CN86108627A - 亚磺酰和磺酰取代的3-苯并吖庚因 - Google Patents

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Abstract

亚磺酰和磺酰取代的3-苯并吖庚因化合物可用于治疗胃肠功能性障碍。本发明的特殊化合物是8-羟基-7-甲磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3苯并吖庚因。

Description

本发明涉及新的亚磺酰和磺酰取代的3-苯并吖庚因化合物，含该化合物的药物组分和使用这些化合物治疗胃肠功能性障碍的方法。
本发明的化合物用于治疗胃肠病症，特别是胃肠功能性障碍。该化合物用于治疗胃食管反射病症和各种病因引起的胃肠延迟排空的障碍，包括糖尿病、外科病和自发性延迟排空等病因。该化合物也可用于治疗极度胃肠功能性障碍、吸入性胃肠障碍、过早饱满感、神经性食欲缺乏，以及用于诊断放射学或减轻拆管困难。
本发明的化学物用以下化学式（1）表示：
Figure 86108627_IMG5
式中：
R是氢，C1-C6烷基或C3-C5链烯基;
R1是SOR3，SO2R3或SO2NR4R5;
R2是氢，C1-C6烷基或R6O-;
R3是C1-C6烷基或三氟甲基;
R4和R5是氢或C1-C6烷基;以及
R6是氢，C1-C6烷基或C1-C6链烷醇基;
假定R1是SO2NH2，R2则为R6O-或C1-C6烷基，或其药物上可接受的酸加成盐。
化学式（1）的特殊化合物是在该化学式中R1在7位上的那些化合物。化学式（1）中的另外的特殊化合物是在该化学式中R1在7位上而R2在8位上的那些化合物。
化学式（1）的一组化合物是在该化学式中，R1是SO2R3或SO2NR4R5，R2是氢，烷氧基或羟基，R3是甲基，R是氢，另外，R1可以在7位上，R2可以在8位上。
本发明的特殊化合物有：
8-羟基-7-甲磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因;
7-甲磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因;
8-羟基-7-（N-甲氨磺酰）-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因;
8-甲氧基-7-甲磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因。
另外，本发明提供制备化学式（1）的化合物或其药物可接受的酸加成盐的方法，该方法包括：
a）制备R为SOR和SOR的化合物是将化学式（2）的化合物与氧化剂反应，化学式（2）为：
Figure 86108627_IMG6
式中：R3定义同上，R7是一个N保护基，R8是氢，C1-C6烷基或OR9，其中R9是O保护基，R10是氢或溴，
b）制备R1SO2R3（其中R3是C1-C6烷基的化合物是将化学式（3）的化合物与亚硫酸钠还原并与C1-C6烷基化剂反应，化学式（3）为：
式中：R7和R8定义同上，R10是氢或溴：
c）制备R1为SO2NR4R5的化合物是将定义同上的化学式（3）的化合物与胺：R4R5NH反应，其中R4和R5定义同上;
其后如有需要：
ⅰ）当R10是溴时，将苯并吖庚因环脱溴，
ⅱ）去除N保护基，
ⅲ）将苯并吖庚因环上的仲氨基烷基化或链烯基化，
ⅳ）去除O保护基，
ⅴ）将苯并吖庚因环上的羟基烷基化或链烷基化，
ⅵ）生成药物上可接受的酸加成盐。
化学式（2）的化合物在像乙酸这这类溶剂中适宜于用氧化剂如过氧化氢或过酸如3-氯过苯甲酸处理。一当量的氧化剂得到亚磺酰化合物，二当量氧化剂得到磺酰化合物。
化学式（3）化合物在含水碳酸氢钠中适宜于用亚硫酸钠，然后用C1-C6烷基化剂处理。适合的烷基化剂包括C-C1-6烷基卤，例如C1-C6烷基溴和碘以及C1-C6二羟基硫酸盐。
化学式（3）的化合物在像二氯甲烷这类溶剂中适宜于与胺（R6R7NH）反应。当R6和R7为氢时，用氢氧化铵较好。
在化学式（2）和（3）的化合物中，下列取代基的结合较为理想。
当基团R8和ClSO2或R3S相互为间位或对位时，R10为氢。
当R8在6位上和ClSO2或R3S在7位上时，R10为9-溴。
当R8在7位上和ClSO2或R3S在6位上时，R10为8-溴。
当R8在8位上和ClSO4或R3S在7位上时R10为氢。
脱溴、N-脱去保护基、N-烷基化、N-链烯基化、O-脱去保护基、O-烷基化和O-链烷基化相继进行的各个步骤，可以通过标准方法完成各个步骤之间的顺序也可以有所不同，以制备所需化合物。
化学式（2）的化合物可以采取下述通用路线进行制备：
a）制备R3为C1-C6烷基的化合物，用C1-C6烷基化剂如C1-C6烷基囟或C1-C6二烃基硫酸盐处理化学式（4）的化合物。
Figure 86108627_IMG8
其中R7，R8和R10定义同上;
b）用丁基锂以及用（R3S）或R3SCl处理化学式（5）的化合物
Figure 86108627_IMG9
其中R10是溴，R11是R8，R7和R8定义同上;
c）制备R8为OR9的化合物用R3SCl处理化学式（5）的化合物，然后保护游离羟基，此时R11是OH，R10是氢或溴，R7的定义同上;
d）制备R3为三氟甲基的化合物先用氯在枯烯存在条件下后再用三氟化锑和五氯化锑，处理化学式（2）的化合物，此时R3为甲基。
化学式（4）的化合物可以通过还原化学式（3）的化合物制备。用氯化亚锡完成还原反应是适宜的。
化学式（3）的化合物可以通过下述方法制备：
a）用氯磺酸处理化学式（5）的化合物，此时R是氢或R为R，R和R8定义同上;以及
b）用氯和含水乙酸处理如上定义的化学式（2）的化合物。
化学式（2）、（3）、（4）和（5）的化合物适宜的N-保护基包括酰基，例如乙酰基，三氟乙酰基，苯甲酰基，甲酯基或苄氧羰基。化学式（2）、（3）、（4）和（5）的化合物适宜的O-保护基包括C1-C6烷基和苄基。这些基团可被引入标准方法。
化学式（5）的化合物可以用这个领域已知方法制备，例如用脱溴化学式（5）的化合物（此时R10为氢耐或用实施例1，9和10所述方法制备。
化学式（1）的化合物与有机酸或无机酸生成药物可接受的酸加成盐。这些酸的例子有盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、洒石酸、柠檬酸、马来酸、乳酸、草酸、琥珀酸、甲磺酸和苯磺酸。根据这个领域已知方法可以生成盐。如果被分离的产物是酸加成盐，则可用无机硷或有机硷处理，并可转换为对应的游离碱。然后用适当的酸处理碱，例如在可溶混溶剂中，用像低级链烷醇，优先用的则是甲醇或乙醇进行处理可得到理想的盐。
本发明药用活性化合物对胃肠功能性障碍的药效显示于如下试验方法：
（1）狗体内低部位食管括约肌（LES）静止压的增加;以及
（2）鼠体内胃排空速率的增加。
测量麻醉狗低部位食管括约肌压力的方法
用戊巴比妥钠（35.0毫克/公斤，体内麻醉杂种狗或猎兔狗（雄狗和雌狗），然后连续输注戍巴比妥钠（约6.0毫克/公斤/小时），保持深度麻醉。用外科手术将一根导管植入股动脉并与古耳德一施塔特海姆P231D传感器（Gould-Statham    P231Dtrausducer）相连接，以监视血压情况。将一根导管植入股静脉，输注试验药物。用一根气管导管与呼吸机连接，维持呼吸。将一个包括测量括约肌压力的顿特拆管（Deut，Gastroeuterology    71∶263-267，1976）在内的连续灌注测压导管系统扦入食管并固定位置，能够记录食管、低部住食管括约肌和胃底的管腔内压。用一个阿尔道尔弗液压毛细管输注系统使顿特导管对每个管腔的每分钟0.5毫升水的速率进行输注。一根套拆入胃窦，能够对灌注液进行导液，防止肠道膨胀。在格拉斯多种波动描记器（7D型）上对食道、低部位食道括约肌和胃窦压进行连续跟踪监测。顿特导管的正确定位可通过注意低部位食道括约肌的高压区和使用5-羟色胺的静脉剂量（通常为10-15毫居里克/公斤）大小来确定，当对食道或胃窦的作用很小或不能记录时，该药物剂量使低部位食道括约肌收缩。在确定导管位置后，使动物稳定大约30分钟。
化合物可以通过静脉、十二指肠或胃内投给。在大多数情况下，仅在低部位食道括约肌压返回大约给药前的起始值发，才提出相同或不同化合物的下列剂量。就一切情况而言，低部位食道括约肌压的变化幅度是从在每个处理之前的起始压至处理期间的最高压直接测量的。由于通常所用的化合物对低部位食道括约肌压产生直接影响，所以在试验期间无需在测量前的预处理时间。
采用直接测定技术估计试验化合物对各个动物的有效剂量20（ED20）。平均ED20和95%的置信界限是由一组得到同样处理的动物（N＝3）ED20单值决定的。ED20是使低部位食道括约肌压力增高20毫米汞柱的剂量。实施例1和4中，8-羟基-7-氨磺酰化合物和8-羟基-7-甲磺酰化合物的ED20值分别50.7和27.0毫居里克/公斤（体内）。
老鼠体内的胃腔排空
给禁食老鼠的胃内通过口腔饲管喂入0.5微居里的Na2 51CrO（0.2毫升体积）。给予测定用化合物或媒介对照物的时间是在给予试验食物之前15分钟（口服）或与给予试验食物的同时（静脉注射）。35分钟后，在颈部杀死老鼠，将胃取出。从死鼠胃中51Cr的残留量测定胃腔的排空速度。在这个试验中，实施例4的化合物在剂量为0.5毫克/公斤（体内）时，胃腔排空速度比对照块一倍。
本发明还包括治疗胃肠功能性障碍的药物组分，包括化学式（1）的化合物6-氨磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因，或7-氨磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因，或其药物上可接受的酸加成盐和药物上可接受的载体。
化学式（1）的药理活性化合物可以口服或不经肠给药。这些化合物以适宜的剂量与标准的药物载体相结合，制备成常规剂量单位的形状用药较为理想。剂量单位含有有效成份的作用量选用约1毫克-250毫克，10毫克-100毫克较好。
药物载体可以用固体，也可用液体。固体载体例如有乳糖，石膏粉，蔗糖，滑石粉，明胶，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂酸镁，硬脂酸，等等。液体载体例如有糖浆，花生油，椰榄油，水，等等。类似的载体或稀释剂可以包括该领域已知的任何时延材料，如甘油一硬脂酸脂，它们可以单独使用也可与蜡合用。
可以制成多种药物形状。如果采用固体载体，可制备成片剂，可将粉末装入硬质胶束，丸剂，trouche或锭剂。固体载体的量也可多种多样，但约25毫克至1克较好。如果采用液体载体，可制备成糖浆，乳剂，软质较囊，无菌注射液为安瓿剂和含水或非水液体悬浮剂。
药物组分的制备采用常规技术，根据需要包括像混合、粒化和压缩或将各适宜于所需组分的成分进行不同的混合和溶能。
按照本发明治疗胃肠功能性障碍的方法，包括给需要所述治疗的对象内服化学式（1）的化合物或其在药物上可接受的酸加成盐。
以剂量单位形式口服或不经肠道使用本化合物较为理想。以日剂量1已4次等量服用是有利的，日剂量约为1毫克已1000毫克，10毫克已400毫克则较好。上述方法可用于治疗胃肠功能性障碍。
熟悉本领域的专业人员将会确定产生所需药效而无毒性副作用需要使用本化合物的量，同时，特殊化合物的作用和寄主动物的大小也必须被考虑。
下述各实施例为说明本发明但不是限止本发明。温度除非作出特殊说明，其余都系℃。
实施例1
将3-甲氧苯基乙酸（47.7克，0.287摩尔），亚硫酸氯（50毫升）和N，N-二甲基甲酰胺（6滴）的甲苯（500毫升）混合液在25℃下搅拌16小时并在真空中浓缩成甲氧苯乙酰氯。乙酰氯溶于氯仿（100毫升）并在5℃搅拌加入氨基醛缩二甲醇（32.1克，0.306摩尔）和三乙胺（32.4克0.320摩尔）在氯仿（500毫升）中的溶液。混合液在25°下搅拌16小时，用水、1.5N盐酸和水洗涤，用硫酸镁干燥后真空浓缩，得到N-（2，2-二甲氧基乙基）-3-甲氧苯乙酰胺。
苯乙酰胺（70克，0.277摩尔）乙酸（180毫升）溶液搅拌加入浓盐酸（120毫升）。混合液搅拌16小时，用冰水稀释，过滤。滤饼溶于二氯甲烷，用水洗涤，用硫酸镁干燥后真空浓缩，得到2，3-二氢-8-甲氧基-2-氧-1氢-3-苯并吖庚因。
2，3-二氢-8-甲氧基-2-氧-1H-3-苯吖庚因（12克，0.063摩尔）和10%钯碳（1.2克）的乙酸（200毫升）混合液在氢气氛下（60psi）摇动，脱气，过滤和真空浓缩。残渣溶于二氯甲烷，水洗后用硫酸镁干燥，真空浓缩。残渣用醚研制后过滤，得到8-甲氧基-2-氧-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因。
8-甲氧基-2-氧-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因（20.4克，0.105摩尔）在四氢呋喃（500毫升）中的悬浮液在5℃下搅拌加入1摩尔甲硼烷的四氢呋喃（300毫升）。混合液加热至回流2小时，冷却后用3N盐酸（300毫升）处理，真空浓缩去除四氢呋喃，然后加热到回流1小时。混合液在真空中浓缩，过滤，滤饼溶于甲醇，加热至回流，用烷酸镁干燥，经真空浓缩得到盐酸-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因，熔点89-90℃。
3-乙烯基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因，（2，3克，0.01摩尔）加至在0℃搅拌的氯磺酸;混合物可温升至25℃并搅拌16小时。将反应物小心地注入冰水并用二氯甲烷提取。二氯甲烷提取液经化合、洗涤并用硫酸镁干燥后，真空浓缩得到3-乙烯基-7-氯磺酸基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因，熔点153-160℃。
3-乙烯基-7-氯磺酰-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因，（3克，0.007摩尔）用浓氢氧化铵（10毫升）处理后，搅拌2小时过滤，得到3-乙烯基-8-甲氧基-7-磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因，熔点260-263℃。
将氨磺酰（2，3克，0.007摩尔）悬浮于3N盐酸并加热到回流16小时。混合物经真空浓缩，残渣用甲醇结晶，得到8-甲氧基-7-氨磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因，熔点270-274℃。
8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-盐酸苯并吖庚因，（1.5克，0.005摩尔）溶于48%氢溴酸（15毫升），回流2小时并真空浓缩。残渣用丙酮研制，然后用甲醇再结晶，得到8-羟基-7-氨磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-氢溴酸苯并吖庚因，熔点315-320℃（分解）。
实施例2
3-乙烯基-7-氯磺酰-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因，（2克）与10毫升40%含水甲胺搅拌，然后用盐酸处理，经真空浓缩，得到8-甲氧基-7-（N-甲氨磺酰）-2，3，4，5-四氢-1H-3-盐酸苯并吖庚因。该8-甲氧基-7-（N-甲氨磺酰）化合物用溶于二氯甲烷的三溴化硼处理，然后再用甲醇处理，生成8-羟基-7-（N-甲氨磺酸）-2，3，4，5四氢-1H-3-氢溴酸苯并吖庚因，熔点130-135℃
实施例3
按实施例2的方法，用二甲胺代替甲胺，得到8-甲氧基-7-（N，N-二甲氨磺酰）-2，3，4，5-四氢-1H-3-盐酸苯并吖庚因，再用三溴化硼处理，生成8-羟基-7-（N，N-二甲氨磺酰）-2，3，4，5-四氢-1H-3-氢溴酸苯并吖庚因，熔点195-197℃。
实施例4
方法A
3-乙烯基-7-氯磺酰-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因（18克，0.056摩尔）在70℃下搅拌分次加入溶于水（36毫升）的亚硫酸钠（8.8克，0.069摩尔）和碳酸氢钠（10.8克，0.115摩尔）的混合液，每次加入后都产生强烈的气体。混合物搅拌15分钟后用碘代甲烷（8.5毫升，0.136摩尔）处理并回流55分钟。混合物分隔为二氯甲烷和水，二氯甲烷相用水洗涤，并用硫酸钠干燥，经真空浓缩，得到3-乙烯基-8-甲氨磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因，熔点159-162℃。
方法B
3-乙烯基-7-氯磺酸-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因（4克，0.013摩尔）溶于冰醋酸（80毫升），用氯化亚锡二水物（11.6克，0.05摩尔）和浓盐酸（16毫升）处理，在75℃搅拌1小时。混合物冷却后倾注于冰水并用乙酸乙酯提取。经化合的乙酸乙酯提取液经洗涤后用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到3-乙烯基-7-巯基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因和对应的二硫化物的混合物。
粗混合物（3克）溶于乙酸并用硼氢化钠（2克，0.05摩尔）处理，使二硫化物还原为硫醇。加入甲基碘（2克，0.014摩尔），反应混合物在25°下搅拌1小时后浓缩，分离为水和二氯甲烷，经合并的二氯甲烷提取液被洗涤后用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到3-乙烯基-8-甲氧基-7-甲硫基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因，熔点138-140℃。
溶于二氯甲烷（10毫升）的3-乙烯基-8-甲氧基-7-甲硫基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因（1.1克，0.004摩尔）经3-氯过苯甲酸（1.4克，0.008摩尔）处理后，搅拌1小时。混合物用5%含水碳酸钠提取，水洗，再用硫酸镁干燥，经真空浓缩，得到3-乙烯基-8-甲氧基-7-甲磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因，熔点162-164℃。
3-乙烯基-8-甲氧基-7-甲磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因（1克，0.003摩尔）按方法A或B制备，溶于48%的氢溴酸（15毫升），加热至回流16小时，真空浓缩。残渣用丙酮研制并用甲醇一水再结晶，得到8-羟基-7-甲磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-氢溴酸苯并吖庚因，熔点300℃（分解）。
此外，还可用3N盐酸处理3-乙烯基-8-甲氧基-7-甲磺酸-2，3，4，5-四氢-1H-3-盐酸苯并吖庚因化合物，熔点220.5-229.5℃。用48%氢溴酸回流该化合物，得到8-羟基-7-甲磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-氢溴酸苯并吖庚因。
实施例5
按照实施例4方法B的一般方法，将3-乙烯基-8-甲氧基-7-甲硫基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因与一等量的3-氯过苯甲酸反应，得到3-乙烯基-8-甲氧基-7-甲基亚磺酰-2，3.4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因。按照实施例4的方法，3-乙烯基-8-甲氧基-7-甲基亚磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因与3N盐酸反应，得到8-甲氧基-7-甲基亚磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-盐酸苯并吖庚因。该甲氧基化合物经盐酸吡啶处理后，得到8-羟基-7-甲基亚磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-盐酸苯并吖庚因。
实施例6
将8-甲氧基-7-甲磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-盐酸苯并吖庚因（1克，3.5毫摩尔），37%含水甲醛（1.1克）和氧化铂（0.1克）溶于乙醇（25毫升），在氢（60psi）气氛下摇动，混合物放气、过滤和减压浓缩，得到3-甲基-8-甲氧基-7-甲磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-盐酸苯并吖庚因。
按照实施例4的方法，3-甲基-8-甲氧基-7-甲磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-盐酸苯并吖庚因与48%氢溴酸反应，得到8-羟基-3-甲基-7-甲磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-氢溴酸苯并吖庚因，熔点310℃（分解）。
实施例7
3-乙烯基-8-甲氧基-7-甲硫基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因（12克，0.05摩尔）基本上按实施例4方法B制备后，溶于含枯烯（10克）的无醇氯仿（250毫升），在避光条件下搅拌。溶液通氯气48小时，混合液经真空浓缩，得到3-乙烯基-8-甲氧基-7-三氯甲硫-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因。
将3-乙烯基-8-甲氧基-7-三氯甲硫基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因（5.5克，0.016摩尔），三氟化锑（15克，0.09摩尔）和五氯化锑（1.5克，0.005摩尔）加热，在90℃下搅拌24小时。生成的混合物将氯仿和3N盐酸分离。氯仿相经真空浓缩，得到3-乙烯基-8-甲氧基-7-三氟甲硫基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因。
按照实施例4方法B和实施例5的方法，3-乙烯基-8-甲氧基-7-三氟甲硫基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因与3-氯过苯甲酸反应，然后用3N盐酸水解，得到：
8-甲氧基-7-三氟甲磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-盐酸苯并吖庚因，和
8-甲氧基-7-三氟甲亚磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-盐酸苯并吖庚因。
这些8-甲氧基化合物用48%氢溴酸处理得到：
8-羟基-7-三氟甲磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-氢溴酸苯并吖庚因，和
8-羟基-7-三氟甲亚磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-氢溴酸苯并吖庚因。
实施例8
3-乙烯基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因（2.3克，\\0.01摩尔）的乙酸（20毫升）溶液经溴（1.8克，0.011摩尔）的乙酸（10毫升）溶液处理，混合液加温至70°1.5小时，真空浓缩，分离为水和乙酸乙酯。乙酸乙酯相经洗涤，用硫酸钠干燥和真空浓缩后，得到3-乙烯基-8-溴-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因。核磁共振（CDCl3）6.7，7.3，芳基质子。
按照实施例1的方法，将3-乙烯基-8-溴-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因转化为3-乙烯基-8溴-6-氯磺酰-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因，并用实施例4的方法，将此氯磺酸化合物转化为3-乙烯基-8-溴-7-甲氧基-6-甲磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因。
将3-乙烯基-8-溴-7-甲氧基-6-甲磺酸-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因（3.7克，0.01摩尔）和10%的钯碳（0.37克）的甲醇（50毫升）混合液在氢（60psi）气氛下搅拌至完成摄取，混合物经放气、过滤和真空浓缩，得到3-乙烯基-7-甲氧基-6-甲磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因。
按照实施例4的方法，3-乙烯基-7-甲氧基-6-甲磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因经盐酸处理，得到7-甲氧基-6-甲磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-盐酸苯并吖庚因，再用48%氢溴酸处理，得到7-羟基-6-甲磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-氢溴酸苯并吖庚因。
实施例9
5-溴-3-羟基甲苯（93克，0.5摩尔）和氢氧化钠（12克，0.5摩尔溶于水（200毫升）的混合物在10℃下搅拌，经硫酸二甲酯（63克，0.5摩尔）处理1小时以上后，回流2小时，冷却。混合物用水稀释并用醚提取。醚提取液经洗涤、用硫酸钠干燥和真空浓缩，得到5-溴-3-甲氢基甲苯。
将5-溴-3-甲氧基甲苯（20克，0.1摩尔），N-溴丁二酰亚胺（17.8克，0.1摩尔）和过氧化二苯酰溶于四氯化碳（100毫升）的混合液加热至回流后，用太阳灯照射。混合液经冷却、过滤和真空浓缩，得到5-溴-3-甲氧苄基溴。
溶于乙醇（500毫升）的苄基溴粗制品和氰化钠（4.9克，0.1摩尔）的混合物在65℃下搅拌16小时，经冷却、过滤和真空浓缩，残留物分为水和氯仿，水洗氯仿相，用硫酸钠干燥后经真空浓缩，得到5-溴-3-甲氧苯基乙腈。
将溶于乙醇（225毫升）的5-溴-3-甲氧苯基乙腈（22.6克，0.1摩尔）和10%含水氢氧化钠（300毫升）的混合物加热至95℃18小时，经真空浓缩和用盐酸酸化，再用乙酸乙酯提取。水洗乙酸乙酯提取液，经用硫酸钠干燥和真空浓缩，得到5-溴-3-甲氧苯基乙酸。
按照实施例1的一般方法，将5-溴-3-甲氧苯基乙酸转化为6-溴-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因和8-溴-6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因的混合物。用制备高压液相色谱法将异构体分离。
将单个异构体（2.6克，0.01摩尔）溶于98%甲酸（50毫升）和37%含水甲醛（10毫升），加热至95℃5小时，注入冰水，用10%含水氢氧化钠碱化，并用乙酸乙酯提取。洗涤乙酸乙酯提取液，经硫酸钠干燥和真空浓缩，分别得到6-溴8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因和8-溴-6-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因。
将溶于甲苯（30毫升）的6-溴-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因（2.7克，0.01摩尔）的溶液加至在-78℃下搅拌的正丁基锂（0.044摩尔）的甲苯（15毫升）溶液。混合物搅拌30分钟，经二甲二硫（8.2克，0.087摩尔）的甲苯（10毫升）溶液处理后，搅拌15分钟，倾注于水（125毫升）。混合物用10%盐酸酸化，用醚洗水相，并用含水氢氧化钠碱化，热后用乙酸乙酯提取。水洗乙酸乙酯提取液，并用硫酸钠干燥，经真空浓缩得到8-甲氧基-3-甲基-6-甲硫基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因。
按照实施例4方法B，将8-甲氧基-3-甲基-6-甲硫基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因转化为8-甲氧基-3-甲基-6-甲磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-盐酸苯并吖庚因，再用氢溴酸处理，得到8-羟基-3-甲基-6-甲磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-氢溴酸苯并吖庚因。
用相同方法，将8-溴-6-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因转化为6-甲氧基-3-甲基-8-甲磺酰-1H-3-盐酸苯并吖庚因，再用48%氢溴酸处理，得到6-羟基-3-甲基-8-甲磺酰-1H-3-氢溴酸苯并吖庚因。
实施例10
将溶于四氯化碳（50毫升）的，2，3-二甲茴香醚（2克，0.014摩尔），N-溴丁二酰亚胺（5.3克，0.03摩尔）和过氧化二苯酰（8毫克）的混合液加热至回流，并用太阳灯照射45分钟，经冷却、过滤和真空浓缩后，得到2，3-双（溴甲基）茴香醚，再用甲醇研制（熔点70℃）。
将溶于二甲亚砜（150毫升）的2，3-双（溴甲基）茴香醚（43克，0.146摩尔）的溶液加至搅拌过的氰化钠（28.7克，0.585摩尔）和二甲亚砜（200毫升）混合物内，在加二溴化物过程中，将混合物冷却到液体内的温度不超过60℃。混合物在50℃下搅拌1小时，然后倾注于冰水中，过滤后得到3-甲氧基-1，2亚苯基-二乙腈。
将3-甲氧基-1，2-亚苯基二乙腈（44克，0.236摩尔）和雷尼镍溶于氨饱和乙醇的混合物在氢气氛（75个大气压）下加热至100℃2小时。混合物经冷却、放气、过滤和真空浓缩后，分为10%含水盐酸和乙酸乙酯-醚（1∶1），含水相用40%含水氢氧化钠碱化，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤乙酸乙酯提取液，并用硫酸镁干燥，经真空浓缩后，残留物用马来酸处理，经乙腈结晶得到6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-马来酸苯并吖庚因，熔点153-155℃。
按照实施例1和4的方法，6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因经3-乙烯基-6-甲氧基-9-甲磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因转化为6-甲氧基-9-甲磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-盐酸苯并吖庚因，然后再用氢溴酸处理转化为6-羟基-9-甲磺酰-2，3，4，5-四氧-1H-3-氢溴酸苯并吖庚因。
实施例11
按照实施例1和8的方法，6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因经3-乙烯基-6-甲氧基-7-甲磺酰-9-溴-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因转化为6-甲氧基-7-甲磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-盐酸苯并吖庚因，再用氢溴酰处理，得到6-羟基-7-甲磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-氢溴酸苯并吖庚因。
实施例12
溶于三氟乙酸（25毫升）的8-羟基-7-甲磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-氢溴酸苯并吖庚因（3.2克，0.01摩尔）的混合物在25°下搅拌并用乙酰溴（1.4，0.011摩尔）处理。混合物在25°下搅拌，经真空浓缩得到8-乙酸基-7-甲磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-氢溴酸苯并吖庚因。
实施例13
8-羟基-7-甲磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-氢溴酸苯并吖庚因经一当量氢氧化钠水溶液处理，提取到氯仿，蒸发后得到8-羟基-7-甲磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因。
实施例14
将烯丙基溴加至溶于含有碳酸钾的丙酮的8-羟基-7-甲磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因（1当量）混合物中，该混合物先后在5℃、25℃，最后在回流温度下搅拌，然后倾注于水中，用乙酸乙酯提取并用盐酸乙酯处理，得到3-烯丙基溴-8-羟基-7-甲磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-盐酸苯并吖庚因。
实施例15
按照实施例1和4的方法，将2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因转化为3-乙烯基-7-氯磺酸-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因，再转化为3-乙烯基-7-甲磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因，并用盐酸水解，得到7-甲磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-盐酸苯并吖庚因，熔点275-277℃。
实施例16
按照实施例4和5的方法，将3-乙烯基-7-氯磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因转化为3-乙烯基-7-甲硫基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因，然后再转化为3-乙烯基-7-甲基亚磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因，并用稀盐酸水解，得到7-甲基亚磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-盐酸苯并吖庚因。
实施例17
按照实施例1，15和16的方法，将3-苯乙酸甲酯转化为3-乙烯基-7-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因，然后转化为3-乙烯基-8-甲基-7-氯磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因，再转化为8-甲基-7-甲磺酸-2，3，4，5-四氢-1H-3-盐酸苯并吖庚因或8-甲基-7-甲基亚磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-盐酸苯并吖庚因。
实施例18
采用实施例4方法B的方法，以丙基碘取代甲基碘，得到3-乙烯基-8-甲氧基-7-丙磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因，经氢硼酸处理，得到8-羟基-7-丙磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-氢硼酸苯并吖庚因，熔点177-180℃。
实施例19
8-羟基-7-甲磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-氢硼酸苯并吖庚因（10毫克）与75毫克乳糖和2毫克硬脂酸镁混合，将生成的混合物装入硬明胶囊。

Claims (6)

1、一种化学式(Ⅰ)化合物的制备方法：
Figure 86108627_IMG1
式中：
R是氢，C1-C6烷基或C3-C5链烯基；
R1是氢SOR3，SO2R3或SO2NR4R5；
R2是氢，C1-C6烷基或R6O-；
R3是C1-C6烷基或三氟甲基；
R4和R5是氢或C1-C6烷基；以及
R6是氢，C1-C6烷基或C1-C6链烷醇基，
假定R1是SO2NH2，R2则为R6O-或C1-C6烷基，或其药物上可接受的酸加成盐，其中包括：
a)制备R1为SOR3和SO2R3的化合物是将化学式(2)的化合物与氧化剂反应，化学式(2)为：
Figure 86108627_IMG2
式中：R3定义同上，R7是一个N保护基，R8是氢，C1-C6烷基或OR9，其中R9是一个0保护基，R10是氢或溴；
b)制备R1为SO2R3(其中R3为C1-C6烷基)的化合物是将化学式(3)的化学物与亚硫酸钠还原并与C1-C6烷基化剂反应，化学式(3)为：
Figure 86108627_IMG3
式中：R7和R8的定义同上，R10是氢或溴；
C)制备R1为SO2NR4R5的化合物是将定义同上的化学式(3)的化合物与胺，R4R5NH反应，其中R4和R5的定义同上；
其后如有需要则：
ⅰ)R10为溴时，将苯并吖庚因脱环脱溴，
ⅱ)去除N保护基，
ⅲ)将苯并吖庚因环上的仲氨基烷基化或链烯基化，
ⅳ)去除氧保护基，
ⅴ)将苯吖庚因环上的羟基烷基化或链烷基化，
ⅵ)生成药物上可接受的酸加成盐。
2、根据权利要求1所述的制备R2在8位上的化合物的方法。
3、根据权利要求1所述的制备R2在8位和R 在7位上的化合物的方法。
4、根据权利要求1所述的制备R1为SO2R3或SO2NR4R5，R2为氢，C1-C6烷氧基或羟基，R3为甲基和R为氢的化合物的方法。
5、根据权利要求1所述的制备下述化合物的方法：
8-羟基-7-甲磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因;
8-羟基-7-（甲氨磺酰）-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因;
7-甲磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因;
8-羟基-7-（N，N-二甲基氨磺酰）-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因;
或
8-羟基-7-丙磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因;
或其药物上可接受的酸加成盐。
6、一种制备药物组合物的方法，包括将按权利要求1定义的化学式（1）的化合物或其药物可接受的酸加成盐和药物可接受的载体相结合的方法。
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