ITMI960245A1 - Derivati di 1-/2-(vinilsostituite)/-3,4-diidro-5h-2,3-benzodiazepine - Google Patents
Derivati di 1-/2-(vinilsostituite)/-3,4-diidro-5h-2,3-benzodiazepine Download PDFInfo
- Publication number
- ITMI960245A1 ITMI960245A1 IT96MI000245A ITMI960245A ITMI960245A1 IT MI960245 A1 ITMI960245 A1 IT MI960245A1 IT 96MI000245 A IT96MI000245 A IT 96MI000245A IT MI960245 A ITMI960245 A IT MI960245A IT MI960245 A1 ITMI960245 A1 IT MI960245A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- general formula
- dihydro
- alkyl
- benzodiazepine
- methyl
- Prior art date
Links
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 12
- ORGHESHFQPYLAO-UHFFFAOYSA-N vinyl radical Chemical group C=[CH] ORGHESHFQPYLAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 36
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 8
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 8
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VWJHAYXVGFSXJS-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-(2,3-dimethoxyphenyl)ethenyl]-7,8-dimethoxy-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)N(C(C)=O)N=C1C=CC1=CC=CC(OC)=C1OC VWJHAYXVGFSXJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YVOHCRLDUPTKOH-UHFFFAOYSA-N 5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1C=NN=CC2=CC=CC=C12 YVOHCRLDUPTKOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KTMXEEGYNCPVJQ-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-4-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylethenyl)-4,5-dihydro-3h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)NN=C1C=CC1=CC=CC2=CC=CC=C12 KTMXEEGYNCPVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical compound [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 2
- VEWFZHAHZPVQES-UHFFFAOYSA-N boron;n,n-diethylethanamine Chemical compound [B].CCN(CC)CC VEWFZHAHZPVQES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LEBLCFHPRYZGJO-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(3-acetyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-1-yl)ethenyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)N(C(C)=O)N=C1C=CC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 LEBLCFHPRYZGJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 5
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 30
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N GYKI 52466 Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 Chemical class C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- ZOIDJSXQPWPCDP-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-3h-2,3-benzodiazepine Chemical class C1=NNCCC2=CC=CC=C21 ZOIDJSXQPWPCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- AHSBXOXPMIOTPJ-UHFFFAOYSA-N NC1=CC2=CC=CC=C2NN=C1C=CC1=CC=CC=C1 Chemical class NC1=CC2=CC=CC=C2NN=C1C=CC1=CC=CC=C1 AHSBXOXPMIOTPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- LRJRPHROCLHMHK-UHFFFAOYSA-N boron;n,n-dimethylmethanamine Chemical compound [B].CN(C)C LRJRPHROCLHMHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 2
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKEVZOBZORFZLH-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-(2,4-dimethoxyphenyl)ethenyl]-7,8-dimethoxy-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C=CC1=NN(C(C)=O)C(C)CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 GKEVZOBZORFZLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYWACWWEVOYCAZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-nitrocyclohexa-2,4-dien-1-yl)ethenyl]-5h-2,3-benzodiazepine Chemical class N=1N=CCC2=CC=CC=C2C=1C=CC1([N+](=O)[O-])CC=CC=C1 IYWACWWEVOYCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCTIAWBFRVFPBB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dimethoxyphenyl)ethenyl]-7,8-dimethoxy-4-methyl-4,5-dihydro-3h-2,3-benzodiazepine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C=CC1=NNC(C)CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 FCTIAWBFRVFPBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVDVATXIDNYTRN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dimethoxyphenyl)ethenyl]-7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C=CC1=NN=C(C)CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 UVDVATXIDNYTRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQKQBLAVWNVVRW-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[2-(2,3-dimethoxyphenyl)ethenyl]-8-methyl-8,9-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-7-yl]ethanone Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC=2C3=CC=4OCOC=4C=C3CC(C)N(N=2)C(C)=O)=C1OC CQKQBLAVWNVVRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDQQEMCGGDJYLU-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[2-(2,4-dimethoxyphenyl)ethenyl]-8-methyl-8,9-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-7-yl]ethanone Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C=CC(C1=C2)=NN(C(C)=O)C(C)CC1=CC1=C2OCO1 FDQQEMCGGDJYLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYKOOYJETDRTMF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(7,8-dimethoxy-4-methyl-4,5-dihydro-3h-2,3-benzodiazepin-1-yl)ethenyl]aniline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)NN=C1C=CC1=CC=C(N)C=C1 BYKOOYJETDRTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical class NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYHKDZKHWKXBGD-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(2,3-dimethoxyphenyl)ethenyl]-8-methyl-8,9-dihydro-7h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(C=CC=2C3=CC=4OCOC=4C=C3CC(C)NN=2)=C1OC UYHKDZKHWKXBGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDHGHYNABAFWJI-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(2,3-dimethoxyphenyl)ethenyl]-8-methyl-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC=2C3=CC=4OCOC=4C=C3CC(C)=NN=2)=C1OC UDHGHYNABAFWJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBPZFZAMMFELPF-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(2,4-dimethoxyphenyl)ethenyl]-8-methyl-8,9-dihydro-7h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C=CC(C1=C2)=NNC(C)CC1=CC1=C2OCO1 PBPZFZAMMFELPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUBFJUSGPOYKSJ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(2,4-dimethoxyphenyl)ethenyl]-8-methyl-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C=CC(C1=C2)=NN=C(C)CC1=CC1=C2OCO1 BUBFJUSGPOYKSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXPCKUACJMZULU-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethenyl]-8-methyl-8,9-dihydro-7h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C=CC(C1=C2)=NNC(C)CC1=CC1=C2OCO1 DXPCKUACJMZULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVZBSNQVOSSLIK-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethenyl]-8-methyl-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C=CC(C1=C2)=NN=C(C)CC1=CC1=C2OCO1 AVZBSNQVOSSLIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJBYJXUMTUFQPJ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(3-chlorophenyl)ethenyl]-8-methyl-8,9-dihydro-7h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound N=1NC(C)CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C=CC1=CC=CC(Cl)=C1 RJBYJXUMTUFQPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWOLLNVJKXKKOS-UHFFFAOYSA-N 7,8-dihydro-6H-[1,3]dioxolo[4,5-i][2,3]benzodiazepine Chemical compound C1OC2=C(C3=C(CCNN=C3)C=C2)O1 UWOLLNVJKXKKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAOBMARVWROJDE-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-4-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylethenyl)-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C=CC1=CC=CC2=CC=CC=C12 XAOBMARVWROJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHOORSIGKCMGKS-UHFFFAOYSA-N 8,9-dihydro-7h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound C1CNN=CC2=C1C=C1OCOC1=C2 KHOORSIGKCMGKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYZWAPDOHKDYNS-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-5-(2-phenylethenyl)-8,9-dihydro-7h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound N=1NC(C)CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C=CC1=CC=CC=C1 IYZWAPDOHKDYNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000369 acute toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- VQYLGVVODFDFNK-UHFFFAOYSA-N girisopam Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 VQYLGVVODFDFNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000003825 glutamate receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 210000002763 pyramidal cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000024587 synaptic transmission, glutamatergic Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
L'invenzione riguarda originali derivati di 1-[2-(vinilsostituite)]-3, 4-diidro-5H-2, 3-benzodiazepine, un procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li comprendono. Gli originali derivati di 1-[2-(vinilsostituite)]-3, 4-diidro-5H-2, 3-benzodiazepine in conformità della presente invenzione corrispondono alla formula generale I, in cui R rappresenta idrogeno o C1-4 alcanoile, R1 sta per fenile e facoltativamente portante 1-3 sostituenti identici o differenti scelti dal gruppo consistente in alogeno, nitro, amino, C1-4, alchilamino, di-(C1-4 alchil)-amino, C1-4 alcanoilamino, C1-4 alchile, C1-4 alcossi, metilendiossi ed idrossi; oppure naftile facoltativamente portante un sostituente scelto dal gruppo consistente in idrossi C1-4 alchile e C1-4 alcossi; R2 sta per idrogeno o C1-4 alchile; R3 ed R4 sono indipendentemente C1-4 alchile oppure R3 ed R4 assieme formano metilene. Gli originali composti secondo l'invenzione influenzano il sistema nervoso centrale o possono essere usati con vantaggio in terapia.
Description
Titolo: "DERIVATI DI 1-[2-(VINILSOSTITUITE)]-3 ,4-DIIDRO-5H-2,3-BENZODIÀZEPINE "
TESTO DELLA DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda originali derivati di 1—[2— (vinilsostituite)-3,4-diidro-SH-2,3-benzodiazepine, un procedimento per la loro preparazione, composizioni farmaceutiche che li comprendono, 1'impiego di detti derivati benzodiazepinici per il trattamento di malattie e per la preparazione di composizioni farmaceutiche adatte per il trattamento di malattie.
Fino ad oggi sono stati pubblicati derivati di 3,4-diidro-5H-2,3-benzodiazepine contenenti un atomo di idrogeno oppure un sostituente metile, fenile, naftile, fenile sostituito, furile o tienile alla posizione 1 dello scheletro di base della molecola (descrizioni di brevetto ungherese N°168.760, 198.494 e 206.719, domanda di brevetto ungherese pubblicata T/59864 Chem. Ber. 95, 2012 (1962); Helv. Chim. Acta 59, 2786 (1976); Synthesis 1973, 159 and 1977, 1: Acta Chim. Hung. 83, 115 (1974); Ree. Trav. Chim. 84, 661 (1965); J. Chem. Soc. Chem: Comm. 1972, 823; Il farmaco. Ed. Se. 40, 942 (1985); Chem. Pharm. Bull. 30, 3764 (1982).
La nota 1- (4-aminofenil)-4-metil-7,8-metilendiossi-5H-2,3-benzodiazepina (il composto indicato come GYKI-52466) è un antagonista di acido non-NMDA-glutammico avente attività spasmmolitiche ed antiischemiche, ma la durata della sua azione piuttosto breve e questo fatto rappresenta uno svantaggio nella sua applicabilità terapeutica.
Lo scopo della presente invenzione è quello di fornire originali derivati di 2,3-benzodiazepine comparabili alle benzodiazepine finora note considerando gli effetti sul sistema nervoso centrale, ma superiori ad esse in considerazione della durata dell'attività.
E' stato trovato che i composti in conformità della presente invenzione soddisfano ai suddetti requisiti.
In conformità di un aspetto della presente invenzione vengono previsti originali derivati di l-[2-(vinil sostituite)]-3,4-diidro-5H-2,3-benzodiazepine della formula generale I
in cui R rappresenta idrogeno o Ci-^ alcanoile, R<1 >sta per fenile facoltativamente portante 1-3 sostituenti identici o differenti scelti dal gruppo consistente in alogeno, nitro, amino, Ci-4 alchilamino, di-(Ci-4 alchil)-amino, Ci-4 alcanoilamino, Ci_„ alchile, Ci_4 alcossi, metilendiossi ed idrossi; oppure naftile facoltativamente portante un sostituente scelto dal gruppo consistente in idrossi Ci-4 alchile e Ci-4 alcossi; R<2 >sta per idrogeno o Ci-4 alchile; R<3 >ed R<4 >sono indipendentemente alchile oppure R<3 >ed R<4 >assieme formano metilene, stereoisomeri e loro possibili miscele e loro sali di addizione acida farmaceuticamente accettabili.
Rappresentanti preferiti dei composti della formula generale I sono quelli in cui R sta per C1-4 alcanoile, R<1 >rappresenta fenile o naftile portante un sostituente C1-4 alcanoilamino o Ci-j alcossi, R<~ >indica idrogeno od etile ed R<3 >ed R" sono indipendentemente C1-4 alchile .
Rappresentanti particolarmente preferiti dei composti secondo la presente invenzione sono i seguenti derivati: l-(4-acetilamìnostiril )-3-acetil-4-metil-7,8-dimetossi-3,4-diidro-5H-2. 3-benzodiazepina; 1- [2- (1-naftil ) -vinil ] -4-metil-7, 8-dimetossi-3. 4-diidro-5H-2 , 3-benzodiazepina; 1- (2, 3-dimetossistiril) -3-acetil-4-metil-7 , 8-dimetossi-3, 4-diidro-5H-2, 3-benzodiazepina, stereoisomeri e loro possibili miscele e loro sali di addizione acida farmaceuticamente accettabili.
Il termine inferiore usato in tutta la descrizione e nelle rivendicazioni viene inteso significare da 1 a 4 atomi di carbonio. Il termine alchile si riferisce a quelli a catena diritta o ramificata aventi il dato numero di atomi di carbonio come metile, etile, n-propile, isopropile eccetera. Il termine alcossi si riferisce a gruppi eterei alchilici a catena diritta o ramificata come metossi etossi isopropossi e cosi via. Il termine alcanoilamino riguarda gruppi amidici di acido carbossilico alifatico a catena diritta o ramificata (per esempio acetilamino propanoilamino e così via). Il termine atomo di alogeno racchiude tutti e quattro gli atomi di alogeno quali fluoro, cloro, iodio e bromo.
Sali di addizione acida farmaceuticamente accettabili dei composti della formula generale I possono essere formati con acidi inorganici (per esempio idroalogenuri come acido cloridrico od acido bromidrico, acidi solforico, fosforico o peraloacidi come acido perclorico), acidi carbossilici organici (per esempio acido fumarico, acetico, propionico, glicolico, maleico, idrossi maleico, ascorbico, citrico, malico, salicilico, lattico, cinnamico, benzoico, fenilacetico, p-aminobenzoico, pidrossibenzoico, p-aminosalicilico e così via), acidi alchilsolfonici (per esempio acido metansolfonico, etansolfonico) od acidi arilsolfonici (per esempio acido p-toluensolfonico, pbromofenilsolfonico, naftilsolfonico, sulfanilico).
In conformità di un ulteriore aspetto della presente invenzione viene previsto un procedimento per la preparazione di l-[2-(vinil sostituite) ]-3,4-diidro-5H-2,3-benzodiazepine della formula generale I che comprende le fasi di: (a) ridurre una 5H-2,3-benzodiazepina della formula generale II
in cui R<1>, R<‘>, R<3 >ed R<-1 >sono come indicato sopra, con un idruro di metallo complesso e/o un complesso del borano, e facoltativamente acilare il composto della formula generale I cosi ottenuto, in R sta per idrogeno ed R<1>, R<2>, R<3 >ed R<4 >sono come indicato sopra, oppure (b) per la preparazione di l-(2-(vinil sostituite) ]-3,4-diidro-5H-2,3-benzodiazepine della formula generale I, in cui R<1 >rappresenta aminofenile, (Ci-4 alchil)-amino fenile, di-(Ci-^ alchil)amino fenile o C1-4 alcanoilamino fenile, e detti gruppi facoltativamente portano uno o due sostituenti identici o diversi scelti dal gruppo consistente in alogeno,
»
nitro, amino, metilendiossi, idrossi C1-.1 alchile e Ci-^ alcossi, R, R<2>, R<3>, ed R<"1 >sono come indicato sopra, ridurre un composto della formula generale I, in cui R<1 >rappresenta nitrofenile facoltativamente portante uno o due sostituenti identici o differenti scelti dal gruppo consistente in alogeno, nitro, amino, metilendiossi, idrossi, Ci^ alchile, alcossi, R, R<2>, R<3 >ed R<4 >sono come indicato sopra, con idrato di idrazina in presenza di un catalizzatore, e facoltativamente acilare od alchilare l'amino composto così ottenuto, e se lo si desidera sottoporre il composto così ottenuto della formula generale I a risoluzione, o se lo si desidera convertire la base così ottenuta della formula generale I in un suo sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile.
In conformità della variante (a) del procedimento secondo la presente invenzione, una 5H-2,3-benzodiazepina della formula generale II viene ridotta con un idruro di metallo complesso e/o un complesso del borano, e il composto così ottenuto della formula generale I contenente idrogeno al posto di R viene facoltativamente acilato. Per la riduzione selettiva dei composti della formula generale I si possono applicare i seguenti agenti riducenti: sodio boro idruro, litio alluminio idruro, borano e complessi del borano. La riduzione viene preferibilmente effettuata in un solvente. A tale scopo si possono usare acqua, alcoli inferiori, acidi carbossilici inferiori, solventi di tipo etereo, idrocarburi aromatici, idrocarburi alifatici clorurati, piridine o loro miscele. I solventi o miscele di solventi applicabili in un dato caso dipendono dall'agente riducente applicato .
La riduzione viene effettuata ad una temperatura tra 0°C e 100°C usando preferibilmente da 1,1 a 25 equivalenti molari di agente riducente.
In conformità di una forma di realizzazione preferita della variante (a) del procedimento secondo la presente invenzione, da 1,5 a 2,0 equivalenti di boro trifluoruro eterato vengono aggiunti ad una soluzione o sospensione del derivato di 5H-2,3-benzodiazepina della formula generale II in diclorometano secco ad una temperatura tra 10°C e 15°C, alla soluzione del complesso così ottenuto si aggiungono 1,1 equivalenti di complesso borano trimetilamina, e la miscela di reazione viene rimestata a 25°C per un periodo da 0,5 a 4 ore. La fase organica viene quindi trattata con carbonato di sodio, lavata con acqua, essiccata, evaporata, il prodotto desiderato viene cristallizzato, filtrato e facoltativamente ricristallizzato da un solvente appropriato, per esempio da un alcool inferiore, oppure sospeso in un solvente appropriato .
In conformità di un ulteriore forma di realizzazione preferita della variante (a) del procedimento secondo la presente invenzione, il composto della formula generale II viene dissolto o sospeso in tetraidrofurano anidro, raffreddato ad una temperatura tra 0°C e 5°C, si aggiunge ad esso un equivalente molare di litio alluminio idruro, e la miscela di reazione viene rimestata a temperatura ambiente per 2 ore. Il complesso viene quindi decomposto e la fase organica viene evaporata. Dal residuo si ottiene la desiderata 3,4-diidro-5H-2,3-benzodiazepina o mediante cromatografia su colonna o mediante cristallizzazione e se lo si desidera essa viene convertita nel corrispondente derivato acilico.
In conformità di un ulteriore forma di realizzazione della variante (a) del procedimento secondo la presente invenzione, la base di partenza della formula generale II viene dissolta o sospesa in metanolo, si aggiunge ad essa un eccesso di acido cloridrico od acetico concentrato, e si introduce boroidruro di sodio all'idrocloruro od acetato cosi ottenuto. Dopo aver lavorato la miscela di reazione si ottiene il desiderato 3,4-diidrocomposto per cristallizzazione e se lo si desidera esso viene convertito nel corrispondente derivato acilico.
L'acilazione può essere effettuata mediante metodi noti in letteratura, preferibilmente con alogenuri od anidrili di acido carbossilico.
In conformità della variante (b) del procedimento secondo la presente invenzione, derivati di l-[2-(vinil sostituite)]-3,4-diidro-5H-2,3-benzodiazepine della formula generale I, in cui R<1 >sta per aminofenile, mono o di-{Ci-, alchil)-amino fenile facoltativamente portante uno o due sostituenti identici o differenti scelti dal gruppo consistente in alogeno, nitro, metilendiossi, idrossi, Ci-4 alchile, e Ci-« alcossi, vengono prodotti riducendo l'appropriato nitrofenil derivato della formula generale I con idrato di idrazina in presenza di un catalizzatore, e facoltativamente acilando od alchilando l'amino composto così ottenuto. Allo scopo di ridurre il nitrogruppo si deve applicare un metodo di riduzione selettivo che non saturi il gruppo vinile. Finora non è stato fornito alcun metodo in letteratura per la riduzione di tali composti. E' stato trovato che l'idrato di idrazina applicato in presenza di un catalizzatore è adatto per la riduzione selettiva di composti di un tal tipo. Finora l'idrato di idrazina applicato in presenza di un catalizzatore è stato usato soltanto per la conversione di nitrocomposti non contenenti altri gruppi riducibili nei corrispondenti aminocomposti [Chem. Rev. 65, 52, (1965); J. Am. Chem. Soc. 75, 4334 (1953); Chem. lett. 1975, 259].
La riduzione viene preferibilmente effettuata in presenza di un solvente organico. Preferibilmente si possono applicare i seguenti solventi o loro miscele: alcoli inferiori, diossano, tetraidrofurano, benzene, cloroformio, diclorometano, dimetilformamide, dimetilsolfossido e piridina. E' preferibile effettuare la reazione con un eccesso di 90-100% idrato di idrazina. Come catalizzatore preferibilmente si può applicare palladio su carbone d'ossa, platino o nichel di Raney. La reazione viene effettuata ad una temperatura tra 0°C ed il punto di ebollizione del solvente, preferibilmente ad una temperatura tra 10°C e 100°C.
In conformità di una forma di realizzazione preferita della variante di processo (b), il derivato di l-nitrostiril-5H-2,3-benzodiazepina della formula generale II viene sospeso in metanolo e fatto reagire con 2-4 equivalenti e preferibilmente 3 equivalenti di 98-100% idrato di idrazina in presenza di catalizzatore di nichel di Raney a temperatura ambiente per 1-2 ore. Il prodotto greggio viene separato dalla miscela di reazione mediante un metodo di per se noto. Quando il prodotto così ottenuto è scarsamente solubile in metanolo, vale a dire si verifica una separazione parziale, è preferibile lavare il catalizzatore diverse volte con un solvente, in cui il prodotto può essere dissolto facilmente come cloroformio. Il prodotto greggio può essere purificato per ricristallizzazione o triturazione in un solvente. Come solvente si può usare un alcool, acqua o le loro miscele.
Il derivato aminostirilbenzodiazepinico della formula generale I preparato come specificato sopra viene facoltativamente alchilato od acilato.
L' alchilazione facoltativa può essere effettuata mediante metodi di per se noti, preferibilmente con un alchilalogenuro in un solvente indifferente in presenza di un agente legante acido, ad una temperatura tra la temperatura ambiente ed il punto di ebollizione del solvente. Come solvente si possono usare preferibilmente alcoli alifatici, chetoni, nitrili, tetraidrofurano, diossano, dimetilformamide o dimetilsolfossido. Come agente legante acido preferibilmente si può usare un carbonato alcalino, idrocarbonato alcalino oppure 1 o 2 equivalenti di una amina terziaria inferiore.
Le aminostirilbenzodiazepine della formula generale I ottenute come specificato sopra vengono facoltativamente acilate. L'acilazione viene effettuata usando uno o due equivalenti di un alogenuro acido od una anidride acida. La reazione viene preferibilmente effettuata in presenza di un agente legante acido, preferibilmente in una amina terziaria alifatica inferiore oppure in piridina. E' preferibile effettuare la reazione in un solvente (per esempio in un chetone alifatico , nitrile, tetraidrofurano, diossano, piridina), ma la reazione può anche essere effettuata senza usare alcun solvente in un eccesso del reagente applicato. I composti dalla formula generale II usati come sostanze di partenza sono originali e possono essere preparati in una maniera analoga a quella descritta nella relazione di brevetto ungherese N°195.788. I punti di fusione degli originali composti di partenza vengono riportati appresso.
Gli originali composti della formula generale I in conformità della presente invenzione posseggono valide proprietà farmaceutiche, particolarmente attività sul sistema nervoso centrale. Essi si legano con elevata affinità al sito legante specifico per le omoftalazine (2,3-benzodiazepine) [FEBS Letters 308 (2), 251-217 (1992)] suggerendo che i composti, presumendo assorbimento e metabolismo simili a quelli delle 2,3-benzodiazepine, eserciteranno considerevole attività in vivo nel sistema nervoso centrale. I valori Ki misurati con 5 nM di <3>H girisopam [1-(3-clorofenil)-4-metil-7,8-dimetossi-5H-2,3-benzodiazepina vengono mostrati nella Tabella I. Come composto di riferimento si usa girsopam poiché esso è anche il ligando standard di questo sito legante. I valori Ki vengono calcolati usando la seguente equazione:
in cui KD è la costante di dissociazione del complesso recettore di ligando marcato L è la concentrazione del ligando marcato ed IC50 è la semiconcentrazione inibitoria massima del composto di prova.
Tabella I
Composto Ki (mmoli/litro)
(N° dell'Esempio)
Gli originali composti secondo la presente invenzione diminuiscono considerevolmente l'attività motoria spontanea SMA dei topi dopo somministrazione intraperitoneale od orale.
L'effetto inibente SMA e i dati di tossicità acuta (animali morti/trattati mostrato tra parentesi) degli originali composti vengono forniti nella Tabella II.
Gli esperimenti sono stati effettuati in conformità del metodo di S. Irwin [Psychopharm. 13, 222 (1968)].
Tabella II
Dose (mg/kg)
Composto p.o. I.p. p.o. I.p. p.o. I · P -(N° dell'Esempio) 1000 300 300 100 100 30
Simboli : + forte, medio, - debole diminuzione di SMA, 0 : nessun effetto
Contrariamente alle note molecole che hanno struttura chimica simile, i composti secondo la presente invenzione mostrano un potenziamento significativo della stereotipia indotta da anfetamina suggerendo una possibile attività antidepressiva. Il potenziamento della stereotipia evocato dall'anfetamina viene valutato in conformità della scala di Constali and Naylor (Eur. J. Pharmacol. 18, 95, 1972). I risultati vengono mostrati nella Tabella III.
Tabella III
Composto Potenziamento*
(N° dell'Esempio) %
*10 mg/kg i.p. anfetamina 3 mg/kg s.c.
I composti della formula generale I esercitano anche un moderato effetto anticonvulsivo. Quest'ultimo è stato misurato nei topi applicando il metodo di Goodmann et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319, (1952). Le convulsioni provocate da 50 mg/kg i.v. di pentetrazolo vengono inibite da 30-403⁄4 e rispettivamente 50-55% dopo la somministrazione i.p. di 30 mg/kg dei composti rispettivamente degli Esempi 10, 11, 13, 19, 28, 35, 40 e degli Esempi 34 e 38.
Gli effetti dei composti sulla trasmissione glutamatergica vengono studiati in pezzi di ippocampo applicando il metodo di Tarnawa et al., (Acta Physiol. Hung., 79, 163, 1992). Pezzi spessi 400 μιη vengono preparati da cervello di ratto e mantenuti in una camera di tipo interfacciale in condizioni psicologiche simulate. I collaterali di Schaffer vengono stimolati e si registrano i potenziali di campo dalle cellule piramidali della regione CAI dell'ippocampo. I neurotrasmettitore interessato in questo processo è il glutammato agente principalmente attraverso i recettori AMPA. Il noto AMPA antagonista, il composto indicato come GYKI-52466 inibisce in modo dipendente dalla concentrazione i potenziali di campo CAI. I risultati ottenuti vengono mostrati nella Tabella IV.
Tabella IV
Composto Concentrazione Inibizione S Inibizione 3⁄4 Inibizione I
(N“dell'Esempio) 30minutidopo la 60minutidopo la dopo 30minutidi
somministrazione somministrazione lavaggio
del farmaco del farmaco
p<0, 05 comparato al valore di 60 minuti.
I composti degli Esempi 39 e 41 mostrano almeno efficacia eguale alla molecola GYKI-52466. Nel caso di quest'ultimo composto tuttavia l'inibizione osservata dopo un lavaggio durato per 30 minuti è notevolmente inferiore a quella osservata dopo il precedente periodo di incubazione della durata di 60 minuti, mentre nel caso dei composti degli Esempi 39 e 41 un lavaggio della durata di 30 minuti non ha potuto diminuire l'effetto. Ciò significa che la durata di azione di questi ultimi composti sorpassa quella del GYKI-52466. Nel caso delle ulteriori tre sostanze di prova l'inibizione osservata dopo il periodo di lavaggio è perfino superiore a quella osservata alla fine del precedente periodo di incubazione.
L'inibizione dei potenziali di campo dell'ippocampo supporta il possibile uso teraopeutico antiischemico e neuroprotettivo dei nuovi composti [Le Peillet et al., Eur. J. Neurosci., 4 (suppl.), 1068, 1991]. In conformità di tali risultati la durata di azione dei nuovi composti supera quella delle note molecole che hanno effetto similare.
In conformità di un ulteriore aspetto della presente invenzione vengono previste composizioni farmaceutiche comprendenti come ingrediente attivo un composto della formula generale I oppure un suo sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile in miscela dosata con opportuni veicoli farmaceutici inerti solidi o liquidi.
Le composizioni farmaceutiche della presente invenzione possono essere preparate mediante metodi di per se noti mescolando in modo dosato l'ingrediente attivo con opportuni veicoli inerti solidi o liquidi e portando la miscela in forma falenica.
Le composizioni farmaceutiche della presente invenzione possono essere adatte per la simministrazione orale (per esempio compressa, pillola, pillola rivestita, confetto, capsula di gelatina dura o morbida, soluzione, emulsione o sospensione), parenterale (per esempio soluzione per iniezioni) o rettale (per esempio supposta).
Come veicolo per la preparazione di compresse, compresse, rivestite, confetti e capsule di gelatina dura si possono usare per esempio lattosio, amido di mais, amido di patata, talco, carbonato di magnesio, stearato di magnesio, carbonato di calcio, acido stearico o loro sali e così via. Come veicolo per le capsule di gelatina molle si possono usare per esempio oli vegetali, grassi, cere, o polioli di consistenza adatta. Come veicoli per le soluzioni e gli sciroppi si possono usare per esempio acqua polioli, (polietilenglicole) saccarosio o glucosio. Le soluzioni per iniezione possono comprendere per esempio come veicolo acqua, alcoli, polioli, glicerolo od oli vegetali. Le supposte possono essere preparate con l'ausilio per esempio di oli, cere, grassi o polioli di consistenza adatta.
Inoltre le formulazioni farmaceutiche possono comprendere agenti ausiliari normalmente applicati nell'industria farmaceutica, per esempio agenti bagnanti, addolcenti, sostanze aromatiche, sali che provocano la variazione della pressione osmotica, tamponi e così via. Le formulazioni farmaceutiche possono inoltre comprendere anche altri ingredienti attivi.
La dose giornaliera dei composti della formula generale I può variare entro ampie gamme a seconda di diversi fattori, per esempio dall'attività dell'ingrediente attivo, lo stato e l'età del paziente, la severità della malattia e così via. La dose orale preferita è generalmente da 0,1 a 500 mg/giorno. Si deve mettere in risalto il fatto che la dose suddetta è soltanto a carattere informativo e la dose somministrata deve essere sempre determinata dal medico curante.
In conformità di un ulteriore aspetto della presente invenzione viene previsto 1'impiego dei composti della formula generale I o dei loro sali di addizione acida farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche che influenzano in particolare il sistema nervoso centrale.
In conformità di ancora un ulteriore aspetto della presente invenzione viene previsto un metodo per il trattamento di disturbi del sistema nervoso centrale, che comprende il fatto di somministrare ad un paziente una quantità efficace di un composto della formula generale I o di un suo sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile.
Ulteriori dettagli della presente invenzione possono essere ritrovati nei seguenti esempi senza limitare l'ambito di protezione a detti esempi.
Gli originali composti secondo la presente invenzione vengono identificati mediante analisi elementare, IR, *H-NMR e spettroscopia di massa. I protoni del legame olefinico sono esclusivamente della posizione trans.
Esempio 1
1- (3, 4-dimetossistiril) -4-metil-7, 8-metilendiossi-3, 4-diidro-5H-2, 3-benzodiazepina
Ad una soluzione di 2,04 g (5,6 mmoli) di l-(3,4-dimetossistiril )-4-metil-7,8-metilendiossi-5H-2,3-benzodiazepina in 40 mi di diclorometano anidro si aggiungono 1,0 mi (8,4 mmoli) di borotrifluoruro eterato con raffreddamento con acqua di rubinetto, e ad essa si aggiunge 0,45 g (6,16 mmoli) di complesso di borano trimetilamina. La miscela di reazione viene agitata a 25°C per 0,5 ore e quindi 30 mi di soluzione acquosa al 10% di carbonato di sodio vengono fatti gocciolare in essa con raffreddamento con acqua di rubinetto, e la miscela viene agitata ulteriormente per un'ora. La fase organica viene separata, lavata 4 volte con 30 mi ciascuna di acqua distillata, essiccata ed evaporata, il residuo cristallino viene sospeso in 10 mi di etanolo, filtrato, lavato tre volte con 1 mi ciascuna di etanolo ed essiccato ad una temperatura tra 80°C e 100°C. Così si ottengono 1,76 g del prodotto desiderato con punto di fusione 166-168°C.
Allo scopo di purificare il prodotto greggio esso viene bollito in 10 mi di etanolo, raffreddato, filtrato, lavato tre volte con 1 mi ciascuna di etanolo ed essiccato. Così si ottengono 1,69 g (82,4%) del prodotto desiderato con punto di fusione 168-170°C .
Ulteriori composti della formula generale I in cui R rappresenta idrogeno, sono anche stati preparati in conformità del metodo dell'Esempio 1, e vengono riassunti nella seguente Tabella v.
Esempio 16
1- (2 , 3-dimetossistiril) -4-metil-7, 8-metilendiossì-3, 4-diidro-5H-2, 3-benzodiazepina idrocloruro
1,5 g (4,12 mmoli) di 1-(2,3-dimetossistiril)-4-metil-7,8-metilendiossi-5H-2,3-benzodiazepina vengono ridotti come specificato nell'Esempio 1, il residuo di evaporazione viene dissolto in etilacetato e si aggiungono alla soluzione 10 mi di 103⁄4 in peso di etilacetato saturato con acido cloridrico gassoso. Il prodotto separato viene filtrato, lavato tre volte con 5 mi ciascuna di etilacetato ed essiccato ad una temperatura tra 80°C e 100°C. Così si ottengono 0,76 g (45,8%) del prodotto desiderato. Punto di fusione 193-195°C (decomposizione).
Esempio 17
1- (2, 4-dimetossistiril) -4-metil-7, 8-metilendiossi-3, 4-diidro-5H-2 , 3-benzodiazepina
Una sospensione di 1,1 g (3,0 mmoli) di l-(2,4-dimetossistiril )-4-metil-7,8-metilendiossi-5H-2,3-benzodiazepina in 15 mi di tetraidrofurano anidro viene raffreddata ad una temperatura tra 0°C e 5°C, e si aggiungono ad essa 0,114 g (3,0 mmoli) di litio alluminio idruro. La miscela di reazione viene agitata a 25°C per 2 ore, raffreddata nuovamente ad una temperatura tra 0°C e 5°C e decomposta con 0,36 mi di soluzione acquosa al 10% di potassio sodio tartrato. Quando essa viene agitata ulteriormente per un'ora a 25°C, il precipitato viene filtrato via, il filtrato viene essiccato ed evaporato sottopressione ridotta. Il prodotto finale greggio viene ricristallizzato da 10 mi di etanolo, filtrato, lavato tre volte con 1 mi ciascuna di etanolo ed essiccato ad una temperatura tra 80°C e 100°C. Così si ottengono 0,84 g (76,0%) del prodotto desiderato. Punto di fusione 176-178°C.
Esempio 18
1-(2,4-dimetossistiril)-4-metil-7,8-dimetossi-3,4-diidro-5H-2,3-benzodiazepina
Partendo da 1-(2,4-dimetossistiril)-4-metil-7,8-dimetossi-5H-2.3-benzodiazepina si segue la procedura specificata nell'esempio 17, con la differenza che il prodotto greggio ottenuto dopo l'evaporazione viene purificato mediante cromatografia su colonna (assorbente: Kieselgel 60, dimensione di particelle 0,063-2 mm; eluente: benzene-metanolo-cc . NH^OH (8:2:0,1)]. Il composto desiderato viene ottenuto in forma cristallina evaporando le frazioni. Resa 53%. Punto di fusione 118-120°C.
Esempio 19
1- (2,4-dimetossistiril)-3-acetil-4-metil-7,8-metilendiossi-3.4-diidro-5H-2,3-benzodiazepina
Il prodotto greggio ottenuto quando si evapora il composto dell'Esempio 17 viene dissolto in 7 mi di cloroformio, si aggiungono ad esso 0,7 mi di anidride acetica e la miscela viene bollita per 2 ore. Quindi essa viene raffreddata a temperatura ambiente, si aggiungono ad essa 10 mi d'acqua, e la miscela viene regolata a pH 7-8 mediante l'aggiunta di carbonato idrogenato di sodio. La fase organica viene separata, la fase acquosa viene estratta tre volte con 5 mi ciascuna di cloroformio, gli estratti vengono combinati e lavati due volte con 10 mi ciascuna di acqua distillata, essiccati ed evaporati sotto pressione ridotta. Il residuo di evaporazione viene ricristallizzato da etanolo. Così si ottengono 0,8 g (65%) del prodotto desiderato. Punto di fusione 185-187°C.
I composti dei seguenti esempi da 20 a 23 possono essere preparati in conformità del metodo dell'Esempio 19.
Esempio 20
l-stiril-3-acetil-4-metil-7,8-dimetossi-3,4-diidro-5H-2, 3-benzodiazepina
Resa: 50,01. Punto di fusione 118-120°C (EtOH).
Esempio 21
1- (2,3-dimetossistiril)-3-acetil-4-metil-7,8-dimetossi-3,4-diidro-5H-2, 3-benzodiazepina
Resa: 56,0%. Punto di fusione 85-87°C (EtOH).
Esempio 22
1- (2,4-dimetossistiril)-3-acetil-4-metil-7,8-dimetossi-3,4-diidro-5H-2,3-benzodiazepina
Resa: 58,0%. Punto di fusione 72-74°C (EtOH).
Esempio 23
1-(2,3-dimetossistiril)-3-acetil-4-metil-7, 8-metilendiossi-3,4-diidro-5H-2,3-benzodiazepina
Resa: 60,0%. Punto di fusione 125-128°C (EtOH).
Esempio 24
1-(4-nitrostiril)-4-metil-7,8-metilendiossi-3, 4-diidro-5H-2,3-benzodiazepina
Ad una sospensione di 3,6 g (10,3 mmoli) di 1-(4-nitrostiril)-4-metil-7,8-metilendiossi-5H-2, 3-benzodiazepina in 130 mi di metanolo, si aggiungono 17,7 mi (0,218 moli) di acido cloridrico concentrato con agitazione. Alla soluzione ottenuta in pochi minuti si aggiungono a porzioni 9,8 (0,259 moli) di sodio boroidruro entro 30 minuti, e la miscela viene agitata ulteriormente per 30 minuti. Quindi 150 mi di acqua distillata vengono gocciolati nella sospensione arancione, il prodotto greggio viene filtrato via, lavato 4 volte con 20 mi ciascuna di acqua distillata ed essiccato ad una temperatura tra 80°C e 100°C. Così si ottengono 3,37 g del prodotto desiderato. Allo scopo di purificare il prodotto greggio esso viene bollito con 17 mi di etanolo, raffreddato, filtrato, lavato ed essiccato. Così si ottengono 2,67 g (73,83⁄4) del composto desiderato. Punto di fusione 175-177°C (decomposizione).
I composti dei seguenti Esempi da 25 a 29 possono essere preparati in conformità del metodo dell'Esempio 24.
Esempio 25
1- (4-nitrostiril)-4-metil-7,8-dimetossi-3,4-diidro-5H-2,3-benzodiazepina
Resa: 65,0%. Punto di fusione 173-175°C (decomposizione) (EtOH).
Esempio 26
1-(4-nitrostiril)-4-metil-5-etil-7,8-dimetossi-3,4-diidro-5H-2, 3-benzodiazepina
Resa: 64,5%. Punto di fusione 168-169°C (decomposizione) (EtOH).
Esempio 27
l-stiril-4-metil-7,8-metilendiossi-3,4-diidro-5H-2,3-benzodiazepina
Si procede come specificato nell'Esempio 24, con la differenza che dopo l'aggiunta del sodio boro idruro ed il completamento della reazione, la miscela viene evaporata ed il prodotto greggio solidificato con acqua viene ricristallizzato da etanolo.
Resa: 40%. Punto di fusione 153-154°C.
Esempio 28
1- (3,4-diclorostiril)-4-metil-7,8-dimetossi-3,4-diidro-5H-2,3-benzodiazepina
Si procede come specificato nell'Esempio 24 e la miscela di reazione viene lavorata in conformità dell'Esempio 27.
Resa: 54,0%. Punto di fusione 132-133°C (EtOH).
Esempio 29
1- (3-clorostiril)-4-metil-7,8-metilendiossi-3,4-diidro-5H-2,3-benzodiazepina
Si procede come specificato nell'Esempio 24 e la miscela di reazione viene quindi lavorata secondo l'Esempio 27.
Resa: 40,0%. Punto di fusione 114-117°C (EtOH).
Esempio 30
1-(4-nitrostiril)-3-acetil-4-metil-7,8-dimetossi-3,4-diidro-5H-2 ,3-benzodiazepina
2,6 g (7,07 mmoli) del composto preparato secondo l'Esempio 25 vengono agitati con 13 mi di anidride acetica a 25°C per un'ora, si aggiungono ad essa 50 mi di acqua distillata e la miscela viene agitata ulteriormente per un'ora. Il precipitato giallo separato viene filtrato via, lavato tre volte con 15 mi ciascuna di acqua distillata ed essiccato ad una temperatura tra 80°C e 100°C. Così si ottengono 2,68 g del prodotto greggio che viene ricristallizzato da 13 mi di etanolo caldo. Così si ottengono in forma pura 2,62 g (90,6%) del prodotto desiderato. Punto di fusione 182-184°C.
I composti dei seguenti Esempi 31 e 32 vengono preparati in conformità del metodo specificato nell' Esempio 30.
Esempio 31
1- ( 4-nitrostiril) -3-acetil-4-metil-7, 8-metilendiossi-3, 4-diidro-5H-2, 3-benzodiazepina
Resa: 91,0%. Punto di fusione 188-190°C (EtOH).
Esempio 32
1-(4-nitrostiril)-3-acetil-4-metil-5-etil-7, 8-dimetossi-3,4-diidro-5H-2,3-benzodiazepina
Resa: 88,0%. Punto di fusione 184-185°C.
Esempio 33
1-(4-aminostiril)-4-metil-7, 8-dimetossi-3,4-diidro-5H-2,3benzodiazepina
6,95 g (18,9 mmoli) di 1- (4-nitrostiril)-4-metil-7,8-dimetossi-3,4-diidro-5H-2,3-benzodiazepina preparata in conformità dell'Esempio 25 vengono sospesi in 170 mi di metanolo, si aggiungono ad essa 0,7 g di catalizzatore di nichel di Raney secco (corrispondente a circa 1,4 g di catalizzatore umido) e 3,3 mi { 66 mmoli) di idrato di idrazina 100% e la miscela di reazione viene agitata per un'ora. Si ottiene una soluzione, e all'inizio la temperatura interna sale a 40-45°C. Il catalizzatore viene filtrato via, lavato tre volte con 15 mi ciascuna di metanolo, il filtrato viene evaporato sottovuoto, il prodotto greggio viene convogliato ad un filtro con 80 mi d'acqua, lavato tre volte con 15 mi ciascuna di acqua ed essiccato. Così si ottengono 5,46 g del prodotto. Allo scopo di purificare il prodotto greggio esso viene ricristallizato da 25 mi di etanolo al 50%. Così si ottengono 4,21 g (66,0%) del prodotto desiderato. Punto di fusione 152-154°C.
I composti dei seguenti Esempi da 34 a 38 possono essere preparati in conformità del metodo dell'Esempio 33.
Esempio 34
1- (4-aminostiril)-4-metil-7,8-metilendiossi-3,4-diidro-5H-2,3-benzodiazepina
Resa: 80,0%. Punto di fusione 159-161°C (50% EtOH).
Esempio 35
1-(4-aministiril)-4-metil-5-etil-7, 8-dimetossi-3,4-diidro-5H-2,3-benzodiazepina
Resa: 75,5%. Punto di fusione 155-158°C (50% EtOH).
Esempio 36
1-(4-aminostiril)-3-acetil-4-metil-7,8-dimetossi-3, 4-diidro-5H-2,3-benzodiazepina
Si procede come specificato nell'Esempio 33 con la differenza che a causa della scarsa solubilità del composto di partenza e del prodotto finale si usa come solvente una miscela una miscela 2:1 di diclorometano e metanolo. Resa: 81,4%. Punto di fusione 253-255°C (decomposizione) (EtOH).
Esempio 37
1-(4-aminostiril)-3-acetil-4-metil~7,8-metilendiossi-3, 4-diidro-5H-2, 3-benzodiazepina
Resa: 68,9%. Punto di fusione 233-234°C (decomposizione) (EtOH).
Esempio 38
1- (4-aminostirul)-3-acetil-4-metil-5-etil-7,8-dimetossi-3, 4-diidro-5H-2, 3-benzodiazepina
Resa: 77,1%. Punto di fusione 104-106°C (EtOH).
Esempio 39
1- (4-acetilaminostiril)-3-acetil-4-metil-7,8-dimetossi-3,4-diidro-5H-2,3-benzodiazepina
1,2 g(3,56 mmoli) di 1-(4-aminostiril)-4-metil-7,8-dimetossi-3,4-diidro-5H-2,3-benzodiazepina preparata secondo l'Esempio 33 vengono sospesi in 6 mi di anidride acetica. La sospensione viene agitata per un'ora a temperatura ambiente. Nel frattempo il composto di partenza rimane dissolto, il prodotto finale inizia a separarsi e la miscela di reazione diventa spessa. Il prodotto separato viene filtrato via, lavato tre volte con 15 mi ciascuna di etere dietilico ed essiccato ad una temperatura tra 80°C e 100°C. Cosi si ottengono 1,07 g (71,3%) del composto desiderato. Punto di fusione 243-246°C (decomposizione).
Iniziando dal composto dell'Esempio 36 e procedendo come specificato nell'Esempio 39 si ottiene il composto desiderato in una resa del 78%.
I composti dei seguenti Esempi 40 e 41 possono essere preparati in conformità del metodo specificato nell'Esempio 39.
Esempio 40
1-(4-acetilaminostiril)-3-acetil-4-metil-7,8-metilendiossi-3,4-diidro-5H-2,3-benzodiazepina
Resa: 91,0%. Punto di fusione 252-255°C (decomposizione).
Esempio 41
1- (4-acetilaminostiril)-3-acetil-4-metil-5-etil-7,8-metilendiossi-3, 4-diidro-5H-2,3-benzodiazepina
Resa: 73,5%. Punto di fusione 137-140°C (EtOH).
Esempio 42
1- [2-(1-naftil)-vinil]-4-metil-7,8-dimetossi-3,4-diidro-5H-2,3-benzodiazepina
Ad una soluzione di 5,35 g (14,4 mmoli) di 1-[2-(1-naftil)-vinil]-4-metil-7,8-dimetossi-5H-2, 3-benzodiazepina in 30 mi di acido acetico glaciale, una soluzione di 1,76 g (46,3 mmoli) di sodio boroidruro in 10 mi d'acqua viene fatta gocciolare a 50°C con agitazione e la miscela di reazione viene agitata ulteriormente per due ore. IL prodotto viene quindi agitato con 250 mi d'acqua, reso alcalino con soluzione di idrossido di ammonio, il precipitato giallo separato viene filtrato, lavato con acqua e ricristallizzato da isopropanolo. Così si ottengono 3,75 g {70,5%) del composto desiderato. Punto di fusione 148-152°C.
I nuovi composti di partenza usati per la preparazione dei composti dei suddetti esempi vengono riassunti nella Tabella VI.
Claims (16)
- RIVENDICAZIONI 1. Derivati di l-[2-(vinil stotituite) ]-3,4-diidro-5H-2,3-benzodiazepine della formula generale (I)in cui R rappresenta idrogeno o Ci-j alcanoile, R<1 >sta per fenile facoltativamente portante 1-3 sostituenti identici o differenti scelti dal gruppo consistente in alogeno, nitro, amino, Ci_j alchilamino, di-(Ci_4 alchil)-amino, Ci-4 alcanoilamino, Ci_4 alchile, Cj-4 alcossi, metilendiossi ed idrossi; oppure naftile facoltativamente portante un sostituente scelto dal gruppo consistente in idrossi Ci_4 alchile e Ci_4 alcossi; R<2 >sta per idrogeno o Ci_4 alchile; R<J >ed R^ sono indipendentemente Ci-4 alchile oppure R<J >ed R<J >assieme formano metilene, stereoisomeri e loro possibili miscele e loro sali di addizione acida farmaceuticamente accettabili .
- 2. Composti della formula generale I in cui R rappresenta Ci-4 alcanoile, R* sta per fenile o naftile portante un sostituente Ci_4 alcanoilamino o Ci_4 alcossi, R~ sta per idrogeno o etile ed R<3 >ed R<1>* sono indipendentemente C1-4 alchile.
- 3. I seguenti composti della formula generale I: 1—(4— acetilaminostiril)-3-acetil-4-metil-7,8-dimetossi-3,4-diidro-5H-2.3-benzodiazepina; 1-[2-(1-naftil)-vinil]-4-metil-7, 8-dimetossi-3.4-diidro-5H-2,3-benzodiazepina; 1- (2,3-dimetossistiril)-3-acetil-4-metil-7,8-dimetossi-3,4-diidro-5H-2,3-benzodiazepina, loro stereo isomeri e loro possibili miscele e sali di addizione acida farmaceuticamente accettabili.
- 4. Procedimento per la preparazione di derivati di 1-[2-(vinil sostituite) ]-3,4-diidro-5H-2,3-benzodiazepine della formula generale (I)in cui R, R<J>, R", R<-ì >ed R<4 >sono come indicato nella rivendicazione 1, che comprende le fasi di: (a) ridurre una 5H-2,3-benzodiazepina della formula generale (II)in cui R<1>, R<">, R<'! >ed R" sono come indicato sopra, con un idruro di metallo complesso e/o un complesso del borano, e facoltativamente acilare il composto della formula generale I così ottenuto, in R sta per idrogeno ed R<1>, R<2>, R<J >ed R<-1 >sono come indicato sopra, oppure (b) per la preparazione di l-[2-(vinil sostituite) ]-3,4-diidro-5H-2,3-benzodiazepine della formula generale I, in cui R<1 >rappresenta aminofenile, (Ci_4 alchil)-amino fenile, di-(Ci-)alchil)amino fenile o C1-4 alcanoilamino fenile, e detti gruppi facoltativamente portano uno o due sostituenti identici o diversi scelti dal gruppo consistente in alogeno, nitro, amino, metilendiossi, idrossi C1-.1 alchile e Ci-4 alcossi, R, R<2>, R<J>, ed R^ sono come indicato sopra, ridurre un composto della formula generale I, in cui R<1 >rappresenta nitrofenile facoltativamente portante uno o due sostituenti identici o differenti scelti dal gruppo consistente in alogeno, nitro, amino, metilendiossi, idrossi, Ci-4 alchile, alcossi, R, R<2>, R<J >ed R<A >sono come indicato sopra, con idrato di idrazina in presenza di un catalizzatore, e facoltativamente acilare od alchilare l'amino composto così ottenuto, e se lo si desidera sottoporre il composto così ottenuto della formula generale I a risoluzione, o se lo si desidera convertire la base così ottenuta della formula generale I in un suo sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile.
- 5. Procedimento secondo la variante (a) della rivendicazione 4 che comprende il fatto di effettuare la reazione in un solvente organico.
- 6. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 5 che comprende il fatto di effettuare la reazione in un solvente o miscela di solventi che non interagiscono con l'agente riducente applicato, oppure soltanto in modo molto lento.
- 7. Procedimento secondo la variante (a) della rivendicazione 4 o in conformità di una qualsiasi delle rivendicazioni 5 e 6, che comprende il fatto di usare come agente riducente sodio boro idruro, litio alluminio idruro oppure complesso borano trietilamina .
- 8. Procedimento secondo la variante (b) della rivendicazione 4 che comprende il fatto di usare come catalizzattore palladio, platino o nichel di Raney.
- 9. Procedimento secondo la variante (b) della rivendicazione 4 che comprende il fatto di effettuare la riduzione in un solvente organico.
- 10. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 9 che comprende il fatto di usare come solvente un alcool inferiore diossano tetraidrofurano benzene dimetil formamide diclorometano o loro miscele.
- 11. Procedimento secondo la variante (b) della rivendicazione 4 o secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 5 a 10, che comprende il fatto di effettuare la reazione ad una temperatura tra 0°C ed il punto di ebollizione del solvente applicato, preferibilmente ad una temperatura tra 10 e 100°C.
- 12. Composizione farmaceutica comprendente come ingrediente attivo almeno un composto della formula generale (I), in cui R<1>, R', R<* >ed R<1 >sono come definito nella rivendicazione 1, uno stereo isomero oppure un suo sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile in miscela dosata con opportuni veicoli farmaceutici inerti solidi o liquidi.
- 13. Composizione farmaceutica comprendente come ingrediente attivo 1-(4-acetilaminostiril)-3-acetil-4-metil-7,8-dimetossi-3,4-diidro-5H-2, 3-benzodiazepina; 1-[2-(1-naftil)-vinil]-4-metil-7,8-dimetossi-3, 4-diidro-5H-2,3-benzodiazepina; 1-(2,3-dimetossistiril )-3-acetil-4-metil-7,8-dimetossi-3,4-diidro-5H-2,3-benzodiazepina o un loro sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile .
- 14. Impiego dei composti della formula generale (I), loro stereoisomeri o loro sali di addizione acida farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche adatte particolarmente per il trattamento di disturbi del sistema nervoso centrale.
- 15. Impiego dei composti della formula generale (I), loro stereoÌ5omeri o loro sali di addizione acida farmaceuticamente accettabili per il trattamento di disturbi del sistema nervoso centrale.
- 16. Metodo per il trattamento di disturbi del sistema nervoso centrale, che comprende il fatto di somministrare ad un paziente una quantità efficace di un composto della formula generale (I) o di un suo sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9500386A HU224435B1 (hu) | 1995-02-09 | 1995-02-09 | Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITMI960245A0 ITMI960245A0 (it) | 1996-02-09 |
| ITMI960245A1 true ITMI960245A1 (it) | 1997-08-09 |
| IT1282591B1 IT1282591B1 (it) | 1998-03-31 |
Family
ID=10986432
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT96MI000245A IT1282591B1 (it) | 1995-02-09 | 1996-02-09 | Derivati di 1-/2-(vinilsostituite)/-3,4-diidro-5h-2,3-benzodiazepine |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6075018A (it) |
| JP (1) | JP3354375B2 (it) |
| KR (1) | KR960031444A (it) |
| BE (1) | BE1009852A3 (it) |
| CA (1) | CA2169112A1 (it) |
| CZ (1) | CZ291218B6 (it) |
| ES (1) | ES2111492B1 (it) |
| FI (1) | FI960616A7 (it) |
| FR (1) | FR2730490B1 (it) |
| GB (1) | GB2297749B (it) |
| HR (1) | HRP960065A2 (it) |
| HU (1) | HU224435B1 (it) |
| IT (1) | IT1282591B1 (it) |
| PL (1) | PL312707A1 (it) |
| RU (1) | RU2155757C2 (it) |
| SK (1) | SK281482B6 (it) |
| UA (1) | UA45954C2 (it) |
| YU (1) | YU8396A (it) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2442557C (en) * | 2001-04-12 | 2008-12-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dihydro-benzo¬b|¬1,4|diazepin-2-one derivatives as mglur2 antagonists ii |
| US6649607B2 (en) * | 2001-05-18 | 2003-11-18 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing convulsions or seizures |
| US6638928B1 (en) | 2002-12-03 | 2003-10-28 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia with substituted 2,3-benzodiazepines |
| AU2003303312A1 (en) * | 2002-12-03 | 2004-08-30 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition of 1-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5h-2,3-benzodiazepine and uses therof |
| WO2004050040A2 (en) * | 2002-12-03 | 2004-06-17 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition of 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7-methoxy-8-hydroxy-5h-2,3-benzodiazepine and uses thereof |
| US7022700B2 (en) * | 2002-12-03 | 2006-04-04 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Method of increasing neutrophil production using optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| US6864251B2 (en) * | 2002-12-03 | 2005-03-08 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of LTB4-mediated inflammatory disorders with optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| US20040152694A1 (en) * | 2003-02-04 | 2004-08-05 | Istvan Kurucz | Methods and compositions for treating inflammatory disorders of the airways |
| US20040224943A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-11-11 | Leventer Steven M. | Method of lowering body temperature with (R) - 2,3-benzodiazepines |
| PL1833815T3 (pl) * | 2004-12-30 | 2011-03-31 | Inst Farmaceutyczny | Sposób wytwarzania zasady imatinibu |
| EP2338492A1 (en) | 2009-12-24 | 2011-06-29 | Universidad del Pais Vasco | Methods and compositions for the treatment of alzheimer |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU362013A1 (ru) * | 1969-11-01 | 1972-12-13 | Ростовский Ордена Трудового Красного Знамени Государственный Университет | Всесоюзная i |
| BE761315A (it) * | 1970-01-12 | 1971-07-07 | S M B Anciens Etablissements J | |
| SU484873A1 (ru) * | 1974-01-23 | 1975-09-25 | Одесский Ордена Трудового Красного Знамени Государственный Университет Им.И.И.Мечникова | Вещество,обладающее транквилизирующей снотворной и противосудорожной активностью |
| JPS5919099B2 (ja) * | 1974-03-20 | 1984-05-02 | 藤沢薬品工業株式会社 | ２−置換チオ−１，４−ベンゾジアゼピン誘導体の製造法 |
| HU179018B (en) * | 1978-10-19 | 1982-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivatives |
| SU953819A1 (ru) * | 1980-08-25 | 1991-09-23 | Физико-химический институт АН УССР | 1-(Гидразинокарбонил)алкил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-оны, обладающие транквилизирующими и противосудорожными свойствами |
| HU186760B (en) * | 1981-03-12 | 1985-09-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing 3,4-dihydro-5h-2,3-aenzodiazepine derivatives |
| DE3402507A1 (de) * | 1984-01-25 | 1985-08-01 | Fa. Paliz Peter M. Forrer, Basel | Arzneimittel |
| HU195788B (en) * | 1986-05-21 | 1988-07-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing 1-/hydroxy-stiryl/-5h-2,3-benzobiazepines and pharmaceutical compositions containing them |
-
1995
- 1995-02-09 HU HU9500386A patent/HU224435B1/hu active IP Right Grant
-
1996
- 1996-02-07 SK SK168-96A patent/SK281482B6/sk unknown
- 1996-02-08 ES ES09600303A patent/ES2111492B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-08 UA UA96020483A patent/UA45954C2/uk unknown
- 1996-02-08 BE BE9600110A patent/BE1009852A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1996-02-08 HR HRP9500386A patent/HRP960065A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-02-08 PL PL96312707A patent/PL312707A1/xx unknown
- 1996-02-08 CZ CZ1996377A patent/CZ291218B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-02-08 CA CA002169112A patent/CA2169112A1/en not_active Abandoned
- 1996-02-08 RU RU96102418/04A patent/RU2155757C2/ru active
- 1996-02-08 FR FR9601551A patent/FR2730490B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-09 IT IT96MI000245A patent/IT1282591B1/it active IP Right Grant
- 1996-02-09 JP JP02396796A patent/JP3354375B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-09 YU YU8396A patent/YU8396A/sh unknown
- 1996-02-09 FI FI960616A patent/FI960616A7/fi unknown
- 1996-02-09 US US08/599,235 patent/US6075018A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-09 GB GB9602690A patent/GB2297749B/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-09 KR KR1019960003129A patent/KR960031444A/ko not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI960616A0 (fi) | 1996-02-09 |
| JPH08283247A (ja) | 1996-10-29 |
| GB2297749B (en) | 1998-07-01 |
| GB2297749A (en) | 1996-08-14 |
| PL312707A1 (en) | 1996-08-19 |
| JP3354375B2 (ja) | 2002-12-09 |
| UA45954C2 (uk) | 2002-05-15 |
| SK16896A3 (en) | 1996-10-02 |
| ES2111492A1 (es) | 1998-03-01 |
| ES2111492B1 (es) | 1999-07-01 |
| RU2155757C2 (ru) | 2000-09-10 |
| IT1282591B1 (it) | 1998-03-31 |
| KR960031444A (ko) | 1996-09-17 |
| HRP960065A2 (en) | 1997-12-31 |
| CZ37796A3 (en) | 1996-08-14 |
| FR2730490B1 (fr) | 1997-04-18 |
| ITMI960245A0 (it) | 1996-02-09 |
| FR2730490A1 (fr) | 1996-08-14 |
| HU224435B1 (hu) | 2005-10-28 |
| CA2169112A1 (en) | 1996-08-10 |
| SK281482B6 (sk) | 2001-04-09 |
| HU9500386D0 (en) | 1995-03-28 |
| BE1009852A3 (fr) | 1997-10-07 |
| CZ291218B6 (cs) | 2003-01-15 |
| GB9602690D0 (en) | 1996-04-10 |
| US6075018A (en) | 2000-06-13 |
| FI960616A7 (fi) | 1996-08-10 |
| YU8396A (sh) | 1998-12-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3346562B2 (ja) | Ｐｃｐレセプター・リガンドおよびそれらを含む薬剤 | |
| EP0110372B1 (de) | 1-Phenylisochinolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Präparate und deren Anwendung | |
| NZ272731A (en) | Tricyclic-1-aminoethylpyrazole derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| WO2008092292A1 (en) | Isoquinolone compounds as subtype-selective agonists for melatonin receptors mt1 and mt2 | |
| HU186760B (en) | Process for preparing 3,4-dihydro-5h-2,3-aenzodiazepine derivatives | |
| ITMI960245A1 (it) | Derivati di 1-/2-(vinilsostituite)/-3,4-diidro-5h-2,3-benzodiazepine | |
| Trudell et al. | Synthesis of substituted 7, 12-dihydropyrido [3, 2-b: 5, 4-b'] diindoles: rigid planar benzodiazepine receptor ligands with inverse agonist/antagonist properties | |
| CA3217737A1 (en) | Selective, partial, and arrestin-biased 5-ht2a agonists with utility in various disorders | |
| JPH06506442A (ja) | １−（４−アシルアミノフェニル）−７，８−メチレンジオキシ−５ｈ−２，３−ベンゾ−ジアゼピン誘導体及びその酸付加塩、それを含む製薬学的組成物及びその製造方法 | |
| JPH0699430B2 (ja) | 活性化合物，その製造方法及びそれを含む医薬組成物 | |
| DD284025A5 (de) | Verfahren zur herstellung von imidazo(4,5-b)pyridin-derivaten | |
| JP2004508352A (ja) | 置換縮合ピロールイミン及びピラゾールイミン | |
| PL136930B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of benzodiazepine | |
| EP0001585B1 (de) | Piperazino-pyrrolobenzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen | |
| US3985732A (en) | 1,2,3,11A-Tetrahydro-10-methyl-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5,11(10H)-diones | |
| JPS5910359B2 (ja) | シンキナチツソガンユウタカンカゴウブツ ノ チヨウセイホウホウ | |
| KR100330658B1 (ko) | 1-[2-(치환된비닐)]-5h-2,3-벤조디아제핀유도체 | |
| DE69612413T2 (de) | 1-(Hetero)Arylvinyl-5H-2,3-benzodiazepinderivative verwendbar zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, sowie Benzopyrylium Intermediate zu ihrer Herstellung | |
| US3968230A (en) | Compositions containing benzodiazepindiones and method of use | |
| Weis et al. | Synthesis of 2-substituted bamipine derivatives | |
| WO1992019621A1 (en) | Pcp receptor ligands and the use thereof | |
| ITMI960244A1 (it) | Derivati di 1-/e-(vinilsostituite)/-5h-2,3-benzodiazepine | |
| HK1074047B (en) | Imidazole compounds and their use as ligands of the alpha-" adrenoreceptors | |
| HK1074047A1 (zh) | 嶄新的咪唑化合物、其製備方法及藥物用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 0001 | Granted |