HRP960065A2 - 1-/2-(substituted vinyl)/-3, 4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivatives - Google Patents
1-/2-(substituted vinyl)/-3, 4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HRP960065A2 HRP960065A2 HRP9500386A HRP960065A HRP960065A2 HR P960065 A2 HRP960065 A2 HR P960065A2 HR P9500386 A HRP9500386 A HR P9500386A HR P960065 A HRP960065 A HR P960065A HR P960065 A2 HRP960065 A2 HR P960065A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- general formula
- dihydro
- benzodiazepine
- compound
- methyl
- Prior art date
Links
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 title claims description 13
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 title claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 14
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 8
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- VWJHAYXVGFSXJS-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-(2,3-dimethoxyphenyl)ethenyl]-7,8-dimethoxy-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)N(C(C)=O)N=C1C=CC1=CC=CC(OC)=C1OC VWJHAYXVGFSXJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- YVOHCRLDUPTKOH-UHFFFAOYSA-N 5h-2,3-benzodiazepine Chemical class C1C=NN=CC2=CC=CC=C12 YVOHCRLDUPTKOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 4
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 4
- LEBLCFHPRYZGJO-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(3-acetyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-1-yl)ethenyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)N(C(C)=O)N=C1C=CC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 LEBLCFHPRYZGJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZOIDJSXQPWPCDP-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-3h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=NNCCC2=CC=CC=C21 ZOIDJSXQPWPCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- LRJRPHROCLHMHK-UHFFFAOYSA-N boron;n,n-dimethylmethanamine Chemical compound [B].CN(C)C LRJRPHROCLHMHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006698 (C1-C3) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 3
- KTMXEEGYNCPVJQ-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-4-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylethenyl)-4,5-dihydro-3h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)NN=C1C=CC1=CC=CC2=CC=CC=C12 KTMXEEGYNCPVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N GYKI 52466 Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- BYKOOYJETDRTMF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(7,8-dimethoxy-4-methyl-4,5-dihydro-3h-2,3-benzodiazepin-1-yl)ethenyl]aniline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)NN=C1C=CC1=CC=C(N)C=C1 BYKOOYJETDRTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 Chemical class C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical class COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- BYSPNQHXTGRSLY-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-(4-aminophenyl)ethenyl]-7,8-dimethoxy-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)N(C(C)=O)N=C1C=CC1=CC=C(N)C=C1 BYSPNQHXTGRSLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJBUZYZQFBEAIE-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-4-methyl-1-[2-(4-nitrophenyl)ethenyl]-4,5-dihydro-3h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)NN=C1C=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OJBUZYZQFBEAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- AHSBXOXPMIOTPJ-UHFFFAOYSA-N NC1=CC2=CC=CC=C2NN=C1C=CC1=CC=CC=C1 Chemical class NC1=CC2=CC=CC=C2NN=C1C=CC1=CC=CC=C1 AHSBXOXPMIOTPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229950002157 girisopam Drugs 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMIABGKDBFCYJI-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-(4-aminophenyl)ethenyl]-5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound C12=CC(OC)=C(OC)C=C2C(CC)C(C)N(C(C)=O)N=C1C=CC1=CC=C(N)C=C1 MMIABGKDBFCYJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCTIAWBFRVFPBB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dimethoxyphenyl)ethenyl]-7,8-dimethoxy-4-methyl-4,5-dihydro-3h-2,3-benzodiazepine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C=CC1=NNC(C)CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 FCTIAWBFRVFPBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVDVATXIDNYTRN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dimethoxyphenyl)ethenyl]-7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C=CC1=NN=C(C)CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 UVDVATXIDNYTRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPKPJQGGOHVLOW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4-dichlorophenyl)ethenyl]-7,8-dimethoxy-4-methyl-4,5-dihydro-3h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)NN=C1C=CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PPKPJQGGOHVLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDQQEMCGGDJYLU-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[2-(2,4-dimethoxyphenyl)ethenyl]-8-methyl-8,9-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-7-yl]ethanone Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C=CC(C1=C2)=NN(C(C)=O)C(C)CC1=CC1=C2OCO1 FDQQEMCGGDJYLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWGUFRWEJBHGCD-UHFFFAOYSA-N 1-[5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-1-[2-(4-nitrophenyl)ethenyl]-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound C12=CC(OC)=C(OC)C=C2C(CC)C(C)N(C(C)=O)N=C1C=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LWGUFRWEJBHGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXXSMYKOUFBFLL-UHFFFAOYSA-N 1-[7,8-dimethoxy-4-methyl-1-(2-phenylethenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)N(C(C)=O)N=C1C=CC1=CC=CC=C1 SXXSMYKOUFBFLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEUJRAFFJHADJA-UHFFFAOYSA-N 1-[7,8-dimethoxy-4-methyl-1-[2-(4-nitrophenyl)ethenyl]-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)N(C(C)=O)N=C1C=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 UEUJRAFFJHADJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFPAIYLLXACXIA-UHFFFAOYSA-N 1-[8-methyl-5-[2-(4-nitrophenyl)ethenyl]-8,9-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-7-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 HFPAIYLLXACXIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UFGMMSMQXTXKQC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-4,5-dihydro-3h-2,3-benzodiazepin-1-yl)ethenyl]aniline Chemical compound C12=CC(OC)=C(OC)C=C2C(CC)C(C)NN=C1C=CC1=CC=C(N)C=C1 UFGMMSMQXTXKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTMOGVHRWVVSDI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(8-methyl-8,9-dihydro-7h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-5-yl)ethenyl]aniline Chemical compound N=1NC(C)CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C=CC1=CC=C(N)C=C1 FTMOGVHRWVVSDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYHKDZKHWKXBGD-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(2,3-dimethoxyphenyl)ethenyl]-8-methyl-8,9-dihydro-7h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(C=CC=2C3=CC=4OCOC=4C=C3CC(C)NN=2)=C1OC UYHKDZKHWKXBGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDHGHYNABAFWJI-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(2,3-dimethoxyphenyl)ethenyl]-8-methyl-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC=2C3=CC=4OCOC=4C=C3CC(C)=NN=2)=C1OC UDHGHYNABAFWJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBPZFZAMMFELPF-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(2,4-dimethoxyphenyl)ethenyl]-8-methyl-8,9-dihydro-7h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C=CC(C1=C2)=NNC(C)CC1=CC1=C2OCO1 PBPZFZAMMFELPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUBFJUSGPOYKSJ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(2,4-dimethoxyphenyl)ethenyl]-8-methyl-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C=CC(C1=C2)=NN=C(C)CC1=CC1=C2OCO1 BUBFJUSGPOYKSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXPCKUACJMZULU-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethenyl]-8-methyl-8,9-dihydro-7h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C=CC(C1=C2)=NNC(C)CC1=CC1=C2OCO1 DXPCKUACJMZULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVZBSNQVOSSLIK-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethenyl]-8-methyl-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C=CC(C1=C2)=NN=C(C)CC1=CC1=C2OCO1 AVZBSNQVOSSLIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJBYJXUMTUFQPJ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(3-chlorophenyl)ethenyl]-8-methyl-8,9-dihydro-7h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound N=1NC(C)CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C=CC1=CC=CC(Cl)=C1 RJBYJXUMTUFQPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUFPXMLZBIELGW-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-1-[2-(4-nitrophenyl)ethenyl]-4,5-dihydro-3h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C12=CC(OC)=C(OC)C=C2C(CC)C(C)NN=C1C=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YUFPXMLZBIELGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOQSWPDEXNBXDL-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-5-[2-(4-nitrophenyl)ethenyl]-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FOQSWPDEXNBXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 231100000369 acute toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- VQYLGVVODFDFNK-UHFFFAOYSA-N girisopam Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 VQYLGVVODFDFNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000003825 glutamate receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- XKKBLUIASOVVIO-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(7-acetyl-8-methyl-8,9-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-5-yl)ethenyl]phenyl]acetamide Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C=CC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 XKKBLUIASOVVIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAUQCPHHHJPBPM-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(7-acetyl-9-ethyl-8-methyl-8,9-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-5-yl)ethenyl]phenyl]acetamide Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2C(CC)C(C)N(C(C)=O)N=C1C=CC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 YAUQCPHHHJPBPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 210000002763 pyramidal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000024587 synaptic transmission, glutamatergic Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Područje tehnike
Predmetni izum je iz područja organske kemije.
Tehnički problem
Ovaj izum se odnosi na nove 1[2-(supstituirani vinil)]3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepinske derivate, postupak za njihovo dobivanje, farmaceutske pripravke koji ih sadrže, korištenje spomenutih benzodiazepinskih derivata za tretiranje bolesti i dobivanje farmaceutskih pripravaka pogodnih za tretiranje bolesti.
Stanje tehnike
Zasada su objavljeni 3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepinski derivati koji sadrže atom vodika ili metil, fenil, naftil, supstituirani fenil, furil ili tienil supstituent u položaju 1 baznog molekularnog skeleta (Mađarski patentni spisi HU 168, 760, HU 198, 494 i HU 206719, Mađarska patentna prijava br. 8398/90, Chem. Ber. 95,2012 (1962), Helv. Chim. Acta 59,2786 (1976), Synthesis 1973,159 i 1977,1; Acta Chim. Hung. 83,115 (1974), Rec. Trav. Chim. 84,661(1965), J. Chem. Soc. Comm. 1972,823, Il Famaco-Ed. Sc. 40,942(1985), Chem. Pharm. Bull. 30,3764(1982)/.
Poznati 1-(4-aminofenil)-4-metil-7,8-metilendioksi-5H-2,3-benzodiazepin (spoj označen kao GYKI-52466) je antagonist ne-NMDA-glutaminske kiseline koji ima spazmolitičku i antiishemičnu aktivnost, ali je trajanje njegova djelovanja kratko, što predstavlja nedostatak u njegovoj terapeutskoj primjenjivosti.
Cilj izuma je bio dobivanje novih 2,3-benzodiazepinskih derivata usporedivih s poznatim benzodiazepinima glede njihovih efekata na središnji nervni sustav, ali boljih obzirom na trajanje aktivnosti.
Opis rješenja tehničkog problema
Nađeno je da spojevi prema izumu ispunjavaju gornje zahtjeve.
Prema aspektu izuma dobiveni su novi 1[2-(supstituirani vinil)]3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepinski derivati opće formule (I):
[image] (I)
gdje
R predstavlja vodik ili C1-4alkanoil,
R1 je fenil koji proizvoljno nosi 1-3 identičnih ili različitih supstituenata odabranih iz grupe koju čine halogen, nitro, amino, C1-3alkilamino, di-(C1-3alkil)-amino, C1-4 alkanoilamino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, metilendioksi i hidroksi ili naftil koji proizvoljno nosi supstiuent odabran iz grupe koju čine hidroksi, C1-4alkil i C1-4alkoksi;
R2 je vodik ili C1-4alkil;
R3 i R4 su nezavisno C1-4alkil ili R3 i R4 zajedno stvaraju metilen,
njihovi stereoizomeri i moguće smjese i farmaceutski prihvatljive kisele adicijske soli.
Poželjni reprezentativni spojevi opće formule (I) su oni gdje je R C1-4alkanoil, R1 je fenil koji nosi C1-4alkanoilamino ili C1-4alkoksi supstituent, R2 je vodik ili etil i R3 i R4 su nezavisno C1-4alkil.
Osobito poželjni reprezentativni derivati prema izumu su sljedeći derivati:
1-(4-acetilaminostiril)-3-acetil-4-metil-7,8-dimetoksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin,
1[2-(1-naftil)-vinil]4-metil-7,8-dimetoksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin,
1-(2,3-dimetoksistiril)-3-acetil-4-metil-7,8-dimetoksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin, njihovi stereo- izomeri i njihove moguće smjese i farmaceutski prihvatljive kisele adicijske soli.
Pojam "niži" korišten u specifikaciji i zahtjevima označava 1-4 atoma ugljika. Pojam "alkil" označava normalne i razgranate lance koji imaju dani broj atoma ugljika, takve kao metil, etil, n-propil, izopropil itd. Pojam "alkoksi" se odnosi na alkiletersku grupu normalnog ili razgranatog lanca kao metoksi, etoksi, izopropoksi itd. Pojam "alkanoilamino" se odnosi na amid normalnog ili razgranatog lanca alifatske karboksilne kisleine (npr. acetilamino, propanoilamino itd.). Pojam "halogeni atom" se odnosi na sva 4 halogena atoma, takva kao fluor, klor, jod i brom.
Farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiselina i spojeva formule (I) mogu nastati sa anorganskim kiselinama (npr. hidrohalidnim kao što su klorovodična, bromovodična, sumporna, fosforna ili perhalokiseline takve kao perklorna), organskim karboksilnim kiselinama (npr. fumarna, octena, propionska, glikolna, maleinska, hidroksimaleinska, askorbinska, limunska, jabučna, salicilna, mliječna, cimetna, benzojeva, feniloctena, p-aminobenzojeva, p-hidroksibenzojeva, p-aminosalicilna itd.), alkilsulfonske kiseline (npr. metansulfonska, etansulfonska kiselina) ili arilsulfonske kiseline (npr. p-toluensulfonska, p-bromofenilsulfonska, naftilsulfonska, sulfanilinska kiselina).
Prema daljnjem aspektu ovoga izuma pronađen je postupak za dobivanje 1[2-(supstituirani vinil)]3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepina opće formule (I) koji obuhvaća
a) reduciranje 5H-2,3-benzodiazepina opće formule (II):
[image] (II)
gdje su R1, R2, R3 i R4 kao što je dano naprijed sa kompleksom metalnih hidrida i/ili boran kompleksom i proizvoljno aciliranje ili alkiliranje tako dobivenih spojeva opće formule (I), gdje R označava vodik, a R1, R2, R3 i R4 su kao što je dano naprijed, ili
b) za dobivanje 1[2-(supstituirani vinil)]3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepina opće formule (I) gdje R1 predstavlja aminofenil, (C1-4alkil)-aminofenil, di-(C1-4alkil)-aminofenil ili (C1-4alkanoil)-aminofenil i spomenute grupe proizvoljno nosi po jedan ili dva identična ili različita supstituenta odabrana iz grupe koju čine halogen, nitro, amino, metilendioksi, C1-4alkil ili C1-4alkoksi, R, R2, R3 i R4 su kao što je dano naprijed, reduciranje spoja opće formule (I), gdje je R1 nitrofenil koji proizvoljno nosi jedan ili dva identična ili različita supstituenta odabrana iz grupe koju čine halogen, amino, metilendioksi, hidroksi, C1-4alkil i C1-4alkoksi, R, R2, R3 i R4 su kao što je dano naprijed, sa hidrazin hidratom u prisutnosti katalizatora i proizvoljno aciliranje ili alkiliranje tako dobivenog amino spoja, i ako se želi, podvrgavanje tako dobivenog spoja opće formule (I) raspadi ili, ako se želi, prevođenje tako dobivene baze opće formule (I) u njegovu farmaceutski prihvatljivu kiselu adicijsku sol.
Prema inačici a) postupka ovoga izuma, 5H-2,3-benzodiazepin opće formule (II) se reducira s kompleksom metalnog hidrida i/ili boran kompleksom i tako dobiveni spoj opće formule (I) koji sadrži vodik umjesto R se po izboru acilira. Za selektivnu redukcija spoja opće formule (I) mogu se primijeniti sljedeći redukcijski agensi: natrij-borhidrid, litijaluminij hidrid, boran ili boran kompleksi. Redukcija se poželjno provodi u otapalu. Za ovu svrhu može se rabiti voda, niži alkoholi, niže karboksilne kiseline, otapala eterskog tipa, aromatski ugljikovodici, klorirani alifatski ugljikovodici, piridin ili njihove smjese. Otapala ili smjese otapala primjenjive u danom slučaju zavise o primijenjenom redukcijskom agensu.
Redukcija se vrši na temperaturi između 0 i 100C koristeći poželjno 1,1 do 25 molarnih ekvivalenata redukcijskog agensa.
Prema poželjnoj realizaciji inačice a) postupka sukladno izumu, 1,5-2,0 ekvivalenata bor-trifluorid eterata se dodaje otopini ili suspenziji 5H-2,3-benzodiazepinskog derivata opće formule (II) u suhom diklorometanu na temperaturi između 10 i 15C; otopini tako dobivenog kompleksa se dodaje 1,1 ekvivalenta boran-trimetilamin kompleksa i reakcijska smjesa se miješa na 25C 0,5 sati do 4,0 sata. Organska faza se tada tretira s natrij-karbonatom, ispire se vodom, suši, uparava; željeni produkt kristalizira, filtrira se i po izboru rekristalizira iz odgovarajućeg otapala, npr. iz nižeg alkohola ili se suspendira u odgovarajuće otapalo.
Prema daljnjoj poželjnoj realizaciji inačice a) postupka sukladno izumu, spoj opće formule (II) se otapa ili suspendira u anhidriranom tetrahidrofuranu, hladi se do temperature između 0 i 5C, dodaje se 1 molarni ekvivalent litijaluminij hidrida i reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 2 sata. Kompleks se tada raspada i organska faza se uparava. Iz ostatka se dobije željeni 3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin, bilo kromatografijom na koloni ili kristalizacijom i, ako se želi, prevodi se u odgovarajući acil derivat.
Prema daljnjoj realizaciji inačice a) postupka sukladno izumu, polazna baza opće formule (II) se otapa ili suspendira u metanolu, doda se višak klorovodične ili octene kiseline, te se u tako dobiveni hidroklorid ili acetat uvodi natrij borohidrid. Nakon obrade reakcijske smjese dobiva se željeni 3,4-dihidro spoj kristalizacijom, te po želji, prevodi se u odgovarajući acil derivat.
Aciliranje se može izvesti postupcima poznatim u literaturi, poželjno s halidima ili anhidridima karboksilne kiseline.
Prema inačici b) postupka sukladno izumu 1[2-(supstituirani vinil)]3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepinski derivati opće formule (I), gdje je R1 aminofenil, mono- ili di-(C1-4alkil)-amino-fenil koji proizvoljno nosi 1 ili 2 identična ili različita supstituenta odabrana iz grupe koju čine halogen, nitro, metilendioksi, hidroksi, C1-4alkil i C1-4alkoksi se dobivaju redukcijom odgovarajućeg nitrofenil derivata opće formule I s hidrazin hidratom u prisutnosti katalizatora i proizvoljno aciliranjem ili alkiliranjem tako dobivenog amino spoja. Za redukciju nitro grupe, primjenjuje se selektivan redukcijski postupak koji ne zasićuje =C=N- veze na 7-članom prstenu ili vinil grupu. Do danas takav postupak nije opisan u literaturi za redukciju takvih spojeva. Nađeno je da je hidrazin hidrat primijenjen u prisutnosti katalizatora pogodan za selektivnu redukciju spojeva takvog tipa. Do danas hidrazin hidrat je primjenjivan u prisutnosti katalizatora samo za konverziju nitro-spojeva koji ne sadrže druge reducibilne grupe u odgovarajuće amino-spojeve /Chem. Rev. 65,52 (1965), J. Am. Chem. Soc. 75,4334 (1953), Chem. Lett. 1975,259/.
Redukcija se poželjno izvodi u prisutnosti organskog otapala. Poželjno se mogu primijeniti sljedeća otapala ili njihove smjese: niži alkoholi, dioksan, tetrahidrofuran, benzen, kloroform, diklorometan, dimetilformamid, dimetil sulfoksid i piridin. Reakciju je poželjno izvesti s viškom 90-100% hidrazin hidrata. Kao katalizator poželjno se može primijeniti paladij na ugljiku, platina ili Raney nikalj. Reakcija se izvodi na temperaturi između 0 i točke vrelišta otapala, poželjno na temperaturi između +10 i +100C.
Prema poželjnoj realizaciji postupka inačice b) 1-nitrosteril-5H-2,3-benzodiazepinski derivat formule II se suspendira u metanol i reagira sa 2-4 ekvivalenta, poželjno 3 ekvivalenta 98-100% hidrazin hidrata u prisutnosti Raney nikalj katalizatora na sobnoj temperaturi, 1-2 sata. Sirovi produkt se odvaja iz reakcijska smjese na poznati način. Kada je tako dobiveni produkt teško topljiv u metanolu, tj. dolazi do djelomičnog odvajanja, poželjno je katalizator isprati nekoliko puta sa otapalom u kojemu se produkt može lako otopiti, takvim kao što je kloroform. Sirovi produkt može biti pročišćen rekristalizacijom ili tarenjem u otapalu. Kao otapalo može se rabiti alkohol, voda ili njihove smjese.
Aminostirilbenzodiazepinski derivat opće formule I, dobiven kao što je opisano naprijed, proizvoljno se alkilira ili acilira.
Proizvoljno alkiliranje se može izvesti poznatim postupcima, poželjno sa alkil halidom u inertnom otapalu u prisutnosti agensa za vezanje kiseline, na temperaturi između sobne i točke vrelišta otapala. Kao otapalo poželjno se mogu rabiti alifatski alkoholi, ketoni, nitrili, tetrahidrifuran, dioksan, dimetilformamid ili dimetil sulfoksid. Kao sredstvo za vezanje kiseline poželjno se mogu koristiti alkalni karbonati, alkalni hidrokarbonati ili 1 ili 2 ekvivalenta nižeg tercijarnog amina.
Aminostirilbenzodiazepini opće formule I dobiveni kao što je opisano naprijed mogu se po izboru acilirati. Aciliranje se vrši korištenjem 1 ili 2 ekvivalenta kiselog halida ili hidrida. Reakcija se poželjno izvodi u prisutnosti sredstva za vezanje kiseline, poželjno u nižem alifatskom tercijarnom aminu ili piridinu. Reakciju je poželjno provesti u otapalu (npr. alifatskom ketonu, nitrilu, tetrahidrofuranu, piridinu) ali se reakcija može izvesti također i bez korištenja otapala u višku primijenjenog reagensa.
Spojevi opće formule II korišteni su kao polazne tvari su novi i mogu se dobiti na analogni način onom opisanom u Mađarskoj patentnoj specifikaciji br. 195788. Tališta novih polaznih spojeva su niže navedene.
spojevi opće formule I sukladno izumu posjeduju vrijedne farmaceutske osobine, poglavito središnju nervnu aktivnost. Ona se veže za veliki afinitet na vezujuća mjesta specifična za homoftalazine (2,3-benzodiazepini) /FEBS Letters 308,2 251-217 (1992)/ što sugerira da spojevi koji imaju sličnu adsorpciju i metabolizam kao 2,3-benzodiazepini će pokazati značajnu in vivo aktivnost u središnjem nervnom sustavu. Ki vrijednosti mjerene sa 5nM 3H-girisopam /1-(3-klor-fenil)-4-metil-7,8-dimetoksi-5H-2,3-benzodizapinom/ prikazane su u tablici I. Kao referentni spoj korišten je girisopam koji je također standardni ligand za ovo vezujuće mjesto. Ki vrijednosti su računate koristeći sljedeću jednadžbu:
Ki = IC50 : 1 + [image]
gdje je KD konstanta disocijacije obilježenog ligand-receptor kompleksa, [image] je koncentracija obilježenog liganda i IC50 je inhibicijska koncentracija polumaksimuma testiranog spoja.
Tablica I
[image]
spojevi sukladno izumu značajno smanjuju spontanu motoričku aktivnost (SMA) miševa, nakon intraperitonealne ili oralne aplikacije.
SMA inhibicijski efekt i podaci o akutnoj toksičnosti (mrtve/tretirane životinje, dano u zagradama) novih spojeva su prikazani u tablici II.
Eksperimenti su izvedeni prema metodi S. Irwina /Psychopharm. 13,222 (1968)/.
Tablica II
[image]
Simboli: ++ jako, + srednje, +- slabo smanjenje SMA,
0: nema efekta
Nasuprot poznatim molekulama koje su slične kemijske strukture, spojevi ovoga izuma imaju značaj u potenciranju stereotipa induciranog amfetaminom, što sugerira moguću antidepresivnu aktivnost. Potenciranje stereotipa izazvanog amfetaminom je procijenjeno prema skali Constall-a i Naylor-a (Eur. J. Pharmacol. 18,95 (1972)). Rezultati su prikazani u tablici III.
Tablica III
[image]
Spoj opće formule I pokazuje također umjeren antikonvulzivni efekt. Ovo posljednje je mjereno na miševima primjenom metode Goodman-a i suradnika /J. Pharmacol. Exp. Ther. 106,319 (1952)/. Konvulzije izazvane pomoću 50mg/kg i.v. penteratozola su inhibirane 30-40 i 50-55% nakon i.p. aplikacije 30mg/kg spoja primjera 10, 11, 13, 19, 28, 35, 40, odnosno primjera 34 i 38.
Efekti spojeva na glutamaterginsku transmisiju su proučavani u hipokomalnim fragmentima primjenom metode Trnawa-e i suradnika (Acta Physiol. Hung. 79,163 (1992)). Isječci debljine 400m su dobiveni iz mozga štakora i držani u prostoriji međupovršinskom tipa u simuliranim fiziološkim uvjetima. Schafferove kolaterale su stimulirane i područje potencijala je snimano iz piramidalnih stanica hipokampalnog područja. Neurotransmiter obuhvaćen ovim procesom je glutamat koji djeluje uglavnom preko AMPA receptora. Poznati AMPA antagonist, spoj označen kao GYKI-52466 koncentracijski-zavisno inhibira CA1 polje potencijala. Dobiveni rezultati prikazani su u tablici IV.
Tablica IV
[image]
p<0,05 u usporedbi sa vrijednošću za 60 minuta
Spojevi 39 i 41 su pokazali bar jednaku djelotvornost kao molekula GYKI-52466. U slučaju posljednjeg spoja, međutim, inhibiranje opaženo nakon ispiranja u trajanju od 30 minuta je bilo znatno manje od onoga opaženog nakon prethodnog inkubacijskog perioda koji je trajao 60 minuta, dok u slučaju spojeva primjera 49 i 41, ispiranje koje je trajalo 30 minuta nije umanjilo efekt. Ovo znači da trajanje djelovanja ovih spojeva nadmašuje ono za GYKI-52466. U slučaju daljnje 3 testirane tvari, inhibiranje opaženo nakon perioda ispiranja je bila čak viša od one opažene na kraju prehodnih inkubacijskih perioda.
Inhibiranje hipokampalnog područja potvrđuje moguću antiishemičku i neuroprotetktivnu terapeutsku primjenu novih spojeva /Le Peillet i sur., Eur. J. Neurosci., Supl. 4, 1068,1991/. Prema našim rezultatima trajanje djelovanja novih spojeva nadmašuje ono za poznate molekule koje imaju sličan efekt.
Prema daljnjem aspektu izuma, definirani su farmaceutski pripravci koji obuhvaćaju kao aktivnu tvar spojeve opće formule I ili njihovu farmaceutski prihvatljivu kiselu adicijsku sol u smjesi sa pogodnim krutim ili tekućim farmaceutskim nosačem.
Farmaceutski pripravci predmetnog izuma se mogu dobiti poznatim postupcima miješanjem aktivne tvari s pogodnim krutim ili tekućim nosačima i dovođenjem smjese u galenski oblik.
Farmaceutski pripravci predmetnog izuma mogu biit pogodni za oralnu (npr. tableta, pilula, prevučena pilula, dražeja, kruta ili mekana želatinska kapsula, otopina, emulzija ili suspenzija), parenteralnu (npr. otopina za injiciranje) ili rektalnu (npr. supozitorij) primjenu.
Kao nosač za dobivanje tableta, prevučenih tableta, dražeja i krutih želatinskih kapsula može se rabiti primjerice laktoza, kukuruzni škrob, krumpirovi škrob, talk, magnezij karbonat, kalcij karbonat, stearinska kiselina ili njene soli. Kao nosač za mekane želatinske kapsule mogu se koristiti primjerice biljna ulja, masti, voskovi ili polioli pogodne konzistencije. Kao nosači za otopine i sirupe mogu se koristiti voda, polioli (polietilen glikol), saharoza ili glukoza. Injekcijske otopine mogu sadržavati npr. vodu, alkohole, poliole, glicerol ili biljna ulja kao nosač. Supozitorije se mogu dobiti pomoću npr. ulja, voskova, masti ili poliola pogodne konzistencije.
Dodatno, farmaceutske formulacije mogu sadržavati pomoćne agense obično primjenjive u farmaceutskoj industriji, npr. agense za vlaženje, sladila, aromatične tvari, soli koje izazivaju promjenu osmotskog tlaka, pufere itd. Farmaceutske formulacije mogu dalje sadržavati druge aktivne komponente.
Dnevna doza spojeva opće formule I može varirati u širokom području zavisno od više čimbenika, npr. od aktivnosti aktivne tvari, stanja i dobi pacijenta, težine bolesti itd. Poželjna oralna doza je obično 1-500 mg/dan. Treba istaknuti da je gornja doza samo informativnog karaktera i uvijek mora biti određena od strane liječnika terapeuta.
Prema daljnjem aspektu predmetnog izuma omogućeno je korištenje spojeva opće formule I ili njihovih kiselih adicijskih farmaceutski prihvatljivih soli za dobivanje farmaceutskih pripravaka koji djeluju osobito na središnji nervni sustav.
Prema daljnjem aspektu predmetnog izuma definiran je postupak za tretiranje poremećaja središnjeg nervnog sustava, koji obuhvaća davanje pacijentu djelotvorne količine spoja opće formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive kisele adicijske soli.
Daljnje pojedinosti predmetnog izuma se nalaze u sljedećim primjerima bez ograničavanja obima zaštite na spomenute primjere.
spojevi sukladno izumu su identificirani elementarnom analizom, IC, 1H-NMR i masenom spektroskopijom. Atomi vodika olefinske veze su isključivo u trans-položaju.
Primjer 1
1-(3,4-dimetoksistiril)-4-metil-7,8-metilendioksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
Otopini 2,04g (5,6mola) 1-(3,4-dimetoksistiril)-4-metil-7,8-metilendioksi-5H-2,3-benzodiazepina u 40ml anhidriranog diklorometana doda se 1,0ml (8,4mola) borotrifluorid eterata uz hlađenje tekućom vodom i zatim se doda 0,45g (6,16mola) boran trimetilamin kompleksa. Reakcijska smjesa se miješa na 25C 0,5 sati i tada se doda 30ml 10% vodene otopine natrij-karbonata dokapavanjem uz hlađenje tekućom vodom, i smjesa se miješa daljnjih 1 sat. Organska faza se odvoji, ispere 4 puta sa po 30 ml destilirane vode, suši i uparava. Kristalinični ostatak je suspendiran u 10ml etanola, filtriran, ispran 3 puta sa po 1ml etanola i osušen na temperaturi između 80 i 100C. Tako je dobiveno 1,76g željenog produkta: t.t. 166-168C.
Da bi se pročistio, sirovi produkt se kuha u 10 ml etanola, hladi, filtrira, ispire 3 puta sa po 1ml etanola i suši. Tako je dobiveno 1,69g (82,4%) željenog produkta. T.t.: 168-170C.
Sljedeći spojevi opće formule (I), gdje je R vodik, također su dobiveni prema postupku primjera 1 kao što je sažeto prikazano u tablici V.
Tablica V
[image]
[image]
Primjer 16
1-(2,3-dimetoksistiril)-4-metil-7,8-metilendioksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin hidroklorid 1,5g (4,12 mola) 1-(2,3-dimetoksistiril)-4-metil-7,8-metilendioksi-5H-2,3-benzodiazepina se reducira kao što je dano u primjeru 1, ostatak uparavanja se otopi u etilacetatu i doda se 10ml 10 mas.% etilacetata zasićenog plinovitim klorovodikom. Izdvojeni produkt se profiltrira, iaspere 3 puta sa po 5ml etilacetata i suši na temperaturi između 80 i 100C. Tako je dobiveno 0,76g (45,8%) željenog produkta.
T.t.:193-195C (raspada se).
Primjer 17
1-(2,4-dimetoksistiril)-4-metil-7,8-metilendioksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
Suspenzija 1,1g (3,0mola) 1-(2,4-dimetoksistiril)-4-metil-7,8-metilendioksi-5H-2,3-benzodiazepina u 15ml anhidriranog tetrahidrofurana se ohladi do temperature između 0 i 5C, doda se 0,114g (3,0mola) litijaluminij hidrida. Reakcijska smjesa se miješa 2 sata na 25C, ohladi se ponovo do temperature između 0 i 5C i razloži se sa 0,36ml 10% vodene otopine kalij-natrij tartarata. Tada se miješa još 1 sat na 25C, talog se otfiltrira, filtrat se osuši i upari pod smanjenim tlakom. Sirovi konačni produkt se rekristalizira iz 10ml etanola, filtrira, ispere 3 puta sa po 1ml etanola i suši na temperaturi između 80 i 100C. Tako je dobiveno 0,84g (76,0%) željenog produkta.
T.t.:176-178C.
Primjer 18
1-(2,4-dimetoksistiril)-4-metil-7,8-dimetoksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
Polazi se od 1-(2,4-dimetoksistiril)-4-metil-7,8-dimetoksi-5H-2,3-benzodiazepina prateći postupak dan u primjeru 17, s razlikom što se sirovi produkt dobiven nakon uparavanja pročišćava kromatografijom na koloni/adsorbent: Kieselgel 60, veličina čestica: 0,063-2mm: eluent: benzen-etanol-konc. NH4OH (8:2:0,1). @eljeni spoj se dobiva u kristaliničnom obliku nakon uparavanja frakcija. Prinos: 53%. T.t.: 118-120C.
Primjer 19
1-(2,4-dimetoksistiril)-3-acetil-4-metil-7,8-metilendioksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
Sirovi produkt dobiven uparavanjem spoja primjera 17 se otopi u 7ml kloroforma, doda se 0,7ml acetanhidrida is mjesa se kuha 2 sata. Tada se ohladi do sobne temperature, doda se 10ml vode i smjesa se dovede na pH=7-8 dodatkom natrij-bikarbonata. Organska faza se odvoji, vodena faza se ekstrahira 3 puta sa po 5ml kloroforma, ekstrakti se sjedine i isperu 2 puta sa po 10ml destilirane vode, suše se i uparavaju pod smanjenim tlakom. Ostatak uparavanja se rekristalizira iz etanola. Tako je dobiveno 0,8g (65%) željenog produkta. T.t.: 185-187C.
Spojevi sljedećih primjera 20-23 mogu se dobiti prema postupku primjera 19.
Primjer 20
1-stiril-3-acetil-4-metil-7,8-dimetoksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
Prinos: 50,0%. T.t.: 118-120C (EtOH).
Primjer 21
1-(2,3-dimetoksistiril)-3-acetil-4-metil-7,8-dimetoksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
Prinos: 56,0%. T.t.: 85-87C (EtOH).
Primjer 22
1-(2,3-dimetoksistiril)-3-acetil-4-metil-7,8-dimetoksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
Prinos: 58,0%. T.t.: 72-74C (EtOH).
Primjer 23
1-(2,3-dimetoksistiril)-3-acetil-4-metil-7,8-dimetoksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
Prinos: 60,0%. T.t.: 125-128C (EtOH).
Primjer 24
1-(4-nitrostiril)-4-metil-7,8-dimetoksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
Suspenziji 3,6g (10,3mola) 1-(4-nitrostiril)-4-metil-7,8-metilendioksi-5H-2,3-benzodiazepina u 130 ml metanola doda se 17,7ml (0,218mola) koncentriranog klorovodika uz miješanje. Dobivenoj otopini tijekom nekoliko minuta u obrocima se doda 9,8g (0,259mola) natrij borohidrida i smjesa se miješa 30 minuta. Narančastoj suspenziji se tada dokapavanjem doda 150 ml destilirane vode, sirovi produkt se otfiltrira, ispere 4 puta sa po 20 ml destilirane vode i suši na temperaturi između 80 i 100C. Tako je dobiveno 3,37g željenog produkta. U cilju pročišćavanja sirovi produkt se kuha sa 17ml etanola, ohladi se, filtrira, ispire i suši. Tako je dobiveno 2,67g (73,8%) željenog spoja. T.t.: 175-177C (raspada se).
Spojevi sljedećih primjera 25-29 se mogu dobiti prema postupku primjera 24.
Primjer 25
1-(4-nitrostiril)-4-metil-7,8-dimetoksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
Prinos: 65,0%. T.t.: 173-175C (raspada se) (EtOH).
Primjer 26
1-(4-nitrostiril)-4-metil-5-etil-7,8-dimetoksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
Prinos: 64,5%. T.t.: 168-169C (raspada se) (EtOH).
Primjer 27
1-stiril-4-metil-5-etil-7,8-dimetoksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
Radi se kao što je dano u primjeru 24 s razlikom što se nakon dodavanja natrij-borohidrida i završetka reakcije, smjesa upari a sirovi produkt, koji se skrućuje s vodom, rekristalizira iz etanola.
Prinos: 40%. T.t.: 153-154C.
Primjer 28
1-(3,4-diklorostiril)-4-metil-7,8-dimetoksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
Radi se kao što je dano u primjeru 24 a reakcijska smjesa se tretira kao u primjeru 27.
Prinos: 54,0%. T.t.: 132-133C (EtOH).
Primjer 29
1-(3-klorostiril)-4-metil-7,8-metilendioksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
Radi se kao što je dano u primjeru 24 a reakcijska smjesa se zatim tretira kao u primjeru 27.
Prinos: 40,0%. T.t.: 114-117°C (EtOH).
Primjer 30
1-(4-nitrostiril)-3-acetil-4-metil-7,8-dimetoksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
2,6g (7,07mola) spoja dobivenog sukladno primjeru 25 se miješa sa 13ml acetanhidrida na 25C 1 sat, doda se 50ml destilirane vode i smjesa je miješana još 1 sat. Izdvojen žuti talog se otfiltrira, ispere se 3 puta sa po 15ml destilirane vode i suši na temperaturi između 80 i 100C. Tako je dobiveno 2,62g sirovog produkta koji je prekristaliziran iz 13 ml toplog etanola. Tako je dobiveno 2,62g (90,6%) željenog produkta u čistom obliku. T.t.: 182-184C.
Spojevi sljedećih primjera 31 i 32 su dobiveni sukladno postupku danom u primjeru 30.
Primjer 31
1-(4-nitrostiril)-3-acetil-4-metil-7,8-metilendioksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
Prinos: 91,0%. T.t.: 188-190C (EtOH).
Primjer 32
1-(4-nitrostiril)-3-acetil-4-metil-5-etil-7,8-dimetoksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
Prinos: 88,0%. T.t.: 184-185°C.
Primjer 33
1-(4-aminostiril)-4-metil-7,8-dimetoksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
6,95g (18,9mola) 1-(4-aminostiril)-4-metil-7,8-dimetoksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepina dobivenog sukladno primjeru 25 se suspendira u 170ml metanola, doda se 0,7g (oko 1,4 vlažnog) suhog Raney katalizatora i 3,3ml (66mola) 100% hidrazin hidrata i reakcijska smjesa se miješa 1 sat. Dobije se otopina i na početku unutrašnja temperatura raste do 40-45C. Katalizator se otfiltrira, ispere 3 puta sa po 15ml metanola, filtrat se upari u vakuumu, sirovi produkt se prenese na filter-papir sa 80ml vode, ispere se 3 puta sa po 15ml vode i osuši. Tako je dobiveno 5.46g produkta. Zbog pročišćavanja, sirovi produkt se rekristalizira iz 25ml 50% etanola. Tako je dobiveno 4,21g (66,0%) željenog produkta. T.t.: 152-154C.
Spojevi sljedećih primjera 34-38 se mogu dobiti sukladno postupku primjera 33.
Primjer 34
1-(4-aminostiril)-4-metil-7,8-metilendioksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
Prinos: 80,0%. T.t.: 159-161C (50% EtOH).
Primjer 35
1-(4-aminostiril)-4-metil-5-etil-7,8-dimetoksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
Prinos: 75,5%. T.t.: 155-158C (50% EtOH).
Primjer 36
1-(4-aminostiril)-3-acetil-4-metil-7,8-dimetoksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
Radi se kao što je dano u primjeru 33, s razlikom što je zbog slabe topljivosti polaznog spoja i konačnog produkta kao otapalo korištena 2:1 smjesa diklormetana i metanola.
Prinos: 81,4%. T.t.: 253-255C (raspada se) (EtOH).
Primjer 37
1-(4-aminostiril)-3-acetil-4-metil-7,8-dimetoksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
Prinos: 68,9%. T.t.: 233-234C (raspada se) (EtOH).
Primjer 38
1-(4-aminostiril)-3-acetil-4-metil-5-etil-7,8-dimetoksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
Prinos: 77,1%. T.t.: 104-106C (EtOH).
Primjer 39
1-(4-acetilaminostiril)-3-acetil-4-metil-7,8-dimetoksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
1,2g (3,56mola) 1-(4-aminostiril)-4-metil-7,8-dimetoksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepina dobivenog prema primjeru 33 suspendira se u 6ml acetanhidrida. Suspenzija je miješana 1 sat na sobnoj temperaturi. U međuvremenu je polazni spoj otopljen, počinje se odvajati konačni produkt i reakcijska smjesa postaje sve gušća. Odvojeni produkt se otfiltrira, ispere 3 puta sa po 15ml dietiletera na temperaturi između 80 i 100C. Tako je dobiveno 1,07g (71,3%) željenog spoja.
T.t.: 243-246C (raspada se).
Polazeći od spoja primjera 36 i radeći kao što je dano u primjeru 39 dobiven je željeni spoj s prinosom 78%.
Spojevi sljedećih primjera 40 i 41 mogu se dobiti sukladno postupku danom u primjeru 39.
Primjer 40
1-(4-acetilaminostiril)-3-acetil-4-metil-7,8-metilendioksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
Prinos: 91,0%. T.t.: 252-255C (raspada se).
Primjer 41
1-(4-acetilaminostiril)-3-acetil-4-metil-5-etil-7,8-metilendioksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
Prinos: 73,4%. T.t.: 137-140V (EtOH).
Primjer 42
1-/2-(1-naftil)-vinil/-4-metil-7,8-dimetoksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
Otopini 5,25g (14,3mola) 1[2-(1-naftil)-vinil)]4-metil-7,8-dimetoksi-5H-2,3-benzodiazepina u 30ml glacijalne octene kiseline na 50C ukapavanjem je dodana otopina 1,76g (46,3mola) natrij borohidrida u 10ml vode uz miješanje i reakcijska smjesa je miješana daljnjih 2 sata. Produkt se tada miješa sa 250ml vode, otopina se zaluži sa amonij hidroksidom, izdvojeni žuti talog se filtrira, ispere se vodom i rekristalizira iz izopropanola. Tako je dobiveno 3,75g (70,5%) željenog spoja.
T.t.: 148-152C.
polazni spojevi korišteni za dobivanje spojeva gornjih primjera su sažeto prikazani u tablici VI.
Tablica VI
[image]
[image]
[image]
Claims (16)
1. 1[2-(supstituirani vinil)]3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepinski derivati opće formule I:
[image]
(I)
naznačeni time, gdje
R je vodik ili C1-4alkanoil
R1 je fenil koji proizvoljno nosi 1-3 identičnih ili različitih supstituenata odabranih iz grupe koju čine halogen, nitro, amino, C1-3alkilamino, di-(C1-3alkil)amino, C1-4alkanoilamino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, metilendioksi i hidroksi ili naftil koji po izboru nosi supstituent odabran iz grupe koju čine hidroksi, C1-4alkil i C1-4alkoksi;
R2 je vodik ili C1-4alkil;
R3 i R4 su nezavisno C1-4alkil ili R3 i R4 zajedno stvaraju metilen,
njihovi stereoizomeri i njihove moguće smjese i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Spojevi opće formule I, naznačeni time, gdje R predstavlja C1-4alkanoil, R1 je fenil ili naftil koji nosi C1-4alkanoilamino ili C1-4alkoksi supstiuent, R2 je vodik ili etil i R3 i R4 su nezavisno C1-4alkil.
3. Sljedeći spojevi opće formule I, naznačeni time:
1-(4-acetilaminostiril)-3-acetil-4-metil-7,8-dimetoksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin,
3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin,
1[2-(1-naftil)-vinil]4-metil-7,8-dimetoksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin,
1-(2,3-dimetoksistiril)-3-acetil-4-metil-7,8-dimetoksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin,
njihovi stereoizomeri i njihove moguće smjese i njihove farmaceutski prihvatljive kisele adicijske soli.
4. Postupak za dobivanje 1[2-(supstituirani vinil)]3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepinskih derivata opće formule I,
[image]
(I)
gdje R, R1, R2, R3 i R4 su kao što je dano u zahtjevu 1, naznačen time, što obuhvaća:
a) redukciju 5H-2,3-benzodiazepina opće formule II,
[image]
(II)
gdje R1, R2, R3 i R4 su kao što je dano naprijed sa kompleksom metalnog hidrida i/ili boran kompleksom i po izboru aciliranje ili alkiliranje tako dobivenog spoja opće formule I, gdje R označava vodik, a R1, R2, R3 i R4 su kao što je dano naprijed, ili
b) za dobivanje 1[2-(supstituirani vinil)]3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepina opće formule I, gdje R1 predstavlja aminofenil, (C1-4alkil)-aminofenil, di-(C1-4alkil)-aminofenil ili (C1-4alkanoil)-aminofenil i spomenute grupe po izboru nose 1 ili 2 identična ili različita supstiuenta iz grupe koju čine halogen, nitro, amino, metilendioksi, hidroksi, C1-4alkil i C1-4alkoksi, R, R2, R3 i R4 su kao što je dano naprijed,
redukciju spoja opće formule I, gdje R1 predstavlja nitrofenil koji po izboru nosi 1 ili 2 identična supstiuenta odabranih iz grupe koju čine halogen, nitro, amino, metilendioksi, hidroksi, C1-4alkil i C1-4alkoksi, R, R2, R3 i R4 su kao što je dano naprijed sa hidrazin hidratom u prisutnosti katalizatora i po izboru aciliranje ili alkiliranje tako dobivenog amino-spoja, i ako se želi, podvrgavanje tako dobivenog spoja opće formule I raspadu ili ako se želi prevođenje tako dobivenog spoja opće formule I u njegovu farmaceutski prihvatljivu kiselu adicijsku sol.
5. Postupak prema inačici a) zahtjeva 4, naznačen time, što se reakcija izvodi u organskom otapalu.
6. Postupak prema zahtjevu 5, naznačen time, što se reakcija izvodi u otapalu ili smjesi otapala koja ne reagiraju s primijenjenim redukcijskim agensom ili reagiraju vrlo sporo.
7. Postupak prema inačici a) zahtjeva 4 ili nekom od zahtjeva 5 i 6, naznačen time, što obuhvaća korištenje natrij-borohidrida kao redukcijskog agensa ili litijaluminij hidrida ili boran-trimetilamin kompleksa.
8. Postupak prema inačici b) zahtjeva 4, naznačen time, što obuhvaća korištenje paladija, platine ili Raney niklja kao katalizatora.
9. Postupak prema inačici b) zahtjeva 4, naznačen time, što se redukcija vrši u organskom otapalu.
10. Postupak prema zahtjevu 9, naznačen time, što obuhvaća korištenje nižeg alkohola, dioksana, tetrahidrifurana, benzena, dimetilformamida, diklorometana ili njihove smjese kao otapala.
11. Postupak prema inačici b) zahtjeva 4 ili nekog od zahtjeva 5-10, naznačen time, što se reakcija vrši na temperaturi između 0C i točke vrelišta primijenjenog otapala, poželjno na temperaturi između +10 i +100C.
12. Farmaceutski pripravak, naznačen time, što obuhvaća kao aktivnu tvar bar jedan spoj opće formule I, gdje R1, R2, R3 i R4 su kao što je definirano u zahtjevu 1, njegov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljivu adicijsku kiselu sol u smjesi s pogodnim inertnim krutim ili tekućim farmaceutskim nosačem.
13. Farmaceutski pripravak, naznačen time, što obuhvaća kao aktivnu tvar 1-(4-acetilaminostiril)-3-acetil-4-metil-7,8-dimetoksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin, 1[2-(1-naftil)-vinil]4-metil-7,8-dimetoksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzo diazepin, 1-(2,3-dimetoksistiril)-3-acetil-4-metil-7,8-dimetoksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu kiselu adicijsku sol.
14. Korištenje spoja opće formule I, naznačeno time, njegova stereoizomera ili farmaceutski prihvatljive kisele adicijske soli za dobivanje farmaceutskih pripravaka pogodnih osobito za tretiranje poremećaja središnjeg nervnog sustava.
15. Korištenje spoja opće formule I, naznačeno time, njegova stereoizomera ili farmaceutski prihvatljive kisele adicijske soli za tretiranje poremećaja središnjeg nervnog sustava.
16. Postupak za tretiranje poremećaja središenjeg nervnog sustava, naznačen time, što obuhvaća davanje pacijentu djelotvorne količine spoja opće formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive kisele adicijske soli.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9500386A HU224435B1 (hu) | 1995-02-09 | 1995-02-09 | Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP960065A2 true HRP960065A2 (en) | 1997-12-31 |
Family
ID=10986432
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP9500386A HRP960065A2 (en) | 1995-02-09 | 1996-02-08 | 1-/2-(substituted vinyl)/-3, 4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivatives |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6075018A (hr) |
| JP (1) | JP3354375B2 (hr) |
| KR (1) | KR960031444A (hr) |
| BE (1) | BE1009852A3 (hr) |
| CA (1) | CA2169112A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ291218B6 (hr) |
| ES (1) | ES2111492B1 (hr) |
| FI (1) | FI960616A (hr) |
| FR (1) | FR2730490B1 (hr) |
| GB (1) | GB2297749B (hr) |
| HR (1) | HRP960065A2 (hr) |
| HU (1) | HU224435B1 (hr) |
| IT (1) | IT1282591B1 (hr) |
| PL (1) | PL312707A1 (hr) |
| RU (1) | RU2155757C2 (hr) |
| SK (1) | SK281482B6 (hr) |
| UA (1) | UA45954C2 (hr) |
| YU (1) | YU8396A (hr) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6649607B2 (en) * | 2001-05-18 | 2003-11-18 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing convulsions or seizures |
| US7745431B2 (en) * | 2002-12-03 | 2010-06-29 | Vela Acquisition Corporation | Pharmaceutical composition of 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7-methoxy-8-hydroxy-5H-2,3-benzodiazepine and uses thereof |
| US7022700B2 (en) * | 2002-12-03 | 2006-04-04 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Method of increasing neutrophil production using optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| EP1575521A4 (en) * | 2002-12-03 | 2008-04-30 | Vela Acquisition Corp | PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF 1- (3-HYDROXY-4-METHOXYPHENYL) -4-METHYL-5-ETHYL-7,8-DIMETHOXY-5H-2,3-BENZODIAZEPINE AND ITS USE |
| US6638928B1 (en) | 2002-12-03 | 2003-10-28 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia with substituted 2,3-benzodiazepines |
| US6864251B2 (en) * | 2002-12-03 | 2005-03-08 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of LTB4-mediated inflammatory disorders with optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| US20040152694A1 (en) * | 2003-02-04 | 2004-08-05 | Istvan Kurucz | Methods and compositions for treating inflammatory disorders of the airways |
| US20040224943A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-11-11 | Leventer Steven M. | Method of lowering body temperature with (R) - 2,3-benzodiazepines |
| SI1833815T1 (sl) * | 2004-12-30 | 2011-01-31 | Inst Farmaceutyczny | Postopek priprave baze imatiniba |
| EP2338492A1 (en) | 2009-12-24 | 2011-06-29 | Universidad del Pais Vasco | Methods and compositions for the treatment of alzheimer |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE761315A (hr) * | 1970-01-12 | 1971-07-07 | S M B Anciens Etablissements J | |
| HU179018B (en) * | 1978-10-19 | 1982-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivatives |
| HU186760B (en) * | 1981-03-12 | 1985-09-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing 3,4-dihydro-5h-2,3-aenzodiazepine derivatives |
| HU195788B (en) * | 1986-05-21 | 1988-07-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing 1-/hydroxy-stiryl/-5h-2,3-benzobiazepines and pharmaceutical compositions containing them |
-
1995
- 1995-02-09 HU HU9500386A patent/HU224435B1/hu active IP Right Grant
-
1996
- 1996-02-07 SK SK168-96A patent/SK281482B6/sk unknown
- 1996-02-08 PL PL96312707A patent/PL312707A1/xx unknown
- 1996-02-08 ES ES09600303A patent/ES2111492B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-08 FR FR9601551A patent/FR2730490B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-08 RU RU96102418/04A patent/RU2155757C2/ru active
- 1996-02-08 UA UA96020483A patent/UA45954C2/uk unknown
- 1996-02-08 HR HRP9500386A patent/HRP960065A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-02-08 BE BE9600110A patent/BE1009852A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1996-02-08 CA CA002169112A patent/CA2169112A1/en not_active Abandoned
- 1996-02-08 CZ CZ1996377A patent/CZ291218B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-02-09 GB GB9602690A patent/GB2297749B/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-09 KR KR1019960003129A patent/KR960031444A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-02-09 US US08/599,235 patent/US6075018A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-09 JP JP02396796A patent/JP3354375B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-09 YU YU8396A patent/YU8396A/sh unknown
- 1996-02-09 IT IT96MI000245A patent/IT1282591B1/it active IP Right Grant
- 1996-02-09 FI FI960616A patent/FI960616A/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3354375B2 (ja) | 2002-12-09 |
| UA45954C2 (uk) | 2002-05-15 |
| CZ291218B6 (cs) | 2003-01-15 |
| GB9602690D0 (en) | 1996-04-10 |
| US6075018A (en) | 2000-06-13 |
| FR2730490B1 (fr) | 1997-04-18 |
| ITMI960245A1 (it) | 1997-08-09 |
| GB2297749B (en) | 1998-07-01 |
| RU2155757C2 (ru) | 2000-09-10 |
| CA2169112A1 (en) | 1996-08-10 |
| FR2730490A1 (fr) | 1996-08-14 |
| CZ37796A3 (en) | 1996-08-14 |
| HU9500386D0 (en) | 1995-03-28 |
| HU224435B1 (hu) | 2005-10-28 |
| ES2111492B1 (es) | 1999-07-01 |
| ES2111492A1 (es) | 1998-03-01 |
| KR960031444A (ko) | 1996-09-17 |
| PL312707A1 (en) | 1996-08-19 |
| FI960616A0 (fi) | 1996-02-09 |
| JPH08283247A (ja) | 1996-10-29 |
| GB2297749A (en) | 1996-08-14 |
| IT1282591B1 (it) | 1998-03-31 |
| SK16896A3 (en) | 1996-10-02 |
| FI960616A (fi) | 1996-08-10 |
| YU8396A (sh) | 1998-12-23 |
| SK281482B6 (sk) | 2001-04-09 |
| ITMI960245A0 (hr) | 1996-02-09 |
| BE1009852A3 (fr) | 1997-10-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2102387C1 (ru) | Производные n-ацил-2,3-бензодиазепина, или их стереоизомеры, или кислые соли присоединения, обладающие биологической активностью, связанной с воздействием на центральную нервную систему, и фармакологически активная композиция на их основе | |
| CA2455296C (en) | 5-halo-tryptamine derivatives used as ligands of the 5-ht6 and/or 5-ht7 serotonin receptors | |
| CA2352405C (fr) | Nouveaux derives de diphenyluree, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US5519019A (en) | N-acyl-2,3-benzoidazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| JPH09500397A (ja) | ベンゾジアゼピン類 | |
| HRP960065A2 (en) | 1-/2-(substituted vinyl)/-3, 4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivatives | |
| US5639751A (en) | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives for treating acute and chronic neurodegenerative disorders | |
| US5521174A (en) | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives and a method of treating spasms of the skeletal musculature therewith | |
| US5807851A (en) | 2,3-Benzodiazepine Derivatives as non-competitive AMPA | |
| US3655737A (en) | 1-(3-hydroxy-4-methyl-phenyl)-propylamine (-2) and the salts thereof | |
| BG99253A (en) | Epi - epibatydine derivatives | |
| EP0074903A2 (fr) | Dérivés d'amino-2 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US3985732A (en) | 1,2,3,11A-Tetrahydro-10-methyl-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5,11(10H)-diones | |
| Ning et al. | Quinazolines and 1, 4-benzodiazepines. 58. Azido group, a novel pharmacophoric substituent. 7-Azido-5-phenyl-1, 4-benzodiazepines | |
| US3968230A (en) | Compositions containing benzodiazepindiones and method of use | |
| HRP960564A2 (en) | Quinoxaline compounds, pharmaceutical preparations containing them and a process for the preparation thereof | |
| NZ227299A (en) | Hydroxy- or keto-amine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| BE1009516A3 (fr) | Derives de 1-[2-(vinyl-substitues)]-5h-2,3-benzodiazepine. | |
| CA3217737A1 (en) | Selective, partial, and arrestin-biased 5-ht2a agonists with utility in various disorders | |
| WO2022123319A1 (en) | Biased agonists of opioid receptors | |
| KR100637300B1 (ko) | 히드로실란을 사용한 2차 아민의 환원성 알킬화 | |
| AU720745B2 (en) | Novel 2,3-benzodiazepine derivatives | |
| CA2227513C (fr) | Nouveaux derives d'ellipticine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2521563A1 (fr) | Benzodiazepines-1,3 condensees, procedes de preparation et medicaments les contenant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODBI | Application refused |