PT86309B - Processo para a preparacao de 2-aminotetralinas basicas substituidas - Google Patents

Processo para a preparacao de 2-aminotetralinas basicas substituidas Download PDF

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Description

O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de novos 2-aminotetralinas básicas substituídas por aminação redutiva das correspondei! tes tetralonas. Os novos compostos podem ser usados como compostos activos em medicamentos, nomeadamente para o tratamento de doenças do sistema nervoso central, do tracto intestinal e na modulação do sistema cardiovascular em medicina humana e veterinária.
TROPONWERKE GMBH & CO., KG.
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE 2-AMINOTETRALINAS BASICAS
SUBSTITUÍDAS i
-2geral (I)
Os compostos apresentam a fórmula
(I)
2 em que R representa hidrogénio ou alquilo, R representa hi 3 drogénio, alquilo ou acilo e R representa, por exemplo, quj_ nuclidina.
processo de preparação consiste, por exemplo, em que fazer reagir tetralonas de fórmula ge ral (II)
3 2 3 com aminas de fórmula geral HNR R em que R e R têm o si2 gnificado anterior mas R não representa acilo, em solven tes inertes.
invento diz respeito a 2-aminotetralinas básicas substituídas, a processos para a sua pre paração e a sua utilização como medicamentos.
E sabido (EP-A1-41 188) que as 2-aminotetralinas substituídas no azoto com um ou dois alquj_ los actuam sobre o sistema nervoso central.
E também conhecido /'Biochem. Pharmacol. 34 (6), 883-92/ que o hidrocloreto de 2-(N-2'-cloropropil-N-propi1)amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno se liga irreversivelmente a vários recptores do tipo 5-HT.
Além disso, o 2-(Ν-3-hidroxipropi1 -N-propil)amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno é usado como intermediário na preparação de substâncias que actuam sobre o sistema nervoso central fEur. J. Pharm. 127, 67-81, 1986/.
Descobriram-se novas 2-aminotetralinas substituídas básicas da fórmula geral (I)
(I)
2 em que R representa hidrogénio ou alquilo, R representa 3 hidrogénio, alquilo ou ácido e R representa quinuclidina ou um grupo da fórmula
-(CH2)a-R4z -CH2-CH=CH-(CH2)b-R4/
-CH2-C=C-(CH2)b-R4,
(CH2)bou
R4 /(CH2)cX -CH X
X(CH2)d/ em que £ representa um número de 1 a 10, b.: representa um dos números 0, 1, 2, 3 ou 4, £ representa um dos números 0, 1 ou 2, d representa o número 2 ou 3, X representa oxigénio, ~ 5 5 enxofre ou NR , em que R representa hidrogénio ou cicloalquilo ou alquilo eventualmente substituído com halogénio, hidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carbamoilo ou sulfamoílo ou representa arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxicarbonilo, alquilsufonilo, fenilsulfonilo, tolilsúlfonilo, benzilsulfonilo, formilo, carbamoilo ou sulfamoílo, Δ fi 7 e R representa ciano ou um grupo da fórmula -0R , -COOR , -C0NR8R9, -S02NR8R9, -SOrnR10, -NR11R12,
/(CH2>
-CH / ou X(CH2>d em que c, d e X têm os significados precedentes, A representa hidrogénio, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, tolilsulfo£ nilo, benzilsulfonilo, acilo ou alcoxicarbonilo, R representa hidrogénio, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, tetrahidronaftalen-1-ilo ou benzotiadiazolilo,
I
R7 representa hidrogénio, alquilo, alquenilo, arilo ou ar8 9 alquilo, R e R são iguais ou diferentes hidrogénio, alquilo, arilo, ou aralquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo ou aralquilo cais arilo estar mono- a diferente metilo ou ou 2, R11 drogénio, arilo estar substituídos com halagéneo, ciano, alquilo, alcoxi ou trifluorometilo ou representa um grupo tri-substituídos ciano, alquilo, e representam
R representa podendo os radis de modo igual ou alcoxi, trifluoro com halogénio, trifluorometoxi, m representa um dos números 0, 1 12 e R são iguais ou diferentes e representam hialquilo, arilo ou aralquilo, podendo os radicais da fórmula
-COR13 ou -S02R14
15 em que R representa hidrogénio ou um grupo NHR , ou representa alquilo ou alcoxi, ou representa arilo, ariloxi, aralquilo ou heteroarilo, podendo os radicais mencionados estar mono- a tri-substituídos, de modo igual ou diferente, com alquilo, alcoxi, alquiltio, halogéneo, ciano, trifluoro metilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino, alquil- amino ou dialquilamino, R representa cicloalquilo ou representa alquilo que pode estar substituído com ciano, halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxi ou alcoxicarbonilo ou representa arilo, aralquilo ou heteroarilo em que os radicais mencionados podem estar mono- a tri-substituídos com radicais iguais ou diferentes de entre alquilo, alcoxi, alquiltio, halogéneo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino ou repre
9 8 9 senta um grupo NR R em que R e R têm os significados atrás 1 5 mencionados e R representa hidrogénio ou representa ciclo alquilo ou representa alquilo facultativamente substituído com ciano, halogéneo, trifluorometilo ou trifluorometoxi ou representa arilo, aralquilo ou cais arilo podem estar mono- a ou diferentes de entre alquilo, heteroarilo me que os raditri-substituído com radicais alcoxi, alquiltio, halogéneo
I
ciano, trifluorometilo, trif luorometo.xi, trifluorometiltio,
12 amino, alquilamino ou dialquilamino ou em que R e R , em conjunto com o átomo de azoto, formam um anel da série cons tituída por
CrHc
3 em que n representa o número 1 ou 2 ou em que R e R , em conjunto com o átomo de azoto, representa um grupo da fórmu la /(ch2)c\
-n Y
em que c e d têm os significados atrás mencionados e Y re5 presenta oxigénio, enxofre ou um grupo da fórmula NR ou r r
CH(CH9) -NHR em que R têm o significado atrás mencionado e e representa um número entre 0 e 4 mas que R13 não repre~ 1 2 senta 3-hidroxipropilo quando R representa metilo e R representa 2-metiltioetilo quando R representa hidrogénio 2 ou metilo e R representa hidrogénio propilo ou propionilo, bem como os seus sais.
Surpreendentemente, as substâncias de acordo com o invento exibem uma poderosa acção sobre o sistema nervoso central e podem ser usados no tratamento terapêutico de seres humanos e de animais.
As substâncias de acordo com o invento têm vários átomos de carbono assimétricos e podem por conseguinte existir sob várias formas estequiométricas. Além disso, os compostos com um grupo sulfóxido também podem existir sob diversos formas estereoquímicas. 0 invento diz respeito tanto aos isómeros individuais como às suas misturas. Podem mencionar-se como exemplos as seguintes formas isoméricas das 2-aminotetralinas básicas substituídas:
As 2-aminotetralirias básicas substituídas de acordo com o invento também podem estar presentes sob a forma dos seus sais. De uma forma geral, podem mencionar-se sais de ácidos inorgânicos ou de ácidos orgânicos .
No contexto do presente invento preferem-se os sais fisiologicamente aceitáveis. Os sais fisiologicamente aceitáveis das 2-aminotetralinas básicas substituídas podem ser sais das substâncias de acordo com o invento e de ácidos minerais, ácidos carboxilicos ou ácidos sulfonícos. Sais particularmente preferidos são, por exemplo, os sais de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfonico, ácido etanossulfónico, ácido toluenossulfúrico, ácido benzenossulfónico, ácido naftalenodissulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido malonico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartârico, ácido cítrico ou ácido benzóico.
De uma forma geral, alquilo representa um radical hidrocarboneto de cadeia ramificada tendo 1 a 12 átomos de carbono. Alquilo inferior tendo 1 a cerca de 6 átomos de carbono é preferido. Podem mencionar-se a título de exemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, isoheptilo, octilo, e isoctilo.
De uma forma geral, alquenilo representa um radical hidrocarboneto de cadeia ramificada tendo 2 a 12 átomos de carbono e uma ou mais , de preferência uma ou duas, ligações duplas. 0 radical alquenilo inferior tendo 2 a cerca de 6 átomos de carbono e uma ligação dupla ê preferido. E particularmente preferido um radical alquenilo tendo 2 a 4 átomos de carbono e uma ligação dupla. Podem mencionar-se a título de exemplo alilo, propenilo,
isopropeni1 ο, butenilo, isobutenilo, pentenilo, isopentenilo, hexenilo, heptenilo, isoheptenilo, octenilo e isoctenilo.
De uma forma geral, cicloalquilo representa um radical hidrocarboneto cíclico tendo 5 a 8 átomos de carbono. Preferem-se os anéis ciclohexano e ciclopentano. Podem mencionar-se a título de exemplo ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, e ciclooctilo.
De uma forma geral, arilo representa um radical aromático tendo 6 a cerca de 12 átomos de carbono. Os radicais arilo preferidos são fenilo, naftilo, e bifenilo.
De uma forma geral, aralquilo representa um radical arilo tendo 7 a 14 átomos de carbono ligado por intermédio de uma cadeia alquileno. Preferem-se os radicais aralquilo tendo 1 a 6 átomos de carbono na fracção alifática e 6 a 12 átomos de carbono na fracção aromática. Podem mencionar-se a título de exemplo os seguintes radicais aralquilo: benzilo, naftilmetilo, fenetilo e fenilpropilo.
De uma forma, geral, alcoxi representa um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 12 átomos de carbono ligado por intermédio de um átomo de oxigénio. Prefere-se alcoxi inferior tendo 1 a cerca de 6 átomos. E particularmente preferido um radical alcoxi tendo 1 a 4 átomos de carbono. Podem mencionar-se a título de exemplo metoxi etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, pentoxi, isopentoxi, hexoxi, isohexoxi, heptoxi, isoheptoxi, octoxi e isooctoxi.
De uma forma geral, ariloxi representa um radical aromático tendo 6 a cerca de 12 átomos de carbono, ligado por intermédio de um átomo de oxigénio. Os
radicais ariloxi preferidos são fenoxi ou naftiloxi.
De uma forma geral, aralcoxi representa um radical aralquilo tendo 7 a 14 átomos de carbono, estando a cadeia alquileno ligada por intermédio de um átomo de oxigénio. Os radicais aralcoxi tendo 1 a 6 átomos de carbono na produção da fracção alifática e 6 a 12 átomos de carbono na parte aromática são os preferidos. Podem mencionar-se a título de exemplo os seguintes radicais aralcoxi: benziloxi, naftilmetoxi, fenetoxi e fenilpropoxi.
De uma forma geral, alquiltio representa um radical de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 12 átomos de carbono e ligado por intermédio de um átomo de enxofre. Alquil inferior-tio tendo 1 a 6 átomos de carbono é o preferido. Um radical alquiltio tendo 1 a 4 átomos de carbono ê particularmente preferido. Podem mencionar-se a titulo de exemplo metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, pentiltio, isopentiltio, hexiltio, isohexiltio, heptiltio, isoheptiltio, octiltio ou isooctiltio.
De uma forma geral, acilo representa fenilo ou alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono ligados por intermédio de um grupo carbonilo. Preferem-se os radicais fenilo e radicais alquilo tendo um máximo de 4 átomos de carbono. Podem mencionar-se a título de exemplo: benzoílo, acetilo, etilcarbonilo, propiIcarbonilo, isopropiIcarbonilo, butilcarbonilo e isobutiIcarbonilo.
Alcoxicarbonilo pode ser representado, por exemplo, pela fórmula
-C-OAlky1
-11Nesta fórmula, arilo representa um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 12 átomo de carbono. Alcoxi inferior-carbonilo tendo 1 a 6 átomos de carbono na fracção alquilo é preferido. Um radical alcoxicarbonilo tendo 1 a 4 átomos de carbono na fracção alquilo é particularmente preferido. Podem mencionar-se a titulo de exemplo os seguintes radicais alcoxicarbonilo: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo butoxicarbonilo ou isobutoxicarbonilo.
Ariloxicarbonilo pode ser representado, por exemplo, pela fórmula -COO-arilo. Nesta fórmula, arilo representa, de uma forma geral, um radical aromático tendo 6 a 12 átomos de carbono. Podem mencionar-se, a título de exemplo: fenoxicarbonilo e naftiloxicarbonilo.
Aralcoxicarbonilo pode ser representado, por exemplo, pela fórmula -COO-aralquilo. Nesta fórmula aralquilo representa, de uma forma geral, um radical arilo com 7 a 14 átomos de carbono ligado por por intermédio de uma cadeia alquileno, preferindo-se os radicais aralquilo 1 a 6 átomos de carbono na fracção alifática e 6 a 12 átomos de carbono na fracção aromática. Podem mencionar-se a título de exemplo os seguintes radicais aralcoxicarbonilo: benziloxicarbonilo e naftilmetiloxicarbonilo.
No contexto da definição precedente, heteroarilo representa, de uma forma geral, um anel aromático com 5 a 6 membros que pode conter, como heteroátomos, oxigénio, enxofre e/ou azoto facultativamente condensados com outro anel aromático. Preferem-se aneis com 5 a 6 membros contendo um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre e/ou um máximo de 2 átomos de azoto facultativamente condensados com um grupo benzilo. Podem mencionar-se como sendo particularmente preferidos os seguintes radicais heteroarilo: tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo,quinazolilo, quinoxalilo, tia12-
zolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, pirazolilo e indolilo.
presenta flúor, cloro ou bromo, rência flúor ou
De uma forma geral, halogéneo recloro, bromo ou iodo, de preferência flúor, Halogéneo representa com particular prefecloro.
São compostos da fórmula geral I particularmente preferidos aqueles em que R representa hi 2 drogénio ou alquilo inferior, R representa hidrogénio, al quilo inferior, alquil inferior-carbonilo ou benzoílo e R representa quinuclidina ou um grupo da fórmula
-(CH^) -CH2-CH = CH-(CH2)bR
-CH2“C = C-(C H2 > b_p4'
/(CH2)cX, -CH
X(CH2)dZ em que a representa um número entre 1 e 8, b representa um dos números 0,1, 2 ou 3, £ representa um dos números 0, 1 ou 2, d representa um dos números 2 ou 3, X representa oxi-
5 génio ou o grupo NR em que R representa hidrogénio ou representa alquilo inferior facultativamente substituído com hidroxilo ou amino ou representa fenilo, benzilo, alcoxi inferior-carbonilo, alquil inferior-sulfonilo ou carbamoilo e R4 representa ciano ou um grupo de fórmula
-0R6, -C00R7, -C0NR8R9, -S02NR8R9, -SOmR10, NR11R12,
/(ch2)cx -CH X \(CH2)d / em que £> d. θ X. têm os significados atrás mencionados, A representa hidrogénio, alquil inferior-sulfonilo, acetilo,fenilsulfonilo, tolilsulfonilo ou alcoxi inferior-carbonilo, β
R representa hidrogénio, alquilo inferior, fenilo, benzilo, alquil inferior-carbonilo, alcoxi inferior carbonilo ou tetrahidronaftalen-1-ilo, R? representa hidrogénio, alquilo
9 inferior ou fenilo, R e R são iguais ou diferentes e re- presentam hidrogénio, alquilo inferior ou fenilo, R representa alquilo inferior ou representa fenilo que pode estar mono- a di-substituído com radicais iguais ou diferentes de entre flúor, cloro, bromo, alquilo inferior ou alcoxi in11 12 ferior, m representa um dos números 0, 1 ou 2, R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo inferior, fenilo ou benzilo, podendo os radicais fenilo es- tar substituídos com flúor, cloro, bromo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou trifluorometilo ou representa um grupo 13 14 13 da fórmula -COR ou -SO9R em que R representa hidrogéá 15 nio ou representa um grupo NHR ou representa alquilo inferior ou alcoxi inferior ou representa fenilo, benzilo, benziloxi, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, ou isotiazolilo facultativamente substituído com alquilo inferior, alcoxi inferior, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, dimetilamino ou dietilamino, R representa ciclopropilo ou ciclohexilo ou alquilo inferior facultativamente substituído com ciano, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo ou alcoxi inferior-carbonilo ou fenilo, benzilo, tienilo, furilo, pirimidilo, piridilo, quinolilo, iso-
quinolilo, benzotiazolilo, benzaxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo ou isotiazolilo facultativamente substituídos com alquilo inferior, alcoxi inferior, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, dimetilamino ou dietilamino ou 8 9 8 9 representa um grupo NR R em que R e R têm os significa15 dos atrás mencionados e R representa alquilo inferior facultativamente substituído com ciano, flúor, cloro ou bromo ou representa fenilo, benzilo, tienilo, purilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo ou isotiazolilo facultativamente substituídos com alquilo inferior, alcoxi inferior, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, dimetilami11 12 no ou dietilamino ou R e R , em conjunto com o átomo de azoto, formam um anel da série constituída por
N^SOn
en que n representa o número 1 ou o número 2 ou em que R e R , em conjunto com o átomo de azoto, formam um grupo da fórmula
Z(CH2)c\ -N Y \<CH2>d/ em que c e d têm os significados atrás mencionados e Y re5 5 presenta oxigénio ou um grupo NR ou um grupo CH(CH?) -NHR em que R tem o significado atrás mencionado e e representa um dos números 0, 1 ou 2 mas em que Rá não representa 3-
2 -hidroxipropilo quando R representa metilo e R representa
1 propilo e R não representa 2-metiltioetilo quando R repre senta hidrogénio ou metilo e R representa hidrogénio, pro- pilo ou propionilo, bem como os seus sais.
São compostos da fórmula geral I particularmente preferidos emque R representa hidrogénio ou metilo, R representa hidrogénio, metilo, etilo, propilo 3 isopropilo, acetilo ou propionilo e R representa quinuclidína ou um grupo da fórmula
-<CH2>a-R\ -CH2-CH-CH-(CH2>b-«\ -CH2-C=C-(CH2>b-RZ, /<CH2)cX —CH X
X(CH2)d/
entre 1 e 6, b representa um dos números 0, 1 ou 2, c representa um dos numeros 1 ou 2,
-165 d representa o número 2 , X representa o grupo RR em que ς
R representa hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, fenilo, benzilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, meti lsulfoni lo, etiIsulfonilo ou carbamoílo e R^ representa ciano ou um grupo da fórmula
-OR6, -C00R7, -C0NR8R9, -SO^R10, -NR11R12, ou
A
em que c, d e X têm os significados atrás mencionados, A representa hidrogénio, metilsulfonilo, fenilsulfonilo, tolilsulfonilo, metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo, R6 representa hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, acetilo, etilcarbomilo, propilcarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo ou tetrahidronaftalen-1-ilo, R7 representa hidrogénio, metilo, etilo, 8 9 propilo, isopropilo, butilo ou isobutilo, R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio metilo, etilo, pro10 pilo, isopropilo, butilo, ou isobutilo, R representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo.ou representa fenilo facultativamente substituído com flúor, cloro, metilo, propilo ou isopropilo, m representa um dos 11 12 números 0, 1 ou 2, R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo ou representam flúor, cloro, metilo ou 13 14 13 metoxi ou representam um grupo -COR ou -SO9R em que R ά representa um grupo NHR ou representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi ou representa fenilo, benzilo, benziloxi, tienilo, furilo, piri-17-
dilo, pirimidilo, quinolilo.ou isoquinoli 1Ό· facultativamen- te substituídos com metilo, metoxi, flúor ou cloro, R representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo ou isobutilo facultativamente substituídos com flúor, cloro, metoxicarbomilo, etoxicarbomilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo ou isobutoxicarbonilo ou representa fenilo, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo ou isoquinolilo facultativamente substituídos com metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, flúor ou cloro ou representa um o q 8 9 grupo NR R em que R e R têm os significados atrás mencio15 nados e R representa metilo, etilo, propilo,, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo, ou isohexilo facultativamente substituídos com flúor ou cloro ou representa fenilo que pode estar substituído com flúor, cloro, 11 12 metilo ou metoxi ou R e R , em conjunto com o átomo de azoto, formam um anel da série constituída por
o
N·
Ί em que n representa um dos números 1 ou 2 ou em que R e R , em conjunto com o átomo de azoto, formam um grupo da fórmula /(ch2)cx -NY
X(CH2)d/ em que c e d têm os significados atrás mencionados e Y re55 presenta um grupo da fórmula NR ou CH(CH9) -NHR em que r-Z» C
R° tem o significado atrás mencionado e e representa um dos números 1 ou 2 mas em que R não representa 3-hidroxipropilo 1 23 quando R representa metilo e R representa propilo e R não representa 2-metiltioetilo quando R representa hidrogéo nio ou metilo e R^ representa hidrogénio, propilo, bem como
os seus sais.
São compostos da fórmula geral I particularmente preferidos aqueles que contêm um azoto básico. Azoto básico significa grupos azotados, por exemplo grupos amino, que não estão desactivados. Um grupo azoto pode ser desactivado por grupos que atraem electrões. Estes grupos desactivadores podem ser grupos acilo ou sulfonilo ligados ao azoto. Estes grupos incluem de preferência grupos alquil-, aril- ou aralqui1-carbonilo, grupos alquil-, arilou aralquil-sulfonilo ou -sulfamoílo, carboxilo, carbamoilo ou grupos alcoxi-, ariloxi- ou aralcoxi-carbonilo.
Podem mencionar-se, a título de exemplo, as seguintes 2-aminotetralinas básicas substituídas :
Ν-6-clorohexil-Ν' -f3-7N-(8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-nafti1)-N-propilf-aminojpropilureia,
8-metoxi-2-/M-propil-N-(3-ftalimidoí 1-propi 1 )_7amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
- (2-etoxicarbomi1amido-etiI)amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
2-/N-(dietilcarboxamidoeti1)-N-propil7amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
- Z7N - C3 - (4-f luorobenzenosulfonamido) propi 17-N-propi 17-amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrah idronaftaleno,
2-/11-( 3-aminopropi 1 )-N-propi l/amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
8-metoxi-2-£N-(2-toluenossulfonamidoeti1)-N-propi 17amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
1,1-diôxido de 2-Z74-/N-(8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-N-propi17amino-buti1-1,2-benzoisotiazol-3(2H)-ona,
2-fN-(2-metanossulfonamido-eti1)-N-propi 17amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
2-/Ή-(2-aminoeti1)-N-propi 17amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
2-(N-etoxicarbonilmetil-N-propil)amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
2-(N-cianometi1-N-propi1) amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
N-/2-/N- (8-met oxi -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-N-propi ljaminojeti 1-N'-fenilurei a,
8-metoxi-2-ZN-propil-N-(2-nicotinoilamino-eti ljamino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
2-ZN-Z2-(3-cloropropilsulfonamido)eti 17-N-propi17amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronafta leno,
2-ZN-Z2-(4-clorobutilsulfonamido)eti U-N-propil7amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
2-Z’N-(2-dimetilaminossulfonilamido)eti1-N-propi 17amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
2-ZN-(2-cianoeti1)-N-propi17amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
2-ZN-(2-carboxamido-eti1)-N-propi17amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
2-ZN-(2-eti1-carbonildioxi-etil )-N-propi 17 amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronafta leno,
1,1-dióxido de 2-Z~2-Z'N-propi 1 -N-(8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalem-2-i1 )7amino7eti1-prehidrotiazina,
2-(4-metilpiperazin-1-i1)-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
2-(N-quinuclidin-3-i1-N-propi1)amino -8 -metoxi -1 ,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
2-ZN-(2-metoxicarbonilamido-eti1)N-propi 17 amino-8-metoxi-1,2,3,4,-tetrahidronaftaleno,
2-(2-dietilaminoeti1)amino-8-metoxi -1 ,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
2-/N-(2-metilaminoeti1)-N-propi 17 amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
2-ZN-(2-dietilaminoeti1)-N-propi 17 amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, *
2-(1-etoxicarbonil-piperidin-4-i1)amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
2-(4-etoxicarbonilaminometi 1)piperidin-1-il-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
2-(3-dimetilaminopropi1)amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
2-ZN-(3-dimetilaminopropi1)-N-propi 17amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
2-(1-metilpiperidin-4-il)amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
2- ZN-( 3-dimeti laminopropi 1 )-N-propionil7amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
2-Ζ'Ν- (2-d i et i 1 am i noet i 1 )-N-acetil7amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, hidrocloreto de N-6-clorohexil-N1-ΖΒ-Ζ’Ν - (8-metoxi -1,2,3,4-tetrah idro-2-naft i 1) -N-propi IJamino/propilureia, hidrocloreto de 8-metoxi-2-Z”N-propil-(3-ftalimidoí1-propi1 )7amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, hidrocloreto de 2-(2-etoxicarbonilamido-eti1)amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, hidrocloreto de 2-ÁN-(dietilcarboxamidoeti1)-N-propi 17amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, hidrocloreto de ZTN-Z3-(4-f luorobenzenosulfonamido)propi 17-N-propil7-amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, hidrocloreto de 8-metoxi-2-Z*N-(2-toluenossulfonamidoeti1) -N-propi l7amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, hidrocloreto de 2-/'N-(2-metanossulfonamido-eti1)-N-propil7amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, di-hidrocloreto de 2-/ΊΝ-(2-aminoeti1)-N-propi 17amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrah idronafta leno, hidrocloreto de 2-(N-cianometil-N-propi1)amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
-22hidrocloreto de N-/2-ZN-(8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-i1)-N-propilj-aminojeti1-N1 fenilureia, hidrocloreto de 8-metoxi-2-/(N-prop i 1 -N-(2-n i cot i no ί1am i no-et i1 )Jamino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, di-hidrocloreto de 2-/^/2-(3-cloropropiIsulfonamido)eti lJ-N-propi lJamino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, hidrocloreto de 2-/N-/2-(4-clorobutilsulfonamido)etilJ-N-propilJamino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, hidrocloreto de 2-/N-(2-dimetil-aminosulfoniIamido)eti1-N-propi l7amino-8-metoxi-1,2,3,4tetrahidronaftaleno, hidrocloreto de 2-ZN-(2-cianoetil)-N-propil7amino-8-metoxí-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, hidrocloreto de 2-/N-(2-carboxamido-etiI)-N-propil/amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahídronafta leno, hidrocloreto de 2-/N-(2-etil-carbonildioxi-etil)-N-propi l_7amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
1,1-dióxido de hidrocloreto de 2-/2-ZN-propil-N-(8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il )7aminojeti1-perhidrotiazina,
1,1-dióxido de hidrocloreto de 2/2-/N-propi 1-N-(8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)7amino/eti1-isotiazolidina, hidrocloreto de 2-(4-metilpiperazin-1-i1)-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, di-hidrocloreto de 2-(N-quinuclidin-3-i1-N-propi1)amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, di-hidrocloreto de 2-(N-dietilaminocarboxamidometi1-N-propi1)amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, hidrocloreto de 2-/N-(2-metoxicarboni1amido-eti1)-N-propi l/amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetra-23hidronaftaleno, hidrocloreto de 2-(2-dietilaminoeti1)amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, di-hidrocloreto de 2-ZN-(2-metilaminometi 1 )-N-propi l_7amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, di-hidrocloreto de 2-/'N-(2-dieti 1aminoetil)-N-propilJamino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, di-hidrocloreto de 2-(1-carbetoxipiperidin-4-il)amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, hidrocloreto de 2-(4-etoxicarbomi- amido-meti 1)piperidin-1-il-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno , hidrocloreto de 2-(3-dimetilaminopropi1)amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, di-hidrocloreto de 2-ZN-(3-dimeti1aminopropi1)-N-propi lJamino-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno, di-hidrocloreto de 2-(1-meti1piperidin-4-i1)amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, di-hidrocloreto de 2-fN-(3-dimetilaminopropi1)-N-propioni lJamino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno , hidrocloreto de 2-fN-(2-dieti 1 aminoeti1)-N-acetilJamino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno.
Descobriu-se, além disso, um processo para a preparação de 2-aminotetralinas básicas substituídas de acordo com o invento representadas pela fórmula I
(I)
2 em que R representa hidrogénio ou alquilo, R representa hidrogénio, alquilo ou acilo e R representa quinuclidina ou um grupo de fórmula
. r4 _CH2'cH=CH'<CH2>b’R ' -(CH2)a-R ' 2 4
-ch2-cec-(CH2)b'R '
-CH2 (CH2)b-R4 /(CH2)c'x v -ch * ou X(CH2)ci<
em que £ representa um número entre 1 e 10, b representa um dos números 0, 1, 2, 3 ou 4, £ representa um dos números 0, 1 ou 2, d representa um dos números 2 ou 3, X representa
5 oxigénio, enxofre ou NR , em que R representa hidrogénio ou cicloalquilo ou representa alquilo que pode estar substituído com halogéneo, hidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carbamoilo, ou sulfamoílo ou representa arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, tolilsulfonilo, benzilsulfonilo, formilo, carbamoílo ou sulfamoílo, e R4 representa ciano ou um grupo da fórmula
-OR6, -C00R7, -conrM, -so2nr8r9,
Z<CH2)cx -CH X \<CH2)d/ em que c, d e X têm os significados atrás mencionados, A representa hidrogénio, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, to1 i lsulfonilo, benzilsulfonilo, acilo ou alcoxicarbonilo, R representa hidrogénio, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, tetrahidronaftalen-1-ilo ou benzotiadiazolilo, R? representa hidrogénio, alquilo, alquenilo, arilo 8 9 ou aralquilo, R e R são iguais ou diferentes e represen- tam hidrogénio, alquilo, arilo, ou aralquilo, R representa alquilo, cicloalquilo, arilo ou aralquilo em que os radicais arilo podem estar mono- a tri-substituídos com radicais iguais ou diferentes de entre halogéneo, ciano, alquilo, alcoxi, trifluorometilo ou trifluorometoxi, m repre11 12 senta um dos números 0, 1 ou 2, R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo, arilo ou aralquilo em que os radicais arilo podem estar substituídos com halogéneo, ciano, alquilo, alcoxi, ou trifluorometilo ou 13 14 representam um grupo da fórmula -COR ou -S09R , em que
15^
R representa hidrogénio ou um grupo NHR ou representa alquilo ou alcoxi ou representa arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi ou heteroarilo em que os radicais mencionados podem estar mono- a tri-substituídos com radicais iguais ou diferentes de entre alquilo, alcoix, alquiltio, halogéneo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiItio, amino, alquilamino ou dialquilamino, R representa ciclo-26-
alquilo ou representa aluqilo que pode estar substituído com ciano, halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxi ou alcoxj_ carbonilo ou representa arilo, aralquilo ou heteroarilo, em que os radicais mencionados podem estar mono- a tri-substituídos com radicais iguais ou diferentes de entre alquilo, alcoxi, alquiltio, halogéneo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino, alquilamino ou di8 9 8 9 alquilamino ou representa um grupo NR R , em que R e R têm os significados atrás mencionados, e R representa hidrogénio ou representa cicloalquilo ou representa alquilo facultativamente substituído com ciano, halogéneo, trifluoro metilo ou trifluorometoxi ou representa arilo, aralquilo ou heteroarilo em que os radicais arilo podem estar mono- a tri-substituídos com radicais iguais ou diferentes de entre alquilo, alcoxi, alquiltio, halogéneo,-ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino, alquilamino
12 ou dialquilamino ou em que R e R , em conjunto com o átomo de azoto, formam um anel da série constituída por
? em que n representa um dos números 1 ou 2 ou em que R e R , em conjunto com o átomo de azoto, formam um grupo da fórmula i
/(CH2)cx
-N Y
X(CH2)dZ em que c e d tem os significados atrás mencionados e Y repre senta oxigénio, enxofre ou um grupo da fórmula NR ou
EE
CH(CH9) -NHR , em que R tem osignificado atrás mencionado
C- θΛ e e representa um número entre 0 e 4 mas em que R3 não repre ~ i 9 senta 3-hidroxipropilo quando R representa metilo e R , re23 presenta metilo e R representa propilo e em que R não re1 presenta 2-metiltioeti1 quando R representa hidrogénio ou 2 metilo e R representa hidrogénio, propilo ou propionilo, bem como os seus sais, caracterizado por se fazerem reagir tetralonas geral II
em que R tem o significado mencionado, com aminas de fórmula geral III
(III)
3 2 em que R e R têm os significados mencionados mas R pode não representar acilo, em solventes inertes, se apropriado na presença de agentes auxiliares, se reduzirem os intermediários obtidos em solventes inertes e se fazerem em seguida reagir, no caso da preparação dos compostos acilo (R =ac2. lo), com um agente de acilaçóa, se converterem depois, caso seja apropriado, os grupos funcionais noutros grupos funcionais mediante redução, hidrólise, oxidação ou reacção com reagentes electrofί1icos e finalmente, no caso da preparação de sais, se reagirem com o ácido apropriado.
processo de acordo com o invento pode ser descrito, no caso da reacção com aminas cíclicas, pela equação (a) e, no caso da reacção com aminas de cadeia aberta, pela aquação (b):
a)
h-n n-ch3
h2n-ch2-ch2-ch2-n(CH3)2 aminação redutiva
As tetralonas da fórmula geral II usadas como compostos de partida são conhecidos ou podem ser preparadas por métodos conhecidos . A. Robins, J. Walker, J. Chem. Soc. 1958, 409; Cornforth e outros, J.Chem. Soc. 1942, 689J.
As aminas da fórmula geral III usadas como compostos de partida são conhecidas ou podem ser preparadas por métodos conhecidos fHouben-Weyl, Methoden der organischem Chemie (Métodos da química orgânica), vol. XI/1 e XI/27.
No caso da reacção com aminas primárias os intermediários são bases de Schiff e no caso da rea£ ção com aminas secundárias os intermediários são enaminas ou
sais de imónio.
Os intermediários são preparados mediante a reacção de tetralonas II com aminas III em solventes orgânicos inertes, se apropriado na presença de um agente de desidratação.
processo de acordo com o invento pode ser efectuado em dois passos, isto é, com isolamento dos intermediários. Também é possível efectuar o processo de acordo com o invento num só recipiente.
São solventes adequados para este processo aqueles solventes orgânicos convencionais que não se alteram sob as condições de reacção. Estes incluem de pre ferência alcóois tais como metanol, etanol, propanol ou isopropanol ou éteres, tais como éter dietílico, éter butil metílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter glicol dimetílico ou éter dietileno glicol dimetílico, ou hidrocarbonetos halogenados, tais como, por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, ou hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, xileno, ou fracções de petróleo ou amidas, tais como dimetilformamida ou triamida do ácido hexametiIfosfórico, ou ácido acético.
Além disso, podem usar-se misturas dos solventes mencionados.
Em geral usam-se ácidos protónicos como cataiizadores. Estes incluem de preferência ácidos inor gânicos tais como, por exemplo, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico ou ácidos carboxilicos orgânicos com 1 a 6 átomos de carbono, facultativamente.substituídos com flúor, cloro e/ou bromo, tais como, por exemplo, ácido acético, ácido tri_ fluoroacético, ácido tricloroacético ou ácido propiónico, ou ácidos sulfónicos com radicais alquilo ou com radicais
arilo, tais como, por exemplo, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfónico ou ácido toluenossulfónico.
A água que se forma durante a reacção pode ser removida, se apropriado, sob a forma de mistura com o solvente usado, durante ou após a reacção, por exem pio por destilação ou por adição de um agente de desidratação, tal como, por exemplo, pentóxido de fósforo, ou, de pre ferência, por meio de um crivo molecular.
A reacção é geralmente efectuada a temperaturas situadas entre 0sC e +150sC, de preferência entre +20sC e +1009C.
No caso de haver remoção da água que se forma durante a reacção por destilação azeotropica com os solventes usados, a reacção é efectuada de preferência à temperatura de ebulição do azeotropo.
A reacção pode ser efectuada sob pres_ são atmosférica ou sob pressão reduzida (por exemplo 0,5 a 5 bar). Em geral, a reacção é realizada sob pressão atmosférica.
Quando se realiza a reacção os compostos de partida são geralmente usados numa proporção molar tetralona II para amina III de 0,5:2 a 1:2. Usam-se de preferência quantidades molares dos reagentes.
Os intermediários são reduzidos quer com hidrogénio em água ou solventes orgânicos inertes tais como álcoois, éteres ou hidrocarbonetos halogenados ou suas misturas usando cataiizadores tais como níquel Raney, paládio, paládio sobre carvão animal ou platina, ou usando hidre tos em solventes inertes, se apropriado na presença de um ca^ talizador.
A reacção é realizada de preferência com hidretos, tais como borohidretos complexos ou hidre tos de alumínio. Usam-se com particular preferência borohidreto de sódio, hidreto de alumínio e litio ou cianoborohidreto de sódio.
São solventes adequados para este processo todos os solventes orgânicos inertes que não se alteram sob as condições de reacção. Estes incluem de preferêq cia alcoóis, tais como metanol, etanol, propanol ou isopropa nol, ou éteres, tais como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter glicol dimetílico ou éter dietileno glicol dimetílico, ou aminas, tais como triamida do ácido hexametil_ fosfórico, ou dimetilformamida ou ácido acético. Também se podem usar misturas dos solventes mencionados.
Usam-se em geral ácidos protónicos como cataiizadores da redução. Estes incluem de preferência ácidos inorgânicos tais como, por exemplo, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico ou ácidos carboxílicos orgânicos tendo 1 a 6 átomos de carbono, facultativamente substituídos com flúor, cloro e/ou bromo tais como, por exemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético ou ácido propiónico ou ácidos sulfónicos com radicais alquilo CpC^ ou com radicais arilo, tais como, por exemplo, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido benzenossulfónico ou ácido toluenossulfónico.
Ao realizar o processo de acordo com o invento revelou-se vantajoso efectuar a reacção das tetralonas II com as aminas III num solvente inerte, de preferência em acetato de etilo ou em alcoóis, tais como por exemplo metanol, etanol, propanol ou isopropanol ou em suas misturas, na presença de ácidos inorgânicos ou orgânicos, tais como, por exemplo, ácido clorídrico ou ácido acético, e na presença de um agente redutor, de preferência um hidreto complexo tal como, por exemplo, borohidreto de sódio ou cianoborohidre
to de sódio, se apropriado na presença de um agente de desidratação, de preferência um crivo molecular, como processo num só recipiente.
Neste caso a reacção é efectuada a temperaturas situadas entre 0eC e +150sC, de preferência entre 0sC e +1009C, sob pressão atmosférica. Também é possível efectuar a reacção sob pressão reduzida ou sob pressão mais elevada (por exemplo num tubo de Carius).
Se o processo de acordo com o invento por efectuado num só recipiente é vantajosa a utilização de um excesso no máximo décuplo, de preferência quíntuplo, de amina relativamente à tetralona.
A acilação é realizada geralmente em solventes inertes mediante a reacção dos compostos de acor do com o invento com R =H com agentes de acilação, de preferência derivados reactivos de ácido carboxilico, se apropria^ do na presença de bases.
São solventes inertes neste processo em geral água ou solventes orgânicos que não se alteram sob as condições de reacção. Estes incluem de preferência alcoóis, tais como metanol, etanol, propanol ou isopropanol, ou éteres, tais como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxa^ no ou éter glicol dimetílico, ou hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, xileno ou fracções de petróleo, ou hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, ou ácidos carboxílicos tais como ácido acético ou ácido propiónico, ou anidridos do ácido carboxilico, tais como anidrido propiónico ou anidrido acético. Também se podem usar misturas dos solventes mencionados.
Os derivados reactivos de ácido car boxílico são geralmente haletos de ácido carboxilico ou ani-35-
dridos de ácido carboxílico. Preparem-se neste processo brometos, cloretos ou anidridos de ácido carboxílico alifático. Preferem-se particularmente cloreto de acetilo, brometo de acetilo, anidrido acético, cloreto de propionilo, brometo de propionilo e anidrido propiónico.
Podem;usar-se compostos básicos convencionais como bases para reacções básicas. Estes compostos incluem de preferência hidróxidos ou carbonetos de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, tais como, por exemplo, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidroxido de bário, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou alcoolatos de metal alcalino tais como, por exemplo, metanolato de sódio, etanolato de sódio, metanolato de potássio ou etanolato de potássio.
A acilação é efectuada em geral a temperaturas situadas entre -20aC e +100sC, de preferência entre 0sC e +50aC, sob pressão atmosférica.
No contexto do presente invento, as 2-aminotetralinas Ia dissubstituídas correspondem à fórmula geral
(la)
21 em que R e R têm os significados mencionados e R representa alquilo.
as 2-aminotetralinas à fórmula geral No contexto do presente invento substituídas com alquilo correspondem
(Ib)
21 em que R tem o significado atrás mencionado e R repre senta alquilo.
No contexto do presente invento as 2-aminotetral inas básicas monossubstituidas Ic correspoji dem à formula
(Ic)
3 em que R e R têm o significado mencionado.
Descobriu-se um outro processo para a preparação dos compostos da fórmula geral Ia partindo dos compostos das fórmulas Ib e Ic de acordo com o invento
-37em que os compostos de Ib e jâ referido e de acordo com
Ic são obtidos pelo processo, o invento, de aminação redutiva.
compostos da fórmula geral Ia (Ia) ?1 em que R representa hidrogénio ou alquilo, R representa quinuclidina ou um grupo da fórmula
-(ch2)3-RA, -ch2-ch=ch-(ch2)b-R4z
-CH2-C=C-(CH2)b-R4/
-R4 /(CH2)cX ou-CH X
X(CH2)d/ em que a representa um número entre 1 e 10, b representa um dos números 2 ou 3, X representa oxigénio, enxofre ou NR , em que R representa hidrogénio ou cicloalquilo ou representa alquilo que pode estar substituído com halogêneo, hidroxilo, amino, alquilamino, díalquílamino, carbamoilo ou sulfamoílo ou representa arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi_ carbonilo, fenilsulfonilo, tolilsulfonilo, benzilsulfonilo, formilo, carbamoilo ou sulfamoilo, R4 representa ciano ou um
c grupo da fórmula -OR -nr”r12 13,
, -C00R7, -C0NR8R9, -S02NR8R9, -SO^R10 11, /(CH2)cX -CH J \(CH2)d/ ou em que c, d e X têm os significados atrás mencionados, A representa hidrogénio, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, tolilsulfonilo, benzilsulfonilo, acilo ou alcoxicarbonilo, R representa hidrogénio, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, tetrahidronaftalen-1-ilo ou benzotiadiazolilo, R7 representa hidrogénio, alquilo, alquenilo, arilo 8 9 ou aralquilo, R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo, arilo ou aralquilo, R representa alquilo, cicloalquilo, arilo ou aralquilo em que os radicais podem estar mono- a tri-substituídos com radicais iguais ou diferentes de entre halogéneo, ciano, alquilo, alcoxi, trifluorometilo ou trifluorometoxi, m representa um dos números
12
0, 1 ou 2, R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo, arilo ou aralquilo, em que os radicais arilo podem estar substituídos com halogéneo, ciano, alquilo alcoxi ou trifluorometilo, ou representam um grupo da fórmu13 14 13 la -COR ou -SO9R , em que R representa hidrogénio ou ά 15 representa um grupo NHR ou representa alquilo ou alcoxi ou representa rilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi ou heteroarilo em que os radicais mencionados podem estar mono- a tri-substituídos com radicais iguais ou diferentes com alquilo, alcoxi, alquiltio, halogéneo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino, alquilamino ou dialquil
4 amino, R representa cicloalquilo ou representa alquilo que pode estar substituído com ciano, halogêneo, trifluorometilo, trifluorometoxi ou alcoxicarbonilo ou representa arilo, aralquilo ou heteroarilo em que os radicais mencionados podem estar mono- a tri-substituídos com radicais iguais ou diferentes de entre alquilo, alcoxi, alquitio, halogéneo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino, alquilamino ou dialquil8 9 8 9 amino ou representa um grupo NR R em que R e R têm os significados atrás mencionados e R representa hidrogénio ou representa cicloalquilo ou representa alquilo facultativamente substituído com ciano, halogêneo, trifluorometilo ou trifluorometoxi ou representa arilo, aralquilo ou heteroarilo em que os radicais arilo podem estar mono- a tri-substituídos com radicais iguais ou diferentes de entre alquilo, alcoxi, alquiltio, halogêneo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino, alquilamino:ou di11 12 alquilamino ou em que R e R , em conjunto com o átomo de azoto formam um anel da série constituída por
em que ιι representa um dos números 1 ou 2, ou em que R e 3
R , em conjunto com o átomo de azoto, formam um grupo de fórmula /(ch2)cx -N Y
X(CH2)d/ em que c e d tem os significados atrás mencionados e Y re5 presenta oxigénio, enxofre ou um grupo da fórmula NR ou r r
CH(CH9) -NHR , em que R tem o significado atrás mencionado e e representa um número entre 0 e 4 mas em que não re— 1 2 presenta 3-hidroxipropilo quando R representa metilo e R 3 representa propilo e em que R não representa 2-metiltioeti 1 2 lo quando R representa hidrogénio ou metilo e R representa propilo, bem como os seus sais, podem ser preparados mediante:
fA7 A reacção de 2-aminotetralinas substituídas com alquilo da fórmula geral Ib
21 em que R e R têm os significados atrás mencionados, com compostos halogenados da fórmula geral IV
Hal-R3 (IV) em que R tem o significado atrás mencionado e Hal representa halogêneo, de preferência cloro, bromo ou iodo, em solventes inertes, na presença de bases, se apropriado na presença de aceleradores da reacção, seguida da conversão, se apropriado, dos grupos funcionais noutros grupos funcionais mediante redução, hidrólise, oxidação ou reacção com agentes electrofί1icos, seguida de, no caso da preparação de sais, da reacção com ácidos apropriados ou:
Z*B_7 A reacção de 2-aminotetralinas básicas monossubstituídas da fórmula geral Ic
3 em que R e R têm os significados atrás mencionados com com postos da fórmula geral V
91
D-R^ (V) 1 em que R tem o significado atrás mencionado e D representa
um oxigénio do carbonilo, em solventes inertes, se apropriado na presença de um catalizador, seguida da redução de intermediários em solventes inertes, seguida da conversão, se apropriado, dos grupos funcionais noutros grupos grupos fu£ cionais mediante redução, hidrólise, oxidação ou reacção com reagentes electrofí1icos, seguida por fim, no caso da preparação de sais, pela reacção com ácidos apropriados.
Consoante o tipo de compostos de partida, tanto as versões A e B podem ser descritas pelas seguintes equações:
ZV
+
BrCH2COOCH3
N(CH3)2
Versão A do processo:
Podem usar-se como solventes nesta versão aqueles solventes orgânicos convencionais que se alteram sob as condições de reacção. Estes incluem de preferêm cia alcoóis, tais como metanol, etanol, propanol ou isopropanol, ou éteres, tais como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter glicol dimetílico ou éter butil metílico, ou cetonais, tais como acetona ou butanona, ou amidas tais como dimetilfornamida ou triamida do ácido hexametiIfosfórico ou sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo ou acetato de etilo ou hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono ou piridina, picolina ou N-metilpiperidina. Também se podem usar misturas destes solventes.
São bases adequadas as bases inorgâ nicas convencionais. Estas incluem de preferência hidróxidos de metal alcalino, tais como, por exemplo hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, ou carbonatos de metal alcalino, tais como carbonato de sódio ou de potássio, ou alcoolatos de metal alcalino tais como, por exemplo, metanolato de sódio ou de potássio ou etanolato de sódio ou de potássio, ou aminas orgânicas, tais como trutilamina, picolina ou N-metiJ_ piperidona, ou amidas tais como amida de sódio ou di-isopropilamida de lítio, ou compostos organometálicos tais como butillítio ou fenillítio.
Em geral a reacção é efectuada sob pressão atmosférica. E contudo igualmente possível efectuar a reacção sob uma pressão superior ou inferior à atmosférica.
Usam-se em geral iodetos de metal alcalino, de preferência iodeto de sódio ou iodeto de potássio como aceleradores da reacção.
Nesta reacção, a base ê usada na proporção de 1 para 5 mol, de preferência 1;para 2 mol, re lativamente a 1 mol de composto halogenado. 0 composto halo genado é usado de preferência num excesso no máximo decuplo, de preferência quíntuplo, em relação a 2-aminotetralina substituída no alquilo Ib.
Versão B do processo:
No caso da reacção de aminas primárias ou intermediárias são bases de Schiff e no caso da reacção com aminas secundárias ou intermediárias são enaminas ou sais de imónio.
Os intermediários para o primeiro passo são preparados em solventes orgânicos inertes, se apropriado na presença de um catalisador e de um agente de desidratação.
processo de acordo com o invento pode ser realizado em duas etapas, isto é, com isolamento dos intermediários. E também possível efectuar a redução num só recipiente.
São solventes inertes adequados para esta reacção são aqueles solventes orgânicos convencio nais que não se alteram sob as condições de reacção. Estes incluem de preferência alcoóis, tais como metanol, etanol, propanol ou isopropanol, ou éteres, tais como éter dietílico, éter butil metilico, dioxano, tetrahidrofurano, éter glicol dimetilico ou éter dietileno glicol dietilico, ou hidrocarbonetos halogenados, tais como, por exemplo cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono ou hidrocarbonetos tais como benzeno, tolueno, xileno ou frac-45-
çôes de petróleo ou amidas tais como dimetiIformamida ou triamida do ácido hexametilfosfórico ou ácido acético.
Além disso é possível usar misturas dos solventes mencionados.
Usam-se em geral ácido protónicos como catalisadores. Estes incluem de preferência ácidos inorgânicos, tais como, por exemplo, ácido clorídrico’ ou ácido sulfurico ou ácidos carboxílicos orgânicos tendo 1 a átomos de carbono facultatívamente substituídos com fluor, cloro e/ou bromo, tais como por exemplo, ácido acético, ácg dos trifluoroacético, ácido tricloroacético ou ácido propió nico, ou ácidos sulfónicos tendo radicais alquilo C^-C^ ou com radicais arilo, tais como, por exemplo ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido benzenosulfónico ou ácido toluenosulfónico.
A água formada durante a reacção pode ser removida, se apropriado, sob a forma de mistura com o solvente utilizado, durante ou após a reacção, por exemplo mediante destilação ou por adição de agentes de desidratação tais como, por exemplo, pentóxido de fosforo ou de preferência por meio de um crivo molecular.
Em a reacção é efectuada a temperaturas situadas entre 0sC e + 150eC de preferência entre +20sC e +1009C.
No caso de se remover a água formada durante a reacção por destilação azeotrópica com os solventes usados, a reacção é efectuada de preferência à temperatura de ebulição do azeotropo.
A reacção pode ser efectuada sob pressão atmosférica e sobre pressão reduzida (por exemplo 0,5-5 bar). Em geral, a reacção é realizada sob pressão atmosférica.
Quando se realiza a reacção o composto V é usado em quantidades de 0,1-10, de preferência 0,5-5 mol, para cada mol de 2-aminotetralinas básicas monosub£ tituida Ic.
Os intermediários são reduzidos quer com hidrogénio em água ou em solventes orgânicos inertes, tais como alcôois, éteres ou hidrocarbonetos halogenados e misturas destes solventes, usando catalisadores tais como níquel Raney, paládio, paládio sobre carvão animal ou platina, ou usando hidretos em solventes inertes, se apro priado na presença de um catalisador.
A reacção é. realizada de preferêii cia com hidretos tais como borohidretos complexos ou hidretos de alumínio. Usam-se com particular preferência nesta versão do processo borcnidreto de sódio, hidreto de lítio alumínio ou cianoborohidreto de sódio.
São solventes adequados para esta reacção todos os solventes orgânicos inertes que não se alteram sob as condições de reacção. Estes incluem, de preferência alcóois tais como metanol, etanol, propanol ou isopropanol ou éteres tais como éter dietílico, dioxano, tetra hidrofurano, éter glicol dimetílico ou éter dietileno gli col dimetílico ou amidas, tais como triamida do ácido hexameti lfosfórico ou dimetilformamida ou ácido acético. Também é possível usar misturas dos solventes mencionados.
Usam-se em geral ácidos protóni cos como catalisadores durante a reacção. Estes incluem âci^ dos inorgânicos, tais como, por exemplo ácido clorídrico ou ácido sulfurico ou ácidos carboxilicos orgânicos tendo 1 a 6 átomos de carbono, facultativamente substituídas com fluor, cloro e/ou bromo, tais como por exemplo ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético ou ácido propióriico ou ácido sulfónicos com alquilo C^-C^ ou com ra
-47dicais arilo tais como, por exemplo ácido ;metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfõnico ou ácido toluenossulfônico.
Ao realizar o processo de acordo com o invento revelou-se vantajoso efectuar a reacção dos compostos V com aminas Ic num solvente inerte, de preferência em ácido acético ou alcoóis, tais como, por exemplo, me tanol, etanol, propanol ou isopropanol ou suas misturas, na presença de ácidos inogânicos ou orgânicos, tais como, por exemplo, ácido clorídrico ou acético na presença de um agente reduzindo, de preferência hidretos complexos tais como hidretos borohidreto de sódio de sódio, cianoborohidreto de sódio, se apropriado na presença de um agente, de preferência por meio de um crivo molecular, num só recipiente.
Neste caso, a reacção ê efectuada a temperaturas situadas entre 09C e +150sC, de preferência entre 09C e 100sC, de pressão atmosférica. E também possível realizar a reacção sob pressão reduzida ou sob pressão superior à atmosférica (por exemplo num tubo de Carius).
Se o processo de acordo com o invento for realizado num só recipiente revelou-se vantajoso usar a aminotetralina Ic numa quantidade entre 0,1 e 10, de preferência entre 0,5 e 5 mol, em relação a cada mol do composto V.
A conversão dos grupos funcionais noutros grupos funcionais no processo de preparação atrás descrito ê realizada, consoante o tipo de grupos funcionais, mediante oxidação, redução, redução, hidrólise ou por reacção com reagentes electrofί1icos adiante descrita.
1. Em geral o grupo nitrilo ê reduzido para o grupo amino usando hidretos metálicos, de prefebêji cia hidretos de lítio alumínio, hidreto de alumínio (prepa-48-
rado, por exemplo, mediante a reacção de hidreto de lítio alumínio com ácido sulfúrico a 100% ou com cloreto de alumí_ nio) ou com suas misturas, em solventes inertes tais como éteres ou hidrocarbonetos clorinados, de preferência éteres, tais como, por exemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico ou dioxano, a temperaturas situadas entre -209C e +1009C, de preferência entre 09C e +509C, sob pressão atmosférica.
Além disso, a redução é possível mediante hidrogenação dos nitrilos em solventes inertes tais como alcoolatos, por exemplo metanol, etanol, propanol ou isopropanol, na presença de um catalisador metal nobre tal como, platina, paládio, paládio sobre carvão animal, ou níquel Raney, a temperaturas situadas entre 09C e 150QC, de preferência entre a temperatura ambiente e +1009C, sob pres_ são atmosférica ou sob uma pressão superior.
A reacção pode ser ilustrada pela seguinte equação:
2. Em geral, os carbonatos são convertidos em N-metilaminas mediante redução com hidretos, de pre ferência hidreto de lítio alumínio, em solventes inertes tais como éteres, hidrocarbonetos ou nidrocarbonetos clorinados, de preferência em éteres, tais como, por exemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano ou dioxano, a temperaturas situadas entre 0sC e +150sC, de preferência +209C e +1009C, sob
pressão atmosférica.
A reacção pode ser ilustrada pela seguinte equação:
OCH3
3. Em geral, os grupos alcoxicarbonilo são reduzidos para grupos álcool por meio de hidretos, de preferência hidreto de litio alumínio, em solventes inertes tais como éteres, hidrocarbonetos ou hidrocarbonetos haloge nados ou suas misturas, de preferência em éteres, tais como, por exemplo, éter dietilico, tetrahidrofurano ou dioxano, a temperaturas situadas entre 0sC e +1502C, de preferência entre +20sC e +1002C, sob a pressão atmosférica.
A reacção pode ser ilustrada pela seguinte equação:
redução
4. Em geral, o grupo nitrilo ê hidro lisado para dar origem ao grupo carboxamida usando ácidos minerais fortes, de preferência ácido clorídrico, em solven tes inertes tais como água e/ou alcoóis tais como, por exem pio, metanol, etanol, propanol ou isopropanol, a temperaturas situadas entre 02C e +1502C, de preferência entre +202C e +1002C sob pressão atmosférica.
A reacção pode ser descrita pela seguinte equação:
5. Grande parte dos outros compostos de acordo com o invento são obtidos mediante a reacção de compostos NH- ou OH- acídicos (R4=0H ou NR5R®, em que R5=H c e R =H, alquilo,arilo, ou aralquilo) com reagentes electrofi1icos:
a) Em geral, as aminas são convertidas em carboxamidas mediante a reacção com carboxilatos em solventes inertes, tais como éteres ou suas misturas, ou hidro carbonetos, de preferência em éteres, tais como, por exemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano ou dioxano, se apro priado na presença de bases tais como metais alcalinos, hidretos de metal alcalino alcoolatos, de metal alcalino ou compostos de organolítio de preferência na presença de me tais alcalinos tais como, por exemplo sódio ou hidretos de metal alcalino tais como hidreto de sódio ou hidreto de potássio, a temperaturas situadas entre +202C e +1502C, de preferência à temperatura de ebulição do solvente usado, sob pressão atmosférica.
Além disso, é possível preparar as amidas usando haletos ou anidridos de ácido carboxilico, de preferência cloretos de ácido carboxilico, em solventes inertes tais como éteres, hidrocarbonetos ou hidrocarbonetos halogenados ou suas misturas, de preferência em éteres, tais como, por exemplo, éter dietílico ou tetrahidrofurano, ou hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno ou clorofórmio, se apropriado na presença de bases tais como carbonatos de metal alcalino, por exemplo, carboneto de sódio ou carbonato de potássio, ou aminas orgânicas tais co mo, por exemplo,irietilamina ou piridina, a temperaturas situadas entre -20sC e +1002C, de preferência entre 0sC e +60sC, sob pressão atmosférica.
A reacção pode ser ilustrada pela seguinte equação:
b) Em geral, as aminas são convertidas em carbonatos usando derivados de ácido carbónico, tais como carbonatos ou haletos de carbonilo, de preferência car. bonatos assimétricos, com particular preferência carbonatos com um radical éster fenílico, ou usando cloretos de carbonilo, em solventes inertes tais como éteres, hidrocarbone tos ou hidrocarbonetos halogenados ou suas misturas, de pre ferência em éteres tais como, por exemplo, éter dietilico, tetrahidrofurano ou dioxano, a temperaturas situadas entre +202C e +1509C, de preferência +209C e +1009C, sob pressão atmosférica.
A reacção pode ser descrita pela seguinte equação:
c) Em geral, as aminas são convertidas em ureias mediante a reacção com isocianatos, em solven tes inertes tais como éteres, hidrocarbonetos ou hidrocarbo netos halogenados ou suas misturas, de preferência em éte res, tais como, por exemplo, éter dietilico ou tetrahidrof^ rano, ou em hidrocarbonetos halogenados, tais como, por exemplo, cloreto de metileno ou clorofórmio, a temperaturas situadas entre -202C e +1502C, de preferência entre 02C e +1002C, sob pressão atmosférica.
A reacção pode ser descrita pela seguinte equação:
d) Em geral, as amidas são convertidas em sulfonamidas ou derivados de aminosulfamoílo usando haletos de sulfonilo ou haletos de amidosulfonilo, de prefe rência os correspondentes cloretos, em solventes inertes tais como éteres, hidrocarbonetos ou hidrocarbonetos halogenados, ou suas misturas, de preferência em hidrocarbonetos halogenados, tais como, por exemplo, cloreto de metileno ou clorofórmio, se apropriado na presença de bases tais como hidróxidos de metal alcalino ou carbonatos de metal alcalino, alcoolatos de metal alcalino ou aminas orgânicas, de preferência hidróxidos de metal alcalino tais como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, carbonatos de metal alcalino, tais como, por exemplo, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou aminas orgânicas tais como trietilamina ou piridina, a temperaturas situadas entre -202C e +1002C de preferência entre 02C e +502C, sob pressão atmosférica.
A reacção pode ser ilustrada pela seguinte equação:
e) Em geral, o grupo hidroxilo é convertido num carbonato mediante a reacção com halogenoforma tos, de preferência com cloroformatos, em solventes inertes tais como éteres, hidrocarbonetos ou hidrocarbonetos haloge nados, de preferência em hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno ou clorofórmio, ou em éteres tais como éter dietílico ou tetrahidrofurano, se apropriado na presença de bases tais como hidróxidos de metal alcalino, carbonatos de metal alcalino ou aminas orgânicas, de preferência na presença de aminas orgânicas tais como trietilanu na, piridina, picolina ou dimetilaminopiridina, a temperatjj ras situadas entre -20aC e +100sC, de preferência entre 0eC e +302C, sob pressão atmosférica.
A reacção pode ser ilustrada pela seguinte equação:
f) Em geral, as sulfonamidas cícli cas são preparadas meidante a reacção de electrófilos intra^ moleculares em solvestes apróticos dipolares inertes, de preferência em dimetiIformamida, triamida do ácido hexametH fosfórico ou sulfóxido de dimetilo, se apropriado na presença de bases, tais como metais alcalinos, hidretos de metalalcalino, amidas de metal alcalino, alcoolatos de metal alcalino ou compostos de organolítio, de preferência na pre sença de hidretos de metal alcalino, tais como hidreto de sódio ou hidreto de potássio, ou amidas de metal alcalino, tais como amida de sódio ou di-isopropilamida de litio, se apropriado na presença de quantidades catalíticas de um iodeto de metal alcalino por exemplo iodeto de sódio ou iodeto de potássio, a temperaturas situadas entre 0eC e +502C, sob pressão atmosférica.
seguinte equação:
5. Em geral, o grupo tioéster é oxidado para dar origem a sulfóxidos ou sulfonas usando oxidantes tais como compostos peroxo ou o proprio peróxido de hidrogénio, de preferência peróxido de hidrogénio, em solventes iner tes tais como ácidos carboxilicos e anidridos do ácido carbo xílicos e anidridos carboxílico, de preferência em ácido acé tico, a temperatura situadas entre -20sC e +100eC, de preferência entre 0sC e +50sC.
A reacção pode ser ilustrada pela equação seguinte:
Além da variação dos grupos funcio3 nais em R , as 2-aminotetralinas substituídas com 8-hidroxi (R =H) são acessíveis a partir dos correspondentes compostos substituídas com 8-metòxi (R =CH3) mediante métodos de desa^ quilação /T. Green,Protective Groups in Organic Chemistry (Grupos protectores em química orgânica), pâg. 89, 1â edição, J. Wiley & Sons, Nova Iorque, 1981J. Em cada um dos casos usam-se aqueles métodos que são compatíveis com a natureza
do radical R^.
Além disso, é possível preparar 21 2 aminotetralinas substituídas Ia em que R e R têm o signifi cado atrás mencionado e R representa um grupo 2-cianoetilo, mediante a reacção de 2-amitetralinas substituídas com alquj_ lo Ib com acrilonitrilo, se apropriado na presença de um catalisador, em particular acetato de cobre.
Além disso, é possível introduzir o radical R por meio da reacção de Manních (reacção de 2-aminotetralinas substituídas com alquilo Ib com formaldeído e compostos CH-acídicos, em particular contendo grupos acetile no).
Podem usar-se como tetralonas de acordo com o invento por exemplo: 8-hidroxitetralona e 8-metoxitetralona.
As aminas da fórmula geral III usadas como compostos de partida são conhecidos ou podem ser preparadas mediante processos conhecidos fHouben-Weyl,Metho den der organixhem Chemie (Métodos da química orgânica), vol. XI/1 e U/Zj.
Podem usar-se como aminas de acordo com o invento por exemplo: metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, butilamina, 4-dimetilaminobutilamina, 4-dietilaminobutilamina, 3-dimetilaminopropilamina, 3-dietilaminopropilamina, 2-dimetilaminoetilamina, 2-dietilaminoetij_ amina, 2-amino-1-etoxicarbonllamido-etano, 3-amino-1-etoxicarbonilamido-propano, 4-amino-1-etoxicarbonilamido-butano,
3-aminoquinuclidina, 2-í(fenilaminocarboni1)amino/etilamina, 2-f(feni laminocarboni 1 )aminojpropílamina, 4-aminometi 1 piperidina, 4-(etoxicarbonil)aminoetil-piperidina, N-metilpiperazj_ na, 4-amino-1-carboxietil-piperidina, Ν,Ν-dimetilpropi1ideno -diamina, Ν,Ν-dietilpropilideno-diamina, N,N-dietileti1ideno
-diamina, Ν,Ν-dimetiletileno-diamina, N-(2-aminoeti1)etilcar bamato e N-(2-aminoeti1)propilcarbamato.
Os compostos halogenados da fórmula geral IV são conhecidos ou podem ser preparados por métodos conhecidos /Beilstein, Handbucg der organixhem Chemie (Manual de química orgânica), 2, 197, 201, 250, 278; 3, 9, 10; 21_, 461 , 462, 463/.
Podem usar-se como compostos haloge nados de acordo com o invento: cloroacetonitrilo, 2-cloropro pionitrilo, 3-cloropropiIftalimida, 2-bromoctilptalimida, 2-brometiIftalimida, 4-bromobutilftalimida, 4-clorobuti lftaH mida, dietilamida do ácido cloroacêtico, dimetilamida do âcj_ do cloroacêtico, cloroacetato de metilo, cloroacetato de eU lo, bromoacetato de etilo, bromoacetato de metilo, 1,1-dioxj_ do de 2-8-bromobuti1-1,2-benzoisotiazol-3(2H)-ona e 1,1-dióxido de 2-8-bromopropi1-1,2-benzoisotiazol-3(2H)-ona.
Os compostos de carbonilo da fórmula geralV usados como compostos de partida são conhecidas ou podem ser preparadas por métodos /Reilstein, Handbuch der organixhen Chemie (Manual de química orgânica), _1_, 594, 629, 662J.
Podem usar-se como cetonas de acordo com o invento os seguintes compostos: acetaldeído, propio naldeído e butiraldeído.
As substâncias da fórmula gerall de acordo com o invento apresentam uma grande afinidade para re ceptores cerebrais de 5-hidroxitriptamina do tipo 5-HTp Esta afinidade dos compostos de acordo com o invento é superior à dos conhecidos da técnica anterior (EP-A1-41 488). As acções agonistas, parcialmente agonista ou antagonista sobre o rec^ tores de serotonina estão relacionados com este facto ao contrário das substâncias conhecidas que apenas revelaram propriedades
-61agonistas.
Os ligantes de elevada afinidade, descritos no presente invento, para o receptor de serotinina-1 representam por conseguinte compostos activos superiores no combate a doenças caracterizadas por perturbações no sistema serotoninérgico, em particular quando envolvem receptores com uma afinidade superior para a 5-hidroxitriptamina (tipo 5-HT.]). São portanto adequados ao tratamento de doenças do sistema nervoso central tais como ansiedade, tensão e depressão, disfunção sexual causada pelo sistema nervoso cer[ trai e insónia. As substâncias de acordo com o invento são também adequadas ao tratamento de deficiências cognitivas co mo as que surgem, por exemplo, na demência senil e na doença de Alzheimer e outros distúrbios do funcionamento cerebral. Além disso, estes compostos activos são também adequados para a modulação do sistema cardiovascular. Também contribuem para a regulação da irrigação sanguínea do cérebro representando agentes eficazes no combate à enxaqueca. Os compostos de acordo com o invento também podem ser usados para combater a dor. São igualmente adequadas no combate a doenças intestinal caracterizadas por perturbações no sistema serotinéjç gi co.
Os novos compostos activos podem ser convertidos de forma conhecida nas formulações usuais tais como comprimidos, grajeias, pílulas, grânulos, aerosoles, xaropes, emulsões, suspensões e soluções usando excipientes ou solventes inertes, não tóxicos e farmaceuticamente aceitá_ veis. 0 composto terapeuticamente activo deve estar presente, en qualquer um dos casos, em concentrações entre cerca de 0,5 a 90%, no que se refere ao peso da mistura total, isto é em quantidades suficientes para se obter o intervalo de dosa_ gens indicado.
As formulações são preparadas por exmplo mediante a extensão dos compostos activos com solventes e/ou excipientes, usando facultativamente emulsionantes
-62e/ou agentes de dispersão e, facultativamente por exemplo quando se usa âgua como diluente, solventes orgânicos como solventes auxiliares.
São exemplos de substâncias auxilia, res: âgua, solventes orgânicos não toxicos, tais como paraH nas (por exemplo fracções de petróleo), óleos vegetais (por exemplo óleo de amendoin/óleo de sésamo), álcoois (por exemplo etílico ou glicol), excipientes tais como, por exemplo, minerais naturais moídos (por exemplo caulinos, aluminas, talco e giz), minerais sintéticos moídos (por exemplo sílica altamente dispersa e silicatos) e açucares (por exemplo sucrose, lactose e glicose), emulsionantes (por exemplo ésteres de ácido gordo de polioxietileno, éteres de alcoól gordo de polioxietileno, alquilsulfonatos e arilsulfonatos), agentes dispersantes (por exemplo lenhina, licores desperdício de sulfito, metiIcelulose, amido e poliviniIpirrolidona) e lubH ficantes (por exemplo estearato de magnésio, ácido esteárico e sulfato de sódio).
A administração ê realizada da forma usual, de preferência por via oral ou parentírica, em par ticular por via perlingual ou intravenosa. No caso da admini_s tração por via oral, os comprimidos podem conter, como é ev£ dente, além dos excipientes mencionados, aditivos tais como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato dicâlcico, em conjunto com diversas substâncias adicionais, tais como amido, de preferência amido de batata, gelatina, etc. Além disso, podem usar-se concomitantemente com a preparação dos comprimidos lubrificantes tais como estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio e talco. No caso das suspensões aquosas os compostos activos podem ser misturados como diversos agentes melhorantes do sabor ou com corantes além das jâ men cionadas substâncias auxiliares.
No caso da administração por via p£ rentérica podem usar-se soluções dos compostos activos, com
-63excipientes líquidos adequados.
Revelou-se em geral vantajosa, no caso da administração por via intravenosa, a administração de quantidades situadas entre cerca de 0,001 e 1mg/kg, de preferência entre cerca de 0,01 e 0,5 mg/kg do peso corporal para se obter bons resultados e no caso da administração por via oral a dosagem é de cerca de 0,01 a 20 mg/kg, de preferência 0,1 a 10 mg/kg do peso corporal.
Podem contudo revelar-se necessários, em certas circunstâncias, desvios em relação às quantida^ des mencionadas, em particular em função do peso corporal ou da natireza do método de administração, do comportamento individual relativamente ao medicamento, da natureza da sua for mulação e do instante em que ou do intervalo de tempo ao log go de que tem lugar a administração. Assim revelar-se-a suficiente em certos casos, a administração de quantidades inferiores à mínima mencionada enquanto que noutros casos terá de ser excedido o limite superior referido. No caso da administração de quantidades maiores pode ser aconselhável a divisão destas em várias doses individuais administradas no de curso do dia.
Exemplos de Preparação
Os vários valores R^ referidos foram determinados, salvo menção em contrário, por cromatografia de camada fina sobre gel de sílica (folha de alumínio, gel de sílica 60F 254, E. Merck). A mancha da substância foi tomada visível por observação sob luz UV e/ou mediante a puj_ verização com uma solução a 1% de permanganato de potássio.
A cromatografia relâmpago foi efectuada através de gel de sílica 60, 0,040-0,063 mm, E. Merck (ver Still e outros, J. Org. Chem. 4,3, 2923, 1978; para problemas mais simples de preparação ver Aldrichimica Acta 18, 25, 1985). A eluição com gradientes de solventes significa: partindo do componente mistura de solventes pura, não polar, o componente eluente polar é misturada em proporções crescen tes até estar eluído o produto desejado (teste CCF).
solvente foi sempre removido sob cerca de 0,1 torr. Os hidrocloretos foram armazenados sob es, ta pressão e sobre hidróxido de potássio/pentóxido de fosforo de um dia para o outro.
EXEMPLO 1
2-f4-Etoxicarbonilamino-meti 1)-piperídin-1-ilJ-8-metoxi-1,2,
3,4-tetrahidronaftaleno
A solução de 1,70 g (9,0 mmol) de 4-(etoxicarbonilamino-meti1)-piperidina (obtida a partir de
4-aminoeti1-piperidina e carbonato de dietilo na presença de 4-dimetilaminopiridina) em 18 ml de metanol foi tratada com
9,0 ml (9,0 mmol) de Óido clorídrico metanólico 1N. Após a adição de 0,53 g (3,0 mmol) de 8-metoxi-2-tetralona, a mistii ra foi agitada durante mais 5 minutos. Adicionam depois 0,20 g (3,3 mmol) de cianobohidreto de sódio, agita-se a mistura durante 15 horas à temperatura ambiente e deixa-se por fim repousar durante 18 dias a cerca de +4SC.
A mistura de reacção é substancialmente concentrada num evaporador rotativo, recolhida em éter t-butilmetí1ico e agitada vigorosamente durante 30 minutos com solução diluída de hidróxido de sódio (o pH da fase aquo sa é agitada para 10). A fase aquosa é extraída cuidadosameii te com éter t-butilmetí1ico. A lavagem das fases orgânicas combinadas com âgua e solução saturada de cloreto de sódio,a secagem sobre sulfato de magnésio e a concentração num evapo rador rotativo dão origem ao produto bruto sob a forma de um óleo.
Obtiveram-se 0,45 g (43%) do compos_ to em epígrafe sob a forma de um xarope amarelado mediante cromatografia através de gel de sílica (gradientes de tolueno/etanol).
Rf (tolueno/metanol 4:1): 0,38
IV (clorofórmio): 3460, 3003, 2920, 1681, 1587
EXEMPLO 2
Hidrocloreto de 2-/'4-(etoxicarbonilamino-metil)piperidin-1-il_7-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno hidrocloreto do composto do Exemplo 1 é obtido mediante o tratamento com ácido clorídrico etéreo.
EXEMPLO 3
8-Metoxi-2-(4-metilpiperazin-1-il)-1, 2,3,4-tetrahidronaftale no
Aquecem-se até à temperatura de refluxo e mantêm-se assim durante 4 horas 1,76 g (10mmol) de 8-metoxi-tetralona, 3,00 g (130 mmol) de N-metilpiperazina e 1,80 g (30 mmol) de ácido acético glacial em 30 ml de metanol. Adicionan-se 1,30 g (20 mmol) de cianoborohidreto de sódio, aquece-se até à temperatura de refluxo e mantém-se assim durante outra hora. A mistura de reacção é substancialmente con_ centrada num evaporador rotativo, recolhido o éter t-butilmetílico e agitada vigorosamente durante 30 minutos em solução de hidroxido de sódio a 20%. A fase aquosa é extraída cuidadosamente com éter t-butilmetí1ico. A lavagem das fases org£ nicas combinadas com água e solução saturada de cloreto de sódio, a secagem sobre carbonato de potássio e a comcentração num evaporador rotativo dão origem ao produto bruto sob a for ma de Óleo (2,9 g). Este produto bruto é combinado com o obtj_ do a partir de uma mistura de igual volume (esta reacção é realizada na presença de um crivo molecular 3A, sendo seme lhante em todos os outros aspectos) e cromatografado através de gel de sílica (tolueno/ metanol 4:1). Obtiveram-se deste modo 4,20 g do composto em epígrafe sob a fôrma de um ôleo acastanhado (80%).
Rf (clorofórmio/metanol 2:1): 0,61.
EXEMPLO 4
Di-hidrocloreto de 8-metoxi-2-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,
4-tetrahidronaftaleno di-hidrocloreto é obtido sob a for ma de um sólido virtualmente incolor a partir do composto do
Exemplo 3 usando ácido clorídrico etéreo.
P. f.: >2652C
Análise (Ο^θΡ^^^Ο χ 2HC1 χ 0,5 1^0)
Calculado C 56,1 H 7,9 N 8,2 Cl 20,7
Encontrado C 56,0 H 7,9 N 8,1 Cl 20,6
EXEMPLO 5
2-(1-Etoxicarbonilpiridin-4-i1)amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
A sclução de 2,00 g (11,4 mmol) de 8-metoxi-2-tetralona, 2,90g (17 mmol) de 4-amino-1-etoxicarbonilpiperidina e 3,40 g (57 mmol) de ácido acético glacial em 80 ml de metanol é agitada a 02C durante 30 minutos. Após a adição de 3,85 g (45,6 mmol) de cianoborohidreto de sódio, a mistura é agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção é substancialmente concentrada, recolfn da em tolueno, reconcentrada, tratada com éter t-buti lmetí lj_ co e agitada vigorosamente durante 30 minutos com solução dj_ luída de hidróxido de sódio ( o pH da fase aquosa é ajustado para 10). A fase aquosa é cuidadosamente extraída com éter t-butilmetí1ico. A lavagem das fases orgânicas combinadas com âgua e solução saturada de cloreto de sódio, a secagem sobre carbonato de potássio e a concentração num evaporador rotatj_ vo dão origem ao produto bruto sob a forma de um óleo.
Após cromatografia através de gel de sílica (gradientes de tolueno/acetato de etilo com adição de tritilamina a 0,5%), obtiveram-se 2,10 g (55%) do composto em epígrafe.
Rf (tolueno/metanol 4:1): 0,26
IV (clorofórmio): 3005, 2931, 1679,
1587.
EXEMPLO 6
Hidrocloreto de 2-(1-etoxicarbonilpiperidin-4-i1)amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetranaftaleno hidrocloreto, obtido a partir do composto do Exemplo 5 mediante o tratamento com ácido clorídrico êtereo, é precipitado sob a forma de um sólido incolor. P. f.: >27090
Análise * HC1)
Calculado: C 61,9 H 7,9 N 7,6 Cl 9,6
Encontrado: C 61,3 H 8,0 N 7,6 Cl 9,4
EXEMPLO 7
2-(3-Dimetilaminopropi1)amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
IH h3co (ch3)2
A solução de 7,04 g (40 mmol) de 8-metoxi-2-tetralona, 6,12 g (60mmol) de 3-dimetilamino-1-pro pilamina e 18 g (300 mmol) de ãcido acético glacial é agitada a 09C durante 30 minutos. Após a adição de 10,0 g (160 mmol) de cianoborohidreto de sódio a mistura é agitada duraii te 3 horas à temperatura ambiente.
A mistura de reacção ê substancialmente concentrada num evaporador rotativo, recolhida em tbutiImetí1ico e agitada vigorosamente durante 30 minutos com solução de hidróxido de sódio a 20%. A fase aquosa é extraída cuidadosamente com éter t-butiImetí 1 ico. A lavagem das fa_ ses orgânicas combinadas com água e solição saturada de cloreto de sódio, a secagem sobre carbonato de potássio e a coii centração num evaporador rotativo dão origem ao produto bruto sob a forma de um óleo. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia através de gel de sílica (gradientes de cio rofórmio/metanol. com adição de trietilamina a 1%). Obtiveram-se deste modo 5,10 g (49%) do composto em epígrafe sob a forma de um Óleo castanho.
Rf (clorofórmio/metanol/trietilamina 20:10:0,1): 0,1
IV (clorofórmio): 3666, 3006, 1587, 1470.
EXEMPLO 8
Di-hidrocloreto de 2-(3-dimetilaminopropi1)amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno di-hidrocloreto do composto do Exemplo Ί pode ser obtido sob a forma de cristais cinzento claro usando ácido clorídrico etéreo.
P. f.: 173-178SC.
EXEMPLO 9
2-(2-Dieti laminoeti 1 )amino-8-rnetoxi-1,2,3,4-tetrahidronafta leno
Agitam-se a 02C durante 30 minutos 3,50 g (20 mmol) de 8-metoxi-2-tetralona, 4,60 g e 2-dietilamino-1-etilamina e 4,80 g (80 mmol) de ácido acético glacial em 150 ml de metanol. Após a adição de 5,00 g de cianoborohidreto de sódio, a mistura é deixada em repouso à tempera tura ambiente durante 15 horas.
A mistura de reacção é substancialmente concentrada num evaporador rotativo, recolhida em êter t-butilmeti1ico e agitada vigorosamente durante 30 minutos com solução de hidróxido de sódio a 20%. A fase aquosa é cuj_ dadosamente extraída com éter t-butilmeti1ico. A lavagem das fases orgânicas combinadas com água e solução saturada de cloreto de sódio, a secagem sobre carbonato de potássio e a concentração num evaporador rotativo dá origem ao produto bruto sob a forma de um óleo. A cromatografia através de gel de sílica (gradiente de tolueno/etanol) deu origem a 3,80 g (69%) do composto em epígrafe sob a forma de um xarope.·
-12.-
Rf (c1orofórmio/metano 1 2:1): 0,18
IV (clorofórmio, CHClg): 3282, 2970,1586, 1470
EXEMPLO 10
Hidrocloreto de 2-(2-dietilaminoetil)amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno di-hidrocloreto, obtido a partir do composto do Exemplo 9 mediante o tratamento com ácido cio rídrico étereo em éter, precipitado sob a forma de um sólido beje.
P. f.: 60sC, vitrificação: cerca de 100aC, decomposição.
EXEMPLO 11
2-(2-Etoxicarbonilamino-eti1)amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
-73Adicionam-se 10,0 g (159 mmol) de cianoborohidreto de sódio à solução de 7,00 g (40 mmol) de 8-metoxi-2-tetralona, 8,00 g (61 mmol) de N-(2-aminoeti1)etilcarbamato e 9,60 g (160 mmol) de ácido acético glacial a 09C. Após 15 horas à temperatura ambiente a mistura é concentrada, recolhida em éter t-butilmetí1ico e tratado com âgua. 0 pH da fase aquosa é ajustado para 10 com solução de hidróxido de sõdio. A mistura ê agitada vigorosamente durag te 30 minutos. A fase orgânica é retirada e a fase aquosa é completamente com o ultimo solvente. A secagem da fase or gânica e a concentração dão origem a um óleo que é purifica^ do por cromatografia através de silica gel (gradientes de tolueno/etanol com adição de trietilamina a 0,3%). Obtém-se
5,40 g (46%) do composto em epígrafe puro sob a forma de um óleo acastanhado.
Eluem-se 6,00 g do produto desejado, em conjunto com quantidades relativamente pequenas de impurezas relativamente polares, (esta fracção tinha a pureza adequada para reacções ulteriores).
Rf (tolueno/metanol 4:1):0,17
EXEMPLO 12
Hidrocloreto de 2-(2-etoxicarbonilamino-etil)amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno.
hidrocloreto é obtido a partir do produto puro do Exemplo 11 usando ácido clorídrico etéreo.
P.f.: 802C (com decomposição)
-74EXEMPLO 13
2-/'N-(3-Dimetilaminopropi 1)-N-propioni l7amino-8-metoxi-1,2,3,
4-tetrahidronaftaleno
Adicionam-se 3,3 g (25 mmol) de anidrido propiónico e 22 ml de solução 3N de hidroxido de sódio à mistura de 1,30 g (5 mmol) de 2-(3-dimetilaminopropil) amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno em 35 ml de éter e 7 ml de água a 09C. Após agitação vigorosa durante 1 hora adiciona-se novamente igual quantidade de anidrido propiónico e também 16 ml de solução 3N de hidróxido de sódio. Passada 1 hora adicionam-se mais 2,5 g de anidrido pro piónico e 12 ml de solução 3N de hidróxido de sódio. Após agitação durante 15 horas à temperatura ambiente a fase orgânica separa-se. A fase aquosa é extraída por 2 vezes com éter. Os extractos orgânicos combinados são lavados com solução saturada com cloreto de sódio, secados sobre sulfato de magnésio e libertos do solvente sob vácuo. Obtiveram-se 1,20 g (75%)da base livre sob a forma de um óleo limpido.
(tolueno/metanol 4:1):0,22
IV (clorofórmio):2981, 1626, 1588, 1469
E.M: 318, 217, 190, 160
EXEMPLO 14
Hidrocloreto de Z-fN-O-dimetilaminopropiD-N-propionilJam^ no-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
Pode-se obter o hidrocloreto do composto do Exemplo 13 sob a forma de uma espuma usando âcj_ do clorídrico etéreo.
Análise χ HCL χ N20):
Calculado: C 61,2 H 8,9 N 7,5
Encontrado:C 61,5 H 8,9 N 7,5
EXEMPLO 15
2-/TI - (2-Dieti laminoeti 1 )-N-aceti 17amino-8-metoxi -1,2,3,4-te trahidronaftaleno
Adicionam-se 2,2 g (22 mmol) de anj. drido acético e 20 ml de solução 3N de hidroxido de sódio à mistura de 1,20 g (4,3 mmol) de 2-(2-dietilaminoetil )amino-76-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno em 35 ml de éter e 7 ml de água a OSC. Após agitação vigorosa durante 1 hora adiciona-se de novo a mesma quantidade de anidrido acético e também 15 ml de solução 3N de hidróxido de sódio. Após mais 1 hora, adicionam-se mais 1,6 g de anidrido acético e 12 ml de solução de hidróxido de sódio 3N. Após agitação du rante 15 horas à temperatura ambiente, a fase orgânica sep<3 ra-se. A fase aquosa é extraída por duas vezes com éter. Os extraxtos orgânicos combinados são lavados com solução satu rada com cloreto de sódio, secados sobre sulfato de magnésio e libertos do solvente sob vácuo. 0 produto bruto assim obU do é purificado por cromatografia através de gel de sílica (gradientes de tolueno/acetato de etilo). Obtém-se 0,50 g (37%) do composto em epígrafe sob a forma de um óleo amarelo.
Rf(tolueno/metanol 4:1):0,22
IV (clorofórmio): 3002, 2970, 1625, 1588, 1470
EM: 318, 246, 161
EXEMPLO 16
Hidrocloreto de 2-fN-(2-dietilaminoetil )-N-acetil7amirjo-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno hidrocloreto do composto do Exem pio 15 pode ser precipitado em éter sob a forma de um sólido incolor usando ácido clorídrico étereo.
P.f.: cerca de 1009C, vitrificação: cerca de 1502C, cpm decomposição.
C19H30 N2°2 X HCL)
Calculado: c 64,3 H 8,8 N 7,9
Encontrado: c 63,9 H 8,8 N 7,9
EXEMPLO 17
2-fN-(3-Dimetilaminopropi1)-N-propilJamino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
A solução de 1,30 g (5,0 mmol) de 2-(3-dimetilaminopropi1)amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro naftaleno, 2,90 g (50 mmol) de propionaldeído e 1,50 g (25 mmol) de ácido acético glacial é agitada durante 30 minutos a 02C. Após adição de 0,70 g (10 mmol) de cianoborohidreto de sódio a mistura é agitada durante 15 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção ê substancialmente concen trada num evaporador rotativo, recolhida em éter t-butilmetilico e agitada vigorosamente durante 30 minutos com solução de hidróxido de sódio a 20%. A fase aquosa é cuidadosamente extraída com éter t-butiImeti1ico. A lavagem das fases orgânicas combinadas com âgua e solução saturada de cio reto de sódio, a secagem sobre carbonato de potássio e a con
centração num evaporador rotativo dão origem ao composto de sejado sob a forma de um óleo limpido.
Rendimento: 1,50 g (98%)
Rf(clorofórmio/metanol/trietilamina 20:10:0,1):0,26
IV (clorofórmio): 3040, 3007, 2936, 1653, 1587
EM: 304, 259, 232, 218, 204
EXEMPLO 18
Di-hidrocloreto de 2-/'N-(3-dimetilaminopropil )-N-propil_/aini no-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
Obtém-se um 1,3 g (70%) de di-hidrocloreto a partir do composto do Exemplo 17 sob a forma de um pó amorfo, muito higroscópico, usando ácido clorídrico étereo.
Análise (CigH32N202 χ 2'HCL χ H20):
Calculado: C 55,2 H 9,3 N 6,8 CL 17,2
Encontrado: C 55,8 H 9,1 N 6,3 CL 17,3
EXEMPLO 19
2-ZN-(2-Dietilaminoeti1)-N-propi lJamino-8-metoxi-1,2,3,4 -tetrahidronaftaleno
A solução de 1,20 g (4,3 mmol) de 2-(2-dietilaminoeti1)amino-8-metoxi-1, 2,3,4-tetrahidronaft£ leno, 2,50 g (43 mmol) de propionaldeído e 0,80 g (13 mmol) de ácido acético glacial é agitada durante 30 minutos a O^c. Adicionam-se em seguida 1,10 g (17 mmol) de cianoborohidreto de sódio à mistura de reacção que ê agitada à temperatura ambiente de 1 dia para o outro.
A mistura de reacção é substan cialmente concentrada num evaporador rotativo, recolhida em éter t-butilmeti1ico e agitada vigorosamente durante 30 minutos com uma solução de hidróxido de sódio a 20%. A fase aquosa é cuidadosamente extraída com éter t-butilmeti1ico. A lavagem das fases orgânicas combinadas com âgua e solução saturada de cloreto de sódio, a secagem sob carbonato de po tâssio e a concentração num evaporador rotativo dão origem ao produto bruto sob a forma de um óleo.
A cromatografia através de gel de silica (gradientes de tolueno/acetato de etilo) dá origem a 0,85 g (62%) do composto em epígrafe sob a forma de um óleo amarelado.
Rf(tolueno/metanol 4:1): 0,17
EM: 318, 232, 161
IV (clorofórmio):3058, 2972, 1586
EXEMPLO 20
Di-hidrocloreto de 2-ZN-(2-dietilamiotil)-N-propilJamino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno di-hidrocloreto, obtido a partir do composto do Exemplo 19 por tratamento com ácido clorídrico precipita-se sob a forma de uma substância amorfa higroscópica.
Análise (C2QH34N2O χ 2 HC1 χ 2 F^O):
Calculado C 56,2 H 9,4 N 6,6
Encontrado C· 56,7 H 9,4 N 6,5
EXEMPLO 21
2-fN-(2-Etoxicarbonilamido-eti1)-N-propi l7amino-8-metoxi-1,
2,3,4-tetrahidronaftaleno
Agitam-se durante 30 minutos a 0sC 5,09 g (20 mmol) de 2-(2-etoxicarbonilamido-eti1)amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, 11,6 g (200 mmol) de propio naldeído e 2,40 g (40 mmol) de ácido acético glacial. Adicio nam-se 2,50 g (40 mmol) de cianoborohidreto de sódio e agitou-se a mistura durante 15 horas à temperatura ambiente.
A mistura é substancialmente concen_ trada num evaporador rotativo, recolhida em éter t-butilmetí_ lico e agitada vigorosamente durante 30 minutos com solução de hidróxido de sódio/âgua a pH 10. A fase aquosa é extraída cuidadosamente com éter t-butiImetí1ico. A lavagem das fases orgânicas combinadas com água e solução saturada de cloreto de sódio, a secagem sobre sulfato de sódio e a concentração num evaporador rotativo deu origem ao produto bruto sob a forma de um óleo. 0 produto bruto obtido é cromatografado através de gel de silica (gradientes de tolueno/etanol). Obtêm se assim 5,20 g (78%) do composto desejado sob a forma de um óleo castanho.
Rf (tolueno/metanol 4:1): 0,25
IV (clorofórmio/CHCl3): 3403, 2931, 1702, 1585
-82EXEMPLO 22
Hidrocloreto de 2-/N-(2-etoxicarboni lamino-eti 1 )-N-propi 1Jamino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronafta leno hidrocloreto pode ser obtido sob a forma de espuma a partir do composto do Exemplo 21 usando ácido clorídrico etéreo.
EM (C.I., gás reagente: NH3): 335, 289, 232, 161
EXEMPLO 23
2-(N-Quinuclidin-3-il-N-propi1)amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
Agitam-se durante 30 minutos a 0sC 1,60 g (5,6 mmol) de 2-(quinuclidin-3-i1)amino-8-metoxi-1,2,
3,4-tetrahidronaftaleno (obtido a partir de 8-metoxi-2-tetr£ lona e 3-aminonuclidina por aminação redutiva convencional), 3,20 g ( 56 mmol) de propionaldeído e 1,70 g (28 mmol) de áci do acético glacial. Adicionam-se 0,80 g (11 mmol) de cianoborohidreto de sódio e agita-se durante 15 horas à temperat£ ra ambiente. A mistura de reacção é concentrada, recolhida em tolueno e recorcentrada, recolhida em éter T-butilmetí1ico e agitada vigorosamente durante 30 minutos com solução de hidróxido de sódio a 20%. A fase aquosa é cuidadosamente extraída com éter t-butilmetí1ico. A lavagem das fases orgânicas combinadas com água e solução saturada decloreto de sódio, a secagem sobre carbonato de potássio e a concentração num evaporador rotativo dão origem ao produto bruto sob a forma de um Óleo. A cromatografia através de gel de sílica (tolueno/etanol 3:1) dá origem ao composto em epígrafe sob a forma de um xarope.
Rendimento: 0,50 g (27%)
EM: 328, 216, 168, 160
EXEMPLO 24 ui-hidrocloreto de 2-(N-quiniclidin-3-i1-N-propi1)amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno di-hidrocloreto é precipitado sob a forma de cristais incolores a partir da solução éterea do composto do Exemplo 23 usando ácido clorídrico etéreo.
P. f.: 200-205aC
EXEMPLO 25
2-(N-Cianometi 1-N-propi 1 )amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
Suspendem-se 3,2 g (15 mmol) de 8-metoxi-2-propilamino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, 5,6 g (72 mmol) de cloroacetonitrilo e 9,6 g (72 mmol) de carbonato de potássio em 65 ml de 2-butanona, adicionam-se 80 mg de iodeto de sódio e agita-se a mistura a 609C de um dia para o outro. Após filtração através de celite a mistura é liberta de solvente (evaporador rotativo). Após cromatografia atrvés de gel de sílica (gradientes de tolueno/acetato de etilo) obtem -se 3,65 g (98%) de um óleo amarelo pálido.
Rf (tolueno/metanol 4:1): 0,81
EM: 258, 229, 161
EXEMPLO 26
Hidrocarboneto de 2-(N-cianometi1-N-propi1)amino-8-metoxi-1,
2,3,4-tetrahidronaftaleno
hidrocloretc é obtido a partir da base livre (Exemplo 25) sob a forma de uma base livre .(Exemplo 25) usando ãcido clorídrico etéreo.
P. f.: 164-1662C
EXEMPLO 27
8-Metoxi-2-ZN-propi1-N-(3-ftalimidoí1-propi1)Jamino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
Agitam-se durante 4 horas a 60eC 1,55 g (7,0 mmol) de 8-metoxi-2-N-propilamino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, 1,40 g (14 mmol) de trietilamina, 1,90 g (7,0 mmol) de N-(3-bromopropi1)ftalimida e uma ponte de espátula de iodeto de sódio em 35 ml de dimetilformamida absoluta. Após extracção do solvente num evaporador rotativo (por fim a 0,2 torr) obtém-se o produto principal sob a forma de um
óleo amarelado per cromatografia relâmpago através de gel de sílica (gradientes de tolueno/acetato de etilo, acetato de etilo a 0-33%).
Rendimento: 0,90 g
Rf (tolueno/acetato de etilo 1:1): 0,12
EXEMPLO 28
Hidrocloreto de 8-metoxi-2-/ΊΝ-propi 1-N-(3-fta 1 imidoí 1-propi 1)] amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno hidrocloreto é obtido sob a forma de um sólido higroscópico incolor a partir do Exemplo 27 usaii do ácido clorídrico etéreo.
Rendimento: 0,58 g
P. f.: 80-100sC
EXEMPLO 29
2-/N-(N,N-Dieti1 carbomoilmeti1)-N-propil7amino-8-metoxi-1,2,
3,4-tetrahidronaftaleno
Ο
Fazem-se reagir a 609C 0,80 g (3,7 mmol) de 8-metoxi-2-propiiamino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
2,75 g (18 mmol) de dietilamir.a do ácido cloroacético, 2,50g (18 mmol) de carbonato de potássio em pô e 30 mg de iodeto de sódio em 10 ml de 2-butanona. A mistura de reacção é di 1 uJ_ da com 100 mg de éter t-butilmetí1ico. As substâncias não dis solvidas são retiradas por filtração e o solvente é removido. 0 resíduo é recolhido em éter t-butilmeti1ico. Após acidificação a fase orgânica separa-se sendo desaproveitada. A fase aquosa é tomada básica e extraída com o ultimo solvente mencionado. Após secagem e concentração da fase orgânica obtem-se 1,2 g de produto bruto sob a forma de um óleo castanho. Rf (tolueno/metanol 4:1): 0,5
EM (espectro C. I., gás reagente: NHg): 333 (M+1), 232,161
EXEMPLO 30
Hidrocloreto de 2-fN,N-dietilcarbamoí letil)-N-propil_7amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
Obtêm-se 795 mg (58%) de hidroclore to sob a forma de um sólido castanho claro a partir do produto do Exemplo 29
EM (c.i., gâs reagente: NH^J: 333 (M+1),252,161
EXEMPLO 31
2-(N-Etoxicarbonilmeti1-N-propil)amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
Aquecem-se até à temperatura de refluxo, que se mantém durante 2 horas, 2,6 g (12 mmol) de 8-metoxi-2-propilamino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, 1,7 g (12 mmol) de carbonato de potássio, 6,0 g de crivo molecular (3Í), 2,0 g (12 mmol) de bromoacetato de etilo e 100 mg de iodeto de sódio em 42 ml de etanol. Em seguida, adicio nam-se outros 0,25 equivalentes de carbonato de potássio e 0,25 equivalentes de bromoacetato de etilo e mantém-se a mistura à temperatura de refluxo durante mais 2 horas. A filtração através de Celite e a concentração dão origem a um produto bruto purificado por cromatografia de gel de sílica (gradientes de tolueno/acetato de etilo). Obtém-se de_s te modo 3,5 g de um xarope incolor (contendo ainda, segundo RMN, cerca de 4% de tolueno).
Rf(tolueno/metanol 4:1):0,79
IV (clorofórmio): 1736, 1587, 1378, 1255
EXEMPLO 32
Hidrocloreto de 2-(N-etoxicarbonilmetil-N-propil)amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
Obtêm-se 580 mg de hidrocloreto sob a forma de um sólido incolor, amorfo, higroscópico a par tir de 600 mg da base livre do Exemplo 31 mediante tratameii to com ácido clorídrico etéreo.
Análise ^18H27NO3 * HCL χ H20):
Calculado: C 60,0 H 8,3 N 3,9
Encontrado: C 60,0 H 8,4 N 3,7
EXEMPLO 33
1,1-Dióxido de 2-|4-/N-(8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naf ti 1-2-nafti 1)-N-propil-aminojbuti1|-1,2-benzisotiazol-3(2H)-
-ona
Adicionam-se gota a gota 1,9 g (6,0 mmol) de 1,1-dióxido de 2-(4-bromobuti1)-1,2-benziso tiazol-3(2H)-ona a uma solução de 1,3 g (6,0 mmol) de 8-metoxi-2-propilamino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno e 1,3 g (12 mmol) de trietilamina em 15 ml de dimetilformamida. Após agitação durante 15 horas à temperatura ambiente adiciona-se uma ponta de espátula de iodeto de sódio e aquece-se a mistura atê 60aC. Passadas 4 horas a esta temperatura adi cionam-se 0,4 g da aminotetralina atrás mencionada e 0,3 g de trietilamina. A cromatografia do produto bruto, obtido após remoção do sclvente sob vácuo, (gradientes de tolueno/ /acetato de etilo) dá origem a 0,70 g (25%) do composto em epígrafe sob a forma de um óleo amarelado.
(tolueno/acetato de etilo 1:1):0,36 EM: 456, 427, 232, 219, 196, 190, 161
EXEMPLO 34
Hidrocloreto de 1,1-diôxido de 2-|4-fN-(8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-nafti1)-N-propil-amino/buti1^-1,2-benzisotiazol-3(2H)-ona hidrocloreto é obtido sob a for ma de um sólido incolor mediante o tratamento do composto do Exemplo 33 com ácido clorídrico etéreo.
Temperaturas de fusão: 65 a 80sC
EXEMPLO 35
2-/74-(3-Aminopropi 1 )-N-propi l_7amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
Adiciona-se cuidadosamente uma so lução de 12,2 g (45 mmol) de 2-/74-(2-cianoeti1)-N-propi 17 amino--8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno em 20 ml de éter a 135 mmol de hidreto de alumínio em 100 ml de éter (preparado a 0sC a partir de 5,1 g de hidreto de lítio alumínio e de uma mistura de 3,3 g de ácido sulfúrico a 95% e de 3,3g de óléo a 20% em éter com subsequente agitação durante 1 ho ra à temperatura ambiente). A mistura é aquecida até à temperatura ambiente. Após adição de 30 ml de água e 60 ml de solução de hidróxido de sódio a 10% a fase orgânica separa-se do precipitado voluminoso. Este último é lixiviado por 3 vezes com éter fervente. A secagem da fase orgânica (carbonato de potássio) e a evaporação do solvente dão origem a 9,30 g (75%) de um óleo castanho viscoso.
Rf (clorofórmio/metanol/amónia 30:10:1):0,52
EM: 276, 247, 232
-92EXEMPLO 36
2-/ll-(2-Aminoeti 1 )_N-propi 1 Jamino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
H
Adiciona-se lentamente uma mistu ra de 0,9 g de ácido sulfúrico a 95% e 0,9 g de óleo a 20% a 1,4 g (13 mmol) de hidreto de alumínio lítio em 25 ml de éter a 02C. Após agitação durante 1 hora à temperatura am biente, adiciona-se gota a gota uma solução de 3,1 g (12 mmol) de 2-(N-cianometil-N-propil)amino-8-metoxi-1,2,3,4-te trahidronaftaleno em 5 ml de éter. A mistura é aquecida até à temperatura de refluxo e assim mantida durante 2 ho ras. Adicionam-se cuidadosamente 10 ml de água seguidos de 20 ml de solução de hidróxido de sódio a 10%. Separam-se as substâncias sólidas não dissolvidas que são lavadas com éter várias vezes. Após secagem da fase orgânica sobre carbonato de sódio e após remoção do solvente sob vácuo (por fim alto vácuo) obtêm-se 2,3 g (73%) do composto em epígrafe sob a forma de um óleo.
Rf (clorofórmio/metanol 2:1 + trietilamina a 1%):0,1
EM. (C.I., gás reagente:NHg):263, 232, 161
EXEMPLO 37
Di-hidrocloreto de 2-/N-(2-aminoeti 1)-N-propil7amino-8-meto xi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
Obtêm-se 1,3 g de di-hidrocloreto sob a forma de um sólido incolor mediante o tratamento com 1,0 g da base livre do Exemplo 36 com ácido clorídrico étereo.
P.f.: a partir de 73SC, vitrificação
EXEMPLO 38
8-Metoxi-2-fN-(2-metilaminoeti1)-N-propi 17 amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
Adicionam-se gota a gota e lenta mente 3,40 g (10 mmol) de 2-ZTI-(2-etoxicarboni 1 amidoeti 1)-N-propi 17-amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno em 25 ml de éter a uma suspensão de 0,75 g (20 mmol) de hidreto de lítio alumínio em 25 ml de éter, à temperatura am biente. Após agitação de um dia para o outro a mistura é dj_ luída com 15 ml de éter. Em seguida, adicionam-se cuidadosa
e sucessivamente 1 ml de água, 0,75 ml de solução de hidróxido de sódio e 3,0 ml de água. Para efeitos de secagem adicionam-se 10 g de carbonato de potássio e agita-se a mis, tura durante 20 minutos. A filtração e a concentração dão origem a 2,7 g do produto bruto. A cromatografia através de gel de sílica (gradientes de clorofórmio/metanol), efectuada por duas vezes, dá origem a 0,60 g (33%) do composto em epígrafe sob a forma de um xarope incolor.
Rf (clorofôrmio/metanol/trietilamina 2:1:0,01):0,29
EXEMPLO 39
Di-hidrocloreto de 8-metoxi-2-/N-(2-metilaminoeti1)-N-pro pilJamino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno di-hidrocloreto, sob a forma de um sólido muito higroscópico, amorfo e incolor, é obtido a partir do composto do Exemplo 38 mediante o tratamento com ácido clorídrico etéreo.
Análise (01?Η28Ν20 χ 2 HCL χ H20):
Calculado: C 55,6 H 8,8 N 7,6
Encontrado: C 55,4 H 8,7 N 7,3
-958-Metoxi-2-(1 -metilpiridin-4-ί I )amino-1,2,3,4-tetrahiúronaf ta leno
Adiciona-se gota a gota, à temperatura ambiente, uma solução de 1,20 g (3,6 mmol) de 2-(1-etoxicarbonil-piperidin-4-il)amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno em 10 ml de éter a uma suspensão de 0,27 g (7,2 mmol) de hidreto de lítio alumínio em 10 ml de éter. Após agitação durante 15 horas à temperatura ambiente, a mi^ tura é diluida com 30 ml de éter. Adicionam-se cuidadosa e subsequentemente 0,3 ml de água, 0,25 ml de solução de hi dróxido de sódio a 20% e 1 ml de água. Para efeitos de se cagem, adicionam-se 3 g de carbonato de potássio e agita-se a mistura durante 20 minutos. Obtêm-se, por filtração e coii centração (por fim alto vácuo), 0,90 g (91%) do composto em epígrafe sob a forma de um óleo.
Rf (clorofórmio/metanol/trietilamina 20:10:0,1):0,26
EXEMPLO 41
Di-hidrocloreto de 8-metoxi-2-(1-metilpepiridin-4-il)amino
-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno k-960 di-hidroc1oreto, obtido mediante a reacção do composto do Exemplo 40 com ácido clorídrico eté reo, precipita-se sob a forma de cristais amarelo pálido.
P. f: >260sC
Análise (017Η2βΝ20 χ 2 HC1 χ H20)
Calculado C 56,2 H 8,3 N 7.7
Encontrado C 55,9 H 8,2 N 7,7
EXEMPLO 42
2-/11- (2-Hidroxi eti 1) -N-propi l_7amino-8-metoxi -1,2,3,4-tetra hidronaftaleno
Adicionam-se gota a gota 2,9 g (9,5 mmol) de 2-(N-etoxicarboniletil-N-propil)amino-8-metoxi-1,2,
3,4-tetrahidronaftaleno em 20 ml de éter a uma suspensão de 0,22 g (5,7 mmol) de hidreto de lítio alúminio em 10 ml de éter. Apôs agitação durante 1 hora à temperatura ambiente adiciona-se sucessivamente 0,3 ml de água, 0,35 ml de solução de hidróxido de sódio a 20% e 1,0 ml de água. Adiciona-se um agente secante (sulfato de magnésio), agita-se a mistura du-97rante 20 minutos à temperatura ambiente, filtra-se através de Celite e liberta-se de solvente sob vácuo (por fim alto vácuo). Obtêm-se 1,8 g (72%) de um óleo límpido.
Rf (tolueno/etanol 6:1): 0,25
EM: 263, 232, 161
IV (clorofórmio): 3670, 3430, 1587
EXEMPLO 43
2-/N - (2-Carbamoí leti 1) - N-propi l_7amino-8-metoxi -1,2,3,4-tetr£ hidronaftaleno
Agitam-se durante 2 horas, à temperatura ambiente, 0,54 g (2,0 mmol) de 2-/‘N-(2-cianoetil)-N-propil7-amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno com 2 ml de ácido clorídrico concentrado. Após diluição com 20 ml de água, o pH da mistura é ajustado para 7 com solução de hidró, xido de sódio a 20%, sob arrefecimento, e a fase aquosa é cuidadosamente extraída com acetato de etilo. 0 produto bruto, obtido após secagem e concentração da fase orgânica com acetato de etilo. 0 produto bruto, obtido após secagem e com
centração da fase orgânica, é purificado por cromatografia sobre óxido de alumínio (neutro, actividade III) com gradien tes de tolueno/acetato de etilo.
Rf (óxido de alumínio, tolueno/acetato de etilo 1:1): 0,1
EM: 290, 261, 232, 161
EXEMPLO 44
Hidrocloreto de 2-ZN-(2-Carbamoí1 eti1)-N-propil7amino-8-meto xi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno hidrocloreto ê obtido, sob a forma de um sólido incolor, a partir do composto do Exemplo 43 mediante o tratamento com ãcido clorídrico etéreo em éter. P. f: 80aC (vitrificação a partir de 65SC)
EXEMPLO 45
Hidrocloreto de 8-metoxi-2-/'N-/'2-(4-tolueno-sulfonamido)etil_7“ -N-propi ljamino-1,2,3,4-tetrahidronafta leno
Adiciona-se gota a gota 0,77 g (4,0 mmol) de cloreto de tosilo em 5 ml de diclorometano a uma so lução de 1,00 g (4,0 mmol) de 2-/N-(2-aminoeti 1)-N-propi 1_7amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno em 10 ml de dicl£ rometano, a 02C. Apôs agitação durante 15 horas à temperatura ambiente, a mistura ê liberta de solvente sob vácuo. A digestão do resíduo em êter dá origem a 1,6 g de hidrocloreto do composto em epígrafe sob a forma de um sólido micro cristalino amarelado.
P. f: a partir de 1002C, com decomposição
EXEMPLO 46
8-Metoxi -2-/11-/2 - (4-tolueno-sulfonamido)eti l_7-N-propi l_7amino -1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
A base livre é obtida mediante o tratamento do composto do Exemplo 45 com solução de bicarbonato de sódio.
Rf (tolueno/etanol 3:1): 0,53
EXEMPLO 47
Hidrocloreto de 2-/'N-/'3-(4-f luorofenilsulfonamido)propil_7-N-propi 1J -amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
Adicionam-se gota a gota 0,39 g (2,0 mmol) de cloreto de 4-fluorofenilsulfonilo em 5 ml de cloreto de metileno a uma solução de 0,55 g (2,0 mmol) de 2-fN-(3-aminopropi 1 )-N-propi l_7amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno em 8 ml de cloreto de metileno a 09C. Apôs agitação durante 15 horas à temperatura ambiente a mistura é con.centrada e precipita-se o hidrocloreto, sob a forma de cristais bége, a partir da solução etanólica por adição de éter. Rendimento: 0,82 g (94%)
Temperaturas de fusão: 120-1409C (após vitrificação) EM: 434, 405, 232, 186, 161
2-/N-/3-(4-Fluorofenilsulfonamido)propi lJ-N-propi lJ-amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
A base livre é obtida mediante o tratamento do composto do Exemplo 47 com solução de bicarbonato de sódio.
Rf (tolueno/etanol 3:1): 0,45
EXEMPLO 49
Hidrocloreto de 2-/Ν-(2-metanossulfonamidoeti 1)-N-propi 1Jamino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
Adicionam-se gota a gota 230 mg (2,0 mmol) de cloreto de metanossulfonilo em 2 ml de cloreto de metileno a uma solução de 520 mg (2,0 mmol) de 2-/N-(2-aminoeti1)-N-propi l7-amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronafetaleno em 5 ml de cloreto de metileno a 0sC. Após agitação durante 15 horas à temperatura ambiente, a mistura ê libertada de
solvente num evaporador rotativo sendo a temperatura máxima do banho +25SC. A digestão do resíduo com éter dietílico dá origem a 673 mg (89%) de hidrocloreto após secagem do sólido sob alto vácuo.
P. f. : a partir de 100sC, com decomposição
EM (C. I., gás reagente: NHg): 341 (M+1), 232, 161
EXEMPLO 50
2-N-(2-Metanossulfonamidoeti1)-N-propi lJ-8-metoxi-1,2,3,4-te trahidronaftaleno
A base livre ê obtida mediante o tratamento do composto do Exemplo 49 com solução de bicarbonato de sódio
Rf. (clorofórmio/metanol 2:1): 0,65
EXEMPLO 51
2-/Ν-/2 - (3-Cloropropi lsulfonamido)eti 1_7-N-propi l_7-amino-8-me toxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
Adicionam-se lentamente e gota a gota 1,80 g (10 mmol) de cloreto de 3-cloropropanossulfonilo em 20 ml de diclorometano, a 0sC, a uma solução de 2,70 g (10 mmol) de 2-/1^-(2-aminoeti 1 )-N-propilJamino-8-metoxi-1,2,
3,4-tetrahidronaftaleno em 50 ml de diclorometano com exclusão de humidade. Após 15 horas à temperatura ambiente, a mistura é diluída com 150 ml de acetato de etilo e 50 ml de âgua. 0 pH ê ajustado para 7 com solução de hidróxido de sódio . A extracção com acetato de etilo, a lavagem da fase orgânica com solução saturada de cloreto de sódio e a secagem sobre sulfato de magnésio dão origem a 4,3 g do produto bruto, após evaporação do solvente.
A cromatografia relâmpago atrvés de gel de sílica (gradientes de tolueno/acetato de etilo) dâ ori^ gem a 4,10 g de produto puro ainda ligeiramente contaminado pelo solvente.
Rf (tolueno/etanol 3:1): 0,62
IV (clorofórmio): 3319, 3019, 2961, 1587, 1470 E M (C.I., gâs reagente: NHg): 405/403 (M+1 ), 367, 232, 161
04EXEMPLO 52
Hidrocloreto de 2-/'N-f2-(3-cloropropilsulfonamido)etilJ-N-propi lJamino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno hidrocloreto é obtido, com rendimento de 92%, sob a forma de um solido amarelado, higroscôpico, a partir da base livre do Exemplo 51 usando ácido clorídrico etéreo.
Temperaturas de fusão: 60-702C
EXEMPLO 53
2-ZN-/‘2-(4-Clorobutanossulfonamido)etil7-N-propilJ-amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
Adicionam-se 2,00 g (10 mmol) de cloreto de 4-clorobutanossulfonilo em 20 ml de diclorometano a uma solução de 2,70 g (10 mmol) de 2-/N-(2aminoeti1)-N-propi 17amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno em 50 ml de diclorometano a 0eC com exclusão de humidade. Após 15 horas à temperatura ambiente a mistura é duluída com 150 ml de acetato de etilo e 50 ml de água. 0 pH da mistura é ajustado para 7 com solução de hidróxido de sódio. A extra£ ção com acetato de etilo, a lavagem da fase orgânica com so lução saturada de cloreto de sódio e a secagem sobre sulfato de magnésio dão origem a 4,5 g do produto bruto, após eva poração do solvente.
A cromatografia relâmpago de gel de sílica (gradientes de tolueno/acetato de etilo) dão origem a 3,2 g (77%) do composto em epígrafe sob a forma de um xarope.
Rf (tolueno/etanol/trietilamina 30:10:0,5):0,46
IV (clorofórmio): 3296, 3010, 2964, 1578, 1470
EM (C.I., gás reagente:NH3):419/417 (M+1), 381, 232, 161
EXEMPLO 54
Hidrocloreto de 2-j N-/'2-(4-clorobutanossulfonamido)eti 17-N-propi1|-amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno hidrocloreto é obtido sob a for ma de um sólido higroscópico, amarelado pálido, a partir da base livre (composto do Exemplo 53) usando ácido clorídrico etéreo.
06EXEMPLO 55
1,1-Dióxido de 2-|2-ÍN-propil-N-(8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-
-2-nafti1 )Jamino}eti1-isotiazolidina
Adicionam-se 1,60 g (40 mmol) de 2-j N-Z2-(3-cloropropilsulfonamido)etil7-N-propil|-amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno em 3 ml de dimetilformamida a uma suspensão de 144 mg (4,8 mmol) de hidreto de sódio (a 80% em parafina) e uma ponta de espátula de iodeto de sódio em 20 ml de dimetilformamida. Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, adicionam-se 0,3 ml de água. Após concentração num evaporador rotativo, distribui-se a mistura por tolueno e água. Obtêm-se 1,2 g (82%) do composto em epígrafe sob a forma de um óleo mediante a extracção total, a secagem sobre sulfato de magnésio e a concentração. Rf (tolueno/acetato de etilo 1:1):0,28 EM (C.I., gás reagente:NH3): 367 (M+1),232
107EXEMPLO 56
Hidrocloreto de 1,1-dióxido de 2-j2-fN-propil-N-(8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-nafti1)J-amino| eti1-isotiazolidina
hidrocloreto do composto do Exem pio 55 ê obtido sob a forma de um sólido incolor higroscópico mediante tratamento com ácido clorídrico etéreo em éter. P.f. : 90-1009C.
EXEMPLO 57
1,1-DIóxido de 2-/’2-N-propil-N-(8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)aminojetil-perhidro-1, 2-tiazina
Adicionam-se 1,46 g (3,5 mmol) de 2-| N-f2-(4-c1orobutanossulfonamido)eti lJ-N-propil|amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno em 7 ml de dimetilformamida a uma suspensão de 126 mg (4,2 mmol) de hidreto de só dio (a 80% em parafina) e 175 mg (1,1 mmol) de iodeto de sodio em 18 ml de dimetilformamida. Após agitação durante 1
hora à temperatura ambiente, adicionam-se 0,1 ml de água. Após concentração num evaporador rotativo, distribui-se a mistura por tolueno e água. Obtêm-se 1,2 -g (90%) do composto em epígrafe sob a forma de um óleo mediante extracção total, secagem sobre sulfato de magnésio e concentração.
(tolueno/acetato de etilo 1:1):0,4
EM (C.I., gás reagente:NHg):381 (M+1),232, 161
EXEMPLO 58
Hidrocloreto de 1,1-dióxido de 2-Z'2-N-propil-N-(8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)aminoj-eti1-perhidro-1,2-tiazina hidrocloreto é obtido, sob a for. ma de um sólido higroscópico, mediante o tratamento do com posto do Exemplo 57 com ácido clorídrico etéreo em éter P.f. 80-90SC
EXEMPLO 59
2-| N-f2-(N,N-Dimetilaminossulfonamido)7etil-N-propil^-amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
Adicionam-se goata a gota e lentamente 0,30 g (2,0 mmol) de cloreto de dimetilamidossulfonilo em 5 ml de cloreto de metileno anidro, a 02C, a uma solução de 0,53 g (2,0 mmol) de 2-ZN-(2-aminoetil)-N-propilJamino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno em 8 ml de cloreto de metileno anidro. Após agitação de um dia para o outro a mistura é diluída com 50 ml de acetato de etilo e 30 ml de água o pH é ajustado para 7 com solução de hidróxido de sódio e separa-se a fase orgânica. A secagem da fase orgânica (sul fato de magnésio) e a concentração dão origem a 0,6 g do pro duto bruto.
A cromatografia relâmpago através de gel de sílica (gradientes de tolueno/acetato de etilo) dá origem a 0,38 g (52%) do composto em epígrafe sob a forma de um xarope incolor Rf (tolueno/etanol/trietilamina 30:10:0,5):0,47 IV (clorofórmio): 3009, 2929, 1584, 1468, 1372 EM (C.I., gás reagente:NH3):370 (M+1), 232, 153, 121
EXEMPLO 60
Hidrocloreto de 2-|N-/*2-(N,N-dimetilaminossulfonamido)_7etil
-N-propilj- -amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno hidrocloreto do composto do Exem pio 59 é obtido sob a forma de um sólido higroscópico usando ácido clorídrico etéreo.
P.f. 65-70SC
EXEMPLO 61
8-Metoxi-2-Z'N-propi l-N-(2-micotinoi lamido-propi 1 )Jamino-1,2,
3,4-tetrahidronaftaleno
Adicionam-se 20 mg de suspensão de hidreto de sódio (a 80% em parafina) a uma solução de 0,55 g (2,0 mmol) de 2-(N-3-aminopropil-N-propil)amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno e 0,28 g (2,0 mmol) de nicotin_a to de metilo em 20 ml de tetrahidrofurano, aquece-se a mis -
tura até à temperatura de refluxo e mantém-se.assim durante 5 horas. 0 solvente é removido num evaporador rotativo. 0 re síduo é recolhido em 30 ml de tolueno e 30 ml de tampão gela do com pH7. Aseparação de fases, a extracção da fase aquosa com acetato de etilo, a secagem das fases orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio e a evaporação do solvente pro porcionam 680 mg do produto bruto. Este produto bruto é purj_ ficado mediante de cromatografia relâmpago através de gel de sílica (eluente: tolueno/acetato de etilo 1:1 e tolueno/etanol 5:1). Obtêm-se 520 mg (76%) do composto em epígrafe sob a forma de um xarope acastanhado.
Rf (placa preparada de CCFAP, NH2 F254s, Merck; tolueno/acetato de etilo 1:1): 0,3
EXEMPLO 62
Di-hidrocloreto de 8-metoxi-2-/N-propil-N-(2-nicotinoílamido-propi1 )Jamino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno di-hidrocloreto é obtido, sob a forma de um sólido higroscópico, a partir do composto do Exem pio 61 usando ácido clorídrico etéreo.
P. f.: 1109C
EXEMPLO 63
Ν-6-Clorohexi 1-N1 -Z*3-/N- (8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naft i 1 )-N-propi ljaminopropi l_7-ureia
112-
Adicionam-se lentamente e gota a gota 330 mg (2,0 mmol) de isocianato de 6-clorohexilo em 3 ml de tetrahidrofurano, a 0sC, a uma solução de 550 mg (2,0 mmol) de 2-/N-(3-aminopropi 1 )-N-propi l_7amino-8-metoxi-1,2,3, 4-tetrahidronaftaleno em 10 ml de tetrahidrofurano anidro. Após 1 hora a 0sC, a mistura é agitada durante mais 1 hora à temperatura ambiente. 0 produto bruto, obtido após evapora ção do solvente, é purificado mediante cromatografia relãmpa_ go através de gel de sílica (gradientes de tolueno/metanol). Rendimento: 950 mg de um xarope amarelado (que ainda contém solvente residual)
Rf (tolueno/metanol 4:1): 0,26
EM: 439/437, 410/408, 396/394, 372, 232, 161
EXEMPLO 64
Hidrocloreto de N-6-clorohexil-N'-Z’3-2’N-(8-metoxi-1,2,3,4-tetr ah idro-2-nafti 1 )-N-propi ijaminopropi ljureia tratamento do composto do Exem pio 64 com ácido clorídrico etéreo dá origem ao hidrocloreto
sob a forma de um sólido amorfo, incolor (795 mg).
1H RMN (CD30D):
1j05 (t, 2H); 1;25 - 2,05 (m, 13H); 2;30 (m, 1H); 2f76 (m, 1H); 2,.9 3;6 (m); 3,75 (m, 1H); 3^85 (s, 3H); 6,7 (m, 2H); 7,15 (m, 1H).
EXEMPLO 65
N-(8-Metox i -1,2,3,4-tetrahidro-2-nafti1 )-N-propilJaminoetilJ-N'-fenil-ureia
Dissolvem-se 0,50 g (1,91 mmol) de 2-ZTl-(2-aminoeti 1 )-N-propi l_7amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro naftaleno em 10 ml de tetrahidrofurano e adicionam-se lentamente, a 02C 0,23 g (1,92 mmol) de isocianato de fenilo na mesma quantidade de tetrahidrofurano. Após 1 hora a 0sC e 1
hora à temperatura ambiente, a mistura é concentrada. 0 produto bruto é purificado mediante cromatografia relâmpago atra vés de gel de sílica (gradientes de tolueno/metanol). Obtêm-se assim 0,60 g (82%) do composto em epígrafe sob a forma de um xarope.
(tolueno/etanol/trietilamina 3:1:0,05): 0,35
IV (clorofórmio): 3430, 3360, 3030, 1666
EM (FAB): 382 (M+1), 232, 161
EXEMPLO 66
Hidrocloreto de N-/2-ZN-(8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N-propi l/aminoeti 1/-N'-feni1-ureia hidrocloreto é obtido, sob a forma de um sólido higroscópico amorfo, a partir da base livre do Exemplo 65 usando clorídrico etéreo.
Análise: (C23H31N3O2 χ HC1 χ Η£θ):
Calculado C 63,5 H 7,8 N 9,6
Encontrado: C 64,0 H 7,8 N 10,1
EXEMPLO 67
2-CN-(2-Etil-carbonildioxi-eti1)-N-propi lJamino-8-metoxi-1,2,
3,4-tetrahidronaftaleno
-115-
Adiciona-se gota a gota, a 02C, uma solução de 0,50 g (4,4 mmol) de cloroformato de etilo em 15 ml de cloreto de metileno a uma solução de 0,70 (8,8 mmol) de piridina e 1,10 g (4,0 mmol) de 2-ΖΉ-(2-hidroxieti1)-N-pro pil7-amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno em 20 ml de cloreto de metileno. Após agitação durante 15 horas à temperatura ambiente, a mistura é filtrada e a fase orgânica é 1£ vada com água e solução saturada de cloreto de sódio. A se cagem (sulfato de magnésio) e a concentração dão origem a 0,8 g de produto bruto. A cromatografia através de gel de sílica (gradientes de tolueno/acetato de etilo) proporciona 0,25 g (19%) do composto em epígrafe. Rf (tolueno/acetato de etilo 3:1):0,56
EM: 335, 306, 232, 176, 161
EXEMPLO 68
Hidrocloreto de 2-ZN-(2-etil-carbonildioxi-etil )N-propilJamino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno.
hidrocloreto do composto do Exem pio 67 pode ser obtido sob a forma de um sólido amorfo inco-
lor usando ácido clorídrico etére 0.
1H RMN (CDgOD):
1z05 (t, 3H); 1738 (tz 3H); 1z82
(mz 3H); 2Z35 (mz 1H); 2Z7 - 3Z85 (m);
4/25 (qz 2H); V5 (mz 2H); 6Z75 (mz
2H); 7Z1! 5 (mz 1H).
EXEMPLO 69
2-ZN-(2-Cianoeti 1)-N-propilJamino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahi dronaftaleno
Agitam-se 1,10 g (5,0 mmol) de 8-metoxi-2-propilamino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, 1,30 g (25 mmol) de acrilonitrilo e 20 mg de acetato de cobre dura£ te 3,5 horas a 1009C. A cromatografia relâmpago da mistura de reacção através de gel de sílica (gradientes de tolueno/ acetato de etilo)proporciona 1,10 g (81%) do composto em epígrafe sob a forma de um óleo amarelado. Rf (tolueno/acetato de etilo 3:1):0,62
EM : 272, 243, 232, 161
IV (clorofórmio):2249, 1587
-117-
Hidrocloreto de 2-ZN-(2-cianoetil)-N-propil7amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno hidrocloreto é obtido, sob a fo£ ma de um sólido incolor, a partir do composto do Exemplo 69 usando ácido clorídrico etéreo.
Temperaturas de fusão: 60-70^0 seguinte composto foi preparado analogamente aos dos Exemplos 1 a 12:
EXEMPLO 71
2- /3 -(In d o 1 -3-i1)p rop ilJamino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro naftaleno
H
Os seguintes composto são prepara dos analogamente aos dos EXemplos 17 a 24:
-118-
Hidrocloreto de 2-N-propil-N-/3-(1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1-iloxi)propi 17amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrah idronafta leno (mistura diastereomérica)
(2d, 2H); 7,0 - 7,4 (m,
H);
1H); 6Z7
5H).
EXEMPLO 73
Di-hidrocloreto de 2-|n-/3-(indol-3-i 1 )propi 17-N-propi 1 j amj_ no-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
119-
Η χ 2 HCl
Temperaturas de fusão: 70-130sC (higroscópico) 1H RMN (CD30D)
0;95 (t, 3H);
2,1 2/2 (m); 3, 8
6,9 - 7,1
1Z6 - 1Z9 (m, 3H);
(, 3H); 2Z6 - 3,75 (s, 3H); 6Z7 (2d, 2H);
(); 7Z35 (d, 1H); 7,55 (d, 1H).
EXEMPLO 74
Di-hidrocloreto de 2-^N-/‘2-(indol-3-il)etil7-N-propiljamino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
H x 2 HCl
-120-
Rf: 1009C 1H RMN (CD30D) δ = 1,05 (t, 3H); 1,7 - 2,0 (m, 3H);
2,3 (iz 1H); 2,7 - 3,9 (m, );
6,6 - 6,8 («, 2H); 7,0 (<n, 3H);
7,25 (d, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,6 (dd, 1H).
EXEMPLO 75
Hidrocloreto de 2-/11-(3-feniltio-propi1)-N-propil}amino-1,2,
3,4-tetrahidronaftaleno
-121-
2,1 - 3,5 (m); 3,65 Cu, 1H); 3,8 (s, 3H); 6,7 (d, 1H); 6?75 (d,
1H); 7,15 (dd, 1H); 7,15 - 7,4 (m, 5H).
Os seguintes compostos são preparados analogamente aos dos Exemplos 25 a 34:
EXEMPLO 76
Hidrocloreto de 2-/’N-4-(4s4-dimetil-2,6-dioxo-piperidin-1-i1)buti1-N-propil7amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
1H RMN (CD30D):
δ =
- 1,1 (m, 9H); (m, 7Η> 2;3 (m' 2,8 - 3,9 (π>);
7,1 (dd, 1Η).
1,6 - 2,0
1H); 2,55 <s
6ζ85 (2dz 2Η)
EXEMPLO 77
Hidrocloreto de 1,1-dióxido de 2-|3-/’N-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-i 1)-N-propi 1 -arnino7-propi 1J-1,2-benzisotia zol-3(2H)-ona
x HC1 1H RMN (CDC13):
6= 1,0 (t, 3H); 1,8 - 272 (m); 2,5 4,0, <m); 6,6 - 6,8 (m, 2H); 7,15 (dd, 1H); 7,8 - 8,2 (m, 4H) 12;3 (1H).
123EXEMPLO 78
1,1-Dióxido de 2-|4-ZN-(8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrinaftalen-2-i1)-N-propi1-amino7but-2-eni1j -1,2-benziotiazol-3(2H)-ona (forma trans)
IV (clorofórmio): 3008, 2935, 2840, 1732, 1587, 1470, 1440.
EXEMPLO 79
Hidrocloreto de 1,1-dióxido de 2-^4-/'N-(8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-N-propil-aminoJbut-2-enil|-1,2-ben ziotiazol-3(2H)-ona (forma trans)
O
-124-
Hidrocloreto de 1,1-dióxido de 2-|5-ZN-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-i1)-N-propi1-amino/penti1-1,2-benziotiazol-3(2H)-ona
1H RMN (CD3OD):
δ= 1?05 (t, 3H); 1,5 (n, 2H); 1r7
2,0 («, 7H); 2,3 (m, 1H); 2,7 3,9 (n); 6,7 (2d, 2H); 7,15 (t, 1H); 7,9 - 8,1 (m, *H)·
EXEMPLO 81
Hidrocloreto de 1,1-dióxido de 2-{2-/N-(8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-i1)-N-propil-amino/propi1|-1,2-benziotiazol-3(2H)-ona
125-
x HC1
Temperaturas de fusão: 90-110eC (higroscópico) 1H RMN (CD30D) δ= 1,G5 (t, 3H); 1,7 - 2,0 (m, 3H);
2;3 (m, 1H); 2,7 - 4,1 (m); 3,8 (s, 3H); 4,3 (m, 2H); 6,75 (2d, 2H); 7,15 (dd, 1H); 7,9 - 8,2 (m, 4H).
EXEMPLO 82
2-fN-(2-ciano-benzi1)-N-propil/amino-l,2,3,4-tetrahidronafta leno
-126IV )clorofõrmio): 3010, 2965, 2938, 2227, 1603, 1588, 1471,
1441.
EXEMPLO 83
2-Ζ·Ν-(3-οΐ3ηο-0θηζί1 )-N-propil7amino-1,2,3,4-tetrahidronafta leno
IV (clorofórmio): 3008, 2964, 2938, 2842, 2234, 1604, 1588, 1471, 1442.
EXEMPLO 84
2-ZN-(4-ciano-benzil )-N-propil/amino-1,2,3,4-tetrahidronafta leno
IV (clorofórmio): 3010, 2934, 2876, 2230, 1610, 1588, 1471, 1441 .
Os seguintes compostos foram preparados analogamente aos dos Exemplos 45 a 54:
EXEMPLO 85
Hidrocloreto de 2-|N-/3-(4-metilfeni1sulfonamido)propi 1J-N-propi1)amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
.NH-S02·
-128-
Temperaturas de fusão: 80-90sC 1H RMN (CD30D):
δ = 1,05 (t, 3H); 1,7 - 2,0 (, 5H);
2,25 (n, 1H); 2,4 (sz 3H); 2,6 -
3,8 (b); 3,85 (sz 3H); 6,75 (2dz 2H); 7,15 (ddz 1H); 7,45 (dz 2H);
7,75 (dz 2H).
EXEMPLO 86
Hidrocloreto de 2-(N-fS-O-etoxicarbonil-propilsulfonamido) propiIJ-N-propi1|amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
-129-
EXEMPLO 87
Hidrocloreto de 2-{N-[2-/N1 , N1 -bis(4-meti 1 su 1 f oni 1)aminojeti 17-N-propil}amino-1,2,3, 4-tetrahidronaftaleno
x HC1
Temperaturas de fusão: 105-110sC
EXEMPLO 88
Hidrocloreto de 2-/N-3-benziloxicarbonilamido)propi1-N-propi17 amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
-130-
H RMN (CD30D):
δ= 1,05 (t, 3H); 1,7 - 2,1 (mz 5H);
2,25 (m, 1H), 2,6 - 3?8 (m); 3,85 (sz 3H); 5,1 (wsz 2H); 6;75 (2dz 2H); 7,15 (tz 1H); 7,2 - 7Z4 (mz 5H).
EXEMPLO 89
1,1-Diôxido de 2-|4-/’N-(8-rnetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N-propi l-aminoJbiit-2-ini 1) -1,2-benzisotiazol-3(2H)-ona
Adicionam-se gota a gota 2,21 g de propargilsacarina em 20 ml de dioxano a 2,19 g (10 mmol) de 8-metoxi-2-propilamino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, 0,36 g (12 mmol) de paraformaldeído e 0,1 g de monohidrato de acetato de cobre (II) em 10 ml de dioxano a 50sC. Após 5 horas a 80sC, a mistura é libertada de solvente. 0 produto bruto remanescente ê purificado mediante cromatografia relâmpago atra vés de gel de sílica usando gradientes de tolueno/acetato de etilo. Obtêm-se 3,4 g (75%) do composto em epígrafe sob a for ma de um óleo que se solidifica.
P. f.: 80-84sC (em etanol) Rf (tolueno/etanol 1:1): 0,51
IV (clorofórmio): 3008, 2967, 2949, 2839, 1740, 1589, 1470, 1440
EXEMPLO 90
Hidrocloreto de 1,1-dióxido de 2-|4-/N-(8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-ηafti1)-N-propilaminojbut-2-inilj-1,2-benzisotiazol-3(2H)-ona
-132-
tratamento do composto do Exemplo 89 com ácido clorídrico etéreo dâ origem a 2,0 g do hidrocloreto sob a forma de cristais incolores.
P. f.: 195-2002C
EXEMPLO 91
8-Metoxi-2-^ N-propi 1-N-/‘3-(2-i soindo 1 ini 1)propi ijj amino-1,2,
3,4-tetrahidronaftaleno
Adicionam-se gota a gota 2,35 g de 8-metoxi-2-/'N-propi l-N-(3-ftal imidoí lpropi 1 )Jamino-1,2,3,4tetrahidronaftaleno a uma suspensão de 0,89 g (23 mmol) de hidreto de lítio alumínio em 35 ml de tetrahidrofurano a 0sC. A mistura de reacção é aquecida até à temperatura de refluxo, mantida assim durante 3 horas e seguidamente hidrolisada com 10 ml de uma mistura 2:1 de tetrahidrofurano e água. Em se guida, adicionam-se 2 ml de solução diluída de hidróxido de sódio. Após secagem sobre carbonato de potássio e filtração,
133a mistura é concentrada. 0 produto bruto obtido deste modo é purificado mediante cromatografia relâmpago através de gel de sílica usando gradientes de tolueno/acetato de etilo na presença de 2% de trietilamina. Obtém-se 1,0 g (46%6 do composto em epígrafe sob a forma de um óleo.
Rf (tolueno/acetato de etilo 1:1): -0,1
IV (clorofórmio): 3010, 2938, 2840, 1585, 1470, 1439
EXEMPLO 92
Di-hidrocloreto de 8-metoxi-2-|N-propil-N-/'3-(2-isoindolinil)propi1/)amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
Obtém-se o di-hidrocloreto, sob a forma de cristais cinzento pálido, a partir do composto do Exemplo 91 usando ácido clorídrico etéreo.
P. f.:>75sC (vitrificação, decomp.)
EXEMPLO 93
2-/'N-(2-Metoxietil )-N-propilJamino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronftaleno
-134-
Adiciona-se gota a gota uma solução de 2,0 g (6,9 mmol) de 2-(N-metoxiaceti1-N-propi1)amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno em 10 ml de tetrahidrofurano a uma suspensão em ebulição de 0,53 g (8,3 mmol) de hidreto de lítio alumínio em 20 ml de tetrahidrofurano. Após 2 horas à temperatura de ebulição, adicionam-se sucessivamente à mistura de reacção 0,5 ml de água, 0,3 ml de solução de hi dróxido de sódio a 20% e 1,8 ml de água. A fase orgânica ê secada com carbonato de potássio e concentrada. Deste modo se obtêm 1,5 g (79%) do composto em epígrafe sob a forma de um óleo.
Rf (tolueno/acetato de etilo 1:1): 0,36
EM: 277, 248, 232, 205, 161
IV (clorofórmio): 3009, 2963, 2934, 1588, 1471, 1441
EXEMPLO 94
Hidrocloreto de 2-/N-(2-metoxieti1)-N-propi lJamino-8-metoxi-
1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
-135-
hidrocloreto é obtido, sob a forma de um sólido amorfo, higroscópico (1,6 g) a partir de 1,5 g do composto do Exemplo 93 usando ácido clorídrico etéreo.
1H RMN (CD3OD):
« = 1j05 (t, 3H); 1,8 (mz 3H); 2,3 (m, 1H); 2,75 (m, 1H); 2,95 (m, 2H); 3,2 - 3,9 (m, ); including 3,42 (sz 3H); 3,85 (s, 3H); 6,75 (dd, 2H); 7;15 (ddz 1H).
EXEMPLO 95
8-Metoxi-2-fN-(3-feni1sulfini1-propi1)-N-propil7amino-1,2,3,
4-tetrahidronaftaleno
Adicionam-se 1,2 g de peróxido de hidrogénio a 30% a uma solução de 3,7 g (10mmol) de 8-metoxi-2-/N- (3-feni ltio-propi 1 )-N-propi I7amino-1,2,3,4-tetrahidro-136-
naftaleno em 50 ml de ácido acético glacial a 02C. A mistura de reacção é aquecida até à temperatura ambiente no decurso de 1 hora. Adicionam-se depois 0,3 g de peróxido de hidrogénio a 30% e a mistura é agitada durante mais duas horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção é vertida para den tro de uma solução de carbonato de potássio a 10% e de acetato de etilo. Separa-se a fase acetato de etilo e a fase aquosa é repetidamente extraída com acetato de etilo. A secagem da fase orgânica e a concentração dão origem ao produto bruto que é purificado mediante cromatografia relâmpago através de gel de sílica, usando gradientes de tolueno/acetato de etilo. Obtêm-se 2,35 g(61%) do composto em epígrafe sob a for ma de uma mistura diastereomérica 1:1 (óleo incolor).
EM: 385, 368, 340, 232, 161 13C RMN (CDC13):
(t)z
30.0
54,8 = 11,,8 (q)z 21,1 (t), 21,9 (t), 22,0 24^9 (t)z 25z0 (t)z 25,8 (t)z 25.9 (t), (t), 48,2 (t), 48,6 (t)z 52,1 (t), 52,1 (t), (t), 5479 (t)z 55,1 (q)z 56^1 (d)z 106,7 (d)z
120,7 (d)z 123,9 (d)z 124,9 (s)z 125,9 (d)z 129,0 (d)z 130,7 (d)z 137,6 (s)z 143,9 (s)z 157,.4 (s).
EXEMPLO 96
Hidrocloreto de 8-metoxi-2-Z*N-(3-fenilsulfinil-propil)-N-propiljamino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
-137-
Obtém-se o hidrocloreto sob a forma de um sólido incolor, higroscópico a partir do composto do Exemplo 95 usando ácido clorídrico etéreo.
1H RMN (CDqOD):
J β = 1^05 (b, 3H); 1^.8 (mz 3H); 2^2 (mz
3H); 2Z6 - 3r9 (m) incluindo 3.85 (2s)z «o total 3H; 6^85 (2dz 2H); 7715 (dd, 1H); lf5 - 7Z8 (mz 5H).
EXEMPLO 97
8-Metoxi -2-/11- (3-feni lsulfoni Ipropi 1)-N-propi 17anii no-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
Aquece-se até 90eC e mantém-se assim durante 1 hora uma solução de 3,7 g (10 mmol) de 2-/U-(3-feniltiopropi1)-N-propi 17amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno e 2,6 g de peróxido de hidrogénio a 30% em 50 ml de ácido acético glacial. Em seguida, adicionam-se 0,4 g de pe-138róxido de hidrogénio a 30%. Após mais duas horas a 909C, a mistura é arrefecida. A mistura de reacção é vertida para den tro de solução de carbonato de potássio a aproximadamente 10% e de acetato de etilo. Separa-se a fase acetato de etilo e extrai-se a fase aquosa. A secagem e a concentração dão origem ao produto bruto que é purificado mediante cromatografia relâmpago através de gel de sílica usando gradientes de tolueno/acetato de etilo. Deste modo se obtêm 1,65 g (41%) do composto em epígrafe sob a forma de um xarope viscoso.
Rf (tolueno/acetato de etilo 3:1): 0,23
EM: 401, 372, 232, 161
EXEMPLO 98
Hidrocloreto de 8-metoxi-2-/N-(3-fenilsulfonilpropil)-N-propiljamino-1,2,3,4-tetrahidronaftaIeno de do
Obtém-se hidrocloreto sob um sólido incolor muito higroscópico a partir do Exemplo 97 usando ácido clorídrico a forma composto etéreo.
'h
RMN (CD30D) δ = 1y05
(tz 3H); 1,8 - 2, 0 («i, 3H);
- 2/4 (m, 3H ); 2,7 - 3Z9 (m)
i nc l uindo 3;85 (sz 3H); 6,75 (2 d
2H); 7,15 (t, 1H); 7Z6 - 7Z8 (m,
3H); 8z0 (d, 2H).
f
EXEMPLO 99
2-/N-3-(4,4-Dimeti 1-2,6-dioxo-piperidin-l -i 1)propi1-N-propi1
N-propi lJamino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
Aquecem-se até à temperatura de refluxo e mantêm-se assim durante 2 horas 2,2 g (8 mmol) de 2-/Ή-(3-aminopropi1)-N-propi \J amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, 1,1 g (8mmol) de anidrido 3,3-dímetilglutárico, ©
gota de tributi1amina e 0,5 g de crivo molecular de 3A em ml tolueno. 0 produto bruto obtido após filtração e concentração é purificado mediante cromatografia através de gel de sílica usando tolueno/acetato de etilo em gradientes tolueno/ etanol. Obtêm-se assim 1,6 g (50%) do composto em epígrafe sob a forma de um xarope viscoso.
Rf (tolueno/metanol 4:1): 0,3
EM: 400, 371, 232, 182, 161
IV (clorofórmio): 3007, 2965, 2875, 2841, 1727, 1670, 1602, 1588, 1471, 1441
-140-
Hidrocloreto de 2-/N-2-(4,4-dimeti1 -2,6-dioxo-piperidin-1 -il)propil-N-propi l/amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
Obtém-se o hidrocloreto a partir do composto do Exemplo 99 usando ácido clorídrico etéreo-.
Os seguintes compostos são obtidos de forma análoga à dos compostos dos Exemplos 98 e 99:
EXEMPLO 101
2-/11-2-(4,4-D imeti l-2,6-dioxo-piperidin-1 -i 1 )et i 1-N-propi 1Jamino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
-141Rendimento: 2,3 g (75%) do composto em epígrafe sob a forma de um xarope viscoso.
Rf (tolueno/metanol 4:1): 0,49
IV (clorofórmio): 3009, 2966, 2933, 2877, 1726, 1675, 1603,
1587, 1470, 1441
EXEMPLO 102
Hidrocloreto de 2-/N-2-(4,4-dimetil-2,6-díoxo-piperidin-1-i 1 )eti 1 - N-propi 1_7 ami no-8-metoxi -1,2,3,4-tetrah idron afta leno
Obtêm-se o hidrocloreto a partir do composto do Exemplo 101 usando ácido clorídrico etéreo.
Os seguintes compostos são obtidos analogamente aos dos Exemplo 1-12:
EXEMPLO 103
8-(8-Metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenil)-1-fenil-1,3,8-triazabiciclof4,5jdecan-4-ona
P. f. (a partir de tolueno/éter de petróleo): 210-220eC
IV (KBr): 3424, 2926, 2839, 1703, 1600, 1502, 1470
EXEMPLO 104
2-[N-f3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-iloxi)-propi Ijj-amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
A partir de 8-metoxi-2-tetralona e
-(3-aminopropiloxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (acessível a partir de 1-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno e acrilo -143nitrilo com redução subsequente).
Rf (acetonitrilo: trietilamina 30:1): 0,44
EXEMPLO 105
8-Metoxi-2-/3-Z3-(N-metilfeniIsulfoni1 )indolil_7-propilj amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
A partir de 8-metoxi-2-tetralona e 3-(3-aminopropi1)-1-tosi 1 midola
Rf (clorofórmio: metanol 2:1): 0,5
Os seguintes compostos são preparados de forma análoga à dos compostos dos exemplos 17-24:
V
144-
8-Metoxi-2-j N-propi1-N-j3-/3-(Ν-4-meti1sulfonil)uidoliljpropi111 amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
Rf (tolueno/acetato de etilo 1:1): 0,34
IV (clorofórmio: 3006, 2936, 2839, 1599, 1586, 1495
EXEMPLO 107
Hidrocloreto de 8-metoxi-2-|N-propil-N-[3-/’3-(N-4-metilfenilsulfonil)indoiljpropiljj amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
P. f.: 55-902C (com decomposição)
1451H RMN (CD30D):
δ = 0,9 - 1 j.0 (m, 3H); 1,6 - 1r9 (m, 4H); 2;1 - 2,2 (m, 3H); 2,3 (s, 3H); 2,6 - 3,3 (m); 3,6 - 3,8 (m, 1H); 3,8 (s, 3H); 6,7 (d, 1H);
6,75 (dz 1H); 7,15 (ddz 1H); 7,25 (Bi, 3H); 7,35 (dd, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,8 (mz 2H); 8,0 (d, 1H).
Os seguintes compostos foi obtido de forma análoga aos dos Exemplos 25-34:
EXEMPLO 108
2-| 3-/6 - (1,2,3-benzotiadiazoli1)oxi/etiI-N-propi1]amino-8 -metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
ch3
146-
A partir de 2-propilamino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno e 6-(2-cloroetiloxi)-1,2,3-benzotiadiazol.
Rf (tolueno:acetato de etilo 3:1): 0,46
EM: 317, 368, 232, 161
Os dos de forma análoga aos dos seguintes compostos foram obtiexemplos 45-54:
EXEMPLO 109
Hidrocloreto de 2-J N-Z’3-(4-f luorofenilsulfonamido)etil_7-N-propill amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
ch3
Temperaturas de fusão: 95-110sC 1HRMN (CD30D):
-147-
‘ = ^05 (t' 3H>; 1,7 - 2,0 (*, 2H>;
2,35 1H); 2,75 (dd, 1H);
2>; 3,2 - 3,6 (.>; 3,85 (s, 3H>; 6,75 (d, 1H); 6,8 (d, 1H); 7,15 (dd, 1H); 7,35 <m, 2h); 7 05 (m/ 2H) ppm.
EXEMPLO 110
2-j N-Z3-(4-Metilsulfonilamido)meti ljfenilmeti1-N-propi 1) -8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
Rf (tolueno: acetato de etilo 3:1): 0,42
148-
Hidrocloreto de 2-|N-Z‘3-(4-Metilsulfonilamido)metil_7fenilmeti1-N-propilj-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
P. f. 1152C
EXEMPLO 112
2-|N-/2-(4-Metilfeni1su1foni1amido)meti l/meti 1/fenilmeti1-N-propilj-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
(tolueno:acetato de etilo 3:1): 0,37
EXEMPLO 113
Hidrocloreto de 2-jN-/2-(4-Metilfenilsulfonilamido)metiljfenilmeti1-N-propi1]-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno.
-149P. f. 120aC
EXEMPLO 114
2-| N-Z“4- (4-Meti lfeni lsulfoni 1 amido)meti ljfeni lmeti 1-N-propil] -8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
ch3 »2
Rf (tolueno:acetato de etilo 3:1): 0,37
EXEMPLO 115
Hidrocloreto de 2-| N-/4-(4-Meti lfeni lsulfoni 1 amido )meti ljfenilmeti1-N-propilj -8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
P. f.: 185eC
Os seguintes compostos são preparados de forma análoga aos dos Exemplos 99-102:
-150EXEMPLO 116
2-/1-2-(3-Feni1-2,6-dioxo-piperidin-1-i1)eti 1-N-propi ljamino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
A partir do composto do Exemplo 36 e de anidrido 2-fenilglutârico Rendimento: 77%, xarope viscoso
Rf (cloreto de metileno:metanol 10:1): 0,9
IV (clorofórmio): 3010, 2963, 2841, 1727, 1676, 1602, 1587
EXEMPLO 117
Hidrocloreto de 2-/1-2-(3-feni 1 -2,6-dioxo-piperidin-1 -i 1 )etil-N-propi lJamino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
Temperaturas de fusão: 110-115SC
EXEMPLO 118
2-/*N-(2-Etoxicarboni lam ido-propi 1)-N-propi lJamino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
CH2)3-NH-C02-C2H5 *2
CH3
Adiciona-se gota a gota uma solução de 22 mg (2,0 mmol) de cloroformato de etilo em 2 ml de éter diisopropílico a uma solução de 550 mg (2,0 mmol) do composto do Exemplo 35 e 1,40 g (20 mmol) de carbonato de potássio em pó em 10 ml de éter diisopropílico a 0sC. Após 2 horas deixa-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 3 dias. A mistura de reacção ê vertida para dentro de 50 ml de mistura acetato/água gelada. A fase aquosa é extraída repetidamente com acetato de etilo. A secagem (sulfato de magnésio) e a concentração dos extractos orgânicos combinados dão origem ao produto bruto que é purificado mediante cromatografia mediante cromatografia através de gel de silíca (tolueno/acetato de etilo ou gradientes tolueno/etanol). Obtêm-se 380 mg (55%) do composto em epígrafe sob a forma de um óleo viscoso.
EM: 348, 319, 232, 161 IV (clorofórmio): 3008, 2937, 2855, 1704, 1588, 1512, 1471
Hidrocloreto 2-/11-(2-etoxicarboniIamido-propi 1 )-N-propil_7amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
Obtifi-se o hidrocloreto em solução etérea sob a forma de uma espuma higroscópica a partir do composto do Exemplo 118 usando ácido clorídrico etéreo.
1H RMN (CD3OD):
β = 1,05 (tz 3H); 1,25 (tz 3H); 1,7 -
2,1 (mz 5H); 2,3 (mz 1H); 2,6 -
375 (m) / 3,7 ~ 3Z 9 (mz 4 H) z incluindo 3^5 (s? 3h). (q, 2h).
6^75 (mz 2H); 7,15 (ddz 1H) ppm.
EXEMPLO 120
2-/11-(1 -Adamanti lcarboxamido-eti 1) - N-propilJamino-8-metoxi-1,
2,3,4-tetrahidronaftaleno
ch3
Adiciona-se uma solução de 0,80 g (4,0 mmol) de cloreto de 1-adamantano-carbonilo em 5 ml de tolueno a uma solução de 1,05 g (4,0 mmol) do composto do Exemplo 36 em 10 ml de tolueno a 0sC. Deixa-se a mistura aque cer até à temperatura ambiente e agita-se durante 1 dia. Adiciona-se hidrogenacarbonato de sódio à solução e extrai-se a mistura. A secagem da fase orgânica (sulfato de magnésio) e a concentração dão origem a 1,30 g do produto bruto. Obtêm-se a partir destes 1,50 g do composto em epígrafe (88%) sob a forma de um xarope mediante cromatografia relâmpago através de gel de sílica (tolueno/acetato de etilo ou gradientes de tolueno/etanol).
IV (clorofórmio): 3407, 3005, 2908, 2856, 1638, 1588, 1509, 1471
Rf (tolueno:etanol 3:1): 0,65
EXEMPLO 121
Hidrocloreto de 2-fN-(1-adamanti Icarboxamido-eti 1)-N-propi 1Jami no-8-metoxi-1,2,3,4-tetrah idronaftaleno
hidrocloreto é obtido sob a forma de um sólido amorfo em solução etérea a partir do composto anterior usando ácido clorídrico etéreo.
EXEMPLO 122
2-/N-(1-Adamantilcarboxamido-propi1)-N-propil/amino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
Procede-se de forma análoga à do
Exemplo 120 usando o composto do Exemplo 35
Rf (tolueno:etanol 3:1): 0,53
IV (cloreto de metileno): 3467, 3318, 3004, 2910, 2856, 1630, 1588, 1510, 1470
EXEMPLO 123
Hidrocloreto de 2-/N-(1-adamant i lcarboxamido-propi lJamino-8-metoxi1,2,3,4-tetrahidronaftaleno 1H RMN (CD30D):
δ 1;05 (tz 3!i); 1z55 - 2,1 (m);
2,35 (m, 1H); 2,30 (m, 1H); 2y95 (mz 2H); 3,1 - 3,4 (m); 3,75 (mz
1H); 3,85 (sz 3H); 6,70 (dz 1H);
6,75 (dz 1H); 7,15 (tz 1H) ppm.
EXEMPLO 124
8-Metoxi -2-/N-propi 1 -N- (2-trifeni Imeti 1 amino-eti 1 )7-amino-1,
2,3,4-tetrahidronaftaleno
-156-
Adicionam-se 1,70 g (6,0 mmol) de cloreto de tritilo a uma solução de 1,30 g (5,0 mmol) do com posto do Exemplo 36 e 0,75 g (7,5 mmol) de trietilamina em 30 ml de cloreto de metileno a 02C. A mistura é subsequentemente levada a reagir durante 15 horas à temperatura ambiente. Adiciona-se água à mistura de reacção que é totalmente extraída. A fase orgânica é secada (sulfato de magnésio) e concentrada. 0 produto bruto obtido deste modo é purificado mediante cromatografia atrvés de gel de sílica (gradientes de tolueno/acetato de etilo). Obtêm-se deste modo 2,05 g (81%) do composto em epígrafe sob a forma de um xarope. Rf (tolueno/acetato de etilo 3:1): 0,67
IV (clorofórmio): 3586, 3306, 3062, 3006, 2961, 2839, 1586, 1489, 1470
EXEMPLO 125
Di-hidrocloreto de 8-metoxi-2-fN-propi1-N-(2-trifeniImeti1 amino-etil )J-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
-157-
Obtêm-se a partir da solução etérea usando ácido clorídrico etéreo.
P. f.: 140-1452C Análise χ 2HC1 χ H20):
Calculado: C 70,6 H 7,4 N 4,7 0 5,4 Cl 11,9
Encontrado: C 70,8 H 7,7 N 4,7 0 5,0 CL 12,2
EXEMPLO 126
8-Metoxi-2-fN-propiI-N-(2-trífenilmeti1)amino-propi1 )7amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
ch3
Obtêm-se analogamente ao Exemplo
124 usando o composto do Exemplo 35.
Rf (tolueno:acetato de etilo 3:1); 0,40
IV (clorofórmio): 3584, 3061, 3008, 2961, 2839, 1587, 1489, 1470.
EXEMPLO 127
Di-hidrocloreto de 8-metoxi-2-/'N-propil-N-(2-trifenilmetil) amino-propi1 )7amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno produto precipita-se sob a forma de cristais incolores a partir do composto do Exemplo 126 usando ácido clorídrico etéréo.
Temperaturas de fusão: 130eC-150sC
EXEMPLOS DE UTILIZAÇÃO
EXEMPLO 128
A) Afinidade em relação ao receptor 5-HT^
Mostra-se na Tabela 1, a título de exemplo, a elevada afinidade dos compostos de acordo com o invento em relação aos receptores de 5-hidroxitriptamina do subtipo 1. Os valores indicados são dados determinados a par tir de estudos sobre ligação a receptores usando preparações de membrana de hipocampo de vitela. A 3H-serotonina foi usada para este efeito como ligando radioactivamente marcado.
-15.9-
Composto do Exemplo Ns. TABELA 1 Ki (nmol/L)
20 22 26 34 42 45 58 62 11 3 2 1 4 1 4 4
B) Investigação da acção agonista/antagonista em relação à serotonina
Investigou-se, para este efeito, a acção da serotonina sobre a contracção da artéria basilar do cão [ cf. Peroutka e outros, Brain Research (Investigação Ce rebral) 259, 327 (1983)7.
-160-
Composto do Acção
Exemplo Ne. agonista antagonista
2 + +
22 ++ 0
34 0 ++
45 0 +++
66 + ++
Para comparação com EP-A1 41 488 -
R1 = H, R2 = nCgHy, R3 = nC3H? + 0
Neste modelo de teste a acção agonista pode ser detectada através da acção mimética da sero tonina (contracção). 0 componente activo agonista revela-se pela supressão da contracção (dependente da dosagem) durante a administração de serotonina a preparações prétratadas com a substância a testar.
EXEMPLO 129
Abolição do comportamento defensivo no rato
Neste teste /Tedeschi e outros, J. Pharm. Exp. Ther. 125, 28 a 34 (1959)/ investiga-se a acção tranquilizante e ansiolítica dos compostos activos. Mede-se neste teste a actividade combativa de ratos, que se mantive ram isolados durante pelo menos 8 dias, após estimulação com choques eléctricos aplicados ãs patas, com e sem administração das 2-aminotetralinas básicas substituídas de acordo com o invento. As 2-aminotetralinas inibem a actividade combativa dos ratos.

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇOES:
    P. de 2-aminotetralinas básicas - Processo para a preparação substituídas de fórmula I GC 1 Tr \r3 (I)
    em que
    1 2
    R representa hidrogénio ou alquilo, R representa hidrogé3 nio, alquilo ou acilo, e R representa quinuclidina ou representa um grupo de fórmula -(CH2)2-R4, -CH2-CH=CH-(CH^^-R4, -CH2-C - C-(CH2)b$R4, ou \<CH2)d/ em que a representa um número de 1 a 10 b representa o número 0, 1, 2, 3 ou 4, c representa o número 0, 1 ou 2, d representa o número 2 ou 3, x representa oxigénio, enxofre ou NR , em que
    R representa hidrogénio ou cicloalquilo ou representa alquilo que pode ser substituído com halogénio, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carbamoilo ou sulfamoilo, ou representa arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, tolilsulfonilo, benzilsulfonilo, formilo, carbamoilo, ou sulfamoilo, e
    4 6 7
    R representa ciano ou um grupo de fórmula -OR , -COOR , -C0NR8R9, -S02NR8R9, -SOmR10, -NR11R12, λ
    em que c, d e x têm os significados atrás referidos, A representa hidrogénio, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, tolilsulfonilo, benzilsulfonilo, acilo ou alcoxicarbonilo, R representa hidrogénio, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, acilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, tetra-hidronaftalen-1-ilo ou benzotiadiazolilo, R7 representa
    8 9 hidrogénio, alquilo, alquenilo, arilo ou aralquilo, R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo, 10 arilo ou aralquilo, R representa alquilo, cicloalquilo, arilo ou aralquilo, em que os radicais arilo podem ser sub£ tituídos até 3 vezes de forma igual ou diferente com halogénio, ciano, alquilo, alcoxi, trifluorometilo ou trifluoro 11 12 metoxi, m representa o número 0, 1 ou 2, R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo, arilo ou aralquilo, em que os radicais arilo podem ser substituídos com halogénio, ciano, alquilo, alcoxi ou trifluoro13 14 metilo, ou reDresenta um grupo de fórmula -COR ou -S02R em que
    1 3
    R representa hidrogénio, ou
    1 5 representa um grupo NHR , ou
    -164- representa alquilo ou alcoxi, ou representa arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi ou heteroarilo, em que os radicais mencionados podem ser substituídos até 3 vezes de forma igual ou diferente com alquilo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino, alquilamino ou dialqui/ amino,
    R representa cicloalquilo, ou representa alquilo que pode ser substituído com ciano, halogénio, trifluorometilo, trifluorometoxi ou alcoxicarbonilo ou representa arilo, aralquilo ou heteroarilo, em que os radicais mencionados podem ser substituídos até 3 vezes de forma igual ou difente com alquilo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino, al8 9 quilamino ou dialquilamino, ou representa um grupo NR R p Q IR em que R e R têm os significados atrãs referidos e R representa hidrogénio, ou representa cicloalquilo, ou representa hidrogénio, ou representa cicloalquilo, ou representa alquilo que é facultativamente substituído com ciano, halogénio, trifluorometilo ou trifluorometoxi, ou representa arilo, aralquilo, ou heteroarilo em que os radicais arilo podem ser substituídos até 3 vezes de forma igual ou diferente com alquilo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino, 11 12 alquilamino ou dialquilamino, ou em que R e R em comjunto com o ãtomo de azoto formam um anel da série que comprende em que n representa o número 1 ou 2, ou em que
    R2 e R3 em conjunto com o ãtomo de azoto formam um grupo de fórmula /(ch2)cx N X(CH2)d/ em que c e d têm os significados atrás referidos, e Y representa
    -166- oxigénio, enxofre ou um grupo de fórmula NR ou CH(CH9)
    5 6 e
    -NHR° em que
    R tem o significado atrás referido, e representa um número de 0 a 4, mas em que
    R não representa 3-hidroxipropilo quando
    1 2
    R representa metilo e R representa propilo e em que
    R não representa 2-metiltioetilo quando
    1 2
    R representa hidrogénio ou metilo e R representa hidrogénio, propilo ou propionilo, e dos seus sais, caracterizado por se'’fazer reagir tetralonas de fórmula geral (II) (II) em que
    R tem o significado atrás referido, com aminas de fórmula geral (III) /R2
    HN (III)
    X^3 em que
  2. 2 3 2
    R e R têm o significado atrás referido, mas R não representa acilo, em sorventes inertes, caso seja apropriado na presença de adjuvantes, por os intermediários obtidos serem depois reduzidos em solventes inertes e por, em seguida, no
    -167- caso de preparação de compostos acilo, (R = acilo), se fazerem reagir com um agente de acilação e em seguida, caso seja apropriado, por os grupos funcionais serem convertidos em outros grupos funcionais por redução, hidrólise, oxidação ou reacção com reagentes electrofί1icos e em seguida, no caso da preparação de sais, se fazer reagir o produto com o ácido apropriado.
    22. - Processo para a preparação de 2-aminotetralinas básicas substituídas, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a amina empregada ser /R2
    HN
    Xr3 (III) em que
    R representa hidrogénio ou alquilo inferior, e
    R representa quinuclidina ou um grupo de fórmula -(CH2)a-R4, -CH2-CH=CH-(CH2)b-R4, -CH2-C=C-(CH2)b~R4
    -ch2
    Δ Ot) (CH2)b-R4
    Z(CH2)cx CH X
    X(CH2)d/ em que a representa um número de 1 a 8, b representa o número 0, 1, 2 ou 3, c representa o número 0, 1 ou 2, d representa o número 2 ou 3,
    -168- x representa oxigénio ou o grupo NR em que
    R representa hidrogénio, ou representa alquilo inferior que é facultativamente substituído com hidroxi ou amino, ou representa fenilo, benzilo alcoxi inferior-carbonilo, alquil inferior-sulfonilo ou carbamoílo,
    4 6 7
    R representa ciano ou um grupo de fórmula -0R , -COOR , -C0NR8R9, -SOmR10, NR11R12, ov
    -CH χ
    X<CH2)d/ em que c, d e x têm os significados atrás referidos, A representa hidrogénio, alquil inferior-sulfonilo, acetilo, fenilsulfonilo, tolilsulfonilo ou alcoxi inferior-carbonilo, c
    R representa hidrogénio, alquilo inferior, fenilo, benzilo, alquil inferior-carbonilo, alcoxi inferior-carbonilo, tetra-hidronaftalen-1-ilo ou benzotiadiazolilo,
    R7 representa hidrogénio, alquilo inferior ou fenilo,
    8 9
    R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo inferior ou fenilo,
    R representa alquilo inferior, ou representa fenilo que pode ser substituído até 2 vezes de forma igual ou diferente com fluor, cloro, bromo, alquilo inferior ou alcoxi inferior, m representa um número 0, 1 ou 2,
    11 12
    R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo inferior, fenilo ou benzilo, em que os radicais fenilo podem ser substituídos com fluor, cloro, bromo, alqui-169-
    10 inferior, alcoxi inferior ou trifluorometilo, ou repre-
    13 14 sentam um grupo de fórmula -COR ou -SO2R , em que
    13 15
    R representam hidrogénio, ou representa um grupo NHR ou representa alquilo inferior ou alcoxi inferior, ou represen ta fenilo, benzilo, benziloxi, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, banzotiazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo ou isotiazolilo que são facultativamente substituídos com alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor, cloro, bromo, trifluorometilo, dimetilamino ou dietilamino,
    R representa ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclohexilo, ou representa alquilo inferior que é facultativamente substituído com ciano, fluor, cloro, bromo, trifluorometilo ou alcoxi inferior carbonilo, ou representa fenilo, benzilo, tienilo, furilo, pirimidilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo 0 isotiazolilo que são facultativamente substituídos com alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor, cloro, bromo, trifluorometilo, dimetilamino ou dietilamino, ou re8 9 presenta um grupo NR R em que
    8 9
    R e R têm os significados atrás referidos e
    1 5
    R representa alquilo inferior que é facultativamente subs, tituído com ciano, fluor, cloro ou bromo, ou representa fenilo, benzilo, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo ou isotiazolilo que são facultativamente substituídos com alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor, cloro, bromo, trifluorometilo, dimetilamino oudietilamino, ou
    11 12
    R e R em conjunto com 0 átomo de azoto formam um anel da série que compreende
    170 em que n representa o número 1 ou 2 ou em que
    R2 e R3 em conjunto com o átomo de azoto formam um grupo de fórmula /(CH2)cX n Z
    X(CH2)d^
    -171- em que c e d têm os significados atrás referidos e
    5 5 y representa oxigénio ou um grupo NR ou CH(CH2)e-NHR em que
    R3 tem o significado atrás referido e e representa um número 0, 1 ou 2 mas em que
    R não representa 3-hidroxipropilo quando
    R representa propilo, e
    R não representa 2-metiltioetilo quando
    R representa hidrogénio, propilo ou propionilo,
  3. 3â. - Processo para a preparação de 2-aminotetralinas básicas substituídas, de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por a reacção se efectuar num sô recipiente.
  4. 4ã. - Processo para a preparação de 2-aminotetralinas básicas substituídas de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por
    R representar hidrogénio ou alquilo inferior,
    R representar hidrógenio, alquilo inferior, alquil inferior alquil inferior-carbonilo ou benzoilo, e
    R representar quinuclidina ou um grupo de fórmula -(CH2)a-R4, -CH2-CH=CH-(CH2)b-R4, -CH2-C=C-(CH2)b-R4, ch2-Ç)>
    (CH2)fa-R4 /(CH2)cX “CH X
    X(CH2)d/
    -172- em que a representa um número de 1 a 8, b representa o número 0, 1, 2 ou 3, c representa o número 0, 1 ou 2, d representa o número 2 ou 3, x representa oxigénio ou o grupo NR , em que
    R representa hidrogénio, ou representa alquilo inferior que é facultativamente substituído com hidroxi ou amino, ou representa fenilo, benzilo, alcoxi inferior carbonilo, alquil inferior-sulfonilo ou car bamoilo e
    /1 r 7
    R representar ciano ou um grupo de fórmula -0R , -COOR ,
    -C0NR8R9, -S02NR8R9, -SOmR10, NR11R12,
    Z(ch2)cx “CH x \(CH2)dZ em que c, d e x têm os significados atrás referidos, A representa hidrogénio, alquil inferior-sulfonilo, acetilo, fenilsulfonilo, tolilsulfonilo ou alcoxi inferior-carbonilo, s
    R representa hidrogénio, alquilo inferior, fenilo, benzilo, alquil inferior-carbonilo, alcoxi inferior-carbonilo, tetrahidronaftalem-1-ilo ou 1,2,3-benzotiadiazol-6-ilo,
    R7 representa hidrogénio, alquilo inferior, ou fenilo, o n
    R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo inferior ou fenilo,
    1 n
    R representa alquilo inferior, ou representar fenilo que pode ser substituído até 2 vezes, de forma igual ou diferen_ te, com fluor, cloro, bromo, alquilo inferior ou alcoxi inferior, m representa um número 0, 1 ou 2,
    11 12
    R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo inferior, fenilo ou benzilo, em que os radicais fenilo podem ser substituídos com fluor, cloro, bromo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou trifluorometilo, ou
    13 14 representa um grupo de fórmula -CO ou -SO2R , em que
    13 15
    R representa hidrogénio ou representa um grupo NHR , ou representa alquilo inferior ou alcoxi inferior, ou representa fenilo, benzilo, benziloxi, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo ou isotiazolilo que são facultativamente substituídos com alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor, cloro, bromo, trifluorometilo, dimetilamino ou dietilamino,
    R representa ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclohexilo, ou representa alquilo inferior que é facultativamente substituído com ciano, fluor, cloro,bromo, trifluorometilo ou alcoxi inferior carbonilo, ou representa fenilo, benzilo, tienilo, furilo, pirimidilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo ou isotiazolilo, que são facultativamente substituídos com alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor, cloro, bromo, trifluorometilo, dimetilamino ou dietilamino,
    8 9 ou representa um grupo NR R em que
    8 9 15
    R e R têm o significado atrás referido, e R representa alquilo inferior que é facultativamente substituído com ci£ no, fluor, cloro ou bromo, ou representa fenilo, benzilo, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo ou isotiazolilo que são facultativamente substituídos com alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor, cloro, bromo, tri_ fluorometilo, dimetilamino ou dietilamino, ou ou R11 e R12 em conjunto com o átomo de azoto formam um anel da série que compreende em que n representa o número 1 ou 2, ou em que
    2 3
    R e R em conjunto com o átomo de azoto formam um grupo de fórmula /(CH2)cx N Y
    X(CH2)dZ/ em que c e d têm os significados atrás referidos e y representa oxigénio ou um grupo NR5 ou CH(CH2)e-NHR8, em que
    R tem o significado atrás referido e e representa um número 0, 1 ou 2 mas em que
    R não representa 3-hidroxipropilo quando
    1 2
    R representa metilo e R representa propilo, e
    R não representa 2-metiltioetilo quando
    1 2
    R representa hidrogénio ou metilo e R representa hidrogénio, propilo e propionilo, e dos seus sais.
  5. 53. - Processo para a prep-aração de 2-aminotetralinas básicas substituídas de acordo com
    1 qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por R reó presentar hidrogénio ou metilo, R representar hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, acetilo ou propionilo, e R representar quinuclidina ou um grupo de fórmula -(CH2)a-R4, -CH2-CH=CH-(CH2)b-R4, -CH2-CéC-(CH2)b-R4, <CH2)b-R« /<CH2)cX -CH X
    X(CH2)d/ em que a representa um número de 1 a 6, b representa o número 0, 1 ou 2, c representa o número 1 ou 2, d representa o número 2, x representa o grupo NR , em que
    R5 representa hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropi-176lo, butilo, isobutilo, fenilo, benzílo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, meti lsulfoni lo, etilsulfonilo ou carbamoilo, e
    4 6 7
    R representa ciano ou um grupo de fórmula -OR , -COOR ,
    -conr8r9, -so r10, -nr11r12 m
    A em que c, d e x têm os significados atrás referidos, A representa hidrogénio, metilsulfonilo, fenilsulfonilo, tolilsulfonilo, metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo, £
    R representa hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropi10, butilo, isobutilo, acetilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, tetra-hidronaftalen-1-ilo ou 1,2,3-benzotiadiazol-6-ilo, R7 representa hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo ou isobutilo, o n
    R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo ou isobutilo,
    1 0
    R representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ou representa fenilo que é facultativamente sb substituído com fluor, cloro, metilo, etilo, propilo ou isopropilo, m representa um número 0, 1 ou 2,
    R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénift metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ou representam fenilo que ê facultativamente substituído com fluor, cloro, metilo ou metoxi, ou representam um grupo
    -177-COR13 ou -S02R14 em que
    13 15
    R representa um grupo NHR , ou representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi ou isopropoxi, ou representa fenilo, benzilo, benziloxi, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, ou isoquinolilo que são facultativamente substituódos com metilo, metoxi, fluor ou cloro,
    R representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo ou isobutilo que são facultativamente substituídos com fluor, cloro, metoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo ou isobutoxicarbonilo, ou representa fenilo, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo ou isoquinolilo, que são facultativamente substituídos com metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, fluor ou
    O Q cloro, ou representa um grupo NR R em que
    8 9
    R e R têm os significados atrás referidos e
    R representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo, iso-hexilo, que são facultativamente substituídos com fluor ou cloro, ou representa fenilo que pode ser substituído com fluor, cloro, me11 12 tilo ou metoxi, ou R e R em conjunto com o átomo formam um anel da série
    -178-
    ου £ V6”5 em que n representa um número ' I ou 2, ou em que
    2 3
    R e R em conjunto com o átomo de azoto formam um grupo de fórmula /(CH2)cx
    X(CH2)dZ em que c e d têm os significados atrás referidos, e y representa um grupo de fórmula NR5 ou CH(CH2)e-NHR5 em que <
    -179-
    R tem o significado atrás referido e e representa o número 1 ou 2, mas em que
    R não representa 3-hidroxipropilo quando
    1 2
    R representa metilo e R representa propilo, e
    R não representa 2-metiltioetilo quando
    1 2
    R representa hidrógenio ou metilo e R representa hidrogé nio, propilo ou propionilo, e dos seus sais.
  6. 6â. - Processo para a preparação de compostos de fórmula (la) em que
    R representa hidrogénio ou alquilo,
    21
    R representa alquilo e
    3 δ
    R representa quinuclidina ou um grupo de fórmula -(CH2) -R , -CH2-CH=CH-(CH2)b-R4, -CH2-C=C-(CH2)b-R4
    -cHz-KZP>
    (CH2)b-R4 /(CH2>cX -CH X
    X<CH2)d/ em que a representa um número de 1 a 10 b representa o número 0, 1, 2, 3 ou 4 c representa o número 0, 1 ou 2,
    -180- d representa o número 2 ou 3, x representa oxigénio enxofre ou NR , em que
    R representa hidrogénio ou cicloalquilo, ou representa alquilo que pode ser substituído com haligénio, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carbamoilo ou sulfamoilo, ou representa arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, tolilsulfonilo, benzij_ sulfonilo, formilo, carbamoilo ou sulfamoilo, e
    R representa ciano ou um grupo de fórmula -0R6, COOR7, -C0NR8R9, -S0?NR8R9, SOR10, NR11R12 m ou /(CH2)cx “CH X em que c, d e x têm os significados atrás referidos
    A representa hidrogénio, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, tolilsulfonilo, benzilsulfonilo, acilo ou alcoxicarbonilo,
    R representa hidrogénio, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, tetra-hidronaftalen-1-ilo ou benzotiadia zolilo,
    R7 representa hidrogénio, alquilo, alquenilo, arilo ou aralquilo, o g
    R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo, arilo ou aralquilo,
    1 0
    R representa alquilo, cicloalquilo, arilo ou aralquilo em que os radicais arilo podem ser substituídos até 3 vezes de
    -181forma igual ou diferente, com halogénio, ciano, alquilo, alcoxi, trifluorometilo ou trifluorometoxi, m representa um número 0, 1 ou 2,
    11 12
    R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo, arilo ou aralquilo em que os radicais arilo podem ser substituídos com halogénio, ciano, alquilo, alcoxi, ou trifluorometilo, ou representa um grupo de fórmula -COR
    14 13 >
    ou -SO9R em que R representa hidrogénio, ou á 15 representa um grupo NHR , ou representa alquilo ou alcoxi, ou representa arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, ou heteroarilo, em que os radicais mencionados podem ser substituídos até 3 vezes, de forma igual ou diferente, com alquilo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino, alquilamino ou di8 9 alquilamino, ou representa um grupo NR R em que
    8 9
    R e R têm o significado atrás referido
    I 5
    R representa hidrogénio, ou alquilo que é facultativamente substituído com ciano, halogénio, trifluorometilo ou trifluorometoxi, ou representa arilo, aralquilo ou heteroarilo, em que os radicais arilo podem ser substituídos até 3 vezes, de forma igual ou diferente com alquilo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino, uo em que
    II 12
    R e R em conjunto com o átomo de azoto formam un anel da série que compreende
    -182- em que n representa o número 1 ou 2 ou em que
    2 3
    R e R em conjunto com o átomo de azoto formam um grupo de fórmula
    -183- em que c e d têm o significado atrás referido, e y representa oxigénio, enxofre ou um grupo de fórmula NR ou CH(CH2)e-NHR , em que r
    R tem o significado atrás referido e~e representa um número de 0 a 4, mas em que
    R não representa 3-hidroxipropilo quando
    1 2
    R representa metilo e R representa propilo, e em que
    R não representa 2-metiltioetilo quando
    1 2
    R representa hidrogénio ou metilo, e R representa propilo, e dos seus sais, caracterizado por β\] se fazer reagir 2-aminotetralinas substituídas com alquilo, de fórmula geral (Ib) (Ib) em que
    1 2
    R e R têm o significado atrás referido com compostos de halogénio de fórmula geral
    Hal - R3 (IV)
    -184- em que
    R tem o significado atrás referido e
    Hal representa um halogénio, de preferência cloro, bromo ou iodo, em solventes inertes, na presença de bases, caso seja apropriado na presença de aceleradores de reacção, e caso seja apropriado os grupos funcionais serem então convertidos noutros grupos funcionais por redução, hidrólise, oxidação ou reacção com reagentes electrofί1icos, e em seguida, no caso da preparação de sais se fazer reagir o produto com ácidos apropriados, ou por
    Z”B
  7. 7 se fazer reagir 2-aminotetralinas básicas mono-substituídas de fórmula geral (Ic) (Ic) em que
    1 3
    R e R têm o significado atrás referido, com compostos de fórmula geral (V)
    D-R2' (V) em que
    2'
    R tem o significado atrás referido e
    D representa oxigénio de carbonilo em solventes inertes, caso seja apropriado na presença de um catalizador, por se reduzir então os intermediários obtidos em solventes inertes, sendo os grupos funcionais convertidos então, caso seja apropriado, noutros grupos funcionais por redução, hidró
    -185- lise, oxidação ou reacção com reagentes eTectrofí1icos, e se fazer reagir em seguida, no caso da preparação de sais, com ácidos apropriados.
    Ί-. - Processo para a preparação de medicamentos caracterizado por se incluir nos referidos medicamentos 2-aminotetralinas básicas substituídas de fórmula (I) em que
    R representa hidrogénio ou alquilo,
    R representa hidrogénio, alquilo ou acilo, e
    3 4
    R representa quinuclidina ou um grupo de fórmula -(CH2) -R , -CH2-CH=CH-(CH2)b-R4, -CH2-C^C-(CH2)b-R4
    R4 /(CH2)c\ -CH X
    X(CH2)d/ em que a representa um número de 1 a 10, b representa o número 0, 1, 2, 3 ou 4,
    -186 c representa o número 0, 1 ou 2 d representa o número 2 ou 3, x representa oxigénio, enxofre ou NR em que
    R representa hidrogénio ou cicloalquilo, ou representa alquilo que pode ser substituído com galogénio, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carbamoilo ou sulfamoilo, ou representa arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, tolilsulfonilo,bens zi lsulfonilo, formilo, carbamoilo ou sulfamoilo, e
    ZL
    R representa ciano ou um grupo de fórmula -OR6, -COOR7, -C0NR8R9, -SO?NR8R9,
    SO R10, -NR11R12 m
    ou /(CH2)cX -CH X
    X(CH2)d/ em que c, d e x têm o significado atrás referido,
    A representa hidrogénio, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, tolilsulfonilo, benzilsulfonilo, acilo ou alcoxicarbonilo,
    R representa hidrogénio, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, tetra-hidronaftalen-1-ilo ou benzotiadiazolilo,
    R7 representa hidrogénio, alquilo, alquenilo, arilo, ou aralquilo,
    O Q
    R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo, arilo ou aralquilo,
    1 o
    R representa alquilo, cicloalquilo, arilo ou aralquilo,
    -187- em que os radicais arilo podem ser substituídos até 3 vezes, de forma igual ou diferente com halogénio, ciano, alquilo, ou trifluorometoxi,
    1 ou 2, são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, podem ou alcoxi, trifluorometilo m representa o número 0, R11 e R12 alquilo, arilo ou aralquilo, em ser substituídos com trifluorometilo, ou representam um grupo
    R13 halogénio, que os ciano, radicais arilo alquilo, alcoxi , ou
    -COR13 ou -S02R , em que de fórmula representa hidrogénio, ou
    15 representa um grupo NHR representa alquilo ou alcoxi, ou ariloxi, aralquilo, aralcoxi ou arilo heterorepresenta arilo, em que os radicais mencionados podem ser substituídos até 3 vezes, de forma igual ou diferente, com alquilo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino,
    R representa cicloalquilo, ou representa alquilo que pode ser substituído com ciano, halog-enio, trifluorometilo, trifluorometoxi ou alcoxicarbonilo, ou representa arilo, aralquilo, ou heteroarilo, em que os radicais mencionados podem ser substituídos até 3 vezes, de forma igual ou diferente, com alquilo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino, ou re8 9 presenta um grupo NR R , em que
  8. 8 9
    R e R têm os significados atrás referidos, e
    R representa hidrogénio, ou alquilo que é facultativamente substituído com ciano, halogénio, trifluorometilo ou trifluorometoxi, ou representa arilo, aralquilo, ou heteroarilo, em que os radicais arilo podem ser substituídos até 3 vezes, de forma igual ou diferente, com alquilo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorome188- tiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino, ou em que
    11 12
    R e R em conjunto com o átomo de azoto formam um anel da série que compreende em que n representa o número 1 ou ou em que
    2 3
    R e R , em conjunto com o átomo de azoto formam um grupo de fórmula
    -189-
    X(ch2) ./ * Q c e d têm o significado atrás referido e
    5 Y representa oxigénio, enxofre ou um grupo de fórmula NR ou ch(ch2)c-nhr5, em que
    R tem o significado atrás referido e e representa um número de 0 a 4, mas em que
    R não representa 3-hidroxipropilo quando
    1 2
    R representa metilo e R representa propilo e em que
    R não representa 2-metiltioetilo quando
    1 2
    R representa hidrogénio ou metilo e R representa hidrogénio, propilo ou propionilo, e/ou os seus sais.
    8â. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se prepararem medicamentos contendo de 0,5 a 90% em peso de 2-amínotetralinas básicas substituídos e/ou dos seus sais relativamente ao peso total da mistura.
  9. 9^. - Método para a utilização de medicamentos contendo 2-aminotetralinas básicas substituídas de fórmula (I)
    190- (I) em que
    R representa hidrogénio ou alquilo,
    R representa hidrogénio, alquilo ou acilo, e
    3 , . 4
    R representa quinuclidina ou um grupo de fórmula -(CH2) -R , -CH2-CH=CH-(CH2)b-R4, -CH2-C=C-(CH2)b-R4, oi>
    _/<CH2)c\ ~CH χ X(CH2)d/ em que a representa um número de 1 a 10, b representa o número 0, 1, 2, 3 ou 4, c representa o número 0, 1 ou 2, d representa o número 2 ou 3,
    X representa oxigénio, enxofre ou NR , em que
    R representa hidrogénio ou cicloalquilo, ou representa alquilo que pode ser substituído com halogénio, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carbamoílo ou sulfemoilo ou representa arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxicarbonilo, alquiIsulfonilo, feniIsulfonilo, tolilsulfonilo, benzi lsulfoni lo, formilo, carbamoílo, ou sulfamoilo, e
    -191-
    Λ ..,- .··
    R representa ciano, ou ' um grupo de fórmula -OR6, -COOR7, -C0NR8R9, -SO?NR8R9, -SO R10, -NR11R12 m
    /(CH2)cX nr. -CH X U X(CH2)d/ em que c, d e x têm o significado atrás referido, A, representa hidrogénio, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, tolilsulfonilo, benzilsulfonilo, acilo ou alcoxicarbonilo, £
    R representa hidrogénio, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, tetra-hidroftalen-1-ilo ou benzotiadiazolilo,
    R7 representa hidrogénio, alquilo, alquenilo, arilo, ou aralquilo,
    R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo, arilo ou aralquilo,
    R representa alquilo, cicloalquilo, arilo ou aralquilo em que os radicais arilo podem ser substituídos até 3 vezes, de forma igual ou diferente, com halogénio, ciano, alquilo, alcoxi, trifluorometilo ou trifluorometoxi, m representa o número 0, 1 ou 2,
    11 12
    R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo, arilo ou aralquilo em que os radicais arilo podem ser substituídos com halogénio, ciano, alquilo, alcoxi ou trifluorometilo, ou
    13 14 representam um grupo de fórmula -COR ou -S02R em que
    1 8
    R representa hidrogénio ou
    -19215 um grupo NHR , ou alquilo ou alcoxi, ou arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi ou heteropodem ser substituírepresenta representa representa arilo, em que os radicais mencionados dos até 3 vezes de forma igual ou diferente com alquilo, alcoxi, alquiltio, halogênio, ciano, trifluorometilo, trif luorometoxi, trif luorometiltio, amino, alquilamino ou dU alquilamino,
    R representa cicloalquilo, ou representa alquilo que pode ser substituído com amino, halogénio, trifluorometilo, trifluorometoxi ou alcoxicarboni
  10. 10, ou representa arilo, aralquilo ou heteroarilo, em que os radicais mencionados podem ser substituídos até 3 vezes, de forma igual ou diferente com alquilo, alcoxi, alquiltio, halogênio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino, ou repre8 9 senta um grupo NR R em que p q 4 c
    R e R têm o significado atrás referido e R representa hidrogénio, ou representa cicloalquilo, ou representa alquilo que é facultativamente substituído com ciano, halogénio, trifluorometilo ou trifluorometoxi, ou representa arilo, aralquilo ou heteroarilo em que os radicais arilo podem ser substituídos até 3 vezes de forma igual ou diferente, com alquilo, alcoxi, alquiltio, halogênio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino, ou em que
    R e R em conjunto com o átomo de azoto formam um anel da série que compreende H2Ç—<ÇH2)n em que n representa o número 1 ou 2 ou
    2 3
    R e R em conjunto com o atomo em que de azoto formam um grupo de fórmula
    Z(ch2)cx -N Y \(CH2>dZ em que c e d têm os significados atrás referidos e Y representa
    -194r r oxigénio, enxofre, ou um grupo de fórmula NR ou CHÍCHg^-NHR em que
    R tem o significado atrás referido, e e representa um número de 0 a 4, mas em que
    R não representa 3-hidroxipropilo quando
    1 2
    R representa metilo e R representa propilo, e em que
    3 1
    R não representa 2-metiItioetilo quando R representa hi2 drogénio ou metilo e R representa hidrogénio, propilo ou propionilo e dos seus sais, no combate a doenças, nomeadamente a doenças do sistema nervoso central, do tracto intestinal e do sistema cardiovascular, em medicina humana e veterinária, caracterizado por se aplicar a um paciente de 0,001 a 1 mg/kg, de preferência de 0,01 a 0,5 mg/kg, de peso corporal/dia.
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