CZ291218B6

CZ291218B6 - 1-[2-(Substituovaný vinyl)]-5H-2,3-benzodiazepinové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutické přípravky je obsahující a jejich pouľití

Info

Publication number: CZ291218B6
Application number: CZ1996377A
Authority: CZ
Inventors: Edit Dr. Horváth; Katalin Dr. Horváth; Jenö Dr. Körösi; Györgyné dr. Máté; Imre Moravcsik; György Somogyi; Eszter Dr. Szentkuti; Gábor Dr. Zólyomi; Pál Dr. Vágó; József Dr. Reiter; István Dr. Gyertyán; Gábor Gigler; Ferenc Dr. Andrási; Anna Dr. Bakonyi; Pál Dr. Berzsenyi; Péter Botka; Faiglné Erzsébet Dr. Birkás; Tamás Dr. Hamori
Original assignee: EGIS GYOGYSZERGYáR RT.
Priority date: 1995-02-09
Filing date: 1996-02-08
Publication date: 2003-01-15
Also published as: FR2730490B1; PL312707A1; UA45954C2; CA2169112A1; FI960616A0; HU224435B1; SK281482B6; FR2730490A1; YU8396A; ES2111492B1; ITMI960245A0; ITMI960245A1; FI960616A; HRP960065A2; KR960031444A; US6075018A; GB9602690D0; GB2297749B; ES2111492A1; JP3354375B2

Abstract

e en se t²k nov²ch 1-[substituovan² vinyl]-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinov²ch deriv t obecn ho vzorce I, kde R p°edstavuje vod k nebo C.sub.1-4.n.-alkanoyl, R.sup.1.n. znamen fenyl pop° pad nesouc 1 a 3 stejn nebo rozd ln substituenty vybran ze skupiny, zahrnuj c halogen, nitro, amino, C.sub.1-3.n.alkylamino, di-(C.sub.1-3.n.alkyl)-amino, C.sub.1-4.n.-alkanoylamino, C.sub.1-4.n.alkyl, C.sub.1-4.n.alkoxy, methylendioxy a hydroxy; nebo naftyl pop° pad nesouc substituent vybran² ze skupiny, zahrnuj c hydroxy, C.sub.1-4.n.-alkyl a C.sub.1-4.n.-alkoxy; za podm nky, e: 1. nenese v ce ne jeden methylendioxy substituent; 2. kdy R p°edstavuje vod k, R.sup.1.n. nem e znamenat fenyl nebo fenyl nesouc : a) 1 a 3 stejn nebo rozd ln substituenty vybran ze skupiny zahrnuj c halogen, nitro, amino, C.sub.1-3.n.alkylamino, di-(C.sub.1-3.n.alkyl)-amino, C.sub.1-4.n.-alkanoylamino, C.sub.1-4.n.alkyl, C.sub.1-4.n.alkoxy, methylendioxy; nebo naftyl pop° pad nesouc substituent vybran² ze skupiny zahrnuj c hydroxy a C.sub.1-4.n.-alkoxy; a/nebo b) 2 nebo 3 hydroxy skupiny; R.sup.2.n. p°edstavuje vod k nebo C.sub.1-4.n.-alkyl; R.sup.3.n. a R.sup.4.n. jsou nez visle C.sub.1-4.n.-alkyl nebo R.sup.3.n. a R.sup.4.n. spolu tvo° methylen, jejich stereoizomery a jejich mo n sm si a farmaceuticky p°ijateln adi n soli s kyselinami. Pops n je rovn zp sob p° pravy slou enin obecn ho vzorce I, farmaceutick p° pravky je obsahuj c a jejich pou it pro p° pravu l iv k l b CNS.\

Description

Vynález se týká nových l-[2-(substituovaný vinyl)]-3,4-5H-benzodiazepinových derivátů, způsobu jejich přípravy, farmaceutických přípravků, které je obsahují, a jejich použití pro přípravu farmaceutických přípravků vhodných pro léčbu chorob.

Dosavadní stav techniky

Až dosud byly publikovány 3,4-dihydro-5H-benzidiazepinové deriváty, obsahující atom vodíku 15 nebo methyl, fenyl, naftyl, substituovaný fenyl, furyl nebo thienyl-substituent v poloze 1 základního molekulového skeletu (popisy maďarských patentů č. 168 760, 198 494 a 206 719, zveřejněný popis maďarské přihlášky č. T/59684, Chem. Ber. 95, 2012 (1962); Helv. Chim. Acta59, 2786 (1976); Synthesis 1973, 159 a 1977,1; Acta Chim. Hung. 83, 115(1974); Rec. Trav. Chim. 84,661 (1965); J. Chem. Soc. Comm. 1972. 823; II Farmaco. Ed. Sc. 40,942 (1985); 20 Chem. Pharm. Bull. 30,3764(1982).

Známý l-(4-aminofenyl)-4-methyl-7.8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin (sloučenina označovaná jako CYKI-52466) je nonNMDA-glutamová kyselina antagonista, mající spasmolytické a antiischemické aktivity, ale trvání jeho působení je spíše krátké a tato skutečnost 25 představuje nevýhodu v jeho terapeutické použitelnosti.

Cílem předloženého vynálezu bylo poskytnout nové 2,3-benzodiazepinové deriváty srovnatelné s dosud známými benzodiazepiny pokud jde o vliv na centrální nervový systém, ale vynikající ve srovnání s nimi pokud jde o trvání jejich aktivity.

Nyní bylo nalezeno, že sloučeniny podle \y nálezu splňují výše uvedené požadavky.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou nové l-[2-(substituovaný viny l)]-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I kde

N - R

- 1 CZ 291218 B6

R představuje vodík nebo Ci^-alkanoyl,

R¹ znamená fenyl popřípadě nesoucí 1 až 3 stejné nebo rozdílné substituenty vybrané ze skupiny, zahrnující halogen, nitro, amino, C_b4alkylamino, di-(C|^alkyl)-amino, Ci^-alkanoylamino, Ci^alkyl, C_b4alkoxy. methylendioxy a hydroxy; nebo naftyl popřípadě nesoucí substituent vybraný ze skupiny, zahrnující hydroxy, Ci^—alkyl a C_b4-alkoxy; za podmínky, že:

1. nenese více než jeden methylendioxy substituent,

2. když R představuje vodík, R¹ nemůže znamenat fenyl nebo fenyl nesoucí:

a) 1 až 3 stejné nebo rozdílné substituenty vybrané ze skupiny zahrnující halogen, nitro, amino, Ci_3alkylamino, di-tCi^alkylj-amino, Ci_4-alkanoylamino, Ci-4-alkyl, C_Malkoxy, methylendioxy; nebo naftyl popřípadě nesoucí substituent vybraný ze skupiny zahrnující hydroxy a C]_i-alkoxy; a/nebo

b) 2 nebo 3 hydroxy skupiny;

R² představuje vodík nebo Ci^-alkyl;

R³ a R⁴ jsou nezávisle Ci_j—alky 1 nebo

R³ a R⁴ spolu tvoří methylen, jejich stereoizomery a jejich možné směsi a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.

Preferovanými představiteli sloučenin obecného vzorce I jsou ty, kde R představuje Ci^-alkanoyl, R¹ představuje fenyl nesoucí Ci^-alkanoy lamino nebo naftyl nesoucí CM-alkoxy-substituent, R² znamená vodík nebo ethyl a R³ a R⁴ jsou nezávisle Ci-4-alkyl.

Zvláště preferovanými představiteli sloučenin podle vynálezu jsou následující deriváty:

l-(4-acetylaminostyryl}-3-acetyl-4-methyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin, l-(2,3-dimethoxystyryl)-3-acetyl-4-methyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin, jejich stereoizomery a jejich možné směsi a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.

Výraz „nižší“ použitý v popise a nárocích znamená 1 až 4atomy uhlíku. Výraz „alkyl“ označuje přímé nebo rozvětvené alkyly, mající daný počet atomů uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl. Výraz „alkoxy“ označuje přímé nebo rozvětvené alkyletherové skupiny jako je methoxy, ethoxy, izopropoxy. Výraz „alkanoylamino“ se týká amidových skupin přímých nebo rozvětvených alifatických karboxylových kyselin (např. acetylamino, propanoylamino). Výraz „atom halogenu“ zahrnuje všechny čtyři atomy halogenu jako je fluor, chlor, jod a brom.

Farmaceuticky přijatelné adiční soli sloučenin obecného vzorce I mohou být vytvořeny s anorganickými kyselinami (např. halogenovodíky, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, kyseliny fosforečná, sírová nebo perhalogenkyseliny, jako je kyselina chloristá), organické karboxylové kyseliny (např. fumarová, octová, propionová, glykolová, maleinová, hydroxymaleinová, askorbová, citrónová, jablečná, salicylová, mléčná, skořicová, benzoová, fenyloctová, p-aminobenzoová, p-hydroxybenzoová, p-aminosalicylová atd.), alkylsulfonové kyseliny (např. kyselina methansulfonová, ethansulfonová), nebo arylsulfonové

-2CZ 291218 B6 kyseliny (např. kyselina p-toluensulfonová, p-bromfenylsulfonová, naftylsulfonová, sulfanilová).

Podle dalšího aspektu vynálezu je poskytnout způsob přípravy l-[2-(substituovaný vinyl)]-3,45 dihydro-5H-2,3-benzo-diazepinů obecného vzorce I, který' zahrnuje

a) redukci 5H-2,3-benzodiazepinu obecného vzorce II

(II), kde R¹, R', R³ a R⁴ mají výše uvedený význam, komplexem kovového hydridu a/nebo 10 boranovým komplexem a popřípadě acylaci nebo alkylaci takto získané sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená vodík a R¹, R², R³ a R⁴ mají výše uvedený význam, nebo

b) pro přípravu l-[2-(substituovaný vinyl)]-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinů obecného vzorce I, kde R¹ znamená aminofenyl, (Ci_4~alkyl)-aminofenyl, di-(Ci-4-alkyl)-aminofenyl nebo (Ci_í~alkanoyl)~aminofenyl a uvedené skupiny popřípadě nesou nejen jeden nebo dva stejné nebo rozdílné substituenty vybrané ze skupiny, zahrnující halogen, amino, methylendioxy, hydroxy, C_M-alkyl a C_t^-alkoxy,

R, R², R³ a R⁴ mají výše uvedený význam, redukci sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹představuje nitrofenyl popřípadě nesoucí jeden nebo dva stejné nebo rozdílné substituenty vybrané ze skupiny, zahrnující halogen, nitro, amino, methylendioxy, hydroxy, Cj^j—alkyl a Cn-alkoxy,

R, R¹, R², R³ a R⁴ mají výše uvedený význam, reakcí s hydrazin-hydrátem za přítomnosti katalyzátoru a popřípadě acylaci nebo alkylaci takto získané aminoskupiny, spolu s jakoukoli jinou aminoskupinou jako substituentem na fenylovém kruhu skupiny R¹, a je-li to žádoucí, podrobení takto získané sloučeniny obecného vzorce I štěpení na stereoizomery, nebo, je-li to 30 žádoucí, převedení takto získané báze obecného vzorce I na její farmaceuticky přijatelnou sůl.

Podle varianty a) způsobu podle vynálezu se 5H-2,3-benzodiazepin obecného vzorce II redukuje komplexem kovového hydridu a/nebo boranovým komplexem a takto získaná sloučenina obecného vzorce I, obsahující vodík místo R se popřípadě acyluje. Pro selektivní redukci 35 sloučenin obecného vzorce I mohou být použita následující redukční činidla:

borohydrid sodný, lithiumaluminiumhydrid, boran a boranové komplexy. Redukce se výhodně provádí v rozpouštědle. K tomuto účelu mohou být použity voda, nižší alkoholy, nižší karboxylové kyseliny, rozpouštědla etherového typu, aromatické uhlovodíky, chlorované 40 alifatické uhlovodíky, pyridin nebo jejich směsi. Rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel použité v daném případě závisí na použitém redukčním činidle.

-3CZ 291218 B6

Redukce se provádí při teplotě mezi 0 °C a 100 °C za použití výhodně 1,1 až 25 molárních ekvivalentů redukčního činidla.

Podle preferovaného provedení varianty a) způsobu podle vynálezu se přidá 1,5 až 2.0 ekvivalenty bortrifluoridetherátu k roztoku nebo suspenzi 5H-2,3-benzodiazepinového derivátu obecného vzorce II v suchém dichlormethanu při teplotě mezi 10 °C a 15 °C, k roztoku takto získaného komplexu se přidá 1,1 ekvivalentu komplexu boran-trimethylamin a reakční směs se míchá při 25 °C 0,5 až 4 hodiny. Organická fáze se pak zpracuje s uhličitanem sodným, promyje se vodou, suší, odpaří, požadovaný produkt se krystaluje, filtruje a popřípadě se rekrystaluje ze vhodného rozpouštědla, např. nižšího alkoholu, nebo se suspenduje ve vhodném rozpouštědle. Podle dalšího preferovaného provedení varianty a) způsobu podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce II rozpustí nebo suspenduje v bezvodém tetrahydrofuranu, ochladí se na teplotu mezi 0 °C a 5 °C, přidá se 1 molární ekvivalent lithiumaluminiumhydridu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Komplex se pak rozloží a organická fáze se odpaří. Ze zbytku se získá požadovaný 3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin buď sloupcovou chromatografií nebo krystalizací a je-li to žádoucí, převede se tento na odpovídající acylový derivát.

Podle dalšího provedení varianty a) způsobu podle vynálezu se výchozí báze obecného vzorce II rozpustí nebo suspenduje v methanolu, k roztoku se přidá přebytek koncentrované kyseliny chlorovodíkové nebo octové a k takto získanému hydrochloridu nebo acetátu se přidá borohydrid sodný. Po zpracování reakční směsi se požadovaná 3,4-dihydrosloučenina získá krystalizací a je-li to žádoucí, převede se na odpovídající acylový derivát.

Acylace může být provedena metodami známými v literatuře, výhodně s halogenidy karboxylové kyseliny nebo jejími anhydridy.

Podle varianty b) způsobu podle vynálezu se l-[2-(substituovaný vinyl)]-3,4-dihydro-5H-2,3benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I, kde R¹ představuje aminofenyl, mono- nebo di- (C^-alkylJ-aminofenyl, popřípadě nesoucí jeden nebo dva stejné nebo rozdílné substituenty vybrané ze skupiny, zahrnující halogen, nitro, methylendioxy, hydroxy, Ci_4-alkyl a C^-alkoxy, připraví redukcí vhodného nitrofenylového derivátu obecného vzorce I hydrazin-hydrátem za přítomnosti katalyzátoru, a popřípadě acylací nebo alkylací takto získané aminosloučeniny. Za účelem redukce nitroskupiny by bylo třeba použít selektivní redukční metodu, která nenasytí vinylovou skupinu. Dosud nebyla v literatuře popsána žádná metoda pro redukci takových sloučenin. Bylo zjištěno, že hydrazin-hydrát aplikovaný za přítomnosti katalyzátoru je vhodný pro selektivní redukci sloučenin takového typu. Dosud byl hydrazin-hydrát aplikovaný za přítomnosti katalyzátoru použit pouze pro konverzi nitrosloučenin, neobsahujících žádnou jinou redukovatelnou skupinu na odpovídající aminosloučeniny /Chem. Rev. 65,52(1965); J. Am. Chem. Soc. 75, 4334 ((1953); Chem. Lett. 1975, 259/.

Redukce se výhodně provádí za přítomnosti organického rozpouštědla. Výhodně mohou být použita následující rozpouštědla nebo jejich směsi: nižší alkoholy, dioxan, tetrahydrofuran, benzen, chloroform, dichlormethan, dimethylformamid, dimethylsulfoxid a pyridin. Je výhodné provést reakci s přebytkem 90 až 100% hydrazin-hydrátu. Jako katalyzátor může být použito palladium na kostním uhlí, platina nebo Raney nikl. Reakce se provádí při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu rozpouštědla, výhodně při teplotě mezi +10 °C a +100 °C.

Podle výhodného provedení varianty b) způsobu se derivát l-nitrostyryl-5H-2,3-benzodiazepinu obecného vzorce II suspenduje v methanolu a reaguje se 2 až 4 ekvivalenty, výhodně 3 ekvivalenty 98 až 100% hydrazin-hydrátu za přítomnosti Raney niklu jako katalyzátoru při teplotě místnosti 1 až 2 hodiny. Surový produkt se oddělí z reakční směsi metodou známou per se. Jestliže takto získaný produkt je velmi špatně rozpustný v methanolu, takže se objevuje částečné oddělování, je výhodné promýt katalyzátor několikrát rozpouštědlem, ve kterém se

-4CZ 291218 B6 produkt katalyzátor několikrát rozpouštědlem, ve kterém se produkt snadněji může rozpustit, jako je chloroform. Surový' produkt může být čištěn rekrystalizací nebo triturací v rozpouštědle. Jako rozpouštědlo může být použit alkohol, voda nebo jejich směsi.

Aminostyrylbenzodiazepinový derivát obecného vzorce I připravený jak popsán výše, se popřípadě alkyluje nebo acyluje.

Případná acylace může být prováděna metodami známými per se, výhodně s alkylhalogenidem v inertním rozpouštědle, za přítomnosti činidla, vázajícího kyselinu, při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu rozpouštědla. Jako rozpouštědlo mohou být výhodně použity alifatické alkoholy, ketony, nitrilv, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid. Jako činidlo, vázající ky selinu může být výhodně použit uhličitan alkalického kovu, hydrogenuhličitan alkalického kovu nebo jeden nebo dva ekvivalenty nižšího terc.aminu.

Aminostyrylbenzodiazepiny obecného vzorce I získané jak popsáno výše, se popřípadě acylují. Acylace se provádí použitím jednoho až dvou ekvivalentů halogenidu kyseliny nebo anhydridu kyseliny. Reakce se výhodně provádí za přítomnosti činidla, vázajícího kyselinu, vhodně v nižším alifatickém terc.aminu nebo v pyridinu. Je výhodné reakci provádět v rozpouštědle (např. v alifatickém ketonu, nitrolu, tetrahydrofuranu, dioxanu, pyridinu), ale je reakci také možno provádět bez použití jakéhokoliv rozpouštědla, v přebytku použitého činidla.

Sloučeniny obecného vzorce II použité jako výchozí látky jsou nové a mohou být připraveny způsobem analogickým způsobu, který je popsán v popisu maďarského patentu č. 195 788. Teploty tání nových výchozích sloučenin jsou uvedeny dále.

Nové sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vykazují cenné farmaceutické vlastnosti, zejména centrální nervové aktivity. Vážou se s vysokou afinitou k vazebnému místu specifickému pro homoftalaziny (2,3-benzodiazepiny) /FEBSLetters 308 (2), 251-217 (1992)/, což naznačuje že sloučeniny -za předpokladu podobné absorpce a metabolismu jako u 2,3benzodiazepinu - budou vykazovat značné in vivo aktivity v centrálním nervovém systému. K, hodnoty měřené s 5 nM ^JH-girisopamu /l-(3-chlorfenyl)-4-methyl-7.8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin/ jsou uvedeny v tabulce I. jako srovnávací sloučenina by l použit girisopam, protože je také standardním ligandem tohoto vazebného místa. K; hodnoty byly vypočteny podle následující rovnice

Kí = IC₅₀ + [L]

Kd kde K_D je disociační konstanta značeného komplexu ligand-receptor, [L] je koncentrace značeného ligandu a IC<oje polovina maximální inhibiční koncentrace testované sloučeniny.

Tabulka I

Sloučenina (č. příkladu)

K] (mol/1) girisopam

7,85 ±0,51 . 10“⁸

6,07 ±2,15 . 10'⁸

3,13 ±0,74. IO’⁸

5,33 ±1,20. IO’⁸

4,00. IO’⁸

-5CZ 291218 B6

Nové sloučeniny podle vynálezu značně snižují spontánní motorickou aktivitu (SMA) myší po intraperitoneálním nebo orálním podání.

SMA inhibični účinek a data akutní toxicity (uhynulá/ošetřená zvířata, uvedeno v závorkách) nových sloučenin jsou uvedena v tabulce II.

Pokusy byly provedeny podle metody S.Irwina (Psychopharm. 13, 222 (1968)).

Tabulka II

Sloučenina (č. příkladu)	dávka (mg/kg)
p.o. 1000	i.p. 300	p.o. 300	i.p. 100	p.o. 100	i.p. 30
1	+ 40/5)	+ 40/5)	0	+ -	0	0
2	+ +	+ +	+	+ -	+ -	0
3	+ + (0/5)	+ (0/5)	0	+ -	0	0
5	+ -	+ +	+ -	+ -	+ -	+ -
20	+ +	+ + (1/15)	+ +	4- +	+ -	+ -
22	+ +	+ + (1/5)	+	+	+ -	+ -
23	+ (0/5)	+ +(0/5)	+ -	+ -	+ -	+ -
26	+ -(0/5)	+ -(0/5)	+ -	+ -	0	0
27	+ -	+ -(0/5)	+ -	+ -	+ -	+ -
34	+	+	+	+	+	0
41	+ -(0/5)	+ -(0/5)	+ -	+ -	+ -	+ -
girisopam		+ +(0/6)		+ -		0

Symboly: ++ silné, + střední, + - mírné snížení SMA, 0 = žádný účinek

Na rozdíl od známých molekul, majících podobnou chemickou strukturu, vykazují sloučeniny podle vynálezu významnou potenciaci stereotypu indukovaného amfetaminem, což naznačuje možnou amfetaminem byla hodnocena podle stupnice Constalla a Naylora (Eur. J. Pharmacol.18, 95,192). Výsledky jsou uvedeny v tabulce III.

Tabulka III

Sloučenina (č. příkladu)	potenciace’ %
7 8 9 10 14 22 27 28 30 33 34 39 40	90,20 113,14 141,18 176,47 112,94 113,14 183,33 92,55 100 201,63 92,03 112,75 90,67

mg/kg i.p. + amfetamin 3 mg/kg s.c.

-6CZ 291218 B6

Sloučeniny obecného vzorce 1 projevují také mírný antikonvulzivní účinek. Tento účinek byl měřen na myších za použití metody Goodmanna a spol., /Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319(1952)/. Křeče vyvolané 50 mg/kg i.v. pentetrazolu byly inhibovány ze 30-40% a 50-55% po i.p. podání 30 mg/kg sloučenin z příkladů 10, 19, 28, 35, 40 a příkladů 34 a 38.

Účinky sloučenin na glutamatergní transmisi byly studovány v hippocampálních řezech použitím metody Tamawa a spol. (Acta Physiol. Hung., 78, 163, 1992). 400 pm silné řezy byly připraveny z krysího mozku a udržovány v komůrce typu interface za stimulovaných psychologických podmínek. Schefferovy colaterály byly stimulovány a potenciály byly zaznamenány z pyramidálních buněk hippocampální CA1 oblasti. Neurotransmitér zahrnutý v tomto procesuje glutamát působící hlavně přes AMPA receptory. Známý AMPA antagonista, sloučenina označená jako GYKI-52466, v závislosti na koncentraci inhibuje CA1 potenciály pole. Výsledky jsou uvedeny v tabulce IV.

Tabulka IV

Sloučenina	koncentrace	inhibice (%)	inhibice (%)	inhibice (%)
(č. př.)		30 min po podání 60 min po podání	30 min po
		léčiva	léčiva	vymývání
GYKI-52466	50 M	94,5 ± 2,07	100 ±0	84,6 ± 7,37’
39	50 M	85,3 ± 15,09	100 ±0	97,5 ± 0,98
40	50 M	14,8 ±7,10	25,8 ±3,04	35,4 ±2,67
41	50 M	79,5 ± 10,10	100 ±0	98,6 ± 2,67
21	50 M	16,1 ± 13,4	33,7 ± 7,60	61,1 ±4,56
22	50 M	4,7 ± 0,84	37,0 ±9,19	74,3 ± 11,53

p < 0,05 ve srovnání se 60 min hodnotou

Sloučeniny z příkladů 39 a 41 vykazují alespoň stejnou účinnost ve srovnání s molekulou GYKI-52466. V případě této posledně uvedené sloučeniny byla však inhibice pozorovaná po vymývání trvajícím 30 minut výrazně menší než účinnost pozorovaná po předcházející inkubační periodě trvající 60 minut, zatímco v případě sloučenin z příkladů 39 a 41 nebylo vymývání, trvající 30 minut schopno účinek snížit. To znamená, že trvání působení posledně zmíněných sloučenin překonává působení GYKI-52466. V případě dalších tří testovaných substancí byla inhibice pozorovaná po promývání i vyšší než účinnosti pozorovaná na konci předcházející inkubační periody.

Inhibice potenciálů hippocampálního pole přispívá k možnému antiischemickému a neuroprotektivnímu terapeutickému použití nových sloučenin /Le Peillet a spol.: Eur. J. Neurosci., 4(dodat.), 1068, 1991/. Podle výsledků dosažených se sloučeninami podle předloženého vynálezu trvání působení nových sloučenin přesahuje trvání působení známých molekul majících podobný účinek.

Podle dalšího aspektu předloženého vynálezu jsou poskytnuty farmaceutické přípravky, obsahující jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou ve směsi se vhodnými inertními pevnými nebo kapalnými farmaceutickými nosiči.

Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu mohou být připraveny metodami známými per se smísením účinné složky se vhodnými pevnými nebo kapalnými nosiči a uvedením směsi do galenické formy.

Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu mohou být vhodné pro orální (např. tableta, pilulka, potažená pilulka, dražé, tvrdá nebo měkká želatinová kapsle, roztok, emulze nebo suspenze), parenterální (např. injekční roztok) nebo rektální (např. čípek) podání.

Jako nosič pro přípravu tablet, potažených tablet, dražé a pevných želatinových kapslí může např. být použita laktóza, kukuřičný škrob, bramborový škrob, talek, uhličitan hořečnatý, stearát horečnatý, uhličitan vápenatý, kyselina stearová nebo jejich soli atd. Jako nosič pro měkké želatinové kapsle mohou být použity např. rostlinné oleje, tuky, vosky nebo polyoly vhodné konzistence. Jako nosiče pro roztoky a sirupy mohou např. být použity voda, polyoly (polyethylenglykol), sacharóza nebo glukóza. Injekční roztoky mohou obsahovat např. vodu, alkoholy, polyoly, glycerol nebo rostlinné oleje jako nosič. Čípky mohou být připraveny za pomoci např. olejů, vosků, tuků nebo polyolů vhodné konzistence.

Navíc mohou farmaceutické přípravky obsahovat pomocné látky obvykle používané ve farmaceutickém průmyslu, např. smáčecí a sladící činidla, aromatické složky, soli působící změnu osmotického tlaku, pufry atd. Farmaceutické přípravky mohou dále obsahovat také jiné účinné složky.

Denní dávka sloučenin obecného vzorce I se může měnit v širokém rozmezí v závislosti na několika faktorech, např. na účinnosti účinné složky, stavu pacienta a jeho věku, nebezpečnosti choroby atd. Preferovaná orální dávka je obecně 0,1 až 500 mg/den. Uvedenou dávkuje nutno považovat pouze za informativní a podávaná dávka musí vždy být stanovena ošetřujícím lékařem.

Podle dalšího aspektu předloženého vynálezu je poskytnuto použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami pro přípravu farmaceutických přípravků, působících zejména na centrální nervový systém.

Podle ještě dalšího aspektu předloženého vynálezu je poskytnuta metoda léčení poruch centrálního nervového systému, která zahrnuje podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami pacientovi.

Další podrobnosti předloženého vynálezu je možno nalézt v následujících příkladech aniž by byl rozsah ochrany omezen na uvedené příklady.

Příklady provedení vynálezu

Nové sloučeniny podle vynálezu byly identifikovány elementární analýzou, 1Č, ’Η-NMR a hmotovou spektroskopií, protony olefmové vazby jsou výlučně v trans-poloze. patentové nároky nezahrnují příklady označené hvězdičkou. Příklady označené hvězdičkou jsou kryty současně podanou zveřejněnou přihláškou vynálezu PV 1996-378.

Příklad 1* l-(3,4-Dimethoxystyryl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

K roztoku 2,04 g (5,6 mmol) l-(3,4-dimethoxystyryl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3benzodiazepinu ve 40 ml bezvodého dichlormethanu se za chlazení vodovodní vodou přidá 1,0 ml (8,4 mmol) bortrifluoretherátu a 0,45 g (6,16 mmol) komplexu boran-trimethylamin. Reakční směs se míchá při 25 °C 0,5 hodiny a pak se k ní za míchání a za chlazení vodovodní vodou přikape 30 ml 10% vodného roztoku uhličitanu sodného a směs se míchá další 1 hodinu. Organická fáze se oddělí, promyje se čtyřikrát destilovanou vodou - vždy 30 ml -, suší a odpaří.

-8CZ 291218 B6

Krystalický zbytek se suspenduje v 10 ml ethanolu, odfiltruje, promyje se třikrát vždy 1 ml ethanolu a suší při teplotě mezi 80 °C a 100 °C. Získá se tak 1,76 g požadovaného produktu.

T.t. 166 až 168 °C.

Za účelem čištění se surový produkt vaří v 10 ml ethanolu, ochladí, filtruje, promyje se třikrát vždy 1 ml ethanolu a suší. Získá se tak 1,69 g (82,4%) požadovaného produktu, t.t. 168 až 170 °C.

Další sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená vodík, byly rovněž připraveny postupem podle příkladu 1 ajsou shrnuty v následující tabulce V.

Tabulka V

Slouč. ( č. př.)	R¹	R^:	R³	R⁴	BF₃ etherát mol	t.t. °C	kryst.	vyl.
2*	3-chlorfenyl	H	Me	Me	1.5	105-107	80 % EtOH	61,0
3*	3.4-methj lendioxyfenyl	H	Me	Me	1.5	163-164	EtOH	76,5
4	4-hydroxyfenyl	H	Me	Me	1.5	160-162	50 %EtOH	43,0
5	3-ethoxj -4-hydroxyfeny 1	H	Me	Me	1.5	138-139	50 % EtOH	50.0
6	2,4,6-trimethoxyfenyl	H	Me	Me	1.5	144-146	EtOH	80,0
Ί	4-dimethylaminofenyl	H	Me	Me	2	145-147	50 % EtOH	76,6
8*	3.4-methylendioxyfenyl	H	-ch₂-	1.5	181-183	EtOH	86,0
9*	4-dimethylaminofenyl	H	-ch₂-	2	156-158	EtOH	76.2
10*	4-dimethylaminofenyl	H	Et	Et	2	149-151	EtOH	78,6
11	3-hydroxyfenyl	H	Me	Me	1.5	106-108	EtOH	46.0
12	fenyl	H	Me	Me	1,5	120-121	EtOH	65,0
13*	3-isopropyl-4-methoxyfenyl	H	-ch₂	1.5	149-151	EtOH	77,7
14*	2-bromfenyl	H	Me	Me	1.5	130-131	EtOH	50,0
15*	3,4-dimethoxyfenyl	H	Me	Me	1,75	157-158	EtOH	59,0

Příklad 16* l-(2,3-Dimethoxystyryl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin hydrochlorid

1,5 g (4,12 mmol) l-(2,3-dimethoxystyryl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepinu se redukuje jako v příkladu 1, zbytek po odpaření se rozpustí v ethylacetátu a k roztoku se přidá 10 % hmotn. ethylacetátu nasyceného plynným chlorovodíkem. Oddělený produkt se odfiltruje, promyje se třikrát vždy 5 ml ethylacetátu a suší se při teplotě mezi 80 °C a 100 °C. Získá se tak 0,76 g (45,8 %) požadovaného produktu.

T.t. 193 až 195 °C (rozkl.).

Příklad 17* l-(2,4-Dimethoxystyryl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Suspenze 1,1 g (3,0 mmol) l-(2,4-dimethoxystyryl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3benzodiazepinu v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu mezi 0 °C a 5 °C a přidá se k ní 0,114 g (3,0 mmol) lithiumaluminiumhydridu. Reakční směs se míchá při 25 °C hodiny, opět se ochladí na teplotu mezi 0 °C a 5 °C a rozloží se 0,36 ml 10% vodného roztoku vínanu sodnodraselného. Potom se rníchá další 1 hodinu při 25 °C, sraženina se odfiltruje, filtrát

-9CZ 291218 B6 se suší a odpaří se za sníženého tlaku. Surový produkt se rekrystaluje z 10 ml ethanolu, odfiltruje, promyje se třikrát vždy 1 ml ethanolu a suší při teplotě mezi 80 °C a 100 °C. Získá se tak 0,84 g (76 %) požadovaného produktu.

T.t. l“6až 178°C.

Příklad 18* l-(2.4-Dimethoxystyryl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Postupuje se jako v příkladu 17 za použití l-(2,4-dimethoxystyryl)-4-methyl-7,8-dimethoxy5H-2.3-benzodiazepinu stím rozdílem, že surový produkt získaný po odpaření se čistí sloupcovou chromatografií (adsorbent: Kieselgel 60, velikost částic 0,063-2 mm, eluent: benzen-methanol-konc.NHjOH (8:2:0,1)). Požadovaná sloučenina se získá po odpaření frakcí v kry stalické formě. Výtěžek: 53 %.

T.t. 118 až 120 °C.

Příklad 19 l-(2.4-Dimethoxystyryl)-3-acetyM-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Surový produkt získaný při odpaření sloučeniny z příkladu 17 se rozpustí v 7 ml chloroformu, přidá se 0,7 ml acetanhydridu a směs se vaří 2 hodiny. Potom se ochladí na teplotu místnosti, přidá se 10 ml vody a směs se upraví na pH=7 až 8 přídavkem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 5 ml chloroformu, extrakty se spojí a promyjí se dvakrát vždy 10 ml destilované vody, suší a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se rekrystaluje z ethanolu. Získá se tak 0,8 g (65 %) požadovaného produktu.

T.t. 185 až 187°C.

Způsobem podle příkladu 19 mohou být připraveny sloučeniny z následujících příkladů 20 až 23.

Příklad 20 l-Styryl-3-acetyl-4-methyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Výtěžek 50,0 %. T.t. 118 až 120 °C (EtOH).

Příklad 21 l-(2,4-Dimethoxystyryl)-3-acetyl-4-methyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Výtěžek 56,0 %. T.t. 85 až 87 °C (EtOH).

-10CZ 291218 B6

Příklad 22

1-(2,4-Dimethoxystyryl)-3-acetyl-4-methy 1-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Výtěžek 58,0 %. T.t. 72 až 74 °C (EtOH).

Příklad 23 l-(2,3-Dimethoxystyryl)-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Výtěžek: 60,0 %. T.t. 125 až 128 °C (EtOH).

Příklad 24* l-(4-Nitrostyryl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

K. suspenzi 3.6 g (10,3 mmol) l-(4-nitrostyryl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepinu ve 130 ml methanolu se za míchání přidá 17,7 ml (0,218 mol) koncentrovaného chlorovodíku. K. roztoku získanému v několika minutách se přidá 9,8 g (0,259 mol) borohydridu sodného během 30 minut a směs se míchá dalších 30 minut. Potom se k oranžové suspenzi přikape 150 ml destilované vody, surový produkt se odfiltruje, promyje se čtyřikrát vždy 20 ml destilované vody a suší se při teplotě mezi 80 °C a 100 °C. Získá se tak 3,37 g požadovaného produktu. Za účelem čištění se surový produkt vaří se 17 ml ethanolu, ochladí, filtruje, promyje a suší. Takto se získá 2,67 g (73,8 %) požadované sloučeniny.

T.t. 175 ažl77°C (rozklad).

Sloučeniny z následujících příkladů 25 až 29 mohou být připraveny podle způsobu popsaného v příkladu 24.

Příklad 25* l-(4-Nitrostyryl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Výtěžek 65,0 %. T.t. 173 až 175 °C (rozkl.) (EtOH).

Příklad 26* l-(4-Nitrostyryl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Výtěžek 64,5 %. T.t. 168 až 169 °C (rozkl.) (EtOH).

-11 CZ 291218 B6

Příklad 27* l-Styryl-4-methyl-5-ethyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Postupuje se jak je popsáno v příkladu 24 s tím rozdílem, že po přípravku borohydridu sodného a ukončení reakce se směs odpaří a surový produkt solidifikovaný s vodou se rekrystaluje z ethanolu.

Výtěžek 40 %. T.t. 153 až 154 °C.

Příklad 28* l-(3,4-Dichlorstyryl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Postupuje se jako v příkladu 24 a reakční směs se zpracuje podle příkladu 27.

Výtěžek 54,0 %. T.t. 123 až 133 °C (EtOH).

Příklad 29* l-(3-Chlorstyryl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Výtěžek 40,0 %. T.t. 114 až 117 °C (EtOH).

Příklad 30 l-(4-Nitrostyryl)-3-acetyl-4-methyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

2,6 g (7,07 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 25 se míchá se 13 ml acetanhydridu při 25 °C 1 hodinu, přidá se 50 ml destilované vody a směs se míchá další 1 hodinu. Vyloučená žlutá sraženina se odfiltruje, promyje se třikrát vždy 15 ml destilované vody a suší se při teplotě mezi 80 °C a 100 °C. Získá se tak 2,68 g surového produktu, který se rekrystaluje ze 13 ml horkého ethanolu. Získá se tak 2,62 g (90,6%) požadovaného produktu v čisté formě. T.t. 182 až 184 °C.Sloučeniny podle následujících příkladů 31 a 32 se připraví způsobem uvedeným v příkladu 30.

Příklad 31 l-(4-Nitrostyryl)-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Výtěžek 91,0 %. T.t. 188-190 °C (EtOH).

Příklad 32 l-(4-Nitrostyryl)-3-acetyM-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3benzodiazepin

Výtěžek 88,0 %. T.t. 184-185 °C.

-12CZ 291218 Β6

Příklad 33* l-(4-Aminostyryl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

6,95 g (18,9 mmol) l-(4-nitrostyryl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinu připraveného podle příkladu 25 se suspenduje ve 170 ml methanolu, přidá se 0,7 g suchého (odpovídá asi 1,4 g vlhkého) Raney niklového katalyzátoru a 3,3 ml (66 mmol) 100% hydrazin-hydrátu a reakční směs se míchá 1 hodinu. Získá se roztok a na začátku se vnitřní teplota zvýší na 40 až 45 °C. Katalyzátor se odfiltruje, promyje se třikrát vždy 15 ml methanolu, filtrát se odpaří ve vakuu, surová produkt se převede na filtr s 80 ml vody, promyje se třikrát vždy 15 ml vody a suší. Získá se 5,46 g produktu. Za účelem čištění se surový produkt rekrystaluje ze 25 ml 50% ethanolu. Získá se tak 4,21 g (66,0 %) požadovaného produktu.

T.t. 152 až 154 °C.

Sloučeniny z následujících příkladů 34 až 38 mohou být připraveny podle příkladu 33.

Příklad 34* l-(4-Aminostyryl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Výtěžek 80,0 %. T.t. 159-161 ^CC (50% EtOH).

Příklad 35* l-(4-Aminostyryl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Výtěžek 75,5 %. T.t. 155-158 °C (50% EtOH).

Příklad 36 l-(4-Aminostyryl)-3-acetyl—4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Postupuje se jako v příkladu 33 s tím rozdílem, že se vzhledem ke špatným rozpustnostem výchozí sloučeniny a konečného produktu použije jako rozpouštědlo směs 2:1 dichlormethanu a methanolu.

Výtěžek 81,4 %. T.t. 253-255 °C (rozkl.) (EtOH).

Příklad 37 l-(4-Aminostyryl)-3-acetyI-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Výtěžek 68,9 %. T.t. 233 až 234 °C (rozkl.) (EtOH).

-13CZ 291218 B6

Příklad 38 l-(4-Aminostyryl)-3-acetyM-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Výtěžek 71,1 %. T.t. 104 až 106 °C (EtOH).

Příklad 39 l-(4-Acetylaminostyryl)-3-acetyl-4-methyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

1,2 g (3,56 mmol) l-(4-aminostyryl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinu připraveného podle příkladu 33 se suspenduje v 6 ml acetanhydridu. Suspenze se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. V polovině doby se rozpustí výchozí sloučenina a začíná se oddělovat konečný produkt a reakční směs houstne, oddělený produkt se odfiltruje, promyje se třikrát vždy 15 ml diethyletheru a suší se při teplotě mezi 80 °C a 100 °C. Získá se tak 1,07 g (71,3 %) požadované sloučeniny.

T.t. 243 až 246 °C (rozkl.).

Jestliže se vychází ze sloučeniny z příkladu 36 a postupuje se jako v příkladu 19, získá se požadovaná sloučenina ve výtěžku 78 %.

Sloučeniny z následujících příkladů 40 a 41 mohou být připraveny metodou popsanou v příkladu 39.

Příklad 40 l-(4-Acetylaminostyryl)-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Výtěžek 91,0 %. T.t. 252 až 255 °C (rozkl.).

Příklad 41 l-(4-Acetylaminostyryl)-3-acetyl-4-methyl-5-ethyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Výtěžek 73,5 %. T.t. 137 až 140 °C (EtOH).

Příklad 42* l-[2-(l-Naftyl)-vinyl]-4-methyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

K roztoku 5,35 g (14,3 mmol) l-[2-(l-naftyl)-vinyl]-4-methyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro5H-2,3-benzodiazepinu ve 30 ml ledové kyseliny octové se přikape roztok 1,76 g (46,3 mmol) borohydridu sodného v 10 ml vody při 50 °C za míchání a reakční směs se další 2 hodiny míchá. Produkt se pak míchá se 250 ml vody, zalkalizuje se roztokem hydroxidu amonného, vyloučená žlutá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a rekrystaluje z izopropanolu. Získá se tak 3,75 g (70,5 %) požadované sloučeniny.

-14CZ 291218 B6

T.t. 148 až 152 °C.

Nové výchozí sloučeniny použité pro přípravu sloučenin z výše uvedených příkladů jsou shrnuty v tabulce VI.

Tabulka VI

Sloučenina (č. příkladu)	R¹	R²	R³	R⁴	t.t. (°C)
1	3,4-dimethoxyfenyl	H	-ch₂-	206-208
2	3-chlorfenyl	H	Me	Me	178-180
->	3,4-methylendioxyfenyl	H	Me	Me	158-160
4	4-hydroxyfenyl	H	Me	Me	212-213
5	3-ethoxy-4-hydroxyfenyl	H	Me	Me	120-122
6	2,4,6-trimethoxyfenyl	H	Me	Me	191-193
7	4-dimethylaminofenyl	H	Me	Me	170-172
8	3,4-methylendioxyfenyl	H	-ch₂-	223-225
9	4-dimethylaminofenyl	H	-ch₂-	219-222
10	4-dimethylaminofenyl	H	Et	Et	158-160
11	3-hydroxyfenyl	H	Me	Me	220-221
12	fenyl	H	Me	Me	143-145
13	3-izopropyl-4-methoxyfenyl	H	-ch₂-	155-157
14	2-bromfenyl	H	Me	Me	176-178
15	3,4-dimethoxyfenyl	Et	Me	Me	158-160
16	2,3-dimethoxyfenyl	H	-ch₂-	149-150
17	2,4-dimethoxyfenyl	H	-ch₂-	210-212
18	2,4-dimethoxyfenyl	H	Me	Me	151-153
24	4-nitrofenyl	H	-ch₂-	227-228
25	4-nitrofenyl	H	Me	Me	224-226
26	4-nitrofenyl	Et	Me	Me	218-220
27	fenyl	H	-ch₂-	153-154
28	3,4-dichlorfenyl	H	Me	Me	168-169
29	3-chlorfenyl	H	-ch₂-	135-137
42	1-naftyl	H	Me	Me	148-152

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

l-[2-(Substituovaný vinyl)]-3,4-dihydo-5H-2,3-benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I íl>,

- 15CZ 291218 B6 kde

R představuje vodík nebo Ci-4-alkanoyl,

R¹ znamená fenyl popřípadě nesoucí 1 až 3 stejné nebo rozdílné substituenty vybrané ze skupiny, zahrnující halogen, nitro, amino, Ci_3alkylamino, di-(Ci_3alkyl)-amino, C|^-alkanoylamino, Ci^alkyl, C^alkoxy, methylendioxy a hydroxy; nebo naftyl popřípadě nesoucí substituent vybraný ze skupiny, zahrnující hydroxy, Ci^-alkyl a C^-alkoxy; za podmínky, že:

1. nenese více než jeden methylendioxy substituent
2. když R představuje vodík, R¹ nemůže znamenat fenyl nebo fenyl nesoucí:

a) 1 až 3 stejné nebo rozdílné substituenty vybrané ze skupiny zahrnující halogen, nitro, amino, Ci_3alkylamino, di-(Ci_3alkyl)-amino, Ci_4-alkanoylamino, Ci^alkyl, Cj^alkoxy, methylendioxy; nebo naftyl popřípadě nesoucí substituent vybraný ze skupiny zahrnující hydroxy a Ci^-alkoxy; a/nebo

b) 2 nebo 3 hydroxy skupiny;

R² představuje vodík nebo Ci_4—alkyl;

R³ a R⁴ jsou nezávisle Cj^-alkyl nebo

R³ a R⁴ spolu tvoří methylen, jejich stereoizomery a jejich možné směsi a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.

1. l-[2-(substituovaný vinyl)]-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R představuje C|^-alkanoyl, R¹ představuje fenyl nesoucí Ci^-alkanoylamino nebo naftyl nesoucí CM-alkoxysubstituent, R² znamená vodík nebo ethyl a R³ a R⁴ jsou nezávisle Ci_4-alkyl.

2. l-[2-(Substituovaný vinyl)]-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinové deriváty podle nároku 1, kterými jsou l-(4-acetylaminostyryl)-3-acetyl-4-methyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin, l-(2,3-dimethoxystyryl)-3-acetyl-4-methyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin, jejich stereoizomery a jejich možné směsi a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
3. Způsob přípravy l-[2-(substituovaný vinyl)]-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinů obecného vzorce I,

-16CZ 291218 B6 (I), kde R, R¹, R², R³ a R⁴ mají xýznam uvedený v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje

a) redukci 5H-2,3-benzodiazepinu obecného vzorce II (II), kde R¹, R², R³ a R⁴ mají výše uvedený význam, komplexem kovového hydridu a/nebo boranovým komplexem a popřípadě acvlaci takto získané sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená vodík a R¹, R², R³ a R⁴ mají výše uvedený význam, nebo

b) pro přípravu l-[2-(substituovaný vinyl)]-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinů obecného vzorce I, kde R¹ znamená aminofenyl, (Ci_4-alkanoyl)-aminofenyl a uvedené skupiny popřípadě nesou na fenylu jeden nebo dva stejné nebo rozdílné substituenty vybrané ze skupiny, zahrnující halogen, amino, methylendioxy, hydroxy, Cj^-alkyl a Ci_4-alkoxy, R, R², R³ a R⁴ mají výše uvedený význam, redukci sloučeniny obecného vzorce I. kde R¹ představuje nitrofenyl popřípadě nesoucí jeden nebo dva stejné nebo rozdílné substituenty vybrané ze skupiny, zahrnující halogen, nitro, amino, methylendioxy, hydroxy, Ci_4-alkyl a C^-alkoxy, R, R², R³ a R⁴ mají výše uvedený význam, reakcí s hydrazin-hydrátem za přítomnosti katalyzátoru a popřípadě acylaci nebo alkylaci takto získané aminoskupiny, spolu s jakoukoli jinou aminoskupinou jako substituentem na fenylovém kruhu skupiny R¹, a je-li to žádoucí, podrobení takto získané sloučeniny obecného vzorce I štěpení na stereoizomery, nebo, je-li to žádoucí, převedení takto získané báze obecného vzorce I na její farmaceuticky přijatelnou sůl.

-17CZ 291218 B6
4. Způsob podle varianty a) nároku 4, vyznačující se tím, že se reakce provede v organickém rozpouštědle.
5 5. Způsob podle nároku 5, vyznačuj ící se t í m , že se reakce provede v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, která nereagují s použitým redukčním činidlem, nebo reagují jen velmi pomalu.
6. Způsob podle varianty a) nároku 4, nebo podle kteréhokoliv z nároků 5 a 6, ío vyznačující se tím, že se jako redukční činidlo použije borohydrid sodný, lithium- aluminiumhydrid nebo komplex boran-trimethylamin.
7. Způsob podle varianty b) nároku 4, vy značu j í cí se tí m , že se jako katalyzátor použije palladium, platina nebo Raney nikl.
8. Způsob podle varianty b) nároku 4, vyznačující se tím, že se reakce provede v organickém rozpouštědle.
9. Způsob podle nároku 9, vyznaču j í cí se tí m , že se jako rozpouštědlo použije

20 Ci^alkohol, dioxan, tetrahydrofúran, benzen, dimethylformamid, dichlormethan nebo jejich směs.
10. Způsob podle varianty b) nároku 4, nebo podle kteréhokoliv z nároků 5 až 10, vyznačující se t í m, že se reakce provede při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu

25 použitého rozpouštědla.
11. Způsob podle nároku 11, v v z n a č uj í c í se t í m , že uvedená teplota je mezi +10 °C al00°C.

30
12. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, kde R, R¹, R², R³ a R⁴ mají význam definovaný v nároku 1, její stereoizomer nebo farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, ve směsi se vhodnými inertními nebo farmaceutickými nosiči.

35
13. Farmaceutický přípravek podle nároku 13, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku l-(4-acetylaminostyryl)-3-acetyl-4-methyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin,

40 l-(2,3-dimethoxystyryl)-3-acetyl-4-methyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin, nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
14. Použití sloučenin obecného vzorce I, podle nároku 1, nebo jejich stereoizomerů nebo farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami pro přípravu farmaceutických přípravků vhodných pro léčení poruch centrálního nervového systému.