CN1060838A - 一种新的5h-苯并二氮杂衍生物,含有它的药物组合物,以及制备它的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明有关于新的,具有下式(I)的1-(3-氯苯
基)-4-羟甲基-7,8-二甲氧基-5H-2,3-苯骈二氮
杂:
以及它的药物上可接受的和酸加合形成的盐,还有制
备这些化合物的方法。
本发明的化合物具有有价值的抗焦虑,抗攻击素
和抗压抑作用,同时还具有令人满意的急性毒性值,
因此它们很适宜用于治疗。
Description
本发明的目的是提供一种新的,药物上有效的,具有中枢神经活性的5H-2,3-苯并二氮杂 衍生物,它的活性不仅超过grandaxin,而且证明至少像girisopam一样有力,同时在治疗指数方面则比girisopam更好。Grandaxin〔又名tofisopam,即1-(3,4-二甲氧基苯基)-4-甲基-5-乙基-7,8-二甲氧基-5H-2,3-苯并二氮杂 〕是一种商品抗焦虑药物,是至今这类药物中唯一的一种5H-2,3-苯并二氮杂 衍生物(参见美国专利说明书No.3,736,315),而girisopam〔即1-(3-氯苯基)-4-甲基-7,8-二甲氧基-5H-2,3-苯并二氮杂 〕则是grandaxin的一种比较新的类似物,它的作用比grandaxin强五倍,并且正在临床试验之中(参见美国专利说明书No.4,322,346)。
现已发现具有下式(Ⅰ)的化合物:
及其药物上可接受的和酸加合形成的盐,能够满足上述要求,因为它们具有和girisopam一样强的抗焦虑,抗攻击素,抗压抑的效果,不显示肌肉松弛和抗惊厥的药效,同时它们的急性毒性则比girisopam更好。
基于以上性质,式(Ⅰ)化合物可考虑作为一种优良的精神病药物使用。
本发明一方面的内容是提供一种新的具有式(Ⅰ)的5H-2,3-苯并二氮杂 衍生物,即1-(3-氯苯基)-4-羟甲基-7,8-二甲氧基-5H-2,3-苯并二氮杂 衍生物,也提供所说的化合物在药物上可接受的和酸加合所形成的盐类。
a1)把具有式(Ⅱ)的dl-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烷-1,2-二醇:
与3-氯苯甲醛反应,用含有1至4个碳原子的脂肪羧酸或它的活泼衍生物酰化所得到的新的异苯并二氢吡喃衍生物(Ⅲ),
用铬酸氧化所得到的经酰化的异苯并二氢吡喃衍生物,再把得到的具有下式(Ⅳ)的新的1,5-二酮衍生物:
(Ⅳ)
其中R代表C1-4烷基,直接和水合肼反应,或者在转化为相应的2-苯并吡喃盐之后再和水合肼反应,即得到式(Ⅰ)化合物的游离碱;如果需要,可将游离碱转化为它的药物上可接受的和酸加合形成的盐;或者
a2)把具有式(Ⅲ)的新的异苯并二氢吡喃衍生物和含有1至4个碳原子的羧酸或它的一种活泼衍生物酰化反应,用铬酸氧化这样得到的经酰化的异苯并二氢吡喃衍生物,再把这样得到的具有通式(Ⅳ)的1,5-二酮衍生物-其中R代表C1-4烷基-直接和水合肼反应,或者在转化为相应的2-苯并吡喃盐之后再和水合肼反应,即得到式(Ⅰ)化合物的游离碱;如果需要,可将游离碱转化为它的药物上可接受的和酸加合形成的盐;或者
a3)把新的,具有通式(Ⅳ)的1,5-二酮衍生物-其中R代表C1-4烷基-直接和水合肼反应,或者在转化为相应的2-苯并吡喃盐之后再和水合肼反应,即得到式(Ⅰ)化合物的游离碱;如果需要,可将游离碱转化为它的药物上可接受的和酸加合形成的盐。
按照方法变种a1)的一种经过优选的实施方案,可将具有式(Ⅱ)的已右化合物dl-3-(3,4-二甲氧基苯基)-丙烷-1,2-二醇用作原料,把它和3-氯苯甲醛在苯中,在经水稀释的浓盐酸催化剂存在的条件下进行反应。这样得到的具有式(Ⅲ)的新的异苯并二氢吡喃衍生物,可用含有1至4个碳原子的脂肪羧酸或它的一种活泼衍生物(如酰氯,酸酐)进行酰基化来保护羟基。酰化反应最好是用热的醛酸酐来完成,经保护的异苯并二氢吡喃衍生物可用铬酸进行氧化,使之转化为具有通式(Ⅳ)的新的1,5-二酮衍生物。所说的氧化反应最好是按类似的方法,用Jones试剂来完成〔参看Ber.Deut.Chem.Ges75,891(1942);J.Am.Chem.Soc.72 1118(1950);Acta Chim.Acad.Sci.Hung.2,231(1952);41,451(1964);匈牙利专利说明书No.194,529〕。最后,把这样得到的新的具有式(Ⅳ)的1,5-二酮衍生物,在室温和3至7摩尔当量的98%至100%重量百分数的水合肼,在99.5%的乙醇溶液中进行反应,并且,如果需要,可按本专业熟知的方法,把这样反应得到的具有式(Ⅰ)的游离碱转化为和酸加合形成的盐。
按照方法变种a1)的另外一种经过优选的实施方案,可按上述方法进行反应,但是具有通式(Ⅳ)的新的1,5-二酮衍生物先按本专业熟知的方法转化为相应的2-苯并吡喃盐,然后再和水合肼进行反应。这种反应已在英国专利说明书No.s 1,202,579和2,034,706中发表。
按照本发明方法的进一步的实施方案,反应可由具有式(Ⅲ)的新的异苯并二氢吡喃衍生物或具有式(Ⅳ)的新的1,5-二酮衍生物开始〔按照方法变种a2)和a3)反应〕。这些反应最好是连系方法变种a1中指定的条件来进行。
在方法变种a1)中用作原料的是具有式(Ⅱ)的化合物〔dl-3-(3,4-二甲氧基苯基)-丙烷-1,2-二醇〕,它的制备方法可从文献中找到〔J.Am.Chem.Soc.75,4291(1953);Canad.J.Chem.33,102(1055);J.Chem.Soc.4252(1956)〕。
方法变种a2)和a3)的原料是新的衍生物,可按实施例中所说的方法来制备
按照本发明的方法制得的式(Ⅰ)化合物是以游离碱的形式存在。它们和酸所形成的盐,最好是通过把游离碱溶解在一种合适的溶剂如甲醇,异丙醇或乙醚中,并加入一种适当的酸或该酸在一种惰性溶剂中形成的溶液来制备。生成的盐可通过直接过滤来分离,也可选择通过蒸出溶剂的方法来分离。
对小鼠的性能试验
通过Irwin的方法〔参看Psychopharmacol.13,222(1968)〕。检验了式(Ⅰ)化合物和参比化合物(girisopam)对小鼠作用的效果,结果列于表1。
表 1
化合物 给药剂量 给药后的时间(分)
毫克/公斤体重 60 120 180
式(Ⅰ) 100(腹腔注射) SMA↓ SMA↓ SMA↓
化合物 200(口服) SMA↓ SMA↓ SMA↓
Girisopam
(参比 100(腹腔注射) SMA↓ SMA↓ SMA↓
化合物) 200(口服) SMA↓ SMA↓ SMA↓
SMA=自发运动活性
按照上表中的试验数据,式(Ⅰ)化合物在小鼠身上造成的降低自发运动活性的程度与参比化合物相同。
对小鼠的麻醉增强效应
麻醉时间的延长是相对于按50毫克/公斤体重给药剂量服用过环己烯巴比妥钠的对照组小鼠睡眠时间来度量的,在给小鼠服用环己烯巴比妥钠30分钟以后服用试验化合物。试验结果总结于表Ⅱ中。
表 Ⅱ
化合物 给药剂量(口服) 延长时间%
毫克/公斤体重
式(Ⅰ)化合物 50 444
25 232
12.5 145
girisopam 50 392
25 305
由表Ⅱ中的数据中以看出,式(Ⅰ)化合物按25毫克/公斤体重和50毫克/公斤体重剂量给药时的活性,实际上和参比化合物(girisopam)相同或甚至更好一些。
对小鼠的抗攻击素效应
抗攻击素效应是通过Tedeschi等人提出的方法(所谓“争斗行为”试验)来检测的〔参见J.Pharm.Exp.Ther.25,28(1959)〕。试验结果列于表Ⅲ中。
表 Ⅲ
化合物 ED50置信限
式(Ⅰ)化合物 13.8 (9.7-20.0)
girisopam 16.0 (12.4-20.6)
由表Ⅲ中的数据可以肯定,基于这一试验,式(Ⅰ)化合物的效力和参比化合物(girisopam)是相似的或者更好一些。
对老鼠的抗焦虑效应
抗焦虑效应是按照Vogel提出的所谓“敲打-抵触”试验来研究的〔参见Psychopharmacol.21,1(1971)〕。予处理时间:30分钟。试验结果列于表Ⅳ中。
表 Ⅳ
化合物 剂量(腹腔注射) 容忍的敲打次数 意义
(毫克/公斤体重)
赋形剂 - 5.7±0.6
式(Ⅰ) 50 13.8±3.7 p<0.05
化合物
赋形剂 - 5.1±0.9
Girisopam 50 19.0±2.3 p<0.01
按照上述试验可以看出,式(Ⅰ)化合物和参比化合物二者在相同的剂量下都可引起有意义的容忍敲打次数的增加。
急性毒性
本实验是用属于CFLP种系的雄性小鼠(体重:20-22克)和属于CFY种系的雄性老鼠来进行的。在用试验化合物一次给药之后,对动物观察14天。借助Lichtfield的Wilcoxon提出的方法〔参看J.Pharmacol.Exp.Ther.96,99(1949)〕来测定LD50值。试验化合物被悬浮于2%至5%的Tween 80中,试验动物按0.1毫升/10克体重(对小鼠)和0.5毫升/100克体重(对老鼠)的剂量给药。
试验结果总结于表Ⅴ中
表 Ⅴ
化合物 动物 给药方法 LD50置信区间
(毫克/公斤
体重)
式(Ⅰ)小鼠 腹腔注射 1309 (1074-1595)
化合物 小鼠 口服 >2000
老鼠 腹腔注射 >1500
Giris- 小鼠 腹腔注射 330 (289-376)
opam 小鼠 口服 1250 (1106-1412)
老鼠 腹腔注射 670 (567-791)
由上表可以看出,式(Ⅰ)化合物在两种动物身上的急性毒性远比参比化合物更为令人满意。
总之,按照药理实验结果可以肯定,具有式(Ⅰ)的新的5H-2,3-苯并二氮杂 衍生物的活性范围和效力和参比化合物(girisopam)同样令人满意。而在治疗指数方面,这类新的衍生物则远比参比化合物更为令人满意,因此式(Ⅰ)化合物的游离碱和它的药物上可接受的与酸加合所形成的盐都可用在中枢神经系统失常的医疗中。
按照本发明的进一步内容,是提供含有式(Ⅰ)化合物或它们的药物上可接受的和酸加合形成的盐作为活性组份,并与合适的惰性固体或液体载体混合而成的药物组成。
本发明的药物组合物可按本专业熟知的方法来制备,即把活性组份和合适的惰性固体或液体载体混合,并使混合物或为盖伦制剂的形态。
本发明的药物组合成可以适用于口服(例如片剂,丸剂,加外膜的丸剂,糖衣丸,固体或软胶的胶囊剂,溶液,乳液或悬浮液),非肠道用药(例如可注射的溶液)或直肠用药(例如栓剂)。
作为制备片剂,加外膜的片剂,糖衣丸剂和固体胶囊剂的载体,可用例如乳糖,玉米淀粉,土豆淀粉,滑石,碳酸镁,硬脂酸镁,碳酸钙,硬脂酸或它的盐类等。作为软胶囊剂的载体,可用例如具有适当稠度的植物油,脂肪,腊或多元醇等。作为溶液和糖浆的载体,可用水,多元醇(聚乙烯醇),蔗糖或葡萄糖等。供注射的溶液包含例如水,醇类,多元醇类,甘油或植物油作为载体。栓剂则可借助于有适当稠度的油,腊,脂肪或多元醇来制备。
此外,药物配方中还可包含医药工业中通常应用的辅助剂,例如润湿剂,甜味剂,芳香物质,引起渗透压变化的盐类以及缓冲剂等。
式(Ⅰ)化合物每日用药的剂量依赖于一些因素可在很宽的范围内变化,这些因素有例如活性组份的活性,病人的状况和年令,疾病严重的程度等。口服剂量一般在1至1000毫克/天,最好是100至300毫克/天。必须强调这些用药剂量只能作为参考,具体服药剂量一定要由治疗医生来决定。
按照本发明的进一步内容,是提供用式(Ⅰ)化合物或它的药物上可接受的盐来制备具有特别的中枢神经活性的药物组合物的方法。
按照本发明的更进一步的内容,是提供一种抗焦虑,抗攻击素和/或抗压抑的治疗方法,它包括让病人服用有效剂量的式(Ⅰ)化合物或它的药物上可接受的盐。
本发明将通过下面的非限制性实施例作进一步的阐明。
实施例1
把6.7克(17.3毫摩尔)2-(3-乙酰氧基丙酮基)-3′-氯-4,5-二甲氧基二苯酮〔(Ⅳ),R=CH3〕悬浮于70毫升99.5%乙醇中,然后在搅拌下加入5.2毫升100%的水合肼。反应混合物在室温搅拌72小时,用活性炭处理,过滤并往滤液中加入82毫升蒸馏水,在冰-冷水冷却下往淡黄色溶液中滴加4毫升冰醋酸,摩擦容器壁使结晶析出。将悬浮液在1至5℃放置过夜,过滤出结晶并用5毫升冰冷的50%乙醇溶液洗涤,洗五次之后把产物在80至100℃之间干燥,得4.64克粗产品。
熔点:158-160℃(分解)
产率:77.8%
元素分析:分子式C18H17ClN2O3(分子量=344.807)
计算值:C%62.70 H%4.97 N%8.12
实验值:C%62.77 H%4.99 N%8.00
粗产品中活性组分的含量至少为97%,可通过由99.5%乙醇的溶液中重结晶或者柱层析来进一步提纯(吸附剂:0.063-0.2mm硅胶60;洗脱剂为4∶1的乙酸乙酯和苯组成的混合物)。经提纯后的式(Ⅰ)化合物的游离碱在159-161℃分解。它的盐酸盐在193-195℃分解,甲烷磺酸盐在超过186℃温度下分解。
用作原料的新的2-(3-乙酰氧基丙酮苯)-3′-氯-4,5-二甲氧基二苯酮可用下面指出的方法来制备:
步骤1
1-(3-氯苯基)-3-羟甲基-6,7-二甲氧基-异苯并二氢吡喃(Ⅲ)
15.64克(73.6毫摩尔)dl-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烷-1,2-二醇(Ⅱ)溶于200毫升苯中,往溶液中加入8.03毫升(73.6毫摩尔)3-氯苯甲醛和4.6毫升(56毫摩尔)浓盐酸,并将反应混合物在室温搅拌5小时。然后在真空下把溶液蒸发,将油状的残余物溶于200毫升99.5%乙醇中,趁热澄清,过滤,并将滤液在真空下蒸发。这样得到23.19克(94%)油状粗产物,它无需进一步提纯即可用于下一步的反应(粗产物的纯度超过95%)
步骤2
2-(3-乙酰氧基丙酮基)-3′-氯-4,5-二甲氧基-二苯酮〔(Ⅳ),R=CH3〕
将23.19克(69.2毫摩尔)1-(3-氯苯基)-3-羟甲基-6,7-二甲氧基异苯并二氢吡喃溶解于100毫升醋酸酐中。反应混合物回流煮沸3小时,然后在真空下蒸发。往残余的胶状物中加入50毫升99.5%乙醇后,再在真空下蒸发,如此重覆三次。这样可得到24.8克1-(3-氯苯基)-3-乙酰氧基甲基-6,7-二甲氧基异苯并二氢吡喃粗品,产率95%。
将24.0克(63.6毫摩尔)上述粗产品溶于240毫升丙酮中。在搅拌下,于30分钟内往其中滴加47.6毫升含有127毫摩尔铬酸的Jones试剂,并使内部温度保持在10°至15℃之间。加完后将反应混合物进一步搅拌3小时,在用800毫升蒸馏水稀释反应液时,结晶即开始析出。将混合物放置过夜,滤出析离的结晶,每次用100毫升冰冷的蒸馏水洗涤三次,然后干燥。这样可得到20.43克产物。熔点:98-102℃(在温度超过90℃时开始收缩)。粗产品由80毫升99.5%乙醇中重结晶,这样可获得12.0克所需的化合物,产率:48.7%,熔点:104-105℃。
实施例2
药物组合物
含有50毫克1-(3-氯苯基)-4-羟甲基-7.8-二甲氧基-5H-2,3-苯并二氮杂卓,并具有下列组成的片剂或分装的片剂,可按医药工业中熟知的方法来制备。
组份 含量,毫克/片
活性组份 50
土豆淀粉 106
乳糖 300
聚乙烯基吡咯烷酮 12
硬脂酸镁 2
滑石 30
实施例3
药物组合物
含有25毫克1-(3-氯苯基)-4-羟甲基-7,8-二甲氧基-5H-2,3-苯并二氮杂卓,并具有下列组成的片剂或糖衣丸剂,可按医药工业中熟知的方法来制备。
组份 含量,毫克/片或丸
活性组份 25
土豆淀粉 43
乳糖 160
聚乙烯基吡咯烷酮 6
硬脂酸镁 1
滑石 30
Claims (9)
2、一种制备权利要求1中式(Ⅰ)化合物的方法,其中包括
a1)把具有式(Ⅱ)的dl-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烷-1,2-二醇:
与3-氯苯甲醛反应,用含有1至4个碳原子的脂肪羧酸或它的活泼衍生物酰化所得到的新的异苯骈二氢吡喃衍生物(Ⅲ)
(Ⅲ)
用铬酸氧化所得到的经酰化的异苯骈二氢吡喃衍生物,再把得到的具有下式(Ⅳ)的新的1,5-二酮衍生物:
其中R代表C1-4烷基,直接和水合肼反应,或者在转化为相应的2-苯骈吡喃盐之后再和水合肼反应。即得到式(Ⅰ)化合物的游离碱;如果需要,可将游离碱转化为它的药物上可接受的和酸加合形成的盐;或者
a2)把具有式(Ⅲ)的新的异苯骈二氢吡喃衍生物和含有1至4个碳原子的羧酸或它的一种活泼衍生物酰化反应,用铬酸氧化这样得到的经酰化的异苯骈二氢吡喃衍生物,再把这样得到的具有通式(Ⅳ)的1,5-二酮衍生物-其中R代表C1-4烷基-直接和水合肼反应,或者在转化为相应的2-苯骈吡喃盐之后再和水合肼反应,即得到式(Ⅰ)化合物的游离碱;如果需要,可将游离碱转化为它的药物上可接受的和酸加合形成的盐;或者
a3)把新的,具有通式(Ⅳ)的1,5-二酮衍生物-其中R代表C1-4烷基-直接和水合肼反应,或者在转化为相应的2-苯骈吡喃盐之后再和水合肼反应,即得到式(Ⅰ)化合物的游离碱;如果需要,可将游离碱转化为它的药物上可接受的和酸加合形成的盐。
3、权利要求2中所述的方法,其中包括用醋酸酐酰化具有式(Ⅲ)的异苯骈二氢吡喃衍生物。
4、权利要求2中所述的方法,其中包括用Jones试剂进行氧化。
5、权利要求2中所指的一种方法,其中包括用3至7摩尔当量的98%至100%的水合肼与具有通式(Ⅳ)的1,5-二酮衍生物反应,通式(Ⅳ)中的R代表C烷基。
6、一种药物组合物,它包含权利要求1中所指的式(Ⅰ)化合物或它的药物上可接受的和酸加合形成的盐作为活性成份,并且与适当的惰性固体或液体的药物载体相混合。
7、一种权利要求6中所述的药物组合物的制备方法,它包括把式(Ⅰ)化合物或它的药物上可接受的和酸加合形成的盐与适当的固体或液体药物载体相混合。
8、利用式(Ⅰ)化合物或它的药物上可接受的和酸加合形成的盐,来制备具有特别的中枢神经活性的药物组合物。
9、一种抗焦虑,抗攻击素和/或抗压抑的治疗方法,它包括给病人服用有效剂量的式(Ⅰ)化合物或它的药物上可接受的盐。
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US20040162284A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-08-19 | Harris Herbert W. | Method of lowering body temperature with (S) tofisopam |
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US20040254173A1 (en) * | 2003-06-13 | 2004-12-16 | Leventer Steven M. | Modulation of dopamine responses with substituted (S)-2,3-benzodiazepines |
Family Cites Families (3)
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