PT87048B

PT87048B - Processo para a preparacao de agentes antiarritmicos de benzazepino-sulfonamidas

Info

Publication number: PT87048B
Application number: PT87048A
Authority: PT
Inventors: Peter Edward Cross; John Edmund Arrowsmith
Original assignee: Pfizer Ltd
Priority date: 1987-03-25
Filing date: 1988-03-23
Publication date: 1992-07-31
Also published as: GR3001507T3; IE61070B1; JPH0662573B2; IL85822A0; DK160488D0; US4891372A; EP0284384A1; NO881314D0; DK170890B1; SU1579456A3; NO168421B; MY103245A; PH24074A; CN1023644C; DE3861147D1; PL153455B1; GB8707120D0; FI881392A; HU199124B; ES2021142B3

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE AGENTES ANTIARRITMICOS DE

BENZAZEPINO-SULFONAMIDAS'

ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável; em que é H alquilo C^-C^ ou alcoxi C^-C^; X é O, -NHC- ou uma ligação directa; e

3

R e R , que são idênticos ou diferentes, são cada um alqui-

3 lo C₁-C₄ com a ressalva deque, quando X e -NHC-, R e R sao 0 idênticos.

processo para a preparação dos compostos atrás referidos, consiste, por exemplo, em se acilar um composto de fórmula (II):

com um cloreto ou brometo de C^-C^-alcano-sulfonilo ou com um anidrido C^-C^-alcano-sulfónico.

AGENTES ANTIARRITMICOS

Este invento diz respeito a determinadas benzazepino-sulfonamidas, que são agentes antiarritmicos e aos seus intermediários para o efeito.

Os compostos antiarritmicos do invento prolongam a duração do potencial de acção no músculo cardia co e no tecido condutor, e, consequentemente, aumentam a re. fractividade aosestimulos prematuros.

E, porisso, eles são agentes antiarritmicos de Classe III de acordo com a classificação de Vaughan Williams (Anti-Arrhythmic, E.M. Vaughan Williams, Academic Press, 1980) .

Eles são eficientes nos átrios, nos ven triculos e no tecido transmissor, tanto in vitro¹,¹ como ¹¹ in vivo, e são por isso proveitosos para a prevenção e para o tratamento de uma diversidade ampla de arritmias ventricula_ res e supraventriculares, incluindo a fibrilação atrial e a fibrilação ventricular.

Em virtude de eles não alterarem a velocidade sob a qual os impulsos são transmitidos, eles têm menos propensão, do que os medicamentos vulgares (a maior parte da Classe I), para precipitar ou agravar as arritmias e produzem, também, menos efeitos secundários neurológicos, alguns compostos, têm, também, uma certa actividade inotrópica positiva, e, por isso, eles são particularmente benéficos aos doentes com uma função de bomba cardiaca enfraque cida.

ϊ de fórmula:

Ε, assim, ο invento estabelece compostos

nhso₂ r ³ e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R³ é H, alquilo C^-C^ ^ou alcoxi C-^-C^

X é 0, -NHC- ou uma ligação directa tl

R e R que são idênticos ou diferentes cada um é alquilo C,-C., com a ressalva de que, quando X ⁴ é -NHCO-, R e R são idênticos.

Estes compostos da fórmula (I) são agen tes antiarritmicos.

Os grupos preferidos alquilo e alcoxi são metilo e metoxi. R^ é de preferência, H, metilo ou me 1 23 toxi. Com a máxima preferência, R é H. R e R são, de preferência, idênticos, e, também, são de preferência, metilo. X é, de preferência, 0 ou uma ligação directa.

1,2

Com a máxima preferência, R é H, R e

R são metilo, e X é 0 ou uma ligação directa.

s

composto individual tem a fórmula:

CHgSOgNH

NHSOgCHg

---(IA) .

Os compostos serão designados como der£ vados de:

que é 1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina.

Este complemento, o invento inclui os intermediários da fórmula:

(A)

em que R^ é o que ficou estabelecido para a fórmula (I) e ou (a)

X é

R^b, o que ficou estabelecido para a fórmula (I) e R^a e que são idênticos, são -N0₂ ou -NH₂ ou (b) a z b r ou uma ligação directa, R é -N0₂ e R é -NH_2<

Também no âmbito do invento, estão os intermediários das fórmulas

(B) em que R^c é -N0₂, -NH₂ ou -NHSC>₂ (alquilo C^-C^); ^e

s χ

em que R é o que ficou estabelecido para a fórmula (I).

Os compostos da fórmula (I), em que R 3 e R são idênticos, podem ser preparados pela acilaçao dos compostos de di-amino correspondentes de acordo com a sequência da reacção, que se segue:

(alquilo de 0_χ-0₄.S0₂)₂0, alquilo ^C1^-C4^,SO2^{C1 ou al}9^uil° ^Cl^_C4*^SO2^Br· facultativamente na presença de um receptor de ácidos.

V ( alquilo de C^-C^ SO₂NH

NHS0₂(alquilode (i)

A acilação é levada a efeito, tipicamen te, num solvente orgânico adequado, por exemplo o cloreto de metileno, a piridina ou a N-metilmorfolina, à cerca da temperatura ambiente e, facultativamente, na presença de um aceitador de ácidos tal como a trietilamina, o carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, piridina, ou N-metilmorfolina.

Na verdade, é preferível levar a efeito a acilação, empregando-se um anidrido alcano C-^-C^ sulfónico ou o cloreto de sulfonilo em piridina ou a N-metilmorfolina, visto que estes compostos funcionam tanto como solven te, como aceitador de ácidos.

Como é evidente, devem ser empregados pelo menos, dois equivalentes do agente de acilação. 0 prc> duto da fórmula (I) pode, em seguida, ser separado e purifi. cado convencionalmente.

Os materiais de partida da fórmula (II) podem ser preparados pelos processos convencionais, como es clarecem, em pormenor, as Preparações que se seguem. Estas vias podem ser esclarecidas, esquematicamente, como se segue:

(a) Os materiais de partida da fórmula (II), em que X é 0 ou uma ligação directa, podem ser preparados pela via seguinte:

A fumegar ηνο₃

νο₂

(ΙΙΑ)

No precedente imediato, R^é ο que ficou estabelecido na fórmula (I) e X é 0 ou uma ligação directa.

Na segunda fase do esquema da reacção precedente, o emprego da catalisador de iodeto de sódio é preferido, mas não é essencial. Outros grupos de partida que não o halogénio, por exemplo o metanossulfoniloxi o ben zenossulfoniloxi ou o toluenossulfoniloxi, podem também, ser empregados. A presença de um aceitador de ácidos, tal como o carbonato de potássio, é preferido. Outros aceitadores de ácidos, tais como o carbonato de sódio ou o bicarbonato de sódio, podem, também, ser empregados.

-10(b) Os materiais de partida da fórmula (II), em que X é O ou uma ligação directa, podem, também, ser preparados pela via seguinte:

+

Nal

K₂co₃,

(i) HC1 (ii) Base

H₂N

(ITA)

-111 ,

No precedente imediato, R e o que ficou estabelecido para a fórmula (I) e X é 0 ou uma ligação directa.

seguinte:

(c) Os materiais de partida da fórmula (II), em que X podem ser preparados pela via é -NHCO-

n-(ch₂)₂-nhco

(IIB) .

t

No precedente imediato, é o que ficou estabelecido para a fórmula (I)

Os compostos de fórmula (I), em que X

3 é 0 uma ligação directa, e R e R são idênticos ou diferen tes, podem ser preparados por via do esquema geral, que se segue:

Como é evidente, este processo pode ser empregado para se prepararem os compostos da fórmula (I), em que os grupos de alcanossulfonamidos são idênticos ou diferentes.

3

No precedente, R , R e R são o que ficou estabelecido para a fórmula (I), X é 0 ou uma ligação directa, e Q é um grupo de partida. Os grupos de partida tipicos incluem o cloro, o bromo, o iodo, o metanossulfoniloxi o benzenossulfoniloxi e o toluenossulfoniloxi.

A reacção é levada a efeito, tipicamente, na presença de um aceitador de ácidos, tal como a trietilamina, o bicarbonato de sódio, o bicarbonato de potássio, o carbonato de sódio, ou o carbonato de potássio, num solvente orgânico adequado, por exemplo o etanol, o rne tanol ou o acetonitrilo, até à temperatura de refluxo. 0 produto pode, em seguida, ser isolado e purificado pelos meios convencionais.

A preparação da 7-metanossulfonamido-l,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina é descrita nas Preparações 1 e 18 a 21.

Os derivados de alcanossulfonamidos mais elevados (III) podem ser preparados, analogamente, em pregando-se o cloreto de alcanossulfonilo adequado, na penúltima fase.

Os materiais de partida (IV) são ou com postos conhecidos (veja por exemplo, EP-A-0245997), ou podem ser preparados pelas técnicas convencionais, como deve ser conhecido pelos peritos na especialidade.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) incluem sais de adição de ác_i dos formados a partir de ácidos, que formam sais de adição de ácidos não tóxios contendo aniões farmaceuticamente acei táveis, tais como os sais de hidrocloretos, de hidrobrometos, de hidroiodetos, de sulfatos ou de bissulfatos, de fos fastos ou de fosfatos de hidrogénio, de acetatos, de malea tos, de fumaratos, de lactatos, de tartaratos, de citratos, de gluconatos, de benzoatos, de metanossulfonatos, de besi^

latos e de p-toluenossulfonatos. Os compostos formam também, sais de metais, cujos exemplos preferidos são os sais de metais alcalinos e de metais alcalino terrosos. Os sais de sódio e os de potássio são os mais preferidos. Os sais são preparáveis pelas técnicas convencionais.

Para a avaliação dos efeitos dos compoís tos sobre a refractividade atrial, os hemiátrios dos porqui nhos da india, são instalados num banho contendo uma solução de sal fisiológico, e uma extremidade é ligada a um trans. dutor de força.

Os tecidos são estimulados a 1Hz, empregando-se eléctrodos de campo. 0 periodo refráctario efe_ ctivo (ERP) é medido introduzindo-se os estímulos prematuros depois de cada um dosoitavos estimulos básicos (S^).

intervalo de associação é aumen tado, gradualmente, até que S£ descubra, reproduzivelmente uma reacção difundida. Isto é definido como o ERP.

A concentração do composto exigida para se aumentar o ERP, em 25% (ED₂₅), é, então, determinada. 0 ERP é, também, medido nos musculos papilares direitos do por quinho da india, incubados numa solução de sais fisiológicos .

Os musculos são estimulados numa extr£ midade, empregando-se eléctrodos bipolares, e o electrogra. ma difundido é registado na extremidade oposta, por meio de um eléctrodo de superfície unipolar.

ERP é determinado como no precedente empregando-se a técnica extra-estimulos. O tempo da condução é obtido de um osciloscópio de acumulação digital, medindo-se o intervalo entre o artefacto do estimulo e o pico do electrograma (isto é, o tempo necessário para o impulso se propagar ao longo do comprimento do musculo).

Os ERPs atriais e ventriculares são, também, medidos em cães anestesiados ou conscientes, pela técnica de extra-estimulos, enquanto o átrio ou o ventrículo direito está a ser regulado a um ritmo constante.

Os compostos da fórmula (I) podem ser administrados isoladamente, mas devem ser administrados, de um modo geral, de mistura com um veiculo farmacêutico, seleccionado de acordo com a via projectada de adminstração e com a técnica farmacêutica normalizada.

Eles podem ser administrados tantos aos doentes que sofrem de arritmias, como, também, profiláctica mente, àqueles que, provavelmente, desenvolverão arritmias.

Por exemplo, eles podem ser administra dos, por via oral, na forma de comprimidos, contendo tais excipiuentes como a fécula ou a lactose, ou em cápsulas quer isoladamente ou de misturas com excipientes, ou na forma de elixires ou suspensões contendo agentes aromatizantes ou corantes.

Eles podem ser injectados parenteralmente, por exemplo, intravenosamente, intramuscularmente ou subcutaneamente.

Para a administração parenteral, eles são o melhor empregados na forma de uma solução aquosa este rilizada, que pode conter outros solutos, por exemplo, sais ou glucoses, o suficiente, para tornar a solução isotónica.

Para a administração ao homem, no tratamento curativo ou profiláctico de doenças cardíacas, tais como as arritmias ventricular ou supraventricular, incluindo a fibrilação atrial e ventricular, admite-se que as doses orais dos compostos da fórmula (I) devem ser da ordem de 1 a 75 mg, por dia, tomadas até 4 doses parciais por dia, para um doente adulto em média de 70 kg.

As doses para a administração intravenosa devem admitir-se ser na ordem de 0,5 a 10 mg, por dose individual, como for necessário. Uma arritmia cardiaca gra. ve é tratada, de preferência, por via entravenosa, com a finalidade de se efectuar uma conversão rápida no ritmo nor mal.

Deste modo, para um doente adulto tipico, comprimidos ou cápsulas, individuais, podem conter por exemplo, de 1 a 25 mg do composto activo, num veiculo ou portador, farmaceuticamente aceitável. As variações podem dar-se dependendo do peso e da doença do indivíduo a ser tratado, como é sabido dos médicos.

Deste modo, o invento em consideração estabelece uma composição farmacêutica, constituída por um composto da fórmula (I), como ficou estabelecido nc precedente, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em conjun to com um diluente ou com um veiculo farmaceuticamente acei^ táveis.

-17—Χ-Α

Ο invento estabelece, também um proces_ so para a prevenção ou para a redução de arritmias cardiacas num ser humano, que é constituído pela administração, ao ci, tado ser, de uma quantidade eficiente de um composto de fór_ mula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou de uma composição farmacêutica, como a estabelecida no precedente .

invento estabelece ainda mais um com posto da fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente acei^ tável, para emprego como um medicamento, particularmente para emprego como um agente antiarritmico.

O invento estabelece, também, o emprego de um composto da fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a produção de um medicamento, para a prevenção ou para a redução de arritmias cardiacas.

Os Exemplos, que se seguem, nos quais todas as temperaturas sãoem graus centígrados, esclarecem a preparação dos compostos da fórmula (I).

EXEMPLO 1

Base livre e hidrocloreto de 7-metanossulfonamido-3-(2-/~4-metanossulfonamidofenoxi7etil)-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina.

Processo (A) (Base Livre).

Adicionou-se o anidrido metanossulfóni^ co (0,2 ml), a uma solução de 7-amino-3-(2-/~4-aminof enoxi_7 etil)-l,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina (0,37 gramas), em piridina (30 ml), arrefecida 0^o, e a mistura foi, em seguji da, agitada, à temperatura ambiente, durante 72 horas.

O solvente foi evaporado no vácuo, e o residuo foi recolhido em cloreto de metileno, e foi lavado por três vezes, com o bicarbonato de sódio aquoso, e por três vezes, com salmoura. O estracto orgânico foi seco (Na₂SO^) foi filtrado e foi evaporado no vácuo, dando um óleo que foi purificado pela cromatografia de coluna silica, elu indo-se com o cloreto de metileno, contendo metanol (0% até 5%).

-19As parcelas contendo o produto foram reunidas e foram evaporadas, dando um semi-sólido, que foi triturado com éter, que foi filtrado e que foi seco, dando o composto em epigrafe, como um pó amorfo, com a produção de 0,19 grama, e com o ponto de fusão confuso.

Análise,

em percentagem; de C₂QH₂₇N₃0gS₂:

Verificada:

C 53,05 H 6,1 N 8,9;

Calculada:

c 53,0 H 6,00 N 9,3.

¹H-N.m.r. (CDC1₃):S = 7,2 (d, 2H); 7,05 (q, 2H); 7,00 (s,

1H); 6,9 (d, 2H); 4,1 (t, 2H); 3,00 (t, 2H); 3,00 (s, 3H);

2,95 (s, 3H); 2,9 (m, 4H); 2,8 (m, 4H).

A reacção precedente foi, também, repe tida, empregando-se o cloreto de metanossulfonilo e a trietilamina em metanol, à temperatura ambiente, com resultados semelhantes.

Processo (B) (Hidrocloreto)

NHSO₂CH .HC1 cloreto de metanossulfonilo (70,3 gramas) foi adicionado, gota a gota e lentamente, durante mais de 45 minutos, a uma solução em agitação de 7-amino-3-(2-/^- 4-aminofenoxi7-etil)-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina (83 gramas) em N-metilmorfolina (700 ml), arrefecida a 0°.

Deixou-se a mistura da reacção a aquecer-se até 15°, e adicionou-se mais cloreto de metanossulfonilo (14,6 gramas). O solvente foi decantado do precipi tado pesado, em água (3.000 ml), a solução aquosa foi extrai da com o acetato de etilo (2x500 ml).

O precipitado foi recolhido nos extracto orgânicos reunidos, foi lavado com água (2x500 ml), foi se co (MgSO₄) e foi evaporado no vácuo. O óleo resultante foi recolhido em metanol (500 ml), contendo o hidróxido de sódio a 2,5 M (400 ml), e foi agitado a 40°, durante mais de meia hora.

O metanol foi evaporado no vácuo e o estearato aquoso foi lavado, por duas vezes, com o cloreto de metileno. 0 estracto aquoso foi duramente diluido com ácido e água (1.000 ml) e o seu pH foi ajustado a 6,5 com o ácido clorídrico concentrado. O precipitado resultante foi granulado, foi filtrado, foi lavado com água, e, em seguida, foi seco no vácuo a 60°, com uma produção de 110,4 gramas. O produto foi cristalizado novamente em álcool metiulado industrial (1.100 ml) e metanol (1.320 ml), dando origem ao composto em epígrafe, com a produção de 73,5 gréi mas, e com o ponto de fusão de 221°.

Análise, em percentagem, de . HC1:

Verificada: C 48,9 H 5,8 S 13,0;

Calculada: C 49,0 H 5,8 S 13,1.

EXEMPLO 2

7-Metanossulfonamido-3-(4-metanossulfonomidofenetil)-1,2,4, 5-tetrahidro-3H-3-benzazepina.

O composto em epígrafe, com o ponto de fusão de 184° a 187°, foi preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 1 Processo (A), pela acilação do composto de di-amino correspondente, com o anidrido metanossulfónico, excepto que o tempo da reacção foi de 18 horas. O solvato foi detectado e a sua quantidade foi determinada pela espec troscopia de ^H-r.m.n.

NHSO₂CH₃.1/1O CH₂C1₂

Análise, em percentagem de ^20^27^3^4^2^- 1/10 CE^C]^:

Verificada:

Calculada:

C 53,9 H 6,0 N 9,3;

C 54,1 H 6,15 N 9,4.

-22¹H-N,m,r, (DMSO dg ):-5= 9,55 (br s, 2H); 7,1 (q, 4H) ; 7,05 (d, 1H); 6,95 (s, 1H); 6,90 (d, 1H); 2,95 (s, 6H); 2,8 (br s , 4H); 2,65 (m, 8H).

EXEMPLO 3

7-Metanossulf onamido-3 -/ 2 — (4 -mstanossulf onimido—2 — rnetoxibenzamido)etil7-1,2,4,5 —tetrahidro—3H—3—benzazepina.

cloreto de metanossulfonilo (0,155 ml) foi adicionado, gota a gota e lentamente, a uma solução de 7-amino-3-/2-(4-amino-2-metoxibenzamido)etil7-l,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina em piridina arrefecida a 0^o, e a mistura da reacção foi agitada, durante mais de 18 horas, à temperatura ambiente.

O solvente foi evaporado no vácuo e o residuo foi recolhido em cloreto de metileno, e foi lavado por três vezes, com bicarbonato de sódio aquoso e, por três vezes, com salmoura.

O estrato orgânico foi seco (Na^O^), foi filtrado e foi evaporado, dando origem a um óleo, no qual a cromatografia de camada fina detectou a presença de algum material de partida, que não tinha reagido.

O óleo, por isso, recolhido em piridina e foi tratado com o cloreto de metanossulfonilo (0,05 ml), e a mistura da reacção foi agitada, à temperatura ambien te, durante 72 horas. O solvente foi, em seguida, evaporado no vácuo e o residuo foi recolhido em cloreto de metileno, e foi lavado, por três vezes, com o bicarbonato de sódio aquoso e, por três vezes, com salmoura.

O estrato orgânico foi seco (Na₂SO₄), foi filtrado e foi evaporado, dando origem a um óleo, o óleo resultante foi, em seguida, purificado pela cromatografia de coluna, sobre silica, eluindo-se com o cloreto de metileno contendo metanol (0% até 5%), e as parcelas conten do o produto foram reunidas e evaporadas no vácuo, dando origem ao composto em epigrafe, como uma espuma incolor com a produção de 0,32 grama.

Análise, em percentagem de ^C22^H30^N4°6^2^:

Verificada:	C 51,7	H 6 ,0	N 10,6;
Calculada:	C 51,7	H 5,9	N 11,0.
¹H-N.m.r. (CDC1₃)£ =	8,4 (br	s, 1H) ;	8,25 (D, 1H); 7,1 (d,

1H); 7,05 (s, 2H); 7,0 (d, 1H); 6,8 (d, 1H); 4,0 (S, 3H);

3.6 (m, 2H); 3,1 (s, 3H); 3,05 (s, 3H); 2,95 (br s, 4H) ;

2.7 (br s, 6H).

EXEMPLO 4

7-Metanossulf onamido-3-/~2-(4-metanossulfonamido-3-metilfeno xi)etil7-l,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina.

NSO CH

-J

cloreto de metanossulfonilo (0,18 ml) foi adicionado, gota a gota e lentamente, a uma solução de 7-amino-3-/”2-amino-3-metilfenoxi )etil7-l ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina (0,36 grama) em piridna (30 ml), arrefecida a 0^o, e a mistura foi em seguida agitada, à temperatura ambiente, durante 72 horas.

O solvente foi evaporado no vácuo, e o residuo foi recolhido em cloreto de metileno e foi lavado, por três vezes, com o bicarbonato de sódio aquoso saturado e por três vezes, com salmoura.

O estrato orgânico foi seco (Na₂SO₄) foi filtrado e foi evaporado no vácuo, dando origem a um óleo, que foi triturado com o cloreto de metileno, dando origem a um sólido. A recristalização do sólido em etanol/ /acetato de etilo deu origem ao composto em epígrafe, com a

produção de 0,28 gramas	e c	om o	ponto d	e	fusão	de	173° a
Análise, em percentagem	de	^C21^H	29^N3°5^S2	•
Verificada: C	54,	3	H 6,3	N	8,7;
Calculada: C	53,	9	H 6,25	N	9,0.
¹H-N.m.r. (DMSO d_c) : S =	7,1	5 (d	, 1H); 7	,o	5 (d.	1H)	; 6,95
(s, 1H); 6,90 (d, 1H) ; 6	,85	(d,	1H); 6,	75	(dd,	1H)	; 4,05
(t, 2H); 2,95 (s, 3H) ; 2	,90	(s,	3H); 2,	85	(t,	2H) ;	2,8
(br s, 4H); 2,7 (br s , 4	H);	2,3	(s, 3H)	9

EXEMPLO 5 (Alternativa ao processo do Exemplo 2).

Preparação da 7-metanossulfonamido-3-(4-metanossulfonamidofenetil)-l,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina.

H

7-Metanossulfonamido-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina (0,21 grama), 4-/2-(metanossulfoniloI xi)etil7metanossulfonanilida (0,26 grama) (veja EP-A-0245997

Preparação 7) e trietilamina (0,12 ml) foram aquecidas, à temperatura do refluxo, em etanol, durante 24 horas.

solvente foi removido no vácuo e o resíduo foi recolhido em cloreto de metileno, e foi lavado com o bicarbonato de sódio aquoso, com salmoura e, em segui^ da, com água.

estrato orgânico foi seco (Na₂SO^) e foi evaporado no vácuo, e o residuo foi purificado pela cro matografia de coluna, sobre silica, eluindo-se com o cloreto de metileno contendo metanol (0% até 5%).

As parcelas contendo o produto, foram reunidas e foram evaporadas, dando origem a um sólido, que foi cristalizado novamente, dando origem ao composto em epígrafe, com a produção de 0,05 grama e com o ponto de fusão de 190° a 193°.

Análise, em percentagem, de ^C20^H27^N3°4^S2^:

Verificada: C 55,1 H 6,3 N 9,4;

Calculada C 64,9 H 6,2 N 9,6.

As Preparações, que se seguem, esclar£ cem a preparação de determinados materiais de partida, empregados nos Exemplos precedentes, todas as temperaturas são em graus centígrados.

(veja também J.Het.Chem.,

p. 779, vol. 8, 1971}

7-Nitro-l,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina.

1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina (1 grama) (veja P. Ruggli e outro Helv. Chem. acta, 18, 1388 Γ 1935 7) foi adicionada lentamente, gota a gota, ao ácido nitrico a fumegar e em agitação (25 ml, densidade 1,5 gm/ml), arrefecido a -10°.

A agitação continuou-se a -10°, durante 1 hora, e a mistura da reacção foi, em seguida, derramada no gelo, e o precipitado foi reunido por filtração e foi se co, dando origem ao composto em epigrafe como um sal de nitra_ to, com a produção de 1,4 grama. Um protótipo foi cristalji zado novamente em água, com o ponto de fusão de 203°a 204°.

Análise, em percentagem, de Ο^θΗ^₂ ^Ν2θ2’^:

Verificada: C 46,9 H 5,4 N 16,6;

Calculada C 47,05 H 5,1 N 16,5.

A maior parte do sal de nitrato foi sus pensa em água, foi arrefecida e foi neutralizada com o hidrcS xido de sódio a 5M, e o precipitado foi reunido por filtra ção novamente em água, e foi seco, dando origem ao composto em epígrafe, com a produção de 0,6 grama e com o ponto de

fusão de 53° a 56°.
Análise, em percentagem,	de C_1Q	^H12	N₂O₂:
Verificada: C	62,9	H	6,45	N	14,8;
Calculada: C	62,5	H	6,3	N	14,6 .

Preparação 2.

7-Nitro-3- (2-/~4-nitrof enoxi/êtil )-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina.

7-Nitro-l,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina (0,7 grama), cloreto de 2-/^-4-nitrofenoxi_7 etilo (0,73 grama) (veja C.A. Γ 1955 _7, 49, 3163e), iodeto de sódio (0,5 grama) e carbonato de potássio em acetonitrilo (50 ml), foram aquecidos, sob o refluxo, durante 3 dias.

Depois de se ter arrefecido, o solvente foi removido no vácuo, e o resíduo foi dissolvido em ace tato de etilo e foi lavado uma vez com água, uma vez cora o carbonato de sódio e duas vezes com salmoura.

O estrato orgânico foi seco (Na₂SO₄) e foi evaporado no vácuo, dando origem a um óleo, que foi purificado pela cromatografia de coluna com o cloreto de meti, leno contendo metanol (0% até 1%). As parcelas que continham o produto, foram reunidas e foram evaporadas no vácuo dando origem ao produto como um óleo alaranjado, com a pro dução de 1,0 grama.

Análise, em percentagem, de ^C18^H19^N3°5^:

Verificada:

Calculada:

C 60,5 H 5,5 N 11,9;

C 60,5 H 5,4 N 11,8.

Preparação 3.

Hemihidrato de 7-nitro-3~(4-nitrofenetil)-l,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina.

Nal, K₂CO₃,

ch₃cn

composto em epígrafe foi preparado, de um modo semelhante ao da Preparação 2, pela reacção da 7-nitro-l,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina (0,5 grama) e brometo de 4-nitrofenetilo (0,6 grama), a qual, depois de um refluxo de 18 horas, deu origem ao composto em epígrafe, como um óleo, com a produção de 0,29 grama.

Verificada:

Calculada:

C 61,7 H 5,5 N 12,1;

C 61,7 H 5,75 N 12,0.

Preparação 4.

7-Amino-3-(2-/“4-aminofenoxi7etil )-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina.

7-Nitro-3-(2-/4-nitrof enoxi7etil )-l,

2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina (0,42 grama) foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio Γ 344,7 KPa (50 p.s.i.) 7 em acetato de etilo contendo 5% Pd/C, durante 4 horas. O catalisador foi, em seguida, removido por filtração, e o filtrado foi evaporado no vácuo dando origem ao composto em epigrafe como um óleo, que foi empregado directamente, sem qualquer purificação, com a pro dução de 0,3 grama.

¹H-N.m.r. (CDC1₃) : = 6,9 (d, 1H); 6,7 (q, 4H); 6,45 (q, 2H);

4,05 (t, 2H); 2,95 (t, 2H); 2,80 (m, 8H).

7-Amino-3-(aminofenetil)-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina composto em epigrafe foi preparado de um modo semelhante ao da Preparação 4, pela hidrogenação do composto de di-nitro correspondente.

¹H-N.m.r. (CDCL₃):S = 7,02 (d, 2H); 6,9 (d, 1H); 6,65 (d, 2H); 6,5 (s, 1H); 6,45 (d, 1H) ; 2,9 (br s, 4H); 2,7 (br s, 8H) .

Preparação 6,

Azida de 2-metanossulfoniloxietilo.

^HOCH2^CH2^N3 ___________ ch₃so₂och₂ch₂n₃ ch₂ci₂

Uma solução de cloreto de metanossulfonilo (5,7 gramas), em cloreto de metileno (20 ml), foi adicionada, gota a gota e lentamente, a uma solução em agi_ tação de 2-azidoetanol (4,3 gramas) e trietilamina (5,0 grama) em cloreto de metileno (80 ml).

Depois de agitação durante 2 horas, à temperatura ambiente, a mistura da reacção foi lavada com água, foi seca (MgSO₄) e foi evaporada até à secura no vácuo, dando origem ao composto em epígrafe, como um óleo amarelo, com a produção de 7 gramas, o qual foi empregado, directamente, sem qualquer outra purificação.

¹H-N.m.r. (CDC1₃):£= 4,25 (t, 2H); 3,5 (t, 2H); 3,0 (s, 3H).

Preparação 7.

3-(2-azidoetil)-7-nitro-l,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina.

ch₃so₂och₂ch₂n₃ k₂co₃, ch₃cn

7-Nitro-l,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina (1,1 grama), azida de 2-metanossulfoniloxietilo (0,92 grama) e carbonato de potássio (0,76 grama) foram aquecidos sob o refluxo, em acetonitrilo, durante 18 horas.

O solvente foi evaporado no vácuo e o residuo foi recolhido em acetato de etiloe, em seguida, foi lavado, por três vezes, com o carbonato de sódio aquoso e, por três vezes, com salmoura.

estrato orgânico foi seco, foi filtrado e foi evaporado no vácuo, dando a origem a um óleo, que foi purificado pela cromatografia, sobre silica, eluindo-se com o acetato de etilo/hexano, na proporção de 1:1.

As parcelas, que continham o produto, foram reunidas e foram evaporadas, dando origem ao composto em epigrafe, como um óleo, com a produção de 0,65 grama, o qual foi empregado sem qualquer purificação.

I.R. ^= 2100 cm~l (azida) ^H-N.m.r. (CDCip: £ = 8,05 (d, 1H) ; 8,05 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 3,4 (t, 2H); 3,1 (m, 4H); 2,75 (m, 6H).

Preparação 8.

3-(2-Aminoetil)-7-nitro-l,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina.

,n-ch₂ch₂n₃

n-ch₂ch₂nh

Adicionou-se a trifenilfosfina (0,71 grama), a uma solução de 3-(2-azidoetil)-7-nitro-l,2,4,5-tetrahidro-3H-3benzazepina (0,68 grama) em tetrahidrofurano seco, sob uma atmosfera de nitrogénio, e a mistura da reacção foi, em seguida, agitada, à temperatura ambiente, durante 18 horas, e aquecida a 50°, durante 5 horas.

Depois de se arrefecer, adicionou-se água, e a mistura da reacção foi agitada, à temperatura am biente, durante 3 dias. 0 solvente foi, em seguida, evaporado no vácuo, e o residuo foi diluido com o ácido cloridri^ co a 2M, e foi lavado, por três vezes, com o acetato de eti^ lo.

O estrato aquoso foi tornado alcalino (pH=12), com o hidróxido de sdio a 5 M, e foi extraido, por três vezes, com o acetato de etilo. Estes estratos orgâni_ cos foram reunidos e foram secos (Na2SO₄), foram filtrados e foram evaporados no vácuo, dando origem ao composto em epigrafe, como um óleo, com a produção de 0,56 grama, que foi empregado, sem qualquer purificação.

Preparação 9.

7-Nitro-3-(2-/~2-metoxi-4-nitrobenzamido7etil )-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina.

Uma solução de cloreto de 2-metoxi-4-nitrobenzoilo (0,56 grama), em cloreto de metileno, adicio nou-se, gota a gota e lentamente, a uma solução, em agitação, de 3-(2-aminoetil)-7-nitro-l,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina (0,56 grama) em cloreto de metileno, arrefecida a 0^o, e a agitação continuou-se, à temperatura ambiente durante 1 hora.

O solvente foi, em seguida, evaporado no vácuo, e o resíduo foi triturado com éter, e foi filtrado. O precipitado foi suspenso em carbonato de sódio aquo so, e foi extraído, por três vezes, com o cloreto de metilçs no.

Os estratos orgânicos foram reunidos e em seguida, foram lavados, por três vezes, com salmoura, f£ ram secos (Na₂SO₄), foram filtrados e foram evaporados no vácuo. 0 residuo foi purificado pela cromatografia de coluna, sobre silica, eluindo-se com o cloreto de metileno contendo metanol (0% até 2%).

As parcelas, que continham o produto, foram reunidas e foram evaporadas no vácuo, dando origem ao composto em epigrafe, com a produção de 0,55 grama e com o ponto de fusão de 138° a 140°.

Análise em percentagem, de ^C20^H22^N4°6^:

Verificada: C 58,05 H 5,5 N 13,1;

Calculada C 58,0 H 5,35 N 13,5.

Preparação 10.

7-Amino-3-(2-/~4-amino-2-metoxibenzamido7etil)-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina.

7-Nitro-3- (2-Γ 2-metoxi-4-nitrobenzam£ do7etil)-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina (0,52 grama) foi agitada, sob uma atmosfera de hidrogénio Γ 344,7 KPa (50 p.s.i.) 7 , numa solução de etanol/metanol (1:1), à tem peratura ambiente durante 3 horas.

O catalisador foi, em seguida, removi^ do por filtração, e o filtrado foi evaporado no vácuo, dan do origem ao composto em epigrafe, como uma espuma, com uma produção de 0,42 grama, o qual foi empregado, directamente sem qualquer purificação.

¹H-N.m.r. (CDC1₃): = 8,4 (br s, 1H); 8,1 (d, 1H); 6,95 (d,

1H); 6,5 (s, 2H); 6,45 (d, 1H); 6,35 (q, 1H); 6,25 (d, 1H); 4,0 (s, 2H); 3,95 (s, 3H); 3,6 (s, 2H); 2,9 (m, 4H); 2,7 (m, 2H).

Preparação 11.

Cloreto de 2-metoxi-4-nitrobenzoilo.

C1CO.COC1 (J. Chem. Soc., 1917, 111, 220.)

Adicionou-se, gota a gota e lentamente o cloreto de oxalilo (0,81 ml) em cloreto de metileno (10 ml) a uma solução de monohidrato do ácido 2-metoxi-4-nitrobenzoico (1 grama) em cloreto de metileno (40 ml) e dimetilfoir mamida (1 gota), e a mistura da reacção foi agitada, à temperatura, durante 1 hora, após ter cessado a evolução de gás.

O solvente foi em seguida, evaporado no vácuo, dando origem a um óleo, que foi cristalizado, em acetato de etilo frio/hexano dando origem ao composto em epigrafe, com a produção de 0,7 grama.

Este composto de baixo ponto de fusão foi empregado, directamente, sem qualquer purificação.

Preparação 12.

Cloreto de 2-(4-nitrofenoxi)etilo.

Uma mistura de 4-nitrofenol (139 grama mole), cloreto de 2-(benzenossulfoniloxi)etilo (220,5 gra mas, 1 mole) (veja Ber. (1920), 53, 1836) e carbonato de po tássio anidro (138 gramas, 1 mole) em metil etil cetona (MEK - 1.000 ml) foi agitada ao refluxo, durante 16 horas.

Depois de se arrefecer, a mistura foi derramada em água, e o estrato orgânico foi separado. A seguir a mais duas extracções com a metil etil cetona, as par celas orgânicas reunidas foram secas (MgSO^), foram filtradas e foram evapcradas. O sólido resultante foi cristaliza do em etanol, dando origem ao composto em epígrafe (165,8 gramas), com o ponto de fusão de 60°.

Análise, em percentagem, de ΟθΗθΟίΝΟ^:

Verificada: C 47,65 H 4,0 N 7,0;

Calculada: C 47,7 H 4,0 N 7,0.

Preparação 13.

4-(2-Cloroetoxi)-2-metilacetanilida.

Annalen, 259,

217 (1890).

Uma mistura de 4-hidroxi-2-metilacetanilida (33 gramas), cloreto de 2-toluenossulfoniloxietilo (46,9 gramas) e carbonato de potássio (23,6 gramas) foi aque cida sob o refluxo, em butan-2-ona (200 ml), durante 6 horas .

A mistura da reacção foi, em seguida, arrefecida e foi diluida com água, e o precipitado foi reco lhido por filtração, foi lavado com água e foi cristalizado novamente em etanol, dando origem ao composto em epigrafe, com a produção de 22 gramas e com o ponto de fusão de 127° a 129°.

Análise, em percentagem, de C^H^CINC^:

Verificada:	C 58,0	H 6,2	N 6,15;
Calculada:	C 58,2	H 6,3	N 6,4.
	Preparação	14.

3-/~2-(4-Acetilamino-3-metilfenoxi)etil7-7-nitro-l ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina.

7-Nitro-l,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina (1,69 gramas), 2-metil-4-(2-cloroetoxi)acetanilida (2 gramas), carbonato de potássio (1,21 gramas) e iodeto de sódio (1,32 gramas) foram aquecidos ao refluxo em acetonitrilo, durante 5 dias.

Depois de se ter arrefecido, o solvente foi removido no vácuo, e o residuo foi diluido com uma solução de carbonato de sódio, e foi extraido, portrês vezes com o cloreto de metileno.

Os extratos orgânicos reunidos foram lavados, por três vezes, com salmoura, foram secos (Na2SO₄) e foram evaporados dando origem a um semi-sólido, que foi triturado com éter, dando origem a um sólido. A recristali. zação do sólido, em acetato de etilo/hexano, deu origem ao composto em epígrafe, com uma produção de 1,6 gramas e com o ponto de fusão de 132° a 134°.

Análise, em percentagem,	^{de C}21	^H25^N3°4^:
Verificada: C	65,9	H	6,7	N 11,0;
Calculada: C	65,8	H	6,6	N 11,0.

Preparação 15.

Di-hidrocloretode 3-Λ2-(amino-3-metilfenoxi)etil 7-7-nitro-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina.

3-/2-(4-acetilamino-3-metilfenoxi)etil7 -7-nitro-l,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina (1 grama) foi agitada em ácido cloridrico a 6M (20 ml), a 90° durante 18 horas.

Depois de se ter arrefecido, o precipitado foi recolhido por filtração e foi cristalizado novamente em etanol, dando origem ao composto em epigrafe, com a produção de 0,65 grama e com o ponto de fusão de 253 a 256°.

Análise em percentagem de ^cx9^H23^N3°2. 2HC1.0, 5H₂O.0,5C₂HgOH

Verificada: C 53,9 H 6,6 N 9,1;

Calculada: C 53,8 H 6,3 N 9,4.

*0,5 Mole de etanol, no prótotipo, foi detectada e foi de terminada a sua quantidade pela '’Η-n.m.r.

¹H-N.m.r. (CDC1,) <*=8,0 (s, 1H); 8,0 (d, 1H); 7,5 (d, 1H)

7,3 (d, 1H); 6,9 (s, 1H); 6,9 (q, 2H); 4,1 (t, 2H); 3,05 (m, 6H); 2,8 (br s, 4H); 2,25 (s, 3H); 2,2 (s, 3H).

Preparação 16.

3-/~2-(4-amino-3-metilf enoxi )etil 7-7-nitro-l,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina.

hemihidrato de di-hidrocloreto de 3-Γ 2-(4-amino-3-metilfenoxi)etil7-7-nitro-l,2,4,5-tetrahidro -3H-3-benzazepina (0,62 grama) foi dissolvido em carbonato de sódio aquoso saturado (20 ml) e foi extraído, por três vezes, com o acetato de etilo (30 ml).

O s extratos orgânicos reunidos foram secos (Na₂SO^) e foram evaporados no vácuo, dando origem ao composto em epígrafe, como um óleo, com a produção de 0,5 grama, o qual foi empregado, directamente, sem qualquer purificação.

-4Ί-

Preparação 17.

7-Amino-3-/~ 2-(4-amino-3-metilfenoxi)etil7-l,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina.

nh₂

CH

A 3-/2-(4-amino-3-metilfenoxi)etil7-7-nitro-l,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina (0,5 grama) foi agitada, à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de hi. drogénio /344,7 KPa (50 p.s.i.)7,em acetato de etilo (20 ml) e metanol (20 ml), que continha 5% Pd/C (0,075 grama) durante 3 horas.

O catalisador foi, em seguida, removido por filtração e o filtrado foi evaporado no vácuo, dando o ri. gem ao composto em epigrafe, como um óleo, com a produção de 0,385 grama, o qual foi empregado directamente, sem qua_l quer purificação.

-48¹H-N.m.r. (CDClg):/ = 6,9 (d, 1H); 6,7 (s, 1H); 6,6 (s, 2H);

6,5 (s, 2H); 4,05 (t, 2H); 2,95 (t, 2H); 3,8 (m, 8H); 2,2 (s, 3H).

Preparação 18.

3-Terciária-butoxicarbonil-7-nitro-l,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina.

Uma solução de di-t-butildicarbonato (2,18 gramas), em cloreto de metileno seco (15 ml), foi adicionado, gota a gota e lentamente, a uma solução em agitação de 7-nitro-l,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina (1,92 gramas) em cloreto de metileno seco (40 ml) arrefecido a 0^o.

-49Depois de se agitar, durante 18 horas à temperatura ambiente, o solvente foi removido no vácuo, dando origem a um óleo, que foi dissolvido em cloreto de metileno, e, em seguida, foi lavado, por duas vezes, com o bicarbonato de sódio aquoso, por três vezes com o ácido cloridrico a 1M, e, finalmente, por duas vezes, com salmou ra. A solução de cloreto de metileno foi seca (Na£SO₄) e foi evaporada no vácuo, dando origem a um óleo, que foi tr.i turado com hexano, dando origem ao composto em epigrafe, ) com a produção de 2,33 gramas e com o ponto de fusão de 106° a 108°.

Análise, em percentagem, de ^cg5^H20^N2°4^:

Verificada:	C 61,7	H	7,0	N 9,6;
Calculada:	C 61,6	H	6,9	N 9,6.
	Preparação	19.

7-Amino~3-terciária-butoxicarbonil-l,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina.

o

II

NCOC(CH₃)

-50Uma solução de 3-terciária-butoxicarbonil-7-nitro-l,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina (2,1 gra.

mas) foi agitada, sob uma atmosfera de hidrogénio (50 p.s.i.

equivalente a 344,7 KPa), numa solução de etanol (20 ml) e de metanol (20 ml), contendo 5% Pd/C, durante 3 horas.

O catalisador foi removido por filtração, e o solvente foi evaporado, dando origem ao composto em epigrafe, como um óleo, com a produção de 2,0 gramas.

Um protótipo (100 mg) deste óleo foi cromatografado sobre silica eluindo-se com o cloreto de me tileno contendo metanol (0% até 2%). As parcelas, que con tinham o produto, foram reunidas e foram evaporadas no vácuo, dando origem ao composto em epigrafe, como um sólido com baixo ponto de fusão (cerca de 30°), e com a produção de 58 mg.

Análise, em percentagem, de ^C15^H22^N2°2^:

Verificada: C 69,0 H 8,6 N 10,3;

Calculada:

C 68,7 H 8,45 N 10,7.

Preparação 20,

7-Metanossulfonamido-3-terciária-butoxicarbonil-l,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina.

cloreto de metanossulfonilo (0,56 ml) foi adicionado, gota a gota e lentamente, a uma solução de 7-amino-3-terciária-butoxicarbonil-l,2,4,5-tetrahidro-3H-3benzazepina (1,9 gramas) em piridina (40 ml) arrefecida a 0°.

Continuou-se a agitação, à temperatura ambiente, durante 18 horas. 0 solvente foi removido por eva poração, dando origem a um óleo, que foi recolhido em clore to de metileno, que foi lavado, por três vezes, com bicarbonato de sódio aquoso e, por três vezes, com salmoura, que em seguida, foi seco (NagSO^) e foi evaporado no vácuo. O residuo foi purificado pela cromatografia de coluna, sobre silica eluindo-se com o cloreto de metileno contendo metanol (0% até 5%).

As parcelas que continham o produto, foram reunidas e foram evaporadas no vácuo, dando origem a um semi-sólido, que foi triturado com éter dando origem ao composto em epígrafe, com a produção de 1,2 gramas e com o ponto de fusão de 153° a 154°.

Análise, em percentagem, de ^cig^H24^N2°4^S:

Verificada: C 56,6 H 7,05 N 8,2;

Calculada:

C 56,45 H 7 ,1 N 8,2 .

Preparação 21.

7-Metanossulfonamido-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina.

3-Terciária-butoxicarbonil-7-metanossulfonamido-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina (0,6 grama) e ácido fórmico a 98% (10 ml) foram agitados em conjunto, à temperatura ambiente, durante 2 horas.

·♦ -fc

solvente foi evaporado no vácuo, dan do origem a um óleo, que foi basifiçado com bicarbonato de sódio aquoso. A solução aquosa foi evaporada no vácuo, eo residuo foi triturado com isopropanol quente.

isopropanol foi decantado e foi evapo rado no vácuo, dando origem a um sólido, que foi cristalizado em acetato de etilo/hexano, dando origem ao composto em epigrafe, com a produção de 0,22 grama.

Análise, em percentagem, de ^cqp^H]_5^N2°2^S:

Verificada: C 54,7 H 7,0 N 11,4;

Calculada: C 55,0 H 6,7 N 11,7.

Claims

lâ. - Processo, para a preparação de um composto de fórmula:

— (!') ou de um seu sal farmaceuticamente aceitavel; em que R e

H, alquilo C^-C^ ou alcoxi C^-C^; R e R , que são idênticos, são alquilo C.-C., e X é 0, -NHC- ou uma ligação di-* ⁴η recta;0 caracterizado por se acilar um composto de fórmula:

---(II) '· · em que

X e r! são o que foi estabelecido no precedente, com um cio reto de C^-C^-sulfonilo ou com um brometo de alcano ^C]_~^C4~ -sulfonilo ou com um anidrido alcano-C^-C^-sulfónico; sendo o referido processo seguido, facultativamente, pela transformação do produto da fórmula (I¹) num sal farmaceuticamen te aceitável.
2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser levado a efeito na presença de um aceitador de ácidos.
3â. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o aceitador de ácidos ser a piridina a N-metilmorfolina, a trietilamina, o carbonato de potássio ou o bicarbonato de sódio.
4â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por a reacção ser levada a efeito com o cloreto de metanossulfonilo ou com o anidrido metanossulfónico.
5â. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a 7-metanossulfonamido-3-(2-Γ 4-metanossulfonamidofenoxi7etil)-1,2,4,5-tetrahidro-3H-56-benzazepina ser preparada fazendo reagir a 7-amino-3-( 2-/~4

-aminofenoxi_7etil )-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina com o cloreto de metanossulfonilo ou com o anidrido metanossulfonico.
6â. - Processo, composto, que tem a fórmula:

para a preparação de um

---(I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitavel; em que e H, alquilo ou alcoxi ^c1^_c4Z ^R e R , que são idêntio ou diferentes são cada um alquilo C^-C^, e X é 0 ou uma ligação directa; caracterizado por se fazer reagir um com posto da fórmula:

(III)

-572 em que R é o que ficou estabelecido no precedente, com um composto de fórmula:

em que

R , R e X são o que ficou estabelecido no precedente e Q é um grupo separável, sendo o referido processo seguido facul_ tativamente pela transformação do produto da fórmula (I¹¹) num sal farmaceuticamente aceitável.
7a. - Processo de acordo com a reivindicação 6 caracterizado por o grupo separável ser cloro bro mo, iodo, metanossulfoniloxi, benzenossulfoniloxi ou toluenossulfoniloxi.
8a. -Processo de acordo com a reivindicação 6 ou 7 caracterizado por ser levado a efeito na presença de um aceitador de ácidos.
9a. - Processo de acordo com a reivindicação 8 caracterizado por o aceitador de ácidos ser a trietilamina.
10a. - Processo de acordo com qualquer s Ί uma das reivindicações precedentes, caracterizado por R

-58ser H, metilo ou metoxi, e R e R serem metilo.

llê. - Processo, para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se misturar um composto de fórmula (I¹) ou de fórmula (1' ' ) , preparados de acordo com as reivindicações 1 e 6, respectivamente, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com um diluente farmaceuticamente aceitável ou com um veiculo farmaceuticamente aceitável.