CZ282249B6 - Nový derivát 5H-benzodiazepinu, způsob jeho pří pravy a farmaceutický prostředek, který ho obsa huje - Google Patents
Nový derivát 5H-benzodiazepinu, způsob jeho pří pravy a farmaceutický prostředek, který ho obsa huje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282249B6 CZ282249B6 CS913141A CS314191A CZ282249B6 CZ 282249 B6 CZ282249 B6 CZ 282249B6 CS 913141 A CS913141 A CS 913141A CS 314191 A CS314191 A CS 314191A CZ 282249 B6 CZ282249 B6 CZ 282249B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- derivative
- pharmaceutically acceptable
- benzodiazepine
- acid addition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Nový 1-/3-chlorfenyl/-4-hydroxymethyl-7,8- dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin vzorce I,(a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou), je vhodný pro ošetřování nemocí centrálního nervového systému při příznivých hodnotách akutní toxicity.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nového 5H-2.3-benzodiazepinového derivátu, jeho adičních solí s kyselinou, způsobu jeho přípravy a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje. Vynález se tedy také týká farmaceutického prostředku, činného při úzkostných stavech, snižujícího agresivitu a pocity 10 deprese.
Úkolem vynálezu je vyvinout nový a farmaceuticky účinný derivát 5H-2,3-benzodiazepinu, který by měl vyšší účinnost na centrální nervový systém než Grandaxin, a který· by byl alespoň tak silný, jako girisopam a měl zároveň vyšší terapeutický index než Grandaxin a girisopam.
Dosavadní stav techniky
Grandaxin [tofisopam, l-/3,4-dimethoxyfenyl/-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzo20 diazepin] je obchodně dostupný prostředek proti úzkostem, patřící mezi deriváty 5H-2,3benzodiazepinu /americký patentový spis číslo 3.736.315/, zatímco girisopam [I-/3-chlorfenyl/4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2.3-benzodiazepin] je novější analog grandaxinu, pětkrát účinnější, ve stavu klinických zkoušek /americký patentový spis číslo 4.322.346/.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je nová sloučenina 5-H-benzodiazepinu, l-/3-chlorfenyl/-4-hydroxymethyI7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin obecného vzorce I
/1 /.
S překvapením se totiž zjistilo, že sloučenina vzorce a její farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, splňuje shora uvedené požadavky, jelikož má silné protiúzkostné, protiagresivní a protidepresivní působení, ve srovnání s girisopamem vyšší, a nepůsobí jako svalový relaxant a protikřečově za vyšší akutní toxicity.
Na základě shora uvedených vlastností se sloučenina vzorce může považovat za vynikající psychotropní sloučeninu.
Vynález se také týká způsobu přípravy nového derivátu 5H-2,3-benzodiazepinu vzorce, totiž 1/3-chlorfenyl/-4-hydroxymethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepinu a jeho farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinou.
Nový derivát 5H-2,3-benzodiazepinu vzorce I a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou se podle vynálezu připravují tak, že ai/ nechá se reagovat dl-3-/3,4-dimethoxyfenyl/-propan-l,2-diol vzorce II
/11/ s 3-chlorbenzaldehydem, acyluje se takto získaný nový isochromanový derivát vzorce III
/111/ alifatickou karboxylovou kyselinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo jejím reaktivním derivátem, takto získaný acvlovaný isochromanový derivát se oxiduje chromovou kyselinou, takto získaný derivát 1.5-diketonu vzorce IV
CH2- OCOR / IV /, kde znamená R alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, se nechá reagovat, přímo nebo po převedení na odpovídající 2-benzopyriliovou sůl, s hydrazinhydrátem a takto získaná zásada vzorce I se popřípadě převádí na svoji farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou, nebo a2/ nový isochromanový derivát vzorce III se acyluje karboxylovou kyselinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo jejím reaktivním derivátem, takto získaný acylovaný isochromanový derivát se oxiduje kyselinou chromovou, získaný nový 1,5-diketonový derivát obecného vzorce IV, kde znamená R alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, se nechá reagovat, přímo nebo po svém převedení na odpovídající 2-benzopyriliovou sůl, s hydrazinhydrátem a popřípadě se převádí takto získaná zásada obecného vzorce I na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou, nebo a3/ nechá se reagovat nový derivát 1,5-diketonu obecného vzorce IV, kde znamená R alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přímo nebo po svém převedení na odpovídající 2benzopyriliovou sůl, s hydrazinhydrátem a popřípadě se převádí takto získaná zásada vzorce I na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
Podle výhodné varianty způsobu přípravy aj se jakožto výchozí látky používá známého dl-3-/3,4-dimethoxyfenyl/-propan-l,2-diolu vzorce II, který se nechá reagovat se 3-chlorbenzaldehydem v benzenu v přítomnosti koncentrované kyseliny chlorovodíkové jakožto katalyzátoru za zředění vodou. Takto získaný nový derivát isochromanu vzorce III se chrání acylaci, prováděnou alifatickou karboxylovou kyselinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo jejím reaktivním derivátem /chlorid nebo anhydrid kyseliny/. Je obzvláště výhodné provádět acylaci horkým acetanhydridem. Chráněný derivát isochromanu se pak převádí na nový 1,5 diketonový derivát vzorce IV oxidací, ke které se používá chromové kyseliny. Tato oxidační reakce se s výhodou provádí za použití Jonesova reagenčního činidla podobným způsobem, jako je v literatuře popsáno /Ber. Deut. Chem. Ges. 75, str. 891, 1942; J. Am. Chem. Soc. 72, str. 1 118, 1950; Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 2, str. 231, 1952; 41, str. 451, 1964; maďarský patentový spis číslo 194529/. Nakonec se nový derivát 1,5-diketonu vzorce IV, takto získaný, nechá reagovat se 3 až 7 molámími ekvivalenty hmotnostně 98% až 100% hydrazinhydrátu v 99,5% roztoku ethanolovém při teplotě místnosti a popřípadě se zásada vzorce I, takto získaná, převádí na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou o sobě známými způsoby.
Podle jiné výhodné varianty způsobu přípravy podle odstavce aj se reakce provádí, jak je shora uvedeno stou výjimkou, že se nový derivát 1,5-diketonu vzorce IV nejdříve převádí na odpovídající 2-benzopyriliovou sůl osobě známým způsobem a pak se nechává reagovat s hydrazinhydrátem. Reakce tohoto druhu je popsána v britských patentových spisech číslo 1.202.579 a 2.034.706.
Dalším provedením způsobu přípravy podle vynálezu jsou reakce, vycházející z nového derivátu isochromanu vzorce III nebo žňových derivátů 1,5-diketonu obecného vzorce IV /reakce podle varianty způsobu a2 a a3/. Tyto reakce se s výhodou provádějí za podmínek, uvedených při provádění způsobu přípravy podle varianty a;/.
Sloučenina vzorce II [dl-3-/3,4-dimethoxyfenyl/-propan-l,2-diol] se používá jakožto výchozí látka pro variantu způsobu a,/ a připravuje se způsobem známým z literatury /J. Am. Chem. Soc. 75, str. 4291, 1953; Canad. J. Chem. 33, str. 102, 1955; J. Chem. Soc. str. 4252, 1956/.
Výchozí sloučeniny pro variantu způsobu přípravy a2/ a a3/ jsou nové deriváty a mohou se připravovat způsoby, popsanými v příkladech praktického provedení.
Při způsobu podle vynálezu se získá sloučenina vzorce I ve formě zásady. Adiční soli s kyselinou se z této zásady mohou připravovat tak, že se rozpustí zásada ve vhodném rozpouštědle, jako je například methanol, isopropanol nebo diethylether, a přidá se vhodná kyselina nebo její roztok v inertním rozpouštědle. Soli se oddělí přímým odfiltrováním nebo popřípadě oddestilováním rozpouštědla.
Jak bylo shora uvedeno, nový derivát 5H-2,3-benzodiazepinu vzorce I má vysokou výraznou účinnost na centrální nervový systém a jeho hodnoty toxicity jsou velmi příznivé. Působení objasňují výsledky důležitých farmakologických zkoušek.
Zkouška chování myši
Vliv sloučeniny vzorce I a porovnávací sloučeniny /girisopamu/ se zkouší způsobem, který popsal Irwin /Psychopharmacol. 13, str. 222, 1968/. Výsledky jsou uvedeny v tabulce I.
-3 CZ 282249 B6
Tabulka I
| Sloučenina | Dávka |
| vzorce I | mg/kg 100 i.p. 200 p.o |
| Girisopam /srovnávací | 100 i.p. 200 p.o. |
Působení po
| 60 | 120 | 180 |
| min | ||
| sma>L | SMA4< | smaí |
| SMA^ | SMA>L | SMA^ |
| SMA^ | smaí | SMAi |
| sma4< | SMA^ | SMA^ |
SMA znamená spontánní motorická aktivita
Uvedená zkouška dokládá, že sloučenina vzorce I snižuje spontánní motorickou aktivitu stejně jako srovnávací sloučenina.
Potenciální narkotické působení na myš
Sleduje se prodloužená narktická doba se zřetelem na dobu spánku kontrolní skupiny, ošetřené dávkou 50 mg/kg i.v. hexobarbitalové sodné soli. Zkoušená látka se podává 30 minut po tomto ošetření. Výsledky jsou uvedeny v tabulce II.
| Tabulka II | ||
| Sloučenina | Dávka | Prodloužení |
| mg/kg p.o. | % | |
| vzorce I | 50,0 | 444 |
| 25,0 | 232 | |
| 12,5 | 145 | |
| Girisopam | 50 | 392 |
| 25 | 305 |
Z hodnot, uvedených v tabulce II, je zřejmé, že účinnost sloučeniny vzorce I při dávce p.o. 25 mg/kg a 50 mg/kg je stejně výrazná jako srovnávací sloučeniny /girisopam/, neboje dokonce větší.
Protiagresivní působení na myši
Protiagresivní působení na myši se zkoumá způsobem, který popsal Tedeschi a kol. /tak zvaná zkouška fighting chování - řvavosti/ /J. Pharm. Exp. Ther. 25, str. 28, 1959/. Výsledky této zkoušky jsou uvedeny v tabulce III.
| Tabulka III | ||
| Sloučenina | ED50 | Hodnota spolehlivosti |
| vzorce I | 13,8 | 9,7 - 20,0 |
| Girisopam | 16,0 | 12,4-20,6 |
-4CZ 282249 B6
Z uvedených hodnot je zřejmé, že působivost sloučeniny vzorce I je podobná nebo poněkud vyšší než srovnávací sloučeniny /girisopam/.
Protiúzkostné působení na krysy
Protiúzkostné působení se zkoumá tak zvanou lick-conflict zkouškou, kterou popsal Vogel /Psychopharmacol. 21, str. 1, 1971/. Doba předošetření: 30 minut. Výsledky této zkoušky jsou uvedeny v tabulce IV.
Tabulka IV
| Sloučenina | Dávka mg/kg i.p. | Počty snášených šoků | Významnost |
| nosič | - | 5,7 ±0,6 | |
| sloučenina vzorce I | 50 | 13.8 ±3,7 | p menší než 0,05 |
| nosič | - | 5,1 ±0,9 | |
| Girisopam | 50 | 19,0 ±2,3 | p menší než 0,01 |
Z uvedených hodnot vyplývá, že jak sloučenina vzorce I, tak srovnávací sloučenina podstatně zvyšují počet snášených šoků při téže dávce.
Akutní toxicita
Provádějí se zkoušky na samečcích myši kmene CFLP /tělesná hmotnost 20 až 22 g/ a na samečcích krys kmene CFY. Po jednom ošetření zkoušenou sloučeninou se provádí pozorování 14 dní. Stanovují se hodnoty LD50 způsobem, který popsal Lichtfield a Wilcoxon /J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, str. 99, 1949/. Sloučenina se suspenduje ve 2 až 5 % Tweenu 80. Živočichové se ošetřují objemem 0,1 ml/10 g v případě myši a 0,5 ml/100 g v případě krys. Výsledky zkoušky jsou uvedeny v tabulce V.
Tabulka V
| Sloučenina | Živočich | Způsob ošetření | LDjo mg/kg | Interval spolehlivosti |
| vzorce I | myš | i.p. | 1309 | /1074- 1595/ |
| myš | p.o. | >2000 | ||
| krysa | i.p. | >1500 | ||
| Girisopam | myš | i.p. | 330 | /289 - 376/ |
| myš | p.o. | 1250 | /1106- 1412/ | |
| krysa | i.p. | 670 | /567-791/ |
Ze shora uvedených hodnot je zřejmé, že akutní toxicita sloučeniny vzorce I je značně příznivější u obou zkoušených zvířat, než srovnávací sloučeniny.
Celkově se tedy na základě farmakologických zkoušek spektrum účinnosti a účinnost nového derivátu 5H-2,3-benzodiazepinu jeví jako příznivější než srovnávací sloučeniny /girisopam/. Se zřetelem na terapeutický index je však nový derivát podle vynálezu mnohem výhodnější než srovnávací sloučenina, a proto se zásady vzorce I, jakož i její farmaceuticky adiční soli s kyselinou může používat při ošetřování poruch centrálního nervového systému.
- 5 CZ 282249 B6
Vynález se také týká farmaceutických prostředků, obsahujících jakožto účinnou látku sloučeninu vzorce I nebo její farmaceutickou vhodnou adiční sůl s kyselinou ve směsi se vhodnými pevnými nebo kapalnými inertními farmaceutickými nosiči.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou připravovat o sobě známými způsoby míšením účinné látky se vhodnými inertními pevnými nebo kapalnými nosiči a převáděním směsi na galenicky vhodnou formu.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou vhodné pro orální podávání /'tablety, pilulky, povlečené pilulky, dražé, pevné a tvrdé želatinové kapsle, roztoky, emulze a suspenze/, parenterální podávání /například vstřikovatelné roztoky/ a rektální podání /například čípky/.
Jakožto nosiče pro přípravu tablet, povlečených tablet, dražé a pevných želatinových kapslí se uvádějí příkladně laktóza, kukuřičný škrob, mastek, uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, uhličitan vápenatý, stearová kyselina a její soli. Jakožto nosiče pro měkké želatinové kapsle se uvádějí příkladně rostlinné oleje, tuky, vosky, nebo polyoly vhodné konzistence. Jakožto nosiče pro roztoky a sirupy se uvádějí příkladně voda, polyoly /polyethylenglykol/. sacharóza nebo glukóza. Vstřikovatelné roztoky mohou obsahovat vodu, alkoholy, polyoly, glycerol a rostlinné oleje jakožto nosiče. Čípky se mohou připravovat za pomoci olejů, vosků, tuků nebo polyolů vhodné konzistence.
Farmaceutické prostředky mohou také obsahovat pomocné přísady, běžně používané ve farmaceutickém průmyslu, jako jsou příkladně smáčedla, sladidla, aroma dodávající látky, soli měnící osmotický tlak, a pufry.
Denní dávka sloučeniny podle vynálezu vzorce I se může měnit v závislosti na nejrůznějších faktorech, jako je například účinná látka, stav a věk ošetřovaného jedince a závažnost onemocnění. Orální dávka je obecně 1 až 1 000 mg/den, s výhodou 100 až 300 mg/den. Tato dávka je však toliko informativně udávána a skutečnou dávku vždy určí lékař.
Vynález se také týká použití sloučeniny vzorce I nebo jejích farmaceuticky vhodných solí pro přípravu farmaceutických prostředků, majících výrazné působení na centrální nervový systém.
Vynález se také týká ošetřování úzkostných, agresivních stavů a stavů deprese podáváním sloučeniny vzorce I nebo jejích farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami, nebo farmaceutických prostředků, které tuto účinnou látku obsahují.
Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují, následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 l-/3-Chlorfenyl/-4-hydroxymethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin /1/
Suspenduje se 6,7 g /17,3 mmol/ 2-/3-acetoxyacetonyl-3’-chlor-4,5-dimethoxybenzofenonu /IV/ /R znamená methylovou skupinu v 70 ml 99,5% ethanolu a pak se za míchání přidá 5,2 litrů /104 mmol/ 100% hydrazinhydrátu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 72 hodin, zpracuje se aktivovaným uhlím, zfiltruje se a do filtrátu se přidá 82 ml destilované vody. Pak se do bledě žlutého roztoku za chlazení ledovou vodou přikape 4 ml ledové kyseliny octové. Po míchání se oddělí krystaly. Suspenze se udržuje přes noc při teplotě 1 až 5 °C,
-6CZ 282249 B6 zfiltruje se, promyje se pětkrát 5 ml ledově chladného 50% ethanolového roztoku a produkt se pak vysuší při teplotě 80 až 100 °C. Tak se získá 4,64 g surového produktu o teplotě tání 158 až 160 °C /za rozkladu/ ve výtěžku 77,8 % teorie.
Analýza pro CisHpCIN^Ch /molekulová hmotnost 344807/:
vypočteno: C 62,70; H4,97; N8,12%;
nalezeno: C.62,77; H 4,99; N 8,00 %.
Obsah aktivní složky v surovém produktu je alespoň 97 %. Tento produkt se může dále čistit překrystalováním z ethanolu nebo sloupcovou chromatografií /absorbent: 0,063 až 0,2 mm křemeliny 60; eluent : směs 4 ; l ethylacetátu a benzenu/. Vyčištěná zásada vzorce I se rozkládá při teplotě 159 až 161 °C. Hydrochloridová sůl se rozkládá při teplotě 193 až 195 °C, methansulfonátová sůl se rozkládá při teplotě nad 186 °C.
Nový 2-/3-acetoxyacetonyl/-3'-chlor-4,5-dimethoxybenzofenon, používaný jakožto výchozí látka, se může připravit následujícím způsobem:
Stupeň 1
-/3-Chlorfenyl/-3-hydroxymethyl-6,7-dimethoxyisochroman /111/
Rozpustí se 15,64 g /73,6 mmol/ dl-3-/3,4-dimethoxyfenyl/-propan-l,2-diolu /11/ ve 200 ml benzenu. Do roztoku se přidá 8,03 ml /77,6 mmol/ 3-chlorbenzaldehydu a 4,6 ml /56 mmol/ koncentrované kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě místnosti. Roztok se pak odpaří ve vakuu aolejovitý zbytek se rozpustí ve 200 ml 99,5% ethanolu, vyčeří se za horka, zfiltruje se a filtrát se odpaří ve vakuu. Tak se získá 23,19 g /94 %/ surového produktu v olejovité formě, kterého se může použít pro další reakční stupeň bez čištění /čistota produktu je vyšší než 95 %/.
Stupeň 2
2-/3-Acetoxyacetonitril/-3'-chlor-4,5-dimethoxybenzofenon /TV/ /R znamená methylovou skupinu/
Rozpustí se 23,19 g /69,2 mmol/ l-/3-chlorfenyl/-3-hydroxymethyl-6,7-dimethoxyisochromanu ve 100 ml acetanhydridu. Reakční směs se vaří po dobu tří hodin pod zpětným chladičem, pak se odpaří ve vakuu, oddestiluje se třikrát vždy 50 ml 99,5% ethanolu ze zbylé gumy ve vakuu. Pak se získá 24,8 g surového l-/3-chlorfenyl/-3-acetoxymethyl-6,7-dimethoxyisochromanu ve výtěžku 95 %.
Rozpustí se 24,0 g /63,6 mmol/ shora uvedeného surového produktu ve 240 ml acetonu, a 47,6 ml Jonesovy reagencie, obsahující 127 mmol kyseliny chromové, se přikape v průběhu 30 minut za míchání a udržování vnitřní teploty 10 až 15 °C. Reakční směs se míchá po dobu dalších tří hodin. Po zředění 800 ml destilované vody se začnou vylučovat krystaly. Směs se nechá stát přes noc, oddělené krystaly se odfiltrují, třikrát se promyjí vždy 100 ml ledově chladné destilované vody a vysuší se. Tak se získá 20,43 g produktu o teplotě tání 98 až 102 °C /nad 90 °C se hroutí/. Surový produkt se překrystaluje z 80 ml 99,5% ethanolu. Tak se získá 12,0 g žádaného produktu ve výtěžku 48,7 % teorie a o teplotě tání 104 až 105 °C.
| CZ 282249 B6 |
Příklad 2
Farmaceutický prostředek
Tablety nebo tablety s ryskou, obsahující 50 mg l-/3-chlorfenyl/-4-hydroxymethyl-7,8dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepinu a dále uvedeného složení, se připravují osobě známými způsoby ve farmaceutickém průmyslu.
| Složka účinná látka bramborový škrob laktóza polyvinylpyrrolidon stearát hořečnatý mastek | Množství, mg/tableta 50 106 300 12 2 30 |
Příklad 3
Farmaceutický prostředek
Tablety nebo dražé, obsahující 25 mg l-/3-chlorfenyl/-4-hydroxymethyl-7,8-dimethoxy-5H-2.3benzodiazepinu a mající následující složení, se připravují způsoby osobě známými ve farmaceutickém průmyslu.
| Složka účinná látka bramborový škrob laktóza polyvinylpyrrolidon stearát hořečnatý mastek | Složka, mg/tableta nebo dražé 25 43 160 6 1 30 |
Průmyslová využitelnost
Nový derivát 5H-benzodiazepinu, l-/3-chlorfenyl/-4-hydroxymethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3benzodiazepin, má výrazné příznivé působení při ošetřování nemocí centrálního nervového systému.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Derivát 5H-benzodiazepinu, l-/3-chlorfenyl/-4-hydroxymethyl-7,8-dimethoxy-5H-2.3benzodiazepin vzorce I a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou.
- 2. Způsob přípravy derivátu 5H-benzodiazepinu vzorce I, podle nároku 1, vyznačující se tím, at/ že se nechá reagovat dl-3/3,4-dimethoxyfenyl/propan-l,2-diol vzorce II /11/ s 3-chlorbenzaldehydem, takto získaný nový derivát isochromanu vzorce III /111/ se acyluje alifatickou karboxylovou kyselinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo jejím reaktivním derivátem, takto získaný acylovaný derivát isochromanu se oxiduje kyselinou chromovou a takto získaný nový derivát 1,5-diketonu vzorce IV-9CZ 282249 B6 ^,ch2- ocor /IV /, kde znamená R alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, se nechá reagovat, přímo nebo po převedení na odpovídající 2-benzopyriliovou sůl, s hydrazinhydrátem a popřípadě se získaná zásada vzorce I převádí na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou, nebo a?/ acyluje se nový derivát isochromanu vzorce ΠΙ karboxylovou kyselinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo jejím reaktivním derivátem, takto získaný acylovaný derivát isochromanu se oxiduje kyselinou chromovou, nový získaný derivát 1,5-diketonu obecného vzorce IV, kde znamená R alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, se nechá reagovat, přímo nebo po převedení na odpovídající 2-benzopyriliovou sůl, s hydrazinhydrátem a popřípadě se takto získaná zásada vzorce I převádí na svoji farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou, nebo a3/ nechá se reagovat nový derivát 1,5-diketonu obecného vzorce IV, kde znamená R alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přímo nebo po převedení na odpovídající 2-benzopyriliovou sůl, s hydrazinhydrátem a popřípadě se získaná zásada vzorce I převádí na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se acyluje derivát isochromanu vzorce III acetanhydridem.
- 4. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se oxidace provádí Jonesovým činidlem.
- 5. Způsob podle nároku 2, vyznačující se t í m , že se nechá reagovat derivát 1,5-diketonu obecného vzorce IV, kde znamená R alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, se 3 až 7 molámími ekvivalenty 98 až 100% hydrazinhydrátu.
- 6. Farmaceutický prostředek pro ošetřování onemocnění centrálního nervového systému, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku derivát vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou ve směsi se vhodnými, inertními pevnými nebo kapalnými farmaceutickými nosiči.
- 7. Použití derivátu vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinou podle nároku 1 pro přípravu farmaceutického prostředku, výrazně účinného na centrální nervový systém.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU906469A HU207055B (en) | 1990-10-17 | 1990-10-17 | Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivative and pharmaceutical compositions comprising same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS314191A3 CS314191A3 (en) | 1992-05-13 |
| CZ282249B6 true CZ282249B6 (cs) | 1997-06-11 |
Family
ID=10971685
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS913141A CZ282249B6 (cs) | 1990-10-17 | 1991-10-16 | Nový derivát 5H-benzodiazepinu, způsob jeho pří pravy a farmaceutický prostředek, který ho obsa huje |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5204343A (cs) |
| JP (1) | JPH04282374A (cs) |
| KR (1) | KR920008011A (cs) |
| CN (1) | CN1033582C (cs) |
| AT (1) | AT399506B (cs) |
| AU (1) | AU648111B2 (cs) |
| BE (1) | BE1004995A3 (cs) |
| CA (1) | CA2053622A1 (cs) |
| CH (1) | CH682400A5 (cs) |
| CZ (1) | CZ282249B6 (cs) |
| DE (1) | DE4134402A1 (cs) |
| DK (1) | DK174891A (cs) |
| ES (1) | ES2036137B1 (cs) |
| FI (1) | FI914918A (cs) |
| FR (1) | FR2668148B1 (cs) |
| GB (1) | GB2248838B (cs) |
| GR (1) | GR1001068B (cs) |
| HU (1) | HU207055B (cs) |
| IL (1) | IL99637A (cs) |
| IT (1) | IT1256279B (cs) |
| NL (1) | NL9101741A (cs) |
| NO (1) | NO914056L (cs) |
| PL (1) | PL167108B1 (cs) |
| RU (1) | RU2058982C1 (cs) |
| SE (1) | SE506380C2 (cs) |
| YU (1) | YU47859B (cs) |
| ZA (1) | ZA918273B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP9701284A3 (en) * | 1997-07-24 | 2005-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Use of 2,3-benzodiazepine derivatives for producing pharmaceutical compositions for treating and prophylacting illnesses and conditions connected with the endogene opioide system |
| US6649607B2 (en) | 2001-05-18 | 2003-11-18 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing convulsions or seizures |
| JP2006514084A (ja) * | 2002-12-03 | 2006-04-27 | ヴェラ ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド | １−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの製薬組成物及びその用途 |
| US6638928B1 (en) | 2002-12-03 | 2003-10-28 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia with substituted 2,3-benzodiazepines |
| AU2003293405A1 (en) * | 2002-12-03 | 2004-06-23 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition of 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7-methoxy-8-hydroxy-5h-2,3-benzodiazepine and uses thereof |
| US6864251B2 (en) * | 2002-12-03 | 2005-03-08 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of LTB4-mediated inflammatory disorders with optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| US7022700B2 (en) * | 2002-12-03 | 2006-04-04 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Method of increasing neutrophil production using optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| US20040224943A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-11-11 | Leventer Steven M. | Method of lowering body temperature with (R) - 2,3-benzodiazepines |
| US20040162284A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-08-19 | Harris Herbert W. | Method of lowering body temperature with (S) tofisopam |
| US20040254173A1 (en) * | 2003-06-13 | 2004-12-16 | Leventer Steven M. | Modulation of dopamine responses with substituted (S)-2,3-benzodiazepines |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2257274A1 (en) * | 1974-01-16 | 1975-08-08 | Synthelabo | Substd. 1,2-diazepin-7-one analgesic and psychotropic agents - prepd by cyclizing a delta keto acid and a substd hydrazine |
| HU179018B (en) * | 1978-10-19 | 1982-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivatives |
| HU191698B (en) * | 1984-07-27 | 1987-03-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 1-aryl-5h-2beta-benzodiazepines |
-
1990
- 1990-10-17 HU HU906469A patent/HU207055B/hu not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-10-02 IL IL9963791A patent/IL99637A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-15 KR KR1019910018098A patent/KR920008011A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-10-16 NO NO91914056A patent/NO914056L/no unknown
- 1991-10-16 CZ CS913141A patent/CZ282249B6/cs unknown
- 1991-10-16 DK DK174891A patent/DK174891A/da not_active Application Discontinuation
- 1991-10-16 RU SU915010047A patent/RU2058982C1/ru active
- 1991-10-17 US US07/776,771 patent/US5204343A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-17 CA CA002053622A patent/CA2053622A1/en not_active Abandoned
- 1991-10-17 YU YU166991A patent/YU47859B/sh unknown
- 1991-10-17 JP JP3298535A patent/JPH04282374A/ja active Pending
- 1991-10-17 CN CN91109753A patent/CN1033582C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-17 GB GB9122090A patent/GB2248838B/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-17 ZA ZA918273A patent/ZA918273B/xx unknown
- 1991-10-17 PL PL91292091A patent/PL167108B1/pl unknown
- 1991-10-17 CH CH3051/91A patent/CH682400A5/de not_active IP Right Cessation
- 1991-10-17 FR FR9112807A patent/FR2668148B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-17 IT ITMI912745A patent/IT1256279B/it active IP Right Grant
- 1991-10-17 SE SE9103022A patent/SE506380C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1991-10-17 DE DE4134402A patent/DE4134402A1/de not_active Withdrawn
- 1991-10-17 ES ES9102303A patent/ES2036137B1/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-17 NL NL9101741A patent/NL9101741A/nl not_active Application Discontinuation
- 1991-10-17 AT AT0207191A patent/AT399506B/de not_active IP Right Cessation
- 1991-10-17 GR GR910100426A patent/GR1001068B/el unknown
- 1991-10-17 AU AU85922/91A patent/AU648111B2/en not_active Ceased
- 1991-10-17 BE BE9100952A patent/BE1004995A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1991-10-17 FI FI914918A patent/FI914918A/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2102387C1 (ru) | Производные n-ацил-2,3-бензодиазепина, или их стереоизомеры, или кислые соли присоединения, обладающие биологической активностью, связанной с воздействием на центральную нервную систему, и фармакологически активная композиция на их основе | |
| US4423044A (en) | 3,4-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical use thereof | |
| JPS6350354B2 (cs) | ||
| CA2214759C (en) | Intimal hypertrophy inhibitors | |
| CZ282249B6 (cs) | Nový derivát 5H-benzodiazepinu, způsob jeho pří pravy a farmaceutický prostředek, který ho obsa huje | |
| EP0429344A1 (fr) | Dérivés de la pyridazine, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| US3983239A (en) | Hexahydro-γ-carboline derivatives and their salts | |
| FR2747121A1 (fr) | Nouveaux derives de 2,3-benzodiazepine | |
| US6075018A (en) | 1-[2-(substituted vinyl)]-3,4-dihydro-4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives | |
| HU180998B (en) | Process for preparing new 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b/ /1,4/-benzodiazepin-6-ones substituted in position 11 | |
| DK145263B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazothiaziner eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| CH650254A5 (fr) | Quinolones, leurs procedes de preparation et compositions therapeutiques les contenant. | |
| JPH03246282A (ja) | トリアゾリルヒドラジド誘導体、その製造方法、およびその誘導体を活性成分とする抗狭心症または胃潰瘍防止用製剤組成物とその製造方法 | |
| US5071849A (en) | Dihydropyrimidothiazine derivatives | |
| US4612317A (en) | Tetrahydro-β-carboline dithioic acid derivatives and treatment of liver diseases | |
| HU184791B (en) | Process for preparing derivatives of tetrahydro-pyrid-4-yl-indole | |
| FI71554B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5- s-trans-amino-3,4,5,6-tetrahydro-1h-cyklohept/c d/indol- 6-lderivat och av deras syraadditionssalter | |
| FR2607506A1 (fr) | Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| HU195214B (en) | Process for producing 12b-substituted-1-(hydroxymethyl)-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolizine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds | |
| SE439164B (sv) | 1,1-disubstituerade oktahydro-indolo(2,3-a)kinoliziner och farmaceutisk beredning innehallande dem | |
| US4472399A (en) | Indolo[2',3';3,4]pyrido[2,1-b]quinazoline-5-ones, a process for the preparation thereof, and diuretic compositions and methods using them | |
| HU211693A9 (hu) | Új 5H-benzodiazepin-származék, ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás a hatóanyag és a készítmények előállítására | |
| CZ732587A3 (en) | Optically active 2-methyl-1-(4/trifluoromethylphenyl) -3-pyrrolidino-1-propanone, and process for preparing thereof | |
| CH646135A5 (fr) | Derives d'acides alpha-((aminomethylhydroxybenzoyl)-4-phenoxy disubstitue) alcanoiques et composition pharmaceutique les contenant. | |
| JP3000300B2 (ja) | 血管内膜肥厚抑制剤 |