TW202412765A

TW202412765A - 酶抑制劑

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Publication number: TW202412765A
Application number: TW112131109A
Authority: TW
Inventors: 羅貝卡路易斯戴維; 漢娜喬伊愛德華茲; 大衛麥可伊凡斯; 克里斯托弗弗羅蒙特; 威廉傑克葛瑞福斯; 卡爾萊斯利諾斯; 尼可拉斯保羅坎普; 約翰巴賽洛繆斯; 尚唐納德約翰史東; 馬薩巴凱塔; 朱利安波莫羅
Original assignee: 英商卡爾維斯塔製藥有限公司
Priority date: 2022-08-18
Filing date: 2023-08-18
Publication date: 2024-04-01

Abstract

本發明提供式(I)化合物，

Description

酶抑制劑

本發明係關於作為因子XIIa (FXIIa)抑制劑之酶抑制劑，且係關於包含該等抑制劑之醫藥組成物及該等抑制劑之用途。

本發明化合物係因子XIIa (FXIIa)之抑制劑，且因此具有許多可能之治療應用，尤其在牽涉到因子XIIa抑制之疾病或疾患之治療中。

FXIIa係絲胺酸蛋白酶(EC 3.4.21.38)，其衍生自其由 F12基因表現之酶原前驅物因子XII (FXII)。單鏈FXII具有低水準之醯胺水解活性，該活性在與帶負電荷之表面相互作用時增加，且與其活化相關(參見Invanov等人，Blood. 2017年3月16日;129(11):1527-1537. doi: 10.1182/blood-2016-10-744110)。FXII蛋白水解切割成FXIIa之重鏈及輕鏈顯著增加催化活性。保留其完整重鏈之FXIIa係αFXIIa。保留其重鏈之小片段之FXIIa係βFXIIa。αFXIIa及βFXIIa之單獨催化活性有助於FXIIa之活化及生物化學功能。 F12基因中之突變及多型性可改變FXII及FXIIa之切割。

FXIIa具有不同於許多其他絲胺酸蛋白酶的獨特且特異之結構。例如，FXIIa中之Tyr99指向活性位點，部分阻斷S2袋且賦予其封閉特徵。含有Tyr99殘基之其他絲胺酸蛋白酶(例如FXa、tPA及FIXa)具有更開放之S2袋。此外，在若干胰蛋白酶樣絲胺酸蛋白酶中，P4袋內襯有負責P4驅動之對應抑制劑之活性及選擇性的「芳族盒」。然而，FXIIa具有不完整之「芳族盒」，導致更開放之P4袋。參見例如「 Crystal structures of the recombinantβ -factor XIIa protease with bound Thr-Arg and Pro-Arg substrate mimetics 」M. Pathak等人，Acta. Cryst.2019, D75, 1-14；「 Structures of human plasmaβ -factor XIIa cocrystallized with potent inhibitors 」A Dementiev等人，Blood Advances 2018, 2(5), 549-558；「 Design of Small-Molecule Active-Site Inhibitors of the S1A Family Proteases as Procoagulant and Anticoagulant Drugs 」P. M. Fischer, J. Med. Chem., 2018, 61(9), 3799-3822；「 Assessment of the protein interaction between coagulation factor XII and corn trypsin inhibitor by molecular docking and biochemical validation 」B. K. Hamad等人Journal of Thrombosis and Haemostasis, 15: 1818-1828。

FXIIa將血漿激肽釋放酶原(PK)轉化為血漿激肽釋放酶(PKa)，後者提供FXII至FXIIa之正反饋活化。FXII、PK及高分子量激肽原(HK)一起代表接觸系統。FXIIa介導之血漿激肽釋放酶原向血漿激肽釋放酶之轉化可引起HK之隨後切割以生成緩激肽，該緩激肽係強效炎性激素，其亦可增加血管通透性，此與諸如遺傳性血管性水腫(HAE)等病症相關。接觸系統經由多種機制活化，包括與帶負電荷之表面、帶負電荷之分子、未摺疊之蛋白質、人工表面、外來組織(例如生物學移植體，包括生物假體心瓣，及器官/組織移植體)、細菌及生物表面(包括內皮及細胞外基質)的相互作用，其介導接觸系統組分之組裝。另外，接觸系統由血纖維蛋白溶酶活化，且其他酶對FXII之切割可促進其活化。

接觸系統之活化導致激肽釋放酶激肽系統(KKS)、補體系統及內源性凝血路徑之活化(參見https://www.genome.jp/kegg-bin/show_pathway?map04610)。另外，FXIIa直接地及經由PKa間接地具有可有助於FXIIa之生物活性之額外受質，包括蛋白酶活化受體(PAR)、血纖維蛋白溶酶原及神經肽Y (NPY)。FXIIa之抑制可藉由治療與該等系統、路徑、受體及激素相關之疾病及疾患來提供臨床益處。

PAR2之PKa活化介導神經發炎，且可能導致神經發炎性病症，包括多發性硬化症(參見等人，Proc Natl Acad Sci U S A. 2019年1月2日;116(1):271-276. doi: 10.1073/pnas.1810020116)。血管平滑肌細胞上PAR1及PAR2之PKa活化與血管肥大及動脈粥樣硬化相關(參見Abdallah等人，J Biol Chem. 2010年11月5日;285(45):35206-15. doi: 10.1074/jbc.M110.171769)。FXIIa將血纖維蛋白溶酶原活化為血纖維蛋白溶酶導致纖維蛋白分解(參見Konings等人，Thromb Res. 2015年8月;136(2):474-80. doi: 10.1016/j.thromres.2015.06.028)。PKa蛋白水解切割NPY，且由此改變其與NPY受體之結合(Abid等人，J Biol Chem. 2009年9月11日;284(37):24715-24. doi: 10.1074/jbc.M109.035253)。FXIIa之抑制可藉由治療由PAR傳訊、NPY代謝及血纖維蛋白溶酶原活化引起之疾病及疾患來提供臨床益處。

FXIIa介導之KKS活化導致緩激肽(BK)之產生，此可介導例如血管性水腫、疼痛、發炎、血管高通透性(vascular hyperpermeability)及血管擴張(參見Kaplan等人，Adv Immunol. 2014;121:41-89. doi: 10.1016/B978-0-12-800100-4.00002-7；及Hopp等人，J Neuroinflammation. 2017年2月20日;14(1):39. doi: 10.1186/s12974-017-0815-8)。加達西單抗(Garadacimab) (CSL-312) (抑制FXIIa之單株抗體)最近完成了3期研究，其中據報導每月預防性皮下治療減少了I/II型遺傳性血管性水腫(HAE)患者之發作，該HAE導致面部、手、咽喉、胃腸道及生殖器之間歇性腫脹(參見https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04656418及Craig等人，The Lancet. 2023;401(10382):1079-1090. doi: 10.1016/S0140-6736(23)00350-1)。已將FXII中促進其活化為FXIIa之突變鑑別為HAE之原因(參見Björkqvist等人，J Clin Invest. 2015年8月3日;125(8):3132-46. doi: 10.1172/JCI77139；及de Maat等人，J Allergy Clin Immunol. 2016 Nov;138(5):1414-1423.e9. doi: 10.1016/j.jaci.2016.02.021)。由於FXIIa介導PK至PKa之生成，因此FXIIa之抑制劑可提供所有形式的BK介導之血管性水腫(包括HAE及非遺傳性緩激肽介導之血管性水腫(BK-AEnH))之保護作用。

「遺傳性血管性水腫」可定義為特徵在於由遺傳性遺傳功能障礙/故障/突變引起的緩激肽介導之血管性水腫(例如嚴重腫脹)之復發性發作的任何病症。目前存在三種已知之HAE類別：(i) HAE 1型，(ii) HAE 2型，及(iii)正常C1抑制劑HAE (正常C1-Inh HAE)。然而，關於表徵HAE病因之工作正在進行，因此預計將來可能定義另外類型之HAE。

不希望受理論束縛，認為HAE 1型係由SERPING1基因中導致血液中C1抑制劑水準降低之突變引起。不希望受理論束縛，認為HAE 2型係由SERPING1基因中導致血液中C1抑制劑功能障礙之突變引起。不希望受理論束縛，正常C1-Inh HAE之原因不太明確，且潛在之遺傳功能障礙/故障/突變有時可能仍然未知。已知正常C1-Inh HAE之原因與C1抑制劑之水準降低或功能障礙無關(與HAE 1型及2型不同)。正常C1-Inh HAE可藉由審查家族史且注意到血管性水腫已自前一代遺傳(因此其係遺傳性血管性水腫)來診斷。正常C1-Inh HAE亦可藉由確定除了與C1抑制劑有關之基因之外之基因中存在功能障礙/故障/突變來診斷。舉例而言，已報導血纖維蛋白溶酶原之功能障礙/故障/突變可引起正常之C1-Inh HAE (參見例如Veronez等人，Front Med (Lausanne). 2019年2月21日;6:28. doi: 10.3389/fmed.2019.00028；或Recke等人，Clin Transl Allergy. 2019年2月14日;9:9. doi: 10.1186/s13601-019-0247-x.)。亦已報導因子XII之功能障礙/故障/突變可引起正常C1-Inh HAE (參見例如Mansi等人，2014 The Association for the Publication of the Journal of Internal Medicine Journal of Internal Medicine, 2015, 277; 585-593；或Maat等人J Thromb Haemost. 2019年1月;17(1):183-194. doi: 10.1111/jth.14325)。

然而，血管性水腫未必係遺傳的。實際上，另一類血管性水腫係緩激肽介導之非遺傳性血管性水腫(BK-AEnH)，其並非由遺傳性遺傳功能障礙/故障/突變引起。通常，BK-AEnH之根本原因未知及/或未定義。然而，BK-AEnH之體徵及症狀類似於HAE之彼等，不受理論束縛，認為此歸因於HAE與BK-AEnH之間共有的緩激肽介導之路徑。特定而言，BK-AEnH之特徵在於復發性急性發作，其中流體累積在血管外部，阻塞血液或淋巴液之正常流動且引起組織(諸如手、腳、肢體、面部、腸道、氣道或生殖器中之組織)之快速腫脹。

特定類型之BK-AEnH包括：具有正常C1抑制劑之非遺傳性血管性水腫(AE-nC1 Inh)，其可為環境、激素或藥物誘導的；後天血管性水腫；過敏症相關血管性水腫；血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑誘導之血管性水腫；二肽基肽酶4抑制劑誘導之血管性水腫；及tPA誘導之血管性水腫(組織血纖維蛋白溶酶原活化物誘導之血管性水腫)。然而，該等因素及疾患僅在相對較小比例之個體中引起血管性水腫之原因未知。

可誘導AE-nC1 Inh之環境因素包括空氣污染(Kedarisetty等人，Otolaryngol Head Neck Surg. 2019年4月30日:194599819846446. doi: 10.1177/ 0194599819846446)及銀奈米顆粒，諸如在健康照護、生物醫學及消費者產品中用作抗細菌組分之彼等奈米顆粒(Long等人，Nanotoxicology. 2016;10(4):501-11. doi: 10.3109/17435390.2015.1088589)。

多個出版物提出緩激肽及接觸系統路徑與BK-AENH之間之關係，以及治療之潛在功效，參見例如：Bas等人(N Engl J Med 2015；Leibfried及Kovary. J Pharm Pract 2017)；van den Elzen等人(Clinic Rev Allerg Immunol 2018)；Han等人(JCI 2002)。

舉例而言，經BK治療之AE可由血栓溶解療法引起。舉例而言，tPA誘導之血管性水腫在多個出版物論述為急性中風受害者在血栓溶解療法之後出現的潛在危及生命之併發症(參見例如Simão等人，Blood. 2017年4月20日;129(16):2280-2290. doi: 10.1182/blood-2016-09-740670；Fröhlich等人，Stroke. 2019年1月11日: STROKEAHA119025260. doi: 10.1161/STROKEAHA. 119.025260；Rathbun, Oxf Med Case Reports. 2019年1月24日;2019(1):omy112. doi: 10.1093/omcr/omy112；Lekoubou等人，Neurol Res. 2014年7月;36(7):687-94. doi: 10.1179/1743132813Y.0000000302；Hill等人，Neurology. 2003年5月13日;60(9):1525-7)。

Stone等人(Immunol Allergy Clin North Am. 2017年8月;37(3):483-495.)報導某些藥物可引起血管性水腫。

Scott等人(Curr Diabetes Rev. 2018;14(4):327-333. doi: 10.2174/ 1573399813666170214113856)報導二肽基肽酶-4抑制劑誘導之血管性水腫之病例。

Hermanrud等人(BMJ Case Rep. 2017年1月10日;2017. pii: bcr2016217802)報導與二肽基肽酶IV之藥理學抑制相關之復發性血管性水腫且亦論述與血管收縮素轉化酶抑制劑有關之後天血管性水腫(ACEI-AAE)。Kim等人(Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2019年1月;124(1):115-122. doi:10.1111/ bcpt.13097)報導血管收縮素II受體阻斷劑(ARB)相關之血管性水腫。Reichman等人(Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2017年10月; 26(10)：1190-1196.doi: 10.1002/ pds.4260)亦報導服用ACE抑制劑、ARB抑制劑及β阻斷劑之患者之血管性水腫風險。Diestro等人(J Stroke Cerebrovasc Dis. 2019年5月;28(5):e44-e45. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2019.01.030)亦報導某些血管性水腫與ARB之間之可能關聯。

Giard等人(Dermatology. 2012;225(1):62-9. doi: 10.1159/000340029)報導雌激素避孕可促成緩激肽介導之血管性水腫，所謂的「雌激素相關血管性水腫」。

接觸系統介導之KKS活化亦與視網膜水腫及糖尿病性視網膜病變相關(參見Liu等人，Biol Chem. 2013年3月;394(3):319-28. doi: 10.1515/hsz-2012-0316)。患有晚期糖尿病性視網膜病變之患者的玻璃狀液及糖尿病性黃斑水腫(DME)中的FXIIa濃度增加(參見Gao等人，Nat Med. 2007年2月;13(2):181-8. 電子版2007年1月28日及Gao等人，J Proteome Res. 2008 Jun;7(6):2516-25. doi: 10.1021/pr800112g)。FXIIa與介導血管內皮生長因子(VEGF)非依賴性DME (參見Kita等人，Diabetes. 2015年10月;64(10):3588-99. doi: 10.2337/db15-0317)及VEGF介導之DME (參見Clermont等人，Invest Ophthalmol Vis Sci. 2016年5月1日;57(6):2390-9. doi: 10.1167/iovs.15-18272)相關。FXII缺乏防止VEGF誘導之小鼠之視網膜水腫(Clermont等人，ARVO talk 2019)。因此，已提出FXIIa抑制將針對糖尿病性視網膜病變及因視網膜血管高通透性引起的視網膜水腫(包括DME、視網膜靜脈栓塞、年齡相關黃斑退化(AMD))提供治療作用。

如上文所述，接觸系統可藉由與細菌之相互作用而活化，且因此FXIIa已牽涉於敗血症及細菌性敗血症之治療(參見Morrison等人，J Exp Med. 1974年9月1日;140(3):797-811)。因此，FXIIa抑制劑可在治療敗血症、細菌性敗血症及彌散性血管內凝血(DIC)方面提供治療益處。

FXIIa介導之KKS之活化及BK之產生與神經退化性疾病(包括阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、多發性硬化症、癲癇及偏頭痛)相關(參見Zamolodchikov等人，Proc Natl Acad Sci U S A. 2015年3月31日;112(13):4068-73. doi: 10.1073/pnas.1423764112；Simões等人，J Neurochem. 2019年8月;150(3):296-311. doi: 10.1111/jnc.14793；Göbel等人，Nat Commun. 2016年5月18日;7:11626. doi: 10.1038/ncomms11626; and https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT03108469)。因此，FXIIa抑制劑可在減少該等神經退化性疾病之進展及臨床症狀方面提供治療益處。

FXIIa亦與過敏症相關(參見Bender等人，Front Immunol. 2017年9月15日;8:1115. doi: 10.3389/fimmu.2017.01115；及Sala-Cunill等人，J Allergy Clin Immunol. 2015年4月;135(4):1031-43.e6. doi: 10.1016/j.jaci.2014.07.057)。因此，FXIIa抑制劑可在降低過敏反應之臨床嚴重程度及發生率方面提供治療益處。

FXIIa在凝血中之作用已在50多年前得到鑑別且已廣泛地記載於利用生物化學、藥理學、遺傳學及分子研究之出版物中(參見Davie等人，Science. 1964年9月18日;145(3638):1310-2)。FXIIa介導之因子XI (FXI)活化觸發內源性凝血路徑。另外，FXIIa可以FXI非依賴性方式增加凝血(參見Radcliffe等人，Blood. 1977年10月;50(4):611-7；及Puy等人，J Thromb Haemost. 2013年7月;11(7):1341-52. doi: 10.1111/jth.12295)。對人類及實驗動物模型二者之研究已證實，FXII缺乏延長活化之部分凝血酶原時間(APTT)而不會不利地影響止血(參見J Exp Med. 2005年7月18日;202(2):271-81；及Simão等人，Front Med (Lausanne). 2017年7月31日;4:121. doi: 10.3389/fmed.2017.00121)。FXIIa之藥理學抑制亦延長APTT而不增加出血(參見Worm等人，Ann Transl Med. 2015年10月;3(17):247. doi: 10.3978/j.issn.2305-5839.2015.09.07)。該等資料表明，FXIIa之抑制可提供針對血栓形成之治療作用而不抑制出血。因此，FXIIa抑制劑可用於治療廣範圍之血栓前疾患，包括靜脈血栓栓塞(VTE)；癌症相關之血栓形成；機械及生物性人工心臟瓣膜、導管、體外膜式氧合(ECMO)、左心室輔助裝置(LVAD)、透析、心肺分流(CPB)引起之併發症；鐮狀細胞疾病、關節成形術、tPA誘導之血栓形成、佩吉特-施羅特氏症候群(Paget-Schroetter syndrome)及布德-查理症候群(Budd-Chari syndrome)。FXIIa抑制劑可用於治療及/或預防與該等疾患相關之血栓形成、水腫及發炎。

與血液接觸之醫學裝置之表面可引起血栓形成。FXIIa抑制劑亦可用於藉由降低裝置接觸血液而使血液凝結之傾向來治療或預防血栓栓塞。與血液接觸之裝置之實例包括血管移植物、支架、留置導管、外部導管、整形外科假體、心臟假體及體外循環系統。

臨床前研究已顯示，已顯示FXIIa導致中風及其在缺血性中風及出血性意外二者之後的併發症(參見Barbieri等人，J Pharmacol Exp Ther. 2017年3月;360(3):466-475. doi: 10.1124/jpet.116.238493；Krupka等人，PLoS One. 2016年1月27日;11(1):e0146783. doi: 10.1371/journal.pone.0146783；Leung等人，Transl Stroke Res. 2012年9月;3(3):381-9. doi: 10.1007/s12975-012-0186-5；Simão等人，Blood. 2017年4月20日;129(16):2280-2290. doi: 10.1182/blood-2016-09-740670；及Liu等人，Nat Med. 2011年2月;17(2):206-10. doi: 10.1038/nm.2295)。因此，FXIIa抑制可改善中風患者之治療中之臨床神經學結果。

已顯示FXII缺乏減少 Apoe-/-小鼠中動脈粥樣硬化病灶之形成(Didiasova等人，Cell Signal. 2018年11月;51:257-265. doi: 10.1016/j.cellsig. 2018.08.006)。因此，FXIIa抑制劑可用於治療動脈粥樣硬化。

已顯示FXIIa直接或經由PKa間接活化補體系統(Ghebrehiwet等人，Immunol Rev. 2016年11月;274(1):281-289. doi: 10.1111/imr.12469)。BK增加視網膜中之補體C3，且補體C3在玻璃體中之增加與DME相關(Murugesan等人，Exp Eye Res. 2019年7月24日;186:107744. doi: 10.1016/j.exer.2019.107744)。FXIIa及PKa二者皆活化補體系統(參見Irmscher等人，J Innate Immun. 2018;10(2):94-105. doi: 10.1159/000484257；及Ghebrehiwet等人， J Exp Med.1981年3月1日;153(3):665-76)。

評估CSL312 (FXIIa抑制劑)在COVID-19治療中之安全性及功效之2期研究已指派clinicaltrials.gov識別碼NCT04409509。Shatzel等人(Res Pract Thromb Haemost, 2020年5月15日;4(4):500-505. doi: 10.1002/rth2.12349)亦係關於研究接觸系統在COVID-19中之作用。

Wygrecka等人(「Coagulation factor XII regulates inflammatory responses in human lungs」，European Respiratory Journal 2017 50: PA339; DOI: 10.1183/1393003.congress-2017.PA339)係關於FXII累積在急性呼吸窘迫症候群(ARDS)肺中之作用。

Wong等人(「CSL312, a Novel Anti-FXII Antibody, Blocks FXII-Induced IL-6 Production from Primary Non-Diseased and Idiopathic Pulmonary Fibrosis Fibroblasts」, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2020;201:A6363)報導，活化之FXII可經由直接刺激纖維母細胞產生促纖維化細胞介素IL-6而造成肺纖維化(例如特發性肺纖維化)。

Gӧbel等人(The Coagulation Factors Fibrinogen, Thrombin, and Factor XII in Inflammatory Disorders—A Systematic Review, Front. Immunol., 2018年7月26日| https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01731)係關於FXII在類風濕性關節炎(RA)中之作用。

Scheffel等人(Cold-induced urticarial autoinflammatory syndrome related to factor XII activation, Nature Communications 第11卷，文章編號：179 (2020))報導，接觸系統活化與細胞介素介導之發炎(諸如冷誘發之蕁麻疹性自體發炎症候群之間存在關聯。

Peyrou等人(The kallikrein–kinin pathway as a mechanism for auto-control of brown adipose tissue activity, NATURE COMMUNICATIONS, (2020) 11:2132, https://doi.org/10.1038/s41467-020-16009-x)報導用於控制由激肽釋放素-激肽系統介導之棕色脂肪組織(BAT)產熱活性的路徑，其可促成擴大針對肥胖症及相關疾病之治療策略中的潛在藥理學候選者之範圍，該等策略經設計以經由活化BAT改善能量消耗且去除多餘血液代謝物。受損之BAT活性與肥胖症及胰島素抗性相關。

Wygrecka等人(「Use of a FXIIa-Inhibitor in the treatment of renal fibrosis and/or kidney disease」 WO2019/113642)係關於因子XII之抑制劑，其用於治療或預防腎病、腎纖維化、腎小球硬化、腎結瘢(renal scarring)、天然或移植腎中之局部缺血/再灌注損傷及/或急性腎損傷。

據稱為FXIIa抑制劑之化合物已由Rao等人(「Factor XIIa Inhibitors」WO2018/093695)、Hicks等人(「Factor XIIa Inhibitors」 WO2018/093716)、Breslow等人(「Aminotriazole immunomodulators for treating autoimmune diseases」WO2017/123518)及Ponda等人(「Aminacylindazole immunomodulators for treatment of autoimmune diseases」WO2017/205296及「Pyranopyrazole and pyrazolopyridine immunomodulators for treatment of autoimmune diseases」WO2019/108565)描述。FXII/FXIIa抑制劑據稱已由Nolte等人(「Factor XII inhibitors for the administration with medical procedures comprising contact with artificial surfaces」WO2012/120128)描述。

據稱為FXIIa調節劑之化合物已由Philippou等人(「Factor XIIa Inhibitors」WO 2019/211585及WO 2019/186164)描述。據稱為FXIIa抑制劑之大環肽已由Wilbs等人(Nat Commun 11, 3890 (2020). Doi: 10.1038/s41467-020-17648-w)描述。

迄今為止，尚無FXIIa抑制劑被批准用於醫療用途，且臨床研發中不存在小分子FXIIa抑制劑。儘管某些已知化合物稱為FXIIa之調節劑或抑制劑，但該等化合物可存在侷限性，諸如非可逆或共價結合劑、相對於其他相關酶對FXIIa之選擇性不良或不具有適於經口療法之藥物動力學性質。舉例而言，具有醯化反應性之化合物(例如醯化胺基三唑)通常為非可逆共價結合劑且有時亦可歸因於其固有反應性而於水及/或血漿中不穩定。相對於其他絲胺酸蛋白酶(諸如凝血酶、FXa、FXIa、KLK1、血纖維蛋白溶酶、胰蛋白酶)對FXIIa之選擇性不良會增加脫靶效應之風險，若抑制劑為共價結合劑，則可能甚至更糟(亦即，通常存在較高之不良選擇性及脫靶效應之可能性)。因此，仍需要研發並非共價抑制劑及/或對FXIIa具高選擇性以便例如減輕非選擇性及細胞毒性風險的新FXIIa抑制劑。尤其需要研發尤其作為經口療法之小分子FXIIa抑制劑。

鑑於以上因素，亦仍需研發將有效治療寬範圍之病症的新FXIIa抑制劑，該等病症尤其血管性水腫；HAE，包括：(i) HAE 1型，(ii) HAE 2型，及(iii)正常C1抑制劑HAE (正常C1-Inh HAE)；BK-AEnH，包括AE-nC1 Inh、ACE及tPA誘導之血管性水腫；血管高通透性；中風，包括缺血性中風及出血性意外；視網膜水腫；糖尿病性視網膜病變；視力受損；DME；視網膜靜脈阻塞；AMD；神經發炎；神經發炎性/神經退化性病症，諸如MS (多發性硬化症)；其他神經退化性疾病，諸如阿茲海默氏症、癲癇及偏頭痛；敗血症；細菌性敗血症；發炎；過敏症；血栓形成；由醫療裝置接觸血液而使血液凝結之傾向增加引起的血栓栓塞；血栓前疾患，包括彌漫性血管內凝血(DIC)、靜脈血栓栓塞(VTE)、癌症相關血栓形成、由機械及生物人工心臟瓣膜引起之併發症、由導管引起之併發症、由ECMO引起之併發症、由LVAD引起之併發症、由透析引起之併發症、由CPB引起之併發症、鐮狀細胞疾病、關節造形術、tPA誘導之血栓形成、佩吉特-施羅特氏症候群及布德-查理症候群；動脈粥樣硬化；COVID-19；急性呼吸窘迫症候群(ARDS)；特發性肺纖維化(IPF)；類風濕性關節炎(RA)；冷誘導之蕁麻疹性自體發炎症候群；肥胖症；糖尿病；腎病；腎纖維化；腎小球硬化；腎結瘢；天然或移植腎中之局部缺血/再灌注損傷；及急性腎損傷。具體而言，仍需研發新的FXIIa抑制劑。

本發明係關於一系列因子XIIa (FXIIa)抑制劑。本發明化合物潛在地可用於治療牽涉到因子XIIa抑制之疾病或疾患。本發明進一步係關於抑制劑之醫藥組成物、該組成物作為治療劑之用途以及使用該等組成物之治療方法。

特定而言，本發明提供式(I)化合物，式(I)，其中： V係選自-O-及-N(R23)-，且Z係選自-C(R16)(R17)-CH ₂-及-C(R16)(R17)-；或 V係選自-CH ₂-C(R16)(R17)-及-C(R16)(R17)-，且Z係選自-O-及-N(R18)-；其中R18或R23係選自C(=S)NH-芳基；C(=S)NH-R19；C(=S)N(烷基)R19；C(=S)NR13R14；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個選自環烷基及雜環烷基 ^b之取代基取代，且視情況經一或兩個獨立地選自以下之另外的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF ₃、鹵基、CN及CF ₃；；；；；及； R19係選自(CH ₂) _1-3-環烷基、(CH ₂) _0-3-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-3-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-3-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-3-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) _1-3-O-(CH ₂)-苯基； R20及R21係獨立地選自H、烷基及CF ₃，或R20及R21與其所連接之碳原子一起形成視情況含有O環成員之含碳3員、4員、5員或6員飽和環，其中R20及R21不皆係H； R22係含有稠合至非芳族環之芳族環之稠合6,5-二環或6,6-二環，其中該二環視情況含有一或兩個選自N及O之環成員，其中該稠合6,5-二環或6,6-二環可視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、CN、CF ₃、鹵基及側氧基，其中該6,5-二環可經由該6員或5員環連接，其中該6,5-二環並非經亞甲基二氧基取代之芳基，且其中該6,6二環並非經伸乙基二氧基取代之芳基； Y係選自-O-及-N(R12)-； B係選自： (i) 雜芳基 ^a；及 (ii) 芳基； AW-係選自： -(CH ₂) _0-6-(CHR15)-(CH ₂) _0-6-A、-(CHR12)-A、-O-(CHR12)-A、-(CH ₂) _0-6-A、-(CH ₂) _0-6-O-(CH ₂) _0-6-A、-(CH ₂) _0-6-NH-(CH ₂) _0-6-A、-(CH ₂) _0-6-N(R12)-(CH ₂) _1-6-C(=O)-A、-(CH ₂) _0-6-NH-C(=O)-(CH ₂) _0-6-A、-C(=O)N(R12)-(CH ₂) _0-6-A、-(CH ₂) _0-6-C(=O)-(CH ₂) _0-6-A、-(CH ₂) _0-6-(苯基)-(CH ₂) _0-6-A、-NH-SO ₂-A及-SO ₂-NH-A； A係含有一個N環成員以及視情況一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之另外環成員之4至15員單環、二環或三環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN及苯基；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的、橋接的或螺接的；其中當A係三環環系統時，該三環環系統中三個環中之每一者皆與該三環環系統中之至少一個其他環稠合、橋接或螺接；其中當： (i) V係-O-，或 (ii) Z係-O-， A係A’，其中A’係含有一個N環成員以及視情況一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之另外環成員之4至15員單環、二環或三環環系統，其中該環系統經苯基且視情況在可能情況下經1、2或3個獨立地選自以下之另外的取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN及苯基；其中當A’係二環環系統時，該二環環系統係稠合的、橋接的或螺接的；其中當A’係三環環系統時，該三環環系統中三個環中之每一者皆與該三環環系統中之至少一個其他環稠合、橋接或螺接；烷氧基係OCF ₃、介於1與6個之間之碳原子(C ₁-C ₆)之直鏈O-連接烴、或介於3與6個之間之碳原子(C ₃-C ₆)之具支鏈O-連接烴；烷氧基在可能情況下可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、CF ₃及氟；烷基係具有至多達10個碳原子(C ₁-C ₁₀)之直鏈飽和烴、或介於3與10個之間之碳原子(C ₃-C ₁₀)之具支鏈飽和烴；烷基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷氧基、OH、-NR13R14、-C(=O)OR13、-C(=O)NR13R14、CN、CF ₃、鹵基；烷基 ^b係具有至多達10個碳原子(C ₁-C ₁₀)之直鏈飽和烴、或介於3與10個之間之碳原子(C ₃-C ₁₀)之具支鏈飽和烴；烷基 ^b可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷氧基、OH、CN、CF ₃、鹵基；小烷基係具有至多達4個碳原子(C ₁-C ₄)之直鏈飽和烴、或介於3與4個之間之碳原子(C ₃-C ₄)之具支鏈飽和烴；小烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷氧基、OH、NR13R14、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、CN、CF ₃、鹵基；芳基係苯基、聯苯基或萘基；芳基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、亞甲基二氧基、伸乙基二氧基、OH、鹵基、CN、-(CH ₂) _0-3-O-雜芳基 ^a、芳基 ^b、-O-芳基 ^b、-(CH ₂) _1-3-芳基 ^b、-(CH ₂) _0-3-雜芳基 ^a、-C(=O)OR13、-C(=O)NR13R14、-(CH ₂) _0-3-NR13R14、OCF ₃及CF ₃；芳基 ^b係苯基、聯苯基或萘基；芳基 ^b可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基 ^b、烷氧基、OH、鹵基、CN及CF ₃；環烷基係介於3與6個之間之碳原子(C ₃-C ₆)之單環飽和烴環；環烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、CN、CF ₃、鹵基；鹵基係F、Cl、Br或I；雜芳基係5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個選自N、NR8、S及O之環成員；雜芳基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF ₃、鹵基、CN及CF ₃；雜芳基 ^a係5員、6員、9員或10員單環或二環芳族環，其在可能情況下含有1、2、3或4個獨立地選自N、N(R12)、S及O之環成員；雜芳基 ^a可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF ₃、鹵基、CN、芳基 ^b、-(CH ₂) _0-3-NR13R14、雜芳基 ^b、-C(=O)OR12、-C(=O)NR13R14及CF ₃；雜芳基 ^b係5員、6員、9員或10員單環或二環芳族環，其在可能情況下含有1、2或3個獨立地選自N、N(R12)、S及O之環成員；其中雜芳基 ^b可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基 ^b、烷氧基、OH、鹵基、CN、芳基 ^b、-(CH ₂) _1-3-芳基 ^b及CF ₃；雜環烷基係含有3、4、5或6個環成員之非芳族含碳單環，其中至少一個環成員係獨立地選自N、N(R12)、S及O；雜環烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、CN、CF ₃、鹵基；雜環烷基 ^a係含有一個或兩個獨立地選自N及O之環成員之3-10員非芳族含碳單環或二環環系統；雜環烷基 ^a可視情況經1或2個獨立地選自烷基、烷氧基、芳基、鹵基、OH、CN、CF ₃及雜環烷基之取代基取代；其中當雜環烷基 ^a係二環環系統時，該二環環系統係螺接的；雜環烷基 ^b係3-6員非芳族含碳單環環系統，其可為飽和的，或在可能情況下，可為具有1或2個雙鍵的不飽和的；雜環烷基 ^b含有一或兩個獨立地選自N、N(C(=O)CH ₃)及O之環成員；雜環烷基 ^b可視情況經1或2個獨立地選自烷基、烷氧基、鹵基、OH、CN、CF ₃、苯基及側氧基之取代基取代；其中雜環烷基 ^b之連接點不在環氮處；多環烷基係介於5與10個之間之碳原子(C ₅-C ₁₀)之二環或三環飽和烴環系統，其中該二環或三環環系統係橋接或螺接的； R8係獨立地選自H、烷基、環烷基及雜環烷基； R12係獨立地選自H、烷基及環烷基； R13及R14係獨立地選自H、烷基 ^b、芳基 ^b及雜芳基 ^b，或R13及R14與其所連接之氮原子一起形成視情況含有選自N、N(R12)、S、SO、SO ₂及O之額外雜原子之含碳4員、5員、6員或7員雜環，該雜環可為飽和的，或可為具有1或2個雙鍵之不飽和的，且其可視情況經選自以下之取代基單取代或二取代：側氧基、烷基 ^b、烷氧基、OH、鹵基及CF ₃； R15係選自烷基、鹵基、CF ₃、CN、OH、烷氧基、NR13R14及CONR13R14； R16及R17係獨立地選自H及小烷基；及其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋(scalemic)混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

已將式(I)化合物開發為FXIIa之抑制劑，如上文所述，FXIIa具有獨特且特異之結合位點。式(I)化合物旨在解決對小分子FXIIa抑制劑，尤其是具有適宜用作經口療法之藥物動力學性質之小分子FXIIa抑制劑之需要。式(I)化合物亦可避免包括與共價結合性質相關之基團，例如具有醯化反應性之基團，諸如醯化胺基三唑，且因此可提供作為可逆抑制劑之化合物，以進一步降低脫靶效應及細胞毒性之風險。

本發明亦提供如本文所定義之化合物之前藥或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

本發明亦提供如本文所定義之化合物之N-氧化物或其前藥或醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

應當理解，「亞甲基二氧基」係指僅-O-CH ₂-O-，其中「亞甲基二氧基」不可經取代。

應當理解，「伸乙基二氧基」係指僅-O-CH ₂-CH ₂-O-，其中「伸乙基二氧基」不可經取代。

應當理解，「經亞甲基二氧基取代之芳基」係指如上文所定義之芳基，其中芳基經-O-CH ₂-O-取代。舉例而言，。

應當理解，「經伸乙基二氧基取代之芳基」係指如上文所定義之芳基，其中芳基經-O-CH ₂-CH ₂-O-取代。舉例而言，。

應當理解，如上文所述，R22不為經亞甲基二氧基取代之芳基，其如上文所述，不包括；且R22不為經伸乙基二氧基取代之芳基，其如上文所述不包括。R22可包括含有稠合至非芳族環之芳基環之稠合6,5-二環或6,6-二環，其中非芳族環含有兩個如針對或所定位之O環成員，但其中非芳族環如針對R22經取代。舉例而言，R22可為。

應當理解，如上文所定義，A及A’含有至少一個N環成員。除了視情況存在之非碳環成員之外，應理解其餘環成員係碳。

應當理解，「其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物」意指「其醫藥學上可接受之鹽」、「其醫藥學上可接受之溶劑合物」及「其鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物」。

本發明化合物可提供為超過一種立體異構物之混合物。當作為立體異構物之混合物提供時，一種立體異構物可相對於其餘立體異構物以＞90%之純度存在。更特定而言，當作為立體異構物之混合物提供時，一種立體異構物可相對於其餘立體異構物以＞95%之純度存在。

應當理解，取代基可命名為其游離之未鍵結結構(例如六氫吡啶)或其鍵結結構(例如六氫吡啶基)。無意任何差異。

應當理解，本發明化合物包含若干取代基。當在本文中更特定地定義該等取代基中之任一者時，除非另有說明，否則上述該等基團之取代基/視情況存在之取代基亦適用。舉例而言，B可為雜芳基 ^a，其更特定而言可為異喹啉基。在該情況下，異喹啉基可視情況以與「雜芳基 ^a」相同之方式經取代。

應當理解，術語「在可能情況下」意指若所討論之基團、原子或取代基在化學上可能存在，例如不超過化學穩定化合物之化合價，則其可能存在。

應當理解，稠合環系統係指環系統中之兩個環共有兩個毗鄰原子(亦即，一個共同共價鍵)之環系統。舉例而言，係稠合環系統(特定而言稠合二環環系統)，其可視為共有一個共同鍵之苯環及六氫吡啶環。

應當理解，橋接環系統係指具有兩個共有三個或更多個原子之環之環系統。舉例而言，係橋接環系統(特定而言橋接二環環系統)，其可視為在橋處接合且共有三個共同原子之環戊烷環及第二環戊烷環。

應當理解，螺環系統係指環系統中之兩個環共有一個共同原子之環系統。舉例而言，係螺環系統(特定而言螺二環環系統)，其可視為共有一個共同碳原子之環丁烷環及氮雜環丁烷環。

應當理解，如式(I)中所定義之環系統A可為完全飽和的，或具有任何不飽和度。舉例而言，環系統可為完全飽和的、部分不飽和的、芳族的、非芳族的，或具有與非芳族環橋接、稠合或螺接之芳族環。

應當理解，環系統A可含有非碳環成員，且在可能情況下，該等非碳環成員本身可視情況經包括在A之定義中的視情況存在之取代基取代(與碳環成員相同或相反)。

應當理解，當任何變量(例如烷基)出現超過一次時，其在每次出現時之定義獨立於其他每次出現。

應當理解，取代基及變量之組合僅在該等組合產生穩定化合物時才容許。

如本文所用，術語「緩激肽介導之血管性水腫」意指遺傳性血管性水腫及任何非遺傳性緩激肽介導之血管性水腫。舉例而言，「緩激肽介導之血管性水腫」涵蓋遺傳性血管性水腫及未知來源之急性緩激肽介導之血管性水腫。

如本文所用，術語「遺傳性血管性水腫」意指由遺傳性遺傳功能障礙、故障或突變引起的任何緩激肽介導之血管性水腫。因此，術語「HAE」至少包括HAE 1型、HAE 2型及正常C1抑制劑HAE (正常C1-Inh HAE)。

更特定而言，本發明提供式(I)化合物，其中該化合物係式(Ia)、式(Ib)或式(Ic)之化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

本發明提供式(I)化合物，其中該化合物係式(Ia)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

本發明提供式(I)化合物，其中該化合物係式(Ib)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

本發明提供式(I)化合物，其中該化合物係式(Ic)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

如上文所述，B可選自： (i) 雜芳基 ^a；及 (ii) 芳基。

B可為芳基；或B可為6員單環或9員或10員二環芳族環，其在可能情況下含有1、2、3或4個獨立地選自N、N(R12)、S及O之環成員，視情況如針對雜芳基 ^a經取代。

B可為芳基；或B可為6員單環或10員二環芳族環，其在可能情況下含有1、2、3或4個獨立地選自N、N(R12)、S及O之環成員，視情況如針對雜芳基 ^a經取代。

B可為芳基；或B可為6員單環或10員二環芳族環，其含有1或2個獨立地選自N或N(R12)之環成員，視情況如針對雜芳基 ^a經取代。

B可為如針對芳基經取代之苯基；或B可為6員單環或9員或10員二環芳族環，其在可能情況下含有1、2、3或4個獨立地選自N、N(R12)、S及O之環成員，視情況如針對雜芳基 ^a經取代。

B可為如針對芳基經取代之苯基；或B可為6員單環或10員二環芳族環，其在可能情況下含有1、2、3或4個獨立地選自N、N(R12)、S及O之環成員，視情況如針對雜芳基 ^a經取代。

B可為如針對芳基經取代之苯基；或B可為6員單環或10員二環芳族環，其含有1或2個獨立地選自N或N(R12)之環成員，視情況如針對雜芳基 ^a經取代。

B可為苯基，其經CN取代且視情況如針對芳基經1或2個另外的取代基取代；或B可為6員單環或9員或10員二環芳族環，其在可能情況下含有1、2、3或4個獨立地選自N、N(R12)、S及O之環成員，視情況如針對雜芳基 ^a經取代。

B可為苯基，其經CN取代且視情況如針對芳基經1或2個另外的取代基取代；或B可為6員單環或10員二環芳族環，其在可能情況下含有1、2、3或4個獨立地選自N、N(R12)、S及O之環成員，視情況如針對雜芳基 ^a經取代。

B可為苯基，其經CN取代且視情況如針對芳基經1或2個另外的取代基取代；或B可為6員單環或10員二環芳族環，其含有1或2個獨立地選自N或N(R12)之環成員，視情況如針對雜芳基 ^a經取代。

B可為視情況如針對芳基經取代之苯基，或B可為視情況如針對雜芳基 ^a經取代之吡啶基或異喹啉基。

B可為苯基，其經CN取代且視情況如針對芳基經1或2個另外的取代基取代，或B可為視情況如針對雜芳基 ^a經取代之吡啶基或異喹啉基。

B可為視情況如針對雜芳基 ^a經取代之或，或B可為視情況如針對芳基經取代之苯基。B可為視情況如針對雜芳基 ^a經取代之。B可為視情況如針對雜芳基 ^a經取代之。B可為視情況如針對芳基經取代之苯基。

B可為視情況如針對雜芳基 ^a經取代之或，或B可為苯基，其經CN取代且視情況如針對芳基經1或2個另外的取代基取代。B可為苯基，其經CN取代且視情況如針對芳基經1或2個另外的取代基取代。

B可未經取代；或B可為芳基，其中B可經CN取代且視情況如針對芳基經1或2個另外的取代基取代；或B可為雜芳基 ^a，其中B可經烷基、鹵基、OH或NH ₂取代，且視情況如針對雜芳基 ^a經1或2個另外的取代基取代。

B可選自，其視情況如針對雜芳基 ^a進一步經1或2個取代基取代；、、或，各自視情況如針對雜芳基 ^a進一步經1或2個取代基取代；無取代基之；或無另外的取代基之。B可為視情況如針對雜芳基 ^a進一步經1或2個取代基取代之。B可為視情況如針對雜芳基 ^a進一步經1或2個取代基取代之。B可為視情況如針對雜芳基 ^a進一步經1或2個取代基取代之。B可為視情況如針對雜芳基 ^a進一步經1或2個取代基取代之。B可為視情況如針對雜芳基 ^a進一步經1或2個取代基取代之。B可為。B可為。

B可選自以下基團：、、、、，其視情況如針對雜芳基 ^a進一步經1或2個取代基取代；或B可為無取代基之；或B可為無另外的取代基之。B可為視情況如針對雜芳基 ^a進一步經1或2個取代基取代之。B可為視情況如針對雜芳基 ^a進一步經1或2個取代基取代之。B可為視情況如針對雜芳基 ^a進一步經1或2個取代基取代之。B可為視情況如針對雜芳基 ^a進一步經1或2個取代基取代之。B可為視情況如針對雜芳基 ^a進一步經1或2個取代基取代之。B可為無取代基之。B可為無另外的取代基之。

B可選自、、、、、及。B可為。B可為。B可為。B可為。B可為。B可為。B可為。

較佳地，B係雜芳基 ^a。

B可為雜芳基 ^a且Y可於該雜芳基 ^a環上之碳原子處連接至B。

B可為雜芳基 ^a且Y可於雜芳基 ^a環上之碳原子處連接至B，且毗鄰Y所連接之雜芳基 ^a環上之碳原子的兩個環原子皆為碳。

應當理解，在Y於雜芳基 ^a環上之碳原子處連接至B時之情況下，Y與B之連接可在雜芳基 ^a環上之任何碳處，只要該環之其餘部分仍為雜芳基環即可。

應當理解，在Y於雜芳基 ^a環上之碳原子處連接至B且毗鄰Y所連接之雜芳基 ^a環上之碳原子的兩個環原子皆為碳時之情況下，該等毗鄰環原子在可能情況下可如實施例或申請專利範圍中所定義經取代或未經取代。此外，舉例而言，若B係異喹啉基，則與Y之連接可在以下環原子中之任一者處：、、、或，而不在以下環原子處：或。

當B係雜芳基 ^a時，B可為9員或10員二環芳族環，其在可能情況下含有1、2、3或4個獨立地選自N、N(R12)、S及O之環成員，視情況如針對雜芳基 ^a經取代。B可為10員二環芳族環，其在可能情況下含有1、2、3或4個獨立地選自N、N(R12)、S及O之環成員，視情況如針對雜芳基 ^a經取代。B可為10員二環芳族環，其含有1或2個獨立地選自N或N(R12)之環成員，視情況如針對雜芳基 ^a經取代。

當B係雜芳基 ^a時，B較佳為視情況如針對雜芳基 ^a經取代之異喹啉基。

當B係雜芳基 ^a時，B較佳為異喹啉基，其中Y於雜芳基 ^a環上之碳原子處連接至B，且毗鄰Y所連接之雜芳基 ^a環上之碳原子的兩個環原子皆為碳。

當B係異喹啉基時，B較佳為視情況如針對雜芳基 ^a經取代之。

當B係雜芳基 ^a時，B較佳經NH ₂取代，且視情況如針對雜芳基 ^a經1或2個另外的取代基取代。

當B係異喹啉基時，B較佳經NH ₂取代，且視情況如針對雜芳基 ^a經1或2個另外的取代基取代。

當B係異喹啉基時，B可於1位處經NH ₂取代，且視情況如針對雜芳基 ^a進一步經1或2個取代基取代。

當B係異喹啉基時，B可為視情況如針對雜芳基 ^a進一步經1或2個取代基取代之。

較佳地，B係。

Y可如上文所定義。較佳地，Y係-N(R12)-。較佳地，Y係-NH-或-N(CH ₃)-。再更佳地，Y係-NH-。

較佳地，B係雜芳基 ^a且Y係-NH-。

較佳地，B係雜芳基 ^a，其經NH ₂取代，且視情況如針對雜芳基 ^a經1或2個另外的取代基取代；且Y係-NH-。

較佳地，B係視情況如針對雜芳基 ^a經取代之異喹啉基；且Y係-NH-。

較佳地，B係，且Y係-NH-。

AW-可如上文所定義。AW-可選自-(CH ₂) _0-3-(CHR15)-(CH ₂) _0-3-A、-(CHR12)-A、-O-(CHR12)-A、-(CH ₂) _0-3-A、-(CH ₂) _0-3-O-(CH ₂) _0-3-A、-(CH ₂) _0-3-NH-(CH ₂) _0-3-A、-(CH ₂) _0-3-N(R12)-(CH ₂) _1-3-C(=O)-A、-(CH ₂) _0-3-NH-C(=O)-(CH ₂) _0-3-A、-C(=O)N(R12)-(CH ₂) _0-3-A、-(CH ₂) _0-3-C(=O)-(CH ₂) _0-3-A、-(CH ₂) _0-3-(苯基)-(CH ₂) _0-3-A、-NH-SO ₂-A及-SO ₂-NH-A。

AW-可選自-(CH ₂) _0-3-A及-(CH ₂) _0-3-O-(CH ₂) _0-3-A。

AW-可選自-(CH ₂) _0-1-A及-(CH ₂) _0-1-O-A。

較佳地，AW-係選自-(CH ₂) _0-1-A及-(CH ₂)-O-A。

較佳地，AW-係選自-(CH ₂) _0-1-A及-(CH ₂)-O-A；且Y係-NH-。

較佳地，AW-係選自-(CH ₂) _0-1-A及-(CH ₂)-O-A；且B係雜芳基 ^a。

較佳地，AW-係選自-(CH ₂) _0-1-A及-(CH ₂)-O-A；且B係雜芳基 ^a，其經NH ₂取代，且視情況如針對雜芳基 ^a經1或2個另外的取代基取代。

較佳地，AW-係選自-(CH ₂) _0-1-A及-(CH ₂)-O-A；且B係視情況如針對雜芳基 ^a經取代之異喹啉基。

較佳地，AW-係選自-(CH ₂) _0-1-A及-(CH ₂)-O-A；且B係。

較佳地，AW-係選自-(CH ₂) _0-1-A及-(CH ₂)-O-A；B係雜芳基 ^a；且Y係-NH-。

較佳地，AW-係選自-(CH ₂) _0-1-A及-(CH ₂)-O-A；B係雜芳基 ^a，其經NH ₂取代，且視情況如針對雜芳基 ^a經1或2個另外的取代基取代；且Y係-NH-。

較佳地，AW-係選自-(CH ₂) _0-1-A及-(CH ₂)-O-A；B係視情況如針對雜芳基 ^a經取代之異喹啉基；且Y係-NH-。

較佳地，AW-係選自-(CH ₂) _0-1-A及-(CH ₂)-O-A；B係；且Y係-NH-。

本發明提供式(I)化合物，其中 V係-N(R23)-，且Z係選自-C(R16)(R17)-CH ₂-及-C(R16)(R17)-；或 V係選自-CH ₂-C(R16)(R17)-及-C(R16)(R17)-，且Z係-N(R18)-。

更特定而言，本發明提供式(I)化合物，其中該化合物係式(Ia)或式(Ib)之化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

R16可為H。R16及R17二者皆可為H。

較佳地，R16及R17二者皆係H；且B係雜芳基 ^a。

較佳地，R16及R17二者皆係H；且B係雜芳基 ^a，其經NH ₂取代，且視情況如針對雜芳基 ^a經1或2個另外的取代基取代。

較佳地，R16及R17二者皆係H；且B係視情況如針對雜芳基 ^a經取代之異喹啉基。

較佳地，R16及R17二者皆係H；且B係。

較佳地，R16及R17二者皆係H；且Y係-NH-。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係雜芳基 ^a；且Y係-NH-。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係雜芳基 ^a，其經NH ₂取代，且視情況如針對雜芳基 ^a經1或2個另外的取代基取代；且Y係-NH-。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係視情況如針對雜芳基 ^a經取代之異喹啉基；且Y係-NH-。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係；且Y係-NH-。

R18或R23可選自C(=S)NH-芳基；C(=S)NH-R19；C(=S)N(烷基)R19；C(=S)NR13R14；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個選自環烷基及雜環烷基 ^b之取代基取代，且視情況經一或兩個獨立地選自以下之另外的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF ₃、鹵基、CN及CF ₃；；；；；及；其中R13及R14與其所連接之氮原子一起形成視情況含有選自N、N(R12)、S、SO、SO ₂及O之額外雜原子之含碳4員、5員、6員或7員雜環，該雜環可為飽和的，或可為具有1或2個雙鍵之不飽和的，且其可視情況經選自以下之取代基單取代或二取代：側氧基、烷基 ^b、烷氧基、OH、鹵基及CF ₃。

R18或R23可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及。

R18或R23可選自C(=S)NH-苯基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及。

較佳地，R18或R23可選自C(=S)NH-苯基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；6員含碳芳族環，其含有一或兩個N環成員，經一個環烷基取代基取代；；；；；及。

再更佳地，R18或R23可選自C(=S)NH-苯基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；5員或6員雜環烷基 ^b環，其視情況如針對雜環烷基 ^b經取代；6員含碳芳族環，其含有一或兩個N環成員，經一個環烷基取代基取代；；；；；及。

再更佳地，R18或R23可選自C(=S)NH-苯基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；5員雜環烷基 ^b環，其視情況如針對雜環烷基 ^b經取代；6員含碳芳族環，其含有一或兩個N環成員，經一個環烷基取代基取代；；；；；及。

再更佳地，R18或R23可選自C(=S)NH-苯基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；5員雜環烷基 ^b環，其視情況如針對雜環烷基 ^b經取代；6員含碳芳族環，其含有一或兩個N環成員，經一個取代基取代；；；；；及。

再更佳地，R18或R23可選自C(=S)NH-苯基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；5員雜環烷基 ^b環，其視情況如針對雜環烷基 ^b經取代；6員含碳芳族環，其含有兩個N環成員，經一個取代基取代；；；；；及。

R18可選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。

R18可選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。

R18可選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。

R18可選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。

較佳地，R18係選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。

較佳地，R18係選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。

較佳地，R18係選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。

較佳地，R18係選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。

再更佳地，R18係選自：、、、、、及。

本發明化合物可為式(Ia)化合物，其中R18係如上文所述，或式(Ib)化合物且R23係C(=O)R19。

本發明化合物可為式(Ia)化合物，其中R18係如上文所述，或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH2) _1-3環烷基。

本發明化合物可為式(Ia)化合物，其中R18係如上文所述，或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基。

本發明化合物可為式(Ia)化合物，其中R18係如上文所述，或式(Ib)化合物且R23係選自及。

較佳地，R16及R17二者皆係H；且本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物，且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基。

較佳地，Y係-NH-；且本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物，且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基。

較佳地，B係雜芳基 ^a；且本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物，且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基。

較佳地，B係雜芳基 ^a，其經NH ₂取代且視情況如針對雜芳基 ^a經1或2個另外的取代基取代；且本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物，且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基。

較佳地，B係視情況如針對雜芳基 ^a經取代之異喹啉基；且本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物，且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基。

較佳地，B係；且本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物，且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基。

較佳地，B係雜芳基 ^a；Y係-NH-；且本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物，且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基。

較佳地，B係雜芳基 ^a，其經NH ₂取代且視情況如針對雜芳基 ^a經1或2個另外的取代基取代；Y係-NH-；且本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物，且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基。

較佳地，B係視情況如針對雜芳基 ^a經取代之異喹啉基；Y係-NH-；且本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物，且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基。

較佳地，B係；Y係-NH-；且本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物，且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係雜芳基 ^a；且本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物，且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係雜芳基 ^a，其經NH ₂取代且視情況如針對雜芳基 ^a經1或2個另外的取代基取代；且本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物，且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係視情況如針對雜芳基 ^a經取代之異喹啉基；且本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物，且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係；且本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物，且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基。

較佳地，R16及R17二者皆係H；Y係-NH-；且本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物，且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係雜芳基 ^a；Y係-NH-；且本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物，且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係雜芳基 ^a，其經NH ₂取代且視情況如針對雜芳基 ^a經1或2個另外的取代基取代；Y係-NH-；且本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物，且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係視情況如針對雜芳基 ^a經取代之異喹啉基；Y係-NH-；且本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物，且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係；Y係-NH-；且本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物，且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基。

R19可選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基。

較佳地，R19可選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基。

雜環烷基 ^a可為含有一個或兩個獨立地選自N及O之環成員之4-10員非芳族含碳單環或二環環系統；雜環烷基 ^a可視情況經1或2個獨立地選自烷基、芳基、鹵基及雜環烷基之取代基取代；其中當雜環烷基 ^a係二環環系統時，該二環環系統係螺接的。

雜環烷基 ^a可選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、及。

雜環烷基 ^a可選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。

雜環烷基 ^b可為4-6員非芳族含碳單環環系統，其可為飽和的，或在可能情況下，可為具有1或2個雙鍵的不飽和的；雜環烷基 ^b含有一或兩個獨立地選自N、N(C(=O)CH ₃)及O之環成員；雜環烷基 ^b可視情況經1或2個獨立地選自烷基、苯基及側氧基之取代基取代；其中雜環烷基 ^b之連接點不在環氮處。

雜環烷基 ^b可選自：、、、、及。

雜環烷基 ^b可選自：、、、、、及。

多環烷基可選自：、、、及。

R22可為含有稠合至非芳族環之芳族環之稠合6,5-二環或6,6-二環，其中該二環視情況含有一或兩個選自N及O之環成員，其中該稠合6,5-二環或6,6-二環可視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：烷氧基、鹵基及側氧基，其中該6,5-二環可經由該6員或5員環連接，其中該6,5-二環並非經亞甲基二氧基取代之芳基，且其中該6,6-二環並非經伸乙基二氧基取代之芳基。

R22可含有稠合至非芳族環之6員芳族環之稠合6,5-二環或6,6-二環，其中該二環視情況含有一或兩個選自N及O之環成員，其中該稠合6,5-二環或6,6-二環可視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：烷氧基、鹵基及側氧基，其中該6,5-二環可經由該6員或5員環連接，其中該6,5-二環並非經亞甲基二氧基取代之芳基，且其中該6,6-二環並非經伸乙基二氧基取代之芳基。

R22可選自：、、、、、、、、、、、及。

較佳地，R22係選自：、、、、、、、、及。

R20及R21與其所連接之碳原子一起可形成視情況含有O環成員之含碳3員、4員或6員飽和環，其中R20及R21不皆係H。

替代地，R20或R21可獨立地選自H、(C _1-3)烷基及CF ₃，其中R20及R21不皆係H。

更特定而言，R20或R21可獨立地選自H、甲基及CF ₃，其中R20及R21不皆係H。

較佳地，R16及R17二者皆係H；且R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基。

較佳地，Y係-NH-；且R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基。

較佳地，B係雜芳基 ^a；且R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基。

較佳地，B係雜芳基 ^a，其經NH ₂取代，且視情況如針對雜芳基 ^a經1或2個另外的取代基取代；且R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基。

較佳地，B係視情況如針對雜芳基 ^a經取代之異喹啉基；且R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基。

較佳地，B係；且R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基。

較佳地，本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；且R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基。

較佳地，B係雜芳基 ^a；Y係-NH-；且R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基。

較佳地，B係雜芳基 ^a，其經NH ₂取代，且視情況如針對雜芳基 ^a經1或2個另外的取代基取代；Y係-NH-；且R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基。

較佳地，B係視情況如針對雜芳基 ^a經取代之異喹啉基；Y係-NH-；且R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基。

較佳地，B係；Y係-NH-；且R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係雜芳基 ^a；且R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係雜芳基 ^a，其經NH ₂取代，且視情況如針對雜芳基 ^a經1或2個另外的取代基取代；且R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係視情況如針對雜芳基 ^a經取代之異喹啉基；且R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係；且R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基。

較佳地，R16及R17二者皆係H；Y係-NH-；且R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係雜芳基 ^a；Y係-NH-；且R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係雜芳基 ^a，其經NH ₂取代，且視情況如針對雜芳基 ^a經1或2個另外的取代基取代；Y係-NH-；且R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係視情況如針對雜芳基 ^a經取代之異喹啉基；Y係-NH-；且R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係；Y係-NH-；且R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基。

較佳地，R16及R17二者皆係H；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；且R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基。

較佳地，Y係-NH-；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；且R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基。

較佳地，B係雜芳基 ^a；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；且R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基。

較佳地，B係雜芳基 ^a，其經NH ₂取代且視情況如針對雜芳基 ^a經1或2個另外的取代基取代；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；且R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基。

較佳地，B係視情況如針對雜芳基 ^a經取代之異喹啉基；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；且R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基。

較佳地，B係；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；且R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基。

較佳地，B係雜芳基 ^a；Y係-NH-；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；且R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基。

較佳地，B係雜芳基 ^a，其經NH ₂取代且視情況如針對雜芳基 ^a經1或2個另外的取代基取代；Y係-NH-；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；且R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基。

較佳地，B係視情況如針對雜芳基 ^a經取代之異喹啉基；Y係-NH-；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；且R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基。

較佳地，B係；Y係-NH-；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；且R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係雜芳基 ^a；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；且R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係雜芳基 ^a，其經NH ₂取代且視情況如針對雜芳基 ^a經1或2個另外的取代基取代；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；且R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係視情況如針對雜芳基 ^a經取代之異喹啉基；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；且R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；且R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基。

較佳地，R16及R17二者皆係H；Y係-NH-；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；且R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係雜芳基 ^a；Y係-NH-；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；且R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係雜芳基 ^a，其經NH ₂取代且視情況如針對雜芳基 ^a經1或2個另外的取代基取代；Y係-NH-；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；且R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係視情況如針對雜芳基 ^a經取代之異喹啉基；Y係-NH-；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；且R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係；Y係-NH-；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；且R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基。

當V係-N(R23)-且Z係選自-C(R16)(R17)-CH ₂-及-C(R16)(R17)-時；或 V係選自-CH ₂-C(R16)(R17)-及-C(R16)(R17)-，且Z係-N(R18)-；AW-可為-(CH ₂)-O-A。

當V係-N(R23)-且Z係選自-C(R16)(R17)-CH ₂-及-C(R16)(R17)-時；或 V係選自-CH ₂-C(R16)(R17)-及-C(R16)(R17)-，且Z係-N(R18)-；A可為含有一個N環成員以及視情況一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之另外環成員之4至15員單環、二環或三環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃及CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的、橋接的或螺接的；其中當A係三環環系統時，該三環環系統中三個環中之每一者皆與該三環環系統中之至少一個其他環稠合、橋接或螺接。

當V係-N(R23)-且Z係選自-C(R16)(R17)-CH ₂-及-C(R16)(R17)-時；或 V係選自-CH ₂-C(R16)(R17)-及-C(R16)(R17)-，且Z係-N(R18)-；A可為含有一個N環成員之6至9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的、橋接的或螺接的。

當V係-N(R23)-且Z係選自-C(R16)(R17)-CH ₂-及-C(R16)(R17)-時；或 V係選自-CH ₂-C(R16)(R17)-及-C(R16)(R17)-，且Z係-N(R18)-；A可為含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的。

當V係-N(R23)-且Z係選自-C(R16)(R17)-CH ₂-及-C(R16)(R17)-時；或 V係選自-CH ₂-C(R16)(R17)-及-C(R16)(R17)-，且Z係-N(R18)-；A在可能情況下可經1、2或3個獨立地選自烷基及側氧基之取代基取代。

當V係-N(R23)-且Z係選自-C(R16)(R17)-CH ₂-及-C(R16)(R17)-時；或 V係選自-CH ₂-C(R16)(R17)-及-C(R16)(R17)-，且Z係-N(R18)-；A可選自：、及。

較佳地，R16及R17二者皆係H；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，Y係-NH-；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，B係雜芳基 ^a；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，B係雜芳基 ^a，其經NH ₂取代且視情況如針對雜芳基 ^a經1或2個另外的取代基取代；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，B視情況如針對雜芳基 ^a經取代之異喹啉基；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，B係；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，B係雜芳基 ^a；Y係-NH-；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，B係雜芳基 ^a，其經NH ₂取代且視情況如針對雜芳基 ^a經1或2個另外的取代基取代；Y係-NH-；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，B視情況如針對雜芳基 ^a經取代之異喹啉基；Y係-NH-；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，B係；Y係-NH-；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係雜芳基 ^a；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係雜芳基 ^a，其經NH ₂取代且視情況如針對雜芳基 ^a經1或2個另外的取代基取代；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係視情況如針對雜芳基 ^a經取代之異喹啉基；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，R16及R17二者皆係H；Y係-NH-；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係雜芳基 ^a；Y係-NH-；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係雜芳基 ^a，其經NH ₂取代且視情況如針對雜芳基 ^a經1或2個另外的取代基取代；Y係-NH-；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係視情況如針對雜芳基 ^a經取代之異喹啉基；Y係-NH-；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係；Y係-NH-；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，R16及R17二者皆係H；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，Y係-NH-；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，B係雜芳基 ^a；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，B係雜芳基 ^a，其經NH ₂取代且視情況如針對雜芳基 ^a經1或2個另外的取代基取代；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，B係視情況如針對雜芳基 ^a經取代之異喹啉基；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，B係；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，B係雜芳基 ^a；Y係-NH-；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，B係雜芳基 ^a，其經NH ₂取代且視情況如針對雜芳基 ^a經1或2個另外的取代基取代；Y係-NH-；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，B係視情況如針對雜芳基 ^a經取代之異喹啉基；Y係-NH-；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，B係；Y係-NH-；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係雜芳基 ^a；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係雜芳基 ^a，其經NH ₂取代且視情況如針對雜芳基 ^a經1或2個另外的取代基取代；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係視情況如針對雜芳基 ^a經取代之異喹啉基；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，R16及R17二者皆係H；Y係-NH-；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係雜芳基 ^a；Y係-NH-；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係雜芳基 ^a，其經NH ₂取代且視情況如針對雜芳基 ^a經1或2個另外的取代基取代；Y係-NH-；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係視情況如針對雜芳基 ^a經取代之異喹啉基；Y係-NH-；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係；Y係-NH-；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，R16及R17二者皆係H；R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，Y係-NH-；R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，B係雜芳基 ^a；R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，B係雜芳基 ^a，其經NH ₂取代且視情況如針對雜芳基 ^a經1或2個另外的取代基取代；R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，B係視情況如針對雜芳基 ^a經取代之異喹啉基；R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基；且較佳地，B係；R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，B係雜芳基 ^a；Y係-NH-；R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，B係雜芳基 ^a，其經NH ₂取代，視情況如針對雜芳基 ^a經1或2個另外的取代基取代；Y係-NH-；R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，B係視情況如針對雜芳基 ^a經取代之異喹啉基；Y係-NH-；R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基；且較佳地，B係；Y係-NH-；R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係雜芳基 ^a；R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係雜芳基 ^a，其經NH ₂取代且視情況如針對雜芳基 ^a經1或2個另外的取代基取代；R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係視情況如針對雜芳基 ^a經取代之異喹啉基；R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基；A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係；R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基；且A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，R16及R17二者皆係H；Y係-NH-；R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基；且A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係雜芳基 ^a；Y係-NH-；R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基；且A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係雜芳基 ^a，其經NH ₂取代且視情況如針對雜芳基 ^a經1或2個另外的取代基取代；Y係-NH-；R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基；且A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係視情況如針對雜芳基 ^a經取代之異喹啉基；Y係-NH-；R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20) (R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基；且A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係；Y係-NH-；R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基；且A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，R16及R17二者皆係H；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基；且A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，Y係-NH-；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基；且A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，B係雜芳基 ^a；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基；且A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，B係雜芳基 ^a，其經NH ₂取代且視情況如針對雜芳基 ^a經1或2個另外的取代基取代；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基；且A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，B係視情況如針對雜芳基 ^a經取代之異喹啉基；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基；且A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，B係；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基；且A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，B係雜芳基 ^a；Y係-NH-；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基；且A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，B係雜芳基 ^a，其經NH ₂取代且視情況如針對雜芳基 ^a經1或2個另外的取代基取代；Y係-NH-；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基；且A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，B係視情況如針對雜芳基 ^a經取代之異喹啉基；Y係-NH-；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基；且A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，B係；Y係-NH-；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基；且A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係雜芳基 ^a；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基；且A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係雜芳基 ^a，其經NH ₂取代且視情況如針對雜芳基 ^a經1或2個另外的取代基取代；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基；且A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係視情況如針對雜芳基 ^a經取代之異喹啉基；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基；且A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基；且A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，R16及R17二者皆係H；Y係-NH-；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基；且A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係雜芳基 ^a；Y係-NH-；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基；且A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係雜芳基 ^a，其經NH ₂取代且視情況如針對雜芳基 ^a經1或2個另外的取代基取代；Y係-NH-；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基；且A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係視情況如針對雜芳基 ^a經取代之異喹啉基；Y係-NH-；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基；且A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係；Y係-NH-；本發明化合物係式(Ia)化合物，其中R18可選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及；或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基；R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基；且A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的；且AW-係-(CH ₂)-O-A。

本發明亦提供A為A’之化合物；其中 V係-O-，且Z係選自-C(R16)(R17)-CH ₂-及-C(R16)(R17)-；或 V係選自-CH ₂-C(R16)(R17)-及-C(R16)(R17)-，且Z係-O-。

更特定而言，本發明亦提供A為A’之化合物，其中該化合物係式(Ic)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

當V係-O-且Z係選自-C(R16)(R17)-CH ₂-及-C(R16)(R17)-；或V係選自-CH ₂-C(R16)(R17)-及-C(R16)(R17)-且Z係-O-；其中A係A’時；R16可為H。較佳地，R16及R17二者皆可為H。

當A係A’時，A’可為含有一個N環成員以及視情況一個選自N及O之另外環成員之5員單環環系統，其中該環系統經苯基及視情況在可能情況下經1、2或3個獨立地選自以下之另外的取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN及苯基。

較佳地，A’係含有一個N環成員以及視情況一個選自N及O之另外環成員之5員單環環系統，其中該環系統經苯基取代。

更佳地，A’係選自：及。

當AW-係A’W-時，A’W-可為-(CH ₂) _0-3-A’。

更特定而言，A’W-可為-(CH ₂) _0-1-A’。

較佳地，A’W-可為-(CH ₂) _0-1-A’；且A’係含有一個N環成員以及視情況一個選自N及O之另外環成員之5員單環環系統，其中該環系統經苯基取代。

較佳地，R16及R17二者皆係H；A’W-可為-(CH ₂) _0-1-A’；且A’係含有一個N環成員以及視情況一個選自N及O之另外環成員之5員單環環系統，其中該環系統經苯基取代。

較佳地，Y係-NH-；A’W-可為-(CH ₂) _0-1-A’；且A’係含有一個N環成員以及視情況一個選自N及O之另外環成員之5員單環環系統，其中該環系統經苯基取代。

較佳地，B係雜芳基 ^a；A’W-可為-(CH ₂) _0-1-A’；且A’係含有一個N環成員以及視情況一個選自N及O之另外環成員之5員單環環系統，其中該環系統經苯基取代。

較佳地，B係雜芳基 ^a，其經NH ₂取代且視情況如針對雜芳基 ^a經1或2個另外的取代基取代；A’W-可為-(CH ₂) _0-1-A’；且A’係含有一個N環成員以及視情況一個選自N及O之另外環成員之5員單環環系統，其中該環系統經苯基取代。

較佳地，B係視情況如針對雜芳基 ^a經取代之異喹啉基；A’W-可為-(CH ₂) _0-1-A’；且A’係含有一個N環成員以及視情況一個選自N及O之另外環成員之5員單環環系統，其中該環系統經苯基取代。

較佳地，B係；A’W-可為-(CH ₂) _0-1-A’；且A’係含有一個N環成員以及視情況一個選自N及O之另外環成員之5員單環環系統，其中該環系統經苯基取代。

較佳地，B係雜芳基 ^a；Y係-NH-；A’W-可為-(CH ₂) _0-1-A’；且A’係含有一個N環成員以及視情況一個選自N及O之另外環成員之5員單環環系統，其中該環系統經苯基取代。

較佳地，B係雜芳基 ^a，其經NH ₂取代且視情況如針對雜芳基 ^a經1或2個另外的取代基取代；Y係-NH-；A’W-可為-(CH ₂) _0-1-A’；且A’係含有一個N環成員以及視情況一個選自N及O之另外環成員之5員單環環系統，其中該環系統經苯基取代。

較佳地，B係視情況如針對雜芳基 ^a經取代之異喹啉基；Y係-NH-；A’W-可為-(CH ₂) _0-1-A’；且A’係含有一個N環成員以及視情況一個選自N及O之另外環成員之5員單環環系統，其中該環系統經苯基取代。

較佳地，B係；Y係-NH-；A’W-可為-(CH ₂) _0-1-A’；且A’係含有一個N環成員以及視情況一個選自N及O之另外環成員之5員單環環系統，其中該環系統經苯基取代。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係雜芳基 ^a；A’W-可為-(CH ₂) _0-1-A’；且A’係含有一個N環成員以及視情況一個選自N及O之另外環成員之5員單環環系統，其中該環系統經苯基取代。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係雜芳基 ^a，其經NH ₂取代且視情況如針對雜芳基 ^a經1或2個另外的取代基取代；A’W-可為-(CH ₂) _0-1-A’；且A’係含有一個N環成員以及視情況一個選自N及O之另外環成員之5員單環環系統，其中該環系統經苯基取代。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係視情況如針對雜芳基 ^a經取代之異喹啉基；A’W-可為-(CH ₂) _0-1-A’；且A’係含有一個N環成員以及視情況一個選自N及O之另外環成員之5員單環環系統，其中該環系統經苯基取代。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係；A’W-可為-(CH ₂) _0-1-A’；且A’係含有一個N環成員以及視情況一個選自N及O之另外環成員之5員單環環系統，其中該環系統經苯基取代。

較佳地，R16及R17二者皆係H；Y係-NH-；A’W-可為-(CH ₂) _0-1-A’；且A’係含有一個N環成員以及視情況一個選自N及O之另外環成員之5員單環環系統，其中該環系統經苯基取代。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係雜芳基 ^a；Y係-NH-；A’W-可為-(CH ₂) _0-1-A’；且A’係含有一個N環成員以及視情況一個選自N及O之另外環成員之5員單環環系統，其中該環系統經苯基取代。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係雜芳基 ^a，其經NH ₂取代且視情況如針對雜芳基 ^a經1或2個另外的取代基取代；Y係-NH-；A’W-可為-(CH ₂) _0-1-A’；且A’係含有一個N環成員以及視情況一個選自N及O之另外環成員之5員單環環系統，其中該環系統經苯基取代。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係視情況如針對雜芳基 ^a經取代之異喹啉基；Y係-NH-；且A’W-可為-(CH ₂) _0-1-A’；且A’係含有一個N環成員以及視情況一個選自N及O之另外環成員之5員單環環系統，其中該環系統經苯基取代。

較佳地，R16及R17二者皆係H；B係；Y係-NH-；A’W-可為-(CH ₂) _0-1-A’；且A’係含有一個N環成員以及視情況一個選自N及O之另外環成員之5員單環環系統，其中該環系統經苯基取代。

更特定而言，本發明提供選自表1、表2、表3、表4及表5式之(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或鹽之溶劑合物。

更特定而言，本發明提供式(I)化合物，其選自表1；表2；表3之化合物30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91及92；表4之化合物93、94、95、96、97、98、99及101；及表5，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或鹽之溶劑合物。

對於下表1、表2、表3、表4及表5中所提供之化合物，在指示立體化學之情況下，該化合物意欲涵蓋其所有可能之立體異構物。

因此本發明提供下表1中之化合物及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。因此本發明亦提供下表1中之化合物之立體異構物及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

因此本發明提供下表2中之化合物及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。因此本發明亦提供下表2中之化合物之立體異構物及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

因此本發明提供下表3中之化合物及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。因此本發明亦提供下表3中之化合物之立體異構物及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

因此本發明提供下表3中之化合物30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91及92，以及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。因此本發明亦提供下表3中之化合物30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91及92之立體異構物，以及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

因此本發明提供下表4中之化合物及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。因此本發明亦提供下表4中之化合物之立體異構物及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

因此本發明提供下表4中之化合物93、94、95、96、97、98、99及101，以及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。因此本發明亦提供下表4中之化合物93、94、95、96、97、98、99及101之立體異構物，以及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

因此本發明提供下表5中之化合物及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。因此本發明亦提供下表5中之化合物之立體異構物及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

應當理解，當閱讀下表1、表2、表3、表4及表5中之化合物時，應自左至右閱讀取代基。舉例而言，表4中之實例化合物93具有Q ₁基團：及Q ₂基團「OCH ₂」。因此，Q ₁基團如下連接至Q ₂基團之「OCH ₂」之「O」：。表 1

實例編號	Q ₁	Q ₂	Q ₃	Q ₄	Q ₅
1		缺失	CH ₂	NH
2		CH ₂	CH ₂	NH

表 2

實例編號	Q ₁	Q ₂
3	H
4	H
5	H
6	H
7	H
8	H
9	H
10	H
11	H
12	H
13	H
14	H
15	H
16	H
17	H
18	H
19	H
20	CH ₃
21	CH ₃
22	CH ₃
23	CH ₃
24	CH ₃
25	CH ₃
26	CH ₃
27	H
28	CH ₃
29	CH ₃

表 3

實例編號	Q ₁	Q ₂	Q ₃	Q ₄	Q ₅
30				O	H
31				O	H
32				O	H
33				O	H
34				O	H
35				O	H
36				O	H
37				O	H
38				O	H
39				O	H
40				O	H
41				O	H
42				O	H
43				O	H
44				O	H
45				O	H
46				O	H
47				O	H
48				O	H
49				O	H
50				O	H
51				O	H
52				O	H
53				O	H
54				O	H
55				O	H
56				O	H
57				O	H
58				O	H
59				O	H
60				O	H
61				O	H
62				O	H
63				O	H
64				O	H
65				O	H
66				O	H
67				O	H
68				O	H
69				O	H
70				O	H
71				O	H
72				O	H
73				O	H
74				O	H
75				O	H
76				O	H
77				O	H
78				O	H
79				O	H
80				O	H
81				O	H
82				O	H
83				O	H
84				O	H
85				O	H
86				O	H
87				O	H
88				O	H
89				O	H
90				O	H
91				S	H
92				O	H
104				O	CH ₃

表 4

實例編號	Q ₁	Q ₂	Q ₃	Q ₄	Q ₅	Q ₆
93		OCH ₂	CH ₂	NH
94		OCH ₂	CH ₂	NH
95		OCH ₂	CH ₂	NH
96		OCH ₂	CH ₂	NH
97		OCH ₂	CH ₂	NH
98		OCH ₂	CH ₂	NH
99		OCH ₂	CH ₂	NH
101		OCH ₂	CH ₂	NH
105		OCH ₂	CH ₂	NH

表 5

實例編號	Q ₁	Q ₂	Q ₃	Q ₄	Q ₅	Q ₆
102		OCH ₂	CH ₂	NH
103		OCH ₂	CH ₂	NH

較佳地，式(I)化合物係選自以下實例編號之化合物及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物：3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、57、59、60、61、62、63、64、65、66、69、70、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、97、102、103、104或105。

較佳地，式(I)化合物係選自以下實例編號之化合物及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物：3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、57、59、60、61、62、63、64、65、66、69、70、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、97、102或103。

更佳地，式(I)化合物係選自以下實例編號之化合物及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物：3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、57、59、60、61、62、63、64、65、66、69、70、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、97、102、104或105。

更佳地，式(I)化合物係選自以下實例編號之化合物及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物：3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、57、59、60、61、62、63、64、65、66、69、70、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、97或102。

甚至更佳地，式(I)化合物係選自以下實例編號之化合物及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物：3、5、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、38、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、57、59、60、61、62、63、64、65、66、69、70、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、97、104或105。

甚至更佳地，式(I)化合物係選自以下實例編號之化合物及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物：3、5、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、38、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、57、59、60、61、62、63、64、65、66、69、70、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95或97。

再更佳地，式(I)化合物係選自以下實例編號之化合物及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物：3、15、17、30、38、43、44、45、52、57、59、60、62、65、66、69、90或105。

再更佳地，式(I)化合物係選自以下實例編號之化合物及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物：3、15、17、30、38、43、44、45、52、57、59、60、62、65、66、69或90。較佳地，式(I)化合物係選自實例編號104或105之化合物及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。 治療應用

如上文所述，本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)及包含該等化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)之醫藥組成物係FXIIa抑制劑。因此，其可用於治療FXIIa為致病因子之疾病疾患。

因此，本發明提供本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)或包含本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)之醫藥組成物，其用於醫藥中。

本發明亦提供本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)、或包含本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)之醫藥組成物在製造用於治療或預防牽涉到FXIIa活性之疾病或疾患之藥劑中的用途。

本發明亦提供治療牽涉到FXIIa活性之疾病或疾患之方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)、或包含本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)之醫藥組成物。

如上文所論述，FXIIa可介導血漿激肽釋放酶自血漿激肽釋放酶原之轉化。接著，血漿激肽釋放酶可引起高分子量激肽原裂解以生成緩激肽，此係強效炎性激素。抑制FXIIa具有抑制(或甚至阻止)血漿激肽釋放酶產生之潛力。因此，牽涉到FXIIa活性之疾病或疾患可為緩激肽介導之血管性水腫。

緩激肽介導之血管性水腫可為非遺傳性的。舉例而言，非遺傳性緩激肽介導之血管性水腫可選自具有正常C1抑制劑之非遺傳性血管性水腫(AE-nC1 Inh)，其可為環境、激素或藥物誘導的；後天血管性水腫；過敏症相關血管性水腫；血管緊張素轉化酶(ACE或ace)抑制劑誘導之血管性水腫；二肽基肽酶4抑制劑誘導之血管性水腫；及tPA誘導之血管性水腫(組織血纖維蛋白溶酶原活化物誘導之血管性水腫)。

替代地，且較佳地，緩激肽介導之血管性水腫可為遺傳性血管性水腫(HAE)，其係由遺傳性功能障礙/故障/突變引起之血管性水腫。可用根據本發明之化合物治療之HAE之類型包括HAE 1型、HAE 2型及正常C1抑制劑HAE (正常C1 Inh HAE)。

牽涉到FXIIa活性之疾病或疾患可選自血管高通透性、中風(包括缺血性中風及出血性意外)；視網膜水腫；糖尿病性視網膜病變；視力受損；DME；視網膜靜脈阻塞；及AMD。該等疾患亦可經緩激肽介導。

如上文所論述，FXIIa可活化FXIa以引起凝血級聯。血栓性病症與該級聯相關聯。因此，牽涉到FXIIa活性之疾病或疾患可為血栓性病症。更特定而言，血栓性病症可為血栓形成；由醫療裝置接觸血液而使血液凝結之傾向增加引起的血栓栓塞；血栓前疾患，諸如彌漫性血管內凝血(DIC)、靜脈血栓栓塞(VTE)、癌症相關血栓形成、由機械及生物人工心臟瓣膜引起之併發症、由導管引起之併發症、由ECMO引起之併發症、由LVAD引起之併發症、由透析引起之併發症、由CPB引起之併發症、鐮狀細胞疾病、關節造形術、tPA誘導之血栓形成、佩吉特-施羅特氏症候群及布德-查理症候群；動脈粥樣硬化；COVID-19；急性呼吸窘迫症候群(ARDS)；特發性肺纖維化(IPF)；類風濕性關節炎(RA)；及冷誘導之蕁麻疹性自體發炎症候群。

與血液接觸之醫學裝置之表面可引起血栓形成。本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)及醫藥組成物可塗覆在接觸血液之裝置之表面上，以減輕裝置引起血栓形成之風險。舉例而言，其可降低該等裝置使血液凝結且因此引起血栓形成之傾向。與血液接觸之裝置之實例包括血管移植物、支架、留置導管、外部導管、整形外科假體、心臟假體及體外循環系統。

FXIIa為致病因子之其他疾病疾患包括：神經發炎；神經發炎性/神經退化性病症，諸如MS (多發性硬化症)；其他神經退化性疾病，諸如阿茲海默氏症、癲癇及偏頭痛；敗血症；細菌性敗血症；發炎；血管高通透性；及過敏症。

棕色脂肪組織(BAT)產熱活性可由激肽釋放酶-激肽系統介導，且受損之BAT活性與肥胖症及胰島素抗性相關。抑制FXIIa具有抑制(或甚至預防)由激肽釋放酶-激肽系統介導之BAT活性之潛力。因此，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物及醫藥組成物可治療諸如肥胖症及糖尿病等疾病疾患。

因子XII抑制進一步牽涉於諸如以下等疾病疾患之治療：腎病、腎纖維化、腎小球硬化、腎結瘢、天然或移植腎中之局部缺血/再灌注損傷及急性腎損傷。組合療法

本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)可與其他治療劑組合投與。適宜組合療法包括與一或多種選自以下之劑組合的本發明之任何化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)：抑制血小板衍生生長因子(PDGF)、內皮生長因子(VEGF)、整聯蛋白α5β1之劑，類固醇，抑制FXIIa之其他劑，以及其他發炎抑制劑。

可與本發明化合物組合之治療劑之一些特定實例包括EP2281885A1及S. Patel在 Retina, 2009年6月;29(增刊6):S45-8中所揭示之彼等治療劑。

其他適宜組合療法包括本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)與一或多種選自以下之劑之組合：治療HAE之劑(如本文一般定義)，例如緩激肽B2拮抗劑，如艾替班特(icatibant) (Firazyr ^®)；血漿激肽釋放酶抑制劑，諸如艾卡拉肽(ecallantide) (Kalbitor ^®)、蘭納德單抗(lanadelumab) (Takhzyro ^®)及貝羅司他(berotralstat) (ORLADEYO™)；或C1酯酶抑制劑，諸如Cinryze ^®及Haegarda ^®及Berinert ^®及Ruconest ^®。

其他適宜組合療法包括本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)與一或多種選自以下之劑之組合：作為抗血栓劑(如上文所概述)之劑，例如其他因子XIIa抑制劑、凝血酶受體拮抗劑、凝血酶抑制劑、因子VIIa抑制劑、因子Xa抑制劑、因子XIa抑制劑、因子IXa抑制劑、二磷酸腺苷抗血小板劑(例如P2Y12拮抗劑)、纖維蛋白原受體拮抗劑(例如治療或預防不穩定心絞痛或預防血管成形術後再閉塞及再狹窄)及阿斯匹林(aspirin)及血小板凝集抑制劑。

當採用組合療法時，本發明化合物及該等組合劑可以相同或不同醫藥組成物存在，且可分開、依序或同時投與。

本發明化合物可與視網膜之雷射治療組合投與。已知雷射療法與玻璃體內注射VEGF抑制劑之組合用於治療糖尿病性黃斑水腫(Elman M, Aiello L, Beck R等人「Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema」 Ophthalmology. 2010年4月27日)。

定義

如上文所述，術語「烷基」係具有至多達10個碳原子(C ₁-C ₁₀)之直鏈飽和烴、或介於3與10個之間之碳原子(C ₃-C ₁₀)之具支鏈飽和烴；烷基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷氧基、OH、-NR13R14、-C(=O)OR13、-C(=O)NR13R14、CN、CF ₃、鹵基。如上文所述，「烷基 ^b」係具有至多達10個碳原子(C ₁-C ₁₀)之直鏈飽和烴、或介於3與10個之間之碳原子(C ₃-C ₁₀)之具支鏈飽和烴；烷基 ^b可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷氧基、OH、CN、CF ₃、鹵基。該等烷基或烷基 ^b之實例包括但不限於C ₁-甲基、C ₂-乙基、C ₃-丙基及C ₄-正丁基、C ₃-異丙基、C ₄-第二丁基、C ₄-異丁基、C ₄-第三丁基及C ₅-新戊基，其視情況如上文所述經取代。更特定而言，「烷基」或「烷基 ^b」可為具有至多達6個碳原子(C ₁-C ₆)之直鏈飽和烴、或介於3與6個之間之碳原子(C ₃-C ₆)之具支鏈飽和烴，其視情況如上文所述經取代。甚至更特定而言，「烷基」或「烷基 ^b」可為具有至多達4個碳原子(C ₁-C ₄)之直鏈飽和烴、或介於3與4個之間之碳原子(C ₃-C ₄)之具支鏈飽和烴，其視情況如上文所述經取代，其在本文中分別稱為「小烷基」或「小烷基 ^b」。較佳地，「烷基」或「烷基 ^b」可定義為「小烷基」或「小烷基 ^b」。

「芳基」及「芳基 ^b」係如上文所定義。通常，「芳基」或「芳基 ^b」將視情況經1、2或3個取代基取代。視情況存在之取代基係選自上文所述之彼等。適宜芳基或芳基 ^b之實例包括苯基、聯苯基及萘基(各自視情況如上文所述經取代)。較佳地，「芳基」係選自苯基、經取代苯基(其中該等取代基係選自上文所述之彼等)及萘基。最佳地，「芳基」係選自苯基及經取代苯基(其中該等取代基係選自上文所述之彼等)。

如上文所述，術語「環烷基」係介於3與6個之間之碳原子(C ₃-C ₆)之單環飽和烴環；環烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、CN、CF ₃、鹵基。適宜單環環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基，其視情況如上文所述經取代。更特定而言，「環烷基」可為介於3與5個之間之碳原子、更特定而言介於3與4個之間之碳原子之單環飽和烴環，其視情況如上文所述經取代。

如上文所述，術語「烷氧基」係-OCF ₃、介於1與6個之間之碳原子(C ₁-C ₆)之直鏈O-連接烴、或介於3與6個之間之碳原子(C ₃-C ₆)之具支鏈O-連接烴；烷氧基在可能情況下可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、CF ₃及氟。該等烷氧基之實例包括但不限於C ₁-甲氧基、C ₂-乙氧基、C ₃-正丙氧基及C ₄-正丁氧基(對於直鏈烷氧基而言)，以及C ₃-異丙氧基及C ₄-第二丁氧基及第三丁氧基(對於具支鏈烷氧基而言)，其視情況如上文所述經取代。更特定而言，「烷氧基」可為介於1與4個之間之碳原子(C ₁-C ₄)、更特定而言介於1與3個之間之碳原子(C ₁-C ₃)之直鏈基團。更特定而言，「烷氧基」可為介於3與4個之間之碳原子(C ₃-C ₄)之具支鏈基團，其視情況如上文所述經取代。

「烷氧基」可如上文所定義。特定而言，「烷氧基」係介於1與6個之間之碳原子(C ₁-C ₆)之直鏈O-連接烴、或介於3與6個之間之碳原子(C ₃-C ₆)之具支鏈O-連接烴；烷氧基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、CF ₃及氟。該等烷氧基之實例包括但不限於C ₁-甲氧基、C ₂-乙氧基、C ₃-正丙氧基及C ₄-正丁氧基(對於直鏈烷氧基而言)，以及C ₃-異丙氧基及C ₄-第二丁氧基及第三丁氧基(對於具支鏈烷氧基而言)，其視情況如上文所述經取代。更特定而言，「烷氧基」可為介於1與4個之間之碳原子(C ₁-C ₄)、更特定而言介於1與3個之間之碳原子(C ₁-C ₃)之直鏈基團。更特定而言，「烷氧基」可為介於3與4個之間之碳原子(C ₃-C ₄)之具支鏈基團，其視情況如上文所述經取代。

「鹵基」可選自Cl、F、Br及I。更特定而言，鹵基可選自Cl及F。

如上文所述，「雜芳基」係5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個選自N、NR8、S及O之環成員；雜芳基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF ₃、鹵基、CN及CF ₃。舉例而言，雜芳基可選自噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、㗁唑、異㗁唑、噻唑、異噻唑、三唑、㗁二唑、噻二唑、吡啶、嗒𠯤、嘧啶及吡𠯤，其視情況如上文所述經取代。

「雜芳基 ^a」及「雜芳基 ^b」係如上文所定義。通常，「雜芳基 ^a」或「雜芳基 ^b」將視情況經1、2或3個取代基取代。視情況存在之取代基係選自上文所述之彼等。適宜雜芳基 ^a或雜芳基 ^b之實例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、㗁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、5-氮雜噻萘次甲基(azathianaphthenyl)、吲𠯤基、異吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、㖕啉基、喹唑啉基、喹㗁啉基、1,8-萘啶基及酞𠯤基(視情況如上文所述經取代)。更特定而言，「雜芳基 ^a」或「雜芳基 ^b」可為如所定義之9員或10員二環，且視情況如上文所述經取代。適宜9員或10員雜芳基 ^a或雜芳基 ^b之實例包括吲哚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、5-氮雜噻萘次甲基、吲𠯤基、異吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、㖕啉基、喹唑啉基、喹㗁啉基、1,8-萘啶基及酞𠯤基。

如上文所述，「雜環烷基」係含有3、4、5或6個環成員之非芳族含碳單環，其中至少一個環成員係獨立地選自N、N(R12)、S及O；雜環烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、CN、CF ₃、鹵基。更特定而言，「雜環烷基」可為含有3、4、5或6個環成員之非芳族含碳單環，其中至少一個環成員係獨立地選自N(R12)及O；雜環烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷基烷氧基、OH、CN、CF ₃、鹵基。

如上文所述，「多環烷基」係介於5與10個之間之碳原子(C ₅-C ₁₀)之二環或三環飽和烴環系統，其中該二環或三環環系統係橋接或螺接的。該等多環烷基之實例包括但不限於金剛烷、螺[3.3]庚烷、二環[2.2.2]辛烷、二環[2.2.1]庚烷及二環[1.1.1]戊烷。

如上文所述，「雜環烷基 ^a」係含有一個或兩個獨立地選自N及O之環成員之3-10員非芳族含碳單環或二環環系統；雜環烷基 ^a可視情況經1或2個獨立地選自烷基、烷氧基、芳基、鹵基、OH、CN、CF ₃及雜環烷基之取代基取代；其中當雜環烷基 ^a係二環環系統時，該二環環系統係螺接的。舉例而言，「雜環烷基 ^a」可為嗎啉、四氫呋喃、六氫吡啶、2-氮雜螺[3.3]庚烷及2-氮雜螺[4.4]壬烷，其視情況如上文所述經取代。更特定而言，「雜環烷基 ^a」可為含有一個或兩個獨立地選自N及O之環成員之4-10員非芳族含碳單環或二環環系統。更特定而言，雜環烷基 ^a可視情況經1或2個獨立地選自烷基、芳基、鹵基及雜環烷基之取代基取代。

如上文所述，「雜環烷基 ^b」係3-6員非芳族含碳單環環系統，其可為飽和的，或在可能情況下，可為具有1或2個雙鍵的不飽和的；雜環烷基 ^b含有一或兩個獨立地選自N、N(C(=O)CH ₃)及O之環成員；雜環烷基 ^b可視情況經1或2個獨立地選自烷基、烷氧基、鹵基、OH、CN、CF ₃、苯基及側氧基之取代基取代；其中雜環烷基 ^b之連接點不在環氮處。舉例而言，「雜環烷基 ^b」可為四氫-2H-哌喃、四氫呋喃或氧雜環丁烷，其視情況如上文所述經取代。此外，舉例而言，「雜環烷基 ^b」可為六氫吡啶，其中連接點不在環氮處。舉例而言，若雜環烷基 ^b係六氫吡啶，則Y與式(I)化合物之其餘部分之連接可在任一以下環原子處：、或，而不在以下環原子處。「連接點」係指雜環烷基 ^b連接至式(I)化合物之其餘部分之點，其並非指任何視情況存在之取代基之位置。「雜環烷基 ^b」可於環氮處經取代。舉例而言，雜環烷基 ^b可為。更特定而言，「雜環烷基 ^b」係4-6員非芳族含碳單環環系統。更特定而言，「雜環烷基 ^b」可視情況經1或2個獨立地選自烷基、苯基及側氧基之取代基取代。

術語「O-連接」，諸如在「O-連接之烴殘基」中，意指烴殘基經由氧原子與分子之其餘部分接合。

在諸如-(CH ₂) _0-6-A等基團中，「-」表示取代基與分子之其餘部分之連接點。

自以上定義顯而易見，且為了避免任何疑問，應當理解，「Y」係如上文所定義，且不涵蓋釔。

自以上定義顯而易見，且為了避免任何疑問，應當理解，「B」係如上文所定義，且不涵蓋硼。

自以上定義顯而易見，且為了避免任何疑問，應當理解，「W」係如上文所定義，且不涵蓋鎢。

自以上定義顯而易見，且為了避免任何疑問，應當理解，「V」係如上文所定義，且不涵蓋釩。

如本文所用，「鹽」(包括「醫藥學上可接受之鹽」)意指生理學上或毒理學上可耐受之鹽，且在適當時包括醫藥學上可接受之鹼加成鹽及醫藥學上可接受之酸加成鹽。舉例而言，(i)在本發明化合物含有一或多個酸性基團(例如羧基)之情況下，可形成之鹼加成鹽(包括醫藥學上可接受之鹼加成鹽)包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及銨鹽，或與有機胺之鹽，諸如二乙胺、 N-甲基-葡糖胺、二乙醇胺或胺基酸(例如離胺酸)及諸如此類；(ii)在本發明化合物含有鹼性基團(諸如胺基)之情況下，可形成之酸加成鹽(包括醫藥學上可接受之酸加成鹽)包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、萘二磺酸鹽、順丁烯二酸鹽、己二酸鹽、反丁烯二酸鹽、馬尿酸鹽、樟腦酸鹽、羥萘甲酸鹽、對乙醯胺基苯甲酸鹽、二羥基苯甲酸鹽、羥基萘甲酸鹽、琥珀酸鹽、抗壞血酸鹽、油酸鹽、硫酸氫鹽、三氟乙酸鹽及諸如此類。

亦可形成酸及鹼之半鹽，例如，半硫酸鹽及半鈣鹽。

關於適宜鹽之綜述，參見Stahl及Wermuth之「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use」 (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)。

「前藥」係指藉由代謝手段(例如藉由水解、還原或氧化)可活體內轉化為本發明化合物之化合物。用於形成前藥之適宜基團描述於『The Practice of Medicinal Chemistry』, 第2版，第561-585頁(2003)及F. J. Leinweber, Drug Metab. Res.,1987, 18, 379中。

本發明化合物可以非溶劑化形式及溶劑化形式二者存在。術語『溶劑合物』在本文中用於描述包含本發明化合物及化學計量量之一或多種醫藥學上可接受之溶劑分子(例如乙醇)之分子複合物。當溶劑為水時，採用術語『水合物』。

本發明化合物以一或多種幾何、光學、鏡像異構物、非鏡像異構物及互變異構物形式存在，包括但不限於順式及反式形式、 E-形式及Z-形式、 R-形式、 S-形式及內消旋形式、酮基形式及烯醇形式。除非另有說明，否則對具體化合物之提及包括所有該等異構物形式，包括其外消旋混合物及其他混合物。在適當情況下，該等異構物可藉由應用或調整已知方法(例如層析技術及再結晶技術)而自其混合物分離。在適當情況下，該等異構物可藉由應用或調整已知方法(例如不對稱合成)來製備。舉例而言，在本發明化合物作為立體異構物之混合物存在之情況下，一種立體異構物可相對於其餘立體異構物以＞90%之純度存在，或更特定而言相對於其餘立體異構物以＞95%之純度存在，或再更特定而言相對於其餘立體異構物以＞99%之純度存在。舉例而言，在本發明化合物以鏡像異構物形式存在之情況下，化合物可為＞ 90%鏡像異構物過量(ee)，或更特定而言＞ 95%鏡像異構物過量(ee)，或再更特定而言＞ 99% ee。

除非另有說明，否則本發明之化合物包括不同之處僅在於存在一或多個同位素富集原子之化合物。舉例而言，其中氫經氘或氚置換或其中碳經 ¹³C或 ¹⁴C置換之化合物在本發明之範圍內。該等化合物可用作例如生物分析中之分析工具或探針。

用於製備氘化類似物之方法對於熟習此項技術者而言將顯而易見。舉例而言，方法可包括在本文所述化合物之合成中使用氘化起始材料。熟習此項技術者將容易自標準商業來源獲得氘化起始材料。用於製備氘化類似物及氘化起始材料之方法亦可包括氘交換。舉例而言，可藉由將化合物與D ₂O混合來達成氘交換。

在本發明之上下文中，本文中提及「治療」包括提及治癒性、姑息性及預防性治療。舉例而言，治療包括預防FXIIa為致病因子之疾病疾患之症狀。方法

本發明化合物可單獨投與，或與一或多種本發明其他化合物組合或與一或多種其他藥物組合(或以其任一組合形式)投與。通常，其將以調配物形式與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑一起投與。術語『賦形劑』在本文中用於描述除本發明化合物以外之可賦予調配物以功能性(亦即藥物釋放速率控制)及/或非功能性(亦即處理助劑或稀釋劑)特徵的任何成分。賦形劑之選擇將在很大程度上端視諸如具體投與模式、賦形劑對溶解度及穩定性之作用及劑型之性質等因素而定。

欲用於醫藥用途之本發明化合物可作為固體或液體(諸如錠劑、膠囊或溶液)投與。適於遞送本發明化合物之醫藥組成物及其製備方法將容易地為熟習此項技術者所明瞭。該等組成物及其製備方法可參見例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第19版(Mack Publishing Company, 1995)。

因此，本發明提供包含本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組成物。

為治療諸如與糖尿病性視網膜病變及糖尿病性黃斑水腫相關之視網膜血管通透性的疾患，本發明化合物可以適於注射至患者眼部區域中之形式，尤其以適於玻璃體內注射之形式投與。設想適於該用途之調配物將採取本發明化合物在適宜水性媒劑中之無菌溶液之形式。組成物可在主治醫師之監督下投與患者。

本發明化合物亦可直接投與至血流、皮下組織、肌肉或內部器官中。用於非經腸投與之適宜手段包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內、滑膜內及皮下。適於非經腸投與之裝置包括針式(包括微型針)注射器、無針式注射器及輸注技術。

非經腸調配物通常係水溶液或油性溶液。在溶液為水溶液之情況下，可使用諸如以下之賦形劑：糖(包括但不限於葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等)、鹽、碳水化合物及緩衝劑(較佳達到3至9之pH)，但對於一些應用，可能更適合將其調配為無菌非水性溶液或調配為乾燥形式以與適宜媒劑(諸如無菌的無熱原水)結合使用。

非經腸調配物可包括源自可降解聚合物之植入物，該等可降解聚合物諸如聚酯(亦即聚乳酸、聚交酯、聚交酯-共-乙交酯、聚己內酯、聚羥基丁酸酯)、聚原酸酯及聚酸酐。該等調配物可經由手術切口投與至皮下組織、肌肉組織中或直接投與至特定器官中。

在無菌條件下例如藉由凍乾來製備非經腸調配物可容易地使用熟習此項技術者所熟知之標準醫藥技術來完成。

用於製備非經腸溶液之本發明化合物之溶解性可藉由使用適當調配技術(諸如併入共溶劑及/或溶解性增強劑，諸如表面活性劑、膠束結構及環糊精)來增加。

本發明化合物可經口投與。經口投與可涉及吞嚥，以使得化合物進入胃腸道，及/或經頰、舌或舌下投與，藉此化合物直接自口腔進入血流。

適於經口投與之調配物包括固體栓、固體微粒、半固體及液體(包括多相或分散系統)。適於經口投與之例示性調配物包括錠劑；含有多微粒或奈米微粒之軟質或硬質膠囊、液體、乳液或粉末；口含錠(包括填充液體的口含錠)；咀嚼片；凝膠；快速分散劑型；膜；珠形劑(ovule)；噴霧劑；及經頰/黏膜黏附貼片。

液體(包括多相及分散系統)調配物包括乳液、溶液、糖漿及酏劑。該等調配物可呈現為軟質或硬質膠囊(例如由明膠或羥丙基甲基纖維素制得)中之填充劑，且通常包含載劑(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適宜油)，及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體調配物亦可藉由重構例如來自小藥囊之固體來製備。

本發明化合物亦可用於快速溶解、快速崩解劑型中，諸如彼等描述於Liang及Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents, 2001, 11 (6), 981-986中者。

錠劑之調配論述於Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets，第1卷，H. Lieberman及L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980)中。

對於向人類患者投與而言，本發明化合物之總日劑量通常在0.1 mg至10,000 mg或在1 mg與5000 mg之間或在10 mg與1000 mg之間之範圍內，當然，端視投與模式而定。

總劑量可以單次劑量或分次劑量投與，且根據醫師判斷可能超出本文所給出之典型範圍。該等劑量係基於具有約60 kg至70 kg之重量之普通人類個體。醫師將能夠容易地確定重量超出該範圍之個體(諸如嬰兒及老人)之劑量。 編號實施例：

1. 一種式(I)化合物，式(I)，其中： V係選自-O-及-N(R23)-，且Z係選自-C(R16)(R17)-CH ₂-及-C(R16)(R17)-；或 V係選自-CH ₂-C(R16)(R17)-及-C(R16)(R17)-，且Z係選自-O-及-N(R18)-；其中R18或R23係選自C(=S)NH-芳基；C(=S)NH-R19；C(=S)N(烷基)R19；C(=S)NR13R14；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個選自環烷基及雜環烷基 ^b之取代基取代，且視情況經一或兩個獨立地選自以下之另外的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF ₃、鹵基、CN及CF ₃；；；；；及； R19係選自(CH ₂) _1-3-環烷基、(CH ₂) _0-3-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-3-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-3-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-3-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) _1-3-O-(CH ₂)-苯基； R20及R21係獨立地選自H、烷基及CF ₃，或R20及R21與其所連接之碳原子一起形成視情況含有O環成員之含碳3員、4員、5員或6員飽和環，其中R20及R21不皆係H； R22係含有稠合至非芳族環之芳族環之稠合6,5-二環或6,6-二環，其中該二環視情況含有一或兩個選自N及O之環成員，其中該稠合6,5-二環或6,6-二環可視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、CN、CF ₃、鹵基及側氧基，其中該6,5-二環可經由該6員或5員環連接，其中該6,5-二環並非經亞甲基二氧基取代之芳基，且其中該6,6二環並非經伸乙基二氧基取代之芳基； Y係選自-O-及-N(R12)-； B係選自： (i) 雜芳基 ^a；及 (ii) 芳基； AW-係選自： -(CH ₂) _0-6-(CHR15)-(CH ₂) _0-6-A、-(CHR12)-A、-O-(CHR12)-A、-(CH ₂) _0-6-A、-(CH ₂) _0-6-O-(CH ₂) _0-6-A、-(CH ₂) _0-6-NH-(CH ₂) _0-6-A、-(CH ₂) _0-6-N(R12)-(CH ₂) _1-6-C(=O)-A、-(CH ₂) _0-6-NH-C(=O)-(CH ₂) _0-6-A、-C(=O)N(R12)-(CH ₂) _0-6-A、-(CH ₂) _0-6-C(=O)-(CH ₂) _0-6-A、-(CH ₂) _0-6-(苯基)-(CH ₂) _0-6-A、-NH-SO ₂-A及-SO ₂-NH-A； A係含有一個N環成員以及視情況一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之另外環成員之4至15員單環、二環或三環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN及苯基；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的、橋接的或螺接的；其中當A係三環環系統時，該三環環系統中三個環中之每一者皆與該三環環系統中之至少一個其他環稠合、橋接或螺接；其中當： (i) V係-O-，或 (ii) Z係-O-， A係A’，其中A’係含有一個N環成員以及視情況一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之另外環成員之4至15員單環、二環或三環環系統，其中該環系統經苯基且視情況在可能情況下經1、2或3個獨立地選自以下之另外的取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN及苯基；其中當A’係二環環系統時，該二環環系統係稠合的、橋接的或螺接的；其中當A’係三環環系統時，該三環環系統中三個環中之每一者皆與該三環環系統中之至少一個其他環稠合、橋接或螺接；烷氧基係OCF ₃、介於1與6個之間之碳原子(C ₁-C ₆)之直鏈O-連接烴、或介於3與6個之間之碳原子(C ₃-C ₆)之具支鏈O-連接烴；烷氧基在可能情況下可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、CF ₃及氟；烷基係具有至多達10個碳原子(C ₁-C ₁₀)之直鏈飽和烴、或介於3與10個之間之碳原子(C ₃-C ₁₀)之具支鏈飽和烴；烷基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷氧基、OH、-NR13R14、-C(=O)OR13、-C(=O)NR13R14、CN、CF ₃、鹵基；烷基 ^b係具有至多達10個碳原子(C ₁-C ₁₀)之直鏈飽和烴、或介於3與10個之間之碳原子(C ₃-C ₁₀)之具支鏈飽和烴；烷基 ^b可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷氧基、OH、CN、CF ₃、鹵基；小烷基係具有至多達4個碳原子(C ₁-C ₄)之直鏈飽和烴、或介於3與4個之間之碳原子(C ₃-C ₄)之具支鏈飽和烴；小烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷氧基、OH、NR13R14、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、CN、CF ₃、鹵基；芳基係苯基、聯苯基或萘基；芳基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、亞甲基二氧基、伸乙基二氧基、OH、鹵基、CN、-(CH ₂) _0-3-O-雜芳基 ^a、芳基 ^b、-O-芳基 ^b、-(CH ₂) _1-3-芳基 ^b、-(CH ₂) _0-3-雜芳基 ^a、-C(=O)OR13、-C(=O)NR13R14、-(CH ₂) _0-3-NR13R14、OCF ₃及CF ₃；芳基 ^b係苯基、聯苯基或萘基；芳基 ^b可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基 ^b、烷氧基、OH、鹵基、CN及CF ₃；環烷基係介於3與6個之間之碳原子(C ₃-C ₆)之單環飽和烴環；環烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、CN、CF ₃、鹵基；鹵基係F、Cl、Br或I；雜芳基係5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個選自N、NR8、S及O之環成員；雜芳基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF ₃、鹵基、CN及CF ₃；雜芳基 ^a係5員、6員、9員或10員單環或二環芳族環，其在可能情況下含有1、2、3或4個獨立地選自N、N(R12)、S及O之環成員；雜芳基 ^a可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF ₃、鹵基、CN、芳基 ^b、-(CH ₂) _0-3-NR13R14、雜芳基 ^b、-C(=O)OR12、-C(=O)NR13R14及CF ₃；雜芳基 ^b係5員、6員、9員或10員單環或二環芳族環，其在可能情況下含有1、2或3個獨立地選自N、N(R12)、S及O之環成員；其中雜芳基 ^b可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基 ^b、烷氧基、OH、鹵基、CN、芳基 ^b、-(CH ₂) _1-3-芳基 ^b及CF ₃；雜環烷基係含有3、4、5或6個環成員之非芳族含碳單環，其中至少一個環成員係獨立地選自N、N(R12)、S及O；雜環烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、CN、CF ₃、鹵基；雜環烷基 ^a係含有一個或兩個獨立地選自N及O之環成員之3-10員非芳族含碳單環或二環環系統；雜環烷基 ^a可視情況經1或2個獨立地選自烷基、烷氧基、芳基、鹵基、OH、CN、CF ₃及雜環烷基之取代基取代；其中當雜環烷基 ^a係二環環系統時，該二環環系統係螺接的；雜環烷基 ^b係3-6員非芳族含碳單環環系統，其可為飽和的，或在可能情況下，可為具有1或2個雙鍵的不飽和的；雜環烷基 ^b含有一或兩個獨立地選自N、N(C(=O)CH ₃)及O之環成員；雜環烷基 ^b可視情況經1或2個獨立地選自烷基、烷氧基、鹵基、OH、CN、CF ₃、苯基及側氧基之取代基取代；其中雜環烷基 ^b之連接點不在環氮處；多環烷基係介於5與10個之間之碳原子(C ₅-C ₁₀)之二環或三環飽和烴環系統，其中該二環或三環環系統係橋接或螺接的； R8係獨立地選自H、烷基、環烷基及雜環烷基； R12係獨立地選自H、烷基及環烷基； R13及R14係獨立地選自H、烷基 ^b、芳基 ^b及雜芳基 ^b，或R13及R14與其所連接之氮原子一起形成視情況含有選自N、N(R12)、S、SO、SO ₂及O之額外雜原子之含碳4員、5員、6員或7員雜環，該雜環可為飽和的，或可為具有1或2個雙鍵之不飽和的，且其可視情況經選自以下之取代基單取代或二取代：側氧基、烷基 ^b、烷氧基、OH、鹵基及CF ₃； R15係選自烷基、鹵基、CF ₃、CN、OH、烷氧基、NR13R14及CONR13R14； R16及R17係獨立地選自H及小烷基；及其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

2. 如編號實施例1之式(I)化合物，其中該化合物係式(Ia)、式(Ib)或式(Ic)之化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

3. 如編號實施例1之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中 V係-N(R23)-，且Z係選自-C(R16)(R17)-CH ₂-及-C(R16)(R17)-；或 V係選自-CH ₂-C(R16)(R17)-及-C(R16)(R17)-，且Z係-N(R18)-。

4. 如前述編號實施例中任一項之式(I)化合物，其中該化合物係式(Ia)或式(Ib)之化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

5. 如前述編號實施例中任一項之式(I)化合物，其中該化合物係式(Ia)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

6. 如編號實施例3、4或5之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中 A係含有一個N環成員以及視情況一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之另外環成員之4至15員單環、二環或三環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃及CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的、橋接的或螺接的；其中當A係三環環系統時，該三環環系統中三個環中之每一者皆與該三環環系統中之至少一個其他環稠合、橋接或螺接。

7. 如前述編號實施例中任一項之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R18或R23係選自C(=S)NH-芳基；C(=S)NH-R19；C(=S)N(烷基)R19；C(=S)NR13R14；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個選自環烷基及雜環烷基 ^b之取代基取代，且視情況經一或兩個獨立地選自以下之另外的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF ₃、鹵基、CN及CF ₃；；；；；及；其中R13及R14與其所連接之氮原子一起形成視情況含有選自N、N(R12)、S、SO、SO ₂及O之額外雜原子之含碳4員、5員、6員或7員雜環，該雜環可為飽和的，或可為具有1或2個雙鍵之不飽和的，且其可視情況經選自以下之取代基單取代或二取代：側氧基、烷基 ^b、烷氧基、OH、鹵基及CF ₃。

8. 如編號實施例1至6中任一項之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R18或R23係選自C(=S)NH-芳基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及。

9. 如編號實施例8之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R18或R23係選自C(=S)NH-苯基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個環烷基取代基取代；；；；；及。

10. 如編號實施例9之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R18或R23係選自C(=S)NH-苯基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；6員含碳芳族環，其含有一或兩個N環成員，經一個環烷基取代基取代；；；；；及。

11. 如編號實施例10之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R18或R23係選自C(=S)NH-苯基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；5員或6員雜環烷基 ^b環，其視情況如針對雜環烷基 ^b經取代；6員含碳芳族環，其含有一或兩個N環成員，經一個環烷基取代基取代；；；；；及。

12. 如編號實施例11之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R18或R23係選自C(=S)NH-苯基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；5員雜環烷基 ^b環，其視情況如針對雜環烷基 ^b經取代；6員含碳芳族環，其含有一或兩個N環成員，經一個環烷基取代基取代；；；；；及。

13. 如編號實施例12之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R18或R23係選自C(=S)NH-苯基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；5員雜環烷基 ^b環，其視情況如針對雜環烷基 ^b經取代；6員含碳芳族環，其含有一或兩個N環成員，經一個取代基取代；；；；；及。

14. 如編號實施例13之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R18或R23係選自C(=S)NH-苯基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；5員雜環烷基 ^b環，其視情況如針對雜環烷基 ^b經取代；6員含碳芳族環，其含有兩個N環成員，經一個取代基取代；；；；；及。

15. 如前述編號實施例中任一項之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該化合物係式(Ia)化合物，其中R18係如前述編號實施例中任一項中所述，或式(Ib)化合物且R23係C(=O)R19。

16. 如編號實施例15之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該化合物係式(Ia)化合物，其中R18係如前述編號實施例中任一項中所述，或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH2) _1-3環烷基。

17. 如編號實施例16之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該化合物係式(Ia)化合物，其中R18係如前述編號實施例中任一項中所述，或式(Ib)化合物且R23係C(=O)(CH ₂) _1-2環烷基。

18. 如編號實施例17之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該化合物係式(Ia)化合物，其中R18係如前述編號實施例中任一項中所述，或式(Ib)化合物且R23係選自及。

19. 如前述編號實施例中任一項之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R16係H。

20. 如前述編號實施例中任一項之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R16及R17二者皆係H。

21. 如前述編號實施例中任一項之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中： R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基。

22. 如前述編號實施例中任一項之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中： R19係選自(CH ₂) _1-2-環烷基、(CH ₂) _0-1-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-2-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-2-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-1-苯基、(C(R20)(R21))-R22及(CH ₂) ₃-O-(CH ₂)-苯基。

23. 如前述編號實施例中任一項之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中雜環烷基 ^a係含有一個或兩個獨立地選自N及O之環成員之4-10員非芳族含碳單環或二環環系統；雜環烷基 ^a可視情況經1或2個獨立地選自烷基、芳基、鹵基及雜環烷基之取代基取代；其中當雜環烷基 ^a係二環環系統時，該二環環系統係螺接的。

24. 如編號實施例23之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中雜環烷基 ^a係選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、及。

25. 如編號實施例24之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中雜環烷基 ^a係選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。

26. 如編號實施例1至22中任一項之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中雜環烷基 ^b係4-6員非芳族含碳單環環系統，其可為飽和的，或在可能情況下，可為具有1或2個雙鍵的不飽和的；雜環烷基 ^b含有一或兩個獨立地選自N、N(C(=O)CH ₃)及O之環成員；雜環烷基 ^b可視情況經1或2個獨立地選自烷基、苯基及側氧基之取代基取代；其中雜環烷基 ^b之連接點不在環氮處。

27. 如編號實施例26之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中雜環烷基 ^b係選自：、、、、及。

28. 如編號實施例27之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中雜環烷基 ^b係選自：、、、、、及。

29. 如前述編號實施例中任一項之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中多環烷基係選自：、、、及。

30. 如前述編號實施例中任一項之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中： R22係含有稠合至非芳族環之芳族環之稠合6,5-二環或6,6-二環，其中該二環視情況含有一或兩個選自N及O之環成員，其中該稠合6,5-二環或6,6-二環可視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：烷氧基、鹵基及側氧基，其中該6,5-二環可經由該6員或5員環連接，其中該6,5-二環並非經亞甲基二氧基取代之芳基，且其中該6,6-二環並非經伸乙基二氧基取代之芳基。

31. 如編號實施例30之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中： R22係含有稠合至非芳族環之6員芳族環之稠合6,5-二環或6,6-二環，其中該二環視情況含有一或兩個選自N及O之環成員，其中該稠合6,5-二環或6,6-二環可視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：烷氧基、鹵基及側氧基，其中該6,5-二環可經由該6員或5員環連接，其中該6,5-二環並非經亞甲基二氧基取代之芳基，且其中該6,6-二環並非經伸乙基二氧基取代之芳基。

32. 如編號實施例31之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R22係選自：、、、、、、、、、、、及。

33. 如編號實施例31之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R22係選自：、、、、、、、、及。

34. 如前述編號實施例中任一項之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中 R20及R21與其所連接之碳原子一起形成視情況含有O環成員之含碳3員、4員或6員飽和環，其中R20及R21不皆係H。

35. 如編號實施例1至33中任一項之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中 R20或R21係獨立地選自H、(C _1-3)烷基及CF ₃，其中R20及R21不皆係H。

36. 如編號實施例35之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中 R20或R21係獨立地選自H、甲基及CF ₃，其中R20及R21不皆係H。

37. 如前述編號實施例中任一項之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中 R18可選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。

38. 如前述編號實施例中任一項之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中 R18可選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。

39. 如編號實施例37之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中 R18係選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。

40. 如編號實施例39之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中 R18係選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。

41. 如前述編號實施例中任一項之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中 R18係選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。

42. 如前述編號實施例中任一項之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中 R18係選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。

43. 如編號實施例41之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中 R18係選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。

44. 如編號實施例43之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中 R18係選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。

45. 如編號實施例44之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中 R18係選自：、、、、、及。

46. 如前述編號實施例中任一項之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中A係含有一個N環成員之6至9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的、橋接的或螺接的。

47. 如編號實施例46之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中 A係含有一個N環成員之6或9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的。

48. 如前述編號實施例中任一項之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中 A在可能情況下經1、2或3個獨立地選自烷基及側氧基之取代基取代。

49. 如編號實施例46至48之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中 A係選自：、及。

50. 如編號實施例1之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中 V係-O-，且Z係選自-C(R16)(R17)-CH ₂-及-C(R16)(R17)-；或 V係選自-CH ₂-C(R16)(R17)-及-C(R16)(R17)-，且Z係-O-。

51. 如編號實施例1、2或50之式(I)化合物，其中該化合物係式(Ic)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

52. 如編號實施例50或51之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R16係H。

53. 如編號實施例50至52中任一項之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R16及R17二者皆係H。

54. 如編號實施例1、2或50至53中任一項之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中 A’係含有一個N環成員以及視情況一個選自N及O之另外環成員之5員單環環系統，其中該環系統經苯基及視情況在可能情況下經1、2或3個獨立地選自以下之另外的取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN及苯基。

55. 如編號實施例54之式(I)化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中 A’係含有一個N環成員以及視情況一個選自N及O之另外環成員之5員單環環系統，其中該環系統經苯基取代。

56. 如編號實施例55之式(I)化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中A’係選自及。

57. 如編號實施例56之式(I)化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中A’係選自：及。

58. 如前述編號實施例中任一項之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中 AW-係選自-(CH ₂) _0-3-(CHR15)-(CH ₂) _0-3-A、-(CHR12)-A、-O-(CHR12)-A、-(CH ₂) _0-3-A、-(CH ₂) _0-3-O-(CH ₂) _0-3-A、-(CH ₂) _0-3-NH-(CH ₂) _0-3-A、-(CH ₂) _0-3-N(R12)-(CH ₂) _1-3-C(=O)-A、-(CH ₂) _0-3-NH-C(=O)-(CH ₂) _0-3-A、-C(=O)N(R12)-(CH ₂) _0-3-A、-(CH ₂) _0-3-C(=O)-(CH ₂) _0-3-A、-(CH ₂) _0-3-(苯基)-(CH ₂) _0-3-A、-NH-SO ₂-A及-SO ₂-NH-A。

59. 如編號實施例58之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中AW-係選自-(CH ₂) _0-3-A及-(CH ₂) _0-3-O-(CH ₂) _0-3-A。

60. 如編號實施例59之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中AW-係選自-(CH ₂) _0-1-A及-(CH ₂) _0-1-O-A。

61. 如編號實施例60之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中AW-係選自-(CH ₂) _0-1-A及-(CH ₂)-O-A。

62. 如編號實施例1至49中任一項之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中AW-係-(CH ₂) _0-1-O-A。

63. 如編號實施例62之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中AW-係-(CH ₂)-O-A。

64. 如編號實施例1、2或50至57中任一項之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中AW-係A’W-且A’W-係選自-(CH ₂) _0-3-A’。

65. 如編號實施例64之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中A’W-係-(CH ₂) _0-1-A’。

66. 如前述編號實施例中任一項之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中 Y係-N(R12)-。

67. 如編號實施例66之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中 Y係-NH-或N(CH ₃)。

68. 如編號實施例66或67中任一項之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中 Y係-NH-。

69. 如前述編號實施例中任一項之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中 B係芳基；或B係6員單環或9員或10員二環芳族環，其在可能情況下含有1、2、3或4個獨立地選自N、N(R12)、S及O之環成員，視情況如針對雜芳基 ^a經取代。

70. 如編號實施例69之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中B係芳基；或B係6員單環或10員二環芳族環，其在可能情況下含有1、2、3或4個獨立地選自N、N(R12)、S及O之環成員，視情況如針對雜芳基 ^a經取代。

71. 如編號實施例70之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中B係芳基；或B係6員單環或10員二環芳族環，其含有1或2個獨立地選自N或N(R12)之環成員，視情況如針對雜芳基 ^a經取代。

72. 如編號實施例71之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中 B係如針對芳基經取代之苯基；或B係6員單環或9員或10員二環芳族環，其在可能情況下含有1、2、3或4個獨立地選自N、N(R12)、S及O之環成員，視情況如針對雜芳基 ^a經取代。

73. 如編號實施例72之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中 B係如針對芳基經取代之苯基；或B係6員單環或10員二環芳族環，其在可能情況下含有1、2、3或4個獨立地選自N、N(R12)、S及O之環成員，視情況如針對雜芳基 ^a經取代。

74. 如編號實施例73之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中 B係如針對芳基經取代之苯基；或B係6員單環或10員二環芳族環，其含有1或2個獨立地選自N或N(R12)之環成員，視情況如針對雜芳基 ^a經取代。

75. 如編號實施例74之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中 B係苯基，其經CN取代且視情況如針對芳基經1或2個另外的取代基取代；或B係6員單環或9員或10員二環芳族環，其在可能情況下含有1、2、3或4個獨立地選自N、N(R12)、S及O之環成員，視情況如針對雜芳基 ^a經取代。

76. 如編號實施例75之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中 B係苯基，其經CN取代且視情況如針對芳基經1或2個另外的取代基取代；或B係6員單環或10員二環芳族環，其在可能情況下含有1、2、3或4個獨立地選自N、N(R12)、S及O之環成員，視情況如針對雜芳基 ^a經取代。

77. 如編號實施例76之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中 B係苯基，其經CN取代且視情況如針對芳基經1或2個另外的取代基取代；或B係6員單環或10員二環芳族環，其含有1或2個獨立地選自N或N(R12)之環成員，視情況如針對雜芳基 ^a經取代。

78. 如編號實施例74之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中 B係視情況如針對芳基經取代之苯基，或B係視情況如針對雜芳基 ^a經取代之吡啶基或異喹啉基。

79. 如編號實施例78之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中B係苯基，其經CN取代且視情況如針對芳基經1或2個另外的取代基取代，或B係視情況如針對雜芳基 ^a經取代之吡啶基或異喹啉基。

80. 如編號實施例78之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中B係視情況如針對雜芳基 ^a經取代之或，或B係視情況如針對芳基經取代之苯基。

81. 如編號實施例80之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中B係視情況如針對雜芳基 ^a經取代之或，或B係苯基，其經CN取代且視情況如針對芳基經1或2個另外的取代基取代。

82. 如前述編號實施例中任一項之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中 B未經取代；或其中B係芳基，B經CN取代，且視情況如針對芳基經1或2個另外的取代基取代；或其中B係雜芳基 ^a，B經烷基、鹵基、OH或NH ₂取代，且視情況如針對雜芳基 ^a經1或2個另外的取代基取代。

83. 如編號實施例78之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中 B係選自，其視情況如針對雜芳基 ^a進一步經1或2個取代基取代；、、或，各自視情況如針對雜芳基 ^a進一步經1或2個取代基取代；無取代基之；或無另外的取代基之。

84. 如編號實施例83之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中B係選自以下基團：、、、、，其視情況如針對雜芳基 ^a進一步經1或2個取代基取代；或B係無取代基之；或B係無另外的取代基之。

85. 如編號實施例84之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中B係選自、、、、、及。

86. 如編號實施例1至68中任一項之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中B係雜芳基 ^a。

87. 如編號實施例86之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中Y於該雜芳基 ^a環上之碳原子處連接至B。

88. 如編號實施例86之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中Y於該雜芳基 ^a環上之碳原子處連接至B，且毗鄰Y所連接之該雜芳基 ^a環上之該碳原子的兩個環原子皆為碳。

89. 如編號實施例86至88中任一項之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中B係9員或10員二環芳族環，其在可能情況下含有1、2、3或4個獨立地選自N、N(R12)、S及O之環成員，視情況如針對雜芳基 ^a經取代。

90. 如編號實施例89之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中B係10員二環芳族環，其在可能情況下含有1、2、3或4個獨立地選自N、N(R12)、S及O之環成員，視情況如針對雜芳基 ^a經取代。

91. 如編號實施例90之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中B係10員二環芳族環，其含有1或2個獨立地選自N或N(R12)之環成員，視情況如針對雜芳基 ^a經取代。

92. 如編號實施例91之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中B係視情況如針對雜芳基 ^a經取代之異喹啉基。

93. 如編號實施例92之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中B係視情況如針對雜芳基 ^a經取代之。

94. 如編號實施例86至93中任一項之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中B經NH ₂取代，且視情況如針對雜芳基 ^a經1或2個另外的取代基取代。

95. 如編號實施例94之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中B係異喹啉基，其於1位處經NH ₂取代，視情況如針對雜芳基 ^a進一步經1或2個取代基取代。

96. 如編號實施例95之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中B係視情況如針對雜芳基 ^a進一步經1或2個取代基取代之。

97. 如前述編號實施例中任一項之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中烷氧基係介於1與6個之間之碳原子(C ₁-C ₆)之直鏈O-連接烴、或介於3與6個之間之碳原子(C ₃-C ₆)之具支鏈O-連接烴；烷氧基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、CF ₃及氟。

98. 一種化合物，其選自表1、表2、表3、表4及表5，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或鹽之溶劑合物。

99. 一種化合物，其選自表1；表2；表3之化合物30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91及92；表4之化合物93、94、95、96、97、98、99及101；及表5，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或鹽之溶劑合物。

100. 一種醫藥組成物，其包含：如編號實施例1至99中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。

101. 如編號實施例1至99中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，或如編號實施例100之醫藥組成物，其用於醫藥中。

102. 如編號實施例1至99中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，或如編號實施例100之醫藥組成物，其用於治療牽涉到因子XIIa活性之疾病或疾患之方法中。

103. 如編號實施例102中所定義之供使用之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物、或醫藥組成物，其中該牽涉到因子XIIa活性之疾病或疾患係緩激肽介導之血管性水腫，其中該緩激肽介導之血管性水腫係遺傳性血管性水腫。

104. 如編號實施例102中所定義之供使用之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物、或醫藥組成物，其中該牽涉到因子XIIa活性之疾病或疾患係緩激肽介導之血管性水腫，其中該緩激肽介導之血管性水腫係非遺傳性的。

105. 如編號實施例102中所定義之供使用之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物、或醫藥組成物，其中該牽涉到因子XIIa活性之疾病或疾患係選自血管高通透性、中風(包括缺血性中風及出血性意外)；視網膜水腫；糖尿病性視網膜病變；視力受損；DME；視網膜靜脈阻塞；及AMD。

106. 如編號實施例102中所定義之供使用之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物、或醫藥組成物，其中該牽涉到因子XIIa活性之疾病或疾患係血栓性病症。

107. 如編號實施例106中所定義之供使用之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物、或醫藥組成物，其中該血栓性病症係血栓形成；由醫療裝置接觸血液而使血液凝結之傾向增加引起的血栓栓塞；血栓前疾患，諸如彌漫性血管內凝血(DIC)、靜脈血栓栓塞(VTE)、癌症相關血栓形成、由機械及生物人工心臟瓣膜引起之併發症、由導管引起之併發症、由ECMO引起之併發症、由LVAD引起之併發症、由透析引起之併發症、由CPB引起之併發症、鐮狀細胞疾病、關節造形術、tPA誘導之血栓形成、佩吉特-施羅特氏症候群及布德-查理症候群；動脈粥樣硬化；COVID-19；急性呼吸窘迫症候群(ARDS)；特發性肺纖維化(IPF)；類風濕性關節炎(RA)；及冷誘導之蕁麻疹性自體發炎症候群。

108. 如編號實施例102中所定義之供使用之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物、或醫藥組成物，其中該牽涉到因子XIIa活性之疾病或疾患係神經發炎；神經發炎性/神經退化性病症，諸如MS (多發性硬化症)；其他神經退化性疾病，諸如阿茲海默氏症、癲癇及偏頭痛；敗血症；細菌性敗血症；發炎；血管高通透性；及過敏症。

109. 如編號實施例102中所定義之供使用之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物、或醫藥組成物，其中該牽涉到因子XIIa活性之疾病或疾患係肥胖症或糖尿病。

110. 如編號實施例102中所定義之供使用之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物、或醫藥組成物，其中該牽涉到因子XIIa活性之疾病或疾患係腎病、腎纖維化、腎小球硬化、腎結瘢、天然或移植腎中之局部缺血/再灌注損傷及急性腎損傷。 合成方法

本發明化合物可根據以下方案及實例之程序，使用適當材料製備，且進一步藉由下文所提供之特定實例來例示。此外，藉由利用本文所述之程序，熟習此項技術者可容易地製備屬於本文所主張之本發明範圍內之額外化合物。然而，實例中所說明之化合物不應解釋為形成視為本發明之唯一種類。熟習此項技術者將容易理解，在以下製備程序中實施合成步驟之條件、製程及次序之已知變化形式可用於製備該等化合物。

本發明之化合物及中間體可以其醫藥學上可接受之鹽(諸如上文先前所述之彼等鹽)形式分離。游離形式與鹽形式之間的相互轉化將容易為熟習此項技術者已知。

可能需要保護用於製備本發明化合物之中間體中之反應性官能基(例如羥基、胺基、硫代基或羧基)，以避免其不欲地參與導致化合物形成之反應。可使用習用保護基，例如T. W. Greene及P. G. M. Wuts於「Protective groups in organic chemistry」 John Wiley and Sons，第4版，2006中所述之彼等。舉例而言，適於本文之常見胺基保護基係第三丁氧基羰基(boc)，其易於藉由用諸如三氟乙酸或氯化氫等酸在諸如二氯甲烷等有機溶劑中處理來去除。替代地，胺基保護基可為苄氧基羰基(Cbz或Z)，其可藉由在氫氣氛圍下用鈀觸媒氫化去除；或9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)，其可藉由二級有機胺(諸如二乙胺或六氫吡啶)於有機溶劑中之溶液去除。羧基通常以酯形式保護，諸如甲酯、乙酯、苯甲酯或第三丁酯，其皆可藉由在諸如氫氧化鋰或氫氧化鈉等鹼存在下水解來去除。苄基保護基亦可藉由在氫氣氛圍下用鈀觸媒氫化來去除，而第三丁基亦可藉由三氟乙酸去除。替代地，用存於乙酸中之鋅去除三氯乙酯保護基。適於本文中之常見羥基保護基係甲基醚，去保護條件包含在48% HBr水溶液中回流，或藉由在諸如DCM等有機溶劑中與三溴化硼烷一起攪拌。替代地，在將羥基保護為苄基醚時，去保護條件包括在氫氣氛圍下用鈀觸媒氫化。

形成碳-碳鍵、碳-氮鍵及碳-氧鍵的經鈀催化之交叉偶合反應通常需要能夠形成原位催化活性L _nPd ⁽⁰⁾物質之鈀觸媒及配位體。最近，已鑑別出預觸媒，其含有期望之配位體及能夠消除以在反應混合物中快速生成活性L _nPd ⁽⁰⁾觸媒物質之不穩定基團(參見例如http://dx.doi.org/10.1039/c2sc20903a, http://dx.doi.org/10.1002/ange.201207750、http://dx.doi.org/10.1021/jo500355k、http://dx.doi.org/10.1021/ol401208t、http://dx.doi.org/10.1021/acs.orglett.8b00325)。觸媒及配位體或預觸媒之選擇可由熟習此項技術者藉由文獻或觸媒篩選來確定。

本文所用之外消旋、雙成比例消旋(ambiscalemic)及成比例消旋或鏡像異構純化合物之圖形表示獲自Maehr J. Chem. Ed.62, 114-120 (1985)：實心楔形( )及間斷楔形( )用於表示對掌性元素之絕對組態；實心粗線( )及間斷粗線( )係指示所示相對組態但表示外消旋特性之幾何描述符；

如本文所用，包括楔形或虛線之描繪(例如或 )指示該結構涵蓋至少80% ee、較佳＞90% ee之相對或絕對組態之純度。

如本文所用，當化合物具有不對稱中心時，其具有簡單線條之描繪(例如 )指示該結構包括任何及所有立體異構物，而不考慮鏡像異構物純度。

藉由以下非限制性實例說明本發明，其中使用以下縮寫及定義：

AcOH	乙酸
aq	水溶液
AIBN	偶氮雙異丁腈
boc	第三丁氧基羰基
Boc ₂O	二碳酸二第三丁酯
B ₂Pin ₂	雙(頻哪醇基)二硼
BrettPhos	2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯
BrettPhos Pd G3	甲磺酸[(2-二-環己基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II)
BrettPhos Pd G4	甲磺酸根基(methanesulfonato)(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)(2'-甲基胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (CAS編號1599466-83-7)
tBu	第三丁基
第三-BuBrettphos Pd G3	甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II)
nBuLi	正丁基鋰
Cbz	胺基甲酸苄酯
CDI	1,1′-羰基二咪唑
Celite ^®	過濾劑(矽藻土)
COMU	1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基-嗎啉代-碳鎓(carbenium)六氟磷酸鹽
DBU	1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯
DCE	1,2-二氯乙烷
DCM	二氯甲烷
DEA	二乙胺
戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane)	1,1,1-三(乙醯基氧基)-1,1-二氫-1,2-苯并碘氧雜戊環-3-(1H)-酮
DIAD	偶氮二甲酸二異丙酯
DIPEA	N,N-二異丙基乙胺
DMF	N,N-二甲基甲醯胺
DMSO	二甲亞碸
EDC	1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽
eq	當量
Et ₂O	乙醚
Et	乙基
EtOH	乙醇
EtOAc	乙酸乙酯
HATU	2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)
h	小時
HOBt	1-羥基苯并三唑水合物
IPA	異丙醇
LCMS	液相層析質譜
LiHMDS	六甲基二矽氮烷鋰
Me	甲基
MeCN	乙腈
MeI	碘甲烷
MeOH	甲醇
min	分鐘
MS	質譜
Ms	甲磺醯基
MsCl	甲磺醯氯
NBS	N-溴琥珀醯亞胺
NCS	N-氯琥珀醯亞胺
NMR	核磁共振譜
NMP	N-甲基-2-吡咯啶酮
OAc	乙酸酯
Pd-175	[ ^tBuBrettPhos Pd(烯丙基)]OTf，三氟甲磺酸烯丙基(2-二-第三丁基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)鈀(II)
Pd(dppf)Cl ₂:DCM	與二氯甲烷錯合之[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)
Pd-PEPPSI-IPent	[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)二氯化鈀(II)
石油醚	於60-80℃下沸騰之石油醚級分
Ph	苯基
Pin	頻哪醇
PyBOP	苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯啶基-鏻六氟磷酸鹽
iPr	異丙基
nPr	正丙基
RockPhos Pd G3	甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-3-甲氧基-6-甲基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2-胺基聯苯)]鈀(II)
RuPhos Pd G3	甲磺酸(2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II)
RuPhos	2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基聯苯
sat.	飽和
SCX	強陽離子交換筒柱
SEM-Cl	2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯
SFC	超臨界流體層析
STAB	三乙醯氧基硼氫化鈉
SWFI	注射用無菌水
rt	室溫
TBAB	四正丁基溴化銨
TBAF	四正丁基氟化銨
TBDMS	第三丁基二甲基甲矽烷基
TBME	第三丁基甲基醚
TBDPS	第三丁基二苯基甲矽烷基
THF	四氫呋喃
TEA	三乙胺
TFA	三氟乙酸
Z	胺基甲酸苄酯

除非另有說明，否則在氮氣氛圍下實施所有反應。

通常使用H-Cube ^®反應器(藉由Thalesnano公司，Hungary製造)實施氫化。

提及使用微波、微波反應器、微波加熱及微波輻照皆係指使用CEM Discover微波反應器。

提及使用相分離器係指裝有在重力下將水相與有機相分離的選擇性可滲透、最佳化熔塊材料的管柱。

使用選自以下之儀器記錄 ¹H NMR譜： - 具有Bruker Avance II或Avance III控制台之Bruker (500 MHz或400 MHz)光譜儀 - 具有Inova控制台之Oxford (400 MHz) AS400磁體 - 300 MHz Varian Mercury + NMR System 且報告為化學位移(ppm)。應當理解，在可交換質子存在於任何化合物中之情況下，1H NMR譜中之質子數可能不會準確對應於本文中所合成之任何化合物之結構中的質子數。

使用LCMS在選自以下之適當條件下獲得分子離子： - Chromolith Speedrod RP-18e管柱，50×4.6 mm，利用線性梯度10%至90% 0.1% HCO ₂H/MeCN (至0.1% HCO ₂H/H ₂O中)，歷經13 min，流量1.5 mL/min； - Agilent，X-Select，酸性，5-95% MeCN/水，歷經4 min。使用具有電噴霧電離之Thermofinnigan Surveyor MSQ質譜儀結合Thermofinnigan Surveyor LC系統收集資料； - LCMS (Waters Acquity UPLC，C18，Waters X-Bridge UPLC C18，1.7 μm，2.1×30 mm，鹼性(0.1%碳酸氫銨) 3 min方法； - LCMS (Agilent，X-Select，Waters X-Select C18，2.5 µm，4.6×30 mm，酸性4 min方法，95-5 MeCN/水)； - LCMS (Agilent，鹼性，Waters X-Bridge C18，2.5 µm，4.6×30 mm，鹼性4 min方法，5-95 MeCN/水； - Acquity UPLC BEH C18 1.7 µM管柱，50×2.1 mm，利用線性梯度10%至90% 0.1% HCO2H/MeCN (至0.1% HCO2H/H2O中)，歷經3 min，流量1 mL/min。使用具有四極道爾頓(quadropole dalton)、光電二極體陣列及電噴霧電離偵測器之Waters Acquity UPLC質譜儀收集資料； - Agilent 1100 LC/MSD，其具有Kinetex ^®5 μm EVO C18 100 Å LC 50×4.6 mm及Gemini ^®5 μm NX-C18 110 Å LC 50×4.6 mm管柱。酸性移動相使用5-95% 10 mM NH ₄HCO ₂/MeCN水溶液之線性梯度，且鹼性移動相使用5-95% 10 mM NH ₄HCO ₃/MeCN水溶液之線性梯度。使用2.2 mL/min之流量及0-200巴之壓力範圍使樣品運行3分鐘。使用Waters 3100質量偵測器收集資料，該偵測器具有單一高解析度四極及光電倍增器偵測器，以及用於標準ESI或多模式ESI/APCI/ESCi ^®的高效能ZsprayTM雙正交API源。 - UPLC (CSH C18管柱，130Å，1.7 µm，2.1 mm×30 mm，3 min方法，0.1%甲酸，2-100% MeCN/水) - LCMS (Cortecs C18+，90Å，2.7 µm，2.1 mm×30 mm，3 min方法，0.1%甲酸，5-100% MeCN/水) - UPLC (BEH C18 管柱，130Å，1.7 µm，2.1 mm×30 mm，3 min方法，0.1%氫氧化銨，2-100% MeCN/水) - LCMS (Kinetex Evo C18，130Å，2.5 µm，2.1 mm×30 mm，3 min方法，0.1%氫氧化銨，5-100% MeCN/水)

通常在『二氧化矽』(層析用矽膠，0.035至0.070 mm (220至440目) (例如Merck矽膠60))上實施急驟層析，且施加至高達10 p.s.i之氮氣壓力加速管柱溶析。替代地，使用預製備之矽膠筒柱，例如來自Silicycle之預填充SiliaSep ^TM管柱或來自Biotage之Sfӓr C18 D - Duo 100 Å 30 μm管柱。典型條件包括例如18-200 mL/min之流量範圍，施加之壓力範圍為0-225 PSI。將己烷、EtOAc、DCM、MeOH用作用於正相層析純化之移動相。使用MeOH、MeCN、10 mM甲酸銨(pH 10，於H ₂O中)及10 mM碳酸氫銨(pH 10，於H ₂O中)緩衝液作為用於反相層析之移動相。應當理解，替代條件(諸如流量範圍、施加之壓力、溶劑及pH)可用於急驟層析，以分離並純化本文所合成之化合物。

術語「製備型HPLC」係指反相製備型HPLC純化。典型之儀器及條件包括例如具有MWD/DAD及MSD之Waters Fraction Lynx製備型HPLC，使用 - 5-95%乙腈/甲醇及0.1% NH ₄OH (pH 10，於H ₂O中)作為鹼性移動相 - 5-95%乙腈/甲醇及0.1% HCO ₂H (pH 3，於H ₂O中)作為酸性移動相

應當理解，替代條件(諸如管柱、流量範圍、溶劑、改質劑及pH之選擇)可用於製備型HPLC，以分離並純化本文所合成之化合物。

凍乾(或冷凍乾燥)程序一般係此項技術中所熟知。通常，在必要時，添加最少量MeCN以輔助溶解來將物質溶解於水中，且通常藉由在-78℃下之冷浴中快速冷卻來冷凍。將所得冷凍固體混合物於真空中蒸發至乾燥。

術語「濃縮」係指使用旋轉蒸發器在減壓下蒸發溶劑，必要時加熱。

所有溶劑及商業試劑皆按接收原樣使用。

使用自動化軟體(諸如Dotmatics Studies Notebook或ChemDraw (PerkinElmer))生成IUPAC化學名稱。藉由以下方法產生之化合物可以鹽形式分離。然而，本文所用之化合物命名通常係指無任何鹽相對離子之化合物。

本文所述之實例化合物可使用習知合成方法製備，該等方法例如但不限於在使用例如以下一般方法的以下一般方案中所概述的途徑。 一般方法

1. 一般方法1：(GM1)：甲磺醯化及氯化 a. 一般方法1a (GM1a)：甲磺醯化將醇(1.0 eq)於DCM中之溶液於冰/水浴中冷卻且逐滴添加MsCl (1.2 eq)，之後添加TEA (1.4 eq)，維持冷卻。將反應物於rt下攪拌2-18 h。將反應物用DCM稀釋且用水洗滌。用DCM (×3)萃取水層，且將合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥(Na ₂SO ₄)，過濾且濃縮。將粗製產物不經純化即使用或藉由急驟層析純化。 b. 一般方法1b (GM1b)：經由甲磺酸酯氯化將MsCl (2.5 eq)添加至TEA (2.8 eq)及醇(1.0 eq)於DCM中之溶液中，同時於冰/水浴中冷卻。將反應物於rt下攪拌18 h。將反應物用DCM稀釋且用飽和NaHCO ₃(水溶液)洗滌。用DCM (×3)萃取水層，且將合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥(Na ₂SO ₄)，過濾且濃縮。將粗製產物藉由急驟層析純化。 c. 一般方法1c (GM1c)：經由NCS氯化將吲哚或氮雜吲哚(1.0 eq)於DCM中之溶液避光，且於rt下用NCS (3.75 eq)處理12 - 48 h。將混合物用1 M HCl (水溶液)處理且分離各相。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na ₂SO ₄)，過濾，濃縮且藉由急驟層析純化。

2. 一般方法2 (GM2)：SN ₂烷基化(O及N) a. 一般方法2a (GM2a)：SN ₂烷基化：NaH 歷經2 min向NaH (60% wt.，於礦物油上) (1.1 eq)於冰/水浴中之DMF中之懸浮液中逐滴添加醇、吡咯或吲哚(1.0 eq)於DMF中之溶液。將混合物升溫至rt且保持5 min，接著再次於冰/水浴中冷卻且用烷基鹵化物或甲磺酸酯(1.0 eq)於DMF中之溶液處理2 min。將混合物於冰/水浴中維持1 h，接著升溫至rt，或在升高溫度下加熱且攪拌2-18 h。添加飽和NH ₄Cl (水溶液)或飽和NaHCO ₃(水溶液)且用EtOAc(×3)萃取。將有機相合併，乾燥(MgSO ₄)，過濾且濃縮。將粗製產物藉由急驟層析純化。 b. 一般方法2b (GM2b)：SN ₂烷基化；Cs ₂CO ₃或K ₂CO ₃將烷基鹵化物或甲磺酸酯(1-2 eq)、胺(1.0 eq)及鹼(諸如K ₂CO ₃或Cs ₂CO ₃) (2.5 eq)於溶劑(諸如DMF、DMSO或MeCN)中之溶液於80℃下攪拌2-18 h。添加MeOH (5 mL)，且將混合物用水稀釋。將產物萃取至EtOAc (×2)中且用鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na ₂SO ₄)，過濾且濃縮。將產物直接使用或藉由急驟層析純化。

3. 一般方法3 (GM3)：還原 a. 一般方法3a (GM3a)：腈還原；具有Pd/C或雷尼(Raney)鎳筒柱之H-Cube ^®將腈溶解於0.5 M NH ₃/MeOH溶液中，且在以下條件下穿過H-Cube ^®反應器(Pd/C或雷尼鎳筒柱)：50℃，『滿』氫遞送模式(50巴)，流量：1 mL/min。將反應物濃縮，得到產物，其未經進一步純化即使用。 b. 一般方法3b (GM3b)：腈、醯胺及酯還原；於THF中之LiAlH ₄向醯胺、腈或酯(1.0 eq)於冰/水浴中之THF中之溶液中逐滴添加LiAlH ₄(2 M，於THF中) (2.0 eq)且將反應混合物升溫至rt，接著攪拌4-18 h。將反應混合物於冰/水浴中冷卻，用Na ₂SO ₄.10H ₂O (3.5 eq)逐份處理且攪拌30 min，接著乾燥(MgSO ₄)、過濾並用THF洗滌。將濾液濃縮，得到粗製產物，將其不經純化即使用或藉由急驟層析純化。 c. 一般方法3c：硼烷-THF還原將腈(1.0 eq)於THF中之溶液於冰/水浴中冷卻，接著逐滴添加硼烷(1 M，於THF中，2.0 eq)。將反應物升溫至rt，接著加熱至60℃且保持16-96 h。添加MeOH且於60℃下持續加熱24 h，接著冷卻至rt且濃縮。將產物分離且使用以下方法中之一者來純化： i) 將粗製產物加載至MeOH中之SCX上且用MeOH洗滌。將產物用7 M於MeOH中之NH ₃溶析且將溶析液濃縮。 ii) 將粗製產物藉由急驟層析純化 iii) 將Boc ₂O (1.2 eq)添加至粗製反應混合物中且攪拌隔夜。將溶劑濃縮。將產物吸收於DCM中，用水及鹽水洗滌，乾燥(Na ₂SO ₄)，過濾且濃縮。將boc保護之胺不進一步純化即使用，或藉由急驟層析純化 d. 一般方法3d：NiCl ₂還原將腈(1.0 eq)、NiCl ₂.6H ₂O (1.0 eq)及Boc ₂O (3.0 eq)於MeOH中之溶液於冰/水浴中冷卻且逐份添加硼氫化鈉(NaBH ₄) (5.0 eq)。將反應物升溫至rt且攪拌18 h。添加水，且將反應混合物過濾，用THF洗滌且濃縮。將粗製產物藉由急驟層析純化。 e. 一般方法3e：氫化；Pd/C 於惰性氛圍下向腈(1.0 eq)於MeOH或EtOH中之溶液中添加10% Pd/C (0.1-0.2 eq)。可視情況添加諸如HCl、硫酸或Boc ₂O等添加劑。將反應物在H ₂(g)氛圍下攪拌2-72 h。藉由經由Celite ^®過濾去除觸媒，用EtOH洗滌Celite ^®。濃縮濾液後分離產物且直接使用或藉由急驟層析純化。 f. 一般方法3f：芳族環還原將聯芳基環(1.0 eq.)溶解於EtOH中，且在H-Cube ^®中在70℃、50巴、1 mL/min下使用10% Pd/C CatCart進行氫化，必要時再循環。於真空中去除溶劑，得到產物，將其不純化即使用。

4. 一般方法4 (GM4)：布赫瓦爾德(Buchwald)偶合將胺或醇(1.0 eq)、芳基鹵化物(1.1 eq)及鹼(諸如Cs ₂CO ₃、NaOtBu (2.0 eq)或LiHMDS (2.0 eq))於脫氣溶劑(諸如THF或1,4-二㗁烷)中之懸浮液用N ₂(g)吹掃。添加布赫瓦爾德鈀預觸媒，諸如BrettPhos Pd G3 (0.11 eq)，且將混合物脫氣並用N ₂(g)吹掃5 min。視需要將反應物在密封小瓶中於rt - 60℃下加熱30 min - 3天。將產物分離且使用以下方法中之一者來純化： i) 將反應物用AcOH (2.0 eq)淬滅且濃縮。將粗製物藉由SCX (加載且用MeOH洗滌，接著將產物用MeOH中之NH ₃溶析)純化，之後藉由急驟層析或製備型HPLC純化。 ii) 將反應物用AcOH (2.0 eq)淬滅，藉助Celite ^®過濾，用EtOAc洗滌且將濾液濃縮。將粗製產物藉由急驟層析純化。 iii) 將反應混合物用AcOH (2.0 eq)酸化且攪拌5 min，添加1 M於MeOH中之NH ₃且將反應混合物濃縮至二氧化矽上且藉由急驟層析純化。 iv) 將反應混合物乾燥加載至二氧化矽上且藉由急驟層析純化。 v) 將反應物濃縮，且將產物不經純化直接去保護。

5. 一般方法5 (GM5)：boc去保護；HCl或TFA a. 一般方法5a (GM5a)：boc去保護；HCl/二㗁烷將boc保護之胺(1.0 eq)於1,4-二㗁烷中之懸浮液用4 M於二㗁烷中之HCl (10.0 eq)處理且將反應物於rt下攪拌2-24 h。將產物分離且使用以下方法中之一者來純化： i) 將反應混合物濃縮，視情況與Et ₂O或甲苯共沸，得到呈鹽酸鹽之產物。 ii) 將反應混合物濃縮，且使用碳酸氫鹽筒柱PL-HCO ₃MP SPE (Agilent)將產物轉化為游離鹼，在MeOH中加載。將濾液濃縮且與Et ₂O研磨，得到產物。 b. 一般方法5b (GM5b)：boc去保護；TFA 將boc保護之胺(1.0 eq)於DCM中之混合物用TFA (10.0 eq)處理且於rt下攪拌2 h。將產物分離且使用以下方法中之一者來純化： i) 將混合物直接穿過SCX管柱且用MeOH洗滌。用7 M NH ₃於MeOH中之溶液溶析產物且濃縮。將粗製產物藉由急驟層析或製備型HPLC純化 ii) 將混合物濃縮且加載至PL-HCO3 MP SPE筒柱上，用MeCN及MeOH (1:1 v/v, 3×2 mL)之混合物溶析。將粗製產物藉由急驟層析或製備型HPLC純化 iii) 將混合物用水溶液NaOH (2M, 10 mL)以及DCM及MeOH (9:1 v/v, 20 mL)之混合物稀釋。分離各相且用DCM及MeOH (9:1 v/v)之混合物萃取水相。將合併之有機相乾燥且濃縮。將殘餘物藉由急驟層析或製備型HPLC純化 iv) 將混合物用水溶液NaOH (2M, 10 mL)以及DCM及MeOH (9:1 v/v, 20 mL)之混合物稀釋。分離各相，且用DCM及MeOH (9:1 v/v)之混合物萃取水相。將合併之有機層乾燥(Na ₂SO ₄)，過濾，且濃縮。將產物藉由PL-HCO ₃MP SPE筒柱(用MeCN及MeOH (1:1 v/v)之混合物溶析)，之後進行急驟層析或製備型HPLC來純化。

6. 一般方法6 (GM6)：吡啶酮氯化將吡啶酮(1.0 eq)懸浮於氧氯化磷(大過量)中且於回流下加熱4 h。將反應混合物蒸發，接著與甲苯(×2)共沸。將殘餘物立即用於下一步驟，注意排除水分。

7. 一般方法7 (GM7)：SNAr烷基化(O及N) a. 一般方法7a (GM7a)：使用NaH進行SNAr O-烷基化歷經2 min向NaH (60% wt.，於礦物油上) (1.04 eq)於冰/水浴中之DMF中之懸浮液中逐滴添加醇(1.02 eq)於DMF中之溶液。將混合物升溫至rt且保持5 min，接著再次於冰/水浴中冷卻且用吡啶基鹵化物或芳基鹵化物(1.0 eq)處理。將反應混合物於冰/水浴中維持1 h，接著升溫至rt且保持18 h。將反應混合物於冰/水浴中冷卻且添加飽和Na ₂CO ₃(水溶液)，之後添加水。將其用EtOAc (×3)萃取且將有機相合併，用1:1水/鹽水及鹽水洗滌。將有機相乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。將粗製產物藉由急驟層析純化。 b. 一般方法7b (GM7b)：使用Cs ₂CO ₃進行SNAr O-烷基化向醇(1.0 eq)及吡啶基鹵化物(1.0 eq)於MeCN中之溶液中添加Cs ₂CO ₃(2.0 eq)且將混合物在密封小瓶中於50℃下攪拌18-72 h。將產物分離且使用以下方法中之一者來純化： i) 將反應混合物冷卻至rt且用水(10 mL)稀釋。將粗製產物萃取至DCM中，乾燥(MgSO ₄)，過濾且濃縮。將殘餘物藉由急驟層析純化 ii) 將反應混合物藉助Celite®過濾且將濾液濃縮，得到粗製產物，將其不進一步純化即使用，或藉由急驟層析純化。 iii) 將粗製反應混合物直接穿過加載於MeOH中之SCX管柱。將SCX用MeOH洗滌且將產物用7 M於MeOH中之NH ₃溶析。將粗製產物藉由急驟層析純化。 c. 一般方法7c (GM7c)：使用NaO ^tBu進行SNAr O-烷基化將醇(1.0 eq)、芳基鹵化物(1.0 eq)及NaO ^tBu (3.0 eq)於NMP中之溶液於微波中於140℃下攪拌4 h。將粗製反應混合物加載至MeOH中之SCX管柱上且用MeOH洗滌，且將產物用7 M於MeOH中之NH ₃(50 mL)溶析。將產物濃縮且藉由急驟層析或製備型HPLC純化。 d. 一般方法7d (GM7d)：SNAr N-烷基化將胺(1.0 eq)及鹵代吡啶(1.0 eq)溶解於MeCN中。添加K ₂CO ₃(3.0 eq)且將反應物於60 - 120℃下在熱加熱或微波輻照下攪拌60 - 90 min。將反應物用水稀釋且用IPA/CHCl ₃(1:10) (×3)萃取。將合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO ₄)且濃縮。將產物分離且直接使用或藉由急驟層析純化。

8. 一般方法8 (GM8)：2,4-二甲氧基苄基去保護將2,4-二甲氧基苄基保護之胺(1.0 eq)於TFA (10 eq.)中之溶液於rt - 50℃下攪拌60 min。將產物分離且使用以下方法中之一者來純化： i) 將反應混合物濃縮。將所得殘餘物懸浮於MeOH (2 mL)中且加載至SCX上，將其用MeOH沖洗。用7 M NH ₃於MeOH中之溶液溶析產物。將溶劑濃縮且藉由急驟層析或製備型HPLC純化產物。 ii) 將混合物濃縮且加載至PL-HCO3 MP SPE筒柱上，用MeCN及MeOH (1:1 v/v, 3×2 mL)之混合物溶析。將粗製產物藉由急驟層析或製備型HPLC純化 iii) 將混合物用NaOH (水溶液) (2M, 10 mL)以及DCM及MeOH (9:1 v/v, 20 mL)之混合物稀釋。分離各相，且用DCM及MeOH (9:1 v/v)之混合物萃取水相。將合併之有機相乾燥且濃縮。將殘餘物藉由急驟層析或製備型HPLC純化 iv) 將混合物用NaOH (水溶液) (2M, 10 mL)以及DCM及MeOH (9:1 v/v, 20 mL)之混合物稀釋。分離各相，且用DCM及MeOH (9:1 v/v)之混合物萃取水相。將合併之有機層乾燥(Na ₂SO ₄)，過濾，且濃縮。將產物藉由PL-HCO ₃MP SPE筒柱(用MeCN及MeOH (1:1 v/v)之混合物溶析)，之後進行急驟層析或製備型HPLC來純化。

9. 一般方法9 (GM9)：胺基甲酸酯保護向胺基吡啶(1.0 eq)及TEA (2.0 eq)於冰/水浴中之DCM中之溶液中添加氯甲酸甲酯(3.0 eq)且將反應物於rt下攪拌48 h。將反應混合物用DCM稀釋且用水洗滌。用DCM (×3)萃取水溶液溶液且將合併之有機物乾燥(Na ₂SO ₄)，過濾且濃縮。將粗製產物與EtOAc研磨。

10. 一般方法10 (GM10)：胺基甲酸酯去保護 a. 一般方法10a：KOH 於60℃下將胺基甲酸甲酯(1 eq)及KOH (6 eq)於MeOH中之混合物攪拌12 - 48 h。將產物分離且使用以下方法中之一者來純化： i) 將反應物用AcOH (6.0 eq)淬滅且將混合物攪拌5 min，接著濃縮。將殘餘物直接穿過MeOH中之SCX。將SCX用MeOH洗滌且將產物用7 M於MeOH中之NH ₃溶析且凍乾。 ii) 將反應物用AcOH (6.0 eq)淬滅且將混合物攪拌5 min，接著濃縮。將殘餘物直接穿過MeOH中之SCX。將SCX用MeOH洗滌且將產物用7 M於MeOH中之NH ₃溶析。將產物藉由急驟層析或製備型HPLC純化 iii) 將反應物用AcOH (6.0 eq)淬滅，濃縮，且藉由製備型HPLC純化。 b. 一般方法10b：LiOH 向胺基甲酸甲酯(1 eq)於THF/水(10:1)中之溶液中添加氫氧化鋰單水合物(3-5 eq)且將反應物於60℃下攪拌18 h - 4天。將混合物冷卻至rt且濃縮。將粗製殘餘物經由急驟層析或製備型HPLC純化

11. 一般方法11：SEM去保護將TFA (10 eq)逐滴添加至吲哚或氮雜吲哚(1.0 eq)於DCM中之快速攪拌溶液中。將混合物於rt下攪拌18 h。將反應混合物直接穿過MeOH中之SCX。將SCX用MeOH洗滌且將產物用2.5 M於MeOH中之NH ₃溶析且濃縮。將粗製產物藉由急驟層析或製備型HPLC純化

12. 一般方法12：烷基化及環化向胺基取代之雜芳基(例如吡啶) (1 eq)於EtOH (3 mL)中之溶液中添加NaHCO ₃(2 eq)及氯甲基醛或氯甲基酮(若適用) (2 eq)。將混合物於75℃下攪拌20 h。接著將混合物冷卻至rt，藉助Celite®過濾，用EtOAc (50 mL)洗滌且濃縮。將產物藉由急驟層析純化。

13. 一般方法13：羥基化將芳基溴或雜芳基溴(1.0 eq)、B ₂Pin ₂(2.0 eq)及Pd(dppf)Cl ₂(0.1 eq)於無水脫氣之1,4-二㗁烷中之溶液用N ₂(g)吹掃5 min。添加KOAc (3.0 eq)且將反應物於90℃下攪拌2 - 18 h。添加AcOH (2.0 eq)及水(1 mL)且將反應物於rt下攪拌15 min - 18 h。添加H ₂O ₂於水中之溶液(30% w/w, 2 eq)且將反應混合物攪拌1 - 18 h。 i) 通常對於鹼性化合物而言：添加固體Na ₂S ₂O ₃且將反應物於rt下攪拌5 min，接著用EtOAc稀釋，藉助Celite ^®過濾且濃縮。將殘餘物藉由SCX及急驟層析純化。 ii) 通常對於非鹼性化合物：添加飽和Na ₂S ₂O ₃(水溶液)及飽和NaHCO ₃(水溶液)且用EtOAc萃取水溶液。將合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO ₄)，濃縮，且藉由急驟層析純化

14. 一般方法14：酯化向羧酸(1.0 eq)於冰/水浴中之MeOH中之攪拌懸浮液中逐滴添加亞硫醯氯(1.1 eq)。將反應物升溫至rt且攪拌20 h。將溶劑濃縮且與Et ₂O研磨得到產物。

15. 一般方法15：光延(Mitsunobu) 於0℃下向醇(1.0 eq)及苯酚(1.1 eq)於無水THF中之混合物中添加PPh ₃(1.5 eq)，之後添加DIAD (1.5 eq)。將混合物於0℃下攪拌10 min，接著升溫至rt且攪拌24 h，接著濃縮。將殘餘物用NaOH (水溶液) (1 M)及DCM稀釋。分離各相，且用DCM (×2)萃取水相。將合併之有機相用飽和NaHCO ₃(水溶液)及鹽水洗滌，乾燥(Na ₂SO ₄)，過濾且濃縮。藉由急速管柱層析純化得到產物。將粗製產物不進一步純化即使用，或藉由急驟層析或製備型HPLC純化。

16. 一般方法16：氧化於0℃下向醇(1.0 eq)於DCM中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(2.0 eq)。將混合物於rt下攪拌18 h。於0℃下將又一部分戴斯-馬丁過碘烷(0.2 eq)添加至溶液中。將混合物於rt下攪拌4 h且於rt下用飽和NaHCO ₃(水溶液) (50 mL)及飽和Na ₂S ₂O ₃(水溶液) (50 mL)稀釋。將混合物於rt下攪拌15 min且分離各相。將水相用DCM (×2)萃取且將合併之有機相用飽和Na ₂S ₂O ₃(水溶液)、飽和NaHCO ₃(水溶液)、鹽水洗滌，乾燥(Na ₂SO ₄)，過濾且濃縮，得到產物。

17. 一般方法17 (GM17)：還原胺化向醛(1.0 eq)及胺(1.10 eq)於DCE中之溶液中添加AcOH (1.15 eq)且將混合物攪拌30 min，接著添加STAB (2.0 eq)。將混合物於rt下攪拌18 - 72 h，接著用飽和NaHCO ₃(水溶液)淬滅且用DCM (×3)萃取。將合併之有機層乾燥(Na ₂SO ₄)，過濾，且濃縮。藉由急驟層析純化得到產物。

18. 一般方法18 (GM18)：醯胺偶合 a. 一般方法18a (GM18a)：使用HATU進行醯胺偶合向羧酸(1.2 eq)於無水DMF中之溶液中添加DIPEA (3 eq)及HATU (1.05 eq)。將反應物於rt下攪拌40 min，接著添加胺(1.0 eq)且持續攪拌60 min。濃縮得到產物，將其不進一步純化即使用，或藉由急驟層析或製備型HPLC純化 b. 一般方法18b (GM18b)：使用PyBop進行醯胺偶合向羧酸(1.0 eq)於DCM中之混合物中添加胺(1.0 eq)、PyBOP (1.2 eq)及DIPEA (3.0 eq)。將混合物於rt下攪拌16 h，接著濃縮。將殘餘物在飽和NaHCO ₃(水溶液)與EtOAc之間分配。用EtOAc (×3)洗滌水溶液。將合併之有機層乾燥(Na ₂SO ₄)，過濾且濃縮。藉由急驟層析或製備型HPLC純化得到產物。

19. 一般方法19 (GM19)：形成磺醯胺向胺(1.0 eq)及TEA (2.3 eq)於無水DCM (2 mL)中之溶液(於冰/水浴中冷卻)中添加磺醯氯(2.0 eq)。將混合物於冰/水浴中攪拌2 h。濃縮得到產物。將粗製產物不進一步純化即使用，或藉由急驟層析或製備型HPLC純化。

20. 一般方法20 (GM20)：形成胺甲酸酯 a. 一般方法20a (GM20a)：使用CDI形成胺基甲酸酯於rt下向CDI (1.5 eq)於無水MeCN中之溶液中添加醇(1.0 eq)。將混合物攪拌2 h，接著濃縮。使殘餘物在H ₂O與DCM之間分配且用DCM (×2)洗滌水溶液。將合併之有機物乾燥(Na ₂SO ₄)，過濾且濃縮。將中間體(2.0 eq)溶解於無水THF中且添加胺(1.0 eq)，之後添加DBU (0.3 eq)。將混合物加熱至65℃且保持18 h - 4天，接著冷卻且濃縮。使殘餘物在H ₂O與DCM之間分配且用DCM (×2)洗滌水溶液。將合併之有機物乾燥(Na ₂SO ₄)，過濾且濃縮。藉由急驟層析或製備型HPLC純化得到產物。 b. 一般方法20b (GM20b)：使用光氣形成胺基甲酸酯於rt下向醇(1.06 eq)及TEA (1.56 eq)於無水DCM中之攪拌溶液中添加光氣(20%，於甲苯中，1.02 eq)且將反應物攪拌1 h。添加胺(1.0 eq)及TEA (1.55 eq)於無水DCM中之溶液且持續攪拌24 h。將混合物用1 M NaOH及鹽水(1:1)淬滅，且分離各層。用DCM (×2)萃取水層，且將合併之有機層乾燥(Na ₂SO ₄)，過濾，且濃縮。將粗製產物藉由急驟層析純化。

21. 一般方法21 (GM21)：脲形成 a. 一般方法21a (GM21a)：使用CDI形成脲向胺(1.6 eq)於DMF中之溶液中添加CDI (1.5 eq)及DIPEA (3.6 eq)。將混合物於rt下攪拌2 h，接著添加支架胺(1.0 eq)於DMF中之溶液。將混合物於rt下攪拌72 h，接著濃縮。將粗製產物不進一步純化即使用，或藉由急驟層析或製備型HPLC純化。 b. 一般方法21b (GM21b)：使用三光氣形成脲部分1：於rt下將胺(1.6 eq)於無水THF中之混合物添加至三光氣(0.65 eq)及吡啶(2.2 eq)於無水THF中之混合物中。將混合物攪拌18-72 h。部分2：向反應混合物中添加支架胺(1.0 eq)及TEA (3 eq)於無水DMSO中之混合物。將反應物攪拌1 - 36 h。將產物分離且使用以下方法中之一者來純化： i) 將反應混合物濃縮且藉由急驟層析純化。 ii) 將反應物用鹽水稀釋且用DCM及MeOH (9:1 v/v)之混合物萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na ₂SO ₄)，過濾且濃縮。將粗製產物不進一步純化即使用，或藉由急驟層析或製備型HPLC純化 c. 一般方法21c (GM21c)：使用異氰酸酯形成脲向胺(1.0 eq)及TEA (3.0 eq)於DMSO中之溶液中添加異氰酸酯(1.1 eq)，且將混合物攪拌16 h。將混合物用MeOH淬滅，過濾且藉由自動化製備型HPLC純化。 一般方案

一般方案1-6概述用於某些實例化合物之合成途徑且RgA、RgB、RgC及RgD係指如實例所需之各種取代基。為清楚起見，用氧雜二環己基中央核心基團繪製一般方案1-6。類似化學方法可應用於具有不同核心基團之實例，諸如二環戊基、氮雜二環己基及氧雜二環庚基。 一般方案 1

諸如 1a等醇通常反應以形成適宜離去基團，諸如鹵化物或甲磺酸酯，且可使用此項技術中熟知之條件(諸如例如經由甲磺酸酯氯化、用PBr3溴化或用CBr4及PPh3溴化，使用適宜溶劑，諸如DCM、THF或CCl ₄) (一般方法1)生成，得到化合物 2a。隨後在典型烷基化條件下使化合物 2a與醇或胺 3反應(一般方法2，例如於DMF中之KO ^tBu或NaH或於MeCN或DMSO中之Cs ₂CO ₃或K ₂CO ₃，視需要加熱)。腈 4可在此項技術中熟知之各種標準文獻條件(一般方法3) (例如在雷尼鎳存在下氫化，替代地，在Pd/C存在下氫化，或替代地在Boc ₂O存在下用NiCl ₂及硼氫化鈉(NaBH ₄)氫化，或替代地用硼烷氫化)下還原成胺 5a。使胺 5a與芳基溴或芳基氯 6在布赫瓦爾德(Buchwald)偶合條件(一般方法4)下反應。例如使用布赫瓦爾德預觸媒(諸如BrettPhos Pd G3、BrettPhos Pd G4或Pd-PEPPSI-Ipent)，在諸如第三丁醇鈉、Cs ₂CO ₃或六甲基二矽氮烷鋰(LiHMDS)等鹼存在下在諸如1,4-二㗁烷或THF等溶劑中實施該布赫瓦爾德偶合。可使用此項技術中已知或如本文所描述之方法由容易獲得之起始材料製備芳基溴或芳基氯 6。視RgB之屬性而定，可能需要去保護步驟(下文詳述)以獲得實例化合物。

替代地，例如如一般方案2中所示，在材料可作為胺(例如化合物 1b)獲得之情況下，可應用類似合成順序。 一般方案 2

使用標準條件(諸如於DCM或THF中之TEA及Boc ₂O)，例如用第三丁氧基胺基甲酸酯保護基保護胺。在形成離去基團及烷基化後，使用標準條件(諸如於1,4-二㗁烷中之TFA或HCl) (一般方法5)自化合物 8a去除第三丁氧基胺基甲酸酯保護基。最後，布赫瓦爾德偶合(一般方法4)完成途徑。

亦可顛倒步驟順序，例如如一般方案3中所示。 一般方案 3

諸如 1b等胺可經歷布赫瓦爾德(一般方法4)，之後形成離去基團(一般方法1)及最終用化合物 3烷基化(一般方法2)。

此外，亦可用醇進行布赫瓦爾德偶合(一般方法4)。此需要如一般方案4及5中所示之適宜保護基策略。 一般方案 4

在一般方案4中，受保護之醇係呈諸如 1d等酯之形式。依照通常的步驟順序，形成離去基團且烷基化，使用諸如LiAlH ₄等標準條件(一般方法3)還原酯 8b以展現醇。最後，醇 5b之布赫瓦爾德偶合(一般方法4)完成途徑。此通常需要升高之溫度，例如90℃或更高，且在一些情況下，替代性觸媒(諸如RockPhos Pd G3)更適宜。

再次，亦可顛倒步驟順序，例如如一般方案5中所示。 一般方案 5

諸如 1d等醇可經歷布赫瓦爾德(一般方法4)，之後酯之還原，形成離去基團(一般方法1)及最終用化合物 3烷基化(一般方法2)。

在RgA含有二環芳族之實例中，其在合成期間可為部分飽和的，如一般方案6中所示。 一般方案 6

通常，使用H ₂、10% Pd/C，使在諸如 12等芳族環在升高之溫度下經受氫化(一般方法3)，得到化合物 13。該轉化可發生在游離胺或受保護之胺上。

在本文所述含有一級胺或二級胺之實例化合物中，可能需要保護基策略。可在不同去保護條件下使用替代性保護基，亦即，可應用正交保護基策略。一般方案7-12概述可用於合成實例之可能保護基策略。

舉例而言，對於本文所定義含有6,6環系統之化合物而言，如一般方案7中所示，可安置受保護之胺。首先，可將吡啶酮 14氯化，通常使用氧氯化磷(一般方法6)。可使用一般方法7，例如使用諸如K ₂CO ₃、Cs ₂CO ₃或吡啶等鹼性條件，在諸如NMP或MeCN等溶劑中，加熱及/或在微波條件下，使所得氯化物 15與2,4-二甲氧基苄胺反應。RgT係指如實例化合物所需之各種取代基。 一般方案 7

通常，在合成順序結束時，在50℃下使用未經稀釋或在DCM中稀釋之TFA去除2,4-二甲氧基苄基保護基(一般方案8，一般方法8)。RgT、RjA及RjB係指如實例所需之各種取代基。 一般方案 8

替代地，當可利用已安置有胺之起始材料時，可使用胺基甲酸酯保護基。舉例而言，如一般方案9中所概述，在具有諸如TEA或DIPEA等有機鹼之鹼性條件下，在諸如DCM等溶劑中，使胺與氯甲酸甲酯反應，得到胺基甲酸甲酯 21(一般方法9)。RjC係指如實例所需之各種取代基。 一般方案 9

通常，在合成順序結束時，使用諸如KOH或LiOH等鹼性條件，在諸如1,4-二㗁烷、MeCN、THF及視情況10%水等溶劑中，在升高之溫度(通常為50℃)下將胺基甲酸甲酯保護基去保護(一般方案10，一般方法10)。RjC及RjD係指如實例所需之各種取代基。 一般方案 10

在本文所述實例化合物含有6,6環系統之情況下可使用的另一保護基係boc。

在例如本文所述實例化合物含有5,6環系統之情況下，通常可使用SEM、boc及磺醯基保護基。隨後可使用標準文獻程序，例如由T. W. Greene及P. G. M. Wuts在「Protective groups in organic chemistry」John Wiley and Sons，第4版，2006中所述之彼等程序，將保護基去保護。

SEM保護基之安置之實例示於一般方案11中，其中用諸如NaH等鹼在諸如DMF等溶劑中處理吲哚 24，之後添加SEM-Cl (一般方法2)。 一般方案 11

通常，在合成順序結束時，使用諸如TFA等酸性條件在DCM中將SEM保護基去保護(一般方案12，一般方法11)。RjD係指如實例所需之各種取代基。 一般方案 12

在其中RgA含有芳族或雜芳族二環之實例中，其可使用文獻中所述及例如如一般方案13中所繪示之程序來合成。 一般方案 13

諸如 3a等胺基吡啶可藉由在諸如乙醇等溶劑中回流與氯甲基醛及酮 28反應(一般方法12)。芳基溴 3b至對應芳基醇 3c之羥基化通常在一鍋式串聯製程中經由宮浦硼基化(Palladium(0)-Catalyzed Cross-Coupling Reaction of Alkoxydiboron with Haloarenes: A Direct Procedure for Arylboronic Esters. T. Ishiyama, M. Murata, N. Miyaura, J. Org. Chem., 1995, 60, 7508-7510)且隨後使用過氧化氫進行羥基化(一般方法13)來完成。

本文中之其他實例可基於氮雜二環己基中央核心基團，如一般方案14 - 17中所示。該等一般方案亦可應用於其他中央核心基團，諸如二環戊基、氧雜二環己基及氧雜二環庚基。起始材料可容易地自商業來源獲得或可在文獻中已知。替代地，可能需要一些預先操作，例如，如一般方案14中所示，可使用此項技術通常已知之方法(例如經由在諸如甲醇等適當醇溶劑中形成醯氯)來酯化諸如 1e等羧酸(一般方法14)。 一般方案 14

當使用氮雜二環己基環時，其可用諸如Boc或Cbz等適宜氮保護基來保護(一般方案15)。替代地，可使用此項技術通常已知及下文詳述之方法使氮反應，以提供醯胺、脲、硫脲、烷基、雜芳基及磺醯胺類似物，如一般方案15及17中所示。 一般方案 15

如先前方案中所概述且如一般方案16中所重複，RgA可藉由將醇 1d轉化為諸如甲磺酸酯或鹵化物 7b等離去基團且與芳基醇反應(一般方法2)來安置。或者，醇 1d可在光延條件(一般方法15)下使用標準條件(諸如DIAD及三苯基膦)於THF中與苯酚直接反應。醇 1d亦可在SNAr下在NaH存在(一般方法7a)下或在布赫瓦爾德條件(一般方法4)下與芳基鹵化物偶合，通常使用RockPhos Pd G3作為催化劑且將溫度升高至100℃。接著端視化合物中所含之其他官能基而定，在此項技術中所熟知之條件(諸如硼氫化鋰(LiBH ₄)或氫化鋰鋁(LiAlH ₄)或三乙基硼氫化鋰(LiEt ₃BH)) (一般方法3b)下將酯 8b還原為醇 5c。通常使用諸如戴斯馬丁過碘烷等試劑達成至醛 5d之氧化(一般方法16)。最後，用胺 6a進行還原胺化(一般方法17)完成途徑。替代地(方案中未顯示)，可使用此項技術通常已知之方法將醇 5c轉化為胺，該等方法諸如經由轉化為離去基團(一般方法1)，接著經由疊氮化物或加柏利(Gabriel)合成以提供一級胺，且最後經由如先前在一般方案1中所示之布赫瓦爾德偶合(一般方法4)完成途徑。 一般方案 16

當使用氮雜二環己基環(其中氮可經保護基保護) (亦即 7b，其中V=NR ₁)時，可進行後期官能化，如一般方案17中所示。使用適當條件去除氮保護基(例如經由一般方法 5進行boc去保護，或經由一般方法 3e進行Cbz去保護，經由一般方法 8進行2,4-二甲氧基苄基去保護，或經由一般方法 11進行SEM去保護)。使用本領域熟知之化學方法操作 7c可提供多種化合物類別。舉例而言，用醛進行還原烷基化(一般方法17)可得到諸如 29a等烷基化化合物。與芳基鹵化物之交叉偶合反應，諸如布赫瓦爾德反應(一般方法4)或SNAr烷基化(一般方法7)可安置芳族基團，得到 29f。 7c與羧酸或醯基氯之反應可用於提供醯胺 29b(一般方法18)，或與磺醯氯之反應(一般方法19)可提供磺醯胺 29c。與CDI及醇之反應可提供胺基甲酸酯 29d(一般方法20)。諸如 29e等脲可藉由 7c與異氰酸酯反應，或藉由與CDI或三光氣及胺反應(一般方法21)來形成。 一般方案 17

所描述之途徑亦適用於氮雜二環己基異構物，且步驟之順序可端視起始材料可用性或化學官能度要求而變化。 中間體之合成 中間體 1 (6- 溴異喹啉 -1- 基 ) 胺基甲酸甲酯

依照一般方法 9，保護6-溴異喹啉-1-胺(1.50 g, 6.72 mmol)。將粗製物懸浮於水(100 mL)中且攪拌30 min，接著藉由過濾收集且於真空烘箱中乾燥隔夜，得到產物(1.12 g，44%產率)。 [M+H] ⁺= 281.1 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 3.70 (3H, s), 7.58 - 7.72 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 9.0, 2.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.25 - 8.30 (1H, m), 8.33 (1H, d, J = 5.8 Hz), 10.18 (1H, s) 中間體 2 (6- 溴 -4- 氯異喹啉 -1- 基 ) 胺基甲酸甲酯

將N-(6-溴-1-異喹啉基)胺基甲酸甲酯(100 mg, 0.36 mmol)溶解於氯仿(5 mL)中，添加NCS (52 mg, 0.39 mmol)且將反應物於回流下攪拌18 h。向反應物中添加飽和NaHCO ₃(水溶液) (30 mL)且將其用DCM (30 mL)洗滌，乾燥(Na ₂SO ₄)且濃縮。將粗製產物藉由急驟層析(二氧化矽，0-80%於石油醚中之EtOAc)純化，得到產物(74 mg，59%產率)。 [M+H] ⁺= 316.8/318.7 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 3.84 (3H, s), 7.36 (1H, s), 7.75 (1H, dd, J = 9.0, 1.9 Hz), 7.93 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.37 (2H, d, J = 4.9 Hz) 中間體 3 (5- 溴異喹啉 -1- 基 ) 胺基甲酸甲酯

依照一般方法 9，保護5-溴異喹啉-1-胺(1.12 g, 5.02 mmol)。將產物於高真空下乾燥，得到(838 mg，56%產率)。 [M+H] ⁺= 281.1 中間體 4 5- 溴 -N-(2,4- 二甲氧基苄基 ) 異喹啉 -1- 胺

依照一般方法 7d，向5-溴-1-氯異喹啉(0.5 g, 2.06 mmol)於吡啶(3 mL)中之溶液中添加2,4-二甲氧基苄胺(0.69 g, 4.12 mmol)。將反應物於150℃下於CEM微波中加熱60 min。將混合物用DCM (20 mL)及水(20 mL)稀釋。將水層用DCM (3×10 mL)反萃取且將合併之有機物用鹽水(20 mL)洗滌。將有機層乾燥(Na ₂SO ₄)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，20-50%於石油醚中之EtOAc)純化得到產物(276 mg，50%產率)。 [M+H] ⁺= 373.0/375.0 ¹H NMR (DMSO- d ₆, 400 MHz) δ 3.71 (3H, d, J = 2.6 Hz), 3.82 (3H, d, J = 2.8 Hz), 4.62 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.41 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 6.56 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.94 - 7.14 (2H, m), 7.42 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.96 (3H, ddd, J = 16.4, 7.1, 3.2 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.2 Hz) 中間體 5 N1-(2,4- 二甲氧基苄基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺

將5-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)異喹啉-1-胺(746 mg, 2.0 mmol)、2,2,2-三氟乙醯胺(339 mg, 3.0 mmol)、CuI ₂(38 mg, 0.2 mmol)、K ₂CO ₃(553 mg, 4.0 mmol)及N,N’-二甲基乙二胺(35 mg, 0.4 mmol)之混合物合併於反應小瓶中。添加無水1,4-二㗁烷(7 mL)，且用N ₂吹掃懸浮液，接著加蓋，接著加熱至75℃且保持24 h。向反應物中再裝入2,2,2-三氟乙醯胺(339 mg, 3.0 mmol)、CuI ₂(38 mg, 0.2 mmol)、K ₂CO ₃(553 mg, 4.0 mmol)及N,N’-二甲基乙二胺(35 mg, 0.4 mmol)。將混合物用N ₂脫氣且於70℃下加熱18 h。添加水(3 mL)且將反應物於80℃下加熱6 h。使混合物在EtOAc (30 mL)與水(10 mL)之間分配。將水層進一步用EtOAc (2×30 mL)萃取且將合併之有機物用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(Na ₂SO ₄)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，0-100% EtOAc/DCM)純化得到產物(492 mg，72%產率)。 [M+H] ⁺310.1 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 3.79 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.10 (2H, br s), 4.72 (2H, d, J = 5.3 Hz), 5.58 - 5.67 (1H, m), 6.44 (1H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 6.49 (1H,d, J = 2.4 Hz), 6.78 - 6.86 (2H, m), 7.12 (1H, dt, J = 8.4, 1.1 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.4, 7.4 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.01 (1H, d, J = 6.1 Hz) 中間體 6 4- 溴 -1-((2-( 三甲基甲矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依照一般方法 2a，使4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(500 mg, 2.54 mmol)與SEM-Cl (494 μL, 2.79 mmol)反應2 h。將反應混合物藉由小心添加水(10 mL)淬滅，之後用EtOAc (3×20 mL)重複萃取。接著將合併之有機層用飽和NaHCO ₃(水溶液) (30 mL)、水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，接著乾燥(MgSO ₄)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，0-100%於異己烷中之EtOAc)純化得到產物(500 mg，57%產率)。 [M+H] ⁺= 327.2 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ -0.11 (s, 9H), 0.75 - 0.86 (m, 2H), 3.43 - 3.56 (m, 2H), 5.63 (s, 2H), 6.52 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H) 中間體 7 5- 溴 -3- 氯 -1-((2-( 三甲基甲矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依照一般方法 2a，使5-溴-3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(480 mg, 2.07 mmol)與SEM-Cl (0.4 mL, 2.28 mmol)反應2 h。將反應物用水(2 mL)淬滅且用EtOAc (40 mL)稀釋。將有機層用水(20 mL)、1 M HCl (水溶液) (20 mL)、1:1水/鹽水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(MgSO ₄)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，0-100%於異己烷中之EtOAc)純化得到產物(485 mg，60%產率)。 [M+H] ⁺= 363.0 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ -0.10 (9H, s), 0.81 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.51 (2H, t, J = 7.9 Hz), 5.60 (2H, s), 7.98 -8.01 (1H, m), 8.20 - 8.24 (1H, m), 8.44 - 8.47 (1H, m) 中間體 8 5- 溴 -N-(2,4- 二甲氧基苄基 )-4- 氟異喹啉 -1- 胺 5- 溴 -1- 氯 -4- 氟異喹啉

將5-溴-2H-異喹啉-1-酮(9.0 g, 40.2 mmol)及Selectfluor® (17.1 g, 48.2 mmol)於MeCN (120 mL)及MeOH (120 mL)中之溶液於50℃下加熱3 h。將反應混合物濃縮，且使用一般方法 6，在1,2-二氯乙烷(200 mL)中，使用苄基三乙基氯化銨(915 mg, 4.0 mmol)及氧氯化磷(45 mL)，在90℃下反應24 h。將反應混合物濃縮，且將殘餘物在DCM (500 mL)與水(500 mL)之間分配。將有機層用水(300 mL)及鹽水(300 mL)洗滌，乾燥(MgSO ₄)且蒸發。將粗製物藉由急驟層析(二氧化矽，0-30%於石油醚中之EtOAc)純化，得到產物(5.70 g，55%產率)。 [M+H] ⁺= 261.9 ¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 8.39 - 8.33 (m, 1H), 8.23 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 1H), 7.57 (t, J= 8.0 Hz, 1H) 5- 溴 -N-(2,4- 二甲氧基苄基 )-4- 氟異喹啉 -1- 胺

依照一般方法 7d，使5-溴-1-氯-4-氟異喹啉(5.70 g, 21.9 mmol)與2,4-二甲氧基苄胺(4.93 mL, 32.8 mmol)於1-甲基-2-吡咯啶酮(80 mL)中於100℃下反應48 h。將粗製產物藉由急驟層析(二氧化矽，0-30%於石油醚中之EtOAc)純化，得到產物(1.05 g，12%產率)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.43 (dd, J= 8.1, 2.3 Hz, 1H), 8.06 (dd, J= 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.81 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.41 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.57 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (s, 3H) ¹⁹F NMR (471 MHz, DMSO) δ -149.9(s) [M-H] ^-= 389.2 中間體 9 1-( 苯磺醯基 )-4- 溴 -2- 氯吡咯并 [2,3-b] 吡啶 1-( 苯磺醯基 )-4- 溴吡咯并 [2,3-b] 吡啶

向4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.00 g, 25.4 mmol)於DCM (130 mL)中之溶液中添加苯磺醯氯(4.86 mL, 38.1 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(310 mg, 2.54 mmol)及TEA (10.6 mL, 76.1 mmol)。將反應混合物於rt下攪拌2 h。在完成後，將反應混合物濃縮。將產物懸浮於DCM (50 mL)中且濃縮至二氧化矽上。將材料經由急驟層析(二氧化矽，0-50%於石油醚中之EtOAc)純化，得到產物(8.39 g，98%產率)。 [M+H] ⁺= 338.9 1-( 苯磺醯基 )-4- 溴 -2- 氯吡咯并 [2,3-b] 吡啶

將於無水THF (16 mL)中之1-(苯磺醯基)-4-溴吡咯并[2,3-b]吡啶(1.00 g, 2.97 mmol)冷卻至-41℃且緩慢添加二異丙基醯胺鋰(2 M，於THF中) (356 mL, 7.12 mmol)。將所得沈澱於-41℃下攪拌30 min，接著添加苯磺醯氯(757 µL, 5.93 mmol)。將反應混合物於-41℃下攪拌2.5 h。將反應混合物用水(10 mL)淬滅且用EtOAc (20 mL)稀釋。分離各層，且用EtOAc (2×20 mL)反萃取水層。將有機層合併，用鹽水(10 mL)洗滌，乾燥(MgSO ₄)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，0-60% 於石油醚中之EtOAc)純化得到產物(895 mg，49%產率)。 [M+H] ⁺= 372.9 1-( 苯磺醯基 )-4- 溴 -2- 氯吡咯并 [2,3-b] 吡啶

向1-(苯磺醯基)-4-溴-2-氯吡咯并[2,3-b]吡啶(895 mg, 1.44 mmol)於1,4-二㗁烷(7 mL)中之溶液中添加NaOtBu (324 mg, 2.89 mmol)。將反應混合物於80℃下攪拌2 h，用EtOAc (10 mL)稀釋且用鹽水(10 mL)洗滌。將各層分離且將有機層乾燥(MgSO ₄)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，0-25%於石油醚中之EtOAc)純化得到產物(295 mg，88%產率)。 [M+H] ⁺= 232.9 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 6.47 (1H、s), 7.32 (1H、d, J = 5.3 Hz), 8.11 (1H、d, J = 5.3 Hz) 未觀察到NH質子 中間體 10 3- 甲基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 醇

根據一般方法 13之改進，使6-溴-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(525 mg, 2.49 mmol)與B ₂Pin ₂(1.42 g, 5.6 mmol)於100℃下反應5 h。將混合物冷卻至rt，接著添加AcOH (285 µL, 4.97 mmol)及水(1 mL)。將混合物攪拌15 min，接著於0℃下逐滴添加H ₂O ₂於水中之溶液(30% w/w, 508 µL, 4.97 mmol)。將混合物於rt下攪拌90 min，用固體Na ₂S ₂O ₃(5 mg)淬滅，藉助Celite®過濾且濃縮。將產物直接穿過SCX且用MeOH洗滌。將產物用1 M NH ₃於MeOH中之溶液溶析且濃縮，得到產物(160 mg，33%產率)。 [M+H] ⁺= 149.1 ¹H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 2.36 (3H, s), 6.92 (1H, dd, J = 9.6, 2.3 Hz), 7.25 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.59 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.45 (1H, s) 中間體 11 7- 羥基 -2,3- 二氫吲 𠯤 -5(1H)- 酮

將7-羥基-5-側氧基-2,3-二氫-1H-吲𠯤-8-甲酸乙酯(125 mg, 0.56 mmol)溶解於12 M HCl (水溶液) (1.87 mL, 22.4 mmol)中且於回流下攪拌18 h。將溶液冷卻至rt，接著與Et ₂O (3×5 mL)共沸且濃縮，提供產物(123 mg，87%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。 [M+H] ⁺= 152.1 中間體 12 4-( 羥基甲基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己烷 -1- 甲酸甲酯 ; 鹽酸鹽

依照描述於ChemistrySelect 2019, 4, 4933 - 493中之程序，自4-(羥基甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-1-甲酸(CAS 1522098-73-2, Tetrahedron Letters 55 (2014) 466-468)製備產物。 中間體 13 5-( 羥基甲基 )-2- 氧雜二環 [3.1.1] 庚烷 -1- 甲酸甲酯

依照一般方法 14，使5-(羥基甲基)-2-氧雜二環[3.1.1]庚烷-1-甲酸鈉鹽(600 mg, 2.8 mmol)反應22 h。將反應混合物用DCM (40 mL)稀釋且用水(20 mL)洗滌。將水層用DCM (30 mL)萃取。將合併之有機級分乾燥(Na ₂SO ₄)且濃縮，得到產物(409 mg，71%產率)。 [M+H] ⁺= 187.1 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 1.94 - 2.05 (4H, m), 2.33 (2H, ddt, J = 7.2, 2.3, 1.0 Hz), 3.54 (2H, s), 3.77 (3H, s), 4.19 - 4.27 (2H, m) 5-( 甲基磺醯基氧基甲基 )-2- 氧雜二環 [3.1.1] 庚烷 -1- 甲酸甲酯

根據一般方法 1a，使5-(羥基甲基)-2-氧雜二環[3.1.1]庚烷-1-甲酸甲酯(404 mg, 1.95 mmol)與MsCl (227 µL, 2.93 mmol反應22 h。水溶液後處理(aqueous work up)得到產物(372 mg，58%產率)。 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 2.05 - 2.13 (4H, m), 2.35 - 2.44 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.12 (2H, s), 4.19 - 4.26 (2H, m) 5-[(1,3- 二側氧基異吲哚 -2- 基 ) 甲基 ]-2- 氧雜二環 [3.1.1] 庚烷 -1- 甲酸甲酯

將5-(甲基磺醯基氧基甲基)-2-氧雜二環[3.1.1]庚烷-1-甲酸甲酯(100 mg, 0.303 mmol)及酞醯亞胺鉀(62.0 mg, 0.333 mmol)於DMF (4 mL)中之懸浮液於100℃下攪拌3 h。將混合物冷卻至rt，吸收於水(20 mL)中且用EtOAc (2×30 mL)洗滌。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，乾燥(Na ₂SO ₄)且濃縮，得到產物(98 mg，82%產率)。 [M+H] ⁺= 316.0 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 2.01 - 2.14 (4H, m), 2.30 - 2.39 (2H, m), 3.73 (5H, s), 4.15 - 4.21 (2H, m), 7.71 - 7.79 (2H, m), 7.83 - 7.90 (2H, m) [5-( 胺基甲基 )-2- 氧雜二環 [3.1.1] 庚 -1- 基 ] 甲醇

向5-[(1,3-二側氧基異吲哚-2-基)甲基]-2-氧雜二環[3.1.1]庚烷-1-甲酸甲酯(98 mg, 0.25 mmol)於IPA (4 mL)及水(1 mL)中之攪拌溶液中添加NaBH ₄(56 mg, 1.49 mmol)。在攪拌24 h後，緩慢添加AcOH (256 µL, 4.48 mmol)，且當起泡消退時，將反應物加熱至80℃且保持22 h。將反應混合物濃縮，將殘餘物吸收於MeOH (1 mL)中且將混合物直接穿過SCX管柱且用MeOH洗滌。將產物用1 M NH ₃於MeOH中之溶液溶析且濃縮，得到產物(39 mg，100%產率)。 [M+H] ⁺= 158.1 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 1.60 - 1.67 (2H, m), 1.82 (2H, dd, J = 7.2, 2.7 Hz), 1.92 - 1.98 (2H, m), 2.64 (2H, s), 3.51 (2H, s), 4.07 - 4.16 (2H, m) 中間體 14 N-[[5-( 羥基甲基 )-2- 氧雜二環 [3.1.1] 庚 -1- 基 ] 甲基 ] 胺基甲酸第三丁酯

於0℃下向[1-(胺基甲基)-2-氧雜二環[3.1.1]庚-5-基]甲醇鹽酸鹽(500 mg, 2.58 mmol)及TEA (1260 µL, 9.04 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加Boc ₂O (676 mg, 3.1 mmol)且將混合物於0℃下攪拌10 min。此後，將反應物於rt下攪拌18 h。將反應物用水(30 mL)淬滅，用EtOAc (2×50 mL)洗滌，乾燥(MgSO ₄)且濃縮，得到產物(760 mg，92%產率)。 [M+Na] ⁺= 280.2 ¹H NMR (CDCl ₃) δ 1.43 (9H, s), 1.74 - 1.79 (4H, m), 1.94 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.53 (1H, d, J = 4.4 Hz), 3.17 (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.46 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.07 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.94 (1H, s) 中間體 15 甲磺酸 [1-[[(2- 甲基丙 -2- 基 ) 氧基羰基胺基 ] 甲基 ]-2- 氧雜二環 [3.1.1] 庚 -5- 基 ] 甲酯

根據一般方法 1a之改進，使N-[[5-(羥基甲基)-2-氧雜二環[3.1.1]庚-1-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(760 mg, 2.36 mmol)與MsCl (219 µL, 2.84 mmol)於0℃下反應90 min。水溶液後處理得到產物(950 mg，96%產率)，其未經進一步純化即使用。 [M+Na] ⁺= 358.3 ¹H NMR (CDCl ₃) δ 1.44 (9H, s), 1.81 - 1.89 (4H, m), 2.00 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.02 (3H, s), 3.18 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.06 - 4.10 (4H, m), 4.90 (1H, s) 中間體 16 4-( 羥基甲基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己烷 -1,2- 二甲酸 2-( 第三丁酯 ) 1- 甲酯

於rt下向4-(羥基甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-1-甲酸甲酯;鹽酸鹽(40.5 g, 176 mmol)及TEA (75 mL, 538 mmol)於無水DCM (200 mL)及無水MeOH (200 mL)中之溶液中添加Boc ₂O (42.1 g, 193 mmol)。在攪拌16 h後，將反應物用鹽水(200 mL)淬滅。分離各層，且用DCM (2×100 mL)萃取水層。將合併之有機相乾燥(Na ₂SO ₄)，過濾，且濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，0-20%於DCM中之MeOH)純化提供產物(37.1 g，74%產率)。 [M+H] ⁺= 272.1 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 1.41 (9H, s), 1.75 (2H, dd, J = 4.7, 1.9 Hz), 1.95 - 2.06 (2H, m), 2.17 (1H, s), 3.37 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.79 (2H, s) 中間體 17 4-( 甲基磺醯基氧基甲基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己烷 -1,2- 二甲酸 2-O- 苄酯 1-O- 甲酯 4-( 羥基甲基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己烷 -1,2- 二甲酸 2-O- 苄酯 1-O- 甲酯

將4-(羥基甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-1-甲酸甲酯鹽酸鹽(600 mg, 2.89 mmol)溶解於DCM (15 mL)中且冷卻至0℃。添加TEA (805 μL, 5.78 mmol)，之後添加氯甲酸苄酯(407 μL, 2.89 mmol)。將反應物於rt下攪拌隔夜，接著於0℃下再用氯甲酸苄酯(200 μL, 1.42 mmol)處理且於rt下再攪拌1 h。添加DCM (30 mL)及水(10 mL)。將有機層乾燥(MgSO ₄)，過濾且濃縮。將粗製產物藉由急驟層析(二氧化矽，20-100%於石油醚中之EtOAc)純化，得到產物(465 mg，53%產率)。 [M+H] ⁺= 306.2 ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.56 - 1.66 (2H, m), 1.89 - 1.97 (2H, m), 3.32 (2H, s), 3.50 - 3.65 (5H, m), 4.74 - 4.78 (1H, m), 5.04 (2H, s), 7.30 - 7.42 (5H, m) 4-( 甲基磺醯基氧基甲基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己烷 -1,2- 二甲酸 2-O- 苄酯 1-O- 甲酯

依照一般方法 1a，使4-(羥基甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-1,2-二甲酸2-O-苄酯1-O-甲酯(1206 mg, 3.95 mmol)與MsCl (367 μL, 4.74 mmol)反應90 min，接著進行水溶液後處理得到產物(1480 mg，98%產率)。 [M+H] ⁺= 384.1. ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 1.91 (2H, dd, J = 4.8, 1.9 Hz), 2.12 (2H, dd, J = 5.0, 1.9 Hz), 3.04 (3H, s), 3.51 (2H, s), 3.67 (3H, s), 4.40 (2H, s), 5.11 (2H, s), 7.27 - 7.44 (5H, m). 中間體 18 4-((( 第三丁基二苯基甲矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己烷 -1,2- 二甲酸 2-( 第三丁酯 ) 1- 甲酯

於0℃下向4-(羥基甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-1,2-二甲酸2-(第三丁酯) 1-甲酯(30 g, 111 mmol)及咪唑(8.28 g, 122 mmol)於無水DCM (150 mL)中之溶液中添加TBDPS-Cl (31.6 mL, 122 mmol)且於0℃下將反應物攪拌1 h，接著於rt下攪拌16 h。在用鹽水(200 mL)及EtOAc (100 mL)淬滅後，分離各層，且用EtOAc (2×100 mL)萃取水層。將合併之有機層用1 M HCl (水溶液) (200 mL)、鹽水(200 mL)、1 M NaOH (水溶液) (200 mL)洗滌，乾燥(Na ₂SO ₄)，過濾，且濃縮，得到產物(59.5 g，95%產率)。 ¹H NMR (CDCl ₃, 300 MHz) δ 1.06 (9H, s), 1.44 (9H, s), 1.75 (2H, d, J = 4.6 Hz), 2.01 (2H, d, J = 4.7 Hz), 3.37 (2H, s), 3.78 - 3.79(3H, m), 3.80 (2H, s), 7.35 - 7.46 (6H, m), 7.58 - 7.67 (4H, m) 中間體 19 4-(((1,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-1-( 羥基甲基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸第三丁酯 4-(((1,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己烷 -1,2- 二甲酸 2-( 第三丁酯 ) 1- 甲酯

根據一般方法 15，使4-(羥基甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-1,2-二甲酸2-(第三丁酯) 1-甲酯(10.0 g, 36.8 mmol)與4-羥基-1,6-二甲基-吡啶-2-酮(6.00 g, 41.0 mmol)反應。將反應混合物經由Celite®過濾。將固體用EtOAc (200 mL)洗滌且將濾液濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，0-7%於EtOAc中之MeOH)純化得到產物(6.20 g，30%產率，70%純)。 [M+H] ⁺= 393.2 ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.36 (9H, s), 1.67 (2H, dd, J = 4.5, 1.9 Hz), 2.01 - 2.09 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.35 (2H, s), 3.66 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4.16 (2H, s), 5.69 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.89 (1H, dd, J = 2.8, 0.9 Hz) 4-(((1,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-1-( 羥基甲基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸第三丁酯

根據一般方法 3b之變型，在LiBH ₄(2M，於THF中，11 mL，22.0 mmol)存在下將4-(((1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-1,2-二甲酸2-(第三丁酯) 1-甲酯(6.20 g, 11.1 mmol)還原72 h。將混合物用H ₂O (30 mL)淬滅且濃縮。用DCM (3×60 mL)萃取水相。將合併之有機層乾燥(Na ₂SO ₄)，過濾，且濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，0-12%於EtOAc中之MeOH)純化得到產物(2.70 g，67%產率)。 [M+H] ⁺= 366.1 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 1.48 (9H, s), 1.66 (1H, s), 1.70 - 1.79 (4H, m), 2.30 (3H, d, J = 0.7 Hz), 3.37 (2H, s), 3.45 (3H, s), 3.94 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.04 (2H, s), 5.79 (2H, d, J = 0.8 Hz) 中間體 20 (4-(((1-((2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺基 ) 異喹啉 -5- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 氧雜二環 [2.1.1] 己 -1- 基 ) 甲醇

根據一般方法 4，使[4-(胺基甲基)-2-氧雜二環[2.1.1]己-1-基]甲醇(500 mg, 3.49 mmol)、5-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)異喹啉-1-胺(1434 mg, 3.84 mmol)及NaO ^tBu (503 mg, 5.24 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之懸浮液於密封小瓶中在Brettphos Pd G4 (241 mg, 0.26 mmol)存在下於40℃下反應18 h，接著於60℃下反應2 h。急驟層析(二氧化矽，20-100%於石油醚中之EtOAc)得到產物(861 mg，57%產率)。 [M+H] ⁺= 436.2 中間體 21 甲磺酸 (4-(((1-((2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺基 ) 異喹啉 -5- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 氧雜二環 [2.1.1] 己 -1- 基 ) 甲酯

根據一般方法 1a，使(4-(((1-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-氧雜二環[2.1.1]己-1-基)甲醇(800 mg, 1.84 mmol)之溶液與甲磺醯氯(252 mg, 2.2 mmol)反應，得到產物(914 mg，97%產率)，其不進一步純化即使用。 [M+H] ⁺= 514.2 中間體 22 (1-(((1-((2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺基 ) 異喹啉 -5- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 氧雜二環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 甲醇

根據一般方法 4，使[1-(胺基甲基)-2-氧雜二環[2.1.1]己-4-基]甲醇鹽酸鹽(250 mg, 1.39 mmol)、5-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)異喹啉-1-胺(571 mg, 1.53 mmol)及NaO ^tBu (334 mg, 3.48 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之懸浮液於密封小瓶中在Brettphos Pd G4 (96 mg, 0.1 mmol)存在下於40℃下反應18 h。急驟層析(二氧化矽，20-100%於石油醚中之EtOAc)得到產物(429 mg，71%產率)。 [M+H] ⁺= 436.2 中間體 23 甲磺酸 (1-(((1-((2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺基 ) 異喹啉 -5- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 氧雜二環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 甲酯

根據一般方法 1a，使(1-(((1-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-氧雜二環[2.1.1]己-4-基)甲醇(429 mg, 0.99 mmol)之溶液與甲磺醯氯(135 mg, 1.18 mmol)反應，得到產物(440 mg，87%產率)，其不藉由層析純化即使用。 [M+H] ⁺= 514.2 中間體 24 (1-(((1-((2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺基 ) 異喹啉 -5- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 氧雜二環 [3.1.1] 庚 -5- 基 ) 甲醇

根據一般方法 4，使[1-(胺基甲基)-2-氧雜二環[3.1.1]庚-5-基]甲醇鹽酸鹽(300 mg, 1.55 mmol)、5-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)異喹啉-1-胺(578 mg, 1.55 mmol)及NaO ^tBu (372 mg, 3.87 mmol)於1,4-二㗁烷(6 mL)中之懸浮液於密封小瓶中在Brettphos Pd G4 (107 mg, 0.12 mmol)存在下於40℃下反應3天且於60℃下反應18 h。急驟層析(二氧化矽，0-100%於石油醚中之EtOAc，之後0-12%於EtOAc中之MeOH)得到產物(190 mg，27%產率)。 [M+H] ⁺= 450.3 中間體 25 甲磺酸 (1-(((1-((2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺基 ) 異喹啉 -5- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 氧雜二環 [3.1.1] 庚 -5- 基 ) 甲酯

根據一般方法 1a，使(1-(((1-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-氧雜二環[3.1.1]庚-5-基)甲醇(160 mg, 0.36 mmol)之溶液與MsCl (36 µL, 0.46 mmol)反應，得到產物(190 mg，91%產率)，其不進一步純化即使用。 [M+H] ⁺= 528.2 ¹H NMR (CDCl ₃) δ 1.45 (9H, s), 1.92 (4H, s), 2.07 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.23 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.74 (2H, s), 4.09 - 4.14 (2H, m), 5.03 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 9.7, 2.3 Hz), 7.48 - 7.51 (2H, m), 7.56 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.66 (1H, d, J = 1.8 Hz) 中間體 26 4-((4-(((1-((2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺基 ) 異喹啉 -5- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己 -1- 基 ) 甲氧基 )-1- 甲基吡啶 -2(1H)- 酮 4-( 疊氮基甲基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己烷 -1,2- 二甲酸 2-O- 苄酯 1-O- 甲酯

於rt下向於DMF (5 mL)中之4-(甲基磺醯基氧基甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-1,2-二甲酸2-O-苄酯1-O-甲酯(458 mg, 1.19 mmol)中添加NaN ₃(155 mg, 2.39 mmol)。將混合物於rt下攪拌4天。將混合物用EtOAc (50 mL)稀釋且用水(4×10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，乾燥(MgSO ₄)且濃縮，得到產物(330 mg，75%產率)。 [M+H] ⁺= 331.1 ¹H NMR (CD ₃CN) δ 1.73 (2H, dd, J = 4.7, 1.9 Hz), 2.01 (2H, dd, J = 4.6, 1.4 Hz), 3.38 (2H, s), 3.56 (5H, s), 5.04 (2H, s), 7.28 - 7.37 (5H, m) 4-( 疊氮基甲基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己烷 -1,2- 二甲酸 2-O- 苄酯 1-O- 甲酯

將4-(疊氮基甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-1,2-二甲酸2-O-苄酯1-O-甲酯(330 mg, 0.9 mmol)溶解於THF (6 mL)中。添加聚合物結合之三苯基膦(3 mmol/ 1 g樹脂) (453 mg, 1.35 mmol)且將反應物於rt下攪拌2 h。添加水(162 µL, 8.99 mmol)且將反應物於回流下加熱3 h。將混合物冷卻至rt且過濾，用10%於DCM中之MeOH (25 mL)洗滌樹脂。將濾液濃縮，得到產物(240 mg，79%產率)。 [M+H] ⁺= 305.1 ¹H NMR (CDCl ₃) δ 1.29 (2H, br s), 1.70 (2H, dd, J = 4.6, 1.7 Hz), 1.90 (2H, d, J = 4.6 Hz), 2.85 (2H, s), 3.34 (2H, s), 3.53 (3H, br s), 5.02 (2H, s), 7.19 - 7.28 (5H, m) 4-(((1-((2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺基 ) 異喹啉 -5- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己烷 -1,2- 二甲酸 2- 苄酯 1- 甲酯

根據一般方法 4之變型，於65℃下使5-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)異喹啉-1-胺(2239 mg, 6.00 mmol)與4-(胺基甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-1,2-二甲酸2-O-苄酯1-O-甲酯(1927 mg, 5.70 mmol)、Cs ₂CO ₃(5610 mg, 17.0 mmol)及Brettphos Pd G4 (801 mg, 0.852 mmol)於1,4-二㗁烷(25 mL)中反應6 h。將反應混合物冷卻，過濾(Celite ^®)，用EtOAc (200 mL)洗滌，且將濾液濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，0-70%於己烷中之EtOAc)純化得到產物(2580 mg, 76%)。 [M+H] ⁺= 597.3 ¹H NMR (CDCl ₃, 500 MHz) δ 1.91 (2H, dd, J = 4.7, 1.9 Hz), 2.11 (2H, d, J = 4.8 Hz), 3.51 - 3.70 (7H, m), 3.80 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.26 (1H, s), 4.72 (2H, d, J = 5.3 Hz), 5.12 (2H, s), 5.63 (1H, t, J = 5.3 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 6.50 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.66 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.75 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.28 - 7.39 (7H, m), 8.02 (1H, d, J = 6.1 Hz) 4-(((1-((2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺基 ) 異喹啉 -5- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-1-( 羥基甲基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸苄酯

依照一般方法 3b之變型，於0℃下，在三乙基硼氫化鋰(1 M，於THF中，7.2 mL，7.20 mmol)存在下將4-(((1-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-甲酯(1713 mg, 2.87 mmol)還原2.5 h。將反應混合物用水(10 mL)、鹽水(20 mL)及EtOAc (90 mL)稀釋。分離各相，且用EtOAc (2×50 mL)萃取水相。將合併之有機相乾燥(MgSO ₄)且濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，20-68%於己烷中之EtOAc)純化得到產物(1096 mg，67%產率)。 [M+H] ⁺= 569.8 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 1.78 (4H, s), 3.51 (2H, s), 3.54 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.98 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.24 (1H, s), 4.54 (1H, s), 4.72 (2H, d, J = 5.3 Hz), 5.14 (2H, s), 5.63 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 6.50 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 7.8, 0.8 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 6.1, 0.9 Hz), 7.05 - 7.11 (1H, m), 7.37 (7H, d, J = 4.6 Hz), 8.02 (1H, d, J = 6.1 Hz) 4-(((1-((2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺基 ) 異喹啉 -5- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-1-(((1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸苄酯

根據一般方法 15，使4-(((1-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)異喹啉-5-基)胺基)甲基)-1-(羥基甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲酸苄酯(1046 mg, 1.84 mmol),與4-羥基-1-甲基-吡啶-2-酮(254 mg, 1.93 mmol)反應。在水溶液後處理後，藉由急速管柱層析(二氧化矽，0-20%於EtOAc中之MeOH)純化得到產物(319 mg，26%產率)。 [M+H] ⁺= 676.4 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 1.73 (2H, dd, J = 4.5, 1.9 Hz), 2.01 - 2.04 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.55 (2H, s), 3.57 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.26 (1H, s), 4.47 - 4.56 (2H, m), 4.73 (2H, d, J = 5.3 Hz), 5.10 (2H, s), 5.62 (1H, d, J = 5.5 Hz), 5.82 - 5.94 (2H, m), 6.45 (1H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 6.50 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 6.2, 0.9 Hz), 7.08 (2H, dd, J = 8.0, 4.4 Hz), 7.28 - 7.39 (6H, m), 8.03 (1H, d, J = 6.1 Hz) 4-((4-(((1-((2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺基 ) 異喹啉 -5- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己 -1- 基 ) 甲氧基 )-1- 甲基吡啶 -2(1H)- 酮

根據一般方法 3e之變型，將4-(((1-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)異喹啉-5-基)胺基)甲基)-1-(((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲酸苄酯(319 mg, 0.472 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液添加至Pd(OH) ₂/C (20 wt%, 82.0 mg, 0.0117 mmol)於MeOH (1.8 mL)中之混合物中。將混合物於1個大氣壓下於rt下氫化4 h。將混合物經由Celite ^®過濾，用MeOH (2×25 mL)洗滌，且將濾液濃縮，得到產物(234 mg，91%產率)。 [M+H] ⁺= 542.4 ¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.34 (2H, dd, J = 4.0, 1.7 Hz), 1.62 (2H, dd, J = 4.2, 1.6 Hz), 2.83 (2H, s), 3.17 (1H, d, J = 2.6 Hz), 3.31 (3H+H2O, s), 3.49 (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.71 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.03 (2H, s), 4.58 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.76 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.89 (1H, dd, J = 7.5, 2.8 Hz), 5.95 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.66 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.23 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.36 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.72 (1H, d, J = 6.0 Hz) 中間體 27 4-((1-(((1-((2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺基 ) 異喹啉 -5- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 甲氧基 )-1- 甲基吡啶 -2(1H)- 酮 4-[(1- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -4- 基 ) 氧基甲基 ]-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己烷 -1,2- 二甲酸 2-O- 苄酯 1-O- 甲酯

根據一般方法 2b，於90℃下使4-(甲基磺醯基氧基甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-1,2-二甲酸2-O-苄酯1-O-甲酯(703 mg, 1.56 mmol)與4-羥基-1-甲基-2-吡啶酮(195 mg, 1.56 mmol)及K ₂CO ₃(646 mg, 4.68 mmol)於DMF (10 mL)中反應17 h。在水溶液後處理後，將殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，0-9%於DCM中之MeOH)純化，得到產物(620 mg，96%產率)。 [M+H] ⁺= 413.4 ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.74 (2H, dd, J = 4.6, 1.9 Hz), 2.10 (2H, dd, J = 4.7, 1.8 Hz), 3.32 (3H, s), 3.45 (2H, s), 3.57 (3H, s), 4.19 (2H, s), 5.06 (2H, s), 5.79 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.93 (1H, dd, J = 7.6, 2.8 Hz), 7.36 (5H, m), 7.56 (1H, d, J = 7.5 Hz) 1-( 羥基甲基 )-4-[(1- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -4- 基 ) 氧基甲基 ]-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸苄酯

根據一般方法 3b之改進，在硼氫化鋰(LiBH ₄) (2 M，於THF中之溶液) (776 µL, 1.55 mmol)存在下，歷經72 h還原4-[(1-甲基-2-側氧基吡啶-4-基)氧基甲基]-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-1,2-二甲酸2-O-苄酯1-O-甲酯(582 mg, 1.41 mmol)。添加水(10 mL)及DCM (30 mL)。分離有機層且用DCM (3×10 mL)反萃取水層。將合併之有機層乾燥(MgSO ₄)，過濾且濃縮，得到產物(464 mg，86%產率)。 [M+H] ⁺= 385.3 ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.46 (2H, dd, J = 4.4, 1.8 Hz), 1.83 - 1.95 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.41 (2H, s), 3.90 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.17 (2H, s), 4.70 (1H, t, J = 6.2 Hz), 5.06 (2H, s), 5.80 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.93 (1H, dd, J = 7.5, 2.8 Hz), 7.27 - 7.36 (1H, m), 7.37 (4H, d, J = 3.7 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.6 Hz) 1- 甲醯基 -4-[(1- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -4- 基 ) 氧基甲基 ]-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸苄酯

根據一般方法 16，將1-(羥基甲基)-4-[(1-甲基-2-側氧基-4-吡啶基)氧基甲基]-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲酸苄酯(1.20 g, 3.12 mmol)氧化。水溶液後處理得到產物(2.00 g，99%產率)。 [M+H] ⁺= 384.4 ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.73 (2H, dd, J = 4.4, 1.8 Hz), 2.05 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.32 (3H, s), 3.50 (2H, s), 4.20 (2H, s), 5.12 (2H, s), 5.80 (1H, d, J = 2.7 Hz), 5.94 (1H, dd, J = 7.5, 2.8 Hz), 7.27 - 7.44 (5H, m), 7.56 (1H, d, J = 7.6 Hz), 9.77 (1H, s) 1-(((1-((2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺基 ) 異喹啉 -5- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-4-(((1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸苄酯

依照一般方法 17，使1-甲醯基-4-[(1-甲基-2-側氧基-4-吡啶基)氧基甲基]-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲酸苄酯(2.00 g，60%純度，3.14 mmol)與N1-(2,4-二甲氧基苄基)異喹啉-1,5-二胺(0.97 g, 3.14 mmol)反應24 h。在水溶液後處理後，將粗製產物藉由急驟層析(二氧化矽，0-30%於EtOAc中之MeOH)純化，得到產物(1.60 g，67%產率)。 [M+H] ⁺= 676.8 ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.55 (2H, d, J = 3.1 Hz), 1.91 (2H, s), 3.31 (3H, s), 3.42 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.71 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.95 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.13 (2H, s), 4.59 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.12 (2H, s), 5.76 (1H, d, J = 2.7 Hz), 5.88 (1H, dd, J = 7.5, 2.8 Hz), 6.01 (1H, s), 6.39 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.88 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.24 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.29 - 7.42 (6H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.1 Hz) 4-((1-(((1-((2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺基 ) 異喹啉 -5- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 甲氧基 )-1- 甲基吡啶 -2(1H)- 酮

依照一般方法 3e之變型，將1-(((1-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)異喹啉-5-基)胺基)甲基)-4-(((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲酸苄酯(1350 mg, 2.00 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液添加至Pd(OH) ₂/C (20 wt%) (338 mg, 0.481 mmol)於MeOH (10 mL)中之混合物中。將混合物於1個大氣壓下於rt下氫化66 h。將混合物經由Celite®過濾，用MeOH (3×20 mL)過濾且將濾液濃縮，得到產物(1100 mg，95%產率)。 [M+H] ⁺= 542.4 ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.41 (2H, s), 1.65 (2H, s), 2.87 (2H, s), 3.35 (3H, s), 3.44 (2H, d, J = 5.1 Hz), 3.71 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.14 (2H, s), 4.59 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.77 (1H, d, J = 2.7 Hz), 5.83 - 5.94 (2H, m), 6.39 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.55 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.08 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.25 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.73 (1H, d, J = 6.1 Hz) 中間體 28 4-((1-(((1- 胺基異喹啉 -5- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 甲氧基 )-1- 甲基吡啶 -2(1H)- 酮

根據一般方法 8，將4-((1-(((1-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(553 mg, 0.935 mmol)於DCM (7.0 mL)中於rt下去保護18 h。將反應混合物用Et ₂O (25 mL)稀釋，攪拌15 min且將所得沈澱濾出並與Et ₂O (3×25 mL)研磨。將固體用MeOH (30 mL)稀釋且添加Amberlite IRN78 (10 mL)。將混合物攪拌2 h且過濾。用MeOH (100 mL)洗滌樹脂。將濾液濃縮，得到產物(281 mg，77%產率)。 [M+H] ⁺= 392.3 ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.33 - 1.43 (2H, m), 1.57 - 1.67 (2H, m), 2.54 (1H, s), 2.83 (2H, s), 3.31 (3H, s), 3.40 (2H, d, J =5.4 Hz), 4.14 (2H, s), 5.74 - 5.81 (2H, m), 5.89 (1H, dd, J = 7.5, 2.8 Hz), 6.48 (2H, s), 6.64 (1H, dd, J = 7.7, 0.9 Hz), 7.10 (1H, dd, J= 6.3, 0.9 Hz), 7.20 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.72 (1H, d, J = 6.1 Hz) 中間體 29 4-((1-(((1-((2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺基 ) 異喹啉 -5- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 甲氧基 )-1,6- 二甲基吡啶 -2(1H)- 酮 4-(((1,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-1- 甲醯基 -2- 氮雜二環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸第三丁酯

依照一般方法 16，將4-[(1,2-二甲基-6-側氧基-4-吡啶基)氧基甲基]-1-(羥基甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲酸第三丁酯(6500 mg, 17.8 mmol)氧化。水溶液後處理得到產物(6.28 g，78%產率，80%純)。 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 1.46 (9H, s), 1.78 (2H, dd, J = 4.6, 1.9 Hz), 2.11 (2H, dd, J = 4.6, 1.8 Hz), 2.30 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.47 (2H, s), 4.06 (2H, s), 5.76 (1H, dt, J = 2.8, 0.9 Hz), 5.83 (1H, d, J = 2.8 Hz), 9.83 (1H, s) 1-(((1-((2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺基 ) 異喹啉 -5- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-4-(((1,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸第三丁酯

根據一般方法 17，使4-[(1,2-二甲基-6-側氧基-4-吡啶基)氧基甲基]-1-甲醯基-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲酸第三丁酯(6.28 g, 13.9 mmol)與N1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]異喹啉-1,5-二胺(4.99 g, 15.3 mmol)反應72 h。將反應物用飽和NaHCO ₃(水溶液)及鹽水(1:1 v/v, 40 mL)之混合物淬滅。將混合物於rt下攪拌30 min且分離各相。將水相用DCM (3×40 mL)萃取，且將合併之有機層乾燥(Na ₂SO ₄)，過濾，且濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，0-9%於EtOAc中之MeOH)純化得到產物(2.90 g，63%產率)。 [M+H] ⁺= 655.8 ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.44 (3H, s), 1.48 (10H, s), 1.53 (2H, d, J = 4.9 Hz), 1.91 (3H, s), 2.03 (1H, s), 2.29 (3H, s), 2.33 (6H, t, J = 0.7 Hz), 3.34 (3H, s), 3.36 (8H, d, J = 2.7 Hz), 3.73 (4H, s), 3.75 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.95 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.13 (2H, s), 4.63 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.67 - 5.78 (3H, m), 5.84 - 5.96 (3H, m), 6.07 (1H, s), 6.43 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.59 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.99 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.77 (1H, d, J = 6.1 Hz) 4-((1-(((1-((2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺基 ) 異喹啉 -5- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 甲氧基 )-1,6- 二甲基吡啶 -2(1H)- 酮

根據一般方法 5a之變型，於0℃下將HCl (4 M，於1,4-二㗁烷中，26.7 mL，107 mmol)添加至1-(((1-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)異喹啉-5-基)胺基)甲基)-4-(((1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲酸第三丁酯(7.00 g, 10.7 mmol)於無水THF (55 mL)中之混合物中。將混合物升溫至rt，攪拌18 h且過濾，用Et ₂O (5×25 mL)洗滌，得到呈HCl鹽之產物。將所得固體吸收於DCM及MeOH (9:1 v/v, 200 mL)之混合物以及飽和NaHCO ₃(水溶液) (125 mL, pH 9)中。分離各相，且用DCM及MeOH (9:1, 2×150 mL)之混合物萃取水相。將合併之有機相乾燥(Na ₂SO ₄)，過濾，且濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，0-20%於DCM中之(5%於MeOH中之Et ₃N)))純化得到產物(3.30 g，53%產率)。 [M+H] ⁺= 556.8 ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.41 (2H, s), 1.66 (2H, d, J = 3.8 Hz), 2.30 (3H, s), 2.87 (2H, s), 3.20 (1H, d, J = 5.0 Hz), 3.34 (3H, s), 3.38 (2H, s), 3.45 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.75 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.15 (2H, s), 4.62 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.72 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.89 (1H, dd, J = 2.8, 0.9 Hz), 5.93 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.42 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.59 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.12 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.76 (1H, d, J = 6.1 Hz) 中間體 30 4-((1-(((1- 胺基異喹啉 -5- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 甲氧基 )-1,6- 二甲基吡啶 -2(1H)- 酮 4-((1-(((1- 胺基異喹啉 -5- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 甲氧基 )-1,6- 二甲基吡啶 -2(1H)- 酮

根據一般方法 8，將4-((1-(((1-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(1.51 g, 12.58 mmol)於DCM (25 mL)中於rt下去保護18 h。將混合物用Et ₂O (75 mL)稀釋，攪拌15 min且將沈澱藉由過濾分離並與Et ₂O (3×25 mL)研磨。將固體吸收於MeOH (25 mL)中且添加Amberlite IRN78 (20 mL)。將混合物攪拌2 h且過濾。將樹脂用MeOH (100 mL)洗滌且將濾液濃縮，得到產物(889 mg，85%產率)。 [M+H] ⁺= 406.2 ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.32 - 1.43 (2H, m), 1.58 - 1.64 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.55 (1H, t, J = 6.2 Hz), 2.82 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.30 (3H, s), 3.40 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.11 (2H, s), 5.68 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.80 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.85 (1H, dd, J = 2.8, 0.9 Hz), 6.50 (2H, s), 6.64 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.11 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.20 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.73 (1H, d, J = 6.1 Hz) 中間體 31 N5-((4-((( 第三丁基二苯基甲矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己 -1- 基 ) 甲基 )-N1-(2,4- 二甲氧基苄基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺 4-((( 第三丁基二苯基甲矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-1-( 羥基甲基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸第三丁酯

根據一般方法 3b之變型，使用LiBH ₄(8.00 g, 330 mmol)還原4-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-1,2-二甲酸2-(第三丁酯) 1-甲酯(90%, 59.5 g, 105 mmol)。將混合物冷卻至0℃且用飽和NH ₄Cl (水溶液) (350 mL)、H ₂O (500 mL)及EtOAc (500 mL)淬滅。分離各層，且用EtOAc (2×500 mL)萃取水層。將合併之有機層乾燥(Na ₂SO ₄)，過濾，且濃縮，得到產物(51.1 g，91%產率)。 [M-tBu+H] ⁺= 426.4 ¹H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.06 (9H, s), 1.47 (9H, s), 3.25 (2H, s), 3.80 (2H, s), 3.91 (2H, s), 7.32 - 7.47 (6H, m), 7.57 - 7.68(4H, m) 4-((( 第三丁基二苯基甲矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-1-(((1-((2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺基 ) 異喹啉 -5- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸第三丁酯

依照一般方法 16，將4-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-(羥基甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲酸第三丁酯(7.00 g，13.1 mmol，90%純度)氧化16 h。水溶液後處理得到中間體4-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲醯基-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲酸第三丁酯，依照一般方法 17，使其直接與N1-(2,4-二甲氧基苄基)異喹啉-1,5-二胺(4.50 mg, 14.5 mmol)反應16 h。水溶液後處理及藉由急驟層析(二氧化矽，0-52%於己烷中之EtOAc)純化得到產物(4.05 g，40%產率)。 [M+H] ⁺= 774.8 ¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.93 (9H, s), 1.41 (11H, s), 1.78 (2H, s), 3.22 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.78 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.88 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.59 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.96 (1H, s), 6.36 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.55 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.71 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.95 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.26 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.34 - 7.49 (8H, m), 7.53 (4H, d, J = 7.6 Hz), 7.72 (1H, d, J = 6.1 Hz) N5-((4-((( 第三丁基二苯基甲矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己 -1- 基 ) 甲基 )-N1-(2,4- 二甲氧基苄基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺

依照一般方法 5a，將4-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-(((1-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲酸第三丁酯(4.05 g, 4.72 mmol)於THF (30 mL)中於rt下去保護72 h。在濃縮且與Et ₂O研磨後，將殘餘物用NaOH (水溶液) (1N, 100 mL)及1:8 MeOH:DCM (100 mL)稀釋。將各層分離且用1:8 MeOH/DCM (3×75 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，乾燥(Na ₂SO ₄)，過濾，且濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，0-10%於DCM中之(10%於MeOH中之NH ₄OH))純化得到產物(1.3 g，41%產率)。 [M+H] ⁺= 673.5 ¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.97 (9H, s), 1.29 - 1.37 (2H, m), 1.49 - 1.57 (2H, m), 2.77 (2H, s), 3.39 (2H, d,J = 5.3 Hz), 3.71 (3H, s), 3.83 (5H, s), 4.59 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.72 - 5.77 (1H, m), 6.34 - 6.42 (1H, m), 6.55(1H, d, J = 2.0 Hz), 6.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.07 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.25 (1H, t, J =8.1 Hz), 7.35 - 7.49 (8H, m), 7.54 - 7.61 (4H, m), 7.73 (1H, d, J = 6.0 Hz) 中間體 32 4-(((1,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2-(5- 甲氧基苯并 [d] 㗁唑 -2- 基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己烷 -1- 甲醛 4-((1-( 羥基甲基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 甲氧基 )-1,6- 二甲基吡啶 -2(1H)- 酮

依照一般方法 5a，於rt下將4-[(1,2-二甲基-6-側氧基吡啶-4-基)氧基甲基]-1-(羥基甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲酸第三丁酯(2.10 g, 5.76 mmol)去保護18 h。濃縮得到產物(1.70 g，98%產率)。 [M+H] ⁺= 265.1 4-((1-( 羥基甲基 )-2-(5- 甲氧基苯并 [d] 㗁唑 -2- 基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 甲氧基 )-1,6- 二甲基吡啶 -2(1H)- 酮

根據一般方法 2b，使用K ₂CO ₃(2.76 mg, 19.95 mmol)，使4-[[1-(羥基甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基]甲氧基]-1,6-二甲基吡啶-2-酮鹽酸鹽(1.50 mg, 4.99 mmol)與2-氯-5-甲氧基苯并[d]㗁唑(1.10 mg, 5.98 mmol)於DMSO (3 mL)中於rt下反應3天。去除(Biotage V10)溶劑且使殘餘物在DCM (50 mL)與水(50 mL)之間分配。將有機相乾燥(MgSO ₄)且濃縮，得到產物(2.00 g，97%產率)。 [M+H] ⁺= 412.2 4-(((1,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2-(5- 甲氧基苯并 [d] 㗁唑 -2- 基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己烷 -1- 甲醛

依照一般方法 16，將4-[[1-(羥基甲基)-2-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基]甲氧基]-1,6-二甲基吡啶-2-酮(200 mg, 0.49 mmol)氧化。在用1:1飽和Na ₂S ₂O ₃(水溶液) (10 mL)及飽和NaHCO ₃(水溶液) (10 mL)淬滅後，水溶液後處理得到產物(195 mg，98%產率)。 [M+H] ⁺= 410.1 中間體 33 N1-[(2,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基 ]-N5- 甲基 - 異喹啉 -1,5- 二胺

於rt下將乙酸銅(II) (304 mg, 1.59 mmol)添加至N1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]異喹啉-1,5-二胺(249 mg, 0.645 mmol)及吡啶(180 μL, 2.21 mmol)於1,4-二㗁烷(8 mL)中之溶液中。於rt下將混合物攪拌10 min且添加甲基硼酸(98.8 mg, 1.62 mmol)。將混合物於回流下加熱18 h，冷卻至rt，經由Celite®過濾且用EtOAc (3×20 mL)洗滌。將濾液濃縮，且將殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，0-88%於己烷中之EtOAc)純化，得到產物(127 mg, 61%)。 [M+H] ⁺= 324.2 ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.81 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.71 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.59 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.12 (1H, q, J = 4.9 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 6.52 - 6.58 (2H, m), 7.02 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.04 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.36 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 6.0 Hz) 本發明之特定實例 實例編號 1 N5-((4-(5- 苯基㗁唑 -2- 基 )-2- 氧雜二環 [2.1.1] 己 -1- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺 ((4-( 羥基甲基 )-2- 氧雜二環 [2.1.1] 己 -1- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯

於0℃下向[1-(胺基甲基)-2-氧雜二環[2.1.1]己-4-基]甲醇鹽酸鹽(1.26 g, 7.01 mmol)及TEA (2.50 mL, 17.94 mmol)於THF (35 mL)中之溶液中添加Boc ₂O (2.00 g, 9.16 mmol)且將混合物於0℃下攪拌10 min。接著將反應物於rt下攪拌18 h。將反應物用水(30 mL)淬滅且用EtOAc (2×50 mL)洗滌，乾燥(MgSO ₄)且濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，0-20%於DCM中之MeOH)純化得到產物(1.29 g，75%產率)。 [M+Na] ⁺= 266.2 ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.26 - 1.34 (2H, m), 1.37 (9H, s), 1.52 - 1.66 (2H, m), 3.18 (2H, d, J = 6.1 Hz), 3.51 (2H, s), 3.61 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.62 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.84 (1H, t, J = 6.1 Hz) 1-((( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 氧雜二環 [2.1.1] 己烷 -4- 甲酸

向N-[[4-(羥基甲基)-2-氧雜二環[2.1.1]己-1-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(500 mg, 2.06 mmol)及NaIO ₄(1758 mg, 8.22 mmol)於CCl ₄(4 mL)、MeCN (4 mL)及H ₂O (6 mL)中之混合物中添加RuCl ₃.H ₂O (15 mg, 0.07 mmol)。將混合物於rt下攪拌2 h且用EtOAc (25 mL)及飽和NH ₄Cl (水溶液) (25 mL)稀釋。將水相用EtOAc (3×20 mL)萃取且將合併之有機相鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(Na ₂SO ₄)，過濾且濃縮。將殘餘物於EtOAc (10 mL)中稀釋且於Florisil墊上過濾。將濾液濃縮，得到產物(390 mg，74%產率)。 ¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.38 (9H, s), 1.61 (2H, d, J = 4.2 Hz), 1.92 (2H, d, J = 4.0 Hz), 3.20 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.74(2H, s), 6.92 (1H, t, J = 5.9 Hz), 12.66 (1H, s) ((4-((2- 側氧基 -2- 苯基乙基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氧雜二環 [2.1.1] 己 -1- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯

根據一般方法 18b，使1-[(第三丁氧基羰基胺基)甲基]-2-氧雜二環[2.1.1]己烷-4-甲酸(130 mg, 0.51 mmol)與2-胺基-1-苯基-乙酮鹽酸鹽(87 mg, 0.51 mmol)偶合。在水溶液後處理後，藉由急驟層析(二氧化矽，0-90%於己烷中之EtOAc)純化得到產物(137 mg，72%產率)。 [M-H] ^-373.4 ¹H NMR (CDCl ₃, 300 MHz) δ 1.45 (9H, s), 1.95 (2H, d, J = 4.4 Hz), 2.05 (2H, d, J = 4.5 Hz), 3.44 - 3.54 (2H, m), 3.97 (2H, s),4.72 - 4.86 (3H, m), 6.70 (1H, s), 7.52 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.65 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.99 (2H, d, J = 7.6 Hz) (4-(5- 苯基㗁唑 -2- 基 )-2- 氧雜二環 [2.1.1] 己 -1- 基 ) 甲胺

將N-[[4-(苯甲醯甲基胺基甲醯基)-2-氧雜二環[2.1.1]己-1-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(120 mg, 0.32 mmol)於1 M H ₂SO ₄(水溶液) (1 mL)中之混合物於rt下攪拌1 h。將混合物用1 M NH ₄OH (水溶液)溶液鹼化且用EtOAc (3×10 mL)萃取。將合併之有機層乾燥(Na ₂SO ₄)，過濾且濃縮，得到產物(52 mg，38%產率)。 [M+H] ⁺257.3 N5-((4-(5- 苯基㗁唑 -2- 基 )-2- 氧雜二環 [2.1.1] 己 -1- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺

依照一般方法 4之變型，使[4-(5-苯基㗁唑-2-基)-2-氧雜二環[2.1.1]己-1-基]甲胺(50 mg，0.12 mmol，60%純)與5-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)異喹啉-1-胺(53mg, 0.14 mmol)於1,4-二㗁烷中在NaO ^tBu (30 mg, 0.31 mmol)及Pd-175 (15 mg, 0.02 mmol)存在下於100℃下偶合16 h。在冷卻至rt後，將反應混合物經由Celite ^®過濾，用EtOAc (3×25 mL)洗滌且將濾液濃縮，得到中間體N1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-N5-[[4-(5-苯基㗁唑-2-基)-2-氧雜二環[2.1.1]己-1-基]甲基]異喹啉-1,5-二胺。 [M+H] ⁺= 549.3

根據一般方法 8之變型，於rt下於DCM (2 mL)中實施去保護3 h。在濃縮及水溶液後處理後，藉由急驟層析(C18，10-60%於10 mM NH ₄HCO ₃(水溶液)中之MeCN)、之後自動化製備型HPLC (質量導向型，42-52%於10 mM NH ₄HCO ₃(水溶液)中之MeCN，歷經9 min)純化得到產物(11 mg，24%產率)。 [M+H] ⁺= 399.3 ¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.94 (2H, d, J = 4.2 Hz), 2.32 (2H, d, J = 4.4 Hz), 3.63 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.06 (2H, s), 6.00(1H, t, J = 5.8 Hz), 6.51 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.14 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.23 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.32 - 7.40 (2H, m), 7.41 -7.50 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.66 - 7.77 (3H, m) 實例編號 15 4-((1-(((1- 胺基異喹啉 -5- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-2-(2-( 𠳭烷 -6- 基 ) 乙醯基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 甲氧基 )-1- 甲基吡啶 -2(1H)- 酮

根據一般方法 18a，使2-𠳭烷-6-基乙酸(28 mg, 0.14 mmol)與4-((1-(((1-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(61 mg, 0.11 mmol)偶合。濃縮得到4-((2-(2-(𠳭烷-6-基)乙醯基)-1-(((1-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，根據一般方法 8，將其於rt下於DCM (1 mL)中去保護18 h。藉由急驟層析(C18，20-47%於10 mM (NH ₄)HCO ₃(水溶液)中之MeCN)純化提供產物(41 mg，65%產率)。 [M+H] ⁺= 566.6 ¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.47 - 1.53 (2H, m), 1.87 - 1.94 (4H, m), 2.69 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.31 (3H, s), 3.52 (2H, s), 3.56 (2H, s), 3.98 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.07 - 4.13 (2H, m), 4.14 (2H, s), 5.78 (1H, d, J = 2.7 Hz), 5.88 (1H, dd, J = 7.5, 2.8 Hz), 6.16 (1H, t, J = 6.6 Hz), 6.51 (2H, d, J = 5.3 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.79 (2H, t, J = 7.5 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.21 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.70 (1H, d, J = 6.1 Hz) 實例編號 24 及 25 4-((1-(((1- 胺基異喹啉 -5- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-2-(2- 反式 -(-4- 甲氧基環己基 ) 乙醯基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 甲氧基 )-1,6- 二甲基吡啶 -2(1H)- 酮及 4-((1-(((1- 胺基異喹啉 -5- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-2-(2- 順式 -(4- 甲氧基環己基 ) 乙醯基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 甲氧基 )-1,6- 二甲基吡啶 -2(1H)- 酮

根據一般方法 18a，使2-(4-甲氧基環己基)乙酸(55 mg, 0.30 mmol)與4-((1-(((1-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(154 mg, 0.26 mmol)偶合。濃縮得到4-((1-(((1-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(2-(4-甲氧基環己基)乙醯基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，根據一般方法 8，將其於rt下於DCM (4 mL)中去保護18 h。藉由急驟層析(C18，20-42%於10 mM (NH ₄)HCO ₃(水溶液)中之MeCN)、之後自動化製備型HPLC (質量導向型，30-40%於10 mM (NH ₄)HCO ₃(水溶液)中之MeCN，歷經9 min)純化提供以下產物：作為第一溶析異構物之4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(2-反式-(-4-甲氧基環己基)乙醯基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(46 mg，31%產率)。 [M+H] ⁺= 560.6 ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0.93 – 1.17 (4H, m), 1.45 – 1.50 (2H, m), 1.71 – 1.81 (3H, m), 1.84 – 1.90 (2H, m), 1.93 – 2.01 (2H, m), 2.15 (2H, d, J = 6.5 Hz), 2.26 (3H, s, 2.99 – 3.08 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.46 (2H, s), 3.97 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.10 (2H, s), 5.68 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.84 (1H, dd, J = 2.8, 0.9 Hz), 6.20 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.52 (2H, s), 6.76 – 6.84 (2H, m), 7.20 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.70 (1H, d, J = 6.1 Hz) 及作為第二溶析異構物之4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(2-順式-(4-甲氧基環己基)乙醯基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(18 mg，12%產率)。 [M+H] ⁺= 560.7 ¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.22 – 1.32 (2H, m), 1.37 – 1.51 (6H, m), 1.73 – 1.82 (2H, m), 1.83 – 1.92 (3H, m), 2.15 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.26 (3H, s), 3.19 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.34 – 3.38 (1H, m), 3.48 (2H, s), 3.98 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.10 (2H, s), 5.68 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.84 (1H, dd, J = 2.8, 0.9 Hz), 6.23 (1H, t, J = 6.7 Hz), 6.60 (2H, s), 6.78 – 6.86 (2H, m), 7.22 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.70 (1H, d, J = 6.0 Hz) 實例編號 29 N-(1-(1-(((1- 胺基異喹啉 -5- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-4-(((1,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己 -2- 基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 乙醯胺

根據一般方法 4，使用存於1,4-二㗁烷(1 mL)中之NaOtBu (27 mg, 0.27 mmol)及Pd-PEPPSI-IPent (9 mg, 0.01 mmol)使4-((1-(((1-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(60 mg, 0.11 mmol)與5-溴-2,4-二甲基-㗁唑(24 mg, 0.13 mmol)於回流下偶合24 h。添加5-溴-2,4-二甲基-㗁唑(23.5 mg, 0.130 mmol)及Pd-PEPPSI-IPent (9 mg, 0.0108 mmol)且將混合物回流48 h，冷卻至rt，用MeOH (500 µL)稀釋，過濾，用MeOH (5 mL)洗滌且濃縮，得到N-(1-(1-(((1-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)異喹啉-5-基)胺基)甲基)-4-(((1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-2-基)-1-側氧基丙-2-基)乙醯胺，根據一般方法 8將其於rt下於DCM (2 mL)中去保護18 h。急驟層析(C18，20-60%於10 mM (NH ₄)HCO ₃(水溶液)中之MeCN)、之後自動化製備型HPLC (UV導向型，30-40%於10 mM (NH ₄)HCO ₃(水溶液)中之MeCN，歷經8 min)提供產物(24 mg，45%產率)。 [M+H] ⁺= 518.8 ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.27 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.53 (1H, d, J = 3.4 Hz), 1.89 (3H, s), 1.92 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.30 (3H, s), 3.34 (4H, s), 3.57 (1H, d, J = 7.4 Hz), 3.72 (1H, d, J = 7.5 Hz), 3.94 - 4.11 (2H, m), 4.17 (2H, s), 4.47 (1H, t, J = 7.1 Hz), 5.73 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.89 (1H, dd, J = 2.9, 0.9 Hz), 6.16 (1H, t, J = 6.5 Hz), 6.56 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.87 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.25 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz) 8.24 (1H, d, J = 8.0 Hz) 實例編號 30 1-(((1- 胺基異喹啉 -5- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-4-(((1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-N-(1- 苯基環丙基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲醯胺

根據一般方法 21a，使1-苯基環丙胺(20 µL, 0.16 mmol)與CDI (25.8 mg, 0.151 mmol)及4-((1-(((1-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(60 mg, 0.10 mmol)反應。將混合物濃縮，得到1-(((1-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)異喹啉-5-基)胺基)甲基)-4-(((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-N-(1-苯基環丙基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲醯胺，根據一般方法 8，將其於rt下於DCM (1 mL)中去保護18 h。急驟層析(C18，10-40%於10 mM (NH ₄)HCO ₃(水溶液)中之MeCN)得到產物(33 mg，61%產率)。 [M+H] ⁺= 552.4 ¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.13 - 1.22 (4H, m), 1.45 - 1.50 (2H, m), 1.78 - 1.83 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.36 (2H, s), 3.90 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.15 (2H, s), 5.78 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.89 (1H, dd, J = 7.5, 2.7 Hz), 6.19 (1H, t, J = 6.5 Hz), 6.55 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.79 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.13 - 7.32 (8H, m), 7.53 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.64 (1H, d, J = 6.1 Hz) 實例編號 59 1-(((1- 胺基異喹啉 -5- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-4-(((5- 側氧基 -1,2,3,5- 四氫吲 𠯤 -7- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-N-(1- 苯基環丙基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲醯胺 4-(((5- 側氧基 -1,2,3,5- 四氫吲 𠯤 -7- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己烷 -1,2- 二甲酸 2-( 第三丁酯 ) 1- 甲酯

根據一般方法 2b，於60℃下使用K ₂CO ₃(356 mg, 2.58 mmol)使4-(甲基磺醯基氧基甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-1,2-二甲酸2-O-第三丁酯1-O-甲酯(300 mg, 0.86 mmol)與7-羥基-2,3-二氫-1H-吲𠯤-5-酮(143 mg, 0.94 mmol)於DMF (3 mL)中反應20 h。水溶液後處理得到產物(356 mg，95%產率)。 [M+H] ⁺= 405.3 1-( 羥基甲基 )-4-(((5- 側氧基 -1,2,3,5- 四氫吲 𠯤 -7- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸第三丁酯

於rt下使用於無水THF (5 mL)中之LiBH ₄(2 M，於THF中，700 µL，1.4 mmol)將4-(((5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲𠯤-7-基)氧基)甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-1,2-二甲酸2-(第三丁酯) 1-甲酯(356 mg, 0.82 mmol)還原4天。添加水(10 mL)及DCM (20 mL)。分離有機層且用DCM (2×10 mL)洗滌水層。將合併之有機層乾燥(MgSO ₄)，過濾且濃縮，得到產物(320 mg，88%產率)。 [M+H] ⁺= 377.2 1- 甲醯基 -4-(((5- 側氧基 -1,2,3,5- 四氫吲 𠯤 -7- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸第三丁酯

根據一般方法 16，歷經48 h將1-(羥基甲基)-4-[(5-側氧基-2,3-二氫-1H-吲𠯤-7-基)氧基甲基]-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲酸第三丁酯(376 mg, 0.85 mmol)氧化。水溶液後處理得到產物(271 mg，85%產率)。 [M+H] ⁺= 375.2 1-(((1-((2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺基 ) 異喹啉 -5- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-4-(((5- 側氧基 -1,2,3,5- 四氫吲 𠯤 -7- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸第三丁酯

根據一般方法 17，使1-甲醯基-4-[(5-側氧基-2,3-二氫-1H-吲𠯤-7-基)氧基甲基]-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲酸第三丁酯(271 mg, 0.72 mmol)與1-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]異喹啉-1,5-二胺(335 mg, 1.08 mmol)反應20 h。水溶液後處理及藉由急驟層析(二氧化矽，0-100%於石油醚中之EtOAc，之後0-20%於EtOAc中之MeOH)純化得到產物(403 mg，84%產率)。 [M+H] ⁺= 668.4 7-((1-(((1- 胺基異喹啉 -5- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 甲氧基 )-2,3- 二氫吲 𠯤 -5(1H)- 酮

根據一般方法 8，將1-(((1-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)異喹啉-5-基)胺基)甲基)-4-(((5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲𠯤-7-基)氧基)甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲酸第三丁酯(100 mg, 0.15 mmol)於rt下去保護60 min，得到產物(55 mg，70%產率)。 [M+H] ⁺= 418.2 N-(1- 苯基環丙基 )-1H- 咪唑 -1- 甲醯胺

向1-苯基環丙-1-胺(500 mg, 3.75 mmol)及DBU (95 µL, 0.64 mmol)於無水DCM (10 mL)中之溶液中添加CDI (621 mg, 3.83 mmol)且於rt下攪拌1 h。將混合物用水(50 mL)淬滅，用DCM (2×50 mL)萃取，用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(MgSO ₄)且濃縮，得到產物(570 mg，53%產率)。 [M+H]+ = 228.1 1-(((1- 胺基異喹啉 -5- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-4-(((5- 側氧基 -1,2,3,5- 四氫吲 𠯤 -7- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-N-(1- 苯基環丙基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲醯胺

在10 min後，向N-(1-苯基環丙基)咪唑-1-甲醯胺(45 mg, 0.2 mmol)及7-[[1-[[(1-胺基異喹啉-5-基)胺基]甲基]-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基]甲氧基]-2,3-二氫-1H-吲𠯤-5-酮(70 mg, 0.13 mmol)於無水DMF (1.5 mL)中之溶液中添加DBU (30 µL, 0.2 mmol)。將反應物於rt下攪拌18 h，用水(10 mL)淬滅且濃縮。使殘餘物在EtOAc (10 mL)與水(10 mL)之間分配。將水層用EtOAc (3×20 mL)反萃取且將合併之有機物乾燥(MgSO ₄)且濃縮。藉由自動化HPLC (質量導向型，2-60%於[2.5%於水中之NH ₃]中之MeCN)純化得到產物(24 mg，32%產率)。 [M+H] ⁺= 577.3 ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.12 - 1.24 (4H, m), 1.41 - 1.53 (2H, m), 1.76 - 1.84 (2H, m), 1.97 - 2.10 (2H, m), 2.95 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.36 (2H, s), 3.79 - 3.86 (2H, m), 3.90 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.13 (2H, s), 5.61 (1H, d, J = 2.5 Hz), 5.80 - 5.89 (1H, m), 6.18 (1H, t, J = 6.5 Hz), 6.51 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.78 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.13 - 7.22 (4H, m), 7.23 - 7.32 (4H, m), 7.64 (1H, d, J = 6.1 Hz) 實例編號 65 1-(((1- 胺基異喹啉 -5- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-N-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 )-4-(((1,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲醯胺

根據一般方法 21c，使異氰酸5-二氫茚基酯(30 mg, 0.18 mmol)與4-((1-(((1-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(77 mg, 0.13 mmol)反應2 h。濃縮得到中間體N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1-(((1-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)異喹啉-5-基)胺基)甲基)-4-(((1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲醯胺，將其根據一般方法 8，使用於DCM (2 mL)中之TFA (250 μL, 3.33 mmol)將其於rt下去保護18 h。在後處理( iv)後，藉由急驟層析(C18，20-52%於10 mM (NH ₄)HCO ₃(水溶液)中之MeCN)純化得到產物(23 mg, 32%)。 [M+H] ⁺= 565.7 ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.52 - 1.58 (2H, m), 1.84 (2H, d, J = 4.6 Hz), 1.99 (2H, p, J = 7.4 Hz), 2.26 (3H, s), 2.80 (4H, dt,J = 11.3, 7.4 Hz), 3.30 (3H, s), 3.50 (2H, s), 3.99 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.14 (2H, s), 5.69 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.84 (1H, dd, J = 2.8, 0.9Hz), 6.20 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.50 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.98 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 - 7.26(2H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.41 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.40 (1H, s) 實例編號 66 1-(((1- 胺基異喹啉 -5- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-4-(((1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-N-(2- 苯基丙 -2- 基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲醯胺

根據一般方法 21b，使2-苯基丙-2-胺(24 mg, 0.25 mmol)反應18 h，且在添加4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(53 mg, 0.13 mmol)後進一步反應3 h。濃縮及藉由急驟層析(C18，20-47%於10 mM (NH ₄)HCO ₃(水溶液)中之MeCN)、之後自動化製備型HPLC (UV導向型，31-41%於10 mM (NH ₄)HCO ₃(水溶液)中之MeCN)，歷經8 min)純化得到產物(70 mg，94%產率)。 [M+H] ⁺= 553.7 ¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.44 - 1.53 (2H, m), 1.56 (6H, s), 1.76 - 1.81 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.46 (2H, s), 3.81 (2H, d, J =6.3 Hz), 4.16 (2H, s), 5.79 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.91 (1H, dd, J = 7.5, 2.7 Hz), 6.04 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.42 (1H, s), 6.47 (2H, s), 6.63- 6.72 (2H, m), 7.13 - 7.22 (2H, m), 7.25 - 7.32 (3H, m), 7.35 - 7.41 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.64 (1H, d, J = 6.1 Hz) 實例編號 71 4-(((1,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-1-(((2- 羥基吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-N-(1- 苯基環丙基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲醯胺 4-(((1,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-1-(((2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸第三丁酯

根據一般方法 17，使4-[(1,2-二甲基-6-側氧基吡啶-4-基)氧基甲基]-1-甲醯基-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲酸第三丁酯(100 mg, 0.28 mmol)與3-胺基-2-甲氧基吡啶(38 mg, 0.3 mmol)於rt下反應18 h。水溶液後處理及藉由HPLC (質量導向型，2-60%於[2.5%於水中之NH ₄OH]中之MeCN)純化得到產物(53 mg，41%產率)。 [M+H] ⁺= 471.3 4-[[1-[[(2- 羥基吡啶 -3- 基 ) 胺基 ] 甲基 ]-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己 -4- 基 ] 甲氧基 ]-1,6- 二甲基吡啶 -2- 酮鹽酸鹽

根據一般方法 5a，將4-(((1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-1-(((2-甲氧基吡啶-3-基)胺基)甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲酸第三丁酯(54 mg, 0.11 mmol)於rt下去保護3天。將溶液濃縮，得到產物(44 mg，98%產率)。 [M+H] ⁺= 357.2 4-(((1,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-1-(((2- 羥基吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-N-(1- 苯基環丙基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲醯胺

向4-[[1-[[(2-羥基吡啶-3-基)胺基]甲基]-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基]甲氧基]-1,6-二甲基吡啶-2-酮鹽酸鹽(43 mg, 0.11 mmol)於MeCN (2 mL)及DMF (1 mL)中之溶液中添加DBU (33 µL, 0.22 mmol)。在10 min後，添加N-(1-苯基環丙基)咪唑-1-甲醯胺(64 mg, 0.22 mmol)且將反應物於rt下攪拌36 h。將反應混合物用水(10 mL)淬滅且用EtOAc (3×20 mL)萃取，接著用鹽水(2×10 mL)洗滌，乾燥(MgSO ₄)且濃縮。藉由HPLC (質量導向型，2-60%於[2.5%於水中之NH ₄OH]中之MeCN)純化得到產物(21 mg，37%產率)。 [M+H] ⁺= 516.3 ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.05 - 1.23 (4H, m), 1.39 - 1.53 (2H, m), 1.75 (2H, d, J = 4.3 Hz), 2.28 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.35 (2H, s), 3.73 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.15 (2H, s), 5.50 (1H, t, J = 6.7 Hz), 5.72 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.89 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.02 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.24 (1H, dd, J = 7.2, 1.6 Hz), 6.49 - 6.60 (1H, m), 7.06 - 7.18 (3H, m), 7.19 - 7.30 (3H, m), 11.32 (1H, s) 實例編號 90 1-(((1- 胺基異喹啉 -5- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-N-(2,3- 二氫苯并呋喃 -3- 基 )-4-(((1,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-N- 甲基 -2- 氮雜二環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲醯胺 N-(2,3- 二氫苯并呋喃 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯

於rt下將Boc ₂O (766 µL, 3.33 mmol)添加至2,3-二氫苯并呋喃-3-胺鹽酸鹽(500 mg, 2.91 mmol)及TEA (1.3 mL, 9.33 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物中且攪拌18 h。將混合物用鹽水(20 mL)及DCM (20 mL)淬滅。分離各層，且將有機層用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(Na ₂SO ₄)，過濾，且濃縮，得到產物(648 mg，85%產率)。 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ 1.46 (9H, s), 4.33 (1H, dd, J = 10.0, 4.1 Hz), 4.65 (1H, dd, J = 10.0, 7.8 Hz), 4.88 (1H, s), 5.35 (1H, s), 6.81 - 6.85 (1H, m), 6.91 (1H, td, J = 7.5, 1.0 Hz), 7.22 (1H, dddd, J = 8.0, 7.4, 1.4, 0.6 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.4 Hz) (2,3- 二氫苯并呋喃 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯

根據一般方法 2a，使N-(2,3-二氫苯并呋喃-3-基)胺基甲酸第三丁酯(648 mg, 2.48 mmol)與MeI (231 µL, 3.72 mmol)於rt下反應18 h。將混合物用鹽水(20 mL)淬滅且用EtOAc (3×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(Na ₂SO ₄)，過濾，且濃縮，得到產物。 N- 甲基 -2,3- 二氫苯并呋喃 -3- 胺鹽酸鹽

根據一般方法 5a之變型，於rt下將(2,3-二氫苯并呋喃-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯於MeOH (5 mL)中去保護96 h。將混合物濃縮。添加THF (3 mL)，且將混合物超音波處理1 min，過濾，且用THF (2×5 mL)、己烷(2×5 mL)及Et ₂O (2×5 mL)洗滌，得到產物(501 mg，44%產率)。 ¹H NMR (D ₂O, 400 MHz) δ 2.72 (3H, s), 4.72 (1H, dd, J = 12.0, 7.3 Hz), 4.84 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.09 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.6 Hz) (2,3- 二氫苯并呋喃 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基甲醯氯

根據一般方法 21b部分 1之改進，使N-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-3-胺HCl (100 mg，0.27 mmol，40%純)於無水DCM (1 mL)中於0℃下反應30 min，接著於rt下反應18 h。在用1 M HCl (水溶液) (15 mL)淬滅後，用DCM (3×25 mL)萃取水相。將合併之有機層用1M HCl (水溶液) (25 mL)、飽和NaHCO ₃(水溶液) (25 mL)洗滌，乾燥(Na ₂SO ₄)，過濾，且濃縮。將產物直接用於下一步驟中。 ¹H NMR (CDCl ₃, 500 MHz) δ 0.32 (4H, s), 1.25 (1H, d, J = 6.5 Hz), 1.36 - 1.39 (3H, m), 3.25 - 3.28 (4H, m) 1-(((1- 胺基異喹啉 -5- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-N-(2,3- 二氫苯并呋喃 -3- 基 )-4-(((1,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-N- 甲基 -2- 氮雜二環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲醯胺

根據一般方法 21b部分 2之改進，使4-[[1-[[(1-胺基-5-異喹啉基)胺基]甲基]-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基]甲氧基]-1,6-二甲基吡啶-2-酮(50 mg，0.12 mmol，95%純度)與N-(2,3-二氫苯并呋喃-3-基)-N-甲基-胺基甲醯氯(61 mg, 0.14 mmol)於THF (2.00 mL)中於rt下反應72 h。將混合物濃縮。藉由急驟層析(C18，25-56%於10 mM (NH ₄)HCO ₃(水溶液)中之MeCN)、之後自動化製備型HPLC (UV導向型，38-48%於10 mM (NH ₄)HCO ₃(水溶液)中之MeCN，歷經8 min)純化得到產物(19 mg，28%產率)。 [M+H] ⁺= 581.4 ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.59 (2H, t, J = 4.2 Hz), 1.77 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.25 (3H, s), 2.52 – 2.55 (3H, m), 3.28 – 3.30 (4H, m), 3.38 (1H, d, J = 7.3 Hz), 3.83 (1H, dd, J = 14.5, 6.2 Hz), 3.92 (1H, dd, J = 14.5, 6.0 Hz), 4.10 (2H, s), 4.45 (1H, dd, J = 10.3, 4.2 Hz), 4.65 (1H, dd, J = 10.2, 9.2 Hz), 5.66 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.83 (1H, d, J = 2.6 Hz), 5.97 (1H, dd, J = 9.1, 4.2 Hz), 6.17 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.48 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.92 (1H, ddd, J = 8.3, 7.0, 0.9 Hz), 7.10 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.20 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.22 – 7.29 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.1 Hz) 實例編號 63 1-(((1- 胺基異喹啉 -5- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-4-(((1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲醯胺

根據一般方法 21b，使異丙苯基胺(30 mg, 0.22 mmol)於DCM (1.5 mL)中於rt下反應90 min，接著與4-((1-(((1-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(81 mg, 0.142 mmol)反應36 h。水溶液後處理得到1-(((1-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)異喹啉-5-基)胺基)甲基)-4-(((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-N-(2-苯基丙-2-基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲醯胺，根據一般方法 8，將其於rt下於DCM (2 mL)及TFA (250 μL, 3.33 mmol)中去保護18 h。藉由急驟層析(C18，20-32%於10 mM (NH ₄)HCO ₃(水溶液)中之MeCN)、之後自動化製備型HPLC (UV導向型，14-24%於10 mM (NH ₄)HCO ₃(水溶液)中之MeCN，歷經8 min)純化得到產物(12.8 mg，13%產率)。 [M+H] ⁺= 435.6 ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.45 - 1.52 (2H, m), 1.77 - 1.85 (2H, m), 3.30 (2H, s), 3.30 (3H, s), 3.89 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.13 (2H, s), 5.77 (1H, d, J = 2.7 Hz), 5.89 (1H, dd, J = 7.5, 2.7 Hz), 5.92 (2H, s), 6.50 - 6.59 (3H, m), 6.77 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.88 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.20 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.70 (1H, d, J = 6.1 Hz) 實例編號 91 1-(((1- 胺基異喹啉 -5- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-4-(((1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-N- 苯基 -2- 氮雜二環 [2.1.1] 己烷 -2- 硫代甲醯胺 (carbothioamide)

將4-[[1-[[(1-胺基-5-異喹啉基)胺基]甲基]-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基]甲氧基]-1-甲基吡啶-2-酮(18 mg, 0.05 mmol)及TEA (20 µL, 0.14 mmol)於DMSO (750 µL)中之溶液添加至異硫氰酸苯(8 mg, 0.06 mmol)中，且將混合物攪拌16 h。將混合物用MeOH (250 µL)淬滅，過濾且藉由HPLC (質量導向型，於10 mM (NH ₄)HCO ₃(水溶液)中之MeCN)純化，提供產物(16 mg，64%產率)。 [M+H] ⁺= 527.1 ¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.90 (2H, s), 2.04 (2H, s), 3.32 (3H, s), 3.74 (2H, s), 4.07 (2H, s), 4.23 (2H, s), 5.83 (1H, d, J = 2.6 Hz), 5.93 (1H, dd, J = 7.5, 2.7 Hz), 6.20 (1H, br s), 6.59 (2H, s), 6.83 - 6.97 (2H, m), 7.05 - 7.20 (5H, m), 7.24 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 6.0 Hz), 9.93 (1H, s) 實例編號 95 4-((1-(((1- 胺基異喹啉 -5- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-2-(6- 環丙基嗒 𠯤 -3- 基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 甲氧基 )-1,6- 二甲基吡啶 -2(1H)- 酮

根據一般方法 4，使用於THF (1 mL)中之NaO ^tBu (16 mg, 0.16 mmol)、RuPhosPd-G3 (13mg, 0.0148 mmol)及RuPhos (7 mg, 0.0147 mmol)，使4-((1-(((1-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(60 mg, 0.11 mmol)與3-氯-6-環丙基-嗒𠯤(20 mg, 0.129 mmol)於回流下反應16 h。將混合物冷卻至rt，用MeOH (500 µL)稀釋，過濾，用MeOH (5 mL)洗滌且將濾液濃縮，得到中間體4-((2-(6-環丙基嗒𠯤-3-基)-1-(((1-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮，根據一般方法 8，將其於rt下於DCM (2 mL)中去保護4 h。水溶液後處理及藉由急驟層析(C18，20-50%於10 mM (NH ₄)HCO ₃(水溶液)中之MeCN)純化得到產物(32 mg，57%產率)。 [M+H] ⁺= 524.4 ¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.88 - 1.02 (4H, m), 1.66 (2H, d, J = 3.3 Hz), 1.91 (2H, d, J = 4.2 Hz), 2.05 - 2.16 (1H, m), 2.25(3H, s), 3.30 (3H, s), 3.42 (2H, s), 4.14 (2H, s), 4.18 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.68 (1H, d, J = 2.6 Hz), 5.83 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.43 -6.55 (3H, m), 6.76 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.96 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.01 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.17 - 7.29 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.69 (1H, d, J = 6.1 Hz) 實例編號 97 4-((1-(((1- 胺基異喹啉 -5- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-2-(4,5- 二氫㗁唑 -2- 基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 甲氧基 )-1,6- 二甲基吡啶 -2(1H)- 酮

根據一般方法 21c，使4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(100 mg, 0.25 mmol)與1-氯-2-異氰酸基-乙烷(31 µL, 0.35 mmol)於無水THF (5 mL)中於80℃下反應42 h。濃縮及藉由急驟層析(C18，20-51%於10 mM NH ₄HCO ₃(水溶液)中之MeCN)、之後自動化製備型HPLC (UV導向型，30-40% 於(10 mM NH ₄HCO ₃(水溶液))中之MeCN，歷經8 min)純化得到產物(4 mg，4%產率)。 [M+H] ⁺= 475.4 ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.55 (2H, s), 1.86 (2H, d, J = 4.7 Hz), 2.29 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.37 (2H, s), 3.79 (2H, t, J =8.7 Hz), 3.95 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.14 (2H, s), 4.27 (2H, t, J = 8.7 Hz), 5.70 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.87 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.52 (2H,d, J = 4.2 Hz), 6.69 - 6.79 (2H, m), 7.00 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.23 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.75 (1H, d, J = 6.1Hz) 實例編號 102 4-((4-(((1- 胺基異喹啉 -5- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-2-(3- 環己基丙醯基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己 -1- 基 ) 甲氧基 )-1- 甲基吡啶 -2(1H)- 酮

根據一般方法 18a，使3-環己基丙酸(25 mg, 0.16 mmol)與4-((1-(((1-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(80 mg, 0.15 mmol)偶合18 h。將混合物濃縮，得到4-((2-(3-環己基丙醯基)-1-(((1-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，根據一般方法 8，將其於rt下於DCM (1 mL)及TFA (1379 µL, 13.5 mmol)中去保護24 h。藉由急驟層析(C18，5-60%於10 mM (NH ₄)HCO ₃(水溶液)中之MeCN)純化提供產物(38 mg，48%產率)。 [M+H] ⁺= 530.3 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 (2H t, J = 11.7 Hz), 1.06 - 1.26 (5H, m), 1.37 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.57 (3H, s), 1.65 (6H, s), 1.86 - 1.95 (2H, m), 2.12 - 2.23 (2H, m), 3.51 -3.53 (4H, m), 4.59 (2H, s), 5.65 (1H, s), 5.84 - 5.90 (1H, m,), 5.96 (1H, s), 6.48 (2H, d, J = 4.4 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.15 - 7.18 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.20 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.72 (1H, d, J = 6.0 Hz) 實例編號 104 1-(((1- 胺基異喹啉 -5- 基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-N-( 𠳭烷 -6- 基 )-4-(((1,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲醯胺 4-[[ 第三丁基 ( 二苯基 ) 甲矽烷基 ] 氧基甲基 ]-1-[[[1-[(2,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基胺基 ]-5- 異喹啉基 ]- 甲基 - 胺基 ] 甲基 ]-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸第三丁酯

於0℃下將戴斯-馬丁過碘烷(524 mg, 1.17 mmol)添加至4-[[第三丁基(二苯基)甲矽烷基]氧基甲基]-1-(羥基甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲酸第三丁酯(400 mg, 0.748 mmol)於DCM (7 mL)中之溶液中且攪拌15 min。將混合物升溫至rt且攪拌3 h。添加飽和NaHCO ₃(水溶液) (5 mL)及飽和Na ₂S ₂O ₃(水溶液) (5 mL)。分離各層，且用DCM (3×15 mL)萃取水層。將合併之有機層用飽和Na ₂S ₂O ₃(水溶液) (15 mL)、飽和NaHCO ₃(水溶液)(15 mL)及鹽水(15 mL)洗滌，乾燥(Na ₂SO ₄)且濃縮，得到醛中間體，其未經進一步純化即用於下一步驟中。 [M+H] ⁺= 478.9

於rt下將AcOH (60 μL, 1.0 mmol)添加至醛中間體及N1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-N5-甲基-異喹啉-1,5-二胺(274 mg, 1.17 mmol)於DCE (7 mL)中之混合物中且攪拌5 min。添加NaBH(OAc) ₃(435 mg, 1.64 mmol)且將混合物於rt下攪拌16 h。將混合物於冰/水浴中冷卻且添加飽和NaHCO ₃(水溶液) (5 mL)及鹽水(5 mL)。分離各層且使用DCM (3 × 15 mL)萃取水層。將合併之有機層乾燥(Na ₂SO ₄)，過濾且濃縮，且將殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，0-48%於己烷中之EtOAc)純化，得到產物(184 mg，30%產率，歷經兩個步驟)。 [M+H] ⁺= 787.5 ¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 0.92 (9H, s), 1.25 (2H, dd, J = 4.4, 1.8 Hz), 1.38 (9H, s), 1.73 - 1.80 (2H, m), 2.78 (3H, s), 3.13 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.73 (2H, s), 3.82 (3H, d, J = 1.3 Hz), 3.84 (2H, s), 4.60 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.36 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.55 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 6.0, 0.8 Hz), 7.34 - 7.41 (6H, m), 7.41 - 7.47 (2H, m), 7.49 - 7.54 (4H, m), 7.58 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.76 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.1 Hz) 1-[[[1-[(2,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基胺基 ]-5- 異喹啉基 ]- 甲基 - 胺基 ] 甲基 ]-4-( 羥基甲基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸第三丁酯

將TBAF (1 M，於THF中，500 μL，0.500 mmol)添加至4-[[第三丁基(二苯基)甲矽烷基]氧基甲基]-1-[[[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-5-異喹啉基]-甲基-胺基]甲基]-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲酸第三丁酯(184 mg, 0.222 mmol)於THF (1.5 mL)中之混合物中。將混合物於rt下攪拌2 h，接著濃縮。將殘餘物用DCM (20 mL)稀釋且用飽和NaHCO ₃(水溶液)及鹽水(1:1 v/v, 10 mL)之混合物洗滌。分離各層，且用DCM (2×20 mL)萃取水層。將合併之有機層乾燥(Na ₂SO ₄)，過濾，且濃縮。將殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，100% EtOAc)純化，得到產物(91 mg, 74%)。 [M+H] ⁺= 549.8 1-[[[1-[(2,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基胺基 ]-5- 異喹啉基 ]- 甲基 - 胺基 ] 甲基 ]-4-[(1,2- 二甲基 -6- 側氧基 -4- 吡啶基 ) 氧基甲基 ]-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸第三丁酯

於rt下將DIAD (50 μL, 0.25 mmol)添加至1-[[[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-5-異喹啉基]-甲基-胺基]甲基]-4-(羥基甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲酸第三丁酯(91 mg, 0.17 mmol)、三苯基膦(68 mg, 0.26 mmol)及4-羥基-1,6-二甲基-吡啶-2-酮(28 mg, 0.19 mmol)於THF (2 mL)中之混合物中。將混合物於rt下攪拌18 h且過濾(Celite ^®)。將固體用EtOAc洗滌且將濾液濃縮。將殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，0-100%於EtOAc中之己烷，之後0-18%於EtOAc中之MeOH)純化，得到產物(75 mg，68%產率)。 [M+H] ⁺= 670.8 4-[[4-[[[1-[(2,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基胺基 ]-5- 異喹啉基 ]- 甲基 - 胺基 ] 甲基 ]-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己 -1- 基 ] 甲氧基 ]-1,6- 二甲基 - 吡啶 -2- 酮

於rt下將HCl (1 M，於EtOAc中，2 mL，2 mmol)添加至4-[[[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-5-異喹啉基]-甲基-胺基]甲基]-1-[(1,2-二甲基-6-側氧基-4-吡啶基)氧基甲基]-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲酸第三丁酯(75 mg, 0.11 mmol)之混合物中，將混合物加熱至30℃且攪拌18 h且濃縮。將固體用DCM及MeOH (9:1 v/v, 20 mL)之混合物稀釋且用NaOH (水溶液) (2 M, 5 mL)稀釋。分離各相，且用DCM及MeOH (9:1, 2×20 mL)之混合物萃取水相。將合併之有機層乾燥(Na ₂SO ₄)，過濾，且濃縮，得到產物(63 mg，99%產率)。 [M+H] ⁺= 570.3 1-(((1- 胺基異喹啉 -5- 基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-N-( 𠳭烷 -6- 基 )-4-(((1,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氮雜二環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲醯胺

於rt下將存於THF (500 μL)及DCM (500 μL)之混合物中之𠳭烷-6-胺(24 mg, 0.15 mmol)添加至三光氣(16.4 mg, 0.0542 mmol)及吡啶(20 μL, 0.245 mmol)於THF (500 μL)中之混合物中。將混合物於rt下攪拌4 h且於rt下添加至4-[[1-[[[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-5-異喹啉基]-甲基-胺基]甲基]-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基]甲氧基]-1,6-二甲基-吡啶-2-酮(63 mg, 0.11 mmol)及TEA (30 μL, 0.22 mmol)於DCM (1 mL)中之混合物中。將混合物攪拌1 h且濃縮，得到中間體N-𠳭烷-6-基-1-[[[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-5-異喹啉基]-甲基-胺基]甲基]-4-[(1,2-二甲基-6-側氧基-4-吡啶基)氧基甲基]-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲醯胺。 [M+H] ⁺= 745.7

於rt下將TFA (250 μL, 3.33 mmol)添加至中間體N-𠳭烷-6-基-1-[[[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-5-異喹啉基]-甲基-胺基]甲基]-4-[(1,2-二甲基-6-側氧基-4-吡啶基)氧基甲基]-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲醯胺於DCM (2 mL)中之混合物中。將混合物於rt下攪拌18 h且用NaOH (水溶液) (2M, 10 mL)以及DCM及MeOH (9:1 v/v, 20 mL)之混合物稀釋。分離各相，且用DCM及MeOH (9:1 v/v, 2×20 mL)之混合物萃取水相。將合併之有機相濃縮，且將殘餘物藉由自動化製備型HPLC (UV導向型，34-44%於10 mM NH ₄HCO ₃(水溶液)中之MeCN，歷經9 min)純化且凍乾，得到產物(26 mg，40%產率，歷經兩個步驟)。 [M+H] ⁺= 595.5 ¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.43 (2H, dd, J = 4.6, 1.7 Hz), 1.75 - 1.81 (2H, m), 1.83 - 1.89 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.61 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.81 (3H, s), 3.37 (2H, s), 3.91 (2H, s), 4.02 - 4.06 (2H, m), 4.10 (2H, s), 5.67 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.82 (1H, dd, J = 2.8, 0.9 Hz), 6.52 - 6.58 (1H, m), 6.68 (2H, s), 7.01 - 7.08 (2H, m), 7.11 - 7.16 (1H, m), 7.37 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 7.6, 1.1Hz), 7.78 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.56 (1H, s)；水峰下之3H。實例表 6 ：化合物名稱

實例編號	名稱
1	N5-((4-(5-苯基㗁唑-2-基)-2-氧雜二環[2.1.1]己-1-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
2	(S)-1-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-氧雜二環[2.1.1]己-4-基)甲基)-5-苯基吡咯啶-2-酮
3	4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)乙醯基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
4	4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(2-甲基-2-苯氧基丙醯基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
5	4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(2-環己基乙醯基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
6	4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(1-苯氧基環丙烷-1-羰基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
7	4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(2,2-二甲基-3-苯基丙醯基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
8	4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(1-苄基環丙烷-1-羰基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
9	4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
10	(R)-4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(2-(四氫呋喃-3-基)乙醯基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
11	(S)-4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(2-(四氫呋喃-3-基)乙醯基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
12	(R)-4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(2-苯基丙醯基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
13	(S)-4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(2-苯基丙醯基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
14	4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(3-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙醯基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
15	4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(2-(𠳭烷-6-基)乙醯基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
16	4-((2-(2-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)乙醯基)-1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
17	6-(2-(1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-4-(((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-2-基)-2-側氧基乙基)-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮
18	4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(1-苯基環丙烷-1-羰基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
19	4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)丙醯基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
20	4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(7-氧雜螺[3.5]壬烷-2-羰基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮
21	4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(2-(二環[2.2.2]辛-1-基)乙醯基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮
22	4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(2-(二環[2.2.1]庚-1-基)乙醯基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮
23	4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(2-(4,4-二氟環己基)乙醯基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮
24	4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(2-((1r,4r)-4-甲氧基環己基)乙醯基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮
25	4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(2-((1s,4s)-4-甲氧基環己基)乙醯基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮
26	4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(2-(二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮
27	4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙醯基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
28	4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙醯基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮
29	N-(1-(1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-4-(((1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-2-基)-1-側氧基丙-2-基)乙醯胺
30	1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-4-(((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-N-(1-苯基環丙基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲醯胺
31	4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(嗎啉-4-羰基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
32	(S)-1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-4-(((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-N-(1-苯基乙基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲醯胺
33	(R)-1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-4-(((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-N-(1-苯基乙基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲醯胺
34	4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(吲哚啉-1-羰基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
35	4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4-羰基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
36	4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(1,2,3,4-四氫喹啉-1-羰基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
37	4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
38	1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-N-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-(((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲醯胺
39	4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-羰基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
40	(R)-1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-4-(((1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-N-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲醯胺
41	(S)-1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-4-(((1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-N-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲醯胺
42	(S)-1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-N-甲基-4-(((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-N-(1-苯基乙基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲醯胺
43	(R)-1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-N-甲基-4-(((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-N-(1-苯基乙基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲醯胺
44	(S)-4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(3-苯基吡咯啶-1-羰基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
45	(S)-4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(3-苯基吡咯啶-1-羰基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮
46	4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮
47	(S)-1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-4-(((1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-N-甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲醯胺
48	(R)-1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-4-(((1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-N-甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲醯胺
49	(R)-4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(3-苯基吡咯啶-1-羰基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮
50	4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(異吲哚啉-2-羰基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
51	4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
52	1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-N-(𠳭烷-6-基)-4-(((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲醯胺
53	1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-N-(環丙基甲基)-N-甲基-4-(((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲醯胺
54	4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(六氫吡啶-1-羰基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
55	4-(((1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-N-(1-苯基環丙基)-1-((吡啶-3-基胺基)甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲醯胺
56	4-(((1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-1-(((2-甲基吡啶-3-基)胺基)甲基)-N-(1-苯基環丙基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲醯胺
57	1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-4-(((1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-N-(1-苯基環丙基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲醯胺
58	1-(((6-胺基吡啶-3-基)胺基)甲基)-4-(((1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-N-(1-苯基環丙基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲醯胺
59	1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-4-(((5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲𠯤-7-基)氧基)甲基)-N-(1-苯基環丙基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲醯胺
60	外消旋-1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-4-(((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-N-((1R,2S)-2-苯基環丙基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲醯胺
61	N-(金剛烷-2-基)-1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-4-(((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲醯胺
62	1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-N-(6-氟-4H-苯并[d][1,3]戴奧辛(dioxin)-8-基)-4-(((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲醯胺
63	1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-4-(((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲醯胺
64	1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-4-(((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-N-(4-苯基四氫-2H-哌喃-4-基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲醯胺
65	1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-4-(((1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲醯胺
66	1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-4-(((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-N-(2-苯基丙-2-基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲醯胺
67	4-(((1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-1-(((2-氟吡啶-3-基)胺基)甲基)-N-(1-苯基環丙基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲醯胺
68	1-(((2-氰基苯基)胺基)甲基)-4-(((1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-N-(1-苯基環丙基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲醯胺
69	1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-4-(((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-N-(3-苯基氧雜環丁烷-3-基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲醯胺
70	4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(4-苯基六氫吡啶-1-羰基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮
71	4-(((1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-1-(((2-羥基吡啶-3-基)胺基)甲基)-N-(1-苯基環丙基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲醯胺
72	4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基)氮雜環丁烷-1-羰基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮
73	1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-4-(((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲醯胺
74	1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-N-(4-(環己基磺醯基)環己基)-4-(((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲醯胺
75	1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-4-(((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-N-(螺[3.3]庚-2-基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲醯胺
76	1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-4-(((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-N-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲醯胺
77	1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-4-(((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲醯胺
78	1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-4-(((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-N-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲醯胺
79	1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-4-(((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲醯胺
80	1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-4-(((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-N-(2,2,3,3-四甲基環丙基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲醯胺
81	1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-N-(2-環丁基乙基)-4-(((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲醯胺
82	1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-N-(3-(苄氧基)丙基)-4-(((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲醯胺
83	4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-羰基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮
84	4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-羰基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮
85	4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-羰基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮
86	4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(3-(3-甲氧基苯基)吡咯啶-1-羰基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮
87	4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(1,1-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-羰基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮
88	(S)-1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-4-(((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-N-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲醯胺
89	4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-羰基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮
90	1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-N-(2,3-二氫苯并呋喃-3-基)-4-(((1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-N-甲基-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲醯胺
91	1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-4-(((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-N-苯基-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-硫代甲醯胺
92	1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-N-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)-4-(((1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲醯胺
93	4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(5-環丙基嘧啶-2-基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
94	4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(6-環丙基吡啶-3-基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮
95	4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(6-環丙基嗒𠯤-3-基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮
96	4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(4-甲基-5-苯基-4,5-二氫㗁唑-2-基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮
97	4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(4,5-二氫㗁唑-2-基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮
98	4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮
99	4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(3-環丙基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮
101	4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(6-環丙基嗒𠯤-4-基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮
102	4-((4-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(3-環己基丙醯基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-1-基)甲氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
103	4-((4-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(2-環己基乙醯基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-1-基)甲氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
104	1-(((1-胺基異喹啉-5-基)(甲基)胺基)甲基)-N-(𠳭烷-6-基)-4-(((1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-2-氮雜二環[2.1.1]己烷-2-甲醯胺
105	4-((1-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮

表 7 ：實例之 ¹ H NMR 資料 ( 除非另有說明，否則為溶劑 d6 DMSO)

實例編號	NMR 記錄
1	1.94 (2H, d, J = 4.2 Hz), 2.32 (2H, d, J = 4.4 Hz), 3.63 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.06 (2H, s), 6.00 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.51 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.14 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.23 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.32 - 7.40 (2H, m), 7.41 - 7.50 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.66 - 7.77 (3H, m)
2	1.32 - 1.42 (1H, m), 1.49 - 1.58 (3H, m), 1.68 - 1.80 (1H, m), 2.28 - 2.48 (3H, m), 2.74 (1H, d, J = 14.5 Hz), 3.44 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.48 (2H, s), 3.81 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.61 - 4.69 (1H, m), 5.77 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.49 (2H, s), 6.63 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.07 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.15 - 7.24 (3H, m), 7.25 - 7.41 (4H, m), 7.71 (1H, d, J = 6.1 Hz)
3	1.49 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.55 (d, J = 2.7 Hz, 4H), 3.98 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.49 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 7.5, 2.7 Hz, 1H), 6.15 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 6.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.75 – 6.83 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.1 Hz, 1H)
4	1.21 - 1.28 (2H, m), 1.58 (6H, s), 1.78 - 1.85 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.58 (2H, s), 4.02 (2H, s), 4.08 (2H, d, J = 6.6 Hz), 5.69 (1H, d, J = 2.7 Hz), 5.77 (1H, dd, J = 7.5, 2.8 Hz), 6.04 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.55 (2H, s), 6.79 - 6.93 (5H, m), 7.05 - 7.12 (2H, m), 7.21 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.77 (1H, d, J = 6.1 Hz)
5	0.96 (2H, q, J = 11.9 Hz), 1.12 (1H, q, J = 10.9 Hz), 1.19 - 1.27 (2H, m), 1.43 - 1.52 (2H, m), 1.64 (3H, t, J = 14.7 Hz), 1.73 (2H, d, J = 12.7 Hz), 1.76 - 1.85 (1H, m), 1.86 - 1.92 (2H, m), 2.14 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.31 (3H, s), 3.48 (2H, s), 3.97 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.13 (2H, s), 5.77 (1H, d, J = 2.7 Hz), 5.89 (1H, dd, J = 7.5, 2.7 Hz), 6.21 (1H, t, J = 6.7 Hz), 6.51 (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 6.2 Hz), 6.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 6.1 Hz)
6	(CDCl3) 1.19 - 1.24 (2H, m), 1.55 - 1.58 (2H, m), 1.60 (2H, dd, J = 4.7, 2.0 Hz), 1.81 (2H, d, J = 4.9 Hz), 3.48 (3H, s), 3.77 (2H, s), 3.98 (2H, s), 4.05 (2H, s), 5.85 - 5.89 (2H, m), 6.86 - 6.88 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.97 - 7.03 (3H, m), 7.10 - 7.18 (2H, m), 7.20 - 7.25 (2H, m), 7.42 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.45 (2H, s)
7	1.24 (6H, s), 1.39 (2H, dd, J = 4.6, 1.9 Hz), 1.73 (2H, d, J = 4.6 Hz), 2.86 (2H, s), 3.29 (2H, s), 3.33 (3H, s), 3.95 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.01 (2H, s), 5.70 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.84 (1H, dd, J = 7.5, 2.8 Hz), 6.07 (1H, t, J = 6.5 Hz), 6.52 (2H, s), 6.69 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.17 - 7.28 (6H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.0 Hz)
8	0.73 - 0.79 (2H, m), 0.93 - 0.98 (2H, m), 1.44 (2H, dd, J = 4.5, 1.8 Hz), 1.79 (2H, d, J = 5.5 Hz), 2.89 (2H, s), 3.31 (3H, s), 3.55 (2H, s), 3.87 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.09 (2H, s), 5.76 (1H, d, J = 2.7 Hz), 5.89 (1H, dd, J = 7.5, 2.7 Hz), 5.96 (1H, t, J = 6.6 Hz), 6.50 (2H, s), 6.68 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 6.3, 0.8 Hz), 7.15 - 7.30 (6H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 6.1 Hz)
9	1.19 - 1.31 (2H, m), 1.46 - 1.53 (2H, m), 1.62 (2H, d, J = 12.9 Hz), 1.86 - 1.92 (2H, m), 1.98 - 2.08 (1H, m), 2.21 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.28 - 3.29 (1H, m), 3.33 - 3.35 (1H, m), 3.49 (2H, s), 3.81 (2H, dd, J = 11.4, 4.2 Hz), 3.98 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.13 (2H, s), 5.77 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.89 (1H, dd, J = 7.5, 2.8 Hz), 6.20 (1H, t, J = 6.6 Hz), 6.51 (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 6.5 Hz), 6.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.70 (1H, d, J = 6.0 Hz)。由水峰遮蔽之3H
10	1.47 - 1.57 (3H, m), 1.85 - 1.92 (2H, m), 1.97 - 2.09 (1H, m), 2.33 - 2.47 (2H, m), 2.57 (1H, p, J = 7.3 Hz), 3.31 (3H, s), 3.31 - 3.33 (1H, m), 3.49 (2H, s), 3.60 - 3.67 (1H, m), 3.68 - 3.76 (1H, m), 3.83 - 3.89 (1H, m), 3.97 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.13 (2H, s), 5.77 (1H, d, J = 2.7 Hz), 5.88 (1H, dd, J = 7.5, 2.8 Hz), 6.19 (1H, t, J = 6.7 Hz), 6.51 (2H, s), 6.77 - 6.84 (2H, m), 7.21 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.1 Hz)
11	1.47 - 1.58 (3H, m), 1.87 - 1.92 (2H, m), 2.00 - 2.09 (1H, m), 2.33 - 2.47 (2H, m), 2.53 - 2.60 (1H, m), 3.28 - 3.30 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.49 (2H, s), 3.64 (1H, q, J = 7.6 Hz), 3.73 (1H, td, J = 8.1, 5.2 Hz), 3.86 (1H, dd, J = 8.3, 7.0 Hz), 3.97 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.13 (2H, s), 5.77 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.88 (1H, dd, J = 7.5, 2.8 Hz), 6.19 (1H, t, J = 6.7 Hz), 6.51 (2H, s), 6.78 - 6.84 (2H, m), 7.21 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.1 Hz)
12	1.12 - 1.19 (1H, m), 1.35 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.57 (1H, dd, J = 10.0, 7.0 Hz), 1.81 (1H, d, J = 7.0 Hz), 1.86 - 1.92 (1H, m), 3.22 (1H, d, J = 7.7 Hz), 3.30 (3H, s), 3.64 - 3.69 (1H, m), 3.89 (1H, q, J = 6.9 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.07 (2H, s), 5.73 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.82 (1H, dd, J = 7.5, 2.8 Hz), 6.13 (1H, t, J = 6.7 Hz), 6.51 (2H, s), 6.76 - 6.85 (2H, m), 7.16 - 7.26 (2H, m), 7.27 - 7.35 (3H, m), 7.35 - 7.40 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.72 (1H, d, J = 6.1 Hz)
13	1.10 - 1.20 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.51 - 1.60 (m, 1H), 1.81 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.89 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 5.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 7.5, 2.7 Hz, 1H), 6.13 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 6.75 - 6.84 (m, 2H), 7.16 - 7.26 (m, 2H), 7.27 - 7.41 (m, 5H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 6.1 Hz, 1H)
14	1.32 - 1.41 (m, 2H), 1.76 - 1.86 (m, 2H), 2.47 - 2.49 (m, 2H), 2.76 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.23 - 3.26 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.93 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.39 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 7.5, 2.8 Hz, 1H), 6.21 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 6.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 6.1 Hz, 1H)
15	1.47 - 1.53 (2H, m), 1.87 - 1.94 (4H, m), 2.69 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.31 (3H, s), 3.52 (2H, s), 3.56 (2H, s), 3.98 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.07 - 4.13 (2H, m), 4.14 (2H, s), 5.78 (1H, d, J = 2.7 Hz), 5.88 (1H, dd, J = 7.5, 2.8 Hz), 6.16 (1H, t, J = 6.6 Hz), 6.51 (2H, d, J = 5.3 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.79 (2H, t, J = 7.5 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.21 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.70 (1H, d, J = 6.1 Hz)
16	1.01 (1H, dt, J = 12.6, 6.3 Hz), 1.09 - 1.22 (1H, m), 1.49 (2H, d, J = 5.0 Hz), 1.66 - 1.78 (2H, m), 1.89 (2H, d, J = 5.2 Hz), 1.97 (3H, s), 2.01 - 2.11 (1H, m), 2.21 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.02 (1H, t, J = 12.5 Hz), 3.29 (1H, s), 3.31 (3H, s), 3.48 (2H, s), 3.77 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.98 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.13 (2H, s), 4.33 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.77 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.88 (1H, dd, J = 7.5, 2.7 Hz), 6.21 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.51 (2H, d, J = 5.3 Hz), 6.80 (2H, dd, J = 9.9, 7.0 Hz), 7.21 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.1 Hz)
17	1.49 - 1.55 (2H, m), 1.85 - 1.93 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.57 (3H, d, J = 3.3 Hz), 3.59 (1H, d, J = 9.7 Hz), 3.98 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.14 (2H, s), 4.54 (2H, d, J = 1.6 Hz), 5.77 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.88 (1H, dd, J = 7.6, 2.7 Hz), 6.13 (1H, t, J = 6.7 Hz), 6.50 (2H, d, J = 5.3 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.86 - 6.89 (2H, m), 7.20 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 6.0 Hz), 10.71 (1H, s)
18	1.16 (2H, q, J = 4.6 Hz), 1.40 (4H, q, J = 4.1 Hz), 1.81 - 1.88 (2H, m), 3.17 (2H, s), 3.28 (3H, s), 4.01 (2H, s), 4.05 (2H, d, J = 6.6 Hz), 5.68 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.78 (1H, dd, J = 7.5, 2.7 Hz), 6.14 (1H, t, J = 6.7 Hz), 6.54 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.21 (4H, ddd, J = 10.7, 5.3, 3.3 Hz), 7.24 - 7.29 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.75 (1H, d, J = 6.0 Hz)
19	1.47 - 1.55 (2H, m), 1.85 - 1.93 (2H, m), 2.58 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.69 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.31 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.50 (2H, s), 3.97 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.13 (2H, s), 5.77 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.88 (1H, dd, J = 7.5, 2.8 Hz), 6.13 - 6.20 (2H, m), 6.26 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.51 (2H, s), 6.76 - 6.82 (2H, m), 7.20 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.56 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.0 Hz)
20	1.44 - 1.47 (2H, m), 1.47 - 1.54 (2H, m), 1.59 (2H, t, J = 5.2 Hz), 1.83 - 1.91 (2H, m), 2.00 (4H, d, J = 8.7 Hz), 2.26 (3H, s), 3.20 - 3.26 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.38 (2H, s), 3.45 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.52 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.99 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.09 (2H, s), 5.67 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.84 (1H, dd, J = 2.8, 0.9 Hz), 6.21 (1H, t, J = 6.6 Hz), 6.52 (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.21 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.70 (1H, d, J = 6.1 Hz)
21	1.41 - 1.46 (2H, m), 1.51 (13H, s), 1.83 - 1.89 (2H, m), 2.00 (2H, s), 2.27 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.46 (2H, s), 3.97 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.10 (2H, s), 5.67 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.84 (1H, dd, J = 2.8, 0.9 Hz), 6.16 (1H, t, J = 6.7 Hz), 6.52 (2H, s), 6.76 - 6.85 (2H, m), 7.21 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.1 Hz)
22	1.21 - 1.28 (2H, m), 1.31 (2H, s), 1.32 - 1.40 (2H, m), 1.44 - 1.61 (6H, m), 1.83 - 1.93 (2H, m), 2.14 (1H, s), 2.27 (3H, s), 2.46 (2H, s), 3.31 (3H, s), 3.49 (2H, s), 3.97 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.11 (2H, s), 5.68 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.84 (1H, dd, J = 2.8, 0.9 Hz), 6.21 (1H, t, J = 6.7 Hz), 6.52 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 6.2 Hz), 6.82 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.21 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.69 (1H, d, J = 6.1 Hz)
23	1.19 - 1.31 (2H, m), 1.45 - 1.52 (2H, m), 1.74 - 1.86 (4H, m), 1.87 - 1.91 (2H, m), 1.91 - 2.03 (3H, m), 2.23 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.26 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.48 (2H, s), 3.98 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.10 (2H, s), 5.68 (1H, d, J = 2.7 Hz), 5.83 (1H, dd, J = 2.9, 0.9 Hz), 6.20 (1H, t, J = 6.7 Hz), 6.52 (2H, s), 6.80 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.20 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.1 Hz)
24	0.93 - 1.17 (4H, m), 1.45 - 1.50 (2H, m), 1.71 - 1.81 (3H, m), 1.84 - 1.90 (2H, m), 1.93 - 2.01 (2H, m), 2.15 (2H, d, J = 6.5 Hz), 2.26 (3H, s), 2.99 - 3.08 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.46 (2H, s), 3.97 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.10 (2H, s), 5.68 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.84 (1H, dd, J = 2.8, 0.9 Hz), 6.20 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.52 (2H, s), 6.76 - 6.84 (2H, m), 7.20 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.70 (1H, d, J = 6.1 Hz)
25	1.22 - 1.32 (2H, m), 1.37 - 1.51 (6H, m), 1.73 - 1.82 (2H, m), 1.83 - 1.92 (3H, m), 2.15 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.26 (3H, s), 3.19 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.34 - 3.38 (1H, m), 3.48 (2H, s), 3.98 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.10 (2H, s), 5.68 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.84 (1H, dd, J = 2.8, 0.9 Hz), 6.23 (1H, t, J = 6.7 Hz), 6.60 (2H, s), 6.78 - 6.86 (2H, m), 7.22 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.70 (1H, d, J = 6.0 Hz)
26	1.47 (2H, d, J = 4.4 Hz), 1.78 (6H, s), 1.87 - 1.92 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.43 (2H, s), 2.48 (1H, s), 3.31 (3H, s), 3.45 (2H, s), 3.96 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.12 (2H, s), 5.68 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.84 (1H, dd, J = 2.9, 0.9 Hz), 6.23 (1H, t, J = 6.9 Hz), 6.54 (2H, s), 6.82 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.21 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.70 (1H, d, J = 6.0 Hz)
27	1.13 - 1.20 (1H, m), 1.31 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.53 - 1.60 (1H, m), 1.81 (1H, d, J = 7.0 Hz), 1.89 (1H, d, J = 6.9 Hz), 3.01 - 3.18 (2H, m), 3.25 (1H, d, J = 7.7 Hz), 3.30 (3H, s), 3.65 (1H, d, J = 7.7 Hz), 3.79 (1H, q, J = 6.8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.08 (2H, s), 4.48 (2H, t, J = 8.7 Hz), 5.73 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.84 (1H, dd, J = 7.5, 2.7 Hz), 6.15 (1H, t, J = 6.7 Hz), 6.50 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.77 - 6.83 (2H, m), 7.03 - 7.09 (1H, m), 7.16 - 7.23 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.72 (1H, d, J = 6.1 Hz)
28	1.14 - 1.19 (1H, m), 1.31 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.55 (1H, dd, J = 10.1, 7.0 Hz), 1.80 (1H, d, J = 7.0 Hz), 1.88 (1H, d, J = 6.9 Hz), 2.25 (3H, s), 3.01 - 3.18 (2H, m), 3.24 (1H, d, J = 7.7 Hz), 3.30 (3H, s), 3.64 (1H, d, J = 7.7 Hz), 3.79 (1H, q, J = 6.7 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.06 (2H, s), 4.48 (2H, t, J = 8.7 Hz), 5.64 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.79 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.15 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.50 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.77 - 6.83 (2H, m), 7.06 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.16 - 7.23 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.72 (1H, d, J = 6.1 Hz)
29	1.27 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.53 (1H, d, J = 3.4 Hz), 1.89 (3H, s), 1.92 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.30 (3H, s), 3.34 (4H, s), 3.57 (1H, d, J = 7.4 Hz), 3.72 (1H, d, J = 7.5 Hz), 3.94 - 4.11 (2H, m), 4.17 (2H, s), 4.47 (1H, t, J = 7.1 Hz), 5.73 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.89 (1H, dd, J = 2.9, 0.9 Hz), 6.16 (1H, t, J = 6.5 Hz), 6.56 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.87 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.25 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz) 8.24 (1H, d, J = 8.0 Hz)
30	1.13 - 1.22 (4H, m), 1.45 - 1.50 (2H, m), 1.78 - 1.83 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.36 (2H, s), 3.90 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.15 (2H, s), 5.78 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.89 (1H, dd, J = 7.5, 2.7 Hz), 6.19 (1H, t, J = 6.5 Hz), 6.55 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.79 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.13 - 7.32 (8H, m), 7.53 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.64 (1H, d, J = 6.1 Hz)
31	1.55 (2H, dd, J = 4.6, 1.7 Hz), 1.74 (2H, d, J = 4.8 Hz), 3.29 (3H, s), 3.36 - 3.39 (6H, m), 3.57 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.82 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.10 (2H, s), 5.73 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.87 (1H, dd, J = 7.5, 2.8 Hz), 6.18 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.48 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.08 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.19 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.1 Hz)
32	1.38 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.40 - 1.46 (1H, m), 1.47 - 1.54 (1H, m), 1.79 (2H, dd, J = 10.3, 6.7 Hz), 3.31 (3H, s), 3.40 (2H, s), 3.89 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.15 (2H, s), 4.88 (1H, p, J = 7.1 Hz), 5.78 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.89 (1H, dd, J = 7.5, 2.7 Hz), 6.23 (1H, t, J = 6.5 Hz), 6.49 (2H, s), 6.73 (2H, dd, J = 7.8, 6.6 Hz), 6.80 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.15 - 7.25 (2H, m), 7.27 - 7.34 (3H, m), 7.34 - 7.39 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.64 (1H, d, J = 6.0 Hz)
33	1.38 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.43 (1H, dd, J = 10.0, 6.7 Hz), 1.51 (1H, dd, J = 10.0, 6.6 Hz), 1.79 (2H, dd, J = 10.3, 6.7 Hz), 3.31 (3H, s), 3.40 (2H, s), 3.89 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.15 (2H, s), 4.88 (1H, p, J = 7.2 Hz), 5.78 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.89 (1H, dd, J = 7.5, 2.8 Hz), 6.23 (1H, t, J = 6.5 Hz), 6.51 (2H, s), 6.73 (2H, dd, J = 8.0, 5.4 Hz), 6.80 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.15 - 7.24 (2H, m), 7.28 - 7.34 (3H, m), 7.34 - 7.38 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.64 (1H, d, J = 6.0 Hz)
34	1.61 - 1.70 (2H, m), 1.82 (2H, d, J = 4.7 Hz), 3.09 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.28 (3H, s), 3.37 (2H, s), 3.91 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.01 (2H, t, J = 8.4 Hz), 4.12 (2H, s), 5.73 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.86 (1H, dd, J = 7.5, 2.8 Hz), 6.20 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.47 (2H, d, J = 4.5 Hz), 6.75 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.91 (1H, td, J = 7.4, 1.1 Hz), 7.11 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.15 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.21 (2H, dt, J = 8.1, 4.3 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.72 (1H, d, J = 6.1 Hz)
35	1.60 - 1.64 (2H, m), 1.83 (2H, d, J = 4.7 Hz), 3.26 (2H, s), 3.28 (3H, s), 3.73 - 3.86 (2H, m), 3.97 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.07 (2H, s), 4.22 - 4.31 (2H, m), 5.71 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.83 (1H, dd, J = 7.6, 2.8 Hz), 6.16 (1H, t, J = 6.3 Hz), 6.48 (2H, d, J = 4.4 Hz), 6.75 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.82 - 6.89 (2H, m), 6.89 - 6.96 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.22 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.4, 1.7 Hz), 7.72 (1H, d, J = 6.1 Hz)
36	1.56 (2H, dd, J = 4.6, 1.8 Hz), 1.78 - 1.82 (2H, m), 1.89 (2H, p, J = 6.5 Hz), 2.72 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.03 (2H, s), 3.27 (3H, s), 3.63 (2H, dd, J = 6.9, 5.4 Hz), 3.98 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.03 (2H, s), 5.68 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.81 (1H, dd, J = 7.6, 2.8 Hz), 6.16 (1H, t, J = 6.3 Hz), 6.48 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.93 (1H, td, J = 7.4, 1.2 Hz), 7.06 - 7.14 (3H, m), 7.22 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.1, 1.3 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.72 (1H, d, J = 6.1 Hz)
37	1.59 (2H, dd, J = 4.6, 1.8 Hz), 1.73 - 1.79 (2H, m), 2.84 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.29 (3H, s), 3.37 (2H, s), 3.63 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.83 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.11 (2H, s), 4.57 (2H, s), 5.73 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.87 (1H, dd, J = 7.5, 2.8 Hz), 6.19 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.46 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.07 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.12 - 7.22 (5H, m), 7.28 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.50 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.68 (1H, d, J = 6.0 Hz)
38	1.56 (2H, d, J = 4.2 Hz), 1.84 (2H, d, J = 4.6 Hz), 3.14 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.30 (3H, s), 3.49 (2H, s), 3.99 (3H, d, J = 6.2 Hz), 4.16 (2H, s), 4.48 (2H, t, J = 8.7 Hz), 5.78 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.89 (1H, dd, J = 7.5, 2.8 Hz), 6.21 (1H, t, J = 6.5 Hz), 6.52 (2H, s), 6.64 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.75 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.97 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.21 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.31 (1H, s)
39	1.53 (2H, dd, J = 4.4, 1.8 Hz), 1.75 - 1.81 (2H, m), 1.86 (2H, p, J = 6.5 Hz), 2.70 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.97 (2H, s), 3.28 (3H, d, J = 5.6 Hz), 3.60 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.71 (3H, s), 3.96 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.02 (2H, s), 5.68 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.81 (1H, dd, J = 7.5, 2.8 Hz), 6.18 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.53 (2H, s), 6.71 (2H, dq, J = 5.9, 3.1 Hz), 6.76 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.11 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.22 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.34 (2H, dd, J = 14.8, 9.0 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.72 (1H, d, J = 6.1 Hz)
40	1.54 (2H, d, J = 5.8 Hz), 1.73 (2H, d, J = 4.5 Hz), 1.81 - 1.92 (1H, m), 2.07 - 2.21 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.81 (3H, s), 3.25 (2H, s), 3.29 (3H, s), 3.58 (1H, q, J = 7.9 Hz), 3.64 - 3.72 (2H, m), 3.80 (2H, d, J = 6.1 Hz), 3.92 (1H, td, J = 8.4, 4.7 Hz), 4.08 (2H, s), 4.79 (1H, dt, J = 14.1, 5.4 Hz), 5.64 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.82 (1H, dd, J = 2.8, 0.9 Hz), 6.18 (1H, t, J = 6.3 Hz), 6.46 (2H, d, J = 4.4 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.08 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.19 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.1 Hz)
41	1.55 (2H, d, J = 5.1 Hz), 1.72 (2H, d, J = 3.3 Hz), 1.81 - 1.92 (1H, m), 2.14 (1H, ddt, J = 13.1, 8.3, 4.2 Hz), 2.24 (3H, s), 2.81 (3H, s), 3.25 (2H, s), 3.29 (3H, s), 3.58 (1H, q, J = 8.0 Hz), 3.63 - 3.73 (2H, m), 3.80 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.92 (1H, td, J = 8.4, 4.7 Hz), 4.08 (2H, s), 4.79 (1H, dq, J = 11.6, 5.3 Hz), 5.64 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.82 (1H, dd, J = 2.9, 0.9 Hz), 6.18 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.46 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.08 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.19 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.1 Hz)
42	1.46 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.55 - 1.63 (2H, m), 1.72 (2H, s), 2.54 (3H, s), 2.50-2.60 (5H, m), 3.81 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.08 (2H, s), 5.43 (1H, q, J = 7.0 Hz), 5.70 (1H, d, J = 2.7 Hz), 5.83 (1H, dd, J = 7.5, 2.8 Hz), 6.09 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.42 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.04 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.13 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.17 - 7.32 (6H, m), 7.47 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 6.1 Hz)
43	1.46 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.57 (2H, d, J = 4.3 Hz), 1.72 (2H, s), 2.54 (3H, s), 3.20-3.27 (5H, m), 3.81 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.08 (2H, s), 5.43 (1H, d, J = 7.0 Hz), 5.70 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.83 (1H, dd, J = 7.5, 2.8 Hz), 6.04 - 6.13 (1H, m), 6.42 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.04 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.13 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.19 - 7.35 (6H, m), 7.46 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 6.1 Hz)
44	1.55 (2H, t, J = 6.4 Hz), 1.72 (1H, d, J = 6.0 Hz), 1.77 (1H, d, J = 5.9 Hz), 1.97 (1H, p, J = 10.1 Hz), 2.20 - 2.26 (1H, m), 3.21 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 3.27 - 3.32 (4H, m), 3.32 - 3.42 (2H, m), 3.46 (1H, td, J = 10.2, 6.7 Hz), 3.50 - 3.57 (1H, m), 3.71 (1H, dd, J = 14.6, 6.1 Hz), 3.79 (1H, dd, J = 9.8, 7.1 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 14.5, 5.9 Hz), 4.10 (2H, s), 5.73 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.87 (1H, dd, J = 7.6, 2.8 Hz), 6.27 (1H, t, J = 6.3 Hz), 6.52 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.17 - 7.28 (2H, m), 7.28 - 7.36 (5H, m), 7.50 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.1 Hz)
45	1.48 - 1.59 (2H, m), 1.71 (1H, d, J = 6.1 Hz), 1.74 - 1.79 (1H, m), 1.97 (1H, p, J = 10.2 Hz), 2.19 - 2.28 (4H, m), 3.20 (1H, d, J = 7.3 Hz), 3.28 - 3.30 (4H, m), 3.34 - 3.41 (2H, m), 3.43 - 3.49 (1H, m), 3.50 - 3.57 (1H, m), 3.71 (1H, dd, J = 14.6, 6.1 Hz), 3.79 (1H, dd, J = 9.9, 7.1 Hz), 4.02 - 4.07 (1H, m), 4.08 (2H, s), 5.64 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.82 (1H, dd, J = 2.8, 0.9 Hz), 6.27 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.49 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.20 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.22 - 7.27 (1H, m), 7.28 - 7.35 (5H, m), 7.71 (1H, d, J = 6.0 Hz)
46	1.46 (2H, dd, J = 4.5, 1.8 Hz), 1.68 (4H, t, J = 5.2 Hz), 1.76 (2H, d, J = 6.2 Hz), 2.25 (3H, s), 3.26 (2H, s), 3.29 (3H, s), 3.51 (4H, t, J = 5.2 Hz), 3.67 (4H, s), 3.93 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.08 (2H, s), 5.64 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.83 (1H, dd, J = 2.8, 0.9 Hz), 6.28 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.48 (2H, s), 6.69 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.01 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.19 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.1 Hz)
47	1.48 - 1.60 (3H, m), 1.68 - 1.78 (2H, m), 1.92 (1H, dtd, J = 13.1, 7.8, 5.3 Hz), 2.24 (3H, s), 2.51 - 2.59 (1H, m), 2.93 (3H, s), 3.22 (2H, s), 3.29 (3H, s), 3.35 - 3.41 (2H, m), 3.62 (1H, q, J = 7.6 Hz), 3.67 - 3.77 (2H, m), 3.78 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.09 (2H, s), 5.65 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.82 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.17 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.47 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.08 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.19 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.1 Hz)
48	1.48 - 1.60 (3H, m), 1.67 - 1.78 (2H, m), 1.87 - 1.98 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.52 - 2.59 (1H, m), 2.93 (3H, s), 3.22 (2H, s), 3.29 (3H, s), 3.38 (2H, dd, J = 8.5, 5.8 Hz), 3.62 (1H, q, J = 7.6 Hz), 3.70 (1H, dd, J = 8.4, 6.8 Hz), 3.73 - 3.77 (1H, m), 3.78 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.09 (2H, s), 5.65 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.82 (1H, dd, J = 2.8, 0.9 Hz), 6.17 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.47 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.08 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.19 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.1 Hz)
49	1.49 - 1.59 (2H, m), 1.71 (1H, d, J = 5.8 Hz), 1.77 (1H, d, J = 5.6 Hz), 1.97 (1H, p, J = 10.0 Hz), 2.19 - 2.28 (4H, m), 3.20 (1H, d, J = 7.3 Hz), 3.27 - 3.30 (4H, m), 3.34 - 3.58 (4H, m), 3.71 (1H, dd, J = 14.6, 5.9 Hz), 3.79 (1H, dd, J = 9.6, 6.9 Hz), 4.00 - 4.07 (1H, m), 4.08 (2H, s), 5.64 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.82 (1H, dd, J = 2.8, 0.9 Hz), 6.26 (1H, t, J = 6.3 Hz), 6.47 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.09 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.17 - 7.27 (2H, m), 7.28 - 7.35 (5H, m), 7.71 (1H, d, J = 6.1 Hz)
50	1.57 - 1.63 (2H, m), 1.76 - 1.82 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.42 (2H, s), 3.88 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.14 (2H, s), 4.74 (4H, s), 5.73 - 5.77 (1H, m), 5.88 (1H, dd, J = 7.5, 2.8 Hz), 6.25 (1H, t, J = 6.3 Hz), 6.48 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.19 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.27 - 7.32 (3H, m), 7.35 (2H, dd, J = 5.4, 3.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 6.0 Hz)
51	1.42 - 1.50 (2H, m), 1.71 - 1.83 (4H, m), 2.13 (4H, t, J = 7.6 Hz), 3.23 (2H, s), 3.30 (3H, s), 3.87 (4H, s), 3.92 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.09 (2H, s), 5.73 (1H, d, J = 2.7 Hz), 5.87 (1H, dd, J = 7.6, 2.7 Hz), 6.27 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.50 (2H, s), 6.69 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.01 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.19 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.1 Hz)
52	1.55 (2H, d, J = 4.3 Hz), 1.79 - 1.95 (4H, m), 2.69 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.30 (3H, s), 3.48 (2H, s), 3.98 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.04 - 4.11 (2H, m), 4.16 (2H, s), 5.78 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.89 (1H, dd, J = 7.5, 2.8 Hz), 6.21 (1H, t, J = 6.3 Hz), 6.50 (2H, s), 6.61 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.74 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.97 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.17 - 7.26 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.27 (1H, s)
53	0.19 - 0.25 (2H, m), 0.44 - 0.50 (2H, m), 0.90 - 1.04 (1H, m), 1.53 - 1.61 (2H, m), 1.70 - 1.76 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3.16 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.25 (2H, s), 3.29 (3H, s), 3.78 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.11 (2H, s), 5.73 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.87 (1H, dd, J = 7.5, 2.8 Hz), 6.18 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.46 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 6.3, 0.8 Hz), 7.19 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.50 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.1 Hz)
54	1.48 (4H, d, J = 6.2 Hz), 1.56 (4H, dd, J = 4.4, 1.8 Hz), 1.73 (2H, d, J = 4.2 Hz), 3.26 (2H, s), 3.29 (3H, s), 3.35 (4H, t, J = 5.6 Hz), 3.79 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.10 (2H, s), 5.73 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.87 (1H, dd, J = 7.5, 2.8 Hz), 6.17 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.46 (2H, d, J = 4.5 Hz), 6.68 - 6.74 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 6.3, 0.8 Hz), 7.19 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.50 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.1 Hz)
55	1.04 - 1.22 (4H, m), 1.44 (2H, d, J = 4.0 Hz), 1.78 (2H, d, J = 4.5 Hz), 2.28 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.36 (2H, s), 3.78 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.14 (2H, s), 5.71 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.81 (1H, t, J = 6.5 Hz), 5.87 (1H, dd, J = 2.9, 0.9 Hz), 6.91 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.98 - 7.06 (1H, m), 7.10 - 7.30 (6H, m), 7.72 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.8 Hz)
56	1.16 (4H, d, J = 9.3 Hz), 1.43 (2H, d, J = 4.0 Hz), 1.76 (2H, d, J = 4.2 Hz), 2.14 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.30 - 3.32 (5H, m), 3.78 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.12 (2H, s), 5.40 (1H, t, J = 6.6 Hz), 5.70 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.84 - 5.88 (1H, m), 6.91 - 7.00 (2H, m), 7.10 - 7.29 (6H, m), 7.62 (1H, dd, J = 4.3, 1.6 Hz)
57	1.12 - 1.22 (4H, m), 1.47 (2H, d, J = 4.3 Hz), 1.79 (2H, d, J = 4.4 Hz), 2.26 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.36 (2H, s), 3.91 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.12 (2H, s), 5.69 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.84 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.25 (1H, t, J = 6.5 Hz), 6.72 - 6.80 (2H, m), 6.83 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.10 - 7.38 (9H, m), 7.63 (1H, d, J = 6.2 Hz)
58	1.06 - 1.19 (4H, m), 1.44 (2H, d, J = 3.8 Hz), 1.77 (2H, d, J = 4.6 Hz), 2.28 (3H, s), 3.31 - 3.32 (5H, m), 3.58 (2H, s), 4.14 (2H, s), 5.03 (1H, s), 5.72 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.88 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.31 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8.7, 3.0 Hz), 7.09 - 7.17 (3H, m), 7.22 - 7.31 (3H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.8 Hz)
59	1.12 - 1.24 (4H, m), 1.41 - 1.53 (2H, m), 1.76 - 1.84 (2H, m), 1.97 - 2.10 (2H, m), 2.95 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.36 (2H, s), 3.79 - 3.86 (2H, m), 3.90 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.13 (2H, s), 5.61 (1H, d, J = 2.5 Hz), 5.80 - 5.89 (1H, m), 6.18 (1H, t, J = 6.5 Hz), 6.51 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.78 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.13 - 7.22 (4H, m), 7.23 - 7.32 (4H, m), 7.64 (1H, d, J = 6.1 Hz)
60	1.10 (1H, d, J = 7.3 Hz), 1.21 (1H, dd, J = 9.5, 4.8 Hz), 1.49 (2H, s), 1.80 (2H, s), 1.92 (1H, s), 2.73 (1H, s), 3.31 - 3.33 (5H, m), 3.92 (2H, s), 4.13 (2H, s), 5.77 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.84 - 5.92 (1H, m), 6.34 (1H, s), 6.49 (2H, s), 6.74 (2H, d, J = 7.4 Hz), 6.93 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.09 - 7.34 (7H, m), 7.53 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.70 (1H, d, J = 6.0 Hz)
61	1.42 - 1.49 (2H, m), 1.62 (6H, s), 1.74 - 1.79 (2H, m), 1.93 - 2.04 (9H, m), 3.30 (5H, s), 3.89 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.10 (2H, s), 5.60 (1H, s), 5.75 (1H, d, J = 2.6 Hz), 5.88 (1H, dd, J = 7.5, 2.6 Hz), 6.21 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.49 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.95 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.70 (1H, d, J = 6.1 Hz)
62	1.68 (2H, d, J = 3.4 Hz), 1.90 (2H, d, J = 3.0 Hz), 3.29 (3H, s), 3.55 (2H, s), 3.96 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.18 (2H, s), 4.80 (2H, s), 4.92 (2H, s), 5.79 (1H, d, J = 2.6 Hz), 5.91 (1H, dd, J = 7.6, 2.8 Hz), 5.99 - 6.08 (1H, m), 6.53 (2H, s), 6.54 - 6.60 (1H, m), 6.77 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.03 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.24 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.61 - 7.71 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.89 (1H, s)
63	1.45 - 1.52 (2H, m), 1.77 - 1.85 (2H, m), 3.30 (2H, s), 3.30 (3H, s), 3.89 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.13 (2H, s), 5.77 (1H, d, J = 2.7 Hz), 5.89 (1H, dd, J = 7.5, 2.7 Hz), 5.92 (2H, s), 6.50 - 6.59 (3H, m), 6.77 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.88 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.20 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.70 (1H, d, J = 6.1 Hz)
64	1.48 (2H, dd, J = 4.3, 1.7 Hz), 1.75 - 1.83 (2H, m), 1.89 (2H, dt, J = 13.6, 9.0 Hz), 2.37 (2H, d, J = 13.3 Hz), 3.31 (3H, s), 3.54 (2H, s), 3.71 (4H, d, J = 8.1 Hz), 3.82 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.18 (2H, s), 5.80 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.90 (1H, dd, J = 7.5, 2.8 Hz), 5.95 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.44 (1H, s), 6.55 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 6.2 Hz), 6.71 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.13 - 7.26 (2H, m), 7.27 - 7.36 (3H, m), 7.39 - 7.47 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.65 (1H, d, J = 6.1 Hz)
65	1.52 - 1.58 (2H, m), 1.84 (2H, d, J = 4.6 Hz), 1.99 (2H, p, J = 7.4 Hz), 2.26 (3H, s), 2.80 (4H, dt, J = 11.3, 7.4 Hz), 3.30 (3H, s), 3.50 (2H, s), 3.99 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.14 (2H, s), 5.69 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.84 (1H, dd, J = 2.8, 0.9 Hz), 6.20 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.50 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.98 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 - 7.26 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.41 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.40 (1H, s)
66	1.44 - 1.53 (2H, m), 1.56 (6H, s), 1.76 - 1.81 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.46 (2H, s), 3.81 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.16 (2H, s), 5.79 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.91 (1H, dd, J = 7.5, 2.7 Hz), 6.04 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.42 (1H, s), 6.47 (2H, s), 6.63 - 6.72 (2H, m), 7.13 - 7.22 (2H, m), 7.25 - 7.32 (3H, m), 7.35 - 7.41 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.64 (1H, d, J = 6.1 Hz)
67	1.10 - 1.21 (4H, m), 1.44 (2H, d, J = 4.0 Hz), 1.77 (2H, d, J = 4.5 Hz), 2.28 (3H, s), 3.29 - 3.32 (4H, m), 3.35 (1H, s), 3.82 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.13 (2H, s), 5.71 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.81 (1H, t, J = 6.7 Hz), 5.86 (1H, dd, J = 2.8, 0.9 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 7.5, 5.0 Hz), 7.10 - 7.31 (8H, m)
68	1.09 - 1.15 (2H, m), 1.19 - 1.24 (2H, m), 1.39 - 1.50 (2H, m), 1.72 - 1.83 (2H, m), 2.28 (3H, s), 3.31 - 3.32 (5H, m), 3.91 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.14 (2H, s), 5.71 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.87 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.17 (1H, t, J = 6.6 Hz), 6.60 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 - 7.45 (8H, m)
69	1.60 (2H, t, J = 4.7 Hz), 1.87 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.30 (3H, s), 3.37 (2H, s), 3.46 (1H, dd, J = 10.6, 5.2 Hz), 3.54 (1H, dd, J = 10.7, 6.3 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 14.8, 5.7 Hz), 4.10 - 4.21 (4H, m), 4.64 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.94 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.77 (1H, d, J = 2.7 Hz), 5.89 (1H, dd, J = 7.5, 2.7 Hz), 6.45 - 6.55 (3H, m), 6.82 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.00 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.17 - 7.28 (2H, m), 7.25 - 7.34 (3H, m), 7.41 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.61 (1H, d, J = 6.1 Hz)
70	1.49 - 1.65 (4H, m), 1.71 - 1.83 (4H, m), 2.24 (3H, s), 2.66 - 2.78 (1H, m), 2.89 (2H, t, J = 13.0 Hz), 3.29 (3H, s), 3.83 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.09 (2H, s), 4.13 (2H, d, J = 13.2 Hz), 5.66 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.84 (1H, dd, J = 2.8, 0.9 Hz), 6.17 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.48 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.09 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.16 - 7.27 (4H, m), 7.27 - 7.34 (3H, m), 7.71 (1H, d, J = 6.1 Hz)
71	1.05 - 1.23 (4H, m), 1.39 - 1.53 (2H, m), 1.75 (2H, d, J = 4.3 Hz), 2.28 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.35 (2H, s), 3.73 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.15 (2H, s), 5.50 (1H, t, J = 6.7 Hz), 5.72 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.89 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.02 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.24 (1H, dd, J = 7.2, 1.6 Hz), 6.49 - 6.60 (1H, m), 7.06 - 7.18 (3H, m), 7.19 - 7.30 (3H, m), 11.32 (1H, s)
72	1.08 (2H, qd, J = 12.4, 4.4 Hz), 1.45 (2H, dd, J = 4.6, 1.9 Hz), 1.56 (2H, d, J = 12.9 Hz), 1.60 - 1.70 (1H, m), 1.75 (2H, d, J = 4.1 Hz), 2.25 (3H, s), 2.26 - 2.36 (1H, m), 3.23 (2H, s), 3.24 - 3.29 (2H, m), 3.29 (2H, s), 3.64 (3H, dd, J = 8.4, 5.7 Hz), 3.85 (2H, dd, J = 10.2, 3.9 Hz), 3.89 - 3.95 (4H, m), 4.07 (2H, s), 5.64 (1H, d, J = 2.7 Hz), 5.83 (1H, dd, J = 2.8, 0.9 Hz), 6.27 (1H, t, J = 6.3 Hz), 6.48 (2H, s), 6.69 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.01 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.19 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 6.1 Hz)
73	1.47 (2H, d, J = 3.2 Hz), 1.80 (2H, d, J = 4.1 Hz), 3.16 - 3.23 (2H, m),, 3.24 (3H, s), 3.30 (5H, s), 3.43 (4H, t, J = 5.4 Hz), 3.49 - 3.54 (2H, m), 3.92 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.13 (2H, s), 5.77 (1H, d, J = 2.5 Hz), 5.87 (1H, dd, J = 7.5, 2.6 Hz), 6.29 - 6.44 (2H, m), 6.49 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.91 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.19 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.1 Hz)
74	1.40 - 1.56 (4H, m), 1.75 - 1.86 (4H, m), 2.96 (2H, t, J = 11.1 Hz), 3.07 - 3.12 (4H, m), 3.28 - 3.31 (8H, m), 3.53 - 3.71 (8H, m), 3.92 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.13 (2H, s), 5.77 (1H, d, J = 2.5 Hz), 5.88 (1H, dd, J = 7.5, 2.6 Hz), 6.22 - 6.37 (2H, m), 6.50 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.91 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 5.9 Hz)
75	1.45 (2H, d, J = 3.4 Hz), 1.72 - 1.82 (4H, m), 1.83 - 1.93 (4H, m), 2.00 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.19 - 2.28 (2H, m), 3.27 - 3.30 (5H, m), 3.89 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.00 (1H, q, J = 8.2 Hz), 4.12 (2H, s), 5.76 (1H, d, J = 2.7 Hz), 5.88 (1H, dd, J = 7.5, 2.7 Hz), 6.28 - 6.38 (1H, m), 6.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.91 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.19 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.0 Hz)
76	1.22 (3H, s), 1.48 (2H, d, J = 3.2 Hz), 1.81 (2H, d, J = 3.7 Hz), 3.24 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.30 (3H, s), 3.35 (2H, s), 3.93 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.12 - 4.18 (4H, m), 4.45 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.77 (1H, d, J = 2.6 Hz), 5.88 (1H, dd, J = 7.5, 2.7 Hz), 6.32 (1H, t, J = 6.3 Hz), 6.50 (2H, s), 6.63 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.75 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.88 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.20 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.69 (1H, d, J = 6.1 Hz)
77	1.14 (2H, qd, J = 12.4, 4.8 Hz), 1.46 (2H, d, J = 3.2 Hz), 1.56 (2H, d, J = 13.0 Hz), 1.67 (1H, d, J = 3.9 Hz), 1.75 - 1.85 (2H, m), 2.95 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.23 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.30 (5H, s), 3.84 (2H, dd, J = 11.3, 2.5 Hz), 3.92 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.13 (2H, s), 5.77 (1H, d, J = 2.6 Hz), 5.88 (1H, dd, J = 7.5, 2.7 Hz), 6.32 (1H, t, J = 6.3 Hz), 6.42 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.50 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.89 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 6.0 Hz)
78	1.33 (3H, s), 1.40 - 1.53 (4H, m), 1.78 (2H, d, J = 3.4 Hz), 2.04 - 2.15 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.38 (2H, s), 3.48 - 3.59 (4H, m), 3.91 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.13 (2H, s), 5.73 - 5.79 (2H, m), 5.88 (1H, dd, J = 7.5, 2.7 Hz), 6.23 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.50 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 6.1 Hz)
79	1.47 (2H, d, J = 3.7 Hz), 1.56 (3H, s), 1.81 (2H, d, J = 3.7 Hz), 3.31 (5H, s), 3.92 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.13 (2H, s), 4.28 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.62 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.77 (1H, d, J = 2.5 Hz), 5.89 (1H, dd, J = 7.5, 2.5 Hz), 6.27 (1H, t, J = 6.6 Hz), 6.50 (2H, s), 6.76 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.87 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.20 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.70 (1H, d, J = 6.1 Hz)
80	0.91 (6H, s), 1.06 (6H, s), 1.45 (2H, d, J = 3.4 Hz), 1.79 (2H, d, J = 4.4 Hz), 1.88 (1H, s), 3.30 (3H, s), 3.34 (2H, s), 3.91 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.12 (2H, s), 5.76 (1H, d, J = 2.7 Hz), 5.87 (1H, dd, J = 7.5, 2.7 Hz), 6.12 (1H, s), 6.29 - 6.39 (1H, m), 6.50 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.94 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 6.1 Hz)
81	1.42 - 1.49 (2H, m), 1.49 - 1.66 (4H, m), 1.73 - 1.85 (4H, m), 1.96 - 2.09 (2H, m), 2.20 - 2.36 (1H, m), 2.96 (2H, q, J = 6.4 Hz), 3.27 (2H, s), 3.30 (3H, s), 3.91 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.13 (2H, s), 5.77 (1H, d, J = 2.5 Hz), 5.88 (1H, dd, J = 7.4, 2.6 Hz), 6.25 - 6.35 (1H, m), 6.36 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.49 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.20 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 6.1 Hz)
82	1.45 (2H, d, J = 3.7 Hz), 1.68 - 1.83 (4H, m), 3.14 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.25 (2H, s), 3.30 (3H, s), 3.48 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.92 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.11 (2H, s), 4.46 (2H, s), 5.77 (1H, d, J = 2.6 Hz), 5.87 (1H, dd, J = 7.5, 2.6 Hz), 6.35 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.49 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.91 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.13 - 7.38 (7H, m), 7.53 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.69 (1H, d, J = 6.0 Hz)
83	1.45 - 1.51 (4H, m), 1.52 - 1.57 (2H, m), 1.70 - 1.79 (4H, m), 2.24 (3H, s), 3.23 (2H, s), 3.26 (2H, s), 3.29 (3H, s), 3.40 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.48 - 3.64 (4H, m), 3.84 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.08 (2H, s), 5.64 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.83 (1H, dd, J = 2.8, 0.9 Hz), 6.20 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.47 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.05 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.18 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.70 (1H, d, J = 6.1 Hz)
84	0.24 - 0.29 (2H, m), 0.41 - 0.46 (2H, m), 1.39 - 1.46 (2H, m), 1.51 - 1.55 (2H, m), 1.59 (2H, s), 1.71 (2H, d, J = 4.4 Hz), 2.24 (3H, s), 3.16 (2H, s), 3.23 (2H, s), 3.29 (3H, s), 3.37 - 3.43 (2H, m), 3.79 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.07 (2H, s), 5.65 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.82 (1H, dd, J = 2.8, 0.9 Hz), 6.16 (1H, s), 6.53 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.08 (1H, s), 7.20 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.72 (1H, s)
85	1.53 (6H, m), 1.62 (4H, m), 1.72 (4H, m), 2.24 (3H, s), 3.18 (2H, s), 3.25 (2H, s), 3.29 (3H, s), 3.38 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.85 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.08 (2H, s), 5.64 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.83 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.22 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.52 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.20 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.70 (1H, d, J = 6.1 Hz)
86	1.49 - 1.58 (2H, m), 1.71 (1H, d, J = 5.8 Hz), 1.77 (1H, d, J = 5.7 Hz), 1.92 - 2.02 (1H, m), 2.19 - 2.22 (1H, m), 2.24 (3H, s), 3.18 - 3.23 (1H, m), 3.29 (4H, s), 3.38 (1H, d, J = 7.2 Hz), 3.42 - 3.48 (1H, m), 3.49 - 3.57 (1H, m), 3.67 - 3.74 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.76 - 3.80 (1H, m), 4.00 - 4.06 (1H, m), 4.08 (2H, s), 5.64 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.82 (1H, dd, J = 2.8, 0.9 Hz), 6.27 (1H, t, J = 6.3 Hz), 6.47 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.81 (1H, ddd, J = 8.3, 2.5, 1.1 Hz), 6.87 - 6.91 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.20 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.3, 7.4 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.1 Hz)
87	1.22 - 1.31 (1H, m), 1.38 - 1.45 (1H, m), 1.49 - 1.57 (3H, m), 1.60 - 1.76 (5H, m), 2.24 (3H, s), 3.19 (1H, dd, J = 7.5, 1.6 Hz), 3.29 (3H, s), 3.32 - 3.41 (3H, m), 3.43 - 3.52 (2H, m), 3.69 - 3.76 (1H, m), 3.82 - 3.91 (1H, m), 4.08 (2H, s), 5.65 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.82 (1H, dd, J = 2.8, 0.9 Hz), 6.15 (1H, t, J = 6.3 Hz), 6.47 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.19 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.1 Hz)
88	1.44 (1H, dd, J = 10.1, 6.8 Hz), 1.52 (1H, dd, J = 10.1, 6.8 Hz), 1.78 - 1.87 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.43 - 3.50 (2H, m), 3.86 - 4.03 (2H, m), 4.15 (2H, s), 5.68 - 5.76 (1H, m), 5.77 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.88 (1H, dd, J = 7.5, 2.7 Hz), 6.12 (1H, t, J = 6.5 Hz), 6.51 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.88 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.18 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.36 - 7.44 (3H, m), 7.48 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.61 (2H, dd, J = 6.7, 3.0 Hz), 7.65 (1H, d, J = 6.1 Hz)
89	1.49 - 1.55 (m, 2H), 1.56 - 1.69 (m, 2H), 1.74 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 1.98 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 2.06 (dt, J = 12.9, 6.4 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 3.26 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.42 - 3.59 (m, 4H), 3.80 - 3.86 (m, 1H), 3.86 - 3.92 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 5.64 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 2.8, 0.9 Hz, 1H), 6.23 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 6.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 - 7.09 (m, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.1 Hz, 1H)。
90	1.59 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 1.77 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.52 - 2.55 (m, 3H), 3.28 - 3.30 (m, 4H), 3.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 14.5, 6.2 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 14.5, 6.0 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.45 (dd, J = 10.3, 4.2 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 10.2, 9.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.97 (dd, J = 9.1, 4.2 Hz, 1H), 6.17 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (ddd, J = 8.3, 7.0, 0.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.29 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.1 Hz, 1H).
91	1.90 (2H, s), 2.04 (2H, s), 3.32 (3H, s), 3.74 (2H, s), 4.07 (2H, s), 4.23 (2H, s), 5.83 (1H, d, J = 2.6 Hz), 5.93 (1H, dd, J = 7.5, 2.7 Hz), 6.20 (1H, br s), 6.59 (2H, s), 6.83 - 6.97 (2H, m), 7.05 - 7.20 (5H, m), 7.24 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 6.0 Hz), 9.93 (1H, s)
92	1.57 (dd, J = 4.6, 1.8 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 4.01 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 5.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 3.0, 0.9 Hz, 1H), 6.17 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 6.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.26 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.70 (s, 1H).
93	0.60 - 0.78 (2H, m), 0.82 - 0.93 (2H, m), 1.56 - 1.66 (2H, m), 1.78 (1H, tt, J = 8.5, 5.2 Hz), 1.90 - 2.01 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.52 (2H, s), 4.18 (4H, s), 5.79 (1H, d, J = 2.7 Hz), 5.89 (1H, dd, J = 7.5, 2.8 Hz), 6.26 (1H, t, J = 6.6 Hz), 6.50 (2H, s), 6.77 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.21 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.20 (2H, s)
94	0.73 - 0.86 (3H, m), 1.73 (2H, d, J = 4.4 Hz), 1.76 - 1.87 (3H, m), 1.92 - 2.02 (1H, m), 2.21 (3H, s), 3.26 (3H, s), 3.32 (2H, s), 3.57 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.10 (2H, s), 5.64 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.77 - 5.84 (2H, m), 6.47 (2H, s), 6.53 (1H, d, J = 8.0 Hz) 7.00 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.16 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.31 (2H, dd, J = 8.4, 3.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.7 Hz)
95	0.88 - 1.02 (4H, m), 1.66 (2H, d, J = 3.3 Hz), 1.91 (2H, d, J = 4.2 Hz), 2.05 - 2.16 (1H, m), 2.25 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.42 (2H, s), 4.14 (2H, s), 4.18 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.68 (1H, d, J = 2.6 Hz), 5.83 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.43 - 6.55 (3H, m), 6.76 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.96 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.01 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.17 - 7.29 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.69 (1H, d, J = 6.1 Hz)
97	1.55 (2H, s), 1.86 (2H, d, J = 4.7 Hz), 2.29 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.37 (2H, s), 3.79 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.95 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.14 (2H, s), 4.27 (2H, t, J = 8.7 Hz), 5.70 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.87 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.52 (2H, d, J = 4.2 Hz), 6.69 - 6.79 (2H, m), 7.00 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.23 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.75 (1H, d, J = 6.1 Hz)
102	0.86 (2H t, J = 11.7 Hz), 1.06 - 1.26 (5H, m), 1.37 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.57 (3H, s), 1.65 (6H, s), 1.86 - 1.95 (2H, m), 2.12 - 2.23 (2H, m), 3.51 -3.53 (4H, m), 4.59 (2H, s), 5.65 (1H, s), 5.84 - 5.90 (1H, m,), 5.96 (1H, s), 6.48 (2H, d, J = 4.4 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.15 - 7.18 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.20 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.72 (1H, d, J = 6.0 Hz)
103	0.91 (q, J = 11.9 Hz, 2H), 1.16 (h, J = 11.6 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 1.59 – 1.75 (m, 6H), 1.91 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.03 – 2.10 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.52 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 4.60 (s, 2H), 5.65 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 7.5, 2.7 Hz, 1H), 5.96 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 6.1 Hz, 1H)
104	1.43 (2H, dd, J = 4.6, 1.7 Hz), 1.75 - 1.81 (2H, m), 1.83 - 1.89 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.61 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.81 (3H, s), 3.37 (2H, s), 3.91 (2H, s), 4.02 - 4.06 (2H, m), 4.10 (2H, s), 5.67 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.82 (1H, dd, J = 2.8, 0.9 Hz), 6.52 - 6.58 (1H, m), 6.68 (2H, s), 7.01 - 7.08 (2H, m), 7.11 - 7.16 (1H, m), 7.37 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 7.6, 1.1 Hz), 7.78 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.56 (1H, s)；DMSO水峰下之三個質子。
105	0.84 - 0.91 (2H, m), 0.96 - 1.04 (2H, m), 1.64 (2H, d, J = 3.3 Hz), 1.91 (2H, d, J = 3.2 Hz), 2.03 - 2.11 (1H, m), 2.26 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.51 (2H, s), 3.97 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.15 (2H, s), 5.69 (1H, d, J = 2.6 Hz), 5.84 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.13 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.51 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.07 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.22 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.73 (1H, d, J = 6.0 Hz)

生物方法 FXIIa 抑制之確定

使用基於標準文獻方法之IC ₅₀分析來確定因子XIIa之體外抑制(參見例如Baeriswyl等人，ACS Chem. Biol., 2015, 10 (8) 1861；Bouckaert等人，European Journal of Medicinal Chemistry 110 (2016) 181)。於25℃下將人類因子XIIa (Enzyme Research Laboratories)與螢光受質H-DPro-Phe-Arg-AFC (Peptide Protein Science)及各種濃度之測試化合物一起孵育。通過在25℃下歷經5分鐘監測從受質釋放之螢光之累積來量測蛋白酶活性。每分鐘螢光增加之線性速率表示為活性百分比(%)。藉由米氏方程(Michaelis-Menten equation)之標準變換來確定FXIIa切割受質之Km。在受質Km濃度下實施化合物抑制劑分析。IC ₅₀值計算為產生未受抑制之酶活性(100%)之50%抑制的抑制劑濃度(IC ₅₀)。自該分析獲取之資料顯示於下表16中，該表使用以下量表：

類別	IC ₅₀(nM)
AAA	0.1 - 1
AA	1 - 10
A	10 - 100
B	100 - 300
C	300 – 1,000
D	1,000 – 3,000
E	3,000 – 10,000
F	10,000 – 40,000
G	40,000 - 100,000

對於未達成50%抑制之測試化合物，使用以下量表：

類別
H1	40 µM下＞20%之抑制
H2	100 µM下＞20%之抑制
H3	400 µM下＞20%之抑制

表 8 ：人類 FXIIa 資料、分子量及 LCMS 資料

實例編號	人類 FXIIa IC50 (nM)	平均分子量	LCMS 質量離子
1	G	398.5	399.3
2	E	428.5	429.2
3	AA	551.6	552.3
4	B	553.7	554.4
5	A	515.7	516.4
6	B	551.6	552.4
7	B	551.7	552.4
8	A	549.7	550.4
9	A	517.6	518.4
10	A	503.6	504.3
11	A	503.6	526.3 [M+Na] ⁺
12	A	523.6	523.9
13	A	523.6	524.7
14	A	565.7	566.3
15	AA	565.7	566.6
16	A	558.7	559.3
17	AA	580.6	581.3
18	B	535.6	536.0
19	A	554.6	555.1
20	A	557.7	558.4
21	A	555.7	555.9
22	A	541.7	542
23	A	565.7	566
24	A	559.7	560.3
25	A	559.7	560.3
26	A	513.6	536.2 [M+Na] ⁺
27	A	565.7	566.2
28	A	579.7	580.2
29	A	518.6	519.3
30	AA	550.7	551.2
31	A	504.6	505.3
32	A	538.6	539.4
33	A	538.6	539.4
34	A	536.6	537.3
35	A	552.6	553.3
36	B	550.7	551.6
37	B	550.7	551.4
38	AA	552.6	553.6
39	B	580.7	581.4
40	A	532.6	533.3
41	A	532.6	533.3
42	A	552.7	553.3
43	AA	552.7	553.3
44	AA	564.7	565.6
45	AA	578.7	579.2
46	A	558.7	559.3
47	A	546.7	547.4
48	A	546.7	547.4
49	A	578.7	579.3
50	A	536.6	537.3
51	A	514.6	515.3
52	AAA	566.7	567.3
53	A	502.6	503
54	A	502.6	503.3
55	H2	499.6	500.3
56	G	513.6	514.3
57	AA	564.7	565.9
58	F	514.6	515.3
59	AA	576.7	577.3
60	AA	550.7	551.2
61	A	568.7	569.2
62	AA	586.6	587.1
63	A	434.5	435.6
64	A	594.7	595.3
65	AA	564.7	565.3
66	AA	552.7	553.5
67	H2	517.6	518.3
68	H1	523.6	524.3
69	AA	566.7	567.3
70	A	592.7	593.4
71	G	515.6	516.3
72	A	572.7	573.4
73	A	536.6	537.3
74	A	662.8
75	A	528.7	529.2
76	A	518.6	519.2
77	A	532.6	533.2
78	A	532.6	533.2
79	A	504.6	505.1
80	A	530.7	531.2
81	A	516.6	517.2
82	A	582.7	583.2
83	A	572.7	573.3
84	A	542.7	542.9
85	A	556.7	557.3
86	A	608.7	609.2
87	A	578.7	579.3
88	A	592.6	593.7
89	A	564.6	565.2
90	AA	580.7	581.8
91	A	526.7	527.1
92	A	604.6	605.7
93	A	509.6	510.2
94	A	522.6	523.3
95	A	523.6	524.4
97	A	474.6	474.9
102	B	529.7	530.4
103	C	515.7	516.3
104	A	594.7	595.7
105	AA	513.6	514.3

相關蛋白酶抑制之確定

使用基於標準文獻方法之IC ₅₀分析來確定相關蛋白酶之體外抑制(參見例如Shori等人，Biochem. Pharmacol., 1992,43, 1209；Bouckaert等人，European Journal of Medicinal Chemistry 110 (2016) 181)。使用Km濃度下之適當螢光受質、固定受質濃度100 µM下之FXIa及各種濃度之測試化合物分析人類絲胺酸蛋白酶血漿激肽釋放酶、KLK1、FXa、血纖維蛋白溶酶、凝血酶及胰蛋白酶之酶促活性。通過在25℃下歷經5分鐘監測從受質釋放之螢光之累積來量測蛋白酶活性。每分鐘螢光增加之線性速率表示為活性百分比(%)。IC ₅₀值計算為產生未受抑制之酶活性(100%)之50%抑制的抑制劑濃度。

自該分析獲取之資料顯示於表17中，該表使用表18中所示之量表。表 9 ：酶選擇性資料

實例編號	IC ₅₀( 人類 PKal) nM	IC ₅₀( 人類 KLK1) nM	IC ₅₀( 人類血纖維蛋白溶酶 ) nM	IC ₅₀( 人類 FXa) nM	IC ₅₀( 人類 FXIa) nM	IC ₅₀( 人類凝血酶 ) nM	IC ₅₀( 人類胰蛋白酶 ) nM
5	G3	D	E	F		F	F
20	G3	F	F	F	F	G3
30	F	D	F	F	E	G3

表 10 ：用於呈現酶選擇性資料之量表

類別	IC ₅₀(nM)
A	10 - 100
B	100 - 300
C	300 – 1,000
D	1,000 – 3,000
E	3,000 – 10,000
F	10,000 – 40,000
G1	＞4,000
G2	＞20,000
G3	＞40,000
G4	＞100,000

Claims

一種式(I)化合物，式(I)，其中： V係選自-O-及-N(R23)-，且Z係選自-C(R16)(R17)-CH ₂-及-C(R16)(R17)-；或 V係選自-CH ₂-C(R16)(R17)-及-C(R16)(R17)-，且Z係選自-O-及-N(R18)-；其中R18或R23係選自C(=S)NH-芳基；C(=S)NH-R19；C(=S)N(烷基)R19；C(=S)NR13R14；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自N及在可能情況下O之環成員，其中該含碳芳族環經一個選自環烷基及雜環烷基 ^b之取代基取代，且視情況經一或兩個獨立地選自以下之另外的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF ₃、鹵基、CN及CF ₃；；；；；及； R19係選自(CH ₂) _1-3-環烷基、(CH ₂) _0-3-多環烷基、雜環烷基 ^a、(CH ₂) _1-3-雜環烷基 ^b、(CH ₂) _0-3-R22、(C(R20)(R21))-(CH ₂) _0-3-苯基、(C(R20)(R21))-R22、(C(R20)(R21))-O-苯基及(CH ₂) _1-3-O-(CH ₂)-苯基； R20及R21係獨立地選自H、烷基及CF ₃，或R20及R21與其所連接之碳原子一起形成視情況含有O環成員之含碳3員、4員、5員或6員飽和環，其中R20及R21不皆係H； R22係含有稠合至非芳族環之芳族環之稠合6,5-二環或6,6-二環，其中該二環視情況含有一或兩個選自N及O之環成員，其中該稠合6,5-二環或6,6-二環可視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、CN、CF ₃、鹵基及側氧基，其中該6,5-二環可經由該6員或5員環連接，其中該6,5-二環並非經亞甲基二氧基取代之芳基，且其中該6,6二環並非經伸乙基二氧基取代之芳基； Y係選自-O-及-N(R12)-； B係選自： (i) 雜芳基 ^a；及 (ii) 芳基； AW-係選自： -(CH ₂) _0-6-(CHR15)-(CH ₂) _0-6-A、-(CHR12)-A、-O-(CHR12)-A、-(CH ₂) _0-6-A、-(CH ₂) _0-6-O-(CH ₂) _0-6-A、-(CH ₂) _0-6-NH-(CH ₂) _0-6-A、-(CH ₂) _0-6-N(R12)-(CH ₂) _1-6-C(=O)-A、-(CH ₂) _0-6-NH-C(=O)-(CH ₂) _0-6-A、-C(=O)N(R12)-(CH ₂) _0-6-A、-(CH ₂) _0-6-C(=O)-(CH ₂) _0-6-A、-(CH ₂) _0-6-(苯基)-(CH ₂) _0-6-A、-NH-SO ₂-A及-SO ₂-NH-A； A係含有一個N環成員以及視情況一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之另外環成員之4至15員單環、二環或三環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN及苯基；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的、橋接的或螺接的；其中當A係三環環系統時，該三環環系統中三個環中之每一者皆與該三環環系統中之至少一個其他環稠合、橋接或螺接；其中當： (i) V係-O-，或 (ii) Z係-O-， A係A’，其中A’係含有一個N環成員以及視情況一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之另外環成員之4至15員單環、二環或三環環系統，其中該環系統經苯基且視情況在可能情況下經1、2或3個獨立地選自以下之另外的取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN及苯基；其中當A’係二環環系統時，該二環環系統係稠合的、橋接的或螺接的；其中當A’係三環環系統時，該三環環系統中三個環中之每一者皆與該三環環系統中之至少一個其他環稠合、橋接或螺接；烷氧基係OCF ₃、介於1與6個之間之碳原子(C ₁-C ₆)之直鏈O-連接烴、或介於3與6個之間之碳原子(C ₃-C ₆)之具支鏈O-連接烴；烷氧基在可能情況下可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、CF ₃及氟；烷基係具有至多達10個碳原子(C ₁-C ₁₀)之直鏈飽和烴、或介於3與10個之間之碳原子(C ₃-C ₁₀)之具支鏈飽和烴；烷基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷氧基、OH、-NR13R14、-C(=O)OR13、-C(=O)NR13R14、CN、CF ₃、鹵基；烷基 ^b係具有至多達10個碳原子(C ₁-C ₁₀)之直鏈飽和烴、或介於3與10個之間之碳原子(C ₃-C ₁₀)之具支鏈飽和烴；烷基 ^b可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷氧基、OH、CN、CF ₃、鹵基；小烷基係具有至多達4個碳原子(C ₁-C ₄)之直鏈飽和烴、或介於3與4個之間之碳原子(C ₃-C ₄)之具支鏈飽和烴；小烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷氧基、OH、NR13R14、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、CN、CF ₃、鹵基；芳基係苯基、聯苯基或萘基；芳基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、亞甲基二氧基、伸乙基二氧基、OH、鹵基、CN、-(CH ₂) _0-3-O-雜芳基 ^a、芳基 ^b、-O-芳基 ^b、-(CH ₂) _1-3-芳基 ^b、-(CH ₂) _0-3-雜芳基 ^a、-C(=O)OR13、-C(=O)NR13R14、-(CH ₂) _0-3-NR13R14、OCF ₃及CF ₃；芳基 ^b係苯基、聯苯基或萘基；芳基 ^b可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基 ^b、烷氧基、OH、鹵基、CN及CF ₃；環烷基係介於3與6個之間之碳原子(C ₃-C ₆)之單環飽和烴環；環烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、CN、CF ₃、鹵基；鹵基係F、Cl、Br或I；雜芳基係5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個選自N、NR8、S及O之環成員；雜芳基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF ₃、鹵基、CN及CF ₃；雜芳基 ^a係5員、6員、9員或10員單環或二環芳族環，其在可能情況下含有1、2、3或4個獨立地選自N、N(R12)、S及O之環成員；雜芳基 ^a可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF ₃、鹵基、CN、芳基 ^b、-(CH ₂) _0-3-NR13R14、雜芳基 ^b、-C(=O)OR12、-C(=O)NR13R14及CF ₃；雜芳基 ^b係5員、6員、9員或10員單環或二環芳族環，其在可能情況下含有1、2或3個獨立地選自N、N(R12)、S及O之環成員；其中雜芳基 ^b可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基 ^b、烷氧基、OH、鹵基、CN、芳基 ^b、-(CH ₂) _1-3-芳基 ^b及CF ₃；雜環烷基係含有3、4、5或6個環成員之非芳族含碳單環，其中至少一個環成員係獨立地選自N、N(R12)、S及O；雜環烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、CN、CF ₃、鹵基；雜環烷基 ^a係含有一個或兩個獨立地選自N及O之環成員之3-10員非芳族含碳單環或二環環系統；雜環烷基 ^a可視情況經1或2個獨立地選自烷基、烷氧基、芳基、鹵基、OH、CN、CF ₃及雜環烷基之取代基取代；其中當雜環烷基 ^a係二環環系統時，該二環環系統係螺接的；雜環烷基 ^b係3-6員非芳族含碳單環環系統，其可為飽和的，或在可能情況下，可為具有1或2個雙鍵的不飽和的；雜環烷基 ^b含有一或兩個獨立地選自N、N(C(=O)CH ₃)及O之環成員；雜環烷基 ^b可視情況經1或2個獨立地選自烷基、烷氧基、鹵基、OH、CN、CF ₃、苯基及側氧基之取代基取代；其中雜環烷基 ^b之連接點不在環氮處；多環烷基係介於5與10個之間之碳原子(C ₅-C ₁₀)之二環或三環飽和烴環系統，其中該二環或三環環系統係橋接或螺接的； R8係獨立地選自H、烷基、環烷基及雜環烷基； R12係獨立地選自H、烷基及環烷基； R13及R14係獨立地選自H、烷基 ^b、芳基 ^b及雜芳基 ^b，或R13及R14與其所連接之氮原子一起形成視情況含有選自N、N(R12)、S、SO、SO ₂及O之額外雜原子之含碳4員、5員、6員或7員雜環，該雜環可為飽和的，或可為具有1或2個雙鍵之不飽和的，且其可視情況經選自以下之取代基單取代或二取代：側氧基、烷基 ^b、烷氧基、OH、鹵基及CF ₃； R15係選自烷基、鹵基、CF ₃、CN、OH、烷氧基、NR13R14及CONR13R14； R16及R17係獨立地選自H及小烷基；及其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋(scalemic)混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
如請求項1之式(I)化合物，其中該化合物係式(Ia)、式(Ib)或式(Ic)之化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
如請求項1之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中 V係-N(R23)-，且Z係選自-C(R16)(R17)-CH ₂-及-C(R16)(R17)-；或 V係選自-CH ₂-C(R16)(R17)-及-C(R16)(R17)-，且Z係-N(R18)-。
如前述請求項中任一項之式(I)化合物，其中該化合物係式(Ia)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
如前述請求項中任一項之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中 R18或R23係選自C(=S)NH-苯基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；雜環烷基 ^b；6員含碳芳族環，其含有一或兩個N環成員，經一個環烷基取代基取代；；；；；及。
如請求項5之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R18或R23係選自C(=S)NH-苯基；C(=O)R19；C(=O)NHR19；C(=O)N(烷基)(R19)；C(=O)NH ₂；5員雜環烷基 ^b環，其視情況如針對雜環烷基 ^b經取代；6員含碳芳族環，其含有兩個N環成員，經一個取代基取代；；；；；及。
如前述請求項中任一項之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該化合物係式(Ia)化合物，其中R18係如前述請求項中任一項中所述，或式(Ib)化合物且R23係C(=O)R19。
如請求項3至7中任一項之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中 A係含有一個N環成員之6至9員單環或二環環系統，視情況其中該環系統在可能情況下經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH ₂) _0-2-雜芳基、雜環烷基、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF ₃、CN；其中當A係二環環系統時，該二環環系統係稠合的、橋接的或螺接的。
如請求項8之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中 A係選自：、及。
如請求項1或2之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中 V係-O-，且Z係選自-C(R16)(R17)-CH ₂-及-C(R16)(R17)-；或 V係選自-CH ₂-C(R16)(R17)-及-C(R16)(R17)-，且Z係-O-。
如請求項1、2或9之化合物，其中該化合物係式(Ic)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
如前述請求項中任一項之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中 AW-係選自-(CH ₂) _0-1-A及-(CH ₂)-O-A。
如前述請求項中任一項之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中 Y係-N(R12)-。
如請求項13之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中 Y係-NH-。
如前述請求項中任一項之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中B係雜芳基 ^a。
如請求項15之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中B係視情況如針對雜芳基 ^a經取代之異喹啉基。
如請求項16之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中B係視情況如針對雜芳基 ^a經取代之。
如請求項16或17之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中B係異喹啉基，其於1位處經NH ₂取代，視情況如針對雜芳基 ^a進一步經1或2個取代基取代。
如請求項18之化合物、或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及成比例消旋混合物)、氘化類似物及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中B係視情況如針對雜芳基 ^a進一步經1或2個取代基取代之。
一種化合物，其選自表1、表2、表3、表4及表5，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或鹽之溶劑合物。
一種醫藥組成物，其包含：如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，或如請求項21之醫藥組成物，其用於醫藥中。
如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，或如請求項21之醫藥組成物，其用於治療牽涉到因子XIIa活性之疾病或疾患之方法中；其中該牽涉到因子XIIa活性之疾病或疾患係緩激肽介導之血管性水腫，其中該緩激肽介導之血管性水腫係遺傳性血管性水腫。
如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，或如請求項21之醫藥組成物，其用於治療牽涉到因子XIIa活性之疾病或疾患之方法中；其中該牽涉到因子XIIa活性之疾病或疾患係緩激肽介導之血管性水腫，其中該緩激肽介導之血管性水腫係非遺傳性的。
如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，或如請求項21之醫藥組成物，其用於治療牽涉到因子XIIa活性之疾病或疾患之方法中；其中該牽涉到因子XIIa活性之疾病或疾患係血栓性病症。