：一种治疗精神分裂症的方法；一种治疗与记忆缺陷、认知缺陷和/或学习缺陷或认知障碍相关的疾病(诸如，阿兹海默氏病或注意力不足症)的方法；一种治疗发育障碍(诸如，精神分裂症、唐氏综合症(Down′s syndrome)、脆性X染色体综合症、孤独症等)的方法；一种治疗行为障碍(例如，焦虑、抑郁症或强迫症)的方法；一种治疗活动障碍或运动障碍(诸如，帕金森病或癫痫症)的方法；一种治疗神经退化性病症(诸如，中风或颅脑损伤，或者包括尼古丁、酒精或其它滥用物质成瘾的药物成瘾的戒断)或与5-HT6受体关联或相关的任何其它CNS疾病或病症的方法。
在一个实施例中，本发明提供一种治疗儿童和成人注意力不足症(ADD，也称为注意力不足过动症或ADHD)的方法。因此，在本实施例中，本发明提供一种治疗儿科患者注意力不足症的方法。
因此，本发明提供一种治疗患者、优选人类的上述各病状的方法，所述方法包含向所述患者提供治疗有效量的如上文所述的式I化合物。所述化合物可通过经口或不经肠投与或者已知有效投与治疗剂的任何常用方式提供给有需要的患者。
治疗特定CNS病症所提供的治疗有效量可根据所治疗的特定病状、患者的体形、年龄和反应模式、病症的严重程度、主治医师的判断等而变化。一般来说，每日经口投药的有效量可为约0.01到1,000mg/kg、优选为约0.5到500mg/kg，并且不经肠投药的有效量可为约0.1到100mg/kg、优选为约0.5到50mg/kg。
实务上，通过投与纯净或与一种或一种以上常规医药载剂或赋形剂组合的固体或液体形式的化合物或其前药来提供本发明的化合物。因此，本发明提供一种医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂和有效量的如上文所述的式I化合物。
在一个实施例中，本发明涉及包含至少一种式I化合物或其医药学上可接受的盐和一种或一种以上医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂的组合物。所述组合物包括用于治疗或控制中枢神经系统的病况或病状的医药组合物。在某些实施例中，所述组合物包含一种或一种以上式I化合物的混合物。
在某些实施例中，本发明涉及包含至少一种式I化合物或其医药学上可接受的盐和一种或一种以上医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂的组合物。所述组合物是根据可接受的医药程序制备。医药学上可接受的载剂为与调配物中的其它成分可相容并且生物学上可接受的载剂。
式I化合物可以纯形式或与常规医药载剂组合经口或不经肠投与。可应用的固体载剂可包括一种或一种以上也可充当调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂、片剂崩解剂或封装材料的物质。对于散剂来说，载剂是细粉状固体，其与细粉状活性成分形成混合物。对于片剂来说，将活性成分与具有所需压缩特性的载剂以适当比例混合并压缩成所需的形状和尺寸。散剂和片剂优选含有至多99％的活性成分。适当的固体载剂包括(例如)磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
在某些实施例中，式I化合物是以适于儿科投药的崩解片剂调配物形式提供。
液体载剂可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。可将活性成分溶解或悬浮于医药学上可接受的液体载剂(诸如，水、有机溶剂、二者的混合物或医药学上可接受的油或脂肪)中。液体载剂可含有其它适当的医药添加剂，诸如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘性调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。用于经口和不经肠投与的液体载剂的适当实例包括水(尤其含有如上所述的添加剂，诸如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包括一元醇和多元醇，例如二醇类)和其衍生物以及油类(例如，分馏椰子油和花生油)。对于不经肠投药来说，载剂也可以是油酯(oily ester)，诸如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。在用于不经肠投药的无菌液体形式的组合物中使用无菌液体载剂。用于加压组合物的液体载剂可以是卤化烃或其它医药学上可接受的推进剂。
在某些实施例中，提供一种液体医药组合物，其中所述组合物适于儿科投药。在其它实施例中，液体组合物为糖浆或悬浮液。
可例如通过肌肉内、腹膜内或皮下注射来投与无菌溶液或悬浮液形式的液体医药组合物。无菌溶液也可经静脉内投与。经口投与的组合物可为液体或固体形式。
式I化合物可以常规栓剂的形式经直肠或经阴道投与。对于通过鼻内或支气管内吸入或吹入投药来说，可将式I化合物调配成可随后以气雾剂形式利用的水溶液或部分水溶液。式I化合物也可通过使用含有活性化合物和载剂的透皮贴片透皮投与，所述载剂对所述活性化合物呈惰性，对皮肤无毒并且能使所述药剂通过皮肤传递到血流中以供全身吸收。所述载剂可采用许多形式，诸如乳膏和油膏、糊状物、凝胶和封堵器(occlusivedevice)。乳膏和油膏可为水包油或油包水型粘性液体或半固体乳液。包含分散于石油或亲水性石油中且含有活性成分的吸水性粉末的糊状物也是适合的。可使用各种封堵器将活性成分释放到血流中，诸如覆盖含有活性成分且存在或不存在载剂的储器的半透膜，或含有活性成分的基质。其它封堵器可以从文献中得知。
医药组合物优选为单位剂型，例如片剂、胶囊、散剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂或栓剂形式。对于所述形式来说，将组合物再分成含有适量活性成分的单位剂量；所述单位剂型可为包装的组合物，例如包装散剂、小瓶、安瓿、预填充注射器或含有液体的小袋。单位剂型可为(例如)胶囊或片剂本身，或者可为适当数量的包装形式的任何所述组合物。
提供给患者的式I化合物的治疗有效量将视投与何种物质、投药目的(诸如预防或治疗)、患者的状态、投药方式等而变化。对于治疗应用来说，式I化合物是以足以治疗或至少部分治疗患者所患病状的症状和其并发症的量提供给所述患者。适于达到这一目的的量为如前文所述的“治疗有效量”。欲用于治疗特定病例的剂量必须由主治医师主观确定。所涉及的变数包括特定病状和患者的体形、年龄和反应模式。对药物滥用的治疗在主治医师的指导下遵循相同的主观药物投与方法。一般来说，起始剂量为每天约5mg且使每日剂量逐渐增加到每天约150mg，从而提供患者的所需剂量水平。
在某些实施例中，本发明涉及式I化合物的前药。如本文所使用，术语“前药”意谓可通过代谢方式(例如，通过水解)在活体内转化成式I化合物的化合物。各种形式的前药已为所属领域所知，例如，如Bundgaard，(编)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等人(编)，Methods in Enzymology，第4卷，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等人(编)，″Design and Application of Prodrugs″，Textbook of DrugDesign and Development，第5章，113-191(1991)，Bundgaard等人，Journal of Drug DeliverReviews，8：1-38(1992)，Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77：285等(1988)；和Higuchi与Stella(编)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，American Chemical Society(1975)中所论述的前药。
为了获得更清楚的了解并且为了更清楚地说明本发明，下文将阐述本发明的特定实例。以下实例仅为说明性的，而不应将其理解为以任何方式限制本发明的范围和基本原理。术语HNMR表示质子核磁共振。术语THF、DMF和DMSO分别表示四氢呋喃、二甲基甲酰胺和二甲亚砜。所有色谱法都是使用SiO2作为载体进行。除非另作说明，否则所有份数都是重量份。
实例1
3-(萘-1-磺酰基)-5-(吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲唑的制备
步骤1：
1-氯甲烷磺酰基-萘
100℃下，将1-萘磺酰氯(20.2g，89.1mmol)、亚硫酸钠(22.5g，178mmol)和碳酸氢钠(15.1g，180mmol)于水中的混合物搅拌1小时，冷却到环境温度历时40分钟，用溴氯甲烷(90mL，1.4mol)和四丁基溴化铵(2.87g，8.91mmol)处理，在75℃下搅拌14.5小时并且冷却到环境温度。分离各相并且在真空中浓缩有机相。将所得残余物通过以100％乙酸乙酯进行的快速色谱纯化，得到19.0g(产率88.8％)呈浅黄色固体状的1-氯甲烷磺酰基-萘，mp 103-5℃，质谱(+EI，M+)m/z 240。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.64-5(m，1H)，8.41(d，1H，J＝8.23Hz)，8.27(dd，1H，J＝7.33Hz和1.22Hz)，8.16-8.18(m，1H)，7.71-7.81(m，3H)，5.40ppm，(s，2H)。C11H9ClO2S的元素分析：计算值：C，54.89；H，3.77；N，0.00；实验值：C，54.98；H，3.81；N，0.00。
步骤2：
Figure A20068002995400261
1-苯甲基-3-(4-硝基-苯氧基)-吡咯烷
将4-硝基酚(3.9g，28mmol)和1-苯甲基-3-吡咯烷醇(7.5g，42mmol)于THF中的冷溶液用偶氮二甲酸二异丙酯(8.3mL，42mmol)处理，在氮气下在环境温度下搅拌45分钟，倒入过量的水中并且用乙酸乙酯萃取。将萃取物合并，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并且在真空中浓缩。将所得残余物通过用己烷中的40％乙酸乙酯进行的快速色谱法纯化两次，得到7.2g(产率86％)呈深黄色胶状物的1-苯甲基-3-(4-硝基-苯氧基)-吡咯烷，质谱(+APPI，[M+H]+)m/z 299。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.11-8.15(m，2H)，7.23-7.29(m，4H)，7.17-7.21(m，1H)，7.02-7.07(m，2H)，4.97-5.02(m，1H)，3.56(s，1H)，2.80-2.84(m，1H)，2.61-2.71(m，2H)，2.28-2.41(m，2H)，1.73-1.79ppm(m，1H)。
步骤3：
Figure A20068002995400271
1-苯甲基-3-[3-(萘-1-磺酰基甲基)-4-硝基-苯氧基]-吡咯烷
将1-苯甲基-3-(4-硝基-苯氧基)-吡咯烷(7.2g，24mmol)和1-氯甲烷磺酰基-萘(5.8g，24mmol)于THF中的溶液在冰浴中冷却，用THF中的1.0M叔丁醇钾(55mL，55mmol)逐滴处理，在氮气下在环境温度下搅拌1小时10分钟，倒入水中，用固体碳酸氢钠处理并且用乙酸乙酯萃取。将萃取物合并，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并且在真空中浓缩。将所得残余物通过使用己烷中的40-60％乙酸乙酯进行的快速色谱法纯化，得到5.7g(产率47.1％)呈褐色胶状物/泡沫的1-苯甲基-3-[3-(萘-1-磺酰基甲基)-4-硝基-苯氧基]-吡咯烷，质谱(+EI，[M+H]+)m/z 503。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.44-8.46(m，1H)，8.27(d，1H，J＝8.30Hz)，8.07-8.09(m，1H)，7.92-7.96(m，2H)，7.58-7.66(m，3H)，7.19-7.31(m，5H)，6.99(dd，1H，J＝9.15Hz和2.81Hz)，6.66(d，1H，J＝2.81Hz)，5.24(d，2H，J＝2.20Hz)，4.65-4.69(m，1H)，3.53(s，2H)，2.59-2.66(m，2H)，2.41-2.42(m，1H)，2.27-2.34(m，1H)，2.00-2.10(m，1H)，1.43-1.54ppm(m，1H)。
步骤4：
Figure A20068002995400272
3-[3-(萘-1-磺酰基甲基)-4-硝基-苯氧基]-吡咯烷-1-甲酸苯甲酯
氮气下，在回流温度下将1-苯甲基-3-[3-(萘-1-磺酰基甲基)-4-硝基-苯氧基]-吡咯烷(4.2g，8.4mmol)和氯甲酸苯甲酯(12.0mL，84mmol，分成相等的2部分)于苯中的溶液加热3小时，冷却到环境温度，倒入2.5N氢氧化钠中并且用乙酸乙酯萃取。将萃取物合并，依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并且在真空中浓缩。将所得残余物通过使用己烷中的40-50％乙酸乙酯进行的快速色谱法纯化，得到3.2g(产率70％)呈浅黄色泡沫状的3-[3-(萘-1-磺酰基甲基)-4-硝基-苯氧基]-吡咯烷-1-甲酸苯甲酯，质谱(+EI，[M+H]+)m/z 547。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.46(d，1H，J＝7.44Hz)，8.27(d，1H，J＝8.06Hz)，8.06-8.08(m，1H)，7.94-7.99(m，2H)，7.57-7.68(m，3H)，7.26-7.39(m，5H)，7.09(dd，1H，J＝9.15Hz和2.68Hz)，6.77(s，1H)，5.19-5.26(m，2H)，5.01-5.10(m，2H)，4.90(s，1H)，3.42-3.59(m，2H)，3.31-3.36(m，1H)，1.98-2.10(m，1H)，1.79-1.86ppm(m，1H)。
步骤5：
Figure A20068002995400281
3-[4-氨基-3-(萘-1-磺酰基甲基)-苯氧基]-吡咯烷-1-甲酸苯甲酯
将3-[3-(萘-1-磺酰基甲基)-4-硝基-苯氧基]-吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(3.1g，5.7mmol)于乙酸乙酯中的溶液依次用乙醇和二水合氯化锡(II)(20.2g，89.5mmol)处理，在氮气下于75℃下搅拌2小时20分钟，倒入过量的水中并且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物依次用2.5N氢氧化钠和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并且在真空中在80℃下浓缩20分钟，得到2.37g(产率82％)呈黄色固体状的3-[4-氨基-3-(萘-1-磺酰基甲基)-苯氧基]-吡咯烷-1-甲酸苯甲酯，mp 162-4℃；质谱(+EI，[M+H]+)m/z 517。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.60-8.63(m，1H)，8.26(dd，1H，J＝12.81Hz和8.23Hz)，8.03-8.08(m，2H)，7.58-7.72(m，3H)，7.27-7.40(m，5H)，6.56-6.61(m，2H)，6.06(s，1H)，5.03-5.09(m，2H)，4.72(s，2H)，4.67(s，2H)，4.30(s，1H)，3.32-3.42(m，2H)，3.15-3.21(m，2H)，1.74-1.81(m，1H)，1.66-1.63ppm(m，1H)。
步骤6：
Figure A20068002995400291
3-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-吡咯烷-1-甲酸苯甲酯
将3-[4-氨基-3-(萘-1-磺酰基甲基)-苯氧基]-吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(2.36g，4.57mmol)于乙醇和1.0N盐酸(85mL)中的悬浮液加热以辅助溶解。将反应混合物用亚硝酸钠(0.549g，7.96mmol)水溶液缓慢处理，在环境温度下搅拌50分钟，用固体碳酸钠碱化，在环境温度下搅拌30分钟并且在真空中浓缩。使所得残余物在乙酸乙酯与盐水之间分配。将有机相用无水硫酸镁干燥且在真空中浓缩。将所述残余物通过使用氯仿中的2％甲醇和氯仿中的1.5-10％甲醇进行的快速色谱法纯化两次，得到1.69g(产率70.1％)呈浅黄色泡沫状的3-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-吡咯烷-1-甲酸苯甲酯，质谱(+EI，[M+H]+)m/z 528。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.09(s，1H)，8.72-8.75(m，1H)，8.55(d，1H，J＝7.44Hz)，8.17-8.27(m，1H)，7.98-8.03(m，1H)，7.52-7.74(m，4H)，7.19-7.34(m，6H)，7.06(d，1H，J＝8.78Hz)，4.99-5.09(m，3H)，3.61-3.70(m，1H)，3.34-3.55(m，3H)，2.11-2.28(m，1H)，1.99-2.07ppm(m，1H)。
步骤7：
Figure A20068002995400292
3-(萘-1-磺酰基)-5-(吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲唑盐酸盐
0℃下，将三氟甲磺酸(1.6mL，18mmol)加到3-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(1.35g，2.56mmol)和苯甲醚(0.83mL，7.7mmol)于二氯甲烷中的溶液中。氮气下，在0℃下将反应混合物搅拌3.5小时，用2.5N氢氧化钠处理并且用温的乙酸乙酯萃取。将萃取物合并，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并且在真空中浓缩。将所得残余物通过用氯仿中的0.5-1.0％氢氧化铵/5.0-10％甲醇进行的快速色谱法纯化，得到0.684g(产率67.7％)呈浅褐色固体状的3-(萘-1-磺酰基)-5-(吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲唑，mp 168-170℃(分解)。将一部分固体(110mg)用甲醇和乙醚HCl处理，随后加入氯仿和更多甲醇以更好地溶解。将所得混合物在真空中于82℃下浓缩12小时至干燥，得到呈乳白色泡沫状的标题产物(0.108g)；质谱(+EI，[M+H]+)m/z 394。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.15-14.28(br，1H)，9.21-9.45(br，2H)，8.74-8.76(m，1H)，8.56(dd，1H，J＝7.32Hz和1.22Hz)，8.27(d，1H，J＝8.30Hz)，8.02-8.04(m，1H)，7.71-7.75(m，1H)，7.55-7.64(m，3H)，7.29(d，1H，J＝2.20Hz)，7.11(dd，1H，J＝9.15Hz和2.31Hz)，5.19-5.21(m，1H)，3.43-3.47(m，1H)，3.28-3.34(m，2H)，2.16-2.25(m，1H)，2.04-2.10ppm(m，1H)。
实例2
5-(1-丁基吡咯烷-3-基氧基)-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑盐酸盐的制备
Figure A20068002995400301
将3-(萘-1-磺酰基)-5-(吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲唑(52.8mg，0.134mmol)于1，2-二氯乙烷中的悬浮液依次用丁醛(0.1mL，1mmol)和乙酸(0.1mL，2mmol)处理，在氮气下于环境温度下搅拌20分钟，再用乙酸(0.2mL，3mmol)和1，2-二氯乙烷处理，在环境温度下搅拌1小时40分钟，用三乙酰氧基硼氢化钠(96.7mg，0.457mmol)处理，在环境温度下搅拌3小时，用氯仿稀释并且倒入过量的2.5N氢氧化钠中。将各相分离，将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并且在真空中浓缩。将所得残余物通过使用氯仿中的0.25％氢氧化铵/2.5％甲醇进行的快速色谱法纯化，得到30.0mg(产率49.8％)呈浅黄色泡沫状的5-(1-丁基-吡咯烷-3-基氧基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑。将泡沫状物溶解于氯仿和甲醇中，用乙醚HCl处理并且在真空中于83℃下浓缩13小时，得到26.9mg呈浅黄色泡沫状的标题产物，质谱(+EI，[M+H]+)m/z 450。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.19(s，1H)，10.25-10.65(m*，1H)，8.75(d，1H，J＝8.54Hz)，8.56(d，1H，J＝6.83Hz)，8.28(d，1H，J＝8.29Hz)，8.03-8.05(m，1H)，7.71-7.75(m，1H)，7.56-7.65(m，3H)，7.27(s，1H)，7.12(dd，1H，J＝9.15Hz和2.32Hz)，5.19-5.24(m，1H)，3.39-3.96(m*，3H)，3.08-3.24(m*，3H)，2.00-2.63(m*，2H)，1.56-1.64(m，2H)，1.21-1.34(m，2H)，0.80-0.90ppm(m，3H)。*由于叔胺质子化产生的构型异构体。
实例3
3-(萘-1-磺酰基)-5-(1-丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲唑盐酸盐的制备
Figure A20068002995400311
将3-(萘-1-磺酰基)-5-(吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲唑(75.1mg，0.191mmol)于甲醇和氯仿中的溶液用乙醚HCl处理，浓缩，依次用32mL 1，2-二氯乙烷、丙醛(0.55mL，7.6mmol，分两部分)和乙酸(0.55mL，9.6mmol，分两部分)处理。氮气下，在环境温度下将反应混合物搅拌2.5-3小时，用三乙酰氧基硼氢化钠(81.2mg，0.384mmol)处理，搅拌1.5-20小时，用氯仿稀释并且用1.0N氢氧化钠和盐水洗涤。(将甲醇加到有机相中以辅助溶解。)将有机相用硫酸镁干燥且在真空中浓缩。将所得残余物通过使用氯仿中的0.3-0.8％氢氧化铵/3.0-8.0％甲醇进行的快速色谱法纯化，得到呈浅黄色泡沫状的3-(萘-1-磺酰基)-5-(1-丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲唑(43.8mg，52.5％)。将泡沫状物溶解于甲醇和氯仿中，用异丙醇HCl处理并且在真空中于86℃下浓缩13小时得到43.7mg呈浅褐色泡沫状的标题产物，质谱(+EI，[M+H]+)m/z 436。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.20(s，1H)，10.29-10.62(m*，1H)，8.74(d，1H，J＝8.54Hz)，8.56(d，1H，J＝6.95Hz)，8.28(d，1H，J＝8.30Hz)，8.03-8.05(m，1H)，7.71-7.75(m，1H)，7.56-7.65(m，3H)，7.27(s，1H)，7.12(dd，1H，J＝9.15Hz和2.32Hz)，5.17-5.23(m，1H)，3.30-3.95(m*，3H)，3.11-3.23(m*，3H)，2.01-2.56(m*，2H)，1.60-1.69(m，2H)，0.87-0.90ppm(m，3H)。*由于叔胺质子化产生的构型异构体。
实例4
5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑盐酸盐的制备
将3-(萘-1-磺酰基)-5-(吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲唑(59.8mg，0.152mmol)于1，2-二氯乙烷中的悬浮液用丙酮(0.1mL，1mmol)和乙酸(0.1mL，2mmol)处理，氮气下在环境温度下搅拌1小时，用三乙酰氧基硼氢化钠(66.3mg，0.313mmol)处理，搅拌4小时，用氯仿稀释并且依次用1.0N氢氧化钠和盐水洗涤，用甲醇处理以辅助溶解，用无水硫酸镁干燥并且在真空中浓缩。将所得残余物通过使用氯仿中的0.2％氢氧化铵/2.0％甲醇进行的快速色谱法纯化，得到45.4mg(产率68.6％)呈极浅的黄色泡沫状的5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑。将泡沫状物分散于甲醇和氯仿中，用异丙醇HCl处理并且在真空中于84℃下浓缩14小时，得到42.1mg呈浅褐色泡沫状的标题产物，质谱(+APPI，[M+H]+)m/z 436。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.22(d，1H，J＝4.76Hz)，10.39-11.06(m*，1H)，8.75(d，1H，J＝8.66Hz)，8.55-8.59(m，1H)，8.27(d，1H，J＝8.18Hz)，8.04(d，1H，J＝7.93Hz)，7.71-7.75(m，1H)，7.56-7.64(m，3H)，7.25-7.28(m，1H)，7.09-7.15(m，1H)，5.19-5.22(m，1H)，3.39-3.87(m*，4H)，3.20-3.25(m*，1H)，2.02-2.53(m，2H)，1.24-1.28ppm(m，6H)。*由于叔胺质子化产生的构型异构体。
实例5
5-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑盐酸盐的制备
Figure A20068002995400321
将3-(萘-1-磺酰基)-5-(吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲唑(73.4mg，0.187mmol)于CH3CN中的溶液用37％甲醛水溶液(0.15mL，2.0mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(92.1mg，0.435mmol)处理，在环境温度下搅拌3小时并且在氯仿与1.0N氢氧化钠之间分配。分离各相；将有机相用盐水洗涤，用甲醇处理以辅助溶解，用无水硫酸镁干燥并且在真空中浓缩。将所得残余物通过使用氯仿中的0.3％氢氧化铵/3.0％甲醇进行的快速色谱法纯化，得到28.8mg(产率37.9％)呈浅橙色泡沫状的5-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑。将泡沫状物溶解于甲醇和氯仿中，用异丙醇HCl处理并且在真空中于84℃下浓缩14小时，得到27.2mg呈浅橙色泡沫状的标题产物，质谱(+EI，[M+H]+)m/z 408。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.20(s，1H，)，10.38-10.60(br，1H)，8.74(d，1H，J＝8.66Hz)，8.54-8.56(m，1H)，8.28(d，1H，J＝8.30Hz)，8.03-8.05(m，1H)，7.71-7.75(m，1H)，7.56-7.65(m，3H)，7.28(d，1H，J＝2.20Hz)，7.12(dd，1H，J＝9.15Hz和2.32Hz)，5.22(s，1H)，3.31-3.74(m*，3H)，2.85(s，3H)，2.03-2.12ppm(m，1H)。*由于叔胺质子化产生的构型异构体。
实例6
3-(1-萘磺酰基)-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲唑盐酸盐的制备
步骤1：
Figure A20068002995400331
1-苯甲基-4-(4-硝基苯氧基)哌啶
将4-硝基酚(1.14g，8.12mmol)、三苯基膦(3.21g，12.2mmol)和1-苯甲基-4-羟基哌啶(2.6g，14mmol)于THF中的冷溶液用偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(2.4mL，12mmol)处理，在氮气下在环境温度下搅拌17.5小时，倒入过量水中并且用乙酸乙酯萃取。将萃取物合并，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并且在真空中浓缩。将所得残余物通过用己烷中的30-40％乙酸乙酯进行的快速色谱法纯化，得到0.880g(产率35％)呈黄色半固体状的1-苯甲基-4-(4-硝基-苯氧基)-哌啶，质谱(+EI，[M+H]+)m/z 313。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.11-8.15(m，2H)，7.24-7.30(m，4H)，7.18-7.22(m，1H)，7.10-7.14(m，2H)，4.53-4.59(m，1H)，3.45(s，2H)，2.60-2.64(m，2H)，2.20-2.26(m，2H)，1.91-1.95(m，2H)，1.58-1.67ppm(m，2H)。
步骤2：
Figure A20068002995400332
1-苯甲基-4-[3-(1-萘磺酰基甲基)-4-硝基苯氧基]哌啶
将1-苯甲基-4-(4-硝基苯氧基)哌啶(3.00g，9.60mmol)和1-氯甲烷磺酰基-萘(2.35g，9.76mmol)于THF中的溶液在冰浴中冷却，用THF中的1.0M叔丁醇钾(20mL，20mmol)逐滴处理，在氮气下在环境温度下搅拌1小时20分钟，倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。将萃取物合并，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并且在真空中浓缩。将所得残余物通过使用己烷中的40-80％乙酸乙酯进行的快速色谱法纯化，得到2.36g(产率47.6％)呈褐色胶状/泡沫状的1-苯甲基-4-[3-(萘-1-磺酰基甲基)-4-硝基-苯氧基]-哌啶，质谱(+EI，[M+H]+)m/z 517。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.44-8.47(m，1H)，8.28(d，1H，J＝8.17Hz)，8.06-8.09(m，1H)，7.91-7.96(m，2H)，7.59-7.68(m，3H)，7.20-7.32(m，5H)，7.03(dd，1H，J＝9.15Hz和2.80Hz)，6.62(d，1H，J＝2.81Hz)，5.24(s，2H)，4.07-4.10(m，1H)，3.44(s，2H)，2.49-2.53(m，2H)，2.05-2.09(m，2H)，1.65-1.69(m，2H)，1.38-1.46ppm(m，2H)。
步骤3：
4-[3-(1-萘磺酰基甲基)-4-硝基苯氧基]哌啶-1-基甲酸苯甲酯
氮气下，在回流温度下将1-苯甲基-4-[3-(1-萘磺酰基甲基)-4-硝基苯氧基]-哌啶(4.7g，9.1mmol)和氯甲酸苯甲酯(6.0mL，42mmol)于苯中的溶液加热3小时，冷却到环境温度，倒入2.5N氢氧化钠中并且用乙酸乙酯萃取。将萃取物合并，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并且在真空中浓缩。将所得残余物通过使用己烷中的30-50％乙酸乙酯进行的快速色谱法纯化，得到呈浅黄色泡沫状/琥珀色胶状的4-[3-(萘-1-磺酰基甲基)-4-硝基-苯氧基]-哌啶-1-甲酸苯甲酯(3.9g，76％)，质谱(+EI，[M+H]+)m/z 561。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.44-8.46(m，1H)，8.30(d，1H，J＝8.17Hz)，8.07-8.10(m，1H)，7.94-7.99(m，2H)，7.61-7.68(m，3H)，7.27-7.37(m，5H)，7.09(dd，1H，J＝9.15Hz和2.81Hz)，6.72(d，1H，J＝2.81Hz)，5.23(s，2H)，5.05(s，2H)，4.36-4.40(m，1H)，3.58-3.61(m，2H)，3.10-3.20(m，2H)，1.70-1.74(m，2H)，1.34-1.42ppm(m，2H)。
步骤4：
Figure A20068002995400351
4-[4-氨基-3-(1-萘磺酰基甲基)-苯氧基]-哌啶-1-基甲酸苯甲酯
将4-[3-(1-萘磺酰基甲基)-4-硝基苯氧基]哌啶-1-基甲酸苯甲酯(3.90g，6.96mmol)于乙酸乙酯中的溶液依次用乙醇和二水合氯化锡(II)(24.0g，106mmol)处理，氮气下在75℃下搅拌3小时并且在真空中浓缩。使所得残余物于乙酸乙酯与水之间分配。分离各相；将有机相用2.5N氢氧化钠和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥且在真空中在78℃下浓缩20分钟，得到3.3g(产率89％)呈深黄色薄膜状的4-[4-氨基-3-(萘-1-磺酰基甲基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸苯甲酯，质谱(+EI，[M+H]+)m/z 531。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.57(d，1H，J＝8.54Hz)，8.24(d，1H，J＝8.17Hz)，8.03-8.06(m，1H)，8.00(dd，1H，J＝7.44Hz和1.22Hz)，7.58-7.69(m，3H)，7.27-7.38(m，5H)，6.53-6.58(m，2H)，5.97(d，1H，J＝2.56Hz)，5.04(s，2H)，4.71(s，2H)，4.64(s，2H)，3.61-3.66(m，1H)，3.47-3.53(m，2H)，2.99-3.05(m，2H)，1.43-1.48(m，2H)，1.10-1.19ppm(m，2H)。
步骤5：
Figure A20068002995400352
4-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]哌啶-1-基甲酸苯甲酯
将4-[4-氨基-3-(1-萘磺酰基甲基)苯氧基]哌啶-1-基甲酸苯甲酯(3.2g，6.0mmol)于乙醇和1.0N HCl(155mL)中的悬浮液加热以辅助溶解，用亚硝酸钠(0.67g，9.7mmol)水溶液缓慢处理，在环境温度下搅拌1小时，用固体碳酸钠碱化，在环境温度下搅拌1小时并且在真空中浓缩。使所得残余物于乙酸乙酯与盐水之间分配。将各相分离，将有机相用无水硫酸镁干燥并且在真空中浓缩。将所述残余物通过用己烷中的35-40％乙酸乙酯和100％乙酸乙酯进行的快速色谱法纯化，得到1.79g(产率55.9％)呈浅橙色泡沫状的4-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]哌啶-1-基甲酸苯甲酯，质谱(+EI，[M+H]+)m/z542。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.07(s，1H)，8.71-8.73(m，1H)，8.55(dd，1H，J＝7.45Hz和1.22Hz)，8.26(d，1H，J＝8.29Hz)，8.01-8.03(m，1H)，7.70-7.74(m，1H)，7.51-7.62(m，3H)，7.27-7.35(m，5H)，7.23(d，1H，J＝2.20Hz)，7.09(dd，1H，J＝9.03Hz和2.32Hz)，5.06(s，2H)，4.59-4.61(m，1H)，3.63-3.72(m，2H)，3.29-3.33(m，2H)，1.83-1.88(m，2H)，1.50-1.55ppm(m，2H)。
步骤6：
Figure A20068002995400361
3-(1-萘磺酰基)-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲唑盐酸盐
0℃下将4-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]哌啶-1-基甲酸苯甲酯(1.78g，3.29mmol)和苯甲醚(1.1mL，9.9mmol)于二氯甲烷中的溶液用三氟甲磺酸(2.05mL，23.2mmol)处理，氮气下在0℃下搅拌1.5小时，用2.5N氢氧化钠处理并且用温的乙酸乙酯萃取。将萃取物合并，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并且在真空中浓缩。将所得残余物通过用氯仿中的0.5-0.75％氢氧化铵/5.0-7.5％甲醇进行的快速色谱法纯化，得到0.860g(产率64.2％)呈深橙色半固体状的3-(1-萘磺酰基)-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲唑。将一部分半固体(160mg)分散于甲醇和氯仿中，用乙醚HCl处理并且在真空中于82℃下浓缩12小时，得到0.151g呈浅橙色固体状的标题产物，mp 174-6℃(分解)，质谱(+EI，[M+H]+)m/z 408。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.11-14.19(br，1H)，8.66-8.80(br，m，3H)，8.55-8.57(m，1H)，8.27(d，1H，J＝8.30Hz)，8.02-8.04(m，1H)，7.70-7.73(m，1H)，7.54-7.63(m，3H)，7.31(d，1H，J＝2.07Hz)，7.12-7.15(m，1H)，4.69-4.73(m，1H)，3.19-3.29(m，2H)，3.06-3.13(m，2H)，2.02-2.07(m，2H)，1.75-1.83ppm(m，2H)。
实例7-18
3-(芳磺酰基)-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲唑盐酸盐化合物的制备
Figure A20068002995400371
使用与实例6中所述基本相同的程序并在步骤1中使用所需的氯甲基磺酰基试剂，获得表I中所示的化合物并且通过HNMR和质谱分析进行鉴别。
表I
Figure A20068002995400372
Figure A20068002995400373
表I(续)
Figure A20068002995400374
Figure A20068002995400375
实例19
3-(1-萘磺酰基)-5-(1-丙基哌啶-4-基氧基)-1H-吲唑盐酸盐的制备
Figure A20068002995400381
将3-(1-萘磺酰基)-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲唑(56.0mg，0.137mmol)于1，2-二氯乙烷中的悬浮液依次用1，2-二氯乙烷中的丙醛(0.01mL，0.1mmol)和乙酸(0.1mL，2mmol)处理，在氮气下在环境温度下搅拌2小时，再用丙醛(0.1mL，1mmol)处理以辅助溶解，在环境温度下搅拌1.5小时，用三乙酰氧基硼氢化钠(59.8mg，0.283mmol)处理，在环境温度下搅拌1.25小时，用乙酸乙酯稀释并且倒入过量的1.0N氢氧化钠中。分离各相。将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并且在真空中在81℃下浓缩20分钟，得到50.4mg(产率81.8％)呈浅橙色固体状的3-(1-萘磺酰基)-5-(1-丙基哌啶-4-基氧基)-1H-吲唑。将固体溶解于氯仿和甲醇中，用乙醚HCl处理并且在真空中于82℃下浓缩15小时，得到40.2mg呈浅橙色半固体状的标题产物，质谱(+EI，[M+H]+)m/z 450。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.16(d，1H，J＝3.78Hz)，9.97-10.10(m*，1H)，8.70-8.76(m，1H)，8.55(dd，1H，J＝7.44Hz和1.22Hz)，8.26-8.28(m，1H)，8.02-8.04(m，1H)，7.70-7.75(m，1H)，7.54-7.63(m，3H)，7.27-7.37(s*和s*，1H)，7.08-7.20(dd*和m*，1H，J＝9.03Hz和2.08Hz)，4.59-4.80(m*，1H)，3.50-3.53(m，1H)，3.31-3.34(m，1H)，2.97-3.19(m，4H)，2.08-2.15(m，2H)，1.96-2.00(m，1H)，1.80-1.90(m，1H)，1.63-1.72(m，2H)，0.86-0.91ppm(m，3H)。*由于叔胺质子化产生的构型异构体。
实例20
5-(1-丁基哌啶-4-基氧基)-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑盐酸盐的制备
Figure A20068002995400382
将3-(1-萘磺酰基)-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲唑(56.5mg，0.138mmol)于1，2-二氯乙烷中的悬浮液依次用丁醛(0.1mL，1mmol)和乙酸(0.1mL，2mmol)处理，在环境温度下搅拌3小时，用三乙酰氧基硼氢化钠(46.5mg，0.220mmol)处理，在氮气下在环境温度下搅拌1小时20分钟，用氯仿稀释并且倒入过量的1.0N氢氧化钠中。分离各相。将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并且在真空中浓缩。将所得残余物通过使用氯仿中的0.25-0.5％氢氧化铵/2.5-5.0％甲醇进行的快速色谱法纯化两次，得到25.6mg(产率40.0％)呈浅橙色泡沫状的5-(1-丁基哌啶-4-基氧基)-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑。将泡沫状物分散于甲醇中，用乙醚HCl处理并且在真空中于83℃下浓缩25小时，得到22.0mg呈橙色泡沫状的标题产物，质谱(+EI，[M+H]+)m/z 464。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.16(d，1H，J＝4.15Hz)，9.86-9.98(m*，1H)，8.73(dd，1H，J＝15.74Hz和8.42Hz)，8.54-8.56(m，1H)，8.27(d，1H，J＝8.29Hz)，8.02-8.05(m，1H)，7.70-7.75(m，1H)，7.54-7.63(m，3H)，7.28-7.38(s*和s*，1H)，7.09-7.20(m*，1H)，4.60-4.80(m*，1H)，3.52-3.55(m，1H)，3.32-3.35(m，1H)，3.00-3.16(m，4H)，2.06-2.16(m，2H)，1.97-2.00(m，1H)，1.79-1.88(m，1H)，1.60-1.67(m，2H)，1.25-1.34(m，2H)，0.92-0.87ppm(m，3H)。*由于叔胺质子化产生的构型异构体。
实例21
5-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑盐酸盐的制备
Figure A20068002995400391
将3-(1-萘磺酰基)-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲唑(57.7mg，0.142mmol)于乙腈中的悬浮液用三乙酰氧基硼氢化钠(54mg，0.26mmol)和37％甲醛水溶液(0.1mL，1.3mmol)分三部分处理，在环境温度下搅拌2.5小时并且倒入过量的氯仿和1.0N氢氧化钠中。分离各相。将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并且在真空中浓缩。将所得残余物通过用氯仿中的0.5％氢氧化铵/5.0％甲醇进行的快速色谱法纯化，得到呈浅橙色泡沫状的5-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑(47.9mg，0.144mmol)。将泡沫状物分散于甲醇和氯仿中，用异丙醇HCl处理并且在真空中于82℃下浓缩10小时，得到呈浅橙色固体状的标题产物，mp 252-4℃，质谱(+EI，[M+H]+)m/z 422。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ14.16(s，1H)，10.06-10.17(m*，1H)，8.73-8.75(m，1H)，8.54-8.56(m，1H)，8.26-8.28(m，1H)，8.02-8.05(m，1H)，7.72(t，1H，J＝7.81Hz)，7.55-7.63(m，3H)，7.29-7.37(m*，1H)，7.10-7.20(m*，1H)，4.58-4.77(rrf，1H)，3.45-3.50(m，1H)，3.07-3.20(m，2H)，2.75(s，3H)，1.70-2.20ppm(m*，4H)。*由于叔胺质子化产生的构型异构体。
实例22
5-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑盐酸盐的制备
Figure A20068002995400401
将3-(1-萘磺酰基)-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲唑(71.2mg，0.175mmol)于1，2-二氯乙烷中的悬浮液依次用丙酮(0.4mL，5mmol)和乙酸(0.13mL，2.3mmol)处理，搅拌2小时，用三乙酰氧基硼氢化钠(255mg，1.20mmol)逐份处理，在氮气下在环境温度下搅拌25小时，用乙酸乙酯稀释并且用1.0N氢氧化钠和盐水洗涤。将有机相用甲醇和氯仿处理，用无水硫酸镁干燥并且在真空中浓缩。将所得残余物通过使用氯仿中的0.3-1.0％氢氧化铵/3.0-10％甲醇进行的快速色谱法纯化，得到40.9mg(产率52.0％)呈浅橙色泡沫状的5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑。将泡沫状物分散于甲醇和氯仿中，用异丙醇HCl处理并且在真空中浓缩12小时，得到37mg呈浅橙色泡沫状的标题产物，质谱(-EI，[M-H]-)m/z 448。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ14.11-14.15(m*，1H)，9.82-9.84(m，1H)，8.69-8.76(m，1H)，8.54-8.58(m，1H)，8.27(d，1H，J＝8.30Hz)，8.02-8.04(m，1H)，7.70-7.75(m，1H)，7.54-7.63(m，3H)，7.29-7.36(m*，1H)，7.07-7.21(m*和dd*，1H，J＝9.15Hz和2.31Hz)，4.60-4.81(m*，1H)，3.40-3.50(m，2H)，3.06-3.21(m*，3H)，2.10-2.20(m，2H)，2.00-2.08(m，1H)，1.80-1.95(m，1H)，1.22-1.28ppm(m，6H)。*由于叔胺质子化产生的构型异构体。
实例23
3-(1-萘磺酰基)-5-{[1-(2-苯乙基)哌啶-4-基]氧基}-1H-吲唑盐酸盐的制备
Figure A20068002995400411
将3-(1-萘磺酰基)-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲唑(53.9mg，0.132mmol)于1，2-二氯乙烷中的悬浮液依次用苯乙醛(0.17mL，1.5mmol)和乙酸(1.7mL，3.0mmol)处理，在环境温度下搅拌1.5小时，用三乙酰氧基硼氢化钠(66.9mg，0.316mmol)处理，在环境温度下搅拌3-19小时，用氯仿稀释并且用1.0N氢氧化钠和盐水洗涤。(将甲醇加到有机相中以辅助溶解。)将有机相用无水硫酸镁干燥并且在真空中浓缩。将所得残余物通过使用氯仿中的0.1-0.5％氢氧化铵/1.0-5.0％甲醇进行的快速色谱法纯化，得到呈橙色泡沫状的3-(1-萘磺酰基)-5-{[1-(2-苯乙基)哌啶-4-基]氧基}-1H-吲唑(45.8mg，67.8％)。将泡沫状物溶解于甲醇和氯仿中，用异丙醇HCl处理并且在真空中于86℃下浓缩13小时，得到呈橙色泡沫状的标题产物(43.4mg)，质谱(+EI，[M+H]+)m/z 512。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.16(d，1H，J＝4.52Hz)，10.19-10.30(m*，1H)，8.70-8.76(m，1H)，8.56(dd，1H，J＝7.32Hz和1.10Hz)，8.27(d，1H，J＝8.18Hz)，8.04(d，1H，J＝7.68Hz)，7.70-7.75(m，1H)，7.55-7.63(m，3H)，7.10-7.39(m*，7H)，4.60-4.82(m*，1H)，3.60-3.65(m，1H)，3.38-3.45(m，1H)，3.30-3.36(m*，1H)，3.15-3.24(m，2H)，3.01-3.07(m，2H)，2.01-2.28(m*，3H)，1.80-1.95ppm(m*，1H)。*由于叔胺质子化产生的构型异构体。
实例24
5-[1-(乙基哌啶-4-基)氧基]-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑盐酸盐的制备
Figure A20068002995400412
将3-(1-萘磺酰基)-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲唑(137mg，0.337mmol)于1，2-二氯乙烷中的悬浮液依次用乙醛(0.2mL，3.6mmol)和乙酸(0.2mL，3.5mmol)处理。氮气下，在环境温度下将混合物搅拌2.5-3小时，用三乙酰氧基硼氢化钠(138mg，0.654mmol)处理，在环境温度下搅拌3小时，用过量的乙酸乙酯稀释并且用1.0N或2.5N氢氧化钠洗涤。将有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并且在真空中浓缩。将所得残余物通过用氯仿中的0.5-1.0％氢氧化铵/5.0-10％甲醇进行的快速色谱法且随后通过用含有0.1％三乙胺的己烷中的10-40％(20％甲醇/氯仿)梯度进行的HPLC纯化，得到14.2mg(产率9.66％)呈浅褐色泡沫状的5-[1-(乙基哌啶-4-基)氧基]-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑。将泡沫状物溶解于甲醇和氯仿中，用异丙醇HCl处理，搅拌4.5小时，在真空中于84℃下浓缩并且干燥16小时，得到11.5mg呈浅黄色泡沫状的标题产物，质谱(+EI，[M+H]+)m/z 436。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.16(s，1H)，9.90-10.10(br，s，1H)，8.70-8.76(m，1H)，8.55(d，1H，J＝7.32Hz)，8.23-8.28(m，1H)，8.00-8.04(m，1H)，7.70-7.75(m，1H)，7.54-7.63(m，3H)，7.28-7.38(m*，1H)，7.09-7.20(m*，1H)，4.62-7.80(m*，1H)，3.31-3.53(m*，1H)，3.02-3.17(m，5H)，1.97-2.17(m*，3H)，1.79-1.86(m，1H)，1.16-1.42ppm(m*，3H)。*由于HCl盐的构型异构体。
实例25
5-[1-(乙基吡咯烷-3-基)氧基]-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑盐酸盐的制备
Figure A20068002995400421
将3-(1-萘磺酰基)-5-(吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲唑(66.4mg，0.169mmol)于甲醇和氯仿中的溶液用异丙醇HCl处理并且在真空中浓缩。将所得残余物分散于1，2-二氯乙烷中，依次用乙醛(0.15mL，2.7mmol)和乙酸(0.15mL，2.6mmol)处理，氮气下在环境温度下搅拌2小时，用三乙酰氧基硼氢化钠(90.4mg，0.427mmol)处理，在环境温度下搅拌91小时，用过量氯仿稀释并且用1.0N氢氧化钠洗涤。将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并且在真空中浓缩。将所述残余物通过用0.5％N进行的快速色谱法且随后通过用含有0.1％三乙胺的己烷中的10-40％(20％甲醇/氯仿)梯度进行的HPLC纯化，得到20.5mg(产率28.8％)呈浅褐色泡沫状的5-[1-(乙基吡咯烷-3-基)氧基]-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑。将泡沫状物分散于甲醇和氯仿中，用异丙醇HCl处理，搅拌4.5小时，并且在真空中于84℃下浓缩16小时，得到18.3mg呈浅褐色泡沫状的标题产物，质谱(+EI，[M+H]+)m/z 422。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.21(s，1H)，10.33-10.80(br，m*，1H)，8.75(d，1H，J＝8.54Hz)，8.56(d，1H，J＝7.08Hz)，8.28(d，1H，J＝8.30Hz)，8.03-8.05(m，1H)，7.71-7.75(m，1H)，7.56-7.65(m，3H)，7.27(s，1H)，7.12(dd，1H，J＝9.15Hz和2.32Hz)，5.16-5.29(m，1H)，3.54-3.93(m*，2H)，3.11-3.47(m*，4H)，2.00-2.62(m*，2H)，1.20-1.23ppm(m，3H)。*由于HC1盐的构型异构体。
实例26
3-(1-萘磺酰基)-5-{[1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基]氧基}-1H-吲唑盐酸盐的制备
Figure A20068002995400431
将3-(1-萘磺酰基)-5-(吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲唑(51.8mg，0.132mmol)于1，2-二氯乙烷中的悬浮液用苯乙醛(0.2mL，0.2mmol)和乙酸(0.2mL，4mmol)逐份处理，氮气下在环境温度下搅拌1小时，用三乙酰氧基硼氢化钠(49.1mg，0.232mmol)处理，搅拌2.5小时，用三乙酰氧基硼氢化钠(37.5mg，0.177mmol)处理，搅拌2.5小时，倒入1.0N氢氧化钠中并且用氯仿萃取。将萃取物合并，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并且在真空中浓缩。将所得残余物通过使用100％氯仿和氯仿中的0.05-0.2％氢氧化铵/0.5-2.0％甲醇进行的快速色谱法纯化，得到24.6mg(产率36.5％)呈浅黄色半固体状的3-(1-萘磺酰基)-5-{[1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基]氧基}-1H-吲唑。将半固体溶解于甲醇和氯仿中，用异丙醇HCl处理并且在真空中于82℃下浓缩12小时，得到24.6mg呈褐色泡沫状的标题产物，质谱(+ES，[M+H]+)m/z 498。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.24(d，1H，J＝4.88Hz)，10.59-10.90(m*，1H)，8.77-8.79(m，1H)，8.59-8.60(m，1H)，8.31(d，1H，J＝8.24Hz)，8.07(d，1H，J＝8.09Hz)，7.75-7.78(m，1H)，7.60-7.68(m，3H)，7.24-7.37(m，6H)，7.15-7.19(m，1H)，5.25-5.31(m*，1H)，3.74-4.02(m*，2H)，3.31-3.55(m*，4H)，3.01-3.04(m，2H)，2.08-2.63ppm(m*，2H)。*由于叔胺质子化产生的构型异构体。
实例27
3-(1-萘磺酰基)-5-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吲唑的制备
步骤1：
4-羟基甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯
室温下将哌啶-4-基-甲醇(0.57g，5mmol)、氯甲酸苯甲酯(0.75ml，5.5mmol)和碳酸氢钠(0.46g，5.5mmol)于CH2Cl2中的混合物搅拌2小时，用H2O稀释并且用EtOAc萃取。将萃取物合并，依次用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩得到标题化合物(0.95g，3.8mmol)。
步骤2：
Figure A20068002995400442
4-[4-(硝基苯氧基)甲基]哌啶-1-甲酸苯甲酯
0℃下将4-羟甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯(0.7g，2.8mmol)于DMF中的溶液用NaH(0.1g，3.3mmol)逐份处理，使其升温到室温，用对氟硝基苯(0.34ml，3.3mmol)处理，在室温下搅拌0.5小时，用H2O稀释并且用EtOAc萃取。将萃取物合并，依次用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩得到标题化合物(0.8g，2.16mmol)。
步骤3：
Figure A20068002995400451
4-[3-(1-萘磺酰基甲基)-4-硝基苯氧基甲基]哌啶-1-甲酸苯甲酯
-78℃下在氮气下将4-(4-硝基苯氧基甲基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(0.8g，2.16mmol)和1-氯甲烷磺酰基萘(1.03g，4.3mmol)于THF(50ml)中的混合物用1M叔丁醇钾溶液(6.5ml，6.5mmol)经30分钟逐滴处理，使其升温到-40℃，在-40℃下搅拌5小时，倒入冷的2N HCl中并且用EtOAc萃取。将萃取物合并，用Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将所得物通过在硅胶柱上使用40％EtOAc/己烷作为洗提剂进行的正相HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.9g，1.6mmol)。
步骤4：
Figure A20068002995400452
4-[4-氨基-3-(1-萘磺酰基甲基)-苯氧基甲基]-哌啶-1-甲酸苯甲酯
回流温度下将4-[3-(1-萘磺酰基甲基)-4-硝基苯氧基甲基]-哌啶-1-甲酸苯甲酯(0.9g，1.6mmol)和氯化锡(1.8g，8mmol)于乙醇中的混合物加热5小时，冷却并且在真空下浓缩。将浓缩物用水稀释并且用EtOAc萃取。将萃取物合并，用Na2SO4干燥并且浓缩得到标题化合物(0.74g，1.36mmol)。
步骤5：
Figure A20068002995400461
4-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基甲基]哌啶-1-甲酸苯甲酯
氮气下在3℃下将4-[4-氨基-3-(1-萘磺酰基甲基)苯氧基甲基]-哌啶-1-甲酸苯甲酯(0.74g，1.36mmol)于THF和4M HCl(10mL)中的混合物用亚硝酸钠(0.09g，1.42mmol)水溶液逐滴处理，倒入冷的饱和碳酸氢钠溶液中并且用EtOAc萃取。将萃取物合并，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.71g，1.29mmol)。
步骤6：
3-(1-萘磺酰基)-5-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吲唑
室温下将4-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基甲基]-哌啶-1-甲酸苯甲酯(0.3g，0.54mmol)和33wt％HBr于乙酸(1.5mL)中的混合物搅拌30分钟，用乙醚稀释并且过滤。将滤饼用乙醚洗涤，干燥，用1N NaOH和饱和NaCl处理并且用EtOAc萃取。将萃取物合并，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩得到呈灰白色固体状的标题化合物，mp 175-177℃，通过HNMR和质谱分析鉴别，MS(ES)m/z 420.2。
实例28
3-(1-萘磺酰基)-5-(哌啶-3-基甲氧基)-1H-吲唑的制备
使用与实例27步骤1-6中所述基本相同的程序并且在步骤1中使用哌啶-3-基甲醇，获得呈灰白色固体状的标题产物，mp 168-170℃，通过HNMR和质谱分析鉴别，MS(ES)m/z 420.2。
实例29
3-(1-萘磺酰基)-5-(哌啶-3-基氧基)-1H-吲唑的制备
步骤1
Figure A20068002995400472
1-苯甲基-3-(4-硝基苯氧基)哌啶
室温下将1-苯甲基-3-羟基哌啶(2.0g，10mmol)、对氟硝基苯(1.06ml，12mmol)和氢化钠(0.285g，12mmol)于DMF中的混合物搅拌3小时，用H2O稀释并且用EtOAc萃取。将萃取物合并，依次用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将所得残余物通过使用50％EtOAc/己烷作为洗提剂进行的快速色谱法纯化得到标题化合物(3.0g，9.43mmol)。
步骤2
Figure A20068002995400481
1-苯甲基-3-[3-(1-萘磺酰基甲基)-4-硝基苯氧基]-哌啶
-78℃下将1-苯甲基-3-(4-硝基苯氧基)哌啶(1.0g，3.14mmol)和1-氯甲烷磺酰基萘(0.9g，3.8mmol)于THF中的混合物用1M叔丁醇钾溶液(9mL，9mmol)经30分钟逐滴处理，使其升温到-40℃，在-40℃下搅拌5小时，倒入冷的2N HCl中并且用EtOAc萃取。将萃取物合并，用Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将所得残余物通过在硅胶柱上使用40％EtOAc/己烷作为洗提剂进行的正相HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.2g，2.3mmol)。
步骤3：
Figure A20068002995400482
4-(1-苯甲基哌啶-3-基氧基)-2-(1-萘磺酰基甲基)苯胺
将1-苯甲基-3-[3-(1-萘磺酰基甲基)-4-硝基-苯氧基]-哌啶(1.2g，2.3mmol)和10％Pd/C于THF和甲醇中的混合物在帕尔加氢瓶(Parr hydrogenation bottle)中以52lb/in2氢化整夜。将反应混合物滤过Celite，并且在真空下浓缩滤液得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.0g，2.03mmol)。
步骤4：
Figure A20068002995400491
5-(1-苯甲基哌啶-3-基氧基)-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑
氮气下在3℃下将4-(1-苯甲基哌啶-3-基氧基)-2-(1-萘磺酰基甲基)-苯胺(1.0g，2mmol)于THF和4M HCl(10mL)中的混合物用亚硝酸钠(0.16g，2.4mmol)水溶液逐滴处理，倒入冷的饱和碳酸氢钠溶液中并且用EtOAc萃取。将萃取物合并，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.7g，1.4mmol)。
步骤5：
Figure A20068002995400492
3-(1-萘磺酰基)-5-(哌啶-3-基氧基)-1H-吲唑
将5-(1-苯甲基哌啶-3-基氧基)-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑(0.7g，1.4mmol)、10％Pd/C和浓HCl(1mL)于THF和甲醇中的混合物在帕尔加氢瓶中以52lb/in2氢化72小时。TLC显示约30％转化成所需产物。使反应混合物滤过Celite并且浓缩滤液。随后将浓缩物(即，原材料与产物的混合物)通过在C18柱上使用10-100％H2O/AcCN作为洗提剂进行的反相色谱法加以分离，得到0.16g呈灰白色固体状的标题化合物，mp 178-180℃，通过HNMR和质谱分析鉴别，MS(ES)m/z 406.1。
实例30
[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-哌啶-4-基胺二盐酸盐的制备
步骤1：
Figure A20068002995400501
3-碘-5-硝基-1H-吲唑
室温下将5-硝基吲唑(8.50g，52.13mmol)于DMF中的溶液用碘(26.46g，104.27mmol)和氢氧化钾颗粒(11.70g，208.54mmol)处理，搅拌4天，倒入NaHSO3溶液(11.06g于200mL水中)中并且过滤。将滤饼用水洗涤并且在真空中干燥以提供14.74g(产率98％)呈黄色固体状的标题化合物，通过NMR和质谱分析表征。
步骤2：
Figure A20068002995400502
3-(1-萘基硫基)-5-硝基-1H-吲唑
氮气下在90℃下将3-碘-5-硝基-1H-吲唑(10.00g，34.60mmol)、1-萘基硫醇(5.54g，34.60mmol)、CuI(0.659g，3.46mmol)和乙二醇(4.30g，69.20mmol)于异丙醇中的混合物加热整夜，冷却，用CH2Cl2中的30％MeOH稀释并且滤过硅胶垫。在真空中浓缩滤液。将浓缩物通过用CH2Cl2中的1％MeOH进行的色谱法纯化以提供5.5g(产率49％)标题化合物，通过NMR和质谱分析加以表征。
步骤3：
[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]胺
室温下将3-(1-萘基硫基)-5-硝基-1H-吲唑(5.50g，17.11mmol)和3-氯过氧苯甲酸(17.91g，103.80mmol)于CHCl3中的混合物搅拌4小时，用EtOAc稀释，依次用Na2SO3溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空中浓缩得到残余物。60℃下将锡色苔藓状的此残余物(15.79g，133.01mmol)于MeOH和浓盐酸中的混合物加热，冷却到室温，用CH2Cl2稀释并且用NaOH碱化。分离各相。用CH2Cl2萃取水相。将有机相和萃取物合并，用Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将所得残余物用色谱法纯化，提供2.50g(总产率45％)标题化合物，通过HNMR和质谱分析加以表征。MS(ES+)m/e 324(MH+)。
步骤4：
Figure A20068002995400511
4-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
室温下将[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]胺(400mg，1.24mmol)、1-Boc-4-哌啶酮(493mg，2.47mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(524mg，2.47mmol)和乙酸(149mg，2.47mmol)于1，2-二氯乙烷中的混合物搅拌整夜，用CH2Cl2稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将所得残余物通过用CH2Cl2中的1％MeOH作为洗提剂进行的柱色谱法纯化以提供390mg(产率62％)标题化合物，通过HNMR和质谱分析加以表征。
步骤5：
Figure A20068002995400512
[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]哌啶-4-基胺二盐酸盐
室温下将{4-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(390mg，0.77mmol)于1∶1TFA/CH2Cl2(v/v)中的溶液搅拌2小时，并且在真空中浓缩至于。将所得残余物分散于甲醇和氯仿中，用乙醚HCl处理并且在真空中浓缩得到359mg(产率98％)标题化合物，通过HNMR和质谱分析加以表征，MS(ES+)m/e 407(MH+)。
实例31
3-(1-萘磺酰基)-N-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲唑-5-胺二盐酸盐的制备
Figure A20068002995400521
使用与实例30中所述基本相同的程序并且使用1-Boc-哌啶-4-基甲醛，获得呈黄色固体状的标题化合物，通过HNMR和质谱分析进行鉴别，MS(ES+)m/e 421(MH+)。
实例32
3-(1-萘磺酰基)-N-哌啶-3-基-1H-吲唑-5-胺二盐酸盐的制备
Figure A20068002995400522
使用与实例30中所述基本相同的程序并且使用1-Boc-3-哌啶酮，获得呈浅褐色固体状的标题产物，通过HNMR和质谱分析进行鉴别，MS(ES+)m/e 421(MH+)。
实例33
3-(1-萘磺酰基)-N-哌啶-4-基-1H-吲唑-6-胺二盐酸盐的制备
Figure A20068002995400523
使用与实例30中所述基本相同的程序并且在步骤2中使用3-碘-6-硝基-1H-吲唑，获得呈浅褐色固体状的标题产物，通过HNMR和质谱分析进行鉴别，MS(ES+)m/e 407(MH+)。
实例34
3-(1-萘磺酰基)-N-哌啶-3-基-1H-吲唑-6-胺二盐酸盐的制备
Figure A20068002995400531
使用与实例30中所述基本相同的程序并且在步骤1中使用6-硝基-1H-吲唑并在步骤4中使用1-Boc-3-哌啶酮，获得呈橙色固体状的标题产物，通过HNMR和质谱分析进行鉴别，MS(ES+)m/e 407(MH+)。
实例35
3-(1-萘磺酰基)-N-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲唑-6-胺二盐酸盐的制备
Figure A20068002995400532
使用与实例30中所述基本相同的程序并且在步骤1中使用6-硝基-1H-吲唑并在步骤4中使用1-Boc-哌啶-4-基甲醛，获得呈褐色固体状的标题产物，通过HNMR和质谱分析进行鉴别，MS(ES+)m/e 407(MH+)。
实例36
3-(1-萘磺酰基)-N-哌啶-4-基-1H-吲唑-7-胺二盐酸盐的制备
使用与实例30中所述基本相同的程序并且在步骤2中使用7-硝基-1H-吲唑，获得呈灰白色固体状的标题化合物，通过HNMR和质谱分析进行鉴别，MS(ES+)m/e 407(MH+)。
实例37
3-(1-萘磺酰基)-N-哌啶-3-基-1H-吲唑-7-胺二盐酸盐的制备
Figure A20068002995400542
使用与实例30中所述基本相同的程序并且在步骤1中使用7-硝基-1H-吲唑并在步骤4中使用1-Boc-3-哌啶酮，获得呈深褐色固体状的标题化合物，通过HNMR和质谱分析进行鉴别，MS(ES+)m/e 435(MH+)。
实例38
3-(1-萘磺酰基)-N-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲唑-7-胺二盐酸盐的制备
Figure A20068002995400543
使用与实例30中所述基本相同的程序并且在步骤1中使用7-硝基-1H-吲唑并在步骤4中使用1-Boc-哌啶-4-基甲醛，获得呈深褐色固体状的标题化合物，通过HNMR和质谱分析进行鉴别，MS(ES+)m/e 435(MH+)。
实例39
3-(1-萘磺酰基)-N-哌啶-4-基-1H-吲唑-4-胺二盐酸盐的制备
使用与实例30中所述基本相同的程序并且在步骤1中使用4-硝基-1H-吲唑，获得呈黄色固体状的标题化合物，通过HNMR和质谱分析进行鉴别，MS(ES+)m/e 407(MH+)。
实例40
3-(1-萘磺酰基)-N-哌啶-3-基-1H-吲唑-4-胺二盐酸盐的制备
Figure A20068002995400552
使用与实例30中所述基本相同的程序并且在步骤1中使用4-硝基-1H-吲唑并在步骤4中使用1-Boc-3-哌啶酮，获得呈深绿色固体状的标题化合物，通过HNMR和质谱分析进行鉴别，MS(ES+)m/e 407(MH+)。
实例41
3-(1-萘磺酰基)-N-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲唑-4-胺二盐酸盐的制备
Figure A20068002995400561
使用与实例30中所述基本相同的程序并且在步骤1中使用4-硝基-1H-吲唑并在步骤4中使用1-Boc-哌啶-4-基甲醛，获得呈绿色固体状的标题化合物，通过HNMR和质谱分析进行鉴别，MS(ES+)m/e 421(MH+)。
实例42-51
3-芳磺酰基-N-哌啶-4-基-1H-吲唑-5-胺二盐酸盐化合物的制备
Figure A20068002995400562
使用与实例30中所述基本相同的程序并且在步骤2中使用所需的芳基硫醇，获得表II中所示的化合物并且通过HNMR和质谱分析进行鉴别。
表II
Figure A20068002995400564
实例52
N-[3-(1-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]哌啶-4-甲酰胺盐酸盐的制备
Figure A20068002995400571
室温下将3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-胺(300mg，0.928mmol)、1-Boc-哌啶-4-甲酸(276mg，1.21mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基)]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(231mg，1.21mmol)于CH3CN中的混合物搅拌整夜，并且浓缩至干以提供残余物。在室温下将残余物用TFA处理2小时并且在真空中浓缩至干。将所得残余物通过反相HPLC纯化得到固体。将固体分散于甲醇和氯仿中，用HCl水溶液处理，在真空中浓缩并且干燥以提供呈浅橙色乳状固体状的标题化合物，通过HNMR和质谱分析加以表征，MS(ES+)m/e 435(MH+)。
实例53
N-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-6-基]哌啶-4-甲酰胺二盐酸盐
Figure A20068002995400572
使用与实例52中所述基本相同的程序并且使用[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-6-胺，获得呈浅褐色固体状的标题产物，通过HNMR和质谱分析进行鉴别，MS(ES+)m/e 435(MH+)。
实例54
N-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]哌啶-4-甲酰胺二盐酸盐
Figure A20068002995400581
使用与实例52中所述基本相同的程序并且使用[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-胺，获得呈褐色胶状的标题产物，通过HNMR和质谱分析进行鉴别，MS(ES+)m/e 435(MH+)。
实例55
N-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]哌啶-3-甲酰胺二盐酸盐
Figure A20068002995400582
使用与实例52中所述基本相同的程序并且使用[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-胺和1-Boc-哌啶-3-甲酸，获得呈褐色固体状的标题产物，通过HNMR和质谱分析进行鉴别，MS(ES+)m/e 435(MH+)。
实例56
评估测试化合物的5-HT 6 结合亲和力
以下述方式评估测试化合物对于血清素5-HT6受体的亲和力。采集表达人克隆5-HT6受体的经培养海拉细胞(Hela cell)并且低速(1,000×g)离心10.0分钟以去除培养基。将所采集的细胞悬浮于一半体积的新鲜磷酸盐缓冲生理盐水溶液中并且以相同速度再离心。重复这一操作。随后，将所收集的细胞在10体积的50mM Tris.HCl(pH 7.4)和0.5mM EDTA中均质化。将匀浆以40,000×g离心30.0分钟并且收集沉淀物。将所获得的离心块再悬浮于10体积Tris.HCl缓冲液中并且以相同速度再离心。将最终的离心块悬浮于少量的Tris.HCl缓冲液中并且测定10-25μl体积的等分试样中的组织蛋白含量。在根据Lowry等人，J.Biol.Chem.，193：265(1951)所述的方法进行的蛋白质测定中，将牛血清白蛋白用作标准。调整悬浮细胞膜的体积以得到浓度为1.0毫克/毫升悬浮液的组织蛋白。将所制备的膜悬浮液(浓缩10倍)以1.0ml体积等分并且在-70℃下储存直到用于随后的结合实验中。
结合实验是以96孔微量滴定板形式进行，总体积为200μl。向各孔中加入以下混合物：80.0μl在含有10.0mM MgCl2和0.5mM EDTA的50mM Tris.HCl缓冲液(pH 7.4)中制得的培养缓冲液，和20μl[3H]-LSD(S.A.，86.0Ci/mmol，购自Amersham Life Science)3.0nM。如通过随[3H]LSD浓度增加得到的饱和结合所测定，人血清素5-HT6受体处[3H]LSD的解离常数KD为2.9nM。通过最终加入100.0μl组织悬浮液来起始反应。在存在10.0μM甲硫替平(methiothepin)的情况下测量非特异性结合。加入20.0μl体积的测试化合物。
使反应在室温下于暗处进行120分钟，此时，在具有Packard
Figure A20068002995400591
196采集器的96孔过滤型微孔板(unifilter)上过滤出已结合的配体-受体复合物。使过滤盘上捕获的结合复合物风干，并且在向各浅孔中加入40.0μl
Figure A20068002995400592
-20闪烁剂后，在装备有六个光电倍增探测器的Packard
Figure A20068002995400593
中测量放射性。将过滤型微孔板热封并且在中以31.0％的氚效率计数。
将与5-HT6受体的特异性结合定义为总结合放射性减去在存在10.0μM未标记的甲硫替平的情况下的结合量。将在存在不同浓度测试化合物的情况下的结合以在不存在测试化合物的情况下的特异性结合百分比表示。将结果绘制成结合的对数％与测试化合物浓度的对数的曲线图。利用计算机辅助程序
Figure A20068002995400595
对数据点的非线性回归分析以95％的置信界限得到测试化合物的IC50和Ki值。绘制数据点的线性回归线，自其确定IC50值并且根据以下等式确定Ki值：
Ki＝IC50/(1+L/KD)，
其中L为所使用的放射性配体的浓度且KD为针对所述受体的配体的解离常数，二者都是以nM为单位表示。
使用这一检定，测定以下Ki值。将数据展示于下表III中。
对于表III
A＝0.01nM-10nM
B＝11nM-25nM
C＝26nM-35nM
D＝36nM-45nM
E＝＞45nM
表III
表III(续)
Figure A20068002995400602
Figure A20068002995400611
表III(续)
Figure A20068002995400612

Claims (16)

1.一种式I化合物：
Figure A2006800299540002C1
其中
X为O、S、NR、CH2、CO、CH2O、CH2S、CH2NR、CH2CO、CONR或NRCO；
n为0或1、2、3、4、5或6的整数；
R为H或视情况经取代的烷基；
R1为H或者各自视情况经取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
R2为视情况经取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基，或者在桥头具有N原子并且视情况含有1、2或3个选自N、O或S的额外杂原子的视情况经取代的8元到13元双环或三环系统；
R3和R4各自独立地为H或视情况经取代的烷基；
R5为H、COR12或者各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
R6为H或视情况经取代的烷基；
p为0或者1或2的整数；
R7为卤素、CN、OR8、CO2R9、CONR10R11，或者各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
m为0或者1、2或3的整数；
R8为H、COR12或者各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
R9为H或者各自视情况经取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；
R10和R11各自独立地为H或视情况经取代的烷基；且
R12为视情况经取代的C1-C6烷基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；或
其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中其中X为O、NR或CH2。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中X为O或NH。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中n为0或1。
5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其中R2为视情况经取代的芳基或杂芳基，或者在桥头具有N原子并且视情况含有1、2或3个选自N、O或S的额外杂原子的视情况经取代的8元到13元双环或三环系统。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R2为视情况经取代的萘基或咪唑并噻唑基。
7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物，其中R5为H或C1-C4烷基。
8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物，其中p为0或1。
9.根据权利要求1所述的化合物，其选自基本上由以下组成的群组：
5-[(1-丁基吡咯烷-3-基)氧基]-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑；
3-(1-萘磺酰基)-5-[(1-丙基吡咯烷-3-基)氧基]-1H-吲唑；
5-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧基]-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑；
5-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑；
3-(1-萘磺酰基)-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲唑；
3-(1-萘磺酰基)-5-[(1-丙基哌啶-4-基)氧基]-1H-吲唑；
5-[(1-丁基哌啶-4-基)氧基]-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑；
5-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑；
5-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑；
3-(1-萘磺酰基)-5-{[1-(2-苯乙基)哌啶-4-基]氧基}-1H-吲唑；
5-[(1-乙基哌啶-4-基)氧基]-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑；
5-[(1-乙基吡咯烷-3-基)氧基]-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑；
3-(1-萘磺酰基)-5-{[1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基]氧基}-1H-吲唑；
3-(1-萘磺酰基)-5-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吲唑；
3-(1-萘磺酰基)-5-(哌啶-3-基甲氧基)-1H-吲唑；
3-(1-萘磺酰基)-5-(哌啶-3-基氧基)-1H-吲唑；
3-(1-萘磺酰基)-N-哌啶-4-基-1H-吲唑-5-胺；
3-(1-萘磺酰基)-N-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲唑-5-胺；
3-(1-萘磺酰基)-N-哌啶-3-基-1H-吲唑-5-胺；
N-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]哌啶-4-甲酰胺；
3-(1-萘磺酰基)-N-哌啶-4-基-1H-吲唑-6-胺；
3-(1-萘磺酰基)-N-哌啶-3-基-1H-吲唑-6-胺；
3-(1-萘磺酰基)-N-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲唑-6-胺；
N-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-6-基]哌啶-4-甲酰胺；
3-(1-萘磺酰基)-N-哌啶-4-基-1H-吲唑-7-胺；
3-(1-萘磺酰基)-N-哌啶-3-基-1H-吲唑-7-胺；
3-(1-萘磺酰基)-N-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲唑-7-胺；
N-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]哌啶-4-甲酰胺；
N-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]哌啶-3-甲酰胺；
3-(1-萘磺酰基)-N-哌啶-4-基-1H-吲唑-4-胺；
3-(1-萘磺酰基)-N-哌啶-3-基-1H-吲唑-4-胺；
3-(1-萘磺酰基)-N-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲唑-4-胺；
3-(苯磺酰基)-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲唑；
3-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲唑；
3-[(2-氯苯基)磺酰基]-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲唑；
3-[(3-氯苯基)磺酰基]-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲唑；
3-[(4-氯苯基)磺酰基]-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲唑；
3-[(3-甲基苯基)磺酰基]-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲唑；
3-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲唑；
3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲唑；
5-(哌啶-4-基氧基)-3-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吲唑；
5-(哌啶-4-基氧基)-3-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吲唑；
3-[(4-异丙基苯基)磺酰基]-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲唑；
3-[(4-甲基-1-萘基)磺酰基]-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲唑；
3-[(3-氯苯基)磺酰基]-N-哌啶-4-基-1H-吲唑-5-胺；
3-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-哌啶-4-基-1H-吲唑-5-胺；
3-(2-萘磺酰基)-N-哌啶-4-基-1H-吲唑-5-胺；
3-[(3-氟苯基)磺酰基]-N-哌啶-4-基-1H-吲唑-5-胺；
3-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-哌啶-4-基-1H-吲唑-5-胺；
3-[(4-异丙基苯基)磺酰基]-N-哌啶-4-基-1H-吲唑-5-胺；
N-哌啶-4-基-3-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吲唑-5-胺；
3-(苯磺酰基)-N-哌啶-4-基-1H-吲唑-5-胺；
3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-N-哌啶-4-基-1H-吲唑-5-胺；
3-[(3-甲基苯基)磺酰基]-N-哌啶-4-基-1H-吲唑-5-胺；
其立体异构体；和
其医药学上可接受的盐。
10.一种治疗有需要的患者与5-HT6受体相关或受5-HT6受体影响的中枢神经系统病症的方法，其包含向所述患者提供治疗有效量的根据权利要求1至9中任一权利要求所述的式I化合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述病症为认知障碍、发育障碍或神经退化性病症。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述病症为认知障碍。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述病症选自由以下组成的群组：学习障碍、注意力不足症、唐氏综合症(Down′s syndrome)、脆性X染色体综合症(Fragile Xsyndrome)或孤独症。
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述病症为中风或颅脑损伤。
15.一种医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂和有效量的根据权利要求1至9中任一权利要求所述的式I化合物。
16.一种制备根据权利要求1至9中任一权利要求所述的式I化合物的方法，
所述方法包含使式II化合物
Figure A2006800299540005C1
其中X、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、n和p如上文对于式I所述，
与NaNO2在存在酸的情况下反应，得到R1为H的式I化合物；和
视情况使所述化合物与R1-Hal反应，其中Hal为Cl、Br或I，且R1为各自视情况经取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基。
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