NO168421B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av antiarytmiske midler - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av antiarytmiske midler Download PDF

Info

Publication number
NO168421B
NO168421B NO881314A NO881314A NO168421B NO 168421 B NO168421 B NO 168421B NO 881314 A NO881314 A NO 881314A NO 881314 A NO881314 A NO 881314A NO 168421 B NO168421 B NO 168421B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
benzazepine
tetrahydro
give
evaporated
formula
Prior art date
Application number
NO881314A
Other languages
English (en)
Other versions
NO168421C (no
NO881314L (no
NO881314D0 (no
Inventor
Peter Edward Cross
John Edmund Arrowsmith
Original Assignee
Pfizer Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Ltd filed Critical Pfizer Ltd
Publication of NO881314D0 publication Critical patent/NO881314D0/no
Publication of NO881314L publication Critical patent/NO881314L/no
Publication of NO168421B publication Critical patent/NO168421B/no
Publication of NO168421C publication Critical patent/NO168421C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D233/16—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Denne oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved
fremstilling av terapeutisk aktive benzazepin-sulfonamider som er antiarytmiske midler, og som har formel (I) som angitt i krav l's ingress.
De antiarytmiske forbindelser fremstilt i henhold til
oppfinnelsen forlenger varigheten av virkningspotentialet i hjertemuskelen og ledevevet og øker derved motstandskraften mot premature stimuli. Derfor er antiarytmiske midler av klasse III i henhold til klassifikasjonen ifølge [Vaughan Williams Anti-Arryhtmic Action, E.M. Vaughan Williams,
Academic Press (1980)]. De er effektive i arterier,
ventrikler og ledevev både in vitro og in vivo og er derfor nyttige ved forebyggelse og behandling av en rekke ventriku-
lære og supraventrikulære arytmier omfattende arteriell og ventrikulær fibrillasjon. Ettersom de ikke endrer has-
tigheten ved hvilken impulsene frembringes, har de mindre tilbøyelighet enn foreliggende medikamenter (hovedsakelig klasse I) til å påskynde eller forsterke arytmiet og frembringer også færre neurologiske bieffekter. Noen av forbindelsene har også noe positiv inotropiske aktivitet og er derfor særlig fordelaktige for pasienter med svekket hj ertepumpe-funksj on.
Slik frembringer oppfinnelsen forbindelser med formel:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;
hvori R<1> er H, C1-C4-alkyl eller C1-C4-alkoksy;
R<2> og R<3>, som er like, er C^- C^ alkyl;
og X er -0-,
eller en direkte binding .
Disse forbindelser med formel I er antiarytmiske midler.
De foretrukne alkyl- og alkoksygrupper er metyl og metoksy. R<1> er fortrinnsvis H, metyl eller metoksy. R<1> er mest foretrukket H. R<2> og R<3> er fortrinnsvis like og er også fortrinnsvis metyl. X er fortrinnsvis 0 eller en direkte binding.
Mest foretrukket er R<1> H, R<2> og R<3> er metyl og X er 0 eller en direkte binding.
Den foretrukne enkeltforbindelse har formel:
Forbindelsene vil bli navngitt som derivater av:
som er 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin.
Forbindelsene med formel I, i hvilke R<2> og R<3> er like, kan fremstilles ved acylering av de tilsvarende di-amino forbindelser i henhold til følgende reaksjonssekvens: Acyleringen utføres typisk i et egnet organisk løsningsmid-del, f.eks. metylenklorid, pyridin eller N-metylmorfolin ved ca. romtemperatur og eventuelt i nærvær av en syreakseptor så som trietylamin, kaliumkarbonat, natriumbikarbonat, pyridin eller N-metylmorfolin. Det er faktisk foretrukket å utføre acyleringen under anvendelse av et C1-C4-alkansulfon-syreanhydrid eller sulfonylklorid i pyridin eller N-metylmorfolin ettersom disse fungerer både som løsnings-middel og syreakseptor. Det vil være klart at det må anvendes minst to ekvivalenter av acyleringsmidlet. Produktet med formel I kan deretter adskilles og renses konvensj onelt.
Utgangsmaterialer med formel II kan fremstilles ved konvensjonelle metoder som illustrert i detalj i de følgende fremstillinger. Disse fremgangsmåter kan illustreres skjematisk som følger:
(a) Utgangsmaterialer med formel II i hvilke X er 0 eller en direkte binding kan fremstilles ved hjelp av følgende fremgangsmåte:
Ovenfor er R<1> definert som for formel I og X er 0 eller en direkte binding.
I det andre trinn i reaksjonsskjemaet ovenfor er anvendelsen av natriumjodid katalysatoren foretrukket, men ikke essen-siell. Andre avgangsgrupper enn halogen, f.eks. metansulfonyloksy, benzensulfonyloksy eller toluensulfonyloksy kan også anvendes. Nærværet av en syreakseptor så som kaliumkarbonat er foretrukket. Andre syreakseptorer så som natriumkarbonat eller bikarbonat kan også anvendes.
(b) Utgangsmaterialer med formel II i hvilke X er 0 eller en direkte binding kan også fremstilles via følgende fremgangsmåte:
Ovenfor er R-<*-> definert som for formel I og X er 0 eller en direkte binding.
(c) Utgangsmaterialer med formel II i hvilke X er -NHCO- kan fremstilles ved følgende fremgangsmåte:
Ovenfor er R<1> definert som for formel I.
Forbindelsene med formel I i hvilke X er 0 eller en direkte binding og R<2> og R3, er like eller forskjellige, kan fremstilles ved hjelp av følgende generelle fremgangsmåte:
Det vil være klart at denne metode kan anvendes for å fremstille forbindelser med formel I i hvilke alkansulfon-amidogruppene er like eller forskjellige.
I det ovenfor viste er R<1>, R<2> og R<3> som definert for formel I, X er 0 eller en direkte binding og Q er en avgangsgruppe. Typiske avgangsgruppe omfatter klor, brom, iod, metansulfonyloksy, benzensulfonyloksy og toluensulfonyloksy.
Omsetningen utføres typisk i nærvær av en syreakseptor så som trietylamin, natrium eller kaliumkarbonat eller karbonat i et egnet organisk løsningsmiddel f.eks. etanol, metanol eller acetonitril i opptil koketemperatur med tilbakeløp. Produktet kan deretter isoleres og renses på konvensjonell måte.
Fremstillingen av 7-metansulfonamido-1,2,4,5-tetrahydro-3H--3-benzazepin er beskrevet i fremstillinger 1 og 18 til 21. De høyere alkansulfonamido-derivater (III) kan fremstilles analogt under anvendelse av de tilsvarende alkansulfonyl-klorid i nest siste trinn. Utgangsmaterialer (IV) er enten kjente forbindelser (se f.eks. EP-A-0245997) eller kan fremstilles ved konvensjonelle teknikker som vil være kjente for fagfolk.
De farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel I omfatter syreaddisjonssalter dannet med syrer som danner ikke-toksiske syreaddisjonssalter som inneholder farmasøytisk akseptable anioner, så som hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat eller bisulfat, fosfat eller hydrogenfosfat, acetat, maleat, fumarat, laktat, tartrat, citrat, gluconat, benzoat, metansulfonat, besylat og p-toluensulfonat. Forbindelsene danner også metall-salter, og foretrukne eksempler på disse er jordalkali- og alkali-metallsalter. Natrium- og kaliumsaltene er mest foretrukket. Saltene fremstilles ved konvensjonelle teknikker.
For vurdering av effektene av forbindelsene på arteriell motstandsdyktighet, plasseres høyre hemiarterie fra marsvin i et bad som inneholder fysiologisk saltoppløsning, og den ene ende festes til en krafttransductor. Vevet stimuleres ved 1 Hz under anvendelse av felt-elektrcder. Effektive motstandsperioder (ERP) måles ved introdusering av prematur-stimuli (S2) etter hver 8-grunnstimulus ( S^). S1S2 koblings-intervallet økes gradvis inntil S2 reproduserbart utløser en propagert respons. Dette defineres som ERP. Konsentrasjonen av forbindelsen som kreves for å øke ERP med 25% (ED25) bestemmes derved. ERP måles også i høyre papillære muskler fra marsvin som er inkubert i fysiologisk saltoppløsning. Muskler stimuleres i en ende under anvendelse av bipolare elektroder, og det propagerte elektrogram nedtegnes i den motsatte ende via en unipolar overflateelektrode. ERP bestemmes som ovenfor under anvendelse av ekstrastimulanse-teknikken. Ledetiden erholdes fra et digitalt lagrings-oscilloskop ved å måle intervallet mellom stimulansarte-facten og signalet i elektrogrammet (d.v.s. den tiden som er nødvendig for at impulsen skal bevege seg i lengden av muskelen).
Arterielle og ventrikulære ERP'er måles også i bedøvede og beviste hunder ved ekstrastimulansteknikken, mens atrium eller høyre ventrikkel holdes i gang med konstant hastighet. Forbindelsene med formel I kan administreres alene, men vil vanligvis administreres i samblanding med en farmasøytisk bærer valgt med hensyn til den påtenkte administreringsmåte og standard farmasøytisk praksis. De kan administreres både til pasienter som lider av arytmier og også profylaktisk til de som er tilbøyelig til å utvikle arytmier. F.eks. kan de administreres oralt i form av tabletter som inneholder slike excipienser som stivelse eller laktose eller i kapsler enten alene eller i samblanding med excipienser eller i form av eliksirer eller suspensjoner som inneholder smaks- eller farvestoffer. De kan injiseres parenteralt, f.eks. intra-venøs, intramuskulært eller subkutant. For parenteral administrering anvendes de mest i form av en steril vandig oppløsning som kan inneholde andre oppløste stoffer, f.eks. tilstrekkelig med salter eller glukose for å gjøre oppløs-ningen isoton.
For administrering til menneske i kurativ eller profylaktisk behandling av hjertekondisjoner så som ventrikulære og supraventrikulære arytmier omfattende arteriell og ventricu-lær fibrillasjon, er det forventet at orale doseringer av forbindelsene med formel I vil ligge i området fra 1 til 75 mg daglig, tatt i opptil 4 avdelte doser per dag for en gjennomsnitlig voksen pasient (70 kg). Doser for intravenøs administrering vil være forventet å ligge innen området 0,5 til 10 mg per enkelt dose som påkrevet. En alvorlig hjertearytmi behandles fortrinnsvis intravenøst for å frembringe en rask tilbakekomst til den normale rytme. Slik kan for en typisk voksen pasient hver enkelt tablett eller kapsel inneholde f.eks. 1 til 25 mg av den aktive forbindelse i en egnet farmasøytisk akseptabel bærer. Variasjoner kan forekomme avhengig av vekten og tilstanden hos pasienten som skal behandles, hvilket vil være kjent for praktiserende leger.
De følgende eksempler i hvilke alle temperaturer er i "C, illustrerer fremstillingen av forbindelsene med formel I:
Eksempel 1 7- Metansulfonamido- 3-( 2- r4- metansulfonamidofenoksv] etyl) -- 1. 2. 4. 5- tetrahydro- 3H- 3- benzazepin. fri base og hydroklorid Metode fA) ( fri base)
Metansulfonsyre-anhydrid (0,2 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 7-amino-3-(2-[4-aminofenoksy]etyl)-1,2,4,5--tetrahydro-3H-3-benzazepin (0,37 g) i pyridin (30 ml), avkjølt til 0" og blandingen ble deretter rørt ved romtemperatur i 72 timer. Løsningsmiddelet ble fordampet i våkum og resten ble tatt i metylenklorid, vasket tre ganger med vandig natriumbikarbonat og tre ganger med saltoppløsning. Det organiske lag ble tørket (Na2S04), filtrert og fordampet i våkum for å gi en olje som ble renset ved kolonne-kromatografi på silica under eluering med metylenklorid som inneholdt metanol (0% opptil 5%). De produktholdige fraksjoner ble samlet og fordampet for å gi et semi-faststoff som ble malt med eter, filtrert og tørket for å gi tittelforbindelsen som et amorft pulver, utbytte 0,19 g, s.m.p. likestemt.
Analyse % :
Funnet: C, 53,05; H, 6,1; N, 8,9; Beregnet for C2o<H>27<N>3°5s2: C' 53'0; H' 6/00' N» 9'3-
H. NMR. (CDC13): S = 7,2 (d, 2H); 7,05 (q, 2H); 7,00 (s, 1H); 6,9 (d, 2H); 4,1 (t, 2H); 3,00 (t, 2H); 3,00 (s, 3H); 2,95 (s, 3H); 2,9 (m, 4H); 2,8 (m, 4H).
Reaksjonene ovenfor ble også gjentatt under anvendelse av metansulfonylklorid og trietylamin i etanol ved romtemperatur med tilsvarende resultater:
Metode ( B ) ( h<y>droklorid)
Metansulfonylklorid (70,3 g) ble tilsatt dråpevis i løpet av 45 minutter til en rørt oppløsning av 7-amino-3-(2-[4-amino-fenoksy] etyl) -1, 2 , 4 , 5-tetrahydro-3H-3-benzazepin (83 g) i N-metylmorfolin (700 ml) som var avkjølet til 0". Reaksjonen fikk oppvarmes til 15° og ytterligere metansulfonylklorid (14,6 g) ble tilsatt. Løsningsmiddelet ble dekantert fra det tunge bunnfall i vann (3000 ml). Den vandige oppløsning ble ekstrahert med etylacetat (2 x 500 ml). Det utfelte ble tatt opp i de samlede organiske ekstrakter, vasket med vann (2 x 500 ml) , tørket (MgSC>4) og fordampet i våkum. Den resulterende olje ble tatt opp i metanol (500 ml) som inneholdt 2,5M natriumhydroksyd (400 ml) og rørt ved 40° i 1/2 time. Metanol ble fordampet i våkum og det vandige lag ble vasket to ganger med metylenklorid. Det vandige lag ble fortynnet med vann (1000 ml) og tilpasset til pH 6,5 med konsentrert saltsyre. Den resulterende utfelling ble granulert, filtrert, vasket med vann og deretter tørket i våkum ved 60°, utbytte 110,4 g. Produktet ble omkrystallisert fra indu-striell metylert sprit (1100 ml) og metanol (13 20 ml) for å gi tittelforbindelsen, utbytte 73,5 g, sm.p. 221°.
Analyse
Funnet: C, 48,9; H, 5,8; N,8,6, S,13,0; Beregnet for C2oH27N3°5<s>2<:> C' 49/°? H/ 5^8 > ' N,8,6, S,13,l.
Eksempel 2
7- Metansulfonamido- 3-( 4- metansulfonamidofenetyl)- 1. 2, 4, 5-- tetrahydro- 3H- 3- benzazepin
Tittelforbindelsen, sm.p. 184-187°, ble fremstilt i likhet med eksempel 1, metode (A) ved acylering av den tilsvarende di-amino forbindelse med metansulfonsyre-anhydrid, bortsett fra at reaksjonstiden var 18 timer. Solvatet ble undersøkt og kvantifisert ved 1H-NMR-spektroskopi.
Analyse % :
Funnet: C,53,9; H,6,0; N,9,3; Beregnet for C20H27N3<O>5S2.1/10 CH2C12 C,54,l; H,6,15; N,9,4.
H. NMR. (DMSO d6): S = 9,55 (br s, 2H); 7,1 (q, 4H); 7,05 (d, 1H) ; 6,95 (s, 1H) ; 6,90 (d, 1H) ; 2,95 (s, 6H) ; 2,8 (br s, 4H); 2,65 (m, 8H).
Eksempel 3
7- metansulf onaitiido- 3- r 2- ( 4- metansulf onamido- 2- metoksybenzamido) etyl]- 1, 2, 4, 5- tetrahvdro- 3H- 3- benzazepin
Metansulfonylklorid (0,155 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 7-amino-3-[2-(4-amino-2-metoksybenzamido)-etyl]-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin i pyridin, avkjølt til 0° og reaksjonsblandingen ble rørt i ytterligere 18 timer ved romtemperatur. Løsningsmiddelet ble fordampet i våkum og resten ble tatt opp i metylenklorid, vasket tre ganger med vandig natriumbikarbonat og tre ganger med salt-oppløsning. Det organiske lag ble tørket (Na2S04), filtrert og fordampet for å gi en olje, hvori det ved hjelp av tynn-sjiktkromatografi ble funnet nærvær av noe uomsatt utgangs-materiale. Oljen ble derfor tatt opp i pyridin og behandlet med metansulfonylklorid (0,05 ml) og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 72 timer. Løsningsmiddelet ble deretter fordampet i våkum og resten tatt opp i metylenklorid, vasket tre ganger med vandig natriumbikarbonat og tre ganger med saltoppløsning. Det organiske lag ble tørket (Na2S04), filtrert og fordampet for å gi en olje. Den resulterende olje ble deretter renset ved kolonne-kromatografi på silciagel under eluering med metylenklorid som inneholdt metanol (0% opp til 5%) og de produktholdige fraksjoner ble samlet og fordampet i våkum for å gi tittel-forbindelsen som et farveløst skum, utbytte 0,32 g.
Analyse % :
Funnet: C,51,7; H,6,0; N,10,6 Beregnet for C22<H>3o<N>4<0>6S2: C,51,7; H,5,9; N,11,0. H. NMR. (CDC13): S = 8,4 (br s, 1H); 8,25 (d, 1H); 7,1 (d,lH); 7,05 (s, 2H); 7,0 (d, 1H); 6,8 (d, 1H); 4,0 (s, 3H); 3,6 (m, 2H); 3,1 (s, 3H); 3,05 (s, 3H); 2,95 (br s, 4H); 2,7 (br s, 6H). Eksempel 4 7- Metansulfonamido- 3- f 2-( 4- metansulfonamido- 3- metvlfenoksy)-etyl1- 1. 2. 4. 5- tetrahydro- 3H- 3- benzazepin
Metansulfonylklorid (0,18 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 7-amino-3-[2-(4-amino-3-metylfenoksy)etyl]--1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin (0,36 g) i pyridin (30 ml), avkjølt til 0° og blandingen ble deretter rørt ved romtemperatur i 72 timer. Løsningsmiddelet ble fordampet i våkum og resten tatt opp i metylenklorid, vasket tre ganger med mettet vandig natriumbikarbonat og tre ganger med saltoppløsning. Det organiske lag ble tørket (Na2S04), filtrert og fordampet for å gi en olje som ble malt med metylenklorid for å gi et faststoff. Omkrystallisering av faststoffet fra etanol/etylacetat ga tittelforbindelsen, utbytte 0,28 g, sm.p. 173-174°.
Analyse % :
Funnet: C, 54,3; H, 6,3; N, 8,7; Beregnet for C21H29N3O5S2: C, 53,9; H, 6,25; N, 9,0.
H. NMR. (DMSO d6): S = 7,15 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 6,95 (s,lH); 6,90 (d, 1H); 6,85 (d, 1H); 6,75 (dd, 1H); 4,05
(t, 2H); 2,95 (s, 3H); 2,90 (s, 3H); 2,85 (t, 2H); 2,8 (br s, 4H); 2,7 (br s, 4H); 2,3 (s, 3H).
Eksempel 5
( Alternativ prosedyre til eksempel 2)
Fremstilling av 7- metansulfonamido- 3-( 4- metansulfonamido-fenetvl) - 1. 2. 4, 5- tetrahvdro- 3H- 3- bp. n7:a7:epin
7-metansulfonamido-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin (0,21 g), 4-[(2-(metansulfonyloksy)etyl]metansulfonanilid (0,26 g) (se EP-A-0245997, fremstilling 7) og trietylamin (0,12 g) ble oppvarmet med tilbakeløp i etanol i 24 timer. Oppløsningsmiddelet ble fjernet i våkum og resten ble tatt opp i metylenklorid, vasket med vandig natriumbikarbonat, saltoppløsning og deretter med vann. Det organiske lag ble tørket (Na2S04) og fordampet i våkum og resten ble renset ved kolonne-kromatografi på silcia under eluering med metylenklorid som inneholdt metanol (0% opp til 5%). De produktholdige fraksjoner ble samlet og fordampet for å gi et faststoff som ble omkrystallisert for å gi tittelforbindelsen, utbytte 0,05 g, sm.p. 190-193°.
Analyse
Funnet: C, 55,1; H, 6,3; N, 9,4;
Beregnet for C22<H>30<N>4<O>6S2: C 54,9; H, 6,2; N, 9,6.
De følgende fremstillinger illustrerer sikker fremstilling av utgangsmaterialer brukt i de foregående eksempler. Alle temperaturer er i °C:
Fremstilling 1
(se ogsåJ. Het. Chem.,
p. 779, vol. 8, 1971)
7- Nitro- l. 2. 4. 5- tetrahvdro- 3H- 3- benzazepin
7-Nitro-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin (1 g) (se P.
Ruggli et al., Heiv. Chem. Acta 18, 1388 [1935]) ble tilsatt forsiktig dråpevis til en rørt rykende saltpetersyre (25 ml, densitet 1,5 gm/ml) avkjølt til -10°. Røringen fortsatte ved -10° i 1 time og reaksjonsblandingen ble deretter helt på is, utfellingen samles opp ved filtrering og tørkes for å gi tittelforbindelsen som nitratsalt, utbytte 1,4 g. En prøve ble omkrystallisert fra vann, sm.p. 203-204°.
Analyse
Funnet: C, 46,9; H, 5,4; N, 16,6; Beregnet for C10H12<N>2°2-HN03: C' 47,05; H, 5,1; N, 16,5.
Massen av nitratsaltet ble suspendert i vann, avkjølt og nøytralisert med 5M natriumhydroksyd og utfellingen ble samlet opp ved filtrering, omkrystallisert fra vann og tørket for å gi tittelforbindelsen, utbytte 0,6 g, sm.p. 53-56° .
Analyse % :
Funnet: C, 62,9; H, 6,45; N, 14,8; Beregnet for C10<H>12<N>2°2 c» 62/5' H, 6,3; N, 14,6. Fremstilling 2 7- Nitro- 3-( 2 - f 4- nitrofenoksy1 etyl1- 1. 2. 4. 5- tetrahydro- 3H- 3-- benzazepin
7-Nitro-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin (0,7 g), 2-[4-nitrofenoksy]etylklorid (0,73 g) (se CA. [1955], 49, 3163e), natriumjodid (0,5 g) og kaliumkarbonat i acetonitril (50 ml) ble oppvarmet under koking med tilbakeløp i 3 dager. Etter avkjøling ble oppløsningsmiddelet fjernet i våkum, resten ble oppløst i etylacetat og vasket en gang med vann, en gang med natriumkarbonat og to ganger med saltoppløsning. De organiske lag ble tørket (Na2S04) og fordampet i våkum for å gi en olje som ble renset ved kolonne-kromatografi på silica under anvendelse av metylenklorid som inneholdt metanol (0% opp til 1%). De produktholdige fraksjoner ble samlet og fordampet i våkum for å gi et produkt som en orange olje, utbytte 1,0 g.
Analyse % :
Funnet: C, 60,5; H, 5,5; N, 11,9; Beregnet for C18<H>19<N>3°5: c/ 60,5; H, 5,4; N, 11,8. Fremstilling 3 7- Nitro- 3-( 4- nitrofenetyl)- 1. 2. 4. 5- tetrahydro- 3H- 3- benzazepin hemihydrat
Tittelforbindelsen ble tilsvarende fremstilt til den i fremstilling 2 ved omsetning av 7-nitro-l,2,4,5-tetrahydro--3H-3-benzazepin (0,5 g) og 4-nitrofenetylbromid (0,6 g), som etter 18 timers koking med tilbakeløp ga tittelfor-
bindelsen som en olje, utbytte 0,29 g.
Analyse % :
Funnet: C, 61,7; H, 5,5; N, 21,1; Beregnet for C18<H>19N304.<%>H20: C, 61,7; H, 5,75; N, 12,0. Fremstilling 4 7- Amino- 3- f2- r4- aminofenoksv1etvl)- 1. 2, 4, 5- tetrahydro- 3H- 3-- benzazepin 7-Nitro-3-(2-[4-nitrofenoksy]etyl)-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3--benzazepin (0,42 g) ble rørt ved romtemperatur, under hydrogen-atmosfære [344,7 kPa (50 p.s.i)] i etylacetat inneholdene 5% Pd/C, i 4 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrasjon og filtratet fordampes i våkum for å gi tittelforbindelsen som en olje som ble brukt videre uten ytterligere rensing, utbytte, 0,3 g. — H- NMR (CDC13): 5 = 6,9 (d, 1H); 6,7 (q, 4H); 6,45 (q, 2H); 4,05 (t, 2H); 2,95 (t, 2H); 2,80 (m, 8H).
Fremstilling 5
7- Amino- 3-( 4- aminofenetvl)- 1, 2, 4, 5- tetrahvdro- 3H- 3- benzazepin
Tittelforbindelsen ble fremstilt tilsvarende til fremstilling 4 ved å hydrogenere den tilsvarende di-nitro forbindelse.
iH- NMR (CDC13): S = 7,02 (d, 2H); 6,9 (d, 1H); 6,65 (d, 2H); 6,5 (d, 1H); 2,9 (br s, 4H); 2,7 (br s, 8H).
Fremstilling 6
2- Metansulfonyloksyetyl azid
En oppløsning av metansulfonylklorid (5,7 g) i metylenklorid (20 ml) ble tilsatt dråpevis til en rørt oppløsning av 2-azidoetanol (4,3 g) og trietylamin (5,0 g) i metylenklorid (80 ml). Etter 2 timers omrøring ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen vasket med vann, tørket (MgS04) og fordampet til tørrhet i våkum for å gi tittelforbindelsen som en gul olje, utbytte 7 g, som ble brukt direkte uten ytterligere rensing.
^-H-NMR (CDCI3): S = 4,25 (t, 2H) ; 3,5 (t, 2H) ; 3,0 (s, 3H) .
Fremstilling 7
3-( 2- Azidoetyl)- 7- nitro- l. 2, 4, 5- tetrahydro- 3H- 3- benzazepin
7-Nitro-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin (1,1 g), 2-metansulfonyloksyetyl azid (0,92 g) og kaliumkarbonat (0,76 g) ble oppvarmet ved koking med tilbakeløp i acetonitril i 18 timer. Oppløsningsmiddelet ble fordampet i våkum og resten ble tatt opp i etylacetat, deretter vasket tre ganger med vandig natriumkarbonat og tre ganger med saltoppløsning. Det organiske lag ble tørket, filtrert og fordampet i våkum for å gi en olje som ble renset ved kromatografi på silica under anvendelse av etylacetat/heksan (1:1). De produktholdige fraksjoner ble kombinert og fordampet for å gi tittelforbindelsen som en olje, utbytte 0,65 g, som ble brukt uten ytterligere rensing.
I. R t = 2100 cm-<1> (azid).
^■H-NMR (CDC13): 5 = 8,05 (d, 1H) ; 8,05 (s, 1H) ; 7,3 (d, 1H) ; 3,4 (t, 2H); 3,1 (m, 4H); 2,75 (m, 6H).
Fremstilling 8
3-( 2- Aminoetyl)- 7- nitro- l. 2. 4. 5- tetrahydro- 3H- 3- benzazepin
Trifenylfosfin (0,71 g) ble tilsatt til en oppløsning av 3-(2-azidoetyl)-7-nitro-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin (0,68 g) i tørr tetrahydrofuran under nitrogenatmosfære og reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved romtemperatur i 18 timer og oppvarmet til 50° i 5 timer. Etter avkjøling ble dét tilsatt vann og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 dager. Oppløsningsmiddelet ble deretter fordampet i våkum og resten ble fortynnet med 2M hydrokloridsyre og vasket tre ganger med etylacetat. Det vandige lag ble gjort alkalisk (pH = 12) med 5M natriumhydroksyd og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De sistnevnte organiske ekstrakter ble kombinert og tørket (Na2S04), filtrert og fordampet i våkum for å gi tittelforbindelsen som en olje, utbytte 0,56 g, som ble brukt uten ytterligere rensing.
Fremstilling 9
7- Nitro- 3- f2- r2- metoksy- 4- nitrobenzamido] etyl)- 1. 2, 4, 5-- tetrahvdro- 3H- 3- benzazepin
En oppløsning av 2-metoksy-4-nitrobenzoylklorid (0,56 g) i metylenklorid ble tilsatt dråpevis til en rørt oppløsning av 3-(2-aminoetyl)-7-nitro-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin (0,56 g) i metylenklorid avkjølt til 0° og røringen fortsatte ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningsmiddelt ble deretter fordampet i våkum, resten ble malt med eter og filtrert. Utfellingen ble suspendert i vandig natriumkarbonat og ekstrahert tre ganger med metylenklorid. De organiske lag ble kombinert og deretter vasket tre ganger med saltoppløsning ,tørket (Na2S04), filtrert og fordampet i våkum. Resten ble renset ved kolonne-kromatografi på silica under anvendelse av metylenklorid som inneholdt metanol (0% opp til 2%). De produktholdige fraksjoner ble kombinert og fordampet i våkum for å gi tittelforbindelsen, utbytte 0,55 g, sm.p. 138-140°.
Analyse
Funnet: C, 58,05; H, 5,5; N, 13,1; Beregnet for C2o<H>22<N>4°6<:> C' 58»0'" H» 5,35; N, 13,5.
Fremstilling 10
7- Amino- 3- ( 2 - f 4- amino- 2- metoksybenzamido'| etyl) - 1. 2, 4. 5-- tetrahvdro- 3H- 3- benzazepin
7-Nitro-3-(2-[2-metoksy-4-nitrobenzamido]etyl)-1,2,4,5--tetrahydro-3H-3-benzazepin (0,52 g) ble rørt under nitrogenatmosfære [344,7 kPa (50 p.s.i.)] i en etanol/metanol (1:1) oppløsning ved romtemperatur i 3 timer. Katalysatoren ble deretter fjernet ved filtrasjon og filtratet fordampes i våkum for å gi tittelforbindelsen som et skum, utbytte 0,42 g, som ble brukt direkte uten ytterligere rensing.
%-NMR (CDCI3): S = 8,4 (br s, 1H) ; 8,1 (d, 1H) ; 6,95 (d,lH); 6,5 (s, 2H) ; 6,45 (d, 1H) ; 6,35 (q, 1H) ; 6,25 (d, 1H); 4,0 (s, 2H); 3,95 (s, 3H); 3,6 (s, 2H); 2,9 (m, 4H); 2,7 (m, 2H).
Fremstilling 11
2- metoksv- 4- nitrobenzoylklorid
(J. Chem. Soc, 1917, 111. 220).
Oksalylklorid (0,81 ml) i metylenklorid (10 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 2-metoksy-4-nitrobenzosyre
monohydrat (lg) i metylenklorid (40 ml) og dimetylformamid (1 dråpe) og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time etter at gassutviklingen opphørte. Oppløsningsmid-delet ble deretter fordampet i våkum for å gi en olje som
ble krystallisert fra kald etylacetat/heksan for å gi tittel-forbindelsen, utbytte 0,7 g.
Denne lave smeltepunkt-forbindelse ble brukt direkte uten ytterligere rensing.
Fremstilling 12
2-( 4- Nitrofenoksv) etvlklorid
En blanding av 4-nitrofenol (139 g, 1 mol), 2-(benzensulfonyloksy)etylklorid (220,5 g, 1 mol - se Ber. (1920), 53, 1836) og vannfri kaliumkarbonat (138 g, 1 mol) i metyletyl-keton ("MEK" - 1000 ml) ble rørt ved koking med tilbakeløp i 16 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt på vann og de organiske lag separerte. Etterfulgt av to ytterligere ekstraksjoner med metyletyl-keton ble de kombinerte organiske fraksjoner tørket (MgS04), filtrert og fordampet. Det resulterende faststoff ble krystallisert fra etanol for å gi tittelforbindelsen (165,8 g), sm.p. 60°.
Analyse % :
Funnet: C, 47,65; H, 4,0; N, 7,0; Beregnet for C8H8C1N03: C, 47,7; H, 4,0; N, 7,0. Fremstilling 13 4-( 2- kloretoksy)- 2- metylacetanilid
Annalen, 259, 217 (1890).
En blanding av 4-hydroksy-2-metylacetanilid (33 g), 2-toluensulfonyloksyetyl-klorid (46,9 g) og kaliumkarbonat (23,6 g) ble oppvarmet ved koking med tilbakeløp i butan-2--on (2 00 ml) i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt, fortynnet med vann og utfellingen samlet opp ved filtrasjon, vasket med vann og omkrystallisert fra etanol for å gi tittelforbindelsen, utbytte 22 g, sm.p. 127-129°.
Analyse
Funnet: C, 58,0; H, 6,2; N, 6,15; Beregnet for C^H^CINC^: C, 58,2; H, 6,3; N, 6,4.
Fremstilling 14
3- r 2-( 4- Acetylamino- 3- metylfenoksy) etyl]- 7- nitro- l. 2. 4. 5-- tetrahvdro- 3H- 3- benzazepin
7-Nitro-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin (1,69 g), 2-metyl-4-(2-kloretoksy)acetanilid (2 g), kaliumkarbonat (1,21 g) og natriumjodid (1,32 g) ble oppvarmet ved koking med tilbakeløp i acetonitril i 5 dager. Etter avkjøling ble oppløsningsmiddelet fjernet i våkum og resten ble fortynnet med natriumkarbonat-oppløsning og ekstrahert tre ganger med metylenklorid. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket tre ganger med saltoppløsning, tørket (Na2S04) og fordampet for å gi et semi-faststoff som ble malt med eter for å gi et faststoff. Omkrystallisering av faststoffet fra etylacetat/heksan ga tittelforbindelsen, utbytte 1,6 g, sm.p. 132-134° .
Analyse % :
Funnet: C, 65,9; H, 6,7; N, 11,0; Beregnet for C21<H>25N3O4: C, 65,8; H, 6,6; N, 11,0. Fremstilling 15 3- \ 2 -( 4- Amino- 3- metylfenoksv) etyll- 7- nitro- l. 2. 4. 5- tetra hvdro- 3H- 3- ben2azepin dihvdroklorid
3-[2-(4-Acetylamino-3-metylfenoksy)etyl]-7-nitro-l,2,4,5-tetra-hydro-3H-3-benzazepin (1 g) ble rørt i 6M hydrokloridsyre (20 ml) ved 90° i 18 timer. Etter avkjøling ble utfellingen samlet opp ved filtrasjon og omkrystallisert fra etanol for å gi tittelforbindelsen, utbytte 0,65 g, sm.p. 253-256°.
Analyse % :
Funnet: C, 53,9; H, 6,6; N, 9,1; Beregnet for <c>19<H>23N3°2-2Hcl^H2°-<1>/2C2H5OH*: C' 53,8; H, 6,3; N, 9,4. * tø mol av etanol i prøven ble funnet og kvantifisert ved <1->H-NMR. <3->H-NMR. (CDC13): S = 8,0 (s, 1H) ; 8,0 (d, 1H) ; 7,5 (d, 1H) ; 7,3 (d, 1H) ; 6,9 (s, 1H) ; 6,9 (q, 2H) ; 3,05 (m, 6H) ; 2,8 (br s, 4H); 2,25 (s, 3H); 2,2 (s, 3H). Fremstilling 16 3-[ 2-( 4- Amino- 3- metvlfenoksy) etyl]- 7- nitro- l. 2. 4. 5- tetra hydro- 3H- 3- benzazepin 3-[2-(4-Amino-3-metylfenoksy)etyl]-7-nitro-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin dihydroklorid hemihydrat (0,62 g) ble løst i mettet vandig natriumkarbonat (20 ml) og ekstrahert tre ganger med etylacetat (30 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og fordampet i våkum for å gi tittelforbindelsen som en olje, utbytte 0,5 g, som ble brukt direkte uten ytterligere rensing. Fremstilling 17 7- Amino- 3-[ 2-( 4- amino- 3- metylfenoksy) etyll- 1. 2. 4. 5- tetrahvdro- 3H- 3- benzazepin 3-[2-(4-Amino-3-metylfenoksy)etyl]-7-nitro-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin (0,5 g) ble rørt ved romtemperatur under hydrogenatmosfære [344,7 kPa (50 p.s.i.)] i etylacetat (20 ml) og metanol (20 ml) som inneholdt 5% Pd/C (0,075 g) i 3 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble fordampet i våkum for å gi tittelforbindelsen som en olje, utbytte 0,3 85 g, som ble brukt direkte uten ytterligere rensing. iH- NMR. (CDC13): S = 6,9 (d, 1H); 6,7 (s, 1H); 6,6 (s, 2H); 6,5 (s, 2H); 4,05 (t, 2H); 2,95 (t, 2H); 2,8 (m, 8H); 2,2 (s, 3H). Fremstilling 18 3- tertiær- butoksvkarbonyl- 7- nitro- l, 2. 4, 5- tetrahydro- 3H- 3-- benzazepin
En oppløsning av di-t-butyldikarbonat (2,18 g) i tørr metylenklorid (15 ml) ble tilsatt dråpevis til en rørt oppløsning av 7-nitro-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin (1,92 g) i tørr metylenklorid (40 ml), avkjølt til 0°. Etter røring i 18 timer ved romtemperatur ble oppløsningsmiddelet fjernet i våkum for å gi en olje som ble løst i metylenklorid, deretter vasket to ganger med vandig natriumbikarbonat, tre ganger med IM hydrokloridsyre og endelig to ganger med saltoppløsning. Metylenklorid-oppløsningen ble tørket (Na2S04) og fordampet i våkum for å gi en olje som ble malt med heksan for å gi tittelforbindelsen, utbytte 2,33 g, sm.p. 106-108°.
Analyse % :
Funnet: C, 61,7; H, 7,0; N, 9,6; Beregnet for C15H2o<N>204: C, 61,6; H, 6,9; N, 9,6. Fremstilling 19 7- Amino- 3- tertiaer- butoksvkarbonyl- l . 2. 4. 5- tetrahydro- 3H- 3-- benzazepin
En oppløsning av 3-tertiær-butoksykarbonyl-7-nitro-l,2,4,5--tetrahydro-3H-3-benzazepin (2,1 g) ble rørt under hydrogen-atmosfære (50 p.s.i. ekvivalent til 344,7 kPa) i etanol- (20 ml) og metanol- (20 ml) oppløsninger som inneholdt 5% Pd/C
(0,21 g) i 3 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrasjon og oppløsningsmiddelet fordampes for å gi tittelforbindelsen som en olje, utbytte 2,0 g.
En prøve (100 mg) av denne olje ble kromatografert på silica under anvendelse av metylenklorid som inneholdt metanol (0% opp til 5%). De produktholdige fraksjoner ble kombinert og fordampet i våkum for å gi tittelforbindelsen som et faststoff med lavt smeltepunkt. (~ 30°), utbytte 58 g.
Analyse % :
Funnet: C, 69,0; H, 8,6; N, 10,3 Beregnet for C15<H>22H202: C' 68/7' H» 8,45; N, 10,7. Fremstilling 20 7- Metansulf onamido- 3- tertiær- butoksv) carbonyl- l . 2. 4, 5-- tetrahydro- 3H- 3- benzazepin
Metansulfonylklorid (0,56 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 7-amino-3-tertiaer-butoksykarbonyl-l, 2,4,5--tetrahydro-3H-3-benzazepin (1,9 g) i pyridin (40 ml), avkjølt til 0°. Røringen fortsatte ved romtemperatur i 18 timer. Oppløsningsmiddelet ble fjernet ved fordampning for å gi en olje som ble tatt opp i metylenklorid, vasket tre ganger med vandig natriumbikarbonat og tre ganger med saltoppløsning, deretter tørket (Na2S04) og fordampet i våkum. Restet ble renset på kolonne-kromatografi på silica under anvendelse av metylenklorid som inneholdt metanol (0% opp til 5%). De produktholdige fraksjoner ble kombinert og fordampet i våkum for å gi et semi-faststoff som ble malt med eter for å gi tittelforbindelsen, utbytte 1,2 g, sm.p. 153-154<4>.
Analyse %'
Funnet: C, 56,6; H, 7,05; N, 8,2; Beregnet for C16<H>24H204S: C, 56,45; H, 7,1; N, 8,2.
Fremstilling 21
7- Metansulfonamido- 1. 2. 4, 5- tetrahydro- 3H- 3- benzazepin
3-tertiær-butoksykarbonyl-7-metansulfonamido-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin (0,6 g) og 98% maursyre (10 ml) ble rørt sammen ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningsmiddelet ble fordampet i våkum for å gi en olje som ble gjort basisk med vandig natriumbikarbonat. Det vandige oppløsningsmid-delet ble fordampet i våkum og resten ble malt med varm isopropanol. Isopropanol ble dekantert og fordampet i våkum for å gi et faststoff som ble omkrystallisert fra etylacetat/heksan for å gi tittelforbindelsen, utbytte 0,22 g.
Analyse % :
Funnet: C, 54,7; H, 7,0; N, 11,4; Beregnet for C11<H>16<N>202S: C, 55,0; H, 6,7; N, 11,7.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; hvori R1 er H, <C>1-C4-alkyl eller C1-<C>4-alkoksy; R<2> og R<3>, som er like, er C-^- C^ alkyl; og X er -0-, eller en direkte binding karakterisert veda) å acylere en forbindelse med formel hvori X og R<1> er som definert ovenfor, med et C1-C4-alkan- sulfonylklorid eller -bromid eller et C1-C4-alkansulfon- syreanhydrid hvor acyleringen utføres fortrinnsvis i nærvær av en syreakseptor, og omdannelse til et farmasøytisk aksep tabelt salt, eller b) å omsette hvori R<2> er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel hvori R<1> og R<3> er som definert ovenfor og X er -0- eller en direkte binding og Q er en avgående gruppe, fortrinnsvis klor, brom, iod, metansulfonyloksy, benzensulfonyloksy eller toluensulfonyloksy, hvor omsettingen utføres fortrinnsvis i nærvær av en syreakseptor som pyridin, N-metylmorfolin, trietylamin, kaliumkarbonat eller natriumbikarbonat, fortrinnsvis trietylamin, og hvor omsettingen utføres med metansulfonylklorid eller metansulfonsyrean-hydrid, og eventuelt omdannelse til et farmasøytisk akseptabelt salt.
2. Fremgangsmåte ved fremstilling av 7-metansulfonamido-3-(2-[4-metansulfonamidofenoksy]etyl]-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3- -benzazepin, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO881314A 1987-03-25 1988-03-24 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av antiarytmiske midler NO168421C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878707120A GB8707120D0 (en) 1987-03-25 1987-03-25 Antiarrhythmic agents

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO881314D0 NO881314D0 (no) 1988-03-24
NO881314L NO881314L (no) 1988-09-26
NO168421B true NO168421B (no) 1991-11-11
NO168421C NO168421C (no) 1992-02-19

Family

ID=10614606

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO881314A NO168421C (no) 1987-03-25 1988-03-24 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av antiarytmiske midler

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4891372A (no)
EP (1) EP0284384B1 (no)
JP (1) JPH0662573B2 (no)
KR (1) KR900006099B1 (no)
CN (1) CN1023644C (no)
AT (1) ATE58726T1 (no)
AU (1) AU583763B2 (no)
CA (1) CA1294273C (no)
DD (1) DD280965A5 (no)
DE (1) DE3861147D1 (no)
DK (1) DK170890B1 (no)
ES (1) ES2021142B3 (no)
FI (1) FI85468C (no)
GB (1) GB8707120D0 (no)
GR (1) GR3001507T3 (no)
HU (1) HU199124B (no)
IE (1) IE61070B1 (no)
IL (1) IL85822A (no)
MX (1) MX10867A (no)
MY (1) MY103245A (no)
NO (1) NO168421C (no)
NZ (1) NZ224017A (no)
PH (1) PH24074A (no)
PL (1) PL153455B1 (no)
PT (1) PT87048B (no)
SU (1) SU1579456A3 (no)
YU (1) YU47191B (no)
ZA (1) ZA882103B (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4906634A (en) * 1988-03-08 1990-03-06 Schering A.G. Novel N-[4-(aminosubstituted)phenyl]methanesulfonamides and their use as cardiovascular agents
US4966967A (en) * 1989-09-15 1990-10-30 Berlex Laboratories, Inc. 3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,7,4-benzodioxazonines as cardiovascular agents
US5206240A (en) * 1989-12-08 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Nitrogen-containing spirocycles
US5112824A (en) * 1989-12-08 1992-05-12 Merck & Co., Inc. Benzofuran compounds as class III antiarrhythmic agents
US5032598A (en) * 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
US5215989A (en) * 1989-12-08 1993-06-01 Merck & Co., Inc. Nitrogen-containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
US5032604A (en) * 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Class III antiarrhythmic agents
US5382587A (en) * 1993-06-30 1995-01-17 Merck & Co., Inc. Spirocycles
US5403846A (en) * 1993-11-22 1995-04-04 Merck & Co., Inc. Spirocycles
US5439914A (en) * 1994-02-18 1995-08-08 Merck & Co., Inc. Spirocycles
US6083991A (en) 1997-06-04 2000-07-04 University Of Florida Research Foundation, Inc. Anti-arrhythmic composition and methods of treatment
FR2920773B1 (fr) * 2007-09-11 2009-10-23 Servier Lab Derives de 1,2,4,5-tetrahydro-3h-benzazepines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR148F (no) * 1962-01-24
US3478149A (en) * 1962-01-24 1969-11-11 Mead Johnson & Co Therapeutic compositions and methods employing sulfonamidophenethanolamines
US4233217A (en) * 1968-03-11 1980-11-11 Pennwalt Corporation Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3 benzazepines
CA974989A (en) * 1968-03-11 1975-09-23 Wallace And Tiernan Inc. Process for preparing 1,2,4,5-tetrahydro-3h,3-benzazepines and products obtained thereby
US3758692A (en) * 1969-04-14 1973-09-11 Mead Johnson & Co Ylamines sympathomimetic process and compositions employing sulfonamidophenalk
US3574741A (en) * 1969-04-14 1971-04-13 Mead Johnson & Co Sulfonamidophenalkylamines
BE757005A (fr) * 1969-10-02 1971-04-02 Bristol Myers Co Phenethanolamines substituees et procede pour leur preparation
US4210749A (en) * 1974-11-12 1980-07-01 Pennwalt Corporation Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines
US4581370A (en) * 1983-07-12 1986-04-08 Schering A.G. Antiarrhythmic imidazoliums
DE3566886D1 (en) * 1984-05-04 1989-01-26 Upjohn Co N-(aminoalkylphenyl)sulfonamides their preparation and therapeutic use
DK180485D0 (da) * 1985-04-22 1985-04-23 Novo Industri As Nitrogenholdige forbindelser
EP0204349A3 (de) * 1985-06-01 1990-01-03 Dr. Karl Thomae GmbH Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
YU59688A (en) 1991-04-30
CN88101782A (zh) 1988-11-02
PT87048A (pt) 1988-04-01
IL85822A (en) 1992-03-29
CN1023644C (zh) 1994-02-02
DK160488A (da) 1988-12-30
YU47191B (sh) 1995-01-31
DD280965A5 (de) 1990-07-25
IE61070B1 (en) 1994-09-21
HU199124B (en) 1990-01-29
NZ224017A (en) 1990-06-26
CA1294273C (en) 1992-01-14
EP0284384B1 (en) 1990-11-28
GR3001507T3 (en) 1992-11-23
PH24074A (en) 1990-03-05
ATE58726T1 (de) 1990-12-15
HUT47544A (en) 1989-03-28
NO168421C (no) 1992-02-19
IE880884L (en) 1988-09-25
FI85468B (fi) 1992-01-15
MY103245A (en) 1993-05-29
JPH0662573B2 (ja) 1994-08-17
NO881314L (no) 1988-09-26
PT87048B (pt) 1992-07-31
AU1357188A (en) 1988-09-29
KR880011112A (ko) 1988-10-26
SU1579456A3 (ru) 1990-07-15
AU583763B2 (en) 1989-05-04
PL153455B1 (en) 1991-04-30
DK160488D0 (da) 1988-03-24
GB8707120D0 (en) 1987-04-29
MX10867A (es) 1993-09-01
JPS63255267A (ja) 1988-10-21
FI881392A (fi) 1988-09-26
FI85468C (fi) 1992-04-27
IL85822A0 (en) 1988-09-30
US4891372A (en) 1990-01-02
FI881392A0 (fi) 1988-03-23
NO881314D0 (no) 1988-03-24
DK170890B1 (da) 1996-03-04
ES2021142B3 (es) 1991-10-16
DE3861147D1 (de) 1991-01-10
KR900006099B1 (ko) 1990-08-22
PL271379A1 (en) 1988-12-22
ZA882103B (en) 1989-11-29
EP0284384A1 (en) 1988-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5158964A (en) Benzoxazole sulfonamide anti-arrhythmic agents
US5006561A (en) Indane sulfonamide anti-arrhythmic agents and use
US4673675A (en) 1-(2-pyridyl) 4-cycloalkylmethyl piperazines having cardiotropic activity
NO168421B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av antiarytmiske midler
EP0291210B1 (en) Antiarrhythmic agents
EP0307121A1 (en) Sulphonamide antiarrhythmic agents
US4829071A (en) Quinolyl substituted indane sulfonamides and their use as anti-arrhythmic agents
EP0285323B1 (en) Antiarrhythmic agents
HU207511B (en) Process for producing pirimidinium derivatives, nonionic formes of them and pharmaceutical compositions containing them
NO171635B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av et alkysulfonamidofenylalkylamin som er n-substituert over en metylenkjedemed en heterocyklisk gruppe
NO168242B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive indansulfonamider, samt forbindelse for anvendelse ved fremstilling derav.
CS272789B2 (en) Method of sulfonamidoindane production
IL86458A (en) Heterocyclic sulfonamido phenethylamine derivatives, their preparation and pharmaceutifal compositions containing them and intermediates therefor
HU201743B (en) Process for producing sulfonamide derivatives with antiarrythmic effect and pharmaceutical compositions comprising same
IL86459A (en) Indane sulfonamides, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and intermediates therefor
PT86702B (pt) Processo para a prepapacao de metano-sulfonamido-fenetilaminas substituidas
CS271489B2 (en) Method of alkylsulphonamidophenethylamines&#39; sulphonamidoderivatives production
PL158277B1 (en) Method of obtaining novel sulfonamides
HU201002B (en) Process for production of derivatives of indan sulphamid and medical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees