CZ291218B6 - 1-[2-(Substituovaný vinyl)]-5H-2,3-benzodiazepinové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutické přípravky je obsahující a jejich pouľití - Google Patents
1-[2-(Substituovaný vinyl)]-5H-2,3-benzodiazepinové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutické přípravky je obsahující a jejich pouľití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291218B6 CZ291218B6 CZ1996377A CZ37796A CZ291218B6 CZ 291218 B6 CZ291218 B6 CZ 291218B6 CZ 1996377 A CZ1996377 A CZ 1996377A CZ 37796 A CZ37796 A CZ 37796A CZ 291218 B6 CZ291218 B6 CZ 291218B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- carbon atoms
- dihydro
- benzodiazepine
- methylenedioxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 title claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- -1 1-[substituted vinyl]-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 94
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 7
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YVOHCRLDUPTKOH-UHFFFAOYSA-N 5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1C=NN=CC2=CC=CC=C12 YVOHCRLDUPTKOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- VWJHAYXVGFSXJS-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-(2,3-dimethoxyphenyl)ethenyl]-7,8-dimethoxy-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)N(C(C)=O)N=C1C=CC1=CC=CC(OC)=C1OC VWJHAYXVGFSXJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- LRJRPHROCLHMHK-UHFFFAOYSA-N boron;n,n-dimethylmethanamine Chemical compound [B].CN(C)C LRJRPHROCLHMHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- LEBLCFHPRYZGJO-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(3-acetyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-1-yl)ethenyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)N(C(C)=O)N=C1C=CC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 LEBLCFHPRYZGJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 2
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006698 (C1-C3) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 18
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N GYKI 52466 Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 229950002157 girisopam Drugs 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical class COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- VQYLGVVODFDFNK-UHFFFAOYSA-N girisopam Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 VQYLGVVODFDFNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- NIPWMMNTBVBLLN-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[2-(4-aminophenyl)ethenyl]-8-methyl-8,9-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-7-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C=CC1=CC=C(N)C=C1 NIPWMMNTBVBLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005808 2,4,6-trimethoxyphenyl group Chemical group [H][#6]-1=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6](-*)=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6]([H])=[#6]-1-[#8]C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- BYKOOYJETDRTMF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(7,8-dimethoxy-4-methyl-4,5-dihydro-3h-2,3-benzodiazepin-1-yl)ethenyl]aniline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)NN=C1C=CC1=CC=C(N)C=C1 BYKOOYJETDRTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- PBPZFZAMMFELPF-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(2,4-dimethoxyphenyl)ethenyl]-8-methyl-8,9-dihydro-7h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C=CC(C1=C2)=NNC(C)CC1=CC1=C2OCO1 PBPZFZAMMFELPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTMXEEGYNCPVJQ-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-4-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylethenyl)-4,5-dihydro-3h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)NN=C1C=CC1=CC=CC2=CC=CC=C12 KTMXEEGYNCPVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJBUZYZQFBEAIE-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-4-methyl-1-[2-(4-nitrophenyl)ethenyl]-4,5-dihydro-3h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)NN=C1C=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OJBUZYZQFBEAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 Chemical class C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- AHSBXOXPMIOTPJ-UHFFFAOYSA-N NC1=CC2=CC=CC=C2NN=C1C=CC1=CC=CC=C1 Chemical class NC1=CC2=CC=CC=C2NN=C1C=CC1=CC=CC=C1 AHSBXOXPMIOTPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 2
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKEVZOBZORFZLH-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-(2,4-dimethoxyphenyl)ethenyl]-7,8-dimethoxy-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C=CC1=NN(C(C)=O)C(C)CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 GKEVZOBZORFZLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMIABGKDBFCYJI-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-(4-aminophenyl)ethenyl]-5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound C12=CC(OC)=C(OC)C=C2C(CC)C(C)N(C(C)=O)N=C1C=CC1=CC=C(N)C=C1 MMIABGKDBFCYJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYWACWWEVOYCAZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-nitrocyclohexa-2,4-dien-1-yl)ethenyl]-5h-2,3-benzodiazepine Chemical class N=1N=CCC2=CC=CC=C2C=1C=CC1([N+](=O)[O-])CC=CC=C1 IYWACWWEVOYCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVDVATXIDNYTRN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dimethoxyphenyl)ethenyl]-7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C=CC1=NN=C(C)CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 UVDVATXIDNYTRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPKPJQGGOHVLOW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4-dichlorophenyl)ethenyl]-7,8-dimethoxy-4-methyl-4,5-dihydro-3h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)NN=C1C=CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PPKPJQGGOHVLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQKQBLAVWNVVRW-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[2-(2,3-dimethoxyphenyl)ethenyl]-8-methyl-8,9-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-7-yl]ethanone Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC=2C3=CC=4OCOC=4C=C3CC(C)N(N=2)C(C)=O)=C1OC CQKQBLAVWNVVRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDQQEMCGGDJYLU-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[2-(2,4-dimethoxyphenyl)ethenyl]-8-methyl-8,9-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-7-yl]ethanone Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C=CC(C1=C2)=NN(C(C)=O)C(C)CC1=CC1=C2OCO1 FDQQEMCGGDJYLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWGUFRWEJBHGCD-UHFFFAOYSA-N 1-[5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-1-[2-(4-nitrophenyl)ethenyl]-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound C12=CC(OC)=C(OC)C=C2C(CC)C(C)N(C(C)=O)N=C1C=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LWGUFRWEJBHGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXXSMYKOUFBFLL-UHFFFAOYSA-N 1-[7,8-dimethoxy-4-methyl-1-(2-phenylethenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)N(C(C)=O)N=C1C=CC1=CC=CC=C1 SXXSMYKOUFBFLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEUJRAFFJHADJA-UHFFFAOYSA-N 1-[7,8-dimethoxy-4-methyl-1-[2-(4-nitrophenyl)ethenyl]-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)N(C(C)=O)N=C1C=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 UEUJRAFFJHADJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFPAIYLLXACXIA-UHFFFAOYSA-N 1-[8-methyl-5-[2-(4-nitrophenyl)ethenyl]-8,9-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-7-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 HFPAIYLLXACXIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQKDTQACQPHOQL-UHFFFAOYSA-N 3h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=NNC=CC2=CC=CC=C21 RQKDTQACQPHOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOIDJSXQPWPCDP-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-3h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=NNCCC2=CC=CC=C21 ZOIDJSXQPWPCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFGMMSMQXTXKQC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-4,5-dihydro-3h-2,3-benzodiazepin-1-yl)ethenyl]aniline Chemical compound C12=CC(OC)=C(OC)C=C2C(CC)C(C)NN=C1C=CC1=CC=C(N)C=C1 UFGMMSMQXTXKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTMOGVHRWVVSDI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(8-methyl-8,9-dihydro-7h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-5-yl)ethenyl]aniline Chemical compound N=1NC(C)CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C=CC1=CC=C(N)C=C1 FTMOGVHRWVVSDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYHKDZKHWKXBGD-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(2,3-dimethoxyphenyl)ethenyl]-8-methyl-8,9-dihydro-7h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(C=CC=2C3=CC=4OCOC=4C=C3CC(C)NN=2)=C1OC UYHKDZKHWKXBGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDHGHYNABAFWJI-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(2,3-dimethoxyphenyl)ethenyl]-8-methyl-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC=2C3=CC=4OCOC=4C=C3CC(C)=NN=2)=C1OC UDHGHYNABAFWJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUBFJUSGPOYKSJ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(2,4-dimethoxyphenyl)ethenyl]-8-methyl-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C=CC(C1=C2)=NN=C(C)CC1=CC1=C2OCO1 BUBFJUSGPOYKSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXPCKUACJMZULU-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethenyl]-8-methyl-8,9-dihydro-7h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C=CC(C1=C2)=NNC(C)CC1=CC1=C2OCO1 DXPCKUACJMZULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVZBSNQVOSSLIK-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethenyl]-8-methyl-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C=CC(C1=C2)=NN=C(C)CC1=CC1=C2OCO1 AVZBSNQVOSSLIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJBYJXUMTUFQPJ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(3-chlorophenyl)ethenyl]-8-methyl-8,9-dihydro-7h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound N=1NC(C)CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C=CC1=CC=CC(Cl)=C1 RJBYJXUMTUFQPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUFPXMLZBIELGW-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-1-[2-(4-nitrophenyl)ethenyl]-4,5-dihydro-3h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C12=CC(OC)=C(OC)C=C2C(CC)C(C)NN=C1C=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YUFPXMLZBIELGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGWYJOLIUGXCLJ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-5-[2-(4-nitrophenyl)ethenyl]-8,9-dihydro-7h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound N=1NC(C)CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JGWYJOLIUGXCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOQSWPDEXNBXDL-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-5-[2-(4-nitrophenyl)ethenyl]-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FOQSWPDEXNBXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COKVRURWKNQDJN-UHFFFAOYSA-N 9-ethyl-8-methyl-5-(2-phenylethenyl)-8,9-dihydro-7H-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound CCC1C(C)NN=C(C=CC2=CC=CC=C2)C2=C1C=C1OCOC1=C2 COKVRURWKNQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000369 acute toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005362 aryl sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 108010011222 cyclo(Arg-Pro) Proteins 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000003825 glutamate receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 210000001879 hippocampal ca1 region Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- XKKBLUIASOVVIO-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(7-acetyl-8-methyl-8,9-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-5-yl)ethenyl]phenyl]acetamide Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C=CC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 XKKBLUIASOVVIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAUQCPHHHJPBPM-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(7-acetyl-9-ethyl-8-methyl-8,9-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-5-yl)ethenyl]phenyl]acetamide Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2C(CC)C(C)N(C(C)=O)N=C1C=CC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 YAUQCPHHHJPBPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229940073020 nitrol Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 210000002763 pyramidal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000024587 synaptic transmission, glutamatergic Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
e en se t²k nov²ch 1-[substituovan² vinyl]-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinov²ch deriv t obecn ho vzorce I, kde R p°edstavuje vod k nebo C.sub.1-4.n.-alkanoyl, R.sup.1.n. znamen fenyl pop° pad nesouc 1 a 3 stejn nebo rozd ln substituenty vybran ze skupiny, zahrnuj c halogen, nitro, amino, C.sub.1-3.n.alkylamino, di-(C.sub.1-3.n.alkyl)-amino, C.sub.1-4.n.-alkanoylamino, C.sub.1-4.n.alkyl, C.sub.1-4.n.alkoxy, methylendioxy a hydroxy; nebo naftyl pop° pad nesouc substituent vybran² ze skupiny, zahrnuj c hydroxy, C.sub.1-4.n.-alkyl a C.sub.1-4.n.-alkoxy; za podm nky, e: 1. nenese v ce ne jeden methylendioxy substituent; 2. kdy R p°edstavuje vod k, R.sup.1.n. nem e znamenat fenyl nebo fenyl nesouc : a) 1 a 3 stejn nebo rozd ln substituenty vybran ze skupiny zahrnuj c halogen, nitro, amino, C.sub.1-3.n.alkylamino, di-(C.sub.1-3.n.alkyl)-amino, C.sub.1-4.n.-alkanoylamino, C.sub.1-4.n.alkyl, C.sub.1-4.n.alkoxy, methylendioxy; nebo naftyl pop° pad nesouc substituent vybran² ze skupiny zahrnuj c hydroxy a C.sub.1-4.n.-alkoxy; a/nebo b) 2 nebo 3 hydroxy skupiny; R.sup.2.n. p°edstavuje vod k nebo C.sub.1-4.n.-alkyl; R.sup.3.n. a R.sup.4.n. jsou nez visle C.sub.1-4.n.-alkyl nebo R.sup.3.n. a R.sup.4.n. spolu tvo° methylen, jejich stereoizomery a jejich mo n sm si a farmaceuticky p°ijateln adi n soli s kyselinami. Pops n je rovn zp sob p° pravy slou enin obecn ho vzorce I, farmaceutick p° pravky je obsahuj c a jejich pou it pro p° pravu l iv k l b CNS.\
Description
Vynález se týká nových l-[2-(substituovaný vinyl)]-3,4-5H-benzodiazepinových derivátů, způsobu jejich přípravy, farmaceutických přípravků, které je obsahují, a jejich použití pro přípravu farmaceutických přípravků vhodných pro léčbu chorob.
Dosavadní stav techniky
Až dosud byly publikovány 3,4-dihydro-5H-benzidiazepinové deriváty, obsahující atom vodíku 15 nebo methyl, fenyl, naftyl, substituovaný fenyl, furyl nebo thienyl-substituent v poloze 1 základního molekulového skeletu (popisy maďarských patentů č. 168 760, 198 494 a 206 719, zveřejněný popis maďarské přihlášky č. T/59684, Chem. Ber. 95, 2012 (1962); Helv. Chim. Acta59, 2786 (1976); Synthesis 1973, 159 a 1977,1; Acta Chim. Hung. 83, 115(1974); Rec. Trav. Chim. 84,661 (1965); J. Chem. Soc. Comm. 1972. 823; II Farmaco. Ed. Sc. 40,942 (1985); 20 Chem. Pharm. Bull. 30,3764(1982).
Známý l-(4-aminofenyl)-4-methyl-7.8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin (sloučenina označovaná jako CYKI-52466) je nonNMDA-glutamová kyselina antagonista, mající spasmolytické a antiischemické aktivity, ale trvání jeho působení je spíše krátké a tato skutečnost 25 představuje nevýhodu v jeho terapeutické použitelnosti.
Cílem předloženého vynálezu bylo poskytnout nové 2,3-benzodiazepinové deriváty srovnatelné s dosud známými benzodiazepiny pokud jde o vliv na centrální nervový systém, ale vynikající ve srovnání s nimi pokud jde o trvání jejich aktivity.
Nyní bylo nalezeno, že sloučeniny podle \y nálezu splňují výše uvedené požadavky.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou nové l-[2-(substituovaný viny l)]-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I kde
N - R
- 1 CZ 291218 B6
R představuje vodík nebo Ci^-alkanoyl,
R1 znamená fenyl popřípadě nesoucí 1 až 3 stejné nebo rozdílné substituenty vybrané ze skupiny, zahrnující halogen, nitro, amino, Cb4alkylamino, di-(C|^alkyl)-amino, Ci^-alkanoylamino, Ci^alkyl, Cb4alkoxy. methylendioxy a hydroxy; nebo naftyl popřípadě nesoucí substituent vybraný ze skupiny, zahrnující hydroxy, Ci^—alkyl a Cb4-alkoxy; za podmínky, že:
1. nenese více než jeden methylendioxy substituent,
2. když R představuje vodík, R1 nemůže znamenat fenyl nebo fenyl nesoucí:
a) 1 až 3 stejné nebo rozdílné substituenty vybrané ze skupiny zahrnující halogen, nitro, amino, Ci_3alkylamino, di-tCi^alkylj-amino, Ci_4-alkanoylamino, Ci-4-alkyl, CMalkoxy, methylendioxy; nebo naftyl popřípadě nesoucí substituent vybraný ze skupiny zahrnující hydroxy a C]_i-alkoxy; a/nebo
b) 2 nebo 3 hydroxy skupiny;
R2 představuje vodík nebo Ci^-alkyl;
R3 a R4 jsou nezávisle Ci_j—alky 1 nebo
R3 a R4 spolu tvoří methylen, jejich stereoizomery a jejich možné směsi a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
Preferovanými představiteli sloučenin obecného vzorce I jsou ty, kde R představuje Ci^-alkanoyl, R1 představuje fenyl nesoucí Ci^-alkanoy lamino nebo naftyl nesoucí CM-alkoxy-substituent, R2 znamená vodík nebo ethyl a R3 a R4 jsou nezávisle Ci-4-alkyl.
Zvláště preferovanými představiteli sloučenin podle vynálezu jsou následující deriváty:
l-(4-acetylaminostyryl}-3-acetyl-4-methyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin, l-(2,3-dimethoxystyryl)-3-acetyl-4-methyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin, jejich stereoizomery a jejich možné směsi a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
Výraz „nižší“ použitý v popise a nárocích znamená 1 až 4atomy uhlíku. Výraz „alkyl“ označuje přímé nebo rozvětvené alkyly, mající daný počet atomů uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl. Výraz „alkoxy“ označuje přímé nebo rozvětvené alkyletherové skupiny jako je methoxy, ethoxy, izopropoxy. Výraz „alkanoylamino“ se týká amidových skupin přímých nebo rozvětvených alifatických karboxylových kyselin (např. acetylamino, propanoylamino). Výraz „atom halogenu“ zahrnuje všechny čtyři atomy halogenu jako je fluor, chlor, jod a brom.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli sloučenin obecného vzorce I mohou být vytvořeny s anorganickými kyselinami (např. halogenovodíky, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, kyseliny fosforečná, sírová nebo perhalogenkyseliny, jako je kyselina chloristá), organické karboxylové kyseliny (např. fumarová, octová, propionová, glykolová, maleinová, hydroxymaleinová, askorbová, citrónová, jablečná, salicylová, mléčná, skořicová, benzoová, fenyloctová, p-aminobenzoová, p-hydroxybenzoová, p-aminosalicylová atd.), alkylsulfonové kyseliny (např. kyselina methansulfonová, ethansulfonová), nebo arylsulfonové
-2CZ 291218 B6 kyseliny (např. kyselina p-toluensulfonová, p-bromfenylsulfonová, naftylsulfonová, sulfanilová).
Podle dalšího aspektu vynálezu je poskytnout způsob přípravy l-[2-(substituovaný vinyl)]-3,45 dihydro-5H-2,3-benzo-diazepinů obecného vzorce I, který' zahrnuje
a) redukci 5H-2,3-benzodiazepinu obecného vzorce II
(II), kde R1, R', R3 a R4 mají výše uvedený význam, komplexem kovového hydridu a/nebo 10 boranovým komplexem a popřípadě acylaci nebo alkylaci takto získané sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená vodík a R1, R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam, nebo
b) pro přípravu l-[2-(substituovaný vinyl)]-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinů obecného vzorce I, kde R1 znamená aminofenyl, (Ci_4~alkyl)-aminofenyl, di-(Ci-4-alkyl)-aminofenyl nebo (Ci_í~alkanoyl)~aminofenyl a uvedené skupiny popřípadě nesou nejen jeden nebo dva stejné nebo rozdílné substituenty vybrané ze skupiny, zahrnující halogen, amino, methylendioxy, hydroxy, CM-alkyl a Ct^-alkoxy,
R, R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam, redukci sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje nitrofenyl popřípadě nesoucí jeden nebo dva stejné nebo rozdílné substituenty vybrané ze skupiny, zahrnující halogen, nitro, amino, methylendioxy, hydroxy, Cj^j—alkyl a Cn-alkoxy,
R, R1, R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam, reakcí s hydrazin-hydrátem za přítomnosti katalyzátoru a popřípadě acylaci nebo alkylaci takto získané aminoskupiny, spolu s jakoukoli jinou aminoskupinou jako substituentem na fenylovém kruhu skupiny R1, a je-li to žádoucí, podrobení takto získané sloučeniny obecného vzorce I štěpení na stereoizomery, nebo, je-li to 30 žádoucí, převedení takto získané báze obecného vzorce I na její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Podle varianty a) způsobu podle vynálezu se 5H-2,3-benzodiazepin obecného vzorce II redukuje komplexem kovového hydridu a/nebo boranovým komplexem a takto získaná sloučenina obecného vzorce I, obsahující vodík místo R se popřípadě acyluje. Pro selektivní redukci 35 sloučenin obecného vzorce I mohou být použita následující redukční činidla:
borohydrid sodný, lithiumaluminiumhydrid, boran a boranové komplexy. Redukce se výhodně provádí v rozpouštědle. K tomuto účelu mohou být použity voda, nižší alkoholy, nižší karboxylové kyseliny, rozpouštědla etherového typu, aromatické uhlovodíky, chlorované 40 alifatické uhlovodíky, pyridin nebo jejich směsi. Rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel použité v daném případě závisí na použitém redukčním činidle.
-3CZ 291218 B6
Redukce se provádí při teplotě mezi 0 °C a 100 °C za použití výhodně 1,1 až 25 molárních ekvivalentů redukčního činidla.
Podle preferovaného provedení varianty a) způsobu podle vynálezu se přidá 1,5 až 2.0 ekvivalenty bortrifluoridetherátu k roztoku nebo suspenzi 5H-2,3-benzodiazepinového derivátu obecného vzorce II v suchém dichlormethanu při teplotě mezi 10 °C a 15 °C, k roztoku takto získaného komplexu se přidá 1,1 ekvivalentu komplexu boran-trimethylamin a reakční směs se míchá při 25 °C 0,5 až 4 hodiny. Organická fáze se pak zpracuje s uhličitanem sodným, promyje se vodou, suší, odpaří, požadovaný produkt se krystaluje, filtruje a popřípadě se rekrystaluje ze vhodného rozpouštědla, např. nižšího alkoholu, nebo se suspenduje ve vhodném rozpouštědle. Podle dalšího preferovaného provedení varianty a) způsobu podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce II rozpustí nebo suspenduje v bezvodém tetrahydrofuranu, ochladí se na teplotu mezi 0 °C a 5 °C, přidá se 1 molární ekvivalent lithiumaluminiumhydridu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Komplex se pak rozloží a organická fáze se odpaří. Ze zbytku se získá požadovaný 3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin buď sloupcovou chromatografií nebo krystalizací a je-li to žádoucí, převede se tento na odpovídající acylový derivát.
Podle dalšího provedení varianty a) způsobu podle vynálezu se výchozí báze obecného vzorce II rozpustí nebo suspenduje v methanolu, k roztoku se přidá přebytek koncentrované kyseliny chlorovodíkové nebo octové a k takto získanému hydrochloridu nebo acetátu se přidá borohydrid sodný. Po zpracování reakční směsi se požadovaná 3,4-dihydrosloučenina získá krystalizací a je-li to žádoucí, převede se na odpovídající acylový derivát.
Acylace může být provedena metodami známými v literatuře, výhodně s halogenidy karboxylové kyseliny nebo jejími anhydridy.
Podle varianty b) způsobu podle vynálezu se l-[2-(substituovaný vinyl)]-3,4-dihydro-5H-2,3benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I, kde R1 představuje aminofenyl, mono- nebo di- (C^-alkylJ-aminofenyl, popřípadě nesoucí jeden nebo dva stejné nebo rozdílné substituenty vybrané ze skupiny, zahrnující halogen, nitro, methylendioxy, hydroxy, Ci_4-alkyl a C^-alkoxy, připraví redukcí vhodného nitrofenylového derivátu obecného vzorce I hydrazin-hydrátem za přítomnosti katalyzátoru, a popřípadě acylací nebo alkylací takto získané aminosloučeniny. Za účelem redukce nitroskupiny by bylo třeba použít selektivní redukční metodu, která nenasytí vinylovou skupinu. Dosud nebyla v literatuře popsána žádná metoda pro redukci takových sloučenin. Bylo zjištěno, že hydrazin-hydrát aplikovaný za přítomnosti katalyzátoru je vhodný pro selektivní redukci sloučenin takového typu. Dosud byl hydrazin-hydrát aplikovaný za přítomnosti katalyzátoru použit pouze pro konverzi nitrosloučenin, neobsahujících žádnou jinou redukovatelnou skupinu na odpovídající aminosloučeniny /Chem. Rev. 65,52(1965); J. Am. Chem. Soc. 75, 4334 ((1953); Chem. Lett. 1975, 259/.
Redukce se výhodně provádí za přítomnosti organického rozpouštědla. Výhodně mohou být použita následující rozpouštědla nebo jejich směsi: nižší alkoholy, dioxan, tetrahydrofuran, benzen, chloroform, dichlormethan, dimethylformamid, dimethylsulfoxid a pyridin. Je výhodné provést reakci s přebytkem 90 až 100% hydrazin-hydrátu. Jako katalyzátor může být použito palladium na kostním uhlí, platina nebo Raney nikl. Reakce se provádí při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu rozpouštědla, výhodně při teplotě mezi +10 °C a +100 °C.
Podle výhodného provedení varianty b) způsobu se derivát l-nitrostyryl-5H-2,3-benzodiazepinu obecného vzorce II suspenduje v methanolu a reaguje se 2 až 4 ekvivalenty, výhodně 3 ekvivalenty 98 až 100% hydrazin-hydrátu za přítomnosti Raney niklu jako katalyzátoru při teplotě místnosti 1 až 2 hodiny. Surový produkt se oddělí z reakční směsi metodou známou per se. Jestliže takto získaný produkt je velmi špatně rozpustný v methanolu, takže se objevuje částečné oddělování, je výhodné promýt katalyzátor několikrát rozpouštědlem, ve kterém se
-4CZ 291218 B6 produkt katalyzátor několikrát rozpouštědlem, ve kterém se produkt snadněji může rozpustit, jako je chloroform. Surový' produkt může být čištěn rekrystalizací nebo triturací v rozpouštědle. Jako rozpouštědlo může být použit alkohol, voda nebo jejich směsi.
Aminostyrylbenzodiazepinový derivát obecného vzorce I připravený jak popsán výše, se popřípadě alkyluje nebo acyluje.
Případná acylace může být prováděna metodami známými per se, výhodně s alkylhalogenidem v inertním rozpouštědle, za přítomnosti činidla, vázajícího kyselinu, při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu rozpouštědla. Jako rozpouštědlo mohou být výhodně použity alifatické alkoholy, ketony, nitrilv, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid. Jako činidlo, vázající ky selinu může být výhodně použit uhličitan alkalického kovu, hydrogenuhličitan alkalického kovu nebo jeden nebo dva ekvivalenty nižšího terc.aminu.
Aminostyrylbenzodiazepiny obecného vzorce I získané jak popsáno výše, se popřípadě acylují. Acylace se provádí použitím jednoho až dvou ekvivalentů halogenidu kyseliny nebo anhydridu kyseliny. Reakce se výhodně provádí za přítomnosti činidla, vázajícího kyselinu, vhodně v nižším alifatickém terc.aminu nebo v pyridinu. Je výhodné reakci provádět v rozpouštědle (např. v alifatickém ketonu, nitrolu, tetrahydrofuranu, dioxanu, pyridinu), ale je reakci také možno provádět bez použití jakéhokoliv rozpouštědla, v přebytku použitého činidla.
Sloučeniny obecného vzorce II použité jako výchozí látky jsou nové a mohou být připraveny způsobem analogickým způsobu, který je popsán v popisu maďarského patentu č. 195 788. Teploty tání nových výchozích sloučenin jsou uvedeny dále.
Nové sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vykazují cenné farmaceutické vlastnosti, zejména centrální nervové aktivity. Vážou se s vysokou afinitou k vazebnému místu specifickému pro homoftalaziny (2,3-benzodiazepiny) /FEBSLetters 308 (2), 251-217 (1992)/, což naznačuje že sloučeniny -za předpokladu podobné absorpce a metabolismu jako u 2,3benzodiazepinu - budou vykazovat značné in vivo aktivity v centrálním nervovém systému. K, hodnoty měřené s 5 nM JH-girisopamu /l-(3-chlorfenyl)-4-methyl-7.8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin/ jsou uvedeny v tabulce I. jako srovnávací sloučenina by l použit girisopam, protože je také standardním ligandem tohoto vazebného místa. K; hodnoty byly vypočteny podle následující rovnice
Kí = IC50 + [L]
Kd kde KD je disociační konstanta značeného komplexu ligand-receptor, [L] je koncentrace značeného ligandu a IC<oje polovina maximální inhibiční koncentrace testované sloučeniny.
Tabulka I
Sloučenina (č. příkladu)
K] (mol/1) girisopam
7,85 ±0,51 . 10“8
6,07 ±2,15 . 10'8
3,13 ±0,74. IO’8
5,33 ±1,20. IO’8
4,00. IO’8
-5CZ 291218 B6
Nové sloučeniny podle vynálezu značně snižují spontánní motorickou aktivitu (SMA) myší po intraperitoneálním nebo orálním podání.
SMA inhibični účinek a data akutní toxicity (uhynulá/ošetřená zvířata, uvedeno v závorkách) nových sloučenin jsou uvedena v tabulce II.
Pokusy byly provedeny podle metody S.Irwina (Psychopharm. 13, 222 (1968)).
Tabulka II
| Sloučenina (č. příkladu) | dávka (mg/kg) | |||||
| p.o. 1000 | i.p. 300 | p.o. 300 | i.p. 100 | p.o. 100 | i.p. 30 | |
| 1 | + 40/5) | + 40/5) | 0 | + - | 0 | 0 |
| 2 | + + | + + | + | + - | + - | 0 |
| 3 | + + (0/5) | + (0/5) | 0 | + - | 0 | 0 |
| 5 | + - | + + | + - | + - | + - | + - |
| 20 | + + | + + (1/15) | + + | 4- + | + - | + - |
| 22 | + + | + + (1/5) | + | + | + - | + - |
| 23 | + (0/5) | + +(0/5) | + - | + - | + - | + - |
| 26 | + -(0/5) | + -(0/5) | + - | + - | 0 | 0 |
| 27 | + - | + -(0/5) | + - | + - | + - | + - |
| 34 | + | + | + | + | + | 0 |
| 41 | + -(0/5) | + -(0/5) | + - | + - | + - | + - |
| girisopam | + +(0/6) | + - | 0 |
Symboly: ++ silné, + střední, + - mírné snížení SMA, 0 = žádný účinek
Na rozdíl od známých molekul, majících podobnou chemickou strukturu, vykazují sloučeniny podle vynálezu významnou potenciaci stereotypu indukovaného amfetaminem, což naznačuje možnou amfetaminem byla hodnocena podle stupnice Constalla a Naylora (Eur. J. Pharmacol.18, 95,192). Výsledky jsou uvedeny v tabulce III.
Tabulka III
| Sloučenina (č. příkladu) | potenciace’ % |
| 7 8 9 10 14 22 27 28 30 33 34 39 40 | 90,20 113,14 141,18 176,47 112,94 113,14 183,33 92,55 100 201,63 92,03 112,75 90,67 |
mg/kg i.p. + amfetamin 3 mg/kg s.c.
-6CZ 291218 B6
Sloučeniny obecného vzorce 1 projevují také mírný antikonvulzivní účinek. Tento účinek byl měřen na myších za použití metody Goodmanna a spol., /Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319(1952)/. Křeče vyvolané 50 mg/kg i.v. pentetrazolu byly inhibovány ze 30-40% a 50-55% po i.p. podání 30 mg/kg sloučenin z příkladů 10, 19, 28, 35, 40 a příkladů 34 a 38.
Účinky sloučenin na glutamatergní transmisi byly studovány v hippocampálních řezech použitím metody Tamawa a spol. (Acta Physiol. Hung., 78, 163, 1992). 400 pm silné řezy byly připraveny z krysího mozku a udržovány v komůrce typu interface za stimulovaných psychologických podmínek. Schefferovy colaterály byly stimulovány a potenciály byly zaznamenány z pyramidálních buněk hippocampální CA1 oblasti. Neurotransmitér zahrnutý v tomto procesuje glutamát působící hlavně přes AMPA receptory. Známý AMPA antagonista, sloučenina označená jako GYKI-52466, v závislosti na koncentraci inhibuje CA1 potenciály pole. Výsledky jsou uvedeny v tabulce IV.
Tabulka IV
| Sloučenina | koncentrace | inhibice (%) | inhibice (%) | inhibice (%) |
| (č. př.) | 30 min po podání 60 min po podání | 30 min po | ||
| léčiva | léčiva | vymývání | ||
| GYKI-52466 | 50 M | 94,5 ± 2,07 | 100 ±0 | 84,6 ± 7,37’ |
| 39 | 50 M | 85,3 ± 15,09 | 100 ±0 | 97,5 ± 0,98 |
| 40 | 50 M | 14,8 ±7,10 | 25,8 ±3,04 | 35,4 ±2,67 |
| 41 | 50 M | 79,5 ± 10,10 | 100 ±0 | 98,6 ± 2,67 |
| 21 | 50 M | 16,1 ± 13,4 | 33,7 ± 7,60 | 61,1 ±4,56 |
| 22 | 50 M | 4,7 ± 0,84 | 37,0 ±9,19 | 74,3 ± 11,53 |
p < 0,05 ve srovnání se 60 min hodnotou
Sloučeniny z příkladů 39 a 41 vykazují alespoň stejnou účinnost ve srovnání s molekulou GYKI-52466. V případě této posledně uvedené sloučeniny byla však inhibice pozorovaná po vymývání trvajícím 30 minut výrazně menší než účinnost pozorovaná po předcházející inkubační periodě trvající 60 minut, zatímco v případě sloučenin z příkladů 39 a 41 nebylo vymývání, trvající 30 minut schopno účinek snížit. To znamená, že trvání působení posledně zmíněných sloučenin překonává působení GYKI-52466. V případě dalších tří testovaných substancí byla inhibice pozorovaná po promývání i vyšší než účinnosti pozorovaná na konci předcházející inkubační periody.
Inhibice potenciálů hippocampálního pole přispívá k možnému antiischemickému a neuroprotektivnímu terapeutickému použití nových sloučenin /Le Peillet a spol.: Eur. J. Neurosci., 4(dodat.), 1068, 1991/. Podle výsledků dosažených se sloučeninami podle předloženého vynálezu trvání působení nových sloučenin přesahuje trvání působení známých molekul majících podobný účinek.
Podle dalšího aspektu předloženého vynálezu jsou poskytnuty farmaceutické přípravky, obsahující jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou ve směsi se vhodnými inertními pevnými nebo kapalnými farmaceutickými nosiči.
Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu mohou být připraveny metodami známými per se smísením účinné složky se vhodnými pevnými nebo kapalnými nosiči a uvedením směsi do galenické formy.
Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu mohou být vhodné pro orální (např. tableta, pilulka, potažená pilulka, dražé, tvrdá nebo měkká želatinová kapsle, roztok, emulze nebo suspenze), parenterální (např. injekční roztok) nebo rektální (např. čípek) podání.
Jako nosič pro přípravu tablet, potažených tablet, dražé a pevných želatinových kapslí může např. být použita laktóza, kukuřičný škrob, bramborový škrob, talek, uhličitan hořečnatý, stearát horečnatý, uhličitan vápenatý, kyselina stearová nebo jejich soli atd. Jako nosič pro měkké želatinové kapsle mohou být použity např. rostlinné oleje, tuky, vosky nebo polyoly vhodné konzistence. Jako nosiče pro roztoky a sirupy mohou např. být použity voda, polyoly (polyethylenglykol), sacharóza nebo glukóza. Injekční roztoky mohou obsahovat např. vodu, alkoholy, polyoly, glycerol nebo rostlinné oleje jako nosič. Čípky mohou být připraveny za pomoci např. olejů, vosků, tuků nebo polyolů vhodné konzistence.
Navíc mohou farmaceutické přípravky obsahovat pomocné látky obvykle používané ve farmaceutickém průmyslu, např. smáčecí a sladící činidla, aromatické složky, soli působící změnu osmotického tlaku, pufry atd. Farmaceutické přípravky mohou dále obsahovat také jiné účinné složky.
Denní dávka sloučenin obecného vzorce I se může měnit v širokém rozmezí v závislosti na několika faktorech, např. na účinnosti účinné složky, stavu pacienta a jeho věku, nebezpečnosti choroby atd. Preferovaná orální dávka je obecně 0,1 až 500 mg/den. Uvedenou dávkuje nutno považovat pouze za informativní a podávaná dávka musí vždy být stanovena ošetřujícím lékařem.
Podle dalšího aspektu předloženého vynálezu je poskytnuto použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami pro přípravu farmaceutických přípravků, působících zejména na centrální nervový systém.
Podle ještě dalšího aspektu předloženého vynálezu je poskytnuta metoda léčení poruch centrálního nervového systému, která zahrnuje podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami pacientovi.
Další podrobnosti předloženého vynálezu je možno nalézt v následujících příkladech aniž by byl rozsah ochrany omezen na uvedené příklady.
Příklady provedení vynálezu
Nové sloučeniny podle vynálezu byly identifikovány elementární analýzou, 1Č, ’Η-NMR a hmotovou spektroskopií, protony olefmové vazby jsou výlučně v trans-poloze. patentové nároky nezahrnují příklady označené hvězdičkou. Příklady označené hvězdičkou jsou kryty současně podanou zveřejněnou přihláškou vynálezu PV 1996-378.
Příklad 1* l-(3,4-Dimethoxystyryl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin
K roztoku 2,04 g (5,6 mmol) l-(3,4-dimethoxystyryl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3benzodiazepinu ve 40 ml bezvodého dichlormethanu se za chlazení vodovodní vodou přidá 1,0 ml (8,4 mmol) bortrifluoretherátu a 0,45 g (6,16 mmol) komplexu boran-trimethylamin. Reakční směs se míchá při 25 °C 0,5 hodiny a pak se k ní za míchání a za chlazení vodovodní vodou přikape 30 ml 10% vodného roztoku uhličitanu sodného a směs se míchá další 1 hodinu. Organická fáze se oddělí, promyje se čtyřikrát destilovanou vodou - vždy 30 ml -, suší a odpaří.
-8CZ 291218 B6
Krystalický zbytek se suspenduje v 10 ml ethanolu, odfiltruje, promyje se třikrát vždy 1 ml ethanolu a suší při teplotě mezi 80 °C a 100 °C. Získá se tak 1,76 g požadovaného produktu.
T.t. 166 až 168 °C.
Za účelem čištění se surový produkt vaří v 10 ml ethanolu, ochladí, filtruje, promyje se třikrát vždy 1 ml ethanolu a suší. Získá se tak 1,69 g (82,4%) požadovaného produktu, t.t. 168 až 170 °C.
Další sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená vodík, byly rovněž připraveny postupem podle příkladu 1 ajsou shrnuty v následující tabulce V.
Tabulka V
| Slouč. ( č. př.) | R1 | R: | R3 | R4 | BF3 etherát mol | t.t. °C | kryst. | vyl. |
| 2* | 3-chlorfenyl | H | Me | Me | 1.5 | 105-107 | 80 % EtOH | 61,0 |
| 3* | 3.4-methj lendioxyfenyl | H | Me | Me | 1.5 | 163-164 | EtOH | 76,5 |
| 4 | 4-hydroxyfenyl | H | Me | Me | 1.5 | 160-162 | 50 %EtOH | 43,0 |
| 5 | 3-ethoxj -4-hydroxyfeny 1 | H | Me | Me | 1.5 | 138-139 | 50 % EtOH | 50.0 |
| 6 | 2,4,6-trimethoxyfenyl | H | Me | Me | 1.5 | 144-146 | EtOH | 80,0 |
| Ί | 4-dimethylaminofenyl | H | Me | Me | 2 | 145-147 | 50 % EtOH | 76,6 |
| 8* | 3.4-methylendioxyfenyl | H | -ch2- | 1.5 | 181-183 | EtOH | 86,0 | |
| 9* | 4-dimethylaminofenyl | H | -ch2- | 2 | 156-158 | EtOH | 76.2 | |
| 10* | 4-dimethylaminofenyl | H | Et | Et | 2 | 149-151 | EtOH | 78,6 |
| 11 | 3-hydroxyfenyl | H | Me | Me | 1.5 | 106-108 | EtOH | 46.0 |
| 12 | fenyl | H | Me | Me | 1,5 | 120-121 | EtOH | 65,0 |
| 13* | 3-isopropyl-4-methoxyfenyl | H | -ch2 | 1.5 | 149-151 | EtOH | 77,7 | |
| 14* | 2-bromfenyl | H | Me | Me | 1.5 | 130-131 | EtOH | 50,0 |
| 15* | 3,4-dimethoxyfenyl | H | Me | Me | 1,75 | 157-158 | EtOH | 59,0 |
Příklad 16* l-(2,3-Dimethoxystyryl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin hydrochlorid
1,5 g (4,12 mmol) l-(2,3-dimethoxystyryl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepinu se redukuje jako v příkladu 1, zbytek po odpaření se rozpustí v ethylacetátu a k roztoku se přidá 10 % hmotn. ethylacetátu nasyceného plynným chlorovodíkem. Oddělený produkt se odfiltruje, promyje se třikrát vždy 5 ml ethylacetátu a suší se při teplotě mezi 80 °C a 100 °C. Získá se tak 0,76 g (45,8 %) požadovaného produktu.
T.t. 193 až 195 °C (rozkl.).
Příklad 17* l-(2,4-Dimethoxystyryl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin
Suspenze 1,1 g (3,0 mmol) l-(2,4-dimethoxystyryl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3benzodiazepinu v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu mezi 0 °C a 5 °C a přidá se k ní 0,114 g (3,0 mmol) lithiumaluminiumhydridu. Reakční směs se míchá při 25 °C hodiny, opět se ochladí na teplotu mezi 0 °C a 5 °C a rozloží se 0,36 ml 10% vodného roztoku vínanu sodnodraselného. Potom se rníchá další 1 hodinu při 25 °C, sraženina se odfiltruje, filtrát
-9CZ 291218 B6 se suší a odpaří se za sníženého tlaku. Surový produkt se rekrystaluje z 10 ml ethanolu, odfiltruje, promyje se třikrát vždy 1 ml ethanolu a suší při teplotě mezi 80 °C a 100 °C. Získá se tak 0,84 g (76 %) požadovaného produktu.
T.t. l“6až 178°C.
Příklad 18* l-(2.4-Dimethoxystyryl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin
Postupuje se jako v příkladu 17 za použití l-(2,4-dimethoxystyryl)-4-methyl-7,8-dimethoxy5H-2.3-benzodiazepinu stím rozdílem, že surový produkt získaný po odpaření se čistí sloupcovou chromatografií (adsorbent: Kieselgel 60, velikost částic 0,063-2 mm, eluent: benzen-methanol-konc.NHjOH (8:2:0,1)). Požadovaná sloučenina se získá po odpaření frakcí v kry stalické formě. Výtěžek: 53 %.
T.t. 118 až 120 °C.
Příklad 19 l-(2.4-Dimethoxystyryl)-3-acetyM-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin
Surový produkt získaný při odpaření sloučeniny z příkladu 17 se rozpustí v 7 ml chloroformu, přidá se 0,7 ml acetanhydridu a směs se vaří 2 hodiny. Potom se ochladí na teplotu místnosti, přidá se 10 ml vody a směs se upraví na pH=7 až 8 přídavkem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 5 ml chloroformu, extrakty se spojí a promyjí se dvakrát vždy 10 ml destilované vody, suší a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se rekrystaluje z ethanolu. Získá se tak 0,8 g (65 %) požadovaného produktu.
T.t. 185 až 187°C.
Způsobem podle příkladu 19 mohou být připraveny sloučeniny z následujících příkladů 20 až 23.
Příklad 20 l-Styryl-3-acetyl-4-methyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin
Výtěžek 50,0 %. T.t. 118 až 120 °C (EtOH).
Příklad 21 l-(2,4-Dimethoxystyryl)-3-acetyl-4-methyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin
Výtěžek 56,0 %. T.t. 85 až 87 °C (EtOH).
-10CZ 291218 B6
Příklad 22
1-(2,4-Dimethoxystyryl)-3-acetyl-4-methy 1-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin
Výtěžek 58,0 %. T.t. 72 až 74 °C (EtOH).
Příklad 23 l-(2,3-Dimethoxystyryl)-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin
Výtěžek: 60,0 %. T.t. 125 až 128 °C (EtOH).
Příklad 24* l-(4-Nitrostyryl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin
K. suspenzi 3.6 g (10,3 mmol) l-(4-nitrostyryl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepinu ve 130 ml methanolu se za míchání přidá 17,7 ml (0,218 mol) koncentrovaného chlorovodíku. K. roztoku získanému v několika minutách se přidá 9,8 g (0,259 mol) borohydridu sodného během 30 minut a směs se míchá dalších 30 minut. Potom se k oranžové suspenzi přikape 150 ml destilované vody, surový produkt se odfiltruje, promyje se čtyřikrát vždy 20 ml destilované vody a suší se při teplotě mezi 80 °C a 100 °C. Získá se tak 3,37 g požadovaného produktu. Za účelem čištění se surový produkt vaří se 17 ml ethanolu, ochladí, filtruje, promyje a suší. Takto se získá 2,67 g (73,8 %) požadované sloučeniny.
T.t. 175 ažl77°C (rozklad).
Sloučeniny z následujících příkladů 25 až 29 mohou být připraveny podle způsobu popsaného v příkladu 24.
Příklad 25* l-(4-Nitrostyryl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin
Výtěžek 65,0 %. T.t. 173 až 175 °C (rozkl.) (EtOH).
Příklad 26* l-(4-Nitrostyryl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin
Výtěžek 64,5 %. T.t. 168 až 169 °C (rozkl.) (EtOH).
-11 CZ 291218 B6
Příklad 27* l-Styryl-4-methyl-5-ethyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin
Postupuje se jak je popsáno v příkladu 24 s tím rozdílem, že po přípravku borohydridu sodného a ukončení reakce se směs odpaří a surový produkt solidifikovaný s vodou se rekrystaluje z ethanolu.
Výtěžek 40 %. T.t. 153 až 154 °C.
Příklad 28* l-(3,4-Dichlorstyryl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin
Postupuje se jako v příkladu 24 a reakční směs se zpracuje podle příkladu 27.
Výtěžek 54,0 %. T.t. 123 až 133 °C (EtOH).
Příklad 29* l-(3-Chlorstyryl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin
Postupuje se jako v příkladu 24 a reakční směs se zpracuje podle příkladu 27.
Výtěžek 40,0 %. T.t. 114 až 117 °C (EtOH).
Příklad 30 l-(4-Nitrostyryl)-3-acetyl-4-methyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin
2,6 g (7,07 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 25 se míchá se 13 ml acetanhydridu při 25 °C 1 hodinu, přidá se 50 ml destilované vody a směs se míchá další 1 hodinu. Vyloučená žlutá sraženina se odfiltruje, promyje se třikrát vždy 15 ml destilované vody a suší se při teplotě mezi 80 °C a 100 °C. Získá se tak 2,68 g surového produktu, který se rekrystaluje ze 13 ml horkého ethanolu. Získá se tak 2,62 g (90,6%) požadovaného produktu v čisté formě. T.t. 182 až 184 °C.Sloučeniny podle následujících příkladů 31 a 32 se připraví způsobem uvedeným v příkladu 30.
Příklad 31 l-(4-Nitrostyryl)-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin
Výtěžek 91,0 %. T.t. 188-190 °C (EtOH).
Příklad 32 l-(4-Nitrostyryl)-3-acetyM-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3benzodiazepin
Výtěžek 88,0 %. T.t. 184-185 °C.
-12CZ 291218 Β6
Příklad 33* l-(4-Aminostyryl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin
6,95 g (18,9 mmol) l-(4-nitrostyryl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinu připraveného podle příkladu 25 se suspenduje ve 170 ml methanolu, přidá se 0,7 g suchého (odpovídá asi 1,4 g vlhkého) Raney niklového katalyzátoru a 3,3 ml (66 mmol) 100% hydrazin-hydrátu a reakční směs se míchá 1 hodinu. Získá se roztok a na začátku se vnitřní teplota zvýší na 40 až 45 °C. Katalyzátor se odfiltruje, promyje se třikrát vždy 15 ml methanolu, filtrát se odpaří ve vakuu, surová produkt se převede na filtr s 80 ml vody, promyje se třikrát vždy 15 ml vody a suší. Získá se 5,46 g produktu. Za účelem čištění se surový produkt rekrystaluje ze 25 ml 50% ethanolu. Získá se tak 4,21 g (66,0 %) požadovaného produktu.
T.t. 152 až 154 °C.
Sloučeniny z následujících příkladů 34 až 38 mohou být připraveny podle příkladu 33.
Příklad 34* l-(4-Aminostyryl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin
Výtěžek 80,0 %. T.t. 159-161 CC (50% EtOH).
Příklad 35* l-(4-Aminostyryl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin
Výtěžek 75,5 %. T.t. 155-158 °C (50% EtOH).
Příklad 36 l-(4-Aminostyryl)-3-acetyl—4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin
Postupuje se jako v příkladu 33 s tím rozdílem, že se vzhledem ke špatným rozpustnostem výchozí sloučeniny a konečného produktu použije jako rozpouštědlo směs 2:1 dichlormethanu a methanolu.
Výtěžek 81,4 %. T.t. 253-255 °C (rozkl.) (EtOH).
Příklad 37 l-(4-Aminostyryl)-3-acetyI-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin
Výtěžek 68,9 %. T.t. 233 až 234 °C (rozkl.) (EtOH).
-13CZ 291218 B6
Příklad 38 l-(4-Aminostyryl)-3-acetyM-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin
Výtěžek 71,1 %. T.t. 104 až 106 °C (EtOH).
Příklad 39 l-(4-Acetylaminostyryl)-3-acetyl-4-methyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin
1,2 g (3,56 mmol) l-(4-aminostyryl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinu připraveného podle příkladu 33 se suspenduje v 6 ml acetanhydridu. Suspenze se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. V polovině doby se rozpustí výchozí sloučenina a začíná se oddělovat konečný produkt a reakční směs houstne, oddělený produkt se odfiltruje, promyje se třikrát vždy 15 ml diethyletheru a suší se při teplotě mezi 80 °C a 100 °C. Získá se tak 1,07 g (71,3 %) požadované sloučeniny.
T.t. 243 až 246 °C (rozkl.).
Jestliže se vychází ze sloučeniny z příkladu 36 a postupuje se jako v příkladu 19, získá se požadovaná sloučenina ve výtěžku 78 %.
Sloučeniny z následujících příkladů 40 a 41 mohou být připraveny metodou popsanou v příkladu 39.
Příklad 40 l-(4-Acetylaminostyryl)-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin
Výtěžek 91,0 %. T.t. 252 až 255 °C (rozkl.).
Příklad 41 l-(4-Acetylaminostyryl)-3-acetyl-4-methyl-5-ethyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin
Výtěžek 73,5 %. T.t. 137 až 140 °C (EtOH).
Příklad 42* l-[2-(l-Naftyl)-vinyl]-4-methyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin
K roztoku 5,35 g (14,3 mmol) l-[2-(l-naftyl)-vinyl]-4-methyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro5H-2,3-benzodiazepinu ve 30 ml ledové kyseliny octové se přikape roztok 1,76 g (46,3 mmol) borohydridu sodného v 10 ml vody při 50 °C za míchání a reakční směs se další 2 hodiny míchá. Produkt se pak míchá se 250 ml vody, zalkalizuje se roztokem hydroxidu amonného, vyloučená žlutá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a rekrystaluje z izopropanolu. Získá se tak 3,75 g (70,5 %) požadované sloučeniny.
-14CZ 291218 B6
T.t. 148 až 152 °C.
Nové výchozí sloučeniny použité pro přípravu sloučenin z výše uvedených příkladů jsou shrnuty v tabulce VI.
Tabulka VI
| Sloučenina (č. příkladu) | R1 | R2 | R3 | R4 | t.t. (°C) |
| 1 | 3,4-dimethoxyfenyl | H | -ch2- | 206-208 | |
| 2 | 3-chlorfenyl | H | Me | Me | 178-180 |
| -> | 3,4-methylendioxyfenyl | H | Me | Me | 158-160 |
| 4 | 4-hydroxyfenyl | H | Me | Me | 212-213 |
| 5 | 3-ethoxy-4-hydroxyfenyl | H | Me | Me | 120-122 |
| 6 | 2,4,6-trimethoxyfenyl | H | Me | Me | 191-193 |
| 7 | 4-dimethylaminofenyl | H | Me | Me | 170-172 |
| 8 | 3,4-methylendioxyfenyl | H | -ch2- | 223-225 | |
| 9 | 4-dimethylaminofenyl | H | -ch2- | 219-222 | |
| 10 | 4-dimethylaminofenyl | H | Et | Et | 158-160 |
| 11 | 3-hydroxyfenyl | H | Me | Me | 220-221 |
| 12 | fenyl | H | Me | Me | 143-145 |
| 13 | 3-izopropyl-4-methoxyfenyl | H | -ch2- | 155-157 | |
| 14 | 2-bromfenyl | H | Me | Me | 176-178 |
| 15 | 3,4-dimethoxyfenyl | Et | Me | Me | 158-160 |
| 16 | 2,3-dimethoxyfenyl | H | -ch2- | 149-150 | |
| 17 | 2,4-dimethoxyfenyl | H | -ch2- | 210-212 | |
| 18 | 2,4-dimethoxyfenyl | H | Me | Me | 151-153 |
| 24 | 4-nitrofenyl | H | -ch2- | 227-228 | |
| 25 | 4-nitrofenyl | H | Me | Me | 224-226 |
| 26 | 4-nitrofenyl | Et | Me | Me | 218-220 |
| 27 | fenyl | H | -ch2- | 153-154 | |
| 28 | 3,4-dichlorfenyl | H | Me | Me | 168-169 |
| 29 | 3-chlorfenyl | H | -ch2- | 135-137 | |
| 42 | 1-naftyl | H | Me | Me | 148-152 |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (14)
- l-[2-(Substituovaný vinyl)]-3,4-dihydo-5H-2,3-benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I íl>,- 15CZ 291218 B6 kdeR představuje vodík nebo Ci-4-alkanoyl,R1 znamená fenyl popřípadě nesoucí 1 až 3 stejné nebo rozdílné substituenty vybrané ze skupiny, zahrnující halogen, nitro, amino, Ci_3alkylamino, di-(Ci_3alkyl)-amino, C|^-alkanoylamino, Ci^alkyl, C^alkoxy, methylendioxy a hydroxy; nebo naftyl popřípadě nesoucí substituent vybraný ze skupiny, zahrnující hydroxy, Ci^-alkyl a C^-alkoxy; za podmínky, že:1. nenese více než jeden methylendioxy substituent
- 2. když R představuje vodík, R1 nemůže znamenat fenyl nebo fenyl nesoucí:a) 1 až 3 stejné nebo rozdílné substituenty vybrané ze skupiny zahrnující halogen, nitro, amino, Ci_3alkylamino, di-(Ci_3alkyl)-amino, Ci_4-alkanoylamino, Ci^alkyl, Cj^alkoxy, methylendioxy; nebo naftyl popřípadě nesoucí substituent vybraný ze skupiny zahrnující hydroxy a Ci^-alkoxy; a/nebob) 2 nebo 3 hydroxy skupiny;R2 představuje vodík nebo Ci_4—alkyl;R3 a R4 jsou nezávisle Cj^-alkyl neboR3 a R4 spolu tvoří methylen, jejich stereoizomery a jejich možné směsi a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.1. l-[2-(substituovaný vinyl)]-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R představuje C|^-alkanoyl, R1 představuje fenyl nesoucí Ci^-alkanoylamino nebo naftyl nesoucí CM-alkoxysubstituent, R2 znamená vodík nebo ethyl a R3 a R4 jsou nezávisle Ci_4-alkyl.2. l-[2-(Substituovaný vinyl)]-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinové deriváty podle nároku 1, kterými jsou l-(4-acetylaminostyryl)-3-acetyl-4-methyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin, l-(2,3-dimethoxystyryl)-3-acetyl-4-methyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin, jejich stereoizomery a jejich možné směsi a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
- 3. Způsob přípravy l-[2-(substituovaný vinyl)]-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinů obecného vzorce I,-16CZ 291218 B6 (I), kde R, R1, R2, R3 a R4 mají xýznam uvedený v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnujea) redukci 5H-2,3-benzodiazepinu obecného vzorce II (II), kde R1, R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam, komplexem kovového hydridu a/nebo boranovým komplexem a popřípadě acvlaci takto získané sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená vodík a R1, R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam, nebob) pro přípravu l-[2-(substituovaný vinyl)]-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinů obecného vzorce I, kde R1 znamená aminofenyl, (Ci_4-alkanoyl)-aminofenyl a uvedené skupiny popřípadě nesou na fenylu jeden nebo dva stejné nebo rozdílné substituenty vybrané ze skupiny, zahrnující halogen, amino, methylendioxy, hydroxy, Cj^-alkyl a Ci_4-alkoxy, R, R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam, redukci sloučeniny obecného vzorce I. kde R1 představuje nitrofenyl popřípadě nesoucí jeden nebo dva stejné nebo rozdílné substituenty vybrané ze skupiny, zahrnující halogen, nitro, amino, methylendioxy, hydroxy, Ci_4-alkyl a C^-alkoxy, R, R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam, reakcí s hydrazin-hydrátem za přítomnosti katalyzátoru a popřípadě acylaci nebo alkylaci takto získané aminoskupiny, spolu s jakoukoli jinou aminoskupinou jako substituentem na fenylovém kruhu skupiny R1, a je-li to žádoucí, podrobení takto získané sloučeniny obecného vzorce I štěpení na stereoizomery, nebo, je-li to žádoucí, převedení takto získané báze obecného vzorce I na její farmaceuticky přijatelnou sůl.-17CZ 291218 B6
- 4. Způsob podle varianty a) nároku 4, vyznačující se tím, že se reakce provede v organickém rozpouštědle.
- 5 5. Způsob podle nároku 5, vyznačuj ící se t í m , že se reakce provede v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, která nereagují s použitým redukčním činidlem, nebo reagují jen velmi pomalu.
- 6. Způsob podle varianty a) nároku 4, nebo podle kteréhokoliv z nároků 5 a 6, ío vyznačující se tím, že se jako redukční činidlo použije borohydrid sodný, lithium- aluminiumhydrid nebo komplex boran-trimethylamin.
- 7. Způsob podle varianty b) nároku 4, vy značu j í cí se tí m , že se jako katalyzátor použije palladium, platina nebo Raney nikl.
- 8. Způsob podle varianty b) nároku 4, vyznačující se tím, že se reakce provede v organickém rozpouštědle.
- 9. Způsob podle nároku 9, vyznaču j í cí se tí m , že se jako rozpouštědlo použije20 Ci^alkohol, dioxan, tetrahydrofúran, benzen, dimethylformamid, dichlormethan nebo jejich směs.
- 10. Způsob podle varianty b) nároku 4, nebo podle kteréhokoliv z nároků 5 až 10, vyznačující se t í m, že se reakce provede při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu25 použitého rozpouštědla.
- 11. Způsob podle nároku 11, v v z n a č uj í c í se t í m , že uvedená teplota je mezi +10 °C al00°C.30
- 12. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, kde R, R1, R2, R3 a R4 mají význam definovaný v nároku 1, její stereoizomer nebo farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, ve směsi se vhodnými inertními nebo farmaceutickými nosiči.35
- 13. Farmaceutický přípravek podle nároku 13, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku l-(4-acetylaminostyryl)-3-acetyl-4-methyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin,40 l-(2,3-dimethoxystyryl)-3-acetyl-4-methyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin, nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
- 14. Použití sloučenin obecného vzorce I, podle nároku 1, nebo jejich stereoizomerů nebo farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami pro přípravu farmaceutických přípravků vhodných pro léčení poruch centrálního nervového systému.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9500386A HU224435B1 (hu) | 1995-02-09 | 1995-02-09 | Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ37796A3 CZ37796A3 (en) | 1996-08-14 |
| CZ291218B6 true CZ291218B6 (cs) | 2003-01-15 |
Family
ID=10986432
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1996377A CZ291218B6 (cs) | 1995-02-09 | 1996-02-08 | 1-[2-(Substituovaný vinyl)]-5H-2,3-benzodiazepinové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutické přípravky je obsahující a jejich pouľití |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6075018A (cs) |
| JP (1) | JP3354375B2 (cs) |
| KR (1) | KR960031444A (cs) |
| BE (1) | BE1009852A3 (cs) |
| CA (1) | CA2169112A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ291218B6 (cs) |
| ES (1) | ES2111492B1 (cs) |
| FI (1) | FI960616A7 (cs) |
| FR (1) | FR2730490B1 (cs) |
| GB (1) | GB2297749B (cs) |
| HR (1) | HRP960065A2 (cs) |
| HU (1) | HU224435B1 (cs) |
| IT (1) | IT1282591B1 (cs) |
| PL (1) | PL312707A1 (cs) |
| RU (1) | RU2155757C2 (cs) |
| SK (1) | SK281482B6 (cs) |
| UA (1) | UA45954C2 (cs) |
| YU (1) | YU8396A (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ20033003A3 (cs) * | 2001-04-12 | 2004-05-12 | F@Áhoffmann@Laárocheáag | Dihydrobenzo [b][�Ź@]diazepin@onové deriváty jako MGLUR@ antagonisty II |
| US6649607B2 (en) * | 2001-05-18 | 2003-11-18 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing convulsions or seizures |
| MXPA05005893A (es) * | 2002-12-03 | 2006-02-08 | Vela Pharmaceuticals Inc | Composicion farmaceutica de 1-(3-hidroxi -4-metoxifenil) -4-metil-5 -etil-7, 8-dimetoxi- 5h-2, 3-benzodiazepina y usos de la misma. |
| US6864251B2 (en) * | 2002-12-03 | 2005-03-08 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of LTB4-mediated inflammatory disorders with optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| US6638928B1 (en) | 2002-12-03 | 2003-10-28 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia with substituted 2,3-benzodiazepines |
| EP1567161A4 (en) * | 2002-12-03 | 2008-09-03 | Vela Acquisition Corp | PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF 1- (3,4-DIMETHOXYPHENYL) -4-METHYL-5-ETHYL-7-METHOXY-8-HYDROXY-5H-2,3-BENZODIAZEPINE AND ITS USE |
| US7022700B2 (en) * | 2002-12-03 | 2006-04-04 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Method of increasing neutrophil production using optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| US20040152694A1 (en) * | 2003-02-04 | 2004-08-05 | Istvan Kurucz | Methods and compositions for treating inflammatory disorders of the airways |
| US20040224943A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-11-11 | Leventer Steven M. | Method of lowering body temperature with (R) - 2,3-benzodiazepines |
| WO2006071130A2 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-06 | Instytut Farmaceutyczny | A process for preparation of imatinib base |
| EP2338492A1 (en) | 2009-12-24 | 2011-06-29 | Universidad del Pais Vasco | Methods and compositions for the treatment of alzheimer |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU362013A1 (ru) * | 1969-11-01 | 1972-12-13 | Ростовский Ордена Трудового Красного Знамени Государственный Университет | Всесоюзная i |
| BE761315A (cs) * | 1970-01-12 | 1971-07-07 | S M B Anciens Etablissements J | |
| SU484873A1 (ru) * | 1974-01-23 | 1975-09-25 | Одесский Ордена Трудового Красного Знамени Государственный Университет Им.И.И.Мечникова | Вещество,обладающее транквилизирующей снотворной и противосудорожной активностью |
| JPS5919099B2 (ja) * | 1974-03-20 | 1984-05-02 | 藤沢薬品工業株式会社 | ２−置換チオ−１，４−ベンゾジアゼピン誘導体の製造法 |
| HU179018B (en) * | 1978-10-19 | 1982-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivatives |
| SU953819A1 (ru) * | 1980-08-25 | 1991-09-23 | Физико-химический институт АН УССР | 1-(Гидразинокарбонил)алкил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-оны, обладающие транквилизирующими и противосудорожными свойствами |
| HU186760B (en) * | 1981-03-12 | 1985-09-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing 3,4-dihydro-5h-2,3-aenzodiazepine derivatives |
| DE3402507A1 (de) * | 1984-01-25 | 1985-08-01 | Fa. Paliz Peter M. Forrer, Basel | Arzneimittel |
| HU195788B (en) * | 1986-05-21 | 1988-07-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing 1-/hydroxy-stiryl/-5h-2,3-benzobiazepines and pharmaceutical compositions containing them |
-
1995
- 1995-02-09 HU HU9500386A patent/HU224435B1/hu active IP Right Grant
-
1996
- 1996-02-07 SK SK168-96A patent/SK281482B6/sk unknown
- 1996-02-08 UA UA96020483A patent/UA45954C2/uk unknown
- 1996-02-08 PL PL96312707A patent/PL312707A1/xx unknown
- 1996-02-08 CZ CZ1996377A patent/CZ291218B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-02-08 CA CA002169112A patent/CA2169112A1/en not_active Abandoned
- 1996-02-08 HR HRP9500386A patent/HRP960065A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-02-08 BE BE9600110A patent/BE1009852A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1996-02-08 FR FR9601551A patent/FR2730490B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-08 RU RU96102418/04A patent/RU2155757C2/ru active
- 1996-02-08 ES ES09600303A patent/ES2111492B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-09 US US08/599,235 patent/US6075018A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-09 GB GB9602690A patent/GB2297749B/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-09 KR KR1019960003129A patent/KR960031444A/ko not_active Withdrawn
- 1996-02-09 FI FI960616A patent/FI960616A7/fi unknown
- 1996-02-09 JP JP02396796A patent/JP3354375B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-09 IT IT96MI000245A patent/IT1282591B1/it active IP Right Grant
- 1996-02-09 YU YU8396A patent/YU8396A/sh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR960031444A (ko) | 1996-09-17 |
| ITMI960245A0 (cs) | 1996-02-09 |
| JPH08283247A (ja) | 1996-10-29 |
| FI960616A0 (fi) | 1996-02-09 |
| HRP960065A2 (en) | 1997-12-31 |
| HU9500386D0 (en) | 1995-03-28 |
| HU224435B1 (hu) | 2005-10-28 |
| CA2169112A1 (en) | 1996-08-10 |
| FI960616A7 (fi) | 1996-08-10 |
| GB2297749A (en) | 1996-08-14 |
| YU8396A (sh) | 1998-12-23 |
| GB2297749B (en) | 1998-07-01 |
| GB9602690D0 (en) | 1996-04-10 |
| ES2111492B1 (es) | 1999-07-01 |
| UA45954C2 (uk) | 2002-05-15 |
| JP3354375B2 (ja) | 2002-12-09 |
| ES2111492A1 (es) | 1998-03-01 |
| BE1009852A3 (fr) | 1997-10-07 |
| PL312707A1 (en) | 1996-08-19 |
| ITMI960245A1 (it) | 1997-08-09 |
| US6075018A (en) | 2000-06-13 |
| SK281482B6 (sk) | 2001-04-09 |
| CZ37796A3 (en) | 1996-08-14 |
| FR2730490B1 (fr) | 1997-04-18 |
| SK16896A3 (en) | 1996-10-02 |
| RU2155757C2 (ru) | 2000-09-10 |
| FR2730490A1 (fr) | 1996-08-14 |
| IT1282591B1 (it) | 1998-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ280769B6 (cs) | Derivát N-acyl-2,2-benzodiazepinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| NZ203302A (en) | Pyrazolo(4,3-c)pyridine derivatives,methods for their preparation and pharmaceutical compositions which contain them | |
| WO1993012786A1 (en) | Indolinone derivatives | |
| CZ291218B6 (cs) | 1-[2-(Substituovaný vinyl)]-5H-2,3-benzodiazepinové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutické přípravky je obsahující a jejich pouľití | |
| Büttner et al. | Two novel series of allocolchicinoids with modified seven membered B-rings: design, synthesis, inhibition of tubulin assembly and cytotoxicity | |
| US5025009A (en) | Novel benzazepine derivatives | |
| CZ282249B6 (cs) | Nový derivát 5H-benzodiazepinu, způsob jeho pří pravy a farmaceutický prostředek, který ho obsa huje | |
| TAKAI et al. | Synthesis of 1-and 3-(1-Substituted 4-Piperidinyl)-1, 2, 3, 4-Tetrahydro-2-Oxoquinazolines as Potential Antihypertensive Agents | |
| JPS60132962A (ja) | Ｎ−置換イソキノリン誘導体 | |
| EP0127412A2 (en) | Imidazolidinedione derivatives | |
| CA1199926A (en) | 2-(4-tert.-butyl-2,6- dichlorophenylimino)imidazolidine | |
| JPH03120271A (ja) | 抗虚血活性を有するフェニルアルキルアミン誘導体 | |
| US4284556A (en) | 7,8-Amino, hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines | |
| US4014885A (en) | Anti-leukemic oxygenated benzo[c]phenanthridine compounds | |
| US5098925A (en) | Spiro-dihydroisoindole compounds | |
| US5760050A (en) | Antipsychotic method utilizing certain tetrahydrochromeno 3,4-c!pyridin-5-ones | |
| US5942506A (en) | 1- 2-(substituted vinyl)!-5H-2,3-benzodiazepine derivatives | |
| US4327023A (en) | Intermediates for preparing 7,8-amino, hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines | |
| US5512566A (en) | Tricyclic compounds having affinity for the 5-HT1A receptor | |
| EP0726256A1 (en) | 1-Arylvinyl-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives useful for the treatment of central nervous system disorders | |
| US4382029A (en) | Process useful for preparing 7,8-acetamido, hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines | |
| US3968230A (en) | Compositions containing benzodiazepindiones and method of use | |
| Fanshawe et al. | Synthesis and alkylation of tetrahydrofuro [3, 4-c] pyrazolols | |
| HU189572B (en) | Process for producing 6-substituted hexahydro-indazol-isoquinolines | |
| PL162556B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych Imidazolu PL |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19960208 |