JP2019516770A - 自己免疫疾患を治療するためのアミノアシルインダゾール免疫調節薬 - Google Patents

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Abstract

式Ｉまたは式ＩＩの２−アシルインダゾール化合物が開示される。これらの化合物は、凝固ＸＩＩａ因子を阻害する。これらは、自己免疫疾患を治療するのに有用である。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年５月２３日に出願された米国仮出願第６２／３４０，１８７号からの優先権を主張し、その全体が本明細書に参考として組み込まれる。
本発明は、凝固ＸＩＩａ因子を阻害する２−アシルインダゾールに関する。これらの化合物は、自己免疫疾患を治療するのに有用である。
走化性は、特定の化学勾配に応答する指向性の移動である。この細胞の能力は、他の重要な生体プロセスの中で、特に、免疫ホメオスタシスおよび炎症に対する応答にとって必要である。いくつかのケモカインは、多様な刺激に応答する別個の細胞種の移動を統率する分子機構を与える、その受容体によって特定されている。例えば、ケモカイン受容体７（ＣＣＲ７）およびそのリガンドＣＣＬ１９およびＣＣＬ２１は、リンパ系器官に向かうＴ細胞の走化性に必要なシグナル伝達軸を含む。ＣＣＲ７が介在する走化性は、適応免疫を発生させ、トレランスおよび記憶を維持するのに重要である。
ケモカインは、ホメオスタシス性または炎症性があるものとして広くグループ分けされる。後者の場合、産生の急激な増加は、遊走反応を制御するのに十分なものであろう。ホメオスタシス性ケモカイン（例えば、ＣＣＬ１９／２１）の場合、シグナル調整は、受容体の密度または有効リガンド濃度を変えることによって起こる。これらは、直接的に（例えば、受容体発現の増加）または間接的に（例えば、非定型ケモカイン受容体のリガンド捕捉）達成される。実際に、ＣＣＲ７の場合、血清にさらされると、細胞遊走を促進し、血清存在下、ＣＣＬ１９／２１に対するＴ細胞の遊走反応が促進されるが、この促進の基礎は、文献には以前に記載されていない。
今回、高分子量キニノゲン（ＨＫ）からのフラグメントが、ＣＣＬ１９が介在する走化性を促進する強力な補因子であることもわかった。このＨＫフラグメントは、ＣＣＬ１９に対する走化性を促進するのに必要かつ十分であり、血清または血漿の場合、その活性は、凝固ＸＩＩａ因子に依存する。高分子量キニノゲン（ＨＫ）は、炎症において、特に、ノナペプチドブラジキニンの親分子として、何らかの役割があることがよく知られている。
機構的に、血清によって促進される走化性は、ＨＫの開裂を促進することが知られている活性凝固ＸＩＩ因子（ＦＸＩＩａ）に依存している。このＨＫに由来するフラグメントペプチドを有するネイティブマウスリンパ球の前処置は、リンパ節に対するＴ細胞のｉｎ ｖｉｖｏでのホーミングを高めることも今回発見された。炎症および損傷の部位で活性化し、リンパ球の走化性を高める循環血補因子は、適応免疫に対する炎症に関連する新規かつ強力な機構を表す。特に、トロンビン活性化に顕著な影響を与えることなく、ＦＸＩＩａ機能を調整し、それによって、ＨＫフラグメントの産生を調整し得る低分子医療薬剤は、体液性補因子によって免疫細胞の走化性を安全に制御する手段を与える。ＦＸＩＩａおよびトロンビンを両方とも阻害する低分子医療薬剤は、血栓症を治療するのに有用である。
一態様では、本発明は、以下の式Ｉまたは式ＩＩの化合物：
Figure 2019516770
 に関し、式中、
Ｒ１は、炭素によってカルボニルに接続している、場合により置換されていてもよい二環系であるか、またはＲ２がアミノである場合、Ｒ１は、さらに、メタ置換またはパラ置換されたフェニル、または場合により置換されていてもよい単環ヘテロアリール環であってもよく；
Ｒ２は、水素、アミノおよびメチルから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ７）アシルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ７）ヒドロカルビルオキシ）カルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）オキサアルキルから選択されるか、または、一緒になって、隣接する炭素上のＲ３およびＲ４は、二重結合を形成する。
別の態様では、本発明は、例えば、阻害量の上述の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を被験体に投与することを含む、被験体においてＸＩＩａ因子を阻害するための方法に関する。
別の態様では、本発明は、例えば、阻害量の上述の式Ｉまたは式ＩＩの化合物と、ＸＩＩａ因子とを接触させることを含む、トロンビンとカリクレインの存在下、ＸＩＩａ因子を選択的に阻害するための方法に関する。
別の態様では、本発明は、例えば、治療に有効な量の上述の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を患者に投与することを含む、患者において炎症を治療するための方法に関する。
別の態様では、本発明は、例えば、治療に有効な量の上述の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を患者に投与することを含む、患者において免疫学的障害を治療するための方法に関する。
別の態様では、本発明は、例えば、治療に有効な量の上述の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を患者に投与することを含む、患者において血管拡張を治療するための方法に関する。
別の態様では、本発明は、例えば、治療に有効な量の上述の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を患者に投与することを含む、患者において血栓症を治療するための方法に関する。
本発明のこれらの目的、特徴および利点、およびその他の目的、特徴および利点は、本発明の種々の態様に関する以下の詳細な記載から明らかになるだろう。
発明の詳細な説明
一態様では、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物に関する。
Figure 2019516770
式Ｉおよび式ＩＩの化合物において、Ｒ１は、場合により置換されていてもよい二環系であってもよい。場合により置換されていてもよい二環系の例としては、インドール、イソインドール、オキシインドール、テトラヒドロインドール、テトラリン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェン、テトラヒドロベンゾチオフェン、インダゾール、テトラヒドロインダゾール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレンおよびイソクロマンが挙げられる。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されていてもよいインドール、ベンゾフランまたはベンゾチオフェンであってもよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）オキサアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）炭素環および（Ｃ１−Ｃ４）アルケニルの１つ以上で場合により置換されていてもよい二環系であってもよい。特定の実施形態では、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビル置換基は、直鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、分枝鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択されてもよい。
場合により置換されていてもよい二環系の例示的な実施形態としては、式Ｉまたは式ＩＩの化合物が挙げられ、式中、Ｒ１は、
Figure 2019516770
 であってもよく；Ｒ１０は、−Ｈ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビルまたは−（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビルであってもよく；Ｙは、Ｓ、Ｏ、ＮＨおよびＮ（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビルから選択されてもよく；Ｒ１１は、−Ｈ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビルであってもよい。例えば、Ｒ１は、
Figure 2019516770
 であってもよく、Ｒ１０は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであってもよく、Ｒ１１は、−Ｈまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであってもよい。
場合により置換されていてもよい二環系の別の例示的な実施形態としては、式Ｉまたは式ＩＩの化合物が挙げられ、式中、Ｒ１は、
Figure 2019516770
 であってもよく；Ｙは、Ｓ、Ｏ、ＮＨおよびＮ（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビルから選択されてもよく；Ｒ１２は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビルおよび−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビルから選択されてもよい。例えば、Ｒ１は、
Figure 2019516770
 であってもよく、Ｒ１２は、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであってもよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ１が、場合により置換されていてもよい二環系である場合、Ｒ１は、場合により置換されていてもよいナフタレン、テトラリン、テトラヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェン、テトラヒドロキノリンまたは３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメンであってもよい。
式Ｉまたは式ＩＩの化合物において、Ｒ２は、−ＮＨ２であってもよい。
式Ｉまたは式ＩＩの化合物において、Ｒ２がアミノである場合、Ｒ１は、さらに、置換フェニルまたは場合により置換されていてもよい単環ヘテロアリール環であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨ２であってもよく、Ｒ１は、チオフェンまたはフランであってもよく、−（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビルまたはハロゲンで場合により置換されていてもよい。
式Ｉまたは式ＩＩの化合物において、Ｒ２は、水素、アミノまたはメチルから選択されてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨ２であってもよい。
式Ｉまたは式ＩＩの化合物において、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）オキサアルキルから選択されてもよい。好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）オキサアルキルから選択されてもよい。他の実施形態では、隣接する炭素上のＲ３およびＲ４は、二重結合を形成し、得られたインダゾールは、テトラヒドロインダゾールではなく、以下の実施例１９４〜１９６のように、ジヒドロインダゾールである。
いくつかの実施形態では、ジヒドロインダゾールは、式ＩＩＩ
Figure 2019516770
 を有する。
式Ｉまたは式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨ２であってもよく、Ｒ１は、チオフェンまたはフランであってもよく、−（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビルまたはハロゲンで場合により置換されていてもよい。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨ２および下式の化合物であってもよい。
Figure 2019516770
式中、（１）Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、フッ素、ヒドロキシおよびアミノから選択されるか、または（２）Ｒ３およびＲ４は、両方ともヒドロキシであるか、または（３）Ｒ３およびＲ４を合わせて、ＩＩＩのような二重結合を形成する。これらの化合物において、Ｒ１は、
Figure 2019516770
 であってもよく、式中、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシから選択される。
いくつかの実施形態では、置換基Ｒ１は、場合により置換されていてもよい６，５−、５，６−または６，６−二環ＡＢであってもよく、Ａは、非芳香族であり、接合点における炭素は、図に示されるような具体的な絶対配置を有する。
Figure 2019516770
 キラル中心＊での配置は、環Ａが紙面にあり、置換基Ｈおよびカルボニルが、この平面の上および下に配置される。（当業者によって理解されるように、（Ｒ）または（Ｓ）の命名法は、環中のキラル炭素に隣接する原子の順列に従って変わってもよい。）
本明細書で使用されるラセミ体、非ラセミ体混合物であるアンビスカレミック（ａｍｂｉｓｃａｌｅｍｉｃ）およびスカレミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）化合物、またはエナンチオマー的に純粋な化合物の図による表示は、Ｍａｅｈｒ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．６２、１１４−１２０（１９８５）から採用している。実線のくさび形および破線のくさび形を使用し、キラル元素の絶対配置を示している。波線は、その線が表す結合が生成し得る立体化学の意味合いを持たせずに示すものである。実線および破線の結合線は、幾何形状の記述因子であり、相対配置が示されているが、ラセミ体の特徴を示している。くさび形の輪郭および点線または破線は、確定できない絶対配置を有するエナンチオマー的に純粋な化合物を示す。くさび形の輪郭および点線または破線に対応する文字での命名法では、Ｒ＊およびＳ＊は、不確実な絶対配置を有する１種類のエナンチオマーを示している。したがって、例えば、以下の実施例１２５において、（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−２−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノンの合成が記載される。（５Ｒ＊）および（４Ｒ＊）は、その生成物が、記載する特徴を有する１種類のエナンチオマーであることを示す意図があり（例えば、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ保持時間など）、それぞれのキラル中心が、状況証拠に基づき、示されている配置であると考えられているが、インダゾール成分の５位またはインドール成分の４位のいずれかで、絶対配置は確認されていない。したがって、以下の記載：
Figure 2019516770
 は、その生成物が、以下の４種類の異性体
Figure 2019516770
 のうち１種類だけであり、おそらく１番目の異性体であることを意味している。
ある化合物が、不斉中心を有している場合、単純な線を用いた本特許の請求項での記載は、（例えば、
Figure 2019516770
 ）は、その構造が、エナンチオマー的な純度という観点ではなく、任意の異性体および全ての異性体を含むことを示すことを意図している。本特許の請求項での記載がくさび形、点線などを含んでいる場合（例えば、
Figure 2019516770
 ）、その構造が、相対配置または絶対配置が少なくとも８０％ｅｅ、好ましくは９０％ｅｅを超える異性体を包含することを示すことを意図している。
本明細書全体で、上述の用語置換基は、その定義を保持している。
Ｃ１−Ｃ２０炭化水素としては、アルキル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびこれらの組み合わせが挙げられる。例としては、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシルメチル、アダマンチル、カンフォリルおよびナフチルエチルが挙げられる。ヒドロカルビルは、唯一の基礎的な構成要素として水素と炭素とで構成される任意の置換基を指す。脂肪族炭化水素は、芳香族ではない炭化水素であり、飽和または不飽和、環状、直鎖または分枝鎖であってもよい。脂肪族炭化水素の例としては、イソプロピル、２−ブテニル、２−ブチニル、シクロペンチル、ノルボルニルなどが挙げられる。芳香族炭化水素としては、ベンゼン（フェニル）、ナフタレン（ナフチル）、アントラセンなどが挙げられる。
別段の定めがない限り、アルキル（またはアルキレン）は、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素構造およびこれらの組み合わせを含むことを意図している。アルキルは、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を含むアルキル基を指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどが挙げられる。
シクロアルキルは、炭化水素の部分集合であり、３〜８個の炭素原子を含む環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例としては、ｃｙ−プロピル、ｃｙ−ブチル、ｃｙ−ペンチル、ノルボルニルなどが挙げられる。
別段の定めがない限り、「炭素環」との用語は、環原子が全て炭素であるが、任意の酸化状態である環系を含むことを意図している。したがって、（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環は、シクロプロパン、ベンゼンおよびシクロヘキセンなどの系を含む非芳香族系および芳香族系を指す。（Ｃ８−Ｃ１２）炭素多環は、ノルボルナン、デカン、インダンおよびナフタレンなどの系を指す。炭素環は、特に限定されない場合、単環、二環および多環を指す。
ヘテロ環は、１〜４個の炭素が、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子と置き換わっている、脂肪族または芳香族炭素環残基を意味する。窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合により、酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい。別段の定めがない限り、ヘテロ環は、非芳香族（ヘテロ脂肪族）または芳香族（ヘテロアリール）であってもよい。ヘテロ環の例としては、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール（一般的に、置換基として存在する場合、メチレンジオキシフェニルと呼ばれる）、テトラゾール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、ジオキサン、テトラヒドロフランなどが挙げられる。ヘテロシクリル残基の例としては、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル（歴史的にはチオフェニルとも呼ばれる）、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラヒドロキノリニルが挙げられる。
ヒドロカルビルオキシは、酸素によって親構造に接続した、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を含む基を指す。アルコキシは、ヒドロカルビルオキシの部分集合であり、直鎖または分枝鎖の構造を有する群を含む。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。低級アルコキシは、１〜４個の炭素を含む基を指す。「ハロゲン」との用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
別段の定めがない限り、アシルは、ホルミルと、カルボニル官能基を介して親構造に接続する、直鎖、分枝鎖、環状構造を有し、飽和、不飽和および芳香族の１、２、３、４、５、６、７および８個の炭素原子の基、およびこれらの組み合わせを指す。例としては、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリルなどが挙げられる。低級アシルは、１〜４個の炭素を含む基を指す。二重結合の酸素は、置換基自体として呼ばれる場合、「オキソ」と呼ばれる。
本明細書で使用される場合、「場合により置換されていてもよい」との用語は、「非置換または置換の」と相互に置き換え可能に使用されてもよい。「置換」との用語は、特定の基の１個以上の水素原子を特定の基で置き換えることを指す。例えば、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルなどは、各残基中の１子以上のＨ原子が、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロカルビル、アシル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ低級アルキル、カルボニル、フェニル、ヘテロアリール、ベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、ハロアルコキシ、オキサアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル［−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル］、アルコキシカルボニルアミノ［ＨＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル］、アミノカルボニル（カルボキサミドとしても知られる）［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２］、アルキルアミノカルボニル［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル］、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（アルキル）（アリール）アミノアルキル、アルキルアミノアルキル（シクロアルキルアミノアルキルを含む）、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、スルホキシド、スルホン、スルホニルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルアミノアルキル、アシルアミノアルコキシ、アシルアミノ、アミジノ、アリール、ベンジル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、オキサアルキル、アミノスルホニル、トリチル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、ベンジルオキシフェニルおよびベンジルオキシで置き換わった、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを指す。「オキソ」は、「場合により置換されていてもよい」において言及された置換基の中にも含まれている。オキソは二価の基であるため、置換基として適切ではない状況が存在する（例えば、フェニル上）ことは当業者によって理解されるだろう。一実施形態では、１、２または３個の水素原子は、特定の基と置き換わっている。アルキルおよびシクロアルキルの場合、３個より多い水素原子が、フッ素によって置き換わっていてもよい。実際に、全ての利用可能な水素原子が、フッ素によって置き換わっていてもよい。特定の実施形態では、置換基は、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロカルビルオキシ、シアノ、チオシアナト、（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロカルビルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロカルビル−スルホニル、アミノスルホニル、ニトロ、アセチルおよびアセトアミドである。好ましい置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシである。
オキサアルキルは、１個以上の炭素（とその付随する水素）が酸素と置き換わったアルキル残基を指す。例としては、メトキシプロポキシ、３，６，９−トリオキサデシルなどが挙げられる。オキサアルキルとの用語は、当該技術分野で理解される通りの意味を意図している［Ｎａｍｉｎｇ ａｎｄ Ｉｎｄｅｘｉｎｇ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ｆｏｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ発行、１９６を参照、しかし、１２７（ａ）の制限はない］。すなわち、酸素が単結合を介してその隣接する原子に結合する（エーテル結合を生成する）化合物を指す。カルボニル基でみられるような、二重結合の酸素は指さない。同様に、チアアルキルおよびアザアルキルは、１個以上の炭素が、それぞれ硫黄または窒素と置き換わったアルキル残基を指す。例としては、エチルアミノエチルおよびメチルチオプロピルが挙げられる。
置換基Ｒｎは、導入されるとき、一般的に定義され、本明細書および特許請求の範囲全体でその定義を保持している。
化合物の調製は、種々の化学基の保護および脱保護を含んでいてもよい。保護および脱保護の必要性、適切な保護器の選択は、当業者なら容易に決定することができる。この目的に適した基は、化学分野の標準的な教科書に記載されており、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｂｙ Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ［Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９］、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１ｓｔ Ｅｄ．、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、２０００；およびＭａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ、ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、５ｔｈ Ｅｄ．、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、２００１に記載されている。
一般的に、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、以下に示すように調製することができる。本発明の化合物の調製に用いられる適切に置換された出発物質および中間体は、市販されているか、または当該技術分野の文献で知られている方法によって容易に調製される。
本明細書に記載の化合物は、ほとんどの場合に、不斉中心を含み、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体形態を生じ得る。本発明は、ラセミ体、光学的に純粋な形態および中間体混合物などの全ての可能な異性体を含むことを意味している。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、ホモキラルシントンまたはホモキラル試薬を用いて調製されてもよく、または以下に記載する従来技術を用い、光学的に分割されてもよい。全ての互変異性体形態が含まれることを意図している。
本明細書で使用される場合、当業者に理解されるように、「化合物」の引用は、明確にさらに限定されていない限り、その化合物の塩を含むことを意図している。特定の実施形態では、「式〜の化合物」との用語は、その化合物またはその医薬的に許容される塩を指す。
「医薬的に許容される塩」との用語は、無機の酸および塩基、有機の酸および塩基を含め、医薬的に許容される非毒性の酸または塩基から調製される塩を指す。本発明の化合物が塩基性である場合、無機酸および有機酸を含め、医薬的に許容される非毒性の酸から塩が調製されてもよい。本発明の化合物に適した医薬的に許容される酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、安息香酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、エチレンジアミン四酢酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、粘液酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラチン酸塩（ｔｅｏｃｌａｔｉｃ）、ｐ−トルエンスルホン酸塩などが挙げられる。化合物が酸性側鎖を含む場合、本発明の化合物について適切な医薬的に許容される塩基付加塩としては、限定されないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作られる金属塩、またはリジン、アルギニン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから作られる有機塩が挙げられる。さらなる医薬的に許容される塩としては、適切な場合、１〜２０個の炭素原子を含むアルキルに接続した非毒性のアンモニウムカチオンおよびカルボキシレート、スルホネートおよびホスホネートアニオンが挙げられる。
本明細書には、上に開示した化合物、またはその医薬的に許容される塩形態と、医薬的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物も提供される。
式Ｉまたは式ＩＩの化合物を原材料化学物質として投与することも可能であるが、医薬組成物として存在する方が好ましい。さらなる態様によれば、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物、またはその医薬的に許容される塩を、１つ以上の医薬的な担体と、場合により、１つ以上の他の治療成分と共に含む医薬組成物を提供する。担体は、製剤の他の成分と適合性であり、その受容者に有害ではないという観点で「許容される」ものでなければならない。
製剤としては、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内および関節内）、直腸および局所（皮膚、口腔、舌下および眼球内）投与に適したものが挙げられる。最も適切な経路は、受容者の状態および障害に依存して変わってもよい。製剤は、簡便には、単位投薬形態で存在していてもよく、医薬分野でよく知られている任意の方法によって調製されてもよい。全ての方法は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物、またはその医薬的に許容される塩（「活性成分」）と、１つ以上の補助成分を構成する担体とを会合させる工程を含む。一般的に、製剤は、活性成分と、液体担体、または微細に分割された固体担体、またはこれら両方とを均一かつ密に会合させ、次いで、必要な場合には、生成物を所望な製剤へと成形することによって調製される。
経口投与に適した本発明の製剤は、所定量の活性成分を含有するカプセル、カシェーまたは錠剤などの別個の単位として存在していてもよく、粉末または顆粒として、水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁物として、または水中油液体エマルションまたは油中水液体エマルションとして存在していてもよい。また、活性成分は、ボーラス、舐剤またはペーストとして存在していてもよい。
錠剤は、場合により、１つ以上の補助成分と共に圧縮または成型することによって作られてもよい。圧縮錠剤は、適切な機械で、自由に流動する形態（例えば、粉末または顆粒）の活性成分を、場合により、バインダー、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、表面活性薬剤または分散剤と混合し、圧縮することによって調製されてもよい。成型錠剤は、不活性液体希釈剤を用いて湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成型することによって作られてもよい。錠剤は、場合により、コーティングされていてもよく、または割線が入れられてもよく、その中の活性成分の徐放性、遅延放出性または制御放出性を与えるように配合されてもよい。
非経口投与に適した製剤としては、水性および非水性の滅菌注射溶液が挙げられ、酸化防止剤、バッファー、静菌剤と、製剤を意図する受容者の血液と等張性にする溶質とを含んでいてもよい。非経口投与に適した製剤としては、水性および非水性の滅菌懸濁物が挙げられ、懸濁剤および増粘剤を含んでいてもよい。製剤は、複数投薬用容器の単位用量（例えば、密封されたアンプルおよびバイアル）の中に存在していてもよく、滅菌液体担体、例えば、生理食塩水、リン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）を使用直前に添加することだけを必要とする、冷凍乾燥（凍結乾燥）された状態で保存されてもよい。即時調製用注射溶液および懸濁物は、既に記載した種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製されてもよい。
一般的な方法
使用される全ての溶媒は、市販されており、さらなる精製を行わずに使用された。反応は、典型的には、窒素の不活性雰囲気下、無水溶媒を用いて行われた。
１Ｈスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ ＢＢＯプローブを取り付けたＢｒｕｋｅｒ Ｍｅｒｃｕｒｙ Ｐｌｕｓ ４００ ＮＭＲ分光計で、プロトンについて、３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで記録された。全ての重水素化溶媒は、典型的には、０．０３％〜０．０５％（ｖ／ｖ）のテトラメチルケイ素を含んでおり、これをリファレンスシグナルとして使用した（１Ｈおよび１３Ｃの両方でδ ０．００に設定）。
ＬＣＭＳ分析を、ＵＦＬＣ ２０−ＡＤおよびＬＣＭＳ ２０２０ ＭＳ検出器からなるＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳで行った。使用したカラムは、Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ、２．２μｍ、３．０×５０ｍｍであった。９５％Ａ（Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液）から開始し、２．２分かけて１００％Ｂ（Ｂ：０．０５％ＴＦＡのＭｅＣＮ溶液）で終わる線形の勾配を適用し、合計ランタイムは３．６分である。カラム温度は、４０℃であり、流速は１．０ｍＬ／分であった。Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒは、１９０〜４００ｎｍをスキャンした。質量分析計に、ポジティブモードまたはネガティブモードで操作するエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を取り付けた。質量分析計は、ｍ／ｚ ９０〜９００をスキャンし、スキャン時間は０．５〜０．７秒である。
ＨＰＬＣ分析は、２つのＬＣ２０ ＡＤポンプとＳＰＤ−Ｍ２０Ａ Ｐｈｏｔｏｄｉｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒとを備えるＳＨＩＭＡＤＺＵ ＵＦＬＣで行った。使用したカラムは、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、３．５μｍ、４ ６０×１００ｍｍであった。９０％Ａ（Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液）から開始し、１０分かけて９５％Ｂ（Ｂ：０．０５％ＴＦＡのＭｅＣＮ溶液）で終わる線形の勾配を適用し、合計ランタイムは１５分である。カラム温度は、４０℃であり、流速は１．５ｍＬ／分であった。Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒは、２００〜４００ｎｍをスキャンした。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、Ｍａｎｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ製のＡｌｕｇｒａｍ（登録商標）（Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４）で行い、スポットを視覚化するために、ＵＶを典型的に使用した。ある場合には、さらなる視覚化方法も使用した。これらの場合には、ＴＬＣプレートをヨウ素（約１ｇのＩ２を１０ｇのシリカゲルに添加し、十分に混合することによって作成した）、ニンヒドリン（Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）、またはＭａｇｉｃ Ｓｔａｉｎ（２５ｇの（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２４・４Ｈ２Ｏ、５ｇの（ＮＨ４）２Ｃｅ（ＩＶ）（ＮＯ３）６を４５０ｍＬの水および５０ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４中で十分に混合することによって作成した）で現像し、化合物を視覚化した。Ｓｔｉｌｌ，Ｗ．Ｃ．；Ｋａｈｎ，Ｍ．；およびＭｉｔｒａ，Ｍ．のＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７８、４３、２９２３に開示されるのと類似の技術に従って、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ製の４０〜６３μｍ（２３０〜４００メッシュ）シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーを行った。フラッシュクロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラフィーに使用する典型的な溶媒は、クロロホルム／メタノール、ジクロロメタン／メタノール、酢酸エチル／メタノールおよびヘキサン／酢酸エチルの混合物であった。
実施例１および２：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）（１Ｈ−インドール−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１４３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＤＩＥＡ（９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。混合物を３０分間撹拌した。次いで、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン（７９．８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×３回）および食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）を用いたＰｒｅ−ＴＬＣによって精製した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（３０．０％ＡＣＮから、７分で６０．０％まで）；検出器ＵＶ２５４ｎｍによって、表題化合物を得た。
画分Ａ（実施例１）：Ｒｔ＝６．４５分；収量：淡黄色固体として１．７ｍｇ（２％）。MS (ES, m/z) [M+H]+: 281; 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 11.42 (s,1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.49-7.48 (m,1H), 7.18-7.14 (m,1H), 6.40-6.21 (m,3H), 2.37-2.30 (m,4H), 1.66 (m,4H)。
画分Ｂ（実施例２）：Ｒｔ＝５．３５分；収量：灰色固体として４．３ｍｇ（６％）。MS (ES, m/z) [M+H]+: 281; 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 11.30 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.42-7.41 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.97-2.94 (m, 2H), 2.33-2.26 (s, 2H), 1.76-1.69 (m, 4H)。
実施例３および４：（１Ｈ−インドール−４−イル）（３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）メタノンおよび（１Ｈ−インドール−４−イル）（３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）メタノン
Figure 2019516770
工程１．１Ｈ−インドール−４−カルボヒドラジン
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル １Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびヒドラジン水和物（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を高減圧下で濃縮し、５００ｍｇ（粗）の表題化合物を黄色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 176。
工程２．（３−ヒドロキシ−３−メチル−３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロインダゾール−２−イル）（１Ｈ−インドール−４−イル）メタノンおよび（７ａ−ヒドロキシ−３−メチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロインダゾール−１−イル）（１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、１Ｈ−インドール−４−カルボヒドラジド（５００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、２−アセチルシクロヘキサン−１−オン（３３３ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトルエン（４０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾別した。濾液を高減圧下で濃縮した。これにより、表題化合物の混合物１５０ｍｇ（２２％）を黄色油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 298。
工程３．（１Ｈ−インドール−４−イル）（３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）メタノン（実施例３）および（１Ｈ−インドール−４−イル）（３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）メタノン（実施例４）
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、エタノール（３ｍＬ）中の１−［（１Ｈ−インドール−４−イル）カルボニル］−３−メチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インダゾール−７ａ−オールおよび２−［（１Ｈ−インドール−４−イル）カルボニル］−３−メチル−３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−オールの混合物（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れ、塩酸（触媒量、１２Ｍ）を入れた。得られた溶液を８４℃で１．５時間撹拌し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｎｍ；移動相、水（０．０５％ＦＡ）およびＣＡＮ（３０．０％ＡＣＮから、８分で６０．０％まで）；検出器ＵＶ２４５ｎｍ。混合物を、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて分離した。カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ４．６×２５０ｎｍ ５ｕｍ ＨＰＬＣキラル（ＡＬＩＢ）００１ＩＢ００ＣＥ−ＬＡ０２６；移動相、ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８５：１５；検出器、２５４ｎｍによって表題化合物を得た。
画分Ａ（実施例３）：Ｒｔ＝５．２０分；収量：オフホワイト色固体として１４．２ｍｇ（２０％）。MS (ES, m/z) [M+H]+: 280; 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 11.42 (s, 1H), 7.72-7.63 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 2.58-2.51 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 1.72-1.71 (m, 4H)。
画分Ｂ（実施例４）：Ｒｔ＝６．２６分；収量：オフホワイト色固体として３ｍｇ（４％）。MS (ES, m/z) [M+H]+: 280; 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 11.41 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.49-7.48 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.01-2.98 (m, 2H), 2.41-2.3 9(m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.79-1.73 (m, 4H)。
実施例５および６：（Ｓ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタノンおよび（Ｒ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタノン
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸（５４．６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、０．９０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１９３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＤＩＥＡ（１３２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。周囲温度で３０分間撹拌した後、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（７３．５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。反応物を周囲温度で一晩撹拌し、ＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄し（１００ｍＬ×２回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（４５．０％ ＡＣＮから、７分で６５．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥させ、１５ｍｇのラセミ体混合物を得た。ラセミ化した生成物をキラルＰｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて分離した。カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、２５０×２０ｍｍ内径；移動相Ａ：ヘキサン−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ−ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：３０Ｂから９．５分で３０Ｂまで；２５４／２２０ｎｍによって、２種類の単一のエナンチオマーを得た。
エナンチオマーＡ（実施例６）：Ｒｔ：６．２８分；収量：白色固体として７．７ｍｇ（８％）。MS (ES, m/z): [M+H]+ 296; 1HNMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ 7.15-7.02 (m, 3H), 6.91 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.35 (s, 2H), 5.13-5.08 (m, 1H), 2.84-2.61 (m, 2H), 2.49 (d, J=1.5 Hz, 2H), 2.28-2.34 (m, 2H), 2.11-1.86 (m, 3H), 1.70 (s, 5H)。
エナンチオマーＢ（実施例５）：Ｒｔ：８．５４分；収量：白色固体として２．８ｍｇ（３％）。MS (ES, m/z): [M+H]+ 296; 1HNMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ 7.15-7.02 (m, 3H), 6.91 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.35(s, 2H), 5.13-5.08 (m, 1H), 2.84-2.61 (m, 2H), 2.49 (d, J=1.5 Hz, 2H), 2.28-2.34 (m, 2H), 2.11-1.86 (m, 3H), 1.70 (s,5H)。
実施例７および８：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン
工程１．メチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
Figure 2019516770
４０ｍＬバイアルに、メチル １Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（４００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を入れた。次いで、水素化ナトリウム（２７５ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ、３．００当量、６０％）を０℃で何回かに分けて加えた。０℃で０．５時間撹拌した後、０℃で撹拌しつつ、ヨードメタン（１．２９８ｇ、９．１４ｍｍｏｌ、４．００当量）を滴下した。２５℃で１５時間撹拌した後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３回）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。これにより、表題化合物４２９ｍｇ（９９％）を赤色油状物として得た。MS: (ES, m/z) [M+H]+: 190。
工程２．１−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
Figure 2019516770
２５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル １−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（４２９ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を入れた。ＬｉＯＨ（ａｑ．２ｍｏｌ／Ｌ、２２．７ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ、２０．０当量）を加えた。得られた溶液を３０℃で１８時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出し、ＨＣｌ（１Ｎ）を用い、溶液のｐＨを５〜６に調整した。固体を濾過によって集め、高減圧下で乾燥させた。これにより、表題化合物３７３ｍｇ（９４％）を白色固体として得た。MS: (ES, m/z) [M+H]+: 176。
工程３．（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（実施例７）および（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（実施例８）
Figure 2019516770
４０ｍＬバイアルに、１−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液、ＨＡＴＵ（３２５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＤＩＥＡ（３６８ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。２５℃で１時間撹拌した後、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（１１９．７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた溶液を２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（４０ｍＬ×３回）、食塩水で洗浄し（１００ｍＬ×２回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（３０．０％ＡＣＮから、１２分で５５．０％まで）；検出器ＵＶ２５４ｎｍによって、２種類の異性体を得た。
画分Ａ（実施例７）：Ｒｔ＝１０．４０分；収量：淡黄色固体として１５．４ｍｇ（９％）。(ES, m/z) [M+H]+: 295; 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz ,ppm): δ 7.65 (d, J = 8.0 Hz , 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.44 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 6.49-6.48 (m, 1H), 6.40 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.36-2.30 (m, 4H), 1.69-1.66 (m, 4H)。
画分Ｂ（実施例８）：Ｒｔ＝８．３５分；収量：白色固体として２１．２ｍｇ（１３％）。(ES, m/z) [M+H]+: 295; 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz ,ppm): δ 7.60 (d, J = 8.0 Hz , 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.39 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H); 6.42-6.41 (m, 1H), 5.35 (s, 2H); 3.83-3.81 (m, 3H), 2.96-2.94 (m, 2H), 2.28-2.26 (m, 2H), 1.74-1.69 (m, 4H)。
実施例９および１０：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロインダゾール−１−イル）（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン
工程１．２−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
Figure 2019516770
３０ｍＬ加圧タンク反応器（６０ａｔｍ）に、４−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール（３００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（５ｍＬ）、ＴＥＡ（７２０ｍｇ、７．１２ｍｍｏｌ、５．００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（５８５ｍｇ、０．５０当量）を入れた。上の混合物に、ＣＯ（ｇ）を導入した。得られた混合物を１２０℃で５日間撹拌した。室温まで冷却した後、固体を濾別した。濾液を高減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いるＰｒｅ−ＴＬＣによって精製した。これにより、表題化合物０．３ｇ（粗）を赤色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 190
工程２．２−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル ２−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（０．３ｇ、粗）、エタノール（１０ｍＬ）、水酸化カリウム（０．４４５ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）および水（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（６０ｍＬ）。ＨＣｌ（１Ｎ）を用い、水相のｐＨ値を５〜６に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を用いるＰｒｅ−ＴＬＣによって精製した。これにより、表題化合物１０６ｍｇを赤色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 176。
工程３．（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロインダゾール−１−イル）（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、２−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．９０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１４３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＤＩＥＡ（９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。室温で３０分間撹拌した後、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（５２．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄し（１００ｍＬ×２回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（３５．０％ＡＣＮから、７分で６５．０％まで）；検出器ＵＶ２５４ｎｍによって、以下の２種類の異性体を得た。
画分Ａ（実施例９）：Ｒｔ＝６．２０分；収量：オフホワイト色固体として５．７ｍｇ（８％）。MS (ES, m/z) [M+1]+: 295; 1HNMR (400MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11.20 (s, 1H), 7.63 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.37 (s, 2H), 6.27 (s, 1H), 2.40-2.36 (m, 5H), 2.33-2.24 (m, 2H), 1.66 (m, 4H)。
画分Ｂ（実施例１０）：Ｒｔ＝５．１２分；収量：オフホワイト色固体として７．０ｍｇ（１０％）。MS (ES, m/z) [M+1]+: 295; 1HNMR (400MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11.10 (s, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.95-2.92 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.27 (d, J=5.6 Hz, 2H), 1.75-1.70 (m, 4H)。
実施例１１および１２：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（４−エチルチオフェン−３−イル）メタノンおよび（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（４−エチルチオフェン−３−イル）メタノン
工程１．４−ビニルチオフェン−３−カルボン酸
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、窒素をパージし、窒素の不活性雰囲気を維持し、これに４−ブロモチオフェン−３−カルボン酸（９００ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３５７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、炭酸カリウム（１．８ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ、３．００当量）、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）、水（４ｍＬ）およびエテニルボロン酸（１．５６６ｇ、２１．７５ｍｍｏｌ、５．０当量）を入れた。得られた混合物を１００℃で一晩撹拌し、次いで、室温まで冷却した。固体を濾別した。ＨＣｌ（１Ｎ）を用い、濾液のｐＨ値を５〜６に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し（１００ｍＬ×２回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（０〜２５％）を用いて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。集めた画分を濃縮し、表題化合物２４０ｍｇ（３６％）を黄色固体として得た。GCMS (ES, m/z): 154。
工程２．４−エチルチオフェン−３−カルボン酸
Figure 2019516770
メタノール（１０ｍＬ）中の５−エテニルチオフェン−２−カルボン酸（２４０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）を、パラジウム炭素（１２０ｍｇ、１０％）存在下、室温で一晩水素化した。反応混合物をセライトによって濾過し、濾液を高減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）を用いるＰｒｅ−ＴＬＣによって精製した。集めた画分を濃縮し、表題化合物１８０ｍｇ（７４％）を白色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 157。
工程３．（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（４−エチルチオフェン−３−イル）メタノン（１１）および（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（４−エチルチオフェン−３−イル）メタノン（１２）。
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、４−エチルチオフェン−３−カルボン酸（７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、０．９０当量）、ＨＡＴＵ（２８４．２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（２８９．４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。室温で３０分間撹拌した後、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（１０５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄し（１２０ｍＬ×２回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（４５．０％ＡＣＮから、７分で７０．０％まで）；検出器ＵＶ２５４ｎｍおよび２２０ｎｍによって、以下の２種類の異性体を得た。
画分Ａ（実施例１１）：Ｒｔ＝８．３５分；収量：灰色固体として１４．２ｍｇ（１０％）。MS (ES, m/z) [M+H]+: 276; 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 8.24 (d, J=3.2Hz, 1H); 7.25 (d, J=2.8Hz, 1H); 2.74-2.69 (m, 2H); 2.44-2.41 (m, 2H); 2.31-2.28 (m, 2H); 1.66 (d, J=5.6Hz, 4H); 1.17-1.13(m, 3H)。
画分Ｂ（実施例１２）：Ｒｔ＝６．９０分；収量：灰色固体として１５．７ｍｇ（１１％）。(ES, m/z) [M+H]+: 276; 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 8.05 (d, J=3.2Hz, 1H); 7.21 (d, J=3.2Hz, 1H); 2.91-2.89 (M, 2H); 2.69-2.64 (m, 2H); 2.28-2.25 (m, 2H); 1.74-1.67 (m, 4H); 1.18-1.11(m, 3H)。
実施例１３、１４および１５：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（イソクロマン−１−イル）メタノン；Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）イソクロマン−１−カルボキサミドおよび（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（イソクロマン−１−イル）メタノン
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−カルボン酸（３０４ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）を入れた。ＤＭＴ−ＭＭ（３８２ｍｇ、３．００当量）を０℃で加えた。混合物を３５℃で３０分間撹拌した後、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、ＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄し（５０ｍＬ×２回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（４０．０％ＡＣＮから、７分で６５．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍによって、以下の３種類の異性体を得た。
画分Ａ（実施例１３）：Ｒｔ＝６．７３分；収量：白色固体として８．３ｍｇ（６％）。MS (ES, m/z) [M+H]+: 298; 1HNMR (400MHz, DMSO-d6, ppm): δ 7.15(d, J=3.2 Hz, 2H), 7.07 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.33 (s, 2H), 4.28-4.27 (m, 1H), 3.88-3.85 (m, 1H), 2.79-2.77 (m, 2H), 2.46-2.43 (m, 2H), 2.23-2.20 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 4H)。
画分Ｂ（実施例１５）：Ｒｔ＝５．６２分；収量：オフホワイト色固体として５．６ｍｇ（４％）。MS (ES, m/z): 298 [M+H]+; 1HNMR (400MHz, DMSO-d6, ppm): (400MHz, DMSO-d6, ppm): δ 718-713 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.34-4.29 (m, 1H), 3.86-3.81 (m, 1H), 2.78-2.64 (m, 4H), 2.20 (s, 2H), 1.62-1.58 (m, 4H)。
画分Ｃ（実施例１４）：Ｒｔ＝６．１０分；収量：黄色油状物として０．２ｍｇ（０．１４％）。MS (ES, m/z): 298 [M+H]+; 1HNMR (400MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11.94 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.17-7.09 (m, 3H), 5.19 (s, 1H), 4.19-4.14 (m, 1H), 3.79-3.71 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.19-2.07 (m, 2H), 1.68-1.32 (m, 4H)。
実施例１６および１７：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２，４−ジメチルチオフェン−３−イル）メタノンおよび（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（２，４−ジメチルチオフェン−３−イル）メタノン
Figure 2019516770
４０ｍＬバイアルに、２，４−ジメチルチオフェン−３−カルボン酸（９０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液、ＨＡＴＵ（３２９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＤＩＥＡ（３７２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。室温で０．５時間撹拌した後、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（１２１．８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、水（４０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（４０ｍＬ×４回）、食塩水で洗浄し（１００ｍＬ×２回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（３５．０％ＡＣＮから、９分で６０．０％まで）；検出器ＵＶ２５４ｎｍによって、２種類の異性体を得た。
画分Ａ（実施例１６）：Ｒｔ＝８．１７分；収量：白色固体として４．７ｍｇ（３％）。MS (ES, m/z) [M+H]+: 276; 1HNMR (400MHz, DMSO-d6, ppm): δ 6.94 (d, J = 0.8 Hz, 1H); 2.39-2.33 (m, 2H); 2.29-2.27 (m, 5H); 2.03 (s, 3H); 1.64-1.63 (m, 4H)。
画分Ｂ（実施例１７）：Ｒｔ＝６．３８分；収量：白色固体として１０．９ｍｇ（７％）。MS (ES, m/z) [M+H]+: 276; 1HNMR (400MHz, DMSO-d6, ppm): δ 6.90 (s, 1H); 2.89 (s, 2H); 2.33-2.24 (m, 5H); 2.02 (s, 3H), 1.74-1.67 (m, 4H)。
実施例１８および１９：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（４−エチル−２−メチルチオフェン−３−イル）メタノンおよび（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（４−エチル−２−メチルチオフェン−３−イル）メタノン
Figure 2019516770
４０ｍＬバイアルに、４−エチル−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液、ＨＡＴＵ（３３５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５０当量）および、ＤＩＥＡ（３８０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。室温で０．５時間撹拌した後、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（１０２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、水（４０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（４０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し（１００ｍＬ×２回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（４０．０％ＡＣＮから、７分で６０．０％まで、３分で７５．０％まで）；検出器ＵＶ２５４ｎｍによって、２種類の異性体を得た。
画分Ａ（実施例１８）：Ｒｔ＝８．００分；収量：オフホワイト色固体として７．４ｍｇ（４％）。MS (ES, m/z) [M+H]+: 290; 1HNMR (400MHz, DMSO-d6, ppm): 6.95 (s, 1H); 6.41 (s, 2H); 2.44-2.33 (m, 4H); 2.32-2.28 (m, 5H); 1.64 (d, J = 5.2 Hz , 4H), 1.07-1.03 (m, 3H)。
画分Ｂ（実施例１９）：Ｒｔ＝６．３０分；収量：オフホワイト色固体として２１．８ｍｇ（１３％）。MS (ES, m/z) [M+H]+: 290; 1HNMR (400MHz, DMSO-d6, ppm): 6.91 (s, 1H); 5.52 (s, 2H); 2.88 (d, J = 6.0 Hz , 2H), 2.43-2.37 (m, 2H); 2.26-2.23 (m, 5H); 1.74-1.66 (m, 4H); 1.07-1.03 (m, 3H)。
実施例２０および２１：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（１−フェニル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（１−フェニル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン
工程１．メチル １−フェニル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
Figure 2019516770
１５ｍＬの密封したチューブに、メチル １Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（８７４ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ヨードベンゼン（５００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（２９６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３３０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ｔ−ＢｕＯＫ（９６０ｍｇ、８．５７ｍｍｏｌ、３．００当量）およびトルエン（５ｍＬ）を入れた。得られた混合物に、１２０℃で１．５時間マイクロ波を照射した。室温まで冷却した後、反応混合物を高減圧下で濃縮した。残渣を水（２５ｍＬ）で希釈した。ＨＣｌ（１Ｎ）を用い、溶液のｐＨ値を８に調整した。得られた溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ×３回）で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し（１００ｍＬ×３回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥＡ：ＰＥ（１：３）を用いるＰｒｅ−ＴＬＣによって精製し、表題化合物１８０ｍｇ（２９％）を赤色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 252。
工程２．１−フェニル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル １−フェニル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１２５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、ＬｉＯＨ（２３８ｍｇ、９．９４ｍｍｏｌ、２０．００当量）の水（１０ｍＬ）溶液を入れた。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬ×２回）。ＨＣｌ（１Ｎ）を用い、水層のｐＨ値を５〜６に調整した。得られた溶液をＥＡ（３０ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を合わせ、高減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を用いるＰｒｅ−ＴＬＣによって精製し、表題化合物５５ｍｇ（４７％）を黄色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 238。
工程３．（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（１−フェニル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（１−フェニル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
５ｍＬ丸底フラスコに、１−フェニル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（５５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１３１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（８９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５Ｌ）を入れた。室温で３０分間撹拌した後、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（５３．１ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×３回）および食塩水（５０ｍＬ×３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（５５．０％ＡＣＮから、７分で７０．０％まで）；検出器ＵＶ２５４／２２０ｎｍによって、２種類の異性体を得た。
画分Ａ（実施例２０）：Ｒｔ＝７．６０分；収量：黄色固体として５．３ｍｇ（６．４％）。MS (ES, m/z) [M+H]+: 357; 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 7.77-7.72 (m, 2H), 7.65-7.59 (m, 5H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.71 (d, J=3.2, 1H), 2.38-2.33 (m, 4H), 1.72-1.66 (m, 4H)。
画分Ｂ（実施例２１）：Ｒｔ＝５．８５分；収量：黄色固体として１０．２ｍｇ（１２．４％）。MS (ES, m/z) [M+H]+: 357; 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 7.73-7.72 (m, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.62-7.61 (m, 4H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.27-7.70 (m, 1H), 6.65 (d, J=2.8, 1H), 2.99-2.98 (m, 2H), 2.33-2.29 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 4H)。
実施例２２：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン
工程１：１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
Figure 2019516770
１００ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、４−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を入れた。ｎ−ＢｕＬｉ（０．２５ｍＬ、１．４０当量）を−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、ＣＯ２を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、氷水（４０ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×２回）で抽出した。ＨＣｌ（１Ｎ）を用い、水相のｐＨ値を５〜６に調整した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過し、高減圧下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）を用いるＰｒｅｐ−ＴＬＣによって精製した。これにより、表題化合物５０ｍｇ（５８．８％）を黄色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]＋: 190
工程２：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（４９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１１２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、３．６０当量）およびＨＡＴＵ（１６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．６５当量）を入れた。混合物を３０分間撹拌した後、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．９０当量）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄し（１００ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（２／１）を用いるＰｒｅ−ＴＬＣによって精製した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（５０．０％ＡＣＮから、８分で７０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。Ｒｔ：６．７４；集めた画分を凍結乾燥し、表題化合物１１．５ｍｇ（１４％）を黄色固体として得た。MS (ES, m/z): 309 [M+H]+; 1HNMR (400MHz, DMSO-d6, ppm): δ 7.60-7.56 (m, 2H), 7.14-7.10 (m,1H), 6.37 (s, 2H), 6.33 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.46-2.31 (m, 7H), 1.66 (s,4H)。
実施例２３および２４：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メタノンおよび（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メタノン
工程１：２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸
Figure 2019516770
５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、窒素をパージし、窒素の不活性雰囲気を維持し、これに１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸（２７０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を入れた。次いで、−７８℃で撹拌しつつ、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２．１２ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ、３．５０当量）を滴下した。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。これに、ヨードメタン（８６３ｍｇ、６．０８ｍｍｏｌ、４．００当量）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下した。自然に温度を室温まで上げ、得られた溶液をさらに１５時間反応させた。次いで、反応混合物を、４０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）に注いだ。ＨＣｌ（１Ｎ）を用い、溶液のｐＨ値を２に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ×４回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／１２）を用いたＰｒｅｐ−ＴＬＣによって精製した。これにより、表題化合物２７０ｍｇ（９３％）を黄色固体として得た。(ES, m/z) [M+H]+: 193。
工程２：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メタノンおよび（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メタノン
Figure 2019516770
４０ｍＬバイアルに、２−メチル−１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液、ＨＡＴＵ（５９３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＤＩＥＡ（５０３ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。３５℃で１時間撹拌した後、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（１６３．８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた溶液を３５℃で４８時間撹拌し、水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（４０ｍＬ×３回）。合わせた有機相を食塩水で洗浄し（１００ｍＬ×２回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（４５．０％ＡＣＮから、８分で７０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍによって、２種類の異性体を得た。
画分Ａ（実施例２３）：Ｒｔ＝５．１４分；収量：白色固体として５．５ｍｇ（２％）。MS (ES, m/z): 312 [M+H]+; 1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 7.95-7.92 (m, 1H); 7.45-7.43 (m, 1H); 7.38-7.32 (m, 2H); 6.48 (s, 2H); 2.50-2.48 (m, 3H); 2.38 (s, 4H); 1.64 (s, 4H)。
画分Ａ（実施例２４）：Ｒｔ＝４．３５分；収量：白色固体として２４．８ｍｇ（１０％）。MS (ES, m/z): 312 [M+H]+; 1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 7.91-7.88 (m, 1H); 7.43-7.40 (m, 1H); 7.35-7.29 (m, 2H); 5.48 (s, 2H); 2.98 (d, J = 6.0 Hz, 2H); 2.50-2.47 (m, 3H); 2.33-2.26 (m, 2H); 1.78-1.70 (m, 4H)。
実施例２５および２６：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
工程１．１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（２００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＣＨＯ（３７％、４５８ｍｇ、２５３ｍｍｏｌ、５．００当量）、メタノール／ＡｃＯＨ（１０ｍＬ、２０／１）を入れた。混合物を室温で３０分間撹拌し、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３（２１４ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（８０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×３回）。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。これにより、表題化合物１８０ｍｇ（粗）を黄色油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 192。
工程２．（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢｔ（５３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（１０１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を入れた。室温で３０分間撹拌した後、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（６０．１ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×３回）および食塩水（５０ｍＬ×３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（２５．０％ＡＣＮから、７分で５５．０％まで）；検出器ＵＶ２５４／２２０ｎｍによって、２種類の異性体を得た。
画分Ａ（実施例２５）：Ｒｔ＝５．７７分；収量：オフホワイト色固体として２１．１ｍｇ（２６．１％）。MS (ES, m/z) [M+H]+: 311; 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 7.07-7.03 (m, 1H), 6.81 (d, J=7.2, 1H), 6.64(d, J=8.4, 1H), 6.55-6.49 (m, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.07-5.04 (m, 1H), 3.31-3.28 (m, 1H), 3.21-3.15 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.47-2.44 (m, 2H), 2.28-2.25 (m, 2H), 2.14-2.10 (m, 2H), 1.71-1.64 (m, 4H)。
画分Ｂ（実施例２６）：Ｒｔ＝５．１５分；収量：オフホワイト色固体として８．０ｍｇ（９．９％）。MS (ES, m/z) [M+H]+: 311; 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 7.05-7.01 (m, 1H), 6.80 (d, J=7.2, 1H), 6.63 (d, J=8.0, 1H), 6.55-6.48 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.00-4.98 (m, 1H), 3.32-3.28 (m, 1H), 3.19-3.13 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.79-2.75 (m, 2H), 2.26-2.24 (m, 2H), 2.10-2.06 (m, 2H), 1.66-1.65 (m, 4H)。
表１：実施例１〜２６で上に記載したのと同様な、当業者にはよく知られている手順によって、表１の以下の化合物（実施例２７〜４６）を調製した。
Figure 2019516770
Figure 2019516770
Figure 2019516770
Figure 2019516770
Figure 2019516770
実施例４７：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（３ｇ、１８．５０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（３．２５ｇ、１５．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢＴ（３．７５ｇ、２７．７５ｍｍｏｌ、１．８０当量）、ＥＤＣＩ（５．３５ｇ、２７．９１ｍｍｏｌ、１．８０当量）、ＴＥＡ（５．５ｇ、５４．３５ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ×３回）および食塩水（５００ｍＬ×３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した（分析ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ；移動相、相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（１０％ＣＨ３ＣＮから４０％まで）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍと２５４ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥し、１．２１４１ｇ（２８％）の（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メタノン（実施例４７）を淡黄色固体として得た。Ｒｔ＝３７．５分；MS (ES, m/z) [M+H]+: 282; 1HNMR(DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 13.32(s, 1H); 8.07(s, 1H); 7.81-7.75(m, 2H); 7.47-7.42(m, 1H); 6.47(s, 2H); 2.38-2.31(m, 4H); 1.26-1.45(m, 4H)。
実施例４８：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボン酸（４２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１６４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（１１１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、３．００当量）、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（６０．６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×３回）および食塩水（５０ｍＬ×３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した（分析ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：３％Ｂから、１７分で２０％Ｂまで；２５４ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥し、１８．５ｍｇ（２５％）の（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）メタノン（実施例４８）をオフホワイト色固体として得た。Ｒｔ＝１５．５分；MS (ES, m/z) [M+H]+: 282; 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 11.57(s, 1H); 8.71(s, 1H); 8.02(d, J=7.6, 1H); 7.87(d, J=8.0, 1H); 7.47-7.43(m, 1H); 2.61-2.58(m, 2H); 2.45-2.46(m, 2H); 1.76-1.67(m, 4H)。
実施例４９：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン
工程１．４−ブロモ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−インドール
Figure 2019516770
５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、４−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール（２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を入れた。次いで、水素化ナトリウム（油中６０％）（５８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で加えた。混合物をこの温度で３０分間撹拌した。上述のものに、２−ヨードプロパン（３２６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で加えた。得られた溶液を室温（１９℃）で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ×２回）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を高減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）を用いたシリカゲルカラムに適用した。集めた画分を濃縮し、１３０ｍｇ（５４％）の４−ブロモ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−インドールを黄色油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 252, 254
工程２．１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
Figure 2019516770
１００ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、窒素をパージし、窒素の不活性雰囲気を維持し、これに４−ブロモ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−インドール（１３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を入れた。次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中、２．５ｍｏｌ／Ｌ、０．３３ｍＬ）を−７８℃で滴下した。上の混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。上述のものに、ＣＯ２（０．５ｇ）を−７８℃で加えた。得られた溶液を室温（２０℃）で一晩撹拌した。次いで、水／氷（１０ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。得られた混合物をＥＡ（６０ｍＬ×２回）で洗浄した。ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）を用い、水層のｐＨ値を４に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し（６０ｍＬ×２回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。濾液を高減圧下で濃縮し、５４ｍｇ（４８％）の１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸を褐色油状物として得た。MS (ES, m/z): [M+H]+: 218
工程３．（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．９０当量）、ＨＯＢｔ（８８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ＥＤＣＩ（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（１３１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。上の混合物を室温（２０℃）で３０分間撹拌した。上述のものに、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（５４．３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた溶液を室温（２０℃）で一晩撹拌した。得られた溶液をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×３回）および食塩水（５０ｍＬ×３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、高減圧下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１．５）を用いるＰｒｅｐ−ＴＬＣによって精製した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した（分析ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１００Ａ、５ｕｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（５０．０％ＡＣＮから、７分で７０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥し、１１．６ｍｇ（１３％）の（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（４９）を黄色固体として得た。Ｒｔ＝７．８５分；MS (ES, m/z) [M+H]+: 337; 1HNMR (400MHz, DMSO-d6, ppm): δ 7.73 (d, J=8.4Hz, 1H); 7.47 (d, J=7.2Hz, 1H); 7.08-7.04 (m, 1H); 6.37 (s, 2H); 6.27 (s, 1H); 4.77-4.20 (m, 1H); 2.43 (s, 3H); 2.35-2.29 (m, 4H); 1.64 (s, 4H); 1.55-1.52 (m, 6H)。
実施例５０：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン
工程１：メチル ２−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
Figure 2019516770
２５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、メチル ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（３．０ｇ、１５．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＥ（５０ｍＬ）溶液を入れた。次いで、ＰＯＢｒ３（７．３６ｇ、２５．９２ｍｍｏｌ、１．６５当量）のＤＣＥ（３０ｍＬ）溶液を０℃で加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、２時間かけて８０℃まで加熱した。次いで、１Ｈ−イミダゾール（２．１３５ｇ、３１．３６ｍｍｏｌ、２．００当量）を８０℃で加えた。得られた溶液を撹拌しつつ、さらに８０℃で１５時間反応させた。反応混合物を室温（２５℃）まで冷却し、１５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３にゆっくりと注いだ。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し（２００ｍＬ×３回）、食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（０〜１０％）を用いたシリカゲルカラムに適用した。集めた画分を濃縮し、２．０ｇ（５０％）のメチル ２−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレートを淡黄色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 254, 256。
工程２：メチル ２−ビニル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
Figure 2019516770
２５０ｍＬ丸底フラスコに、窒素をパージし、窒素の不活性雰囲気を維持し、これにメチル ２−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（２ｇ、７．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１．２９ｇ、０．２０当量）、炭酸カリウム（３．２７ｇ、２３．６６ｍｍｏｌ、３．００当量）、１．４−ジオキサン（６０ｍＬ）、ビニルボロン酸（６．０９ｇ、４３．５０ｍｍｏｌ、５．００当量）、水（２０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。次いで、溶媒を高減圧下で濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×３回）および食塩水（５０ｍＬ×３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、高減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル／石油エーテル（０〜２０％）を用いて溶出させた。集めた画分を濃縮し、１．０ｇ（６３％）のメチル ２−エテニル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレートを淡黄色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 202。
工程３：メチル ２−エチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル ２−エテニル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２５ｍＬ）、パラジウム炭素（１０％、２００ｍｇ）を入れた。混合物を脱気し、水素を３回流した。得られた溶液を、水素雰囲気下（４ａｔｍ）、２０℃で一晩撹拌した。固体を濾別した。濾液を高減圧下で濃縮し、０．９ｇ（８９％）のメチル ２−エチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレートを黄色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 204。
工程４：２−エチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル ２−エチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）、ＬｉＯＨ（４９０ｍｇ、２０．４６ｍｍｏｌ、６．００当量）のＨ２Ｏ（１５ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を３５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル４０ｍＬで抽出し、水層を集めた。ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）を用い、ｐＨ値を６に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し（６０ｍＬ×３回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。これにより、４７０ｍｇ（８４％）の２−エチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸を淡黄色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 190。
工程５：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の２−エチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（１．２ｇ、６．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢＴ（１．２９ｇ、９．５５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（１．８３ｇ、９．５５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（３．０ｇ、２９．６５ｍｍｏｌ、５．００当量）および４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（１．６２ｇ、７．５７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を室温（２５℃）で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄し（２００ｍＬ×２回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、高減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を用いたシリカゲルカラムに適用した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって再び精製した（分析ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（３０．０％ＡＣＮから、１２分で６０．０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥し、３７８ｍｇ（１９％）の（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノンを黄色固体として得た。Ｒｔ＝１０．２５分；MS (ES, m/z) [M+H]+: 309; 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 11.21 (s, 1H); 7.55 (d, J= 6.8Hz, 1H); 7.47 (d, J= 7.6Hz, 1H); 7.08-7.04 (m, 1H); 6.38 (s, 2H); 6.29 (s, 1H); 2.79-2.73 (m, 2H); 2.38-2.36 (m, 2H); 2.33-2.31 (m, 2H); 1.66 (s, 4H); 1.29-1.25 (m, 3H)。
実施例５１および５２：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（２−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン
工程１．メチル ２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、窒素をパージし、窒素の不活性雰囲気を維持し、これにメチル ２−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（７９６ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ、１０．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１０当量）、炭酸カリウム（１９６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、３．００当量）、ジオキサン（１０ｍＬ）、水（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１００℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を高減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：３）によって精製した。これにより、８６ｍｇ（８５％）のメチル ２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレートを黄色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 215。
工程２．２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル ２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（８６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化ナトリウム（８０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、５．００当量）、メタノール（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。メタノールを高減圧下で除去した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２回）で洗浄した。ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）を用い、水層のｐＨ値を５〜６に調整した。得られた溶液をＥＡ（３０ｍＬ×３回）で抽出し、高減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）によって精製した。これにより、３５ｍｇ（４４％）の２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸を淡黄色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 202。
工程３．２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、２−（プロパ−１−エン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（３５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（５ｍＬ）、パラジウム炭素（１０％、３５ｍｇ）を入れた。上述のものに、水素を導入した。得られた溶液を２０℃で４時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を高減圧下で濃縮し、３０ｍｇ（８５％）の２−（プロパン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸を黄色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 204;
工程４．（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（２−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＤＩＥＡ（５７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。混合物を室温（２５℃）で３０分間撹拌した。次いで、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（３３．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。得られた溶液を室温（２５℃）で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×３回）および食塩水（５０ｍＬ×３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した（分析ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：３０％Ｂから、１２分で６０％Ｂまで；２５４ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥させた。
画分Ａ（実施例５１）：３．３ｍｇ（７％）の黄色固体としての２−［［２−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン。Ｒｔ＝１１．１分；MS (ES, m/z) [M+H]+: 323; 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 11.21(s, 1H); 7.55(d, J=7.2, 1H); 7.47(d, J=8.0, 1H); 7.09-7.05(m, 1H); 6.28(s, 1H); 3.10-3.03(m, 1H); 2.38-2.36(m, 2H); 2.33-2.31(m, 2H); 1.67-1.66(m, 4H); 1.33-1.23(m, 6H)。
画分Ｂ（実施例５２）：２．０ｍｇ（４％）の黄色固体としての１−［［２−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン。Ｒｔ＝８．２５分；MS (ES, m/z) [M+H]+: 323; 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 11.12(s, 1H); 7.44-7.41(m, 2H); 7.07-6.95(m, 1H); 6.22(s, 1H); 3.08-3.01(m, 1H); 2.94-2.93(m, 2H); 2.33-2.27(m, 2H); 1.75-1.70(m, 4H); 1.30-1.23(m, 6H)。
実施例５３および５４：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン
工程１：２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、窒素をパージし、窒素の不活性雰囲気を維持し、これに１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のメチル ２−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）、シクロプロピルボロン酸（２５４．９ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、５．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４８．４ｍｇ、０．１０当量）、炭酸カリウム（２４５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＣｓＦ（２２５．３ｍｇ、２．５０当量）および水（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。溶媒を高減圧下で除去した。残渣を水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで洗浄した（４０ｍＬ×２回）。ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）を用い、水層のｐＨ値を５に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し（６０ｍＬ×２回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、高減圧下で濃縮し、１１０ｍｇ（粗）の２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸を褐色油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 202。
工程２：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（１１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢＴ（１１１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（１５６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（２７５．５ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、５．００当量）および４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（１３７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を室温（２５℃）で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄し（１５０ｍＬ×２回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した（分析ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（４５．０％ＡＣＮから、７分で７５．０％まで）；検出器ＵＶ２５４ｎｍによって、２種類の異性体を得た。集めた画分を凍結乾燥させた。
画分Ａ（実施例５３）：１５．４ｍｇ（９％）の黄色固体としての（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン。Ｒｔ＝６．１分；MS (ES, m/z) [M+H]+: 321; 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 11.17(s, 1H); 7.62(d, J= 7.2Hz, 1H); 7.55(d, J= 7.6Hz, 1H); 7.48-7.42(m, 1H); 6.37(s, 2H); 6.22(s, 1H); 2.43-2.36(m, 2H); 2.35-2.28(m, 2H); 2.08-2.02(m, 1H); 1.66(s, 4H); 1.06-0.96(m, 2H); 0.85-0.75(m, 2H)。
画分Ｂ（実施例５４）：１１．９ｍｇ（７％）の暗黄色固体としての（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン。Ｒｔ＝５．０分；MS (ES, m/z) [M+H]+: 321; 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 11.07(s, 1H); 7.43-7.36(m, 2H); 7.02-6.99(m, 1H); 6.16(s, 1H); 5.34(s, 2H); 2.93-2.92(m, 2H); 2.31-2.19(m, 2H); 2.08-2.00(m, 1H); 1.75-1.70(m, 4H); 1.04-0.95(m, 2H); 0.81-0.75(m, 2H)。
実施例５５および５６：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（２−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン
工程１．メチル ２−クロロ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル ２−オキソインドリン−４−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトルエン（１０ｍＬ）を入れた。次いで、０℃で撹拌しつつ、ＰＯＣｌ３（０．２５ｍＬ）を滴下した。これにジエチルアミン（０．２５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を１１０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を高減圧下で濃縮した。次いで、混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。この溶液をジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×３回）、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮し、１５０ｍｇ（４６％）のメチル ２−クロロ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレートを黄色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 210, 212。
工程２．２−クロロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル ２−クロロ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）、水酸化ナトリウム（５８６ｍｇ、１４．６５ｍｍｏｌ、２０．００当量）の水（１０ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を室温（２０℃）で一晩撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。ＨＣｌ（６ｍｏｌ／Ｌ）を用い、水層のｐＨ値を５〜６に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出し、高減圧下で濃縮した。これにより、１００ｍｇ（７１％）の２−クロロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸を黄色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 196, 198。
工程３．（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（実施例５５）および（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（２−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（実施例５６）
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−メチル−１−ベンゾフラン−４−カルボン酸、２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢＴ（６９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（９８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（１３２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。混合物を室温（２５℃）で３０分間撹拌した。次いで、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（７９．４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。得られた溶液を室温（２５℃）で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×３回）および食塩水（５０ｍＬ×３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した（分析ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＰｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：２５％Ｂから、７分で５５％Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥させた。
画分Ａ（実施例５５）：８．５ｍｇ（１３％）のオフホワイト色固体としての（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン。Ｒｔ＝６．３分；MS (ES, m/z) [M+H]+: 315, 317; 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 12.20(s, 1H); 7.65(d, J=7.6, 1H); 7.51(d, J=8.0, 1H); 7.23-7.18(m, 1H); 6.49(s, 1H); 6.41(s, 2H); 2.38-2.37(m, 2H); 2.32-2.31(m, 2H); 1.68-1.66(m, 4H)。
画分Ｂ（実施例５６）：７．１ｍｇ（１１％）のオフホワイト色固体としての（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（２−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン。Ｒｔ＝５．１分；MS (ES, m/z) [M+H]+: 315, 317; 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 12.10 (s, 1H); 7.52 (d, J=7.6, 1H); 7.45 (d, J=8.0, 1H); 7.19-7.15 (m, 1H); 6.41 (s, 1H); 6.40 (s, 2H); 2.95-2.94 (m, 2H); 2.28-2.27 (m, 2H); 1.76-1.71 (m, 4H)。
実施例５７：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−２−イル）−（２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−メタノン
工程１．メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキシレート
Figure 2019516770
３０ｍＬ加圧タンク反応器（６０ａｔｍ）に、ＣＯをパージし、ＣＯの不活性雰囲気を維持し、これに４−ブロモ−１−ベンゾチオフェン（３ｇ、１４．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（５．８ｇ、０．５０当量）、ＴＥＡ（７．２ｇ、７１．１５ｍｍｏｌ、５．００当量）、メタノール（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１２０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、高減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）を用いて溶出させた。集めた画分を濃縮し、１．１８ｇ（４４％）のメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキシレートを黄色固体として得た。MS (ES, m/z): [M+H]+: 193
工程２．メチル ２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキシレート
Figure 2019516770
１００ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、窒素をパージし、窒素の不活性雰囲気を維持し、これにメチル １−ベンゾチオフェン−４−カルボキシレート（３１１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を入れた。混合物を−７８℃まで冷却した。次いで、ＬＤＡ（０．９ｍＬ、１．１０当量、２ｍｏｌ／ｌ）を−７８℃で滴下しつつ加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、ＭｅＩを加えた（２５３ｍｇ、１．１０当量）。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、水／氷（１０ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×２回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、高減圧下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を用いるＰｒｅｐ−ＴＬＣによって精製した。集めた画分を濃縮し、２００ｍｇ（６０％）のメチル ２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキシレートを黄色固体として得た。MS (ES, m/z): [M+H]+: 207。
工程３．２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、メタノール（１０ｍＬ）中のメチル ２−メチル−１−ベンゾチオフェン−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化ナトリウム（９７ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、５．００当量）、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を水（１０ｍＬ）で希釈した。ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）を用い、溶液のｐＨ値を４に調整した。固体を濾過によって集めた。これにより、９０ｍｇ（９７％）の２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸を白色固体として得た。MS (ES, m/z): [M+H]+ : 193。
工程４．（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−メチル−１−ベンゾチオフェン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、０．９０当量）、ＨＯＢｔ（８８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＥＤＣＩ（７５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（１３１．３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。混合物を室温（２０℃）で３０分間撹拌した。次いで、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（６１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた溶液を室温（２０℃）で一晩撹拌した。得られた溶液をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×３回）および食塩水（５０ｍＬ×３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した（分析ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（４０．０％ＡＣＮから、１０分で５１．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥し、２．６ｍｇ（４％）の（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）メタノン（実施例５７）を白色固体として得た。Ｒｔ＝８．９分；MS (ES, m/z): [M+H]+: 312. 1HNMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.06 (d, J=8.1Hz, 1H); 7.64-7.62 (m, 1H); 7.38-7.33 (m, 1H); 7.09 (s, 1H); 6.50 (s, 2H); 2.58 (d, J=0.9Hz, 3H); 2.33 (d, J=5.7Hz, 4H); 1.65 (s, 4H)。
実施例５８、５９、６０および６１：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−メチルベンゾフラン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（２−メチルベンゾフラン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−メチルベンゾフラン−６−イル）メタノンおよび（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（２−メチルベンゾフラン−６−イル）メタノン
工程１．メチル ３−（プロパ−２−イニルオキシ）ベンゾエート
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル ３−ヒドロキシベンゾエート（４．４４ｇ、２９．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液、３−ブロモプロパ−１−イン（５．０ｇ、４２．０３ｍｍｏｌ、１．４５当量）、炭酸カリウム（６．２９ｇ、４５．５８ｍｍｏｌ、１．５６当量）を入れた。得られた混合物を室温（２５℃）で１８時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ×３回）および食塩水（１００ｍＬ×３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル／石油エーテル（０〜１０％）を用いて溶出させた。集めた画分を濃縮し、５．４ｇ（９７％）のメチル ３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゾエートを淡黄色液体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 191。
工程２．メチル ２−メチルベンゾフラン−４−カルボキシレートおよびメチル ２−メチルベンゾフラン−６−カルボキシレート
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（１５ｍＬ）中のメチル ３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゾエート（１．０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣｓＦ（１．０６ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、１．３２当量）を入れた。得られた溶液を２７０℃で５．０時間撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた溶液をＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＨＣｌで洗浄した（３．０ｍｏｌ／Ｌ、１５０ｍＬ×４回）。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。濾液を高減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル／石油エーテル（０〜１０％）を用いて溶出させた。集めた画分を濃縮し、メチル ２−メチルベンゾフラン−４−カルボキシレートとメチル ２−メチルベンゾフラン−６−カルボキシレートの混合物６６０ｍｇ（６６％）を淡黄色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 191。
工程３．２−メチルベンゾフラン−４−カルボン酸および２−メチルベンゾフラン−６−カルボン酸
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル ２−メチル−１−ベンゾフラン−４−カルボキシレートとメチル ２−メチルベンゾフラン−６−カルボキシレートの混合物（３００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化ナトリウム（１．２ｇ、３０．００ｍｍｏｌ、２０．００当量）の水（１０ｍＬ）溶液、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（８ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温（２０℃）で一晩撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ×２回）で洗浄した。ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）を用い、水層のｐＨ値を５〜６に調整した。得られた溶液をＥＡ（３０ｍＬ×３回）で抽出し、高減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を用いたＰｒｅｐ−ＴＬＣによって精製し、２−メチル−１−ベンゾフラン−４−カルボン酸と２−メチルベンゾフラン−６−カルボン酸の混合物２５０ｍｇ（８９％）をオフホワイト色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 177。
工程４．（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−メチルベンゾフラン−４−イル）メタノン（実施例５８）および（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（２−メチルベンゾフラン−４−イル）メタノン（実施例５９）および（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−メチルベンゾフラン−６−イル）メタノン（実施例６０）および（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（２−メチルベンゾフラン−６−イル）メタノン（実施例６１）
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−メチル−１−ベンゾフラン−４−カルボン酸と２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸の混合物（６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢＴ（６９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（９８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＤＩＥＡ（１３２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（７９．４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。得られた溶液を室温（２５℃）で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×３回）および食塩水（５０ｍＬ×３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した（分析ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：４０％Ｂから、１２分で６０％Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥させた。
画分Ａ（実施例５８）：６．０ｍｇ（１２％）のオフホワイト色固体としての（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−メチルベンゾフラン−４−イル）メタノン。Ｒｔ＝８．５７分；MS (ES, m/z) [M+H]+: 295; 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 7.77(d, J=7.6, 1H); 7.70(d, J=8.0, 1H); 7.32-7.28(m, 1H); 6.62-6.56(m, 1H); 6.44(s, 2H); 2.42(s, 3H); 2.40-2.37(m, 2H); 2.33-2.30(m, 2H); 1.66-1.65(m, 4H)。
画分Ｂ（実施例５９）：１３．５ｍｇ（２７％）のオフホワイト色固体としての（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（２−メチルベンゾフラン−４−イル）メタノン。Ｒｔ＝７．００分；MS (ES, m/z) [M+H]+: 295; 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 7.65-7.63(m, 2H); 7.29-7.25(m, 1H); 6.56(s, 1H); 5.47(s, 2H); 2.97-2.94(m, 2H); 2.46(s, 3H); 2.28-2.26(m, 2H); 1.76-1.69(m, 4H)。
画分Ｃ（実施例６０）：２．１ｍｇ（４％）のオフホワイト色固体としての（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−メチルベンゾフラン−６−イル）メタノン。Ｒｔ＝９．６３分；MS (ES, m/z) [M+H]+: 295; 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 8.18(s, 1H); 7.81(d, J=9.2, 1H); 7.61(d, J=8.0, 1H); 6.71(s, 1H); 6.44(s, 2H); 2.48(s, 3H); 2.45-2.43(m, 2H); 2.32-2.29(m, 2H); 1.67-1.66(m, 4H)。
画分Ｄ（実施例６１）：２．８ｍｇ（５％）のオフホワイト色固体としての（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（２−メチルベンゾフラン−６−イル）メタノン。Ｒｔ＝７．６６分；MS (ES, m/z) [M+H]+: 295; 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 8.11(s, 1H); 7.74(d, J=9.6, 1H); 7.67(d, J=8.0, 1H); 6.68(s, 1H); 5.48(s, 2H); 2.94-2.92(m, 2H); 2.46(s, 3H); 2.29-2.26(m, 2H); 1.72-1.69(m, 4H)。
実施例６２および６３：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（２−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン
工程１：２−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル ２−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１５８．１ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ、１０．００当量）の水（５ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を２０℃で一晩撹拌した。得られた溶媒を高減圧下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）を使用し、ｐＨを６に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し（４０ｍＬ×２回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、高減圧下で濃縮し、７５ｍｇ（粗）の２−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸を淡黄色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 240, 242。
工程２：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（実施例６２）および（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（２−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（実施例６３）
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（７５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢＴ（６３．５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（９０．４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（１５８．５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、５．００当量）、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（７７．３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を室温（２５℃）で一晩撹拌した。得られた溶液を８０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、２回×１２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した（分析ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（２５．０％ＡＣＮから、７分で５５．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍと２２０ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥させた。
画分Ａ（実施例６２）：１１．８ｍｇ（１１％）のオフホワイト色固体としての（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン。Ｒｔ＝５．８３分；MS(ES, m/z) [M+H]+: 359, 361; 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 12.18(s, 1H); 7.64(d, J= 7.2Hz, 1H); 7.52(d, J= 8.0Hz, 1H); 7.20-7.16(m, 1H); 6.58(s, 1H); 6.41(s, 2H); 2.42-2.36(m, 2H); 2.35-2.29(m, 2H); 1.66(s, 4H)。
画分Ｂ（実施例６３）：１０．３ｍｇ（９％）のオフホワイト色固体としての（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（２−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン。Ｒｔ＝５．０７分；MS(ES, m/z) [M+H]+: 359, 361; 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 12.07(s, 1H); 7.52-7.46(m, 2H); 7.17-7.13(m, 1H); 6.52(s, 1H); 5.54(s, 2H); 2.98-2.92(m, 2H); 2.29-2.24(m, 2H); 2.76-2.65(m, 4H)。
実施例６４および６５：４−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−カルボニル）インドリン−２−オンおよび４−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボニル）インドリン−２−オン
工程１：２−オキソインドリン−４−カルボン酸
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル ２−ｏｘｏ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）、ＬｉＯＨ（１５０．８ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ、８．００当量）の水（５ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。得られた溶媒を高減圧下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）を使用し、ｐＨを６に調整した。得られた溶液を２回×４０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、８５ｍｇ（６１％）の２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸を淡褐色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 178。
工程２：４−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−カルボニル）インドリン−２−オン（実施例６４）および４−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボニル）インドリン−２−オン（実施例６５）
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢＴ（９１．５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（１３０．２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（２２８．２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、５．００当量）、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（１１２．９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を室温（２５℃）で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（９０ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄し（１３０ｍＬ×２回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した（分析ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（２０．０％ＡＣＮから、７分で４５．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍによって、２種類の画分を得た。集めた画分を凍結乾燥させた。
画分Ａ（実施例６４）：１２．５ｍｇ（９％）の淡黄色固体としての４−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−カルボニル）インドリン−２−オン。Ｒｔ＝６．０３分；MS (ES, m/z) [M+H]+: 297; 1HNMR (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 10.53(s, 1H); 7.28(d, J=3.9Hz, 2H); 6.99-6.96(m, 1H); 6.42(s, 2H); 3.53(s, 2H); 2.41-2.37(m, 2H); 2.31-2.27(m, 2H); 1.65(s, 4H)。
画分Ｂ（実施例６５）：１８．２ｍｇ（１４％）の黄色固体としての４−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボニル）インドリン−２−オン。Ｒｔ＝４．９５分；MS (ES, m/z) [M+H]+: 297; 1HNMR (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 10.49(s, 1H); 7.28-7.18(m, 2H); 6.94-6.91(m, 1H); 5.52(s, 2H); 3.50(s, 2H); 2.94-2.89(m, 2H); 2.28-2.25(m, 2H); 1.77-1.67(m, 4H)。
実施例６６および６７：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−エチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（２−エチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン
工程１：メチル ２−エチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
Figure 2019516770
５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル ２−エチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＨ（２５．６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．３０当量、６０％）を入れた。次いで、０℃で撹拌しつつ、ＭｅＩ（８３．９ｍｇ、１．２０当量）を滴下した。得られた溶液を室温（２０℃）で３時間撹拌した。次いで、水／氷（２０ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し（４０ｍＬ×２回）、食塩水で洗浄し（１００ｍＬ×２回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、高減圧下で濃縮し、９５ｍｇ（８９％）のメチル ２−エチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレートをオフホワイト色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 218。
工程２：２−エチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル ２−エチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（９５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、ＬｉＯＨ（６３ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、６．００当量）のＨ２Ｏ（４ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を３５℃で一晩撹拌した。得られた溶媒を高減圧下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）を使用し、ｐＨを６に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し（４０ｍＬ×２回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、５５ｍｇ（６２％）の２−エチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸を淡黄色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 204。
工程３：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−エチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（実施例６６）および（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（２−エチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（実施例６７）
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−エチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（５５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢＴ（５４．９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（７８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（１３６．８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、５．００当量）および４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（６４．８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を室温（２５℃）で一晩撹拌した。得られた溶液をＥＡ（８０ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄し（１２０ｍＬ×２回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した（分析ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（５０．０％ＡＣＮから、１０分で７０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍによって、２種類の画分を得た。集めた画分を凍結乾燥させた。
画分Ａ（実施例６６）：１６．３ｍｇ（１９％）のオフホワイト色固体としての（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−エチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン。Ｒｔ＝９．９３分；MS (ES, m/z) [M+H]+: 323; 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 7.62-7.57(m, 2H); 7.15-7.11(m, 1H); 6.39(s, 2H); 6.33(s, 1H); 3.72(s, 3H); 2.82-2.76(m, 2H); 2.37-2.35(m, 2H); 2.33-2.30(m, 2H); 1.65(s, 4H); 1.29-1.25(s, 3H)。
画分Ｂ（実施例６７）：１７．４ｍｇ（２０％）のオフホワイト色固体としての（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（２−エチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン。Ｒｔ＝７．８６分；MS (ES, m/z) [M+H]+: 323; 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 7.54(d, J= 8.0Hz, 1H); 7.45(d, J= 6.8Hz, 1H); 7.12-7.08(m, 1H); 6.27(s, 1H); 5.34(s, 2H); 3.70(s, 3H); 2.96-2.93(m, 2H); 2.80-2.75(m, 2H); 2.28-2.26(m, 2H); 1.76-1.69(m, 4H); 1.28-1.24(m, 3H)。
実施例６８および６９：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（１，２−ジエチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（１，２−ジエチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン
工程１：メチル １，２−ジエチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート。
Figure 2019516770
５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のメチル ２−エチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＨ（２５．６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．３０当量、６０％）を入れた。次いで、０℃で撹拌しつつ、ＥｔＩ（９２．２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．２０当量を滴下した。得られた溶液を室温（２０℃）で４時間撹拌した。次いで、水／氷（２０ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し（４０ｍＬ×２回）、食塩水で洗浄し（１００ｍＬ×２回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いるＰｒｅｐ−ＴＬＣによって精製した。これにより、６０ｍｇ（５３％）のメチル １，２−ジエチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレートを淡黄色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 232。
工程２：１，２−ジエチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル １，２−ジエチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）、ＬｉＯＨ（３７．４ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、６．００当量）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を３５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、水層を集めた。ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）を用い、ｐＨ値を６に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し（４０ｍＬ×２回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、３５ｍｇ（６２％）の１，２−ジエチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸を淡黄色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 218。
工程３：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（１，２−ジエチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（実施例６８）および（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（１，２−ジエチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（実施例６９）
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１，２−ジエチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢＴ（３２．７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（４６．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（８１．５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、５．００当量）および４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（３９．７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を室温（２５℃）で一晩撹拌した。得られた溶液をＥＡ（８０ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄し（１２０ｍＬ×２回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した（分析ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、５μｍ、１９×２５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（５５．０％ＡＣＮから、７分で７５．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍによって、２種類の画分を得た。集めた画分を凍結乾燥させた。
画分Ａ（実施例６８）：１３．５ｍｇ（２５％）の淡黄色固体としての（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（１，２−ジエチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン。Ｒｔ＝５．８分；MS (ES, m/z) [M+H]+: 337; 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 7.62(d, J= 8.0Hz, 1H); 7.56(d, J= 8.4Hz, 1H); 7.15-7.11(m, 1H); 6.39(s, 2H); 6.33(s, 1H); 4.24-4.19(m, 2H); 2.82-2.76(m, 2H); 2.40-2.35(m, 2H); 2.34-2.28(m, 2H); 1.66(s, 4H); 1.31-1.24(m, 6H)。
画分Ｂ（実施例６９）：４．６ｍｇ（９％）の白色固体としての（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（１，２−ジエチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン。Ｒｔ＝４．７１分；MS(ES, m/z) [M+H]+: 337; 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 7.55(d, J= 8.0Hz, 1H); 7.44(d, J= 6.8Hz, 1H); 7.12-7.08(m, 1H); 6.27(s ,1H); 5.34(s, 2H); 4.22-4.17(m, 2H); 2.97-2.94(m, 2H); 2.80-2.75(m, 2H); 2.32-2.26(m, 2H); 1.76-1.69(m, 4H); 1.32-1.23(m, 6H)。
実施例７０および７１：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−ビニル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（２−ビニル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン
工程１：２−ビニル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル ２−エテニル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、ＬｉＯＨ（５７．３ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、６．００当量）のＨ２Ｏ（４ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を３０℃で一晩撹拌した。得られた溶媒を高減圧下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）を使用し、ｐＨを６に調整した。得られた溶液を２回×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、６５ｍｇ（８７％）の２−エテニル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸を淡黄色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 188。
工程２：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−ビニル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（実施例７０）および（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（２−ビニル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（実施例７１）
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−エテニル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（６５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢＴ（７０．４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（８７．８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびＴＥＡ（１７５．５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。得られた溶液を８０ｍＬのＥＡで希釈し、飽和食塩水で洗浄し（１２０ｍＬ×２回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した（分析ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、５μｍ、１９×２５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（５０．０％ＡＣＮから、７分で７０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍによって、２種類の画分を得た。集めた画分を凍結乾燥させた。
画分Ａ（実施例７０）：６．１ｍｇ（６％）の黄色固体としての（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−ビニル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン。Ｒｔ＝５．３分；MS(ES, m/z) [M+H]+: 307; 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 11.58(s, 1H); 7.58(d, J=6.8Hz, 1H); 7.53(d, J= 8.0Hz, 1H); 7.19-7.15(m, 1H); 6.81-6.74(m, 1H); 6.58(s, 1H); 6.40(s, 2H); 5.88(d, J= 18Hz, 1H); 5.33(d, J= 12.0Hz, 1H); 2.38-2.36(m, 2H); 2.33-2.31(m, 2H); 1.66(m, 4H)。
画分Ｂ（実施例７１）：２．４ｍｇ（２％）の黄色固体としての（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（２−ビニル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン。Ｒｔ＝４．２１分；MS(ES, m/z) [M+H]+: 307; 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 11.5(s, 1H); 7.48-7.44(m, 2H); 7.16-7.12(m, 1H); 6.79-6.72(m, 1H); 7.50(s, 1H); 5.85(d, J= 17.6Hz, 1H); 5.38(s, 2H); 5.30(d, J= 11.6Hz, 1H); 2.95-2.93(m, 2H); 2.28-2.25(m, 2H); 1.76-1.71(m, 4H)。
実施例７２および７３：（Ｓ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（Ｒ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
２６０ｍｇの実施例２５を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−キラル−ＨＰＬＣによって分離した。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ＣＯ２：７０、移動相Ｂ：ＩＰＡ：３０；流速：４０ｍＬ／分；２２０ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥させた。
画分Ａ（実施例７２）：１０４ｍｇ（４０％）のオフホワイト色固体としての（Ｓ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン。Ｒｔ＝７．７分；MS (ES, m/z): 311 [M+H]+; 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 7.08-7.04(m, 1H); 6.82(d, J=7.2, 1H); 6.65(d, J=8.0, 1H); 6.53-6.49(m, 1H); 6.37(s, 2H); 5.08-5.05(m, 1H); 3.32-3.27(m, 1H); 3.21-3.16(m, 1H); 2.86(s, 3H); 2.50-2.48(m, 2H); 2.29-2.26(m, 2H); 2.15-2.11(m, 2H); 1.71-1.64(m, 4H)。
画分Ｂ（実施例７３）：１０７ｍｇ（４１．２％）のオフホワイト色固体としての（Ｒ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン。Ｒｔ＝５．９４分；MS (ES, m/z): 311 [M+H]+; 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 7.08-7.03(m, 1H); 6.82(d, J=6.8, 1H); 6.65(d, J=7.6, 1H); 6.53-6.49(m, 1H); 6.37(s, 2H); 5.08-5.05(m, 1H); 3.33-3.27(m, 1H); 3.21-3.16(m, 1H); 2.86(s, 3H); 2.50-2.48(m, 2H); 2.28-2.26(m, 2H); 2.15-2.08(m, 2H); 1.71-1.65(m, 4H)。
実施例７４および７５：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
工程１．１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、エタノール（８ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ヨードエタン（１６０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、炭酸カリウム（３５２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏ（８ｍＬ）で希釈した。ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）を用い、ｐＨ値を４に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ×２回）で抽出し、高減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）を用いたシリカゲルカラムによって精製した。集めた画分を濃縮し、４５ｍｇ（２６％）の１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸を褐色油状物として得た。
工程２．（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（実施例７４）および（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（実施例７５）
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（４５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢＴ（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（６４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（６７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。３０分間撹拌した後、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、食塩水（１００ｍＬ×２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した（分析ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（４５．０％ＡＣＮから、７分で６５．０％まで、３分で７０．０％まで）；検出器ＵＶ２５４ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥させた。
画分Ａ（実施例７４）：１３．６ｍｇ（１９％）の白色固体としての（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン。Ｒｔ＝７．５分；MS (ES, m/z)[M+H]+: 325; 1HNMR (400MHz, DMSO-d6, ppm): δ 7.05-7.01 (m, 1H); 6.80 (d, J=6.8Hz, 1H); 6.67 (d, J=8.0Hz, 1H); 6.47-6.43 (m, 1H); 6.37 (s, 2H); 5.05-5.02 (m, 1H); 3.45-3.41 (m, 2H); 3.37-3.18 (m, 2H); 2.51-2.50 (m, 2H); 2.28-2.25 (s, 2H); 2.15-2.06 (m,2H); 1.79-1.54 (m, 4H); 1.11-1.02 (m, 3H)。
画分Ｂ（実施例７５）：５．４ｍｇ（８％）の白色固体としての（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン。Ｒｔ＝６．３５分；MS (ES, m/z) [M+H]+: 325; 1HNMR (400MHz, DMSO-d6, ppm): δ 7.03-6.99 (m, 1H); 6.79 (d, J=6.8Hz, 1H); 6.52 (d, J=8.0Hz, 1H); 6.45-6.42 (m, 1H); 5.56 (s, 2H); 4.97-4.94 (m, 1H); 3.41-3.39 (m, 2H); 3.31-3.16 (m, 2H); 2.80 (m, 2H); 2.25 (d, J=5.6Hz, 2H); 2.09-2.02 (m,2H); 1.79-1.54 (m, 4H); 1.11-1.02 (m, 3H)。
実施例７６および７７：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（５６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、ＨＯＢＴ（６５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（９２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（９７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。混合物を３０分間撹拌した。４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。得られた溶液を室温（２０℃）で一晩撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×３回）および食塩水（５０ｍＬ×３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した（分析ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ；５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（４０．０％ＡＣＮから、７分で６０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥させた。
画分Ａ（実施例７６）：２６．８ｍｇ（２９％）の白色固体としての（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン。Ｒｔ＝６．５分；MS (ES, m/z): 297 [M+H]+; 1HNMR-(400MHz, DMSO-d6, ppm): δ 6.92-6.81 (m, 1H); 6.76 (d, J=7.2Hz, 1H); 6.51-6.37 (m, 4H); 5.84 (s, 1H); 5.05-5.02 (m, 1H); 3.31-3.17 (s, 2H); 2.48 (s. 2H); 2.29-2.27 (m, 2H); 2.09-2.00 (m, 2H); 2.00-1.66 (m, 4H)。
画分Ｂ（実施例７７）：１５．２ｍｇ（１６．４％）の白色固体としての（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン。Ｒｔ＝５．１分；MS (ES, m/z): 297 [M+H]+; 1HNMR (400MHz, DMSO-d6, ppm): δ 6.90-6.86 (m, 1H); 6.76 (d, J=7.2Hz, 1H); 6.49 (d, J=8.4Hz, 1H); 6.40-6.38 (m, 1H); 5.80 (s, 1H); 5.50 (s, 2H); 4.97-4.94 (m, 1H); 3.29-3.13 (m, 2H); 2.80 (s, 2H); 2.25 (s, 2H); 2.04-1.92 (m,2H); 1.69 (m, 4H)。
実施例７８および７９：（Ｓ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（Ｒ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
ラセミ体の実施例７６（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）を、以下の条件を用い、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって分離した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−００９）。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：（０．１％）ＤＥＡ（ＨＰＬＣ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ（ＨＰＬＣ）、流速：２０ｍＬ／分、勾配：３０Ｂから、１２分で３０Ｂ、２２０／２５４ｎｍ。
エナンチオマーＡ：集めた画分を凍結乾燥し、５．７ｍｇの（Ｒ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（７８）を得た：ＲＴ１：７．４１分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 297, (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ 6.93-6.88 (m, 1H), 6.76 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.52-6.50 (m, 1H), 6.42-5.37 (m, 3H), 5.83 (s, 1H), 5.06-5.02 (m, 1H), 3.32-3.20 (s, 2H), 2.48 (s. 2H), 2.29-2.26 (m, 2H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.70-1.68 (m,4H)。
エナンチオマーＢ：集めた画分を凍結乾燥し、６ｍｇ（３０％）の（Ｓ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（７９）を得た：ＲＴ２：１０．２２、MS (ES, m/z) [M+H]+: 297 min,(300MHz, DMSO-d6, ppm): δ 6.93-6.88 (m, 1H), 6.76 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.52-6.50 (m, 1H), 6.42-5.37 (m, 3H), 5.83 (s, 1H), 5.06-5.02 (m, 1H), 3.32-3.20 (s, 2H), 2.48 (s. 2H), 2.29-2.26 (m, 2H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.70-1.68 (m,4H)。
実施例８０：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
工程１．メチル ７−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
Figure 2019516770
２０ｍＬ加圧タンク反応器（６０ａｔｍ）に、ＣＯをパージし、ＣＯの不活性雰囲気を維持し、これに４−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（５ｍＬ）、ＴＥＡ（６７０ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ、５．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（５４３ｍｇ、０．５０当量）を入れた。得られた溶液を１２０℃で５日間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、高減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を用いたシリカゲルカラムに適用した。固体を濾別し、濾液を高減圧下で濃縮した。これにより、１ｇ（粗）のエチル ７−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレートを赤色固体として得た。MS: (ES, m/z)[M+H]+: 206。
工程２．７−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、エチル ７−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（２０ｍＬ）、ＫＯＨ（１．２８ｇ、２２．８１ｍｍｏｌ、５．００当量）、水（４ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を室温まで冷却し、ジクロロメタンで抽出し（２５０ｍＬ×２回）、水層を集めた。塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）を用い、水層のｐＨ値を５〜６に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×２回）で抽出し、有機層を合わせ、高減圧下で濃縮した。これにより、６３ｍｇ（７％）の７−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸を黄色固体として得た。MS: (ES, m/z)[M+H]+: 192。
工程３．（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、７−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．９０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、ＨＡＴＵ（９７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（６６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。混合物を室温（２０℃）で３０分間撹拌した。次いで、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた溶液を室温（２０℃）で一晩撹拌した。得られた溶液をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を食塩水（１００ｍＬ×２回）で洗浄した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、１０ｕｍ、移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（３５．０％ＡＣＮから、７分で６５．０％まで）、検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥し、３．５ｍｇ（７％）の（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（８０）を白色固体として得た。ＲＴ：６．６５分、MS (ES, m/z)[M+H]+: 311, (400MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11.50 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 6.76 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.68-6.67 (m, 1H), 6.31 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.43-2.40 (m, 2H), 2.33-2.30 (m, 2H), 1.67 (d, J=5.6Hz, 4H)。
実施例８１：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
工程１．２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、窒素をパージし、窒素の不活性雰囲気を維持し、これに１−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（１５７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）［合成については実施例９０を参照］、１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）、水（８ｍＬ）、水酸化カリウム（７２４ｍｇ、１２．９２ｍｍｏｌ、２０．００当量）を入れた。得られた溶液を１３０℃で一晩撹拌した。得られた混合物をジクロロメタンで洗浄した（８０ｍＬ×２回）。塩化水素（６ｍｏｌ／Ｌ）を用い、溶液のｐＨ値を４に調整した。得られた溶液をジクロロメタン（８０ｍＬ×３回）で抽出し、高減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）を用いたＰｒｅ−ＴＬＣによって精製した。これにより、７０ｍｇ（６１％）の２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸を褐色油状物として得た。MS (ES, m/z)[M+H]+: 180。
工程２．（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（７１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（７５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＯＢＴ（８０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（１１４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、ＴＥＡ（２００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×３回）および食塩水（５０ｍＬ×３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：４０％Ｂから、７分で７０％Ｂ、２５４ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥し、２ｍｇ（１．７％）の（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（８１）を桃色固体として得た。Ｒ．ｔ：６分、MS (ES, m/z)[M+H]+: 299, (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10.05 (s, 1H), 6.28 (s, 2H), 5.25 (d, J=1.5Hz, 1H), 4.73-4.69 (m, 1H), 2.49-2.47 (m, 4H), 2.28-2.26 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.99-1.96 (m, 2H), 1.84-1.66 (m, 6H)。
実施例８２および８３および８４：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（８２）；（Ｓ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（８３）および（Ｒ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（８４）
Figure 2019516770
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル ２−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
Figure 2019516770
２５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、窒素をパージし、窒素の不活性雰囲気を維持し、これに５−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（２．０ｇ、１６．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）を入れた。次いで、水素化ナトリウム（７８０ｍｇ、１９．５０ｍｍｏｌ、１．２０当量、６０％）を何バッチかに分けて０℃で加えた。これに、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．９ｇ、１７．８７ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液を撹拌しつつ５℃で滴下した。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。次いで、氷／水（２５０ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（２５０ｍＬ×２回）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を飽和食塩水（２００ｍＬ×３回）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いて溶出させた。集めた画分を濃縮し、３．７ｇ（９７．２％）のｔｅｒｔ−ブチル ２−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートを黄色油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 224。
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル ２−エチル−５−ビニル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
Figure 2019516770
２５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、窒素をパージし、窒素の不活性雰囲気を維持し、これにテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）を入れた。次いで、水素化ナトリウム（１．０ｇ、４１．６７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を５℃で加えた。これに対し、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（８．９ｇ、２４．９１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を５℃で加えた。混合物を７０℃で１．５時間撹拌し、次いで、３５℃未満まで冷却し、混合物を、ｔｅｒｔ−ブチル ２−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（３．７ｇ、１６．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に加えた。得られた溶液を７０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、固体を濾別した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／７）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより、２．６ｇ（７１％）のｔｅｒｔ−ブチル ２−エテニル−５−エチル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートを黄色油状物として得た。MS(ES, m/z) [M+H]+: 222。
工程３．１−ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル ２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロインドール−１，４−ジカルボキシレート
Figure 2019516770
ｔｅｒｔ−ブチル ２−エテニル−５−エチル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（２．０ｇ、９．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（６０ｍＬ）、メチル プロパ−２−エノエート（３．１ｇ、３６．０１ｍｍｏｌ、４．００当量）を、密封し、窒素をパージし、窒素の不活性雰囲気に維持した２５ｍＬのチューブ８個に平均して入れた。得られた溶液を１２０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を高減圧下で濃縮した。これにより、５００ｍｇ（１８％）の１−ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル ２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１，４−ジカルボキシレートを黄色油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 308。
工程４．メチル ２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、１−ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル ２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１，４−ジカルボキシレート（３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｇ、１１７．７４ｍｍｏｌ、１２０．６４当量）、ＣＦ３ＣＯＯＨ（１．５ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ、１３．４８当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。次いで、水（８０ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し（８０ｍＬ×２回）、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。濾液を高減圧下で濃縮した。これにより、２００ｍｇ（９９％）のメチル ２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレートを淡黄色の未精製油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 208。
工程５．２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル ２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）、ＬｉＯＨ（１３９．１ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ、６．００当量）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を１５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。得られた溶液をＨ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出し、水層を集めた。ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）を使用し、ｐＨを５〜６に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ×２回）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。これにより、１７０ｍｇ（９１％）の２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸を赤色結晶として得た。(ES, m/z) [M+H]+: 194。
工程６．（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（８２）。
Figure 2019516770
１０ｍＬバイアルに、２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢＴ（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、ＴＥＡ（７８．６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、５．００当量）、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（４０．６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を２０℃で一晩撹拌した。次いで、水（１５ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ×２回）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ、移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（３８．０％ＡＣＮ、７分で７５．０％まで）、検出器ＵＶ ２５４ｎｍと２２０ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥し、５．２ｍｇ（１０．４％）の（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）（２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（８２）を桃色固体として得た。Ｒｔ：６．７８分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 313, (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 10.09(s, 1H), 6.30(s, 2H), 5.28(d, J=2.4Hz, 1H),4.75-4.72(m, 1H), 2.52-5.48(m, 4H), 2.46-2.39(m, 2H), 2.28-2.23(m, 2H), 2.01-1.92(m, 3H), 2.71-2.63(m, 5H), 1.09-1.05(m, 3H)。
工程７．（Ｓ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）（２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノンおよび（Ｒ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）（２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
 ２−［（２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン（６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）を、Ｐｒｅｐ−キラル−ＨＰＬＣによって精製した。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：ヘキサン−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：２０Ｂから、９分で２０Ｂ、２２０／２５４ｎｍ。得られた混合物を、低温、高減圧下で濃縮した。
エナンチオマーＡ：２４．６ｍｇ（３８％）の桃色固体としての（Ｓ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）（２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（８３）、ＲＴ２＝７．０７１分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 313, (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 10.10 (s, 1H), 6.31 (s, 2H), 5.27 (s, 1H), 4.74-4.71 (m, 1H), 2.50-2.41 (m, 6H), 2.29-2.24 (m, 2H), 2.01-1.79 (m, 3H), 2.71-2.63 (m, 5H), 1.09-1.04 (m, 3H)。
エナンチオマーＢ：２５．４ｍｇ（３９％）の桃色固体としての（Ｒ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）（２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（８４）。ＲＴ１＝５．４１９分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 313, (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 10.10 (s, 1H), 6.30 (s, 2H), 5.27 (s, 1H), 4.74-4.70 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 6H), 2.29-2.24 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.93-1.78 (m, 2H), 1.74-1.63(m, 5H), 1.09-1.02 (m, 3H)。
実施例８５：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
工程１．２−エテニル−５−メチルフラン
Figure 2019516770
２５０ｍＬ丸底フラスコに、窒素をパージし、窒素の不活性雰囲気を維持し、これにテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を入れ、水素化ナトリウム（２．７２ｇ、１１３．５ｍｍｏｌ、１．５０当量、６０％）を０℃で加え、（Ｐｈ）３ＰＢｒＭｅ（２２．３１ｇ、１．４０当量）を０℃で加え、５−メチルフラン−２−カルバルデヒド（５ｇ、４５．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた溶液を７０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、次いで、水／氷（３０ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（１５０ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせた。混合物を７０℃で蒸留した。これにより、４．５ｇ（９２％）の２−エテニル−５−メチルフランを黄色油状物として得た。MS (ES, m/z)[M+H]+: 112。
工程２．メチル ２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−４−カルボキシレート
Figure 2019516770
２０ｍＬ密封したチューブに、２−エテニル−５−メチルフラン（１ｇ、９．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチル プロパ−２−エノエート（３．１９ｇ、３７．０５ｍｍｏｌ、４．００当量）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１２０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を高減圧下で濃縮した。これにより、１ｇ（５６％）のメチル ２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−４−カルボキシレートを黄色油状物として得た。MS (ES, m/z)[M+H]+: 195。
工程３．２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−４−カルボン酸
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル ２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ（３０９ｍｇ、１２．９０ｍｍｏｌ、５．００当量）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）、メタノール（２．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏ（３５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ×２回）で洗浄した。塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）を用い、溶液のｐＨ値を５〜６に調整した。得られた溶液をジクロロメタン（６０ｍＬ×４回）で抽出し、有機層を合わせ、高減圧下で濃縮した。これにより、３００ｍｇ（６５％）の２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−４−カルボン酸を黄色油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 181。
工程４．（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−４−イル）メタノン（８５）
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢＴ（５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（８１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、ＴＥＡ（８５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。混合物を３０分間撹拌した。４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（５７．６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥＡ（８０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×３回）および食塩水（１００ｍＬ×２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ、移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（４５．０％ＡＣＮ、７分で８０．０％まで）、検出器ＵＶ ２５４ｎｍと２２０ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥し、１４．６ｍｇ（１８％）の（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−４−イル）メタノン（８５）を白色固体として得た。ＲＴ２：６．６２分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 300, (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ6.34 (s, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.68 (s, 1H) 2.50-2.45 (m, 3H), 2.28-2.24 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.83-1.79 (m, 2H), 1.77-1.66 (m, 7H)。
実施例８６：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
工程１．２−メチル−５−ビニルチオフェン
Figure 2019516770
２５０ｍＬの丸底フラスコに、窒素をパージし、窒素の不活性雰囲気を維持し、これにテトラヒドロフラン（８０ｇ、１．１１ｍｏｌ、２８．００当量）を入れた。次いで、水素化ナトリウム（２．０６ｇ、８５．８７ｍｍｏｌ、１．３０当量、６０％）を何バッチかに分けて０℃で加えた。これに、メチルトリフェニルホスファニウムブロミド（１７ｇ、４７．５９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を５℃で何バッチかに分けて加えた。この混合物に、５−メチルチオフェン−２−カルバルデヒド（５ｇ、３９．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を２５℃で撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を７０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、固体を濾別した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより、３．５ｇ（７１％）の２−エテニル−５−メチルチオフェンを無色油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 125。
工程２．メチル ２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキシレート
Figure 2019516770
２０ｍＬ加圧タンク反応器に、２−エテニル−５−メチルチオフェン（２００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（５ｍＬ）、メチル プロパ−２−エノエート（５５４．８ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ、４．００当量）を入れた。得られた溶液を１２０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を高減圧下で濃縮した。これにより、３００ｍｇ（８９％）のメチル ２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−４−カルボキシレートを淡黄色未精製油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 211。
工程３．２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸
Figure 2019516770
２５ｍＬ丸底フラスコに、メチル ２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−４−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。次いで、これにテトラヒドロフラン（６ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）を加えた。これに、ＬｉＯＨ（３ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、水層を集めた。塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）を使用し、ｐＨを４に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。これにより、３０ｍｇ（１１％）の２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−４−カルボン酸を黄色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 197。
工程４．（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
１０ｍＬバイアルに、２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−４−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢＴ（３１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、ＴＥＡ（７７．３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、５．００当量）、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（３９．７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。次いで、水（１５ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ×２回）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１００Ａ、５ｕｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、移動相：水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（５５．０％ＡＣＮから、７分で７５．０％まで）、検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥させ、４．５ｍｇ（９％）の２−［（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−４−イル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン（８６）を淡黄色固体として得た。ＲＴ２：６．５８分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 315, (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 6.36 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.86-4.83 (m, 1H), 2.68-2.65 (m, 2H), 2.49-2.46 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.26-2.22 (m, 2H), 2.08-1.83 (m, 3H), 1.79-1.62 (m, 5H)。
実施例８７：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
工程１．エチル ３−（メチル（ピリジン−２−イル）アミノ）プロパノエート
Figure 2019516770
２５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、エチル ３−［（ピリジン−２−イル）アミノ］プロパノエート（１０ｇ、５１．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（６０ｍＬ）溶液、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、５０．１６ｇ、６１８．１０ｍｍｏｌ、１２．００当量）および酢酸（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を３０℃で２．０時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（１６．２４ｇ、２５７．７８ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で何回かに分けて加えた。得られた溶液を撹拌しつつ、さらに３０℃で１８時間反応させた。次いで、反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。濾液を高減圧下で濃縮した。これにより、９．０ｇ（８４％）のエチル ３−［メチル（ピリジン−２−イル）アミノ］プロパノエートを黄色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 209。
工程２．３−（メチル（ピリジン−２−イル）アミノ）プロパン酸
Figure 2019516770
２５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、エチル ３−［メチル（ピリジン−２−イル）アミノ］プロパノエート（４．５ｇ、２１．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（４０ｍＬ）溶液、水（４０ｍＬ）、水酸化ナトリウム（４．３３ｇ、１０８．２５ｍｍｏｌ、５．０当量）を入れた。得られた溶液を３０℃で８．０時間撹拌した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出し、水層を集めた。塩酸（６ｍｏｌ／Ｌ）を用い、溶液のｐＨ値を７に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、逆相カラムによって精製した。カラム、Ｃ１８シリカゲル、１２０ｇ、２０〜４５ｕｍ、１００Ａ、移動相、０．０５％ＦＡを含む水およびＡＣＮ（１％から、２０分で１５％ＡＣＮまで）、検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ。これにより、３．８ｇ（９７％）の３−［メチル（ピリジン−２−イル）アミノ］プロパン酸を淡黄色固体として得た。MS (ES, m/z)[M+H]+: 181。
工程３．１−メチル−２，３−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2019516770
２５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、３−［メチル（ピリジン−２−イル）アミノ］プロパン酸（３．０ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）、硫酸（１００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を６０℃で１５時間撹拌した。水浴を用い、反応混合物を３０℃まで冷却した。次いで、反応物を水／氷（１０００ｍＬ）に注いだ。水酸化ナトリウム（６ｍｏｌ／Ｌ）を用い、溶液のｐＨ値を１２に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（１０００ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。濾液を高減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：３５）によって精製した。これにより、６６１ｍｇ（２４％）の１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−オンを黄色油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 163。
工程４．１−メチル−４−（トリメチルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−カルボニトリル
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、窒素をパージし、窒素の不活性雰囲気を維持し、これに１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−オン（５００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）溶液を入れ、トリメチルシランカルボニトリル（３．０５ｇ、３０．８５ｍｍｏｌ、１０．００当量）、ＺｎＩ２（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた溶液を撹拌しつつ、さらに３０℃で１５時間反応させた。次いで、反応物を水（５０ｍＬ）に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を食塩水（１５０ｍＬ×２回）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。濾液を高減圧下で濃縮した。これにより、７２７．５ｍｇ（粗）の１−メチル−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−カルボニトリルを黄色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 262。
工程５．１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−カルボン酸
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、１−メチル−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−カルボニトリル（４２０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）の塩化水素（５ｍＬ）溶液、酢酸（５ｍＬ）、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１．４５５ｇ、６．４４ｍｍｏｌ、４．０当量）を入れた。得られた溶液を１１５℃で３．０時間撹拌した。水浴を用い、反応混合物を３０℃まで冷却した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（２１．０％ＡＣＮから、７分で４１．０％まで）、検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、３０６ｍｇ（９９％）の１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−カルボン酸を白色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 193。
工程６．（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
４０ｍＬバイアルに、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液、ＨＯＢＴ（２１１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＥＤＣＩ（２９８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＴＥＡ（３９４ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を３０℃で０．５時間撹拌した。４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（１６２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。得られた溶液を撹拌しつつ、さらに３０℃で１８時間反応させた。次いで、反応物を水（４０ｍＬ）に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を食塩水（１５０ｍＬ×２回）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。濾液を高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ、移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（６分間５．０％ＡＣＮに保持し、９分で３０．０％まで）、検出器ＵＶ ２５４ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥し、２．４ｍｇ（１％）の（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）メタノン（８７）を白色固体として得た。ＲＴ２：８．５６分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 312, (DMSO-d6, 400 MHz , ppm): δ 7.94-7.93 (m, 1H), 7.13 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.48-6.43 (m, 1H), 6.38 (s, 2H), 5.05-5.02 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.50-2.47 (m, 2H), 2.28-2.25 (m, 2H), 2.15-2.10 (m, 2H), 1.70-1.64 (m, 4H)。
実施例８８：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
工程１．４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−オン
Figure 2019516770
２５０ｍＬ丸底フラスコに、［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）（ジメチルアミノ）メチル］ジメチルアミン（２０．５５ｇ、１１７．９１ｍｍｏｌ、０．６０当量）、シクロヘキサン−１，３−ジオン（２２．４ｇ、１９９．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）に入れ、５分間撹拌し、ＮＨ２ＮＨ２・２ＨＣｌ（２３．１ｇ、１．１０当量）を加え、１時間撹拌し、ギ酸（５０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を１００℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた溶液を水（４０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をクロロホルム／ＩＰＡで抽出し（１００ｍＬ×４回）、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより、１．７４ｇ（６％）の４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−オンを黄色固体として得た。MS: (ES, m/z) [M+H]+: 137。
工程２．２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−オン
Figure 2019516770
２５０ｍＬ丸底フラスコに、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−オン（１．７４ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（５．３ｇ、３８．３５ｍｍｏｌ、３．００当量）、エタノール（２５ｍＬ）、ＭｅＩ（２．７３ｇ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をジクロロメタン（１５０ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせ、高減圧下で濃縮した。これにより、５００ｍｇ（２６％）の２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−オンを黄色固体として得た。MS: (ES, m/z) [M+H]+: 151。
工程３．２−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−イル トリフルオロメタンスルホネート
Figure 2019516770
１００ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、窒素をパージし、窒素の不活性雰囲気を維持し、これに２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−オン（３００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を入れた。次いで、ＬｉＨＭＤＳ（４ｍＬ、２．００当量テトラヒドロフラン中１Ｍ）を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。これに１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメタン）スルホニルメタンスルホンアミド（１．３６ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、１．９０当量）を−７８℃で加えた。得られた溶液を２０℃で一晩撹拌した。次いで、ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×２回）で抽出し、有機層を合わせた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより、２６０ｍｇ（４６％）の２−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−イル トリフルオロメタンスルホネートを黄色油状物として得た。MS: (ES, m/z) [M+H]+: 283。
工程４．メチル ２−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2019516770
２０ｍＬ加圧タンク反応器（６０ａｔｍ）に、ＣＯをパージし、ＣＯの不活性雰囲気を維持し、これに２−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−イル トリフルオロメタンスルホネート（２６６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３８５ｍｇ、０．５０当量）、ＴＥＡ（４７５ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ、５．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１２０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、固体を濾別した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより、１５０ｍｇ（８３％）のメチル ２−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレートを黄色油状物として得た。MS: (ES, m/z) [M+H]+: 193。
工程５．メチル ２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、Ｈ２をパージし、Ｈ２の不活性雰囲気を維持し、これにメチル ２−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）、パラジウム炭素（１６０ｍｇ）、メタノール（８ｍＬ）、酢酸（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。これにより、１６０ｍｇ（９９％）のメチル ２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレートを褐色油状物として得た。MS: (ES, m/z) [M+H]+: 195。
工程６．２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル ２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ（６１９ｍｇ、２５．８５ｍｍｏｌ、５．００当量）、水（２．５ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ×２回）で洗浄した。塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）を使用し、ｐＨを５〜６に調整した。得られた溶液をジクロロメタン（６０ｍＬ×４回）で抽出し、有機層を合わせ、高減圧下で濃縮した。これにより、１１０ｍｇ（７４％）の２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸を褐色油状物として得た。MS: (ES, m/z) [M+H]+: 181。
工程７．（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢＴ（５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（８１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（８５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、３．００当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）を入れた。混合物を３０分間撹拌した。４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（５７．７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ×２回）および食塩水（５０ｍＬ×３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ、移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（１５．０％ＡＣＮ、１５分で４０．０％まで）、検出器ＵＶ ２５４ｎｍと２２０ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥し、７．３ｍｇ（９％）の（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−イル）メタノン（８８）を白色固体として得た。ＲＴ２：１４．２３分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 300. (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ7.21 (s, 1H), 6.34 (s, 2H), 4.77-4.73 (m, 1H) 3.70 (s, 3H), 2.51-2.50 (m, 2H), 2.49-2.47 (m, 2H), 2.28-2.24 (m, 2H), 1.94-1.66 (m, 8H)。
実施例８９：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）メタノン
Figure 2019516770
工程１．エチル ２−ブロモ−３−オキソシクロヘキサンカルボキシレート
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、エチル ３−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、酢酸エチル（１０ｍＬ）を入れた。次いで、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（５７２ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で加えた。得られた溶液を２５℃で４８時間撹拌した。得られた溶液をＥＡ（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×３回）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、高減圧下で濃縮した。これにより、５７０ｍｇ（７８％）のエチル ２−ブロモ−３−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシレートを黄色油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 249。
工程２．エチル ２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキシレート
Figure 2019516770
２５０ｍＬ丸底フラスコに、エチル ２−ブロモ−３−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシレート（５７０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（２０ｍＬ）、エタンチオアミド（１．３８ｇ、１８．３５ｍｍｏｌ、８．００当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で１５時間撹拌した。反応物を２０℃まで冷却した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：４）によって精製した。これにより、３５０ｍｇ（６８％）のエチル ２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボキシレートを黄色油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 226。
工程３．２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボン酸
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、エチル ２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１２３８ｍｇ、３１．０１ｍｍｏｌ、２０．００当量）の水（１０ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を２０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×２回）で抽出し、水層を合わせた。塩酸（６ｍｏｌ／Ｌ）を用い、水層のｐＨ値を５〜６に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせ、高減圧下で濃縮した。これにより、２１５ｍｇ（７１％）の２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸を黄色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 198。
工程４．（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）メタノン
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（４０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢＴ（１３５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（１９０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（２００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、水（４０ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を食塩水（１００ｍＬ×３回）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製した。生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１００Ａ、５ｕｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：３４％Ｂから、７分で５３％Ｂまで、２５４ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥し、１４．８ｍｇ（２３％）の２−［（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン（８９）をオフホワイト色固体として得た。ＲＴ２：７分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 317, (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 6.38 (s, 2H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.91-2.73 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.46-2.39 (m, 2H), 2.32-2.24 (m, 2H), 2.21-2.15 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.68-1.62 (m, 4H)。
実施例９０および９１：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−メチル−１−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（９０）および（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（２−メチル−１−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（９１）
Figure 2019516770
工程１．１−メタンスルホニル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−オン
Figure 2019516770
１００ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、窒素をパージし、窒素の不活性雰囲気を維持し、これに２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−オン（３ｇ、２０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）、水素化ナトリウム（１．２ｇ、５０．２８ｍｍｏｌ、１．５０当量、６０％）を入れた。次いで、ＭｓＣｌ（２．７５ｇ、１．２０当量）を何回かに分け、０℃で加えた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。次いで、水／氷（４０ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（８０ｍＬ×４回）で抽出し、有機層を合わせた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（３／１）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより、２．７ｇ（５９％）の１−メタンスルホニル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−オンを白色固体として得た。MS (ES, m/z)[M+1]: 228。
工程２．１−メタンスルホニル−２−メチル−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、１−メタンスルホニル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−オン（１．５ｇ、６．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡＣＮ（３０ｍＬ）、ＴＭＳＣＮ（６．５１ｇ、１．２０当量）、ＺｎＩ２（２．５２ｇ、７．８９ｍｍｏｌ、１０．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせ、高減圧下で濃縮した。これにより、１．５ｇ（７０％）の１−メタンスルホニル−２−メチル−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリルを褐色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 327。
工程３．１−メタンスルホニル−２−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、１−メタンスルホニル−２−メチル−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（１．５ｇ、４．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴｓＯＨ（７９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、０．１０当量）、メチルベンゼン（３０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１３０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより、６００ｍｇ（５５％）の１−メタンスルホニル−２−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリルを黄色油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 237。
工程４．１−メタンスルホニル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、１−メタンスルホニル−２−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（６１０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れ、エタノール（２０ｍＬ）、ＮａＢＨ３（４９１ｍｇ、５．００当量）を０℃で加えた。得られた溶液を８５℃で４時間撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（８０ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより、５００ｍｇ（８１％）の１−メタンスルホニル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリルを黄色油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 239。
工程５．メチル １−メタンスルホニル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、１−メタンスルホニル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（５００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２０ｍＬ）を入れた。次いで、０℃で撹拌しつつ、塩化チオニル（１０ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を８５℃で４時間撹拌した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより、２６０ｍｇ（４６％）のメチル １−メタンスルホニル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレートを白色油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 272。
工程６．１−メタンスルホニル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル １−メタンスルホニル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）、水酸化カリウム（３３０ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ、１０．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で７時間撹拌した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。得られた溶液をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ×３回）で洗浄した。塩化水素（６ｍｏｌ／Ｌ）を用い、溶液のｐＨ値を４に調整した。得られた溶液をジクロロメタン（８０ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせた。有機相を乾燥させ、濃縮し、１３０ｍｇ（８６％）の１−メタンスルホニル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸を桃色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 258。
工程７．（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）（２−メチル−１−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（２−メチル−１−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、１−メタンスルホニル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン（６０．１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＯＢＴ（３９．５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＴ（５６．３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）およびＴＥＡ（９８．５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ×２回）で洗浄した。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：２０％Ｂから、１２分で４５％Ｂまで、２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥し、８．９ｇ（１２％）の（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）（２−メチル−１−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（９０）を白色固体として得た。ＲＴ２：１０．５分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 378, (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 6.34 (s, 2H), 5.71 (s, 1H), 4.72-4.71 (m, 1H), 3.37-3.29 (m, 3H), 2.85 (s, 2H), 2.56-2.45 (m, 2H), 2.32-2.24 (m, 5H), 2.16-1.89 (m, 2H), 1.81-1.79 (m, 1H), 1.71-1.59 (m, 5H)。また、３．３ｇ（５％）の（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（２−メチル−１−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（９１）を白色固体として得た。ＲＴ１：７分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 378, (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 5.71(s, 1H), 5.50(s, 2H), 4.62(s, 1H), 3.38-3.29(m, 3H), 2.79-2.72(m, 2H), 2.67(s, 2H), 2.32-2.27(m, 3H), 2.39-2.23(m, 2H), 1.95-1.90(m, 2H), 1.80-1.78(d, 1H), 1.76(d, 5H)。
実施例９２、９３、９４および９５：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（９２）および（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（９３）および（Ｓ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（９４）および（Ｒ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（９５）
Figure 2019516770
工程１．（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
４０ｍＬバイアルに、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＯＢＴ（９８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（１３９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（２４５ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で１８時間撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×４回）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を食塩水（２００ｍＬ×２回）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。濾液を高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ、移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（３５．０％ＡＣＮ、７分で６０．０％まで）、検出器ＵＶ２５４ｎｍと２２０ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥させ、３．４ｍｇ（２％）の（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（９２）をオフホワイト色固体として得た。ＲＴ２：６．８５分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 285, (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 10.36 (s, 1H), 6.46-6.45 (m, 1H), 6.30 (s, 2H), 5.59-5.58 (m, 1H), 4.79-4.75 (m, 1H), 2.50-2.46 (m, 4H), 2.28-2.25 (m, 2H), 2.02-1.81 (m, 3H), 1.70 (s, 5H)。また、１２．８ｍｇ（９％）の３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（９３）をオフホワイト色固体として得た。ＲＴ１：５．２５分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 285, (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 10.31 (s, 1H), 6.45-6.44 (m, 1H), 5.60-5.59 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.71-4.68 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.24 (s, 2H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.67-1.66 (m, 5H)。
工程２．（Ｓ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（９４）および（Ｒ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（９５）
Figure 2019516770
 ２−［（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミンを、以下の条件を用い、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって分離した。カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＩＢ、２０×２５０ｍｍ、移動相、ヘキサンおよびＥｔＯＨ（３６％ＥｔＯＨを１６．５分保持）、検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ。
エナンチオマーＡ：１３．９ｍｇ（１０％）のオフホワイト色固体としての（Ｓ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（９４）。ＲＴ２：１３．２５分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 285, (DMSO-d6, 400 MHz , ppm): δ 10.36 (s, 1H), 6.46-6.45 (m, 1H), 6.30 (s, 2H), 5.59-5.58 (m, 1H), 4.79-4.75 (m, 1H), 2.51-2.46 (m, 4H), 2.28-2.25 (m, 2H), 2.02-1.81 (m, 3H), 1.70 (s, 5H)。
エナンチオマーＢ：１６．０ｍｇ（１２％）のオフホワイト色固体としての（Ｒ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（９５）。ＲＴ１：９．２４分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 285, (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 10.36 (s, 1H), 6.46-6.45 (m, 1H), 6.30 (s, 2H), 5.59-5.58 (m, 1H), 4.79-4.76 (m, 1H), 2.50-2.46 (m, 4H), 2.28-2.25 (m, 2H), 2.02-1.85 (m, 3H), 1.70 (s, 5H)。
実施例９６、９７および９８：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（９６）および（Ｓ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（９７）および（Ｒ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（９８）
Figure 2019516770
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル ２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
Figure 2019516770
１００ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（２．５ｇ、２６．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を入れた。次いで、水素化ナトリウム（１．５８ｇ、６５．７２ｍｍｏｌ、１．５０当量、油中６０％）を５℃で加えた。１０分後、（Ｂｏｃ）２Ｏ（６．３ｇ、２８．８７ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を滴下した。得られた溶液を２０℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水／氷（１５０ｍＬ）に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を食塩水で洗浄し（２００ｍＬ×３回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、４．０ｇ（７８％）のｔｅｒｔ−ブチル ２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。MS: (ES, m/z) [M+H]+:196。
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル ２−ビニル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
Figure 2019516770
１００ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（７４２ｍｇ、３０．９０ｍｍｏｌ、１．２０当量、油中６０％）、メチルトリフェニルブロミドホスファニウム（５．５ｇ、１５．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れた。得られた混合物を１時間かけて７０℃まで加熱した。上述のものに、ｔｅｒｔ−ブチル ２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（３．０ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を３５℃で加えた。得られた混合物を３時間かけて７０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、透明黄色濾液を高減圧下で濃縮して淡黄色半固体残渣を得て、これを石油エーテルに取り、中性アルミナ上の珪藻土ケーキによって濾過した。これにより、２．５ｇ（８４％）のｔｅｒｔ−ブチル ２−エテニル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートを、赤色がかった未精製油状物として得た。MS: (ES, m/z) [M+H]+:194。
工程３．１−ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル ４，５，６，７−テトラヒドロインドール−１，４−ジカルボキシレート
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル ２−エテニル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（８．４１ｇ、４３．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチル プロパ−２−エノエート（７．４９ｇ、８７．００ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で３．０時間撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却した後、高減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル／石油エーテル（０〜４％）を用いて溶出させた。集めた画分を濃縮し、０．９０２ｇ（７．４％）の１−ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル ４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１，４−ジカルボキシレートを淡黄色油状物として得た。MS: (ES, m/z) [M+H]+:280。
工程４．メチル ４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、１−ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル ４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１，４−ジカルボキシレート（６００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液およびＣＦ３ＣＯＯＨ（３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で１．５時間撹拌した。次いで、反応物を５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３に注いだ。得られた溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、高減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムに適用し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜５％）を用いて溶出させた。集めた画分を濃縮し、１００ｍｇ（２６％）のメチル ４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレートを淡黄色油状物として得た。MS: (ES, m/z) [M+H]+:180。
工程５．メチル １−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、窒素をパージし、窒素の不活性雰囲気を維持し、これにメチル ４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、水素化ナトリウム（１８．０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．２０当量、油中６０％）を入れた。次いで、０℃で撹拌しつつ、ＭｅＩ（６１ｍｇ、１．１０当量）を滴下した。得られた溶液を２５℃で４時間撹拌した。次いで、水／氷（１５ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×２回）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を飽和食塩水（６０ｍＬ×２回）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。これにより、６５ｍｇ（８６％）のメチル １−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレートを黄色油状物として得た。(ES, m/z) [M+H]+: 194。
工程６．１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル １−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）、ＬｉＯＨ（４８．５ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、６．００当量）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を２０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、水層を集めた。塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）を使用し、ｐＨを６に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ×２回）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。これにより、４５ｍｇ（７５％）の１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸を淡黄色固体として得た。(ES, m/z) [M+H]+: 180。
工程７．（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
１０ｍＬバイアルに、１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢＴ（５０．９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、ＥＤＣＩ（７２．４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（１２６．９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、５．００当量）、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（６５．２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を２０℃で一晩撹拌した。得られた溶液をＥＡ（８０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を飽和食塩水（１２０ｍＬ×２回）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。濾液を高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（４０．０％ ＡＣＮから、７分で６５．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥させ、１０ｍｇ（１３％）の（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（９６）を桃色固体として得た。ＲＴ２：６．８分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 299, (CDCL3, 400MHz, ppm): δ 6.49 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.96-4.91 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.68-2.65 (m, 2H), 2.59-2.49 (m, 2H), 2.31-2.27 (m, 2H), 2.19-2.11 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.80-1.74 (m, 4H)。
工程４．（Ｓ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノンおよび（Ｒ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、２−［（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。Ｐｒｅｐ−キラル−ＨＰＬＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：ヘキサン−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：３０Ｂから、１２．５分で３０Ｂまで、２２０／２５４ｎｍ。集めた画分を、高減圧下、低温で濃縮した。
エナンチオマーＡ：４．３ｍｇ（４３％）の桃色固体としての（Ｓ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（９７）。ＲＴ２：１０．８３分、(ES, m/z) [M+H]+: 299,(CDCL3, 400MHz, ppm): δ 6.49 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.96-4.91 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.68-2.65 (m, 2H), 2.59-2.49 (m, 2H), 2.31-2.27 (m, 2H), 2.19-2.11 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.80-1.74 (m, 4H)。
エナンチオマーＢ：３．８ｍｇ（３８％）の桃色固体としての（Ｒ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（９８）。ＲＴ１：６．４３分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 299, (CDCL3, 400MHz, ppm): δ 6.49 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.96-4.91 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.68-2.65 (m, 2H), 2.59-2.49 (m, 2H), 2.31-2.27 (m, 2H), 2.19-2.11 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.80-1.74 (m, 4H)。
実施例９９および１００：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
工程１．メチルキノリン−４−カルボキシレート
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、窒素をパージし、窒素の不活性雰囲気を維持し、これにキノリン−４−カルボン酸（１ｇ、５．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２５ｍＬ）、塩化チオニル（１．３８ｇ、２．００当量）を０℃で加えた。得られた溶液を６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を高減圧下で濃縮した。これにより、１ｇ（９３％）のメチルキノリン−４−カルボキシレートを黄色油状物として得た。MS: (ES, m/z) [M+H]+: 188。
工程２．メチル １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレート
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、Ｈ２をパージし、Ｈ２の不活性雰囲気を維持し、これにメチルキノリン−４−カルボキシレート（２ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）、パラジウム炭素（２ｇ）、メタノール（１５ｍＬ）、酢酸（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。これにより、２ｇ（９８％）のメチル １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレートを黄色油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 180。
工程３．メチル １−メタンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレート
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレート（１．４ｇ、７．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１８ｍＬ）、ＴＥＡ（２．２２ｇ、２１．９４ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＭｓＣｌ（１ｇ、１．２０当量）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をジクロロメタン（１５０ｍＬ×２回）で抽出し、有機層を合わせ、高減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより、４００ｍｇ（２０％）のメチル １−メタンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレートを黄色油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 270。
工程４．１−メタンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル １−メタンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ（１０７ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ、５．００当量）、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）、メタノール（２．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温（２０℃）で一晩撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ×２回）で洗浄した。塩化水素（１ｍｏｌ／Ｌ）を用い、溶液のｐＨ値を５〜６に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し（６０ｍＬ×４回）、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。これにより、２００ｍｇ（８８％）の１−メタンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸を黄色油状物として得た。MS: (ES, m/z): 256 [M+H]+。
工程５．（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、１−メタンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢＴ（５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（８１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、ＴＥＡ（８５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。混合物を３０分間撹拌した。４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（６０．６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×３回）および食塩水（５０ｍＬ×３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ、移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（３５．０％ＡＣＮ、７分で７０．０％まで）、検出器ＵＶ２５４ｎｍと２２０ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥させ、１５．４ｍｇ（１４％）の（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（９９）を白色固体として得た。ＲＴ２：６．５９分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 375, (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ 7.63 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.26-7.25 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H) 6.41 (s, 2H), 5.23-5.21 (m, 1H), 3.80-3.76 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.51-2.50 (m, 2H), 2.27-2.20 (m, 4H), 1.67-1.65 (m, 4H)。また、３２．４ｍｇ（２９％）の（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１００）を白色固体として得た。ＲＴ１：５．８７分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 375, (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ7.62 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.24-7.23 (m, 1H), 7.09-7.07 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 5.15-5.11 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.80 (s, 2H), 2.52-2.18 (m, 4H), 1.67-1.66 (m, 4H)。
実施例１０１および１０２：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１０１）および（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１０２）
Figure 2019516770
工程１．メチル ７−ヒドロキシキノリン−４−カルボキシレート
Figure 2019516770
２５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、窒素をパージし、窒素の不活性雰囲気を維持し、これにメチル ７−メトキシキノリン−４−カルボキシレート（１．５ｇ、６．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）を入れた。次いで、０℃で撹拌しつつ、ＤＣＭ中のＢＢｒ３（１Ｍ）（３４．５６ｍＬ、５．００当量）を滴下した。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。次いで、水／氷（１００ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）を用い、溶液のｐＨ値を７〜８に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し（５０ｍＬ×３回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、高減圧下で濃縮した。これにより、２００ｍｇ（１４％）のメチル ７−ヒドロキシキノリン−４−カルボキシレートをオフホワイト色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 204。
工程２．メチル ７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）キノリン−４−カルボキシレート
Figure 2019516770
５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、窒素をパージし、窒素の不活性雰囲気を維持し、これにメチル ７−ヒドロキシキノリン−４−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピリジン（５ｍＬ）、トリエチルアミン（４９７．５ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ、５．００当量）、４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０１当量）を入れた。次いで、０℃で撹拌しつつ、（Ｔｆ）２Ｏ（４１６．７ｍｇ、１．５０当量）を滴下した。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより、２２５ｍｇ（６８％）のメチル ７−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］キノリン−４−カルボキシレートを淡黄色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 336。
工程３．メチル ７−メチルキノリン−４−カルボキシレート
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、窒素をパージし、窒素の不活性雰囲気を維持し、これにメチル ７−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］キノリン−４−カルボキシレート（３９３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ＝４：１（５ｍＬ）、メチルボロン酸（１０５．６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、炭酸カリウム（４８５．７ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（９５．８ｍｇ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を、水浴を用いて２５℃まで冷却した。固体を濾別した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより、１４３ｍｇ（６１％）のメチル ７−メチルキノリン−４−カルボキシレートを淡黄色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 202。
工程４．メチル ７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレート
Figure 2019516770
２５ｍＬ丸底フラスコに、メチル ７−メチルキノリン−４−カルボキシレート（１４３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール：ＨＯＡｃ＝１０：１（３．３ｍＬ）、パラジウム炭素（１０％）（１４ｍｇ）を入れた。Ｈ２（ｇ）を導入した。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。得られた溶液をメタノール（２０ｍＬ）で希釈した。固体を濾別した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。これにより、１４０ｍｇ（粗）のメチル ７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレートを淡黄色油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 206。
工程５．７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸
Figure 2019516770
２５ｍＬ丸底フラスコに、メチル ７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）、ＬｉＯＨ（２９０ｍｇ、７．０２ｍｍｏｌ、１０．００当量）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）を用い、溶液のｐＨ値を６に調整した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０（１００ｍＬ）に分散させ、１０分間撹拌した。固体を濾別した。濾液を高減圧下で濃縮した。これにより、２１０ｍｇ（７２％）の７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸をオフホワイト色の未精製固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 191。
工程６．（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢＴ（５３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、水（４０ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせ、高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：４０％Ｂから、７分で７５％Ｂ、２５４ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥し、２．８ｍｇ（３％）の（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１０１）をオフホワイト色固体として得た。ＲＴ２：６．６８分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 311, (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 6.63 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.32(d, J=7.8 Hz, 1H), 6.31(s, 2H), 6.22-6.20 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.00-4.98 (m, 1H), 3.27-3.26 (m, 1H), 3.16-3.12 (m, 1H), 2.46-2.43 (m, 2H), 2.28-2.24 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.01-1.99 (m, 2H), 1.68-1.66 (m, 4H)。また、１．９ｍｇ（２％）の（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１０２）をオフホワイト色固体として得た。ＲＴ１：６分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 311, (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 6.63 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.20 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.18-6.12 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.96-4.91 (m, 1H), 3.29-3.26 (m, 1H), 3.13-3.09 (m, 1H), 2.78-2.73 (m, 2H), 2.27-2.24 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.67-1.64 (m, 4H)。
実施例１０３および１０４：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１０３）および（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１０４）
Figure 2019516770
工程１．７−クロロ−４−ヨードキノリン
Figure 2019516770
２５０ｍＬ丸底フラスコに、４，７−ジクロロキノリン（５ｇ、２５．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＩ（４５％）（５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１２５℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を、氷／塩浴を用いて１０℃まで冷却した。固体を濾過によって集めた。得られた溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。Ｎａ２ＣＯ３／Ｈ２Ｏを用い、溶液のｐＨ値を７〜８に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、高減圧下で濃縮した。これにより、５．５ｇ（７５％）の７−クロロ−４−ヨードキノリンをオフホワイト色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 290 and 292。
工程２．７−クロロキノリン−４−カルボニトリル
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、７−クロロ−４−ヨードキノリン（１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｚｎ（ＣＮ）２（２００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、０．５０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１２０℃で一晩撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾別した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出し（４０ｍＬ×３回）、有機層を合わせ、高減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（０〜１０％）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより、２５０ｍｇ（３８％）の７−クロロキノリン−４−カルボニトリルを黄色固体として得た。
工程３．７−クロロキノリン−４−カルボン酸
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、７−クロロキノリン−４−カルボニトリル（２５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化ナトリウム（４Ｎ）（２ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を６８℃で一晩撹拌した。反応混合物を１０℃まで冷却した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。得られた溶液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出し、水層を集めた。塩酸（３ｍｏｌ／Ｌ）を用い、溶液のｐＨ値を６に調整した。固体を濾過によって集めた。これにより、１６５ｍｇ（６０％）の７−クロロキノリン−４−カルボン酸を灰色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 208。
工程４．７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、６−クロロナフタレン−１−カルボン酸（４００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＰｔＯ２（４００ｍｇ）、メタノール（１０ｍＬ）を入れた。上述のものに、水素を導入した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：２５％Ｂから、７分で５０％Ｂまで、２５４ｎｍ。ＲＴ：６分。集めた画分を高減圧下で濃縮した。これにより、１２０ｍｇ（２９％）の６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸を黄色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 212 and 214。
工程５．（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１０３）および（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１０４）
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（４１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢＴ（４８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（６８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（７５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、水（３０ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を食塩水（６０ｍＬ×２回）で洗浄した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、逆相カラムによって精製した。カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：４０％Ｂから、７分で７５％Ｂ、２５４ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥し、４．７ｍｇ（６％）の（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１０３）をオフホワイト色固体として得た。Ｒｔ：６．８０分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 331 and 333, (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 6.78 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.55-6.54 (m, 1H), 6.45-6.42 (m, 1H), 5.03-5.01 (m, 1H), 3.38-3.35 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 1H), 2.59-2.55 (m, 2H), 2.35-2.31 (m, 2H), 2.16-2.07 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 4H)。また、２．２ｍｇ（３％）の（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１０４）をオフホワイト色固体として得た。ＲＴ：６分、MS (ES, m/z) [M+1]: 331 and 333, (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 6.78 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.54-6.53 (m, 1H), 6.42 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.01-4.98 (m, 1H), 3.38-3.35 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 1H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.35-2.32 (m, 2H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.77-1.29 (m, 4H)。
実施例１０５：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）（７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
工程１．７−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル トリフルオロメタンスルホネート
Figure 2019516770
１００ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、窒素をパージし、窒素の不活性雰囲気を維持し、これに７−（トリフルオロメチル）キノリン−４−オール（１ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れ、ジクロロメタン（２５ｍＬ）、ＴＥＡ（１．４２ｇ、１４．０３ｍｍｏｌ、３．００当量）、４−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、０．１７当量）、（Ｔｆ）２Ｏ（１．８３ｇ、１．５０当量）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×３回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、高減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル／石油エーテル（１／８）を用いて溶出させた。集めた画分を濃縮し、１ｇ（６２％）の７−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル トリフルオロメタンスルホネートを白色固体として得た。MS (ES, m/z)[M+H]+: 346。
工程２．７−（トリフルオロメチル）キノリン−４−カルボキシレート
Figure 2019516770
３０ｍＬ加圧タンク反応器（６０ａｔｍ）に、ＣＯをパージし、ＣＯの不活性雰囲気を維持し、これに７−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル トリフルオロメタンスルホネート（３６０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（４２６ｍｇ、０．５０当量）、ＴＥＡ（５２６ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ、５．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１２０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、固体を濾別した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより、５０ｍｇ（１９％）のメチル ７−（トリフルオロメチル）キノリン−４−カルボキシレートを黄色油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 256。
工程３．７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレート
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、Ｈ２をパージし、Ｈ２の不活性雰囲気を維持し、これにメチル ７−（トリフルオロメチル）キノリン−４−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、パラジウム炭素（５０ｍｇ）、メタノール（９ｍＬ）、酢酸（３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。これにより、５０ｍｇ（９８％）のメチル ７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレートを黄色油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 260。
工程４．７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸
Figure 2019516770
１０ｍＬ丸底フラスコに、メチル ７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ（２３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、５．００当量）、水（１ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ×２回）で洗浄した。塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）を使用し、ｐＨを５〜６に調整した。得られた溶液をジクロロメタン（６０ｍＬ×２回）で抽出し、有機層を合わせ、高減圧下で濃縮した。これにより、４５ｍｇ（９５％）の７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸を黄色油状物として得た。MS: (ES, m/z) [M+H]+: 268。
工程５．（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）（７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（４６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＯＢＴ（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（５６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×３回）および食塩水（５０ｍＬ×３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ １３ｎｍ、移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（４０．０％ＡＣＮから、７分で８０．０％まで）、検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥し、１０．２ｍｇ（１４％）の（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）（７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１０５）を白色固体として得た。ＲＴ：６．５８分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 365. (400MHz, DMSO-d6, ppm): δ6.83 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.67 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.38 (s, 2H), 5.08-5.06 (m, 1H), 3.27-3.25 (m, 2H), 2.50-2.48 (m, 2H), 2.28-2.25 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 2H), 2.00-1.66 (m, 4H)。
実施例１０６および１０７：（Ｓ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）（２−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（１０６）および（Ｒ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）（２−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（１０７）
Figure 2019516770
工程１．１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−オン
Figure 2019516770
５０００ｍＬ丸底フラスコに、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−オン（２００ｇ、１．４８ｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（３０００ｍＬ）溶液、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２９０ｇ、１．５２ｍｏｌ、１．０３当量）、ＴＥＡ（６００ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（１８ｇ、１４７．３４ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、水を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（４０００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し（１０００ｍＬ×４回）、高減圧下で濃縮した。単離した固体を集め、ＰＥ／ＥＡを用いた結晶化によって精製した。これにより、１３０ｇ（３０％）の１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−オンを白色固体として得た。MS [M+H]+ (ES, m/z): 290。
工程２．１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル
Figure 2019516770
２０００ｍＬ丸底フラスコに、窒素をパージし、窒素の不活性雰囲気を維持し、これに１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−オン（１３０ｇ、４４９．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＣＨ３ＣＮ（１０００ｍＬ）溶液、ＴＭＳＣＮ（１２０ｍＬ）、ＺｎＩ２（１３ｇ、４０．７２ｍｍｏｌ、０．０９当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌した。次いで、水を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（４０００ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を食塩水（１０００ｍＬ×４回）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。これにより、１７０ｇの１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリルを黄色油状物として得た。MS [M+H]+ (ES, m/z): 389。
工程３．１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル
Figure 2019516770
３０００ｍＬ丸底フラスコに、１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（１７０ｇ、粗）のトルエン（２０００ｍＬ）溶液、４−メチルベンゼン−１−スルホン酸（５ｇ）を入れた。得られた溶液を１１０℃で５時間撹拌した。次いで、水を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（４０００ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を食塩水（１０００ｍＬ×４回）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。単離した固体を集め、ＰＥ／ＥＡを用いた結晶化によって精製した。これにより、１１０ｇ（粗）の１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリルを黄色固体として得た。MS [M+H]+ (ES, m/z):
工程４．１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル
Figure 2019516770
２０００ｍＬ丸底フラスコに、１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（１１０ｇ、粗）のエタノール（１０００ｍＬ）溶液、ボランナトリウム（４５ｇ、１．２２ｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を８０℃で６時間撹拌した。次いで、水／氷を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（４０００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し（１０００ｍＬ×４回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別し、高減圧下で濃縮した。単離した固体を集め、ＰＥ／ＥＡを用いた結晶化によって精製した。これにより、８９ｇの１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリルを白色固体として得た。MS [M+H]+ (ES, m/z): 301。
工程５．１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
Figure 2019516770
２０００ｍＬ丸底フラスコに、１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（８９ｇ、２９６．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（１０００ｍＬ）溶液、スルフロオイルジクロリド（３５０ｇ、２．９４ｍｏｌ、９．９３当量）を入れた。得られた溶液を９０℃で１６時間撹拌した。次いで、水／氷を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（４０００ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を食塩水（１０００ｍＬ×４回）で洗浄した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ）に適用し、７０ｇ（６８％）のエチル １−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレートを白色固体として得た。MS [M+H]+ (ES, m/z): 348。
工程６．４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
Figure 2019516770
２０００ｍＬ丸底フラスコに、エチル １−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（６０ｇ、１７２．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２４０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２４０ｍＬ）、水酸化カリウム（５Ｎ）（４２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８５℃で２６時間撹拌した。得られた混合物を高減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨおよびＴＨＦを除去した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した（１０００ｍＬ×３回）。ＨＣｌ（１Ｎ）を用い、水相のｐＨ値を６に調整した。得られた混合物を食塩水で洗浄し（１０００ｍＬ×４回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別し、高減圧下で濃縮した。単離した固体を集め、ＰＥ／ＥＡを用いた結晶化によって精製した。これにより、２６ｇ（９１％）の４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸を白色固体として得た。MS [M+H]+ (ES, m/z): 166。
工程７．２−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
Figure 2019516770
５００ｍＬ丸底フラスコに、窒素をパージし、窒素の不活性雰囲気を維持し、これに４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（７．５ｇ、４５．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（２１０ｍＬ）溶液を入れた。次いで、−７８℃で撹拌しつつ、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（６．６ｇ、４９．４３ｍｍｏｌ、１．０９当量）を滴下した。得られた溶液を−７８℃で３時間撹拌した。次いで、水を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（８００ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。得られた溶液をＤＭＦ（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した（ＥＡを除去）。これにより、９ｇ（転化量）の２−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸を得た。MS [M+H]+ (ES, m/z): 200 and 202。
工程８．（Ｓ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）（２−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノンおよび（Ｒ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）（２−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
２０００ｍＬ丸底フラスコに、２−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（４０ｇ、２０１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）溶液、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（４０ｇ、２３１ｍｍｏｌ、１．１５当量）、ＨＯＢＴ（４０ｇ、２９６．０３ｍｍｏｌ、１．４８当量）、ＥＤＣＩ（６０ｇ、３１２．９９ｍｍｏｌ、１．５６当量）、ＴＥＡ（１２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、水／氷（３５００ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（１０００ｍＬ×４回）で抽出し、有機層を合わせ、高減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ、５０：１−１：１）に適用し、１５ｇの混合物を得た。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ＳＦＣ、５×２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：ＣＯ２：５０、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ−分取：５０、流速：１５０ｍＬ／分、２４０ｎｍ。
エナンチオマーＡ：５．５１５１ｇ（９％）の白色固体としての（Ｓ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）（２−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（１０６）。ＲＴ２：５．８４分、MS [M+H]+ (ES, m/z): 319 and 321, (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 11.07 (s, 1H), 6.32 (s, 2H), 5.54 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 2.41-2.51 (m, 4H), 2.22-2.33 (m, 2H), 1.78-2.03 (m, 3H), 1.59-1.75 (m, 5H)。
エナンチオマーＢ：６．７１７８ｇ（１１％）の桃色固体としての（Ｒ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）（２−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（１０７）。ＲＴ１：４．２７分、MS [M+H]+ (ES, m/z): 319 and 321, (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 11.07 (s, 1H), 6.32 (s, 2H), 5.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 2.41-2.51 (m, 4H), 2.22-2.33 (m, 2H), 1.78-2.03 (m, 3H), 1.59-1.75 (m, 5H)。
実施例１０８および１０９：（Ｓ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（１０８）および（Ｒ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（１０９）
Figure 2019516770
工程１．２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
Figure 2019516770
１００ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、窒素をパージし、窒素の不活性雰囲気を維持し、これに４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（２４０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を入れた。次いで、−７８℃で撹拌しつつ、ＮＢＳ（２０９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、０．８０当量）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下した。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、食塩水（５０ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。これにより、１５０ｍｇ（４２％）の２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸を黄色油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+1]: 244 and 246。
工程２．（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（１３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢＴ（１２５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（１８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（１９０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、食塩水（４０ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：５０〜１：２０）を用いるＰｒｅ−ＴＬＣによって精製した。これにより、９５ｍｇ（４３％）の２−［（２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミンを桃色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+1]: 363 and 365。
工程３．（Ｓ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノンおよび（Ｒ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
 ２−［（２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン（９５ｍｇ）を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−キラル−ＨＰＬＣによって分離した。カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：ヘキサン−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：２０Ｂから、１１分で２０Ｂまで、２２０／２５４ｎｍ。
エナンチオマーＡ：２７．２ｍｇ（２９％）の桃色固体としての（Ｓ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（１０８）。ＲＴ２：９．１９２分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 363 and 365, (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 11.05 (s, 1H), 6.30 (s, 2H), 5.60 (s, 1H), 4.71-4.68 (m, 1H), 2.48-2.46 (m, 4H), 2.45-2.43 (m, 2H), 1.92-1.77 (m, 3H), 1.66-1.64 (m, 5H)。
エナンチオマーＢ：３０．６ｍｇ（３２％）の桃色固体としての（Ｒ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（１０９）。ＲＴ１：６．２５９分、MS (ES, m/z) [M+1]:363 and 365, (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 11.05 (s, 1H), 6.30 (s, 2H), 5.60 (s, 1H), 4.71-4.67 (m, 1H), 2.49-2.45 (m, 4H), 2.45-2.44 (m, 2H), 1.92-1.81 (m, 3H), 1.65-1.64 (m, 5H)。
実施例１１０および１１１：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１１０）および（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１１１）
Figure 2019516770
工程１．７−メトキシキノリン−４−イル トリフルオロメタンスルホネート
Figure 2019516770
５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、７−メトキシキノリン−４−オール（１．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピリジン（２０ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．０１当量）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を入れた。次いで、０℃で撹拌しつつ、Ｔｆ２Ｏ（２．４２ｇ、１．５０当量）を滴下した。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×３回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、高減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル／石油エーテル（０〜３０％）を用いて溶出させた。集めた画分を濃縮し、１．２８ｇ（７３％）の７−メトキシキノリン−４−イル トリフルオロメタンスルホネートを黄色油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 308。
工程２．メチル ７−メトキシキノリン−４−カルボキシレート
Figure 2019516770
１５０ｍＬ加圧タンク反応器（９０ａｔｍ）に、７−メトキシキノリン−４−イル トリフルオロメタンスルホネート（７．７ｇ、２５．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（７０ｍＬ）、トリエチルアミン（１２．６７ｇ、１２５．２１ｍｍｏｌ、５．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４．０９ｇ、０．２０当量）、ＣＯ（気体、５０ａｔｍ）を入れた。得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌した。反応物を２０℃まで冷却した。固体を濾別した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより、３．１ｇ（５７％）のメチル ７−メトキシキノリン−４−カルボキシレートをオフホワイト色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 218。
工程３．メチル ７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレート
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル ７−メトキシキノリン−４−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール：酢酸＝１０：１（５．５ｍＬ）、パラジウム炭素（１０％）（１５ｍｇ）を入れた。フラスコを排気し、窒素を３回流し、その後、水素を流した。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＬＣ−ＭＳによって監視した。固体を濾別した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。これにより、１２０ｍｇ（７９％）のメチル ７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレートをオフホワイト色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 222。
工程４．７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル ７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（５ｍＬ）、ＬｉＯＨ（２２８ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ、１０．００当量）および水（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）を用い、溶液のｐＨ値を５〜６に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、高減圧下で濃縮した。これにより、７５ｍｇ（６７％）の７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸をオフホワイト色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 208。
工程５．（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
８ｍＬバイアルに、７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、ＨＯＢＴ（７３．４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、トリエチルアミン（１８２．９７ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、５．００当量）、ＥＤＣＩ（１０４．３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン（６３．０４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。得られた溶液をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（５．０％ＡＣＮから、７分で６０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥させ、３ｍｇ（３％）の（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１１０）をオフホワイト色固体として得た。ＲＴ：６．８９分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 327, (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 6.68-6.65 (m, 1H), 6.52 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.07-5.98 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.97-4.93 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.32-3.25 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 1H), 2.46-2.43 (m, 2H), 2.27-2.24 (m, 2H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.68-1.66 (m, 4H)。また、４ｍｇ（３％）の（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１１１）をオフホワイト色固体として得た。ＲＴ：６．０分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 327, (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 6.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.59-6.01 (m, 1H), 5.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.89-4.85 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.32-3.30 (m, 1H), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 2H), 2.27-2.24 (m, 2H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.66-1.64 (m, 4H)。
実施例１１２：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−クロロ−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
工程１．２−クロロ−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
Figure 2019516770
５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、窒素をパージし、窒素の不活性雰囲気を維持し、これに１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、ＮＣＳ（３７．４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．１０当量）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、飽和食塩水（２５ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ×２回）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。これにより、５０ｍｇ（８４％）の２−クロロ−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸を暗緑色の未精製固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 214。
工程２．（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−クロロ−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
１０ｍＬ丸底フラスコに、２−クロロ−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢＴ（４７．３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（６７．３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、ＴＥＡ（１１８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、５．００当量）、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（４８．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。得られた溶液をＥＡ（８０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を飽和食塩水（６０ｍＬ×３回）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）によって精製した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：２５％Ｂから、７分で８５％Ｂまで、２５４ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥し、８．０ｍｇ（１０％）の（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−クロロ−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（１１２）を桃色固体として得た。ＲＴ：６．６６分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 333, (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 6.32 (s, 2H), 5.66 (s, 1H), 4.73-4.68 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.48-2.43 (m, 4H), 2.28-2.22 (m, 2H), 2.03-1.62(m, 8H)。
実施例１１３および１１４：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）（２−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メタノン（１１３）および（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（２−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メタノン（１１４）
Figure 2019516770
工程１．４−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 2019516770
２５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、窒素をパージし、窒素の不活性雰囲気を維持し、これに４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０ｇ、６５．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れ、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）、水素化ナトリウム（３．９ｇ、１６２．５０ｍｍｏｌ、１．５０当量、６０％）を０℃で加えた。混合物を３０分間撹拌した。ＴｓＣｌ（１８．８ｇ、９８．６１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で加えた。得られた溶液を室温（２５℃）で一晩撹拌した。次いで、水／氷（３０ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより、１８ｇ（９０％）の４−クロロ−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを白色固体として得た。MS: (ES, m/z) [M+H]+: 307 and 309。
工程２．４−クロロ−２−エチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 2019516770
１００ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、窒素をパージし、窒素の不活性雰囲気を維持し、これに４−クロロ−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３ｇ、９．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を入れた。次いで、ＬＤＡ（７．４ｍＬ、１．５０当量、２Ｍ．）を−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で４０分間撹拌した。これに、ＥｔＩ（３．０６ｇ、２．００当量）を−７８℃で加えた。得られた溶液を室温（２０℃）で一晩撹拌した。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより、２ｇ（６１％）の４−クロロ−２−エチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを黄色固体として得た。MS: (ES, m/z) [M+H]+: 335 and 337。
工程３．メチル ２−エチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシレート
Figure 2019516770
３０ｍＬ加圧タンク反応器（６０ａｔｍ）に、ＣＯをパージし、ＣＯの不活性雰囲気を維持し、これに４−クロロ−２−エチル−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ｇ、２．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｇ、０．５０当量）、ＴＥＡ（１．５２ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ、５．００当量）、メタノール（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１２０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより、８８０ｍｇ（８２％）のメチル ２−エチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシレートを黄色固体として得た。MS: (ES, m/z) [M+H]+: 359。
工程４．２−エチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル ２−エチル−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシレート（４４０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、水酸化ナトリウム（４９２ｍｇ、１２．３０ｍｍｏｌ、１０．００当量）を入れた。得られた溶液を７５℃で２日間撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３回）で洗浄した。塩化水素（１ｍｏｌ／Ｌ）を用い、溶液のｐＨ値を３〜４に調整した。固体を濾過によって集めた。これにより、１５０ｍｇ（６４％）の２−エチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸を黄色固体として得た。MS: (ES, m/z) [M+H]+: 345。
工程５．（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）（２−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メタノン
および（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（２−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、２−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（６５．６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＯＢＴ（６４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（９１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、ＴＥＡ（１５９ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。得られた溶液をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を食塩水（６０ｍＬ×３回）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ、移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（４５．０％ＡＣＮ、７分で６５．０％まで）、検出器ＵＶ２５４ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥させ、７．８ｍｇ（８％）の（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）（２−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メタノン（１１３）を白色固体として得た。ＲＴ：６．８９分、MS (ES, m/z)[M+H]+: 310, (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 11.78 (s, 1H), 8.19 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J=5.2Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 2.79-2.74 (m, 2H), 2.36-2.31 (m, 4H), 1.65 (s, 4H), 1.29-1.25 (m, 3H)。また、８．１ｍｇ（８％）の（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（２−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メタノン（１１４）を白色固体として得た。ＲＴ：６．１４分、MS (ES, m/z)[M+H]+: 310, (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 11.70 (s, 1H), 8.16 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.76-2.74 (m, 2H), 2.26 (s, 2H), 1.81-1.59 (m, 4H), 1.28-1.24 (m, 3H)。
実施例１１５および１１６：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１１５）および（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１１６）
Figure 2019516770
工程１．７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、７−フルオロキノリン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）、ＰｔＯ２（１００ｍｇ）を入れた。上述のものに、水素を導入した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。これにより、９０ｍｇ（８８％）の７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸を赤色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 196。
工程２．（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（４４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢＴ（４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（６２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、水（３０ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を食塩水（６０ｍＬ×２回）で洗浄した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：４０％Ｂから、７分で７０％Ｂ、２５４ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥し、５．７ｍｇ（９％）の（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１１５）をオフホワイト色固体として得た。ＲＴ：６．８５分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 315, (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 6.81-6.76 (m, 1H), 6.35 (s, 2H), 6.29-6.24 (m, 1H), 6.19-6.13 (m, 2H), 4.99-4.96 (m, 1H), 3.28-3.18 (m, 2H), 2.48-2.47 (m, 2H), 2.27-2.24 (m, 2H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.68-1.66 (m, 4H)。また、１．７ｍｇ（３％）の（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１１６）をオフホワイト色固体として得た。ＲＴ：６分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 315, (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 6.80-6.75 (m, 1H), 6.27-6.22 (m, 1H), 6.18-6.12 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.92-4.88 (m, 1H), 3.29-3.14 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 2.79-2.71 (m, 2H), 2.24-2.22 (m, 2H), 2.08-1.93 (m, 2H), 1.66-1.64 (m, 4H)。
実施例１１７および１１８：（３−アミノ−５−（ベンジルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（１１７）および（３−アミノ−５−（ベンジルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（１１８）
Figure 2019516770
４０ｍＬバイアルに、２−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、ＨＯＢＴ（４６．２８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（６５．４８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（１１５．３９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で１０分間撹拌した。次いで、５−（ベンジルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン（６６．６５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。得られた溶液を撹拌しつつ、さらに２５℃で一晩反応させた。得られた溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出し（２０ｍＬ×３回）、有機層を合わせた。得られた混合物を食塩水（５０ｍＬ×３回）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、高減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：２５％Ｂから、７分で５０％Ｂまで、２５４ｎｍ。集めた画分を合わせ、凍結乾燥し、８．２ｍｇ（９％）の（３−アミノ−５−（ベンジルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（１１７）を黄色固体として得た。ＲＴ：６．５６分、MS (ES, m/z)[M+H]+: 401, (DMSO, ppm): 11.19 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J=4.2 Hz, 5H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.40 (s, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.56 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.66 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.44-2.36 (m, 5H), 1.91-1.87 (m, 2H)。また、４．９ｍｇ（５％）の（３−アミノ−５−（ベンジルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（１１８）をオフホワイト色固体として得た。ＲＴ：５．５分、MS (ES, m/z)[M+H]+: 401, (DMSO, ppm): 11.10 (s, 1H), 7.42-7.35 (m, 7H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.59 (d, J=3.3 Hz, 2H), 3.89 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.06-2.98 (m, 2H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.50-2.38 (m, 4H), 1.98-1.94 (m, 2H)。
実施例１１９および１２０：（３−アミノ−５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（１１９）および（３−アミノ−５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−１−イル）（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（１２０）
Figure 2019516770
工程１．５−メトキシ−２−オキソシクロヘキサン−１−カルバルデヒド
Figure 2019516770
２５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、４−メトキシシクロヘキサン−１−オン（５ｇ、３９．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（１００ｍＬ）溶液、メトキシナトリウム（６．３ｇ、１１６．６２ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。次いで、０℃で撹拌しつつ、ギ酸エチル（１７．２ｇ、２３２．１９ｍｍｏｌ、６．００当量）を滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）を用い、溶液のｐＨ値を６に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（５００ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、高減圧下で濃縮した。これにより、４．８８ｇ（粗）の５−メトキシ−２−オキソシクロヘキサン−１−カルバルデヒドを黒色油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 157。
工程２．２−［（１Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−４−メトキシシクロヘキサン−１−オン
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、５−メトキシ−２−オキソシクロヘキサン−１−カルバルデヒド（４．８８ｇ、３１．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．３７ｇ、３４．１１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、酢酸（５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１００℃で３時間撹拌した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用い、溶液のｐＨ値を７〜８に調整した。得られた溶液をジクロロメタン（２００ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、高減圧下で濃縮した。これにより、３．３ｇ（粗）の２−［（１Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−４−メトキシシクロヘキサン−１−オンを黒色油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 172。
工程３．５−メトキシ−２−オキソシクロヘキサン−１−カルボニトリル
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、２−［（１Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−４−メトキシシクロヘキサン−１−オン（３．３ｇ、１９．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＮａ（２．０８ｇ、３８．５２ｍｍｏｌ、２．００当量）、トルエン（６０ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）を用い、溶液のｐＨ値を５に調整した。得られた溶液をジクロロメタン（２００ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせ、高減圧下で濃縮した。これにより、２．３ｇ（粗）の５−メトキシ−２−オキソシクロヘキサン−１−カルボニトリルを黒色油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 154。
工程４．５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、５−メトキシ−２−オキソシクロヘキサン−１−カルボニトリル（２．３ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（３ｍＬ）溶液、塩酸ヒドラジン（３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１００〜９０％）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより、０．７ｇ（２８％）の５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミンを黄色油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 168。
工程５．（３−アミノ−５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−１−イル）（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン（７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−メチル−３Ｈ−インドール−４−カルボン酸（７３．３５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＯＢＴ（８５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＴ（１２１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、ＴＥＡ（２１２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１２分間撹拌した。得られた混合物を水（４０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ×２回）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｆｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：３５％Ｂから、７分で７０％Ｂまで、２５４ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥し、７．５ｍｇ（５．５％）の（３−アミノ−５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（１１９）を白色固体として得た。ＲＴ２：６．９分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 325, (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 7.61-7.62 (m, 1H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.42 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.35-3.28 (m, 3H), 2.67-2.60 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 3H), 2.38-2.32 (m, 4H), 2.29-2.28 (m, 2H), 1.86-1.85 (m, 1H),1.79-1.77 (m, 1H)。また、７．９ｍｇ（５．８％）の（３−アミノ−５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−１−イル）（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（１２０）を白色固体として得た。ＲＴ：６分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 325, (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 11.10 (s, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.18 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.67-3.65 (m, 1H), 3.32-3.29 (m, 3H), 3.08-2.92 (m, 2H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.32-2.24 (m, 1H), 1.95-1.93 (m, 1H), 1.86-1.81 (m, 1H)。
実施例１２１および１２２：（３−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（１２１）および（３−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−１−イル）（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（１２２）
Figure 2019516770
工程１．５，５−ジフルオロ−２−オキソシクロヘキサン−１−カルバルデヒド
Figure 2019516770
２５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−オン（１０ｇ、７４．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、トルエン（８０ｍＬ）を入れた。次いで、ＭｅＯＮａ（１２ｇ、２２２．２２ｍｍｏｌ、３．００当量）を何バッチかに分けて０℃で加えた。これに、０℃で撹拌しつつ、ギ酸エチル（３３ｇ、４４５．４７ｍｍｏｌ、６．００当量）を滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）を用い、溶液のｐＨ値を５に調整した。得られた溶液をジクロロメタン（２００ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせ、高減圧下で濃縮した。これにより、１３ｇ（粗）の５，５−ジフルオロ−２−オキソシクロヘキサン−１−カルバルデヒドを黒色油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 163。
工程２．４，４−ジフルオロ−２−［（１Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］シクロヘキサン−１−オン
Figure 2019516770
２５０ｍＬ丸底フラスコに、５，５−ジフルオロ−２−オキソシクロヘキサン−１−カルバルデヒド（１２ｇ、７４．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、酢酸（１００ｍＬ）、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（５．６ｇ、８１．１６ｍｍｏｌ、１．１０当量）を入れた。得られた溶液を１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。得られた溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用い、溶液のｐＨ値を７〜８に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ×４回）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。これにより、１２ｇ（粗）の４，４−ジフルオロ−２−［（１Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］シクロヘキサン−１−オンを黒色油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 178。
工程３．５，５−ジフルオロ−２−オキソシクロヘキサン−１−カルボニトリル
Figure 2019516770
２５０ｍＬ丸底フラスコに、４，４−ジフルオロ−２−［（１Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］シクロヘキサン−１−オン（１２ｇ、６７．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）、トルエン（１００ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）、ＭｅＯＮａ（４．４ｇ、８１．４８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。得られた溶液を水（１００ｍＬ）で希釈した。ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）を用い、溶液のｐＨ値を４に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ×４回）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を濾過し、高減圧下で濃縮した。これにより、１０ｇ（粗）の５，５−ジフルオロ−２−オキソシクロヘキサン−１−カルボニトリルを黒色油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 160。
工程４．５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 2019516770
２５０ｍＬ丸底フラスコに、５，５−ジフルオロ−２−オキソシクロヘキサン−１−カルボニトリル（８．０ｇ、５０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（５０ｍＬ）溶液、塩酸ヒドラジン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１００〜９０％）を用いたシリカゲルカラムに適用した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）を用いたＰｒｅ−ＴＬＣによってさらに精製した。これにより、３７４ｍｇ（４％）の５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミンを黄色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 174。
工程５．（３−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−１−イル）（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン（４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（４０．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣＩ（６６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＯＢＴ（４６．６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（１０１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、５．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ×２回）で抽出し、有機層を合わせ、高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：４５％Ｂから、７分で４８％Ｂまで、２５４ｎｍ／２２０ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥し、１．９ｍｇ（２％）の（３−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（１２１）を黄色固体として得た。ＲＴ２：５．９５分、MS (ES, m/z) [M+1]: 331, (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 11.21 (s, 1H), 7.57 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.59 (s, 2H), 6.28 (s, 1H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.22 (s, 2H)。また、３．２ｍｇ（４．２％）の（３−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−１−イル）（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（１２２）を黄色固体として得た。ＲＴ１：４．９０分、MS (ES, m/z) [M+1]: 331, (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 11.13 (s, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.18-3.15 (m, 2H), 2.94-2.87 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.30-2.26 (m, 1H)。
実施例１２３および１２４：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）（７−クロロキノリン−４−イル）メタノン（１２３）および（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−１−イル）（７−クロロキノリン−４−イル）メタノン（１２４）
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、７−クロロキノリン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）（実施例１０３と同様に調製）、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン（４０．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢＴ（４８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（６８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（７５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２０℃で一晩撹拌した。次いで、１００ｍＬの水を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を食塩水（１５０ｍＬ×２回）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。濾液を高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した（２番−分析ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（２４．０％ＡＣＮから、７分で５４．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。凍結乾燥した後、４．２ｍｇ（５％）の（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（７−クロロキノリン−４−イル）メタノン（１２３）を白色固体として集めた。ＲＴ：６．５８分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 327, (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 9.05 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.76-7.67 (m, 3H), 6.63 (s, 2H), 2.31 (s, 2H), 2.24 (s, 2H), 1.61 (s, 4H)。また、５．２ｍｇ（６％）の（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（７−クロロキノリン−４−イル）メタノン（１２４）を白色固体として集めた。ＲＴ１：５．２６分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 327, (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 9.03 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.75-7.64 (m, 3H), 5.62 (s, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.27 (d, J=5.6 Hz, 2H), 1.82-1.70 (m, 4H)。
実施例１２５および１２６：（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−２−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（１２５）および（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−２−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（１２６）
Figure 2019516770
工程１．８−（ベンジルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
Figure 2019516770
５００ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、窒素をパージし、窒素の不活性雰囲気を維持し、０℃で５分間撹拌しつつ、これに１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（２０ｇ、１２６．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、オキソラン（１５０ｍＬ）、水素化ナトリウム（６．１ｇ、２５３．８６ｍｍｏｌ、１．２０当量、６０％）を入れた。（ブロモメチル）ベンゼン溶液（３３．５ｇ、１９５．８７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃でゆっくりと加えた。温度を室温まで自然に上げた。得られた溶液を室温で１５時間撹拌した。次いで、水／氷（２００ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、高減圧下で濃縮した。これにより、４０ｇ（粗）の８−（ベンジルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンを褐色油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 249。
工程２．４−（ベンジルオキシ）シクロヘキサン−１−オン
Figure 2019516770
１Ｌ丸底フラスコに、８−（ベンジルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（４０ｇ、１６１．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＣｌ（６Ｎ、４００ｍＬ、２．５０当量）、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせ、高減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１０）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより、１９．２ｇ（５８％）の４−（ベンジルオキシ）シクロヘキサン−１−オンを黄色油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 205。
工程３．５−（ベンジルオキシ）−２−オキソシクロヘキサン−１−カルバルデヒド
Figure 2019516770
５００ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、窒素をパージし、窒素の不活性雰囲気を維持し、これに４−（ベンジルオキシ）シクロヘキサン−１−オン（１９ｇ、９３．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れ、トルエン（１５０ｍＬ）、ＭｅＯＮａ（１５．１ｇ、３．００当量）を０℃で撹拌しつつ加えた。上の混合物を０℃で５分間撹拌した。ギ酸エチル溶液（４１．４ｇ、５５８．８７ｍｍｏｌ、６．００当量）を０℃でゆっくりと加えた。温度を室温まで自然に上げた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。次いで、水／氷（３００ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。塩化水素（１ｍｏｌ／Ｌ）を用い、溶液のｐＨ値を４に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３００ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、高減圧下で濃縮した。これにより、２５ｇ（粗）の５−（ベンジルオキシ）−２−オキソシクロヘキサン−１−カルバルデヒドを黄色油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 233。
工程４．４−（ベンジルオキシ）−２−［（１Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］シクロヘキサン−１−オン
Figure 2019516770
５００ｍＬ丸底フラスコに、５−（ベンジルオキシ）−２−オキソシクロヘキサン−１−カルバルデヒド（２５ｇ、１０７．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８．２５ｇ、１１８．７２ｍｍｏｌ、１．１０当量）および酢酸（１５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１００℃で３．５時間撹拌した。重炭酸ナトリウムを用い、溶液のｐＨ値を７に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し（３００ｍＬ×３回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、高減圧下で濃縮した。これにより、２７．７ｇ（粗）の４−（ベンジルオキシ）−２−［（１Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］シクロヘキサン−１−オンを黄色油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 248。
工程５．５−（ベンジルオキシ）−２−オキソシクロヘキサン−１−カルボニトリル
Figure 2019516770
５００ｍＬ丸底フラスコに、４−（ベンジルオキシ）−２−［（１Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］シクロヘキサン−１−オン（２７．７ｇ、１１２．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチルベンゼン（２００ｍＬ）、メトキシナトリウム（７．７ｇ、１４２．５３ｍｍｏｌ、１．３０当量）、メタノール（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１５時間撹拌した。次いで、水（２００ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）を用い、溶液のｐＨ値を４に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し（３００ｍＬ×３回）、得られた溶液を濃縮し、２０ｇ（粗）の５−（ベンジルオキシ）−２−オキソシクロヘキサン−１−カルボニトリルを黄色油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 230。
工程６．５−（ベンジルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 2019516770
５００ｍＬ丸底フラスコに、５−（ベンジルオキシ）−２−オキソシクロヘキサン−１−カルボニトリル（２０ｇ、８７．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩酸ヒドラジン（２００ｍＬ）、エタノール（２０ｍＬ）を得た。得られた溶液を室温で１５時間撹拌した。得られた溶液を高減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより、３．８ｇ（１８％）の５−（ベンジルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミンを黄色油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 244。
工程７．３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−オール
Figure 2019516770
２５０ｍＬ丸底フラスコに、５−（ベンジルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン（３．６ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）、メタンスルホン酸（２．１３ｇ、２２．１６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１５時間撹拌し、次いで、高減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５：１）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより、１．１ｇ（４９％）の３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−オールを黄色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 154。
工程８．（５Ｒ＊）−３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−オール（１２５ｉ）および（５Ｓ＊）−３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−オール（１２７ｉ）
Figure 2019516770
 ３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−オール（１．１ｇ）を、以下の条件を用い、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−００９）：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：３０Ｂから、１５．５分で３０Ｂまで、２２０／２５４ｎｍ。これにより、３３０ｍｇ（３０％）の（５Ｒ＊）−３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−オール（１２５ｉ）を白色固体として得た。ＲＴ２：１２．８４分、MS (ES, m/z) [M+1]: 154。また、２９９ｍｇ（３０％）の（５Ｓ＊）−３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−オール（１２７ｉ）を白色固体として得た。ＲＴ１：９．９６分、MS (ES, m/z) [M+1]: 154。
工程９．（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（Ｒ／Ｓ）（２−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−オール（エナンチオマーＢ）（１３０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（２４０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、０．９０当量）、ＨＯＢＴ（１７０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（２４０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（２５５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。次いで、水（３０ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を食塩水（１００ｍＬ×２回）で洗浄した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ １０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：１５％Ｂから、７分で３５％Ｂまで、２５４ｎｍ、ＲＴ２：７分。集めた画分を凍結乾燥し、３５ｍｇの（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（Ｒ／Ｓ）（２−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノンを桃色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 335 and 337。
工程１０．（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−２−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（１２５）および（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−２−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（１２６）
Figure 2019516770
 （５Ｒ）−３−アミノ−２−［［２−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−オール（３５ｍｇ）を、以下の条件を用い、キラル−ＨＰＬＣによって分離した。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５ｕ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２．１２×２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：ヘキサン−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：３０Ｂから、１３．５分で３０Ｂまで、２２０／２５４ｎｍ。
エナンチオマーＡ：集めた画分を高減圧下で濃縮し、１０．９ｍｇ（４％）の（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−２−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（１２５）をオフホワイト色固体として得た。ＲＴ２：１０．３８分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 335 and 337, (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 11.06 (s, 1H), 6.33 (s, 2H), 5.54 (s, 1H), 4.79-4.78 (m, 1H), 4.69-4.67 (m, 1H), 3.87-3.86 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.47-2.41 (m, 4H), 2.16-2.10 (m, 1H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.84-1.80 (m, 2H), 1.72-1.68 (m, 2H)。
エナンチオマーＢ：９．６ｍｇ（３％）の桃色固体としての（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−２−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（１２６）。ＲＴ１：７．３８分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 335 and 337, (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 11.06 (s, 1H), 6.33 (s, 2H), 5.53 (s, 1H), 4.78-4.76 (m, 1H), 4.69-4.67 (m, 1H), 3.89-3.78 (m, 1H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.47-2.29 (m, 4H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 2H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.72-1.61 (m, 2H)。
実施例１２７および１２８：（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−２−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（１２７）および（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−２−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（１２８）
Figure 2019516770
工程１．（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ／Ｓ）（２−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル））メタノン
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、（５Ｓ）−３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−オール（推定）（７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（１１４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、０．９０当量）、ＨＯＢＴ（１１６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（１６４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（１７３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。次いで、水（３０ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を食塩水（１００ｍＬ×２回）で洗浄した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ １０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：２４％Ｂから、７分で４０％Ｂまで、２５４ｎｍ、ＲＴ２：７分。集めた画分を凍結乾燥し、１３ｍｇの（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ／Ｒ）−２−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノンを桃色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 335 and 337。
工程２．（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−２−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノンおよび（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−２−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
 （（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ／Ｒ）−２−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（１３ｍｇ）を、以下の条件を用い、キラル−ＨＰＬＣによって精製した。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５ｕ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２．１２×２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：ヘキサン−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：３０Ｂから、１３．５分で３０Ｂまで、２２０／２５４ｎｍ。
エナンチオマーＡ：集めた画分を高減圧下で濃縮し、２．５ｍｇ（４％）の（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−２−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（１２７）をオフホワイト色固体として得た。ＲＴ２：１０．３８、MS (ES, m/z) [M+H]+: 335 and 337, (DMSO-d6, 400MHz, ppm):δ 11.06 (s, 1H), 6.32 (s, 2H), 5. 53 (s, 1H), 4.78-4.77 (m, 1H), 4.69-4.67 (m, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.46-2.41 (m, 4H), 2.16-2.10 (m, 1H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.71-1.61 (m, 2H)。
エナンチオマーＢ：３．１ｍｇ（３％）の桃色固体としての（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−２−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン（１２８）。ＲＴ１：７．３８分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 335 and 337, (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 11.05 (s, 1H), 6.32 (s, 2H), 5.54 (s, 1H), 4.77-4.76 (m, 1H), 4.69-4.67 (m, 1H), 3.89-3.87 (m, 1H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.49-2.45 (m, 4H), 2.15-2.09 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 4H), 1.70-1.66 (m, 2H)。
実施例１２９〜１３２：（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）（４（Ｓ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１２９）；（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）（４（Ｒ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１３０）；（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−１−イル）（（４Ｓ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１３１）および（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−１−イル）（（４Ｒ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１３２）
Figure 2019516770
４０ｍＬバイアルに、６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（８１．６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液、ＨＯＢＴ（８５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（１２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（２１１ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で１０分間撹拌した。次いで、（５Ｒ＊）−３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−オール（１２５ｉ、６４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた溶液を撹拌しつつ、さらに２５℃で１．５時間反応させた。次いで、反応物を３０ｍＬの水に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を食塩水（１００ｍＬ×２回）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。濾液を高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１００Ａ、１０ｕｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、移動相：水（１０ｍｍｏＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（２２．０％ＡＣＮから、２０分で２３．０％まで）、検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。
エナンチオマーＡ：集めた画分を凍結乾燥し、３．２ｍｇ（２．３％）の（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１２９）を白色固体として得た。ＲＴ４：１５．６分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 331, (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 6.80-6.75 (m, 1H), 6.66-6.63 (m, 1H), 6.52-6.48 (m, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.99-4.97 (m, 1H), 4.78 (s 1H), 3.89 (s, 1H), 3.26-3.15 (m, 2H), 2.64-2.51 (m, 2H), 2.16-1.98 (m, 4H), 1.85-1.82 (m, 1H), 1.70-1.65 (m, 1H)。
エナンチオマーＢ：集めた画分を凍結乾燥し、５．１ｍｇ（４％）の（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１３０）を白色固体として得た。ＲＴ３：１１．６分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 331, (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 6.80-6.75 (m, 1H), 6.66-6.63 (m, 1H), 6.52-6.48 (m, 1H), 6.38 (s, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.99-4.97 (m, 1H), 4.79 (d, J =3.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.26-3.16 (m, 2H), 2.67-2.60 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 1H), 2.17-1.98 (m, 4H), 1.84-1.81 (m, 1H), 1.71-1.66 (m, 1H)。
エナンチオマーＣ：集めた画分を凍結乾燥し、４．２ｍｇ（３％）の（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（（４Ｓ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１３１）を白色固体として得た。ＲＴ２：１０．１分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 331, (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 6.78-6.73 (m, 1H), 6.66-6.63 (m, 1H), 6.50-6.45 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.93-4.90 (m, 1H), 4.79 (d, J =4.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.13-3.12 (m, 1H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.81-2.79 (m, 1H), 2.17-2.11 (m, 1H), 2.03-1.91 (m, 2H), 1.81-1.79 (m, 1H), 1.69-1.65 (m, 1H)。
エナンチオマーＤ：集めた画分を凍結乾燥し、４．０ｍｇ（２．９％）の（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（（４Ｒ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１３２）を淡黄色固体として得た。ＲＴ１：８．９６分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 331, (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 6.78-6.73 (m, 1H), 6.65-6.62 (m, 1H), 6.50-6.47 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.93-4.90 (m, 1H), 4.79 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.92-3.91 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 1H), 3.14-3.11 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.81-1.78 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 1H)。
実施例１３３〜１３６：（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１３３）；（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１３４）；（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（（４Ｓ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１３５）および（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（（４Ｒ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１３６）
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、（５Ｓ＊）−３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−オール（１２７ｉ、８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（１２２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＯＢＴ（１０５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、ＴＥＡ（１５８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×３回）および食塩水（５０ｍＬ×３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した（分析ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：２３％Ｂから、１６分で２４％まで、２５４／２２０ｎｍ。
エナンチオマーＡ：集めた画分を凍結乾燥し、１１ｍｇ（６％）の（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１３３）を得た。ＲＴ４：１３．１８分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 331, (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 6.81-6.80 (m, 1H) 6.78-6.77 (m, 1H), 6.76-6.74 (m, 1H), 6.38 (s, 2H), 6.06 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.00-4.96 (m, 1H), 3.91-3.88 (m, 1H), 3.30-3.16 (m, 4H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.45-1.98 (m, 3H), 1.96-1.45 (m, 2H)。
エナンチオマーＢ：集めた画分を凍結乾燥し、１９ｍｇ（１０％）の（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１３４）を得た。ＲＴ３：１２．０７分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 331, (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 6.81-6.80 (m, 1H) 6.79-6.78 (m, 1H), 6.76-6.71 (m, 1H), 6.38 (s, 2H), 6.05 (s, 3H), 5.78 (s, 1H), 5.00-4.96 (m, 1H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.27-3.16 (m, 2H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.45-1.98 (m, 3H), 1.96-1.45 (m, 2H)。
エナンチオマーＣ：集めた画分を凍結乾燥し、５ｍｇ（２．７％）の（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（（４Ｓ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１３５）を得た。ＲＴ２：１０．３０分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 331, (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 6.79-6.75 (m, 1H) 6.75-6.73 (m, 1H), 6.66-6.61 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.33-3.23 (m, 1H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.89-2.75 (m, 2H), 2.16-1.89 (m, 4H), 1.88-1.69 (m, 2H)。
エナンチオマーＤ：集めた画分を凍結乾燥し、５ｍｇ（２．７％）の（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（（４Ｒ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１３６）を得た。ＲＴ１：９．４０分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 331, (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 6.77-6.76 (m, 1H), 6.67-6.66 (m, 1H), 6.51-6.46 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.91-4.79 (m, 1H), 4.81-4.78 (s, 1H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.33-3.30 (m, 2H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.89-2.75 (m, 2H), 2.18-1.79 (m, 3H), 1.78-1.69 (m, 2H)。
実施例１３７〜１３９（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１３７）；（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１３８）および（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（（４ＲＳ）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１３９）
工程１．５−フルオロ−２−オキソシクロヘキサン−１−カルバルデヒド
Figure 2019516770
１００ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、４−フルオロシクロヘキサン−１−オン（１ｇ、８．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、トルエン（２０ｍＬ）、ＭｅＯＮａ（１．４ｇ、２５．９３ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。次いで、０℃で撹拌しつつ、ギ酸エチル（３．８３ｇ、５１．７０ｍｍｏｌ、６．００当量）を滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）を用い、溶液のｐＨ値を４に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３００ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせ、高減圧下で濃縮した。これにより、１．０ｇ（粗）の５−フルオロ−２−オキソシクロヘキサン−１−カルバルデヒドを黒色油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 145。
工程２．４−フルオロ−２−［（１Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］シクロヘキサン−１−オン
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、５−フルオロ−２−オキソシクロヘキサン−１−カルバルデヒド（１．０ｇ、６．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４８１ｍｇ、６．９２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、酢酸（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウムを用い、溶液のｐＨ値を７〜８に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×４回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、高減圧下で濃縮した。これにより、０．８ｇ（粗）の４−フルオロ−２−［（１Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］シクロヘキサン−１−オンを黒色油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 160。
工程３．５−フルオロ−２−オキソシクロヘキサン−１−カルボニトリル
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、４−フルオロ−２−［（１Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］シクロヘキサン−１−オン（８００ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＮａ（２９９ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ、１．１０当量）、トルエン（２０ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）を用い、溶液のｐＨ値を５に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×４回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、高減圧下で濃縮した。これにより、０．６ｇ（粗）の５−フルオロ−２−オキソシクロヘキサン−１−カルボニトリルを黒色油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 142。
工程４．（５Ｒ＊）−５−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン（１３７ｉ）および（５Ｓ）−５−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン（１４０ｉ）
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、５−フルオロ−２−オキソシクロヘキサン−１−カルボニトリル（６００ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（２０ｍＬ）溶液、塩酸ヒドラジン（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）を用いたＰｒｅ−ＴＬＣによって精製した。ラセミ体の５−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン（１２０ｍｇ）を、以下の条件を用い、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって分離した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−００４）：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：ヘキサン、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：３０Ｂから、１３分で３０Ｂまで、２２０／２５４ｎｍ。最初に溶出する異性体（ＲＴ１＝８．５１２分）を集め、濃縮し、３６ｍｇ（５％）の（５Ｓ）−５−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン（１４０ｉ）を黄色油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 156。２番目に溶出する異性体（Ｒｔ２＝１０．７２分）を集め、濃縮し、５３ｍｇ（８％）の（５Ｒ＊）−５−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン（１３７ｉ）を黄色油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 156。
工程５．（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（４Ｒ／Ｓ）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（実施例２３７）および（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（４Ｒ／Ｓ）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（実施例１３９）
Figure 2019516770
４０ｍＬバイアルに、６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（７０．５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液、ＨＯＢＴ（７３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（１０４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（１８２．３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で２０分間撹拌した。次いで、５−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン（推定）（５６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた溶液を撹拌しつつ、さらに２５℃で２．０時間反応させた。次いで、反応物を４０ｍＬの水に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を食塩水（１００ｍＬ×２回）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。濾液を高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（２０．０％ＡＣＮから、７分で４０．０％まで）、検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥し、１０．１ｍｇ（９％）の（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（４Ｒ／Ｓ）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１３９）を白色固体として得た。ＲＴ１：５．７５分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 333, (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 6.79-6.74 (m, 1H), 6.67-6.63 (m, 1H), 6.51-6.47 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.18-5.05 (m, 1H), 4.93-4.89 (m, 1H), 3.27-3.25 (m, 1H), 3.14-3.11 (m, 1H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.68-2.55 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 4H)。また、１６ｍｇ（１５％）の（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（４Ｒ／Ｓ）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（２３７）を得た。ＲＴ２：６．５６分。
工程６．（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１３７））および（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１３８）
Figure 2019516770
ラセミ体生成物（１６ｍｇ）を、以下の条件を用い、キラル−ＨＰＬＣによって分離した。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：ヘキサン、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：１５Ｂから、１６分で１５Ｂまで、２５４／２２０ｎｍ。
エナンチオマーＡ：集めた画分を凍結乾燥し、３．９ｍｇ（４９％）の（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１３７）を白色固体として得た。ＲＴ２：１３．１１２分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 333, (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 6.82-6.77 (m, 1H), 6.67-6.64 (m, 1H), 6.54-6.50 (m, 3H), 5.83 (s, 1H), 5.19-5.02 (m, 1H), 5.00-4.99 (m, 1H), 3.28-3.15 (m, 2H), 2.70-2.51 (m, 4H), 2.12-1.92 (m, 4H)。
エナンチオマーＢ：集めた画分を凍結乾燥し、５．４ｍｇ（６７．５％）の（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１３８）を白色固体として得た。ＲＴ１：１０．７５８分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 333, (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ6.82-6.76 (m, 1H), 6.69-6.66 (m, 1H), 6.53-6.50 (m, 3H), 5.79 (s, 1H), 5.18-5.05 (m, 1H), 5.00-4.98 (m, 1H), 3.26-3.14 (m, 2H), 2.73-2.51 (m, 4H), 2.15-1.88 (m, 4H)。
実施例１４０〜１４２：（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１４０）；（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１４１）および（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（（４Ｒ／Ｓ）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１４２）
工程１：（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（４Ｒ／Ｓ）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（２４０）および（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（４Ｒ／Ｓ）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１４２）
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、（５Ｓ＊）−５−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン（１４０ｉ）（３６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢＴ（４７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、ＴＥＡ（７１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×３回）および食塩水（５０ｍＬ×３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ １９×１５０ｍｍ ５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：３０ｍＬ／分、勾配：３３％Ｂから、８分で４５％まで、２５４ｎｍと２２０ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥し、４．１ｍｇ（５．４％）の白色固体としての（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（４Ｒ／Ｓ）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１４２）、ＲＴ１：６．２分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 333, (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 6.79-6.74 (m, 1H), 6.68-6.63 (m, 1H), 6.51-6.48 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.18-5.01 (m, 1H), 4.92-4.90 (m, 1H), 3.27-3.14 (m, 2H), 2.97-2.54 (m, 4H), 2.16-1.81 (m, 4H)。また、５ｍｇ（６．５％）の（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（Ｒ／Ｓ）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（２４０）を得た。ＲＴ２：６．８５分。
工程２．（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１４０）および（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（４（Ｒ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１４１）
Figure 2019516770
ラセミ体生成物２４０（５ｍｇ）を、以下の条件を用い、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって分離した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−０３２）。カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：ヘキサン、移動相Ｂ：エタノール（２０．０％エタノールを２４分保持）、検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
エナンチオマーＡ：集めた画分を凍結乾燥し、１．６ｍｇ（６４％）の（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１４０）を白色固体として得た。ＲＴ２：１５．６分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 333, (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 6.81-6.78 (m, 1H), 6.77-6.52 (m, 1H), 6.52-6.49 (m, 3H), 5.80 (s, 1H), 5.17-5.04 (m, 1H), 4.99-4.96 (m, 1H), 3.21-3.16 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 4H), 2.14-1.91 (m, 4H)。
エナンチオマーＢ：集めた画分を凍結乾燥し、１．６ｍｇ（６４％）の（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１４１）を白色固体として得た。ＲＴ１：１１．３分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 333, (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 6.81-6.78 (m, 1H), 6.77-6.52 (m, 1H), 6.52-6.49 (m, 3H), 5.81 (s, 1H), 5.18-5.05 (m, 1H), 5.00-4.97 (m, 1H), 3.27-3.14 (m, 2H), 2.68-2.61 (m, 4H), 2.16-1.81 (m, 4H)。
実施例１４３〜１４６：（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（４Ｓ＊）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１４３）；（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１４４）；（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（（４Ｒ＊）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１４５）；および（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（（４Ｓ＊）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１４６）
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、（５Ｓ＊）−３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−オール（推定）（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）、６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（１７０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＨＯＢＴ（１３５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（１９０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（２００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で２．５時間撹拌した。次いで、水（３０ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせ、高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ ３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：１０％Ｂから、１７分で３５％まで、２２０ｎｍ。
エナンチオマーＡ：集めた画分を凍結乾燥し、１２．４ｍｇ（５％）の（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１４３）を白色固体として得た。ＲＴ３：１６．１３分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 347 and 349, (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 6.95-6.91 (m, 1H), 6.82-6.81 (m, 1H), 6.53-6.50 (m, 1H), 6.38 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 5.00-4.96 (m, 1H), 4.79-4.78 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.24-3.17 (m, 2H), 2.66-2.51 (m, 2H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.18-1.96 (m, 3H), 1.85-1.81 (m, 1H), 1.72-1.65 (m, 1H)。
エナンチオマーＢ：９．６ｍｇ（４％）の（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１４４）を白色固体として得た。ＲＴ４：１５．４２分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 347 and 349, (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 6.95-6.91 (m, 1H), 6.81-6.80 (m, 1H), 6.53-6.50 (m, 1H), 6.38 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 5.00-4.96 (m, 1H), 4.79-4.77 (m, 1H), 3.90-3.88 (m, 1H), 3.28-3.20 (m, 2H), 2.65-2.51 (m, 2H), 2.46-2.43 (m, 1H), 2.17-1.96 (m, 3H), 1.88-1.83 (m, 1H), 1.73-1.64 (m, 1H)。
エナンチオマーＣ：５．４ｍｇ（２％）の（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（（４Ｒ＊）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１４５）を白色固体として得た。ＲＴ１：１４．６５分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 347 and 349, (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 6.93-6.89 (m, 1H), 6.82-6.81 (m, 1H), 6.52-6.49 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.79-4.78 (m, 1H), 3.91-3.89 (m, 1H), 3.26-3.17 (m, 2H), 2.89-2.79 (m, 2H), 2.47-2.46 (m, 1H), 2.17-2.13 (m, 1H), 2.09-1.89(m, 2H), 1.78-1.65(m, 2H)。
エナンチオマーＤ：７．１ｍｇ（３％）の（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（（４Ｓ＊）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１４６）を白色固体として得た。ＲＴ２：１３．９分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 347 and 349, (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 6.93-6.89 (m, 1H), 6.81-6.80 (m, 1H), 6.52-6.49 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.80-4.78 (m, 1H), 3.92-3.89 (m, 1H), 3.27-3.18 (m, 2H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.55-2.54 (m, 1H), 2.16-1.93 (m, 3H), 1.80-1.79 (m, 1H), 1.69-1.66(m, 1H)。
実施例１４７〜１５０：（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１４７）；（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１４８）；（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（（４Ｒ＊）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１４９）；および（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（（４Ｓ＊）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（１４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、（５Ｒ＊）−３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−オール（推定）（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢＴ（１３５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（１９０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（２００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で２．５時間撹拌した。次いで、水（３０ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせ、高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：１５％Ｂから、１５分で２８％まで、２５４ｎｍ。
エナンチオマーＡ：集めた画分を凍結乾燥し、１３．８ｍｇ（６％）の（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１４８）を白色固体として得た。ＲＴ４：２３．５８分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 347 and 349, (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 6.94-6.92 (m, 1H), 6.81-6.80 (m, 1H), 6.53-6.50 (m, 1H), 6.38 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.99-4.97 (m, 1H), 4.79-4.78 (m, 1H), 3.92-3.90 (m, 1H), 3.26-3.20 (m, 2H), 2.67-2.56 (m, 2H), 2.46-2.45 (m, 1H), 2.16-1.93 (m, 3H), 1.85-1.82 (m, 1H), 1.72-1.62(m, 1H)。
エナンチオマーＢ：１５．９ｍｇ（７％）の（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１４７）を白色固体として得た。ＲＴ３：２１．２３分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 347 and 349, (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 6.95-6.92 (m, 1H), 6.82-6.81 (m, 1H), 6.53-6.51 (m, 1H), 6.38 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.99-4.96 (m, 1H), 4.79-4.78 (m, 1H), 3.91-3.89 (m, 1H), 3.26-3.20 (m, 2H), 2.67-2.54 (m, 2H), 2.47-2.44 (m, 1H), 2.17-2.11 (m, 1H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.84-1.79 (m, 1H), 1.71-1.68 (m, 1H)。
エナンチオマーＣ：２．１ｍｇ（１％）の（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（（４Ｒ＊）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１４９）を白色固体として得た。ＲＴ１：１９．４２分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 347 and 349, (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 6.93-6.90 (m, 1H), 6.82-6.81 (m, 1H), 6.51-6.49 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.80-4.79 (m, 1H), 3.90-3.89 (m, 1H), 3.29-3.25(m, 1H), 3.16-3.12(m, 1H), 2.95-2.89(m, 1H), 2.83-2.76(m, 1H), 2.56-2.55(m, 1H), 2.17-2.11 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.96-1.93 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.72-1.65 (m, 1H)。
エナンチオマーＤ：２．９ｍｇ（１％）の（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（（４Ｓ＊）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１５０）を白色固体として得た。ＲＴ２：１７．７５分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 347 and 349, (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 6.93-6.90 (m, 1H), 6.81-6.80 (m, 1H), 6.51-6.49 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.92-4.89 (m, 1H), 4.80-4.79 (m, 1H), 3.90-3.89 (m, 1H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.17-3.14 (m, 1H), 2.94-2.76 (m, 2H), 2.54-2.53 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 1H), 2.06-1.90 (m, 2H), 1.85-1.81 (m, 1H), 1.71-1.62 (m, 1H)。
表２：上に記載したのと同様な、当業者にはよく知られている手順によって、表２の以下の化合物（実施例１５２〜１６４）を調製した。
Figure 2019516770
Figure 2019516770
実施例１６５〜１６８：（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１６５）；（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１６６）；（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（（４Ｓ＊）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１６７）；および（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（（４Ｒ＊）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１６８）
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（１３５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、（５Ｒ＊）−３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−オール（９６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢＴ（１３０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（１８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（１９０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、水（３０ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３回×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を食塩水（２回×６０ｍＬ）で洗浄した。減圧下、乾燥機中で固体を乾燥させた。固体を濾別した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ １９×１５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：５％Ｂから、１５分で３５％まで、２５４ｎｍ。
エナンチオマーＡ：集めた画分を凍結乾燥し、２０．３ｍｇ（１０％）の（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（実施例１６５）をオフホワイト色固体として得た。ＲＴ４：１４分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 313, (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 6.92-6.87 (m, 1H), 6.75 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.40-6.36 (m, 3H), 5.82 (s, 1H), 5.03-4.99 (m, 1H), 4.78-4.77 (m, 1H), 3.92-3.89 (m, 1H), 3.27-3.22 (m, 1H), 3.18-3.16 (m, 1H), 2.61-2.56 (m, 2H), 2.49-2.48 (m, 1H), 2.17-2.02 (m, 3H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 1H)。
エナンチオマーＢ：２１．６ｍｇ（１１％）の（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１６６）をオフホワイト色固体として得た。ＲＴ３：１３．１分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 313, (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 6.89-6.88 (m, 1H), 6.76 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.41-6.36 (m, 3H), 5.82 (s, 1H), 5.03-5.00 (m, 1H), 4.80-4.78 (m, 1H), 3.89-3.87 (m, 1H), 3.28-3.25 (m, 1H), 3.18-3.14 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 1H), 1.71-1.67 (m, 1H)。
エナンチオマーＣ：１０．７ｍｇ（５％）の（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（（４Ｓ＊）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１６７）をオフホワイト色固体として得た。ＲＴ２：１１．６分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 313, (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 6.90-6.85 (m, 1H), 6.74 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.47(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.39-6.34 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.96-4.92 (m, 1H), 4.79-4.78 (m, 1H), 3.92-3.90 (m, 1H), 3.29-3.26 (m, 1H), 3.16-3.14 (m, 1H), 2.92-2.90 (m, 1H), 2.83-2.72 (m, 1H), 2.51-2.50 (m, 1H), 2.16-1.92 (m, 3H), 1.82-1.64 (m, 2H)。
エナンチオマーＤ：９．３ｍｇ（６％）の（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（（４Ｒ＊）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１６８）をオフホワイト色固体として得た。ＲＴ１：１０．５分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 313, (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 6.90-6.85 (m, 1H), 6.75 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.48 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.40-6.35 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.97-4.93 (m, 1H), 4.80-4.77 (m, 1H), 3.90-3.88 (m, 1H), 3.30-3.26 (m, 1H), 3.16-3.14 (m, 1H), 2.90-2.78 (m, 1H), 2.51-2.50 (m, 1H), 2.14-1.97 (m, 3H), 1.82-1.62 (m, 2H)。
実施例１６９〜１７２：（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１６９）；（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１７０）；（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（（４Ｓ＊）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１７１）；（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（（４Ｒ＊）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１７２）
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、（５Ｓ＊）−３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−オール（８５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（１１８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＯＢＴ（１１３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（１６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（２８１ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで、水（３０ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を食塩水（１００ｍＬ×３回）で洗浄した。混合物を高減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃを用いたＰｒｅ−ＴＬＣによって精製した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ、移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（５．０％ＡＣＮから、１２分で２５．０％まで）、検出器、２５４ｎｍ。
エナンチオマーＡ：１４．１ｍｇ（８％）の（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１６９）を白色固体として得た。ＲＴ４：１１分、MS (ES, m/z): [M+H]+:313, (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 6.97-6.86 (m, 1H), 6.75 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.50 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.41-3.63 (m, 3H), 5.82 (s, 1H), 5.03-5.00 (m, 1H), 4.77 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.32-3.19 (m, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.73-2.49 (m, 3H), 2.28-1.97 (m, 3H), 1.85-1.82 (m, 1H), 1.70-1.61 (m, 1H)
エナンチオマーＢ：１３．１ｍｇ（８％）の（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１７０）を白色固体として得た。ＲＴ３：１０．３分、MS (ES, m/z): [M+H]+:313, (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 6.92-6.90 (m, 1H), 6.87-6.86 (m, 1H), 6.76 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.51-6.48 (m, 3H), 5.82 (s, 1H), 5.03-5.00 (m, 1H), 4.78 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.31-3.25 (m, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.60-2.51 (m, 2H), 2.51-2.47 (m, 1H), 2.21-2.00 (m, 3H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.79-1.62 (m, 1H)。
エナンチオマーＣ：９．１ｍｇ（９％）の（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（（４Ｓ＊）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１７１）を白色固体として得た。ＲＴ２：９．１分、MS (ES, m/z): [M+H]+:313, (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 6.90-6.89 (m, 1H), 6.75 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.34-6.33 (m, 1H),5.78 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.94-4.90 (m, 1H), 4.78 (d, J=4.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.31-3.16 (m, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.96-2.73 (m, 2H), 2.49 (s, 1H), 2.17-1.99 (m, 3H), 1.97-1.78 (m, 1H), 1.78-1.77 (m, 1H)。
エナンチオマーＤ：８．５ｍｇ（８％）の（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（（４Ｒ＊）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１７２）を白色固体として得た。ＲＴ１：８．０分、MS (ES, m/z): [M+H]+:313, (DMSO-d6, 400MHz, ppm)；δ 6.90-6.89 (m, 1H), 7.76 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.45-6.37 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.94-4.90 (m, 1H), 4.79 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.32-3.14 (m, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.93-2.77 (m, 2H), 2.50 (s, 1H), 2.33-2.32 (m, 1H), 2.12-1.99 (m, 2H), 1.98-1.96 (m, 1H), 1.96-1.95 (m, 1H)。
実施例１７３〜１７５：（Ｓ＊）−（３−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１７３）；（Ｒ＊）−（３−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１７４）および（３−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１７５）
Figure 2019516770
工程１．（３−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン（８８．７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢＴ（１０４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（１４７．８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（２６０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、５．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を酢酸エチル（６０ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせ、高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：３０％Ｂから、８分で６０％Ｂまで、２５４ｎｍ。７ｍｇの（３−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（２７５）。ＲＴ２：７．３０分。および白色固体としての４．８ｍｇ（３％）の（３−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１７５）。ＲＴ：５．９７分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 351, (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 6.76 (s, 1H), 6.70-6.64 (m, 1H), 6.51-6.48 (m, 1H), 5.76 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.90 (s, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.30-2.88 (m, 6H), 2.30-2.18(m, 2H), 2.10-1.90(m, 2H)。
工程２．（Ｓ＊）−（３−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１７３）および（Ｒ＊）−（３−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１７４）
Figure 2019516770
ラセミ体の（３−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを、以下の条件を用い、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって分離した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−００９）。カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：ヘキサン−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：５０Ｂから、１０分で５０Ｂまで、２２０／２５４ｎｍ。
エナンチオマーＡ：１．３ｍｇ（３７％）の白色固体としての（Ｓ＊）−（３−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１７３）。ＲＴ２：８．５４、MS (ES, m/z) [M+H]+: 351, (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 6.87-6.80 (m, 1H), 6.74-6.70 (m, 1H), 6.61-6.57 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.20 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.90-2.80 (m, 2H), 2.73-2.72 (m, 2H), 2.38-2.20 (m, 3H), 2.14-1.98 (m, 2H), 1.23-1.18 (m, 2H)。
エナンチオマーＢ：３．３ｍｇ（９４％）の白色固体としての（Ｒ＊）−（３−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１７４）。ＲＴ１：６．７３分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 351, (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 6.82-6.75 (m, 1H), 6.68-6.61 (m, 3H), 6.52-6.48 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.98-4.95 (m, 1H), 3.32-3.17 (m, 2H), 2.93-2.82 (m, 2H), 2.74-2.69 (m, 2H), 2.30-2.22 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 2H)。
実施例１７６〜１７８：（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１７６）；（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１７７）および（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（（４Ｒ／Ｓ）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１７８）
Figure 2019516770
工程１．（５Ｒ＊）−５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミンおよび（５Ｓ＊）−５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミンの溶液（７００ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れ、以下の条件を用い、ｐｒｅｐ−キラル−ＨＰＬＣによって分離した。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：３０Ｂから、１８分で３０Ｂまで、２５４／２２０ｎｍ。これにより、２４９ｍｇ（３６％）の黄色固体としての（５Ｓ＊）−５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン（１７６ｉ）、ＲＴ１：１０．０９６分、および２５０ｍｇ（３６％）の黄色油状物としての（５Ｒ＊）−５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン（１７９ｉ）を得た。ＲＴ２：１３．２７９分。
工程２．（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ／Ｓ）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（２７６）および（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（（４Ｒ／Ｓ）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１７８）
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、（５Ｓ）−５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン（２４０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）、６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（３０９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＨＯＢＴ（２９４ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（４１５ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を酢酸エチル（６０ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせ、高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：２０％Ｂから、１０分で５０％Ｂまで、２５４／２２０ｎｍ。これにより、２３．９ｍｇ（５％）の白色固体としての（（Ｓ＊）−３−アミノ−５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（（４ＲＳ）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１７８）、ＲＴ１：７．９８分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 345, (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 6.79-6.72 (m, 1H), 6.67-6.61 (m, 1H), 6.51-6.46 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.92-4.89 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.32-3.28 (m, 3H), 3.25-3.23 (m, 1H), 3.14-3.10 (m, 1H), 2.80 (s, 2H), 2.60-2.49 (m, 1H), 2.29-2.27 (m, 1H), 2.07-1.77 (m, 4H)。また、１５０．０ｍｇ（３０％）の（（Ｓ＊）−３−アミノ−５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４ＲＳ）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（２７６）を得た。ＲＴ２：９．７３分。
工程２．（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１７６）および（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１７７）
Figure 2019516770
 （（Ｓ）−３−アミノ−５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（推定）を、以下の条件を用い、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって分離した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−００９）。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２．１２×１５ｃｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：ヘキサン、移動相Ｂ：ＩＰＡ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：２５Ｂから、１４．５分で２５Ｂまで、２２０／２５４ｎｍ。
エナンチオマーＡ：５８．８ｍｇ（７８．４％）の（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１７６）を白色固体として得た。ＲＴ２：１１．６６分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 345, (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 6.81-6.75 (m, 1H), 6.68-6.64 (m, 1H), 6.53-6.48 (m, 1H), 6.40 (s, 2H), 5.82 (s, 1H), 4.99-4.95 (m, 1H), 3.60 (d, J=3.6 Hz, 1H), 2.28 (d, J=7.6Hz, 3H), 2.23-2.12 (m, 2H), 2.62-2.49 (m, 2H), 2.44 (s, 1H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.07-1.79 (m, 4H)。
エナンチオマーＢ：６０．３ｍｇ（８０．４％）の（（５Ｓ＊）−３−アミノ−５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１７７）を白色固体として得た。ＲＴ１：９．３５分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 345, (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 6.81-6.75 (m, 1H), 6.68-6.64 (m, 1H), 6.53-6.48 (m, 1H), 6.40 (s, 2H), 5.82 (s, 1H), 4.99-4.95 (m, 1H), 3.60 (d, J=3.6 Hz, 1H), 2.28 (d, J=7.6 Hz, 3H), 2.23-2.12 (m, 2H), 2.62-2.49 (m, 2H), 2.44 (s, 1H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.07-1.80 (m, 4H)。
実施例１７９〜１８１：（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１７９）；（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１８０）および（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（（４ＲＳ）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１８１）
Figure 2019516770
工程１．（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（（４ＲＳ）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１８１）および（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４ＲＳ）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（２７９）
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、（５Ｒ＊）−５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン（１３０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．１０当量）、６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢＴ（１２０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（１７０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（１８０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、水（３０ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせ、高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｆｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）。カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：４０ｍＬ／分、勾配：２０％Ｂから、１０分で４７％まで、２５４ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥させ、５０ｍｇ（２８％）の（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ／Ｓ）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（２７９）を白色固体として得た。ＲＴ２：９．５分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 345。また、１２．７ｍｇ（７％）の（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（（４Ｒ／Ｓ）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１８１）を白色固体として得た。ＲＴ１：８．５６分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 345, (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 6.79-6.75 (m, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H), 6.51-6.47 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.91-4.89 (m, 1H), 3.62-3.61 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.26-3.23 (m, 1H), 3.14-3.11 (m, 1H), 2.89-2.84 (m, 2H), 2.59-2.55 (m, 1H), 2.33-2.24 (m, 1H), 2.05-1.79 (m, 4H)。
工程２．（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１７９）および（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１８０）
Figure 2019516770
（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ／Ｓ）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（２７９）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−キラル−ＨＰＬＣによって分離した。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ−０３、２．０ｃｍ×２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：ヘキサン、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：２０Ｂから、２０分で２０Ｂまで、２５４／２２０ｎｍ。集めた画分を高減圧下で濃縮した。
エナンチオマーＡ：１５．５ｍｇ（６２％）の（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１７９）を白色固体として得た。ＲＴ２：１６．８２８分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 345, (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 6.82-6.75 (m, 1H), 6.67-6.63 (m, 1H), 6.53-6.48 (m, 1H), 6.41 (s, 2H), 5.82 (s, 1H), 4.99-4.96 (m, 1H), 3.63-3.61 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.28-3.15 (m, 2H), 2.61-2.51 (m, 2H), 2.50-2.49 (m, 1H), 2.31-2.26 (m, 1H), 2.01-1.79 (m, 4H)。
エナンチオマーＢ：１７．３ｍｇ（６９．２％）の（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１８０）を白色固体として得た。ＲＴ１：１２．０９２分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 345, (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 6.88-6.81 (m, 1H), 6.74-6.70 (m, 1H), 6.62-6.58 (m, 1H), 6.41 (s, 2H), 5.82 (s, 1H), 4.99-4.95 (m, 1H), 3.62-3.60 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.27-3.15 (m, 2H), 2.63-2.54 (m, 2H), 2.48-2.45 (m, 1H), 2.32-2.26 (m, 1H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.91-1.79 (m, 2H)。
実施例１８２および１８３．（（６Ｓ＊）−３−アミノ−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（（６Ｓ＊）−３−アミノ−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
工程１．４−エトキシ−２−オキソシクロヘキサ−３−エンカルバルデヒド
Figure 2019516770
 ５００ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、窒素をパージし、窒素の不活性雰囲気を維持し、これにエーテル（３００ｍｌ）、水素化ナトリウム（１１．５２ｇ、２８８．００ｍｍｏｌ、１．６０当量、６０％）、エタノール（１．３２ｇ、２８．６５ｍｍｏｌ、０．１６当量）を入れた。混合物を２０分間撹拌し、３−エトキシシクロヘキサ−２−エン−１−オン（２５ｇ、１７８．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびギ酸エチル（２６．６４ｇ、３５９．６２ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。得られた溶液を３５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。得られた溶液を水（２００ｍＬ）で希釈した。ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）を用い、溶液のｐＨ値を４〜５に調整した。得られた溶液をジクロロメタン（２００ｍＬ×３回）で抽出し、高減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）を用いて溶出させた。これにより、１７ｇ（５７％）の４−エトキシ−２−オキソシクロヘキサ−３−エン−１−カルバルデヒドを白色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 169。
工程２．４，５−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６（７Ｈ）−オン
Figure 2019516770
 ２５０ｍＬ丸底フラスコに、４−エトキシ−２−オキソシクロヘキサ−３−エン−１−カルバルデヒド（５ｇ、２９．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２．０５ｇ、２９．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）、水（４５ｍＬ）、エタノール（４５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を９０℃で一晩撹拌した。混合物を室温（２５℃）まで冷却した。得られた混合物を高減圧下で濃縮し、エタノールを除去した。残渣をジクロロメタン（８０ｍＬ×３回）で抽出し、高減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を用いて溶出させた。これにより、２．８ｇ（６９％）の４，５−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６（７Ｈ）−オンを黄色液体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 138。
工程３．４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−オール
Figure 2019516770
 ２５０ｍＬ丸底フラスコに、４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズオキサゾール−６−オン（２．５３ｇ、１８．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（５０ｍＬ）を入れた。次いで、ＮａＢＨ４（１．３８ｇ、２．００当量）を何回かに分け、２０℃で加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。得られた溶液を水（８０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ×６回）で抽出し、有機層を合わせ、高減圧下で濃縮した。これにより、１．８ｇ（７０％）の４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズオキサゾール−６−オールを黄色油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 140。
工程４．６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
Figure 2019516770
 ２５０ｍＬ丸底フラスコに、４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズオキサゾール−６−オール（１．８ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、ＴＥＡ（３．９２ｇ、３８．７４ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＴＢＤＰＳＣｌ（７．１ｇ、２５．９１ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２０）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより、４ｇ（８２％）の６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾールを黄色油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 378。
工程５．４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−オキソシクロヘキサンカルボニトリル
Figure 2019516770
 ２５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、６−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズオキサゾール（４ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）、エーテル（５０ｍＬ）、メタノール（３０ｍＬ）およびＮａＯＭｅ（３．４４ｇ、６３．７０ｍｍｏｌ、６．００当量）を入れた。得られた溶液を室温（２５℃）で一晩撹拌した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。得られた溶液を水（４０ｍＬ）で希釈した。ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）を用い、ｐＨ値を５に調整した。得られた溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ×５回）で抽出し、高減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）を用いて溶出させた。これにより、１．８ｇ（４５％）の４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−オキソシクロヘキサンカルボニトリルを黄色油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 378。
工程６．６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 2019516770
 １００ｍＬ丸底フラスコに、４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−２−オキソシクロヘキサン−１−カルボニトリル（１．７ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（２０ｍＬ）、ＮＨ２ＮＨ２ Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温（２５℃）で２日間撹拌した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。これにより、１．７ｇ（９６％）の６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミンを黄色油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 392。
工程７．（Ｒ＊）−３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−６−オールおよび（Ｓ＊）−３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−６−オール
Figure 2019516770
 ２５０ｍＬ丸底フラスコに、６−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン（１．７ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、ＴＢＡＦ（２．８５ｇ、９．０２ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を３５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムに適用し、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出させた。これにより、４５０ｍｇ（６８％）の３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−６−オールを黄色固体として得た。ラセミ体生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−キラル−ＨＰＬＣによって分離した（分析ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２０×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ヘキサン、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：２０Ｂから、２５分で２０Ｂまで、２２０／２５４ｎｍ。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。最初に溶出する異性体（ＲＴ１：１６．５分）を集め、濃縮し、２００ｍｇ（８９％）の（Ｒ＊）−３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−６−オールを得た。(ES, m/z): 154 [M+H]+。２番目の溶出する異性体（ＲＴ２：１９分）を集め、濃縮し、２００ｍｇ（８９％）の（Ｓ＊）−３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−６−オールを得た。(ES, m/z): 154 [M+H]+。
工程８．（（６Ｓ＊）−３−アミノ−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（（６Ｓ＊）−３−アミノ−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
 １００ｍＬ丸底フラスコに、（Ｓ＊）−３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−６−オール（１８０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（２７５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＯＢＴ（２３９ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（３４０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）、ＴＥＡ（３５７ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を室温（２５℃）で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×３回）および食塩水（５０ｍＬ×３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した（分析ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：３％Ｂから、８．９分３３％Ｂまで、２５４ｎｍ。
エナンチオマーＡ（１８２）：集めた画分を凍結乾燥し、１２．８ｍｇ（３％）の（（６Ｓ＊）−３−アミノ−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色固体として得た。ＲＴ４：８．７８分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 331; (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ 6.81-6.78 (m, 1H), 6.77-6.74 (m, 1H), 6.66-6.62 (m, 1H), 6.38 (s, 2H), 5.79 (s, 1H), 4.99-4.97 (m, 1H), 4.83-4.82 (m, 1H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.32-3.19 (m, 2H), 2.76-2.69 (m, 1H), 2.51-1.92 (m, 5H), 1.89-1.55 (m, 2H)。
エナンチオマーＢ（１８３）：集めた画分を凍結乾燥し、１２．８ｍｇ（３％）の（（６Ｓ＊）−３−アミノ−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色固体として得た。ＲＴ３：８．２７分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 331 ; (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ 6.82-6.78 (m, 1H), 6.76-6.73 (m, 1H), 6.66-6.63 (m, 1H), 6.38 (s, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.99-4.97 (m, 1H), 4.83-4.79 (m, 1H), 3.96-3.94 (m, 1H), 3.23-3.19 (m, 2H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.51-1.92 (m, 5H), 1.81-1.61 (m, 2H)。
実施例１８４および１８５．（（６Ｒ＊）−３−アミノ−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（（６Ｒ＊）−３−アミノ−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、（６Ｒ）−３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−６−オール（１８０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣＩ（３３４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（２３８ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、３．００当量）、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（３３９ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（３５６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、水（５０ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、高減圧下で濃縮した。粗生成物（４ｍＬ）を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した（２番−分析ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））。カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＣＡＮ（０．１％ＤＥＡ）（５．０％ＡＣＮ（０．１％ＤＥＡ）から、１４分で３３．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。
エナンチオマーＡ（１８４）：集めた画分を凍結乾燥し、３３ｍｇ（８．５％）の（（６Ｒ＊）−３−アミノ−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色固体として得た。ＲＴ４：１３．１０分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 331; (DMSO, 400 MHz, ppm): δ 6.806-6.755 (m, 1H); 6.666-6.634 (m, 1H); 6.519-6.4484 (m, 1H); 6.379 (s, 2H); 5.786 (s, 1H); 4.999-4.971 (m, 1H); 4.839-4.830 (m, 1H); 3.951 (s, 1H); 3.326-3.145 (m, 2H); 2.730-2.678 (m, 1H); 2.510-2.38 (m, 2H); 2.371-2.184 (m, 1H); 2.075-1.980 (m, 2H); 1.798-1.771 (m, 1H); 1.642-1.609 (m, 1H)。
エナンチオマーＢ（１８５）：集めた画分を凍結乾燥し、２３．１ｍｇ（５．９％）の（（６Ｒ＊）−３−アミノ−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色固体として得た。ＲＴ３：１１．３８分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 331; (DMSO, 400 MHz, ppm): δ 6.804-6.753 (m, 1H); 6.657-6.626 (m, 1H); 6.517-6.4483 (m, 1H); 6.381 (s, 2H); 5.789 (s, 1H); 4.999-4.971 (m, 1H); 4.833-4.824 (m, 1H); 3.957 (s, 1H); 3.326-3.145 (m, 2H); 2.735-2.694 (m, 1H); 2.510-2.376 (m, 2H); 2.255-2.197 (m, 1H); 2.075-1.983 (m, 2H); 1.808-1.780 (m, 1H); 1.630-1.597 (m, 1H)。
実施例１８６、１８７、１８８および１８９．ベンジル（５Ｒ＊）−３−アミノ−２−（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート；ベンジル（５Ｒ＊）−３−アミノ−１−（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート；（（５Ｒ＊）−３，５−ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（（５Ｒ＊）−３，５−ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
工程１．ベンジル ３−ホルミル−４−オキソシクロヘキシルカルバメート
Figure 2019516770
 ２５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、窒素をパージし、窒素の不活性雰囲気を維持し、これにベンジル Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）カルバメート（５ｇ、２０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトルエン（１００ｍＬ）を入れた。次いで、メトキシナトリウム（３．２７ｇ、６０．５３ｍｍｏｌ、３．００当量）を５分間で加えた。これに、ギ酸エチル（８．９８ｇ、１２１．２２ｍｍｏｌ、６．００当量）を２時間で加えた。得られた溶液を水／氷浴中、０℃で５分間撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌した。次いで、水／氷（２００ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）を用い、溶液のｐＨ値を４〜５に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×３回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、高減圧下で濃縮した。これにより、８．１１ｇ（粗）のベンジル Ｎ−（３−ホルミル−４−オキソシクロヘキシル）カルバメートを黒色未精製油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 276。
工程２．（Ｅ）−ベンジル ３−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−４−オキソシクロヘキシルカルバメート
Figure 2019516770
 ２５０ｍＬ丸底フラスコに、ベンジル Ｎ−（３−ホルミル−４−オキソシクロヘキシル）カルバメート（８．１１ｇ、２９．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．４４ｇ、３５．１１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、酢酸（０ｍｇ）を入れた。得られた溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を冷却した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。ＮａＨＣＯ３を用い、溶液のｐＨ値を６〜７に調整した。これにより、１０．２ｇ（粗）のベンジル Ｎ−［３−［（１Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−４−オキソシクロヘキシル］カルバメートを黒色油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+H]: 291。
工程３．ベンジル ３−シアノ−４−オキソシクロヘキシルカルバメート
Figure 2019516770
 ２５０ｍＬ丸底フラスコに、ベンジル Ｎ−［３−［（１Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−４−オキソシクロヘキシル］カルバメート（７．５ｇ、２５．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）、トルエン（１５０ｍＬ）、メタノール（１５ｍＬ）、メトキシナトリウム（４．１９ｇ、７７．５６ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。次いで、水／氷（２００ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）を用い、溶液のｐＨ値を５〜６に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、高減圧下で濃縮した。これにより、５．９ｇ（粗）のベンジル Ｎ−（３−シアノ−４−オキソシクロヘキシル）カルバメートを黒色未精製油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 273。
工程４．ベンジル ３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
Figure 2019516770
 ２５０ｍＬ丸底フラスコに、ベンジル Ｎ−（３−シアノ−４−オキソシクロヘキシル）カルバメート（４．９１ｇ、１８．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（１００ｍＬ）、塩酸ヒドラジン（４．９１ｇ、９８．０８ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムに適用し、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出させた。これにより、０．９ｇ（１７％）のベンジル Ｎ−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバメートを褐色油状物として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 286。
工程５．（Ｓ＊）−ベンジル ３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメートおよび（Ｒ＊）−ベンジル ３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
Figure 2019516770
 ラセミ体のベンジル Ｎ−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバメート（１．５ｇ）を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ｃｈｉｒａｌ−ＨＰＬＣによって分離した。カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ヘキサン、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：３０Ｂから、１３分で３０Ｂまで；２２０／２５４ｎｍ。最初に溶出する異性体（ＲＴ１：８．３８分）を集め、濃縮し、４００ｍｇ（１９％）の（Ｒ＊）−ベンジル ３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメートを黄色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 286。２番目に溶出する異性体（ＲＴ２：９．５６分）を集め、濃縮し、４５０ｍｇ（１９％）の（Ｓ＊）−ベンジル ３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメートを黄色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 286。
工程６．ベンジル（５Ｒ＊）−３−アミノ−２−（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメートおよびベンジル（５Ｒ＊）−３−アミノ−１−（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
Figure 2019516770
 ５０ｍＬ丸底フラスコに、ベンジル Ｎ−［（５Ｒ＊）−３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（２０５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＯＢＴ（１４５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（２１０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、水（５０ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出し、高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１５％Ｂから、７分で３２％Ｂ；２２０ｎｍ。
画分Ａ（１８６）：集めた画分を凍結乾燥し、６０ｍｇ（１９％）のベンジル（５Ｒ＊）−３−アミノ−２−（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメートを白色固体として得た。ＲＴ２：６．４分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 464; (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 7.48-7.45(m, 1H), 7.38-7.31(m, 5H), 6.81-6.76(m, 1H), 6.68-6.63(m, 1H), 6.52-6.48(m, 1H), 6.45(s, 2H), 5.79(s, 1H), 5.04(s, 2H), 4.98-4.96(m, 1H), 3.74-3.65(m, 1H), 3.22-3.16(m, 2H), 2.68-22.63(m, 2H), 2.56-2.51(m, 1H), 2.17-1.90(m, 4H), 1.71-1.66(m, 1H)。
画分Ｂ（１８７）：集めた画分を凍結乾燥し、５０ｍｇ（１５％）のベンジル（５Ｒ＊）−３−アミノ−１−（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメートを白色固体として得た。ＲＴ１：５．５分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 464; (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 7.47-7.44(m, 1H), 7.39-7.31(m, 5H), 6.79-6.74(m, 1H), 6.65-6.63(m, 1H), 6.50-6.47(m, 1H), 5.76(s, 1H), 5.63(s, 2H), 5.03(s, 2H), 4.91-4.89(m, 1H), 3.74-3.71(m, 1H), 3.27-3.24(m, 1H), 3.13-3.11(m, 1H), 3.04-2.99(m, 1H), 2.83-2.79(m, 1H), 2.59-2.51(m, 1H), 2.16-2.12(m, 1H), 2.01-1.88(m, 3H), 1.68-1.66(m, 1H)。
工程７．ベンジル（５Ｒ＊）−３−アミノ−２−（（４Ｒ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメートおよびベンジル（５Ｒ＊）−３−アミノ−２−（（４Ｓ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
Figure 2019516770
 Ｎ−［（５Ｒ＊）−３−アミノ−２−［（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル］カルバメート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−キラル−ＨＰＬＣによって分離した。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ−２、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ヘキサン、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流速：１５ｍＬ／分；勾配：５０Ｂから、３５．５分で５０Ｂまで；２２０／２５４ｎｍ。最初に溶出する異性体（ＲＴ１：１１．２６分）を集め、濃縮し、３０ｍｇ（３０％）のベンジル Ｎ−［（５Ｒ＊）−３−アミノ−２−［［（４Ｒ）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル］カルバメートを白色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]: 464。２番目に溶出する異性体（ＲＴ２：２９．７９分）を集め、濃縮し、３２ｍｇ（３２％）のベンジル Ｎ−［（５Ｒ＊）−３−アミノ−２−［［（４Ｓ）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル］カルバメートを白色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]: 464。
工程８．（（５Ｒ＊）−３，５−ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
 ５０ｍＬ丸底フラスコに、ベンジル Ｎ−［（５Ｒ＊）−３−アミノ−２−［［（４Ｓ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル］カルバメート（３２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（５ｍＬ）、パラジウム炭素（１０％）（２０ｍｇ）を入れた。上述のものに、水素を導入した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１５％Ｂから、７分で３２％Ｂまで；２２０ｎｍ。
集めた画分を凍結乾燥し、５．２ｍｇ（２３％）の（５Ｒ＊）−２−［［（４Ｒ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３，５−ジアミンを白色固体として得た。ＲＴ：６．４分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 330; (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 6.81-6.76(m, 1H), 6.66-6.62(m, 1H), 6.52-6.47(m, 1H), 6.44(s, 2H), 5.80(s, 1H), 4.99-4.98(m, 1H), 3.25-3.14(m, 3H), 2.68-2.51(m, 3H), 2.09-1.91(m, 4H), 1.60-1.56(m, 1H)。
工程９．（（５Ｒ＊）−３，５−ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
 ５０ｍＬ丸底フラスコに、ベンジル Ｎ−［（５Ｒ＊）−３−アミノ−２−［［（４Ｒ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル］カルバメート（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（５ｍＬ）、パラジウム炭素（１０％）（２０ｍｇ）を入れた。上述のものに、水素を導入した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１５％Ｂから、７分で３０％Ｂまで；２２０ｎｍ；集めた画分を凍結乾燥し、５．０ｍｇ（２３％）の（（５Ｒ＊）−３，５−ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１８９）を白色固体として得た。ＲＴ：６．５分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 330. (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 6.81-6.75(m, 1H), 6.66-6.63(m, 1H), 6.52-6.48(m, 1H), 6.38(s, 2H), 5.79(s, 1H), 4.99-4.96(m, 1H), 3.22-3.16(m, 2H), 2.95-2.94(m, 1H), 2.63-2.54(m, 2H), 2.47-2.41(m, 1H), 2.08-1.84(m, 4H), 1.51-1.48(m, 1H)。
実施例１９０、１９１、１９２および１９３．ベンジル Ｎ−［（５Ｓ＊）−３−アミノ−２−［（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル］カルバメート；ベンジル Ｎ−［（５Ｓ＊）−３−アミノ−１−［（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］カルバメート；（（５Ｓ＊）−３，５−ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン；および（（５Ｓ＊）−３，５−ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
工程１．ベンジル Ｎ−［（５Ｓ＊）−３−アミノ−２−［（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル］カルバメートおよびベンジル Ｎ−［（５Ｓ＊）−３−アミノ−１−［（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］カルバメート
Figure 2019516770
 １００ｍＬ丸底フラスコに、ベンジル Ｎ−［（５Ｒ）−３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル］カルバメート（３２０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（２４０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＥＤＣＩ（３２３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＯＢＴ（２２７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（５６６ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ、５．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、水（４０ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ×３回）で抽出し、高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｆｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ １００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：２５％Ｂから、７分で４５％まで；２５４ｎｍ。
画分Ａ：集めた画分を凍結乾燥し、１１０．２ｍｇ（２１．２％）のベンジル Ｎ−［（５Ｓ＊）−３−アミノ−２−［（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル］カルバメートを白色固体として得た。ＲＴ２：６．４５分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 464. (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 7.46-7.43(m, 1H), 7.38-7.31(m, 5H), 6.81-6.74(m, 1H), 6.67-6.62(m, 1H), 6.52-6.44(m, 3H), 5.79(s, 1H), 5.04-4.95(m, 3H), 3.74-3.65(m, 1H), 3.22-3.16(m, 2H), 2.68-2.63(m, 3H), 2.17-1.90(m, 4H), 1.71-1.66(m, 1H)。ベンジル Ｎ−［（５Ｓ＊）−３−アミノ−１−［（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］カルバメートを白色固体として得た。ＲＴ１：５．４５分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 464. (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 7.44-7.30(m, 6H), 6.79-6.74(m, 1H), 6.65-6.63(m, 1H), 6.50-6.47(m, 1H), 5.59(s, 1H), 5.74(s, 2H), 5.03(s, 2H), 4.93-4.89(m, 1H), 3.74-3.71(m, 1H), 3.27-3.24(m, 1H), 3.13-3.11(m, 1H), 3.04-2.99(m, 1H), 2.83-2.79(m, 1H), 2.59-2.51(m, 1H), 2.16-2.12(m, 1H), 2.01-1.88(m, 3H), 1.68-1.66(m, 1H)。
工程２．ベンジル Ｎ−［（５Ｓ＊）−３−アミノ−２−［［（４Ｓ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル］カルバメートおよびベンジル Ｎ−［（５Ｓ＊）−３−アミノ−２−［［（４Ｒ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル］カルバメート
Figure 2019516770
 ベンジル Ｎ−［（５Ｓ＊）−３−アミノ−２−［（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル］カルバメート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−キラル−ＨＰＬＣによって分離した。カラム：Ｃｏｌｕｍｎ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ−２、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ヘキサン、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流速：１５ｍＬ／分；勾配：５０Ｂから、３５．５分で５０Ｂまで；２２０／２５４ｎｍ。最初に溶出する異性体（ＲＴ１：１１．２６分）を集め、高減圧下で濃縮し、４０ｍｇ（４０％）のベンジル Ｎ−［（５Ｓ）−３−アミノ−２−［［（４Ｒ）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル］カルバメート（推定）を白色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 464。２番目に溶出する異性体（ＲＴ２：２９．７９分）を集め、高減圧下で濃縮し、４０ｍｇ（４０％）のベンジル Ｎ−［（５Ｓ＊）−３−アミノ−２−［［（４Ｓ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル］カルバメートを白色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 464。
工程３．（（５Ｓ＊）−３，５−ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、ベンジル Ｎ−［（５Ｓ＊）−３−アミノ−２−［［（４Ｓ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル］カルバメート（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１５ｍＬ）、パラジウム炭素（１０％）（３０ｍｇ）を入れた。フラスコを排気し、窒素を３回流し、その後、水素を流した。混合物を、水素雰囲気下（風船）、室温で２時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を高減圧下で濃縮した。（２番−分析ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（２０．０％ＡＣＮから、５分で３９．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。これにより、６．２ｍｇ（２２％）の（（５Ｓ＊）−３，５−ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 330; (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 6.78-6.77(m, 1H), 6.66-6.62(m, 1H), 6.52-6.47(m, 1H), 6.36(s, 2H), 5.78(s, 1H), 4.98-4.96(m, 1H), 3.31-3.26(m, 2H), 3.01-2.94(m, 1H), 2.58-2.56(m, 2H), 2.51-2.48(m, 1H), 2.05-1.87(m, 6H), 1.51-1.48(m, 1H)。
工程４．（（５Ｓ＊）−３，５−ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
 １００ｍＬ丸底フラスコに、ベンジル Ｎ−［（５Ｓ＊）−３−アミノ−２−［［（４Ｒ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル］カルバメート（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１５ｍＬ）、パラジウム炭素（１０％）（３０ｍｇ）を入れた。フラスコを排気し、窒素を３回流し、その後、水素を流した。混合物を、水素雰囲気下（風船）、室温で２時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した（２番−分析ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（２０．０％ＡＣＮから、５分で３９．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。ｍＬの生成物を得た。これにより、９．９ｍｇ（３５％）の（（５Ｓ＊）−３，５−ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+1]: 330. (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 6.81-6.74(m, 1H), 6.66-6.62(m, 1H), 6.52-6.47(m, 1H), 6.36(s, 2H), 5.78(s, 1H), 4.98-4.96(m, 1H), 3.31-3.14(m, 2H), 3.01-2.94(m,1H), 2.58-2.56(m,2H), 2.51-2.48(m, 1H), 2.07-1.81(m, 6H), 1.51-1.48(m, 1H)。
実施例１９４、１９５および１９６．（Ｒ＊）−（３−アミノ−６，７−ジヒドロインダゾール−２−イル）（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン；（Ｓ＊）−（３−アミノ−６，７−ジヒドロインダゾール−２−イル）（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン；および（３−アミノ−６，７−ジヒドロインダゾール−１−イル）（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
工程１．４−ブロモ−８−メチルキノリン
Figure 2019516770
 １００ｍＬ丸底フラスコに、８−メチルキノリン−４−オール（５００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を入れた。次いで、室温で撹拌しつつ、トリブロモホスファン（８５１ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を滴下した。得られた溶液を室温で１５時間撹拌した。次いで、水／氷（１００ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。ＮａＯＨ（２ｍｏｌ／Ｌ）を用い、溶液のｐＨ値を１０に調整した。沈殿した固体を濾過によって集めた。これにより、６６０ｍｇ（９５％）の４−ブロモ−８−メチルキノリンを淡黄色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+1]: 222 & 224。
工程２．メチル ８−メチルキノリン−４−カルボキシレート
Figure 2019516770
 ５０ｍＬ加圧タンク反応器に、４−ブロモ−８−メチルキノリン（６００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ＴＥＡ（１．４ｇ、１３．８６ｍｍｏｌ、５．００当量）、メタノール（１５ｍＬ）を入れた。フラスコを排気し、窒素を３回流し、その後、一酸化炭素（６０ａｔｍ）を流した。得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を高減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に再び溶解し、食塩水（２０ｍＬ×３回）で洗浄し、次いで、ヘキサン／酢酸エチル（０−３０％）を用いるシリカゲルカラムに適用した。これにより、３５０ｍｇ（６４％）のメチル ８−メチルキノリン−４−カルボキシレートを白色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+1]: 202。
工程３．８−メチルキノリン−４−カルボン酸
Figure 2019516770
 １００ｍＬ丸底フラスコに、メチル ８−メチルキノリン−４−カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＯＨ（２０９ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ、３．００当量）、水（２０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１４時間撹拌した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×２回）で抽出した。塩酸（６ｍｏｌ／Ｌ）を用い、水相のｐＨ値を５〜６に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせた。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。これにより、２５０ｍｇ（７７％）の８−メチルキノリン−４−カルボン酸を黄色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+1]: 188。
工程４．８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸
Figure 2019516770
 １００ｍＬ丸底フラスコに、８−メチルキノリン−４−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＰｔＯ２（４０ｍｇ）、メタノール（２０ｍＬ）を入れた。フラスコを排気し、窒素を３回流し、その後、水素を流した。混合物を、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。これにより、２２０ｍｇ（８６％）の８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸を黄色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+1]: 192。
工程５．ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−カルボキシレート
Figure 2019516770
 ５００ｍＬ丸底フラスコに、５−（ベンジルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン（１０ｇ、４１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２００ｍＬ）、メタンスルホン酸（１０ｇ、１０４．０６ｍｍｏｌ、２．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１５時間撹拌した。反応液を次の工程に直接使用した。MS (ES, m/z) [M+H]+: 154。反応混合物を、ＴＥＡを用い、ｐＨ９に調整した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート溶液（１０．５ｇ、４８．１ｍｍｏｌ、１．２０当量）をゆっくりと加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。粗生成物を、以下の条件を用い、逆相カラムによって精製した。カラム、Ｃ１８シリカゲル、１２０ｇ、２０〜４５ｕｍ、１００Ａ、移動相、水（０．０５％ＦＡ）およびＡＣＮ（５％から、４５分で８５％ＡＣＮまで）、検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ。これにより、１ｇ（１０％）のｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−カルボキシレートを黄色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+1]: 254。
工程６．ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−カルボキシレート
Figure 2019516770
 １００ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、窒素をパージし、窒素の不活性雰囲気を維持し、これにＤＡＳＴ（１．１ｇ、２９．６５ｍｍｏｌ、３．００当量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。粗生成物を、以下の条件を用い、逆相カラムによって精製した。カラム、Ｃ１８シリカゲル、１２０ｇ、２０−４５ｕｍ、１００Ａ；移動相、水（０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（５％から、４５分で９５％ＡＣＮまで）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ。これにより、１７０ｍｇ（３１％）のｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−カルボキシレートを黄色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+1]: 236。
工程７．６，７−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 2019516770
 １００ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（２４４ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。粗生成物を高減圧下で濃縮した。ＡＣＮおよびＨＣｌ（２ｍｏｌ／Ｌ）を加えることによって、反応混合物を凍結乾燥した。これにより、１２０ｍｇ（粗）の６，７−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩を黄色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+1]: 136。
工程８．（３−アミノ−６，７−ジヒドロインダゾール−２−イル）（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−６，７−ジヒドロインダゾール−１−イル）（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
 １００ｍＬ丸底フラスコに、６，７−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（１１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）、８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（１７２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．４０当量）、ＥＤＣＩ（２３４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．８８当量）、ＨＯＢＴ（１６５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．８８当量）、ＴＥＡ（４０９ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ、６．３当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、３０ｍＬの水を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３回×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した（２番−分析ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：３３％Ｂから、９分で６１％Ｂまで；２５４ｎｍ。
これにより、２８．２２ｍｇ（１１％）の（３−アミノ−６，７−ジヒドロインダゾール−１−イル）（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１９６）を白色固体として得た。ＲＴ１：６．７３分。MS (ES, m/z) [M+H]+: 309. (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 6.80（d，J=7.2,1H）; 6.66(d, J=7.2,1H); 6.36-6.31(m, 1H); 5.85-5.75(m, 2H); 5.61(s, 2H); 5.17(s, 1H); 5.00-4.96(m, 1H); 3.51-3.46 (m, 2H); 3.39-3.31 (m, 1H); 3.27-3.24 (m, 1H); 3.00-2.94(m, 2H); 2.07-1.93(m, 5H)。また、５５ｍｇ（２２％）の（３−アミノ−６，７−ジヒドロインダゾール−２−イル）（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（２９６）を白色固体として得た。ＲＴ２：８．１０分。
工程９．（Ｒ＊）−（３−アミノ−６，７−ジヒドロインダゾール−２−イル）（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（Ｓ＊）−（３−アミノ−６，７−ジヒドロインダゾール−２−イル）（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
 （３−アミノ−６，７−ジヒドロインダゾール−２−イル）（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（２９６）を、以下の条件を用い、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって分離した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−０３２）。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ ＵＬ００１、２０×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ヘキサン、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：３０Ｂから、１４分で３０Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ。
エナンチオマーＡ（１９４）：これにより、１４．５ｍｇ（６％）の（Ｒ＊）−（３−アミノ−６，７−ジヒドロインダゾール−２−イル）（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色固体として得た。ＲＴ２：５．３１８分；MS (ES, m/z) [M+H]+: 309. (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 6.82（d, J=7.2, 1H）; 6.66(d, J=7.2, 1H); 6.48(s, 2H); 6.36-6.33(m, 1H); 5.90-5.83(m, 2H); 5.21(s, 1H); 5.07(d, J=4.8, 1H); 3.38-3.35 (m, 1H); 3.28 (s, 1H); 3.16 (s, 2H);2.94(s, 2H); 2.07-2.03(m, 5H)。
エナンチオマーＢ（１９５）：これにより、１８．７ｍｇ（７％）の（Ｓ＊）−（３−アミノ−６，７−ジヒドロインダゾール−２−イル）（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色固体として得た。ＲＴ１：４．９８３分；MS (ES, m/z) [M+H]+: 309; (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 6.82（d，J=7.2, 1H）; 6.66(d, J=7.2, 1H); 6.48(s, 2H); 6.36-6.33(m, 1H); 5.90-5.83(m, 2H); 5.23(s, 1H); 5.07(d, J=4.8, 1H); 3.38-3.35 (m, 1H); 3.28 (s, 1H); 3.16 (s, 2H); 2.94(s, 2H); 2.07-1.88(m, 5H)。
実施例１９７および１９８．（（６Ｓ＊）−３−アミノ−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（（６Ｓ＊）−３−アミノ−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（１９４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、（６Ｓ＊）−３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−６−オール（１３０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢＴ（１７２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（２４６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）、ＴＥＡ（２５８ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×３回）および食塩水（５０ｍＬ×３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した（分析ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：５％Ｂから、１３分で３０％Ｂまで；２５４ｎｍ。
エナンチオマーＡ（１９７）：集めた画分を凍結乾燥し、２０．９ｍｇ（８％）の（（６Ｓ＊）−３−アミノ−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色固体として得た。ＲＴ４：１２．２５分；MS (ES, m/z) [M+H]+: 327; (400MHz, DMSO-d6, ppm): δ 6.81 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.64 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.36-6.33 (m, 3H), 5.20 (s, 1H), 5.06-5.03 (m, 1H), 4.81-4.80 (m, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.34-3.25 (m, 2H), 2.75-2.71 (m, 1H), 2.50-2.39 (m, 2H), 2.35-2.19 (m, 1H), 2.18-1.98 (m, 5H), 1.81-1.78 (m, 1H), 1.63-1.58 (m, 1H)。
エナンチオマーＢ（１９８）：集めた画分を凍結乾燥し、２０．３ｍｇ（７％）の（（６Ｓ＊）−３−アミノ−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色固体として得た。ＲＴ３：１１．１５分；MS (ES, m/z) [M+H]+: 327; (400MHz, DMSO-d6, ppm): δ 6.81 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.65 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.37-6.33 (m, 3H), 5.19 (s, 1H), 5.06-5.03 (m, 1H), 4.82-4.81 (m, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.33-3.25 (m, 2H), 2.73-2.72 (m, 1H), 2.50-2.39 (m, 2H), 2.38-2.19 (m, 1H), 2.19-1.97 (m, 5H), 1.80-1.77 (m, 1H), 1.64-1.60 (m, 1H)。
実施例１９９、２００、２０１および２０２．（（６Ｒ＊）−３−アミノ−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン；（（６Ｒ＊）−３−アミノ−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン；（（６Ｒ＊）−３−アミノ−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（（４Ｓ＊）−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン；および（（６Ｒ＊）−３−アミノ−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（（４Ｒ＊）−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、（６Ｒ＊）−３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−６−オール（１５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＴＥＡ（３００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、ＨＯＢＴ（２００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（２８０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、水（４０ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を食塩水（１００ｍＬ×２回）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：５％Ｂから、１３分で３０％Ｂまで、２５４ｎｍ。
エナンチオマーＡ（１９９）：集めた画分を凍結乾燥し、２８．２ｍｇ（９％）の（（６Ｒ＊）−３−アミノ−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色固体として得た。ＲＴ４：１２．２５分；MS (ES, m/z) [M+H]+: 327; (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 6.81-6.80(m, 1H), 6.65-6.63(m, 1H), 6.36-6.33(m, 3H), 5.20(s, 1H), 5.06-5.03(m, 1H), 4.81-4.80(m, 1H), 3.96-3.95(m, 1H), 3.37-3.34(m, 1H), 3.31-3.25(m, 1H), 2.75-2.69(m, 1H), 2.42-2.33(m, 2H), 2.25-2.18(m, 1H), 2.09-1.97(m, 5H), 1.81-1.78(m, 1H), 1.65-1.58(m, 1H)。
エナンチオマーＢ（２００）：２６．５ｍｇ（８％）の（（６Ｒ＊）−３−アミノ−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色固体として得た。ＲＴ３：１１．１５分；MS (ES, m/z) [M+H]+: 327; (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 6.81-6.80(m, 1H), 6.66-6.64(m, 1H), 6.37-6.33(m, 3H), 5.19(s, 1H), 5.06-5.03(m, 1H), 4.82-4.81(m, 1H), 3.96-3.94(m, 1H), 3.33-3.31(m, 1H), 3.27-3.25(m, 1H), 2.73-2.68(m, 1H), 2.43-2.35(m, 2H), 2.25-2.17(m, 1H), 2.08-1.96(m, 5H), 1.80-1.77(m, 1H), 1.64-1.60(m, 1H)。
エナンチオマーＣ（２０１）：１３．７ｍｇ（４％）の（（６Ｒ＊）−３−アミノ−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（（４Ｓ＊）−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色固体として得た。ＲＴ２：９．７８分；MS (ES, m/z) [M+H]+: 327; (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 6.79-6.78(m, 1H), 6.65-6.63(m, 1H), 6.36-6.32(m, 1H), 5.53(m, 2H), 5.16(s, 1H), 4.99-4.96(m, 1H), 4.79-4.78(m, 1H), 3.96-3.95(m, 1H), 3.38-3.35(m, 1H), 3.24-3.21(m, 1H), 3.07-3.01(m, 1H), 2.73-2.67(m, 1H), 2.37-2.31(m, 1H), 2.27-2.21(m, 1H), 2.05-1.98(m, 4H), 1.97-1.93(m, 1H), 1.74-1.64(m, 2H)。
エナンチオマーＤ（２０２）：１３．９ｍｇ（４％）の（（６Ｒ＊）−３−アミノ−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（（４Ｒ＊）−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色固体として得た。ＲＴ１：９．１２分；MS (ES, m/z) [M+H]+: 327; (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 6.79-6.78(m, 1H), 6.66-6.64(m, 1H), 6.36-6.32(m, 1H), 5.52(m, 2H), 5.16(s, 1H), 4.99-4.96(m, 1H), 4.78-4.77(m, 1H), 3.97-3.95(m, 1H), 3.38-3.35(m, 1H), 3.24-3.21(m, 1H), 3.08-3.03(m, 1H), 2.71-2.65(m, 1H), 2.37-2.33(m, 1H), 2.26-2.19(m, 1H), 2.04-1.97(m, 4H), 1.95-1.90(m, 1H), 1.73-1.63(m, 2H)。
実施例２０３、２０４および２０５．（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン；（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン；および（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸の調製
工程１．メチル ８−クロロキノリン−４−カルボキシレート
Figure 2019516770
 ２５０ｍＬ加圧タンク反応器に、４−ブロモ−８−クロロキノリン（４ｇ、１６．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、０．１５当量）、ＴＥＡ（５ｇ、４９．５０ｍｍｏｌ、３．００当量）、メタノール（７０ｍＬ）を入れた。フラスコを排気し、窒素を３回流し、その後、一酸化炭素（６０ａｔｍ）を流した。得られた溶液を８０℃で３８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。残渣を室温まで冷却した後、溶媒を高減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に再び溶解し、食塩水（２０ｍＬ×３回）で洗浄し、次いで、酢酸エチル／石油エーテル（０−３０％）を用いるシリカゲルカラムに適用した。これにより、３．５ｇ（９６％）のメチル ８−クロロキノリン−４−カルボキシレートを黄色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+1]: 222。
工程２．メチル ８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレート
Figure 2019516770
 １００ｍＬ丸底フラスコに、メチル ８−クロロキノリン−４−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＰｔＯ２（２００ｍｇ）、メタノール（２０ｍＬ）を入れた。フラスコを排気し、窒素を３回流し、その後、水素を流した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。これにより、３２０ｍｇ（７９％）のメチル ８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレートを白色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+1]: 226。
工程３．８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸
Figure 2019516770
 １００ｍＬ丸底フラスコに、メチル ８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレート（３２０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１５ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１７５ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、３．００当量）の水（１０ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。得られた溶液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×２回）で抽出した。塩酸（６ｍｏｌ／Ｌ）を用い、水相のｐＨ値を５〜６に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせた。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。これにより、２２０ｍｇ（７３％）の８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸を黄色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+1]: 212。
工程４．（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
 １００ｍＬ丸底フラスコに、（５Ｒ＊）−３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−オール（１２０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）、８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（１８１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＥＤＣＩ（２２５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＯＢＴ（１５９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（１０１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、５．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、水（３０ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を合わせ、高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した（２番−分析ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ １９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：２５％Ｂから、１２分で５０％Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ。これにより、１１．２ｍｇ（４％）の（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（２０５）を白色固体として得た。ＲＴ１：９．００；MS (ES, m/z) [M+H]+: 347 & 349; (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 7.09 (d, J=7.8, 1H);6.79(d, J=4.8,1H); 6.44-6.39 (m, 1H); 5.69 (s, 1H); 5.56 (s, 2H); 5.00-4.96 (m, 1H); 4.78 (s, 1H); 3.89 (s, 1H); 3.30 (s, 2H); 2.94-2.72 (m, 2H); 2.50-2.49 (m, 1H); 2.09-1.94 (m, 3H); 1.81-1.62 (m, 2H)。また、３５ｍｇの（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（３０５）を白色固体として得た。ＲＴ２：１０．０８分。
工程５．（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
 （５Ｒ＊）−３−アミノ−２−［（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−オール（３０５）を、以下の条件を用い、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−０３２）。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２０×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ヘキサン−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：５０Ｂから、２０分で５０Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ。
エナンチオマーＡ（２０３）：これにより、９．８ｍｇ（４％）の（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色固体として得た。ＲＴ２：１３．１９４分；MS (ES, m/z) [M+H]+: 347 & 349; (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 7.10（d，J=6.9,1H）;6.81(d, J=7.2,1H); 6.45-6.36(m, 3H); 5.73(s, 1H); 5.07-5.04(m, 1H); 4.78(d, J=3.9,1H); 3.89(s, 1H); 3.31 (s, 2H); 2.67-2.60(m, 2H); 2.50-2.41(m, 1H); 2.17-1.95(m, 3H); 1.87-1.80(s, 1H); 1.80-1.70(m, 1H)。
エナンチオマーＢ（２０４）：１１．２ｍｇ（４％）の（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色固体として得た。ＲＴ１：８．６６分；MS (ES, m/z) [M+H]+: 347 & 349; (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 7.10（d，J=6.9,1H）; 6.81(d, J=7.2,1H); 6.45-6.36(m, 3H); 5.73(s, 1H); 5.07-5.04(m, 1H); 4.78(d, J=3.9,1H); 3.89(s, 1H); 3.31 (s, 2H); 2.67-2.60(m, 2H); 2.50-2.41(m, 1H); 2.17-1.95(m, 3H); 1.87-1.80(s, 1H); 1.80-1.68(m, 1H)。
実施例２０６、２０７および２０８．（（６Ｓ＊）−３−アミノ−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン；（（６Ｓ＊）−３−アミノ−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（（６Ｓ＊）−３−アミノ−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、（６Ｓ＊）−３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−６−オール（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢＴ（１３２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（１８８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（１６５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）、ＴＥＡ（１９６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×３回）および食塩水（５０ｍＬ×３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した（分析ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ １９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ−３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：２５％Ｂから、１２分で４０％Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ。
エナンチオマーＡ（２０６）：集めた画分を凍結乾燥し、４．１ｍｇ（２％）の（（６Ｓ＊）−３−アミノ−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色固体として得た。ＲＴ３：１１．９３分；MS (ES, m/z) [M+H]+: 347 & 349; (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ 7.11 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.80 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.45-6.36 (m, 3H), 5.74 (s, 1H), 5.08-5.04 (m, 1H), 4.81 (d, J=3.6Hz, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.30-3.28 (m, 2H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.50-1.81 (m, 5H), 1.78-1.53 (m, 2H)。
エナンチオマーＢ（２０７）：集めた画分を凍結乾燥し、２．４ｍｇ（１％）の（（６Ｓ＊）−３−アミノ−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色固体として得た。ＲＴ２：１１．５０分；MS (ES, m/z) [M+H]+: 347 & 349; (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ 7.11 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.46-6.36 (m, 3H), 5.73 (s, 1H), 5.08-5.05 (m, 1H), 4.82 (d, J=3.6Hz, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.30-3.28 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 1H), 2.50-1.92 (m, 5H), 1.90-1.50 (m, 2H)。
異性体Ｃ（２０８）：集めた画分を凍結乾燥し、３．７ｍｇ（１．８％）の（（６Ｓ＊）−３−アミノ−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色固体として得た。ＲＴ１：１０．３７分；MS (ES, m/z) [M+H]+: 347 & 349; (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ 7.09 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.79 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.45-6.42 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.02-4.98 (m, 1H), 4.78 (d, J=3.6Hz, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.50-1.88 (m, 6H), 1.70-1.55 (m, 2H)。
実施例２０９、２１０、２１１および２１２．（（６Ｒ＊）−３−アミノ−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン；（（６Ｒ＊）−３−アミノ−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン；（（６Ｒ＊）−３−アミノ−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（（４Ｓ＊）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン；および（（６Ｒ＊）−３−アミノ−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（（４Ｒ＊）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
５０ｍＬ丸底フラスコに、（６Ｒ＊）−３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−６−オール（１３０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＨＯＢＴ（１７０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（２４０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（２６０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、水（４０ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を食塩水（１００ｍＬ×２回）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ １９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：５％Ｂから、７分で２５％Ｂまで；２５４ｎｍ。
エナンチオマーＡ（２０９）：集めた画分を凍結乾燥し、２４．８ｍｇ（８％）の（（６Ｒ＊）−３−アミノ−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色固体として得た。ＲＴ４：１７．９８分；MS (ES, m/z) [M+H]+: 347 & 349; (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 7.11(d, J=7.8 Hz, 1H), 6.80(d, J=7.5 Hz, 1H), 6.45-6.40(m, 1H), 6.36(s, 2H), 5.74(s, 1H), 5.08-5.04(m, 1H), 4.82-4.81(m, 1H), 3.97-3.96(m, 1H), 3.35-3.34(m, 1H), 3.28-3.26(m, 1H), 2.76-2.69(m, 1H), 2.44-2.33(m, 2H), 2.26-1.94(m, 3H), 1.85-1.79(m, 1H), 1.65-1.59(m, 1H)。
エナンチオマーＢ（２１０）：２４．７ｍｇ（８％）の（（６Ｒ＊）−３−アミノ−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色固体として得た。ＲＴ３；１７．４０分；MS (ES, m/z) [M+H]+: 347 & 349; (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 7.11(d, J=7.8 Hz, 1H), 6.80(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.46-6.41(m, 1H), 6.36(s, 2H), 5.74(s, 1H), 5.08-5.05(m, 1H), 4.83-4.82(m, 1H), 3.96-3.95(m, 1H), 3.29-3.26(m, 2H), 2.74-2.67(m, 1H), 2.44-2.34(m, 2H), 2.26-1.96(m, 3H), 1.85-1.78(m, 1H), 1.68-1.60(m, 1H)。
エナンチオマーＣ（２１１）：１０．０ｍｇ（３％）の（（６Ｒ＊）−３−アミノ−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（（４Ｓ＊）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色固体として得た。ＲＴ２：１６．０２分；MS (ES, m/z) [M+H]+: 347 & 349; (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 7.09(d, J=7.8 Hz, 1H), 6.79(d, J=7.5 Hz, 1H), 6.44-6.39(m, 1H), 5.70(s, 1H), 5.57(s, 2H), 5.00-4.96(m, 1H), 4.80-4.78(m, 1H), 3.96-3.95(m, 1H), 3.38-3.36(m, 1H), 3.28-3.25(m, 1H), 3.08-3.00(m, 1H), 2.73-2.65(m, 1H), 2.39-2.20(m, 2H), 2.09-1.95(m, 2H), 1.70-1.68(m, 2H)。
エナンチオマーＤ（２１２）：９．８ｍｇ（３％）の（（６Ｒ＊）−３−アミノ−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（（４Ｒ＊）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色固体として得た。ＲＴ１：１５．３７分；MS (ES, m/z) [M+H]+: 347 & 349; (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 7.09(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.79(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.45-6.39(m, 1H), 5.70(s, 1H), 5.57(s, 2H), 5.00-4.97(m, 1H), 4.80-4.78(m, 1H), 3.95-3.94(m, 1H), 3.37-3.35(m, 1H), 3.29-3.25(m, 1H), 3.09-3.02(m, 1H), 2.72-2.64(m, 1H), 2.38-2.17(m, 2H), 2.10-1.91(m, 2H), 1.71-1.65(m, 2H)。
実施例２１３および２１４．（（５Ｓ＊）−３，５−ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（（５Ｓ＊）−３，５−ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
工程１．ベンジル（Ｓ＊）−３−アミノ−１−（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメートおよびベンジル（Ｓ＊）−３−アミノ−２−（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
Figure 2019516770
 ５０ｍＬ丸底フラスコに、ベンジル Ｎ−［（５Ｓ＊）−３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル］カルバメート（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢＴ（１０６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（１６０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。次いで、水（４０ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し（４０ｍＬ×３回）、食塩水で洗浄し（１００ｍＬ×２回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：４０％Ｂから、７分で７０％Ｂまで；２５４ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥し、５０ｍｇ（２１％）のベンジル（Ｓ＊）−３−アミノ−１−（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメートを白色固体として得た。ＲＴ１：５．６８分；MS (ES, m/z) [M+H]+: 460。また、２５ｍｇ（１０％）のベンジル（Ｓ＊）−３−アミノ−２−（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメートを白色固体として得た。ＲＴ２：６．６３分；MS (ES, m/z) [M+H]: 460。
工程２．ベンジル（Ｓ＊）−３−アミノ−２−（（Ｓ＊）−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメートおよびベンジル（Ｓ＊）−３−アミノ−２−（（Ｒ＊）−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
Figure 2019516770
 ベンジル Ｎ−［（５Ｓ＊）−３−アミノ−２−［（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル］カルバメート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−キラル−ＨＰＬＣによって分離した。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ＭｅＯＨ−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＤＣＭ−ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１０Ｂから、１０分で１０Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ。これにより、２０ｍｇ（４０％）のベンジル（５Ｓ＊）−３−アミノ−２−（（４Ｓ＊）−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメートを白色固体として得た。ＲＴ１：６．１０１分；MS (ES, m/z) [M+H]+: 460。また、１７ｍｇ（３４％）のベンジル（５Ｓ＊）−３−アミノ−２−（（４Ｒ＊）−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメートを白色固体として得た。ＲＴ２：７．２９分；MS (ES, m/z) [M+H]+: 460。
工程３．（（５Ｓ＊）−３，５−ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
 ５０ｍＬ丸底フラスコに、ベンジル Ｎ−［（５Ｓ＊）−３−アミノ−２−［［（４Ｓ＊）−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル］カルバメート（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（５ｍＬ）、パラジウム炭素（１０％、２０ｍｇ）を入れた。上述のものに、水素を導入した。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ ３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：１５％Ｂから、７分で３４％Ｂまで；２５４ｎｍと２２０ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥し、５．６ｍｇ（４０％）の（（５Ｓ＊）−３，５−ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（２１３）を白色固体として得た。ＲＴ：６．０３分；MS (ES, m/z) [M+H]+: 326. (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 6.82-6.81(m, 1H), 6.65-6.63(m, 1H), 6.39-6.33(m, 3H), 5.19(s, 1H), 5.05-5.03(m, 1H), 3.36-3.34(m, 1H), 3.27-3.26(m, 1H), 2.97-2.95(m, 1H), 2.67-2.57(m, 2H), 2.44-2.43(m, 1H), 2.08-2.00(m, 5H), 1.99-1.92(m, 2H), 1.50-1.47(m, 1H)。
工程４．（（５Ｓ＊）−３，５−ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
 ５０ｍＬ丸底フラスコに、ベンジル Ｎ−［（５Ｓ＊）−３−アミノ−２−［［（４Ｒ）−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル］カルバメート（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（５ｍＬ）、パラジウム炭素（１０％、１７ｍｇ）を入れた。上述のものに、水素を導入した。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：２０％Ｂから、７分で５０％Ｂまで；２５４ｎｍ；ＲＴ：６．４分。集めた画分を凍結乾燥し、５．８ｍｇ（４８％）の（（５Ｓ＊）−３，５−ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（２１４）を白色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 326. (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 6.81-6.80(m, 1H), 6.65-6.63(m, 1H), 6.40-6.32(m, 3H), 5.20(s, 1H), 5.06-5.02(m, 1H), 3.28-3.22(m, 2H), 2.98-2.95(m, 1H), 2.65-2.54(m, 2H), 2.46-2.42(m, 1H), 2.03-1.91(m, 6H), 1.88-1.82(m, 1H), 1.56-1.43(m, 1H)。
実施例２１５および２１６．（（４Ｓ＊）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）（（５Ｓ＊）−３，５−ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）メタノンおよび（（４Ｒ＊）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）（（５Ｓ＊）−３，５−ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）メタノン
Figure 2019516770
工程１．ベンジル（Ｓ＊）−３−アミノ−１−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメートおよびベンジル（Ｓ＊）−３−アミノ−２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
Figure 2019516770
 ５０ｍＬ丸底フラスコに、ベンジル Ｎ−［（５Ｓ＊）−３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル］カルバメート（２７０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、ＨＯＢＴ（１４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（２７０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（２９０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、水（４０ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を食塩水（１００ｍＬ×２回）で洗浄した。減圧下、乾燥機中で固体を乾燥させた。固体を濾別した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：４５％Ｂから、７分で８０％Ｂまで；２５４ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥し、１１０ｍｇ（２４％）のベンジル（５Ｓ＊）−３−アミノ−２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメートを白色固体として得た。ＲＴ２：６．４分；MS (ES, m/z) [M+H]+: 480 & 482。また、７０ｍｇ（１５％）のベンジル（Ｓ＊）−３−アミノ−１−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメートを白色固体として得た。ＲＴ１：５．６８分；MS (ES, m/z) [M+H]+: 480 & 482。
工程２．ベンジル（５Ｓ＊）−３−アミノ−２−（（４Ｓ＊）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメートおよびベンジル（５Ｓ＊）−３−アミノ−２−（（４Ｒ＊）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
Figure 2019516770
 Ｎ−［（５Ｓ＊）−３−アミノ−２−［（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル］カルバメート（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−キラル−ＨＰＬＣによって分離した。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ＭｅＯＨ−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＤＣＭ−ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１０Ｂから、９分で１０Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ。これにより、４２ｍｇ（３８％）のベンジル（５Ｓ＊）−３−アミノ−２−（（４Ｓ＊）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメートを白色固体として得た。ＲＴ２：７．２１９分；MS (ES, m/z) [M+H]+: 480 & 482。また、３８ｍｇ（３５％）の（５Ｓ＊）−３−アミノ−２−（（４Ｒ＊）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメートを白色固体として得た。ＲＴ１：６．２９９分；MS (ES, m/z) [M+H]+: 480 & 482。
工程３．（（４Ｓ＊）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）（（５Ｓ＊）−３，５−ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）メタノン
Figure 2019516770
 ５０ｍＬ丸底フラスコに、ベンジル Ｎ−［（５Ｓ）−３−アミノ−２−［［（４Ｓ）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル］カルバメート（４２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）、パラジウム炭素（１０％、２０ｍｇ）を入れた。上述のものに、水素を導入した。得られた溶液を室温で４０分間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ １９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：３０％Ｂから、５分で５０％Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ：４．６７分。集めた画分を凍結乾燥し、６．９ｍｇ（２３％）の（（４Ｓ＊）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）（（５Ｓ＊）−３，５−ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）メタノン（２１５）を白色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 346 & 348. (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 7.12-7.09(m, 1H), 6.81-6.79(m, 1H), 6.45-6.40(m, 1H), 6.36(s, 2H), 5.74(s, 1H), 5.07-5.04(m, 1H), 2.99-2.96(m, 1H), 2.65-2.55(m, 2H), 2.44-2.40(m, 1H), 2.27-1.82(m, 6H), 1.54-1.47(m, 1H)。
工程４．（（４Ｒ＊）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）（（５Ｓ＊）−３，５−ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）メタノン
Figure 2019516770
 ５０ｍＬ丸底フラスコに、ベンジル Ｎ−［（５Ｓ）−３−アミノ−２−［［（４Ｒ）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル］カルバメート（４２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）、パラジウム炭素（１０％、２０ｍｇ）を入れた。上述のものに、水素を導入した。得られた溶液を室温で４０分間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ １９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：３０％Ｂから、５分で５０％Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ：４．６５分。集めた画分を凍結乾燥し、１０．４ｍｇ（３４％）の（（４Ｒ＊）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）（（５Ｓ＊）−３，５−ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）メタノン（２１６）を白色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]+: 346 & 348. (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 7.12-7.09(m, 1H), 6.82-6.79(m, 1H), 6.46-6.40(m, 1H), 6.35(s, 2H), 5.74(s, 1H), 5.07-5.04(m, 1H), 2.96-2.95(m, 1H), 2.66-2.54(m, 2H), 2.46-2.42(m, 1H), 2.13-1.82(m, 6H), 1.53-1.44(m, 1H)。
実施例２１７および２１８．（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
Figure 2019516770
１００ｍＬ丸底フラスコに、（５Ｒ＊）−３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−オール（４００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（１当量）、ＥＤＣＩ（７５２ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＯＢＴ（５２７ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（１．３ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ、５．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、水（１００ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（６０ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせ、高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した（２番−分析ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（５．０％ＡＣＮから、１５分で３０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。集めた画分を凍結乾燥し、２００ｍｇ（２５％）の（（Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを得た。ＲＴ２：１４．５０分；ラセミ体生成物を、以下の条件を用い、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって分離した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−０３２）。カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ−２、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、ヘキサンおよびエタノール（３０．０％エタノールを２０分間保持）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
エナンチオマーＡ（２１７）：これにより、８１．２ｍｇ（１０％）の（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色固体として得た。ＲＴ２：１５．０７分；MS (ES, m/z) [M+H]+: 327; (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 6.82 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.37-6.33 (m, 3H), 5.19 (s, 1H), 5.06-5.03 (m, 1H), 4.78 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.36-3.33 (m, 1H), 3.26-3.25 (m, 1H), 2.66-2.50 (m, 2H), 2.66-2.50 (m, 2H), 2.16-2.11 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 5H), 1.90-1.77 (m, 1H), 1.72-1.58 (m, 1H)。
エナンチオマーＢ（２１８）：これにより、８４．９ｍｇ（１０％）の（（５Ｒ＊）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）（（４Ｓ＊）−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色固体として得た。ＲＴ１：１２．５８分；MS (ES, m/z) [M+H]+: 327; (DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ 6.82 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.36-6.33 (m, 3H), 5.19 (s, 1H), 5.06-5.03 (m, 1H), 4.77 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.89 (m, 1H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.47-2.45 (m, 1H), 2.15-2.11 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 5H), 1.90-1.77 (m, 1H), 1.72-1.58 (m, 1H)。
同様の様式で、表３の化合物を合成してもよい。
Figure 2019516770
Figure 2019516770
Figure 2019516770
Figure 2019516770
Figure 2019516770
Figure 2019516770
本発明の化合物を、以下のスクリーニングで試験した。
ＸＩＩａ因子（ＦＸＩＩａ）阻害活性：
９６ウェルの底が透明なプレートにおいて、８０μｌのアッセイバッファーを各ウェルに加えた。アッセイバッファーは、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で緩衝化した０．５×Ｈａｎｋ’ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）と、Ｔｗｅｅｎ−２０ ０．０５％（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を含む０．５×Ｔｒｉｓ緩衝化生理食塩水とからなっている。まず、試験化合物をＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）に溶解し、次いで、４μｌを、アッセイバッファーの入った試験ウェルに加えた。自動化されたマルチチャンネルピペットを用いた段階希釈を使用し、約１〜１００μＭの濃度範囲を作成した。ヒトＦＸＩＩａ（Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｓ）を、最終濃度が１２．５ｎＭになるまで、アッセイバッファーで希釈した。このアッセイウェルに、８０μｌの酵素溶液を加えた。酵素／化合物混合物を室温で１０分間インキュベートした。発色基質（Ｐｅｆａｃｈｒｏｍｅ ＸＩＩａ；Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｓ）を、最終濃度４００μＭでアッセイウェルに加えた。アッセイプレートを１５００ｇで１分間回転させ、次いで、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ２プレートリーダー（λ＝４０５ｎｍ）で、３７℃で読み取った。吸光度の変化率として活性を定量し、これは基質開裂速度に対応している。ＩＣ５０値を、阻害剤を含まないコントロールウェルの変化率の５０％を生じる阻害濃度として決定した。活性が１μＭ未満の化合物について、さらに低い濃度で（典型的には１０〜１０００ｎＭで）アッセイを繰り返した。
選択性のカウンタースクリーニング：
トロンビン。９６ウェル白色不透明プレートにおいて、８０μｌのアッセイバッファーを各ウェルに加えた。試験化合物を加え、上述のように段階的に希釈し、約１〜１００μＭの濃度範囲を作成した。ヒトα−トロンビン（Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｓ）を、最終濃度が１２．５ｎＭになるまで、アッセイバッファーで希釈した。このアッセイウェルに、８０μｌの酵素溶液を加えた。酵素／化合物混合物を室温で１０分間インキュベートした。蛍光基質（Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−７−アミド−４−メチルクマリン；Ｓｉｇｍａ）を、最終濃度２０μＭでアッセイウェルに加えた。アッセイプレートを１５００ｇで１分間回転させ、次いで、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ２プレートリーダー（λｅｘ＝３８０ｎｍおよびλｅｍ＝４６０ｎｍ）で、３７℃で読み取った。蛍光の変化率として活性を定量し、これは基質開裂速度に対応している。ＩＣ５０値を、阻害剤を含まないコントロールウェルの変化率の５０％を生じる阻害濃度として決定した。活性が１μＭ未満の化合物について、さらに低い濃度で（典型的には１０〜１０００ｎＭで）アッセイを繰り返した。
Ｘａ因子。９６ウェル白色不透明プレートにおいて、８０μｌのアッセイバッファーを各ウェルに加えた。試験化合物を加え、上述のように段階的に希釈し、約１〜１００μＭの濃度範囲を作成した。ヒトＦＸａ（Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｓ）を、最終濃度が１２．５ｎＭになるまで、アッセイバッファーで希釈した。このアッセイウェルに、８０μｌの酵素溶液を加えた。酵素／化合物混合物を室温で１０分間インキュベートした。蛍光基質（Ｐｅｆａｆｌｕｏｒ ＦＸａ；Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｓ）を、最終濃度８０μＭでアッセイウェルに加えた。アッセイプレートを１５００ｇで１分間回転させ、次いで、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ２プレートリーダー（λｅｘ＝３８０ｎｍおよびλｅｍ＝４６０ｎｍ）で、３７℃で読み取った。蛍光の変化率として活性を定量し、これは基質開裂速度に対応している。ＩＣ５０値を、阻害剤を含まないコントロールウェルの変化率の５０％を生じる阻害濃度として決定した。
ＸＩａ因子。９６ウェルの底が透明なプレートにおいて、８０μｌのアッセイバッファーを各ウェルに加えた。試験化合物を加え、上述のように段階的に希釈し、約１〜１００μＭの濃度範囲を作成した。ヒトＦＸＩａ（Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｓ）を、最終濃度が１２．５ｎＭになるまで、アッセイバッファーで希釈した。このアッセイウェルに、８０μｌの酵素溶液を加えた。酵素／化合物混合物を室温で１０分間インキュベートした。発色基質（Ｐｅｆａｃｈｒｏｍｅ ＦＸＩａ ３３７１；Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｓ）を、最終濃度１００μＭでアッセイウェルに加えた。アッセイプレートを１５００ｇで１分間回転させ、次いで、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ２プレートリーダー（λ＝４０５）で、３７℃で読み取った。吸光度の変化率として活性を定量し、これは基質開裂速度に対応している。ＩＣ５０値を、阻害剤を含まないコントロールウェルの変化率の５０％を生じる阻害濃度として決定した。
血漿カリクレイン。９６ウェル白色不透明プレートにおいて、８０μｌのアッセイバッファーを各ウェルに加えた。試験化合物を加え、上述のように段階的に希釈し、約１〜１００μＭの濃度範囲を作成した。ヒト血漿カリクレイン（Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｓ）を、最終濃度が１２．５ｎＭになるまで、アッセイバッファーで希釈した。このアッセイウェルに、８０μｌの酵素溶液を加えた。酵素／化合物混合物を室温で１０分間インキュベートした。蛍光基質（Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ ７−アミド−４−メチルクマリン；Ｓｉｇｍａ）を、最終濃度５０μＭでアッセイウェルに加えた。アッセイプレートを１５００ｇで１分間回転させ、次いで、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ２プレートリーダー（λｅｘ＝３８０ｎｍおよびλｅｍ＝４６０ｎｍ）で、３７℃で読み取った。蛍光の変化率として活性を定量し、これは基質開裂速度に対応している。ＩＣ５０値を、阻害剤を含まないコントロールウェルの変化率の５０％を生じる阻害濃度として決定した。
上のスクリーニングにおけるいくつかの実施形態の試験結果を表４に示し、ＩＣ５０は、μＭで与えられる。
Figure 2019516770
Figure 2019516770
Figure 2019516770
Figure 2019516770
Figure 2019516770
ＸＩＩａ因子の阻害と、マウス実験自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏでの効能の予測される相関関係は、Ｇｏｅｂｅｌら、Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ７：１１６２６（２０１６年５月１８日）によって公開されている。実験自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、ヒト炎症性脱髄疾患、多発性硬化症（ＭＳ）の最も一般的に使用される実験モデルである。ＭＳにおける現在の使用または緊急の使用が行われる薬物の多くは、ＥＡＥの研究に基づいて開発され、試験され、または検証されている［Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｅｓｃｕら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１１）１６４ １０７９−１１０６］。したがって、上に示した結果は、この化合物が、ＣＮＳの炎症性疾患および血栓症を治療するのに有用であることを当業者に示すだろう。２０１７年１月１０日に出願された本願発明者らのＰＣＴ（ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／１２７９６号）は、凝固ＸＩＩａ因子を選択的に阻害する一連の１−アシル−３−（ヘテロアリール）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミンについて、ＸＩＩａ因子の阻害と、マウス実験自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏでの効能との相関関係を開示している。簡単に言うと、約１０週齢の雌のマウスを、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）の残基３５〜５５のフラグメントをＦｒｅｕｎｄの完全アジュバントでエマルションにして、これを用いて免疫付与する。２回の皮下注射を、１つは背中上部に、もう１つは腰部に行う。約２時間後、動物に、百日咳毒素を腹腔内注射する。２４時間後、動物に２回目の用量の百日咳毒素を腹腔内注射する。約１０〜１４日以内に疾患が発症し、疾患の重篤度を、標準的なＥＡＥスコアリングガイドを用いて点数付けした。
Figure 2019516770
試験化合物を、ＭＯＧ播種（予防モデル）、または疾患の初期の徴候が始まっているもの（治療モデル）のいずれかに投与する。化合物の効能は、播種から４週間後にＥＡＥ重篤度スコアを決定し、比較群および／またはコントロール群に対し、ＥＡＥ発症およびピーク重篤度を決定することによって評価する。ＦＸＩＩａに対するＩＣ５０が０．０５５μＭを示した化合物を、この試験では以下の結果を用いて評価した。
Figure 2019516770
本明細書で提供される化合物を、炎症を治療するため、免疫学的障害を治療するため、血管拡張に関連する病状を治療するため、または血栓症を治療するために使用することができる。本方法は、例えば、治療に有効な量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を患者に投与することを含む。

Claims (32)

  1. 式Ｉまたは式ＩＩの化合物であって、
    Figure 2019516770
     式中、Ｒ１は、炭素によってカルボニルに接続している、場合により置換されていてもよい二環系であるか、またはＲ２がアミノである場合、Ｒ１は、さらに、メタ置換またはパラ置換されたフェニル、または場合により置換されていてもよい単環ヘテロアリール環であってもよく；
    Ｒ２は、水素、アミノおよびメチルから選択され；
    Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ７）アシルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ７）ヒドロカルビルオキシ）カルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）オキサアルキルから選択されるか、または、一緒になって、隣接する炭素上のＲ３およびＲ４は、二重結合を形成する、化合物。
  2. Ｒ１が、場合により置換されていてもよい二環系である、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記場合により置換されていてもよい二環系が、場合により置換されていてもよいインドール、イソインドール、オキシインドール、テトラヒドロインドール、テトラリン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェン、テトラヒドロベンゾチオフェン、インダゾール、テトラヒドロインダゾール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレンおよびイソクロマンから選択される、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、場合により置換されていてもよいインドール、ベンゾフランまたはベンゾチオフェンである、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）オキサアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）炭素環および（Ｃ１−Ｃ４）アルケニルの１つ以上で場合により置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。
  6. 前記（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビル置換基が、直鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、分枝鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、
    Figure 2019516770
     であり、式中、
    Ｒ１０が、−Ｈ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビルまたは−（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビルであり；
    Ｙが、Ｓ、Ｏ、ＮＨおよびＮ（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビルから選択され；
    Ｒ１１が、−Ｈ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビルである、請求項５に記載の化合物。
  8. Ｒ１が、
    Figure 2019516770
     であり、式中、
    Ｒ１０が、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択され；そして
    Ｒ１１が、−Ｈおよび−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ１が、
    Figure 2019516770
     であり、式中、
    Ｒ１３が、−Ｈ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビルまたは−（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビルであり；そして
    Ｙが、Ｓ、Ｏ、ＮＨおよびＮ（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビルから選択される、請求項５に記載の化合物。
  10. Ｒ１が、
    Figure 2019516770
     であり、式中、
    Ｒ１３が、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択される、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ１が、
    Figure 2019516770
     であり、式中、
    Ｙが、Ｓ、Ｏ、ＮＨおよびＮ（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビルから選択され；そして
    Ｒ１２が、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビルおよび−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビルから選択される、請求項５に記載の化合物。
  12. Ｒ１が、
    Figure 2019516770
     であり、式中、Ｒ１２が、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ１が、場合により置換されていてもよいナフタレン、テトラリン、テトラヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェン、テトラヒドロベンゾチオフェン、テトラヒドロインドール、テトラヒドロキノリンおよび３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメンから選択される、請求項５に記載の化合物。
  14. Ｒ２が−ＮＨ２である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 式Ｖ
    Figure 2019516770
     の請求項１４に記載の化合物。
  16. 式ＩＩＩ
    Figure 2019516770
     の請求項１４に記載の化合物。
  17. Ｒ３およびＲ４が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）オキサアルキルから選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｒ２が、−ＮＨ２である、請求項１７に記載の化合物。
  19. 式Ｉ
    Figure 2019516770
     の請求項１８に記載の化合物。
  20. 式
    Figure 2019516770
     の化合物であって、式中、
    Ｒ３が水素であり、Ｒ４が、フッ素、ヒドロキシおよびアミノから選択されるか、または
    Ｒ３およびＲ４が両方ともヒドロキシである、請求項１に記載の化合物。
  21. Ｒ１が、
    Figure 2019516770
     であり、Ｒ１５およびＲ１６が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシから選択される、請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｒ２が、−ＮＨ２であり、Ｒ１が、チオフェンまたはフランであって、場合により−（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビルまたはハロゲンで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
  23. 式
    Figure 2019516770
     の化合物であって、式中、ＡＢが、場合により置換されていてもよい６，５−、５，６−または６，６−二環であり、環Ａが非芳香族であり、接合点における炭素が、示される絶対配置を有する、請求項１〜６、９、１０、２０または２１のいずれか一項に記載の化合物。
  24. 式
    Figure 2019516770
     の化合物であって、式中、ＡＢが、場合により置換されていてもよい６，５−、５，６−または６，６−二環であり、環Ａが非芳香族であり、接合点における炭素が、示される絶対配置を有する、請求項１〜６、９、１０、２０または２１のいずれか一項に記載の化合物。
  25. 被験体においてＸＩＩａ因子を阻害するための方法であって、前記被験体に、阻害量の請求項１〜１３または２０〜２２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  26. トロンビンおよびカリクレイン存在下でＸＩＩａ因子を選択的に阻害するための方法であって、前記方法が、阻害量の請求項１〜１３または２０〜２２のいずれか一項に記載の化合物と、ＸＩＩａ因子とを接触させることを含む、方法。
  27. 請求項２６に記載のｉｎ ｖｉｖｏ方法。
  28. 請求項２６に記載のｉｎ ｖｉｔｒｏ方法。
  29. 患者において炎症を治療するための方法であって、前記方法が、前記患者に、治療に有効な量の請求項１〜１３または２０〜２２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  30. 患者において免疫学的障害を治療するための方法であって、前記方法が、前記患者に、治療に有効な量の請求項１〜１３または２０〜２２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  31. 患者において血管拡張を治療するための方法であって、前記方法が、前記患者に、治療に有効な量の請求項１〜１３または２０〜２２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  32. 患者において血栓症を治療するための方法であって、前記方法が、前記患者に、治療に有効な量の請求項１〜１３または２０〜２２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
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