JPS63255267A

JPS63255267A - 抗不整脈薬

Info

Publication number: JPS63255267A
Application number: JP63071710A
Authority: JP
Inventors: ピーター・エドワード・クロス; ジョン・エドマンド・アロウスミス
Original assignee: Pfizer Ltd
Current assignee: Pfizer Ltd
Priority date: 1987-03-25
Filing date: 1988-03-25
Publication date: 1988-10-21
Anticipated expiration: 2009-08-17
Also published as: GR3001507T3; IE61070B1; JPH0662573B2; IL85822A0; DK160488D0; US4891372A; EP0284384A1; NO881314D0; DK170890B1; SU1579456A3; NO168421B; MY103245A; PH24074A; CN1023644C; DE3861147D1; PL153455B1; GB8707120D0; FI881392A; HU199124B; ES2021142B3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、抗不整脈薬である特定のベンゾアゼピンスル
ホンアミ）ｅおよびその中間体忙関する。

（発明が解決しようとする課題）本発明の抗不整脈化合物は、心筋および伝導組織におけ
ろ活動電位持続期間を延ばし、これ忙より期外刺激に対
する不応性を増加する。したがって、これらはボーガン
　ウィリアムス（ＶａｕｇｈａｎＷｉｌｌｉａｍｓ）の
分類（アンチ−アリスミツク　アクタ１ンＡｎｔｉ−Ａ
ｒｒｈｙｔｈｍｉａ　Ａｃｔｉｏｎ、イー、エム、ボー
ガン　ウィリアムス　Ｅ８Ｍ、ＶａｕｇｈａｎＷｉｌｉ
ｉａｍｓ、　　アカデミツク　プレス　Ａｃａｄｅｍｉ
ｃＰｒｅｓｓ、　１９８０）によればクラス■の抗不整
脈薬である。これらはインヒドロおよびインビボの両方
において心房、心室および伝導組織に有効であり、それ
ゆえ心房および心室の細動を含む様々な種類の心室性お
よび上室性不整脈の予防および治療に有用である。これ
らはインパルスが伝導する速度を変えないので、現在主
流の薬（大部分がクラスＩ）よりも不整脈を促進または
悪化させたりする傾向が少なく、そして神経性副作用を
生じることが少ない。また化合物のある種のものは変力
活性が陽性であり、それゆえ心１ｌｌＩポンプ機能を障
害をもつ患者Ｋ特に有益である。

（課題を解決するための手段）すなわち本発明は１次式：（式中、Ｆ（１は、Ｈ，Ｃ−Ｊのアルキル基またはＣ工〜Ｃ４の
アルコキシ基であり；ＸはＯ，−ＮＨＯ−または直接結合であり；Ｒ２および
Ｒ３は、同一または異なってもよく、各々０１〜Ｃ４の
アルキル基であるが、ただしＸが−ＮＨＣＯ−の場合に
はＲ２およびＲ３は同一である。）で表わされる化合物
およびこれらの薬剤掌上許容されつる塩を提供するもの
である。

式（１）で表わされるこれらの化合物は抗不整脈薬であ
る。

好ましいアルキルおよびアルコキシ基はメチルおよびメ
トキシ基である。

Ｒ１は好ましくはＨ，メチル基またはメトキシ基である
。Ｒ１は最も好ましくはＨである。Ｒ２およびＲ３は同
じであるのが好ましく、またメチル基であるのが好まし
い。Ｘは好ましくはＯであるかまたは直接結合である。

渚も好ましくは　Ｒ１はＨであり　Ｒ２およびＲ３はメ
チル基であり、セしてＸはＯまたは直接結合である。

次式を有する：好ましい個々の化合物は、１，２，４．５−テトラヒド
ロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピンである次式で表わされる
誘導体として命名される：さらに１本発明は次式：（式中　Ｒ１は式１で定義したものであり、および（ａ
）　Ｘは式１で定義したものであり　ＨａおよびＨｂ　
は同一であり、各々−ＮＯ２もしくは−ＮＨ２であるか
、又は（１））　Ｘは０もしくは直接結合であり。

Ｈａは−ＮＯ２であり、Ｒは−ＮＨ２であるかのどちら
かである）で表わされる中間体を含む。

また本発明は１次式：（式中、ＲＣは−Ｎｏ　　−ＮＨまたは−ＮＨ８Ｏ２（
Ｃ，〜Ｃ４アルキル）である）で表わされる中間体；お
よび次式：（式中　Ｒ２は式（１）で定義したものである）で表わ
される中間体を含む。

Ｒ２およびＲ３が同じである式（１）で表わされる化合
物は、次の反応式にしたがって対応するジ−アミノ化合
物のアシル化により調製されうる：）　　　　　　　　
＾キーアシル化は、一般に、適当な有機溶媒たとえば塩化メチ
レン、ピリジンまたはＮ−メチルモルホリン中で、室温
付近にて場合により酸受容体たとえばトリエチルアミン
、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリゲム、ピリジンまたは
Ｎ−メチルモルホリンの存在下に行なわれる。事実、溶
媒および酸受容体としての両方の機能としてピリジンま
たはＮ−メチルモルホリン中でＣ□〜Ｃ４のアルカンス
ルホン酸無水物または塩化スルホニルを用いてアシル化
を行なうのが好ましい。明らかに少なくとも２当量のア
シル化剤を使用せねばならない。次いで１式（１）で表
わされる生成物は、常法にしたがい分離されそして精製
される。

式（■）で表わされる出発物質は、次の調製例で詳述す
るような一般的方法により調製されうる。これらの方法
は次のように図示される：（ａｌ　　ＸがＯまたは直接結合である式（１０））で
表わされる出発物質は次の経路で調製される：・・・（■Ａ）上記において　Ｈｌ　は式１で定義されたものであり、
Ｘは０または直接結合である。

上記反応式の第二段階において、ヨウ化ナトＩＪウム触
媒の使用は好ましいが必須ではない。ハロゲン以外の脱
離基たとえばメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホ
ニルオキシまたはトルエンスルホニルオキシ基もまた使
用されつる。酸受容体たとえば炭酸カリウムの存在が好
ましい。他の酸受容体たとえば炭酸ナトリウムまたは炭
酸水素ナトリウムもまた使用できる。

（ｂＪ　　式中ＸがＯまたは直接結合である式（Ｉｔ）
で表わされる出発物質はまた次の経路を介して調製され
うる：ｈ五上記において　Ｒ１は式（１）で定義したものであり、
Ｘは０または直接結合である。

ｆｃ）　　Ｘが−ＮＨＧＯ−である式（１０））で表わ
される出発物質は次の経路で調製されうる：ＨＯ（Ｃ）′Ｉ）２Ｎ３ｑす覗２脚１３°２°（ＣＨ２
）２Ｎ３Ｒ１・・・（Ｉ［Ｂ）上記において　Ｒ１は式（１）で定義されたものである
。

Ｘが０または直接結合であり、ＲおよびＲか同一または
異なっている式（１）で表わされる化合物は１次の一般
反応式により一製されうる：明らかにこの方法は、アル
カンスルホンアミビ基が同一または異なった式（］）で
表わされる化合物　　］の調製に使用されうる。

上記において、Ｒ、Ｒ、Ｒは式（１）で定義されたもの
であり、Ｘは０または直接結合であり。

Ｑは脱離基である。代表的脱離基には、クロロ。

ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンス
ルホニルオキシおよびトルエンスルホニルオキシ基が含
まれる。

反応は、一般に、酸受容体たとえばトリエチルアミン、
炭酸水素ナトリウムもしくはカリウムまたは炭酸ナトリ
ウムもしくはカリウムの存在下、適当な有機溶媒たとえ
はエタノール、メタノールまたはアセトニトリル中で、
還流温度までの温度で行なわれる。次いで、生成物を常
法にしたがって単離し精製する。

７−メタンスルホンアミド−１，２，４，５−テトラ？
−）”ｏ−３Ｈ−３−インジアゼピンの調製を、調製例
１および調製例１８〜２１に記載する。高級アルカンス
ルホンアミド訪導体（２）は、終りから二番目の工程で
適当なアルカンスルホニルクロリドを用いて同様に調製
されうる。出発物質（財）は公知化合物（たとえば、Ｅ
Ｐ−Ａ−０２４５９９７参照）であるか、または轟業者
にとって公知である常法により調製されうる。

式（１）で表わされる化合物の薬剤学的に許容されうる
塩は、薬剤学的に許容されうる陰イオンを含む非毒性酸
付加塩を形成する酸から作られる酸付加塩であり、これ
らはたとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫
酸塩もしくは硫酸水素塩。

リン酸塩もしくはリン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩
、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコ
ン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベシレー）
　（ｂｅｓｙｌａｔｅ）およびｐ−トルエンスルホン酸
塩である。化合物は金属塩も形成し、これらの好ましい
例はアルカリ土類およびアルカリ金属塩である。ナトリ
ウム塩およびカリウム塩が最も好ましい。塩は常法によ
り調製されうる。

心房不応性についてこれらの化合物の効果を評価するた
めに１毛ルモットの右片側心房を生理食塩液を入れた浴
中に固定し、一端をフォーストランスジューサーに連結
する。組織をフィールド電極によりＩ　Ｈｚで刺激する
。８回目毎の基礎刺激（Ｓｏ）後に期外刺激（Ｓ２）を
導入することにより有効不応期間（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ
　ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ　ｐｅｒｉｏｄ。

ＥＲＰ）を測定した。Ｓ２が再現性をもって伝播性応答
を引き出すまで、徐々に５１Ｓ２力ツプリング間隔を延
長する。これ’１ＥＲＰと定義する。次いでＥＲＰを２
５％延長するの釦要する化合物の濃度（ＥＤ２５）　ｔ
−判定する。ＥＲＰは生理食塩液中でインキにベートさ
れたモルモット石乳頭筋においても測定する。筋肉の一
端を双極電極により刺激し、伝播されたエレクトログラ
ムを単極表面電極により反対側の末端において記録する
。ＥＲＰは上記に従って期外刺激法により測定される。

伝導時間はディジタル記憶オシロスコープから、刺激ア
ーチファクトとエレクトログラムのピークとの間隔（す
なわちインパルスが筋肉の長さに沿って移動するのに必
要な時間）を測定することにより求められる。

心房および心室のＥＲＰを、麻酔した。または意識のあ
るイヌにおいても、心房または右心室が一定速度でに一
スをとっている状態で期外刺激法により測定する。

式（１）の化合物は単独で投与することもできるが。

一般には意図する投与経路および標準的調剤法に関して
選ばれた薬剤学的キャリヤーと混合して投与されろであ
ろう。これらは不整脈を伴う患者に。

また不整脈を生じやすい者に予防的に投与することがで
きる。たとえばそれらは経口的に、デンプン、乳糖など
の賦形剤を含有する錠剤の形で、または単独で、もしく
は賦形剤と混合したカプセル剤として、または矯味矯臭
剤もしくは着色剤を含有するエリキシル剤もしくは懸濁
剤の形で投与することができる。それら全弁経口的に、
たとえば静脈内、筋肉内または皮下に注射することもで
きる。非経口投与のためには、それらは無菌水溶液の廖
で用いるのが最良であり、これらは他の溶質、たとえば
溶液を等張にするのに十分な塩類またはグルコースを含
有してもよい。

心臓の状態、たとえば心室性および上室性不整脈、なら
びに心房および心室細動の治療処置または予防処置に際
しヒトに投与するためＫは１式（１）の化合物の経口用
量は平均的成人患者（７０に９）につき１〜７５ダ／日
（１日につき４回までに分割して摂取される）であろう
。静脈内投与のための用量は必要に応じ１回につき０．
５〜１０ｍ２であると予想される。重症の心臓性不整脈
は、速やかに正常なリズムに転換するために、静脈内投
与経路により治療することが好ましい。たとえば一般的
な成人患者個体につき１錠剤またはカプセル剤は１〜２
５Ｔｎ９の有効化合物を、薬剤学的に受容できる適切な
ビヒクルまたはキャリヤー中に含むであろう。開業医に
周知のように、処置される対象者の体重および状態に応
じて変更することができる。

従って本発明は前記式（１）の化合物またはそれらの薬
剤学的に受容できる塩、ならびに薬剤学的に受容できる
希釈剤またはキャリヤーからなる薬剤組成物を提供する
。

また本発明は、ヒトに有効量の式（１）の化合物もしく
はそれらの薬剤学的に受容できる塩、または上記の薬剤
組成物を投与することよりなる。ヒトにおいて心臓性不
整脈を予防または軽減する方法をも提供する。

本発明はさらに、薬剤として用いられろ、特に抗不整脈
薬として用いられる式（１）の化合物、またはそれらの
架剤学的に受容できろ塩を提供する。

本発明はまた１式１で表わされる化合物またはその薬剤
学的に許容されつる塩の、心臓不整脈予防もしくは軽減
用医薬品の製造のための用途を提供するものである。

以下の実施例により式（１）で表わされる化合物の調製
法を説明する。

実施例１７−メタンスルホンアミビー３−（２−［４−メタンス
ルホンアミドフェノキシ］エチル）　−１，２゜４．５
−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン。

遊離塩基および塩酸塩方法Ａ（遊離塩基）メタンスルホン酸無水物（０，２１ｄ）を、０°　まで
冷却したピリジン（３ＱｒｒＬｊ）中に７−アミノ−３
−（２−（４−アミノフェノキシフエチル）−１、２，
４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン（０
，３７９）が溶解した液に加え、そして混合物を室温で
７２時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を塩
化メチレンに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で３回
およびシラインで３回洗う。有機層を乾燥（Ｎａ２Ｓｏ
４）　Ｌ、　濾過し、減圧下に蒸発すると油状物が得ら
れ、これをシリカカラムクロマトグラフィーにかけメタ
ノール（Ｏｅｓから５チまで）を含む塩化メチレンで溶
出することにより精製した。生成物含有分画を集めそし
て蒸発すると半固体が得られ、これをエーテルと共に磨
砕し、Ｆ遇しそして乾燥すると標記化合物が非晶質粉末
として得られる；収［０，１９ｇ、　ｍ、ｐ。

不明瞭。

分析（％）実測値：　　　　　　Ｃ，５３，０５；Ｈ，６，１；Ｎ
ｐ　８．９　：計算値（Ｃ２０Ｈ２７”３０５Ｓ２）　
”Ｃ，５３，０；Ｈ，６，００；Ｎ、　９．３゜”Ｈ−
Ｎ、ｍ、ｒ、（ＣＤＣ１３）　：δ−７，２（ｄ、　２
Ｈ）　；　７．０５（ｑ、２Ｈ）；７．００（ｓ、ＩＨ
）；６．９（ｄ、２Ｈ）；４−１（ｔ、２Ｈ）　；　３
．ＯＯ（ｔ−２Ｈ）　；　３．００　（ｓ。

３Ｈ）：２．９５（ｓ、３Ｈ）：２．９（ｍ−４Ｈ）：
２．８（ｍ、４Ｈ）。

上記反応をまた室温でエタノール中塩化メタンスルホニ
ルとトリエチルアミンを用いて繰り返すと同じ結果が得
られる。

方法（Ｂ）（塩酸塩）ｋｉ＋、；１塩化メタンスルホニル（７０，３９）ｔ”、ｏｏ　まで
冷却したＮ−メチルモルホリン（７００ＩＬ（）中に７
−アミノ−３−（２−（４−アミノフェノキシフエチル
）　−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベン
ゾアゼピン（８３９）が溶解した攪拌溶液に４５分間か
けて滴加した。反応物ヲ１５°まで暖め、さらに塩化メ
タンスルホニル（１４，６９）を加えた。大量の沈でん
物から溶媒をデカントし。

水（３ｏｏｏ扉ｔ）へ入れた。水溶液を酢酸エチル（２
Ｘ５０（ＩＪ）で抽出した。沈でん物を集めた有機抽出
液に溶解し、そして水（２Ｘ５００ｆｆ＋／）で洗い、
乾燥（ＭｅＳＯ４）　Ｌ、減圧蒸発した。得られた油状
物？　２．５　Ｍ水酸化ナトリウム（４００ｎＪ）４０
℃で攪拌した。メタノールを減圧蒸発し、水層を塩化メ
チレンで２回洗った。水層を水（１０００ｒｎｌ）で希
釈し、濃塩酸でｐＨ６，５に調節した。得られた沈でん
物を粒状化し、濾過し、水で洗い、そして６０℃で減圧
乾燥する：収電１１０．４９゜生成物を工業用メチル化
スピリット（１１００ｄ）とメタノール（１３２０１１
Ｌ（）から再結晶すると。

標記化合物が得られる：収４１７３．５９　；　ｍ、ｐ
。

２２１℃。

分析チ：− 実測値：　　　　　　Ｃ，４８，９；Ｈ，５，８；Ｎ、
　８．６　；Ｓ、１３．０；計算値（Ｃ２ｏＨ２７Ｎ３０５Ｓ２．Ｈ（４）　：Ｃ，
４９，０；　Ｈ，５，８；　Ｎ、　８．６　；Ｓ、　１
３．１゜実施例２７−メｆｉンスルホンアミ＋’−３−（４−メタンスル
ホンアミド９７エネチル）　−１，２，４，５−テトラ
ヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン標記化合物（ｍ、ｐ、１８４−７℃）が、対応するジ−
アミノ化合物をメタンスルホン酸無水物で物を検出し、
　　”Ｈ−ｆｉ、ｍ、ｒ、　　分光分析により同定した
。

分析−二一実測値：　　　　　　Ｃ，５３，９；Ｈ，６，０；Ｎｔ
　９．３　；計算値（Ｃ２ｏＨ２□Ｎ３０４Ｓ２．ＩＡ
ＯｃＨ２Ｃｆｔ２）：Ｃ，５４，１；Ｈ，６，１５；Ｎ
、　９．４゜１Ｈ−Ｎ、ｍ、ｒ、（ＤＭＳＯｄ６）：Ｊ
−９，５５（ｂｒ　　８１２Ｈ）；７．１　（ｑ、４Ｈ
）；７．０５（ｄ、ＩＨ）；６．９５（ｓ、ＩＨ）；６
．９０（ｄ、ＩＨ）；２．９５（ｓ、６Ｈ）；２．８　
（ｂ　ｒ　　ｓ　＋　４　Ｈ）　；　２．６５　（ｍ、
　８　Ｈ）　。

実施例３７−メタンスルホンアミド−３−（２−（４−メタンス
ルホンアミド９−２−メトキシベンズアミド）エチル）
　−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾ
アゼピン塩化メタンスルホニル（０，１５５ｄ）を、０゜まで冷
却したピリジン中に７−アミノ−３−〔２−（４−アミ
ノ−２−メトキシベンズアミド）エチル）　−１，２，
４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピンが溶
解している液へ滴加し１反応混合物を室温でさらに１８
時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発し、残渣を塩化メチ
レンに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で３回とプラ
インで３回洗った。有機層を乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）　シ
、　濾過し、蒸発すると油状物が得られ、この中に薄層
クロマトグラフィーにより少量の未反応出発物質の存在
が検出された。それゆえ油状物をピリジンに吸収させ、
塩化メタンスルホニル（０，０５ａｊ）で処理し。

そして反応混合物を室温で７２時間攪拌した。次いで溶
媒を減圧下に蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶解し、
炭酸水素ナトリウム水溶液で３回とブラインで３回洗浄
した。有機層を乾燥（Ｎａ２Ｓｏ４）し、濾過し、蒸発
すると油状物が得られた。次いで得られた油状物をシリ
カカラムクロマトグラフィにかけ、メタノール（０チか
ら５％まで）を含む塩化メチレンで溶出することＫより
精製し、生成物含有分画を集め、減圧下に蒸発すると、
標記化合物が無色泡状物として得られる：収量０．３２
９゜分析チ：− 実測値：　　　　　　ｃ、　ｓ　１．７　；Ｈ；　６．
０　；’ｔ　１　ｏ、＋３　；計算値（Ｃ２２Ｈ３ＯＮ
４０６Ｓ２）：　　’Ｃ，５１，７；　Ｈ，５，９；　
Ｎ、　１１．０゜”Ｈ−Ｎ−ｍ、ｒ、（ＣＤＣｆ１３）
　ａ−８，４（ｂｒ　　ｓ、　ＩＨ）　；８．２５　（
ｄ、　ＬＨ）　；　７．１　（ｄ、　ＩＨ）　；　７．
０５（ｓ。

２Ｈ）ニア、Ｏ（ｄ、ＬＨ）；６．８（ｄ、ＩＨ）；４
．０（ｓ、３Ｈ）；３．６（ｍ、２Ｈ）；３．１（ｓ、
３Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．９５（ｂｒ　　ｓ
、４Ｈ）；２．７（ｂｒ　　ｓ、６Ｈ）。

実施例４７−メタンスルホンアミド−３−Ｃ２−（４−メタンス
ルホンアミ）＃−３−メチルフェノキシ）エチル）　−
１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼ
ピン塩化メタンスルホニル（０，１８ｍｌ＞　’＆、　Ｏ’
　ｔで冷却したピリジン（３０ｗＬｔ）Ｋ７−アミノ−
３−（２−（４−アミノ−３−メチルフェノキシ）エチ
ル）　−１，２，４，５−テトラヒーロー３Ｈ−３−ベ
ンゾアゼピン（０，３６９）が溶解した液へ滴加し１次
いで混合物を室温で７２時間攪拌した。溶媒を減圧下に
蒸発し、＠渣を塩化メチレ／に溶解し、炭酸水素ナトリ
ウム飽和水浴液で３回とプラインで３回洗浄した。有機
層を乾燥（ＮａｚＳＯ４）　Ｌ、濾過しそして減圧下に
蒸発すると油状物が得られ。

これを塩化メチレンとともに磨砕すると固体が得られた
。エタノール／酪酸エチルから固体を再結晶すると標記
化合物が得られた：収ｉｏ、２８ｇ。

ｍ、ｐ、１７３−１７４℃。

分析チ：− 実測値：　　　　　　Ｃ，５４，３；Ｈ，６，３；Ｎ、
　８．７　；計算値（Ｃ２□Ｈ２９Ｎ３０５Ｓ２）：Ｃ
，５３，９；）Ｉ、　６．２５　：Ｎｓ　９．０゜ＩＨ
−Ｎ、ｍ、ｒ、（ＤＭＳＯｄ６）：δ−７，１５（ｄ、
ＩＨ）；７．０５（ｄ、ＩＨ）：６．９５（ｓ、ＩＨ）
；６．９０（ｄ。

ＩＨ）：６．８５（ｄ、ＩＨ）；６．７５（ｄｄ、ＩＨ
）；４．０５（ｔ、２Ｈ）；２．９５（ｓ、３Ｈ）；２
．９６（ｓ。

３Ｈ）；２．８５（ｔ、２Ｈ）：２．８（ｂｒ　　ｓ、
４Ｈ）；２−７　（ｂ　ｒ　　Ｓ、　４Ｈ）　：　２．
３　（Ｓ、　３Ｈ）一実施例５（実施例２の変法）７−メタンスルホンアミｌ’−３−（４−メタンスルホ
／アミドフェネチル）　−１，２，４，５−テトラヒビ
ロー３Ｈ−３−ベンゾアゼピンの調製７−メタンスルホ
ンアミド−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−
ベンゾアゼピン（０，２１９）。

４−　［：　２−　（メタンスルホニルオキシ）エチル
コメタンスルホンアニリド（０，２６９）（ＥＰ−Ａ−
０２４５９９７，調製例７参照）およびトリエチルアミ
ン（０，１２１ｄ）をエタノール中で還流温度で２４時
間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣を塩化メチレンに
溶解し、炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液、プライン次い
で水で洗浄した。有機層を乾燥（ＮａｚＳＯ４）　シ、
減圧下に蒸発し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィ
ーにかけメタノール（（１から５％まで）含有塩化メチ
レンで溶出することにより精製した。生成物含有分画を
集め、蒸発すると固形物が得られ、これ全再結晶すると
標記化合物が得られる；収ｉ０．０５９；ｍ、ｐ、１９
０−１９３℃。

分析（チ）実測値：　　　　　　Ｃ，５５，１；　Ｈ，６，３；Ｎ
、　９，４　；計算値（Ｃ２０Ｈ２７Ｎ３０４””２）
　’Ｃ，５４，９；　Ｈ，６，２；Ｎｔ　９．６次の調
製例により、前記実施例で使用される特定の出発物質の
調製を説明する。

調製例１（またＪ　、　Ｈｓ　ｔ　、Ｃｈｅｒｎ　−ｅｐ、７７
９．ｖｏｌ、８．１９７１参照）７−ニトロ−１，２，
４，５−テトラヒビロー３Ｈ−３−ベンゾアゼピン１、２．４．５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼ
ピン（１ｇ）〔ビイ・ラグリ４　（Ｐ、　Ｒｕｇｇｌｉ
）ら、Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｅｍ、　Ａｃｔａ、　１８．１
３８８（１９３５）参照〕を、−１０℃まで冷却した攪
拌発煙硝酸（２５１ｄ、密度１．　ｓ　９ｍ／ＷＬｔ）
にゆつ（り滴加した。

攪拌を１時間−１０’で続け１次いで反応混合物を氷へ
注入し、濾過により沈でん物を集め乾燥すると、硝酸塩
としての標記化合物が得られた：収ｉ１１．４９゜サン
プルを水から再結晶した：ｍ、ｐ−２０３−２０４℃。

分析チ二一実測値：　　　　　　Ｃ，４６，９；Ｈ，５，４；Ｎ、
　１６．６　；計算値（Ｃ１ｏＨ０２Ｎ２０□・ＨＮＯ
３）：Ｃ，４７，０５：Ｈ，５，１；Ｎ、　１６．５゜
硝酸塩のバルク金水に懸濁させ、急冷し、５Ｍ水酸化ナ
トリウムで中和し、沈でん物′！ｉｌ−炉取して集め、
水から再結晶し、乾燥すると標記化合物が得られろ；収
ｔＯ，６９：　ｍ、ｐ、　　５３−５６℃。

分析チ：− 計算値：　　　　　　Ｃ，６２，９；Ｈ，６，４５；Ｎ
、　１４．８゜実測値（Ｃ１ｏＨ□２Ｎ２０□）：Ｃ，６２，５；Ｈ，６，３；Ｎ、　１４．６゜調製例２７−ニトロ−３−（２−（４−ニトロフェノキシ〕エチ
ル）　−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベ
ンゾアゼピンアセ・トニトリル（５Ｑａ／）中で７−二トロー１゜２
．４．５−テトラヒドロ−３Ｈ〜３−ベンゾアゼピン（
０，７９）、２−（４−ニトロフェノキシ〕エチルクロ
リド（ｏ、７３ｇ）（Ｃ，Ａ、（１９５５）。

４９．３１６３ｅ参照）、ヨウ化ナトリウム（０，５ｇ
）および炭酸カリウムを３日間還流加熱した。

冷却後、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し
、水で一回、炭酸ナトリウムで一回およびプラインで２
回洗った。有機層を乾燥（Ｎａ　２　Ｓｏ　４　）し、
減圧下に蒸発すると油状物が得られ、これをシリカカラ
ムクロマトグラフィーにかけメタノール（０から１％ま
で）含有塩化メチレンで溶出することにより精製した。

生成物含有フラクシ璽ンを集め減圧下に蒸発すると、橙
色油状物として生成物が得られた：収ｔｉ、ｏｙ。

分析チ：− 実測値：　　　　　　Ｃ，６０，５；Ｈ，５，５；Ｎ、
　１１．９　；計算値（Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３ｏ５）　’ Ｃ，６０，５；Ｈ，５，４；Ｎ、　１１．８゜調製例３７−ニトロ−３−（４−ニトロフェネチル）−１゜２、
４．５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン半水
和物標記化合物が、調製例２と同様にして、７−二トロー１
．２．４．５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピ
ン（０，５ｇ）と臭化４−ニトロフェネチル（０，６９
）とを反応して１８時間還流後に油状物として得られた
；収量０．２９９゜分析チ二一実測値：　　　　　　Ｃ，６１，７；Ｈ，５，５；Ｎ、
　１２．１　；計算値（Ｃ工、Ｈ工。Ｎ３０４・捧Ｈ２
０）：Ｃ，６１，７；　Ｈ，５，７５；　Ｎ、　１２．
０゜調製例４７−アミノ−３−（２−（４−アミノフェノキシフエチ
ル）　−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベ
ンゾアゼピン７−二トロー３−（２−（４−ニトロフェノキシ〕エチ
ル）　−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベ
ンゾ１セヒン（０，４２９）　ｆ：、５　％　ｐａ／ｃ
を含む酢酸エチル中で４時間水素雰囲気（３４４，７ｋ
Ｐａ　（５０ｐ、ｓ、ｉ、））　　下で室温にて攪拌し
た。

次いで触媒をヂ過により除き、Ｆ＃、’に減圧蒸発する
と標記化合物が油状物として得られ、これはさらに精製
することなく直接使用できた；収量０．３任。

”Ｈ−Ｎ、ｍ、ｒ、　（ＣＤＣ１３）：δ−６，９（ｄ
、　ＩＨ）　；６．７（ｑ、４Ｈ）；６．４５（ｑ、２
Ｈ）；４．０５（ｔ、２Ｈ）；２．９５（ｔ、２Ｈ）；
２．８０（ｍ、８Ｈ）。

調製例５７−アミノ−３−（４−アミノフェネチル）−１゜２．
４．５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン対応するジーニトロ化合物全水素付加することにより調
製例４と同様にして標記化合物が調製された。

’Ｈ−Ｎ、ｒｎ、　ｒ、（ＣＤＣ，Ｑ３）　：δ−７，
０２（ｄ、２Ｈ）；６．９（ｄ、ＩＨ）；６．６５（ｄ
、２Ｈ）；６．５（ｓ、ＩＨ）：６．４５（ｄ、ＩＨ）
：２．９（ｂｒ　　ｓ、４Ｈ）：２．７（ｂｒ　　ｓ、
８Ｈ）。

調製例６２−メタンスルホニルオキシエチル　アジド９ＨＯＣＨ
２ＣＨ２Ｎ３ＣＨ３Ｓｏ２Ｃｆｌ　Ｉｔ、、Ｎ　　　Ｃ
Ｈ，５ｏ２０ＣＨ２ＣＨ２Ｎ３ｃＨ２ＣＪ２２塩化メタンスルホニル（５，７ｇ）が溶解した塩化メチ
レン（２０ＷＬｔ）溶液ｔ、トリエチルアミン（５，０
ｇ）と２−ア：）ドエタノール（４，３９）が溶解した
攪拌された塩化メチレン（８０ｄ）溶液に滴加した。室
温で２時間攪拌後１反応混合物を水で洗い、乾燥（Ｍ９
ＳＯｚ　）　Ｌ、そして減圧下に蒸発乾固すると標記化
合物が黄色油状物として得られ、収量は７ｇであった。

これをさらに精製することなく直接使用した。

”Ｈ−Ｎ、ｍ、ｒ　、　（ＣＤＣｆＬ３）　：δ−４，
２５（ｔ、　２Ｈ）　；：３．ｓ（ｔ、２Ｈ）：３．Ｏ
（ｓ、３Ｈ）。

調製例７３−（２−アジドエチル）−７−二トロー１．２．４゜
５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン７−二ト
ロー１．２．４．５−テトラヒト９Ｏ−３Ｈ−３−ベン
ゾアゼピン（１，１９）、２−メタンスルホニルオキシ
エチルア：））”（０，９２９）および炭酸カリウム（
０，７６９）ｔ”１８時間アセトニトリル中で還流加熱
した。溶媒を減圧下に蒸発し、残渣全酢酸エチルに溶解
し１次いで炭酸ナトリウム水溶液で３回とプラインで３
回洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発す
ると油状物が得られ、これをシリカクロマトグラフィー
にかけ酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出すること
により精製した。生成物含有分画を集め蒸発すると標記
化合物を油状物として得、収量は０．６５ｇであった。

これをさらに精製することな（使用した。

１、Ｒ，シー　２１００ｃａ−”　（アジド）。

１Ｈ−Ｎ　−ｍ　、　ｒ　、　（ＣＤＣｌ５　）　：δ
−８，０５（ｄ、ＩＨ）；８．０５（ｓ、　　ＩＨ）　
；７．３（ｄ、　　ＩＨ）　：３．４（ｔ、　　２Ｈ）
；３．１（ｍ、４Ｈ）；２．７５（ｍ、６Ｈ）。

調製例８３−（２−アミノエチル）−７−ニトロ−１，２，４゜
５−テトラヒト９０−３Ｈ−３−ベンゾアゼピントリフ
ェニルホスフィ７Ｃ０，７１９＞’ｔ、窒素窒素雰囲気
熱水テトラヒドロフラン中に３−（２−アジドエチル）
−７−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒト９０−３Ｈ
−３−ベンゾアゼピン（０，６８９）が溶解した液へ添
加し１次いで反応混合物を室温にて１８時間攪拌し、そ
して５０℃で５時間加熱した。冷却後、水を加え、そし
て混合物を室温で３日間攪拌した。次いで溶媒を減圧下
に蒸発し。

残渣を２Ｍ塩酸で希釈し、モして酢酸エチルで３回洗浄
した。水層を５Ｍ水酸化ナトリウムでアルカリ性（りＨ
−１２）とし、酢酸エチルで３回抽出した。後の有機抽
出物を集め、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　Ｉ、。

濾過し、そして減圧下に蒸発すると標記化合物が油状物
として得られ、これは収［０，５６ｇであった。これを
さらに精製することなく使用した。

調製例９７−ニトロ−３−（２−［２−メトキシ−４−二トロベ
ンズアミド］エチル）　−１，２，４，５−テトラヒト
９０−３Ｈ−３−ペンゾアゼピ／２−メトキシ−４−ニトロベンシイ／ｌ／　クロＩＪ’
　）”（０，５６９）の塩化メチレン溶液上００まで冷
却した３−（２−７ミノエチル）−７−ニトロ−１゜２
．４．５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン（
０，５６１１））の攪拌塩化メチレン溶液へ滴加し攪拌
ｔ−１時間室温で続げた。次いで溶媒を減圧下に蒸発し
、残渣をエーテルで磨砕し、濾過した。

沈でん物を炭酸す）　＋７ウム水溶液纜懸濁し、塩化メ
チレンで３回抽出した。有機層を集め１次いでプライン
で３回洗浄し、乾燥（Ｎａ２Ｓｏ、）　Ｌ、濾過し、そ
して減圧下に蒸発した。残渣をシリカカラムクロマトグ
ラフィー忙かけメタノール（（ｌがら２チまで）を含む
塩化メチン／で溶出することにより精製した。生成物含
有分画を集め減圧下に蒸発すると標記化合物が得られた
：収ｆＯ，５５ｇ。

山、ｐ、１３８−１４０℃。

分析チ：− 実測値：　　　　　　Ｃ，５８，０５；Ｈ，５，５；Ｎ
、　１３．１計算値（Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４０ｇ）　” Ｃ，５８，０：　Ｈ，５，３５：　Ｈ，１３，５゜調製
例１０７−アミ７−３−（２−（４−アミノ−２−メトキシベ
ンズアミド勾エチル）−１，２，４，５−テトラヒビロ
ー３Ｈ−３−ベンゾアゼピン７−ニトロ−３−（２−（２−メトキシ−４−ニトロ（
ンズアミト９〕エチル）　−１，２，４，５〜テトラヒ
）Ｚ：！　−３Ｈ−３−−＜７ゾアゼピｙ（０，５２ｇ
）を、水素雰囲気Ｃ３４４，７ｋＰａ　（５０ｐ、ｓ、
ｉ））下でエタノール／メタノール（１：　１　）ｆｉ
液中室；　温にて３時間攪拌した。次いで触媒を炉去し
、Ｐ液を減圧下に蒸発すると標記化合物が泡状物として
得、られる：収ｔ０．４２ｇ。これをさらに精製するこ
となく直接使用した。

１Ｈ−Ｎ、ｍ、ｒ、（ＣＤＣｌ２）：δ−８，４（ｂｒ
　　ｓ、ＬＨ）；８．１　（ｄ、　ＩＨ）　；６．９５
（ｄ、　ＩＨ）　；６．５（ｓ、　２Ｈ）；６−４５　
（ｄ　、Ｌ　Ｈ）　；　６−３５　（ｑ　、Ｌ　Ｈ）　
：　６−２５　（ｄ　ｔＩＨ）；４．０（ｓ、２Ｈ）；
３．９５（ｓ、３Ｈ）；３．６（ｓ、　２Ｈ）　：　２
．９　（ｍ、　４Ｈ）　：　２．７　（０１，２Ｈ）。

調製例１１２−メトキシ−４−ニトロベンゾイル　クロリド塩化メ
チレ／（１０ｍ／）中の塩化オキザリル（０，８１＃Ｌ
／）金、塩化メチレン（４０ｔ／）とジメチルホルムア
ミビ（１滴）中に２−メトキシ−４−二トロ安息香酸−
水和物（１９）が溶解した液に滴加し１反応混合物をガ
ス発生が止まってから１時間室温で攪拌した。次いで溶
媒を減圧下Ｋｍ発すると油状物が得られ５これを冷酢酸
エチル／ヘキサンから結晶化すると標記化合物が得られ
た：収ｔｏ、７ｇ。

この低融点化合物はさらに精製することなく直接使用で
きた。

調製例１２２−（４−二トロフェノキシ）エチルクロリドメチルエ
チルケト７（”ＭＥＫ”−１０００ｍｌ）　中の４−二
トロフェノール（１３９ｇ、１モル）。

２−ベンゼンスルホニルオキシ）エチルクロＩＪ　ｙ（
２２（１５９，１モル−Ｂｅｒ−（１９２０）、５３゜
１８３６参照）および無水炭酸カリウム（１３８９，１
モル）の混合物全１６時間還流攪拌した。

冷却後、混合物全水に注入し、有機層全分離した。

メチルエチルケトンでさらに２回抽出後、集めた有機分
画を乾燥（Ｍ９ＳＯ４）ｌ、、濾過しそして蒸発した。

得られた固形物をエタノールから結晶化すると標記化合
物（１６５，８ｇ）が得られた：　ｍ、ｐ。

６０℃。

分析チ：− 実測値：　　　　　　Ｃ，４７，６５；Ｈ，４，０；Ｎ
、　７．０；計算値（Ｃ８Ｈ８（４ＮＯ３）　：Ｃ，４
７，７：　Ｈ，４，０；　Ｎ、　７．０゜調製例１３４−（２−クロロエトキシ）−２−メチルアセトアニリ
ドアンナーレ７（Ａｎｎａｌｅｎ）、２５９，２１７（１
８９０）。

４−ヒト９０キシ−２−メチルアセトアニリド（３３９
）、２−１−ルエンスルホニルオキシエチルクロリ）”
（４６，９ｇ）および炭酸カリウム（２３，６９）の混
合物を６時間ブタン−２−オン（２ＱＱｉ／）中で還流
加熱した。次いで反応混合物を冷却し、水で希釈し、沈
でん物ｅ濾過により染め、水で洗い、エタノールから再
結晶すると標記化合物が得られた。収量２２ｇ、ｍ、ｐ
、１２７−１２９℃。

分析％ニー実測値：　　　　　　Ｃ，５８，０；Ｈ，６，２；Ｎ、
　６．１５；計算値（０１□Ｈ１４０ρＮＯ□）：Ｃ，５８，２；Ｈ，６，３；Ｎ、　６．４゜調製例１４３−（２−（４−アセチルアミノ−３−メチルフェノキ
シ）エチル〕−７−二トロー１．２．４．５−テトラヒ
ドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピンＨ３７−二トロー１．２．４．５−テトラヒビロー３Ｈ−３
−ベンゾアゼピン（１，６９１１））、２−メチル−４
−（２−クロロエトキシ）アセトアニリド＃（２９）、
炭ｍカリウム（１，２１１１））およびヨウ化ナトリウ
ム（１，３２９）’ｔ、５日間アセトニトリル中で還流
加熱した。冷却後、溶媒を減圧除去し。

残渣を炭酸ナトリウム溶液で希釈し、塩化メチレンで３
回抽出した。集めた有機抽出液をプラインで３回洗い、
乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）シ、蒸発すると半固体が得られ、
これをエーテルとともに磨砕すると固体が得られた。固
体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると標記化合物
が得られた：収ｔ１．６ｇ：ｍ、ｐ、１３２−１３４℃
。

分析チ二一実測値、　　　　　　Ｃ，６５，９：Ｈ，６，７；Ｎ、
　１１．０　；計算値（Ｃ２□Ｈ２５Ｎ３０４）：Ｃ，６５，８；Ｈ，６，６；Ｎ、　１１．０゜調製例１
５３−（２−（４−アミノ−３−メチルフェノキシ）エチ
ル〕−７−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３
Ｈ−３−ペンゾアゼピンニ塩酸塩Ｈ３３−（２−（４−アセチルアミノ−３−メチルフェノキ
シ）エチル〕−７−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒ
ドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン（１ｇ）金１８時間９
０°にて６Ｍ塩酸（２０１ｄ）中で攪拌した。冷却後、
沈でん物ｔｌ−濾過により集め、エタノールから再結晶
すると標記化合物が得られた：収ｔ０．６５９．ｍ、ｐ
、２５３−２５６℃。

分析チ：− 実測値：　　　　　　Ｃ，５３，９：）Ｉ、　６．６　
；Ｎ、　９．１　：肘算値（Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３０□−２
Ｈ（Ｊ−１７ｉＨ２０・１４Ｃ２Ｈ５０Ｈ＊）　：Ｃ，
５３，８：Ｈ，６，３；Ｎ、　９．４゜＊サンプルにお
けろエタノール−モルはＬ　Ｈ＋　ｎ。

ｍ、ｒ、により検出され定せされた。

”Ｈ−Ｎ、ｍ、ｒ、　（ＣＤＣ４３）　　δ−８，０（
ｓ、ＩＨ）；８．０（ｄ、ＩＨ）；７．５（ｄ、１Ｂ）
；７．３（ｄ、ＩＨ）；６．９　（１９，Ｉ　Ｈ）　；
　６．９　（ｑ−２Ｈ）　；　４．１　（ｔ−２Ｈ）　
：３．０５（ｏｎ、６Ｈ）；２．８（ｂｒ　　ｓ、４Ｈ
）；２．２５（ｓ、３Ｈ）；２．２（ｓ、３Ｈ）。

調製例１６３−（２−（４−アミノ−３−メチルフにノキシ）エチ
ル〕−７−二トロー１．２．４．５−テトラヒドロ−３
Ｈ−３−ベンゾアゼピン３−（２−（４−アミノ−３−メチルフェノキシ）エチ
ル〕−７−二トロー１．２．４．５−テトラヒドロ−３
Ｈ−３−ペンゾアゼピンニ塩酸塩半水和物（０，６２９
，）を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｒｒＬｌ）中に
溶かし、酢酸エチル（３０ｍＪ）で３回抽出した。集め
た有機抽出Ｍｋ乾燥（Ｎａ　２８０４　）し、減圧下に
蒸発すると標記化合物が油状物として得られた：収ｔ０
．５９゜これはさらに精製することなく直接使用するこ
とができる。

調製例１７ツーアミノ−３−（２−（４−アミノ−３−メチルフェ
ノキシ）エチル）　−１，２，４，５−テトラヒドロ−
３Ｈ−３−ベンゾアゼピン３−（２−（４−アミノ−３−メチルフェノキシ）エチ
ル〕−７−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３
Ｈ−３−ペンゾアゼピｙ（０，５９）を。

５チＰａ／Ｃ（０，０７５９）を含む酢酸エチル（２０
ｄ）とメタノール（２０１ｄ）中で３時間水素雰囲気〔
３４４，７ｋＰａ　（５０ｐ、ｓ、ｉ、））下に室温で
攪拌した。次いで触媒を炉去し、Ｐ液を減圧下に蒸発す
ると標記化合物が油状物として得られた：収ｉ１０．３
８！ｌ。これはさらに精製することななく直接使用され
た。

”Ｈ−Ｎ、　ｍ、　ｒ　、　（ＣＤＣ１３）　’　δ−
６，９（ｄ、　ＩＨ）　；６．７（ｓ、ＩＨ）：６．６
（ｓ、２Ｈ）；６．５（Ｓ、２Ｈ）；４．０５（ｔ、２
Ｈ）；２．９５（ｔ、２Ｈ）；２．８（ｍ。

８１（）　；　２．２　（Ｓ、　３Ｈ）。

調製例１８３−第二一フトキシ力ルボニルー７−二Ｉｃｌ−１゜２
、４．５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン乾燥塩化メチレン（１５ｍ７り中にジ−ｔ−メチルジカ
ーボネート（２，１８ｇ）が溶解している液を、０°ま
で冷却した無水塩化メチレン（４ＱｍＪ）中に７−二ト
ロー１．２．４．５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾ
アゼピン（１，９２ｇ）が溶解した攪拌液に流加した。

室温で１８時間攪拌後、溶媒を減圧下に除去すると、油
状物が得られた。これを塩化メチレンに溶かし１次いで
炭酸水素ナトリウム水溶液で２回と１Ｍ塩酸で３回最後
にプラインで２回洗浄した。塩化メチレン溶液を乾燥（
Ｎａ２Ｓｏ４）し、減圧下に蒸発すると油状物が得られ
、これをヘキサンとともに磨砕すると標記化合物が得ら
れた：収！２．３３ｇ、ｍ、ｐ、１０６−１０８℃。

分析チ：− 実測値：　　　　　　Ｃ，６１，７；Ｈ，７，０；Ｎ、
　９．６　；計算値（Ｃ１５Ｈ２ＯＮ２０４）　’ Ｃ，６１，６；Ｈｔ　６．９　；Ｎ、　９．６゜調製例
１９７−アミノ−３−第三−ブトキシカルボニル−１゜２、
４．５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン３−ｉ三−７’）キシカルボニル−７−ニトロ−１、２
，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン（
２，１９）の溶／（［ｔ−、３時間５チＰａ／Ｃ（０，
２１９）含有エタノール（２０ｄ）とメタノール（２０
−）溶液中で水素雰囲気（３４４，７ｋＰａに相当する
５　０　ｐ、ｓ、ｉ、）下で攪拌した。触媒金戸去し、
溶媒を蒸発すると標記化合物が油状物として得られた：
収ｔ２．０ｇ。

この油状物のサンプル（ｉｏｏｍ９）ｔシリカクロマト
グラフィにかけメタノール（Ｏ％〜２チ）含有塩化メチ
レンで溶出した。生成物含有分画を集め減圧下に蒸発す
ると標記化合物が低融点固体（〜３０℃）として得られ
た：収ｔ５８■。

分析チ：− 実測値：　　　　　　Ｃ，６９，０；Ｈ，８，６：Ｎ、
　１０．３　；計算値（Ｃ１５Ｈ２゜Ｎ２０２）：Ｃ，６８，７；　Ｈ，８，４５；　Ｎ、　１０．７゜、
、ｌｌｌ何例２０−メタンスルホンアミド−３−第三−ブトキシカルボ
ニル−１，２，４，５−テトラヒビロー３Ｈ−３−ベン
ゾアゼピン塩化メタンスルホニル（０，５５ａｕ）　ｔ’ｓ　Ｏｏ
　まで冷却したピリジン（４０ｔ７り中に７−アミノ−
３−第三−ブトキシカルボニル−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン（１，９ｇ）が溶
解した液へ流加した。室温で１８時間攪拌を続けた。溶
媒を蒸発させて除くと油状物が得られ。

これを塩化メチレンに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶
液で３回とブラインで３回洗った。次いで乾燥（Ｎａ２
Ｓ０４）　Ｌ、減圧下に蒸発した。残渣をシリカカラム
クロマトグラフィーにかけメタノール（０％から５％ま
で）を含む塩化メチレンで溶出することにより精製した
。生成物含有分画を集め。

減圧下に蒸発すると半一固体が得られ、これをエーテル
とともに磨砕すると標記化合物が得られた：収量１．２
９：ｍ、ｐ、１５３−１５４℃。

分析チ：− 実測値：　　　　　　Ｃ，５６，６；Ｈ，７，０５；Ｎ
、　８．２；計算値（Ｃ１５Ｈ２ＯＮ２０４Ｓ）　’Ｃ
，５６，４５：Ｈ，７，１；Ｎ、　８．２゜調製例２１７−メタンスルホンアミド”−１，２，４，５−テトラ
ヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン３−第三−７’トキシカルボニル−７−メタンスルホン
アミド−１，２，４，５−テトラヒト９０−３Ｈ−３−
ベンゾアゼピン（０１６ｇ）および９８チギ酸（１０ｄ
）を室温で２時間−緒に攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発
すると油状物が得られ、これを炭酸水素ナトリウム水溶
液で塩基性化した。水溶液を減圧下に蒸発し、残渣を熱
インプロパツールと・ともに磨砕した。インプロパツー
ルをデカントし。

そして減圧下に蒸発すると固体が得られ、これを酪酸エ
チル／ヘキサンから再結晶すると標記化合物が得られた
：収−［ｉｌｏ、２２１）。

分析％ニー実測値：　　　　　　Ｃ，５４，７：Ｈ，７，０；Ｎ、
　１１．４　；計算値（Ｃ１□Ｈ１６Ｎ２０□Ｓ）：Ｃ，５５，０；Ｈ，６，７；Ｎ、　１１．７゜（外４名
〕

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ）（式中、Ｒ＾１は、Ｈ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基またはＣ＿
１〜Ｃ＿４のアルコキシ基であり、ＸはＯ、▲数式、化学式、表等があります▼または直接
結合であり、Ｒ＾２およびＲ＾３は、同一または異なっても良く、各
々Ｃ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基であり、ただしＸが▲数
式、化学式、表等があります▼の時はＲ＾２およびＲ＾
３は同じである。）で表わされる化合物またはこれらの
薬剤学的に許容されうる塩。
（２）Ｒ＾１がＨ、メチルまたはメトキシ基である特許
請求の範囲第１項記載の化合物。
（３）Ｒ＾１がＨである特許請求の範囲第２項記載の化
合物。
（４）Ｒ＾２およびＲ＾３が同一である特許請求の範囲
第１項から３項のいずれかに記載の化合物。
（５）Ｒ＾２およびＲ＾３がメチル基である特許請求の
範囲第４項記載の化合物。
（６）ＸがＯであるかまたは直接結合である特許請求の
範囲第１項から第５項のいずれかに記載の化合物。
（７）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I Ａ）で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物または
これらの薬剤学的に許容されうる塩。
（８）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ）（式中、Ｒ＾１は、Ｈ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基またはＣ＿
１〜Ｃ＿４のアルコキシ基であり、ＸはＯ、▲数式、化学式、表等があります▼または直接
結合であり、Ｒ＾２およびＲ＾３は、同一または異なっても良く、各
々Ｃ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基であり、ただしＸが▲数
式、化学式、表等があります▼の時はＲ＾２およびＲ＾
３は同じである。）で表わされる化合物またはこれらの
薬剤学的に許容されうる塩と薬剤学的に許容されうる希
釈剤またはキャリヤーとからなる薬剤組成物。
（９）医薬として使用するための特許請求の範囲第１項
ないし第８項のいずれかに記載の化合物またはこれらの
薬剤学的に許容されうる塩。
（１０）抗不整脈薬として使用される特許請求の範囲第
８項記載の薬剤組成物。
（１１）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（Ａ）（式中、Ｒ＾１はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基またはＣ＿１
〜Ｃ＿４のアルコキシ基であり、（ａ）ＸはＯ、▲数式、化学式、表等があります▼もし
くは直接結合であり、Ｒ＾ａおよびＲ＾ｂは同じもので
あり、各々−ＮＯ＿２もしくは−ＮＨ＿２であるか、ま
たは（ｂ）ＸはＯもしくは直接結合であり、Ｒ＾ａは−ＮＯ
＿２であり、Ｒ＾ｂは−ＮＨ＿２であるかのどちらかで
ある）で表わされる化合物。
（１２）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（Ｂ）（式中、Ｒ＾Ｃは−ＮＯ＿２、−ＮＨ＿２または−ＮＨ
ＳＯ＿２（Ｃ＿１〜Ｃ＿４のアルキル）である）で表わ
される化合物。
（１３）Ｃ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基がメチル基である
特許請求の範囲第１２項記載の化合物。
（１４）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（Ｃ）（式中、Ｒ＾２はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基である。）で表わされる化合物。
（１５）Ｒ＾２がメチル基である特許請求の範囲第１４
項記載の化合物。