JPS62158255A - スルフイニルおよびスルホニル置換３−ベンズアゼピン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は新規なスルフィニルおよびスルホニル置換ベン
ズアゼピン化合物、それを含有する医薬組成物およびこ
れらの化合物を投与することによる胃腸運動疾患の治療
法に関する。

発明の開示 本発明の化合物は、胃腸疾患、特に胃腸運動疾患の治療
に有用である。該化合物は、胃食道逆流疾患ならびに糖
尿病、手術および特発性遅延性空腹化を包含する種々の
病因の遅延性胃空腹化（ｄｅｌａｙｅｄ　ｇａｓｔｒｉ
ｃ　ｅｍｐｔｙｉｎｇ　）の疾患の治療に有用である。

該化合物はまた上部胃腸運動、吸引、早期飽満、神経性
食欲不振の疾患治療および診断放射線医学にまたは挿管
を容易にするのに有用である。

本発明の化合物は、式（１）： 〔式中、Ｒは水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素
数３〜５のアルケニル；Ｒ１は５ＯＲ３，５ｏ２Ｒまた
はＳ○２ＮＲ４Ｒ’　：　Ｒ２は水素、炭素数１〜６の
アルキルまたはＲ０−１Ｒは炭素数１〜６のアルキルま
たはトリフルオロメチル；ＲおよびＲ５は水素または炭
素数１〜６のアルキル；ならびにＲ６は水素、炭素数１
〜６のアルキルまたは炭素数１〜６のアルカノイルを意
味する；但し、Ｒが５ｏ２ＮＨ２である場合、Ｒ２はＲ
６０−まタハ炭素数１〜６のアルキルを意味スル〕 で示される化合物またはその医薬上許容される酸付加塩
に関する。

式（１）の代表的化合物は、Ｒ１が７位にある化合物で
ある。式（１）のさらに代表的な化合物は、Ｒ１が７位
にあり、Ｒが８位にある化合物である。

式（１）の一群の化合物は、ＲがＳ○２Ｒまたは５ｏ２
ＮＲＲ、Ｒが水素、アルコキシまたはヒドロキシ、Ｒ３
がメチルおよびＲが水素であり、加うるにＲ１が７位に
ありＲ２が８位にある化合物である。

本発明の代表的化合物としては、 ８−ヒドロキシ−７−メチルスルホニル−２，３゜４．
５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン７−メチ
ルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
３−ベンズアゼピン ８−ヒドロキシ−７−（Ｎ−メチルスルファモイル）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼ
ピン ８−メトキシ−７−メチルスルホニル−２，３，４゜５
−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンが挙げられ
る。

もう１つの態様において、本発明は、ａ）　Ｒ’が５Ｏ
Ｒ３および５Ｏ２Ｒである化合物については、式％式％ 〔式中、Ｒは前記と同意義、ＲはＮ−保護基、Ｒ８は水
素、炭素数１〜６のアルキルまたはＯＲ（Ｒ９は〇−保
護基）およびＲ１０は水素またはブロモを意味する〕 で示される化合物と酸化剤を反応し、ｂ）　Ｒ’が５Ｏ
２Ｒ３（Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル）である化合物
については、式（３）： 〔式中、ＲおよびＲは前記と同意義およびＲＩ　Ｏは水
素またはブロモを意味する〕 で示される化合物を亜硫酸す）　ＩＪウムで還元しおよ
び炭素数１〜６のアルキル化剤と反応し、Ｃ）Ｒが５Ｏ
２ＮＲ４Ｒ５である化合物については、前記式（３）の
化合物とアミンＲ４Ｒ５ＮＨ（Ｒ’およびＲ５は前記と
同意義である）を反応し、ついで要すれば、＋　）　Ｒ
ＩＯがブロモである場合、該ベンズアゼピン環を脱ブロ
ム化し、ＩＩ）Ｎ−保護基を除去し、１１１）該ベンズ
アゼピン環の２級アミ７基をアルキル化またはアルケニ
ル化し、ＩＶ）　Ｏ−保護基を除去し、■）該ベンズア
ゼピン環のヒドロキシ基をアルキル化またはアルカノイ
ル化し、ｖｌ）医薬上許容される酸付加塩を形成するこ
とを特徴とする式（１）の化合物またはその医薬上許容
される酸付加塩の製造法を提供する。

式（２）の化合物は、好適には、酢酸のような溶媒中過
酸化水素のような酸化剤または３−クロロ過安息香酸の
ような過酸で処理する。１当量の酸化剤はスルフィニル
化合物を生じ、２当量の酸化剤はスルホニル化合物を生
じる。

好適には、式（３）の化合物は、炭酸水素すｌ−ＩＪウ
ム水溶液中亜硫酸ナトリウムで処理し、ついて炭素数１
〜６のアルキル化剤で処理する。好適なアルキル化剤と
しては、炭素数１〜６のアルキルハライド、例えば、炭
素数１〜６のアルキルブロマイドおよびアイオダイドな
らびに炭素数１〜６のジアルキル硫酸が挙げられる。

式（３）の化合物は、好適には、塩化メチレンのような
溶媒中アミン（Ｒ６Ｒ７ＮＨ）と反応させる。Ｒ６およ
びＲが水素である場合、好ましくは、アンモニア水が用
いられる。

式（２）および（３）の化合物において、つぎの置換基
の組合せが好ましい。

基Ｒ８およびＣｌＳＯ２またはＲ３Ｓが互いにメタまた
はパラである場合、ＲＩ　Ｏは水素を意味する。

Ｒが６位およびＣＩ！Ｓ０２またはＲ３が７位にある場
合、Ｒは９−ブロモを意味する＠ Ｒ８が７位およびｃｚｓｏ。またはＲ３Ｓが６位にある
場合、Ｒは８−ブロモを意味する。

Ｒ８が８位およびＣｌＳＯ２またはＲ３ｓが７位にある
場合、ＲＩ　Ｏは水素を意味する。

脱フロム化、Ｎ−脱保護化、Ｎ−アルキル化、Ｎ−アル
ケニル化、〇−説保護化、Ｏ−アルキル化および０−ア
ルカノイル化に関する後の工程は、標鵡的方法および種
々の工程の順序で実施して所望の化合物を製造すること
ができる。

式（２）の化合物は、つぎの一般的方法：ａ）Ｒ３が炭
素数１〜６のアルキルである化合物については、〔式中
、Ｒ７、Ｒ８およびＲＩ　Ｏは前記と同意義である〕 例えば、炭素数１〜６のアルキルバーまたは炭素数１〜
６のジアルキル硫酸で処理することにより、ｂ）式（５
）： 〔式中、Ｒ１０はブロモを意味し、ＲＩＩはＲ８と同意
義ならびにＲ７およびＲ８は前記と同意義である〕で示
される化合物をブチルリチウムおよび（Ｒ３Ｓ）２また
はＲ３５Ｃ／のいずれかで処理することにより、ｃ）Ｒ
８がＯＲ９である化合物については、Ｒ１１が０Ｈ１Ｒ
１０が水素またはブロモおよびＲ７が前記と同意義であ
る式（５）の化合物をＲ３ＣＪて処理し、ついで遊離の
ヒドロキシル基を保護することにより、ｄ）Ｒ３がトリ
フルオロメチルである化合物については、Ｒ３がメチル
である式（２）の化合物をクメンの存在下に塩素で処理
し、ついで三フッ化アンチモンおよび五塩化アンチモン
で処理することにより製造することができる。

式（４）の化合物は、式（３）の化合物を還元すること
により製造できる。好適には、還元は塩化錫で行なわれ
る。

式（３）の化合物は、ａ）Ｒが水素またはブロモを意味
し、Ｒｌ　ｌがＲ８と同意義ならびにＲ７およびＲ８が
前記と同意義である式（５）の化合物をクロロスル２ホ
ン酸で処理することにより、およびｂ）前記式（２）の
化合物を塩素および酢酸水溶液で処理することにより製
造できる。

好適には、式（２）、（３）、（４）および（５）の化
合物については、Ｎ−保護基としてアセチル、トリフル
オロアセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニルまｆ、
−ハベンジルオキシ力ルボニルのようなアシル基が包含
される。好適には、式（２）、（３）、（４）および（
５）の化合物については、〇−保護基として炭素数１〜
６のアルキルおよびベンジルが包含される。これらの基
は、標準的方法により導入できる。

式（５）の化合物は公知の方法、例えば、Ｒが水素であ
る式（５）の化合物の臭素化または後記実施例１．９お
よび１０に示した方法により製造できる。

式（１）の化合物は、有機または無機酸と医薬上許容さ
れる酸付加塩を形成する。これらの酸の例としては、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、酒石酸、クエン
酸、マレイン酸、乳酸、ンユウ酸、コハク酸、メタンス
ルホン酸およびベンゼンスルルホン酸が挙げられる。該
塩は公知の方法により形成される。酸付加塩として生成
物を単離する場合、それを水酸化ナトリウム水溶液、炭
酸ナトリウム、トリエチルアミン等のような無機または
有機塩基で処理し、対応する遊離塩基に変換できる。

ついで該塩基を、例えば、低級アルカノール、好ましく
はメタ／−ルまたはエタノールのような水相溶性溶媒中
適当な酸で処理して、所望の塩を得ることができる。

胃腸運動に対する本発明の薬理学的に活性な化合物の効
果は、以下の試験方法において（１）イヌの下部食道括
約筋（ＬＥＳ）の静止圧の増加および（２）ラットの胃
空腹化の割合の増加にて示される。

麻酔したイヌのＬＥＳ圧の測定方法 ベントパルビタールナトリウム（３５，０Ｉｌｌ／に９
、ｉ、ｖ、　）を用いて雑種またはピーグル犬（雄およ
び雌）を麻酔する。ついで、ベントパルビタールナトリ
ウム（約６．０〜／す７時間）を継続的に注入して深い
麻酔を維持する。大腿部動脈に外科的に挿入し、グール
ドースタットハム（Ｇｏｕｌｄ−５ｔａｔｈａｍ）Ｐ２
３ＩＤトランスデユーサ−に結合したカテー〜チルを介
して血圧をモニターする。大腿部静脈にもカテーテルを
挿入し、試験化合物を投与する。

人工呼吸装置に連結した気管チューブにより呼吸を維持
する。括約筋圧を測定するためのプント（Ｄｅｎｔ　）
スリーブを包含する継続潅流単一カニユーレ系（プント
、ガストロエンテロロジ−（Ｄｅｎｔ　。

Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）　、　７１　、２
６３〜２６７（１９７６））を食道に挿入し、食道の胴
部、下部括約筋（ＬＥＳ）および胃の基底部から管腔内
圧が記録されるように配置する。アルンドルファ−・ハ
イドロリック・キャピラリー・インフュージョン・シス
テム（Ａｒｎｄｏｒｆｅｒ　Ｈｙｄｒａｕｌｉｃ　Ｃａ
ｐｉｌｌａｒｙ　ＩｎｆｕｓｉｏｎＳｙｓｔｅｍ）を用
いることにより、該カテーテルのそれぞれのルーメンに
ついて毎分０．５艷の水の割合で該プントスリーブカテ
ーテルを潅流する。胃胴にカニユーレを挿入し、潅流溶
液を排液し、腸膨張を防止する。食道、ＬＥＳおよび基
底部圧の継続的追跡をグラスポリグラフ（Ｇｒａｓｓ　
Ｐｏ　Ｉｙｇｒａｐｈ　）（モデル７Ｄ）でモニターす
る。ＬＥＳにおける高圧域に注意することによりならび
に食道の胴部または基底部のいずれ番こおいても記録で
きる効果をほとんどまたは全く示さないがＬＥＳを収縮
させる５−ヒドロキシトリプタミンの静脈内用量（通常
１０〜１５μり／に９）の投与により該プントスリーブ
の正確な配置を確かめられる。該スリーブの位置を確認
した後、動物を約３０分間安定にする。

化合物を静脈内、十二指腸内または胃内投与する。大部
分の場合、ＬＥＳ圧がおよそ投与前のベースライン値に
戻った後にのみ同じまたは異なった化合物の継続用量を
投与する。全ての場合、それぞれの処置の直前のベース
ライン圧と処置の間の最大圧からＬＥＳ圧の変化の大き
さを測定する。

用いた化合物は、通常、ＬＥＳ圧に関して直ちに作用を
示すので、この試験の間、測定前の予備処置時間を必要
としない。

個々の動物において、試験化合物に対する有効用量２０
　（ＥＤ２０　）を評価するために直接検定法を用いる
。同じ処置を受けた一群の動物（Ｎ＝３）からの個々の
ＥＤ２ｏ値を用いて平均ＥＤ２ｏおよび一９５％信頼限
界を測定する。ＥＤ２ｏは、ＬＥＳ圧を２０ＨＨｙ　　
増加する用量である。実施例１および４の８−ヒドロキ
シ−７−スルファモイル化合物および８−ヒドロキシ−
７−メチルスルホニル化合物のＥＤ２ｏは、それぞれ５
０８７および２７．０μグ／に９　（ｉ、ｖ、）である
。

ラットの胃空腹化 絶食ラットに経口給飼チューブを用いて胃内に０．５μ
ＣｉのＮａ　”　ＣｒＯ４（０，２−容量）を投与する
。試験食事の１５分前（経口投与）または同時（静脈内
投与）のいずれかで評価用化合物またはビヒクル対照を
投与する。３５分後該ラットを頚部脱臼により層殺し、
胃を取り出す。死亡時の胃に残存している５１Ｃｒの量
から胃空腹化を測定する。

この試験において、０．５■／にｙ　（ｉ、ｖ、）の用
量での実施例４の化合物は、対照と比較して胃空腹化の
割合が２倍であった。

本発明は、また、式（１）の化合物、６−スルファモイ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズ
アゼピンもしくは７−スルファモイル−２，３゜４．５
−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンまたはその
医薬上許容される酸付加塩および医薬上許容される担体
からなることを特徴とする胃腸運動疾患の治療用医薬組
成物を包含する。

式（１）の薬理的に活性な化合物は、経口または非経口
投与できる。好ましくは、これらの化合物は、適当な用
量の該化合物と標準医薬担体を合して製造される通常の
投与単位形にて投与される。該投与単位は、約１〜〜約
２５０１１Ｉ９、好ましくは１０■〜１００〜から選ば
れる有効量の活性成分を含有する。

用いる医薬担体は、例えば固体または液体のいずれかで
ある。固体担体の例としては、乳糖、白陶土、ショ糖、
タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸などが挙げられる。

液体担体の例としてはシロップ、ビーナツツ油、オリー
ブ油、水などが挙げられる。同様に、該担体および希釈
剤は、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジ
ステアレートの単独またはワックスとの併用のような公
知のいずれもの遅延物質を包含しうる。

広範囲の医薬形態を用いることができる。例えば、固体
担体を用いる場合、該調製物を錠剤化し、粉末もしくは
ペレット形でハードゼラチンカプセルに充填しまたはト
ローチもしくはロゼンジの形態にすることができる。固
体担体の量は広範に変えることができるが、好ましくは
、約２５■〜約１ｙである。液体担体を用いる場合、該
調製物をシロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプ
セル、アンプルのような滅菌注射液または水性もしくは
非水性液体懸濁液の形態とすることができる。

該医薬組成物は、所望の組成物に適した成分の混合、顆
粒化および要すれば圧縮または種々の混合および溶解の
ような操作を含む通常の方法により調製される。

本発明の胃腸運動疾患の治療法は、有効量の式（１）の
化合物またはその医薬上許容される酸付加塩を該治療の
必要な患者に内用投与することからなる。

該化合物は、好ましくは、投与単位形にて経口または非
経口投与される。有利には、約１■〜約１０００岬、好
ましくは１０〜〜４００〜の１日の投与量にて１日当り
１〜４回投与する。前記の方法は、胃腸運動疾患の治療
に有用である。

明らかなように、副作用なしに所望の薬理活性を生ずる
のに必要な化合物の量を決定するに際しては、特定化合
物の活性ならびに宿主動物の大きさを考慮しなければな
らない。

実施例 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが
これらに限定されるものではない。

実施例１ トルエン５００　ｍｅ中の３−メトキシフェニル酢酸４
７．４ｙ（０，２８７モル）、チオニルクロライド５　
Ｑ　ｍｅおよびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド６滴の混
合物を２５°Ｃで１６時間攪拌し、真空下で濃縮し、３
−メトキンフェニルアセチルクロライド該 ヲ得る。アセチルクロライドをクロロポルム１ｏ。

△ ｌ、Ｉｅに溶解し、５°Ｃて攪拌しながらアミノアセト
アルデヒドジメチルアセタール３２、Ｉｙ（０，３０６
モル）およびトリエチルアミン３２．４ｙＣ０，３２０
モル）のクロロホルムＳ　Ｑ　Ｑ　ｍｅ中中波液加える
。

該混合物を２５℃で１６時間攪拌し、水、１．５Ｎ塩酸
および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下
で濃縮してＮ−（２，２−ジメトキシエチル）−３−メ
トキシベンゼンアセトアミドを得る。

該ベンゼンアセトアミド７０　ｆ　（０，２７７モル）
の酢酸１８０　ｒｎｅ中溶液溶液拌しながら濃塩酸１２
〇−に加える。該混合物を１６時間攪拌し、氷／水で希
釈し、濾過する。濾過ケーキを塩化メチレンに溶解し、
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮し２
．３−ジヒドロ−８−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−３
−ベンズアゼピンを得る。

酢酸２０〇−中の２．３−ジヒドロ−８−メトキシ−２
−オキンー１Ｈ−３−ベンズアゼピン１２１ｃ０．０６
３モル）および１０％パラジウムカーボン１４２ノの混
合物を水素雲囲気下（６０ｐｓｉ　）で振盪し、脱気し
、濾過し、真空下で濃縮する。

該残渣を塩化メチレンに溶解し、水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、真空下で濃縮する。該残渣をエーテルで
トリチュレートし、濾過して８−メトキシ−２−オキソ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズア
ゼピンを得る。

攪拌下、５℃にて８−メトキシ−２−オキンー２、３．
４．５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン２０
．１（０，１０５モル）のテトラヒドロフラン５００ｄ
中懸濁液をテトラヒドロフラン３０〇−中１Ｍボランに
加える。該混合物を２時間加熱還流し、冷却し、３Ｎ塩
酸３００　ｍｅで処理し、真空下で濃縮してテトラヒド
ロフランを除去シ、１時間加熱還流する。該混合物を真
空下で濃縮し、−過し、濾過ケーキをメタノールに溶解
し、加熱還流し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で
濃縮して７−メドキシー２．３．４．５−テトラヒドロ
−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩（融点２２９〜２３
１℃）を得る。

無水酢酸１３−中の７−メドキシー２．３，４．５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩４．３　
ｙ（０，０２モル）および酢酸ナトリウム３．３ｙ（０
，０４モル）の混合物を１６時間還流攪拌し、真空下で
濃縮し、塩化メチレンおよび水の間で分配する。有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し
て３−アセチル−７−メドキンー２．３．４．５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（融点８９〜９０
°Ｃ）を得る。

攪拌下、０°Ｃにて３−アセチル−７−メドキシー２，
３，４．５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
２．３９　（０，０１モル）をクロルスルホン酸５　ｍ
ｅに加え、該混合物を２５°Ｃに温め、１６時間攪拌す
る。反応物を注意深く氷水中に注ぎ、塩化メチレンで抽
出する。該塩化メチレン抽出液を合し、洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して３−アセチル−
７−クロロスルホニル−８−メトキシ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（融点１５
３〜１６０℃）を得る。

３−アセチル−７−クロロスルホニル−８−メトキシ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼ
ピン３ｙ（０，００７モル）ヲ濃アンモニア水１０　ｍ
ｅで処理し、２時間攪拌し、濾過して３−アセチル−８
−メトキシ−７−スルファモイル−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（融点２６０〜
２６３°Ｃ）を得る。

該スルホンアミド２．３ｙ（０，００７モル）を３Ｎ塩
酸中で懸濁し、１６時間加熱還流する。該混合物を真空
下で濃縮し、残渣をメタノールから結晶化シて８−メト
キシ−７−スルファモイル−２゜３、４．５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩（融点２７０〜
２７４℃）を得る。

８−メトキシ−７−スルファモイル−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩１．５
ｙ（ｏ、ｏｏｓモル）を４８％臭化水素酸１５−に溶解
し、２時間還流し、真空下で濃縮する。

残渣ヲアセトンからトリチュレートし、ついでメタノー
ルから再結晶して８−ヒドロキシ−７−スルファモイル
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズア
ゼピン臭化水素酸塩（融点３１５〜３２０℃（分解））
を得る。

実施例２ ３−アセチル−７−クロロスルホニル−８−メトキシ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼ
ピン２ｙを４０％メチルアミン１０−とともに攪拌し、
ついで塩酸で処理し、真空下で濃縮して８−メトキシ−
７−（Ｎ−メチルスルファモイル）−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩を得る
。この８−メトキシ−７−（Ｎ−メチルスルファモイル
）化合物金塩化メチレン中三臭化ホウ素で処理し、つい
でメタノールで処理して８−ヒドロキシ−７−（Ｎ−メ
チルスルファモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ
−ＬＨ−３−ベンズアゼピン臭化水素酸塩（融点１３０
〜１３５°Ｃ）を得る。

実施例３ 実施例２の方法により、メチルアミンの代りにジメチル
アミンを用いて８−メトキシ−７−（Ｎ。

Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩を得、それ
を三臭化ホウ素で処理して８−ヒドロキン−？−（Ｎ、
Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２，３，４゜５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン臭化水素酸塩（融
点１９５〜１９７°Ｃ）を得る。

実施例４ 方法Ａ 攪拌下、７０℃にて３−アセチル−７−クロロスルホニ
ル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−３−ベンズアゼピン１８　ｙ　（０，Ｏｓ６モル）
を少しずつ水３６−中の亜硫酸すＩ−ＩＪウム８．８ｙ
（０，０６９モル）および炭酸水素ナトリウム１０．８
ｇ（０，１１５モル）の混合物に加える。

各々を加えた後、ガスが激しく発生する。該混合物を１
５分間攪拌し、ヨードメタン８．５ｍ／（０，１３６モ
ル）で処理し、４５分間還流する。該混合物を塩化メチ
レンと水の間で分配する。塩化メチレン相を水洗し、硫
酸す）　＋Ｊウムで乾燥し、真空下で濃縮して３−アセ
チル−８−メトキシ−７−メチルスルホニル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（融
点１５９〜１６２℃）を得る。

方法Ｂ ３−アセチル−７−クロロスルホニル−８−メトキシ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼ
ピン４ｙ（０，０１３モル）を氷酢酸８０ｍｅに溶解し
、塩化スズ（ｎ）二水和物１１．６ｙ（０，０５モル）
および濃塩酸１６ｍｅで処理し、７５°Ｃで１時間攪拌
する。該混合物を冷却し、氷水中に注ぎ、酢酸エチルで
抽出する。合した酢酸エチル抽出液を洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して３−アセチル−７
−メルカブトー８−メトキシ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンおよびその対応する
ジスルフィドの混合物を得る。

粗製混合物（３ｙ）をエタノールに溶解し、水素化ホウ
素ナトリウム２ｙ（０，０５モル）で処理して該ジスル
フィドのメルカプタンへの還元を行なう。ヨウ化メチル
ｌ’（０，０１４モル）を加え、該反応混合物を２５°
Ｃで１時間攪拌する。該混合物を濃縮し、水と塩化メチ
レンの間で分配し、合した塩化メチレン抽出液を洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して３−ア
セチル−８−メトキシ−７−メチルチオ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（融点１
３８〜１４０℃）を得る。

塩化メチレンｌ　Ｑ　ｍｅに溶解した３−アセチル−８
−メトキシ−７−メチルチオ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンｘ、１ｐ（ｏ。

００４モル）を３−クロロ過安息香酸１．４７（０゜０
０８モル）で処理し、１時間攪拌する。該混合物を５％
炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、真空下で濃縮して３−アセチル−８−メ
トキシ−７−メチルスルホニル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−３−ペンズアゼピン（融点１６２〜１
６４℃）を得る。

方法ＡまたはＢと同様にして製造した４８％臭化水素酸
１５．Ｉ’中の３−アセチル−８−メトキシ−７−メチ
ルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
３−ベンズアゼピン１ｙ（０，００３モル）を１６時間
加熱還流し、真空下で濃縮する。

残渣をアセトンでトリチュレートし、メタノール／水か
ら再結晶して８−ヒドロキシ−７−メチルスルホニル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼ
ピン臭化水素酸塩（融点３００℃（分解））を得る。

別法として、３−アセチル−８−メトキシ−７−メチル
スルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３
−ベンズアゼピンを３Ｎ塩酸で処理して８−メトキシ−
７−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩（融点２２８．５〜
２２９．５℃）を得る。この化合物を４８％臭化水素酸
とともに還流し、８−ヒドロキシ−７−メチルスルホニ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズ
アゼピン臭化水素酸塩を得る。

実施例５ 実施例４の方法Ｂの一般的方法に従って、３−アセチル
−８−メトキシ−７−メチルチオ−２，３゜４．５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを１当量の３−
クロロ過安息香酸と反応させて３−アセチル−８−メト
キシ−７−メチルスルフィニル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを得る。実施例４
の方法に従って、３−アセチル−８−メトキシ−７−メ
チルスルフィニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−３−ベンズアゼピンを３Ｎ塩酸と反応させて８−メ
トキシ−７−メチルスルフィニル−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩を得る。

このメトキシ化合物をピリジン塩酸塩で処理して８−ヒ
ドロキシ−７−メチルスルフィニル−２，３゜４．５−
テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩を得る
。

実施例６ エタノール２５ｄ中の８−メトキシ−７−メチルスルホ
ニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベン
ズアゼピン塩酸塩１ｐ（ａ、ｓミリモル）、３７％ホル
ムアルデヒド水溶液１．１ｇおよび酸化白金０．１ｙの
混合物を水素雰囲気下（６０ｐｓｉ　）で振盪する。該
混合物を脱気し、沖過し、減圧下で濃縮して３−メチル
−８−メトキシ−７−メチルスルホニル−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩を
得る。

実施例４の方法に従って、３−メチル−８−メトキシ−
７−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩を４８％臭化水素酸
と反応させて８−ヒドロキシ−３−メチル−７−メチル
スルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３
−ベンズアゼピン臭化水素酸塩（融点３１０°Ｃ（分解
））を得る。

実施例７ 実質的に実施例４の方法Ｂと同様にして製造した３−ア
セチル−８−メトキシ−７−メチルチオ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン１２ｇ（
０，Ｏｓモル）をクメン１０ｙを含有するエタノール不
含クロロホルム２５０　Ｍｅに溶解し、遮光下で攪拌す
る。該溶液に塩素を４８時間通し、該混合物を真空下で
濃縮して３−アセチル−８−メトキシ−７−ドリクロロ
メチルチオー２、３．４．５−テトラヒドロ−１Ｈ−３
−ベンズアゼピンを得る。

３−アセチル−８−メトキシ−７−ドリクロロメチルチ
オー２．３．４．５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズ
アゼピン５．５ｙ（０，０１６モル）、三フッ化アンチ
モン１５ｙ（０，０９モル）および五塩化アンチモン１
．５ｙ（０，００５モル）を９０°Ｃで２４時間加熱攪
拌する。得られた混合物をクロロホルムと３Ｎ塩酸の間
で分配する。クロロホルム相を真空下で濃縮して３−ア
セチル−８−メトキシ−７−ドリフルオロメチルチオー
２．３．４．５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼ
ピンを得る。

実施例４の方法Ｂおよび実施例５の方法に従って、３−
アセチル−８−メトキシ−７−ドリフルオロメチルチオ
ー２．３．４．５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズア
ゼピンと３−クロロ過安息香酸を反応させ、ついで３Ｎ
塩酸で加水分解して８−メトキシ−７−ドリフルオロメ
チルスルホニルー２゜３、４．５−テトラヒドロ−１Ｈ
−３−ベンズアゼピン塩酸塩および８−メトキシ−７−
ドリフルオロメチルスルフイニルー２．３．４５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩を得る。

これらの８−メトキシ化合物を４８％臭化水素酸で処理
して８−ヒドロキシ−７−ドリフルオローメチルスルホ
ニルー２．３．４．５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベン
ズアゼピン臭化水素酸塩および８−ヒドロキシ−７−ド
リフルオロメチルスルフイニルー２．３．４．５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン臭化水素酸塩を得
る。

実施例８ ３−アセチル−７−メドキシー２．３．４．５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン２．３ｙ（０゜０１
モル）の酢酸２０ｆｆｌ／中溶液を臭素１．８ｐ（０゜
０１１モル）の酢酸１（１１’中溶液で処理する。該混
合物を７０℃で１．５時間加熱し、真空下で濃縮し、水
および酢酸エチルの間で分配する。該酢酸エチル相を洗
浄し、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、真空下で濃縮して
３−アセチル−８−プロモー７−メドキシー２．３．４
．５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを得る
。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ！３　’ｌ　：　６．７゜７．３；
芳香族プロトン。

実施例１の方法に従って、３−アセチル−８−ブロモ−
７−メドキシー２．３．４．５−テトラヒドロ−１Ｈ−
３−ベンズアゼピンを３−アセチル−８−フロモー６−
１０ロスルホニル−７−メトキシ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンに変換し、実施
例４の方法により、このクロロスルホニル化１［−３−
アセチル−８−ブロモ−７−ノドキシ−６−メチルスル
ホニル−２，３゜４．５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベ
ンズアゼピンに変換する。

メタノール５０−中の３−アセチル−８−ブロモ−７−
ノドキシ−６−メチルスルホニル−２，３゜４．５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン３．７　ｆ　（
０，０１モル）と１０％パラジウムカーボン０．３７ｐ
の混合物を水素雰囲気下（６０ｐｓｉ）で吸収が終了す
るまで攪拌する。該混合物を脱気し、−過し、真空下で
濃縮して３−アセチル−７−ノドキシ−６−メチルスル
ホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベ
ンズアゼピンを得る。

実施例４の方法に従って、３−アセチル−７−ノドキシ
−６−メチルスルホニル−２，３，４，５−＋トラヒド
ロー１Ｈ−３−ベンズアゼピンを塩酸で処理して７−ノ
ドキシ−６−メチルスルホニル−２、３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩を得、それ
を４８％臭化水素酸で処理して７−ヒドロキシ−６−メ
チルスルホニル−２゜３、４．５−テトラヒドロ−１Ｈ
−３−ベンズアゼピン臭化水素酸塩を得る。

実施例９ 攪拌下、１０℃にて水２００　ｍｌ中の５−ブロモ−３
−ヒドロキシトルエン９３ｒ（０，５モル）および水素
化すｌ−ＩＪウム２１ｒ（０，５モル）の混合物を１時
間に亘ってジメチル硫酸６３Ｆ（０，５モル）で処理し
、２時間還流し、冷却する。該混合物を水で希釈し、エ
ーテルで抽出する。該エーテル抽出液を洗浄し、硫酸す
）　ＩＪウムで乾燥し、真空下で濃縮して５−ブロモ−
３−メトキシトルエンを得る。

四塩化炭素２０〇−中の５−ブロモ−３−メトキシトル
エン２０ｙ（０，１モル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド
１７．８　Ｐ　（０，１モル）およびジベンゾイルパー
オキサイドの混合物を加熱還流し、太陽灯で照射する。

該混合物を冷却し、濾過し、真空下で濃縮して５−ブロ
モ−３−メトキシベンジルブロマイドを得る。

エタノール５００　ｍｅ中の該粗製ベンジルブロマイド
およびシアン化ナトリウムの混合物を６５°Ｃで１６時
間攪拌する。該混合物を冷却し、濾過し、真空下で濃縮
する。残渣を水およびクロロホルムの間で分配し、クロ
ロホルム相を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下
で濃縮して５−ブロモ−３−メトキシフェニルアセトニ
トリルを得る。

エタノール２２５ｄ中の５−ブロモ−３−メトキシフェ
ニルアセトニトリル２２．６１　（０，１モル）および
１０％水酸化ナトリウム水溶液３００−の混合物を９５
°Ｃで１８時間加熱する。該混合物を真空下で濃縮し、
１０％塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出する。該酢酸
エチル抽出液を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空
下で濃縮して５−ブロモ−３−メトキシフェニル酢酸を
得る。

実施例１の一般的方法に従って、５−ブロモ−３−メト
キシフェニル酢酸を６−ブロモ−８−メトキン−２，３
，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンお
よび８−ブロモ−６−メドキシー２、３．４．５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンの混合物に変換す
る。該異性体を調製ＨＰＬＣで分離する。

各々の異性体２．６　ｙ　（０，０１モル）を９８％ギ
酸５　Ｑ　ｍｅおよび３７％ホルムアルデヒド水溶液１
０１ＩＣに溶解し、ついで９５°Ｃで５時間加熱し、氷
水中に注ぎ、１０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性に
し、酢酸エチルで抽出する。該酢酸エチル抽出液を洗浄
し、硫酸すｌ−ＩＪウムで乾燥し、真空下で濃縮して、
個々に６−ブロモ−８−メトキシ−３−メチル−２，３
，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンお
よび８−ブロモ−６−メドキシー３−メチル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを得
る。

攪拌下、−７８°Ｃにて６−ブロモ−８−メトキシ−３
−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−
ベンズアゼピン２．７　ｙ　（０，０１モル）のトルエ
ン３　Ｑ　ｍｅ中溶液をｎ−ブチルリチウム０．０４４
モルのトルエン１５−中溶液に加える。該混合物を３０
分間攪拌し、二硫化メチル８．２　ｙ　（０，０８７モ
ル）のトルエン１０．Ｚ中溶液で処理し、１５分間攪拌
し、水１２５献中に注ぐ。該混合物を１０％塩酸で酸性
にし、水相をエーテルで洗浄し、水酸化す）　ＩＪウム
水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。該酢
酸エチル抽出液を洗浄し、硫酸すＩ−ＩＪウムで乾燥し
、真空下で濃縮して８−メドキシー３−メチル−６−メ
チルチオ−２，３，４゜５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−
ベンズアゼピンを得る。

実施例４の方法Ｂの方法に従って、８−メトキシ−３−
メチル−６−メチルチオ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを８−メトキシ−３−メ
チル−６−メチルスルホニル−２゜３、４．５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩に変換し、そ
れを臭化水素酸で処理して８−ヒドロキシ−３−メチル
−６−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン臭化水素酸塩を得る。

同じ方法により、８−ブロモ−６−メドキシー３−メチ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズ
アゼピンを６−メドキシー３−メチル−８−メチルスル
ホニル−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩に変換し、そ
れを４８％臭化水素酸で処理して６−ヒドロキシ−３−
メチル−８−メチルスルホニル−１Ｈ−３−ベンズアゼ
ピン臭化水素酸塩を得る。

実施例１〇 四塩化炭素５〇−中の２．３−ジメチルアニソール２ｙ
（０，０１４モル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド５．３
　Ｆ　（０，０３モル）およびジベンゾイルパーオキサ
イド８■の混合物を４５分間加熱還流し、太陽灯を照射
する。混合物を冷却し、沖過し、真空下で濃縮して２．
３−ビス（ブロモメチル）アニソールを得、それをメタ
ノールでトリチュレートする。融点７０°Ｃ０ ２，３−ビス（ブロモメチル）アニソール４３２（０，
１４６モル）のジメチルスルホキサイド１５０ｄ中溶液
をシアン化ナトリウム２８．７　Ｗ　（０，５８５モル
）およびジメチルスルホキサイド２００ｄの攪拌混合物
に加える。該ジブロマイドの添加の間内温が６０°Ｃを
越さないように該混合物を冷却する。該混合物を５０°
Ｃで１時間攪拌し、ついで氷水中に注ぎ、沖過して３−
メトキシ−１，２−フェニレンジアセトニトリルを得る
。

アンモニアで飽和したエタノール中の３−メトキシ−１
，２−フェニレンジアセトニトリル４４ｙ（０，２３６
モル）およびラネーニッケルの混合物を水素雰囲気下（
７５ａｔｍ）、１００℃で２時間加熱する。該混合物を
冷却し、脱気し、沖過し、真空下で濃縮し、１０％塩酸
水溶液および酢酸エチル／エーテル（１：１）の間で分
配する。水相を４０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性
にし、酢酸エチルで抽出する。該酢酸エチル抽出液を食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃
縮する。残渣をマレイン酸で処理し、アセトニトリルか
ら結晶化して６−メドキシー２．３．４゜５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンマレイン酸塩を得る。

融点１５３〜１５５℃。

実施例１および４の方法に従って、６−メドキ゛シー２
．３．４．５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピ
ンを３−アセチル−６−メドキシー９−メチルスルホニ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズ
アゼピンを経て６−メドキシー９−メチルスルホニル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼ
ピン塩酸塩に変換し、ついで臭化水素酸で処理して６−
ヒドロキシ−９−メチルスルホニル−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン臭化水素酸塩
を得る。

実施例１１ 実施例１および８の方法に従って、６−メドキシー２．
３．４．５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
を３−アセチル−６−メドキシー７−メチルスルホニル
ー９−ブロモ−２，３，４，５−ｆ　ト５ヒドロー１Ｈ
−３−ベンズアゼピンを経て６−メドキシー７−メチル
スルホニルー２．３．４．５−テトラヒドロ−１Ｈ−３
−ベンズアゼピン塩酸塩に変換し、それを臭化水素酸で
処理して６−ヒトロキシー７−メチルスルホニルー２．
３．４．５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
臭化水素酸塩を得る。

実施例１２ トリフルオロ酢酸２５ｄ中の８−ヒドロキシ−７−メチ
ルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
３−ベンズアゼピン臭化水素酸塩３．２ｙ（０，０１モ
ル）の混合物を２５℃で攪拌し、アセチルブロマイド１
．４ｙ（０，０１１モル）で処理する。該混合物を２５
℃で攪拌し、真空下で濃縮して８−アセトキシ−７−メ
チルスルホニル−２，３゜４．５−テトラヒドロ−１Ｈ
−３−ベンズアゼピン臭化水素酸を得る。

実施例１３ ８−ヒドロキシ−７−メチルスルホニル−２，３゜４．
５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン臭化水素
酸塩を１当量の水酸化ナトリウム水溶液で処理する。ク
ロロホルムで抽出し、蒸発して８−ヒドロキシ−７−メ
チルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−３−ベンズアゼピンを得る。

実施例１４ 炭酸カリウムを含有するアセトン中の８−ヒドロキシ−
７−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１当量）の混合物にアリ
ルブロマイドを加え、該混合物を５℃ついで２５°Ｃで
攪拌し、最後に還流下に攪拌する。ついで混合物を水中
に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、エーテル性塩化水素で処
理して３−アリル−８−ヒドロキシ−７−メチルスルホ
ニル−２゜３、４．５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベン
ズアゼピン塩酸塩を得る。

実施例１５ 実施例１および４の方法に従って、２，３，４．５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを３−アセチル
−７−クロロスルホニル−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンに変換し、ついで３−ア
セチル−７−メチルスルホニル−２゜３、４．５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンに変換し、それを
塩酸で加水分解して７−メチ。

ルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
３−ベンズアゼピン塩酸塩を得る。融点２７５〜２７７
℃。

実施例１６ 実施例４および５の方法に従って、３−アセチル−７−
クロロスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−３−ベンズアゼピンを３−アセチル−７−メチルチ
オ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズ
アゼピンに変換し、ついで３−アセチル−７−メチルス
ルフィニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３
−ベンズアゼピンに変換し、それを希塩酸で加水分解し
て７−メチルスルフィニル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩を得る。

実施例１７ 実施例１．１５および１６の方法に従って、３−メチル
フェニル酢酸を３−アセチル−７−メチル−２，３，４
，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンに変換
し、ついで３−アセチル−８−メチル−７−クロロスル
ホニル−２，３，４，５−ｆ　）　５ヒドロ−１Ｈ−３
−ベンズアゼピンに変換し、それを８−メチル−７−メ
チルスルホニル−２，３，４゜５−テトラヒドロ−１Ｈ
−３−ベンズアゼピン塩酸塩または８−メチル−７−メ
チルスルフィニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩に変換する。

実施例１８ ヨウ化メチルの代りにヨウ化プロピルを用いて実施例４
の方法Ｂの方法により３−アセチル−８−メトキシ−７
−プロピルスルホニル−２．３．４．５−テトラヒドロ
−１Ｈ−３−ペンズアゼピンヲ得、それを臭化水素酸で
処理して８−ヒドロキシ−７−フロビルスルホニル−２
，３，４，５−テトラヒドロ−１）Ｉ−３−ベンズアゼ
ピン臭化水素酸塩を得る。

融点１７７〜１８０℃。

実施例１９ ８−ヒドロキシ−７−メチルスルホニル−２，３゜４．
５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン臭化水素
酸塩１０ＩＩ１９を乳糖７５■およびステアリン酸マグ
ネシウム２〜と混合する。得られた混合物をハードゼラ
チンカプセルに充填する。

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素
   数３〜５のアルケニル；Ｒ＾１はＳＯＲ＾３、ＳＯ＿２
   Ｒ＾３またはＳＯ＿２ＮＲ＾４Ｒ＾５；Ｒ＾２は水素、
   炭素数１〜６のアルキルまたはＲ＾６Ｏ−；Ｒ＾３は炭
   素数１〜６のアルキルまたはトリフルオロメチル；Ｒ＾
   ４およびＲ＾５は水素または炭素数１〜６のアルキル；
   ならびにＲ＾６は水素、炭素数１〜６のアルキルまたは
   炭素数１〜６のアルカノイルを意味する；但し、Ｒ＾１
   がＳＯ＿２ＮＨ＿２である場合、Ｒ＾２はＲ＾６Ｏ−ま
   たは炭素数１〜６のアルキルを意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される酸付加塩
   。
2. （２）Ｒ＾２が８位にある前記第（１）項の化合物。
3. （３）Ｒ＾２が８位およびＲ＾１が７位にある前記第（
   １）項の化合物。
4. （４）Ｒ＾１がＳＯ＿２Ｒ＾３またはＳＯ＿２ＮＲ＾４
   Ｒ＾５、Ｒ＾２が水素、アルコキシまたはヒドロキシ、
   Ｒ＾３がメチルおよびＲが水素である前記第（１）、（
   ２）または（３）項の化合物。
5. （５）該化合物が８−ヒドロキシ−７−メチルスルホニ
   ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズ
   アゼピンである前記第（１）項の化合物。
6. （６）該化合物が８−ヒドロキシ−７−（メチルスルフ
   ァモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３
   −ベンズアゼピンである前記第（１）項の化合物。
7. （７）該化合物が７−メチルスルホニル−２，３，４，
   ５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンである前
   記第（１）項の化合物。
8. （８）８−ヒドロキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルフ
   ァモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３
   −ベンズアゼピン；８−ヒドロキシ−７−プロピルスル
   ホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベ
   ンズアゼピンからなる群から選ばれる前記第（１）項の
   化合物。
9. （９）胃腸運動活性を生じるのに充分な量の前記第（１
   ）項の化合物および医薬担体からなることを特徴とする
   胃腸運動疾患の治療用医薬組成物。
10. （１０）胃腸運動活性を生じるのに充分な量の前記第（
    ５）項の化合物および医薬担体からなることを特徴とす
    る胃腸運動疾患の治療用医薬組成物。
11. （１１）胃腸運動疾患の治療を必要とする患者に有効量
    の前記第（１）項の化合物を内用投与することを特徴と
    する胃腸運動疾患の治療法。
12. （１２）胃腸運動疾患の治療を必要とする患者に有効量
    の前記第（５）項の化合物を内用投与することを特徴と
    する胃腸運動疾患の治療法。
13. （１３）胃食道逆流疾患または遅延性胃空腹化を治療す
    る前記第（９）項の治療法。
14. （１４）胃食道逆流疾患または遅延性胃空腹化を治療す
    る前記第（１０）項の治療法。